Hipofosfatasia

Défice da fosfatase alcalina não específica de tecido, relacionado com ALPL — formas perinatal, infantil, juvenil, do adulto e odonto-hipofosfatasia.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A hipofosfatasia é o erro inato do metabolismo em que a falta de atividade de uma ectoenzima da membrana celular, a fosfatase alcalina não específica de tecido, impede a mineralização normal do osso e dos dentes. A ideia central para o clínico é que a doença se define por uma atividade enzimática baixa, e não por um fosfato baixo: o PPi, inibidor natural da cristalização da hidroxiapatite, acumula-se no espaço extracelular e trava a mineralização, enquanto o PLP circulante se eleva por não ser desfosforilado [2, 5]. O espectro é invulgarmente amplo: vai do feto sem esqueleto mineralizado, que morre por insuficiência respiratória, ao adulto com dor musculoesquelética crónica, fraturas metatarsianas de consolidação lenta e pseudofraturas femorais, passando pela criança cujo único sinal é a perda precoce dos incisivos decíduos com a raiz intacta [2, 12].

A doença foi reconhecida como entidade clínica distinta por Rathbun em 1948, embora já tivessem sido descritos doentes sem medição da FA sérica [13, 14]. Rathbun descreveu um lactente com alterações esqueléticas, atraso de crescimento e convulsões, e o epónimo «síndrome de Rathbun» persistiu na literatura [15]. Fraser publicou em 1957 a estimativa de incidência de 1:100 000 nados-vivos, baseada em registos hospitalares pediátricos do Ontário, que durante décadas foi a única referência populacional [2, 13, 16]. O Atlas de Nyhan descreve ainda a evolução da classificação em fenótipos de gravidade decrescente — neonatal ou pré-natal, da infância, do adulto e odonto-hipofosfatasia — e o achado de adultos assintomáticos identificados porque a FA fazia parte de um painel bioquímico de rotina ou porque a cromatografia de aminoácidos urinários revelava fosfoetanolamina [13]. O termo pseudo-hipofosfatasia designou doentes com quadro típico e FA sérica normal; a coexistência destes doentes com casos típicos na mesma família levou o Atlas a interpretar o fenómeno como variação do doseamento e não como doença distinta, enquanto o atlas de displasias ósseas descreve uma enzima com atividade defeituosa para os substratos naturais e preservada para o substrato artificial do ensaio [12, 13].

A identificação do gene, localizado em 1p36.1–34 por ligação genética em 1990 e caracterizado como cDNA da isoenzima fígado/osso/rim em 1986, permitiu esclarecer a heterogeneidade: a forma mais grave é recessiva, enquanto a hipofosfatasia ligeira clássica, alguns adultos assintomáticos com fosfoetanolaminúria e parte dos casos de odonto-hipofosfatasia têm expressão dominante de uma variante num único alelo [13]. Henthorn e colaboradores demonstraram em 1992 variantes missense distintas no locus da TNSALP em formas recessivas ligeiras e graves [17], e Lia-Baldini e colaboradores apresentaram em 2001 a base molecular da dominância, através do efeito dominante negativo de algumas variantes [18, 19].

A segunda grande viragem foi terapêutica. A asfotase alfa — TNSALP humana recombinante fundida com o fragmento Fc da imunoglobulina G1 e com um decapéptido de ácido aspártico que a dirige para a hidroxiapatite — corrigiu a doença em ratinhos sem Alpl e, em 2012, o primeiro ensaio em lactentes e crianças pequenas com hipofosfatasia ameaçadora da vida mostrou cicatrização radiológica do raquitismo e melhoria da função respiratória e física [13, 20]. A autorização no Japão, na União Europeia e nos Estados Unidos em 2015 transformou a forma perinatal e infantil numa doença com sobrevivência na maioria dos tratados, e fez surgir um fenótipo novo de «hipofosfatasia perinatal e infantil tratada» [2, 21]. Em paralelo, o registo global de doentes e os estudos genéticos populacionais revelaram que a maioria dos doentes diagnosticados é adulta, tem uma única variante e apresenta manifestações não esqueléticas — dor, fadiga, fraqueza — que a classificação clássica, centrada no esqueleto da criança, não captava [15, 22].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene e a enzima

O ALPL localiza-se em 1p36.12 e codifica a TNSALP, a isoenzima presente no fígado, rim e osso. O gene tem 12 exões distribuídos por cerca de 50 kb, segundo o Atlas [2, 13]. As fosfatases alcalinas específicas de tecido — intestinal, placentária e de células germinativas — são codificadas por genes agrupados em 2q34–37 e não são afetadas, razão pela qual a atividade intestinal e placentária se mantém normal nos doentes [5, 12, 13]. A TNSALP responde por cerca de 95% da atividade de FA total; funciona como homodímero, ancorado à face externa da membrana do osteoblasto por glicosilfosfatidilinositol (GPI), e precisa de três locais metálicos, dois ocupados por zinco e um por magnésio, existindo ainda um local de ligação ao cálcio [5]. Esta dependência explica um artefacto analítico relevante: o EDTA e o oxalato do tubo de colheita quelam o magnésio e baixam artificialmente a atividade medida [5].

2.2. Os três substratos e as suas consequências

O PPi é o substrato que melhor explica o fenótipo mineral. A sua acumulação altera a razão fosfato/PPi e impede o crescimento dos cristais de hidroxiapatite, produzindo raquitismo na criança e osteomalacia na criança e no adulto [5, 7]. Fraser e Yendt mostraram, há várias décadas, que fatias de cartilagem raquítica de ratos com défice de vitamina D calcificam em soro normal ou em soro de doentes com hipofosfatasia, mas que cartilagem de doentes com hipofosfatasia não calcifica em soro normal — um argumento clássico de que o defeito é local, no sítio de mineralização [13]. O mesmo excesso de PPi favorece a formação de cristais de pirofosfato de cálcio di-hidratado e a resposta inflamatória articular (condrocalcinose, pseudogota), e associa-se à hipoplasia do cemento acelular e à alteração da dentina dos dentes exfoliados [12, 22]. Como o esqueleto não incorpora cálcio e fosfato, o lactente grave desenvolve hipercalcemia, hiperfosfatemia e hipercalciúria, com supressão da paratormona (PTH) e risco de nefrocalcinose [5, 12].

O PLP é a forma circulante da vitamina B6. Para atravessar membranas, incluindo a barreira hematoencefálica, tem de ser desfosforilado a piridoxal pela TNSALP e refosforilado no interior da célula [5, 23]. Na hipofosfatasia o PLP extracelular acumula-se enquanto o compartimento intracelular, sobretudo o cerebral, fica deficitário; a menor síntese de neurotransmissores dependentes de PLP, em particular do ácido gama-aminobutírico (GABA), baixa o limiar convulsivo [12, 24]. O capítulo do Saudubray sublinha que a deficiência intracelular ubíqua de PLP não se manifesta por anemia grave, ao contrário de outras doenças da vitamina B6, e que as alterações de neurotransmissores foram documentadas apenas em doentes isolados [24]. A TNSALP participa ainda na proliferação e diferenciação de células estaminais neurais, na mielinização, no crescimento axonal e na maturação sináptica, o que tem sido invocado para explicar manifestações neurológicas que não dependem da vitamina B6 [5]. A PEA não é substrato direto comprovado; a sua elevação poderá resultar da degradação de âncoras GPI ou de alterações do processamento hepático dependente de PLP [22].

Outros mecanismos propostos — desequilíbrio entre ATP pró-inflamatório e adenosina anti-inflamatória por falta de hidrólise de nucleótidos, interferência com a osteopontina fosforilada, alterações da destoxificação de lipopolissacáridos intestinais e da respiração mitocondrial muscular — permanecem hipóteses sem confirmação em doentes e não têm aplicação diagnóstica [22, 25]. Num modelo murino, a respiração mitocondrial máxima do músculo foi 37% da do tipo selvagem, independentemente do fenótipo esquelético, e na biópsia muscular humana foram descritas mitocôndrias com cristas ramificadas; estes dados são pré-clínicos e de pequena dimensão [25].

A histologia óssea mostra zonas largas e irregulares de cartilagem proliferativa e falta de calcificação do osteoide, semelhantes ao raquitismo; os osteoclastos não têm atividade de FA membranar, mas são morfologicamente normais [2, 13]. No dente, o cemento está diminuído em grau proporcional à gravidade, e todos os tecidos duros do complexo dentoalveolar — esmalte, dentina, cemento e osso alveolar — podem ser afetados [2].

2.3. Espectro de variantes e mecanismos de doença

Estão descritas mais de 400 variantes patogénicas, predominantemente missense; ocorrem também variantes de desvio de leitura, pequenas inserções-deleções, variantes de splicing, nonsense e grandes deleções [1, 2, 5]. As consequências moleculares podem acumular-se na mesma variante: perda ou diminuição da atividade catalítica, incapacidade de formar homodímeros e retenção da proteína em compartimentos intracelulares, sem chegada à membrana [2]. A mutagénese dirigida e a modelação tridimensional permitiram distinguir alelos graves, alelos moderados com atividade residual significativa e alelos com efeito dominante negativo; estes produzem um monómero anómalo que reduz a atividade do heterodímero formado com o monómero normal para menos de 50% ou o sequestra no aparelho de Golgi [2, 26]. Essas ferramentas nem sempre preveem a gravidade [2].

O consórcio de reclassificação de variantes do ALPL, com testes funcionais, mostrou em 100 variantes de significado incerto reavaliadas desde 2021 que 72% das 40 testadas funcionalmente tinham menos de 30% de atividade residual e que, entre estas, 48% exibiam efeito dominante negativo; todas as variantes com menos de 15% de atividade tinham esse efeito, e nenhuma das que tinham mais de 20% o apresentou. O processo reclassificou 11 variantes como patogénicas, 62 como provavelmente patogénicas, 3 como provavelmente benignas, 1 como benigna e manteve 23 como de significado incerto [27].

O efeito dominante negativo não explica todos os heterozigotos doentes. No Registo Global de HPP, 75% de 814 doentes tinham uma única variante; entre os heterozigotos com variante previamente testada, apenas 42% tinham efeito dominante negativo comprovado [15]. Noutra análise de 608 heterozigotos do mesmo registo, 27% tinham variante com efeito dominante negativo, 37% variante sem esse efeito e 36% variante não testada [26]. Na coorte europeia de 424 doentes estudada por Mornet e colaboradores, 60% dos adultos eram heterozigotos para uma variante sem efeito dominante negativo, sugerindo haploinsuficiência; esses adultos eram menos gravemente afetados do que os portadores de variantes dominantes negativas e foram propostos como uma entidade de «hipofosfatasia ligeira com sinais inespecíficos» [28]. Outras explicações em estudo incluem variantes reguladoras ou intrónicas profundas, segundo alelo não detetado, genes modificadores e regulação hormonal ou epigenética; a variante c.787T>C, classificada como benigna, poderá causar doença subclínica em homozigotia ou contribuir em combinação com outra variante, e o COL1A2 foi sugerido, de forma especulativa, como modificador [22, 26].

2.4. Herança e correlação genótipo-fenótipo

As formas perinatal e infantil são tipicamente autossómicas recessivas; as formas mais ligeiras, em particular a do adulto e a odonto-hipofosfatasia, podem ser recessivas ou dominantes conforme o efeito da variante [2]. No registo, 72% dos doentes com início antes dos 6 meses tinham duas variantes, e 83% dos doentes com início depois dos 6 meses tinham uma só [15]. O atlas de displasias ósseas resume a regra prática: as formas graves são quase exclusivamente recessivas, as ligeiras — incluindo a pré-natal benigna — podem ser dominantes, e a heterozigotia composta para dois alelos ligeiros dominantes pode ser letal [12]. Os irmãos com as mesmas duas variantes tendem a ter gravidade semelhante, com menor variabilidade no extremo grave do que no extremo ligeiro [2]. Ainda assim, a variabilidade intrafamiliar é a regra quando coexistem heterozigotos e portadores bialélicos: num exemplo publicado, uma mãe com diagnóstico de forma dominante (variante c.331G>A) e um pai com dentição deficiente e variante c.1426G>A tiveram uma filha com ambas as variantes que morreu aos 31 dias por insuficiência respiratória [26]. O Atlas registava já que a forma neonatal grave e a forma juvenil ligeira não coexistem na mesma família, observação que hoje se interpreta pelo número e tipo de alelos [13].

Algumas variantes têm valor preditivo. As tabelas seguintes usam o transcrito NM_000478.6 e a proteína NP_000469.3; as conversões foram confirmadas no VariantValidator e os nomes históricos, que numeram a proteína sem o péptido-sinal, foram confirmados no ClinVar [4, 29].

A c.571G>A ilustra a dificuldade de interpretar heterozigotos. No Registo Global, 4,4% dos heterozigotos com diagnóstico clínico tinham esta variante; no UK Biobank, apenas 2 de 14 heterozigotos com medições repetidas (14%) tinham FA persistentemente baixa, o que implica que a frequência de doença nestes portadores é ainda menor [26]. No biobanco BioVU de Vanderbilt, entre 37 147 genomas de indivíduos não selecionados, 0,3% (1:341) eram portadores de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas, das quais 67,9% eram c.571G>A; dos 70 portadores com registo clínico eletrónico, 65,7% tinham FA baixa e só 12,9% cumpriam os critérios diagnósticos de consenso, enquanto 3,4% dos controlos sem variante os cumpriam [32]. Por isso, a ClinVar mantém para c.571G>A classificações conflituantes, ao passo que c.1001G>A e c.1559del têm classificação patogénica/provavelmente patogénica ou patogénica sem conflitos [29].

O GeneReviews não reconhece outros fenótipos alélicos de variantes germinativas do ALPL além do espectro da hipofosfatasia [2]. Na base GeneGuidance, a ClinGen atribui validade definitiva às duas formas de herança e classifica a ação clínica (actionability) como moderada nos contextos pediátrico e adulto [3].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Classificação clínica e as suas limitações

A classificação tradicional ordena a doença pela idade em que surgem as primeiras manifestações e pela gravidade. O GeneReviews reconhece sete formas; a Orphanet descreve seis; o Smith enumera seis, incluindo a forma pré-natal benigna; e o atlas de displasias ósseas agrupa os achados em forma perinatal letal, infantil, tardia e perinatal benigna [1, 2, 12, 14]. Todas as fontes sublinham que se trata de um contínuo e que as categorias se sobrepõem. A Tabela 3.1 resume as características cardinais por forma.

Tabela 3.1. Características por forma clínica, segundo o GeneReviews, baseado no Registo Global de HPP (NCT02306720). AR, autossómica recessiva; AD, autossómica dominante [2].

O Registo Global, com mais de 1 500 doentes de 12 países, propôs em 2025 uma classificação simplificada em início precoce (antes dos 6 meses) e início tardio (a partir dos 6 meses), assente em duas observações: os doentes com início antes dos 6 meses têm manifestações ameaçadoras da vida e mais frequentemente duas variantes, e a carga de doença no início tardio é elevada independentemente da idade e do número de variantes [15]. Foram também propostos dois termos para pessoas sem manifestações clínicas: «portador assintomático», com variante mas sem bioquímica nem clínica, e «hipofosfatasia subclínica», com variante e assinatura bioquímica (FA persistentemente baixa sem outra causa e acumulação de substratos) mas sem manifestações evidentes [15, 26]. Seefried e colaboradores defendem igualmente que a doença deve ser vista como sistémica e vitalícia, e criticam rótulos centrados num só órgão, como «odonto»-HPP [22].

3.2. Forma perinatal grave

É habitualmente identificada por ecografia pré-natal e pode terminar em morte fetal. O crânio é mole e globular («caput membranaceum»), com aspeto de crânio sem osso na radiografia: a base calcifica relativamente, os frontais tendem a ser poupados, e o restante da abóbada mostra apenas ilhotas de osso [12, 13]. Os membros são curtos, deformados e flácidos, com covinhas cutâneas sobre os encurvamentos e, por vezes, esporões ósseos na diáfise média do cúbito e do perónio («esporões de Bowdler»), que podem perfurar a pele [12–14]. Há polihidrâmnios, tórax pequeno com costelas curtas, finas e fraturadas, e insuficiência respiratória restritiva, que é a causa de morte mais frequente [2, 12]. A radiologia distingue esta forma de todas as outras doenças ósseas: rarefação generalizada, defeitos de ossificação metafisários irregulares que se estendem às diáfises, vértebras com ossificação ausente dos arcos neurais e corpos vertebrais alternadamente ossificados e não ossificados («lesões salteadas»), clavículas e omoplatas relativamente preservadas e, no extremo, ausência total de ossificação («feto sem osso») [12–14]. A hipercalcemia é comum e pode associar-se a apneia e convulsões; as convulsões dependentes de vitamina B6 podem preceder as manifestações esqueléticas, com eletroencefalograma gravemente alterado e, por vezes, padrão de surto-supressão [2, 24]. Antes da terapêutica de substituição enzimática (TSE), estes recém-nascidos morriam em horas ou dias, ou mais tarde por infeção pulmonar; o Atlas descreve febre, vómitos, convulsões e choro intenso como de dor mesmo em lactentes muito novos [12, 13].

3.3. Forma perinatal benigna

A ecografia mostra ossos longos curtos e encurvados com mineralização normal ou pouco diminuída; o encurvamento, com esporões osteocondrais e sem defeitos de ossificação metafisários, melhora espontaneamente no terceiro trimestre ou após o nascimento, e a criança evolui para uma forma menos grave [2, 12, 33]. Wenkert e colaboradores identificaram 17 casos entre 178 doentes pediátricos e reviram 24 casos publicados: a gravidade pós-natal variou do fenótipo infantil ao odonto; 63% dos 41 casos cumulativos eram autossómicos recessivos; e, nos casos dominantes, a transmissão foi materna em 11 de 13 probandos, sugerindo um efeito materno intrauterino. Concluíram que aglomeração fetal, mineralização fetal e perímetro torácico normais e heterozigotia sugerem a forma benigna, mas que o encurvamento com herança recessiva, variantes específicas ou mineralização pobre antes do terceiro trimestre não predizem de forma fiável a letalidade [33]. Smith menciona a melhoria espontânea pré-natal, e o Oxford recomenda consultar a literatura antes do aconselhamento e considerar o doseamento da FA nos progenitores [14, 34].

3.4. Forma infantil

À nascença pode não haver sinais. Entre o nascimento e os 6 meses surgem atraso de crescimento, vómitos episódicos, anorexia, obstipação, febre, irritabilidade, hipotonia, por vezes escleróticas azuladas e convulsões dependentes de piridoxina [2, 12]. As suturas cranianas parecem largas e a fontanela abaulada, com veias do couro cabeludo proeminentes, mas o osso hipomineralizado tende a fundir prematuramente; a craniossinostose, com hipertensão intracraniana, exoftalmia e risco de lesão cerebral secundária, é complicação clássica [2, 12, 13]. O tórax é raquítico, com rosário costal e ossos com extremidades alargadas, e a gravidade clínica depende sobretudo do grau de insuficiência respiratória: antes da TSE, 50% morriam por insuficiência respiratória resultante da hipomineralização das costelas [2, 14]. A hipercalcemia (com vómitos e recusa alimentar) e a hipercalciúria podem levar a nefrocalcinose; proteinúria, cilindros e compromisso renal são descritos nos mais novos [12, 13]. Num estudo de história natural de doentes não tratados com início infantil, a craniossinostose ocorreu em 61,3% e a nefrocalcinose em 51,6% entre o nascimento e os 5 anos [8]. Se o lactente sobrevive, a clínica tende a melhorar espontaneamente e os encurvamentos endireitam, mas as alterações tipo raquitismo, o atraso da marcha, a marcha anómala, o genu valgum e a dor nas extremidades tornam-se evidentes [12]. As radiografias seriadas do atlas de displasias ósseas mostram essa evolução: ossos tubulares curtos, encurvados e submineralizados aos 3 meses e ossos quase normalmente modelados, sem defeitos metafisários visíveis, aos 7 anos, num doente não tratado [12].

3.5. Formas da infância (juvenil grave e ligeira)

A forma juvenil grave tem apresentação inicial variável mas evolui frequentemente para raquitismo. As crianças mais afetadas têm baixa estatura, atraso da marcha e marcha bamboleante de tipo miopático, dor óssea e articular e fraturas diafisárias e metafisárias [2]. O raio X mostra metáfises irregulares e desfiadas com grandes defeitos radiotransparentes «em saca-bocados» que se projetam nas diáfises, trabeculação distorcida e corticais finas; o aspeto entalhado das extremidades lembra mais uma displasia metafisária do que a taça do raquitismo carencial, e a neoformação óssea subperióstica também distingue os dois quadros [12, 13]. Os defeitos focais metafisários em forma de «língua» radiotransparente são bastante específicos da hipofosfatasia da infância [2]. A craniossinostose pode dar ao crânio um aspeto em «cobre batido» [12, 13].

A forma ligeira da infância apresenta-se mais tarde, sem raquitismo, com densidade mineral óssea baixa para a idade e fraturas inexplicadas. A perda prematura de dentes decíduos antes dos 5 anos, começando habitualmente pelos incisivos, com a raiz ainda presa ao dente, é o sinal característico [2]. A dor óssea e articular é atípica nesta forma, mas a perturbação de hiperatividade com défice de atenção e as alterações do sono estão sobrerrepresentadas nas crianças com hipofosfatasia [2].

3.6. Forma do adulto

Pode haver história de raquitismo transitório na infância ou de perda precoce de dentes decíduos [2, 13]. É habitualmente reconhecida na meia-idade, com fraturas de stress e pseudofraturas dos membros inferiores como achados cardinais: dor no pé por fraturas metatarsianas recorrentes e de consolidação lenta, e dor na coxa ou anca por pseudofraturas (zonas de Looser) na cortical lateral da diáfise femoral [2, 13]. A condrocalcinose, a pseudogota por deposição de cristais de pirofosfato de cálcio di-hidratado, a artropatia, as calcificações periarticulares e a ossificação de ligamentos espinhais (sindesmófitos) acumulam-se com a idade [12, 13]. O atlas de displasias ósseas refere osteomalacia e fraturas crescentes após a menopausa [12]. A osteomalacia distingue a forma do adulto da odonto-hipofosfatasia [2]. A perda precoce da dentição definitiva é comum mas não universal [2].

O registo global modificou a perceção desta forma. Em 304 adultos não tratados (mediana de idade 48,6 anos; 74% mulheres), 62% tinham história de pelo menos uma fratura ou pseudofratura, 38% referiam cinco ou mais manifestações, e a dor, a incapacidade e a qualidade de vida relatadas pelos doentes não diferiram significativamente entre início pediátrico e adulto, exceto a incapacidade (HAQ-DI) e a «pior dor» do BPI-SF, mais elevadas no início pediátrico [35]. Apenas 44% das crianças e 43% dos adultos do registo tinham história de manifestações esqueléticas evidentes [15]. Numa revisão retrospetiva de 82 doentes, fadiga (66%), cefaleia (61%), alterações do sono (51%), alterações da marcha (44%), vertigem (43%), depressão (39%) e ansiedade (35%) foram frequentes [5]. Numa coorte de 49 doentes da Europa Central e de Leste, com dados clínicos em 34 de cinco países, a dor musculoesquelética crónica (73%), as fraturas (44%), a perda dentária (26%) e as deformidades ósseas (18%) foram os achados mais frequentes, e apenas um doente recebia asfotase alfa [36]. Seefried e colaboradores descrevem como manifestações «não canónicas» a dor musculoesquelética generalizada, a fraqueza, a intolerância ao esforço com recuperação prolongada, a cefaleia, a dor neuropática, a «névoa mental» e queixas gastrointestinais e periodontais, que frequentemente surgem depois dos 40 anos [22].

A interpretação deste quadro exige cautela: muitas destas queixas são inespecíficas e comuns na população, e o facto de a hipofosfatasia ser frequente em heterozigotos não torna causal cada sintoma de um portador. O estudo de biobanco de Vanderbilt encontrou sintomas ligeiros, sobretudo neurológicos, em todos os 70 portadores com registo clínico, mas só 12,9% cumpriam os critérios de consenso; comparados com não portadores, apresentaram maior probabilidade de progressão de problemas de mobilidade (idade mediana 73 versus 82 anos), sem diferença para fadiga, artrite ou problemas dentários [32]. Em contrapartida, 43 indivíduos com FA baixa, variante no ALPL e nenhum sintoma — mediana de 29 anos, 79% heterozigotos, 19 com PLP ou PEA elevados, incluindo cinco portadores de variantes dominantes negativas in vitro — ilustram que a assinatura bioquímica, isolada, não define doença [37].

3.7. Odonto-hipofosfatasia e manifestações dentárias

A odonto-hipofosfatasia apresenta exfoliação prematura de dentes decíduos e/ou cárie grave, sem manifestações esqueléticas; os incisivos são os mais perdidos [2]. As alterações dentárias também integram as restantes formas: perda de osso alveolar da mandíbula anterior, câmaras pulpares amplas, hipoplasia do cemento e, em parte, dentina anómala; nos adolescentes e adultos foram descritas hipoplasia do esmalte e mobilidade dentária [2, 12]. Alguns doentes diagnosticados na infância com doença dentária isolada vêm a manifestar formas esqueléticas da infância ou do adulto [2]. O Grupo de Trabalho Internacional acrescenta que a perda dos dentes decíduos ocorre tipicamente até aos 4 anos e que o dente exfoliado pode ter forma, cor e estrutura anómalas [5].

3.8. Manifestações por sistema

Tabela 3.2. Manifestações por sistema.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento depende de um hábito simples: olhar para a FA baixa como um achado com significado, e não apenas para a FA alta. O GeneReviews defende o doseamento rotineiro da atividade da FA em lactentes e crianças com má progressão ponderal, défice de crescimento, convulsões inexplicadas e suspeita de lesão esquelética não acidental [2]. Os indícios clínicos destacados pelo Grupo de Trabalho Internacional são as fraturas recorrentes ou de consolidação lenta, a condrocalcinose, a nefrocalcinose, as entesopatias com calcificação das inserções tendinosas e ligamentares, a dor musculoesquelética, a marcha anómala, a perda precoce de dentes decíduos com a raiz intacta e a cor ou forma anómala dos dentes [5].

Tabela 4.1. Sinais de alerta por contexto.

Três armadilhas merecem destaque. A primeira é a fontanela ou a sutura aparentemente ampla do lactente, que reflete hipomineralização e não atraso de fecho: este osso tende à sinostose precoce [2]. A segunda é a FA «normal-baixa» medida durante a gravidez, a doença hepática, após fratura aguda ou cirurgia, situações em que a FA sobe transitoriamente; podem ser necessárias medições seriadas, e a FA óssea (termolábil) separa-se da hepática (termoestável) [2]. A terceira é o adulto que já recebeu antirreabsortivos, cuja FA baixa pode resultar do próprio fármaco; a maioria dos doentes com FA suprimida sob bisfosfonatos não tem hipofosfatasia [5, 22]. A diretriz alemã S3 de doenças dentárias raras (aprovada em 2024; resumo em inglês publicado em 2026) recomenda, por consenso de peritos e com força forte, que a perda dentária precoce idiopática, sobretudo na dentição decídua, desencadeie investigação médica de hipofosfatasia [40].

A demora diagnóstica documenta o problema. No registo, a mediana entre os primeiros sintomas e o diagnóstico foi de 24,5 anos nos adultos com sintomas desde a infância e de 8,4 meses nas crianças que apresentaram sintomas entre 1 e 18 anos, apesar de cerca de metade dos doentes ter história familiar [15]. Outra análise do registo, citada pelo Grupo de Trabalho Internacional, mostrou mediana de 5,7 anos (n = 194) entre os primeiros sinais e o diagnóstico [5]. Os diagnósticos têm picos nos primeiros 6 meses (13%), na primeira infância (18%) e na meia-idade (26%), e a partir do fim da adolescência predominam as mulheres, que representam cerca de 75% dos diagnósticos no adulto [15].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Atividade da fosfatase alcalina

A FA sérica persistentemente abaixo do intervalo de referência para a idade e o sexo é o critério obrigatório; nas crianças, os valores devem ser comparados com referências por idade (ou idade óssea, se atrasada) e sexo, porque qualquer doença que reduza o crescimento linear baixa a FA [5, 22]. A FA total é adequada como primeira avaliação, porque as isoformas óssea e hepática, ambas codificadas pelo ALPL, representam normalmente mais de 90% da atividade circulante; no terceiro trimestre da gravidez, em alguns tumores ou na doença inflamatória intestinal, as fosfatases de outros genes podem contribuir e a análise de isoenzimas torna-se útil [22]. A amostra deve ser colhida em tubo com heparina de lítio, evitando EDTA, citrato e oxalato, e a hemólise deve ser excluída [5]. A FA sérica não se correlaciona diretamente com a gravidade clínica nem traduz a função enzimática nos tecidos [13, 22]. A Tabela 5.1 lista as causas de FA baixa que devem ser excluídas.

Tabela 5.1. Causas de FA baixa a excluir, segundo o Grupo de Trabalho Internacional [5, 22].

O protocolo nacional francês (PNDS, 2021) acrescenta pormenores práticos: o doseamento faz-se em tubo sem EDTA; no adulto, o intervalo de referência citado é de 40 a 170 UI/L, e na criança propõe limites inferiores derivados do estudo canadiano CALIPER — acima de 90 UI/L até aos 15 dias, 134 UI/L dos 15 dias ao 1 ano, 156 UI/L dos 1 aos 10 anos, 141 UI/L dos 10 aos 13 anos e, depois, valores diferentes por sexo (13–15 anos: 62 UI/L nas raparigas e 127 UI/L nos rapazes; 15–17 anos: 54 e 89 UI/L; 17–19 anos: 48 e 59 UI/L) —, sempre a interpretar segundo o método de cada laboratório [43]. A descida pode não ser detetável na primeira medição, as formas odontológicas ou pouco graves podem ter FA perto do limite inferior, e uma carência profunda de vitamina D pode subir a FA e mascarar o diagnóstico, pelo que se verifica a 25-hidroxivitamina D [43]. Na criança, a FA baixa acompanha-se de hipercalcemia, hipercalciúria, hiperfosfatemia e PTH suprimida, por vezes com magnésio elevado; no adulto, a hipercalcemia é rara (cerca de 15%) [43]. O protocolo inclui ainda, na FA baixa, a doença de Wilson, a corticoterapia e a doença óssea adinâmica da doença renal crónica, e, na hipercalcemia com PTH baixa, a intoxicação por vitamina D, a citoesteatonecrose do recém-nascido, a síndrome de Williams e a hipercalcemia infantil idiopática, que imitam a bioquímica da hipofosfatasia [43].

5.2. Substratos

O PLP (frequentemente relatado pelos laboratórios como «vitamina B6») é o substrato de uso mais generalizado. Exige a suspensão de suplementos de piridoxina, multivitamínicos ou suplementos de cálcio com vitamina B6 durante uma semana antes da colheita, e a amostra deve ser protegida da luz [2, 5, 22]. No registo, 89% das crianças e 78% dos adultos não tratados com dados disponíveis tinham PLP acima do limite superior, e a proporção de doentes em que o PLP foi efetivamente medido variou entre 18% e 61% por região [15]. A razão PLP/piridoxal foi estudada como indicador de gravidade, sem precisão suficiente [22].

A PEA urinária, normalizada para a creatinina, é útil mas tem limitações: pode estar elevada noutras doenças ósseas metabólicas, pode ser normal em doentes e pode estar elevada em heterozigotos assintomáticos [2, 13]. No registo estava elevada em 79% das crianças e 71% dos adultos testados, mas apenas em 44% dos adultos europeus [15]. O Atlas indica que os valores normais descem com a idade, com intervalos de 83–222 µmol/g de creatinina abaixo dos 15 anos, 42–146 dos 16 aos 30 anos, 38–155 dos 31 aos 41 anos e 48–93 nos mais velhos, e que a excreção de hidroxiprolina é baixa, ao contrário do raquitismo resistente à vitamina D [13]. O PPi plasmático é o substrato mais sensível e específico e a causa principal do defeito de mineralização, mas exige uma pré-análise complexa e não está disponível nos laboratórios clínicos norte-americanos; mantém-se restrito a centros especializados e ensaios [2, 22]. Também os heterozigotos assintomáticos podem ter PPi urinário elevado e FA reduzida [2].

Os restantes parâmetros orientam o diferencial e as complicações: cálcio e cálcio ionizado habitualmente normais, mas por vezes elevados no primeiro ano; fosfato sérico e urinário normais ou elevados (fosfato elevado em cerca de 50% das crianças e adultos, segundo o atlas de displasias ósseas); hipercalciúria, sobretudo no primeiro ano; 25-hidroxivitamina D, 1,25-di-hidroxivitamina D e PTH normais [2, 12]. A Tabela 5.2 compara a bioquímica da hipofosfatasia com a de outras doenças ósseas metabólicas.

Tabela 5.2. Bioquímica comparada, segundo Khan et al. 2024 [5].

5.3. Imagem

O levantamento esquelético identifica raquitismo ou craniossinostose na criança; as radiografias mostram fraturas, pseudofraturas, consolidação lenta (classicamente nos metatarsos) e deposição de pirofosfato de cálcio nas articulações; a cintigrafia, a ressonância magnética ou a tomografia computorizada (TC) podem ser necessárias para caracterizar pseudofraturas, e a ecografia renal deteta nefrocalcinose ou litíase [5]. Quando a forma do crânio é anómala, o GeneReviews sugere TC tridimensional para avaliar a craniossinostose [2]. A densitometria (DXA) não é um marcador fiável de gravidade nem de saúde óssea na hipofosfatasia: a qualidade e a mineralização podem estar comprometidas com densidade normal ou elevada, e os doentes com fenótipo canónico têm por vezes densidade lombar particularmente alta [22, 44]. A biópsia óssea deixou de ser aconselhada por risco de agravar a fragilidade [44].

5.4. Critérios diagnósticos do Grupo de Trabalho Internacional (2024)

O Grupo de Trabalho Internacional sobre HPP, constituído em 2021 por peritos da Europa e da América do Norte e apoiado por metodologistas da Universidade McMaster com abordagem GRADE, fez revisões sistemáticas de 93 artigos pediátricos e 119 de adultos e definiu critérios major quando a prevalência agrupada era superior a 50% ou o critério era recomendado por mais de 50% dos estudos [5, 45, 46]. Os critérios aplicam-se apenas a doentes com FA persistentemente baixa, sem outra causa, e o diagnóstico exige dois critérios major ou um major e dois minor [5].

Tabela 5.3. Critérios diagnósticos para doentes com FA persistentemente baixa [5].

O texto do grupo sobre crianças descreve, no resumo, uma organização em três critérios major e seis minor; a tabela final consensual publicada por Khan e colaboradores, reproduzida pelo GeneReviews, inclui a variante e os substratos entre os quatro critérios major e cinco minor. Usa-se aqui a tabela final [2, 5, 45]. O painel excluiu a história familiar como critério minor, para não promover diagnósticos «apenas bioquímicos ou moleculares» em pessoas sem manifestações, e prevê revisão dos critérios dentro de 5 a 6 anos [5, 45]. O GeneReviews adota os mesmos critérios, distinguindo o diagnóstico clínico (dois major, ou um major e dois minor, excluindo a variante) do diagnóstico molecular (um major ou dois minor associados a variantes bialélicas de perda de função ou a uma variante heterozigótica com efeito dominante negativo) [2].

A validação externa numa coorte espanhola de 83 adultos com FA persistentemente baixa (47 com teste genético positivo e 36 negativo) mostrou que 97,9% dos positivos e 2,8% dos negativos cumpriam os critérios; o ramo de dois critérios major teve sensibilidade de 95,7% e especificidade de 100%, e o ramo de um major e dois minor sensibilidade de 44,7% e especificidade de 97,2%. O critério dos substratos isolado teve sensibilidade de 97,9% mas especificidade de 33,3%. Sem teste genético, apenas 51,1% dos doentes confirmados cumpriam os critérios; sem substratos, 44,7%; e só com clínica, 6,4% [47]. Estes números aplicam-se a adultos já selecionados por FA baixa, num centro espanhol, e não estimam a sensibilidade na população geral.

5.5. Testes genéticos e os seus limites

A confirmação de uma variante no ALPL é considerada padrão de cuidados e deve ser feita cedo, mas não é obrigatória para o diagnóstico: não deve atrasar o tratamento de um lactente grave, não está disponível em todas as regiões e tem rendimento inferior a 100% [5, 22].

Tabela 5.4. Testes moleculares; os ~95% referem-se à deteção de variantes bialélicas em doentes de ascendência europeia com formas graves; nos outros fenótipos a proporção é difícil de estimar [2].

A proporção de variantes detetáveis por um método não é a sensibilidade clínica do teste: numa forma ligeira com uma só variante, o rendimento depende do fenótipo, da população e da cobertura de regiões intrónicas e reguladoras. Os painéis de displasias esqueléticas, o exoma e o genoma são alternativas quando o fenótipo é inespecífico; o genoma cobre regiões não codificantes, mas a interpretação dessas variantes é difícil [2, 26]. Um homozigoto aparente com apenas um progenitor portador obriga a considerar deleção não detetada pela sequenciação ou isodissomia uniparental [2]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000478.6), a nomenclatura HGVS, a zigosidade, a classificação ACMG/AMP e as limitações; uma variante de significado incerto não confirma nem exclui o diagnóstico, e as bases de dados do ALPL da Universidade Johannes Kepler incluem testes funcionais de atividade residual e efeito dominante negativo que podem apoiar a reclassificação [2, 27]. Na análise genética do Registo Global não havia dados de fase para distinguir variantes em cis ou em trans nos doentes com mais de uma variante, o que limita a interpretação desses genótipos [15].

5.6. Algoritmo prático

1. Suspeita clínica (sinais da secção 4) ou FA baixa num painel de rotina: repetir a FA em tubo de heparina de lítio, com referência por idade e sexo, e excluir as causas da Tabela 5.1 [5].
2. FA persistentemente baixa: PLP (sem suplementos de B6 há pelo menos uma semana) e PEA urinária; cálcio, fosfato, magnésio, PTH, 25-hidroxivitamina D, creatinina e cálcio/creatinina urinários [2, 5].
3. Imagem dirigida: levantamento esquelético e crânio na criança; radiografia do pé, fémur e articulações no adulto; ecografia renal [2, 5].
4. Teste do ALPL por sequenciação com análise de deleções/duplicações, ou painel/exoma consoante o diferencial [2].
5. Aplicar os critérios major/minor do IWG e, em caso de variante de significado incerto, recorrer a testes funcionais e ao estudo familiar como investigação, sem converter segregação parcial em prova de patogenicidade [5, 27].
6. No recém-nascido grave, a suspeita fundamentada (radiologia, FA indetetável, hipercalcemia) justifica referenciação imediata para TSE, sem esperar pelo resultado molecular [18, 22].

5.7. Diagnóstico pré-natal

Nas formas graves, a ecografia a partir da 14.ª semana mostra ausência de ossificação da calote e membros curtos e encurvados; o Atlas refere diagnóstico ecográfico da cabeça fetal às 16 semanas, e o Smith refere ecografia do segundo trimestre e doseamento da isoenzima fígado/osso/rim em vilosidades coriónicas às 10–12 semanas [12–14]. O doseamento da FA no líquido amniótico, em amniócitos e em vilosidades é propenso a erro de interpretação, sobretudo na distinção dos heterozigotos não afetados; o teste molecular é o método preferido quando as variantes familiares são conhecidas [2, 13]. A recorrência da forma perinatal grave é identificada de forma fiável por ecografia, mas o encurvamento isolado não é diagnóstico de letalidade: em gravidezes sem risco conhecido com ossos encurvados e curtos, quando se fez estudo molecular, 50% dos fetos tinham uma única variante, o que exclui a forma perinatal grave [2]. A classificação funcional das variantes melhorou a distinção pré-natal: em 46 casos perinatais com variantes classificáveis, a imagem bastou em 35 para diagnosticar forma letal, mas em 11 não distinguia letal de benigna [48]. A sequenciação em trio (feto e progenitores) aumenta o rendimento quando o diferencial esquelético é amplo [26].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial depende da idade em que a hipofosfatasia é considerada. Três elementos ajudam em qualquer idade: hipomineralização óssea pré-natal e pós-natal imediata, cálcio e fósforo séricos elevados no lactente e FA persistentemente baixa [2]. O Oxford lembra, em vários capítulos, que a FA está reduzida ou ausente na hipofosfatasia e normal ou aumentada na osteogénese imperfeita, e que a densidade óssea diminuída é comum às duas [18, 49].

6.1. Período pré-natal e neonatal

Tabela 6.1. Diferencial pré-natal e neonatal. A radiografia fetal ou neonatal costuma resolver a dúvida; quando persiste, FA, PLP e PEA sugerem o diagnóstico, a confirmar molecularmente [2].

6.2. Lactente e criança

Irritabilidade, recusa alimentar, défice de crescimento, hipotonia e convulsões colocam a forma infantil num diferencial amplo que inclui erros inatos do metabolismo energético, acidemias orgânicas, raquitismos primários e secundários, negligência e traumatismo não acidental [2]. As convulsões intratáveis podem preceder qualquer sinal bioquímico ou radiológico de raquitismo; entre as epilepsias dependentes de vitamina B6, a hipofosfatasia distingue-se das deficiências de antiquitina e de PNPO pela FA muito baixa, hipercalcemia e PEA elevada, com PLP plasmático pré-tratamento marcadamente elevado [2, 24]. No extremo oposto, a síndrome de hiperfosfatasia com défice intelectual (síndrome de Mabry; PIGV, menos vezes PIGO ou PGAP2), defeito da síntese de âncoras GPI, cursa com convulsões e FA moderadamente elevada [24].

Tabela 6.2. Diferencial na infância [2].

6.3. Adulto e odonto-hipofosfatasia

No adulto, a confusão mais perigosa é com a osteoporose, porque conduz à prescrição de bisfosfonatos; a osteoartrose e a pseudogota secundárias à deposição de pirofosfato de cálcio podem ser, elas próprias, a apresentação da hipofosfatasia [2]. A doença de Wilson (ATP7B) pode cursar com FA baixa, fadiga, sintomas neurológicos e osteodistrofia hepática [2, 5]. A hipocondroplasia (FGFR3), as formas periodontais da síndrome de Ehlers-Danlos (C1R, C1S; perda dentária com raiz, mas FA normal), a periodontite agressiva e as síndromes de Papillon-Lefèvre e Haim-Munk (CTSC, com queratodermia palmoplantar), e a periodontite das neutropenias associadas a ELANE completam o diferencial dentário; a inflamação gengival é invulgar na odonto-hipofosfatasia, e a medição da FA é razoável sempre que estas doenças são consideradas [2]. A pseudo-hipofosfatasia do adulto mantém a FA sérica normal [2]. A insuficiência de vitamina D pode coexistir com a hipofosfatasia e deve ser excluída pelo doseamento da 25-hidroxivitamina D, tal como as restantes causas de FA baixa da Tabela 5.1 [5].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe cura. A gestão combina terapêutica dirigida — a substituição enzimática com asfotase alfa — e cuidados de suporte multidisciplinares adaptados à idade e às manifestações [2]. Seefried e colaboradores descrevem esses cuidados como «blocos» a combinar individualmente: tratamento metabólico e musculoesquelético, cuidados dentários, vigilância neurológica e neurocirúrgica, controlo da dor, fisioterapia e apoio psicológico [22]. Antes da TSE, nenhum tratamento tinha benefício convincente: suplementos de fosfato, transplante de medula e medidas sintomáticas para fraturas, deformidades e craniossinostose eram as opções descritas no Atlas [13].

7.2. Asfotase alfa (Strensiq®)

Mecanismo e apresentação. A asfotase alfa é uma glicoproteína solúvel produzida em células de ovário de hamster chinês, formada por duas cadeias idênticas de 726 aminoácidos, cada uma com o domínio catalítico da TNSALP humana, o domínio Fc da IgG1 humana e um decapéptido de ácido aspártico que a dirige para a hidroxiapatite; as cadeias unem-se por duas pontes dissulfureto [7, 8]. Substitui a atividade em falta, reduz o PPi e o PLP e permite a mineralização [7]. Os doentes perinatais/infantis e juvenis tratados tiveram descida do PPi e do PLP plasmáticos em 6 a 12 semanas, sem correlação destas descidas com os desfechos clínicos, e as biópsias mostraram redução do volume e da espessura do osteoide [7]. É uma solução injetável para administração subcutânea, a conservar entre 2 °C e 8 °C, protegida da luz, sem congelar nem agitar, e a administrar até 3 horas depois de retirada do frigorífico [7, 8].

Tabela 7.1. Rótulos americano (versão 18, efetiva em 12 dez 2025) e europeu (informação do produto publicada em 18 mar 2026) [7, 8, 55].

As tabelas de dose por peso dos dois rótulos convertem estes regimes em volumes: por exemplo, a 2 mg/kg 3×/semana, uma criança de 10 kg recebe 20 mg (0,5 mL de 40 mg/mL) por injeção [7, 8]. O GeneReviews resume a prática como dose total até 9 mg/kg/semana em lactentes e 6 mg/kg/semana em adolescentes e adultos, sendo os regimes mais comuns 1 mg/kg 6×/semana ou 2 mg/kg 3×/semana [2]. A semivida de eliminação após administração subcutânea é de cerca de 5 dias no rótulo americano; a análise farmacocinética populacional europeia estimou 2,28 ± 0,58 dias, biodisponibilidade de 60,2% e linearidade até 28 mg/kg/semana, a dose máxima usada em estudos [7, 8]. As reações no local de injeção podem limitar o regime de seis injeções semanais [7].

Efeitos adversos e gestão. Nos ensaios (99 doentes de 1 dia a 58 anos, a maioria tratada mais de 2 anos), os efeitos mais comuns foram reações no local de injeção (63%), lipodistrofia (28%), calcificações ectópicas (14%) e reações de hipersensibilidade (12%) [7]. Na forma juvenil, as frequências foram superiores: reações no local de injeção em 90%, lipodistrofia em 70% e calcificações ectópicas em 55% [7]. O RCM europeu, com 112 doentes, refere reações no local em cerca de 74%, na maioria ligeiras, autolimitadas e iniciadas nas primeiras 12 semanas, e classifica como muito frequentes cefaleia, eritema, dor nas extremidades, pirexia, irritabilidade e contusão [8]. A anafilaxia ocorreu minutos após a injeção, tanto no início como após mais de um ano de tratamento; perante reação grave, suspender, tratar com adrenalina e ponderar caso a caso a reexposição, que o RCM europeu admite sob supervisão médica e com pré-medicação [7, 8]. A rotação dos locais e a técnica de injeção previnem a lipodistrofia, e a pré-medicação com anti-histamínico e paracetamol ou ibuprofeno é usada em doentes com reações locais ligeiras a moderadas [7, 44]. Os efeitos raros (<1%) incluíram hipocalcemia, litíase renal, hepatite crónica e descida da vitamina B6 [7]. A PTH sérica pode subir, sobretudo nas primeiras 12 semanas, e podem ser necessários suplementos de cálcio e vitamina D oral; no ensaio de 2012, a subida da PTH acompanhou a cicatrização esquelética e obrigou muitas vezes a suplementação dietética de cálcio [8, 20]. Num estudo observacional de adultos com início pediátrico, as reações no local e a lipodistrofia atingiram 86% e 82% de 22 doentes [44].

Imunogenicidade. Dos 109 doentes com dados após o início, 97 (89%) tiveram anticorpos anti-asfotase alfa e, destes, 55 (57%) anticorpos neutralizantes; os anticorpos reduzem a exposição sistémica [7, 8]. Na experiência pós-comercialização, alguns doentes com resposta inicial pioraram bioquímica e radiologicamente, por vezes com anticorpos neutralizantes; não existem testes comerciais de anticorpos, e o rótulo americano indica o contacto com o titular para os obter [7]. No estudo de 69 crianças com 5 anos ou menos, os não respondedores radiológicos (28%) tinham doença mais grave à partida e mais anticorpos neutralizantes na última avaliação [56]. Um estudo de fase 4 do titular para mitigar a perda de resposta imunomediada com metotrexato, rituximab e bortezomib foi registado e depois retirado sem doentes incluídos [57].

Interferência laboratorial. A asfotase alfa eleva a FA medida a milhares de U/L, pelo que a FA sérica deixa de servir para decisões clínicas; além disso, interfere com imunoensaios que usam FA como reagente de deteção (hormonas, antigénios, anticorpos), devendo o laboratório ser informado e usar plataformas alternativas [7, 8]. Uma descida inexplicada da FA durante a TSE pode indicar má adesão ou anticorpos [44].

7.3. Evidência dos ensaios

Tabela 7.2. Ensaios da asfotase alfa. RGI-C, Radiographic Global Impression of Change (−3 a +3); 6MWT, prova de marcha de 6 minutos.

Os limites desta evidência têm de ser explícitos. Nenhum ensaio pediátrico foi controlado por placebo; os desfechos de sobrevivência e de crescimento comparam tratados com coortes históricas, e o próprio rótulo americano refere ausência de dados comparativos para a RGI-C na forma perinatal/infantil e dados insuficientes para avaliar o efeito sobre fraturas (18 doentes perinatais/infantis e 8 de 20 juvenis tiveram fraturas novas sob tratamento) [7]. A autorização europeia em circunstâncias excecionais reflete precisamente a impossibilidade de obter informação completa numa doença rara [8]. A eficácia nos adultos assenta em estudos pequenos, em parte com doses inferiores à padrão no primeiro ano, e em dados observacionais; o GeneReviews nota que os ensaios de adultos se limitaram a doença documentada na infância, já na fase de remodelação, e que os desfechos, a duração e os efeitos a longo prazo nesse contexto permanecem desconhecidos [2, 60]. Os estudos de mundo real e o registo sugerem melhoria da marcha, da dor e da qualidade de vida em adultos e em crianças tratadas depois dos 2 anos, com reações no local como evento mais frequente, mas a taxa de reações no local reportada no registo (12% em 216 adultos) diverge das dos ensaios e exige validação [15, 44]. A interrupção é deletéria: seis adultos que pararam o tratamento durante 15–48 meses pioraram e, ao retomar, nem todos regressaram aos níveis prévios [44].

7.4. Quem tratar

As fontes convergem na indicação para as formas de início perinatal e infantil, em que a TSE muda a sobrevivência, e divergem no resto do espectro. Dahir e Dunbar afirmam que não há recomendações baseadas em evidência para o momento de início; propuseram 26 critérios em três categorias (gravidade, genótipo e manifestações), dos quais 9 sugerem e 4 desaconselham tratamento, deixando uma zona cinzenta para dor isolada, problemas dentários, litíase ou marcha anómala, e assinalam expressamente que se trata de decisão baseada em opinião de peritos [44]. Os critérios de financiamento do NICE, revistos em 2023 com os dados do acordo de acesso gerido (HST23, que substituiu a HST6 de 2017), traduzem a mesma lógica numa jurisdição europeia [61]:

Tabela 7.3. Critérios do NICE (Inglaterra), publicados em 1 mar 2023 [61].

Seefried e colaboradores sublinham que, para os doentes com manifestações não canónicas e não ameaçadoras da vida, seriam necessários estudos maiores controlados por placebo ou cruzados, com aplicações menos onerosas [22]. O custo também pesa: Dahir e Dunbar estimam, a partir do preço de retalho americano de 2024, cerca de 1,8 milhões de dólares por ano para um adulto de 80 kg com a dose padrão, e notam que a cobertura pelos seguradores segue habitualmente a restrição ao início pediátrico [44]. Em França, o PNDS de 2021 indica a asfotase alfa nas crianças com formas de prognóstico grave, o mais cedo possível, citando sobrevida aos 5 anos de 84% sob tratamento contra 27% nos controlos, e exclui a forma perinatal benigna e a odonto-hipofosfatasia; no adulto, com poucos dados de eficácia, reserva-a aos doentes com primeiros sinais antes dos 18 anos e manifestações ósseas evolutivas, como fraturas ou fissuras não consolidadas e pseudartroses prolongadas [43]. A indicação é feita por um perito de centro de referência ou de competência e aprovada em reunião multidisciplinar da rede OSCAR; a prescrição inicial é hospitalar em centro de referência, renovável em centro de competência, por períodos de 3 meses, com inclusão recomendada nos registos Phenodent e ALX-HPP-501 [43]. O protocolo usa 2 mg/kg 3 vezes por semana ou 1 mg/kg 6 vezes por semana e ajusta a dose ao peso e ao balanço fosfocálcico sanguíneo e urinário (sem dose máxima definida no PNDS; o RCM europeu fixa o máximo em 6 mg/kg/semana [8]), procurando limitar a hipercalcemia, a hipercalciúria e a hiperfosfatemia e usando a PTH suprimida como marcador de hipercalcemia crónica; nota que a FA sob tratamento, muitas vezes de vários milhares, permite acompanhar a adesão mas não ajustar a dose [43]. Esta titulação por parâmetros fosfocálcicos diverge da posição de Dahir e Dunbar, que desaconselham ajustar a dose por marcadores bioquímicos [44]. As instruções práticas incluem conservação a 2–8 °C, retirar o frasco do frigorífico pelo menos 15 minutos antes mas injetar na hora seguinte, rodar os locais (abdómen, coxas, deltoides), massajar pelo menos 1 minuto e não exceder 1 mL por local; as reações no local de injeção ocorreram em 73%, foram descritos casos de anafilaxia, e a segurança na gravidez e na amamentação não está estabelecida [43].

Nas fontes consultadas não se encontrou informação sobre a comparticipação ou o acesso em Portugal (INFARMED) ou no Brasil (ANVISA/CONITEC); a ausência nas fontes não demonstra inexistência de decisões nacionais.

7.5. Cuidados de suporte e intervenções não farmacológicas

Cuidados críticos e respiratórios. O recém-nascido grave precisa frequentemente de ventilação; a TSE precoce é decisiva, e o cuidado de conforto continua a ser opção onde a TSE não está disponível [2, 22]. Nos estudos ENB-002-08/003-08 e ENB-010-10 (80 doentes), 29 precisavam de suporte ventilatório à partida: dos 16 com ventilação invasiva, 7 foram desmamados e 3 morreram ventilados; dos 13 com ventilação não invasiva, 10 deixaram qualquer suporte e os 3 restantes morreram [8]. As recomendações de monitorização incluem estudo do sono antes da alta e avaliação de segurança antes de viagens aéreas na forma perinatal/infantil [44].

Convulsões. As convulsões dependentes de vitamina B6 exigem piridoxina; Seefried e colaboradores indicam cloridrato de piridoxina parentérico no recém-nascido grave em risco [2, 22]. A resposta à piridoxina é variável e inconsistente, foi descrito agravamento das convulsões com a piridoxina, e é questionável que a TSE corrija as manifestações do sistema nervoso central, porque a asfotase alfa não atravessa a barreira hematoencefálica [24]. Não se indica aqui dose de piridoxina por não constar das fontes específicas de hipofosfatasia consultadas.

Hipercalcemia e hipercalciúria. No lactente não tratado, a hipercalcemia responde à restrição dietética de cálcio e/ou a glucocorticoides, segundo o atlas de displasias ósseas; o GeneReviews nota que costuma ser resistente à hidratação e à furosemida, que a gestão ótima é incerta e que os bisfosfonatos estão contraindicados [2, 12]. No caso da secção 10, a hidroclorotiazida e o citrato de magnésio resolveram a litíase associada a hipercalciúria [31].

Craniossinostose. Exige vigilância neurocirúrgica com fundoscopia para papiledema e imagem, e cirurgia de remodelação da abóbada quando há hipertensão intracraniana [2, 22]. Nos ensaios foram notificados agravamento de craniossinostose prévia e malformação de Chiari em crianças com menos de 5 anos, sem relação causal estabelecida com o fármaco [8].

Dor. Os anti-inflamatórios não esteroides são a base; o naproxeno teve efeito positivo em crianças, e no adulto o ibuprofeno em SOS, na menor dose eficaz, parece ter relação benefício-risco favorável; os opioides têm utilidade limitada [2, 22]. O GeneReviews recomenda referenciação a especialistas de dor [2].

Fisioterapia, exercício e ortóteses. A fisioterapia e o exercício orientado, com programa domiciliário, são recomendados para todos, independentemente da idade, gravidade e indicação para TSE; atividades diversificadas são preferíveis a treino isométrico monótono ou exaustivo, que provoca dor e fadiga prolongadas [22]. As ortóteses, sobretudo feitas por medida, ajudam a prevenir o pé plano-valgo, o genu valgum e a escoliose na criança e a aliviar dor no adulto; o GeneReviews sugere ortóteses plantares para fraturas do tarso e pseudofraturas [2, 22].

Cirurgia ortopédica. A hemiepifisiodese temporária de crescimento guiado é muitas vezes suficiente para deformidades; deformidades graves podem exigir osteotomia corretiva [12, 22]. Para fraturas completas e pseudofraturas sintomáticas ou progressivas recomendam-se dispositivos de partilha de carga, como cavilhas intramedulares rígidas, evitando a sua remoção desnecessária pelo risco de recorrência; a substituição articular é tecnicamente possível com preparação farmacológica e escolha cuidadosa do implante [2, 12, 22].

Cuidados dentários. Avaliação odontopediátrica até ao primeiro ano e depois semestral; preservar a dentição decídua para a nutrição e preservar ou substituir a definitiva [2]. A diretriz alemã S3 de doenças dentárias raras inclui duas recomendações para a hipofosfatasia, ambas de força forte e assentes em consenso de peritos: perante perda dentária precoce idiopática, sobretudo na dentição decídua, deve iniciar-se a investigação médica de hipofosfatasia; e, na dentição decídua, os dentes móveis que causem dor devem ser extraídos [40]. O resumo publicado acrescenta que os dentes já móveis em regra não se conservam, que na dentição decídua se pondera a colocação de mantenedores de espaço, sempre com consultas regulares que acompanhem a progressão da doença, a função oral e a estabilidade das próteses, e que a prevenção de cárie, gengivite e periodontite (aconselhamento dietético para reduzir o açúcar, higiene oral, limpeza profissional e aplicação de flúor) é prioritária [40]. Segundo os mesmos autores, os dados disponíveis sugerem que os doentes com hipofosfatasia beneficiam de terapêutica sistémica ajustada quando recebem tratamentos que envolvem o osso alveolar (ortodontia, terapêutica periodontal, implantes), devendo prolongar-se a duração da ortodontia e da implantologia para dar tempo à remodelação óssea [40]. A base de evidência é escassa: a pesquisa sistemática de 2000 a 2022 só encontrou relatos e séries de casos fora da amelogénese imperfeita, e a hipofosfatasia foi, com a hipofosfatemia ligada ao X, a condição com menos publicações [40]. O PNDS francês pede uma avaliação inicial num serviço de odontologia de centro de referência (redes OSCAR e O-RARES), com seguimento ajustado à gravidade e, nos doentes sob asfotase alfa, observação dentária pelo menos semestral, avaliação inicial antes do tratamento e programação de ortodontia ou implantes depois de iniciada a enzimoterapia; no adulto é habitualmente necessária terapêutica periodontal [43]. Iniciada cedo e mantida, a TSE poderá melhorar a saúde oral das crianças com início infantil [2].

Nutrição, vitamina D e minerais. Neste ponto as fontes divergem e a divergência é explicável pelo contexto. O atlas de displasias ósseas, centrado no lactente hipercalcémico, afirma que a vitamina D e os suplementos minerais aumentam o risco de hipercalcemia e devem ser evitados [12]. O GeneReviews limita a precaução ao excesso de vitamina D no lactente com hipercalcemia e admite, no adulto, cálcio e vitamina D sob vigilância especializada para prevenir hiperparatiroidismo secundário [2]. Seefried e colaboradores consideram que a suplementação de vitamina D não difere das recomendações para a população geral, desaconselham dietas pobres em fosfato sem evidência e não encontraram benefício do zinco ou do magnésio [22]. Sob TSE, o RCM europeu e o ensaio de 2012 indicam que a subida da PTH pode exigir cálcio e vitamina D [8, 20]. Na prática, a decisão depende do cálcio, fosfato, PTH e 25-hidroxivitamina D medidos e da fase do tratamento. Lactentes com náuseas e vómitos persistentes podem precisar de suporte nutricional e gastrostomia; o RCM recomenda supervisão dietética pelo aumento ponderal desproporcionado [8, 22].

Fármacos osteoanabólicos. A teriparatida (fragmento 1–34 da PTH), estimuladora da TNSALP osteoblástica, tem relatos de caso de melhoria da consolidação, da dor e da mineralização em adultos; é uso fora de indicação, sem estudos prospetivos, e está contraindicada em crianças [2]. O anticorpo anti-esclerostina BPS804 aumentou a FA, os marcadores de formação e a densidade lombar num estudo aberto de fase 2 em 8 adultos, com 3 doses intravenosas crescentes [62]. Seefried e colaboradores consideram estes agentes seguros e exequíveis no adulto com osteoporose concomitante, com objetivo definido e estratégia de manutenção, mas sem dados de fraturas [22]. A Orphanet inclui a teriparatida no tratamento de suporte do adulto [1].

Protocolo francês (PNDS 2021). Nas convulsões dependentes de vitamina B6 do recém-nascido grave, o PNDS indica cloridrato de piridoxina com dose de carga de 100 mg em perfusão intravenosa lenta de 20 minutos, seguida de 50 a 100 mg por via intravenosa uma vez por dia, e admite piridoxina sistemática preventiva durante vários meses nas formas neonatais graves [43]. Na hipercalcemia, suspende-se a vitamina D, usa-se leite pobre em cálcio e hiperidratação, e a asfotase alfa precoce controla-a; os bisfosfonatos não são recomendados e o uso prolongado é contraindicado [43]. O protocolo considera não demonstrado o benefício a longo prazo da hormona de crescimento nas formas infantis, recomenda cirurgia descompressiva na craniossinostose sintomática com hipertensão intracraniana (com ressonância da charneira craniocervical antes da anestesia) e pesquisa sistemática de malformação de Chiari nas crianças; no adulto, nenhum antirreabsortivo deve ser administrado, as carências de cálcio e vitamina D tratam-se para evitar hiperparatiroidismo secundário, e a teriparatida pode discutir-se com um centro de referência nas pseudartroses, nunca antes do encerramento das cartilagens de crescimento [43]. Aconselha atividade física sem contacto, como a natação, e vigilância do peso [43].

7.6. Agentes e circunstâncias a evitar

Tabela 7.4. Agentes a evitar.

A distinção entre hipofosfatasia e osteoporose antes de prescrever antirreabsortivos é, por isso, uma medida de segurança. Seefried e colaboradores notam que a hipofosfatasia não aumenta o risco de fraturas osteoporóticas major (vértebras, metáfises da anca e do úmero) nem se associa causalmente a baixa densidade, de modo que a osteoporose num adulto ligeiramente afetado deve ser vista como coincidência de duas doenças [22]. O Grupo de Trabalho Internacional nota que as pseudofraturas femorais atípicas ocorrem na hipofosfatasia também sem exposição a bisfosfonatos [5].

7.7. Terapias em investigação e novidades (outubro de 2025 a outubro de 2026)

Tabela 7.5. Terapias em investigação. A revisão de Millán discute a necessidade de terapêuticas para as manifestações não esqueléticas [71].

Tabela 7.6. Programa de fase 3 da efzimfotase alfa (196 doentes, 22 países), com doses fixas de 20, 35 ou 50 mg por intervalos de peso, subcutâneas a cada 2 semanas [9, 75].

A hierarquia da evidência destes dados deve ficar clara. Os resultados de fase 3 da efzimfotase alfa foram divulgados pela AstraZeneca em 31 de março de 2026 como comunicado de informação privilegiada, e os números do MULBERRY e do CHESTNUT constam do relatório semestral de 27 de julho de 2026 como apresentação no congresso ICCBH de junho de 2026; não foram identificados artigos revistos por pares com estes resultados até à data de corte [9, 72]. O mesmo relatório semestral lista uma submissão regulamentar no Japão; não lista aceitação de pedido nos EUA nem na UE, e não existe parecer do CHMP nem autorização [72]. O HICKORY é um ensaio negativo no objetivo primário: os benefícios em subgrupos e no parâmetro de fadiga são exploratórios e não substituem a falta de efeito demonstrado na população global, que incluía doentes com início no adulto. O CHESTNUT foi desenhado para segurança e não para demonstrar superioridade sobre a asfotase alfa. Nenhum dado permite ordenar a efzimfotase alfa e a asfotase alfa por eficácia através da comparação entre ensaios diferentes.

7.8. Populações especiais

Gravidez e lactação. O uso da asfotase alfa na gravidez humana não foi estudado de forma extensa, e o risco fetal é desconhecido [2]. O rótulo americano não tem dados humanos e descreve estudos animais sem toxicidade embriofetal; o RCM europeu considera os estudos animais insuficientes, refere passagem transplacentária em ratinhos e não recomenda o fármaco na gravidez nem em mulheres em idade fértil sem contraceção [7, 8]. A FA sobe fisiologicamente no terceiro trimestre, o que pode mascarar uma FA baixa [2, 22]. A transmissão materna predominou na forma pré-natal benigna dominante, sugerindo um efeito intrauterino materno, o que justifica avaliar a mãe [33].

Crianças e transição. A teriparatida é contraindicada em crianças [2]. A transição para os cuidados de adultos merece planeamento: muitos doentes sentem menor carga de doença no fim da puberdade e no início da idade adulta, mas a doença reaparece frequentemente com o envelhecimento, sobretudo sob a forma de pseudofraturas [22].

Perioperatório e anestesia. As fontes consultadas não contêm recomendações anestésicas específicas; as recomendações cirúrgicas disponíveis respeitam à fixação de fraturas e à artroplastia [22].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

O aconselhamento começa por identificar a(s) variante(s) no probando e por testar os progenitores, porque a avaliação fiável do risco de recorrência depende do modo de herança na família concreta [2]. A coexistência de herança recessiva e dominante, a penetrância reduzida e a expressividade variável tornam a hipofosfatasia uma das doenças monogénicas mais difíceis de aconselhar; a Orphanet sublinha que as mutações de novo são excecionais e que, na forma dominante, a penetrância parece baixa [1, 2].

Tabela 8.1. Riscos de recorrência [2].

A avaliação dos progenitores inclui história clínica e laboratorial dirigida, além do teste molecular: um progenitor pode estar afetado sem diagnóstico, por falta de reconhecimento, penetrância reduzida ou fenótipo ligeiro [2]. O Oxford recomenda a análise molecular e o doseamento da FA nos progenitores, e lembra que os pais de crianças gravemente afetadas podem não ter sintomas ou tê-los muito ligeiros [18]. O Atlas registava a utilidade histórica de combinar FA e PEA para detetar heterozigotos, por nenhum dos dois marcadores ser suficiente isoladamente [13]; hoje, o teste de portadores em familiares em risco exige a prévia identificação das variantes familiares [2]. No Japão, a maioria dos portadores de c.1559del tinha FA e PEA normais, pelo que só o teste molecular os deteta com fiabilidade [76].

Os familiares assintomáticos com a(s) variante(s) familiar(es) merecem seguimento longitudinal, para tratar precocemente quem venha a manifestar doença [2]. Esta recomendação deve conjugar-se com os dados de penetrância baixa em portadores de variantes patogénicas identificados em biobancos e com o risco de sobrediagnóstico e tratamento desnecessário apontado no estudo de portadores assintomáticos com assinatura bioquímica [32, 37]. O GeneReviews recomenda oferecer aconselhamento genético e reprodutivo aos jovens adultos afetados, heterozigotos ou em risco, e, segundo a Academia Americana de Pediatria, introduzi-lo de forma adequada à idade durante a adolescência [2].

O PNDS francês considera indispensável a consulta de genética, propõe o diagnóstico pré-natal (estudo molecular dirigido após biópsia das vilosidades coriónicas a partir das 12 semanas de amenorreia) e o diagnóstico pré-implantação aos casais em risco de formas graves — recessivas, perinatais letais e juvenis complicadas —, discutidos em centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal, e lembra que, após sinal ecográfico, a correlação entre genótipo e prognóstico é difícil, existindo formas pré-natais benignas [43]. O teste do cônjuge de um heterozigoto, por análise completa do ALPL, não é feito por rotina, pela dificuldade de interpretar variantes raras e pelo baixo risco de forma grave recessiva na descendência, e o aconselhamento deve ter em conta a existência de tratamento [43]. O momento ótimo para o aconselhamento é antes da gravidez. Quando as variantes familiares são conhecidas, são possíveis o diagnóstico pré-natal, nomeadamente por análise molecular após biópsia das vilosidades coriónicas, e o teste genético pré-implantação [1, 2]. A ecografia identifica de forma fiável a recorrência da forma perinatal grave, mas o encurvamento dos ossos longos foi observado em irmãos afetados e em filhos de doentes com formas juvenil ou do adulto, e pode corresponder a forma pré-natal benigna, que melhora durante a gravidez e resulta em doença não letal; a informação funcional sobre as variantes ajuda a distinguir as formas no pré-natal [2, 48]. Numa gravidez sem risco conhecido, o prognóstico com base apenas na ecografia é difícil [2]. As perspetivas sobre testes pré-natais e pré-implantação variam entre profissionais e entre famílias, e a decisão é pessoal [2].

A ACMG inclui a hipofosfatasia entre as doenças para as quais deve ser oferecido rastreio alargado de portadores a todas as grávidas e a quem planeia gravidez [2, 77]. O rastreio neonatal não inclui a hipofosfatasia no painel uniforme recomendado nos EUA; estudos de rastreio genómico neonatal em curso (Generation Study em Inglaterra, um grande estudo na China, GUARDIAN, BabySeq, BeginNGS) incluem-na entre as doenças avaliadas [26]. Quando o diagnóstico molecular não é obtido, o GeneReviews sugere considerar o armazenamento de DNA do probando [2].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

As estimativas de frequência referem-se a entidades diferentes e não são intercambiáveis. A Tabela 9.1 indica, para cada número, a população e a forma a que se aplica.

Tabela 9.1. Frequências por entidade e população.

Os efeitos fundadores explicam a maioria das variantes recorrentes [26]. Nos menonitas canadianos, a homozigotia c.1001G>A — descrita originalmente como Gly317Asp — causa a forma perinatal letal; a mesma variante surge em heterozigotia composta com c.571G>A em famílias menonitas com fenótipos muito diferentes [26, 30]. Na população japonesa, a c.1559del é a variante fundadora associada à forma letal; no registo global, 69% dos doentes japoneses tinham duas variantes, ao contrário das outras regiões, em que 69–86% tinham uma só [15]. Na Europa, Mornet e colaboradores observaram que muitas variantes recorrentes têm uma «âncora» regional, compatível com efeitos fundadores, e o Oxford cita a evidência de efeito fundador para a c.571G>A (E174K) [28, 41].

Os dados europeus mais recentes vêm sobretudo de coortes clínicas e não de estudos populacionais. A coorte de 49 doentes da Europa Central e de Leste (cinco países com dados clínicos) evidenciou subdiagnóstico e acesso limitado à TSE [36]; a coorte espanhola de validação de critérios incluiu 83 adultos com FA persistentemente baixa [47]; e as séries francesas de Mornet sustentam as estimativas de prevalência europeias [6, 28]. No registo global, patrocinado pelo titular da asfotase alfa, as mulheres representam cerca de 75% dos diagnósticos na idade adulta [15]. O mesmo titular, nas notas do comunicado de março de 2026, estima que cerca de 80% das pessoas com hipofosfatasia são adultas e cita uma estimativa americana de prevalência diagnosticada de 2,8 por 100 000; trata-se de informação do promotor, sem o estudo original entre as fontes consultadas [9]. Uma série hospitalar ou um registo não mede a prevalência populacional, e a predominância feminina pode refletir padrões de procura de cuidados e de verificação; o papel das hormonas sexuais na expressão do ALPL permanece desconhecido [26].

Não foram encontrados dados de Portugal nem do Brasil nas fontes consultadas; esta ausência não demonstra inexistência de estudos nesses países.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Hipofosfatasia perinatal com necessidade de dose superior à recomendada (Croácia, 2025)

Petković Ramadža e colaboradores, de Zagreb, descreveram uma rapariga com hipofosfatasia perinatal homozigótica para a variante c.1402G>A, p.(Ala468Thr) [NM_000478.6; NP_000469.3], em que a dose padrão de asfotase alfa não bastou nem no período crítico respiratório nem, anos depois, para controlar o raquitismo [4, 31]. Era a quarta filha de pais saudáveis, referidos como não consanguíneos. A irmã mais velha tinha tido convulsões neonatais e só aos 5 meses foi diagnosticada com hipofosfatasia infantil, por atraso de crescimento, hipotonia e raquitismo, com FA de 4 U/L e hipercalcemia; sem tratamento específico disponível, morreu aos 8 meses por insuficiência respiratória após pneumonia bilateral. Os pais, portadores, receberam aconselhamento genético e recusaram teste pré-natal [31].

A gravidez complicou-se com rutura prematura de membranas, oligoâmnios e ameaça de parto pré-termo às 27 semanas, sem sinais evidentes de displasia óssea na ecografia fetal. O parto ocorreu às 37 semanas (2 490 g; comprimento 46 cm; perímetro cefálico 30,5 cm, percentil 5; Apgar 9/8/10). Ao nascer notaram-se suturas cranianas largas, antebraços encurvados e opacidade corneana; a FA era inferior a 5 U/L e o exame oftalmológico mostrou edema corneano e hipertensão ocular bilaterais, compatíveis com glaucoma congénito. O estudo molecular confirmou a variante da irmã [31]. A radiografia do segundo dia de vida, com suturas largas e ossos do antebraço curtos e encurvados, está disponível na Figura 1 do artigo.

A asfotase alfa começou aos 2 meses, em uso compassivo, a 2 mg/kg três vezes por semana; o PLP e a PEA, muito elevados, desceram após um mês, mas a função respiratória deteriorou-se e surgiram sinais de raquitismo. A dose subiu para 3 mg/kg três vezes por semana às 6 semanas de tratamento e, perante progressão para ventilação mecânica, para 4 mg/kg três vezes por semana (12 mg/kg/semana) um mês depois. Seguiram-se três meses de cuidados intensivos com pneumonias, atelectasias, traqueobroncomalácia, hipertensão pulmonar tratada com sildenafil, ventilação de alta frequência, traqueostomia e sépsis; a doente foi depois desmamada do ventilador [31]. Aos 9 meses fez trabeculectomias pelo glaucoma; as calcificações corneanas, já presentes antes do tratamento, regrediram, o que os autores interpretam como manifestação da doença e não efeito do fármaco. Aos 2 anos tinha litíase renal bilateral (<3 mm) com hipercalciúria (6,7 mg/kg/dia) e hiperfosfatúria, resolvida em 18 meses com hidroclorotiazida e citrato de magnésio [31].

Estável, a criança «cresceu» para fora da dose elevada e manteve 6 mg/kg/semana a partir dos 3 anos, idade em que começou a andar sem apoio. Aos 6 anos piorou: só caminhava apoiada, com joelhos fletidos, a pontuação de gravidade do raquitismo (RSS) era 10 e o conteúdo mineral da coluna lombar tinha Z-score de −6,3, apesar de cálcio normal e PLP dentro da referência; o teste de anticorpos anti-asfotase alfa não estava disponível, a adesão parecia adequada e não havia alterações nos locais de injeção. A TC mostrou desmineralização craniana e craniossinostose, mas a neurocirurgia não foi considerada indicada nessa idade [31]. As radiografias dos joelhos e punhos nessa fase estão na Figura 2, e o crânio em «cobre batido» na Figura 3. Após uma fratura do úmero numa queda, a dose subiu para 10 mg/kg/semana: a fratura consolidou com tratamento conservador, a doente voltou a andar sem apoio ao fim de 3 meses, a RSS desceu para 3,5 em 14 meses (Figura 4) e o Z-score lombar melhorou para −3,7, sem efeitos adversos atribuídos à dose mais alta [31]. Persistiu, porém, uma perturbação do neurodesenvolvimento: aos 8 anos tinha atraso grave, fala não desenvolvida e perturbação do espetro do autismo; nunca teve convulsões. Perdeu precocemente incisivos decíduos com raiz, e os definitivos tinham descoloração do esmalte [31].

10.2. Leitura crítica

O caso concentra várias lições. A história da irmã mostra a evolução natural da forma grave sem TSE, coerente com a mortalidade de 50% da forma infantil não tratada [2]. A ausência de sinais ecográficos não excluiu doença grave num feto com genótipo familiar conhecido, e o recurso ao teste molecular pré-natal foi uma decisão dos pais, como prevê o aconselhamento [2, 31]. A dose total de 12 mg/kg/semana no lactente e de 10 mg/kg/semana aos 6 anos excedeu o máximo do RCM europeu (6 mg/kg/semana) e também o do rótulo americano (9 mg/kg/semana): é uso fora das indicações autorizadas, apoiado por um relato de caso e não por ensaio, e não deve converter-se em regra [7, 8, 31]. A deterioração com PLP normal confirma que os biomarcadores não refletem fielmente a doença óssea sob TSE, em linha com a recomendação de não titular a dose por parâmetros bioquímicos — embora, aqui, a decisão de aumentar a dose tenha sido clínica e radiológica [31, 44]. Por último, a evolução neurológica desfavorável, sem convulsões e com PLP normalizado, reforça que a asfotase alfa não atravessa a barreira hematoencefálica e que o papel da TNSALP no neurodesenvolvimento vai além da vitamina B6 [5, 24, 31]. O glaucoma congénito, não descrito antes na hipofosfatasia segundo os autores, tem etiologia por esclarecer [31].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Sem tratamento, a forma perinatal grave é quase sempre fatal em dias ou semanas, e a mortalidade da forma infantil, sobretudo por complicações respiratórias, era de cerca de 50%; as séries históricas usadas como controlo mostraram 5% de sobrevivência entre os lactentes que precisaram de suporte ventilatório e 27% aos 5 anos nos doentes com início antes dos 6 meses [1, 2, 15, 59]. Com asfotase alfa, a sobrevivência aos 5 anos foi de 84% e, no seguimento de longo prazo do rótulo americano, 69 de 78 doentes perinatais/infantis (88%) estavam vivos no último contacto, até 7 anos [7, 59]. Mesmo com diagnóstico rápido podem ocorrer desfechos desfavoráveis, e os não respondedores radiológicos concentram-se nos casos mais graves e com anticorpos neutralizantes [2, 56]. A esperança de vida não parece afetada nas formas da infância, do adulto e na odonto-hipofosfatasia, segundo a Orphanet, mas a carga de dor, incapacidade e pior qualidade de vida é elevada no adulto, e não depende da idade de início nem do número de variantes [1, 35, 80]. Na análise do registo com 685 doentes de início após os 6 meses, os portadores de duas ou mais variantes tinham mais manifestações esqueléticas (52,1% vs 32,6%), dentárias (73,5% vs 56,0%), musculares (36,8% vs 23,6%) e neurológicas (22,2% vs 8,8%), mas a dor, a incapacidade e a qualidade de vida foram semelhantes [80]. Sem tratamento, alguns lactentes que sobrevivem melhoram espontaneamente, mas o raquitismo, a marcha anómala e a craniossinostose tornam-se evidentes, e a estatura final pode ficar consideravelmente abaixo da média [12]. Ao longo da vida, a mineralização pode melhorar na adolescência e voltar a diminuir na meia-idade [2].

11.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

O GeneReviews recomenda, na forma perinatal, cálcio, fósforo e magnésio séricos (risco de apneia ou convulsões por hipercalcemia), avaliação da função pulmonar (prognóstico e distinção entre forma grave e benigna), avaliação ortopédica com levantamento esquelético e radiografia do crânio, avaliação neurológica, craniofacial/neurocirúrgica, renal (ureia, creatinina, nefrologia), apoio familiar e aconselhamento genético [2]. Nos doentes mais velhos acrescenta 25-hidroxivitamina D, 1,25-di-hidroxivitamina D e PTH para excluir comorbilidade, exame oftalmológico para calcificações ectópicas, ecografia renal para hipercalciúria e nefrocalcinose e avaliação dentária até ao primeiro ano [2].

11.3. Vigilância

Tabela 11.1. Monitorização de doentes sob asfotase alfa, segundo a atualização de Dahir e Dunbar (2025) das orientações de 2017 de Kishnani e colaboradores, ajustada aos recursos de cada centro [44, 81]. TUG, Timed Up and Go; 5TSTS, levantar-se 5 vezes da cadeira.

O GeneReviews propõe um calendário laboratorial ligeiramente diferente, também derivado das orientações de 2017: atividade da FA no início, aos 3, 6 e 12 meses e depois semestral nos lactentes, e no início, às 2 semanas, aos 3, 6 e 12 meses e depois anual em crianças e adultos; PLP, PEA urinária, cálcio ionizado e fósforo no início, aos 1, 3, 6 e 12 meses e anual nos lactentes; hemograma e função hepática; ureia, creatinina e cálcio/creatinina urinários a cada 3 meses nos lactentes; e taxa de filtração glomerular estimada nos adultos [2]. Independentemente do tratamento, recomenda ecografia renal e exame oftalmológico anuais, avaliação dentária semestral a partir do primeiro ano e vigilância neurocirúrgica da hipertensão intracraniana na forma infantil [2]. O RCM europeu acrescenta fundoscopia periódica para papiledema abaixo dos 5 anos e monitorização da PTH e do cálcio [8]. O PNDS francês tem calendário próprio. Sem enzimoterapia, propõe consultas pediátricas semestrais (trimestrais sob tratamento) e ortopedia anual; cálcio, fósforo, PTH, 25-hidroxivitamina D, FA, hemograma, ionograma, função hepática e renal e cálcio, fósforo e creatinina urinários pelo menos anuais; PLP ao diagnóstico; radiografias a cada 1–3 anos (técnica EOS a partir dos 5 anos); tomografia cerebral aos 6 meses nas formas infantis; ressonância com charneira craniocervical a cada 12–24 meses até aos 4 anos e depois a cada 2–5 anos; fundo do olho pelo menos anual durante 3–4 anos; ecografia renal a cada 1–3 anos; e, no adulto, densitometria a cada 2–3 anos se houver fragilidade e exame oftalmológico com lâmpada de fenda a cada 1–3 anos, com consulta de transição aos 17–18 anos e seguimento do adulto a cada 2–3 anos (4–6 meses sob tratamento) [43]. Sob asfotase alfa: análises aos 1, 3, 6 e 12 meses na idade perinatal e primeira infância e depois pelo menos semestrais, ou às 2 semanas, 3, 6 e 12 meses e depois semestrais na criança e no adulto; anticorpos IgG anti-asfotase alfa anuais e se houver deterioração; radiografias do punho e do joelho semestrais durante 2 anos e depois anuais; densitometria a cada 2–3 anos; ressonância da charneira a cada 12–24 meses nas formas infantis tratadas até estabilização (pelo menos 10 anos); provas funcionais e polissonografia antes da entrada na escola e aos 6, 10 e 15 anos nas formas infantis; e exame oftalmológico com fundo do olho e lâmpada de fenda semestral até aos 3 anos e depois pelo menos anual [43]. Dahir e Dunbar advertem que os substratos têm valor prático limitado — o PPi não é comercializado, o PLP pode continuar a ser desfosforilado no tubo pela própria asfotase alfa e não está demonstrado que a variação dos biomarcadores altere desfechos —, pelo que a dose não deve ser titulada por parâmetros bioquímicos; a DXA não é fiável, a biópsia óssea não é aconselhada e a FA sob TSE não reflete a atividade endógena [44].

11.4. Recursos e redes

A ERN BOND (European Reference Network on Rare Bone Diseases) é a rede europeia de referência para as doenças ósseas raras e dedicou à hipofosfatasia uma série de webinars em 2026 [11]. A Orphanet lista centros especializados, redes, testes, registos e organizações de doentes [1]. O GeneReviews indica as associações Hypophosphatasie Europe, Soft Bones (EUA) e Soft Bones Canada, a MAGIC Foundation, a NORD e o International Skeletal Dysplasia Registry da UCLA [2]; na Alemanha, a associação Hypophosphatasie Deutschland participou na elaboração da diretriz S3 de doenças dentárias raras [40]. O Registo Global de HPP (NCT02306720; EUPAS13514), patrocinado pelo titular, é o maior estudo observacional da doença, com mais de 1 500 doentes; a autorização europeia impõe ao titular um registo observacional prospetivo de longa duração (ALX-HPP-501) [8, 15, 55].

12. Resumo e Considerações Finais

A hipofosfatasia é a deficiência da fosfatase alcalina não específica de tecido codificada pelo ALPL. A acumulação de PPi impede a mineralização do osso e do dente; a de PLP explica as convulsões dependentes de vitamina B6 do recém-nascido; e a função da enzima em tecidos não esqueléticos ajuda a compreender a dor, a fraqueza e a fadiga dos adultos. O espectro estende-se da morte perinatal à doença dentária isolada, e a classificação em formas por idade de início está a ser complementada pela distinção entre início antes e depois dos 6 meses e pelos conceitos de portador assintomático e de doença subclínica.

O diagnóstico assenta numa FA persistentemente baixa para a idade e o sexo, depois de excluídas outras causas, e nos critérios major e minor do Grupo de Trabalho Internacional de 2024, que integram substratos, genética e manifestações clínicas; o teste do ALPL é padrão de cuidados mas não condição obrigatória, e os seus limites — variantes de significado incerto, penetrância reduzida em heterozigotos, segundo alelo não detetado — exigem interpretação cuidadosa. A herança é recessiva nas formas graves e recessiva ou dominante nas ligeiras, o que torna o aconselhamento individualizado e dependente do estudo dos progenitores.

A asfotase alfa mudou a sobrevivência das formas perinatal e infantil e melhora o raquitismo, a mobilidade e a qualidade de vida nas formas de início pediátrico, com reações no local de injeção, lipodistrofia, calcificações ectópicas, anafilaxia e anticorpos neutralizantes como principais problemas. Os rótulos diferem: o americano admite 9 mg/kg/semana na forma de início perinatal/infantil e o europeu limita a 6 mg/kg/semana, e nenhum abrange a forma de início no adulto. Os bisfosfonatos e o denosumab devem ser evitados, e a hipofosfatasia deve ser excluída antes de iniciar antirreabsortivos num adulto com FA baixa. A efzimfotase alfa, de administração quinzenal, cumpriu o objetivo primário de eficácia em crianças sem tratamento prévio (MULBERRY), mostrou no CHESTNUT, cujo objetivo primário era de segurança, incidência de eventos adversos semelhante à da asfotase alfa, e não atingiu o objetivo primário no HICKORY em adolescentes e adultos, segundo dados ainda apenas comunicados pelo promotor, e encontra-se em submissão regulamentar no Japão; a ilofotase alfa mostrou apenas efeito em biomarcadores após dose única.

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