Hipotiroidismo Congénito Primário

Disgenesia tiroideia (TSHR, PAX8, NKX2-1, FOXE1 e outros) e disormonogénese tiroideia (TPO, TG, DUOX2, DUOXA2, SLC26A4, IYD, SLC5A5, SLC26A7), com rastreio neonatal e tratamento com levotiroxina.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

O hipotiroidismo congénito é a doença endócrina congénita mais frequente e, ao mesmo tempo, o modelo de condição em que o rastreio populacional altera por completo a história natural. O consenso europeu de 2020–2021 define-o como uma disfunção, variável em gravidade, do eixo hipotálamo-hipófise-tiroide presente ao nascimento, que resulta em produção insuficiente de hormona tiroideia; a causa pode residir no desenvolvimento ou na função da tiroide, do hipotálamo e da hipófise, ou na ação hormonal [1]. Este artigo trata a forma primária, isto é, a que nasce da própria glândula, e refere as formas centrais e as alterações do transporte e da ação hormonal apenas como diagnóstico diferencial.

O Oxford Desk Reference sublinha que, à escala mundial, a causa mais comum de hipotiroidismo, incluindo o congénito, continua a ser a carência de iodo, e que a importância das hormonas tiroideias na maturação do sistema nervoso central foi demonstrada de forma clara [2]. A descrição clássica do «cretinismo», tratada inicialmente com extratos de tiroide animal, é referida pelo consenso como o ponto de partida de todas as adaptações terapêuticas posteriores, que se basearam em estudos observacionais e nunca em ensaios aleatorizados de estratégia [1].

A transformação decisiva foi o rastreio neonatal. Segundo o consenso europeu, os programas iniciaram-se no final da década de 1970, primeiro com T4 total, isolada ou seguida de TSH, e evoluíram depois para a TSH isolada; a revisão de 2026 do grupo do Hospital Necker refere o rastreio desde 1974 [1, 7]. No Reino Unido, as fontes consultadas indicam datas próximas mas não coincidentes para a introdução nacional: 1981 no capítulo de rastreio do Oxford Desk Reference, 1982 no capítulo de hipotiroidismo congénito do mesmo livro e 1983 no estudo de Peters e colaboradores [2, 8, 9]. O Oxford Desk Reference apresenta o HC, ao lado da fenilcetonúria, como o paradigma dos critérios de Wilson e Jungner de 1968: um teste fiável e acessível para uma doença em que o tratamento iniciado nas primeiras semanas previne lesão neurológica permanente [8]. O efeito foi documentado em crescimento e desenvolvimento normais e numa subida do QI médio de valores inferiores a 80 para a média da população geral [2].

A genética do HC primário desenvolveu-se em paralelo. Em 1995, Sunthornthepvarakul e colaboradores descreveram a resistência à tirotropina por variantes do gene do recetor de TSH (TSHR) [10]; em 1998, Macchia e colaboradores identificaram as primeiras variantes de PAX8 em doentes com disgenesia, todas no domínio paired e com redução acentuada da ligação ao ADN [11]; e em 2008 Moreno e colaboradores ligaram o gene da desiodase das iodotirosinas (IYD) a hipotiroidismo bocigénico [12]. Hoje, o consenso europeu agrupa os genes em dois conjuntos: os fatores de transcrição e proteínas do desenvolvimento, cuja perda provoca disgenesia, e as proteínas da síntese hormonal, cuja perda provoca disormonogénese [1]. Mesmo assim, apenas cerca de 5% das disgenesias têm causa genética identificada, o que mantém aberta a hipótese de mecanismos oligogénicos, não codificantes ou epigenéticos [1, 7].

A orientação clínica atual assenta em dois documentos principais. O consenso de 2020–2021, iniciativa da Rede Europeia de Referência para Doenças Endócrinas Raras (Endo-ERN) endossada pela Sociedade Europeia de Endocrinologia Pediátrica (ESPE) e pela Sociedade Europeia de Endocrinologia (ESE), atualiza o consenso ESPE de 2014 e classifica as recomendações pelo sistema GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation), com força 1 (forte) ou 2 (fraca) e qualidade da evidência baixa (+00), moderada (++0) ou elevada (+++) [1, 13]. Nos Estados Unidos, a Academia Americana de Pediatria (AAP), em conjunto com a Pediatric Endocrine Society (PES) e a American Thyroid Association (ATA), publicou em 2023 um relatório clínico e um relatório técnico [5, 6]. As duas fontes coincidem no essencial e divergem em pormenores operacionais que este artigo explicita.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Desenvolvimento e função da tiroide

O relatório técnico da AAP descreve a formação da tiroide fetal a partir da terceira semana de gestação, o início da síntese hormonal entre a 10.ª e a 12.ª semanas e a maturação do controlo hipotálamo-hipofisário entre meados da gestação e o termo [5]. A especificação do primórdio tiroideu é orquestrada por fatores de transcrição como NKX2-1, PAX8, FOXE1 e HHEX; a diferenciação terminal caracteriza-se pela expressão do recetor de TSH, do simportador sódio-iodeto (NIS, codificado por SLC5A5), da tiroglobulina, da tiroperoxidase, da pendrina (SLC26A4), da IYD e do complexo DUOX2/DUOXA2 [7].

Antes do início da síntese fetal, o feto depende inteiramente da T4 materna, que atravessa a placenta em quantidades limitadas durante toda a gestação. Num recém-nascido incapaz de sintetizar T4, a T4 do sangue do cordão corresponde a um terço a metade do normal, por causa dessa transferência [5]. A T4 materna, associada a maior conversão de T4 em T3, protege parcialmente o cérebro fetal; por isso, um desenvolvimento normal ou quase normal é possível mesmo no HC grave, desde que a função tiroideia materna seja normal e o tratamento pós-natal seja precoce. Quando coexistem hipotiroidismo materno e fetal, como na carência grave de iodo, pode ocorrer lesão neurológica apesar do tratamento pós-natal adequado [5]. Este mecanismo explica também a ausência de sinais clínicos ao nascimento na maioria dos recém-nascidos afetados.

No hipotiroidismo primário, a TSH sobe antes de a T4L descer abaixo do normal, porque a secreção de TSH responde a variações pequenas da T4L; no hipotiroidismo central, a T4L desce, muitas vezes ainda dentro do intervalo baixo-normal, sem a resposta adequada da TSH [5]. Esta assimetria fundamenta a escolha da TSH como teste de rastreio do HC primário.

2.2. Classificação etiológica e proporções

O Oxford Desk Reference refere que a maioria dos casos resulta de defeitos do desenvolvimento da tiroide; o mesmo texto apresenta proporções de agenesia (40%), ectopia (40%) e hipoplasia (5%), sendo os restantes casos acompanhados de bócio ou de glândula normal [2]. Os números variam conforme a fonte e a época. Macchia e colaboradores, citados pela base GeneGuidance, atribuíam à disgenesia 80–85% do HC permanente, com agenesia em 35–40%, ectopia em 30–45% e hipoplasia em cerca de 5% [11]. O consenso europeu de 2020–2021 refere que a disgenesia explica cerca de 65% do HC primário permanente e que os restantes 35% correspondem a glândula in situ, dos quais menos de metade se deve a defeitos herdados da síntese [1]. A revisão de 2026 do grupo do Hospital Necker indica 60% de disgenesia [7]. A diminuição relativa da disgenesia reflete sobretudo o aumento das formas ligeiras com glândula in situ detetadas com limiares de TSH mais baixos [1, 5].

A disgenesia é, em regra, esporádica: a discordância de 92% entre gémeos monozigóticos e o predomínio feminino não são compatíveis com herança mendeliana clássica [7]. A AAP refere uma incidência 1,5 a 2 vezes maior no sexo feminino para a ectopia, mas não para a agenesia nem para a disormonogénese [5]. Entre as hipóteses em estudo contam-se a hipótese de «duplo golpe» (variante germinativa predisponente associada a um evento somático ou epigenético), a oligogenia e as variantes não codificantes; um estudo de associação genómica identificou um locus de risco para aplasia ou ectopia, mas não para hipoplasia, com aumento da expressão de FZD5 e CCNYL1, mediadores da via Wnt [7].

2.3. Genes da disgenesia tiroideia

Fontes da tabela: consenso europeu (tabela 2), relatório técnico da AAP (tabela 1) e Oxford Desk Reference [1, 2, 5].

TSHR. Variantes bialélicas de perda de função provocam resistência à TSH de gravidade variável: hipertirotropinemia eutiroideia compensada, hipotiroidismo ligeiro ou limítrofe, hipotiroidismo grave com hipoplasia ou mesmo aparente atireose; foram descritos heterozigotos com TSH ligeiramente elevada [2]. A base GeneGuidance sublinha que o mesmo gene causa a doença oposta quando a variante é ativadora: hipertiroidismo não autoimune autossómico dominante e hipertiroidismo gestacional familiar por hipersensibilidade à gonadotrofina coriónica [10, 16]. A atualização de 2020 da base de dados de variantes do TSHR registava 638 casos, 448 de ganho e 190 de perda de função [17]. Nas formas monoalélicas ligeiras, a AAP refere que a hipertirotropinemia pode não progredir e não beneficiar de LT4, e a revisão de 2026 considera desnecessária a normalização agressiva da TSH nesses doentes [5, 7].

PAX8. As variantes heterozigóticas causam HC de gravidade variável, com tiroide hipoplásica e por vezes ectópica, isolado ou com hemiagenesia renal homolateral e hipercalciúria [2]. A penetrância é incompleta: a deleção familiar descrita por de Sanctis e colaboradores, designada no artigo original como c.989_992delACCC, foi herdada de uma mãe eutiroideia e estava presente num irmão com TSH apenas ligeiramente elevada [18]. Esta designação histórica não corresponde à sequência de referência do transcrito MANE atual (NM_003466.4) nas mesmas coordenadas, segundo o VariantValidator, pelo que não se apresenta aqui uma conversão HGVS [19]. Na série catalã de Camats e colaboradores, nove doentes com variantes candidatas de PAX8 tinham todos glândula eutópica (uma hipoplásica), com captação ausente, baixa ou normal e hipotiroidismo permanente em oito [20]. A curadoria de dosagem do ClinGen atribui a PAX8 uma pontuação de haploinsuficiência de 1 («pouca evidência»), o que impede classificar uma deleção completa como patogénica apenas por critérios de dosagem [21].

NKX2-1. O gene codifica o fator de transcrição tiroideu 1, que intervém na organogénese dos gânglios da base, do pulmão e da tiroide; o mecanismo é a perda de função por haploinsuficiência [22], embora se tenha descrito efeito dominante negativo com algumas variantes [7]. A síndrome é autossómica dominante e frequentemente de novo; o espetro é descrito na secção 3. O GeneReviews identifica vários transcritos e refere que a maior parte das variantes patogénicas foi descrita no transcrito longo NM_001079668.2, de três exões; o transcrito MANE atual é NM_001079668.3 [19, 22]. Deleções parciais ou completas, deleções contíguas de 14q e uma deleção não codificante a jusante do gene também causam o fenótipo [22].

FOXE1. As variantes bialélicas causam a síndrome de Bamforth-Lazarus: HC por atireose ou hipoplasia, fenda palatina, cabelo espetado e, nalguns casos, atresia bilateral das coanas e epiglote bífida [1, 2]. Até 2022 tinham sido publicadas apenas sete variantes patogénicas, em geral homozigóticas em famílias consanguíneas, e um caso esporádico por isodissomia uniparental [23, 24].

Outros genes. A borealina (CDCA8), componente do complexo passageiro cromossómico, foi associada a migração e adesão dos tirócitos e a ectopia familiar [1, 2]. Variantes heterozigóticas de JAG1 foram identificadas em disgenesia com hipoplasia ortotópica e o gene pode atuar como modificador numa arquitetura multifatorial [1]. Variantes de TUBB1 foram descritas em três famílias com disgenesia (sobretudo ectopia) e alteração da fisiologia plaquetária [1]. A revisão de 2026 acrescenta TRPC4AP, GBP1 e EIF4B à lista de genes recentemente ligados à disgenesia [7]. GLIS3 causa a síndrome de diabetes neonatal com HC (OMIM 610199) [25]; no GeneReviews da diabetes neonatal permanente, GLIS3 explica cerca de 5% dos casos, e cerca de metade dos alelos patogénicos são detetados por sequenciação e a outra metade por análise de deleções e duplicações, o que torna indispensável a análise de número de cópias [26].

2.4. Genes da disormonogénese

A síntese hormonal exige captação basolateral de iodeto pelo NIS, efluxo apical para o lúmen (pendrina e, segundo dados recentes, SLC26A7), geração de peróxido de hidrogénio pelo sistema DUOX2/DUOXA2, oxidação e organificação do iodeto nos resíduos de tirosina da tiroglobulina pela tiroperoxidase, acoplamento das iodotirosinas em T4 e T3, proteólise da tiroglobulina e reciclagem do iodo das iodotirosinas pela IYD [1, 7]. Cada etapa tem um gene correspondente e uma assinatura bioquímica parcialmente distinta.

Fonte: consenso europeu, tabela 3 [1].

TPO. A tiroperoxidase é a causa mais prevalente de disormonogénese, com defeito total de organificação e tiroglobulina elevada [2]. Na coorte neerlandesa de defeitos totais de organificação, com 45 doentes de 35 famílias acumulados em duas décadas de rastreio, a incidência foi de 1:66 000 e foram encontradas variantes bialélicas de TPO em 29 famílias; em quatro famílias só se identificou um alelo e numa nenhum, apesar de fenótipo completo, e uma família foi explicada por isodissomia materna parcial de 2p [27]. Numa coorte da Eslovénia, Bósnia e Eslováquia, 46% dos doentes tinham variantes de TPO e 65% destes portadores tinham apenas um alelo detetável [28]. Um alelo único num recém-nascido com defeito de organificação confirmado é, portanto, compatível com o diagnóstico. O transcrito MANE de TPO é NM_001206744.2, diferente do NM_000547 usado em parte da literatura, o que exige atenção à numeração ao comparar relatórios [19].

TG. O HC por defeito da tiroglobulina é moderado a grave, com tiroglobulina sérica habitualmente baixa, iodoproteínas anómalas no soro (sobretudo albumina iodada) e excreção urinária de iodopéptidos de baixo peso molecular [2]. A assinatura útil é tiroglobulina baixa com teste do perclorato normal, num doente com bócio e glândula eutópica [29]. A variante recorrente historicamente designada R277X corresponde, na nomenclatura atual, a NM_003235.5:c.886C>T, p.(Arg296Ter), classificada como patogénica no ClinVar, que regista «R277*» como nome alternativo [30]. As duas numerações diferem em 19 codões; ao ler a literatura, a correspondência entre a designação histórica e a HGVS deve ser confirmada no ClinVar ou no VariantValidator, e não calculada à mão.

SLC5A5. O defeito hereditário do transporte de iodeto associa-se a hipotiroidismo bocigénico de gravidade variável e captação tiroideia de radioiodo ausente; indivíduos com maior ingestão de iodo, como no Japão, têm menos frequentemente hipotiroidismo grave [2]. A discordância entre cintigrafia sem captação e ecografia com tiroide normal ou aumentada, e a ausência de captação nas glândulas salivares, apontam para este diagnóstico [2, 5]. Uma mãe afetada pode produzir leite pobre em iodo, com risco de carência no lactente amamentado [31].

SLC26A4. A síndrome de Pendred associa surdez neurossensorial, frequentemente com aqueduto vestibular alargado e malformação coclear de Mondini, e bócio multinodular ou difuso que surge habitualmente na segunda década; a maioria dos doentes é eutiroideia e só raramente se apresenta como HC [2, 32]. A pendrina reduz o efluxo apical de iodeto e prejudica a organificação; o bócio é mais frequente em países sem iodização universal do sal [32].

DUOX2 e DUOXA2. A DUOX2 gera o peróxido de hidrogénio de que a tiroperoxidase necessita e depende do fator de maturação DUOXA2 para chegar à membrana apical [1, 33]. O Oxford Desk Reference associa as variantes truncantes heterozigóticas a HC transitório com defeito parcial de organificação e a homozigotia a HC grave com defeito total, sem bócio descrito nesses doentes [2]. Dados posteriores mostram que esta correlação não é fiável: tanto variantes monoalélicas como bialélicas produzem fenótipos que vão da elevação tardia da TSH ao HC permanente, e o genótipo não deve decidir a duração do tratamento [5, 7]. Na coorte do Great Ormond Street Hospital, 26 de 52 crianças (50%) com TSH de rastreio limítrofe (6–19,9 mUI/L), TSH venosa superior a 25 mUI/L e glândula in situ tinham variantes provavelmente patogénicas em DUOX2 (38%) ou DUOXA2 (12%) [9]. O primeiro doente com variantes bialélicas de DUOXA2 era homozigótico para NM_207581.4:c.738C>G, p.(Tyr246Ter), variante classificada como patogénica ou provavelmente patogénica no ClinVar [33, 34]. Numa série chinesa de 599 doentes com HC, 40 (6,7%) tinham uma de 13 variantes de DUOXA2, com fenótipos mais ligeiros e padrões oligogénicos frequentes no sistema DUOX [35]. DUOX2 foi também associado a doença inflamatória intestinal de início precoce, papel extratiroideu ainda em caracterização [1].

IYD. A desiodase das iodotirosinas recupera o iodo da monoiodotirosina (MIT) e da diiodotirosina (DIT) libertadas na proteólise da tiroglobulina. A sua falta provoca perda urinária de iodotirosinas, carência funcional de iodo e bócio; a marca bioquímica é a elevação de MIT e DIT no soro e na urina [2, 36]. A expressão depende da ingestão de iodo, e a heterozigotia pode associar-se a hipotiroidismo bocigénico de início mais tardio [2, 37].

2.5. Oligogenia, variantes não codificantes e resistência periférica

O consenso europeu considera a oligogenia uma hipótese plausível, depois de estudos de sequenciação de nova geração terem encontrado, numa proporção significativa de doentes, variantes em mais de um gene tiroideu, independentemente do fenótipo [1]. Num estudo de 177 doentes, a doença monogénica recessiva explicou cinco casos e houve envolvimento oligogénico em 39 [38]. O grupo do Hospital Necker encontrou um modo digénico em 5,5% de 292 doentes com disgenesia, cada um com uma variante em DUOX2/DUOXA2 e outra num gene do desenvolvimento [7]. A mesma revisão descreve uma variante não codificante, numa repetição curta em tandem em 15q26.1, que ativa um enhancer tiroideu e causa resistência à TSH dominante e bócio multinodular [7]. Estas observações explicam parte da apresentação esporádica, da penetrância incompleta e da variabilidade familiar, mas também aumentam o número de variantes de significado incerto nos relatórios.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Recém-nascido e lactente

A maioria dos recém-nascidos com HC não tem sinais evidentes ao nascimento, em parte pela proteção da T4 materna transplacentária [5]. Quando existem, os sinais descritos pelo Oxford Desk Reference são icterícia prolongada, traços faciais grosseiros, macroglossia, choro rouco, bócio, obstrução das vias aéreas e hérnia umbilical; no exame neonatal devem procurar-se ainda dificuldade respiratória, sinais de malformação e alterações do crescimento, incluindo o perímetro cefálico [2]. A AAP enumera como sinais que justificam medir TSH e T4L, independentemente do resultado do rastreio, a fontanela posterior ampla, a língua grande, a hérnia umbilical, a icterícia prolongada, a obstipação, a letargia e a hipotermia [6]. O atraso da maturação óssea ao nascimento, avaliado pela ausência das epífises femoral distal e tibial proximal na radiografia do joelho, está presente na maioria dos casos graves e correlaciona-se com o desenvolvimento neurológico, o nível educativo e a perda auditiva [1].

Sem tratamento, a carência de hormona tiroideia provoca o quadro historicamente designado por cretinismo, com défice intelectual grave e irreversível, alterações psicomotoras e compromisso do crescimento [1, 6]. Mesmo com tratamento precoce, o consenso refere que os doentes com formas graves podem ter défices cognitivos e motores subtis e menor escolaridade, atribuídos a lesão pré-natal não totalmente revertida pelo tratamento pós-natal [1].

3.2. Malformações e formas sindrómicas

O HC associa-se a maior frequência de defeitos congénitos. Inquéritos no Reino Unido referidos pelo Oxford Desk Reference encontraram 7% de anomalias congénitas não tiroideias e 1,5% de anomalias cromossómicas [2]. O consenso europeu indica uma frequência de cardiopatias entre 3% e 11% no HC, contra 0,5–0,8% nos nados-vivos em geral, e refere também anomalias renais [1]. O relatório técnico da AAP indica anomalias congénitas em 10% dos lactentes com HC, contra 3% na população geral, com predomínio de estenose pulmonar, comunicação interauricular e comunicação interventricular, mas também dismorfias, defeitos do tubo neural, displasia da anca e anomalias urinárias [5]. Por isso, o consenso recomenda que todos os recém-nascidos com TSH elevada sejam examinados à procura de dismorfias e malformações, sobretudo cardíacas (1/+++) [1].

3.3. Manifestações por gene

Síndrome cérebro-pulmão-tiroide (NKX2-1). Numa revisão de 46 doentes, 50% tinham a tríade completa, 30% envolvimento cerebral e tiroideu e 13% coreia isolada [22]. A coreia, a manifestação mais característica, começa geralmente no primeiro ano de vida, progride até à segunda década e depois estabiliza ou, raramente, desaparece; pode acompanhar-se de hipotonia, atraso motor, ataxia, disartria, mioclonias, distonia, tremor de intenção e dificuldades de aprendizagem [22]. O envolvimento pulmonar, presente em até 49% (61/124) numa meta-análise, inclui síndrome de dificuldade respiratória neonatal, doença intersticial na infância e fibrose em idades mais avançadas; o risco de carcinoma pulmonar está aumentado em adultos jovens [22]. A disfunção tiroideia ocorre em cerca de dois terços dos doentes, como HC franco ou compensado, e o HC pode ser a única manifestação; estruturalmente, a disgenesia apresentou-se como hipoplasia ou hemiagenesia em 11 de 31 doentes e como ausência completa da glândula em 3 de 31 [22]. A revisão de 2026 indica intervalos de 93–100% para as manifestações neurológicas, 46–78% para as pulmonares e 67–87% para as tiroideias, e alerta que o rastreio neonatal pode ser negativo por elevação tardia da TSH [7].

Síndrome de Bamforth-Lazarus (FOXE1). Atireose ou hipoplasia grave com fenda palatina, cabelo espetado e, por vezes, atresia bilateral das coanas e epiglote bífida [1, 2]. Um caso de 2022 alargou o espetro a perda auditiva ligeira, manchas café com leite, aréolas pequenas e dismorfia facial [23].

PAX8. Expressividade muito variável dentro da mesma família, desde TSH ligeiramente elevada a HC grave; associação a hemiagenesia renal homolateral, hipercalciúria e anomalias urogenitais [1, 2, 18, 20].

Síndrome de diabetes neonatal com HC (GLIS3). Recém-nascidos leves para a idade gestacional, diabetes insulinodependente nos primeiros dias ou semanas, HC detetado no rastreio, glaucoma congénito, doença hepática colestática com fibrose e doença renal quística [25, 26].

Síndrome de Pendred (SLC26A4). Surdez neurossensorial bilateral, frequentemente grave a profunda aos 3 anos, com aqueduto vestibular alargado; bócio de instalação gradual, em geral na segunda década; função tiroideia habitualmente normal [32].

Defeito de IYD. Não é uma doença fiável do período neonatal: numa série de oito homozigóticos de quatro famílias consanguíneas, sete apresentaram-se entre os 5 e os 16 anos com bócio volumoso, hipotiroidismo franco e tiroglobulina elevada [37]. Em 2026, foram descritos três adolescentes de famílias consanguíneas não relacionadas, todos homozigóticos para NM_203395.3:c.301C>T, p.(Arg101Trp), com bócio difuso, hipotiroidismo primário e autoanticorpos negativos por volta da puberdade, e todos com rastreio neonatal normal [19, 39]. O défice cognitivo descrito em alguns doentes é atribuído a hipotiroidismo não reconhecido e não tratado [12].

Defeitos de TG e TPO. Bócio, por vezes já fetal ou neonatal, com hipotiroidismo moderado a grave; o bócio pode crescer na adolescência quando a TSH não é mantida baixa [1, 2].

Outras associações sindrómicas. O consenso europeu lista a síndrome de Alagille tipo 1 (glândula in situ), as síndromes de Williams-Beuren e de DiGeorge (hipoplasia tiroideia em 50–70% e hipotiroidismo subclínico em 25–30%), e as síndromes de Kabuki e de Johanson-Blizzard (glândula eutópica) [1]. No Smith's Recognizable Patterns, a síndrome de Johanson-Blizzard associa aplasia das asas nasais, surdez, insuficiência pancreática exócrina e hipotiroidismo de causa desconhecida em cerca de um terço dos doentes, raramente neonatal e progressivo [40]. O Oxford Desk Reference refere as doenças relacionadas com KAT6B (síndrome de Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson e síndrome genitopatelar) e a osteodistrofia hereditária de Albright, com resistência ligeira à TSH que pode aumentar com a idade [2]. A revisão de 2026 acrescenta as síndromes de Townes-Brocks, Takenouchi-Kosaki e blefaro-queilo-odôntica [7]. O Smith's Recognizable Patterns inclui o hipotiroidismo congénito entre as anomalias ocasionais da síndrome Peters-plus (anomalia de Peters da câmara anterior, baixa estatura com membros curtos e défice intelectual), de herança autossómica recessiva por variantes de B3GLCT (antes B3GALTL) [41].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento do HC primário é hoje, na maior parte dos casos, um reconhecimento laboratorial: o rastreio deteta a criança antes dos sinais. Os sinais de alerta clínicos continuam, porém, indispensáveis, porque o rastreio pode falhar, não ter sido feito ou não detetar formas de elevação tardia da TSH. A AAP insiste que, perante sinais clínicos, a TSH e a T4L devem ser medidas independentemente de um rastreio prévio normal; nos seus relatórios, a falha do rastreio inclui partos domiciliários sem colheita, erros de processamento ou de comunicação, e hipotiroidismo que se manifesta ou é adquirido depois do rastreio [5, 6].

A história clínica dirigida inclui uma árvore genealógica de três gerações, consanguinidade, HC permanente ou transitório, hipotiroidismo não autoimune ou bócio na família, anomalias extratiroideias (fenda palatina, anomalias renais, dificuldade respiratória neonatal, doenças do movimento), bócio fetal tratado com injeções intra-amnióticas, idade do diagnóstico e do início da LT4 e marcos do desenvolvimento [2].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Rastreio neonatal

O consenso recomenda o rastreio em todo o mundo (1/+++) e estabelece como prioridade a deteção de todas as formas de HC primário, ligeiras, moderadas e graves, sendo a TSH o teste mais sensível (1/+++); quando os recursos o permitam, recomenda acrescentar T4 total ou livre para detetar HC central (2/++0) [1]. Cerca de 70% dos recém-nascidos do mundo nascem em regiões sem acesso a rastreio, muitas delas com carência endémica de iodo [1, 6].

A AAP descreve três estratégias, todas com exatidão semelhante para o HC primário moderado a grave: TSH primária com T4 reflexa, T4 primária com TSH reflexa e medição combinada [5]. A TSH primária deteta melhor as formas ligeiras e tem menor taxa de convocação, mas não deteta HC central nem, sem segunda amostra, a elevação tardia da TSH; a T4 primária deteta melhor a elevação tardia e parte do HC central, mas é menos sensível para o HC primário ligeiro [5]. A taxa de convocação depende do limiar: em Newcastle, no Reino Unido, passou de 0,08% com 10 mUI/L em sangue total para 0,23% com 6 mUI/L [5].

A colheita preferida é entre as 48 e as 72 horas de vida, depois do pico fisiológico de TSH (60–80 mUI/L) das primeiras horas; colheitas antes das 24–48 horas aumentam os falsos positivos, e a amostra deve ser obtida antes de qualquer transfusão [5]. No programa britânico descrito no Oxford Desk Reference, a colheita faz-se idealmente ao 5.º dia (intervalo aceitável entre os dias 5 e 8) [8]. Um aspeto prático frequentemente ignorado é a unidade: com hematócrito neonatal médio de cerca de 55%, os valores expressos em soro são cerca de 2,2 vezes os expressos em sangue total, pelo que 15 mUI/L em sangue total equivale aproximadamente a 33 mUI/L em soro; a maioria dos programas dos EUA usa unidades de soro, e muitos programas do resto do mundo usam sangue total [5, 6].

Populações que justificam segunda amostra ou vigilância. O consenso europeu admite uma segunda amostra aos 10–14 dias em prematuros, recém-nascidos de baixo peso e doentes (1/+00), recomenda medir a TSH no fim do período neonatal na síndrome de Down (1/++0) e sugere segundo rastreio nos gémeos do mesmo sexo (2/+00) [1]. A AAP recomenda segundo rastreio às 2–4 semanas nos internados em cuidados intensivos, prematuros com menos de 32 semanas, recém-nascidos com menos de 1500 g, transfundidos antes da colheita, gémeos monozigóticos ou do mesmo sexo e de zigotia desconhecida, partos múltiplos e trissomia 21; se o segundo rastreio for feito antes das 36 semanas de idade corrigida, recomenda repeti-lo 4 semanas depois ou às 36 semanas, o que ocorrer primeiro [6]. Os programas da Nova Inglaterra e do Wisconsin encontraram elevação tardia da TSH em 1 em 54 a 95 recém-nascidos com menos de 1500 g, 1 em 737 prematuros com menos de 32 semanas e mais de 1500 g e 1 em 30 329 recém-nascidos com mais de 2500 g [5].

5.2. Confirmação e critérios para iniciar tratamento

Um rastreio anormal exige referenciação a um centro especializado (1/++0) e confirmação com T4L e TSH séricas (1/++0) [1]. As duas diretrizes coincidem na lógica geral, mas não nos limiares nem na sequência:

Fontes: [1, 5, 6].

O consenso classifica a gravidade pela T4L antes do tratamento: grave abaixo de 5 pmol/L, moderada entre 5 e 10 pmol/L e ligeira entre 10 e 15 pmol/L [1]. A AAP define HC grave, para efeitos de monitorização, como TSH sérica inicial superior a 100 mUI/L ou T4L inferior a 0,4 ng/dL [6]. A comunicação de um rastreio anormal deve ser feita por profissional experiente, por telefone ou presencialmente, com informação escrita, e o diagnóstico confirmado deve ser comunicado presencialmente por especialista (2/+00) [1].

5.3. Imagem

O consenso recomenda iniciar a LT4 antes de qualquer estudo de imagem (1/++0) e recomenda imagem por cintigrafia, com ou sem teste do perclorato, por ecografia, ou por ambas (1/++0) [1]. A AAP considera a imagem opcional e útil apenas quando o resultado altere a conduta, notando que antes dos 3 anos raramente o faz [5, 6]. As características técnicas descritas são as seguintes [1, 5]:

• A ecografia mostra presença, localização, dimensão e ecoestrutura, sem radiação, mas é dependente do operador e menos sensível do que a cintigrafia para a ectopia; o volume tiroideu do recém-nascido varia de 0,84 ± 0,38 a 1,62 ± 0,41 mL.
• A cintigrafia com tecnécio-99m ou iodo-123 é o exame mais exato para a etiologia, sobretudo na disgenesia; o iodo-123 permite o teste do perclorato e expõe a menor dose de radiação (3–10 µCi/kg contra 50–250 µCi/kg); o iodo-131 não se usa em lactentes.
• A cintigrafia pode falsear a ausência de captação quando a TSH está suprimida (exame feito mais de 5–7 dias após o início da LT4 segundo o consenso; TSH inferior a 30 mUI/L ou exame feito mais de 20 dias após o início da terapêutica segundo a AAP), após exposição a iodo, por anticorpos maternos bloqueadores do recetor de TSH e por defeitos do NIS ou do TSHR; nesses casos a ecografia demonstra tecido tiroideu.
• A imagem dupla (ecografia e cintigrafia) é particularmente eficaz para confirmar atireose e detetar ectopia.
• A radiografia do joelho pode estimar a gravidade do hipotiroidismo intrauterino (2/+00).

O teste de descarga do perclorato é positivo quando a descarga de iodo-123 excede 10% da dose administrada; com a tiroglobulina sérica, orienta o estudo genético da disormonogénese [1]. O teste estabelece um defeito de organificação mas não identifica o gene: TPO, DUOX2, DUOXA2, SLC26A4 e IYD podem todos produzir descarga [43]. No GeneReviews do SLC26A4, é descrito como o método clínico mais sensível para o defeito de organificação, mas hoje raramente usado [32].

5.4. Leitura integrada dos marcadores

O Oxford Desk Reference refere ainda a prova de TRH para a resistência à TSH (com medição da resposta hipofisária e da subida subsequente de T3) e a relação saliva/plasma do iodeto radioativo para confirmar o defeito do NIS, cujo resultado não exige suspender a LT4 [2]. Recomenda também a função tiroideia em todos os familiares em primeiro grau, os autoanticorpos para excluir doença autoimune e, no HC transitório, a pesquisa de anticorpos anti-recetor de TSH na mãe [2].

5.5. Testes genéticos: indicações, cobertura e limites

O consenso recomenda aconselhamento genético dirigido e não universal (2/++0), que os testes genéticos visem melhorar o diagnóstico, o tratamento ou o prognóstico (1/++0), que as suas possibilidades e limites sejam discutidos com a família antes da colheita (1/++0), que se usem métodos atuais — hibridação genómica comparativa em microarray (aCGH), painéis de sequenciação de nova geração ou sequenciação do exoma (1/++0) — e que o teste seja precedido de uma descrição fenotípica cuidadosa, incluindo a morfologia tiroideia (2/++0) [1]. Devem levar a estudo genético a disormonogénese, a ocorrência familiar de disgenesia ou de HC central e qualquer associação sindrómica (1/++0) [1]. A AAP considera o teste opcional no HC primário isolado, quando o resultado alterar a conduta, e recomenda consulta de genética no HC central ou sindrómico [5, 6]. A revisão de 2026 estima taxas de diagnóstico genético inferiores a 5% na disgenesia e de cerca de 50% na glândula in situ, e propõe painel dirigido seguido de exoma ou genoma quando negativo [7].

Um relatório genético útil deve indicar gene, transcrito com versão (por exemplo, NM_001206744.2 para TPO, NM_003466.4 para PAX8, NM_001079668.3 para NKX2-1, NM_207581.4 para DUOXA2), nomenclatura HGVS, zigosidade, classificação segundo o American College of Medical Genetics and Genomics e a Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e limitações técnicas [19]. Os limites relevantes nesta doença são vários. Os painéis, o aCGH e o exoma podem não detetar variantes intrónicas profundas, estruturais ou reguladoras; o conteúdo dos painéis não é padronizado; muitas variantes são de significado incerto em genes com penetrância incompleta; populações pouco representadas nas bases de controlo dificultam a interpretação; e os efeitos oligogénicos não cabem nos modelos monogénicos de classificação [7]. Para NKX2-1, a sequenciação deteta cerca de 82% dos probandos, a análise de deleções e duplicações dirigida cerca de 16% e o microarray cerca de 2%; estas são proporções de variantes detetáveis por método, não sensibilidade clínica do teste [22]. Para TPO, um único alelo detetável é frequente mesmo em fenótipos completos [27, 28]. Uma variante de significado incerto não confirma nem exclui o diagnóstico, e a ausência de doença num familiar portador não exclui a patogenicidade, dada a penetrância incompleta de genes como PAX8 [7, 22]. A reanálise periódica de exomas negativos é recomendada à medida que surgem novas associações [7].

6. Diagnóstico Diferencial

O défice de MCT8 merece referência regulamentar: o tiratricol (Emcitate®) foi autorizado pela Comissão Europeia a 12 de fevereiro de 2025, como medicamento órfão, para o tratamento da tirotoxicose periférica no défice de MCT8 desde o nascimento [49], e o Drugs@FDA regista a aprovação do pedido NDA 220963 (Emcitate®, comprimidos) a 28 de setembro de 2026, com revisão prioritária [50]. O consenso europeu justificou a importância do rastreio combinado de T4 e TSH com os resultados do ensaio do Triac nesta doença [1].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e evidência

A levotiroxina (LT4) é o tratamento de escolha do HC primário, isolada e por via oral (1/++0) [1]. Não existem ensaios aleatorizados que comparem estratégias de tratamento com desfechos cognitivos; as recomendações derivam de estudos observacionais de coorte, cujo nível mais elevado de evidência compara o QI de doentes com o de irmãos não afetados [1]. Duas coortes antigas mostraram uma diferença de oito pontos de QI em adultos jovens tratados, em média, a partir dos 24 dias e com menos de 10 µg/kg/dia [1]. O estudo da Nova Zelândia publicado em 2013 (44 doentes e 53 irmãos, idade mediana de 9 anos) não encontrou diferença com tratamento iniciado em média aos 9 dias e doses de 10–15 µg/kg/dia (15 µg/kg/dia na atireose); o estudo de Berlim de 2018 (76 doentes e 40 irmãos, idade média de 18,1 e 19,8 anos) não encontrou diferença de QI (102,5 contra 102,5) com diagnóstico mediano aos 8 dias, dose inicial média de 13,5 µg/kg/dia e normalização da TSH num tempo mediano de 15 dias [1]. A meta-análise incluída no estudo de Berlim mostrou que a diferença de QI entre formas graves e ligeiras só desaparece com doses iniciais de pelo menos 10 µg/kg/dia [1]. O consenso conclui que mesmo uma criança com HC grave pode atingir QI sobreponível ao dos irmãos se a LT4 for iniciada antes dos 10 dias de vida com pelo menos 10 µg/kg/dia, e 15 µg/kg/dia nas formas mais graves [1].

7.2. Início, dose e administração

Fontes: [1, 5, 6, 51–53].

O consenso reconhece que esmagar comprimidos é um procedimento fora das instruções de alguns produtos, embora praticado com sucesso há muitos anos, e que a biodisponibilidade das soluções líquidas parece maior, com risco de sobretratamento se forem usadas doses de comprimido e necessidade de mais controlos nos primeiros meses [1]. No rótulo americano do Synthroid®, a suspensão do comprimido esmagado em água está prevista nas instruções de administração pediátrica, pelo que nesse produto não constitui uso fora de indicação [51]. As diretrizes pediátricas divergem aqui da instrução de jejum dos rótulos: o consenso justifica a administração com alimentos, à mesma hora e na mesma relação com a refeição, pela constância da absorção e da titulação, e reconhece que a recomendação de jejum dos adultos é difícil de cumprir no lactente [1, 6, 51].

7.3. Estado regulamentar da levotiroxina

Fontes: [51–55].

O rótulo americano contraindica a levotiroxina na insuficiência suprarrenal não corrigida e recomenda tratar primeiro com glicocorticoides, o que corresponde à recomendação do consenso para o HC central [1, 51]. No subgrupo pediátrico, o rótulo recomenda vigilância apertada dos lactentes nas primeiras 2 semanas para sobrecarga cardíaca e arritmias [51]. A presença de uma autorização não garante comercialização nem comparticipação em cada país; nas fontes consultadas não foram obtidos os resumos das características do medicamento nacionais de Portugal ou de outros Estados-Membros, nem informação da ANVISA ou da CONITEC para o Brasil.

7.4. Efeitos adversos e interações

Os efeitos adversos da LT4 correspondem, sobretudo, a sobredosagem: taquicardia, arritmias, hiperatividade, irritabilidade, insónia, perda de peso, intolerância ao calor, diarreia e diminuição da densidade mineral óssea [51]. Em doentes pediátricos, o rótulo refere pseudotumor cerebral, epifisiólise femoral proximal, craniossinostose por sobretratamento antes do encerramento das fontanelas e encerramento prematuro das epífises com compromisso da estatura final [51]. O consenso considera os efeitos adversos raros ou ausentes com prescrição adequada, menciona casos de pseudotumor cerebral e craniossinostose, e uma coorte de 45 doentes com T4L acima do intervalo nos primeiros 6–9 meses que tinha macrocrania relativa aos 18 meses, sem craniossinostose [1]. Os sinais clínicos de sobretratamento citados no consenso são o tremor fino (jitteriness) e a taquicardia [1].

A absorção faz-se sobretudo no intestino delgado proximal e diminui na doença celíaca não tratada e no intestino curto (com um relato de eficácia da via retal); hemangiomas volumosos com atividade aumentada da desiodase tipo 3 aceleram a depuração e aumentam a necessidade de LT4; inibidores da bomba de protões, cálcio e ferro reduzem a absorção, e fenobarbital, fenitoína, carbamazepina e rifampicina aumentam a depuração [1]. Os produtos de soja inibem repetidamente a absorção em crianças com HC [1]. O rótulo acrescenta os quelantes de fosfato, os sequestradores de ácidos biliares, as resinas de troca iónica e o orlistato, e recomenda suspender a biotina pelo menos 2 dias antes das análises de TSH e T4, por interferência nos imunoensaios [51]. Uma necessidade inesperada de aumento da dose deve fazer procurar estas causas; a não adesão é provavelmente a mais frequente, sobretudo em adolescentes [1].

7.5. Monitorização do tratamento

O primeiro objetivo é aumentar rapidamente a hormona circulante; a T4L normaliza antes da TSH, e a T4L guia a dose até a TSH entrar no intervalo de referência, o que deve ocorrer em 4 semanas [1]. A partir daí, a TSH deve manter-se no intervalo de referência específico da idade; uma T4L acima do limite superior é aceitável com TSH normal e não justifica, por si só, reduzir a dose, salvo TSH suprimida ou sinais de sobretratamento (1/++0) [1]. A AAP recomenda manter a T4L na metade superior do intervalo específico da idade nos primeiros 3 anos, desde que a TSH não desça abaixo do intervalo, e indica para a TSH, depois dos 3 meses, um alvo geral de 0,5–5 mUI/L [6]. As colheitas devem ser feitas antes ou pelo menos 4 horas depois da toma diária [1, 6].

Fontes: [1, 6, 51]. O resumo do consenso refere, para a primeira avaliação, «1 semana no máximo com dose inicial de 50 µg por dia ou superior», enquanto a secção desenvolvida usa «dose próxima de 15 µg/kg/dia»; a tabela segue a secção desenvolvida.

Alguns lactentes mantêm TSH elevada apesar de T4L igual ou acima do limite superior. A AAP atribui esta resistência central relativa à alteração do circuito de retroação hipófise-tiroide pelo hipotiroidismo intrauterino; é mais comum antes de 1 ano e pode persistir em até 10% das crianças, sem evidência que permita decidir se se deve priorizar a TSH ou a T4L [5]. O consenso refere igualmente a hipótese de «reajuste» do eixo, sobretudo antes dos 12 meses, e a persistência de resistência hipofisária ligeira em adultos com HC [1]. O rótulo americano menciona a mesma possibilidade [51].

7.6. HC central (para comparação)

Nas formas graves de HC central (T4L <5 pmol/L), a LT4 deve iniciar-se o mais cedo possível, com doses como no HC primário (10–15 µg/kg/dia; dose inicial até 15 µg/kg/dia no recém-nascido), e nas formas mais ligeiras com 5–10 µg/kg/dia (1/++0); a T4L deve manter-se acima da média ou mediana do intervalo específico da idade, uma TSH baixa não significa sobretratamento, e TSH superior a 1,0 mUI/L com T4L próxima do limite inferior sugere subtratamento [1]. A função suprarrenal deve ser confirmada antes do início da LT4 [1].

7.7. Reavaliação do diagnóstico: permanente ou transitório

Quando não houve diagnóstico definitivo de HC permanente nas primeiras semanas ou meses, o consenso indica reavaliação do eixo depois dos 2–3 anos, sobretudo nas crianças com glândula in situ e no HC central presumivelmente isolado (1/++0) [1]. A LT4 é reduzida ao longo de 4–6 semanas ou suspensa, e a reavaliação completa faz-se 4 semanas depois; TSH igual ou superior a 10 mUI/L confirma hipotiroidismo primário e justifica imagem e, se possível, estudo genético; TSH acima do limite mas abaixo de 10 mUI/L justifica prolongar a suspensão e repetir em 3–4 semanas (1/++0) [1]. Se uma criança sem diagnóstico de permanência e com glândula in situ precisar de menos de 3 µg/kg/dia aos 6 meses, a reavaliação pode fazer-se logo nessa altura (1/++0) [1]. Nos estudos citados pelo consenso, os limiares de dose preditivos de HC transitório foram 3,2 e 2,5 µg/kg/dia aos 6 e 12 meses (sensibilidade de 71%, especificidade de 79% e 78%; 54% de transitórios entre 92 doentes), e 2,2 µg/kg/dia aos 6 meses numa segunda coorte (sensibilidade de 90%, especificidade de 57%; 20% de transitórios entre 84 doentes) [1].

A AAP considera o HC permanente na disgenesia ou quando a TSH sobe acima de 10 mUI/L depois do primeiro ano sob tratamento, e recomenda considerar fortemente a suspensão aos 3 anos quando a permanência não foi confirmada, em especial com dose inferior a 2 µg/kg/dia: 4 semanas sem LT4, seguidas de TSH e T4L; TSH superior a 10 mUI/L ou T4L baixa confirmam HC permanente; TSH ligeiramente elevada (até 10 mUI/L) com T4L normal obriga a repetir em 4–8 semanas [6]. Nos doentes com glândula eutópica submetidos a suspensão, a AAP estima cerca de 40% de HC permanente, 25% de hipertirotropinemia persistente e 35% de HC transitório [5]. A AAP sublinha que é crítico não perder o seguimento destes doentes durante a suspensão [6].

Nos defeitos de DUOX2, a reavaliação é particularmente informativa. Numa série chinesa prospetiva de 28 doentes bialélicos que suspenderam a LT4 depois dos 3 anos, 25% tinham HC permanente, 21,4% HC transitório e 53,6% hipertirotropinemia; a tiroglobulina e o volume tiroideu subiram depois da suspensão [56]. Numa coorte de Taiwan de 71 doentes bialélicos publicada em 2026, nem a função tiroideia inicial, nem o volume tiroideu, nem a maturação óssea, nem a gravidade dos alelos previram a recuperação, e genótipos idênticos tiveram evoluções diferentes [57]. A decisão de suspender deve, por isso, basear-se na reavaliação supervisionada e não no genótipo [7].

7.8. Intervenções específicas por etiologia

O Oxford Desk Reference refere que, nos defeitos do NIS e da DUOX2, a reposição de iodo pode ser uma alternativa à LT4, eventualmente mais eficaz, e que o defeito do NIS é preferencialmente tratado com suplementação de iodo [2]. A revisão de 2026 refere a mesma possibilidade nos defeitos de IYD, em que a T4L se correlaciona com a excreção urinária de iodo [7]. O iodeto de potássio em dose elevada manteve eutiroideus durante 12,5 anos dois irmãos com defeito completo do transporte de iodeto [58]; esta utilização é fora de indicação, e as fontes consultadas não fornecem uma dose validada, pelo que não se indica posologia. Nas mães com defeito do NIS que amamentam, deve assegurar-se a suplementação de iodo ou uma fórmula com iodo adequado para o lactente [31]. Na disormonogénese com bócio, o consenso sugere manter a TSH na parte inferior do intervalo normal (2/++0) [1]. Nas formas monoalélicas ligeiras de TSHR, a normalização agressiva da TSH pode ser dispensável [7]. No HC associado a NKX2-1, o GeneReviews recomenda reposição hormonal iniciada no período neonatal, vacinação contra o vírus sincicial respiratório no primeiro ano, tratamento precoce da asma e das infeções, evicção do tabaco e, para a coreia, inibidores do transportador vesicular de monoaminas tipo 2 ou levodopa, que são uso fora de indicação nesta doença [22].

7.9. Gestão pré-natal

O consenso recomenda diagnóstico pré-natal perante bócio fetal descoberto na ecografia, recorrência familiar de disormonogénese ou defeito genético conhecido com potencial transmissão (1/+++ a 1/++0), ecografia às 20–22 semanas para avaliar o volume tiroideu fetal, com perímetro e diâmetro em função da idade gestacional (1/+++), e seguimento num centro de diagnóstico pré-natal especializado se houver bócio volumoso (1/+++) [1]. A cordocentese é o método de referência para avaliar a função tiroideia fetal, mas só deve ser feita se se ponderar intervenção, e na maioria dos casos o contexto e a ecografia bastam (1/+++; 2/++0) [1]. Numa grávida eutiroideia com bócio fetal volumoso, hidrâmnios ou oclusão traqueal, o consenso recomenda injeções intra-amnióticas de LT4 (1/++0), propondo 10 µg/kg de peso fetal estimado a cada 15 dias (2/+00); numa grávida hipotiroideia trata-se a mãe [1]. Nenhum dos esquemas estudados garante eutiroidismo ao nascimento [1]. A fundamentação genética destas decisões é descrita na secção 8.

7.10. Ensaios clínicos e novidades dos últimos 12 meses

Estes estudos têm limites relevantes. O estudo do Tirosint®-SOL terminou com cerca de um quarto do recrutamento previsto, e uma dose média inferior com a solução não demonstra superioridade clínica: é coerente com a maior biodisponibilidade referida pelo consenso, mas não tem desfecho neurocognitivo [1, 59]. Os ensaios de dose com desfecho bioquímico precoce não substituem os estudos com QI e irmãos como controlo, que continuam a sustentar o intervalo de 10–15 µg/kg/dia [1]. A ausência de resultados no registo não significa ausência de efeito nem de publicação noutro local. Na janela dos últimos 12 meses, as novidades identificadas nas fontes consultadas foram a revisão orientada para a prática do grupo do Hospital Necker (2026), a coorte de Taiwan sobre DUOX2 (2026), a série escocesa de IYD com apresentação na adolescência (2026), a conclusão do ensaio egípcio de dose, o início do estudo OptiThyDose e a aprovação americana do tiratricol para o défice de MCT8, no diagnóstico diferencial [7, 39, 50, 57, 60, 61]. Não se identificou terapêutica dirigida à causa do HC primário em ensaio clínico.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de recorrência

O Oxford Desk Reference descreve risco baixo de recorrência quando o HC é isolado e esporádico, e de 25% quando há evidência de disormonogénese ou consanguinidade parental [2]. Há duas exceções importantes: com DUOX2, se ambos os pais forem portadores, o risco de HC transitório é de 2 em 3 e o de HC permanente grave de 1 em 4; com TSHR, a herança é recessiva mas os portadores podem ter hipotiroidismo franco ou compensado [2]. A recorrência familiar da disgenesia é de cerca de 2%, e o consenso considera que a sua deteção pré-natal ainda carece de estudo [1, 2]. Nas formas autossómicas dominantes (PAX8, NKX2-1), cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante, mas a penetrância incompleta e a expressividade variável impedem converter esse valor num risco de doença clínica [18, 22]. Se a variante de NKX2-1 do probando não estiver presente no ADN leucocitário dos pais, o risco para irmãos estima-se em cerca de 1%, pela possibilidade de mosaicismo germinativo [22].

8.2. Conteúdo do aconselhamento

O consenso recomenda que o aconselhamento seja dirigido, feito por profissional experiente, e explique a herança e o risco de recorrência com base no subtipo, na história familiar e, se conhecida, na causa genética (1/++0); as famílias devem ter acesso a informação sobre disgenesia, disormonogénese e, se rastreado, HC central (1/+++) [1]. A tabela 1 do consenso propõe aconselhamento genético nas seguintes situações [1]:

O genótipo pode explicar a doença, prever o risco de HC e de defeitos extratiroideus em familiares (indicado em todo o HC primário sindrómico e no central), identificar portadores de NKX2-1 com risco de doença respiratória grave, permitir tratamento personalizado para evitar bócio nos defeitos de TPO ou TG, e identificar resistência ligeira à TSH em que a LT4 prolongada pode não trazer benefício [1].

8.3. Diagnóstico pré-natal, pré-implantatório e rastreio de familiares

Quando a variante familiar é conhecida, a deteção de portadores e o diagnóstico pré-natal ou pré-implantatório são possíveis [2, 22]. O Oxford Desk Reference considera que o diagnóstico pré-natal raramente se justifica no HC isolado, porque o rastreio neonatal deteta a grande maioria dos casos a tempo; numa gravidez com antecedente de bócio fetal, a ecografia a partir do segundo trimestre permite vigilância [2]. O consenso destaca as formas sindrómicas potencialmente letais, como a doença pulmonar grave por NKX2-1, em que a discussão do diagnóstico pré-natal deve ser aberta e respeitar a lei de cada país [1]. O GeneReviews recomenda testar os familiares em risco de NKX2-1 no período pré-natal ou logo após o nascimento, para tratar precocemente o HC e vigiar a doença pulmonar [22]. Nos defeitos de IYD, irmãos com rastreio neonatal normal devem ser avaliados [39]. O consenso recomenda, em famílias com HC primário ou central, medir T4L e TSH no recém-nascido mesmo com rastreio de TSH normal, e lembra que a elevação da TSH pode ser tardia nos defeitos do sistema DUOX [1]. O Oxford Desk Reference recomenda ainda testes de função tiroideia em todos os familiares em primeiro grau de um probando [2].

8.4. Mulheres com HC: pré-conceção, gravidez e pós-parto

O consenso recomenda otimizar a LT4 antes da conceção e explicar que a necessidade aumenta na gravidez (1/++0); T4L (ou T4 total) e TSH devem ser monitorizadas a cada 4–6 semanas, com TSH inferior a 2,5 mUI/L durante toda a gestação (1/+00); no HC central, a T4L deve ficar acima da média do intervalo específico do trimestre (1/+00); depois do parto, a dose volta à de pré-conceção, com controlo cerca de 6 semanas depois (1/++0); e todas as grávidas devem ingerir cerca de 250 µg de iodo por dia (1/++0) [1]. A maioria das mulheres tratadas precisa de aumentar a dose até 30%, e as mulheres com atireose são as que necessitam de doses mais altas [1]. O HC materno associa-se a mais hipertensão gestacional, cesariana urgente, indução do trabalho de parto e parto pré-termo; TSH igual ou superior a 10 mUI/L no primeiro trimestre ou semestre associou-se a mais parto pré-termo e macrossomia, e os filhos de mães com HC tiveram maior risco de má coordenação motora [1]. A AAP recomenda, para todas as mulheres antes e durante a gravidez e a amamentação, um suplemento vitamínico com 150 µg de iodo por dia [6]. O rótulo do Synthroid® recomenda medir TSH e T4L logo que a gravidez é confirmada, aumentar 12,5–25 µg por dia se a TSH estiver acima do intervalo do trimestre, monitorizar a cada 4 semanas, regressar à dose prévia logo após o parto e reavaliar a TSH 4–8 semanas depois [51]. A diferença entre os 250 µg do consenso e os 150 µg da AAP refere-se a grandezas distintas — ingestão total diária no consenso e conteúdo do suplemento na AAP — e as duas fontes não foram aqui conciliadas numa única recomendação.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Incidência e tendências

As estimativas de incidência do HC primário dependem da estratégia e dos limiares do rastreio. O Oxford Desk Reference indica 1 em 3000–4000 nados-vivos, e os dados britânicos de 2005–2011, relativos a cerca de 6 milhões de recém-nascidos rastreados, deram 1:3000 [2, 8]. O consenso europeu situa a incidência atual entre 1:3000 e 1:2000, e a AAP entre 1:2000 e 1:4000 nos países com dados de rastreio [1, 6]. No Reino Unido, a estimativa inicial de 1:7000 foi revista para cerca de 1:4000 pouco depois do início do rastreio; o aumento posterior explica-se em parte pela descida dos limiares de TSH, com deteção de formas ligeiras com glândula in situ, mas não totalmente, pelo que fatores ambientais, étnicos e genéticos continuam em investigação [1]. Os dados do Orphanet, extraídos dos ficheiros Orphadata de 2026 e reproduzidos na base GeneGuidance, indicam uma prevalência ao nascimento do HC de 38/100 000 na Europa, com variação entre 10/100 000 em França, 57/100 000 no Reino Unido e na Grécia e 150/100 000 no Irão; para o HC permanente, cerca de 33/100 000 na Europa; para o HC por anomalia do desenvolvimento, uma prevalência pontual europeia de 21,3/100 000; e para a atireose, 3,5/100 000 [3]. A disormonogénese tiroideia familiar tem prevalência pontual europeia de 4/100 000, incidência anual mundial de 2,67/100 000 e, na Finlândia, incidência anual de 4/100 000 [3]. Estes valores referem-se às entidades indicadas e não devem ser transferidos para genes isolados.

A revisão de 2026 refere maior frequência no sexo feminino (2:1 nos defeitos do desenvolvimento) e em populações caucasianas do que em pessoas negras [7]. Em sentido diferente, o consenso refere que o HC transitório é mais frequente em rapazes, em recém-nascidos de baixo peso, nos internados em cuidados intensivos, em populações não brancas e nas formas menos graves ao diagnóstico [1]. A AAP refere que o HC é mais comum em certas populações, sem as especificar no relatório clínico [5].

9.2. Populações e regiões com dados específicos

Países Baixos. Duas décadas de rastreio nacional mostraram uma incidência de defeito total de organificação de 1:66 000, com variantes bialélicas de TPO em 29 de 35 famílias [27]. Com uma estratégia de T4 total, TSH reflexa e globulina de ligação da tiroxina reflexa, a incidência de HC central é de 1:16 404 a 1:13 000, contra cerca de 1:106 304 em estados americanos com T4 total e TSH, e de 1:13 872 a 1:30 833 em regiões do Japão com T4L e TSH [7].

Reino Unido. No Great Ormond Street Hospital, 50% das crianças com TSH de rastreio limítrofe, TSH venosa elevada e glândula in situ tinham variantes de DUOX2 ou DUOXA2, e 46% dos casos positivos tinham TSH de rastreio inferior a 10 mUI/L, apesar de T4L venosa na faixa de HC moderado [9].

Itália e Espanha. A coorte de de Filippis e colaboradores, em Itália, documentou envolvimento oligogénico frequente [38]; a série catalã de PAX8 mostrou fenótipos com glândula eutópica [20].

Europa Central e de Leste. Em doentes da Eslovénia, Bósnia e Eslováquia com disormonogénese e glândula ortotópica, 46% tinham variantes de TPO [28].

Ásia Oriental. As variantes de DUOX2 são descritas como uma das principais causas genéticas de HC ligeiro e transitório na Ásia Oriental; em Taiwan, a prevalência de HC permanente moderado a grave é de cerca de 1 em 5788 nados-vivos e a de HC ligeiro ou transitório pode atingir 1 em 1000 [57]. Numa série chinesa, 6,7% de 599 doentes tinham variantes de DUOXA2 [35].

Frequência de portadores. Uma análise do gnomAD v2.1.1 estimou frequências de portadores de 1,8% para DUOX2, 0,46% para TG, 0,44% para TPO e 0,08% para IYD na população geral [66]. A frequência de portadores não equivale à frequência de doença, sobretudo em genes de penetrância variável como DUOX2.

Consanguinidade e populações com efeito fundador. As formas recessivas concentram-se em famílias consanguíneas: os doentes com IYD descritos em 2024 e 2026 provinham de famílias consanguíneas, e a maioria dos casos de FOXE1 era homozigótica em famílias consanguíneas [23, 37, 39]. Nas fontes consultadas não foram identificadas variantes fundadoras de HC primário com frequência populacional estabelecida.

Portugal e Brasil. O GeneReviews de NKX2-1 inclui a descrição de uma família portuguesa com coreia hereditária benigna por variante sem sentido de NKX2-1 (então TITF1) [67]. Está registado um estudo observacional da Universidade do Minho sobre carência de iodo, suplementação na gravidez, função tiroideia materna e neonatal e desenvolvimento psicomotor, que refere a recomendação portuguesa de suplementação de iodo emitida em 2013 [68]. O livro brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar inclui o hipotiroidismo nas manifestações endócrinas da síndrome de Down e a dosagem de T4 e TSH no seu seguimento [69]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados de incidência do HC primário em Portugal ou no Brasil; isso não demonstra a sua inexistência na literatura.

9.3. Populações especiais

Prematuros, baixo peso e recém-nascidos doentes. A imaturidade do eixo, a doença não tiroideia, os fármacos (glicocorticoides, dopamina) e a exposição a iodo produzem T4 baixa sem elevação de TSH e elevação tardia da TSH, justificando segundo rastreio [1, 5]. O consenso desaconselha os antisséticos iodados em obstetrícia e neonatologia (1/++0) [1].

Gémeos e fertilização in vitro. A incidência de HC foi de 1:876 em nascimentos gemelares e 1:575 em nascimentos múltiplos de ordem superior num estudo; noutro, 1:593 em gémeos do mesmo sexo contra 1:3060 em gémeos de sexos diferentes; mais de 95% dos pares são discordantes, e a circulação placentária partilhada pode mascarar o HC do gémeo afetado [5]. Até 10% dos recém-nascidos após fertilização in vitro tiveram TSH ligeiramente elevada às 2–4 semanas, sem evidência suficiente para recomendar segundo rastreio [5].

Trissomia 21. O consenso refere uma incidência de HC 14 a 21 vezes superior à esperada, com hipotiroidismo subclínico frequente nos primeiros meses e anos, provavelmente por disgenesia ligada ao cromossoma 21 e possivelmente à sobre-expressão de DYRK1A [1]. A AAP refere uma incidência de HC de 1% a 12% e cerca de 7% de hipotiroidismo primário no primeiro ano num estudo prospetivo, e recomenda segundo rastreio às 2–4 semanas e TSH aos 6 e 12 meses [5]. O Oxford Desk Reference indica hipotiroidismo em 20–40% ao longo da vida, e o Smith's Recognizable Patterns sugere provas tiroideias periódicas a partir das 6–8 semanas e na consulta dos 4 meses [48, 70].

9.4. Redes de referência e recursos

O consenso de 2020–2021 foi elaborado pela Endo-ERN, através do grupo temático 8 (tiroide), com a participação de uma representante de doentes do grupo europeu de defesa dos doentes (ePAG) e da associação francesa Vivre sans Thyroïde [1]. O Oxford Desk Reference indica como recursos a British Thyroid Foundation, a British Society for Paediatric Endocrinology and Diabetes e a Child Growth Foundation [2]. A AAP indica materiais educativos da American Thyroid Association, da Pediatric Endocrine Society, da Endocrine Society, dos National Institutes of Health e da MAGIC Foundation [6]. Para NKX2-1, o GeneReviews indica a informação MedlinePlus sobre a síndrome cérebro-pulmão-tiroide e o portal norte-americano de rastreio neonatal por estado [22].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Hipotiroidismo congénito bocigénico por defeito total de organificação com variantes de TPO

Nguyen Quoc e colaboradores, do Hospital Necker-Enfants Malades e do centro regional de rastreio neonatal da Île-de-France, publicaram em 2026, no Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, seis doentes que ilustram o uso da genética no HC [7]. O doente 4 é uma recém-nascida de pais indianos não consanguíneos, referenciada aos 11 dias após rastreio positivo, com TSH de rastreio de 94,18 mUI/L (referência inferior a 17 mUI/L) [7]. A gravidez tinha sido complicada por diabetes gestacional controlada com dieta; o parto e as medidas ao nascimento foram normais, e o rastreio auditivo ao 3.º dia foi normal [7].

Na referenciação, a criança tinha hipotonia axial e fontanela posterior aberta. As análises confirmaram HC primário grave: TSH de 298 mUI/L (referência 0,8–8,5), T4L de 3,5 pmol/L (referência 8,3–18,6) e T3L baixa-normal de 4,5 pmol/L (referência 4–8,5) [7]. A ecografia mostrou bócio com volume tiroideu de 3,5 mL (normal inferior a 1 mL) e morfologia normal (Figura 3A); a cintigrafia mostrou hiperfixação global na glândula aumentada (Figura 3B), e o teste do perclorato demonstrou uma redução de 84% da captação ao fim de 1 hora, indicando defeito grave de organificação (Figura 3C) [7]. A radiografia do joelho mostrou os núcleos de ossificação femoral distal e tibial proximal presentes [7].

A LT4 foi iniciada com 8,5 µg/kg/dia, e a evolução foi descrita como sem intercorrências, com estabilização da função tiroideia e redução progressiva do bócio [7]. A sequenciação de um painel dirigido identificou duas variantes de TPO: NM_001206744.2:c.617G>A, p.(Arg206Gln), já descrita na literatura sem estudos funcionais, e NM_001206744.2:c.1598-1G>C, p.?, junto a um local aceitador de splicing; ambas foram classificadas pelos autores como provavelmente patogénicas segundo os critérios ACMG [7]. As duas descrições foram confirmadas como válidas no transcrito MANE pelo VariantValidator, que as localiza em NC_000002.12:g.1456080G>A e g.1487820G>C [19]. O artigo não descreve o estudo dos pais para confirmar que as variantes estão em alelos diferentes.

10.2. Leitura do caso à luz das diretrizes

O caso reúne a sequência diagnóstica proposta pelo consenso: rastreio por TSH, confirmação sérica, ecografia com glândula eutópica aumentada, cintigrafia com captação intensa e teste do perclorato positivo, e só depois estudo genético orientado pelo fenótipo [1, 7]. A tiroperoxidase é a causa mais frequente de defeito total de organificação, o que é coerente com a descarga de 84% [2, 27]. Há, porém, diferenças em relação às recomendações. A T4L de 3,5 pmol/L classifica o HC como grave segundo o consenso, que recomenda dose inicial de 10–15 µg/kg/dia nesses casos; a dose de 8,5 µg/kg/dia ficou abaixo desse intervalo, e o artigo não explica a escolha [1, 7]. A criança só foi referenciada aos 11 dias, pelo que a LT4 não pode ter sido iniciada antes dessa idade; o consenso recomenda início até ao 14.º dia e conclui, a partir dos estudos com irmãos como controlo, que o QI normal se associa ao início antes do 10.º dia [1]. A legenda da figura indica cintigrafia com iodo-131, isótopo que a AAP desaconselha em lactentes pela maior exposição a radiação [5, 7]. A ordem cronológica entre o início da LT4 e a imagem não é descrita em pormenor.

Para a família, o diagnóstico molecular muda o aconselhamento: numa disormonogénese recessiva, o risco de recorrência é de 25%, e a ecografia fetal às 20–22 semanas permite detetar bócio numa gravidez futura [1, 2]. Para a criança, o consenso recomenda TSH na parte inferior do intervalo normal e ecografia periódica, por exemplo a cada 2–3 anos, pelo risco de bócio e nódulos na disormonogénese [1]. O mesmo artigo descreve outros doentes úteis para o diferencial: uma recém-nascida com HC, glândula eutópica e doença pulmonar intersticial grave, falecida aos 18 meses, com variante de novo de NKX2-1 descrita como NM_003317.4:c.493C>T, p.(Arg165Trp), que corresponde a NM_001079668.3:c.583C>T, p.(Arg195Trp) no transcrito MANE; e um recém-nascido com bócio neonatal transitório e surdez com aqueduto vestibular alargado por variantes de SLC26A4 [7, 19].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Desenvolvimento neurológico e escolar

Na grande maioria das crianças tratadas cedo e adequadamente, o desenvolvimento e o desempenho escolar são normais, e o défice intelectual (QI inferior a 70) praticamente desapareceu [1]. Persistem, nas formas graves, défices subtis de memória, linguagem, função visuoespacial e sensório-motora, com menor volume do hipocampo e alterações da espessura cortical em estudos de imagem [1]. Episódios precoces de sub e sobretratamento associaram-se a problemas de comportamento em alguns pré-adolescentes, e o sobretratamento nos primeiros meses a défice de atenção e QI mais baixo, embora o estudo de Berlim não tenha encontrado efeito dos episódios de TSH suprimida [1]. O consenso recomenda avaliar periodicamente o desenvolvimento psicomotor e o progresso escolar em todas as crianças (1/++0), com avaliação especializada em caso de dúvida aos 12, 18, 24 e 36 meses e aos 5, 8 e 14 anos, e investigar outras causas de défice intelectual quando o atraso é significativo (1/+00) [1]. A AAP recomenda procurar doença intercorrente, défice auditivo ou outra deficiência hormonal se o desenvolvimento ou o crescimento forem anómalos apesar de tratamento adequado [6].

11.2. Audição

O consenso refere perda auditiva ligeira ou subclínica em cerca de 20–25% dos adolescentes com HC, contra 3% em controlos, associada à gravidade do HC, e 9,5% de perda auditiva referida por adultos jovens contra 2,5% na população geral; mesmo excluindo a síndrome de Pendred, o risco parece mais de três vezes superior [1]. A AAP refere défices auditivos em cerca de 10% das crianças com HC [5]. O consenso sugere repetir os testes auditivos antes da idade escolar (2/++0) [1].

11.3. Crescimento, puberdade, fertilidade, osso e metabolismo

Crianças com HC não sindrómico tratadas adequadamente têm crescimento e puberdade normais e fertilidade comparável à da população geral (1/+++); a estatura adulta é normal e muitas vezes superior à estatura-alvo [1]. A densidade mineral óssea é normal em estudos de longo prazo; o consenso recomenda ingestão de 800–1200 mg de cálcio por dia, com suplemento se a dieta for insuficiente [1]. Foram descritos ressalto adipocitário precoce e excesso de peso ou obesidade em até 37% dos adultos jovens, pelo que se recomendam intervenções no estilo de vida [1]. Adultos jovens têm pressão arterial, metabolismo glicídico e lipídico e espessura íntima-média carotídea normais, mas períodos repetidos de tratamento inadequado associaram-se a alterações cardiovasculares subtis, e um estudo nacional não encontrou aumento da mortalidade por doença circulatória [1].

11.4. Qualidade de vida, adesão e transição

A maioria dos estudos sugere menor qualidade de vida relacionada com a saúde em crianças e adultos jovens com HC, sobretudo nos domínios cognitivo e social; menos adultos jovens atingem o nível socioeconómico mais elevado e emprego a tempo inteiro, embora a maioria esteja integrada na sociedade [1]. A gravidade ao diagnóstico, a adequação do tratamento a longo prazo e outras doenças crónicas são os principais determinantes [1]. A AAP refere que até metade dos doentes pode perder o seguimento e que uma proporção significativa não mantém a LT4 até aos 3 anos, recomendando protocolos de seguimento nos serviços de endocrinologia pediátrica [5, 6]. A transição para cuidados de adultos deve garantir continuidade, compreensão da doença e autogestão (1/+++) [1].

11.5. Bócio, nódulos e cancro na disormonogénese

Crianças e adolescentes com disormonogénese (sobretudo TPO, mas também SLC5A5, SLC26A4, DUOX e TG) podem desenvolver bócio e nódulos, mesmo com tratamento aparentemente adequado; foram descritos alguns carcinomas papilares ou foliculares, em parte associados a má adesão com TSH persistentemente elevada na adolescência [1]. O consenso sugere TSH na parte inferior do intervalo normal e ecografia periódica (2/++0), e recomenda biópsia aspirativa por agulha fina em nódulos suspeitos (1/+00) [1].

11.6. Plano de seguimento

12. Resumo e Considerações Finais

O hipotiroidismo congénito primário resulta, na maioria dos casos, de disgenesia tiroideia esporádica, e numa fração crescente de formas com glândula in situ, entre as quais a disormonogénese autossómica recessiva por defeitos de TPO, TG, DUOX2, DUOXA2, SLC26A4, IYD, SLC5A5 e SLC26A7 [1, 2]. A genética da disgenesia explica apenas cerca de 5% dos casos, com TSHR, PAX8, NKX2-1, FOXE1, NKX2-5, GLIS3, JAG1 e genes mais recentes, e cada vez mais dados apontam para oligogenia e variantes não codificantes [1, 7].

O rastreio neonatal por TSH, seguido de confirmação sérica e de LT4 iniciada nas duas primeiras semanas com 10–15 µg/kg/dia nas formas graves, permitiu que o QI destes doentes se torne comparável ao dos irmãos [1, 6]. As diretrizes europeia e americana coincidem nesta base e divergem em pormenores: imagem recomendada pelo consenso e opcional para a AAP; reavaliação a partir dos 2–3 anos ou aos 3 anos; limiares de dose para suspeitar de HC transitório; dose intravenosa de até 80% ou de 75% da oral; e ingestão de iodo na gravidez [1, 6].

O estudo genético deve ser dirigido: tem maior rendimento na glândula in situ, nas formas familiares e sindrómicas, e altera a conduta quando identifica NKX2-1 (vigilância pulmonar e oncológica), defeitos de síntese com risco de bócio, resistência ligeira à TSH, defeitos de IYD ou SLC5A5 sensíveis ao iodo, e quando permite aconselhar a recorrência de 25% das formas recessivas [1, 7]. Os relatórios devem usar transcritos MANE com versão, distinguir numeração histórica de nomenclatura HGVS e reconhecer que um alelo único de TPO ou uma variante de significado incerto não fecham o diagnóstico [7, 19, 27]. O seguimento continua para além da infância, com atenção à audição, ao neurodesenvolvimento, ao bócio na disormonogénese, à adesão na adolescência, à gravidez e à transição para cuidados de adultos [1].

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