Hipospádia de Causa Genética

Malformação congénita do pénis em que o meato uretral se abre na face ventral, da glande ao períneo; a forma isolada é, na maioria dos casos, multifatorial, e uma minoria resulta de variantes em genes da diferenciação sexual (AR, NR5A1, SRD5A2, HSD17B3, MAMLD1) ou integra síndromes e diferenças do desenvolvimento sexual 46,XY.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e âmbito

A hipospádia é uma malformação congénita do pénis em que o meato uretral se encontra deslocado proximalmente para a face ventral: nos casos ligeiros na própria glande, nos mais graves ao longo do corpo peniano, no escroto ou no períneo [17]. O prepúcio está quase sempre incompleto na face ventral e forma um capuz dorsal, alteração que pode ser mais visível do que a posição do meato; numa parte dos doentes coexiste curvatura ventral do pénis, que se acentua na ereção e é tanto mais provável quanto mais proximal for o meato [17]. A Orphanet reserva a entidade ORPHA:95706 para a hipospádia posterior não sindrómica, definida pela localização penoescrotal, escrotal ou perineal do meato, frequentemente acompanhada de curvatura, escroto bífido e, por vezes, micropénis [1].

O artigo trata a hipospádia isolada na sua dimensão genética e clínica: a forma multifatorial, que corresponde à maioria dos doentes; as formas monogénicas com entrada própria na OMIM (HYSP1 por variantes no gene do recetor de androgénios, AR; HYSP2 por variantes em MAMLD1; HYSP3, locus autossómico em 7q32.2-q36.1; HYSP4, suscetibilidade em Xp11.22) [2, 4, 6]; e as diferenças do desenvolvimento sexual (DSD) 46,XY que se apresentam como hipospádia aparentemente isolada, em particular as associadas a NR5A1, SRD5A2 e HSD17B3 [8, 16]. Algumas entidades recebem aqui só o necessário ao raciocínio diagnóstico: abordagem geral das DSD, insensibilidade aos androgénios, défice de 5α-redutase tipo 2 e défice de 17β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 3, disgenesia gonadal 46,XY e NR5A1, hiperplasia suprarrenal congénita e as síndromes de Smith-Lemli-Opitz, Opitz G/BBB, Mowat-Wilson e predisposição ao tumor de Wilms por WT1.

1.2. Classificação anatómica

O sistema clássico do Oxford Desk Reference divide a hipospádia em ligeira (glandular ou coronal), moderada (peniana) e grave (escrotal ou perineal), com a ressalva de que a curvatura pode mascarar a gravidade até ser libertada na primeira cirurgia [17]. A diretriz de urologia pediátrica da Associação Europeia de Urologia (EAU), na edição de 2026, usa três grupos: distal-anterior (glande ou corpo distal), intermédia-média (peniana) e proximal-posterior (penoescrotal, escrotal e perineal). A diretriz acrescenta que a classificação deve ser revista depois da libertação da pele, porque o meato pode recuar, e que a gravidade depende também do comprimento do pénis, do grau de curvatura, do tamanho e forma da glande e da qualidade da placa uretral [18]. Nos estudos epidemiológicos holandeses, a forma anterior corresponde a 59% dos casos, a média a 29% e a posterior a 12% [23]; numa série sueca de 676 doentes fenotipados, 53% eram glandulares, 39% penianos, 6% penoescrotais ou perineais e 2% tinham apenas prepúcio fendido [24].

1.3. Marcos da compreensão etiológica

O estudo caso-controlo de Stoll e colaboradores, realizado na Alsácia entre 1979 e 1987, estabeleceu os parâmetros que ainda orientam o aconselhamento da forma isolada: prevalência ao nascimento de 2,89 por 1000 rapazes, outras malformações em 15,3% dos casos, risco de recorrência de 17% para os irmãos e coeficiente de heritabilidade de 56,9% [25]. Relatos de famílias com transmissão vertical em várias gerações e de famílias consanguíneas com vários rapazes afetados sugeriram, desde a década de 1970, formas monogénicas dominantes e recessivas [6]. A análise de segregação complexa de 2005 genealogias suecas, com outros casos na família em 7%, apontou para uma causa multifatorial na maioria e para efeitos monogénicos numa pequena fração de famílias [2, 24].

A procura de genes começou pelo eixo androgénico. Batch e colaboradores descreveram, em 1993, dois irmãos com hipospádia perineal, cariótipo 46,XY, endocrinologia normal, defeito qualitativo de ligação do androgénio e uma variante pontual no AR; a hipospádia familiar foi então incluída no espetro da insensibilidade parcial aos androgénios [2]. Estudos posteriores em tecido peniano de 40 doentes e em casos de hipospádia perineal isolada mostraram que as variantes do AR são causa rara da forma isolada [2]. Em 2006, Fukami e colaboradores identificaram três variantes sem sentido em CXorf6, depois designado MAMLD1, em quatro doentes japoneses com hipospádia penoescrotal, e mostraram a expressão do gene homólogo murino nas células de Sertoli e de Leydig fetais no período crítico da diferenciação sexual [5, 26]. O estudo de associação em todo o genoma de 2014, com 1006 casos confirmados cirurgicamente e 5486 controlos dinamarqueses, replicado em 1972 casos e 1812 controlos da Dinamarca, Países Baixos e Suécia, identificou 18 regiões genómicas que, em conjunto, explicam 9% da suscetibilidade [9]. A sequenciação de nova geração aplicada a coortes de hipospádia isolada mostrou, a partir de 2021, que uma fração pequena dos doentes, mesmo com formas ligeiras, tem DSD monogénicas não reconhecidas ou síndromes subdiagnosticadas [16].

1.4. Nomenclatura

A conferência internacional de consenso de 2005, publicada em 2006 sob os auspícios da Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society e da European Society for Paediatric Endocrinology, substituiu os termos «intersexo», «pseudo-hermafroditismo masculino» e «subvirilização do homem XY» por «DSD 46,XY»; o termo «differences of sex development» é hoje usado a par de «disorders» [8, 27]. A atualização do consórcio Global DSD de 2016 manteve esta nomenclatura e reforçou a centralidade da qualidade de vida e da participação de associações de doentes [28]. A Society for Endocrinology do Reino Unido recomenda, desde 2021, o termo «genitais atípicos» em vez de «ambíguos», porque na maioria dos recém-nascidos o aspeto é apenas atípico e a atribuição de sexo é possível [20]. Na Orphanet, a antiga entidade «hipospádia familiar» (ORPHA:440) está classificada como obsoleta, e a hipospádia grave sem síndrome codifica-se como ORPHA:95706 [1].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Embriologia da uretra peniana e dependência androgénica

Até cerca das 12 semanas de gestação, os genitais externos são idênticos nos dois sexos: tubérculo genital, pregas uretrais e saliências labioescrotais [29]. No feto 46,XY, o gene SRY desencadeia a diferenciação testicular no fim do primeiro trimestre; as células de Sertoli produzem hormona antimülleriana, que provoca a regressão dos canais de Müller, e as células de Leydig produzem testosterona, que estabiliza os canais de Wolff [29]. A masculinização dos genitais externos, que começa por volta das 8 semanas, depende da di-hidrotestosterona (DHT), formada a partir da testosterona pela 5α-redutase tipo 2 nos tecidos-alvo [17]. A fusão das pregas uretrais na linha média, de proximal para distal, forma a uretra peniana e a rafe; uma interrupção deste processo deixa o meato num ponto proximal à extremidade da glande, e o tecido ventral distal ao meato fica representado por uma placa uretral, por tecido fibroso que causa curvatura e por um prepúcio incompleto [17, 18].

A hipospádia resulta assim da falha de uma via de sinalização em que intervêm a produção fetal de androgénios (eixo gonadotrofina coriónica/LH, células de Leydig, enzimas da esteroidogénese), a sua conversão local em DHT, a ação através do AR e um conjunto de genes de padronização do tubérculo genital. A revisão sistemática de van der Zanden e colaboradores, que selecionou 169 de 922 artigos publicados até 2011, encontrou variantes em WT1, NR5A1 (SF1), BMP4, BMP7, HOXA4, HOXB6, FGF8, FGFR2, AR, HSD3B2, SRD5A2, ATF3, MAMLD1, MID1 e BNC2, e associações com polimorfismos em FGF8, FGFR2, AR, HSD17B3, SRD5A2, ESR1, ESR2, ATF3, MAMLD1, DGKK, MID1, CYP1A1, GSTM1 e GSTT1; a maioria dos investigadores considerava, contudo, que uma variante isolada não explica a maioria dos casos de hipospádia isolada [30].

2.2. Arquitetura genética da forma isolada

A contribuição genética da forma isolada está documentada por estudos de agregação familiar. Na coorte dinamarquesa de 1 201 790 rapazes nascidos entre 1973 e 2005, com 5380 casos, as razões de risco de recorrência foram de 50,8 (intervalo de confiança a 95%, IC95%, 34,2–75,5) para gémeos do sexo masculino, 11,6 (9,75–13,7) para parentes de primeiro grau, 3,27 (2,47–4,34) para os de segundo grau e 1,33 (0,94–1,88) para os de terceiro grau; o risco foi igual para irmãos e filhos e igual pelas linhas paterna e materna, o que indica um papel principal de fatores genéticos e não do ambiente intrauterino partilhado [10]. O coeficiente de heritabilidade foi de 56,9% na Alsácia [25]. A queda acentuada do risco entre o primeiro e o segundo grau de parentesco corresponde ao modelo multifatorial com limiar, no qual o risco para parentes de primeiro grau se aproxima da raiz quadrada da frequência populacional e aumenta com a gravidade do defeito e com o número de familiares afetados [31].

O estudo de associação em todo o genoma de Geller e colaboradores identificou 18 regiões com associação independente (P < 5 × 10⁻⁸), que explicam em conjunto 9% da suscetibilidade; várias contêm genes com papel no desenvolvimento embrionário, como HOXA4, IRX5, IRX6 e EYA1 [9]. Antes, van der Zanden e colaboradores tinham identificado, num estudo de associação com ADN agregado de 436 casos e 494 controlos de ascendência europeia, replicado numa amostra holandesa de 133 casos com os pais e numa série sueca de 266 casos e 402 controlos, dois polimorfismos em DGKK (diacilglicerol cinase kappa, Xp11.22), rs1934179 e rs7063116, com OR alélicas de 2,2 a 3,9 nas três amostras; a expressão de DGKK no prepúcio era menor nos portadores do alelo de risco de rs1934179, e este locus define a entrada OMIM de suscetibilidade HYSP4 (300856) [7]. Uma microdeleção de 2249 pares de bases no intrão 6 de ESR1 (registada como DEL_6_75504 no gnomAD), em desequilíbrio de ligação quase total com um haplótipo previamente associado, foi identificada em rapazes japoneses e italianos e associa-se a criptorquidia e hipospádia; a deleção altera a expressão de ESR1 em células MCF-7 [32]. A interação entre suscetibilidade genética e exposição a disruptores endócrinos é uma das explicações propostas para a falta de replicação de muitos estudos genéticos [18].

O exoma de doentes chineses com hipospádia identificou NR5A1, SRD5A2 e AR como genes mais frequentemente atingidos nas formas graves e um excesso de variantes raras em genes da dineína dos cílios (DNAH5, DNAH8, DNAH9, DNAH11, DNAH17), presentes em 24% dos casos, com um modelo murino Dnah8 nulo que tem testosterona reduzida [33]. Uma coorte de 106 crianças chinesas estudadas em trio (92 trios), publicada em 2026, encontrou um excesso de variantes de perda de função de novo (2,2 vezes; P = 0,001), sobretudo em genes de ciliopatias (10,35 vezes; P = 0,016), e propôs PRKCZ e HRNR como genes de risco com validação funcional [34]. Estes resultados são de investigação: a contribuição de genes ciliares não está validada em populações europeias nem incorporada nos painéis clínicos.

2.3. Genes de causa monogénica

AR (recetor de androgénios; Xq12)

O AR codifica um recetor nuclear que, ligado à testosterona ou à DHT, regula a transcrição dos genes dependentes de androgénios; variantes de perda de função causam o espetro da insensibilidade aos androgénios, desde a forma completa (fenótipo feminino) até formas parciais com genitais atípicos ou predominantemente masculinos e formas ligeiras com infertilidade [3]. A forma predominantemente masculina da insensibilidade parcial pode apresentar-se como hipospádia «isolada» simples (glandular ou peniana) ou grave (perineal), com pénis de tamanho normal e testículos descidos, ou como hipospádia grave com micropénis e escroto bífido [3]. A OMIM classifica a hipospádia por variantes AR como HYSP1 (300633), com dois exemplos históricos, p.Ile869Met e p.Pro546Ser (numeração histórica, = NM_000044.6:c.2610T>G p.(Ile870Met) e NM_000044.6:c.1645C>T p.(Pro549Ser)) [35], descritos respetivamente em dois irmãos com hipospádia perineal e num rapaz com hipospádia distal [2]. Num estudo prospetivo francês de 292 crianças caucasianas com hipospádia isolada sem micropénis nem criptorquidia e 345 controlos, a sequenciação dos exões 1 a 8 do AR revelou cinco variantes missense em nove doentes (3%), cinco deles com hipospádia anterior; nenhuma estava presente nos controlos, e três delas tinham sido descritas apenas em homens com infertilidade isolada [15]. O comprimento do trato de repetições CAG do exão 1 modula a atividade do recetor; a expansão acima de cerca de 40 repetições causa atrofia muscular espinobulbar (doença de Kennedy), e um registo sueco descreveu um rapaz com hipospádia grave e 42 repetições, sugerindo que a hipospádia pode ser um traço subdiagnosticado dessa doença [3, 36]. A variabilidade fenotípica com a mesma variante, entre famílias e por vezes dentro delas, é característica da insensibilidade parcial; parte resulta de mosaicismo somático e parte de genes modificadores, como FKBP52, que regula a transativação do AR e a morfogénese da uretra no ratinho [3].

MAMLD1 (Xq28)

O MAMLD1 codifica uma proteína com domínio semelhante ao mastermind, coativadora transcricional que ativa o promotor de HES3, alvo não canónico da via Notch, de forma independente de NOTCH; é expresso nas células de Sertoli e de Leydig fetais entre os dias embrionários 12,5 e 14,5 no ratinho, e foi proposto como suporte da produção de testosterona fetal [26, 37]. O gene situa-se cerca de 80 kb centromérico a MTM1, e deleções que abrangem os dois genes foram descritas em rapazes com miopatia miotubular e anomalias genitais; num rapaz com miopatia miotubular e genitais normais, a deleção começava no intrão 4 de MAMLD1 e preservava os exões anteriores, incluindo o exão 3, que codifica mais de 80% da proteína e foi considerado essencial ao desenvolvimento genital masculino [26]. As variantes sem sentido descritas por Fukami e colaboradores foram identificadas em quatro doentes japoneses com hipospádia penoescrotal e níveis hormonais hipófise-gónada aparentemente normais, eram previstas como alvo do decaimento do ARNm mediado por codões sem sentido e reduziam marcadamente os transcritos em leucócitos [4]. Kalfa e colaboradores encontraram variantes em 4 de 41 doentes (9,7%) com hipospádia isolada de gravidade variável, incluindo uma expansão de repetições CAG num doente com hipospádia subcoronal [38]. Uma série chinesa de dez doentes 46,XY com variantes MAMLD1 e a revisão de 26 casos publicados mostraram a hipospádia como fenótipo principal (8 de 10 e todos os casos revistos), habitualmente grave, por vezes com micropénis, criptorquidia ou puberdade precoce central, e com avaliação endócrina geralmente normal [19].

O papel causal do MAMLD1 é debatido. Num estudo funcional de 108 doentes 46,XY com DSD, a maioria das nove variantes identificadas comportou-se como a sequência selvagem in vitro, só a variante p.Leu210Ter (designação publicada, sem registo correspondente no ClinVar) mostrou perda de função em todos os ensaios, algumas variantes estão presentes em pessoas sem alterações, e o ratinho macho com inativação de Mamld1 tem genitais e reprodução normais [11]. A interpretação de uma variante missense de MAMLD1 num rapaz com hipospádia exige, por isso, prudência, e a classificação depende da evidência funcional e de segregação. A Tabela 2.1 apresenta as variantes da entrada OMIM com a nomenclatura histórica e a correspondência no transcrito MANE, confirmada no ClinVar; a numeração histórica deriva de uma isoforma diferente e difere em 73 codões da numeração MANE [26, 35].

Tabela 2.1. Variantes MAMLD1 da entrada OMIM 300120 normalizadas no transcrito MANE Select NM_005491.5.

As variantes de séries posteriores, como as de Kalfa (2008) e de Li (2020), são citadas na numeração dos artigos, que não foi convertida [19, 38].

NR5A1 (fator esteroidogénico 1; 9q33.3)

O NR5A1 codifica o fator esteroidogénico 1 (SF-1), um recetor nuclear que se liga ao ADN como monómero e ativa a transcrição de genes da esteroidogénese (CYP11A1, CYP11B, CYP21), de AMH, STAR e NR0B1; é essencial ao desenvolvimento das gónadas e do córtex suprarrenal [39]. As variantes heterozigóticas causam um espetro: disgenesia gonadal 46,XY completa ou parcial, subvirilização 46,XY com hipospádia penoescrotal, curvatura, microfalo ou anomalias escrotais, testículos evanescentes e infertilidade masculina isolada; nas mulheres 46,XX, insuficiência ovárica prematura e, raramente, DSD testicular ou ovotesticular; a insuficiência suprarrenal é rara [8, 40]. O GeneReviews atribui ao NR5A1 10–15% das DSD 46,XY não sindrómicas [8]. Numa série alemã de 27 doentes 46,XY com subvirilização grave sem insuficiência suprarrenal, 5 (18,5%) tinham variantes heterozigóticas em NR5A1 [41]. A primeira descrição de um fenótipo ligeiro num rapaz criado no sexo masculino foi a de uma variante de novo NM_004959.5:c.1310T>A p.(Leu437Gln) no domínio de ligação ao ligando, com atividade parcial in vitro, num doente britânico com hipospádia penoescrotal grave, curvatura, falo pequeno e testículos palpáveis; a avaliação mostrou defeito da biossíntese de androgénios, componente parcial de hipogonadismo hipogonadotrófico na infância tardia e necessidade de testosterona para induzir a puberdade [42]. A mesma variante pode apresentar-se de forma muito diferente dentro de uma família [39]. A herança é autossómica dominante limitada ao sexo, com variantes herdadas da mãe (assintomática ou com insuficiência ovárica) ou de um pai ligeiramente afetado, ou surgidas de novo [8]. Na hipospádia isolada, o NR5A1 surge em séries francesas, americanas e chinesas entre os genes mais frequentes [16, 33, 43].

SRD5A2 e HSD17B3

A 5α-redutase tipo 2, codificada por SRD5A2, converte testosterona em DHT; variantes bialélicas causam uma DSD 46,XY autossómica recessiva cujo fenótipo ao nascer varia do feminino a qualquer grau de hipospádia e, raramente, a micropénis isolado, com virilização na puberdade [8, 20]. O nome histórico «hipospádia perineoescrotal pseudovaginal» (OMIM 264600) mostra a ligação com o tema do artigo [12]. A 17β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 3, codificada por HSD17B3, converte androstenediona em testosterona no testículo; o défice, autossómico recessivo, produz genitais externos femininos ou atípicos com estruturas wolffianas presentes e virilização na puberdade, e o marcador bioquímico é uma razão testosterona/androstenediona baixa, sobretudo após estimulação com hCG [20, 44]. Algumas pessoas com fenótipo de insensibilidade parcial aos androgénios têm variantes bialélicas em HSD17B3, e na coorte francesa de hipospádia isolada o HSD17B3 esteve entre os genes com variantes provavelmente patogénicas [3, 16].

Outros genes e mecanismos

A HSD3B2 (3β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2) causa habitualmente hiperplasia suprarrenal congénita com insuficiência suprarrenal e hipospádia grave com micropénis nos rapazes, mas numa série japonesa e vietnamita de 62 doentes com hipospádia não sindrómica foram encontradas variantes homozigóticas como manifestação única, e dois dos sete doentes com variantes tinham alterações em mais de um gene, primeira sugestão de oligogenicidade na hipospádia isolada [8, 45]. A mesma série encontrou variantes em AR, BNC2 e SRD5A2 e um cromossoma Y dicêntrico em mosaico [45]. Genes de síndromes com hipospádia, como MID1 (síndrome de Opitz G/BBB) e RARA (via do ácido retinoico), e deleções 18q foram identificados por fenotipagem reversa em crianças referenciadas como hipospádia isolada [16]. Genes de DSD com hipospádia e outras anomalias, como WT1, MYRF, GATA4 e ATRX, constam da Tabela 6.1 [8, 43].

2.4. Fatores placentares e ambientais

A associação mais consistente da hipospádia com fatores não genéticos é com o baixo peso ao nascer, a restrição do crescimento fetal, a hipertensão materna e a pré-eclâmpsia, o que aponta para a insuficiência placentar como mecanismo [18, 30]. A gonadotrofina coriónica placentar estimula as células de Leydig fetais no período crítico, e uma placenta disfuncional pode reduzir a produção de testosterona; na Alsácia, o único fator associado foi o baixo peso da placenta [25]. Os rapazes 46,XY pequenos para a idade gestacional podem ter fenótipo de insensibilidade parcial aos androgénios sem variante AR, situação para a qual se propôs a designação «DSD XY com restrição do crescimento fetal, ainda sem explicação» [3].

Os disruptores endócrinos com atividade estrogénica ou antiandrogénica podem induzir hipospádia em modelos animais, e é incerto se a exposição humana habitual atinge esse efeito [30]. Os dados humanos mais diretos vêm do dietilestilbestrol (DES): na coorte holandesa OMEGA, 4 de 205 filhos de mulheres expostas ao DES in utero tinham hipospádia, contra 8 de 8729 filhos de mulheres não expostas (razão de prevalência 21,3; IC95% 6,5–70,1), e um estudo francês de 529 famílias encontrou hipospádia sem defeito molecular numa proporção significativa dos netos de mulheres tratadas com DES na gravidez [46, 47]. No sul de França, entre 2009 e 2014, em 408 crianças com hipospádia isolada sem variantes em AR, SRD5A2 e MAMLD1 e 302 controlos, a exposição fetal estimada a disruptores endócrinos na janela de diferenciação genital foi de 40,0% contra 17,6% (razão de probabilidades, OR, 3,13; IC95% 2,11–4,65), sobretudo a tintas, solventes, detergentes, pesticidas e cosméticos, com mais exposição profissional materna (limpeza, cabeleireiro, estética, laboratório) e paterna, e mais residência a menos de 3 km de zonas industriais, incineradoras e aterros [48]. Estes estudos de associação baseiam-se em questionários e matrizes emprego-exposição e não provam causalidade.

Entre os fármacos, o valproato em monoterapia no primeiro trimestre associou-se a hipospádia (OR ajustada 4,8; IC95% 2,9–8,1) na base de dados de antiepiléticos do EUROCAT, com 98 075 registos de malformações em 3,8 milhões de nascimentos de 14 países europeus entre 1995 e 2005 [49]. A contraceção hormonal usada depois da conceção associou-se às formas média e posterior num estudo caso-controlo holandês [23]. A diabetes materna pré-gestacional e gestacional associa-se a maior risco [18]. A fertilização in vitro associou-se a um pequeno aumento do risco na Suécia (OR 1,15) [14], mas não na coorte OMEGA (razão de prevalência 1,8; IC95% 0,6–5,7) [46].

2.5. Heterogeneidade etiológica por fenótipo

As formas anterior e média e as formas posteriores parecem ter perfis etiológicos diferentes. No estudo caso-controlo holandês de 405 casos e 627 controlos, a história familiar associou-se sobretudo às formas anterior e média, enquanto a gemelaridade, a primiparidade, o parto pré-termo e o baixo peso para a idade gestacional se associaram sobretudo à forma posterior [23]. Num estudo holandês maior (887 casos e 1005 controlos), a pré-eclâmpsia associou-se à hipospádia posterior (OR ajustada 3,09; IC95% 1,49–6,43), tratada ou não, e não às outras formas; a hipertensão crónica e a gestacional não mostraram associação [50]. Na prática, a hipospádia distal familiar tende a ser poligénica, e a hipospádia proximal, sobretudo com outras anomalias genitais, concentra as DSD monogénicas e as causas placentares [18, 51].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fenótipo genital ao nascer

O diagnóstico faz-se ao nascimento na grande maioria dos rapazes; a exceção é a variante com megameato e prepúcio intacto, que só se reconhece quando o prepúcio é retraído [18]. A descrição completa inclui a posição, a forma e a largura do meato; a existência de uretra atrésica distal e de divisão do corpo esponjoso; o aspeto do capuz prepucial e do escroto; o tamanho do pénis; e a curvatura em ereção [18]. A curvatura ventral resulta de tecido conjuntivo anómalo, da pele ventral curta e, nas formas graves, da própria placa uretral e da desproporção entre corpos cavernosos; uma curvatura de 30 graus ou mais é considerada com indicação de correção [18]. Nas formas posteriores, o escroto pode ser bífido, pode haver transposição penoescrotal e o pénis pode ser pequeno; a Orphanet inclui o micropénis nesta descrição [1]. A glande com largura inferior a 14 mm é fator de risco independente de complicações cirúrgicas [18].

Na série da Alsácia, 80% dos casos tinham fenótipo ligeiro e mais de 90% destes não tinham outras malformações; as malformações associadas eram mais frequentes nas formas graves [17, 25]. Globalmente, 15,3% dos rapazes com hipospádia tinham outras malformações, e entre estes as anomalias renais e urinárias estavam presentes em 37,0% [25].

3.2. Anomalias associadas do aparelho geniturinário

A criptorquidia congénita acompanha a hipospádia em 2% a 6,2% dos casos, e o testículo não descido adquirido, que surge depois do nascimento, em 1% a 14%, mais na hipospádia proximal [18]. A combinação de hipospádia com testículos não descidos é um dos sinais clássicos de DSD [18]. A relação com anomalias do aparelho urinário alto (estenose da junção pieloureteral, agenesia, displasia ou doença quística renal) é contraditória nos estudos de hipospádia sem síndrome reconhecida [18]. Na série australiana de 50 crianças com hipospádia complexa avaliadas entre 2016 e 2024, 11% tinham anomalias renais e 19% proteinúria [52]. O gotejamento e a balonização da uretra sugerem estenose do meato [18].

3.3. Hipospádia como parte de síndromes

A hipospádia é sinal de numerosas síndromes cromossómicas e monogénicas. Na síndrome de Smith-Lemli-Opitz, a hipospádia ou a criptorquidia estão presentes em 90–100% dos rapazes, com genitais por vezes atípicos e escroto hipoplásico, atraso de crescimento, microcefalia, fenda palatina (37–52%), cardiopatia (36–38%), sindactilia em Y dos 2.º e 3.º dedos dos pés (mais de 95%) e polidactilia pós-axial (cerca de 50%) [17]. A síndrome de Opitz G/BBB associa hipertelorismo, hipospádia, dificuldades de deglutição e atraso do desenvolvimento; as fendas laríngeas e as narinas antevertidas são próprias da forma ligada ao X (MID1, Xp22) [17]. A síndrome de Mowat-Wilson (ZEB2) junta fácies característica, défice intelectual grave, microcefalia, epilepsia, cardiopatia, anomalias do corpo caloso e hipospádia frequente; a síndrome mão-pé-genital (HOXA13) associa hipospádia a polegares hipoplásicos e háluces curtos [17]. A síndrome WAGR (deleção 11p13) e as síndromes de Denys-Drash e Frasier (WT1) acompanham-se de genitais atípicos, com risco de tumor de Wilms, nefropatia ou gonadoblastoma [29]. Entre as causas cromossómicas contam-se os cromossomas X adicionais, o homem XX, a triploidia, as trissomias 13 e 18 e outras anomalias visíveis no cariótipo, as deleções 9p24 (DMRT1) e as deleções terminais 10q [17, 29]. A deleção 18q foi identificada pela análise de cobertura do painel numa criança referenciada como hipospádia isolada [16]. Na síndrome de Opitz G/BBB, a hipospádia grave associa-se a anomalias urinárias, refluxo vesicoureteral e hidronefrose, e os rapazes têm também criptorquidia e escroto bífido [53]. Na síndrome de Cornelia de Lange, a hipospádia e o micropénis figuram entre os critérios de «outros sistemas maiores», e a hipoplasia dos genitais (hipospádia, micropénis, hipoplasia dos grandes lábios) ocorre em 57% dos doentes, a criptorquidia em 73% e o refluxo vesicoureteral em 40% [54]. A hipospádia surge ainda nas descrições da deleção 22q11.2 (com agenesia renal uni ou bilateral e criptorquidia) [55], da síndrome de Wolf-Hirschhorn (com criptorquidia e hipoplasia dos genitais externos) [56], da síndrome 47,XYY (com criptorquidia e hipogenitalismo) [57], da síndrome de Silver-Russell (com criptorquidia) [58] e da embriopatia da talidomida (com criptorquidia e anomalias testiculares) [59]. Na associação VACTERL, a atresia anal pode acompanhar-se de hipospádia e escroto bífido, e o diferencial inclui a síndrome de Opitz G/BBB e a síndrome anoftalmia-atresia do esófago-anomalias genitais (AEG), causada por variantes dominantes de novo em SOX2, com criptorquidia e hipospádia nos rapazes [60, 61]. A síndrome de Pallister-Hall (GLI3, autossómica dominante) associa hamartoblastoma hipotalâmico, polidactilia pós-axial, ânus imperfurado e hipospádia, com expressão muito variável, o que justifica examinar os pais [62]. A Tabela 6.1 resume os traços discriminantes.

3.4. Espetro das formas monogénicas

Os doentes com DSD monogénica e hipospádia aparentemente isolada distinguem-se pouco pelo exame genital. Na coorte francesa de 284 crianças sem testículo não descido nem micropénis, a proporção de variantes provavelmente patogénicas aumentou com a gravidade, mas existiu também nas formas ligeiras [16]. Na insensibilidade parcial aos androgénios com genitais predominantemente masculinos, a ginecomastia na puberdade e a espermatogénese comprometida são a regra, e os pelos faciais, corporais e axilares estão muitas vezes reduzidos [3]. Nos rapazes com variantes MAMLD1, a hipospádia, quase sempre grave, foi o achado principal, com micropénis, criptorquidia e, num caso, puberdade precoce central [19]. Nos portadores de variantes NR5A1, o fenótipo varia desde hipospádia com testículos escrotais até disgenesia gonadal, e pode surgir insuficiência suprarrenal ou insuficiência gonadal progressiva na adolescência [8, 43]. Nos défices de 5α-redutase 2 e de 17β-HSD3, a virilização pubertária de uma criança criada como menina, com amenorreia primária, voz grave e ausência de desenvolvimento mamário (5α-redutase) ou ginecomastia (17β-HSD3), é a apresentação tardia típica [29, 44].

3.5. História natural sem cirurgia

A história natural da hipospádia não tratada está mal documentada [18]. Estudos antigos em homens com hipospádia, sobretudo distal, não corrigida, descreveram micção, função sexual e satisfação com o aspeto do pénis normais; estudos mais recentes descrevem jato em spray ou desviado, obstrução urinária, curvatura, dor no coito e insatisfação com o aspeto genital, e mais de metade destes homens optou por correção na idade adulta [18]. Num estudo prospetivo controlado, as complicações após uretroplastia primária pela técnica de placa incisada e tubularizada foram 2,5 vezes mais frequentes nos adultos do que nas crianças [18].

3.6. Doença tratada: evolução a longo prazo

Depois da cirurgia na infância, a maioria dos adolescentes e homens refere função e satisfação sexuais boas; a gravidade da hipospádia e o número de cirurgias associam-se a pior bem-estar psicossexual [18]. As curvas de fluxometria obstrutivas são frequentes e, na maioria, assintomáticas [18]. Os doentes referem satisfação com o aspeto do pénis semelhante à dos controlos e superior à que os pais e urologistas lhes atribuem; o comprimento peniano menor associa-se a insatisfação, sobretudo nas formas proximais [18]. Os estudos de longo prazo têm perdas de seguimento elevadas, dados heterogéneos e faltam instrumentos de qualidade de vida específicos [18].

As coortes de registos suecas descrevem a saúde ao longo da vida de pessoas nascidas com hipospádia, operadas ou não, e permitem comparar com irmãos. Em 2 165 255 homens seguidos dos 10 aos 60 anos, dos quais 9714 com hipospádia, o risco de hipogonadismo foi três vezes maior (razão de riscos, HR, 3,27; IC95% 2,33–4,59), mais acentuado na forma proximal, com mais puberdade atrasada (HR 1,49), diabetes tipo 2 (HR 1,57) e doença cardiovascular (HR 1,47), e estatura média inferior à dos irmãos e da população [63]. Os homens nascidos entre 1964 e 1998 com hipospádia tiveram menor probabilidade de ser pais biológicos (HR ajustada 0,87; IC95% 0,83–0,92), na forma distal (0,90) e sobretudo na proximal (0,59; IC95% 0,42–0,81), recorreram mais a reprodução medicamente assistida e, quando havia criptorquidia associada, receberam mais diagnósticos de infertilidade [64]. A taxa de gémeos dizigóticos, usada como indicador de qualidade seminal, não diferiu nos pais com hipospádia que conceberam sem assistência, o que não exclui alterações nas formas graves [65]. Na coorte sueca nascida entre 1964 e 2018, o risco de cancro do testículo foi o dobro (HR 2,04; IC95% 1,42–2,92), sobretudo na forma proximal, sem coagregação familiar clara; houve associação com tumor de Wilms na infância e com cancros da bexiga e da uretra, mas não da próstata, com risco absoluto baixo [66]. Numa coorte de quase 3 milhões de pessoas, incluindo 16 890 com hipospádia, a mortalidade foi maior na primeira infância (HR 2,07), na infância (HR 1,77) e na adolescência e idade adulta (HR 1,31), sobretudo nas formas proximais; no lactente, o excesso explica-se em boa parte pelo peso ao nascer e por malformações associadas, e no adulto pelas mortes por doença cardiovascular ou diabetes (HR 3,20) e doença renal ou urológica (HR 5,16), sem aumento de mortes por cancro, suicídio ou acidente [67].

No plano do neurodesenvolvimento, entre 9262 rapazes suecos com hipospádia e 4936 irmãos, o diagnóstico de défice intelectual foi três vezes mais frequente (OR 3,2; IC95% 2,8–3,8), e houve mais perturbação do espetro do autismo (OR 1,4), perturbação de hiperatividade e défice de atenção (OR 1,5) e perturbações do comportamento (OR 1,4); os irmãos também tinham mais perturbação do espetro do autismo (OR 1,6), o que sugere suscetibilidade familiar partilhada [68]. Em 4378 homens com hipospádia nascidos entre 1969 e 1993, a escolaridade, o rendimento e o casamento não diferiram dos controlos, mas a probabilidade de pensão por invalidez foi 39% maior [69]. Parte destas associações reflete síndromes e DSD não diagnosticadas, e não o efeito da hipospádia isolada [63].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

A ecografia pode identificar a hipospádia grave quando há curvatura acentuada ou genitais atípicos, e a combinação com um cariótipo masculino orienta o diagnóstico pré-natal [17]. Até às 20 semanas pode ser difícil determinar o sexo fetal pelos genitais externos [29]. Uma discordância entre o sexo cromossómico obtido por amostra de vilosidades ou amniocentese e o aspeto ecográfico ou neonatal tem como causa mais frequente a contaminação materna da amostra, e só depois a troca de amostras, a DSD verdadeira ou o quimerismo [29].

4.2. Recém-nascido

O exame do recém-nascido identifica a hipospádia e deve distinguir, logo ao nascimento, a forma isolada de uma DSD; esta distinção é recomendação forte da EAU [18]. A Tabela 4.1 reúne os achados que indicam avaliação para DSD segundo a EAU, adaptados da Academia Americana de Pediatria, e segundo a Society for Endocrinology do Reino Unido [18, 20].

Tabela 4.1. Hipospádia que exige avaliação para diferença do desenvolvimento sexual.

O score de masculinização externa soma a fusão das pregas labioescrotais, o tamanho do falo, a posição do meato e a localização das gónadas, até ao máximo de 12; num exame sistemático de 423 recém-nascidos de termo saudáveis, 412 (98%) tinham 12 pontos, 10 tinham 11 e apenas 1 tinha menos de 11 [20]. O score genital externo descreve com mais pormenor a posição do meato e o comprimento do tubérculo genital e é neutro quanto ao género [20].

O limiar de investigação baixa quando há malformações de outros órgãos, dismorfias, doença metabólica, peso baixo ao nascer ou restrição de crescimento fetal, ou história familiar de consanguinidade, nados-mortos, abortos repetidos, problemas de fertilidade, anomalias genitais, hérnias, puberdade atrasada, cirurgia genital, mortes inexplicadas ou necessidade de corticoterapia [20]. Na anamnese pergunta-se pela medicação durante a gravidez, em particular antiepiléticos, e pelo peso ao nascer [17]. No exame procuram-se tensão arterial elevada e massa renal (tumor de Wilms), hipertelorismo e alterações da deglutição ou da laringe (Opitz G/BBB), fenda palatina, polidactilia pós-axial e sindactilia dos 2.º e 3.º dedos dos pés (Smith-Lemli-Opitz), e pigmentação genital e areolar, que sugere excesso de ACTH (hormona adrenocorticotrófica) [17, 18].

4.3. Situações urgentes

Qualquer recém-nascido com genitais atípicos é uma urgência diagnóstica, porque uma menina 46,XX com hiperplasia suprarrenal congénita pode ter perda salina fatal; a EAU recomenda (forte) não atrasar o diagnóstico nem o tratamento e referenciar a um centro com neonatologia, endocrinologia, urologia pediátrica e psicologia [18]. A 17-hidroxiprogesterona sérica não é fiável antes das 36 horas de vida, e os eletrólitos só se alteram na perda salina a partir do quarto dia, o que justifica a sua medição seriada [20]. Os rapazes com hipospádia e variante NR5A1 podem precisar de vigilância de insuficiência suprarrenal [8, 43].

4.4. Infância, adolescência e idade adulta

A puberdade é o segundo momento de reconhecimento: a ginecomastia num rapaz operado de hipospádia sugere insensibilidade parcial aos androgénios ou défice de 17β-HSD3; a virilização de uma criança criada como menina sugere défice de 5α-redutase 2 ou de 17β-HSD3; e a puberdade atrasada ou a insuficiência gonadal sugerem NR5A1 ou disgenesia gonadal [3, 8, 29]. Na idade adulta, a infertilidade, a disfunção sexual e as complicações tardias da cirurgia, incluindo estenose uretral e curvatura recorrente, motivam consulta [18, 64]. Num adolescente com atraso pubertário ou subvirilização, uma história de reparação de hipospádia, de orquidopexia ou de ginecomastia aumenta a probabilidade de insensibilidade parcial aos androgénios, de defeito da biossíntese da testosterona ou de disgenesia testicular ligeira [20].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípios

O diagnóstico de hipospádia é clínico e não tem critérios formais além da posição do meato e da descrição anatómica [18]. O problema diagnóstico é etiológico: identificar, sem investigar em excesso a maioria com forma distal isolada, os rapazes cuja hipospádia é manifestação de DSD, de síndrome ou de cromossomopatia [17, 20]. O Oxford Desk Reference recomenda uma abordagem escalonada, coordenada por endocrinologista pediátrico e urologista pediátrico, para evitar exames invasivos e dispendiosos desnecessários [17].

5.2. Hipospádia distal ou média isolada

Na hipospádia glandular ou do corpo médio, sem testículo não descido, micropénis, outras malformações nem história familiar, a Society for Endocrinology considera desnecessária a investigação endócrina ou genética detalhada [20]. O cariótipo não é exame de rotina na hipospádia ligeira isolada [17]. Quanto à imagiologia, há divergência: o Oxford Desk Reference (2017) indica ecografia renal e urogenital em todos os rapazes afetados [17], enquanto a EAU, na edição de 2026, regista dados contraditórios sobre anomalias urinárias e o consenso do painel é não fazer imagiologia na hipospádia [18]. A diretriz mais recente é a referência; a ecografia mantém-se indicada quando há outras malformações, suspeita de síndrome ou de DSD, ou sintomas urinários [18, 20].

A história familiar merece atenção mesmo nas formas ligeiras: num estudo multicêntrico francês de 395 rapazes, 22,3% tinham familiares com hipospádia, quase sempre do lado paterno (59,1%, o próprio pai em 30,7%), e as formas familiares tinham mais defeitos genéticos em AR, NR5A1, SRD5A2 e MAMLD1 (5,68% contra 1,63%; P = 0,048) [70]. A hipospádia familiar de qualquer grau é critério de avaliação para DSD no Reino Unido [20].

5.3. Primeira linha na suspeita de DSD

Em todos os recém-nascidos com genitais atípicos ou gónadas impalpáveis bilaterais, a primeira linha define os cromossomas sexuais, avalia por ecografia pélvica as estruturas internas e exclui hiperplasia suprarrenal congénita por défice de 21-hidroxilase, causa mais frequente de situação com risco de vida associada a genitais atípicos [20]. Inclui reação em cadeia da polimerase ou hibridação in situ por fluorescência com marcadores X e Y, com resultado em dois dias úteis nos centros especializados, glicemia, 17-hidroxiprogesterona e eletrólitos seriados [20]. O Oxford Desk Reference acrescenta o cariótipo completo com pesquisa de mosaicismo, a testosterona sérica e o microarray genómico quando não há diagnóstico endócrino definitivo [29]. Na hiperplasia suprarrenal congénita com suspeita elevada e necessidade de corticoterapia imediata, guardam-se previamente soro e urina para 17-hidroxiprogesterona, testosterona, androstenediona, atividade da renina e aldosterona [20].

Em rapazes com genitais atípicos, encontra-se anomalia cromossómica em cerca de 3% na criptorquidia isolada, 7% na hipospádia e 13% na combinação de criptorquidia com hipospádia, segundo dados citados pela Society for Endocrinology [20]. No 46,XY, uma investigação completa revela causa endócrina ou genética em pelo menos um quarto dos casos [20, 29].

5.4. Avaliação endócrina

A avaliação endócrina de um rapaz 46,XY com hipospádia grave ou genitais atípicos mede gonadotrofinas (LH e FSH), hormona antimülleriana (AMH), inibina B, testosterona, androstenediona e DHT [20, 29]. A fisiologia neonatal condiciona a interpretação: a «minipuberdade» eleva as gonadotrofinas e a testosterona nas primeiras semanas e meses, e no lactente muito novo com eixo ativo e testosterona elevada em amostras seriadas pode dispensar-se a prova de estimulação [20]. A AMH sérica tem valor preditivo elevado para a resposta da testosterona à gonadotrofina coriónica humana (hCG) [20].

A prova de estimulação com hCG identifica células de Leydig funcionantes e defeitos de biossíntese da testosterona; é invasiva e deve fazer-se numa fase posterior, sob direção do centro regional de DSD [20]. Os protocolos do Reino Unido usam hCG intramuscular 1000–1500 UI em três dias consecutivos, seguida, na versão prolongada, de 1500 UI duas vezes por semana durante mais duas semanas, útil na criptorquidia bilateral ou na suspeita de hipogonadismo hipogonadotrófico [20]. A resposta da testosterona é normal quando o valor ultrapassa o limite superior do intervalo pré-pubertário ou duplica o basal; para a androstenediona e a DHT, a amostra do quarto dia, depois da hCG, é a mais importante, e na prova prolongada a amostra do dia 22 deve ser guardada para essas medições [20]. Uma resposta fraca da testosterona justifica avaliar a função suprarrenal por prova curta de tetracosactido, sobretudo nas entidades associadas a insuficiência suprarrenal [20].

Tabela 5.1. Padrões bioquímicos nas DSD 46,XY que se apresentam com hipospádia.

O valor normal das hormonas depois do nascimento não prova que fossem normais durante o período crítico fetal, e uma resposta normal aos androgénios no lactente não prova sensibilidade normal in utero [3]. A sensibilidade androgénica pode avaliar-se pelo efeito de um curso curto de testosterona ou de DHT tópica sobre o falo, mas não há consenso sobre o androgénio, a dose, a via, o momento, a duração nem a definição de resposta [20].

5.5. Estudo genético

A estratégia do GeneReviews começa pelo complemento cromossómico, por cariótipo com células suficientes para detetar mosaicismo 45,X/46,XY e hibridação in situ por fluorescência para SRY, ou por microarray cromossómico, que define o complemento sexual, a presença de SRY e deleções ou duplicações associadas a DSD [8]. Segue-se um painel multigénico de DSD quando o fenótipo é sugestivo, ou o exoma ou o genoma quando o fenótipo não orienta [8]. Os laboratórios passaram da sequenciação gene a gene para painéis de sequenciação de alto débito ou para exoma ou genoma com filtros de genes de DSD; os painéis dirigidos têm melhor cobertura e menos achados incidentais, e o rendimento é inferior a 50% nas DSD 46,XY sem defeito bioquímico claro [20]. Quando a bioquímica aponta para um defeito específico da esteroidogénese, a análise de um único gene confirma a maioria dos casos, e no défice de 5α-redutase 2 a genética molecular está a substituir a bioquímica detalhada [20]. A EAU considera a sequenciação de nova geração e o exoma o padrão emergente, com a ressalva da dificuldade em provar causalidade das variantes [18].

Tabela 5.2. Rendimento etiológico em coortes de hipospádia.

A comparação entre estas séries é limitada por critérios de inclusão diferentes, pela inclusão ou não de variantes de significado incerto e pela proporção de formas graves. Duas regras práticas emergem: o rendimento aumenta com a gravidade e com a presença de outras anomalias genitais, sobretudo testículo não descido [16, 51]; e mesmo a forma ligeira isolada pode ter uma DSD monogénica com consequências de seguimento, como a vigilância da função suprarrenal no NR5A1 ou o risco de tumor de Wilms no WT1 [16, 43]. Os autores do estudo americano de 2025 propuseram um algoritmo para a hipospádia proximal que reduz o papel do microarray, cujo rendimento foi baixo, e põe o exoma ou o genoma em primeira linha quando há outras anomalias congénitas, recomendando considerar avaliação genética e endócrina em todos os lactentes com hipospádia proximal [51].

5.6. Limites dos testes e relatório

Um painel ou exoma negativo não exclui causa genética: a maioria dos estudos analisa sobretudo variantes exónicas, e as variantes reguladoras, as alterações estruturais pequenas, o mosaicismo e a contribuição poligénica escapam [8, 16]. A análise do número de cópias a partir dos dados de painel detetou uma deleção 18q na coorte francesa [16]. O mosaicismo somático pode explicar parte da variabilidade da insensibilidade parcial aos androgénios, e o ADN de leucócitos dos pais não exclui mosaicismo germinativo [3, 8]. A proporção de variantes detetáveis num gene não equivale à sensibilidade clínica do teste para a hipospádia, que é baixa porque a maioria dos casos é multifatorial [9, 16].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (por exemplo, AR NM_000044.6, MAMLD1 NM_005491.5, NR5A1 NM_004959.5, SRD5A2 NM_000348.4, HSD17B3 NM_000197.2), a variante em nomenclatura HGVS, a zigosidade ou hemizigosidade e a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology [35, 73]. A interpretação de uma variante de significado incerto em NR5A1 ou MAMLD1 requer estudo de segregação, dados funcionais e correlação com o fenótipo; uma variante de significado incerto não confirma o diagnóstico, mesmo quando orienta a vigilância [11, 74]. Na herança limitada ao sexo do NR5A1, uma mãe portadora sem sinais ou um pai com fenótipo ligeiro tornam a história familiar aparentemente negativa [8].

5.7. Algoritmo prático

Tabela 5.3. Investigação escalonada da hipospádia (síntese das diretrizes EAU 2026 e Society for Endocrinology 2021 e do GeneReviews).

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante causal foi identificada na família, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis; a melhor altura para discutir o risco é antes da gravidez [8]. Na forma multifatorial não existe teste pré-natal, e a ecografia só deteta, com sensibilidade limitada, as formas graves [17]. A discussão sobre o uso destes testes numa condição em que a maioria das formas é corrigível cirurgicamente faz parte do aconselhamento, e as perspetivas podem diferir entre profissionais e entre famílias [8].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

O diagnóstico diferencial da hipospádia tem dois planos: o anatómico, que distingue a hipospádia de outras anomalias do pénis, e o etiológico, que separa a forma isolada multifatorial das DSD, das síndromes e das cromossomopatias. A Tabela 6.1 reúne as entidades mais relevantes.

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial da hipospádia.

Fontes: [3, 8, 17, 18, 20, 29, 44, 49, 54, 55, 62].

6.2. Insensibilidade parcial aos androgénios

A hipospádia por variante do AR não se distingue de outras causas pelo exame dos genitais, e as variantes do AR associadas à hipospádia isolada são raras [3]. Na insensibilidade parcial, a LH está elevada com testosterona normal ou elevada; a história familiar ligada ao X é informativa, mas um terço dos casos resulta de variantes de novo [20]. A sequenciação do AR num lactente sem história familiar pode ser considerada, mas a probabilidade de detetar uma variante no fenótipo de insensibilidade parcial é baixa e o valor preditivo de cada variante quanto ao fenótipo é fraco [3]. Os recém-nascidos pequenos para a idade gestacional podem ter fenótipo semelhante sem variante AR [3].

6.3. Defeitos da biossíntese da testosterona

O défice de 17β-HSD3 tem fenótipo muito semelhante ao do défice de 5α-redutase 2: ambos têm genitais internos wolffianos e genitais externos quase sempre femininos ou atípicos, e ambos virilizam na puberdade; distinguem-se pela androstenediona sérica elevada no 17β-HSD3 [44]. Num estudo nacional holandês, 12 dos 18 casos índice de défice de 17β-HSD3 tinham recebido inicialmente o diagnóstico de insensibilidade aos androgénios, e a razão testosterona/androstenediona após estimulação com gonadotrofinas foi discriminante em todos, sem sobreposição com controlos nem com a insensibilidade aos androgénios [44]. A Society for Endocrinology considera incerta a fiabilidade de uma razão baixa [20]. A incidência mínima nos Países Baixos foi de 1:147 000, com frequência de heterozigotos de 1:135, e pelo menos quatro variantes recorrentes parecem ser antigas, com origem em fundadores [44]. Numa comunidade árabe consanguínea de Gaza foram identificadas mais de 60 pessoas afetadas [44].

6.4. MAMLD1, NR5A1 e outras DSD com testículos escrotais

Os rapazes com hipospádia grave e testículos escrotais simétricos podem ter variantes em NR5A1, AR, SRD5A2 ou WT1, e a identificação muda a vigilância (função suprarrenal, tumor de Wilms) [43]. As variantes MAMLD1 associam-se a avaliação endócrina normal e a ausência de estruturas müllerianas, e o seu papel causal é discutido [11, 19].

6.5. Síndromes

A presença de atraso do desenvolvimento, dismorfias, malformações de outros órgãos ou restrição de crescimento desloca o diagnóstico para síndromes e cromossomopatias, que se investigam por microarray, exoma ou genoma e por testes bioquímicos específicos, como o 7-desidrocolesterol [17, 51]. A fenotipagem reversa depois de um painel de DSD pode revelar síndromes não reconhecidas, como Opitz G/BBB por MID1 [16].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Organização dos cuidados e recomendações

A hipospádia isolada é tratada pela urologia ou cirurgia pediátrica; a hipospádia com sinais de DSD é avaliada e acompanhada por uma equipa multidisciplinar com genética médica, endocrinologia pediátrica, urologia pediátrica, ginecologia, psicologia e serviço social, num centro com experiência [8, 18]. As recomendações da EAU para a hipospádia são: diferenciar a hipospádia isolada de DSD ao nascimento (forte); aconselhar os cuidadores sobre o valor funcional e estético da cirurgia e as complicações possíveis (forte); usar o algoritmo da diretriz para escolher a técnica (forte); corrigir curvatura superior a 30 graus (fraca); e garantir seguimento a longo prazo para detetar estenose uretral, disfunção miccional, curvatura recorrente e alterações da ejaculação e avaliar a satisfação (forte) [18]. O sumário de evidência da diretriz classifica a idade sugerida de 6–18 meses como nível 3, os objetivos terapêuticos como 2b, a correlação entre gravidade e complicações, que não se limitam à infância, como 1a, e a preservação habitual da função sexual como 2b [18].

7.2. Indicações e objetivos da cirurgia

A decisão cirúrgica distingue os procedimentos funcionalmente necessários dos esteticamente possíveis, ponderando a micção, a função sexual e reprodutiva e o aspeto [18]. As indicações são o meato proximal que desvia o jato ventralmente ou o dispersa, a estenose do meato, a curvatura ventral, o capuz prepucial e a transposição penoescrotal [18]. Os objetivos são corrigir a curvatura, construir uma neouretra de calibre adequado, levar o meato à glande e obter cobertura cutânea e aspeto aceitáveis; requerem lupas de ampliação, suturas sintéticas absorvíveis 6/0–7/0 e cautério bipolar [18]. Como todas as técnicas têm complicações, o aconselhamento pré-operatório dos cuidadores reduz o arrependimento decisional [18]. A criança com hipospádia não deve ser circuncidada antes da reparação, porque o prepúcio pode ser necessário à reconstrução [17].

7.3. Idade da cirurgia

A EAU indica 6–18 meses como idade habitual da reparação primária; a idade não é fator de risco de complicações na técnica de placa incisada e tubularizada em rapazes pré-púberes, e as complicações são 2,5 vezes mais frequentes nos adultos [18]. O Oxford Desk Reference (2017) referia reparação entre os 12 meses e os 2 anos ou, após o controlo de esfíncteres, entre os 3 e os 4 anos, e reparação em tempos para as formas moderadas e graves [17]; a diretriz europeia de 2026 é a referência atual. Numa série finlandesa de rapazes nascidos entre 1991 e 2003, a idade mediana na primeira cirurgia foi de 1,3 anos [75].

7.4. Hormonoterapia pré-operatória

A estimulação androgénica antes da cirurgia procura aumentar o comprimento do pénis, o tamanho da glande e a vascularização local. A EAU considera a evidência inconclusiva, limita a indicação habitual à hipospádia proximal, ao pénis de aspeto pequeno, ao perímetro da glande reduzido ou à placa uretral estreita, refere a preocupação com efeitos negativos na cicatrização e no sangramento e recomenda suspender o tratamento um a dois meses antes da cirurgia; a diretriz não indica fármaco, via nem dose [18].

A revisão sistemática e meta-análise de Do e colaboradores (32 estudos, 1328 doentes com menos de 18 anos, cerca de um quarto ensaios aleatorizados) mostrou que a testosterona foi o androgénio mais usado (cerca de 80% dos braços), que os regimes mais frequentes foram uma injeção intramuscular mensal durante três meses ou aplicação diária durante dois a três meses, e que a testosterona aumentou o comprimento do pénis em 9,34 mm (IC95% 6,71–11,97; I² 98,4%) e a largura da glande em 3,26 mm (IC95% 2,50–4,02) [76]. Com o protocolo homogéneo de testosterona intramuscular 2 mg/kg uma vez por mês durante três meses, o aumento do comprimento foi de 10,24 mm; a resposta foi maior nos pénis mais compridos à partida (mais 0,52 mm por cada milímetro basal), o que desfavorece precisamente os doentes com pénis mais pequeno [76]. A taxa global de complicações não diferiu (risco relativo, RR, 1,08; IC95% 0,75–1,54), mas o risco de fístula foi menor (RR 0,62; IC95% 0,41–0,93) [76]. A meta-análise em rede de 2026, restrita a seis ensaios aleatorizados com 715 doentes e pesquisa até março de 2026, confirmou menor probabilidade de fístula uretrocutânea com androgénio (OR 0,474; IC95% 0,241–0,934), sem significado estatístico na análise restrita à hipospádia distal (OR 0,613; IC95% 0,285–1,319) e sem benefício na deiscência da glande nem na estenose do meato; o estrogénio tópico não reduziu nenhuma complicação [77].

Tabela 7.1. Regimes de estimulação hormonal pré-operatória descritos em ensaios e séries (uso fora de indicação; a diretriz não recomenda dose). População: crianças com hipospádia antes da reparação primária (menores de 18 anos na meta-análise de Do e colaboradores); sem dose máxima definida na fonte.

Os efeitos adversos de curto prazo da androgenoterapia incluem pelos púbicos, pigmentação da pele do pénis (35% numa série), prurido e eritema (cerca de um terço com DHT tópica), alterações de comportamento e agressividade, priapismo raro e vómitos dependentes da dose; as preocupações de longo prazo são a aceleração do crescimento linear, o aumento do turnover ósseo e o efeito sobre a puberdade, e o seguimento disponível, de no máximo um ano, não mostrou efeito significativo na idade óssea [77]. Os autores da meta-análise de 2026 sugerem avaliar a idade óssea antes do tratamento e acompanhar o crescimento depois de o suspender [77].

Nenhum medicamento tem indicação aprovada para hipospádia. O rótulo americano do enantato de testosterona injetável indica-o na substituição em hipogonadismo masculino primário ou hipogonadotrófico e na puberdade atrasada, sem indicação nem dose para lactentes, e adverte que a androgenoterapia deve usar-se com muita cautela em idade pediátrica, só por especialistas atentos ao efeito sobre a maturação óssea, com radiografia da mão e do punho a cada seis meses [79]. Em Portugal, o RCM de Testoviron Depot® (enantato de testosterona 250 mg/ml, solução injetável) indica 250 mg intramusculares a cada 2–3 semanas para indução e a cada 3–4 semanas para manutenção no adulto, declara que o medicamento não está indicado em crianças e adolescentes e adverte para masculinização, aceleração do crescimento, maturação óssea e fecho epifisário prematuro com redução da altura final [80]. Estão também autorizados em Portugal Sustenon® 250 mg/ml (ésteres de testosterona), Nebido® 1000 mg/4 ml (undecanoato de testosterona) e os géis Testogel® 50 mg/5 g e Testavan® 20 mg/g, nenhum com indicação pediátrica para a hipospádia [80]. A dose de 2 mg/kg/mês usada nos ensaios corresponde, num lactente de 10 kg, a 20 mg por mês, fora das condições de qualquer rótulo; a decisão é partilhada com a família, com informação sobre os efeitos adversos descritos.

Tabela 7.2. Situação regulamentar dos fármacos usados na estimulação pré-operatória.

7.5. Técnica cirúrgica

A correção da curvatura segue uma sequência: desenluvamento do pénis e excisão do tecido conjuntivo ventral anómalo; avaliação por ereção artificial, de preferência com goniómetro ou aplicação, mais exatos do que a estimativa visual; e, se persistir curvatura significativa, transecção da placa uretral nas formas graves e correção da desproporção dos corpos cavernosos [18]. A preservação da placa sem transecção quando esta causa a curvatura associa-se a recorrência da curvatura em 20% e estenose em 17% [18]. A plicatura dorsal (incluindo a técnica de Nesbit) encurta o pénis e pode diminuir a sensibilidade; o alongamento ventral por corporotomias, cobertas por túnica vaginal ou outros tecidos, não tem esses efeitos e associa-se a menos recorrência da curvatura (5% contra 25%) [18]. A uretroplastia por placa incisada e tubularizada na hipospádia proximal teve recorrência da curvatura de 26% [18].

A preservação de uma placa uretral bem vascularizada é a base da reconstrução [18]. A placa larga pode tubularizar-se pela técnica de Thiersch-Duplay; a placa estreita pode incidir-se na linha média e tubularizar-se (técnica de Snodgrass-Orkiszewski, tratamento de escolha nas formas distais e médias), com enxerto inlay de prepúcio interno ou mucosa bucal quando a incisão é profunda; nas formas proximais ou com placa inadequada, a uretroplastia onlay com retalho prepucial em ilha é uma opção [18]. Quando a continuidade da placa não pode ser mantida, usam-se técnicas de um tempo (tubo de Duckett e variantes, Koyanagi-Hayashi) ou reparações em dois ou mais tempos, que se tornaram preferidas pela menor recorrência da curvatura [18]. A cobertura da neouretra por túnica vaginal parece ter melhores resultados do que a fáscia de dartos, que deve usar-se em dupla camada; o torniquete peniano reduz o tempo operatório [18]. A glandoplastia e a reconstrução cutânea completam a cirurgia; a reconstrução prepucial, onde a circuncisão não é rotina, não aumenta fístulas nem reoperações, com deiscência prepucial em 7–17% e fimose secundária em 1,5%, e nas variantes menores pode ser o único procedimento [18].

No perioperatório, a urina drena-se por stent transuretral ou cateter suprapúbico, e na forma distal pode dispensar-se drenagem; o tipo de stent, de penso e a duração não mostraram influência nos resultados [18]. Os antibióticos profiláticos não reduziram a infeção do local cirúrgico, a infeção urinária nem as complicações tardias, sobretudo na hipospádia distal [18]. O bloqueio caudal e os bloqueios nervosos penianos dão analgesia adequada e não se associam a mais complicações [18].

7.6. Resultados e complicações

Tabela 7.3. Resultados da cirurgia da hipospádia segundo a EAU 2026.

As complicações dependem da gravidade, da história cirúrgica, da experiência e volume do cirurgião e da técnica [18]. A curvatura recorrente pode exigir cirurgia adicional com o crescimento, em particular na puberdade [18]. As reoperações não têm diretriz definitiva e exigem tratamento individualizado conforme o estado da placa uretral e dos tecidos [18]. Na série australiana, a revisão cirúrgica não dependeu dos achados genéticos ou endócrinos [52].

7.7. Gestão quando a hipospádia integra uma DSD

Quando a hipospádia faz parte de uma DSD, a atribuição do sexo de criação não deve ser decidida antes da avaliação por peritos, e a escolha nas DSD 46,XY baseia-se no diagnóstico subjacente, na opinião de peritos e nas convicções dos pais [8]. As decisões cirúrgicas exigem discussão detalhada dos riscos, benefícios e limites; muitas cirurgias não são clinicamente necessárias, pelo que se deve considerar adiá-las para permitir a participação da própria pessoa; os procedimentos devem privilegiar a função e evitar a remoção de tecidos e as intervenções irreversíveis [8]. No sexo masculino, as opções incluem reparação da hipospádia, orquidopexia, escrotoplastia e faloplastia, e pode considerar-se a remoção de restos müllerianos; não há ensaios controlados que comparem técnicas nem consenso sobre o momento [8].

A Assembleia Parlamentar do Conselho da Europa aprovou em 2017 uma resolução que pede a proibição das cirurgias e tratamentos «normalizadores» medicamente desnecessários sem consentimento informado e o adiamento das intervenções que alteram as características sexuais até que a criança possa participar na decisão, salvo risco de vida imediato [18]. A Sociedade Europeia de Urologia Pediátrica (ESPU) respondeu numa carta aberta que limitar a cirurgia às emergências não corresponde à definição de saúde da Organização Mundial da Saúde e que os cuidados devem organizar-se num modelo centrado no doente e na família [18]. A EAU recomenda (forte) a abordagem multidisciplinar e a decisão partilhada quanto à atribuição de género, à cirurgia genital, de acordo com a legislação nacional, e à gonadectomia [18]. Esta divergência de perspetivas diz respeito sobretudo às DSD com genitais atípicos e menos à hipospádia distal isolada, cuja reparação na infância é a prática da diretriz europeia [18].

O risco de neoplasia das gónadas varia com a entidade (Tabela 7.4). As gónadas em estria e disgenéticas não funcionais devem ser removidas pelo risco de gonadoblastoma; uma gónada disgenética com alguma função pode ser descida para o escroto com vigilância, para a qual não há diretriz e uma das opções é a ecografia anual [8]. As gónadas intra-abdominais devem ser descidas ou fixadas à parede para permitir vigilância, autoexame e biópsia guiada por ecografia [18].

Tabela 7.4. Risco de neoplasia gonadal nas DSD que podem apresentar-se com hipospádia (adaptado de Looijenga, segundo a EAU 2026).

Fonte: [18]. No estudo DSD-LIFE, as lesões neoplásicas foram encontradas em 12% globalmente e em 36% na disgenesia gonadal 46,XY; nos defeitos da biossíntese e da ação da testosterona, o risco de neoplasia de células germinativas in situ foi de 1–15% na infância, com pouca tendência à progressão invasiva [18].

A testosterona tem dois papéis nas DSD com sexo masculino: um curso curto na infância para o micropénis (comprimento estirado inferior a −2,5 desvios-padrão) e a indução e manutenção da puberdade [8]. Na insensibilidade parcial com genitais atípicos e escolha do sexo masculino, recomenda-se um ensaio terapêutico com doses farmacológicas de androgénio para prever a resposta pubertária, e o crescimento do falo facilita a reconstrução; a eficácia da androgenoterapia prolongada é difícil de prever e exige cautela [3]. A ginecomastia pubertária da insensibilidade parcial pode exigir mamoplastia de redução [3]. Os rapazes 46,XY com variante heterozigótica em NR5A1 podem precisar de gestão de insuficiência suprarrenal, e alguns mantêm desenvolvimento testicular que permite fertilidade, por vezes com reprodução medicamente assistida [8].

7.8. Ensaios clínicos

Tabela 7.5. Ensaios e meta-análises de terapêutica hormonal pré-operatória.

A comparação entre estas análises é indireta e os ensaios incluídos têm risco de viés («algumas preocupações» em todos os ensaios aleatorizados e risco grave ou crítico em mais de metade dos estudos não aleatorizados), heterogeneidade elevada (I² superior a 98% nos desfechos de tamanho) e regimes diferentes [76]. A redução relativa da fístula deve ler-se com a taxa absoluta, que varia de 3–4% na forma distal com técnica de placa incisada até 12–19% na proximal [18]. O ensaio francês com estrogénio foi negativo, talvez por falta de poder, e não tem resultados submetidos no ClinicalTrials.gov [78]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 não identificou ensaios de fase 3 de fármacos dirigidos à hipospádia em curso.

7.9. Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 foram publicados resultados relevantes sem mudança de recomendações: a meta-análise em rede de ensaios aleatorizados sobre hormonoterapia pré-operatória (resultado publicado, evidência de ensaios com risco de viés) [77]; a sequenciação em trio de 106 crianças chinesas com excesso de variantes de novo em genes ciliares (estudo humano de investigação, sem validação clínica) [34]; um estudo chinês de 34 doentes com hipospádia grave e correlação entre variantes, malformações associadas e precursores suprarrenais [72]; uma lista de verificação pré-operatória multidisciplinar para hipospádia complexa na Austrália [52]; e, em 2025, a coorte sueca de mortalidade e o estudo americano de avaliação endócrina e genética da hipospádia proximal [51, 67]. A edição de 2026 da diretriz europeia de urologia pediátrica mantém a idade de 6–18 meses e a posição sobre a hormonoterapia [18]. Não existem autorizações regulamentares nem pareceres recentes para terapêuticas da hipospádia.

7.10. Prevenção, gravidez e transição

O valproato em monoterapia no primeiro trimestre associa-se a hipospádia (OR ajustada 4,8) e a outras malformações [49]. A exposição profissional e ambiental a disruptores endócrinos associou-se a hipospádia em estudos de associação, sem prova de causalidade [30, 48]. A transição para os cuidados de adulto deve garantir o seguimento das complicações tardias (estenose uretral, curvatura, alterações da ejaculação) e da fertilidade e, nas DSD, a revisão do diagnóstico e o acesso a equipas de adultos [18, 20].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Hipospádia isolada multifatorial

Na hipospádia isolada sem causa identificada, o aconselhamento baseia-se em riscos empíricos. O estudo da Alsácia estimou em 17% (cerca de 1 em 6) o risco de recorrência para os irmãos de um rapaz afetado [25]. Na coorte dinamarquesa, a razão de risco de recorrência para parentes de primeiro grau foi de 11,6, igual para irmãos e para filhos, e caiu para 3,27 no segundo grau e 1,33 no terceiro grau; a transmissão foi semelhante pelas linhas paterna e materna [10]. A razão de risco multiplica a frequência na população; com uma frequência populacional entre cerca de 19 por 10 000 nascimentos (EUROCAT) e 8 por 1000 rapazes (Suécia), um risco relativo próximo de 12 corresponde a um risco absoluto de alguns pontos percentuais para um irmão ou filho, coerente com os 2–5% previstos pelo modelo multifatorial para a maioria dos defeitos congénitos comuns [10, 13, 14, 31]. O risco aumenta com o número de familiares afetados e com a gravidade, segundo o modelo multifatorial, e é baixo para parentes mais afastados [31, 81]. Nas famílias, a hipospádia surge com mais frequência do que se supunha (22,3% numa série francesa) e sobretudo do lado paterno, e as formas familiares tendem a ser anteriores e médias [23, 70]. Há relatos de transmissão dominante em várias gerações (HYSP3, família finlandesa ligada a 7q32.2-q36.1) e de herança recessiva em famílias consanguíneas [6, 17].

8.2. Formas monogénicas

Na insensibilidade parcial aos androgénios (AR, recessiva ligada ao X), a mãe de um rapaz afetado pode ser portadora; um terço das variantes surge de novo [20]. Se a mãe for portadora, cada filho 46,XY tem 50% de probabilidade de herdar a variante e cada filha 46,XX tem 50% de probabilidade de ser portadora; a expressividade varia entre famílias e, por vezes, entre irmãos [3]. A mesma lógica aplica-se ao MAMLD1, com a ressalva do papel causal discutido: na família de Fukami, dois meios-irmãos maternos partilhavam a variante e a mãe era heterozigótica [11, 26].

No NR5A1 (autossómica dominante limitada ao sexo), a variante pode ter sido herdada da mãe, em geral sem sinais ou com insuficiência ovárica primária, ou de um pai com fenótipo ligeiro, ou ter surgido de novo; recomenda-se testar os pais [8]. Se um progenitor for portador, cada irmão tem 50% de probabilidade de herdar a variante; os irmãos 46,XY portadores terão manifestações e as irmãs 46,XX em geral não, embora algumas desenvolvam insuficiência ovárica primária [8]. Se a variante não estiver no ADN de leucócitos de nenhum dos pais, o risco para os irmãos é baixo, mas superior ao da população, por possibilidade de mosaicismo germinativo [8]. Um homem com variante NR5A1 e fertilidade preservada, por vezes com reprodução medicamente assistida, transmite a variante a 50% dos descendentes [8].

Nos défices de 5α-redutase 2 e de 17β-HSD3 (autossómicos recessivos), os pais são portadores obrigatórios, cada irmão tem 25% de probabilidade de ser afetado e só as pessoas 46,XY manifestam DSD; a consanguinidade aumenta a probabilidade [8, 44].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Conhecida a variante familiar, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o pré-implantação [8]. Na hipospádia isolada multifatorial não há teste pré-natal, e a ecografia só deteta as formas graves com curvatura ou genitais atípicos [17]. Quando não há diagnóstico molecular, o GeneReviews sugere considerar o armazenamento de ADN do probando, porque a tecnologia e o conhecimento dos genes vão evoluir [8].

8.4. Aconselhamento de crianças, adolescentes e adultos

A informação deve ser dada aos pais desde o primeiro contacto e retomada ao longo do tempo, com respeito, confidencialidade e participação ativa da família nas decisões [8]. O aconselhamento aos adolescentes e jovens adultos com hipospádia deve abordar a função sexual, a fertilidade, que está reduzida em média e sobretudo nas formas proximais e com criptorquidia, e o risco de recorrência na descendência [10, 18, 64]. O sexo de criação pode não coincidir com a identidade de género, que a pessoa define ao longo do tempo; cerca de 3% das pessoas com DSD mudam de género depois da puberdade, e a disforia de género é mais frequente nas pessoas criadas no sexo feminino com défice de 5α-redutase 2 ou de 17β-HSD3 [8, 18].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência na Europa

O estudo de registos do EUROCAT, com 23 registos europeus entre 2001 e 2010, contou 10 929 casos em 5 871 855 nascimentos, uma prevalência total de 18,61 por 10 000 nascimentos (a EAU indica um intervalo de 5,1 a 36,8 entre registos), sem tendência temporal significativa, exceto aumento das formas anterior e posterior e diminuição das não especificadas, e sem associação com a idade materna [13, 18]. A variação entre registos reflete sobretudo diferenças de averiguação [13]. Na Suécia, a incidência nos 1 948 591 rapazes nascidos entre 1973 e 2009 foi de cerca de 4,5 por 1000 nados-vivos masculinos até 1990 e subiu para cerca de 8 por 1000 na década seguinte, nas formas ligeiras e graves, sem explicação pelos fatores de risco conhecidos e sem exclusão de mudanças de classificação nos registos [14]. Na Alsácia, entre 1979 e 1987, a prevalência ao nascimento foi de 2,89 por 1000 rapazes [25]; o valor de 6,4 por 1000 nados-vivos masculinos que o Oxford Desk Reference atribui a esse estudo não coincide com a publicação original [17, 25]. A Orphanet estima a prevalência ao nascimento da hipospádia posterior não sindrómica na Europa em 19,25 por 100 000 [1]. Nenhum destes valores corresponde à fração atribuível a MAMLD1 ou a outro gene [37].

9.2. Variação mundial

A revisão de Springer, com cerca de 90 milhões de nascimentos estudados entre 1910 e 2013, encontrou prevalências médias de 19,9 por 10 000 na Europa (1–464), 34,2 na América do Norte (6–129,8), 5,2 na América do Sul (2,8–110), 0,6–69 na Ásia, 5,9 em África (1,9–110) e 17,1–34,8 na Austrália, com heterogeneidade extrema, ausência de definição padronizada e tendências contraditórias [82]. Estes valores medem coisas diferentes (registos de malformações, séries cirúrgicas, questionários) e não são comparáveis entre si. Na Suécia, os rapazes com pais naturais da Ásia (OR 1,45) ou da Europa continental (OR 1,41) tiveram mais risco [14]; numa série cirúrgica sueca, 22% dos doentes eram de origem não sueca, um terço destes do Médio Oriente [24]. Nas fontes consultadas não há estimativas de prevalência para Portugal ou para o Brasil; o registo português integra o EUROCAT, mas os valores por registo não constam do resumo consultado [13].

9.3. Populações fundadoras e entidades monogénicas

O défice de 17β-HSD3 tem variantes antigas de origem fundadora dispersas pela Europa, uma incidência mínima de 1:147 000 nos Países Baixos e uma concentração elevada numa comunidade árabe consanguínea de Gaza [44]. A insensibilidade aos androgénios teve, nos Países Baixos, incidência mínima de 1:99 000 [3]. As variantes MAMLD1 originais foram descritas em doentes japoneses, e as séries de MAMLD1 posteriores vêm sobretudo da Ásia oriental [5, 19]. A maior parte dos estudos de sequenciação em trio e exoma publicados recentemente vem da China, o que limita a extrapolação para populações europeias e americanas [33, 34, 72].

9.4. Grupos com risco aumentado

O risco é maior nos rapazes com baixo peso ao nascer ou pequenos para a idade gestacional (OR 4,34 na Suécia), nos gémeos (OR 1,8), nos nascidos de fertilização in vitro (OR 1,15) [14], nos filhos de mães com pré-eclâmpsia (forma posterior) [50], diabetes [18] ou obesidade [23], nos expostos a valproato [49] e nos filhos de mulheres expostas ao DES [46].

9.5. Redes europeias e associações de doentes

A rede europeia de referência eUROGEN (doenças urogenitais raras e complexas) tem uma área de especialização dedicada à hipospádia posterior (área 1.6) e outra às reconstruções genitais complexas nas DSD (área 1.1) [21]. A Endo-ERN (doenças endócrinas raras) inclui o grupo temático 7, desenvolvimento e maturação sexual [22]. O consórcio dsd-LIFE e a própria Endo-ERN promovem a participação dos doentes na investigação e nos registos [18]. A associação Hypospadias UK (https://www.hypospadiasuk.co.uk/) apoia famílias com hipospádia, e a AISSG apoia pessoas com insensibilidade aos androgénios [17]. Projetos internacionais como o DSDnet e o registo I-DSD integram pessoas e grupos de doentes [20].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Romano e colaboradores, num hospital pediátrico italiano, descreveram um lactente de 4 meses referenciado por malformação genital grave [74]. O exame mostrou micropénis, escroto bífido completo, hipospádia perineal e transposição penoescrotal completa, com score GMS (glande, meato, corpo) G2M4S4; as duas gónadas eram palpáveis na emergência das pregas labioescrotais e o comprimento peniano estirado era de 2,6 cm (Figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11825467/figure/F1/) [74]. O cariótipo era 46,XY, as hormonas estavam dentro dos valores normais e a ecografia mostrou os dois testículos no escroto, simétricos e de tamanho igual [74]. Um painel de 19 genes de DSD por sequenciação de nova geração identificou uma variante missense heterozigótica em NR5A1, classificada como de significado incerto; o artigo não indica a nomenclatura HGVS [74].

Depois de aconselhamento multidisciplinar, a reparação fez-se em três tempos [74]. Aos 11 meses, o desenluvamento até à junção penoescrotal e a ereção artificial revelaram curvatura superior a 60 graus, corrigida por corporotomias transversas múltiplas da túnica albugínea ventral, com alongamento do corpo em 1,2 cm, cobertura por retalho de dartos e prepucioplastia (Figura 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11825467/figure/F2/) [74]. Seis meses depois, um retalho de prepúcio interno dorsal de 3 × 1,5 cm foi transposto para a face ventral, entre o meato e a ponta da glande; seis meses mais tarde, a neouretra foi tubularizada pela técnica de Duplay em três camadas, com glandoplastia e derivação urinária por cateter uretral e cistostomia suprapúbica durante 14 dias [74]. Aos 18 meses de seguimento, a recuperação foi sem complicações e o aspeto genital satisfatório (Figura 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11825467/figure/F3/) [74].

O caso ilustra três pontos do artigo. Primeiro, a combinação de hipospádia perineal, micropénis e escroto bífido preenche os critérios de avaliação para DSD da EAU e da Society for Endocrinology, mesmo com testículos escrotais e hormonas normais [18, 20]. Segundo, a variante NR5A1 é de significado incerto e não estabelece a causa; o seu valor está em justificar estudo de segregação nos pais, vigilância da função suprarrenal e gonadal e aconselhamento sobre fertilidade, como sublinham os autores [8, 74]. Terceiro, a abordagem cirúrgica em vários tempos, com alongamento ventral por corporotomias para uma curvatura grave, corresponde às opções que a EAU considera preferíveis na hipospádia proximal grave, mas o resultado aos 18 meses não informa sobre complicações tardias, que exigem seguimento até depois da puberdade [18, 75].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico funcional da hipospádia distal operada é bom: 85–90% de sucesso com a primeira cirurgia, complicações inferiores a 10% com a técnica de placa incisada e tubularizada e função sexual habitualmente preservada [18]. Na hipospádia proximal, as complicações variam entre 14% e 68%, e a reoperação acumulada numa série finlandesa foi de 51,8% aos 15 anos, maior nas formas graves; metade dos problemas surgiram nos três primeiros meses e a outra metade ao longo dos anos [18, 75]. As complicações não se limitam à infância (nível de evidência 1a) [18].

No plano geral de saúde, os registos suecos mostram, nos homens nascidos com hipospádia, mais hipogonadismo, puberdade atrasada, diabetes tipo 2 e doença cardiovascular, menos filhos biológicos, o dobro do risco de cancro do testículo e uma mortalidade relativa ligeiramente maior, com mortalidade absoluta baixa; os efeitos são mais marcados nas formas proximais [63, 64, 66, 67]. Estes dados descrevem associações em coortes de registo que incluem doentes com DSD e síndromes não diagnosticadas, e não justificam, por si, programas de rastreio específicos fora das diretrizes [63]. Nas DSD, o prognóstico depende da entidade, incluindo a função gonadal, o risco tumoral e a identidade de género [8, 18].

11.2. Vigilância

Tabela 11.1. Vigilância após o diagnóstico e a reparação da hipospádia.

12. Resumo e Considerações Finais

A hipospádia tem uma prevalência de cerca de 19 por 10 000 nascimentos nos registos europeus de malformações e de 4,5 a 8 por 1000 rapazes no registo nacional sueco, e a forma isolada, sobretudo distal, resulta da soma de muitas variantes de pequeno efeito, de fatores placentares e de exposições ambientais [9, 13, 14, 30]. A agregação familiar é forte, com um risco relativo de cerca de 12 para irmãos e filhos e um risco empírico de 17% para irmãos na série clássica francesa [10, 25].

Uma minoria tem causa monogénica: variantes no AR (insensibilidade parcial aos androgénios), em NR5A1, nos genes do metabolismo da testosterona (SRD5A2, HSD17B3, HSD3B2) e, com papel causal discutido, em MAMLD1, além de síndromes e cromossomopatias [11, 15, 16]. O rendimento dos painéis na hipospádia isolada é de cerca de 5%, e aumenta nas formas proximais e quando há testículo não descido, micropénis ou outras anomalias [16, 51]. As diretrizes europeias e britânicas orientam a investigação: nenhuma investigação sistemática na hipospádia distal ou média isolada; avaliação para DSD na hipospádia perineal, familiar, com micropénis, escroto bífido ou testículos não descidos [18, 20].

O tratamento é cirúrgico, de preferência entre os 6 e os 18 meses, com técnica adaptada à gravidade e reparação em tempos nas formas proximais graves [18]. A hormonoterapia pré-operatória aumenta o tamanho do pénis e da glande e reduz as fístulas em ensaios com risco de viés, é usada fora de indicação e deve parar um a dois meses antes da cirurgia [18, 76, 77]. As complicações e reoperações são frequentes nas formas proximais e surgem até à idade adulta, o que exige seguimento prolongado e transição organizada [18, 75]. As coortes suecas associam a hipospádia a hipogonadismo, menor fertilidade, cancro do testículo e doença cardiometabólica na idade adulta, sobretudo nas formas proximais [63, 64, 66]. Quando a hipospádia integra uma DSD, o diagnóstico molecular orienta a vigilância suprarrenal e gonadal, o risco tumoral e o aconselhamento, e as decisões sobre cirurgia genital fazem-se em equipa e com a família [8, 18].

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