Hipoglicemia de Causa Genética - Abordagem Diagnóstica

Achado clínico comum a dezenas de doenças monogénicas — hiperinsulinismos, defeitos da sinalização da insulina, défices hormonais, glicogenoses, defeitos da gliconeogénese e da frutose, defeitos da oxidação dos ácidos gordos, da cetogénese e da cetólise —, cujo diagnóstico assenta na amostra colhida durante a hipoglicemia, no momento do episódio em relação à refeição, no tamanho do fígado e na presença ou ausência de cetose e de acidose láctica.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 26 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

0.1. Ficha da classe

0.2. Entidades com detalhe neste artigo

1. Introdução

1.1. O problema clínico

A hipoglicemia é uma das emergências metabólicas mais frequentes da pediatria e, ao mesmo tempo, um dos achados cuja definição mais controvérsia gera, sobretudo no período neonatal [1]. Na maioria dos recém-nascidos com glicemia baixa a causa não é genética: prematuridade, baixo peso ao nascer, sépsis, filho de mãe diabética e stress perinatal explicam a maior parte dos episódios dos primeiros dias [1]. Fora desse contexto, uma hipoglicemia persistente ou recorrente sinaliza um defeito de um dos sistemas que mantêm a normoglicemia — a secreção de insulina, as hormonas de contrarregulação, a glicogenólise, a gliconeogénese, a oxidação dos ácidos gordos e a cetogénese —, e quase todos esses sistemas têm causas monogénicas conhecidas [1,15]. O hiperinsulinismo congénito é a causa mais frequente e mais grave de hipoglicemia persistente no lactente e na criança [10]; após o período neonatal, as causas mais frequentes passam a ser a diabetes mellitus tratada e a hipoglicemia cetótica idiopática, que é um diagnóstico de exclusão [12,43].

O diagnóstico etiológico tem consequências imediatas. A lesão cerebral por neuroglicopenia ocorre em mais de 30% dos casos de hiperinsulinismo neonatal grave com diagnóstico tardio ou tratamento inadequado [3], e o défice do neurodesenvolvimento atinge 25–50% das crianças com hiperinsulinismo congénito nas séries citadas pela Pediatric Endocrine Society (PES) [4]. O tratamento difere radicalmente entre classes: o glucagom eleva a glicemia em minutos no hiperinsulinismo e é ineficaz nas glicogenoses e nos defeitos da gliconeogénese; a frutose e o sorbitol IV, inócuos para a maioria das pessoas, podem ser fatais na HFI e no défice de FBPase; a L-carnitina salva a vida no défice primário de carnitina; a hidrocortisona é indispensável nos défices de cortisol [1,8,13,44].

1.2. Definições e limiares

A PES define hipoglicemia clínica como uma concentração de GP suficientemente baixa para causar sintomas ou sinais de disfunção cerebral, e sublinha que não pode ser definida por um valor único: os limiares das respostas cerebrais variam com a disponibilidade de combustíveis alternativos (cetonas, lactato) e com a hipoglicemia prévia, não existe um valor isolado que cause lesão (que depende da duração e do grau), e a medição está sujeita a artefactos [4]. Nas crianças capazes de comunicar sintomas, a avaliação só se justifica perante a tríade de Whipple documentada — sintomas ou sinais compatíveis, GP baixa medida e alívio com a normalização (recomendação 1.1, forte, evidência alta) [4]; a Endocrine Society aplica o mesmo critério aos adultos [45]. Nos lactentes e crianças pequenas que não comunicam, investiga-se uma GP laboratorial abaixo do limiar das respostas neurogénicas, <60 mg/dL (3,3 mmol/L) (recomendação 1.2, fraca, evidência moderada) [4]. Os limiares fisiológicos, delineados em adultos, situam a limitação da utilização cerebral de glicose em ~55–65 mg/dL (3,0–3,6 mmol/L), os sintomas neurogénicos a <55 mg/dL (<3,0 mmol/L) e a neuroglicopenia a <50 mg/dL (<2,8 mmol/L) [4].

No recém-nascido, a hipoglicemia das primeiras 48 h corresponde, na maioria, a uma forma ligeira e transitória de hiperinsulinismo: o limiar médio de supressão da insulina é ~55–65 mg/dL (3,0–3,6 mmol/L) logo após o nascimento, contra ~80–85 mg/dL (4,4–4,7 mmol/L) no lactente mais velho, na criança e no adulto, e às 72 h a GP média já é semelhante à da criança [4]. Daí a regra de que os padrões do recém-nascido normal não se extrapolam para além de 2–3 dias e a recomendação de avaliar os recém-nascidos de alto risco de distúrbio persistente com ≥48 h de vida, excluindo esse distúrbio antes da alta (recomendação 1.3) [4]. O livro de referência de Oxford define hipoglicemia, após as 72 h no recém-nascido de termo e após a primeira semana no pré-termo, como glicose <2,6 mmol/L (alguns autores usam <2,5 mmol/L) [1]. Para o período transitório não há acordo entre sociedades: a American Academy of Pediatrics (AAP) declara que a evidência não sustenta uma concentração específica que distinga o normal do anormal ou que cause lesão neurológica [46], e uma revisão sistemática de 2026 mostra que AAP, British Association of Perinatal Medicine (BAPM), PES, Canadian Paediatric Society (CPS, 2025), Nova Zelândia (2025) e Austrália diferem no momento da primeira medição, na frequência do rastreio e no limiar mínimo de tratamento, embora todas exijam investigar a hipoglicemia que persiste para lá das 48–72 h [47]. A tabela 7.14 resume essas divergências.

1.3. Panorama histórico

A descrição clínica moderna da hipoglicemia espontânea do lactente deve-se a McQuarrie (1954), que reuniu a «hipoglicemia idiopática espontânea» da infância e discutiu o seu significado e tratamento [48]; o consenso internacional de 2024 refere-se a cerca de 65 anos de história do hiperinsulinismo na criança [10]. A intolerância à frutose foi descrita como «idiossincrasia à frutose» por Chambers e Pratt em 1956, numa mulher de 24 anos com náuseas, dor abdominal e lipotimia após ingerir açúcar e frutose e sem gosto pelo doce [21,49], e caracterizada como erro inato hereditário por Froesch, Prader e colaboradores em 1957 [50]. Em 1963, Froesch e colaboradores localizaram o defeito na aldolase hepática que cliva a frutose-1-fosfato e descreveram dois adultos de 33 e 39 anos com aversão aos alimentos com frutose e ausência de cáries; nesse mesmo ano, Levin e colaboradores propuseram o termo «frutosemia», por analogia com a galactosemia [21]. A primeira variante de ALDOB, A149P (atual p.Ala150Pro), foi identificada por Cross e colaboradores em 1988 [21]. Em 1970, Baker e Winegrad descreveram a hipoglicemia de jejum com acidose metabólica associada ao défice hepático de frutose-1,6-difosfatase, numa rapariga de 5 anos cujo irmão mais velho tinha morrido aos 6 meses com doença semelhante [51,52]; em 1971 seguiram-se séries de irmãos de casais consanguíneos (Baerlocher; Hulsmann e Fernandez), e a entidade recebeu o epónimo de doença de Baker-Winegrad [9,24,44]. A primeira variante de FBP1, a inserção 960insG, foi descrita por Kikawa e colaboradores em 1995 num doente japonês [24].

A era molecular do hiperinsulinismo começou em 1995, quando Thomas e colaboradores ligaram a forma familiar recessiva a 11p14–15.1 e identificaram mutações de splicing no gene do recetor das sulfonilureias (SUR, hoje ABCC8) que co-segregavam com a doença em nove famílias [53]. Seguiram-se KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, HNF4A, HNF1A, UCP2, HK1 e outros, até à classificação atual com mais de quarenta genes e loci [2,10]. Otonkoski demonstrou em 2003 que a hipoglicemia hiperinsulinémica induzida pelo exercício é um traço dominante caracterizado por libertação de insulina induzida pelo piruvato [54] e, em 2007, que resulta da falha de silenciamento do transportador de monocarboxilatos 1 (MCT1) na célula beta [55]; em 2014, o défice de MCT1 por perda de função foi reconhecido como defeito da cetólise [56]. Em 2011, Hussain e colaboradores descreveram a variante ativadora de novo p.(Glu17Lys) de AKT2 em três crianças com hipoglicemia de jejum e insulina indetetável, a primeira causa de hipoglicemia por ativação constitutiva da sinalização da insulina [36]. O défice de PEPCK citosólica foi demonstrado enzimaticamente por Vidnes e Søvik em 1976, num rapaz com convulsões hipoglicémicas no 2.º dia de vida, tratado sem sucesso com pancreatectomia subtotal e diazóxido, que morreu aos 2 anos e 10 meses; a primeira confirmação molecular em PCK1 foi publicada por Adams e colaboradores em 2014, em duas irmãs de ascendência judaica asquenaze, seguida de Santra (2016) e dos doentes finlandeses de Vieira (2017) [27,57]. O GeneGuidance data de 2016 os primeiros doentes confirmados molecularmente, o que o OMIM contradiz [25,27]. A hipoglicemia hipoinsulinémica com hemi-hipertrofia foi descrita por Hussain e colaboradores em 2004 num rapaz com hemi-hipertrofia esquerda e hipoglicemia hipocetótica e hipoinsulinémica com resposta glicémica marcada ao glucagom IV, o mesmo doente em que se identificou depois a variante de AKT2 [36,38].

1.4. Nomenclatura, classificação e âmbito

O termo «hiperinsulinismo congénito» substituiu «nesidioblastose», e o consenso internacional de 2024 (De Leon e colaboradores, sob o International Consortium of Pediatric Endocrinology, ICPE) classifica os distúrbios hiperinsulinémicos em adquiridos neonatais, adquiridos não neonatais, genéticos isolados (difusos, focais e atípicos ou em mosaico), genéticos sindrómicos e mimetizadores do hiperinsulinismo, isto é, hipoglicemias hipoinsulinémicas hipocetóticas [1,10]. O termo «frutosemia» é obsoleto para a HFI [8]. O artigo organiza as causas monogénicas em oito classes fisiopatológicas: (1) hiperinsulinismo, isolado ou sindrómico; (2) defeitos da sinalização da insulina e resistência à insulina; (3) défices hormonais de contrarregulação (cortisol, GH, hipopituitarismo, insensibilidade à GH); (4) glicogenoses hepáticas; (5) defeitos da gliconeogénese (FBPase, PEPCK, piruvato carboxilase, glicerol-cinase); (6) metabolismo da frutose e da galactose; (7) defeitos da oxidação dos ácidos gordos, da cetogénese e da cetólise; (8) outras causas metabólicas (acidúrias orgânicas, doença do xarope de bordo (MSUD) de forma tardia, tirosinemia, doenças mitocondriais e hepáticas, defeitos congénitos da glicosilação, defeitos de neurotransmissores).

A HFI e os defeitos da gliconeogénese recebem aqui detalhe diagnóstico e terapêutico; o défice familiar de glicocorticoides é resumido; as restantes entidades — hiperinsulinismo congénito, glicogenoses, defeitos da oxidação dos ácidos gordos, cetólise e cetogénese, hipopituitarismo, displasia septo-óptica, entre outros — são tratadas pela sua posição no algoritmo diagnóstico e pelas pistas que as distinguem.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Homeostase da glicose ao longo do jejum

A normoglicemia exige quatro condições: sistemas enzimáticos hepáticos de glicogenólise e gliconeogénese intactos (alterados nas glicogenoses e nos defeitos da gliconeogénese); aporte adequado de substratos gliconeogénicos (aminoácidos, glicerol e lactato); energia proveniente da beta-oxidação para produzir glicose e corpos cetónicos (alterada nos defeitos da oxidação dos ácidos gordos, FAO); e um sistema endócrino normal (alterado no hiperinsulinismo, nos défices de GH, de hormona adrenocorticotrófica [ACTH] e de cortisol, e na síndrome de Laron) [1]. Na criança, a origem da glicose circulante muda com a duração do jejum: alimento no período insulinémico pós-prandial (<2,5 h após a refeição); glicogenólise hepática no jejum curto (>2,5 a 8 h); glicogenólise decrescente e gliconeogénese crescente no jejum curto a moderado (>8 a 12–15 h); gliconeogénese hepática no jejum longo (>15 h), com variação conforme a idade e o estado nutricional [15]. Esta sequência é a base do critério diagnóstico do «momento da hipoglicemia»: um defeito que se manifesta pouco depois da refeição aponta para hiperinsulinismo; após 2,5–8 h, para as glicogenoses I, III e 0; após 8–24 h, para defeitos da gliconeogénese e defeitos «energéticos» (FAO, cetogénese, cadeia respiratória) [15].

O glicogénio pode atingir 8% do peso húmido do fígado após uma refeição (no músculo ~2%), mas só o glicogénio hepático liberta glicose para a circulação; no estado pós-absortivo, a queda da razão insulina/glucagom ativa a cascata do monofosfato cíclico de adenosina (cAMP), a fosforilase-cinase e a glicogénio-fosforilase, e a adrenalina, o cortisol e a GH inibem a glicogénese e estimulam a glicogenólise [58]. A defesa neuroendócrina é hierárquica: a primeira resposta é a supressão da insulina quando a GP desce abaixo da média pós-absortiva (~85 mg/dL; 4,9 mmol/L); a 65–70 mg/dL (3,6–3,9 mmol/L) seguem-se a secreção de glucagom e a ativação simpático-suprarrenal; abaixo de 65 mg/dL (3,6 mmol/L) sobem o cortisol e a GH, importantes no jejum prolongado [4]. No jejum, a lipólise liberta glicerol e AGL, que o fígado converte em BOHB e acetoacetato (AcAc); a concentração de BOHB é a medida prática da cetogénese [4].

O lactente e a criança pequena utilizam glicose a 4–6 mg/kg/min, duas a três vezes mais por quilograma do que o adulto, porque o cérebro é proporcionalmente maior; após os 2–3 dias de vida a adaptação ao jejum é qualitativamente igual à do adulto, mas a GP desce mais depressa e a hipercetonemia surge mais cedo [4]. As crianças com menos de 4 anos podem ter GP <70 mg/dL e hipercetonemia após uma noite de jejum [4]. O uso cerebral de corpos cetónicos pode falhar se a glicose descer antes da indução máxima do MCT1 na barreira hematoencefálica, o que explica convulsões na hipoglicemia cetótica [12]. Nos estados hipocetóticos — hiperinsulinismo e FAO — nem cetonas nem lactato substituem a glicose, e o risco de falência energética cerebral é maior [4]; nas glicogenoses de tipo I, pelo contrário, o lactato serve de substrato cerebral alternativo e protege parcialmente o sistema nervoso central [58].

2.2. Secreção de insulina e sinalização

Na célula beta, a glicocinase (GCK), com constante de Michaelis próxima da glicemia, funciona como sensor; o metabolismo glicolítico e mitocondrial aumenta a razão ATP/ADP, fecha o canal de potássio sensível ao ATP (KATP, formado pelas subunidades SUR1, codificada por ABCC8, e Kir6.2, codificada por KCNJ11, ambas em 11p15.1), despolariza a membrana, abre os canais de cálcio dependentes da voltagem e desencadeia a exocitose [1,3]. Modulam esta via os fatores de transcrição HNF1A e HNF4A, fatores metabólicos — leucina através da glutamato-desidrogenase (GDH, GLUD1), 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCHAD, HADH), MCT1 (SLC16A1), proteína desacopladora 2 (UCP2) — e recetores de somatostatina, insulina, péptido semelhante ao glucagom 1 (GLP-1) e polipéptido insulinotrópico dependente da glicose (GIP) [3]. A insulina inapropriada provoca neuroglicopenia porque inibe a glicogenólise e a gliconeogénese hepáticas, aumenta a captação muscular e adiposa e suprime a lipólise e a cetogénese, privando o cérebro, pouco sensível à insulina, de glicose e de cetonas [3].

Os mecanismos genéticos de hiperinsulinismo agrupam-se em canalopatias KATP (ABCC8, KCNJ11), defeitos metabólicos (GCK, GLUD1, HADH, HK1; transportadores SLC16A1 e UCP2) e fatores de transcrição (HNF1A, HNF4A) [2,3]. No hiperinsulinismo por GCK, a secreção é qualitativamente normal mas o limiar glicémico de desligamento está anormalmente baixo [2]. Variantes heterozigóticas não codificantes que impedem o silenciamento de HK1 na célula beta são causa importante de hiperinsulinismo isolado, e variantes do promotor ou regulatórias de SLC16A1 que impedem o silenciamento do MCT1 (estimulação transcricional de 3 a 10 vezes) permitem que o piruvato gerado no exercício anaeróbio estimule a secreção de insulina [10,33,55].

A jusante do recetor da insulina, a via fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K)–AKT–mTOR promove a translocação do transportador GLUT4 [3]. Dois grupos de doenças nas células sensíveis à insulina causam hipoglicemia com bioquímica de hiperinsulinismo: as síndromes de resistência à insulina por variantes do recetor (INSR), em que a insulina está muito elevada durante a hipoglicemia por depuração diminuída, e os distúrbios da sinalização da insulina (AKT2, PIK3CA, AKT3, PIK3R2, CCND2), em que a via está ativada de forma constitutiva e a insulina está suprimida [3,10]. Na hipoglicemia por AKT2 p.(Glu17Lys), a proteína mutante é recrutada de forma constitutiva à membrana e ativa a sinalização independentemente da insulina, com exclusão nuclear tónica de FoxO1 [36].

2.3. Mecanismos nas restantes classes

Nos défices de cortisol e de GH falha a contrarregulação do jejum prolongado; a hipoglicemia é tipicamente cetótica, salvo no défice de GH do lactente, que pode ser hipocetótico [15,59]. No défice familiar de glucocorticoides (FGD), a resistência à ACTH (MC2R, MRAP) ou o stress oxidativo suprarrenal (NNT, TXNRD2) suprimem a síntese de cortisol com o eixo renina-aldosterona preservado [39,41]. Na síndrome de Laron, a insensibilidade à GH por variantes de GHR (5p13.1-p12) dá fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) baixo com GH normal ou elevada, e a hipoglicemia é um traço reconhecido; o livro de Oxford atribui a síndrome ao recetor da hormona libertadora da GH, o que está incorreto [1,60].

Nas glicogenoses hepáticas, o bloqueio da libertação de glicose a partir do glicogénio (GSD I, III, VI, IX) ou da sua síntese (GSD 0a, por GYS2) encurta a tolerância ao jejum; na GSD I, o bloqueio da glicose-6-fosfatase impede também a saída de glicose produzida por gliconeogénese, pelo que glicose e lactato variam em sentidos opostos [58,59]. Nos defeitos da FAO e da cetogénese, a falta de acetil-CoA e de corpos cetónicos impede o fígado de sustentar a gliconeogénese e o cérebro de usar combustíveis alternativos, daí a hipoglicemia hipocetótica [12,61]. Nos defeitos da cetólise (OXCT1, ACAT1, SLC16A1 por perda de função) a cetogénese está intacta mas os tecidos não utilizam os corpos cetónicos, e a apresentação é a cetoacidose grave, com hipoglicemia inconstante [12].

2.4. Intolerância hereditária à frutose (ALDOB)

A aldolase B, expressa no fígado, no córtex renal e no intestino delgado, cliva a frutose-1-fosfato (F-1-P) e a frutose-1,6-bisfosfato; na sua falta, a frutocinase, muito ativa, acumula F-1-P, que sequestra fosfato inorgânico [13]. Daí resultam a inibição da gliconeogénese (por inibição da aldolase A) e da glicogenólise (por inibição da glicogénio-fosforilase a), com queda rápida da glicose, e a depleção de ATP, com aumento do ácido úrico, libertação de magnésio, alteração da síntese proteica e lesão hepática e renal; a F-1-P inibe ainda a fosfomanose-isomerase, causando um defeito secundário da glicosilação detetável na focagem isoelétrica da transferrina [8,13]. Em jejum, sem frutose, a glicólise e a gliconeogénese estão intactas e o doente tolera jejuns longos; a HFI é um dos poucos erros inatos em que a hipoglicemia ocorre no período pós-prandial imediato, e essa hipoglicemia é refratária ao glucagom [8,13].

A HFI é AR, com cerca de 70 variantes causais em ALDOB (9q31.1) [13]. Três variantes de sentido trocado — p.(Ala150Pro), p.(Ala175Asp) e p.(Asn335Lys) — são relativamente comuns em doentes de origem europeia e respondem por mais de 90% dos alelos nalgumas regiões europeias e por mais de 50% na América do Norte; p.(Ala150Pro) é a mais frequente em todos os estudos [8,13]. Em 162 doentes de 92 famílias, sobretudo francesas, A149P (numeração histórica, = NM_000035.4:c.448G>C p.(Ala150Pro)) representava 64% dos alelos, A174D (numeração histórica, = NM_000035.4:c.524C>A p.(Ala175Asp)) 16% e N334K (numeração histórica, = NM_000035.4:c.1005C>G p.(Asn335Lys)) 5%, e o rastreio destas três variantes confirmou o diagnóstico em 75% dos probandos; a análise de haplótipos indica que A149P e A174D derivam cada uma de um fundador único e atingiram frequência elevada por deriva genética [21]. A nomenclatura histórica numerava os codões sem a metionina inicial, pelo que difere em um codão da atual (A149P = p.Ala150Pro) [8,62]. A variante de splicing c.324+1G>A é comum no norte da Índia, e a amplificação multiplex dependente de sondas (MLPA) deteta variantes de número de cópias (CNV) em ~6% dos alelos não identificados por sequenciação; numa pequena coorte italiana, uma deleção intragénica de 6,5 kb tinha frequência alélica de 11%, enquanto em 56 doentes espanhóis não se encontrou nenhuma grande deleção [8,13]. Não há correlação genótipo-fenótipo clinicamente relevante, e a atividade residual não prediz a tolerância [8,13]. Os portadores são assintomáticos, com possível predisposição a gota e subida pós-prandial do ácido úrico após frutose [8].

2.5. Defeitos da gliconeogénese

Frutose-1,6-bisfosfatase (FBP1). A FBPase hepática é a enzima limitante da gliconeogénese e bloqueia a síntese de glicose a partir de todos os precursores, incluindo a frutose; a normoglicemia passa a depender da glicose e da galactose ingeridas e do glicogénio hepático, pelo que a hipoglicemia surge quando o glicogénio é limitado (recém-nascido) ou se esgota (jejum) [13,22]. Acumulam-se lactato, piruvato, alanina e glicerol, e a razão lactato/piruvato (L/P) sobe pela acumulação de NADH [13]. A cetose pode faltar porque o piruvato, convertido em oxaloacetato, desvia o acetil-CoA para citrato e malonil-CoA, que inibe a carnitina-palmitoiltransferase 1 [13]. Uma sobrecarga de frutose IV induz hipoglicemia pela inibição da fosforilase a pela F-1-P, mas a frutose oral até 2 g/kg/dia distribuída ao longo do dia é tolerada [13]. O gene FBP1 (9q22.32) tem um exão não codificante e sete codificantes [9]; descreveram-se mais de 50 variantes, entre elas a deleção do exão 2 (c.-24-26_170+5192del), comum em doentes turcos e arménios, a duplicação c.959dup p.(Ser321IlefsTer13), presente em 46% dos alelos no Japão segundo o livro de Saudubray e o atlas de Nyhan (16 de 22 alelos em 13 doentes japoneses na série de Kikawa de 1997 citada pelo OMIM) e em 14% na Europa Central (descrita historicamente como inserção 960–961insG), e c.841G>A p.(Glu281Lys), repetida em doentes paquistaneses [13,24,44,62]. Alguns doentes não têm variante codificante identificada [13]. O GeneReviews não reconhece correlação genótipo-fenótipo [9]. A metformina inibe a FBPase e reproduz parte do fenótipo bioquímico (menor produção de glicose e acidose láctica) [13].

PEPCK citosólica (PCK1) e mitocondrial (PCK2). A fosfoenolpiruvato-carboxicinase citosólica (PEPCK-C, dependente de GTP) converte o oxaloacetato em fosfoenolpiruvato; a sua falta bloqueia a gliconeogénese a partir do lactato e dos aminoácidos e acumula intermediários do ciclo de Krebs, sobretudo fumarato, na urina [14,25]. PCK1 situa-se em 20q13.31; a variante c.925G>A p.(Gly309Arg) é fundadora e endémica na Finlândia, e a revisão de 32 doentes de 25 famílias não encontrou correlação genótipo-fenótipo, com fatores ambientais a determinar o fenótipo [25,26]. O OMIM mantém o défice de PEPCK mitocondrial (PCK2, 261650) como fenótipo de base molecular não confirmada, e a redução da atividade mitocondrial descrita em doentes é, em regra, fenómeno secundário [7,29].

Piruvato carboxilase (PC). A piruvato carboxilase (PC) é anaplerótica para o ciclo de Krebs e primeira etapa da gliconeogénese a partir do piruvato; o seu défice (AR, ~1 em 250 000) apresenta-se sobretudo com disfunção neurológica grave e acidose láctica, e a hipoglicemia é possível nas crises mas a glicemia noturna é habitualmente normal [29]. A variante p.(Ala610Thr) é frequente em populações ameríndias norte-americanas com o fenótipo A [29,63]. Há défice secundário de PC no défice múltiplo de carboxilases sensível à biotina e no défice de anidrase carbónica VA [29].

Glicerol-cinase (GK). O défice de glicerol-cinase (GKD) é LX, isolado (variantes intragénicas) ou integrado numa deleção de genes contíguos em Xp21.2–p21.3 que inclui GK, NR0B1 (DAX1), DMD e por vezes IL1RAPL1, com hipoplasia suprarrenal congénita, distrofia muscular de Duchenne e défice intelectual [30,31]. O glicerol não é aproveitado para a gliconeogénese, acumula-se no plasma e é lido como triglicérido pelos métodos enzimáticos habituais (pseudo-hipertrigliceridemia) [30,31]. Um achado isolado de variante de GK num painel não exclui a deleção contígua, que exige análise de número de cópias [31]. A hipoplasia suprarrenal congénita ligada ao X (NR0B1) e a síndrome de deleção contígua Xp21 entram no diferencial.

2.6. Variantes de referência normalizadas

As variantes seguintes foram normalizadas na nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) no VariantValidator (GRCh38, transcrito MANE Select, Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) e confrontadas com o ClinVar em outubro de 2026. Duas notações das fontes foram corrigidas: a variante sem sentido de HMGCL frequente na Península Ibérica é c.109G>T p.(Glu37Ter) e não «c.109G>A» (que codifica p.Glu37Lys), e a duplicação de FBP1 escreve-se c.959dup, sem a base repetida [12,13,62,63].

Fontes da tabela: [2,8,12–14,29,36,58,62–64]. As variantes sem classificação na última coluna não foram consultadas no ClinVar.

2.7. Herança, mosaicismo e mecanismos não mendelianos

O hiperinsulinismo focal resulta da combinação de uma variante recessiva paterna de ABCC8 ou KCNJ11 com a perda somática do alelo materno 11p15 (isodissomia paterna restrita à lesão), um evento fetal esporádico que altera também o equilíbrio de IGF2 e H19; todas as formas focais têm essa perda somática [1,3]. O hiperinsulinismo atípico ou em mosaico (LINE-HI) resulta de variantes somáticas dominantes de ABCC8 ou GCK, ou da expressão inapropriada de HK1 [10]. A dissomia uniparental paterna 11p em vários tecidos define o espetro de Beckwith-Wiedemann (BWSp), com hiperinsulinismo grave quando coexiste uma variante paterna de ABCC8/KCNJ11 [10]. Na hipoglicemia por AKT2, um dos três doentes originais tinha mosaicismo de ~20% em linfócitos e epitélio bucal [36], e as variantes ativadoras somáticas de PIK3CA e AKT3 surgem nas síndromes de megalencefalia-malformação capilar (MCAP) e megalencefalia-polimicrogiria-polidactilia-hidrocefalia (MPPH) [3]. No défice de MCT1, os heterozigóticos de SLC16A1 (tal como os de OXCT1) podem ter cetoacidose recorrente em stress, e o mesmo gene causa um fenótipo oposto, dominante, quando as variantes regulatórias impedem o seu silenciamento na célula beta [12,33,65]. No GKD, há portadoras sintomáticas raras [30].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Sintomas e perceção da hipoglicemia

Os sintomas dividem-se em neurogénicos — adrenérgicos (palpitações, tremor, ansiedade, palidez, taquicardia) e colinérgicos (sudorese, fome, parestesias) — e neuroglicopénicos (sonolência, confusão, alucinações, desmaio, convulsões, coma, défice cognitivo) [3,4]. No recém-nascido e na criança pequena os sinais adrenérgicos são inespecíficos e a hipoglicemia manifesta-se por convulsões, hipotonia, má progressão alimentar ou apneia [2,3]. A hipoglicemia prévia atenua ou elimina as respostas neurogénicas durante mais de 24 h após um episódio (falência autonómica associada à hipoglicemia, HAAF), o mesmo acontecendo durante o sono e o exercício; o limiar neurogénico desloca-se para valores inferiores a 55 mg/dL, e este fenómeno foi descrito em lactentes de 10–13 semanas [4]. Com hipoglicemias diárias, os sinais adrenérgicos ficam atenuados, o que explica a apresentação direta por convulsão ou coma [3].

3.2. Período neonatal

A hipoglicemia imediatamente após o nascimento reflete a imaturidade da gliconeogénese e da cetogénese hepáticas [1]. Nos recém-nascidos de risco as cetonas estão suprimidas durante a hipoglicemia, o que aumenta a vulnerabilidade cerebral [4]. O hiperinsulinismo induzido por stress perinatal (PSHI) surge nas primeiras 24 h em ~1/1 200–1/1 700 recém-nascidos, resolve habitualmente em 10–14 dias e corresponde a uma forma exagerada de hipoglicemia transitória por redução hipóxica do limiar de supressão da insulina; a forma prolongada, que persiste mais de 2 semanas e pode exigir diazóxido, ocorre em ~1/12 000–1/13 600 [10]. O livro de Saudubray descreve este hiperinsulinismo neonatal transitório em filhos de mãe diabética, recém-nascidos leves para a idade gestacional (LIG), sofrimento fetal e asfixia, com resolução em dias ou até aos 4 meses, resposta constante ao diazóxido e genética normal [3].

O hiperinsulinismo congénito é a causa mais frequente de hipoglicemia neonatal persistente [2]. Apresenta-se nas primeiras horas ou dias com convulsões, hipotonia, má progressão alimentar ou apneia; o peso ao nascer está acima do percentil 90 em pelo menos 45% e a maioria apresenta-se nas primeiras 72 h [1,2]. Cerca de metade dos doentes apresenta-se com convulsão ou coma hipoglicémico, porque não cumpre os critérios de rastreio glicémico neonatal (peso médio ao nascer 3,7 kg); nas formas graves o débito médio de glicose necessário é 16 mg/kg/min e pode haver cardiomiopatia hipertrófica transitória e hipocortisolismo [3]. A idade média de apresentação varia com o gene: HNF4A 1 dia; KATP 1 dia a 1 ano (média 27,4 dias); HADH 125 dias; GLUD1 157 dias [3].

Outras causas metabólicas apresentam-se no período neonatal com deterioração neurológica dominada pela hipoglicemia (tipo V da classificação de Saudubray): hiperinsulinismo, FAO, GSD I e III, défice de FBPase, HFI exposta a fórmula com sacarose, galactosemia, tirosinemia tipo 1, défice de transaldolase, hemocromatose neonatal e síndromes de depleção do DNA mitocondrial; as convulsões, a hipotonia e a letargia melhoram rapidamente com a normalização da glicemia, exceto nos defeitos da FAO [15]. Cerca de metade dos doentes com défice de FBPase apresenta-se nos dias 1–4 com hiperventilação por acidose láctica profunda e hipoglicemia marcada, e a irmandade com uma morte anterior por acidose é muitas vezes o alerta [13,44]. No défice de HMG-CoA liase, cerca de 50% inicia-se nos primeiros 5 dias com hipoglicemia, acidose metabólica, vómitos e consciência diminuída, com corpos cetónicos inapropriadamente baixos e lactato muito elevado [12]. Nos défices hormonais, a hipoplasia suprarrenal congénita ligada ao X (NR0B1) manifesta-se em ~60% dos rapazes como insuficiência suprarrenal aguda infantil (início médio ~3 semanas), com vómitos, desidratação, hipotensão, hiponatremia, hipercaliemia e hipoglicemia [66]; a hiperplasia suprarrenal lipoide (STAR) e o défice de P450scc (CYP11A1) dão insuficiência suprarrenal neonatal com perda de sal, hipoglicemia e hiperpigmentação (na coorte coreana de 31 doentes com STAR, diagnóstico mediano aos 36,5 dias, perda de sal em 58,6% e hiperpigmentação em 71%) [67,68]. O hipopituitarismo congénito associa-se a hipoglicemia, micropénis, icterícia prolongada e malformações da linha média [1,4].

3.3. Lactância e infância

O hiperinsulinismo AD (ABCC8/KCNJ11 dominantes, GCK, GLUD1) tem peso ao nascer normal e início mediano por volta de 1 ano (2 dias a 30 anos), frequentemente com convulsão não provocada ou hipoglicemia durante uma doença intercorrente com menor ingestão; a variabilidade intrafamiliar vai do grave ao ligeiro e do início imediato ao tardio [1,2]. Na síndrome de hiperinsulinismo-hiperamoniemia (HIHA, GLUD1), a hipoglicemia ocorre após refeições ricas em proteína, com glicemia noturna estável e amónia 1,5–4 vezes o limite superior do normal sem relação com a glicemia; cerca de metade dos doentes tem défice intelectual ligeiro a moderado, epilepsia (ausências atípicas, crises mioclónicas), síndrome piramidal ou distonia [2,3]. Uma revisão retrospetiva de 2026 descreveu a história natural do HIHA com dados centrados no doente [69].

As glicogenoses hepáticas apresentam-se no lactente e não no recém-nascido, com hipoglicemia 2–3 h após a refeição nas GSD I e III; a hepatomegalia pode faltar ao nascimento e desenvolve-se com a acumulação de glicogénio [1,58]. Na GSD I, a tolerância ao jejum é muitas vezes de 2–3 h; na GSD III é mais longa, com cetose de jejum, hiperlipidemia e transaminases muito elevadas; a GSD VI e a GSD IX podem apresentar-se com hipoglicemia cetótica e atraso de crescimento sem hepatomegalia evidente [58]. A GSD 0a (GYS2) não é doença de armazenamento: dá hipoglicemia cetótica de jejum com irritabilidade matinal antes do pequeno-almoço após o desmame, sem hepatomegalia (principal razão do diagnóstico falhado), com hiperglicemia e hiperlactatemia pós-prandiais; o livro de Oxford atribui este quadro à «GSD IV», o que corresponde de facto à GSD 0a, já que a GSD IV se apresenta com cirrose [1,58,70].

Os defeitos da FAO têm três apresentações: hipoglicemia hipocetótica aguda com encefalopatia, hepatomegalia e disfunção hepática (quadro «tipo Reye»), precipitada por jejum ou infeção com vómitos e por vezes causa de morte inesperada numa doença ligeira; cardiomiopatia, arritmias ou defeitos de condução; e miopatia com rabdomiólise [61]. A hipoglicemia é um evento tardio na descompensação [61]. O défice de HMG-CoA sintase 2 (HMGCS2D) inicia-se habitualmente no 1.º ano após o período neonatal (10 dias a 6 anos), com letargia a coma, respiração acidótica, hepatomegalia e hipoglicemia hipo ou não cetótica; na série de 75 doentes (59 publicados e 16 inéditos), 91% tiveram descompensação aguda, 8% morreram, sobretudo na primeira crise, e 98% dos sobreviventes tinham desenvolvimento normal; há bialélicos assintomáticos [64,71]. Descreveram-se crises normoglicémicas com encefalopatia e acidose grave, e cerca de um terço tem hiperamoniemia [71].

A hipoglicemia cetótica idiopática (IKH) apresenta-se no fim da lactância ou no início da infância, desencadeada por infeções com anorexia e vómitos ou por jejum noturno de 12–14 h, com sintomas adrenérgicos seguidos de neuroglicopénicos, hálito cetónico e acidose metabólica ligeira [12]. É mais frequente em crianças com baixo peso ou macrocefalia relativa e por vezes após restrição de crescimento intrauterino (RCIU) e hiperinsulinismo transitório neonatal, e parece representar a cauda inferior da distribuição gaussiana da tolerância ao jejum [12]. As fontes divergem quanto ao intervalo etário: 6 meses a 6 anos para o livro de Saudubray, a partir de 1–2 anos para o livro de Oxford, e 7 meses a 7 anos como intervalo da hipoglicemia cetótica «fisiológica» numa coorte eslovaca [1,12,72]. Nessa coorte de 560 crianças saudáveis internadas por desidratação com vómitos ou má ingestão, 171 (30,5%) tinham GP ≤3,3 mmol/L; os fatores independentes foram a desidratação maior (odds ratio [OR] 2,505; intervalo de confiança a 95% [IC95%] 1,532–4,095), a ausência total de ingestão oral (OR 2,185; IC95% 1,331–3,586), o índice de massa corporal (IMC) mais baixo (mediana 14,29 vs 15,46 kg/m²) e a ausência de diarreia (diarreia OR 0,178; IC95% 0,068–0,468) [72]. A GSD IXa, com fígado mole que pode não estar aumentado, é causa relativamente comum de hipoglicemia cetótica facilmente falhada e pode explicar a maior frequência de IKH relatada em rapazes [12]; há resultados a longo prazo de 89 doentes do Reino Unido com GSD IX hepática [73].

No FGD, a apresentação mediana é aos 2,0 anos no FGD1 (MC2R; 0,02–16 anos), com estatura alta (desvio-padrão médio +1,75), e aos 0,08 anos no FGD2 (MRAP; nascimento a 1,6 anos), sem estatura alta, numa comparação de 40 doentes FGD1 com 22 FGD2; no FGD4 (NNT), a mediana é ~12 meses (3 dias a 39 meses; 23 doentes), com hipoglicemia frequentemente cetótica e com convulsões, hiperpigmentação muitas vezes como primeiro sinal, e diagnóstico atrasado 8–18 meses após uma hipoglicemia grave [40,41,74]. O tratamento do FGD resume-se na secção 7.7.

3.4. Intolerância hereditária à frutose

Os doentes estão saudáveis enquanto não ingerirem frutose, sacarose ou sorbitol, e não há descompensação durante o aleitamento materno [13]. Quanto mais nova a criança e maior a carga, mais grave a reação: um recém-nascido alimentado com fórmula com frutose ou sacarose arrisca insuficiência hepática e renal grave e morte, e a solução de sacarose a 24% usada como analgesia em pequenos procedimentos pode causar hipoglicemia fatal [8,13]. A apresentação ocorre hoje mais cedo do que no desmame, pela adição de frutose às fórmulas [8]. No desmame, a introdução de frutos e legumes provoca desconforto gastrointestinal, náuseas, vómitos, agitação, palidez, sudorese, tremor, letargia, apatia, coma, mioclonias e convulsões, com insuficiência hepática aguda e disfunção tubular proximal generalizada [13]. A hipoglicemia após frutose é breve e facilmente falhada ou mascarada pela glicose ingerida em simultâneo [13]. Laboratorialmente, após exposição, há hipoglicemia, acidemia láctica, hipofosfatemia, hiperuricemia, hipermagnesemia e hiperalaninemia [8].

Sem reconhecimento, o curso torna-se crónico e flutuante, com má progressão ponderal, hepatomegalia, icterícia, hemorragias, edema, ascite e tubulopatia proximal [13]. A aversão aos alimentos doces protege as crianças mais velhas e é por vezes interpretada como comportamento neurótico; na idade escolar, o diagnóstico surge por hepatomegalia ou atraso de crescimento; nos adultos, após reações graves a perfusões com frutose, sorbitol ou açúcar invertido; cerca de metade dos adultos não tem cáries [13]. Mesmo tratados desde o nascimento, alguns doentes mantêm hepatomegalia com esteatose; descreveram-se adenoma e fibrose hepáticos, cataratas lenticulares em adolescentes e adultos não tratados, tubulopatia proximal persistente, taxa de filtração glomerular e pressão sistólica mais altas do que em controlos e um caso de doença renal crónica estádio IV num doente tratado só aos 5 anos [8]. A suspeita deve existir também após uma reação grave (vómitos, hipoglicemia, letargia, insuficiência hepática ou renal) a vacinas do rotavírus que contêm sacarose [8].

3.5. Défice de frutose-1,6-bisfosfatase

O quadro é de crises episódicas de acidose láctica e hipoglicemia — dificuldade respiratória ou hiperventilação, apneias, irritabilidade, sonolência, convulsões, letargia ou coma, taquicardia, hipotonia e hepatomegalia moderada —, sobretudo na primeira infância [9,13]. Quase metade tem hipoglicemia neonatal, sobretudo nos primeiros 4 dias, por reservas insuficientes de glicogénio; a maioria apresenta-se antes dos 6 meses, e há uma exceção descrita aos 4 anos; numa série de 13 doentes japoneses de 11 famílias, o início variou do 1.º dia aos 4 anos [9,24,44]. Os desencadeantes são a febre com recusa alimentar e vómitos, o jejum, as infeções e a ingestão de grandes quantidades de frutose (~1 g/kg numa dose), sobretudo após jejum; um lactente desenvolveu hiperventilação com lactato de 20 mmol/L ao iniciar alimentos infantis aos 6 meses [13,44]. Os doentes têm geralmente 4–5 episódios antes do diagnóstico [9]. Entre crises estão assintomáticos, por vezes com acidose ligeira intermitente; a frequência das crises diminui com a idade e a maioria dos sobreviventes tem crescimento e desenvolvimento normais, embora alguns tenham lesão cerebral por hipoglicemia precoce e prolongada e outros obesidade por sobretratamento com hidratos de carbono [9,13]. Sem tratamento, o curso pode agravar-se com falência multiorgânica (fígado, cérebro, depois coração), e descreveram-se sépsis, cegueira e quadro tipo Reye [9].

Ao contrário da HFI, não há sintomas gastrointestinais com a ingestão crónica de frutose, nem aversão ao doce, nem má progressão ponderal, e a função hepática raramente está alterada fora das crises [13]. A série francesa e belga de 18 doentes mostrou, porém, que o envolvimento hepático é a regra: no seguimento, hepatomegalia em 8/18, transaminases elevadas em 6/15 e fígado hiperecogénico em 7/11; nas crises, hepatomegalia em 10/17, transaminases elevadas em 13/16, insuficiência hepática aguda em 6/14 e hiperecogenicidade em 4/14, com esteatose na idade adulta [75]. As crises no adulto são raras e associam-se a doença com jejum (incluindo o jejum do Ramadão), gravidez, álcool, perda de peso e treino intenso [9,52]. A cetonúria é frequentemente positiva na crise, apesar de a doença ser classificada entre as causas hipocetóticas [44].

3.6. Défice de PEPCK citosólica, piruvato carboxilase e glicerol-cinase

No défice de PEPCK-C, a revisão de 32 doentes de 25 famílias descreve hipoglicemia em catabolismo com início habitual na lactância (neonatal a adulto), intermediários do ciclo de Krebs urinários elevados, transaminases ligeiramente elevadas e lactato elevado [26]. Na série nacional finlandesa (24 doentes: 21 crianças e 3 adultos, diagnosticados em 2016–2019), os episódios eram sobretudo matinais e desencadeados por infeção, jejum ou má ingestão, exercício intenso, álcool e amamentação (numa mãe afetada); o primeiro episódio surgiu frequentemente aos 1–2 anos, podendo surgir ou recorrer na idade escolar ou adulta; 5 tiveram hipoglicemia neonatal e 12/24 convulsões hipoglicémicas [14]. Nas duas irmãs asquenazes da primeira descrição molecular, a mais velha apresentou-se aos 20 meses com hipoglicemia de jejum durante febre, com letargia e cetonúria, GH e cortisol apropriadamente elevados, insulina indetetável e péptido C normal, e teve pelo menos 12 episódios semelhantes em 5 anos, por vezes com acidemia láctica significativa; a biópsia hepática aos 4 anos mostrou inflamação e fibrose portais ligeiras e esteatose macrovesicular [27]. Descreveu-se insuficiência hepática aguda transitória após gastroenterite, com hiperamoniemia e encefalopatia que simulam um defeito do ciclo da ureia ou mitocondrial, e uma morte de um rapaz de 3 anos com «convulsão febril» numa infeção respiratória, hipoglicemia e edema cerebral, diagnosticado por exoma trio post mortem [25,29,57].

O défice de piruvato carboxilase tem três fenótipos: B (francês, neonatal e habitualmente fatal, com hipotermia, hipotonia, rigidez, tremor, acidose láctica grave, tubulopatia e insuficiência hepática), A (norte-americano, 2–5 meses, hipotonia progressiva, crises de acidose láctica com stress, défice intelectual grave e convulsões) e C (benigno, com crises de acidose láctica e cetoacidose e desenvolvimento quase normal) [29]. O GKD tem formas infantil (atraso grave), juvenil (vómitos episódicos, acidose metabólica, estupor, coma, com risco de hipoglicemia e hipercetonemia) e adulta (assintomática, detetada por pseudo-hipertrigliceridemia); na forma complexa, a hipoplasia suprarrenal domina e pode ser rapidamente fatal (perda de sódio, hipoglicemia, hipercaliemia), com creatinocinase (CK) elevada pela distrofia de Duchenne [30,31].

3.7. Defeitos da sinalização da insulina e resistência à insulina

Na hipoglicemia hipoinsulinémica com hemi-hipertrofia (AKT2), há macrossomia ao nascer, sobrecrescimento assimétrico (tipicamente hemi-hipertrofia esquerda) e hipoglicemia grave de jejum desde ~6 meses, com convulsões após ~3 h sem alimentação; a bioquímica imita o hiperinsulinismo (cetonas e AGL suprimidos) mas a insulina e o péptido C estão baixos ou indetetáveis [35,36]. O seguimento de dois doentes até aos 17 anos não mostrou dislipidemia nem esteatose, e a remissão espontânea é possível [76]. Um segundo caso independente confirmou o fenótipo de hipoglicemia hipoinsulinémica hipocetótica [77].

As síndromes de resistência grave à insulina por INSR formam um contínuo: na síndrome de Donohue (leprechaunismo), há hiperinsulinismo universal com hipoglicemia de jejum e hiperglicemia pós-prandial desde o nascimento, RCIU e restrição pós-natal, hipotonia, défice intelectual, fácies característica (proptose, pregas infraorbitárias, orelhas grandes, gengivas hipertróficas), hipertricose, acantose nigricans, aumento genital e organomegalia, com morte habitualmente no 1.º ano; na síndrome de Rabson-Mendenhall, mais ligeira, a insulina desce após o 1.º ano e a hiperglicemia e a cetoacidose substituem a hipoglicemia [78]. A variante heterozigótica de INSR causa resistência à insulina tipo A e também uma forma AD de hipoglicemia hiperinsulinémica familiar (HHF5) com hipoglicemia pós-prandial agravada pelo exercício e razão insulina:péptido C elevada (24 pessoas de 9 famílias) [2,78].

3.8. Hiperinsulinismo induzido pelo exercício e doença de Mahvash

No hiperinsulinismo induzido pelo exercício (SLC16A1, AD), descrito no livro de Saudubray como uma condição rara com hipoglicemia não cetótica característica do hiperinsulinismo [79], há libertação inapropriada de insulina após exercício anaeróbio breve ou carga de piruvato, com hipoglicemia em ~30 min, perda de consciência e convulsões, na infância ou mais tarde [2,33]; numa série finlandesa, 3 de 153 doentes com hiperinsulinismo tinham esta causa [2]. A doença de Mahvash (GCGR, AR) é uma causa rara de hipoglicemia ocasional, sobretudo no adulto, com hiperglucagonemia marcada sem síndrome de glucagonoma, hiperplasia difusa das células alfa e tumores neuroendócrinos pancreáticos glucagom-positivos; menos de 20 casos estavam descritos em 2026, e numa menina de 7 anos a arginina elevada foi detetada no rastreio neonatal [80].

3.9. Adolescente e adulto

No adulto sem diabetes, as causas mais frequentes de hipoglicemia são os fármacos, a doença crítica, os défices hormonais, os tumores não insulares, a hipoglicemia acidental, sub-reptícia ou maliciosa e o hiperinsulinismo endógeno (insulinoma, hipoglicemia pós-bariátrica, síndrome de hipoglicemia pancreatogénica não insulinoma) [10,45]. As causas monogénicas que podem manifestar-se pela primeira vez nesta idade incluem a HFI exposta a perfusões com frutose, sorbitol ou açúcar invertido, o défice de PEPCK-C (adultos com álcool, exercício intenso ou amamentação), as crises raras do défice de FBPase em jejum prolongado, o hiperinsulinismo AD com início até aos 30 anos, a forma adulta assintomática do GKD com pseudo-hipertrigliceridemia, a doença de Mahvash e o insulinoma da neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1) [2,9,10,13,14,31,80]. No défice de HMG-CoA liase há casos raros de início no adulto e as gravidezes são de alto risco [12].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Recém-nascidos que exigem rastreio glicémico e exclusão de distúrbio persistente

A PES distingue dois grupos de recém-nascidos: os que têm risco de hipoglicemia e exigem rastreio da glicose, e aqueles em que é necessário excluir um distúrbio persistente antes da alta [4]. O livro de Saudubray acrescenta que, mesmo com um rastreio amplo, cerca de metade dos hiperinsulinismos congénitos se apresenta por convulsão ou coma, porque a maioria não preenche os critérios de rastreio [3].

Nos recém-nascidos com risco conhecido de uma forma genética (irmão com hiperinsulinismo congénito, défice de glicose-6-fosfatase ou FAO), a PES recomenda consultar o especialista antes da alta, fazer os testes que podem excluir o distúrbio em semanas (genética, acilcarnitinas) e realizar uma prova de jejum «de segurança» para garantir GP >70 mg/dL se falhar uma refeição (mínimo 6–8 h); nos recém-nascidos de risco sem suspeita de distúrbio persistente, o jejum de segurança de 6–8 h verifica GP >60 mg/dL [4]. Os recém-nascidos irmãos de doentes com défice de FBPase devem evitar o jejum, ser alimentados regularmente, vigiados quanto a hipoglicemia e acidose (letargia, má ingestão, vómitos, hipotermia, taquipneia) e ter um limiar baixo para glicose IV a 5–10%, sobretudo se tiverem baixo peso, forem pré-termo ou filhos de mãe diabética [9]. No hiperinsulinismo, o teste molecular ou a monitorização cuidadosa da glicose desde o nascimento é a regra para os recém-nascidos em risco [2].

O relatório clínico de 2011 da American Academy of Pediatrics (AAP) sobre a homeostase da glicose em recém-nascidos pré-termo tardios (34 0/7–36 6/7 semanas) e de termo parte do consenso de um painel dos National Institutes of Health (2008) de que não há valor nem intervalo de glicose plasmática comprovadamente associado a lesão cerebral, e de que o limiar de <47 mg/dL usado como definição não tem justificação científica rigorosa; propõe por isso uma abordagem pragmática, com margem de segurança acima dos valores associados a sinais clínicos [46]. Para efeitos práticos, considera de risco apenas os pré-termo tardios, os leves para a idade gestacional (LIG), os grandes para a idade gestacional e os filhos de mãe diabética, e não recomenda rastreio de rotina no recém-nascido de termo saudável após gravidez e parto normais; qualquer recém-nascido com sinais compatíveis faz glicemia em minutos [46]. Os filhos de mãe diabética podem ter hipoglicemia assintomática desde a 1.ª hora e em geral até às 12 h, e os LIG ou grandes para a idade gestacional a partir das 3 h e até 10 dias de vida; os recém-nascidos de risco são alimentados até à 1.ª hora de vida e rastreados 30 minutos depois, os pré-termo tardios e os LIG são alimentados de 2 em 2 ou de 3 em 3 horas e rastreados antes de cada refeição durante pelo menos 24 h (prolongando-se se a glicose se mantiver abaixo de 45 mg/dL), e os filhos de mãe diabética e os grandes para a idade gestacional até às 12 h se mantiverem valores acima de 40 mg/dL [46]. No recém-nascido assintomático de risco, a AAP admite glicose IV só abaixo de 25 mg/dL entre o nascimento e as 4 h ou abaixo de 35 mg/dL entre as 4 e as 24 h, com alvo pré-prandial acima de 45 mg/dL; no sintomático, o limiar de tratamento é 40 mg/dL, com colheita laboratorial imediatamente antes de um minibólus IV de 200 mg/kg de glicose (2 mL/kg de dextrose a 10%) e/ou perfusão contínua de dextrose a 10% a 80–100 mL/kg/dia, mantendo a glicose entre 40 e 50 mg/dL [46]. A glicemia por tira tem variação de 10–20 mg/dL face ao valor real, maior na faixa baixa, e nenhum método de cabeceira serve isoladamente para o rastreio; a glicose plasmática é 10–18% superior à do sangue total, e o transporte em tubo com fluoreto evita valores falsamente baixos por glicólise [46]. Os sinais de hipoglicemia são inespecíficos (tremor, cianose, convulsões, apneia, taquipneia, choro fraco ou agudo, hipotonia ou letargia, má sucção, revirar dos olhos), e a AAP sugere a tríade de Whipple para os atribuir à hipoglicemia; antes da alta, o recém-nascido deve manter glicemias normais com a dieta habitual durante pelo menos 3 ciclos de alimentação e jejum, o que permite reconhecer o hiperinsulinismo persistente e os defeitos da oxidação dos ácidos gordos [46]. Estes limiares para as primeiras 24 h são inferiores aos da PES, que visa >50 mg/dL nas primeiras 48 h e >60 mg/dL depois, porque os dois documentos se dirigem a problemas distintos: a AAP à transição normal nas primeiras horas, a PES à identificação dos distúrbios persistentes [4,46].

4.2. Pistas da história

A história recolhe um heredograma de três gerações com consanguinidade, mortes neonatais ou infantis inexplicadas e quadros de síndrome de Reye, diabetes gestacional, peso ao nascer, índice de Apgar e reanimação, a sequência «bebé normal que mamava bem e depois deteriora» (mais sugestiva de erro inato), a idade de deteção da hipoglicemia, a relação com o jejum e com o stress metabólico, e as convulsões [1]. A PES acrescenta a hora do episódio e a sua relação com a alimentação e a idade gestacional [4]. Pistas específicas incluem a hipoglicemia pós-prandial após refeições ricas em proteína com glicemia noturna estável (HIHA), a hipoglicemia grave após exercício anaeróbio (SLC16A1), a história familiar de diabetes neonatal, de MODY (ABCC8, KCNJ11, HNF1A, HNF4A, GCK) ou de défice intelectual e epilepsia (GLUD1), e a origem étnica (variantes fundadoras de ABCC8 em judeus asquenazes e finlandeses) [2,3]. A história nutricional detalhada do desmame, a aversão ao doce e a ausência de cáries apontam para HFI; os sintomas após a introdução de sumos de fruta, após jejum com febre ou com a vacina do rotavírus apontam para HFI ou défice de FBPase [8,13,44]. A história medicamentosa e de tóxicos (insulina, sulfonilureias, álcool, betabloqueantes, salicilatos), a fundoplicatura (hipoglicemia pós-prandial em 25–30%) e a cirurgia bariátrica devem ser sempre exploradas [4].

4.3. Pistas do exame físico

O exame inclui peso, comprimento e perímetro cefálico, postura, tónus e movimentos anómalos, dismorfias e macrossomia [1]. A hepatomegalia é moderada no hiperinsulinismo e nos defeitos da FAO e grave nas GSD I e III, podendo faltar no recém-nascido com GSD I/III [1]. A cardiomiopatia e as arritmias sugerem FAO; o micropénis e as malformações da linha média (fenda palatina) sugerem défice de GH e ACTH; a hiperpigmentação, a dor abdominal recorrente, a anorexia e a perda de peso sugerem insuficiência suprarrenal; o onfalocelo, a hemi-hipertrofia e a macroglossia sugerem Beckwith-Wiedemann [1,4]. A hemi-hipertrofia com hipoglicemia e insulina indetetável sugere AKT2; a megalencefalia, PIK3CA ou AKT3; as dismorfias de Kabuki (sobretudo KDM6A), o sobrecrescimento com macrocefalia de Sotos, a sindactilia com arritmia de Timothy, os rins quísticos com hipoglicemia hiperinsulinémica (promotor de PMM2) e as almofadas de gordura e malformações cardíacas ou vertebrais orientam para o hiperinsulinismo sindrómico [1–3,15]. A estatura alta com hiperpigmentação sugere FGD1 [39]. A fácies de elfo, a pouca gordura subcutânea e massa muscular, a hipertricose e a acantose nigricans sugerem Donohue [3,78]. O aspeto de boneca e a baixa estatura acompanham a GSD I e a síndrome de Fanconi-Bickel [15].

4.4. Sinais de alerta e de urgência

São sinais de urgência a hipoglicemia com alteração da consciência ou convulsão, a acidose metabólica grave com hiperventilação (defeitos da gliconeogénese, HMG-CoA liase, acidúrias orgânicas), a hipotensão com hiponatremia e hipercaliemia (insuficiência suprarrenal, incluindo hipoplasia suprarrenal ligada ao X e adrenoleucodistrofia ligada ao X não diagnosticada), a insuficiência hepática aguda (HFI, défice de FBPase, PEPCK-C, tirosinemia, FAO), a arritmia ou cardiomiopatia (FAO) e a necessidade de glicose >8 mg/kg/min no recém-nascido [10,15,66]. Em qualquer criança com convulsão, alteração da consciência ou aparente convulsão febril deve medir-se a glicose, lição que decorre do caso fatal de défice de PEPCK-C [25]. Um diagnóstico simplista de cetoacidose de jejum ou de hipoglicemia cetótica idiopática deve ser questionado quando há acidose metabólica grave concomitante [15]. Nas mortes súbitas do lactente com suspeita de hipoglicemia, deve considerar-se uma condição genética com risco de recorrência até 25% e realizar a colheita post mortem descrita na secção 5.10 [1,59].

4.5. Rastreio neonatal

O rastreio neonatal por espetrometria de massa deteta parte das causas de hipoglicemia: o défice de HMG-CoA liase está incluído no rastreio de vários países, incluindo os EUA, pela 3-hidroxi-isovalerilcarnitina (C5-OH), que tem de ser diferenciada de outras causas de C5-OH elevada [12]; os defeitos da FAO e do ciclo da carnitina (incluindo a deficiência de MCAD), a galactosemia e a tirosinemia tipo 1 têm abordagem própria. A glutamina elevada em mancha de sangue seco foi proposta como marcador de rastreio do défice de PEPCK-C, ainda como hipótese [25,26], e na doença de Mahvash a arginina elevada foi detetada no rastreio de uma criança [80]. O hiperinsulinismo, a HFI e o défice de FBPase não são detetados pelos programas de rastreio neonatal descritos nas fontes consultadas, pelo que o reconhecimento depende da clínica e do rastreio glicémico dirigido.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Confirmar a hipoglicemia

O diagnóstico exige GP medida por método laboratorial: a glicose no sangue total é ~15% inferior à plasmática, a glicólise eritrocitária reduz a glicose até 6 mg/dL/h (0,3 mmol/L/h) se o processamento atrasar, e os glicómetros de cabeceira têm exatidão de ~±10–15 mg/dL (0,6–0,8 mmol/L) na faixa hipoglicémica [4]. O valor do glicómetro desencadeia a colheita e o tratamento, mas o diagnóstico confirma-se laboratorialmente, sem atrasar a correção [4,47]. A PES recomenda investigar o mecanismo subjacente de todos os distúrbios de hipoglicemia persistente para permitir um tratamento específico (recomendação 2.1, forte, evidência alta) [4].

5.2. Amostra crítica

A amostra crítica colhe-se na apresentação espontânea, antes do tratamento, porque a glicose IV altera em minutos o BOHB, os AGL e a insulina, e porque os metabolitos normalizam rapidamente [4,81]. A PES considera disponíveis e úteis para separar as grandes categorias a GP, o bicarbonato, o BOHB e o lactato, e manda guardar plasma para insulina, AGL e péptido C (suspeita de hiperinsulinismo) e para carnitina total e livre e perfil de acilcarnitinas (suspeita de FAO); os intervalos de referência laboratoriais de insulina e BOHB podem ser inadequados para interpretar valores durante a hipoglicemia infantil [4]. O British Inherited Metabolic Disease Group (BIMDG) define as amostras mais importantes como glicose e insulina, seguidas de cortisol e lactato, e insiste em não atrasar a correção se o sangue for difícil de obter [16].

O livro de Oxford lista como rastreio básico glicose, cálcio, sódio, pH, excesso de bases e bicarbonato, função hepática, amónia, ácido úrico, hemograma (neutropenia na GSD Ib) e tira-teste urinária para pH, cetonas e substâncias redutoras, a par da investigação de causas não genéticas [1]. Quando não há amostra crítica, a prova de jejum provocada é o método mais informativo, porque as análises com glicose normal raramente informam [4].

5.3. Interpretação: o algoritmo da amostra crítica

A figura do artigo da PES («Metabolic Clues to Hypoglycemia Diagnosis»), consultada na versão oficial da PubMed Central, organiza a interpretação a partir do bicarbonato, do BOHB, do lactato e dos AGL medidos durante a hipoglicemia (figura 1 de Thornton 2015) [4].

O livro de Saudubray estrutura a abordagem em quatro critérios clínicos: o tamanho do fígado, o momento característico da hipoglicemia, a associação com acidose láctica (gliconeogénese) e a associação com hipercetose ou hipocetose (esta sugere FAO, cetogénese, hiperinsulinismo e defeitos da via INSR/PI3K/AKT) [15]. O momento orienta: hipoglicemia imprevisível e pós-prandial (<2,5 h) sugere hiperinsulinismo ou doença fabricada ou induzida (Munchausen por procuração); após jejum curto (>2,5–8 h), GSD I, III ou 0; após jejum moderado a longo (>8–24 h), defeitos «enzimáticos» da gliconeogénese (FBPase, PEPCK-C) ou «energéticos» (FAO, cetogénese, cadeia respiratória) [15]. Com hepatomegalia permanente, a causa é habitualmente um erro inato: hepatomegalia dominante sem insuficiência hepática aponta para GSD I e III; o défice de FBPase e os defeitos da FAO podem ter hepatomegalia moderada a marcada nas crises; a fibrose ou cirrose (tirosinemia tipo 1), o défice de S-adenosil-homocisteína hidrolase, os defeitos da cadeia respiratória (complexo III, UQCRB, que imita a FBPase) e os CDG (PMM2-CDG e MPI-CDG, com fibrose hepática e enteropatia exsudativa) também causam hipoglicemia com fígado anormal [15]. Sem hepatomegalia, a maioria das hipoglicemias por erro inato surge após ≥8 h de jejum; a hipoglicemia grave de jejum sem cetose sugere FAO (sem acidose grave), défice de HMG-CoA liase ou sintase (com acidose) e PEPCK-C; a cetoacidose com hipoglicemia sugere defeitos da cetólise, acidúrias orgânicas, MSUD de forma tardia e GKD; e as insuficiências suprarrenais, incluindo a adrenoleucodistrofia ligada ao X, ficam sempre no diferencial [15].

A cetonúria é sempre anormal no recém-nascido, mas fisiológica no catabolismo da lactância tardia, da infância e da adolescência; corpos cetónicos totais >6 mmol/L com bicarbonato <18 mmol/L não são fisiológicos, e a cetose sem acidose, hiperlactatemia ou hipoglicemia é provavelmente fisiológica [15]. A ausência de cetonúria numa hipoglicemia, num jejum ou num catabolismo sugere FAO, defeito da cetogénese, estado hiperinsulinémico (qualquer idade), défice de GH no lactente ou défice de citrina; o défice de SCHAD, de acil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCAD) e de MCAD pode, ainda assim, apresentar-se com hipoglicemias cetóticas recorrentes [15]. A cetonúria de jejum significativa sem acidose surge na GSD III (hepatomegalia marcada) e na GSD 0 (fígado normal), na IKH e na insuficiência suprarrenal [15]. Numa hipoglicemia hipocetótica grave, a hiperamoniemia (geralmente <250 μmol/L) sugere HIHA ou FAO com envolvimento cardíaco, e no HIHA a amónia situa-se habitualmente em 80–180 μmol/L [3,15]. O livro de Oxford refere que o lactato não está elevado no HIHA, ao contrário dos defeitos da FAO, das acidemias orgânicas e das doenças mitocondriais [1].

5.4. Algoritmo prático por idade

5.5. Critérios diagnósticos de hiperinsulinismo e prova do glucagom

O consenso de 2024 recomenda que o diagnóstico de hiperinsulinismo se baseie nas medições, durante a hipoglicemia, de combustíveis (BOHB, AGL) e hormonas (insulina, GH, cortisol) e na resposta glicémica a uma dose farmacológica de glucagom (recomendação 1.1, forte, evidência moderada), com insulina doseada por ensaio de alta sensibilidade [10]. A supressão do BOHB e a resposta glicémica ao glucagom preservada são os marcadores mais sensíveis; sem défice hipofisário múltiplo, uma resposta excessiva ao glucagom no recém-nascido pode considerar-se diagnóstica mesmo com insulina baixa, e perante discrepância (insulina elevada com cetonas altas e sem resposta ao glucagom) privilegiam-se os marcadores de ação insulínica [10]. Os recém-nascidos testados antes das 72 h devem ser retestados depois das 72 h se a hipoglicemia persistir, e as provas de estimulação com glicose, leucina ou proteína não servem para o diagnóstico, mas ajudam a definir o subtipo [10].

Fontes: [2–4,10,59]. O livro de Oxford considera um débito >8 mg/kg/min «virtualmente diagnóstico» de hiperinsulinismo [1]; o débito normal é 4–6 mg/kg/min no recém-nascido segundo o consenso (5–8 mg/kg/min segundo o GeneReviews) e 3–5 mg/kg/min no lactente e na criança [2,10]. As unidades do capítulo de Saudubray para corpos cetónicos e AGL aparecem impressas em μmol/L, o que não é compatível com os valores fisiológicos, e foram lidas como mmol/L [3]. A secreção de insulina é pulsátil e uma amostra única pode falhar a hiperinsulinemia [3].

A prova do glucagom faz-se apenas após a colheita da amostra crítica: com glicose <50 mg/dL, administra-se glucagom 30 μg/kg ou 0,5–1 mg IM ou IV em bólus, mede-se a glicose a cada 10 min durante 40 min, termina-se se a glicose se mantiver <50 mg/dL aos 30 min, e aos 40 min alimenta-se o doente e retoma-se o tratamento para GP >70 mg/dL [10]. A resposta exagerada (>30 mg/dL) é «quase patognomónica» de hiperinsulinismo e exclui um defeito hepático ou metabólico primário [2,4]. A resposta é dramática no hiperinsulinismo, ausente nas glicogenoses, variável nos defeitos da FAO e nos défices endócrinos, e ausente na hipoglicemia induzida pela frutose da HFI e na crise do défice de FBPase [1,8,13]. O livro de Saudubray abandonou a prova do glucagom na investigação da hipoglicemia de jejum por ser perigosa (pode precipitar uma descompensação catabólica com o glicogénio esgotado) e reserva-a às hipoglicemias espontâneas pós-prandiais com suspeita de hiperinsulinismo [12,59].

5.6. Provas funcionais

Perfil metabólico ao longo do dia. Indica-se na apresentação inicial ou recorrente com hipoglicemia, hiperlactatemia, hipercetose ou hipocetose e realiza-se sempre antes de qualquer prova de provocação: com cateter venoso, colhe-se antes e 1 h após o pequeno-almoço, o almoço e o jantar e às 04 h glicose (medida de imediato), equilíbrio ácido-base, lactato e piruvato (desproteinização imediata com ácido perclórico), AGL, corpos cetónicos, amónia e hormonas (insulina, cortisol, GH), com aminoácidos, carnitina e acilcarnitinas uma vez e urina de 24 h fracionada [59]. Na GSD I e nos defeitos da gliconeogénese, glicose e lactato variam em sentidos opostos e a hipoglicemia e a hiperlactatemia são máximas em jejum; nas GSD III, VI e IX variam em paralelo, com subida pós-prandial moderada de ambos; na GSD 0 há hipoglicemia de jejum com cetose e hiperlactatemia e hiperglicemia pós-prandiais; no hiperinsulinismo, insulina >3 μU/mL com glicose <2,8 mmol/L é anormal [59]. A monitorização contínua de glicose durante 2–3 dias em atividade normal é útil para sintomas domiciliários e nas glicogenoses conhecidas [59].

Prova de jejum diagnóstica. O livro de Saudubray restringe-a, por ser perigosa, à hipoglicemia inexplicada depois de a investigação basal (ácidos orgânicos, acilcarnitinas, estudos enzimáticos ou moleculares) ter excluído FAO e insuficiência suprarrenal, ou à avaliação da tolerância ao jejum sob tratamento, sempre em unidade metabólica especializada, com 3 dias prévios de alimentação adequada e sem infeção na semana anterior [59]. A duração é de 12 h abaixo dos 6 meses, 20 h dos 6 aos 12 meses e 24 h a partir de 1 ano, terminando durante o dia; os monitores de segurança são a glicose e o bicarbonato, medidos a cada 30 min quando a glicose desce abaixo de 3,2 mmol/L, e a prova pára de imediato com glicose <2,6 mmol/L, bicarbonato <15 mmol/L ou sintomas neurológicos, colhendo então a amostra completa [59]. A suspeita de défice de ACTH contraindica a prova [59]. O consenso de 2024 descreve o protocolo para o hiperinsulinismo:

Fonte: [10]. A PES considera suficiente uma GP de 50 mg/dL (2,8 mmol/L) para desencadear as respostas metabólicas e neuroendócrinas necessárias e recomenda terminar antes se houver sofrimento ou BOHB >2,5 mmol/L [4]. Os valores normais no fim do jejum ou durante hipoglicemia, para qualquer idade, são insulina <3 mU/L com glicose <2,8 mmol/L, ACTH <80 pg/mL e GH >10 ng/mL; o valor de cortisol impresso na tabela de origem («>120 ng/mL») é inconsistente com o limiar de interpretação do mesmo capítulo (cortisol <250 nmol/L com glicose <2,8 mmol/L indica insuficiência corticossuprarrenal), que é o utilizado aqui [59].

Fonte: [59]; a ordem das colunas segue a do texto extraído da tabela original.

Prova oral de sobrecarga de glicose. Indica-se na hipoglicemia ou hiperlactatemia moderada ou intermitente de origem desconhecida: após 3–8 h de jejum, 2 g/kg de glicose (máximo 50 g) em solução a 10%, com glicose, lactato, piruvato, BOHB e AcAc a cada 30 min durante 3–4 h [59]. A queda marcada do lactato a partir de um valor de jejum elevado sugere defeito da gliconeogénese ou GSD I; a subida exagerada a partir de lactato normal sugere as outras glicogenoses, incluindo a GSD 0; a subida breve seguida de queda abrupta da glicose surge nalguns hiperinsulinismos; a subida paradoxal de cetonas surge no défice de PC (com 3OHB/AcAc baixo) e nos defeitos da cadeia respiratória (com 3OHB/AcAc alto); a prova pára com glicose <2,6 mmol/L e pode precipitar acidose láctica no défice de PDH [59].

Provas para o hiperinsulinismo induzido pelo exercício. O diagnóstico faz-se com uma prova de exercício anaeróbio supervisionada ou uma sobrecarga IV de piruvato, com glicose e insulina emparelhadas [33,54]. A prova de esforço do capítulo de procedimentos de Saudubray destina-se às miopatias metabólicas e é diferente [59].

Provas de tolerância à frutose e outras sobrecargas. As fontes divergem. O livro de Saudubray admite, em centro experiente e quando a história é sugestiva sem variantes identificadas, a prova IV de frutose (200 mg/kg em solução a 20% em 2 min, com glicose e fosfato aos 0, 5, 10, 15, 30, 45, 60 e 90 min; na HFI, glicose e fosfato descem em 10–20 min, o fosfato primeiro) e desaconselha a prova oral [13]; o atlas de Nyhan descreve-a como preferível quando se usa e relata um doente em coma após 500 mg/kg [44]. O GeneReviews da HFI considera que a prova pode ser fatal e não deve ser usada, e o do défice de FBPase classifica-a como perigosa [8,9]. As sobrecargas de galactose, frutose, gordura e fenilpropionato e a prova do glucagom para diferenciar glicogenoses caíram em desuso [59]. No défice de FBPase e no GKD, as sobrecargas (frutose, glicerol, alanina, dieta cetogénica, exercício) e a prova de jejum não devem integrar a investigação inicial [13,30].

5.7. Índices bioquímicos derivados

A tabela de acidose láctica do livro de Saudubray caracteriza os defeitos da gliconeogénese (glicose-6-fosfatase, FBPase, PEPCK-C) por hiperlactatemia máxima em jejum e na hipoglicemia, L/P <15, corpos cetónicos elevados em jejum ou normais (baixos na PEPCK-C), alanina elevada em jejum e, nos ácidos orgânicos urinários, lactato com fumarato e succinato na PEPCK-C; o défice de PC e da desidrogenase do malato-aspartato (MAS) por hiperlactatemia permanente, L/P >30, cetonas pós-prandiais, 3OHB/AcAc muito baixo, amónia, prolina e citrulina elevadas e glutamina baixa [59]. Muitos doentes com defeitos da cadeia respiratória não têm hiperlactatemia [59].

Na urina, a alanina plasmática elevada com lactato urinário, fumarato e succinato sugere hiperlactatemia, doença mitocondrial, PEPCK-C ou FBPase; o 3-hidroxibutirato muito alto com AcAc sugere cetose ou defeito da cetólise; o 3-hidroxibutirato baixo com ácidos dicarboxílicos e 3-hidroxidicarboxílicos sugere FAO; o glicerol sugere GKD ou deleção Xp21; o 3-hidroxi-3-metilglutárico com 3-hidroxi-isovalérico e 3-metilglutacónico sugere HMG-CoA liase; o 2-metil-3-hidroxibutírico com tiglilglicina sugere beta-cetotiolase; a hexanoilglicina e a suberilglicina sugerem MCAD [59].

5.8. Diagnóstico específico por entidade

Intolerância hereditária à frutose. Não há critérios de consenso [8]. Perante a suspeita elimina-se de imediato a frutose; a melhoria em dias — queda das transaminases e da bilirrubina, correção da coagulação e da tubulopatia (proteinúria, glicosúria, hiperaminoacidúria, hiperfosfatúria, hipofosfatemia, hiperuricosúria, acidose metabólica) — é a primeira pista [13]. O diagnóstico estabelece-se pela clínica sugestiva após exposição e variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas em ALDOB, ou, raramente, pela atividade deficiente da aldolase B hepática; variantes de significado incerto (VUS) bialélicas ou uma variante patogénica com uma VUS não estabelecem nem excluem o diagnóstico [8]. O estudo molecular em leucócitos é não invasivo e evita a atividade secundariamente baixa da aldolase B no fígado lesado [13]. A sequenciação deteta 75–100% das variantes e a análise de deleções/duplicações 0–25%, conforme a população [8].

Fonte: [8]. Associam-se tubulopatia proximal, focagem isoelétrica da transferrina anómala e elevação de múltiplas enzimas lisossomais plasmáticas, sobretudo a aspartilglucosaminidase [8]. A transferrina deficiente em hidratos de carbono elevada normaliza com a dieta e foi proposta como teste bioquímico útil, mas o padrão não é característico e não deve usar-se isoladamente [8,82,83]. Sem variantes identificadas e com história forte, recorre-se à atividade enzimática hepática (atividade média sobre F-1-P de 5% [0–15%, até 30% descrito] e sobre F-1,6-P2 de 17% [5–30%]; razão Vmax F-1,6-P2/F-1-P de 2 a ∞, contra ~1 no controlo) [13]. A aldolase é normal em células sanguíneas, músculo e fibroblastos (aldolase A), e a mucosa intestinal não é recomendada [13].

Défice de FBPase. Os achados sugestivos são hipoglicemia (<40 mg/dL no recém-nascido; <60 mg/dL depois), acidose metabólica com hiato aniónico elevado, lactato >4 mmol/L, pH <7,35, bicarbonato <20 mmol/L, L/P possivelmente elevado, hiperalaninemia, cetose normal ou baixa nalguns doentes, hiperuricemia, AGL aumentados e, nos ácidos orgânicos urinários da crise, glicerol-3-fosfato e glicerol, que normalizam depois [9]. Na crise, o lactato pode atingir 15–25 mmol/L com L/P até 40 e hipoglicemia resistente ao glucagom; o glicerol elevado causa pseudo-hipertrigliceridemia, e os métodos com subtração do glicerol (glycerol blanking) evitam o erro [9,13]. O glicerol e o glicerol-3-fosfato detetam-se melhor com pré-tratamento com urease sem extração, cromatografia de interação hidrofílica ou cromatografia de fase reversa com emparelhamento iónico [13]. O diagnóstico estabelece-se por variantes bialélicas em FBP1 e/ou atividade deficiente no fígado ou em leucócitos mononucleares; a genética é preferida, com sequenciação a detetar ~90% das variantes e a análise de deleções/duplicações ~10% [9]. A atividade hepática é residual (0–30%) e os heterozigóticos obrigatórios têm valores intermédios; os leucócitos mistos não servem, ao passo que os monócitos isolados e estimulados (ou cultivados com calcitriol) parecem fiáveis; fibroblastos, amniócitos e vilosidades coriónicas não expressam FBPase [13,44]. Um fenótipo grave com atividade leucocitária normal foi descrito [84]. A amostra para ensaio enzimático é estável 24 h a +4 °C [9].

Défice de PEPCK-C. O padrão é a hipoglicemia de jejum com hiperlactatemia, cetonas inadequadas e excreção urinária elevada de fumarato e de outros intermediários do ciclo de Krebs, padrão reprodutível mas não específico; a glicose durante o episódio é essencial porque as alterações são episódicas, e a glutamina plasmática está elevada nalguns doentes [14,25,26]. Na insuficiência hepática, o perfil de aminoácidos com hiperamoniemia pode imitar um defeito proximal do ciclo da ureia [25]. O diagnóstico é molecular (painel ou exoma), e o ensaio enzimático, disponível em laboratórios especializados, confirmou uma deleção homozigótica de 12 pb [25].

Défice de PC. No tipo B, L/P alto com 3OHB/AcAc baixo (<2; normal 2,5–3) é quase patognomónico, com hiperamoniemia 100–600 μmol/L, citrulina 100–400 μmol/L, lisina e prolina elevadas e glutamina baixa, e a leucomalácia periventricular quística ao nascer é sugestiva [29].

Défice de glicerol-cinase. O glicerol urinário elevado (cromatografia gasosa-espetrometria de massa nos ácidos orgânicos) e os triglicéridos falsamente elevados num soro não lipémico, que não descem com tratamento, orientam; a confirmação faz-se por variante em GK (que identifica portadoras e homens assintomáticos) ou atividade em fibroblastos (<1–5% na forma completa) [30,31]. Os triglicéridos com subtração do glicerol, o glicerol livre sérico e o perfil lipídico por ressonância magnética nuclear corrigem o erro (numa família, triglicéridos 5,28 vs 0,81 mmol/L por ressonância, e colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) subestimado, 0,93 vs 2,18 mmol/L); uma revisão de 39 doentes propôs um score diagnóstico clínico [31,85]. Em cada rapaz com GKD é obrigatório estabelecer se existe deleção contígua, com análise de número de cópias e doseamento de ACTH, cortisol, eletrólitos, glicose e CK [31].

Défices hormonais. Na prova de jejum, a glicose <2,8 mmol/L com cortisol <250 nmol/L em simultâneo sugere insuficiência corticossuprarrenal, e com GH <10 ng/mL sugere défice de GH, embora a prova seja habitualmente pouco útil para este [59]. A suspeita de insuficiência suprarrenal primária exige ACTH e cortisol simultâneos; a prova de estimulação com ACTH pode ser necessária para a insuficiência secundária ou terciária [4]. A Endocrine Society recomenda um limiar diagnóstico baixo nos doentes agudos e define a prova curta de corticotrofina (250 μg) como padrão, com ACTH e cortisol matinais se não for possível [86]. No FGD, o cortisol está baixo com ACTH muito elevada e o eixo renina-aldosterona preservado, o que o distingue das outras insuficiências suprarrenais primárias [39]. Sem amostra aguda, o exame clínico, a prova do Synacthen e a investigação metabólica e genética excluem a maioria das causas sem induzir hipoglicemia [12].

Sinalização e resistência à insulina. Na hipoglicemia hipocetótica com AGL suprimidos e insulina e péptido C indetetáveis, deve pensar-se em ativação da via de sinalização da insulina (AKT2, PIK3CA, AKT3, PIK3R2, CCND2) e confirmar molecularmente antes de iniciar fármacos para o hiperinsulinismo ou de considerar cirurgia pancreática [10,35]. A insulina alta com péptido C baixo durante a hipoglicemia sugere insulina exógena [4]. A insulina muito elevada com hipoglicemia de jejum e hiperglicemia pós-prandial sugere resistência à insulina por INSR; a síndrome de resistência à insulina tipo B (anticorpos anti-recetor) é o equivalente adquirido [10,78].

Hipoglicemia cetótica idiopática. Não há teste específico; é um diagnóstico de exclusão que obriga a afastar fármacos (betabloqueantes, álcool), doença hepática (incluindo mitocondrial), insuficiência suprarrenal, hipopituitarismo ou défice isolado de GH, glicogenoses (incluindo GSD 0 e IXa), Fanconi-Bickel, defeitos da gliconeogénese, defeitos da utilização ou do transporte de corpos cetónicos, acidemias orgânicas, MSUD e FAO [12]. Durante a hipoglicemia, o lactato e a alanina estão frequentemente baixos com aminoácidos de cadeia ramificada elevados [12]. A PES recomenda reavaliar a GSD 0, VI e IX (sobretudo em rapazes) e o défice de MCT1 na hipoglicemia cetótica recorrente [4]. Uma prova de jejum controlada é útil para definir quanto tempo a criança pode jejuar em segurança [12].

5.9. Testes genéticos: estratégia, limites e relatório

O consenso de 2024 recomenda teste genético em todas as crianças com hiperinsulinismo, exceto nas que têm provável forma adquirida (recomendação 1.2, forte), avaliação de síndromes multissistémicas (recomendação 1.3) e rastreio de insulinoma em todas as crianças cujo hiperinsulinismo surge após os 2 anos (recomendação 1.4) [10]. O teste rápido de ABCC8 e KCNJ11 tem prioridade nos não respondedores ao diazóxido, porque uma variante recessiva paterna única prevê lesão focal com sensibilidade de 97% e valor preditivo positivo até 94%; sem variante ou com hiperinsulinismo que persiste além dos 3 meses, indica-se painel de sequenciação de nova geração (NGS), exoma ou genoma de todos os genes conhecidos [10]. Nos não respondedores sem evidência genética de doença difusa, a tomografia por emissão de positrões com 18F-DOPA (18F-DOPA PET) localiza a lesão focal com sensibilidade de 75–100% e especificidade de 88–100% em 286 casos com histologia; um PET negativo não exclui uma lesão focal pequena (recomendação 1.5) [10]. O PET com 68Ga-NODAGA-exendina-4 está em avaliação, e a ecografia intraoperatória após PET tem sensibilidade de 80% e especificidade de 100% [2,10].

Nenhum teste deteta todas as alterações. A sequenciação de Sanger não deteta CNV grandes; o exoma e os painéis não detetam variantes intrónicas profundas (ABCC8, HADH, HK1) nem, se forem só codificantes, as variantes do promotor ou regulatórias de SLC16A1 e de PMM2 (c.-167G>T, hiperinsulinismo com doença renal poliquística); a suspeita de BWSp exige teste de metilação 11p15 em separado; o mosaicismo de baixo grau (LINE-HI, AKT2) pode escapar ao sangue e exigir tecido [10,33,36]. No GKD, a análise de número de cópias é necessária para a deleção Xp21 [31]; na HFI, a MLPA identifica CNV em ~6% dos alelos não detetados por sequenciação [13]. A proporção de probandos com hiperinsulinismo sem causa molecular identificada é de 21–55%, e depende do método usado [2]; o livro de Saudubray estima causa genética em ~50% dos sensíveis ao diazóxido e em 80–90% dos resistentes [3]. A proporção de variantes detetáveis por um método não equivale à sensibilidade clínica do teste para a doença. Alguns centros usam NGS em primeira linha e outros fazem investigação metabólica antes dos painéis; a NGS não substitui a bioquímica, exige ferramentas funcionais para validar variantes, e genes com herança dominante e recessiva (ABCC8, KCNJ11, SLC16A1, INSR) complicam a interpretação [59]. A probabilidade de diagnóstico por exoma aumenta com consanguinidade, irmãos afetados ou análise em trio [59].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (por exemplo, NM_000035.4 para ALDOB, NM_000507.4 para FBP1, NM_002591.4 para PCK1, NM_000352.6 para ABCC8), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a origem parental quando conhecida (decisiva no hiperinsulinismo focal) e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [10,62]. As variantes de sentido trocado de ABCC8 e KCNJ11 são difíceis de classificar quanto à dominância; uma única variante paterna sugere forma focal mas pode ser dominante, e a eletrofisiologia e a imunomarcação ajudam [3]. Uma VUS exige estudo de segregação e, quando possível, prova funcional ou bioquímica; na HFI e no défice de FBPase, a homozigotia aparente sugere deleção não detetada ou isodissomia uniparental [2,8,9]. O ClinVar de PCK1 tinha 17 variantes patogénicas, 7 provavelmente patogénicas e 165 VUS — números que medem submissões e não frequências [25].

A atividade enzimática mantém lugar quando a genética é inconclusiva: aldolase B hepática na HFI, FBPase hepática ou em monócitos estimulados no défice de FBPase, glicerol-cinase em fibroblastos no GKD [13,30]. O teste pré-natal bioquímico do défice de FBPase não é fiável, porque a atividade placentária é baixa [22].

5.10. Investigação após morte inexplicada

A autópsia completa (incluindo crânio, com consentimento) é importante nos doentes não diagnosticados: congelam-se fígado, baço, músculo, coração, rim e cérebro, fixa-se material para histologia em formaldeído tamponado a 4% e para microscopia eletrónica; se for recusada, colhem-se fotografias, radiografias, sangue, urina, líquido cefalorraquidiano, biópsia de pele (fibroblastos) e biópsias por agulha de fígado e músculo, de preferência com um kit pré-preparado [59]. A FBPase inativa-se rapidamente após a morte, o que limita o estudo enzimático post mortem [44]. O exoma em trio post mortem identificou o défice de PEPCK-C num rapaz de 3 anos falecido com hipoglicemia e edema cerebral [25].

5.11. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) são possíveis quando as variantes familiares estão identificadas: no hiperinsulinismo difuso permitem tratar desde o nascimento, mas no focal o teste pré-natal não é informativo porque não prevê o evento somático [2]. Na HFI e no défice de FBPase, a deteção de portadores, o diagnóstico pré-natal e o PGT dependem das variantes identificadas [8,9]; o diagnóstico pré-natal bioquímico do défice de FBPase não é fiável [22].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Causas monogénicas de hipoglicemia por classe

Fontes da tabela: [2,3,7,10,12,13,15,29,30,35,39,58,60,61,66,70,78–80,87–91]. A IKH, diagnóstico de exclusão, tem a sua lista de exclusões na secção 5.8.

6.2. Hiperinsulinismo sindrómico

O hiperinsulinismo sindrómico corresponde a até 10% de todos os hiperinsulinismos congénitos, é habitualmente sensível ao diazóxido e resolve no período neonatal (Sotos), no 1.º ano (Beckwith-Wiedemann) ou em poucos anos (CDG, Kabuki, Turner); Beckwith-Wiedemann, Kabuki e Turner são os mais frequentes [3]. Na síndrome de Kabuki, os doentes com KDM6A são mais propensos a hipoglicemia, e o hiperinsulinismo associa-se habitualmente a mosaicismo [1,10]. As dismorfias podem não ser evidentes ao nascer [3].

Fonte: [2,3,10]. O hiperinsulinismo foi descrito também nas síndromes de Moebius, Cowden, Nager e Usher tipo C e noutras anomalias cromossómicas [3].

6.3. Causas adquiridas e mimetizadores

O hiperinsulinismo neonatal adquirido inclui a diabetes materna (incluindo gestacional; recém-nascido grande para a idade gestacional), o PSHI (LIG, hipertensão materna, pré-eclâmpsia, eclâmpsia) e os fármacos maternos (ritodrina, sulfonilureias, débito elevado de glicose no parto) [10]. Depois do período neonatal, o hiperinsulinismo adquirido inclui o insulinoma (esporádico ou na MEN1), as formas pós-cirúrgicas (bypass gástrico, fundoplicatura; síndrome de hipoglicemia pancreatogénica não insulinoma, NIPHS, ORPHA:276608), os fármacos (insulina, sulfonilureias) e as formas autoimunes [92] — doença de Hirata (síndrome autoimune da insulina) após fármacos com grupo sulfidrilo (metimazol, carbimazol, ácido alfa-lipoico) ou após sarampo, papeira, rubéola, varicela-zóster, coxsackie B e hepatite C [10]. Os mimetizadores com insulina suprimida incluem a síndrome de resistência à insulina tipo B (anticorpos anti-recetor após VIH, HTLV1, hepatite C, doença linfoproliferativa ou lúpus) e a hipoglicemia de tumor não insular por secreção de pró-IGF2 (síndrome de Doege-Potter) [10]. A doença fabricada ou induzida (Munchausen por procuração) entra no diferencial da hipoglicemia hiperinsulinémica imprevisível em qualquer idade, e a insulina elevada com péptido C baixo sugere insulina exógena; nem todos os ensaios detetam análogos [4,15]. A metformina, o álcool, os betabloqueantes e os salicilatos completam a lista farmacológica [4,12,13].

6.4. Diferencial bioquímico das hipoglicemias com acidose láctica

Fonte: tabela 2b do GeneReviews do défice de FBP1 [9], com a linha da FAO ajustada pelo livro de Saudubray [59]. A tabela do GeneReviews atribui cetonúria e cetose normal a muito elevada à GSD I, o que diverge da descrição de cetose baixa na GSD I do livro de Saudubray [9,15]. Distinguem o défice de FBPase da GSD I a ausência de hepatonefromegalia, de hiperlipidemia e de hiperuricemia permanentes, e a presença de glicerol nos ácidos orgânicos [9,13]; do défice de PC, o contexto neurológico deste [13]; dos defeitos da FAO, a hipocetose com hiperamoniemia, a miopatia, a cardiomiopatia e as acilcarnitinas destes [9]; do PGM1-CDG, a baixa estatura, a fenda palatina, a úvula bífida, a cardiomiopatia dilatada, a rabdomiólise e as isoformas anómalas da transferrina deste [9]. As formas hepáticas de doença da cadeia respiratória com hipoglicemia hipocetótica de jejum e hiperlactatemia são o diferencial mais difícil [13].

6.5. Diferencial da intolerância hereditária à frutose

A HFI confunde-se com estenose pilórica, refluxo, galactosemia, tirosinemia, hipersensibilidade alimentar não mediada por IgE, infeção congénita, glicogenoses e défice de ornitina-transcarbamilase e, mais tarde, com doença de Wilson, leucemia e atraso de crescimento [13]. Uma frutosúria secundária ocorre na lesão hepática (tirosinemia) [13]. A malabsorção de frutose dá dor abdominal e diarreia, com frutose nas fezes (na HFI a frutose aparece na urina), e o teste respiratório de hidrogénio exige uma sobrecarga oral perigosa se houver HFI, pelo que a HFI deve excluir-se antes [8,13]. No défice de sacarase-isomaltase, a sacarose causa distensão e diarreia osmótica mas a frutose livre é tolerada [13]. Descreveram-se enterocolite induzida por proteínas alimentares (FPIES) com sensibilidade à frutose e coocorrência com fenilcetonúria, doença celíaca e distrofia de Duchenne que atrasaram o diagnóstico [8]. Na insuficiência hepática, icterícia inexplicada, hipoglicemia ou quadro tipo Reye do lactente, a lista de doenças hereditárias inclui defeitos da FAO, glicogenoses hepáticas, CDG, ciclo da ureia, doença de Wilson, MSUD, depleção do DNA mitocondrial, tirosinemia 1, acidemias propiónica e metilmalónica, défice de FBPase, galactosemia, défice de alfa-1-antitripsina e défice de transaldolase, a par de causas adquiridas (hepatite infecciosa, sépsis, coagulação intravascular disseminada, hepatite autoimune, hemocromatose neonatal aloimune, tóxicos, linfo-histiocitose hemofagocítica) [8]. Na HFI de forma tardia, as crises hipoglicémicas pós-prandiais isoladas induzidas pela frutose são raras ou ausentes [15].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e alvos glicémicos

O tratamento tem três tempos: colher a amostra crítica, corrigir imediatamente a hipoglicemia e prevenir a recorrência conforme a classe etiológica [2,4]. A PES recomenda manter GP >70 mg/dL (3,9 mmol/L) nos recém-nascidos com suspeita de distúrbio congénito e nos lactentes e crianças com distúrbio confirmado (recomendação 3.1, forte, evidência baixa), e GP >50 mg/dL (>2,8 mmol/L) antes das 48 h e >60 mg/dL (>3,3 mmol/L) depois das 48 h nos recém-nascidos de alto risco sem suspeita de distúrbio congénito (recomendação 3.2, fraca, evidência muito baixa); a abordagem é individualizada (declaração de boa prática 3.3) [4]. O alvo situa-se no intervalo normal de 70–100 mg/dL (3,9–5,6 mmol/L) para evitar a ativação neuroendócrina e a HAAF; nas glicogenoses e nos defeitos da gliconeogénese, manter a GP normal previne também a acidose metabólica e o atraso de crescimento [4]. O consenso de 2024 adota o alvo de 70–100 mg/dL no hiperinsulinismo (recomendação 2.1), admite individualmente um limiar inferior de 63 mg/dL (3,5 mmol/L) porque no hiperinsulinismo grave 15–20% das medições ficam abaixo de 70 mg/dL, e recomenda glicemia capilar antes das refeições e ao deitar, considerando a evidência insuficiente para recomendar monitorização contínua de glicose de rotina [10]. O GeneReviews, citando o mesmo consenso, recomenda monitorização contínua nas crianças com glicemia muito instável nos primeiros anos, qualquer que seja a causa [2]. Os glucocorticoides inespecíficos em recém-nascidos com hipoglicemia são desaconselhados [4].

7.2. Tratamento agudo

As doses de referência da glicose IV na criança são as das diretrizes, descritas a seguir; o rótulo norte-americano, citado em comparação, não indica dose pediátrica em mg/kg, e indica, na hipoglicemia induzida pela insulina no adulto, 10–25 g IV (20–50 mL de glicose a 50%), colhendo previamente sangue para glicemia sem esperar o resultado, com débito máximo sem glicosúria de 0,5 g/kg/h (~8,3 mg/kg/min); esta é a dose usada no adulto, sem dose de diretriz própria [93]. Na hipoglicemia sintomática grave, a PES e o consenso de 2024 indicam um bólus de glicose de 200 mg/kg (2 mL/kg de glicose a 10%) seguido de perfusão contínua de glicose a 10% ao débito de manutenção para a idade ou, no hiperinsulinismo, a um débito suficiente para manter GP >70 mg/dL, tipicamente ≥8 mg/kg/min (recomendação 2.2, forte) [4,10]. Após um bólus de 200 mg/kg seguido de 8 mg/kg/min, o estado estacionário atinge-se em 10 min; no hiperinsulinismo, o consumo pode chegar a 20–30 mg/kg/min (acima do débito máximo do rótulo, como informação), aumenta-se em incrementos ≥4 mg/kg/min evitando a sobrecarga hídrica, e as concentrações elevadas exigem cateter venoso central [10]. Na hipoglicemia não diagnosticada, o BIMDG indica glicose a 10%, 2 mL/kg (200 mg/kg), seguida de perfusão de 4–6 mg/kg/min [16]. O capítulo de emergências de Saudubray dá um bólus de 0,2–0,5 g/kg seguido de perfusão de glicose a 10% com eletrólitos (~10 mg/kg/min) por via periférica, e nota que um débito igual à produção hepática (8 mg/kg/min no recém-nascido) basta habitualmente na GSD I e nos defeitos da gliconeogénese, enquanto o hiperinsulinismo exige 10–20 mg/kg/min e responde prontamente ao glucagom parentérico [81]. Nos defeitos da FAO, a lipólise suprime-se com 10–12 mg/kg/min (120–150 mL/kg/dia de glicose a 12–15%), de preferência com insulina, e na doença intercorrente com vómitos a glicose IV administra-se pelo menos ao débito da produção hepática fisiológica (3–12 mg/kg/min conforme a idade), sem esperar pela hipoglicemia, que é tardia [61,81]. Normalizada a glicemia na GSD I ou no défice de FBPase do recém-nascido, a perfusão pode ser substituída por alimentação entérica contínua com fórmula sem lactose e maltodextrina, com 50–60% da energia em hidratos de carbono, equivalente a 10–12 mg/kg/min de glicose [81].

Sem acesso IV e com hiperinsulinismo conhecido, a dose de referência do glucagom é a do consenso: 0,5–1 mg ou 20–30 μg/kg IM ou SC, com efeito durante 40–60 min [10]. Os rótulos, citados em comparação, têm como indicação a hipoglicemia grave na diabetes tratada com insulina: o RCM português do GlucaGen® indica 1 mg SC ou IM no adulto e na criança com >25 kg ou >6–8 anos e 0,5 mg na criança com <25 kg ou <6–8 anos, e o rótulo norte-americano dose equivalente, repetível após 15 min; a dose fixa coincide com o consenso, e a dose por peso não consta de nenhum rótulo [94,95]. A PES considera eficazes 0,5–1,0 mg independentemente do peso, por via IV, IM ou SC, e nota que doses menores (0,03 mg/kg) causam menos náuseas e vómitos mas podem ser ineficazes se não forem IV [4]. O capítulo de hiperinsulinismo de Saudubray imprime «0,3 mg/kg (máx. 1 mg)»; a dose de 0,03 mg/kg (30 μg/kg) do GeneReviews, da PES e do consenso mostra que o valor do livro é um erro de casa decimal, e não deve ser usado [2–4,10]. O glucagom só atua se houver glicogénio hepático: o rótulo norte-americano adverte que no jejum prolongado, na insuficiência suprarrenal e na hipoglicemia crónica o glicogénio pode ser insuficiente e o doente deve receber glicose, e a resposta é ausente nas glicogenoses, na HFI exposta à frutose e na crise do défice de FBPase [1,8,13,95]. O rótulo contraindica o glucagom no feocromocitoma e no insulinoma; no hiperinsulinismo congénito o seu uso é fora de indicação e sustentado pelas diretrizes [10,95]. Quando a necessidade de glicose é extrema ou há risco de sobrecarga hídrica, o consenso recomenda glucagom em perfusão IV contínua (2,5–20 μg/kg/h; recomendação 2.3) ou 1–2 mg/24 h; em comparação, o RCM português do GlucaGen® não admite a perfusão IV, por instabilidade da solução, pelo que exige preparação e protocolo hospitalares próprios; segundo as diretrizes, a perfusão estabiliza a glicemia e reduz o aporte de glicose em ~40% [2,3,10]. Os efeitos adversos da perfusão incluem vómitos (13%), exantema (2%) e dificuldade respiratória (19%), e o eritema necrolítico migratório é raro; a perfusão SC prolongada é pouco fiável pela formação de fibrilas e cristais [10].

Na crise do défice de FBPase, o GeneReviews indica bólus de 2 mL/kg de glicose a 10% seguido de perfusão em débito alto; se o pH for <7,1 ou a acidose se agravar, bicarbonato de sódio em metade da dose calculada durante 30 min, embora a acidose corrija geralmente só com glicose [9]. O livro de Saudubray indica, como regra prática, 1 mL/kg de glicose a 20% seguido de 10–12 mg/kg/min no recém-nascido e bicarbonato; a recuperação da acidose com glicose é, por si, um indicador diagnóstico [13]. Na intoxicação aguda da HFI, retira-se toda a frutose, administra-se glicose IV e dá-se suporte hepático em cuidados intensivos (plasma fresco congelado ou exsanguinotransfusão) com correção da acidose [8,13]. Nos defeitos da cetólise, o bicarbonato usa-se se pH <7,1, com risco de hipernatremia [12]; no défice de HMG-CoA liase, o bicarbonato IV corrige a acidose grave [12]. No HMGCS2D, a glicose IV em débito alto, a correção da acidose e os cuidados intensivos (ventilação; benzoato de sódio e substituição renal na hiperamoniemia grave) são a base [71]. No défice primário de carnitina, a L-carnitina salva a vida [1,81].

7.3. Fármacos: posologia, mecanismo e efeitos adversos

As doses portuguesas provêm dos RCM do INFARMED (GlucaGen® e Hidrocortisona Generis®), as europeias dos RCM da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e as restantes dos rótulos da FDA e das diretrizes [94,105]. O diazóxido não tem autorização centralizada na União Europeia nem medicamento autorizado em Portugal (o Proglicem® não está autorizado), e não está disponível no mercado português; no Brasil, a base de dados abertos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) lista um registo ativo de diazóxido (Tensuril®, Cristália), sem indicação da forma farmacêutica no extrato, e o bulário eletrónico estava indisponível (HTTP 502), pelo que as bulas brasileiras não foram lidas [96,108,109]. O consenso de 2024 recomenda a perfusão IV contínua de glucagom no hiperinsulinismo; em comparação, o RCM português do GlucaGen® declara que a solução reconstituída é instável e não pode ser administrada em perfusão IV, pelo que esta utilização, fora das condições do rótulo, exige preparação e protocolo hospitalares próprios [10,94].

O diazóxido é o fármaco de primeira linha do hiperinsulinismo (recomendação 2.4, forte), aprovado pela FDA em 1976 e designado medicamento essencial pela Organização Mundial da Saúde, mas aprovado em apenas 16% dos países da América Latina e indisponível em muitas regiões [10]. A semivida pediátrica é de 15 ± 5,3 h, o que justifica 2–3 tomas diárias [10]; o rótulo refere semivida de 9,5–24 h em quatro crianças em uso prolongado e de ~30 h no adulto, com vigilância até 7 dias nas complicações hiperglicémicas [101]. A resposta define-se por uma prova de jejum com hipercetonemia (BOHB >1,8 mmol/L) antes de a GP descer abaixo de 50–60 mg/dL; a não resposta sugere doença do canal KATP, e também hiperinsulinismo por GCK ou HK1 [10]. A dose de referência é a do consenso, 5–15 mg/kg/dia em lactentes e crianças [10]. O livro de Saudubray propõe 10–15 mg/kg/dia em 3 tomas e uma prova de resposta de 5 dias (ausência de hipoglicemia com dieta normal e em jejum de 6 h no recém-nascido e 12 h na criança), e o GeneReviews admite doses até 20 mg/kg/dia [2,3]. O rótulo, citado em comparação, indica nos lactentes até 15 mg/kg/dia, o que coincide com o consenso, e nas crianças e adultos até 8 mg/kg/dia, que o consenso excede na criança mais velha; as doses de Saudubray e do GeneReviews ficam acima do máximo do rótulo [10,101]. Os efeitos adversos no consenso incluem hipertricose (84,1%), traços grosseiros (24%), neutropenia (15,6%), trombocitopenia (4,7%), hiperuricemia (5,0%), hipertensão pulmonar (2,4%) e eventos graves com suspensão (9,7%), mais frequentes no PSHI e nos prematuros [10]. Numa coorte de quatro centros do Reino Unido, 13/177 (7%) doentes tratados com diazóxido desenvolveram hipertensão pulmonar, 8 delas nas primeiras 2 semanas, com dose máxima mediana de 7 mg/kg/dia; os fatores de risco foram a cardiopatia congénita (p=0,008) e um volume de fluidos >130 mL/kg/dia nas 24 h prévias (p=0,019), e a resolução exigiu suspensão completa (mediana 41 dias; persistência >12 meses em 3) [110]. Os autores recomendam ecocardiograma e restrição hídrica a 130 mL/kg/dia antes do início [110]; o consenso recomenda hemograma antes, ecocardiograma 1 semana após o início e hemograma com diferencial e ácido úrico a cada 6 meses [10]. Em 6 de outubro de 2026, a FDA aprovou o suplemento de rotulagem S-025, que acrescenta o aviso de enterocolite necrosante em recém-nascidos e lactentes, incluindo casos fatais, sobretudo pré-termo e de baixo peso: a intolerância alimentar nova, os vómitos, a distensão abdominal, o sangue nas fezes ou a letargia obrigam a suspender o fármaco [101]. O diazóxido colina de libertação prolongada (Vykat® XR) está aprovado apenas para a hiperfagia da síndrome de Prader-Willi e não pode substituir a suspensão oral [111].

Os análogos da somatostatina são a segunda linha (recomendação 2.5, fraca) e estão fora de indicação aprovada no hiperinsulinismo; o octreótido atua cerca de 3 h após o bólus SC, inibe também o glucagom e a GH, e causa taquifilaxia [2,10]. O consenso recomenda vigiar, pelo menos a cada 6 meses, crescimento, ecografia vesicular, enzimas hepáticas, fatores de crescimento e função tiroideia [10]. A nifedipina e o sirolímus não devem usar-se fora de protocolo de investigação (recomendação 2.6): a nifedipina pode ser útil no hiperinsulinismo por CACNA1D, e o sirolímus associou-se a infeções graves, hepatite, diabetes e insuficiência pancreática; os glucocorticoides são ineficazes no hiperinsulinismo [10]. A suplementação de hidratos de carbono (recomendação 2.7, fraca) inclui a perfusão intragástrica contínua por sonda nasogástrica ou gastrostomia com glicose ou maltodextrina até 20%, a fórmula com 15% de hidratos de carbono e o amido de milho cru acima dos 9 meses [10]. O tratamento cirúrgico do hiperinsulinismo consiste na resseção da lesão focal (cura >95%) e na pancreatectomia de 90–98% na difusa não controlada, com recorrência da hipoglicemia em 50–60% e diabetes até 91% aos 14 anos [3,10].

7.4. Intolerância hereditária à frutose

Não há diretrizes clínicas publicadas para a HFI nem fármaco licenciado; o tratamento é a eliminação imediata e completa de todas as fontes de frutose, sacarose e sorbitol, naturais e adicionadas, substituídas por glicose, maltose e amido [8,13,19]. A lista de alimentos e aditivos a evitar inclui frutose, xarope de milho rico em frutose, mel, xarope de agave, açúcar invertido, xarope de ácer, melaço, açúcar de palma e de coco, sorgo, sacarose, sorbitol, sucralose e polissorbato; os rótulos com «açúcar», «aromas naturais» ou «sem açúcar» levantam suspeita, e as dietas para malabsorção de frutose, menos restritivas, não servem [8]. A tabela adaptada da Boston University permite laticínios sem açúcar, carnes, peixe e aves não processados, cereais não açucarados, espargos, couve, couve-flor, aipo, feijão-verde, pimento verde, alface, frutos secos, cebola, batata e espinafre, bem como glicose, dextrose, dextrina, maltose e adoçantes sem calorias, e proíbe todos os frutos e sumos, os restantes vegetais (incluindo batata-doce), as sobremesas com açúcar, o ketchup, as compotas, os refrigerantes e as pastilhas com sorbitol [8]. Não há limites de frutose definidos para nenhuma idade; os limiares de sintomas variam de 40 a 250 mg/kg/dia, contra uma ingestão ocidental média de 1–2 g/kg/dia, e uma restrição insuficiente pode manifestar-se apenas por atraso de crescimento, pelo que a ingestão deve manter-se tão baixa quanto possível e não guiada pela tolerância subjetiva [8,13]. Recomenda-se um multivitamínico diário sem açúcar, com ácido ascórbico e folatos, e acompanhamento por nutricionista [8,13].

Os medicamentos são uma fonte frequente de exposição: xaropes, soluções de imunoglobulina, líquidos de irrigação, enemas, perfusão de amiodarona com polissorbato 80, fórmulas infantis (a União Europeia permite até 20% dos hidratos de carbono como sacarose) e bebidas nutricionais pediátricas [8,13]. Uma pesquisa no compêndio britânico de medicamentos por «frutose, sorbitol, sacarose ou sucralose» devolveu 1574 resultados em 2020, incluindo trastuzumab, filgrastim, algumas imunoglobulinas IV, vacinas, ferro e enemas [8]. Na hospitalização, a equipa deve ser informada, o doente deve ter pulseira e alerta no processo, o farmacêutico valida os parentéricos caso a caso, e a solução de sacarose a 24% não se dá a recém-nascidos com HFI; as perfusões com frutose, sorbitol ou açúcar invertido são potencialmente fatais e o doente deve ter cartão de emergência [8,13]. As vacinas são seguras com frutose até 2,4 mg/kg por dose: M-M-RVAXPRO e ProQuad® só acima de 6,5 kg (~16,5 mg de sacarose); Rotarix® pó e solvente (só na Europa; 22,5 mg de sacarose/sorbitol) só acima de 9,3 kg; Rotarix® suspensão oral pré-preparada e RotaTeq® (>1000 mg de sacarose por dose) evitam-se em qualquer peso [8,112]. A hepatomegalia pode persistir meses a anos, com aumento dos triglicéridos intra-hepáticos na espetroscopia por ressonância magnética [13].

7.5. Défice de frutose-1,6-bisfosfatase

Não há diretrizes publicadas; as recomendações do GeneReviews baseiam-se na experiência dos autores e num inquérito internacional [9]. O inquérito da Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism (SSIEM), com 36 centros de 15 países e 126 doentes, mostrou práticas muito variáveis: 75% dos centros restringem sacarose ou frutose (7 apenas os alimentos ricos em sacarose, 4 fruta e açúcares, 13 fruta, vegetais e açúcares) e 25% (9 centros, 35 doentes) não restringem quando o doente está bem; as restrições são mais frequentes acima dos 16 anos (85%) do que dos 1 aos 10 anos (67%) e dos 11 aos 16 anos (63%) [52]. A distribuição por região era desigual: no Norte da Europa, 28 de 41 doentes não tinham restrição, ao passo que fora da Europa 24 de 32 restringiam açúcares e fruta [52]. Vinte centros (56%) prescreviam amido de milho cru por rotina antes do jejum noturno a 47/126 doentes (37%), com dose média de 1,1 g/kg/dose (mediana 1 g/kg, qualquer que fosse a tolerância ao jejum), e dois centros usavam amido de libertação lenta (Glycosade®), cuja eficácia só foi descrita nas GSD Ia/Ib; não há dados de eficácia do amido no défice de FBPase [52]. Os autores concluem que as restrições são provavelmente desnecessárias nos doentes mais velhos [52].

O GeneReviews recomenda, no ambulatório, refeições a cada 2–3 h nos lactentes, 1–2 g/kg de amido de milho cru em leite ou água ao deitar a partir dos 6–12 meses se houver hipoglicemia noturna, glicose IV nas cirurgias com várias horas de jejum, protocolos escritos para pais, médico assistente e escola, carta de emergência, contacto com o centro de destino antes de viagens, hidratos de carbono e hidratação no exercício prolongado, restrição de frutose, sacarose, glicerol e sorbitol (pequenas quantidades toleradas, evitadas na doença aguda), vacinação de rotina incluindo gripe anual com refeições ricas em hidratos de carbono após a vacina, planeamento perioperatório com o centro metabólico, pulseira e transição para cuidados de adultos [9]. Pequenas quantidades de frutose (≤2 g/kg/dia) são bem toleradas, mas uma ingestão única >1 g/kg é prejudicial, sobretudo em crianças pequenas [9]. Na doença ligeira (febre, tosse, fezes moles, ainda a comer, sem letargia), aumenta-se a frequência dos hidratos de carbono com polímeros de glicose e intervém-se cedo, enquanto a glicose ainda é normal, porque a hipoglicemia é tardia na descompensação; a cetonúria é um indicador precoce, e os antipiréticos devem estar livres de frutose, sacarose, glicerol e sorbitol [9]. O livro de Saudubray restringe, em crianças pequenas, frutose, sacarose e sorbitol e limita a gordura a 20–25% e a proteína a 10% da energia [13]. A perfusão de glicerol (com ou sem frutose), praticada no Japão no edema cerebral com hipoglicemia, é perigosa sem excluir o défice de FBPase, e perfusões repetidas de sorbitol para edema cerebral foram letais numa criança não diagnosticada [13,44]. A tolerância ao jejum melhora com a idade; um doente desenvolveu gota aos 32 anos e foi tratado com alopurinol [44]. Na obesidade por sobrealimentação, uma dieta hipocalórica sem frutose (800–900 kcal/m²/dia) permitiu perda de peso sem acidose nem hipoglicemia, observação pessoal dos autores do capítulo do Saudubray [13].

7.6. Défice de PEPCK-C, défice de piruvato carboxilase e défice de glicerol-cinase

No défice de PEPCK-C não há fármaco, diretriz nem capítulo do GeneReviews: a dextrose IV inicia-se logo que se suspeite numa criança com hipoglicemia ou insuficiência hepática inexplicada, e a longo prazo evita-se o jejum com um regime de emergência escrito de polímeros de glicose na doença intercorrente, suficiente para prevenir a recorrência da insuficiência hepática numa série [25,57]. O aconselhamento cobre os desencadeantes (infeção, refeições falhadas, exercício intenso, álcool, amamentação numa mãe afetada), e o risco persiste na idade adulta [14,25]. No défice de PC, as medidas para a hipoglicemia são as do jejum e da doença intercorrente; a doença de base inclui o défice secundário sensível à biotina (défice de biotinidase e de holocarboxilase sintetase) e o diferencial com o défice do complexo piruvato desidrogenase [29].

No GKD isolado, a pseudo-hipertrigliceridemia deve ser reconhecida e os hipolipemiantes suspensos: um doente foi tratado 13 anos sem efeito, e a suspensão em três casos pediátricos não teve efeitos adversos [31,113,114]. A prevenção assenta em líquidos, calorias e glicose na doença intercorrente; na crise, glicose IV suficiente para bloquear a lipólise, evitando lípidos e soluções com glicerol (incluindo alguns anestésicos); refeições frequentes com hidratos de carbono complexos, extra antes de exercício intenso e nas infeções, dieta pobre em gordura, evicção do álcool e cetonúria domiciliária como sinal precoce [30]. Após a puberdade, a maioria não precisa de dieta, mas há risco aumentado de intolerância à glicose [30]. Na forma complexa, a hidrocortisona, a fludrocortisona e o sal oral iniciam-se prontamente, com doses de stress e plano de emergência, e a insuficiência suprarrenal deve excluir-se ativamente em qualquer rapaz com GKD [31,115].

7.7. Défices hormonais

O tratamento da insuficiência suprarrenal é a substituição com hidrocortisona: a Endocrine Society recomenda ~8 mg/m²/dia na criança e 15–25 mg/dia em 2–3 tomas no adulto (ou acetato de cortisona 20–35 mg/dia), com fludrocortisona (mediana 0,1 mg/dia) na insuficiência primária com défice mineralocorticoide, educação sobre doses de stress, cartão de esteroides e glucocorticoide parentérico de emergência [86]. O RCM europeu do Alkindi® indica 8–10 mg/m²/dia na insuficiência suprarrenal isolada e 10–15 mg/m²/dia na hiperplasia suprarrenal congénita, em 3–4 tomas, com duplicação ou triplicação da dose nas situações menos graves (infeção ligeira, febre moderada, pequena cirurgia) e substituição por hidrocortisona parentérica em instalação com meios de reanimação nas graves (gastroenterite com vómitos ou diarreia, febre alta, acidente grave, cirurgia com anestesia geral) [103]; o rótulo norte-americano indica 8–10 mg/m²/dia como dose inicial, arredondada a 0,5 ou 1 mg [104]. A dose de stress pediátrica em mg/m² não consta do rótulo do Solu-Cortef®; a sua posologia segue as diretrizes da hiperplasia suprarrenal congénita e do défice familiar de glicocorticoide [106].

No FGD, a hidrocortisona é vitalícia, com a prática pediátrica de 7–12 mg/m²/dia em 3 tomas e necessidades de 13–18 mg/m²/dia nos doentes com NNT; o RCM do Alkindi®, em comparação, indica 8–10 mg/m²/dia, e as necessidades dos doentes com NNT ficam acima desse intervalo; a fludrocortisona só se justifica com défice mineralocorticoide documentado, habitualmente ausente; a ACTH não é tratamento e a cosintropina serve apenas o diagnóstico [39,41]. Na hipoplasia suprarrenal ligada ao X, na hiperplasia lipoide e no défice de P450scc, a hidrocortisona e a fludrocortisona são vitalícias, com sal no lactente; sem tratamento, estas doenças são fatais [66–68]. Na síndrome de Laron, a somatropina é ineficaz e a mecasermina está aprovada (EUA, 2005; UE, 2007, em circunstâncias excecionais, 2–18 anos); no ensaio de longo prazo de IGF-1 recombinante, 49% das crianças tiveram hipoglicemia antes e durante o tratamento [60,107].

7.8. Glicogenose 0a, hipoglicemia cetótica idiopática e defeitos da oxidação dos ácidos gordos, da cetogénese e da cetólise

Na GSD 0a, a dieta é rica em proteína com hidratos de carbono complexos de baixo índice glicémico, lanches a cada 2–4 h, amido de milho cru 1–1,5 g/kg ao deitar e a cada 6 h na doença intercorrente, e uma dose de amido de manhã ou 1 h antes de atividade intensa; o livro de Saudubray indica 1,5–2 g/kg ao deitar e nas infeções [58,70]. A baixa estatura e a osteopenia melhoram com a prevenção, e o prognóstico é bom [58,116]. As diretrizes do ACMG cobrem a GSD I e a GSD III, mas não a GSD 0 [70,117,118].

Na IKH, a maioria dos episódios previne-se com bebidas de maltodextrina a cada 3 h, dia e noite, durante as doenças, ou com glicose IV se a criança vomitar; a hipoglicemia antes do pequeno-almoço em saúde trata-se encurtando o jejum noturno ou com amido de milho cru ao serão, e a monitorização domiciliária da glicemia é útil [12]. Na IKH e na maioria dos erros inatos, a prevenção assenta em limitar o jejum e manter uma ingestão elevada de glicose nas doenças intercorrentes [43].

Nos defeitos da FAO, as bebidas com glicose iniciam-se ao primeiro sinal de doença, a cada 2–3 h, com reintrodução da alimentação em 24–48 h e internamento para glicose IV se houver vómitos ou deterioração; a dieta inicial é sem gordura e os triglicéridos de cadeia média (2–3 g/kg/dia) ajudam nos defeitos de cadeia longa só depois de conhecido o local do defeito; a carnitina é controversa, exceto no défice do transportador [61,81]. Nos defeitos da cetogénese evita-se o jejum, dão-se hidratos de carbono altos no stress, glicose IV se recusar ou vomitar, restrição moderada de proteína e leucina no défice de liase, e a carnitina é frequentemente administrada sem valor provado [12]. No HMGCS2D, numa coorte vietnamita de 19 doentes, a evicção do jejum, a L-carnitina, a maltodextrina e os fluidos com glicose na doença após o diagnóstico genético reduziram as crises de 11 para 2, todos estavam vivos e 18/19 tinham desenvolvimento normal [119]. Nos defeitos da cetólise, as refeições são frequentes no 1.º ano e depois evita-se jejuar mais de 12 h; as dietas cetogénicas são perigosas, e uma criança com défice de MCT1 tratada com dieta cetogénica para epilepsia de ausências desenvolveu acidose grave [12,33,120].

7.9. Sinalização da insulina, resistência à insulina e hiperinsulinismo induzido pelo exercício

Na hipoglicemia por AKT2, não há terapêutica dirigida; os três doentes originais precisaram de sondas entéricas colocadas cirurgicamente para alimentação noturna com hidratos de carbono, e os fármacos para o hiperinsulinismo e a cirurgia pancreática devem evitar-se sem confirmação molecular [35,36]. Na síndrome de Donohue, a hipoglicemia previne-se com alimentação frequente, sonda nasogástrica e/ou glicose IV e mais proteína nas refeições da noite; a insulina e a metformina são ineficazes, e a mecasermina é usada fora de indicação (tabela 7.3) [78]. No hiperinsulinismo induzido pelo exercício, evita-se ou modifica-se o exercício anaeróbio, e o diazóxido tem resposta apenas parcial; o rótulo do Proglycem® cobre a hipoglicemia por hiperinsulinismo sem distinguir subtipos genéticos [33,101].

7.10. Estado regulamentar comparado

NDA (New Drug Application) e BLA (Biologics License Application) designam os processos de autorização da FDA; as datas são as da aprovação original e dos suplementos citados.

Fontes: [10,60,95,97–104,106–108,111,121–125].

A EMA concedeu designações órfãs para o hiperinsulinismo congénito ao glucagom (EU/3/12/960, de 2012-03-05, e EU/3/14/1342), a um anticorpo monoclonal humano recombinante contra o recetor da insulina (EU/3/16/1702, 2016-07-14), a um análogo sintético do glucagom com sete substituições (EU/3/17/1887, 2017-06-20), a um análogo do glucagom ligado a Fc de imunoglobulina (EU/3/18/2022, 2018-05-25) e à exendina (9-39) (EU/3/19/2223, 2019-11-13); a designação de um antagonista oral do recetor da somatostatina tipo 5 (EU/3/20/2376) foi retirada [124]. Para a NIPHS foram designados a exendina (9-39), o glucagom e o pasireótido [124]. Uma designação órfã não equivale a autorização de introdução no mercado.

7.11. Ensaios clínicos

Os ensaios não permitem comparações indiretas: as populações (idade, gravidade, dependência de glicose IV, causa genética), as durações e os desfechos (débito de glicose IV, eventos por glicemia capilar, tempo em hipoglicemia por monitorização contínua) diferem. O ensaio do dasiglucagom em lactentes tinha 12 doentes e um desfecho de 48 h; o sunRIZE foi negativo nos desfechos primário e secundário-chave, e as reduções descritas pelo promotor em análises pré-especificadas e post hoc («nominalmente significativas», sem valores de p) não substituem esse resultado [129,130]. O efeito do placebo de ~40% no sunRIZE mostra a influência de fatores comportamentais e da medição por glicemia capilar, reconhecida pela própria FDA [134]. O LUCIDITY estudou a hipoglicemia pós-bariátrica, não o hiperinsulinismo congénito, e os resultados são de comunicado ao mercado, não revistos por pares [132]. O ensaio do inibidor da cetohexocinase na HFI não tinha braço placebo nos doentes, por razões éticas [133].

7.12. Novidades dos últimos 12 meses e nível de evidência

Outros agentes em avaliação no hiperinsulinismo incluem os inibidores de mTOR, o glucagom solúvel e outros agonistas da somatostatina [2,3]. A ausência de comunicado posterior a outubro de 2024 sobre a ressubmissão do dasiglucagom no hiperinsulinismo congénito, numa pesquisa dirigida, não demonstra que o processo tenha terminado [121,123].

7.13. Agentes e situações a evitar

7.14. Divergências entre diretrizes e fontes

Nas divergências de dose, a referência é a dose da diretriz ou do consenso; o rótulo (FDA, EMA ou RCM/bula nacional) figura em comparação.

7.15. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

No hiperinsulinismo, após pancreatectomia quase total ou subtotal, a diabetes insulinodependente gere-se como diabetes pré-existente; após tratamento conservador ou resseção focal, vigiam-se hipo e hiperglicemia, e a hiperglicemia trata-se como diabetes gestacional; num feto em risco vigia-se o crescimento, porque a macrossomia no 3.º trimestre aumenta as complicações obstétricas e a cesariana [2]. Na HFI materna com evicção estrita da frutose, a doença não parece prejudicar a mãe nem o filho; numa família com mãe e três filhos afetados, as complicações dos filhos resultaram da sua própria HFI mal controlada [8]. No défice de FBPase, descreveram-se gravidezes bem-sucedidas; recomenda-se planeamento pré-concecional com refeições frequentes e automonitorização, seguimento em centro obstétrico de alto risco com médico metabólico, monitorização domiciliária frequente, amido cru noturno conforme necessário, aumento da ingestão no 3.º trimestre e perfusão contínua de glicose no parto [9]. No défice de HMG-CoA liase, as gravidezes são de alto risco (em 8 gravidezes houve uma interrupção, uma morte intrauterina e uma morte materna às 9 semanas), com glicose IV no parto e nas doenças com vómitos [12]. No défice de PEPCK-C, a amamentação foi desencadeante de hipoglicemia numa mãe afetada [14]. As fontes consultadas não descrevem a passagem do diazóxido para o leite materno.

No perioperatório, qualquer jejum é coberto com glicose IV (défice de FBPase, glicogenoses, FAO, cetogénese, GKD), evitando soluções com frutose, sorbitol ou glicerol e lípidos nos doentes em que estão contraindicados, e com doses de stress de hidrocortisona nos défices de cortisol [8,9,30,103]. O consenso de 2024 recomenda, antes da alta, uma prova de tolerância ao jejum em todos os doentes com hiperinsulinismo, gastrostomia se a hipoglicemia persistir, planos para a desconexão da perfusão noturna (monitor contínuo, alarme de enurese), glucagom de emergência e um plano de emergência na língua da família e do país, apoio psicológico e contacto com associações de doentes; mais de 65,2% precisaram de ajustar o regime nos 3 meses após a alta (relato de doentes) [10]. Os programas de transição para cuidados de adultos devem abordar o tratamento, os défices neurocognitivos e de memória, a falta de perceção da hipoglicemia, o risco de diabetes e as implicações do diagnóstico genético (recomendação 5.3) [10]; no défice de FBPase, a transição integra o plano do GeneReviews [9].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Princípios

O risco de recorrência depende do diagnóstico etiológico; por isso, numa família com uma criança com hipoglicemia sem causa estabelecida, o DNA do probando deve ser armazenado [1,2]. Nas mortes súbitas do lactente com suspeita de hipoglicemia deve considerar-se uma condição genética com risco de recorrência até 25% [1]. A deteção de portadores é possível quando a variante causal é conhecida e, nalgumas doenças, por alterações bioquímicas; o diagnóstico pré-natal exige confirmação molecular ou bioquímica no probando [1].

8.2. Riscos por modo de herança e cenário

8.3. Teste em cascata e recém-nascidos em risco

Os irmãos assintomáticos de doentes com HFI devem ser testados, porque o diagnóstico precoce permite restringir a frutose e evitar as vacinas do rotavírus com sacarose; os portadores são assintomáticos e não têm risco de HFI, e há variabilidade intrafamiliar descrita [8]. Na HFI, a Clinical Genome Resource (ClinGen) classificou a capacidade de ação (actionability) como forte no contexto pediátrico e limitada no adulto, diferença que reflete a história natural: identificar o lactente antes de grande exposição previne a encefalopatia e a falência hepática e renal [19]. No défice de FBPase, os irmãos assintomáticos também se testam, e o recém-nascido em risco é alimentado regularmente e vigiado como descrito na secção 4.1 [9]. No HMGCS2D existem bialélicos assintomáticos, o que justifica testar os irmãos [64]. No hiperinsulinismo, os recém-nascidos em risco fazem teste molecular ou monitorização da glicose desde o nascimento, e recomenda-se o teste de portador ao parceiro, sobretudo se tiver a mesma ascendência; a frequência de portadores de variantes de ABCC8/KCNJ11 na população é de ~1% ou menos, mas c.3989-9G>A tem frequência de portadores de 1:83 em judeus asquenazes [2]. No GKD, a confirmação molecular identifica portadoras e homens assintomáticos [30].

8.4. Diagnóstico pré-natal, PGT e aconselhamento de menores

O diagnóstico pré-natal e o PGT são possíveis nas formas com variantes identificadas (HFI, défice de FBPase, hiperinsulinismo difuso) e, no hiperinsulinismo difuso, permitem tratar desde o nascimento; no focal o teste pré-natal não é informativo [2,8,9]. O diagnóstico pré-natal bioquímico do défice de FBPase não é fiável, porque fibroblastos, amniócitos e vilosidades coriónicas não expressam a enzima [13,22]. O teste de irmãos menores assintomáticos é recomendado nas doenças em que o diagnóstico altera a conduta na infância — HFI, défice de FBPase, HMGCS2D e hiperinsulinismo [2,8,9,64]; as fontes clínicas consultadas não tratam a deteção do estado de portador em menores sem benefício clínico direto. O consenso de 2024 inclui o aconselhamento genético no plano de alta de todos os doentes com hiperinsulinismo [10].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência por entidade e região

9.2. Populações fundadoras e diversidade

As variantes fundadoras com implicações diagnósticas são as de ABCC8 em judeus asquenazes (c.3989-9G>A, com frequência de portadores de 1:83, e p.(Phe1387del)) e em finlandeses (p.(Val187Asp), recessiva, e p.(Glu1506Lys), dominante), as de ALDOB nos europeus (p.(Ala150Pro), p.(Ala175Asp), p.(Asn335Lys)) e c.324+1G>A no norte da Índia, as de FBP1 no Japão e na Europa Central (c.959dup), na Turquia e na Arménia (deleção do exão 2) e no Paquistão (c.841G>A), a de PCK1 na Finlândia (c.925G>A), as de HMGCL na Península Ibérica (c.109G>T) e na Arábia Saudita (c.122G>A), a de GYS2 em doentes de origem italiana (p.(Arg246Ter)) e a de PC em ameríndios norte-americanos (p.(Ala610Thr)) [2,8,12–14,29,44,58]. O défice de HMG-CoA liase é a acidemia orgânica mais frequente na Península Ibérica e na Arábia Saudita [12]. Nas populações com consanguinidade elevada, a incidência de hiperinsulinismo congénito e de doenças recessivas como o défice de FBPase aumenta [3,9]. A variante c.925G>A de PCK1 é endémica na Finlândia e não deve generalizar-se a outras populações; também se descreveram famílias do Golfo Arábico [25].

9.3. Portugal e Brasil

As fontes consultadas incluem poucos dados portugueses e brasileiros: no inquérito internacional sobre o défice de FBPase havia 2 doentes no Brasil, ambos diagnosticados na idade adulta [52], e a variante sem sentido de HMGCL c.109G>T é descrita como frequente na Península Ibérica, sem estimativa portuguesa separada [12]. As fontes consultadas não fornecem incidência portuguesa ou brasileira de hiperinsulinismo congénito, de HFI ou de défice de FBPase, o que não demonstra a inexistência desses dados na literatura.

9.4. Redes europeias e associações de doentes

A Endo-ERN (Rede Europeia de Referência para doenças endócrinas raras) cobre o hiperinsulinismo, o hipopituitarismo e a insuficiência suprarrenal, e a MetabERN (doenças metabólicas hereditárias) cobre as glicogenoses, a HFI, os defeitos da gliconeogénese, da FAO e da cetogénese [17,18]. A Congenital Hyperinsulinism International, representada no comité do consenso de 2024, mantém uma lista de associações nacionais e o HI Global Registry, registo dirigido pelos doentes [10,139,140]. No Reino Unido existem a Children's Hyperinsulinism Charity, a Metabolic Support UK e a Climb (Children Living with Inherited Metabolic Diseases), e o BIMDG publica protocolos de emergência para a hipoglicemia não diagnosticada, os defeitos da cetólise e o défice de HMG-CoA liase [1,16,141,142]. O laboratório de HFI da Boston University e a Genetic Metabolic Dietitians International (GMDI) disponibilizam recursos dietéticos para a HFI [8]. Em Portugal, a APOFEN reúne famílias com doenças hereditárias do metabolismo, embora a sua página não liste especificamente as hipoglicemias [143].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Hipoglicemia hipoinsulinémica com crescimento assimétrico por AKT2 p.(Glu17Lys)

Hussain e colaboradores descreveram em 2011 três crianças não aparentadas, filhas de pais europeus não afetados e não consanguíneos, com hipoglicemia de jejum grave e recorrente e crescimento assimétrico [36]. O doente 1, já descrito pelos autores, tinha hipoglicemia grave desde a lactância com insulina plasmática indetetável, apesar de um perfil bioquímico clássico de hiperinsulinismo — corpos cetónicos e aminoácidos de cadeia ramificada baixos, sem elevação dos AGL —, peso ao nascer aumentado e sobrecrescimento do lado esquerdo do corpo [36]. Os doentes 2 e 3 tinham perfil metabólico semelhante e sobrecrescimento facial esquerdo [36]. A partir dos ~6 meses, os três tinham hipoglicemia sintomática grave, com diminuição da consciência e convulsões, sempre que o jejum ultrapassava ~3 h, o que levou à implantação cirúrgica de sondas entéricas para alimentação noturna com hidratos de carbono [36].

A sequenciação da pré-pró-insulina, de IGF1, de IGF2 e dos respetivos recetores foi normal, e não havia hiperfosforilação basal do recetor da insulina em fibroblastos [36]. O exoma do caso índice revelou 326 variantes raras, incluindo a variante heterozigótica NM_001626.6:c.49G>A p.(Glu17Lys) de AKT2, no domínio de homologia com a plecstrina (PH); a sequenciação de Sanger confirmou-a em linfócitos e em fibroblastos dérmicos dos lados esquerdo e direito e mostrou-a ausente nos pais (de novo germinal) [36,62]. A mesma variante foi encontrada nos outros dois probandos — um heterozigótico e outro com ~20% de mosaicismo em linfócitos e epitélio bucal — e estava ausente em 1 130 genomas e exomas de controlo (470 europeus) [36]. Funcionalmente, a AKT2 mutante era recrutada de forma constitutiva à membrana de células HeLa privadas de soro e mantinha a exclusão nuclear tónica de FoxO1 em adipócitos 3T3-L1 [36]. A figura 1 do artigo mostra o doente 1 com aumento da perna esquerda e do tecido adiposo troncal esquerdo e a sonda de alimentação cirúrgica, os eletroferogramas heterozigótico e em mosaico, os heredogramas com ocorrência de novo, os domínios da AKT2 e a localização membranar da proteína mutante (figura 1 de Hussain 2011) [36].

O caso ensina que uma hipoglicemia hipocetótica com AGL suprimidos e insulina e péptido C indetetáveis não exclui um mecanismo «insulínico»: aponta para ativação da via de sinalização a jusante do recetor, um dos mimetizadores do hiperinsulinismo da classificação de 2024 [10]. A confirmação molecular deve preceder os fármacos para o hiperinsulinismo e qualquer cirurgia pancreática, que não têm alvo nesta doença [35]. A alimentação por sonda entérica colocada cirurgicamente foi a solução destes três doentes e não constitui tratamento padronizado; as diretrizes não têm recomendação dirigida para esta entidade, e o seguimento de dois doentes até aos 17 anos mostrou ausência de esteatose e de dislipidemia e possibilidade de remissão espontânea [35,76].

10.2. Descompensação do défice de FBPase na idade adulta

Uma mulher de 29 anos com défice de FBPase confirmado molecularmente na infância (variantes não indicadas no relato), com plano de emergência escrito (polímero de glicose oral; glicose IV se a via oral fosse impossível), teve cerca de 20 h de ingestão quase nula por dor epigástrica e vómitos e desenvolveu confusão aguda [144]. No pré-hospitalar tinha escala de coma de Glasgow 8/15 e glicemia capilar de 0,4 g/L (2,2 mmol/L); na urgência, Glasgow 10, frequência respiratória 26/min, frequência cardíaca 120/min e pressão arterial 140/80 mmHg; a gasimetria mostrou pH 7,185, bicarbonato 6,3 mmol/L, pCO2 16,6 mmHg (compensação respiratória adequada pela fórmula de Winter, 17,5 ± 2), excesso de base −22 e lactato 6,49 mmol/L; os corpos cetónicos não foram medidos [144]. Recebeu glicose a 30% IV periférica, perfusão contínua de glicose e fluidos, com subida da glicemia a 1,1 g/L (6,1 mmol/L); a tomografia computorizada toraco-abdomino-pélvica foi normal, e após 48 h em cuidados intensivos teve recuperação neurológica completa, sem ventilação [144]. O relato não inclui figuras de imagem. O caso mostra que, no adulto com doença conhecida, o jejum prolongado por vómitos é o desencadeante típico e que a hipoglicemia com acidose láctica e hiperventilação pode ser confundida com causas mais comuns. O GeneReviews recomenda iniciar o regime de emergência logo nos primeiros sinais de doença, enquanto a glicose ainda é normal, porque a hipoglicemia é tardia na descompensação [9].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por classe

Hiperinsulinismo. Fora do hiperinsulinismo sindrómico e do HIHA, o atraso do desenvolvimento atinge até 50% dos doentes, sem relação com o defeito genético; a lesão cerebral grave resulta de hipoglicemias profundas e prolongadas com coma ou estado de mal neonatal e tem tipicamente lesões occipitais cavitadas bilaterais na ressonância magnética, e a estratégia médica ou cirúrgica influencia pouco o desfecho neurológico [3]. O consenso refere défices do neurodesenvolvimento em 26–44% mesmo no hiperinsulinismo transitório, risco particularmente alto no GLUD1 e problemas alimentares em 68,6% [10]. No HI Global Registry (193 participantes de 34 países, idade média no seguimento 12,52 anos), 66% de todos os participantes e 72% dos que tinham ≥5 anos (n=145) relatavam um desfecho neurodesenvolvimental adverso; nos ≥5 anos, 50% tinham perturbação neurológica, do neurodesenvolvimento ou sensorial diagnosticada, 57% atraso do desenvolvimento e 18% um problema de saúde mental — dados relatados pelos doentes ou famílias e sujeitos a viés de seleção do registo [140]. A maioria dos doentes tratados medicamente entra em remissão após meses ou anos; alguns desenvolvem intolerância à glicose e, raramente, hipoglicemia cetótica mais tarde, e a gravidade pode diminuir com o tempo nas formas por ABCC8, KCNJ11, HNF1A e HNF4A [2,10]. A resseção da lesão focal cura >95% dos doentes; após pancreatectomia de 95–98% na forma difusa, a hipoglicemia recorre em 50–60% e a diabetes atinge até 91% aos 14 anos [3,10]. A vigilância glicémica é vitalícia nos curados, porque HNF1A, HNF4A, GCK, ABCC8 e KCNJ11 também causam diabetes monogénica [3].

Intolerância hereditária à frutose. Com dieta precoce e adesão, o prognóstico é excelente, com crescimento, inteligência e esperança de vida normais; sem adesão, evolui para doença hepática e/ou renal crónica, e a esteatose hepática pode persistir mesmo em doentes tratados desde o nascimento [8,13].

Défice de FBPase. Com diagnóstico e gestão, o curso é benigno, com crescimento e desenvolvimento normais na maioria, tolerância ao jejum que melhora com a idade e gravidezes sem complicações; a obesidade por sobrealimentação é frequente e a doença hepática (esteatose) exige seguimento vitalício [9,13,75]. A tolerância ao jejum «normal» relatada pelos centros (sem confirmação bioquímica) foi de 30% dos doentes dos 1 aos 10 anos, 36% dos 11 aos 16 e 58% acima dos 16 anos [52].

Outras entidades. Na IKH, as sequelas neurológicas são raras mesmo com convulsões, a maioria deixa de ter hipoglicemias até aos 7 anos e os episódios após a puberdade são extremamente raros [12]. No HMGCS2D, 98% dos sobreviventes têm desenvolvimento normal, mas 8% morreram, sobretudo na primeira crise [64]; o prognóstico neurológico é pior no défice de HMG-CoA liase neonatal [12]. No GKD isolado, o prognóstico é muito bom com gestão adequada e as descompensações diminuem após a puberdade [30]. Na GSD 0, os adultos descritos evoluíram bem [70]. No défice de PEPCK-C, o desenvolvimento neurológico é habitualmente normal, mas o risco de hipoglicemia persiste na idade adulta e descreveu-se uma morte na infância [25,29]. Na síndrome de Donohue, a morte ocorre habitualmente no 1.º ano [78].

11.2. Tabela de vigilância

Os intervalos de vigilância da HFI e do défice de FBPase provêm de recomendações sem diretrizes formais, baseadas na opinião dos autores do GeneReviews [8,9].

12. Resumo e Considerações Finais

A hipoglicemia persistente ou recorrente do recém-nascido para lá das 48–72 h, do lactente e da criança exige um diagnóstico etiológico, porque as causas monogénicas são numerosas, o tratamento difere entre classes e a demora tem custo neurológico. A peça central é a amostra crítica colhida durante a hipoglicemia, antes da glicose: GP laboratorial, bicarbonato, BOHB, lactato, AGL e insulina, com péptido C, cortisol, GH, amónia, acilcarnitinas e ácidos orgânicos urinários. Sem acidemia, BOHB e AGL baixos indicam hiperinsulinismo, confirmado por uma resposta ao glucagom ≥30 mg/dL e por um débito de glicose >8 mg/kg/min no recém-nascido; BOHB baixo com AGL altos indica defeito da oxidação dos ácidos gordos ou da cetogénese; com acidemia, o lactato alto indica defeito da gliconeogénese ou GSD I, e o BOHB alto indica hipoglicemia cetótica, glicogenose ou défice de GH ou de cortisol. O momento da hipoglicemia em relação à refeição, o tamanho do fígado, a hiperamoniemia, a hemi-hipertrofia, o micropénis e a hiperpigmentação completam a orientação, e a insulina e o péptido C indetetáveis com bioquímica de hiperinsulinismo apontam para ativação da sinalização da insulina.

A HFI distingue-se pela hipoglicemia pós-prandial imediata após frutose, sacarose ou sorbitol, com insuficiência hepática, tubulopatia, aversão ao doce e ausência de cáries; o diagnóstico é molecular em ALDOB, com análise de número de cópias, e o tratamento é a evicção vitalícia destes açúcares, incluindo medicamentos e vacinas do rotavírus com sacarose. O défice de FBPase apresenta-se com hipoglicemia de jejum, acidose láctica e hiperventilação, frequentemente nos primeiros dias de vida, com glicerol-3-fosfato urinário e pseudo-hipertrigliceridemia, e trata-se com evicção do jejum, regime de emergência precoce e evicção da frutose, do glicerol e do sorbitol IV. O défice de PEPCK-C dá hipoglicemia matinal hipocetótica com fumarato urinário e insuficiência hepática transitória, com uma variante fundadora na Finlândia; o GKD obriga a procurar a deleção Xp21 com insuficiência suprarrenal.

As provas funcionais — jejum, glucagom, sobrecargas — são perigosas e só se realizam em centro especializado e depois de excluídos os defeitos da oxidação dos ácidos gordos e a insuficiência suprarrenal; a prova de tolerância à frutose divide as fontes e o GeneReviews desaconselha-a. O teste genético é recomendado em todas as crianças com hiperinsulinismo não adquirido e confirma as restantes entidades, mas nenhum método deteta todas as variantes: CNV, variantes intrónicas profundas e regulatórias, alterações de metilação 11p15 e mosaicismo exigem técnicas dirigidas. No tratamento agudo, 200 mg/kg de glicose IV seguidos de perfusão mantêm a GP >70 mg/dL; o glucagom (0,5–1 mg ou 20–30 μg/kg) só atua se houver glicogénio. O diazóxido é a primeira linha do hiperinsulinismo, com tiazida, ecocardiograma e, desde outubro de 2026, aviso de enterocolite necrosante no rótulo norte-americano; os análogos da somatostatina e o glucagom estão fora de indicação; o dasiglucagom e o ersodetug não estão aprovados no hiperinsulinismo congénito, e o ensaio de fase 3 do ersodetug foi negativo. O seguimento integra a vigilância glicémica domiciliária, o plano de emergência escrito, a avaliação do neurodesenvolvimento, a vigilância hepática e renal na HFI e hepática no défice de FBPase, e a transição para cuidados de adultos, num enquadramento europeu pelas redes Endo-ERN e MetabERN.

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