Hipopituitarismo Congénito Combinado

Classe de doenças do desenvolvimento e da diferenciação da hipófise anterior, definida pelo défice de hormona de crescimento associado a pelo menos outro défice adeno-hipofisário, com mais de trinta genes implicados (POU1F1, PROP1, LHX3, LHX4, HESX1, OTX2, RNPC3, ROBO1, SOX3, GLI2, FOXA2, EIF2S3, NFKB2, KCNQ1 e outros), defeitos que se instalam de forma progressiva e uma causa molecular identificada numa minoria dos doentes.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 26 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

0.1. Ficha da classe

0.2. Entidades da classe: identificadores

AR: autossómica recessiva; AD: autossómica dominante. Números, títulos, herança e citobandas OMIM conforme as entradas consultadas em 26/10/2026; as citobandas de NFKB2 e KCNQ1 são as registadas no GeneGuidance [2, 3, 5, 10, 11, 14, 28–40].

0.3. Síntese clínica por entidade principal

DIGH: défice isolado de GH; CNV: variação do número de cópias; PSIS: síndrome de interrupção da haste hipofisária.

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

A genética do hipopituitarismo congénito começou nos modelos murinos de nanismo. Em 1990, Li e colaboradores mostraram que os murganhos dwarf de Snell e de Jackson tinham variantes em ambos os alelos do gene do fator de transcrição POU Pit-1, com perda de expressão de GH, PRL e TSH e hipoplasia das três linhagens celulares correspondentes; foi a primeira ligação direta entre um fator de transcrição e a organogénese num mamífero [52]. Em 1992, três trabalhos transpuseram o modelo para o ser humano: Tatsumi e colaboradores descreveram um doente com cretinismo e défice combinado de TSH, GH e PRL por homozigotia para uma variante sem sentido de PIT1 (atual POU1F1), o primeiro defeito humano de um ativador transcricional com défice de vários genes-alvo [53]; Radovick e colaboradores identificaram uma variante heterozigótica no POU-homeodomínio cuja proteína se ligava normalmente ao ácido desoxirribonucleico (ADN) mas atuava como inibidor dominante, primeira descrição do mecanismo dominante negativo nesta classe [54]; e Pfäffle e colaboradores descreveram duas famílias neerlandesas com substituição de alanina por prolina no domínio POU-específico e défice de GH, PRL e TSH sem hipoplasia hipofisária [55].

Em 1998, Wu e colaboradores clonaram por posição o gene Prop1 do murganho Ames (df), epistático aos murganhos de Snell e de Jackson, e encontraram variantes inativadoras de PROP1 em homozigotia ou heterozigotia composta em quatro famílias com DHHC; ao contrário dos doentes com POU1F1, estes doentes não produziam LH e FSH suficientes e não entravam espontaneamente em puberdade, e PROP1 passou a ser considerado uma causa major de DHHC humano [56]. No mesmo ano, Dattani e colaboradores mostraram que os murganhos sem Hesx1 tinham defeitos do prosencéfalo anterior e displasia hipofisária comparáveis à displasia septo-ótica e identificaram dois irmãos homozigóticos para uma substituição de arginina por cisteína no homeodomínio de HESX1 [57]. Hanhart estudou, em 1925 e 1953, o nanismo familiar em populações endogâmicas da Suíça e da ilha de Krk (Veglia), e os casos múltiplos entre os huteritas dos EUA e do Canadá, descritos em 1967, indicaram herança recessiva do pan-hipopituitarismo; em 2002 confirmou-se que se deviam a PROP1 c.301_302del [6]. Culler e Jones descreveram em 1984 um rapaz com hipopituitarismo e polidactilia pós-axial bilateral, cujo pai e irmão tinham só polidactilia, a família onde se identificou depois a primeira variante truncante de GLI2 [13]. A ilha croata de Krk forneceu, em 1999, a explicação molecular de uma população isolada de «pessoas pequenas» descrita décadas antes: a variante de PROP1 c.150del [58]. Seguiram-se LHX3 em 2000, com défice de todas as hormonas adeno-hipofisárias exceto ACTH e coluna cervical rígida em duas famílias consanguíneas [45], e LHX4 em 2001, com uma variante de splicing segregando de forma dominante em três gerações com defeitos hipofisários, do rombencéfalo e da sela turca [59].

A segunda geração de genes veio da sequenciação de exoma. Em 2017, ROBO1 foi associado à síndrome de interrupção da haste hipofisária (PSIS) em cinco casos heterozigóticos, com penetrância incompleta e anomalias oculares [51], e KCNQ1 foi associado ao défice de GH com fibromatose gengival de transmissão materna em três famílias [32]. Em 2019 descreveu-se a primeira forma recessiva de ROBO1 [60]; em 2022, uma série de 15 doentes de 9 famílias consolidou RNPC3, componente do spliceossoma menor, como causa de défice grave de GH com hipoprolactinemia e insuficiência ovárica primária [61]. Em 2024, o maior exoma de hipopituitarismo congénito publicado à data (137 casos argentinos) acrescentou evidência para PIBF1 e TBC1D32 e 13 genes candidatos [18]. Na janela de 2025–2026 foram publicados CCDC149, com duas famílias e um modelo murino [62], e PNPLA6 com validação funcional num caso de DHHC com perda visual [63].

1.2. Nomenclatura e classificações em vigor

O DHHC define-se pelo défice de GH associado a pelo menos outro défice adeno-hipofisário (TSH, LH/FSH, PRL ou ACTH); quando todos os eixos adeno-hipofisários estão afetados, usa-se o termo pan-hipopituitarismo [3, 4]. O PNDS francês usa uma convenção diferente: chama défice hipofisário combinado múltiplo ao défice de pelo menos duas linhagens e reserva pan-hipopituitarismo para o défice anterior e posterior [19]. A designação inglesa combined pituitary hormone deficiency (CPHD) e a alternativa multiple pituitary hormone deficiency (MPHD) equivalem-se; em português usa-se défice combinado de hormonas hipofisárias (DHHC) [2]. Desde 2022 a diabetes insípida central designa-se deficiência de arginina-vasopressina (AVP-D, arginine vasopressin deficiency), e a forma nefrogénica resistência à arginina-vasopressina, por proposta de um grupo de trabalho internacional [64].

A classificação OMIM numera as formas por gene. A entrada 613038, «pituitary hormone deficiency, combined or isolated, 1» (CPHD1, POU1F1, 3p11.2), tem herança AD e AR, porque a dominância depende da região da proteína afetada e algumas variantes têm efeito dominante negativo, e é a entrada de referência para a heterogeneidade genética: CPHD2 (PROP1, 262600, AR, associada a hipogonadismo), CPHD3 (LHX3, 221750, AR, com coluna cervical rígida e surdez neurossensorial variável), CPHD4 (LHX4, 262700, AD), CPHD5 (HESX1, remetida para a displasia septo-ótica, 182230), CPHD6 (OTX2, 613986, AD), CPHD7 (RNPC3, 618160, AR) e CPHD8 (ROBO1, 620303, AD) [5]. Três entradas usam hoje a designação «combined or isolated» (CPHD1, CPHD7 e CPHD8), e a 618160 substituiu a antiga designação «isolated growth hormone deficiency, type V» (IGHD5), porque os mesmos genes causam défice isolado de GH (DIGH) ou DHHC; o OMIM cita que cerca de 50% do DIGH evolui para DHHC [5, 10, 11]. Os títulos alternativos registam a história: a 262600 conserva «panhypopituitarism», «ateliotic dwarfism with hypogonadism», «pituitary dwarfism III» e «Hanhart dwarfism»; a 221750, «deafness, sensorineural, with pituitary dwarfism»; a 262700, «short stature, pituitary and cerebellar defects, and small sella turcica»; a 312000 (pan-hipopituitarismo ligado ao X, SOX3, Xq27.1), «pituitary dwarfism IV»; e a 615849 (síndrome de Culler-Jones, GLI2, AD), «Pallister-Hall syndrome 2» [6–8, 12, 13].

A Orphanet usa uma classificação hierárquica diferente. O grupo ORPHA:467 («non-acquired combined pituitary hormone deficiency», com os sinónimos DHHC congénito e hipopituitarismo congénito) contém duas categorias, ORPHA:178025 (DHHC sem malformações extra-hipofisárias) e ORPHA:95495 (doenças associadas a DHHC), e entidades como ORPHA:95494 (formas genéticas; genes POU1F1, PROP1, HESX1, OTX2, LHX4, GLI2 e FOXA2), ORPHA:90695 (pan-hipopituitarismo não adquirido; PROP1 e SOX3), ORPHA:231720 (LHX3), ORPHA:85442 (LHX4), ORPHA:226307 (hipotiroidismo por défice de fatores de transcrição hipofisários) e ORPHA:95496 (PSIS, classificada como anomalia morfológica) [1–3, 14, 33, 34, 38]. A descendência completa dos grupos 467, 178025 e 95495 não foi obtida, porque os pontos de acesso de classificação da Orphadata devolveram erro durante a recolha.

Os mapeamentos entre bases divergem e convém conhecê-los. O GeneGuidance associa o pan-hipopituitarismo ligado ao X (OMIM 312000) ao ORPHA:67045 e o OMIM 300123 a uma hipertricose congénita; o Orphadata associa 312000 ao ORPHA:90695 e 300123 ao ORPHA:67045 («X-linked intellectual disability with isolated growth hormone deficiency») [3, 49, 65]. A síndrome de Culler-Jones (OMIM 615849) corresponde no Orphadata ao ORPHA:420584 («postaxial polydactyly-anterior pituitary anomalies-facial dysmorphism syndrome»), não ao ORPHA:95494 [35, 50]. A entrada OMIM 613038 de POU1F1 surge também ligada ao ORPHA:231679 (DIGH tipo II), onde a Orphanet regista POU1F1 com o termo «ganho de função», reflexo das variantes dominantes com DIGH puro [37]. A PSIS é tratada pela Orphanet como anomalia morfológica com genes associados, e uma série francesa de exoma em 52 crianças propôs que seja vista como parte do espetro de várias síndromes genéticas e não como entidade específica [14, 66].

1.3. Definição das entidades do âmbito

O artigo trata o DHHC congénito como classe: as formas de fator de transcrição clássicas (PROP1, POU1F1, LHX3, LHX4, HESX1, OTX2), as formas ligadas ao X (SOX3, EIF2S3), as formas da via Hedgehog e da migração axonal associadas a PSIS (GLI2, CDON, ROBO1, GPR161), as formas com envolvimento de outros órgãos (FOXA2, NFKB2, KCNQ1, RNPC3, PNPLA6) e os genes de evidência recente. A displasia septo-ótica, com HESX1, SOX2, SOX3, OTX2, TCF7L1 e ARNT2 no contexto da hipoplasia do nervo ótico, o hipogonadismo hipogonadotrófico congénito isolado e a síndrome de Kallmann (ANOS1, FGFR1, PROKR2, FGF8, CHD7 e outros), o DIGH (GH1, GHRHR, GHSR, RNPC3 na forma isolada), a insensibilidade à GH e a abordagem da hipoglicemia neonatal e da criança surgem aqui no diagnóstico diferencial. Outras doenças com hipopituitarismo como componente entram no diferencial: holoprosencefalia, síndrome CHARGE, síndromes de Pallister-Hall e de Greig, disgenesias do segmento anterior com Axenfeld-Rieger, microftalmia, anoftalmia e coloboma, hiperinsulinismo congénito, hipotiroidismo congénito primário, síndrome de Börjeson-Forssman-Lehmann e obesidade monogénica. O défice adquirido (tumores, cirurgia, radioterapia, traumatismo) e os adenomas hipofisários familiares ficam fora do âmbito.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Ontogénese hipofisária e cascata de fatores de transcrição

A adeno-hipófise forma-se a partir da bolsa de Rathke, sob sinais do diencéfalo ventral, e diferencia cinco linhagens endócrinas: somatotrofos (GH), lactotrofos (PRL), tirotrofos (TSH), gonadotrofos (LH e FSH) e corticotrofos (ACTH). A neuro-hipófise, a haste e o infundíbulo derivam do diencéfalo e contêm os axónios dos neurónios hipotalâmicos produtores de arginina-vasopressina e de oxitocina. Os genes do DHHC atuam em etapas sucessivas desta cascata, o que explica a relação entre o gene, os eixos afetados e os achados extra-hipofisários.

HESX1 é um repressor homeodomínio do tipo paired-like, expresso cedo no prosencéfalo prospetivo e depois restrito à bolsa de Rathke; liga-se a um sítio palindrómico, heterodimeriza com PROP1, antagoniza a ativação transcricional por PROP1 e reprime genes-alvo através dos correpressores Groucho/TLE1 [48]. LHX3 e LHX4 são fatores LIM-homeodomínio necessários à formação da bolsa e à especificação de todas as linhagens adeno-hipofisárias exceto a corticotrófica; LHX3 é também necessário ao desenvolvimento de motoneurónios e interneurónios, base das anomalias cervicais, e LHX4 transativa os promotores de POU1F1 e da GH [21, 22]. OTX2 transativa HESX1, POU1F1 e GNRH1 [23]. SOX2 e SOX3 mantêm os progenitores neurais e são necessários ao desenvolvimento hipotálamo-hipofisário, incluindo o infundíbulo [49]. PROP1 precede e é necessário à expressão de POU1F1 e dirige a diferenciação de somatotrofos, lactotrofos, tirotrofos e gonadotrofos [4, 67]. POU1F1 especifica as linhagens somatotrófica, lactotrófica e tirotrófica e ativa diretamente os genes da GH e da PRL e, com GATA2, o gene da subunidade beta da TSH [68]. TBX19 (TPIT) é necessário à diferenciação terminal dos corticotrofos e a sua perda causa défice isolado de ACTH [69]. A via Sonic hedgehog (com GLI2 como efetor e CDON como correcetor), a via ROBO/SLIT de orientação axonal e os cílios primários intervêm na formação da linha média, da haste e da neuro-hipófise, e as suas alterações associam-se à neuro-hipófise ectópica (NHE) e à PSIS [50, 51, 62, 70].

Esta organização produz três padrões clínicos. Os genes terminais da cascata (POU1F1) afetam só GH, PRL e TSH, com neuro-hipófise e haste normais; PROP1 acrescenta o eixo gonadotrófico e, mais tarde, o corticotrófico, também com haste e neuro-hipófise normais; os genes precoces (HESX1, LHX4, SOX3, OTX2, GLI2, ROBO1) associam-se a hipoplasia adeno-hipofisária, haste fina ou interrompida, NHE e anomalias da linha média, com défices de distribuição variável [4, 24, 44]. Numa coorte britânica de 1765 doentes, a RM era anómala em todos os doentes com variantes de PROP1, GLI2, SOX3, HESX1, OTX2, LHX3 e LHX4, enquanto a anatomia era normal em 24 de 121 doentes com variantes, sobretudo em GH1, GHRHR, POU1F1 e SOX2 [44].

2.2. Arquitetura etiológica da classe

Estão implicados mais de 30 genes, sindrómicos e não sindrómicos, e 84–90% dos casos ficam sem etiologia molecular; o espetro vai da holoprosencefalia (HPE) ao DIGH, com penetrância incompleta e expressividade variável [4, 71]. Numa revisão sistemática de 21 estudos com pelo menos 10 doentes cada, HESX1, LHX3, LHX4, PROP1 e POU1F1 explicaram 12,4% do DHHC (11,2% dos casos esporádicos e 63% dos familiares), com PROP1 como gene mais frequente (6,7% dos esporádicos e 48,5% dos familiares); na coorte italiana multicêntrica de 144 doentes do mesmo estudo, a frequência foi de 2,9% nos esporádicos e 12,5% nos familiares [41]. O rendimento sobe com o exoma e com a inclusão de genes recentes (19,1% em genes conhecidos e 16% em genes novos numa coorte argentina de 137 casos, com variantes de significado incerto em 28,2%) [18], e os autores do estudo de CCDC149 estimam que só 10–15% dos doentes tenham base molecular identificada [62]. A maioria dos casos é esporádica; a probabilidade de diagnóstico molecular é maior nos casos familiares, na consanguinidade e nos fenótipos com assinatura reconhecível [24, 41].

2.3. Tabela da classe: genes, entidades e traços distintivos

2.4. PROP1 (CPHD2)

PROP1 (5q35.3; NM_006261.5; três exões; proteína de 226 aminoácidos, «homeobox protein prophet of Pit-1») codifica um fator de transcrição com homeodomínio paired-like [4, 24]. Duas regiões básicas conservadas do homeodomínio asseguram a localização nuclear, a ligação ao ADN e a ativação dos genes-alvo, e as variantes missense nestas regiões causam DHHC; o mecanismo é a perda de função, com ligação ao ADN e transativação reduzidas ou ausentes [4, 85]. O défice de ACTH não parece resultar diretamente da ausência de PROP1 nos corticotrofos; a sobre-expressão de PROP1 em corticotrofinomas sugere um papel na diferenciação ou na viabilidade destas células [4, 86]. A secreção de todas as hormonas declina gradualmente com a idade, habitualmente pela ordem GH, LH/FSH, TSH e ACTH [4].

As variantes concentram-se no exão 2 e no homeodomínio. Uma revisão de 2019 classificou pelos critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) as variantes de PROP1 publicadas até essa data: 29 patogénicas, 2 provavelmente patogénicas e 2 de significado incerto (VUS), todas sobre NM_006261.5 (NP_006252.4), entre as quais duas variantes do codão de iniciação (c.1A>G e c.2T>C, p.(Met1?)), variantes de splicing (c.109+1G>A, c.109+1G>T, c.109+2T>G, c.342+1G>C, c.343-2A>T e c.343-11C>G), sem sentido (p.Arg16Ter, p.Gln83Ter, p.Arg99Ter, p.Arg112Ter, p.Trp194Ter), missense do homeodomínio (p.Arg73Cys, p.Arg73His, p.Phe88Ser, p.Phe117Ile, p.Arg120Cys, p.Arg125Trp; VUS p.Arg71Cys, p.Arg71His e p.Arg121Thr) e deleções com desvio do quadro de leitura [24]. As duas variantes mais frequentes, c.301_302del e c.150del, são variantes fundadoras e não pontos quentes mutacionais: num estudo de 237 doentes de 21 países, c.301_302del estava num haplótipo de 0,2 Mb na maioria dos europeus, com origem estimada há cerca de 101 gerações (intervalo de confiança [IC] 90,1–116,4), e num haplótipo diferente na Península Ibérica, com cerca de 23,3 gerações (20,1–29,1); ambos foram transmitidos aos doentes latino-americanos há cerca de 13,8 e 16,4 gerações; c.150del estava num haplótipo de cerca de 0,3 Mb com cerca de 43,7 gerações [87]. Os autores brasileiros converteram estas estimativas num haplótipo do mar Báltico com cerca de 2525 anos, num haplótipo ibérico com cerca de 583 anos e numa origem de c.150del na região da Bielorrússia há cerca de 1093 anos [24]. Na amostra recorrente, c.301_302del representa 55% dos alelos nos casos familiares e 12% nos casos simplex de DHHC [4].

O OMIM reúne as famílias que fundaram o espetro: 10 famílias norte-americanas em que 55% (11/20) dos alelos eram 301delAG, 8 de 14 crianças russas com DHHC com deleções de PROP1 (149delGA e 296delGA), uma grande família dominicana (8 doentes de 17 a 40 anos com 296delGA), uma família brasileira com 10 doentes homozigóticos para 301delAG e insuficiência de ACTH em 5 dos 6 mais velhos, uma família indiana com uma deleção de 13 pb e défice grave de cortisol, e 9 de 23 doentes franceses com variantes no exão 2 e défice de ACTH tardio em 4 [6]. O OMIM mantém 301delAG (601538.0002) e 296delGA (601538.0005) como alelos históricos distintos, enquanto a literatura atual e o ClinVar tratam ambas as designações como a mesma deleção c.301_302del [6, 24, 88]. Não há outro fenótipo germinativo associado a PROP1 [4]. As correlações genótipo-fenótipo são limitadas e a mesma variante dá fenótipos diferentes dentro da família: numa série portuguesa variaram a presença e a idade de início do hipocortisolismo, a PRL e a imagem [89]. A puberdade espontânea seguida de declínio foi descrita com p.Arg120Cys, p.Phe88Ser e c.150del, enquanto todos os portadores de c.301_302del numa série brasileira tinham função gonadotrófica comprometida [90, 91]. A variante p.Trp194Ter em homozigotia apresentou-se com hipogonadismo hipogonadotrófico e défices de GH e TSH progressivos na idade adulta, e uma variante truncante do domínio de transativação causou hipogonadismo central familiar com défices de GH e TSH só na idade adulta [71, 92]. Não há exemplos convincentes de penetrância incompleta [71].

2.5. POU1F1 (CPHD1)

POU1F1 (PIT-1; 3p11.2; NM_000306.4) codifica um fator POU-homeodomínio específico da hipófise que liga o elemento consenso 5'-TAAAT-3' [68, 93]. Estão estabelecidos três mecanismos: perda de função simples (missense, sem sentido, desvio do quadro de leitura e splicing, algumas substituições com estabilidade proteica reduzida), efeito dominante negativo clássico (a proteína liga o ADN mas não transativa) e desvio do splicing alternativo para a isoforma minoritária POU1F1 beta, que é repressora transcricional; ensaios de splicing de alto débito mostraram que variantes missense e até silenciosas podem perturbar o splicing [68]. A maioria das variantes é recessiva, com hipoplasia e DHHC; das cerca de 30 variantes revistas em 2016, três eram dominantes negativas patogénicas, entre as quais p.Arg271Trp e c.214+1G>T [71]. A variante p.Arg271Trp (NM_000306.4:c.811C>T) é um ponto quente heterozigótico, com penetrância completa em cerca de metade dos casos e penetrância incompleta em dois; tem classificações conflituosas no ClinVar (VCV 13603) [71, 88].

A capacidade de transativação é graduada. Num estudo funcional de 15 mutantes missense e sem sentido, P14L, P24L, F135C, K145X, F233S e E250X (designações publicadas, sobre NP_000297.1: p.Pro14Leu, p.Pro24Leu, p.Phe135Cys, p.Lys145Ter, p.Phe233Ser e p.Glu250Ter) tinham estabilidade proteica reduzida; a transativação do promotor da subunidade beta da TSH correlacionou-se moderadamente com a do promotor da PRL; e os mutantes distribuíram-se em três grupos (atividade semelhante à selvagem, parcial e perda substancial). Em quatro doentes com variantes de atividade parcial, o défice de TSH só se manifestou depois de iniciada a GH recombinante (rhGH); K216E (p.Lys216Glu) transativava o promotor TSHβ como a proteína selvagem e pouco o da PRL, e R271W (NM_000306.4:c.811C>T p.(Arg271Trp)) fazia o inverso [94]. Uma variante heterozigótica, NP_000297.1:p.(Pro76Leu) (designação publicada), causa DIGH puro por efeito dominante negativo específico no promotor da GH, e a homozigotia p.(Gln4Ter) produziu DIGH grave com défice de PRL e sem défice tireotrófico aos 17 anos, uma evolução excecional [95]. Numa série de 13 doentes de 6 famílias, a apresentação variou entre famílias e foi constante dentro de cada uma, desde défices múltiplos com interrupção da haste até DIGH, e uma mãe e uma filha desenvolveram défice de cortisol; houve variantes heterozigóticas de novo e herança de um progenitor não afetado (penetrância incompleta) [5]. Na revisão de 114 doentes, os heterozigóticos tinham fenótipo mais ligeiro do que os homozigóticos ou heterozigóticos compostos (pico médio de GH 1,1 contra 0,2 ng/mL; hipoplasia adeno-hipofisária em 63,6% contra 86,3%) [43].

2.6. LHX3 (CPHD3)

LHX3 (9q34.3; NM_178138.6) codifica um fator LIM-homeodomínio com pelo menos seis exões que liga o motivo AATTAATTA, coativa com LDB2 e sinergiza com POU1F1 no promotor da PRL; as isoformas têm funções distintas no desenvolvimento neuroendócrino e auditivo [21, 45, 93]. As variantes fundadoras foram uma missense no domínio LIM2 (Y116C) e uma deleção intragénica com proteína truncada sem homeodomínio, ambas em homozigotia em famílias consanguíneas [45]. Em 2026 foi descrita uma variante homozigótica do homeodomínio, c.575G>A p.(Arg192His), numa família turca com défice de GH, TSH e PRL, ACTH intacta, RM hipofisária, pescoço e audição normais, identificada por exoma aos 10,5 anos depois de um painel negativo; a irmã homozigótica tinha o mesmo fenótipo endócrino [96]. Num rastreio de 366 doentes de 342 famílias com insuficiência hipofisária, LHX3 explicou 7 doentes (1,9%) de 4 famílias com DHHC e nenhum dos 48 com DIGH, todos com défice de GH, PRL, TSH e LH/FSH; a rotação cervical limitada não é universal, a reavaliação dos doentes de 2000 revelou surdez neurossensorial e foi confirmado défice de ACTH num doente, o que alargou o espetro [7]. A herança é AR e a Orphanet regista 13 casos da forma sindrómica [7, 33].

2.7. LHX4 (CPHD4)

LHX4 (1q25.2; NM_033343.4; seis exões codificantes; proteína 99% idêntica à murina) codifica um fator LIM-homeodomínio com dois domínios LIM não redundantes, que tem LHX3 como parceiro proteico [46, 59, 93]. A família índice tinha uma variante de splicing que ativava dois sítios crípticos exónicos, com proteínas deletadas no homeodomínio, e segregava com penetrância completa em três gerações [59]. Numa coorte franco-italiana de 417 doentes não aparentados com DIGH ou DHHC e NHE ou anomalia da sela, a sequenciação de LHX4 encontrou sete variantes heterozigóticas, p.(Tyr131Ter), p.(Arg48ThrfsTer104), c.606+1G>T, p.(Ala65Val), p.(Thr163Pro), p.(Arg221Gln) e p.(Arg235Gln), todas com expressividade variável e cinco com penetrância incompleta; as cinco primeiras proteínas testadas não transativavam os promotores de POU1F1 e da GH, e p.(Arg235Gln) era funcionalmente normal e provavelmente um polimorfismo raro; a contribuição global foi de cerca de 1,4% [46]. A variante p.(Arg235Gln) (c.704G>A) tem classificações conflituosas no ClinVar (VCV 801583), e as restantes não têm registo no ClinVar pela notação proteica [88]. O OMIM acrescenta uma variante missense de novo (P366T) numa menina japonesa com dificuldade respiratória grave e hipoglicemia ao nascer, DHHC completo, sela pouco desenvolvida e malformação de Chiari, e três variantes missense em 5 de 253 doentes com DHHC e dismorfia hipofisária sem hipoplasia cerebelosa; a primeira descrição clínica compatível é de 1969 (duas irmãs com sela turca muito pequena) [8]. A forma recessiva foi descrita uma vez: NM_033343:c.377C>T p.(Thr126Met) em homozigotia no domínio LIM2, em dois irmãos de origem paquistanesa com pan-hipopituitarismo grave e aplasia adeno-hipofisária que morreram na primeira semana de vida apesar de hidrocortisona e tiroxina iniciadas rapidamente; a variante estava ausente em homozigotia em mais de 65 000 controlos [47]. A microdeleção 1q25 herdada que inclui LHX4 causou pan-hipopituitarismo com insuficiência cardíaca potencialmente fatal [22].

2.8. HESX1 (CPHD5)

HESX1 (3p14.3; NM_003865.3) insere-se, na maior parte dos casos, no espetro da displasia septo-ótica [93]. A variante fundadora de Dattani 1998, descrita como R53C na numeração do homeodomínio, corresponde a NM_003865.3:c.478C>T p.(Arg160Cys) [57, 93]. Os mecanismos incluem abolição da ligação ao ADN (p.Arg160Cys em homozigotia; p.Arg109Gln em heterozigotia), redução acentuada da ligação (p.Ser170Leu) e incapacidade de recrutar TLE1 com ligação intacta (p.Ile26Thr no domínio eh1) [48]. Fora da displasia septo-ótica, uma rapariga homozigótica para p.Ile26Thr tinha DHHC evolutivo com haste fina, hipoplasia adeno-hipofisária e NHE, sem anomalias da linha média nem hipoplasia do nervo ótico, e uma doente heterozigótica com DHHC sem traços de displasia septo-ótica apresentou-se com hipoglicemia neonatal por insuficiência suprarrenal central [48]. A revisão de 2016 contou 8 variantes recessivas patogénicas e 14 heterozigóticas, das quais só 4 de perda de função patogénicas; muitas missense heterozigóticas têm penetrância incompleta ou não segregam [71]. Numa coorte de 1765 doentes, 8 de 724 rastreados (cerca de 1,1%) tinham variantes de HESX1 [44].

2.9. OTX2, SOX2 e SOX3

OTX2 (14q22.3; NM_021728.4) codifica um fator homeodomínio do tipo bicoid que liga TCTAATCCC; a haploinsuficiência é o mecanismo (pontuação ClinGen de haploinsuficiência 3), por variantes intragénicas de perda de função ou microdeleções do gene inteiro, sem efeito dominante negativo; os alelos com desvio do quadro de leitura abolem a transativação dos promotores de HESX1, POU1F1 e GNRH1 [23, 93]. O fenótipo olho–cérebro–hipófise vai da anoftalmia bilateral à distrofia retiniana isolada com globos normais, e o envolvimento hipofisário é independente da gravidade ocular: numa série de cinco doentes com variante, dois tinham função hipofisária aparentemente normal apesar das anomalias oculares [23]. OTX2 explica 2–3% das anoftalmias e microftalmias, cerca de um terço dos portadores tem défices hipofisários (19 de 55 numa revisão) e 42% das variantes surgem de novo; foi documentado repetidamente mosaicismo gonossómico parental [23, 71]. A entrada OMIM da CPHD6 assenta em dois doentes não aparentados com uma variante missense heterozigótica de OTX2, encontrados entre 19 doentes com hipopituitarismo, descrita pelos autores como dominante negativa, com défices de GH, ACTH, TSH e gonadotrofinas e NHE com haste ausente ou muito hipoplásica; esta descrição diverge da curadoria do GeneGuidance, que atribui a doença à haploinsuficiência sem efeito dominante negativo [9, 23]. O mecanismo de uma variante de OTX2 com DHHC foi esclarecido em organoides hipotálamo-hipofisários derivados de células do doente [97].

SOX2 causa anoftalmia ou microftalmia com malformações do hipocampo, défice intelectual, atresia esofágica e surdez, e, no eixo hipofisário, hipogonadismo hipogonadotrófico ou DHHC com massas hipofisárias não progressivas; a herança é AD com penetrância incompleta e foi descrito mosaicismo gonadal materno [71]. Estas formas sobrepõem-se à displasia septo-ótica e ao espetro microftalmia-anoftalmia-coloboma.

SOX3 (Xq27.1; NM_005634.3) é um gene de exão único, sensível à dosagem: a perda de função, as alterações do primeiro trato de polialanina e as duplicações causam hipopituitarismo ligado ao X [49, 93]. Uma expansão de 11 alaninas associou-se a défice intelectual com DIGH, uma expansão de 7 alaninas a pan-hipopituitarismo sem défice intelectual, e uma duplicação Xq27.1 de 685,6 kb que inclui SOX3 a um fenótipo hipofisário semelhante, o que mostra que tanto a subdosagem como a sobredosagem causam hipopituitarismo; foram descritas duplicações de apenas 321 kb [49]. No OMIM, a entrada 312000 descreve dois meios-irmãos finlandeses por via materna com hipoglicemia neonatal e défice de GH, hipoplasia adeno-hipofisária e infundíbulo inferior hipoplásico ou ausente, e uma família consanguínea do Qatar com quatro irmãos com pan-hipopituitarismo, ambas com duplicações de SOX3 e sem défice intelectual; o hipopituitarismo ligado ao X com défice intelectual (300123) é alélico [12]. Os rapazes afetados têm DIGH ou DHHC, frequentemente hipoplasia adeno-hipofisária, NHE e infundíbulo ausente ou hipoplásico; as mulheres portadoras são em regra não afetadas ou ligeiramente afetadas, e vários rapazes herdaram duplicações de mães não afetadas [49]. A expansão da polialanina reduz a atividade transcricional e a localização nuclear [49]. As duplicações e os rearranjos reguladores de SOX3 causam também diferenciação sexual 46,XX testicular ou ovotesticular sem SRY, e os efeitos de posição associam-se a hipertricose congénita generalizada, defeitos do tubo neural, hipoparatiroidismo ligado ao X e neuropatia de Charcot-Marie-Tooth ligada ao X tipo 3 [49, 72]. A ClinGen classifica a validade da relação com o hipopituitarismo ligado ao X como moderada (junho de 2026) [49]. Uma variante hemizigótica p.Met304Ile associou-se a DIGH com adeno-hipófise hipoplásica numa série brasileira [78].

2.10. GLI2 e a via Hedgehog

GLI2 (2q14.2; MANE NM_001374353.1; transcrito NM_005270 nas fontes clínicas) codifica o efetor transcricional da via Sonic hedgehog, com uma forma ativadora completa predominante e uma forma repressora obtida por proteólise; o mecanismo da doença hipofisária é a haploinsuficiência (pontuação ClinGen 3) [50, 93]. Numa série de 112 portadores, 43 tinham variantes truncantes, significativamente mais associadas a anomalias hipofisárias com polidactilia pós-axial, e só 1 dos 43 tinha HPE franca; as fácies mostravam hipoplasia do andar médio, fenda labial ou palatina e hipotelorismo, por vezes subtis [50]. As variantes missense de significado incerto de GLI2 não se associaram ao fenótipo hipofisário com polidactilia e não devem ser sobreinterpretadas [50]. Na revisão de 2016, mais de 20% dos portadores tinham um progenitor portador não afetado, um terço tinha DHHC (83% sem síndrome) e 13% DIGH [71]. Na HPE, GLI2 explicou 3,1% de 257 doentes, depois de SHH, ZIC2 e antes de SIX3 e FGF8 [98]. Num rastreio brasileiro de 41 doentes com DIGH e 136 com DHHC, 24 tinham 18 variantes heterozigóticas de GLI2 (23 com DHHC e 1 com DIGH; 2 com AVP-D; NHE em 16 e neuro-hipófise não visível em 4), nenhum com sinais de HPE, defeitos faciais da linha média ou polidactilia; os autores de uma família brasileira de quatro gerações atribuíram a penetrância incompleta a uma herança complexa com fatores genéticos e ambientais [13]. Uma variante sem sentido nova, c.3640C>T, causou síndrome de Culler-Jones com PSIS e surdez neurossensorial num rapaz chinês [99], e na coorte francesa GENHYPOPIT os três portadores de GLI2 tinham DIGH completo com NHE [95].

CDON (11q24.2) é um correcetor da via Hedgehog cuja predisposição à HPE (HPE11) é AD com penetrância incompleta. Uma variante missense herdada de uma mãe com baixa estatura isolada causou PSIS com DHHC e paralisia unilateral do facial e do abducente, e uma variante sem sentido herdada da mãe causou PSIS sem HPE com défices de GH, TSH e ACTH, hipoglicemia e colestase neonatais; o modelo proposto é de múltiplos fatores (vias Nodal e Hedgehog e, no murganho, sinergia com o álcool fetal) [70]. O GLI3, outro efetor da via, causa a síndrome de Pallister-Hall por variantes truncantes que produzem um repressor funcional [16, 100].

2.11. Genes da síndrome de interrupção da haste: ROBO1, GPR161 e o modelo oligogénico

A PSIS define-se pela tríade de haste muito fina ou interrompida, neuro-hipófise ectópica ou ausente e hipoplasia ou aplasia adeno-hipofisária, ou por elementos isolados da tríade [14]. Antes da era do exoma, HESX1, LHX4, OTX2, SOX3 e PROKR2 explicavam menos de 5% dos casos [51, 73]. ROBO1 (3p12.3; NM_002941.4), recetor da via SLIT/ROBO de orientação axonal, foi associado à PSIS em cinco casos heterozigóticos: p.Ala977GlnfsTer40 em dois irmãos, p.Tyr1114Ter num caso esporádico e p.Cys240Ser numa criança e na tia paterna, com penetrância incompleta e anomalias oculares (hipermetropia com estrabismo, ptose) em quatro de cinco [51]. O OMIM descreve a CPHD8 como doença AD com défice de GH e défices variáveis de TSH, ACTH e LH/FSH, AVP-D rara e PSIS frequente, e acrescenta um rapaz chinês de 4 anos com convulsões hipoglicémicas, DHHC e PSIS, cuja mãe tinha o mesmo quadro, com a variante missense P564S [11]. A forma recessiva, c.1342+1G>A em homozigotia num rapaz japonês filho de primos em primeiro grau, associou DHHC a défice intelectual grave, surdez neurossensorial, estrabismo, dismorfias, corpo caloso fino e hipoplasia da ponte e do mesencéfalo [60]. No exoma argentino de 137 casos, ROBO1 foi o gene mais frequentemente afetado, com fenótipos para além da PSIS [18], e numa série brasileira e norte-americana de 78 doentes com NHE foi encontrado em quatro casos [101]. Além da forma hipofisária, ROBO1 causa uma síndrome neuro-óculo-renal AR (OMIM 620305) e nistagmo congénito [29].

GPR161 (recetor órfão acoplado a proteína G, regulador ciliar da via Hedgehog) foi proposto como causa de PSIS com base numa variante missense homozigótica em dois irmãos afetados de uma família turca consanguínea [73]. A segunda observação é uma variante nova de GPR161 num recém-nascido grego com DHHC, heterozigótico composto para ROBO1 e portador de uma variante de NOTCH3, apresentado como hipótese oligogénica [74]. A Orphanet lista GPR161 entre os genes da PSIS, e o GeneGuidance considera a associação não estabelecida e lembra que a relação firme de GPR161 é com a predisposição ao meduloblastoma SHH infantil [14, 102]; com uma família e um caso oligogénico, GPR161 trata-se como gene candidato com evidência limitada. O exoma de 52 crianças francesas com PSIS encontrou variantes raras em 37 famílias, em genes da linha média e da hipófise (BMP4, CDON, GLI2, GLI3, HESX1, PROP1, PTCH1, SHH, TBX19, TGIF1 e outros), do hipogonadismo hipogonadotrófico (CHD7, FANCA, WDR11 e outros), da baixa estatura sindrómica, da migração axonal (ROBO1, SLIT2) e da agenesia do corpo caloso; a maioria não teve validação funcional [66]. Na série de NHE, as variantes foram encontradas em 15 de 78 doentes (19,2%), em 12 genes diferentes, e os autores concluíram que a NHE é uma doença multigénica [101].

2.12. Outros genes com DHHC

RNPC3 codifica um componente do spliceossoma menor; as variantes bialélicas causam DIGH grave com hipoprolactinemia, défice variável de TSH e hipoplasia adeno-hipofisária, com insuficiência ovárica primária em 8 de 9 mulheres e função gonadal masculina normal; dois homens cresceram normalmente sem GH apesar de défice bioquímico grave [61]. O OMIM regista heterozigotias compostas (por exemplo, P474T com R502X, isto é, p.Pro474Thr com p.Arg502Ter sobre NM_017619.4 (NP_060089.1), designações publicadas, em três irmãs romenas), resposta à rhGH com ganho de 4,0–5,9 DP de altura após 4,5–6,5 anos, normalização da estrutura óssea trabecular, cabelo ruivo, obesidade e miopatia em dois irmãos, e hipotiroidismo central numa fratria caribenha [10]. Fenótipos adicionais incluem catarata congénita, nanismo microcefálico primordial, neuropatia periférica e uma forma grave com atrofia cerebral e cerebelosa, e existe também uma forma de défice isolado de GH [28].

FOXA2 (20p11.21; NM_021784.5) causa, por variantes em regra de novo ou deleções 20p11.2, hipopituitarismo congénito com hipoplasia adeno-hipofisária, haste interrompida ou NHE, associado a hiperinsulinismo congénito de início neonatal, dismorfia craniofacial, coloboma coroideu, malformações de órgãos endodérmicos (fígado, pulmão, tubo digestivo) e cardiopatia estrutural; foram descritas hipoplasia pancreática e diabetes tardia [40, 93]. A ClinGen classifica a relação com DHHC AD como moderada, com seis variantes em seis probandos, de novo quando testadas, e a diretriz internacional de hiperinsulinismo de 2024 lista FOXA2 como forma sindrómica AD difusa [40]. Uma variante truncante herdada de um pai só com DIGH e malformação hipofisária foi letal num feto, o que mostra expressividade variável intrafamiliar [40]. Foi criada uma linha de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) de um doente com FOXA2 p.(Ser229Ter) para estudos de mecanismo [103].

EIF2S3 (Xp22.11; NM_001415.4) causa a síndrome MEHMO (défice intelectual, epilepsia frequentemente refratária, hipogonadismo e hipogenitalismo, microcefalia e obesidade), com hipoglicemia neonatal seguida de diabetes insulinodependente precoce e hipopituitarismo de declínio progressivo; o desvio do quadro de leitura C-terminal recorrente p.Ile465SerfsTer4 (c.1394_1397del) dá o fenótipo grave, e a variante hemizigótica p.Pro432Ser (c.1294C>T) causou hipopituitarismo ligado ao X (GH e TSH) com disglicemia, perímetro cefálico normal e dificuldade de aprendizagem ligeira [39, 88].

NFKB2 causa a síndrome DAVID, imunodeficiência primária de início na infância mais grave do que a imunodeficiência comum variável típica: numa análise de 50 doentes (15 novos e 35 publicados), 46 tinham imunodeficiência precoce, com início médio aos 5,9 anos (mediana 4,0), autoimunidade em 80% e défice de ACTH em 44%, potencialmente fatal em infeção ou cirurgia; a maioria das variantes trunca o terminal C da proteína p100, com p.Arg853Ter recorrente (designação publicada, numeração compatível com NM_001322934.2) [30]. A edição génica em organoides hipofisários confirmou que o fenótipo endócrino se deve ao NFKB2, gene central do desenvolvimento hipofisário [97].

KCNQ1 codifica um canal de potássio expresso nos neurónios hipotalâmicos produtores de GHRH e nos somatotrofos. Em três famílias com défice de GH e fibromatose gengival de transmissão materna, as variantes NP_000209.2 (NM_000218.3):p.(Arg116Leu) e p.(Pro369Leu), designações publicadas, aumentavam a corrente do canal (com KCNE2) e reduziam a secreção hormonal em células AtT-20 [32]. Um rapaz japonês de 6 anos com p.(Pro369Leu), herdada da mãe, tinha baixa estatura, fibromatose gengival e dismorfias, com défice de GH, hipocortisolismo central, hipotiroidismo hipotalâmico e, aos 12 anos, hipogonadismo hipogonadotrófico, o que alarga o fenótipo ao DHHC [75]. Os resumos lidos não explicam o mecanismo da transmissão materna. KCNQ1 é alélico da síndrome do QT longo tipo 1, da síndrome de Jervell e Lange-Nielsen, do QT curto tipo 2 e da fibrilhação auricular familiar [31].

PNPLA6 causa, em herança AR, um contínuo de ataxia cerebelosa, sinais de primeiro neurónio motor, distrofia coriorretiniana e hipogonadismo hipogonadotrófico isolado ou integrado em hipopituitarismo anterior, com os epónimos Boucher-Neuhäuser, Gordon Holmes, Oliver-McFarlane e Laurence-Moon [76]. Em 2026, uma rapariga de 10 anos heterozigótica composta para p.Thr1115Pro (numeração do artigo sobre NM_001166111.2:c.3343A>C; no transcrito MANE, NM_001166114.2:c.3313A>C p.(Thr1105Pro); NC_000019.10:g.7557200A>C) e uma variante intrónica que cria um novo aceitador de splicing (NM_001166111.2:c.3428-44G>A, com inserção de 14 aminoácidos, p.Pro1142_Ala1143ins14) tinha défice de GH, TSH e gonadotrofinas, perda visual e atraso do neurodesenvolvimento; ambas as variantes aboliam a atividade de esterase alvo de neuropatia, e o gene é expresso nas células estaminais SOX2+ do primórdio hipofisário e, no adulto, em somatotrofos e corticotrofos [63].

CCDC149 foi descrito em 2026: variantes homozigóticas com desvio do quadro de leitura, p.Gly278Ter e p.Leu222Ter (designações publicadas, numeração compatível com NM_001395273.1), em duas famílias não aparentadas (três doentes) com défice de GH, hipogonadismo hipogonadotrófico e atraso do desenvolvimento ou autismo, escoliose grave numa família e adeno-hipófise pequena na outra; o gene é expresso na região hipotálamo-hipofisária embrionária humana, o murganho nulo tem défice de crescimento e fertilidade reduzida, e o ortólogo localiza-se nos corpos basais de neurónios ciliados, o que sugere disfunção ciliar; trata-se de um gene candidato forte ainda sem séries independentes [62]. PIBF1 e TBC1D32, genes ciliares, receberam evidência no exoma argentino, e uma variante de TBC1D32 foi um dos cinco diagnósticos de uma coorte coreana [18, 77]. TGIF1 associou-se a DHHC com AVP-D e sinais de HPE (p.(Arg90Cys); designações publicadas, numeração compatível com NM_003244.4) e a DHHC com aplasia hipofisária e NHE (p.(Ser28Pro)), com herança AD e penetrância incompleta [78].

Outros genes com hipopituitarismo como parte de uma síndrome são BMP4 (microftalmia sindrómica 6 com anomalias hipofisárias e polidactilia, AD com penetrância incompleta) [79], TBX3 (síndrome ulnar-mamária, com hipoplasia hipofisária e défices de gonadotrofinas e GH nos dois sexos) [80], LEPR (obesidade grave precoce com hiperfagia e hipogonadismo hipogonadotrófico, listado entre as causas de DHHC com hipotiroidismo central) [81, 82] e SIX6 (a deleção 14q22 com hemizigotia de SIX6 causa pan-hipopituitarismo com insuficiência renal precoce) [83, 84]. Os genes do hipogonadismo hipogonadotrófico isolado (PROKR2, FGFR1, FGF8, CHD7 e outros) podem causar DHHC ou sobrepor-se a ele [4, 25].

2.13. Variantes normalizadas

As designações «296delGA» e «301_302delAG» referem-se à mesma deleção numa repetição GA, que a regra de deslocação para 3' da nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) escreve c.301_302del; a equivalência consta do ClinVar e da alelação dos estudos de origem [87, 88, 93]. As variantes de LHX4 de Cohen 2017 e de Gregory 2015, a de LHX3 de Çetin 2026 e a de TBX19 c.840del (designação publicada, NM_005149.3) não foram validadas no VariantValidator nem encontradas no ClinVar, e mantêm-se na notação dos artigos sobre NM_033343.4 e NM_178138.6 [46, 47, 96]. As variantes de POU1F1 p.Arg271Trp e de LHX4 NM_033343.4 p.Arg235Gln têm evidência discordante e não se apresentam como patogénicas estabelecidas [88].

2.14. Fisiopatologia endócrina, penetrância e modificadores

A consequência fisiológica comum é a perda de células adeno-hipofisárias diferenciadas ou da sua capacidade secretora, com défices que se acumulam ao longo da vida. Na PROP1, a hipófise pode aumentar na infância, flutuar e involuir; as massas operadas continham material amorfo sem células reconhecíveis e a origem provável é o lobo intermédio, como no murganho Ames [24, 104]. Nas formas com PSIS, a interrupção da haste impede o transporte das hormonas hipotalâmicas e acompanha-se de hipoplasia adeno-hipofisária, e os défices adicionais surgem após uma mediana de cerca de cinco anos de seguimento [105]. A GH influencia os outros eixos: inibe a 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1, reduz a conversão de cortisona em cortisol e pode desmascarar uma insuficiência suprarrenal secundária, e ativa a desiodase tipo 1 e o tónus somatostatinérgico, com descida da T4 livre (T4L) [106, 107].

A penetrância incompleta e a expressividade variável caracterizam LHX4, HESX1, GLI2, OTX2, SOX2, SOX3, ROBO1, CDON, TGIF1 e as variantes dominantes de POU1F1, enquanto PROP1, LHX3 e as formas recessivas de POU1F1 se comportam como doenças mendelianas de penetrância completa [46, 50, 71]. O modelo oligogénico e de múltiplos fatores, com variantes em vários genes da linha média e possível contribuição ambiental, explica parte da PSIS e da NHE [66, 70, 74, 101]. Na revisão de 2016 de POU1F1, alguns portadores da variante dominante p.Arg271Trp tinham défice cognitivo ou auditivo atribuído ao hipotiroidismo materno não tratado durante a gravidez, um modificador ambiental do fenótipo [71].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Coortes de referência

As descrições clínicas assentam em séries de centros de referência, com doentes referenciados e tratados. Num centro terciário coreano, entre 444 crianças com DHHC de início na infância seguidas entre 1994 e 2021, 43 tinham causa congénita depois de excluídas as adquiridas: a idade média ao diagnóstico foi de 3,2 anos, 41,9% foram diagnosticadas antes de 1 ano, a baixa estatura foi a apresentação mais frequente (37,2%, com altura média em score z de −2,4), 23 (53,5%) tinham sinais neonatais sugestivos mas só 15 destas foram diagnosticadas no primeiro ano, o défice de GH existia em 42 (97,7%), 33 (76,7%) tinham três ou mais défices, 31 (72,1%) tinham fenótipos extra-hipofisários e 33 (80,5%) tinham RM anómala, associada a mais défices [77]. Numa série do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP), 14 doentes com PROP1 (11 do sexo feminino) chegaram à primeira consulta com idade média de 16,3 anos e atraso da idade óssea de 6,0 anos [24]. Na Lituânia, 67 doentes com DHHC foram testados e 47 tinham PROP1 bialélico [42].

3.2. Período neonatal

O recém-nascido com DHHC por hipoplasia hipofisária, PSIS ou genes precoces pode apresentar hipoglicemia (por défice de GH, ACTH e cortisol), icterícia colestática prolongada, micropénis com ou sem criptorquidia, hipotonia, má progressão ponderal, instabilidade térmica, crise suprarrenal e poliúria por AVP-D [20, 27, 108]. A presença de lesões da linha média, como a fenda palatina, é uma pista [108]. Numa série chinesa de 31 crianças com PSIS, as 10 com início sistémico (hipoglicemia, colestase, micropénis ou crise suprarrenal) adoeceram aos 0,07 ± 0,04 anos, contra 2,68 ± 0,73 anos nas 21 com predomínio do crescimento, mas tiveram maior atraso diagnóstico (4,75 ± 1,26 contra 2,93 ± 1,02 anos) e mais défices de ACTH (80,0% contra 33,3%) e de LH/FSH (60,0% contra 9,5%) ao diagnóstico [20]. Nas formas mais graves a evolução é fatal: os irmãos homozigóticos para LHX4 p.(Thr126Met) eram leves para a idade gestacional, com falo pequeno, testículos não descidos e hipoplasia do andar médio, e morreram na primeira semana [47]; na série original de Pallister-Hall, seis recém-nascidos morreram no período neonatal, sendo o hipoadrenalismo a principal causa de morte [100].

A PROP1 é a exceção: ao contrário do DHHC congénito de outras etiologias, os recém-nascidos não têm sinais perinatais de hipopituitarismo, o peso e o comprimento ao nascer são normais e a hipoglicemia neonatal e a icterícia prolongada são raras [4, 24]. Na série do HC-FMUSP, o peso ao nascer foi de 3435 ± 390 g (+0,65 ± 0,92 desvios-padrão [DP]), 8 de 10 acima do percentil 50, e 2 doentes tiveram icterícia prolongada [24]; na série lituana, o comprimento e o peso ao nascer eram normais e 31% dos rapazes tinham criptorquidia [42]. A apresentação pélvica associa-se com frequência à insuficiência adeno-hipofisária, segundo o PNDS francês, e na série de NHE ocorreu em 5 de 15 doentes com variantes contra 1 de 63 sem variantes [19, 101]. As anomalias oftalmológicas (sobretudo coloboma e hipoplasia do nervo ótico) existem em 10–20% dos casos [19]. A apresentação neonatal por hipoglicemia com insuficiência suprarrenal central foi descrita com HESX1 heterozigótico [48], e a associação de hipoglicemia hiperinsulinémica neonatal com hipopituitarismo sugere FOXA2 [40].

3.3. Crescimento

A baixa estatura proporcionada, com desaceleração e idade óssea atrasada, é a manifestação mais constante. Na PROP1, a estatura é de −1,5 ± 0,9 DP aos 1,5 anos e de −3,6 ± 1,3 DP aos 3 anos, idade em que os pais habitualmente procuram ajuda, e a idade óssea é de −4,0 DP aos 2,5 anos; mãos e pés são proporcionalmente pequenos [4]. Na Lituânia, o DP mediano de altura nos anos 1 a 5 foi de −1,56, −2,34, −3,43, −3,52 e −3,70, e a altura-alvo parental previu a gravidade (r² = 0,30) [42]. Na POU1F1, a falência de crescimento é grave e frequentemente presente desde o nascimento, com fronte proeminente, hipoplasia acentuada do andar médio, ponte nasal deprimida, olhos encovados e nariz curto [68]. Na PROP1 descrevem-se face «imatura», ponte nasal deprimida e redução relativa das dimensões verticais da face, inteligência em regra normal e obesidade rara na infância e mais comum no adulto [4].

3.4. Eixo tireotrófico

O hipotiroidismo central caracteriza-se por T4L baixa com TSH baixa, normal ou ligeiramente elevada [27]. Na POU1F1 é precoce e muitas vezes moderado a grave: na coorte de Mumbai, o défice de TSH foi diagnosticado mais cedo (mediana de 6 meses) do que o de GH (mediana de 3 anos), e na revisão de 114 doentes o eixo tireotrófico estava preservado em apenas 12,5% [43]. Na PROP1 o hipotiroidismo raramente é a apresentação, surge em regra no fim da lactância ou na infância, com ou depois do défice de GH, é ligeiro e não causa défice intelectual; pode existir com eixo aparentemente normal (TSH basal normal, T4L pouco diminuída e resposta insuficiente à hormona libertadora de tirotrofina, TRH), e a idade média de diagnóstico foi de 6,8 anos numa série [4, 24]. Na Lituânia, os défices de GH e TSH foram diagnosticados em todos os 44 doentes avaliados, com idades medianas de 5,5 e 5,6 anos [42].

3.5. Eixo gonadotrófico

No recém-nascido masculino, o défice gonadotrófico manifesta-se por micropénis (comprimento esticado inferior a 2,5 cm no termo) e criptorquidia [4]. Mais tarde, surge puberdade ausente ou atrasada e incompleta: nos rapazes, pénis e testículos pequenos e puberdade depois dos 14 anos ou paragem do desenvolvimento; nas raparigas, ausência de telarca ou menarca tardia; e infertilidade nos dois sexos [4]. Na PROP1 o défice gonadotrófico atinge praticamente todos os doentes, com idade mediana de diagnóstico de 15,0 anos na Lituânia (22 de 44), e algumas raparigas têm menarca espontânea antes de precisar de substituição [4, 42]. Na POU1F1 a função gonadal está intacta, e na coorte de Mumbai duas irmãs tiveram puberdade precoce central aos 7 anos, embora a pilosidade púbica fosse deficiente em todos os doentes pós-púberes [43]. O défice gonadotrófico predomina também em CHD7 (50–70%), TBX3, PNPLA6, CCDC149, LEPR e SOX2, e no RNPC3 a falha é ovárica primária e não hipofisária [15, 61, 62, 76, 80].

3.6. Eixo corticotrófico

O défice de ACTH é o mais perigoso, porque a crise suprarrenal pode ser fatal. Nas formas com PSIS e genes precoces está frequentemente presente desde o período neonatal [20, 48]. Na PROP1 surge sobretudo na adolescência ou na idade adulta, com intervalo de início entre 11 e 63 anos, manifesta-se por fraqueza persistente, dor abdominal, anorexia e perda de peso, e a apresentação neonatal e os sinais de défice agudo não foram descritos; a função suprarrenal declina gradualmente, mesmo após mais de quatro décadas [4]. Numa revisão da literatura a idade média ao diagnóstico do défice de ACTH na PROP1 foi de 25,3 anos (7,4–67), e na série do HC-FMUSP sete doentes evoluíram para défice de ACTH com idade média de 28 anos (11,9–52,1) [24]. Na Lituânia, 19 de 44 doentes tinham défice de ACTH com idade mediana de 13,1 anos [42]. Na LHX3 o eixo corticotrófico é tipicamente poupado, na POU1F1 está preservado, e na síndrome DAVID o défice de ACTH afeta 44% dos doentes e pode surgir muitos anos depois da imunodeficiência [21, 30, 68]. O doente agudo não tratado apresenta hiponatremia, hipoglicemia e, por vezes, hipercaliemia; a renina e a aldosterona são normais na forma secundária [4].

3.7. Prolactina e lactação

O défice de PRL tem poucas consequências além da incapacidade de amamentar na mulher adulta [4]. Na POU1F1 está quase sempre presente (preservado em 4,4% dos 114 doentes), e a PRL baixa ou indetetável é uma pista diagnóstica [43, 68]. Na PROP1 afeta 30–80% dos doentes, entre os 3 meses e os 14 anos [4]. No RNPC3 a hipoprolactinemia acompanha o DIGH grave [61]. Nos defeitos da linha média, a PRL está muitas vezes elevada no período neonatal [17].

3.8. Neuro-hipófise

A AVP-D é rara nas formas de fator de transcrição terminal e mais frequente quando a neuro-hipófise não é visível. Numa série polaca de 50 crianças com PSIS, toda a AVP-D ocorreu em doentes sem neuro-hipófise visível [109], e na HPE clássica a AVP-D afeta cerca de 70% das crianças vivas [50]. Foi descrita uma vez na PSIS por ROBO1 e associou-se a TGIF1 [29, 78]. A deficiência de cortisol reduz a excreção de água livre e pode mascarar uma AVP-D, que se revela depois de iniciar a hidrocortisona [17].

3.9. Fenótipos por gene

Fonte: [4].

Na LHX3, o défice completo de GH, TSH, LH, FSH e PRL acompanha-se de coluna cervical rígida com rotação limitada da cabeça, malformações vertebrais cervicais, escoliose, atraso ligeiro do desenvolvimento e surdez neurossensorial moderada; a RM mostra hipoplasia grave em alguns doentes e adeno-hipófise secundariamente aumentada noutros, pelo que uma hipófise normal ou grande não exclui o diagnóstico [21, 45]. Alguns doentes têm alterações respiratórias e esqueléticas adicionais [71], e a variante do homeodomínio p.(Arg192His) mostrou que pode haver défice endócrino sem anomalias estruturais, auditivas ou motoras [96].

Na LHX4, a baixa estatura com défices completos ou parciais acompanha-se de defeitos do rombencéfalo e do cerebelo (amígdalas cerebelosas pontiagudas, malformação de Chiari), sela turca pequena, adeno-hipófise pequena e, nalguns doentes, NHE; a expressividade é variável na mesma família [22, 34]. Na OTX2, a função hipofisária vai do DIGH com hipófise anómala ao DHHC completo com hipoglicemia neonatal, e associa-se a atraso do desenvolvimento psicomotor, laxidez articular, hipotonia e convulsões em alguns doentes [23]. Na GLI2, a síndrome de Culler-Jones reúne NHE ou neuro-hipófise não visível, DIGH ou DHHC, polidactilia pós-axial e defeitos faciais da linha média, e a criança identificada por polidactilia ou diferença facial subtil pode ter hipopituitarismo não reconhecido [50]. Na SOX3, os rapazes têm DIGH ou DHHC com ou sem défice intelectual e, por vezes, anomalias do corpo caloso; um rapaz com duplicação Xq26.3-q27.1 passou de −5,87 DP para −1,78 DP em dois anos com levotiroxina e depois rhGH [49]. Na síndrome MEHMO e no PNPLA6, as manifestações neurológicas e oculares dominam o quadro [39, 76]. Na síndrome DAVID, as infeções sinopulmonares recorrentes por hipogamaglobulinemia precedem, por vezes muitos anos, o défice sintomático de ACTH [30, 36].

3.10. Síndromes com hipopituitarismo

Na síndrome de Pallister-Hall (GLI3), o hamartoma hipotalâmico substitui o hipotálamo do quiasma ótico à fossa interpeduncular e associa-se a aplasia ou displasia hipofisária com pan-hipopituitarismo, ânus imperfurado, polidactilia pós-axial ou mesoaxial, epiglote bífida, cardiopatia e anomalias renais; as manifestações endócrinas vão do DIGH isolado ou da puberdade precoce isolada ao pan-hipopituitarismo potencialmente fatal, e o défice de cortisol ocorre na forma não familiar e é raro na familiar [16, 100]. Na síndrome CHARGE (CHD7), o hipogonadismo hipogonadotrófico afeta 50–70% dos doentes, a falência de crescimento 70% (por défice de GH em cerca de 10%) e o hipotiroidismo 15–20%, com sela em J e hipófise ectópica na imagem [15, 110]. A síndrome de Börjeson-Forssman-Lehmann (PHF6) inclui hipogonadismo aparentemente hipogonadotrófico e, ocasionalmente, pan-hipopituitarismo [111]. Na síndrome de Axenfeld-Rieger (PITX2), a sela turca anómala e o défice de GH fazem parte das anomalias, e o PITX2 contribui para a diferenciação terminal de somatotrofos e lactotrofos [112, 113]. Na HPE, as estruturas da linha média, incluindo hipotálamo e hipófise, estão frequentemente afetadas e a disfunção hipotálamo-hipofisária é comum [98].

3.11. História natural sem tratamento e doença tratada

A história natural sem tratamento só se conhece por casos tardios. Cinco irmãos sérvios homozigóticos para PROP1 c.301_302del, nunca tratados, foram avaliados entre os 36 e os 51 anos: baixa estatura de −3,7 a −4,7 DP, caracteres sexuais infantis, obesidade abdominal moderada, densidade mineral óssea baixa em três, hipopituitarismo completo em três e défice de GH, TSH, FSH e LH nos outros dois; iniciada a substituição, incluindo rhGH, todos precisaram de hidrocortisona ao fim de alguns meses, e após dois anos a densidade mineral óssea e a composição corporal melhoraram em todos [114]. Irmãos afetados não tratados têm habitualmente baixa estatura extrema [4]: numa grande família tunisina consanguínea, 13 de 28 familiares examinados tinham hipopituitarismo, e nos 14 doentes nunca tratados a altura era de −5,7 ± 1,7 DP e a puberdade só se iniciou espontaneamente em duas mulheres [6]. Na doença tratada, a GH iniciada cedo permite atingir a estatura familiar [4]: na Lituânia, com GH a 0,027 mg/kg/dia, as velocidades medianas de crescimento foram de 12,2, 9,1 e 6,9 cm/ano nos três primeiros anos, e a altura final de 17 doentes foi de −0,98 ± 1,77 DP, 1,04 ± 1,41 DP abaixo da altura-alvo [42]. Na série do HC-FMUSP, a altura na primeira consulta variou entre −2,5 e −9,4 DP, o que reflete o diagnóstico tardio [24]. Entre os 17 doentes coreanos reavaliados na idade adulta, todos mantinham défice de GH e 10 (58,9%) tinham alterações metabólicas [77].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No recém-nascido, a suspeita surge perante hipoglicemia persistente ou recorrente, icterícia prolongada ou colestase, micropénis com ou sem criptorquidia, hipotonia, má progressão ponderal, instabilidade hemodinâmica ou poliúria, sobretudo quando há anomalias da linha média (fenda palatina, hipotelorismo), anomalias oculares, polidactilia ou história familiar [23, 27, 50, 108]. Os recém-nascidos com sinais de hipopituitarismo congénito devem fazer testes endócrinos, mesmo que o rastreio neonatal tenha sido normal [27]. A ausência de sinais neonatais não exclui o diagnóstico, porque a PROP1 se apresenta tipicamente sem eles [4]. O PNDS francês acrescenta que a criptorquidia bilateral neonatal exige avaliação especializada urgente, que os sinais de hipotiroidismo neonatal são muitas vezes pobres ou ausentes e que o comprimento ao nascer é em regra normal [19].

Na lactância e na infância, o sinal principal é a desaceleração do crescimento. A Growth Hormone Research Society (GRS) recomenda avaliar as crianças com altura inferior a −2 DP, altura claramente fora do contexto familiar ou desaceleração de pelo menos 0,3 DP por ano não explicada por canalização, e não exige um limiar de altura para o diagnóstico em lactentes com hipoglicemia, defeitos da linha média ou défice de instalação recente [115]. A Associação Europeia de Tiroide (ETA) recomenda rastrear o hipotiroidismo central em todas as crianças com história familiar, má progressão, atraso do desenvolvimento, défice de GH, puberdade atrasada ou precoce ou outros defeitos hipotálamo-hipofisários [25]. O PNDS francês usa como sinais de alerta a altura inferior a −2 DP ou a −1,5 DP da altura-alvo parental, a mudança de canal de crescimento superior a 0,5 DP num ano, a ausência de desenvolvimento mamário depois dos 13 anos ou de volume testicular de 4 mL depois dos 14 anos, e a poliúria superior a 100–110 mL/kg/dia até aos 2 anos e a 40–50 mL/kg/dia depois, sem glicosúria; a RM pode ser normal sem excluir o diagnóstico [19]. A PRL baixa, o hipotiroidismo central precoce e a ausência de outros défices sugerem POU1F1; a rigidez cervical com surdez, LHX3; a polidactilia, GLI2; as anomalias oculares, OTX2, SOX2 ou HESX1; a imunodeficiência com infeções recorrentes, NFKB2; e a fibromatose gengival, KCNQ1 [21, 23, 30, 32, 50, 68].

Na adolescência e na idade adulta, a puberdade ausente ou incompleta numa pessoa com baixa estatura tratada ou não tratada, a amenorreia primária, a infertilidade ou a incapacidade de amamentar sugerem DHHC, e a fraqueza, a anorexia, a dor abdominal e a perda de peso sugerem um défice de ACTH de instalação tardia [4]. Num adulto com DHHC conhecido de causa genética, cada novo sintoma inespecífico deve levar a reavaliar o eixo corticotrófico, sobretudo depois de iniciar GH [4, 114].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal do DHHC. Os programas baseados apenas na TSH não detetam o hipotiroidismo congénito central, que tem incidência máxima relatada de cerca de 1/16 000; mais de metade destes recém-nascidos tem hipotiroidismo moderado a grave (T4L inicial de 5–10 pmol/L ou menos), muitas vezes com outros défices hipofisários, e o diagnóstico é frequentemente tardio [27]. A iniciativa da Endo-ERN, endossada pela Sociedade Europeia de Endocrinologia Pediátrica (ESPE) e pela Sociedade Europeia de Endocrinologia (ESE), sugere rastrear com T4 (total ou livre) além da TSH quando houver recursos, e uma suspeita clínica com TSH normal no rastreio deve motivar a avaliação do hipotiroidismo central [27]. O rastreio neerlandês, por usar T4, deteta o hipotiroidismo central e mostrou que, entre as crianças com hipotiroidismo central congénito isolado testadas, 53% tinham variantes de IGSF1 e 16% de TBL1X [116]. No cartão de rastreio neonatal, um limiar de GH de 7 µg/L medido por ensaio imunoenzimático policlonal ultrassensível teve sensibilidade de 100% e especificidade de 98% num estudo citado na revisão de Bosch i Ara, mas não constitui um programa de rastreio implementado [17].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios e princípios

O DHHC diagnostica-se pela documentação do défice de GH e de pelo menos outro eixo adeno-hipofisário [4]. Não há critérios formais de consenso para a classe; os critérios por eixo da tabela seguinte vêm do GeneReviews de PROP1 e das diretrizes de cada eixo. O diagnóstico da forma genética exige variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas no gene correspondente, com a herança adequada: na PROP1, variantes bialélicas; VUS bialélicas, ou uma variante patogénica com uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [4]. Os programas nacionais franceses de diagnóstico e cuidados (PNDS) da criança e do adulto, elaborados pelos centros de referência HYPO e CRMERCD, recomendam testar todos os eixos, obter RM com cortes finos centrados na região hipotálamo-hipofisária e fazer estudo genético por sequenciação de nova geração (NGS) dos genes do desenvolvimento hipofisário, hibridação genómica comparativa em microarray (array-CGH) ou análise genómica, com RM precoce no recém-nascido e no défice hormonal grave [117, 118]. O diagnóstico do défice de GH continua a ser clínico, por síntese da auxologia, da anatomia e do laboratório, e não deve assentar só em testes laboratoriais [115].

GnRH: hormona libertadora de gonadotrofinas; hCG: gonadotrofina coriónica humana; IGF-I: fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1; IGFBP-3: proteína de ligação 3 do IGF.

5.2. Avaliação no recém-nascido e no lactente

As provas de estimulação da GH são perigosas e estão contraindicadas no período neonatal e abaixo de 1 ano [17]. No recém-nascido, a GH está fisiologicamente elevada na primeira semana; uma GH aleatória igual ou inferior a 5 µg/L nos primeiros 7 dias, com outros défices ou com a tríade imagiológica (NHE, hipoplasia adeno-hipofisária e haste anómala), basta para diagnosticar défice de GH [17]. A GRS considera que uma GH aleatória inferior a 7 µg/L na primeira semana de vida apoia o diagnóstico num recém-nascido com alta probabilidade pré-teste, e que a prova de estimulação é desnecessária nos lactentes com hipoglicemia, hiperbilirrubinemia, mau crescimento, defeitos da linha média, micropénis, IGF-I e IGFBP-3 baixos, défices múltiplos ou RM anómala [115]; uma GH aleatória superior a 7 µg/L na primeira semana exclui o défice com fiabilidade, e uma hipoglicemia espontânea (amostra crítica com glicose inferior a 40 mg/dL) com GH inferior a 10 µg/L provavelmente estabelece o diagnóstico [119]. O limiar «<7 ng/dL» escrito no GeneReviews de PROP1 corresponde a 7 µg/L (ng/mL), unidade usada pelas diretrizes [4, 115]. O IGF-I não serve de rastreio neonatal, porque se mantém baixo até aos 15–18 meses [17]. A diretriz da Pediatric Endocrine Society (PES) de 2016 sugere diagnosticar o défice de GH do hipopituitarismo congénito sem prova formal no recém-nascido com hipoglicemia cuja GH não ultrapassa 5 µg/L e que tem pelo menos outro défice hipofisário e/ou a tríade imagiológica (recomendação condicional, evidência baixa) [120]. A base é limitada: num estudo retrospetivo com doseamento validado em sangue seco em papel de filtro, a mediana da GH de 314 recém-nascidos com menos de 5 dias foi de 16,4 µg/L (intervalo de confiança a 95% de 7–39,4 µg/L), enquanto 9 recém-nascidos com défice múltiplo, colhidos entre os 5 e os 28 dias de vida, tinham 5,5 µg/L ou menos no mesmo ensaio; e, entre 44 doentes com défice congénito de GH, nenhum recém-nascido com DIGH teve hipoglicemia, contra 60–70% dos que tinham pan-hipopituitarismo, com ou sem alterações na imagem [120]. A colestase neonatal com hipoglicemia do pan-hipopituitarismo melhora com a substituição hormonal, incluindo a GH [120]. Depois da primeira semana não há limiares de GH que separem o recém-nascido normal do deficitário, e a PES considera que uma GH baixa durante uma hipoglicemia espontânea não basta, por si só, para o diagnóstico, por baixa especificidade fora do período neonatal; esta posição é mais restritiva do que a leitura de Yuen 2023 acima, porque a PES exige também outro défice ou a imagem característica [119, 120].

No eixo corticotrófico, os recém-nascidos não têm ritmo circadiano estabelecido, pelo que o cortisol matinal não serve; o cortisol baixo durante a hipoglicemia tem baixa especificidade e não deve ser o único teste, e muitos precisam de prova com tetracosactido, cujo protocolo é controverso; um cortisol estimulado igual ou superior a 18 µg/dL (497 nmol/L) indica eixo normal [17]. Um cortisol aleatório basta como primeira avaliação no recém-nascido, e acima de 1 ano usa-se o cortisol às 8 h [121]. A minipuberdade (15 dias a 6 meses nos rapazes, com pico de testosterona às 4–10 semanas; 15 dias a 2 anos nas raparigas) é a janela para documentar o défice gonadotrófico no lactente [17]. Na suspeita de AVP-D, a poliúria neonatal define-se por débito urinário superior a 5 mL/kg/h, a osmolalidade urinária superior a 600 mOsm/kg torna a AVP-D improvável, e a prova de restrição hídrica e o teste da vasopressina não se fazem no recém-nascido [17].

5.3. Eixo somatotrófico depois do período neonatal

As provas de estimulação fazem-se em jejum e depois de corrigidos os outros défices (hipotiroidismo e hipogonadismo); não há dados de superioridade de um estímulo; usam-se a hipoglicemia insulínica, a glucagina, a arginina, a clonidina e a L-dopa; a hormona libertadora de GH (GHRH) não é adequada em crianças porque não deteta o défice hipotalâmico ou da haste [115]. Os ensaios com anticorpos monoclonais e padrões recentes dão valores cerca de 40% inferiores aos antigos, e a maioria dos peritos sugeriu rever o limiar pediátrico para cerca de 7 µg/L, conforme o ensaio [115, 119]. O défice grave define-se frequentemente por pico inferior a 3 µg/L com alta probabilidade pré-teste, e um inquérito Delphi da GRS obteve consenso em considerar um pico inferior a 5 µg/L consistente com défice grave em crianças e o IGF-I subnormal diagnóstico no pan-hipopituitarismo [115, 122]. Os esteroides sexuais aumentam a GH estimulada antes do estádio III de Tanner; o consenso da GRS limita este priming aos adolescentes com suspeita de atraso constitucional do crescimento e da puberdade, lembra que a maioria dos défices de GH diagnosticados no período peripubertário se revela atraso constitucional e recomenda reconsiderar o diagnóstico depois do fim do crescimento quando a RM é normal; a Pediatric Endocrine Society (PES) apoiou o priming nos pré-púberes (rapazes com mais de 11 anos e raparigas com mais de 10 anos) [115, 119]. A identificação de uma causa genética pode orientar o tratamento, dar informação prognóstica, facilitar a vigilância de condições associadas, terminar a odisseia diagnóstica e permitir o aconselhamento e a identificação de outros familiares [115]. A macimorelina oral não é um teste pediátrico: num ensaio cruzado aleatorizado em 102 crianças de 3 a 17 anos, a exatidão diagnóstica não foi demonstrada, e a indicação continua restrita a adultos [123].

A diretriz da PES (2016) dispensa a prova de estimulação quando coexistem três condições: critérios auxológicos, defeito hipotálamo-hipofisário (malformação congénita major, como a NHE com hipoplasia hipofisária e haste anómala, tumor ou irradiação) e défice de pelo menos outra hormona hipofisária (condicional, evidência baixa); com suspeita alta sem estas condições, segue-se a via convencional [120]. Recomenda não usar o resultado das provas como critério diagnóstico único (forte, evidência alta) e exige resposta inadequada a duas provas diferentes, que podem fazer-se sequencialmente no mesmo dia [120]. No défice clássico, os valores afastam-se muito do normal: numa série de 63 doentes tratados, os 15 com anomalias na imagem tiveram pico inferior a 5 µg/L; no registo GeNeSIS, a mediana do pico foi de 2,7 µg/L em 1071 doentes com défice e qualquer anomalia de imagem; no KIGS, a média foi de 3,1 µg/L com anomalias de imagem (excluindo a hipoplasia), 4,9 µg/L com hipoplasia hipofisária e 6,6 µg/L no défice idiopático [120]. O limiar de 10 µg/L não tem padrão de referência controlado: fica logo abaixo da resposta média das crianças com crescimento normal, cujo percentil 5 é inferior a 5 µg/L na maioria das provas; no registo norte-americano NCGS (236 pré-púberes), o ganho de score de altura no primeiro ano não diferiu entre picos de 5–10 µg/L e superiores a 10 µg/L, ganhos superiores a 1,5 DP só ocorreram com picos inferiores a 5 µg/L e a especificidade do limiar de 10 µg/L foi estimada em 25% [120]. A reprodutibilidade é imperfeita (correlação entre os picos de duas provas no mesmo doente de 0,35–0,6 num registo francês de 3233 casos; 0,72 na ITT em duplicado), a resposta diminui com o IMC sem cortes pediátricos ajustados validados, e o hipotiroidismo e o hipercortisolismo devem ser excluídos antes da prova porque baixam falsamente a GH [120]. A PES recomenda que os laboratórios usem ensaios harmonizados com o padrão de somatropina IRP IS 98/574 (isoforma recombinante de 22 kDa) (forte): as diferenças entre ensaios classificaram erradamente até 29% de 132 doentes num estudo com três ensaios de referência e 27% num esforço de harmonização alemão antes da correção, e no Japão a harmonização baixou o limiar de 10 para 6 µg/L [120]. Para o priming, a PES propõe, em rapazes e raparigas, 2 mg de estradiol (β-estradiol, não etinilestradiol) por via oral (1 mg abaixo de 20 kg) nas duas noites anteriores à prova ou, nos rapazes, 50–100 mg de testosterona depot IM uma semana antes; a recomendação aplica-se a doentes sem GH prévia e com prognóstico de altura adulta dentro de −2 DP, e a PES desaconselha (forte) a medição da secreção espontânea de GH no diagnóstico [120].

No adulto, os cortes aceites nos EUA e na Europa são de 3,0–5,0 µg/L na prova de tolerância à insulina (ITT) e, na glucagina, 3,0 µg/L com índice de massa corporal (IMC) inferior a 25 kg/m² e 1,0 µg/L com IMC de 25–30 kg/m² e baixa probabilidade pré-teste ou com IMC de 30 kg/m² ou mais; a macimorelina tem corte de 2,8 µg/L [119]. A diretriz brasileira usa ITT com pico inferior a 3 µg/L (inferior a 5 µg/L na transição) e glucagina com pico inferior a 3 µg/L (inferior a 1,0 µg/L no excesso de peso), e considera que, com défices múltiplos e lesão estrutural documentada, um IGF-I baixo basta [106]. Com três ou mais défices hipofisários e IGF-I baixo, o diagnóstico de défice de GH do adulto é tão específico como qualquer prova [119, 124].

5.4. Eixo tireotrófico

O hipotiroidismo central diagnostica-se por T4L baixa com TSH baixa, normal ou ligeiramente elevada, depois de excluídas a doença não tiroideia, a prematuridade e a resistência às hormonas tiroideias [27]. A T4 total pode substituir a T4L no hipotiroidismo central de início na infância; a TRH e a T3 não têm utilidade diagnóstica no adulto, e uma descida da T4L superior a 20% no seguimento alerta para hipotiroidismo central mesmo dentro do intervalo de referência [106]. A ETA recomenda considerar o diagnóstico com T4L no quartil inferior ou com descida superior a 20% e TSH baixa ou normal no mesmo ensaio, e avaliar o aparecimento de hipotiroidismo central depois de iniciar rhGH ou estrogénio [25]. A biotina interfere nos imunoensaios e deve ser suspensa pelo menos dois dias antes [125]. Na POU1F1 e na PROP1, a TRH mostra pico de TSH com incremento anormal (inferior a 5 mU/L) e pico de PRL baixo, padrão de defeito hipofisário e não hipotalâmico [24].

5.5. Eixo corticotrófico

No adulto e na criança mais velha, um cortisol às 8–9 h inferior a 3 µg/dL (100 nmol/L) é fortemente preditivo de insuficiência suprarrenal secundária, um valor superior a 15 µg/dL exclui-a, e entre 3 e 15 µg/dL são necessárias provas; a ITT é a referência (pico inferior a 18 µg/dL, ou cerca de 12 µg/dL com imunoensaios calibrados por espetrometria de massa), contraindicada na epilepsia, nas arritmias e na doença cerebrovascular; a glucagina tem menor sensibilidade e especificidade; o teste com 250 µg de tetracosactido confirma o défice com pico inferior a 18 µg/dL, pode ser falsamente normal nas formas parciais, e o tetracosactido tem pouca disponibilidade no Brasil [106]. O cortisol deve ser colhido pelo menos 24 h depois da última dose de hidrocortisona; o estrogénio oral aumenta o cortisol sérico em 20–50% por aumento da globulina de ligação; a ACTH plasmática não tem valor no diagnóstico da forma secundária; e as provas nunca devem atrasar a hidrocortisona na suspeita de crise [106]. Na série brasileira de PROP1, o défice parcial de ACTH definiu-se por cortisol basal superior a 5,0 µg/dL com pico inferior a 18,1 µg/dL [24].

5.6. Eixos gonadotrófico e lactotrófico

Na adolescência e no adulto, o hipogonadismo hipogonadotrófico define-se por estradiol baixo ou testosterona total baixa (colhida antes das 10 h, em jejum, em duas determinações no mesmo ensaio se limítrofe) com LH e FSH baixas ou inapropriadamente normais, sem necessidade de provas de estimulação [106]. Antes da idade da puberdade, o diagnóstico só é possível na minipuberdade ou por sinais neonatais [17, 126]. A PRL basal colhe-se ao diagnóstico; no período neonatal, a mama não deve ser palpada antes da colheita [4, 17].

5.7. Ressonância magnética hipotálamo-hipofisária

A RM cerebral e hipofisária está indicada em todos os casos suspeitos ou confirmados, com cortes de 2–3 mm em T1 e T2 de alta resolução nos planos coronal e sagital, e deve descrever as dimensões da adeno-hipófise, a localização e o tamanho da neuro-hipófise, a haste, o quiasma, o septo pelúcido e o corpo caloso; o hipersinal da neuro-hipófise está ausente em 10% das pessoas saudáveis [17]. A RM não é um teste diagnóstico do défice de GH, mas prevê outros défices, a utilidade do teste genético e a persistência do défice; os achados mais sugestivos são a ausência de adeno-hipófise, a NHE e a hipoplasia da haste ou da hipófise, e uma hipófise pequena isolada não basta [115]. Numa coorte do Great Ormond Street Hospital (GOSH) de Londres diagnosticada entre 1994 e 2015, nos 53 doentes com défice hipofisário múltiplo sem displasia septo-ótica nem hipoplasia do nervo ótico, havia anomalias da adeno-hipófise em 98,0%, adeno-hipófise pequena em 96,0%, NHE em 80,0%, anomalias da haste em 46,9% e tríade da PSIS em 46,9% [127]. Na PSIS, a progressão para DHHC foi de 87,5% com agenesia da haste e de 33,3% com hipoplasia [109].

A imagem distingue os grandes grupos genéticos. Na PROP1 e na POU1F1, a haste e a neuro-hipófise são normais (neuro-hipófise tópica) e a adeno-hipófise é hipoplásica, normal ou aumentada [24, 68]. Na PROP1, a hipófise pode estar aumentada na infância, aumentar e diminuir antes de reduzir na adolescência ou na idade adulta e involuir completamente, e pode simular pseudotumor, adenoma não funcionante, craniofaringioma ou quisto da bolsa de Rathke [4]; numa rapariga de 8,8 anos, uma hipófise difusamente aumentada com hipersinal em T1 diminuiu de 8 mm para 2 mm aos 15 anos, e numa série britânica uma massa aumentou e diminuiu durante 20 meses antes da involução [24, 104]. Na Lituânia, a altura hipofisária na PROP1 variou de 16,6 mm (+20,2 DP) a 1,4 mm (−15,5 DP) e diminuiu com a idade [42]. Num seguimento longitudinal de 15 doentes com PROP1, a hipófise era pequena em 7 (idade média 25,2 anos), normal em 3 (10,2 anos) e aumentada em 5 (6,5 anos), e o aumento correspondia a uma massa não captante interposta entre o lobo anterior e a neuro-hipófise, com a haste deslocada para a frente [6]. Na série do HC-FMUSP, 11 de 14 doentes tinham hipoplasia, um evoluiu de hiperplasia para normal ou hipoplasia, dois tinham hipófise normal e dois tinham nódulos hipointensos de 3,0 e 3,2 mm interpretados como microadenomas [24]. Nos genes precoces e na PSIS, a NHE, a haste fina ou interrompida e as anomalias da linha média são a regra; na LHX4, a sela turca é pequena e as amígdalas cerebelosas pontiagudas; na LHX3, a hipófise pode estar aumentada; no Pallister-Hall, o hamartoma hipotalâmico é uma massa não captante no pavimento do terceiro ventrículo, isointensa à substância cinzenta [16, 21, 22]. Recomenda-se avaliação oftalmológica no hipopituitarismo congénito [17].

5.8. Teste genético

A ETA recomenda análise genética nos casos de hipotiroidismo central congénito, de início na infância ou inexplicados, e exoma, genoma ou array-CGH quando o painel é negativo [25]; a iniciativa da Endo-ERN recomenda o teste genético no hipotiroidismo congénito central [27]. O GeneReviews de PROP1 propõe duas abordagens: quando o fenótipo é distintivo (DHHC com neuro-hipófise tópica, défice gonadotrófico, ausência de sinais neonatais), sequenciação de PROP1 seguida de pesquisa dirigida de deleções e duplicações se houver zero ou uma variante, análise dirigida das variantes fundadoras em pessoas de ascendência huterita, indiana, da Europa de Leste ou da Península Ibérica, ou painel multigénico de DHHC; quando o fenótipo não se distingue de outras causas, exoma (mais usado) ou genoma [4]. Os autores brasileiros consideram a sequenciação de Sanger de PROP1 um primeiro passo adequado no DHHC com neuro-hipófise tópica em regiões de alta prevalência (Brasil, Europa de Leste), seguida de painel ou exoma [24, 91]. O texto integral do PNDS francês recomenda, fora das formas sindrómicas específicas e das formas familiares já documentadas, um painel NGS dos genes mais prevalentes no caso-índice, capaz de detetar também alterações de número de cópias, completado ou precedido por array-CGH nas formas sindrómicas (maior probabilidade de síndrome de genes contíguos), consulta de genética clínica em primeira intenção nas formas sindrómicas e, quando todas as análises são negativas, sequenciação do genoma em trio em segunda linha, disponível em França desde 2020 [19]. O mesmo documento sublinha que o resultado genético guia a vigilância: um doente com POU1F1 terá défices somatotrófico e tireotrófico desde a infância sem outros défices, enquanto um doente com PROP1 pode desenvolver défices gonadotrófico e corticotrófico até à idade adulta [19]. A coorte do Great Ormond Street Hospital propôs um fluxograma de análise genética guiada pelo fenótipo [44], e a revisão italiana recomendou ordenar os genes pelo fenótipo hormonal e imagiológico, pelas anomalias extra-hipofisárias e pela frequência na população de referência [41].

As alterações de número de cópias têm peso particular: as duplicações e os rearranjos de SOX3 detetam-se por microarray cromossómico (CMA) ou genoma e podem escapar ao exoma; a microdeleção 1q25 com LHX4, as deleções 14q22-q23 com BMP4, OTX2 ou SIX6, as deleções 20p11.2 com FOXA2 e a deleção completa de PROP1 exigem métodos de CNV [22, 40, 49, 79, 91]. A reavaliação genética seriada (painel e depois exoma) permitiu o diagnóstico de LHX3 sete anos depois de um painel negativo [96].

Na coorte britânica, as variantes foram encontradas em GH1/GHRHR (51/414 rastreados), PROP1 (17/253), POU1F1 (15/139), SOX2 (13/59), SOX3 (9/354), LHX3/LHX4 (8/110), HESX1 (8/724), GLI2 (7/106), OTX2 (5/59) e SHH (2/64), e a NGS identificou 26 variantes novas em 35 doentes de 24 famílias [44]. Na coorte checa de défice de GH clínico, o DHHC estava presente em 46% dos doentes com défice de GH genético, contra 4% dos que tinham etiologia alternativa e 12% dos que ficaram sem causa [128].

5.9. Limites dos testes e conteúdo do relatório

A proporção de variantes patogénicas de PROP1 detetáveis é superior a 98% por sequenciação e inferior a 2% por pesquisa de deleções e duplicações, segundo a base Human Gene Mutation Database (HGMD); este número descreve o espetro mutacional conhecido e não a sensibilidade clínica, porque o rendimento global do teste no DHHC varia entre 10 e 35% conforme a coorte [4, 18, 44]. A sequenciação de exoma não deteta de forma fiável as duplicações de SOX3, as variações estruturais, as variantes intrónicas profundas nem o mosaicismo de baixo nível; a homozigotia aparente pode corresponder a uma deleção de um ou mais exões no outro alelo (falsa homozigotia) ou a isodisomia uniparental [4, 49]. O mosaicismo parental foi documentado na OTX2 e, no défice de GH, uma mãe aparentemente heterozigótica por Sanger tinha 30% de alelo mutado em sangue e saliva por NGS, o que justifica preferir a NGS no estudo dos pais [23, 95]. As missense de GLI2 e muitas variantes heterozigóticas de HESX1 e LHX4 têm interpretação difícil, e um resultado negativo não exclui causa genética, dado que a maioria dos doentes continua sem diagnóstico molecular [17, 50, 71]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (MANE Select: PROP1 NM_006261.5, POU1F1 NM_000306.4, HESX1 NM_003865.3, LHX3 NM_178138.6, LHX4 NM_033343.4, OTX2 NM_021728.4, SOX3 NM_005634.3, GLI2 NM_001374353.1, ROBO1 NM_002941.4, RNPC3 NM_017619.4, FOXA2 NM_021784.5, NFKB2 NM_001322934.2, EIF2S3 NM_001415.4), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a classe ACMG/AMP e, para as VUS, a recomendação de estudo de segregação [4, 93]. Num gene AR, uma única variante patogénica não estabelece o diagnóstico [95].

5.10. Algoritmo prático

5.11. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando as variantes da família estão identificadas, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) são possíveis; as perspetivas sobre o diagnóstico pré-natal de uma doença tratável diferem entre profissionais e famílias [4]. Na TBX19, um diferencial, os irmãos podem ser testados antes do nascimento ou ao nascer para iniciar hidrocortisona de imediato [69]. A ecografia não permite diagnosticar o DHHC isolado; nas formas sindrómicas, as malformações associadas (polidactilia, anoftalmia, HPE, cardiopatia) podem ser detetadas na gravidez, e a HPE9 por GLI2 tem início antenatal na classificação Orphanet [35].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais

O primeiro diferencial é entre o DHHC e o DIGH, e é uma fronteira dinâmica. Na coorte espanhola de 30 crianças com DIGH inicial e anomalia morfológica hipofisária, seis evoluíram para DHHC após uma mediana de cinco anos de seguimento, com o TSH como défice adicional mais frequente (80%) seguido das gonadotrofinas [105]. Na série polaca de 50 crianças com PSIS, 32 tinham défice isolado inicial e 15 destas (47%) desenvolveram défices adicionais, pelo que a proporção com DHHC subiu de 32% para 62% [109]. O IGHD tipo II por GH1 também pode evoluir para DHHC [4]. Um défice isolado não exclui, portanto, um gene de desenvolvimento, e a vigilância dos outros eixos mantém-se.

O segundo diferencial é o défice isolado de um eixo que imita o DHHC. A TBX19 causa défice isolado de ACTH neonatal grave, com hipoglicemia, convulsões, colestase e mortes neonatais frequentes na família; todos os outros eixos são normais e a RM é normal; as variantes foram encontradas em 65% dos doentes com défice completo de início neonatal e em nenhum dos parciais ou tardios; as fundadoras são c.840del no norte de Marrocos e p.(Gln28Ter) na Finlândia; a hidrocortisona dos doentes relatados foi de cerca de 15 mg/m²/dia, contra cerca de 8 mg/m²/dia na diretriz da Endocrine Society para insuficiência suprarrenal pediátrica, e não há necessidade de mineralocorticoide [69]. A deficiência de IGSF1 é a causa genética mais comum de hipotiroidismo central e associa défice de PRL em 61% e DIGH transitório na infância em 16% dos homens, com macro-orquidia adulta e subida pubertária tardia da testosterona; um terço das portadoras tem hipotiroidismo central, e na idade adulta há hiperfunção somatotrófica [130]. Uma criança com hipotiroidismo central e PRL baixa pode, assim, ter IGSF1 e não POU1F1: a macro-orquidia e a herança ligada ao X distinguem as duas [68, 130].

O terceiro diferencial é o hipogonadismo hipogonadotrófico isolado, que partilha genes com o DHHC (PROKR2, FGFR1, FGF8, CHD7, SOX2, SOX3) e pode evoluir para ele [4, 25]. Na PROP1, o défice gonadotrófico pode ser a apresentação e os défices de GH e TSH só surgirem no adulto [71, 92], o que justifica avaliar periodicamente a GH e a T4L nos casos de hipogonadismo central familiar sem diagnóstico molecular. O quarto diferencial é a massa selar: a hiperplasia da PROP1 pode simular adenoma, craniofaringioma ou quisto da bolsa de Rathke e levar a cirurgia desnecessária, e o diagnóstico molecular evita-a [24, 71]. Por fim, a baixa estatura com pico de GH baixo nem sempre é défice de GH: na coorte checa, 26 dos 39 diagnósticos genéticos eram etiologias alternativas (13 RASopatias e 8 displasias da placa de crescimento), com picos de GH, DHHC e anomalias da RM menos frequentes do que no défice de GH genético [128].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

O tratamento é a substituição hormonal de cada eixo deficitário sob orientação de endocrinologia, com seguimento vitalício e equipa multidisciplinar nas formas sindrómicas [4, 117]. Nenhum medicamento está aprovado especificamente para uma forma genética de DHHC: a elegibilidade decorre da deficiência hormonal documentada e não do genótipo, e não há asserção de acionabilidade da ClinGen para PROP1, LHX4 ou SOX3 [21, 22, 49, 67]. Três regras de ordem atravessam todo o tratamento. A primeira é tratar o défice de cortisol antes de iniciar a levotiroxina, porque a levotiroxina aumenta a depuração do cortisol e pode precipitar uma crise suprarrenal; se não for possível excluir a insuficiência suprarrenal central, inicia-se o glucocorticoide antes da levotiroxina [4, 17, 25, 27]. A segunda é que a GH pode desmascarar uma insuficiência suprarrenal e um hipotiroidismo central, pelo que a T4L e o eixo corticotrófico se reavaliam depois de iniciar ou ajustar a GH [94, 106, 107]. A terceira é usar a menor dose segura de hidrocortisona na criança em crescimento, para não interferir com a resposta à GH [4]. Quanto às doses, a referência é a das diretrizes (PNDS, SBEM, ETA, Endo-ERN, BSPED, GRS, consenso europeu de hipogonadismo) para a GH, a hidrocortisona, a levotiroxina, a desmopressina e os esteroides sexuais; o rótulo da EMA ou da FDA e o RCM português figuram em comparação, e a diferença assinala-se nas tabelas por uma coluna própria.

7.2. Emergência: hipoglicemia e crise suprarrenal

Na suspeita de crise suprarrenal, os exames não devem atrasar a hidrocortisona [106]. A Sociedade Britânica de Endocrinologia e Diabetes Pediátrica (BSPED) publicou em 2023 um consenso de 16 peritos, revisto pela Society for Endocrinology e por associações de doentes, que se aplica à insuficiência suprarrenal primária e secundária, incluindo o hipopituitarismo, em menores de 18 anos [26]. Numa primeira apresentação colhem-se ureia e eletrólitos, glicose, ACTH, cortisol, renina, aldosterona e 17-hidroxiprogesterona antes da hidrocortisona, sem a atrasar [26]. Na insuficiência secundária, o défice de cortisol reduz a depuração de água livre e contribui para a hiponatremia, e alguma restrição hídrica pode ser apropriada [26].

O PNDS francês usa, na crise da criança, hemissuccinato de hidrocortisona 1–2 mg/kg a cada 6–8 h por via IV, IM ou subcutânea (SC), com hidratação de 150–180 mL/kg/dia no recém-nascido e de 2,5–3 L/m²/dia na criança, em soro glicosado a 5% (a 10% na hipoglicemia) com cloreto de sódio a 10–15 mEq/kg/dia; no adulto, 100 mg IM ou IV seguidos de perfusão contínua de 100 mg/24 h e 1 L de soro fisiológico na primeira hora; e, no cartão de emergência para injeção pré-hospitalar IM ou SC, 25 mg abaixo de 1 ano, 50 mg entre 1 e 6 anos e 100 mg (ou 50 mg repetidos após 15 minutos) a partir dos 6 anos e no adulto; na cirurgia minor ou no jejum da criança, 1 mg/kg IV a cada 6 h sem exceder 25 mg por dose, e na cirurgia do adulto 100 mg no dia da intervenção seguidos de 100 mg/24 h ou 25 mg a cada 6 h [19]. Os rótulos da hidrocortisona injetável, citados em comparação, são os seguintes: o Resumo das Características do Medicamento (RCM) português da hidrocortisona injetável (100 mg, pó para solução injetável) indica a insuficiência suprarrenal aguda com dose inicial de 100 a 500 mg IV ou IM, repetível a cada 2, 4 ou 6 h, e na pediatria uma redução conforme a gravidade e a resposta, nunca inferior a 25 mg/dia [133]; o rótulo da Food and Drug Administration (FDA) do Solu-Cortef® tem o mesmo esquema inicial e um intervalo pediátrico de 0,56–8 mg/kg/dia (20–240 mg/m²/dia) em três ou quatro tomas, sem doses específicas de crise suprarrenal pediátrica [134]. As doses por idade ou peso da BSPED e do PNDS (por exemplo, 25 mg abaixo de 1 ano) são as doses de referência; cabem no intervalo pediátrico do rótulo da FDA, embora não estejam escritas em nenhum rótulo. Na hipoglicemia persistente do recém-nascido com défice de GH, a rhGH diária desde o período neonatal ajuda a recuperar a hipoglicemia e pode melhorar a colestase [17]. O glucagon está aprovado para a hipoglicemia grave no contexto da diabetes (kit de emergência: 0,5 mg abaixo de 25 kg ou de 6 anos e 1 mg acima; glucagon nasal Baqsimi® 3 mg a partir de 1 ano nos EUA); o seu uso no hipopituitarismo é extrapolação, a resposta ao glucagon é variável nas doenças endócrinas e a dose neonatal não consta dos rótulos [108, 135, 136].

7.3. Glucocorticoide de manutenção e regras de doença

A hidrocortisona é o glucocorticoide de eleição. As doses de referência são as das diretrizes, descritas a seguir; os rótulos e RCM, citados em comparação, indicam 8–10 mg/m²/dia em três tomas na criança com o Alkindi® (UE e FDA), 12–20 mg/m²/dia na criança e 20–40 mg/dia no adulto com a Hidrocortisona Roussel® (RCM português), 15–25 mg/dia após o crescimento com o Efmody® e 20–30 mg/dia com o Plenadren® [137–141]. A produção fisiológica de cortisol do pré-termo é de cerca de 7 mg/m²/dia ao quinto dia e de 6 mg/m²/dia na segunda semana [17]. As doses de manutenção recomendadas são de cerca de 8 mg/m²/dia em 3–4 tomas na BSPED, 8–10 mg/m²/dia em 2–3 tomas no GeneReviews de PROP1 e no RCM europeu e no rótulo da FDA de Alkindi®, e 9–12 mg/m²/dia em 3–4 tomas como dose inicial no recém-nascido com hipopituitarismo (acima do intervalo do Alkindi®) [4, 17, 26, 137, 138]. No adulto, a diretriz brasileira recomenda 15–20 mg/dia em 2–3 tomas (abaixo dos 20–40 mg/dia do RCM português) (a maior ao acordar) e desaconselha manter mais de 20 mg/dia de hidrocortisona ou equivalente de forma prolongada, pelo perfil metabólico, morbilidade cushingoide e mortalidade [106]. O PNDS francês recomenda 8–10 mg/m²/dia na criança, com doses por superfície mais altas nos mais novos, em duas ou, de preferência, três tomas; com os comprimidos de 10 mg disponíveis em França, sugere um quarto de comprimido (2,5 mg) duas vezes por dia abaixo dos 6 anos e aumentos por escalões de 2,5 mg, ou uma suspensão oral hospitalar de 1 mg/mL; no adulto, 10–20 mg/dia em 2–3 tomas, a maior de manhã (também abaixo do RCM português); a prednisolona e a dexametasona só depois de parecer de perito; e não recomenda as hidrocortisonas de libertação prolongada, por não serem reembolsadas em França [19]. O mineralocorticoide é desnecessário na insuficiência secundária [106, 139].

As regras de dias de doença diferem entre as fontes. A BSPED recomenda, em febre, gripe, infeção ou doença que impeça a ida à escola, uma dose total de cerca de 30 mg/m²/dia em quatro tomas iguais durante toda a doença, em vez de duplicar ou triplicar, para uniformizar a dose independentemente da causa; sem alteração para a constipação ligeira sem febre e as pequenas contusões; com vómitos ou diarreia, continuar por via oral se a dose for retida 30 minutos e, se não for, injeção IM e chamada de emergência; considerar uma ou duas doses de doença após vacinas; nos voos longos, a dose matinal habitual a cada 6–8 h [26]. Os rótulos, em comparação, indicam duplicar ou triplicar a dose na doença ligeira e passar à via parentérica na doença grave (Alkindi®, Hidrocortisona Generis®) [137, 142]. O PNDS francês combina as duas abordagens: duplicação ou triplicação, que na criança corresponde a 30 mg/m²/dia em 3–4 tomas e no adulto a 60 mg/dia em 3–4 tomas, com injeção IM ou SC se os vómitos persistirem [19]. O GeneReviews, o RCM do Alkindi® e a diretriz brasileira mantêm a duplicação ou triplicação na doença ligeira e a via parentérica (50–100 mg com fluidos no GeneReviews) na doença grave ou na cirurgia [4, 106, 137]. A educação, o cartão de emergência, a pulseira e o kit de injeção fazem parte do tratamento; no Brasil, a Associação Brasileira Addisoniana distribui material educativo e kits de emergência [26, 106]. As preparações manipuladas de hidrocortisona não são recomendadas no Brasil, por incerteza de origem, conservação e bioequivalência [106].

7.4. Levotiroxina no hipotiroidismo central

A levotiroxina é o tratamento do hipotiroidismo central, e a T3 não é recomendada [106]. As doses de referência são as das diretrizes (Endo-ERN, ETA, PNDS, SBEM); o rótulo da FDA e os RCM portugueses figuram em comparação, nas últimas linhas da tabela. A titulação faz-se pela T4L e não pela TSH: o rótulo da FDA do Synthroid® afirma que, no hipotiroidismo secundário ou terciário, a TSH não é uma medida fiável da adequação da dose e não deve ser usada, e que a T4L deve ser restaurada para a metade superior do intervalo de referência [125]. A iniciativa da Endo-ERN recomenda manter a T4L acima da média ou mediana do intervalo para a idade, omitir a TSH se esta era baixa antes do tratamento e não interpretar uma TSH baixa como sobretratamento [27], e a diretriz brasileira fixa o alvo na metade superior com colheita antes da toma [106]. O RCM português do Eutirox® refere que a TSH basal «proporciona uma base mais credível para a manutenção do tratamento», frase escrita para o hipotiroidismo primário e que não se aplica ao central [143].

O GeneReviews de PROP1 indica 1–3 µg/kg/dia [4]. O PNDS francês fixa o alvo na metade superior do intervalo da T4L e admite, quando a TSH é inadequada à T4L no diagnóstico (normal ou moderadamente elevada), usar como objetivo adicional uma TSH inferior a 1 mU/L [19]. No recém-nascido, o comprimido esmaga-se e mistura-se com água, leite materno ou fórmula, ou usa-se solução; o ferro, a soja, o cálcio e os anticonvulsivantes reduzem a absorção, e sem via entérica pode usar-se T3 intravenosa a 75% da dose oral total de levotiroxina [17]. Com cardiopatia congénita e insuficiência cardíaca iminente, a dose inicial é cerca de 50% da recomendada [27]. Um estudo de 2026 em 33 crianças com DIGH não encontrou alteração da TSH, da T3 livre, da T4L, da ACTH ou do cortisol 3–6 meses após iniciar somatrogon, e os autores sublinham que os efeitos das GH de ação prolongada nos doentes com défices múltiplos continuam por esclarecer [145]. A ETA recomenda aumentar a levotiroxina ao introduzir GH, estrogénio ou contracetivos orais, na puberdade, na estimulação ovárica, na gravidez e no aumento de peso, com T4L e TSH 4–6 semanas depois [25]; a diretriz brasileira pede T4L 6 semanas após iniciar a GH [106]. A levotiroxina está contraindicada na insuficiência suprarrenal não corrigida [125].

7.5. Somatropina diária

A rhGH (somatropina) inicia-se logo que o défice é identificado, com dose por peso que aumenta com o peso até ao máximo na puberdade [4]. Os rótulos e RCM da tabela seguinte figuram em comparação com a dose de referência da GRS, que recomenda uma dose individualizada, a mais baixa eficaz, e lembra que o défice mais grave (pico baixo, IGF-I baixo, défices adicionais, RM anómala ou causa genética) responde a doses mais baixas, de 17–35 µg/kg/dia (0,16–0,24 mg/kg/semana; cerca de 0,7–1,0 mg/m²/dia) [115]. O ajuste faz-se sobretudo pela velocidade de crescimento e pela variação do score de altura a cada 6–12 meses, com IGF-I anual e alvo próximo de 0 DP; um ajuste de 20% da dose corresponde a cerca de 1 DP de IGF-I; a resposta inadequada no primeiro ano define-se por aumento da velocidade inferior a 2 cm/ano, velocidade inferior a 0 DP ou ganho de score de altura inferior a 0,3 DP por ano [115].

O PNDS francês recomenda começar na parte baixa do intervalo de 25–35 µg/kg/dia das autorizações de introdução no mercado (25 µg/kg/dia) e ajustar pela resposta e pelo IGF-I (o RCM português do Genotropin® não define dose máxima no défice de GH da criança; o limite de 2,7 mg/dia refere-se à síndrome de Prader-Willi) [107]; no recém-nascido a indicação é urgente, para tratar a hipoglicemia, com doses muito pequenas (0,1–0,2 mg/dia), eventualmente em duas injeções diárias (regime sem correspondência no rótulo); na obesidade, a dose calcula-se pelo peso ideal para a altura; e não recomenda aumentar sistematicamente a dose na puberdade [19]. O mesmo documento considera os critérios auxológicos (altura inferior a −2 DP, velocidade inferior a −1 DP) inadequados para adiar o tratamento no défice múltiplo com RM anómala, em que o objetivo inicial é metabólico e neurodesenvolvimental, e propõe IGF-I 3–6 meses após o início e depois a cada 6–12 meses, no mesmo laboratório [19]. As doses iniciais diferem por região: 25 µg/kg/dia na maior parte da Europa, no Canadá e no Japão, 4,5 mg/m²/semana na Austrália e até 43 µg/kg/dia nos EUA [115]. No Brasil estão registadas várias somatropinas, incluindo Genotropin®, Norditropin®, Omnitrope®, Saizen®, Hormotrop®, Criscy®, Biomatrop®, Eutropin® e a somatropina de Bio-Manguinhos, e a portaria n.º 28 de 30 de novembro de 2018 do Ministério da Saúde aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Hipopituitarismo, que regula a GH no Sistema Único de Saúde em crianças e adultos [106, 155]. Os rótulos e RCM alertam para a hipertensão intracraniana (fundoscopia antes e periodicamente), a epifisiólise femoral, a progressão de escoliose, a intolerância à glicose, a progressão de neoplasias, o aparecimento ou agravamento de hipotiroidismo e o desmascaramento de hipoadrenalismo, com necessidade de aumentar o glucocorticoide nos doentes já tratados [107, 150, 152]. A resposta insuficiente no primeiro ano obriga a avaliar a adesão, o hipotiroidismo, a subnutrição, a idade óssea avançada e os anticorpos anti-GH [150].

A PES (2016) recomenda doses por peso ou por superfície corporal (forte) e uma dose inicial de 0,16–0,24 mg/kg/semana (22–35 µg/kg/dia), individualizada depois e mais alta em alguns doentes (forte, evidência baixa), privilegiando a menor dose com eficácia demonstrada [120]. Não recomenda a titulação pelo IGF-I, por falta de dados de altura adulta, mas sugere medi-lo para controlar a adesão e a resposta às mudanças de dose e baixar a dose se ultrapassar o intervalo do laboratório para a idade ou o estádio pubertário (condicional, evidência muito baixa); não sugere a administração três vezes por semana [120]. Recomenda não subir por rotina para 0,7 mg/kg/semana na puberdade (forte), dose aprovada pela FDA com base num ensaio em que 4 de 48 doentes do braço de dose alta tiveram efeitos compatíveis com excesso de GH, e não manter a dose pediátrica depois de a velocidade de crescimento descer abaixo de 2–2,5 cm/ano, com decisão individual de parar antes (forte) [120]. No KIGS (1258 doentes com défice de GH), os doentes com défice múltiplo atingiram altura adulta média de −0,7 DP nos homens e −1,1 DP nas mulheres, com diferença em relação à altura-alvo de −0,4 e −0,8 DP, sob dose média de 0,18 mg/kg/semana; para comparação, a altura adulta no DIGH idiopático não tratado foi em média de −4,7 DP (−3,9 a −6 DP) [120]. Na segurança, a PES recomenda informação antecipada e, em cada consulta, anamnese e exame dirigidos à hipertensão intracraniana, à epifisiólise femoral proximal e à progressão da escoliose (forte): a hipertensão intracraniana ocorre em cerca de 28 por 100 000 anos de tratamento, mais no défice orgânico, em regra no início ou após subida de dose, reverte com a suspensão e justifica fundoscopia por oftalmologista perante cefaleia intensa, alterações visuais ou vómitos; a epifisiólise ocorre em 73 por 100 000 anos de tratamento (18,3 no DIGH; 86,1 nos tumores intracranianos; 120 no craniofaringioma), com mediana de 0,4–2,5 anos após o início; a escoliose afeta cerca de 0,2% das crianças com DIGH ou baixa estatura idiopática tratadas [120]. Sugere não fazer por rotina avaliação cardíaca, absorciometria nem perfil lipídico na criança tratada (condicional), focar a vigilância da glicose nos doentes com maior risco de diabetes e informar sobre a incerteza da segurança depois do tratamento [120].

7.6. Hormona de crescimento de ação prolongada

Três GH de ação prolongada (LAGH, long-acting growth hormone) semanais estão aprovadas em vários países: lonapegsomatropina (Skytrofa®; pró-fármaco com peguilação transitória, semivida de 25 h), somapacitano (Sogroya®; mutação pontual com ligação não covalente à albumina, cerca de 34 h) e somatrogon (Ngenla® na UE e nos EUA, Genryzon® no Brasil; fusão com três péptidos carboxiterminais da hCG, 37,7 h) [155, 156].

No adulto, o somapacitano inicia-se com 1,5 mg/semana (1 mg a partir dos 65 anos; 2 mg com estrogénio oral nos EUA; na UE, 2 mg/semana na troca a partir da GH diária e 4 mg com estrogénio oral), titulado a cada 2–4 semanas até 8 mg/semana, e a lonapegsomatropina com 1,4 mg/semana entre os 30 e os 60 anos sem estrogénio oral, 2,1 mg/semana abaixo dos 30 anos ou com estrogénio oral e 0,7 mg/semana acima dos 60 anos, até 6,3 mg/semana [157, 159, 160]. Duas recomendações tocam diretamente o DHHC. O consenso da GRS de 2026 considera que os doentes com défice congénito, défice grave ou défices hipofisários múltiplos precisam de dose individualizada, que as doses do rótulo podem ser excessivas no défice grave ou no pan-hipopituitarismo que necessitam de doses diárias baixas (a dose individualizada é a referência, e a dose do rótulo serve de comparação), e que nos lactentes e crianças muito pequenas com défice grave, sobretudo com história de hipoglicemia ou défices múltiplos, deve vigiar-se a hipoglicemia de jejum no fim do intervalo entre doses, com instruções explícitas à família [164]. O consenso pediátrico internacional de 2025, financiado pela Pfizer, lembra que poucos doentes com menos de 3 anos entraram nos ensaios, que o risco de hipoglicemia pode aumentar 1–2 dias antes de cada injeção e que o impacto das LAGH nas doses de glucocorticoide e de levotiroxina é desconhecido [156]. Em França, à data da revisão de peritos de setembro de 2026, o somapacitano era a única LAGH aprovada em crianças e adultos [165]. No Brasil, estão registados o Sogroya® (2023) e o Genryzon® (2022), e não foi encontrado registo de lonapegsomatropina [155].

7.7. Eixo gonadotrófico: micropénis, criptorquidia, puberdade e fertilidade

O tratamento do eixo gonadotrófico no DHHC segue o do hipogonadismo hipogonadotrófico congénito, cujo consenso europeu de 2015 se aplica por extrapolação de condição análoga [126]. As doses pediátricas de testosterona e estradiol são, em grande parte, uso fora da indicação aprovada: o RCM português do Testoviron Depot® (enantato de testosterona 250 mg/mL) declara que não está indicado em crianças e adolescentes, o rótulo da FDA do cipionato não estabelece segurança abaixo dos 12 anos, e as doses de indução pubertária com estradiol não constam de nenhum rótulo [166–168]. Os outros RCM portugueses consultados confirmam esta situação: Nebido® (undecanoato de testosterona 1000 mg a cada 10–14 semanas, com primeiro intervalo mínimo de 6 semanas) não está indicado abaixo dos 18 anos, o Sustenon® (250 mg a cada 3 semanas) e o Testogel® (50 mg/dia, máximo 100 mg/dia) não têm segurança estabelecida em menores; o Dermestril® (adesivos de 25, 50 e 100 µg/24 h aplicados duas vezes por semana), o Estrofem® e o Zumenon® (estradiol oral) estão indicados apenas na terapêutica hormonal de substituição pós-menopáusica, e o Zumenon® declara não ter indicação pediátrica; o Utrogestan® oral está indicado, como complemento do estrogénio na menopausa, em 200 mg/dia durante 12–14 dias por mês [169–175]. A indução pubertária e a substituição estrogénica na mulher jovem com hipopituitarismo são, assim, uso fora da indicação aprovada em Portugal. As doses de referência são as dos esquemas progressivos do consenso europeu e do PNDS (50 mg/mês) e do GeneReviews (100 mg/mês); o único regime pediátrico de rótulo identificado, citado em comparação, é o do enantato de testosterona na puberdade atrasada nos EUA (50–200 mg a cada 2–4 semanas durante 4–6 meses), do qual estes esquemas diferem [4, 19, 126, 176].

A testosterona não induz maturação gonadal nem fertilidade, e o aumento do volume testicular sob testosterona obriga a reavaliar o diagnóstico, porque a reversão espontânea ocorre em 10–20% do hipogonadismo hipogonadotrófico congénito [126]. Nas mulheres com hipopituitarismo sob GH, a diretriz brasileira recomenda estrogénio transdérmico, porque o estrogénio oral antagoniza a ação hepática da GH, e lembra que o hipopituitarismo retira a vantagem vascular feminina, pelo que a substituição se mantém em todas as mulheres pré-menopáusicas [106].

O citrato de clomifeno não é eficaz no défice hipofisário, porque exige uma hipófise funcionante; o GeneReviews recomenda gonadotrofinas e não clomifeno na PROP1 [4, 106]. O PNDS francês admite o clomifeno em primeira linha só no hipogonadismo hipogonadotrófico parcial e recomenda LH e FSH no défice completo [19]. Para a espermatogénese, usa gonadotrofinas urinárias altamente purificadas ou FSH recombinante com hCG recombinante (coriogonadotropina alfa, prescrita em França por recomendação temporária de utilização desde março de 2021, porque a hCG extraída deixou de estar disponível), com espermatozoides no ejaculado em 75% dos casos após 3–19 meses, e recomenda criopreservar o esperma antes de retomar a testosterona [19]. O défice de GH associa-se a menores taxas de gravidez nalguns estudos e deve ser tratado antes [106]. Na indução da ovulação com gonadotrofinas no hipopituitarismo, as taxas de gravidez foram de 47–76%, contra mais de 81% no hipogonadismo hipogonadotrófico isolado, com muitos ciclos cancelados, nados-vivos em cerca de 42–79% e tendência para piores resultados no início na infância; numa série de cinco mulheres com DHHC de início na infância, todas engravidaram com estimulação e inseminação ou fertilização in vitro (FIV) em 1–5 ciclos [181]. A hormona antimülleriana (AMH) baixa não indica reserva ovárica diminuída no hipogonadismo hipogonadotrófico [126]. As mulheres com RNPC3 têm insuficiência ovárica primária e não respondem a este raciocínio [61]. As doses de hCG dos rótulos da FDA para a criptorquidia (por exemplo, 4000 UI três vezes por semana durante três semanas) e para o hipogonadismo hipogonadotrófico masculino (500–1000 UI três vezes por semana ou 4000 UI três vezes por semana durante 6–9 meses) são esquemas «defendidos por várias autoridades» e não específicos do DHHC [182].

7.8. Desmopressina e deficiência de arginina-vasopressina

No recém-nascido, a gestão recomendada da AVP-D é a fluidoterapia isolada; a AVP-D central muito grave pode exigir desmopressina, com dose inicial baixa (por exemplo, 1 µg), monitorização de eletrólitos, osmolalidades e peso e diurese de escape antes de cada dose, porque o sobretratamento (retenção hídrica, hiponatremia, edema cerebral) é mais perigoso que o subtratamento; nos recém-nascidos com défice de ACTH que vomitam a hidrocortisona, suspende-se a desmopressina até haver cobertura glucocorticoide [17]. Na criança e no adulto, o RCM português do Minirin® liofilizado oral indica uma dose inicial de 0,06 mg três vezes por dia, manutenção de 0,06–0,12 mg três vezes por dia e dose total habitual de 0,12–0,72 mg/dia, igual na pediatria [183]. Nos EUA, os comprimidos começam com 0,05 mg duas vezes por dia (0,1–1,2 mg/dia em 2–3 tomas; seguros a partir dos 4 anos), o pulverizador nasal com 10 µg por dia a partir dos 4 anos (até 30 µg na criança e 40 µg no adulto) e a injeção com 2–4 µg/dia, com eficácia estabelecida só a partir dos 12 anos [184–186]. O «método de escape», com omissão ou atraso periódico de uma dose até haver diurese, reduz a hiponatremia [64]. As doses de referência são as do PNDS (dose inicial de 60 µg duas vezes por dia; 1–2 µg/kg/dia de liofilizado fracionado na criança) e, no recém-nascido, a dose inicial de cerca de 1 µg; o RCM português, em comparação, indica 0,06 mg três vezes por dia, igual na criança [17, 19, 183]. O PNDS francês descreve as formas do Minirin® (solução injetável de 4 µg/mL, pulverizador nasal de 2,5 ou 10 µg por dose, liofilizado oral Minirinmelt® de 60, 120 ou 240 µg) e as doses do adulto (1–2 µg uma a duas vezes por dia por via injetável, 5–20 µg duas a três vezes por dia por via nasal, 60–120 µg duas a três vezes por dia em liofilizado, começando por 60 µg duas vezes por dia e aumentando a toma da noite até desaparecerem as micções noturnas); na criança começa com 1–2 µg/kg/dia de liofilizado fracionado (cortado ou diluído num volume mínimo de água no recém-nascido), sob vigilância estrita da diurese, do peso e da natremia, e pede ionograma pelo menos semestral; na adipsia hipotalâmica propõe dose fixa duas vezes por dia com volume de bebida definido pelo peso de referência [19].

7.9. Particularidades por gene

Na PROP1, a vigilância do eixo suprarrenal é vitalícia e a massa hipofisária não deve ser operada [4, 24]. Na POU1F1, os eixos corticotrófico e gonadotrófico estão em regra preservados e não se trata por rotina com glucocorticoide nem com esteroides sexuais, mas testam-se ao diagnóstico e periodicamente; o défice de PRL não se substitui, mas documenta-se porque prevê a incapacidade de amamentar [68]. Na LHX3, a substituição junta-se ao seguimento ortopédico (rigidez cervical, escoliose) e audiológico com próteses auditivas [21]. Na OTX2 e nas formas com anomalias oculares, a oftalmologia trata a órbita, a refração, a ambliopia e a distrofia retiniana [23]. Na síndrome DAVID, o eixo suprarrenal avalia-se ao diagnóstico e periodicamente, incluindo os familiares portadores, e a hidrocortisona e a GH usam-se conforme os défices [30]. No FOXA2, o hiperinsulinismo trata-se segundo a diretriz internacional de 2024 [40]. Na síndrome de Pallister-Hall, o défice de cortisol é o mais urgente, a biópsia ou ressecção do hamartoma deve evitar-se e muitos sobreviventes precisaram de levotiroxina, GH e glucocorticoide desde cedo e de glicose intravenosa no período neonatal [16, 100]. Na duplicação de SOX3, a levotiroxina seguida de rhGH levou um rapaz de −5,87 a −1,78 DP em dois anos [49]. No RNPC3, dois homens cresceram normalmente sem GH apesar de défice bioquímico grave, o que mostra que a decisão de tratar se baseia também no crescimento [61]. Na TBX19 (diferencial), a dose relatada de hidrocortisona é de cerca de 15 mg/m²/dia [69].

7.10. Interações entre substituições e agentes a evitar

7.11. Estado regulamentar comparado

7.12. Ensaios clínicos principais

Nenhum dos ensaios de GH foi desenhado para o DHHC genético, e as fontes consultadas não indicam a proporção de doentes com défices múltiplos incluídos; os resultados medem a eficácia no défice de GH em geral, numa população de crianças pré-púberes sem tratamento prévio. Os ensaios comparam cada LAGH com a GH diária, e não há ensaios comparativos entre LAGH, pelo que as diferenças numéricas entre ensaios não permitem ordenar os produtos. Os ensaios negativos contam: o somatrogon falhou o desfecho no adulto e a macimorelina falhou como teste pediátrico. O efeito da setmelanotida foi medido na obesidade hipotalâmica adquirida, e a extensão à forma congénita depende do ensaio em curso. A pesquisa no ClinicalTrials.gov de outubro de 2026 não encontrou ensaios terapêuticos específicos do DHHC genético além do subestudo de setmelanotida, nem ensaios de terapia génica; uma pesquisa negativa não prova a inexistência de estudos [196].

7.13. Novidades dos últimos 12 meses

O estudo de organoides é pré-clínico e os autores indicam como próximos passos os dados não clínicos para um primeiro ensaio humano, a imunossupressão e a produção com células de grau clínico [197]; os organoides humanos já serviram para esclarecer mecanismos de OTX2 e NFKB2 [97]. Um comentário de 2026 sobre interferência CRISPR na haploinsuficiência de HESX1 não apresenta dados experimentais próprios [198].

7.14. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

Gravidez. Não há diretrizes baseadas na evidência para o hipopituitarismo na gravidez, e os dados de desfechos nas mulheres com DHHC genético são escassos [181]. A GH suspende-se ao confirmar a gravidez, porque a GH placentária a substitui a partir da quinta semana; foram propostas alternativas (manter a dose no primeiro trimestre, reduzi-la a metade no segundo e parar no início do terceiro, ou ajustar pelo IGF-I), sem validação em ensaios [181]. A hidrocortisona é o glucocorticoide de eleição porque é inativada pela 11-beta-HSD2 placentária, com aumento de 20–40% no terceiro trimestre e vigilância pelo menos trimestral; no parto, 50 mg IV no segundo período do trabalho de parto, ou 100 mg IV antes da cesariana seguidos de perfusão contínua ou bólus a cada 6–8 h; no pós-parto, duplicar alguns dias e regressar à dose prévia em cerca de uma semana [181]. A levotiroxina tem a divergência mais marcada entre fontes: a ETA recomenda aumentá-la na gravidez e a iniciativa da Endo-ERN visar uma T4L acima da média do intervalo trimestral [25, 27]; a diretriz brasileira considera que, em regra, o aumento de 20–50% do hipotiroidismo primário não é necessário no central, porque a tiroide responde à hCG [106]; e o PNDS francês propõe aumentar a levotiroxina 30% logo que a gravidez é diagnosticada, com T4L a cada 4–6 semanas [19, 181]. As séries recentes de pan-hipopituitarismo descrevem aumentos médios de 71,7–100% [181]. O PNDS recomenda ainda aumentar a hidrocortisona 30% no terceiro trimestre e injetar 100 mg no parto, não medir o cortisol durante a gravidez (os valores sobem fisiologicamente), considera desnecessário manter a GH, avisa que a desmopressina pode ter de ser aumentada desde o primeiro trimestre (não é degradada pelas vasopressinases placentárias) e que a AMH está subestimada no hipogonadismo hipogonadotrófico, e cita taxas cumulativas de gravidez de 45–100% após indução da foliculogénese nesta condição, com poucas séries de mulheres com défices combinados [19]. As complicações descritas incluem aborto, má apresentação fetal, recém-nascido leve para a idade gestacional e hemorragia pós-parto, e as cesarianas ocorreram em cerca de 60% nas séries [181].

Lactação. O défice de PRL impede a amamentação na PROP1 e na POU1F1: duas mulheres com PROP1 engravidaram após indução da ovulação sem GH e não conseguiram amamentar, e a doente do caso clínico teve agalactia apesar do aumento mamário [68, 181, 199]. O aconselhamento antes do parto permite planear a alimentação alternativa [181]. Não há tratamento comercial para o défice de PRL [17].

Perioperatório. Na criança, a cirurgia minor com anestesia local exige dose de doença antes; a cirurgia major (mais de 90 minutos) exige hidrocortisona IV na indução (2 mg/kg, máximo 100 mg; 4 mg/kg no recém-nascido) e perfusão em 24 h por peso (até 10 kg 25 mg; 10,1–20 kg 50 mg; 20,1–40 kg 100 mg; 40,1–70 kg 150 mg; mais de 70 kg 200 mg), ou bólus de 2 mg/kg a cada 6 h no intraoperatório e de 1 mg/kg (máximo 50 mg) a cada 6 h no pós-operatório; o doente deve ser o primeiro da lista operatória, com jejum até 6 h e soro com cloreto de sódio e glicose [26]. O GeneReviews indica 50–100 mg parentéricos com fluidos na doença major e na cirurgia [4].

Transição. Nos doentes com défice de GH de início na infância e causa genética comprovada, lesões embriopáticas com défices múltiplos ou lesões estruturais irreversíveis, a Endocrine Society dispensa o reteste da GH depois de atingida a altura adulta, e um IGF-I baixo pelo menos um mês sem GH documenta o défice persistente; o DIGH idiopático ou com um único défice adicional deve ser retestado [124]. O RCM português do Norditropin® dispensa a reavaliação nos doentes com mais de três défices, causa genética definida ou anomalias estruturais se o IGF-I for inferior a −2 DP após 4 semanas sem tratamento, e o do Genotropin® aceita o mesmo critério nas causas congénitas [107, 146]. A PES (2016) recomenda considerar persistente, sem reteste, o défice de GH com três ou mais défices hipofisários de qualquer causa, com variante causal documentada ou com defeito estrutural hipotálamo-hipofisário específico, exceto a NHE (forte); nestes doentes a falha nas provas aproxima-se de 100%, o IGF-I sem GH é dispensável e pode até ser normal no défice múltiplo, pelo que um IGF-I normal não exclui o défice persistente [120]. Recomenda reavaliar o eixo, depois de pelo menos um mês sem GH, quando há só um défice adicional, DIGH idiopático, DIGH com hipófise pequena ou NHE, e após irradiação (forte), começando pelo IGF-I (condicional) e passando à prova de estimulação se o IGF-I for baixo (forte); no DIGH idiopático com IGF-I acima de 0 DP a prova é desnecessária [120]. A NHE com agenesia da haste associa-se a défice persistente, enquanto com haste normal o reteste tende a ser normal; num estudo pequeno, doentes com NHE e reteste normal tiveram pico inferior a 5 µg/L e perfil lipídico pior 2 anos depois, pelo que a PES aconselha seguir estes doentes e repetir a avaliação mais de uma vez na transição; a hipófise pequena não conta como defeito estrutural, porque muitos destes doentes retestam normais [120]. Na transição, a ITT com corte de 5,6 µg/L (ensaio imunométrico) teve sensibilidade de 77%, especificidade de 93% e classificação correta de 87%, e a PES sugere oferecer GH ao défice persistente (condicional), com a ressalva de que os ensaios usaram doses entre 12,5 e 25 µg/kg/dia ou 200 µg/dia fixos e de que a dose ótima não está definida [120]. O PNDS francês dispensa o reteste nos défices múltiplos graves (três ou mais linhagens), com ou sem NHE, nas causas genéticas identificadas (fatores de transcrição do desenvolvimento hipofisário, GHRHR, GH1, POU1F1, PROP1) e nas anomalias da linha média cerebral ou craniofacial, e reavalia o eixo gonadotrófico depois da puberdade, com suspensão dos esteroides sexuais durante 1–3 meses; define a transição como o período que vai do fim do crescimento até cerca de 6–7 anos depois [19]. A GH continua após a altura final para completar a maturação esquelética e muscular, porque 95% da massa óssea máxima se adquire até meados da terceira década, com absorciometria antes e, se anormal, pelo menos a cada 2 anos e sem interrupções superiores a 18 meses [124]. As doses de adulto são de 0,2–0,4 mg/dia abaixo dos 60 anos e 0,1–0,2 mg/dia acima (GeneReviews), 400–500 µg/dia abaixo dos 30 anos e doses maiores na transição (Endocrine Society), ou 0,4–0,7 mg/dia na transição, 0,3 mg nas mulheres jovens e 0,2 mg nos homens jovens (SBEM), tituladas até um IGF-I entre a mediana e o limite superior [4, 106, 124]. As doses das diretrizes são as de referência; o RCM português do Genotropin®, citado em comparação, indica 0,2–0,5 mg/dia para reiniciar a GH no adulto com défice de início na infância, 0,15–0,3 mg/dia no início na idade adulta e uma manutenção que raramente excede 1,0 mg/dia (0,5 mg/dia acima dos 60 anos), sem dose máxima definida; as doses iniciais da Endocrine Society abaixo dos 30 anos e da SBEM na transição que ultrapassam 0,5 mg/dia excedem o intervalo de reinício do rótulo [107]. O estrogénio oral exige doses de GH substancialmente maiores [124]. Na transição sob LAGH não há dados e aplicam-se os princípios da GH diária guiados pelo IGF-I [164].

7.15. Diretrizes e divergências entre fontes

Por regra, em cada divergência de dose a referência é a dose da diretriz, e o rótulo da EMA, da FDA ou o RCM nacional figura em comparação (colunas de relação com o rótulo em 7.3, 7.4, 7.5 e 7.7). A diretriz da Endocrine Society para a insuficiência suprarrenal pediátrica usa cerca de 8 mg/m²/dia, enquanto os doentes com TBX19 relatados receberam cerca de 15 mg/m²/dia [69]. A vigilância a cada 3–4 meses do GeneReviews é próxima do ritmo de consultas do PNDS na criança (a cada 3–6 meses) e corresponde à prática do centro de referência que o redigiu (Universidade de São Paulo), e as diretrizes por eixo propõem intervalos mais longos (secção 11) [4, 25, 115].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por herança e cenário

8.2. Teste em cascata, portadores e mosaicismo

O PNDS francês lembra que, apesar do aumento do número de genes conhecidos, menos de 10% dos doentes sem consanguinidade nem forma familiar têm causa encontrada, e que o aconselhamento se baseia no modo de transmissão, mais frequentemente AR, e na análise dos pais [19]. Na PROP1, ambos os pais devem ser testados; a deteção de portadores entre familiares exige que as variantes da família estejam identificadas; os tios do probando têm 50% de risco de serem portadores [4]. Os irmãos mais novos devem ter o seu estado genético esclarecido para iniciar cedo a substituição, ou, se não forem testados, vigilância do crescimento [4]. Nas formas dominantes com penetrância incompleta, os portadores identificados em cascata têm indicação de avaliação endócrina e de RM hipofisária, porque os défices podem ser parciais e evolutivos [22, 50]; a criança identificada por polidactilia ou diferença facial subtil numa família com GLI2 pode ter hipopituitarismo tratável não reconhecido [50]. Na síndrome DAVID, os familiares portadores fazem avaliação do eixo suprarrenal [30]. No estudo dos pais de um caso aparentemente de novo, a NGS deteta mosaicismos que escapam à sequenciação de Sanger [95]. Na síndrome de Pallister-Hall, a avaliação dos pais, incluindo RM cerebral nalguns casos, informa o aconselhamento [100].

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal e o PGT são possíveis, e o planeamento familiar faz-se idealmente antes da gravidez [4]; o PNDS francês considera necessário o aconselhamento genético na consulta pré-concecional quando a alteração genética é conhecida [19]. A decisão deve considerar que o DHHC isolado é tratável e que as perspetivas sobre o diagnóstico pré-natal de doenças tratáveis variam [4]. Nas formas letais (LHX4 bialélico) e nas formas sindrómicas graves, a ponderação é diferente [47]. Nas formas AD com penetrância incompleta, um resultado pré-natal positivo não prevê a gravidade, porque a expressividade é imprevisível [46, 121]. O conhecimento pré-natal de uma forma com risco de hipoglicemia ou de crise suprarrenal neonatal permite organizar o parto num centro com cuidados intensivos neonatais e endocrinologia pediátrica, como se recomenda para os irmãos em risco de défice isolado de ACTH [69].

8.4. Fertilidade dos afetados e aconselhamento de menores

A fertilidade é possível com gonadotrofinas na PROP1 e no DHHC em geral, e os filhos de um afetado AR são heterozigóticos obrigatórios [4, 181]. As mulheres com RNPC3 têm insuficiência ovárica primária, o que altera o prognóstico reprodutivo [61]. O aconselhamento deve oferecer-se aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco, idealmente antes da gravidez, e incluir a avaliação dos riscos hereditários, como no caso clínico (secção 10) [4, 181]. Nos irmãos menores assintomáticos, o teste da variante familiar justifica-se pelo benefício direto de iniciar cedo a substituição e de prevenir crises [4]; as fontes consultadas não tratam especificamente o teste do estado de portador em menores.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e incidência: o que cada estudo mede

Os rendimentos das coortes de referência (secção 5.8) medem a proporção de doentes referenciados com causa identificada, não a frequência populacional dos genes [22].

9.2. Geografia, ascendência e populações fundadoras

A frequência de PROP1 no DHHC varia de 0,8% a 64,8% conforme o país, e é maior na Europa de Leste, na Rússia, em Portugal e na América Latina, por efeito dos haplótipos báltico e ibérico de c.301_302del [24, 71, 87]. A POU1F1 é relativamente frequente em coortes indianas, e na coorte de Mumbai as variantes de splicing, intrónicas e de desvio do quadro de leitura foram as mais comuns, enquanto no espetro mundial predominam as missense e sem sentido (75%) [43, 68]. A LHX4 recessiva foi descrita numa família paquistanesa [47]. As coortes publicadas de PROP1 em outros países incluem a Turquia, Marrocos, Eslovénia, Sérvia e Alemanha [114, 202–206]. A falta de dados de uma região nas fontes consultadas não demonstra ausência de casos.

9.3. Dados de Portugal e do Brasil

O estudo multicêntrico português de 2006 incluiu 46 doentes com DHHC (17 familiares de 7 parentelas e 29 esporádicos), selecionados por défice de GH com hipotiroidismo central e hipogonadismo hipogonadotrófico sem causa identificada; PROP1 estava mutado em todas as parentelas familiares (cinco com c.301_302del, uma com c.358C>T e uma com c.2T>C, a primeira variante do codão de iniciação descrita), e só 2 dos 29 esporádicos (6,9%) tinham variantes, ambos c.301_302del; a mesma variante associou-se a variabilidade na presença e idade do hipocortisolismo, na PRL e na imagem, e um doente teve massa selar persistente na idade adulta [89]. O estudo dos haplótipos de 2016 teve coautoria portuguesa (Covilhã) e brasileira (São Paulo) e mostrou o haplótipo ibérico transmitido aos doentes latino-americanos [87].

No Brasil, uma família com 10 doentes homozigóticos para PROP1 c.301_302del, 9 filhos de casamentos consanguíneos, mostrou ausência completa de puberdade, hipoplasia hipofisária grave e insuficiência de ACTH em 5 dos 6 doentes mais velhos, e um rastreio de 177 doentes brasileiros com DIGH ou DHHC encontrou variantes de GLI2 em 24 [6, 13]. O HC-FMUSP é o principal centro de referência: o GeneReviews de PROP1 foi redigido por este grupo [4], que descreveu 14 doentes com sete variantes e o diagnóstico tardio frequente [24], a série com neuro-hipófise tópica [91], variantes de GH1, SOX3 e TGIF1 [78] e, com colaboradores dos EUA, a série de NHE com ROBO1 [101]. A diretriz da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM) de 2021 descreve as disparidades regionais no acesso ao diagnóstico e ao tratamento: tetracosactido pouco disponível, macimorelina indisponível, hidrocortisona oral pouco disponível com prednisona ou prednisolona como alternativa, enantato de testosterona indisponível e Plenadren® sem perspetiva de aprovação; refere ainda um estudo brasileiro monocêntrico de 99 adultos com hipopituitarismo (cerca de metade não tumoral), com défices de FSH/LH em 99%, GH em 98,6%, TSH em 96% e ACTH em 81,8% [106]. Só 31% das crianças brasileiras com défice de GH mantiveram o défice no reteste, e um IGF-I inferior a 110 ng/mL teve sensibilidade de 94,5% e especificidade de 100% para o défice do adulto na transição [106]. O questionário de qualidade de vida QoL-AGHDA está traduzido e validado para o português do Brasil [106].

9.4. Populações especiais

Os recém-nascidos pré-termo e os lactentes têm limitações próprias dos testes (imaturidade do eixo, falta de valores normativos), contraindicação das provas de estimulação abaixo de 1 ano e doses neonatais diferentes de hidrocortisona e levotiroxina [17, 26]. As crianças pequenas com défice grave de GH e défices múltiplos sob LAGH requerem vigilância de hipoglicemia [164]. As mulheres com hipopituitarismo sob GH precisam de estrogénio transdérmico e de doses maiores de GH com estrogénio oral [106, 124]. Os adultos com hipopituitarismo congénito longamente não tratado devem ser seguidos com cuidado ao iniciar a GH, segundo os autores da série sérvia, em que um irmão desenvolveu glioblastoma dois anos após a substituição completa, sem associação causal estabelecida [114]. Na PSIS com início sistémico, o neurodesenvolvimento é pior (défice intelectual em 30,0% contra 0%), e as associações exploratórias com o atraso diagnóstico, a T4L e o cortisol mais baixos não estabelecem causalidade [20]. O idoso com DHHC congénito tem doses menores de GH e levotiroxina [4, 25].

9.5. Redes europeias de referência e associações de doentes

A Endo-ERN (https://endo-ern.eu/) é a rede europeia de referência para doenças endócrinas raras, com um grupo temático de condições hipotalâmicas e hipofisárias, e foi a iniciativa que produziu o consenso de hipotiroidismo congénito de 2021 [27]. Em França, a fileira FIRENDO (https://www.firendo.fr/) e os centros de referência HYPO (Marselha) e CRMERCD (Paris) são os autores do PNDS, que lista as associações de doentes Grandir (www.grandir.asso.fr), Association Française du Diabète Insipide (www.diabete-insipide.fr) e Surrénales (www.surrenales.com) [19]. Em Portugal, a Sociedade Portuguesa de Endocrinologia e Diabetologia Pediátrica (SPEDP, https://www.spedp.pt/) e a Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo (SPEDM, https://www.spedm.pt/) são as sociedades científicas de referência; não se identificou nas fontes consultadas uma associação portuguesa de doentes específica. No Brasil, a Associação Brasileira Addisoniana (https://www.abaddison.org.br/) distribui material educativo e kits de emergência [106]. Entre as associações internacionais contam-se a Pituitary Foundation (Reino Unido, https://www.pituitary.org.uk/), a Child Growth Foundation (Reino Unido, https://childgrowthfoundation.org/), a MAGIC Foundation (EUA, https://www.magicfoundation.org/) e a Human Growth Foundation (EUA, https://www.hgfound.org/) [4]. A BSPED disponibiliza o cartão e o guia de insuficiência suprarrenal (https://www.bsped.org.uk/adrenal-insufficiency) [26], e o registo GloBE-Reg (https://globe-reg.net) recolhe doentes sob GH e LAGH [164]. A página da Orphanet ORPHA:95494 está em https://www.orpha.net/en/disease/detail/95494 [2].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Pigni e colaboradores publicaram em dezembro de 2025 o caso de uma mulher caucasiana italiana com DHHC por PROP1 c.150del p.(Arg53AspfsTer112) em homozigotia (NM_006261.5), com défice de GH, hipotiroidismo central, insuficiência suprarrenal secundária e hipogonadismo hipogonadotrófico [181]. O diagnóstico genético foi feito aos 6 anos, durante a avaliação de um atraso de crescimento, e a substituição de todos os défices permitiu estatura normal e desenvolvimento pubertário completo; a puberdade foi induzida aos 13 anos com adesivos transdérmicos de estradiol, a progesterona sequencial foi acrescentada depois da primeira hemorragia de privação, cerca de dois anos mais tarde, e os ciclos eram regulares desde os 16 anos [181].

Aos 26 anos, depois de cerca de três anos a tentar engravidar, fez aconselhamento multidisciplinar com avaliação genética dos riscos hereditários. A FSH e a LH eram inferiores a 0,3 UI/L, a AMH era normal, os volumes ovárico e uterino eram normais e a histerossalpingografia mostrou permeabilidade tubar bilateral. Antes da gravidez tomava hidrocortisona de libertação modificada 20 mg/dia, levotiroxina 100 µg/dia, somatropina 3,5 mg/semana, estradiol transdérmico 50 µg (adesivo duas vezes por semana) e progesterona micronizada 100 mg/dia durante 14 dias por ciclo de 28 dias [181]. A primeira linha, estimulação ovárica controlada com menotropina 37,5 a 75 UI seguida de hCG e relações programadas, falhou em três ciclos (o primeiro cancelado por má resposta). Na FIV, a folitropina delta não produziu desenvolvimento folicular adequado; com folitropina alfa recombinante e lutropina alfa obtiveram-se nove folículos e, após desencadeamento com hCG alfa recombinante, cinco ovócitos, um embrião e três blastocistos; as duas primeiras transferências terminaram em aborto no primeiro trimestre e a terceira, três meses depois, resultou em gravidez evolutiva [181].

Confirmada a gravidez, a GH foi suspensa segundo a Endocrine Society e a hidrocortisona de libertação modificada foi substituída pela formulação padrão três vezes por dia (17,5 mg/dia recomendada, que a doente ajustou para 20 mg/dia). À conceção tinha sódio de 140 mEq/L, potássio de 4,1 mEq/L, IGF-I de 160,3 ng/mL (107,8–246,7), T4L de 11,7 pg/mL (9,2–16,8) e T3 livre de 3,8 pg/mL (2–4,4), com 50 kg, 158 cm e IMC de 20 kg/m² [181]. A vigilância foi feita a cada 2–3 semanas (T3 livre e T4L, sódio e potássio, sintomas, glicemia venosa, por glicómetro e por monitorização contínua, pressão arterial e peso). A hidrocortisona foi aumentada progressivamente no fim do segundo trimestre e no terceiro, de 20 para 30 mg/dia, por fadiga, tendência para sódio mais baixo e potássio mais alto, ainda normais, e tendência para hipoglicemia; a levotiroxina subiu para 150 µg/dia no segundo trimestre e 200 µg/dia no terceiro, com alvo de T4L na metade superior, um aumento total de cerca de 78% [181]. A prova de tolerância à glicose oral às 26 semanas foi normal, e o eletrocardiograma e o ecocardiograma também [181]. A Figura 1 do artigo mostra a evolução da T3 livre, da T4L, do peso, da pressão arterial sistólica, do sódio, do potássio e da glicemia durante a gravidez, com setas no início da escalada de hidrocortisona (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12685998/figure/Fig1/), e a Figura 2 esquematiza as intervenções da pré-conceção ao pós-parto (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12685998/figure/Fig2/); as legendas foram lidas no texto integral e as páginas das figuras abertas, sem inspeção visual das imagens [181].

O parto foi por cesariana eletiva às 39 semanas, num centro terciário com cuidados intensivos neonatais, com hidrocortisona IV em bólus de 50 mg e de 100 mg e depois perfusão contínua de 200 mg/24 h; nos dias 2 e 3 do pós-parto foram necessários dois bólus IV adicionais por hiponatremia moderada (sódio de 128 mEq/L), hipotensão e fadiga, com boa resposta, antes de voltar à via oral [181]. O recém-nascido, do sexo masculino, nasceu saudável, com 3600 g e índice de Apgar normal; o crescimento, os genitais, a glicemia, os eletrólitos e a função tiroideia eram normais, e era heterozigótico para a variante materna [181]. No pós-parto houve agalactia por défice de PRL (23 mU/L; referência 102–496) apesar do aumento mamário, o que o aconselhamento prévio tinha permitido antecipar com alimentação alternativa. A hidrocortisona foi temporariamente duplicada por fadiga e mal-estar, com ida à urgência, e aos 6 meses mantinha-se em dose dupla, sem sinais de sobredosagem, com desmame previsto por mais de um ano (os autores consideram possível uma síndrome de privação de glucocorticoides); a levotiroxina chegou a 225 µg/dia e foi reduzida para 175 µg/dia; o estroprogestativo oral foi retomado um mês depois do parto e a GH dois meses depois [181].

O caso mostra a sequência PROP1 de défices com fertilidade preservada através de gonadotrofinas e FIV, a necessidade de aumentar a hidrocortisona e a levotiroxina na gravidez, a cobertura glucocorticoide parentérica no parto e a agalactia previsível. Algumas condutas são do centro e não constituem rotina: o aumento de 78% da levotiroxina excede a proposta de +30% do PNDS francês e contraria a posição da SBEM de não aumentar por rotina no hipotiroidismo central; a perfusão de 200 mg/24 h corresponde ao esquema de adultos da Society for Endocrinology; e o desmame prolongado da hidrocortisona após o parto difere da recomendação de regressar à dose prévia em cerca de uma semana [19, 26, 106, 181].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende do gene, da gravidade neonatal, da rapidez do diagnóstico e da prevenção das crises suprarrenais. As formas mais graves são letais apesar do tratamento: os irmãos com LHX4 bialélico morreram na primeira semana [47], uma variante truncante de FOXA2 foi letal num feto [40], e no Pallister-Hall a morte neonatal por hipoadrenalismo e a morte antes dos 3 anos não são raras, embora a sobrevida prolongada e a inteligência normal sejam frequentes [100]. Na coorte do GOSH, não houve óbitos entre 50 doentes com défice hipofisário múltiplo sem displasia septo-ótica com dados de mortalidade, 30,2% tinham sido diagnosticados no período neonatal e todos os cinco com AVP-D a tinham antes dos 4 anos [127]. Na displasia septo-ótica, numa série de 88 doentes com mediana de idade de 12,4 anos (0,3–36,8), houve 5 mortes, 3 por crise suprarrenal e 2 por problemas neurológicos [207]. Na síndrome DAVID, 3 dos 50 doentes revistos tinham morrido e 4 desenvolveram neoplasias, consequência do defeito imunitário [30]. No adulto, o hipopituitarismo associa-se a maior mortalidade cardiovascular e cerebrovascular, sobretudo nas mulheres e nos diagnosticados mais jovens, e a síndrome metabólica afeta cerca de 40% [106]. Segundo o PNDS francês, a mortalidade das crianças com insuficiência hipofisária múltipla está multiplicada por 10 nos lactentes com menos de 2 anos e por 3–4 a partir da infância, e a incidência de insuficiência suprarrenal aguda no adulto é de 6–8,3 episódios por 100 doentes por ano, com mortalidade estimada em 2015 em 0,5 por 100 doentes por ano [19]. As crises suprarrenais são estimadas em 5–10 por 100 doentes-ano na Europa, com mortalidade de 0,5 por 100 doentes-ano, e cerca de 1 em 12 adultos com insuficiência suprarrenal terá uma crise no ano seguinte e 1 em 200 morrerá de crise; nas crianças, os fatores de risco são o diagnóstico em idade jovem, a insuficiência primária, o mineralocorticoide e os internamentos recorrentes, e a diarreia e os vómitos são particularmente perigosos [26, 106]. As crises não tratadas na TBX19 causam défice cognitivo [69].

Com tratamento, a estatura final aproxima-se da familiar quando a GH começa cedo: na Lituânia, a altura final de 17 doentes com PROP1 foi de −0,98 ± 1,77 DP [42]. A inteligência é normal na PROP1 [4], mas na PSIS de início sistémico houve défice intelectual em 30% e o quociente de desenvolvimento associou-se ao atraso diagnóstico [20]. Todos os 17 doentes coreanos reavaliados mantinham défice de GH na idade adulta e 58,9% tinham alterações metabólicas [77]. Nos adultos sérvios não tratados, dois anos de substituição melhoraram a densidade mineral óssea e a composição corporal [114]. A fertilidade é possível com gonadotrofinas, com taxas de gravidez inferiores às do hipogonadismo hipogonadotrófico isolado [181].

11.2. Progressão dos défices

Os défices são progressivos e cumulativos, com grau e idade de início variáveis mesmo na mesma família [4, 118]. Na PROP1, o défice de ACTH pode surgir até aos 63 anos e a função suprarrenal declina mesmo após mais de quatro décadas, pelo que a vigilância deste eixo é vitalícia [4]. Na PSIS e no DIGH com hipófise anómala, 30–47% desenvolvem novos défices após uma mediana de cerca de cinco anos, com o TSH em primeiro lugar, e a progressão é mais provável com agenesia da haste (87,5%) e com hipoplasia do nervo ótico [20, 105, 109]. Na POU1F1 com transativação parcial, o défice de TSH pode surgir depois de iniciar a GH [94].

11.3. Tabela de vigilância

11.4. Transição para os cuidados de adulto

A transição deve manter a substituição de todos os eixos, reduzir a GH para doses de adulto sem interrupções prolongadas, confirmar a necessidade de GH sem reteste nas causas genéticas comprovadas e manter a vigilância do eixo corticotrófico, cuja falha tardia é característica da PROP1 [4, 124]. Os doentes sob somatrogon precisam de mudar de produto, porque este não tem indicação adulta [163]. O PNDS francês do adulto sublinha que a substituição se adapta ao período da vida, incluindo a gravidez e o idoso, e que as comorbilidades, o risco de descompensação aguda, a fertilidade e a qualidade de vida exigem cuidados multidisciplinares prolongados [118].

12. Resumo e Considerações Finais

O hipopituitarismo congénito combinado é uma classe de doenças da ontogénese hipofisária em que o défice de GH se associa a pelo menos outro défice adeno-hipofisário. A Orphanet estima a prevalência ao nascer do DHHC não adquirido em 29/100 000 na Europa, mas só uma minoria dos doentes tem causa molecular identificada: cerca de 10% numa coorte britânica de 1765 doentes e até um terço com exoma e genes recentes. Os genes dividem-se em três grupos com consequências práticas. Os fatores de transcrição terminais, POU1F1 e PROP1, dão hipófise com haste e neuro-hipófise normais, assinatura hormonal previsível e herança sobretudo recessiva; a PROP1 é a causa genética mais frequente, com variantes fundadoras de origem báltica e ibérica muito presentes na Europa de Leste, em Portugal e no Brasil, ausência de sinais neonatais, hipófise que pode simular tumor e défice de ACTH que surge até à sétima década. Os genes precoces e da linha média (HESX1, LHX3, LHX4, OTX2, SOX2, SOX3, GLI2, ROBO1, CDON) associam-se a NHE, PSIS e malformações cervicais, cerebelosas, oculares ou dos membros, com penetrância incompleta, expressividade variável, mosaicismo parental e um componente oligogénico. Os genes de outros sistemas (FOXA2, NFKB2, EIF2S3, KCNQ1, RNPC3, PNPLA6, CCDC149) levam o endocrinologista ao hiperinsulinismo, à imunodeficiência, à epilepsia, à fibromatose gengival, à insuficiência ovárica ou à distrofia retiniana.

O diagnóstico assenta na avaliação de todos os eixos, na RM com cortes finos e no teste genético com análise de número de cópias, sabendo que um teste negativo não exclui causa genética, que a proporção de variantes detetáveis de um gene não equivale à sensibilidade clínica e que um défice isolado pode tornar-se combinado. No recém-nascido, as provas de estimulação estão contraindicadas, a GH aleatória da primeira semana e a amostra crítica da hipoglicemia são informativas, e o rastreio neonatal baseado só na TSH não deteta o hipotiroidismo central.

O tratamento é a substituição por eixo, com três regras constantes: glucocorticoide antes da levotiroxina, reavaliação do cortisol e da T4L depois de iniciar a GH e menor dose segura de hidrocortisona na criança. A levotiroxina titula-se pela T4L e não pela TSH; a hidrocortisona usa cerca de 8–10 mg/m²/dia na criança, com regras de doença e doses de emergência por idade ou peso; a GH diária ou de ação prolongada exige dose individualizada e, no lactente com défices múltiplos sob LAGH, vigilância de hipoglicemia; a indução pubertária e a fertilidade seguem o consenso do hipogonadismo hipogonadotrófico, com gonadotrofinas e não clomifeno. As fontes divergem na levotiroxina na gravidez, nas doses de dias de doença e na dose de manutenção de hidrocortisona, e várias doses pediátricas de esteroides sexuais são uso fora da indicação aprovada em Portugal. Não há tratamento dirigido ao gene; os organoides hipofisários transplantáveis estão em fase pré-clínica. O seguimento é vitalício, inclui a transição sem interrupções da GH e a vigilância de novos défices, e o aconselhamento depende do mecanismo de herança de cada gene, com teste dos irmãos mais novos para iniciar cedo a substituição.

13. Referências Bibliográficas

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28. GeneGuidance: registo RNPC3.
29. GeneGuidance: registo ROBO1.
30. GeneGuidance: registo NFKB2 (DAVID).
31. GeneGuidance (versão de 2026-09-26): registo KCNQ1 — citobanda, fenótipos alélicos (QT longo tipo 1, Jervell e Lange-Nielsen, QT curto tipo 2, fibrilhação auricular familiar 3) e domínio impresso 11p15.5.
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