Heterotaxia e Isomerismo (Situs Ambiguus)

Espetro de defeitos de lateralidade em que os órgãos toracoabdominais se dispõem de forma anómala no eixo esquerdo–direito, sem corresponder ao situs solitus nem ao situs inversus totalis, com cardiopatia congénita complexa, anomalias esplénicas, má rotação intestinal e, em parte dos casos, disfunção ciliar; etiologia heterogénea, com ZIC3 ligado ao X, genes da via NODAL e genes do organizador esquerdo–direito e dos cílios móveis.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. O eixo esquerdo–direito e a terminologia do situs

O corpo humano é exteriormente quase simétrico, mas a disposição dos órgãos torácicos e abdominais é assimétrica e constante: no situs solitus o coração, o baço e o estômago situam-se à esquerda, enquanto o fígado e a vesícula biliar ficam à direita [26]. O eixo esquerdo–direito do embrião define-se depois de estabelecidos os eixos rostrocaudal e dorsoventral, e a curvatura da ansa cardíaca para a direita é o primeiro sinal morfológico dessa assimetria [26]. O coração é o primeiro órgão a exprimir a lateralidade, o que explica a associação entre heterotaxia e cardiopatia congénita e o caráter sistémico do defeito [18]. Quando a disposição de todos os órgãos se inverte em espelho, fala-se de situs inversus totalis, que ocorre em cerca de 1 em 10 000 indivíduos, em geral sem consequências fisiológicas, segundo o Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics (Oxford Desk Reference) e o GeneReviews, embora com uma incidência de cardiopatia congénita de 3–9%, contra 0,7% no situs solitus [17, 26]. Entre estes dois extremos situa-se o situs ambiguus, ou heterotaxia visceral, em que o situs dos diferentes órgãos assimétricos é discordante [18, 26].

O Nomenclature Working Group da International Society for Nomenclature of Paediatric and Congenital Heart Disease, responsável pelo International Paediatric and Congenital Cardiac Code (IPCCC), definiu a heterotaxia como sinónimo de «heterotaxia visceral» e de «síndrome de heterotaxia» e caracterizou-a como uma anomalia em que os órgãos toracoabdominais internos apresentam uma disposição anómala através do eixo esquerdo–direito do corpo, excluindo por definição o situs solitus e o situs inversus [3]. No mesmo documento, o situs ambiguus define-se como a coexistência, na mesma pessoa, de componentes de situs solitus e de situs inversus [3]. O consenso multidisciplinar norte-americano de 2022 usa o termo heterotaxia (HTX) para todos os defeitos de lateralidade exceto o situs inversus totalis, incluindo o situs inversus abdominal, a poliesplenia com interrupção da veia cava inferior e os defeitos isolados de lateralidade em doenças que afetam o eixo, como a poliesplenia ou a má rotação na discinesia ciliar primária (DCP) [18]. O GeneReviews da DCP sublinha que «heterotaxia» e «situs ambiguus» nem sempre são usados como sinónimos e que a classificação clínica distingue asplenia, poliesplenia, bilateralidade direita predominante (isomerismo direito) e bilateralidade esquerda predominante (isomerismo esquerdo) [17].

1.2. Isomerismo direito e isomerismo esquerdo

O termo isomerismo designa a presença de estruturas morfologicamente direitas, ou morfologicamente esquerdas, de ambos os lados do corpo [18]. No coração, o isomerismo identifica-se pelos apêndices auriculares: o apêndice esquerdo é estreito e tubular, o direito é triangular e de base larga [18]. O isomerismo direito (síndrome de asplenia, síndrome de Ivemark, sequência de bilateralidade direita) traduz uma sinalização bilateralmente «direita» no desenvolvimento precoce e associa-se a duas aurículas morfologicamente direitas, dois pulmões trilobados com brônquios epiarteriais, baço ausente ou hipoplásico e cardiopatia invariavelmente complexa [6, 18, 26]. O isomerismo esquerdo (síndrome de poliesplenia, sequência de bilateralidade esquerda) traduz uma sinalização bilateralmente «esquerda», com duas aurículas morfologicamente esquerdas, dois pulmões bilobados com brônquios hiparteriais, baços múltiplos e, em geral, cardiopatia menos grave; a ausência do nó sinoauricular pode causar bloqueio cardíaco completo [18, 26]. Os apêndices auriculares são com frequência discordantes do situs toracoabdominal, pelo que os apêndices, o fígado, o baço e os pulmões têm de ser avaliados de forma independente; a classificação em isomerismo direito ou esquerdo descreve tendências e não categorias estanques [18, 19]. O isomerismo pulmonar costuma ser assintomático [17].

Duas escolas de nomenclatura convivem na cardiologia pediátrica: a escola de Boston, com a notação segmentar de Van Praagh, e a escola europeia, com a análise segmentar sequencial, que privilegia a descrição da morfologia dos apêndices auriculares; o documento do IPCCC compara as duas e propõe correspondências [3]. Na prática clínica, a descrição completa de cada segmento (situs auricular, conexões venosas sistémicas e pulmonares, conexões auriculoventriculares e ventriculoarteriais, anatomia esplénica, hepática, gástrica e brônquica) é preferível ao uso isolado de um rótulo sindrómico [18].

1.3. Marcos históricos e da descoberta molecular

A associação entre agenesia esplénica e malformações cardíacas foi analisada por Biörn Ivemark em 1955, numa monografia sobre a patogénese das anomalias do conotruncus na «síndrome de agenesia esplénica», com 14 casos novos; daí o epónimo síndrome de Ivemark para a asplenia com isomerismo direito [33]. O Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation (Smith) regista como sinónimo histórico a «tríade de agenesia esplénica, defeitos do coração e dos vasos e situs inversus» e cita as séries de Freedom (1972) e de Van Mierop (1972) sobre as síndromes de asplenia e poliesplenia [6]. A observação, em 1977, de cílios anómalos na síndrome de Kartagener ligou pela primeira vez a função ciliar à lateralidade, e a descrição, em 1987, de uma sequência de lateralidade ligada ao X abriu a via genética [6].

A clonagem posicional de ZIC3 em 1997, num locus previamente mapeado em Xq26.2 por ligação familiar e por uma deleção num homem com situs ambiguus, identificou o primeiro gene associado de forma inequívoca a anomalias do situs humano; o mesmo alelo frameshift associou-se a situs inversus em algumas mulheres heterozigotas [34]. Seguiram-se as variantes em LEFTY A, hoje LEFTY2 na nomenclatura do HUGO Gene Nomenclature Committee (HGNC), em 1999 [13, 35], em ACVR2B no mesmo ano [36], em CFC1 em 2000 [37] e em NODAL em 2009 [38]. A sequenciação de exoma permitiu descrever MMP21 em 2015 [39, 40], PKD1L1 em 2016 [41] e, em 2022, um módulo genético do organizador esquerdo–direito com CIROP, DAND5, PKD1L1 e MMP21, perdido na evolução das espécies cujo organizador não tem cílios móveis [42]. Em 2025 juntou-se a esse módulo CIROZ (antes C1orf127) [43] e, em 2026, DAW1 foi associado a heterotaxia sem DCP num único probando com estudo funcional [44].

1.4. Âmbito do artigo

O artigo trata a heterotaxia visceral nas suas formas de isomerismo direito e esquerdo, as entidades Orphanet ORPHA:137628, ORPHA:423712, ORPHA:649029 e ORPHA:244283, e as formas monogénicas HTX1–HTX13, com a genética, as cardiopatias associadas, a asplenia e a poliesplenia com a respetiva profilaxia, a má rotação intestinal, a atresia biliar e o diagnóstico pré-natal [1, 4, 5]. O situs inversus totalis e a asplenia congénita isolada (RPSA) entram como diagnóstico diferencial [11, 12]. A DCP, que também causa situs inversus e heterotaxia, a cardiopatia congénita em geral e o fenótipo VACTERL ligado a ZIC3 entram no diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Embriologia do eixo esquerdo–direito

No embrião humano, o organizador esquerdo–direito (LRO, de left-right organizer), equivalente ao nó do ratinho, surge na terceira semana de gestação [18]. É formado por células centrais («pit cells») com cílios móveis desprovidos de par central e de raios radiais, rodeadas por células periféricas («crown cells») com cílios imóveis [18]. Esta arquitetura explica uma observação clínica: os defeitos dos raios radiais ou do aparelho central causam DCP sem defeitos de lateralidade, porque esses componentes não existem nos cílios do organizador [17, 18]. No ratinho, os cílios móveis geram um fluxo direcional do fluido extraembrionário em torno do nó, que concentra determinantes esquerdo–direito num dos lados e ativa a expressão génica assimétrica [6]. O modelo de «dois cílios» propõe que o fluxo para a esquerda é detetado por cílios mecanossensoriais periféricos, por um mecanismo ainda desconhecido (cálcio ou força mecânica) [18]. O complexo ciliar PKD1L1–PKD2 participa nessa deteção e restringe a sinalização NODAL ao mesoderme lateral esquerdo [21].

A cascata molecular a jusante está bem caracterizada. O fluxo aumenta a degradação do mRNA de DAND5 (antagonista de NODAL, também designado Cerl2 ou Coco) no lado esquerdo, o que liberta a atividade de NODAL, um ligando da superfamília do fator de crescimento transformante beta (TGF-β), no organizador [13, 18]. NODAL ativa a sua própria expressão no mesoderme lateral esquerdo através do correceptor CRIPTO (TDGF1) e da proteína CRYPTIC (codificada por CFC1), com fosforilação de SMAD2 e entrada no núcleo; LEFTY1 e LEFTY2 restringem a atividade de NODAL; o fator homeobox PITX2, induzido por NODAL no lado esquerdo, medeia a morfogénese assimétrica, incluindo a ansa cardíaca [18, 20, 45]. As vias Wnt, da polaridade celular planar e hedgehog participam também, e a posição posterior dos cílios no organizador depende da via Wnt não canónica e da polaridade celular planar [18]. No embrião de galinha, a activina no lado direito da linha primitiva reprime o sonic hedgehog, cuja expressão residual à esquerda induz NODAL [6].

Em 2022, a análise de genes perdidos ao longo da evolução nas espécies cujo organizador não tem cílios móveis identificou cinco genes de proteínas extracelulares, entre os quais CIROP (metalopeptidase do organizador esquerdo–direito ciliado), expresso especificamente nos organizadores ciliados; no peixe-zebra e no Xenopus, CIROP é necessário só do lado esquerdo, a jusante do fluxo e a montante de DAND5 [42]. O mesmo grupo demonstrou que DAND5, PKD1L1, MMP21 e CIROP formam um módulo próprio dos vertebrados com cílios móveis no organizador, ao qual se junta CIROZ, uma proteína extracelular com péptido-sinal e três domínios ZP-N; a inativação de CIROZ no ratinho causa anomalias de situs, mas no peixe-zebra e no Xenopus não produz anomalias observáveis [43]. Esta divergência entre espécies tem consequências práticas: a ausência de fenótipo num modelo não humano não exclui o papel de um gene na lateralidade humana [43].

A perturbação desta cascata pode ter três resultados: a randomização da lateralidade (metade dos casos com situs solitus e metade com situs inversus, como na DCP com fluxo ausente), a inversão consistente ou a discordância entre órgãos, isto é, a heterotaxia [19, 20]. A bilateralidade direita e a bilateralidade esquerda foram documentadas em membros diferentes de uma mesma família, o que indica que ambas são manifestações de um mesmo defeito primário de lateralização [6].

2.2. Arquitetura genética e rendimento diagnóstico

A heterotaxia é mais frequentemente esporádica e sem causa identificada [18]. O Smith estima que só 20% dos casos se devem a variantes em genes conhecidos [6], e o consenso de 2022 refere pelo menos 33 genes implicados em defeitos de situs humanos, com sobreposição aos genes da tetralogia de Fallot, da dupla via de saída do ventrículo direito (DVSVD), da transposição das grandes artérias (TGA) e do defeito do septo auriculoventricular (DSAV) [45]. A declaração científica da American Heart Association (AHA) de 2018 descreve variações do número de cópias (CNV) clinicamente relevantes em 15–26% dos doentes com heterotaxia, refere que a heterotaxia tem o maior risco relativo de recorrência entre as classes de cardiopatia congénita e que, ao contrário de outras cardiopatias, as variantes de novo não são contribuidores principais [19]. O rendimento dos testes depende da população e do método, como mostra a tabela seguinte.

Os números não são comparáveis entre si. O valor de 7,1% de Li 2019 corresponde a uma coorte não consanguínea analisada com genes candidatos, e os autores concluem que as variantes em genes estabelecidos explicam menos de 20% dos casos, com heterogeneidade de locus extensa e modelos genéticos complexos; não encontraram variantes de novo [47]. Os rendimentos superiores a 40% provêm de populações consanguíneas, nas quais predominam as formas autossómicas recessivas ciliares [50, 51]. Na série francesa, a consanguinidade estava presente, de forma inesperada, em 20% dos casos positivos [48]. Os autores de Ho 2026 situam o rendimento da NGS entre 20% e 30% [52]. Uma meta-análise de 2026 sobre o genoma na cardiopatia congénita (14 estudos, 933 doentes, 2000–2024) encontrou 17,83% de variantes de nucleótido único patogénicas ou provavelmente patogénicas, 9,83% na cardiopatia isolada, 22,36% na sindrómica e 20% de diagnósticos adicionais após microarray negativo; este estudo não é específico da heterotaxia [53].

2.3. Genes, nomenclatura e transcritos

A tabela reúne os genes com relação estabelecida ou emergente com a heterotaxia. Os transcritos MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) e as citobandas são os do HGNC consultado em outubro de 2026 [13]; para genes não incluídos nessa consulta, os dados vêm do GeneGuidance [14–16].

2.4. ZIC3 e a heterotaxia ligada ao X

ZIC3 codifica um fator de transcrição com dedos de zinco do tipo C2H2, da família ZIC, que se liga a um sítio consenso semelhante ao de GLI e é necessário nas fases iniciais do desenvolvimento da linha média axial e da especificação esquerdo–direito, na linha primitiva e no nó [54]. O consenso de 2022 acrescenta que ZIC3 é crítico para a morfogénese do organizador e para o posicionamento posterior dos cílios mediado pela polaridade celular planar [18]. A perda de função randomiza a posição dos órgãos toracoabdominais e causa heterotaxia ligada ao X com cardiopatia complexa [54]. O espetro inclui TGA, comunicação interauricular, comunicação interventricular, DSAV, estenose pulmonar e aórtica e canal arterial patente, isto é, também cardiopatias que não são típicas da heterotaxia; a mesma variante de perda de função pode produzir desde heterotaxia clássica até cardiopatia isolada [19, 54].

No primeiro estudo, de 1997, foram descritas uma variante frameshift, duas missense e duas nonsense em situs ambiguus familiar e esporádico [34]. O rastreio de 194 doentes (61 com heterotaxia clássica, 93 com cardiopatias características da heterotaxia e 11 com situs inversus totalis) encontrou cinco variantes novas e estimou que ZIC3 explica cerca de 1% da heterotaxia esporádica; as variantes no domínio de dedos de zinco e na região N-terminal reduzem a transativação, e as variantes entre os aminoácidos 253 e 323 causam localização citoplasmática aberrante [46]. As estimativas posteriores situam ZIC3 em menos de 3–5% dos homens com heterotaxia [18] ou em até 5% dos homens, com uma percentagem menor nas mulheres, e encontram variantes patogénicas em cerca de 75% das famílias com possível herança ligada ao X [19]. A penetrância nos homens é elevada, com pelo menos um caso descrito de não penetrância [19]. As mulheres heterozigotas não são fiavelmente não afetadas: algumas têm situs inversus, e o rastreio sistemático concluiu que o espetro inclui mulheres afetadas, provavelmente por inativação variável do X [34, 46, 54]. Não há letalidade masculina in utero estabelecida [54].

ZIC3 associa-se também a um fenótipo VACTERL ligado ao X, com ou sem hidrocefalia, que combina anomalias vertebrais, atresia anal, cardiopatia, fístula traqueoesofágica, anomalias renais (como atresia uretral com hidronefrose) e anomalias dos membros (hexadactilia, hipoplasia umeral, aplasia radial, polegar de implantação proximal) [54, 65]. Uma expansão de polialanina de ZIC3 foi descrita com heterotaxia ligada ao X e VACTERL [66], e algumas pessoas têm deleções detetáveis por microarray [66]. A sequência de lateralidade ligada ao X pode combinar-se com agenesia sagrada ou defeitos do tubo neural [26], e as atresias do esófago, do duodeno e do ânus, bem como as malformações das vias biliares e dos rins, foram relatadas nos distúrbios de lateralidade por ZIC3; o Oxford Desk Reference considera as atresias digestivas um componente possivelmente subvalorizado destes distúrbios [67]. A hidrocefalia ligada ao X com características de VACTERL tem dois genes conhecidos, FANCB e ZIC3, e só ZIC3 se acompanha de heterotaxia [65]. O VACTERL é frequente em filhos de mães diabéticas, e alguns casos têm variante ou deleção de ZIC3 [68].

A citobanda de ZIC3 aparece de forma diferente nos livros: Xq26 no Oxford Desk Reference de 2017 (p. 58), Xq26.2 no Smith, que segue a cartografia de 1997, e Xq28 noutra página do Oxford Desk Reference [6, 26, 66]. O HGNC indica Xq26.3, que é a localização adotada neste artigo [13].

2.5. A via NODAL: NODAL, CFC1, LEFTY, ACVR2B, GDF1 e genes de suscetibilidade

NODAL, ligando secretado da superfamília TGF-β, sinaliza através do correceptor CRIPTO, com fosforilação de SMAD2 e entrada nuclear, e é essencial na formação do mesoderme, na padronização axial e no eixo esquerdo–direito [45]. Num estudo de 269 casos não relacionados de heterotaxia clássica ou de malformação cardiovascular de «looping», foram encontradas quatro variantes missense, uma indel em fase e duas variantes de splicing conservado em 14 doentes (5,2%); os portadores tinham mais atresia valvular pulmonar (p = 0,001), e as proteínas missense eram hipomórficas, com redução da ativação mediada por CRIPTO, da fosforilação de SMAD2 e da sua importação nuclear [38]. A herança é autossómica dominante com penetrância reduzida, e a malformação cardíaca isolada de «looping» faz parte do espetro [45].

CFC1 codifica CRYPTIC, membro da família EGF-CFC e correceptor obrigatório de NODAL; as proteínas mutantes descritas em 2000 tinham localização celular aberrante e eram defeituosas no ensaio de resgate do mutante oep do peixe-zebra [37]. O fenótipo descrito inclui heterotaxia com cardiopatia conotruncal (TGA, DVSVD), DSAV, drenagem venosa anómala, asplenia ou poliesplenia, má rotação e anomalias biliares, e há relatos em atresia biliar com poliesplenia [20]. A contribuição de CFC1 é pequena e controversa. Foram encontradas duas variantes em 86 doentes com TGA ou DVSVD, nenhum excesso convincente em 167 doentes com cardiopatia, e três variantes não sinónimas (NM_032545.4:c.61A>C p.(Asn21His), c.140G>A p.(Arg47Gln) e c.232C>T p.(Arg78Trp)) com frequência significativa em afro-americanos não afetados, transmitidas por pais não afetados [20]. Estas três variantes estão hoje classificadas no ClinVar como benignas ou provavelmente benignas [56]. Em 2026, a chamada agregada de variantes em genes parálogos, aplicada a exomas de casos e controlos, concluiu que as variantes de perda de função de CFC1 provavelmente não se associam a heterotaxia em pessoas com cardiopatia congénita [55]. CFC1 tem um parálogo quase idêntico, CFC1B, na mesma banda; com leituras curtas o mapeamento é ambíguo e a chamada diploide padrão não é fiável, pelo que qualquer variante de CFC1 detetada por sequenciação de leituras curtas deve ser validada por um método sensível ao parálogo [20, 55]. O mapeamento de HTX2 para ORPHA:99042 (transposição corrigida com coartação) que surge em algumas bases é incorreto; a entidade correspondente é ORPHA:450 [20].

Em 1999 foram caracterizados dois genes humanos homólogos dos Lefty murinos, LEFTY A e LEFTY B, separados por cerca de 50 kb em 1q42, com quatro exões cada; em 126 casos de malformação do eixo esquerdo–direito foram encontradas uma variante nonsense e uma missense em LEFTY A, na região do nó de cisteínas [35]. O resumo indica que LEFTY A é idêntico a EBAF, que é símbolo anterior de LEFTY2 no HGNC; as variantes de 1999 estão, portanto, em LEFTY2 [13, 35]. O artigo de 2000 sobre CFC1 usa a expressão «LEFTB (formerly LEFTY2)», nomenclatura histórica que não corresponde à atual, porque LEFTB é hoje símbolo anterior de LEFTY1 [13, 37].

ACVR2B codifica o recetor de activina tipo IIB. O ratinho Acvr2b nulo tem comunicações interauricular e interventricular, morfologia direita da aurícula e do pulmão esquerdos e hipoplasia esplénica; no rastreio de 112 casos esporádicos e 14 familiares de malformações do eixo esquerdo–direito foram encontradas duas substituições missense heterozigóticas (uma delas em dois indivíduos não relacionados), ausentes em 200 cromossomas controlo, e os autores concluíram que as variantes de ACVR2B são raras [36]. O fenótipo descrito inclui dextrocardia, arco aórtico à direita, baço à direita e anomalias da veia cava inferior; o OMIM não atribui modo de herança e a penetrância não está estabelecida [16].

GDF1 associa-se a dois fenótipos distintos. O isomerismo auricular direito autossómico recessivo (OMIM 208530) resulta de variantes truncantes bialélicas e manifesta-se por DSAV completo com aurícula comum, conexão auriculoventricular univentricular, drenagem venosa pulmonar anómala, transposição ou má posição das grandes artérias, pulmões trilobados bilaterais, fígado mediano, asplenia e insuficiência cardíaca grave ao nascimento [57]. A primeira descrição foi uma fratria finlandesa de cinco heterozigotos compostos com pais heterozigotos saudáveis, e a confirmação veio de uma variante fundadora truncante homozigótica, p.(Trp203Ter), em famílias árabes consanguíneas com mais de 15 afetados; até 2020 tinham sido descritos cerca de 23 indivíduos com variantes em GDF1 [57]. No ClinVar, a alteração p.(Trp203Ter) existe sob duas descrições nucleotídicas distintas, NM_001492.6:c.608G>A (patogénica ou provavelmente patogénica, vários submissores) e NM_001492.6:c.609G>A (patogénica, um submissor); a fonte consultada não indica qual delas corresponde às famílias fundadoras [56, 57]. A cardiopatia congénita de tipos múltiplos 6 (OMIM 613854), dominante, baseia-se em variantes heterozigóticas de perda de função na tetralogia de Fallot, na TGA e na DVSVD, mas a evidência é contestada e a variante heterozigótica deve ser vista, no máximo, como fator de suscetibilidade [57]. Na série franco-vietnamita de 2026, MMP21 e GDF1 correlacionaram-se com malformações conotruncais graves [52].

Outros genes da via contribuem como fatores raros ou de suscetibilidade. SMAD2 associa-se, além da síndrome de Loeys-Dietz tipo 6 (OMIM 619656), à cardiopatia congénita de tipos múltiplos 8, com ou sem heterotaxia (OMIM 619657), autossómica dominante, descrita em 2 de 362 indivíduos com cardiopatia grave [63]. As variantes missense heterozigóticas de CRELD1 surgem em quase 6% das pessoas com DSAV sem trissomia 21, incluindo o DSAV com heterotaxia, e o OMIM trata-as como suscetibilidade [64]. A redução da força de sinalização de NODAL em vários membros da via, incluindo FOXH1, associa-se a cardiopatias e a holoprosencefalia [20]. O Orphanet regista CITED2 como fator major de suscetibilidade ao situs inversus totalis [11], gene que o Clinical Genome Resource (ClinGen) associa com evidência moderada (2023) a comunicações interauricular e interventricular [69], e a declaração AHA de 2018 refere SHROOM3, GRK5 e ANKS3 como genes não ciliares associados [19].

2.6. Genes do organizador esquerdo–direito: MMP21, PKD1L1, CIROP, CIROZ e DAND5

MMP21 codifica uma metalopeptidase da matriz que pode modular a proliferação e a migração celulares através da remodelação da matriz extracelular [26]. Em 2015 foram descritas variantes recessivas em nove casos-índice com heterotaxia, com ratinhos mutantes Mmp21 com heterotaxia e peixe-zebra morfante com ansa cardíaca anómala [39], e, de forma independente, uma deleção homozigótica de 2 pb numa família consanguínea, única variante codificante com cossegregação, com defeitos de looping e alteração da sinalização Notch no peixe-zebra [40]. A revisão italiana de 2025 reuniu 18 variantes missense em 26 doentes com missense bialélicas: 94% tinham cardiopatia congénita e 64% manifestações extracardíacas variáveis, as variantes distribuíam-se sem agrupamentos, não havia diferença de fenótipo entre homozigotos e heterozigotos compostos, e o mecanismo provável é a perda de função, em especial no domínio catalítico [58]. A variante MMP21 NM_147191.1:c.903G>A p.(Met301Ile), descrita em dois doentes não relacionados com heterotaxia, está classificada no ClinVar como de significado incerto por um único submissor [56, 58]. Em 2025 foi descrita num feto a primeira variante intrónica de MMP21 com efeito no splicing, c.980-16T>A, em heterozigotia composta com c.414del p.(Arg139Glufs*38); o resumo não indica o transcrito [70].

PKD1L1 codifica uma proteína semelhante à policistina-1. Em 2016 foram descritas duas famílias: na primeira, um feto e uma criança falecida com heterotaxia e cardiopatia complexa eram homozigóticos para NM_138295.5:c.6473+2_6473+3del (dador de splicing do intrão 42); na segunda, um doente com situs inversus totalis e cardiopatia era homozigótico para NM_138295.5:c.5072G>C p.(Cys1691Ser), numa cisteína conservada do motivo GPS [41, 71]. O espetro vai do situs inversus totalis ao situs ambiguus, com cardiopatia complexa dominante e variabilidade intra e interfamiliar, e inclui asplenia congénita, hidropsia fetal não imune com cardiopatia e situs inversus em dois fetos da mesma família, e situs inversus com anemia sideroblástica; vários casos são fetais ou neonatais letais, com diagnóstico em fetopatologia [21]. O GenCC classifica a relação como Definitive por dois submissores e Strong por outros dois, e 11 famílias tinham sido descritas até 2021 [21].

CIROP foi associado em 2022 a anomalias de situs recessivas em 21 doentes com variantes de perda de função [42], e CIROZ em 2025 a heterotaxia com cardiopatia em 16 indivíduos de 10 famílias com inativação bialélica [43]. São genes diferentes: CIROP situa-se em 14q11.2 (símbolo anterior LMLN2) e CIROZ em 1p36.22 (símbolo anterior C1orf127) [13]. Na coorte saudita consanguínea de 2025, ambos figuram entre os genes com diagnóstico [51].

DAND5 é o antagonista de NODAL no organizador. Até 2026 estavam descritos, no máximo, quatro probandos com variantes bialélicas: um homozigótico numa coorte de 30 probandos árabe-muçulmanos [50], uma criança com heterotaxia homozigótica para NM_152654.3:c.197del p.(Leu66ArgfsTer22), cuja proteína não inibiu a sinalização de NODAL in vitro [59, 71], e dois probandos árabe-muçulmanos não relacionados com dextrocardia, cardiopatia e heterotaxia homozigóticos para NM_152654.3:c.396_397dup p.(Tyr133SerfsTer11), no último exão, com escape previsto ao decaimento mediado por nonsense e proteína truncada sem domínio DAN [60, 71]. Este último relato pode sobrepor-se ao probando de 2022 [23]. A hipótese de heterotaxia dominante por DAND5 assenta na variante heterozigótica NM_152654.3:c.455G>A p.(Arg152His), encontrada num estudo português em 2 de 38 doentes (um com isomerismo esquerdo, comunicação interventricular com aorta cavalgante e atresia pulmonar; outro com tetralogia de Fallot extrema) e com atividade reduzida num ensaio de luciferase dependente de NODAL [72]. A frequência alélica desta variante, de cerca de 1% no gnomAD v2 com 37 homozigotos, e a ausência de restrição à perda de função em DAND5 (índice pLI de 0) tornam essa evidência fraca [59]. A pesquisa no ClinVar não encontrou registo para p.(Arg152His) [56].

2.7. Ciliopatias de lateralidade sem DCP clássica: CFAP53, CFAP52, CFAP45, MNS1 e DAW1

CFAP53 (antes CCDC11) é essencial para a rotação dos cílios do organizador, mas dispensável para a estrutura e a motilidade dos cílios respiratórios, pelo que causa defeitos de lateralidade sem DCP clássica [61]. O espetro inclui situs inversus totalis em pessoas saudáveis, dextrocardia e heterotaxia com cardiopatia complexa, com variabilidade intrafamiliar marcada: na primeira família, um irmão tinha situs inversus totalis isolado e outro heterotaxia [61]. O GenCC classifica a relação recessiva como Strong, enquanto o Orphanet submete o situs inversus como dominante, uma discordância entre bases [61]. Em 2025 foi relatado um segundo feto com situs inversus totalis por CFAP53 [61].

CFAP52 (WDR16) causa situs inversus totalis ou heterotaxia, com possível cardiopatia e infertilidade masculina; numa série de pessoas com situs inversus sem DCP, uma em nove tinha variantes em CFAP52, e uma família chinesa com infertilidade masculina teve sucesso com injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) [14]. CFAP45 foi descrito em três indivíduos com perda de função bialélica: dois com situs inversus totalis e sintomas respiratórios altos ligeiros e um com diagnóstico pré-natal de heterotaxia e cardiopatia operada; o adulto tinha astenospermia, com cerca de 80% dos espermatozoides em movimento não progressivo ou circular, e nenhum cumpria critérios de DCP, com ultraestrutura e frequência de batimento ciliar respiratório normais [15]. MNS1 causa uma ciliopatia móvel com defeito de lateralidade e infertilidade masculina; uma família amish alargada tem uma variante frameshift fundadora com randomização da lateralidade nos homozigotos e portadores heterozigotos não afetados [22]. A série francesa de 2025 alargou o fenótipo a uma doente com situs inversus completo, miopia grave e agenesia de 10 dentes permanentes e a dois fetos irmãos com síndrome malformativa complexa (com uma segunda variante homozigótica em GLDN) [62]. Num probando com oligoastenoteratozoospermia, três ciclos de ICSI falharam [22].

DAW1 codifica um fator de montagem dos braços de dineína. Em 2026 foi descrito um probando com heterotaxia e cardiopatia complexa, sem má posição extracardíaca e sem DCP, heterozigoto composto para NM_178821.3:c.648+1G>A (NC_000002.12:g.227903110G>A, materna) e NM_178821.3:c.341G>A p.(Arg114Gln) (NC_000002.12:g.227893818G>A, paterna), ambas classificadas como de significado incerto segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [44, 71]. No Xenopus tropicalis, a depleção de Daw1 alterou o padrão esquerdo–direito, a ansa cardíaca e o fluxo mucociliar, com resgate pelo DAW1 humano; p.(Arg114Gln) resgatou o fluxo mucociliar, mas não o padrão esquerdo–direito, comportando-se como alelo hipomórfico dependente do tecido, e c.648+1G>A foi uma perda de função completa, o que levou os autores a propor a reclassificação como provavelmente patogénica [44]. Trata-se de um estudo humano de caso único com modelo animal, sem replicação.

2.8. Genes da discinesia ciliar primária e anomalias de situs

Na DCP, o situs inversus totalis ocorre em 40–50% dos doentes e a heterotaxia em cerca de 9–12%, uma proporção possivelmente subestimada por falta de rastreio sistemático [17]. A DCP envolve mais de 50 genes, autossómicos recessivos exceto FOXJ1 e TUBB4B (dominantes) e DNAAF6, OFD1 e RPGR (ligados ao X), e 20–30% dos doentes ficam sem variante identificada [17]. O GeneReviews separa os genes com anomalias de situs relatadas (frequência aproximada na DCP entre parênteses) — CCDC39 (5%), CCDC40 (9%), CCDC103/DNAAF19 (menos de 2%), CFAP298, CFAP300 (menos de 2%), CLXN/ODAD5, DNAAF1 (menos de 2%), DNAAF2, DNAAF3 (2%), DNAAF4 (3%), DNAAF5, DNAAF6, DNAAF11/LRRC6 (menos de 4%), DNAH1, DNAH5 (22%), DNAH9, DNAH10, DNAH11 (11%), DNAI1 (6%), DNAI2 (menos de 2%), DNAL1, FOXJ1, LRRC56, NME8, ODAD1 (3%), ODAD2 (1%), ODAD3, ODAD4, OFD1, SPAG1, TTC12 e ZMYND10 — dos genes sem anomalias de situs relatadas, que codificam o par central, os raios radiais ou a multiciliogénese: CCDC65/DRC2, CCNO, CFAP54, CFAP57, CFAP74, CFAP221, DNAJB13, DRC1, GAS2L2, GAS8, HYDIN, IFT74, KIAA0586, MCIDAS, NEK10, NME5, RSPH1, RSPH3, RSPH4A, RSPH9, SPEF2, STK36 e TP73 [17]. A tabela de genes do consenso de 2022 inclui na lista de DCP associada a heterotaxia genes de raios radiais e do par central (RSPH1, RSPH4A, RSPH9, HYDIN) e de aplasia ciliar (CCNO, MCIDAS), que, segundo o próprio texto do consenso, causam DCP sem defeitos de lateralidade [18]. A interpretação de uma variante nestes genes num doente com heterotaxia deve ter em conta esta distinção.

2.9. Variantes históricas reinterpretadas

Várias variantes descritas como causais nos primeiros estudos estão hoje classificadas como benignas, o que obriga a reinterpretar relatórios antigos.

A expansão de polialanina de ZIC3 descrita em 2010 não foi normalizada nas fontes consultadas [66]. A numeração de DAND5 é idêntica nas versões NM_152654.2 e NM_152654.3 do transcrito [71].

2.10. Causas cromossómicas, sindrómicas e ambientais

A heterotaxia pode surgir em aneuploidias, rearranjos complexos e microdeleções; a minoria sindrómica inclui a trissomia 13, a síndrome de deleção 22q11.2, a síndrome CHARGE e as ciliopatias sindrómicas, enquanto a maioria dos doentes é não sindrómica e tem desenvolvimento intelectual habitualmente normal [19]. O consenso de 2022 enumera as síndromes com heterotaxia no fenótipo: deleção 22q11.2, aglossia com situs inversus, complexo agnatia-otocefalia, Bardet-Biedl, síndrome cardiourogenital (MYRF), síndrome cardiofacioneurodesenvolvimental (CCDC32), Carpenter, focomelia DK, Ellis-van Creveld, galactosialidose, Hennekam (linfangiectasia-linfedema), Johanson-Blizzard, Marden-Walker, nefronoftise, espetro óculo-aurículo-vertebral, doença renal poliquística, DCP, displasia renal-hepato-pancreática, Sandestig-Stefanova e displasia torácica de costelas curtas 3 [18].

A diabetes materna é o principal fator ambiental conhecido. No estudo de Splitt e colaboradores de 1999, 50% dos casos de isomerismo esquerdo ocorreram em filhos de mães diabéticas [26]. Numa coorte do Norte de Inglaterra com diabetes pré-gestacional, o risco relativo de perturbação da lateralidade em relação a filhos de mulheres sem diabetes foi de 57, contra 170 para a sequência de displasia caudal, 5 para os defeitos do tubo neural e 3 para as cardiopatias congénitas em geral [73]. No registo do Texas, a diabetes materna associou-se a uma razão de prevalência bruta de heterotaxia de 3,13 (intervalo de confiança a 95%, IC 95%, 2,12–4,45) [25]. A embriopatia diabética entra no diagnóstico diferencial. A gemelaridade monozigótica é outro modificador [19]: nos gémeos siameses dicéfalos, o gémeo direito tem quase sempre situs inversus [74]. A asplenia figura entre as anomalias ocasionais da embriopatia varfarínica [75].

2.11. Penetrância, expressividade e doenças alélicas

A expressividade é muito variável: a mesma variante pode produzir heterotaxia clássica, situs inversus totalis ou cardiopatia isolada [19, 61]. Nas formas dominantes da via NODAL, a penetrância é reduzida e os portadores podem ser assintomáticos, o que tem levado a interpretar várias associações como suscetibilidade e não como causa mendeliana [20, 45, 57]. O consenso de 2022 sublinha o papel de modificadores ambientais e genéticos no fenótipo final [18, 37].

Existem sobreposições alélicas com outras malformações. As variantes em FOXH1, NODAL e CRIPTO (antes TDGF1) foram relatadas raramente na holoprosencefalia não sindrómica, sem replicação em coortes grandes, pelo que o seu papel é incerto [76, 77]. GDF1 e SMAD2 associam-se a cardiopatias congénitas sem heterotaxia [57, 63], e ZIC3 ao VACTERL ligado ao X [54]. O capítulo de não compactação do ventrículo esquerdo do livro Clinical Cardiogenetics (CARDIO) descreve isomerismo do apêndice auricular esquerdo em 4 de 66 doentes (6%) com não compactação e cardiopatia congénita, e um locus em 6p24.3–21.1 associado a não compactação, bradicardia, estenose valvular pulmonar, comunicação interauricular, isomerismo brônquico esquerdo, continuação ázigos da veia cava inferior, poliesplenia e má rotação intestinal [78].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Um espetro com tendências por subtipo

A heterotaxia é uma doença sistémica que pode envolver o coração, os grandes vasos, o baço, o fígado e as vias biliares, o intestino, os pulmões e brônquios, o sistema nervoso central e os rins [18, 19]. Os padrões associados ao isomerismo direito e ao isomerismo esquerdo sobrepõem-se substancialmente e a AHA sublinha que não existe um padrão absolutamente definido [19]. A tabela seguinte reúne as características mais frequentes de cada subtipo segundo o consenso de 2022 e o Oxford Desk Reference.

Fontes: consenso de 2022, Tabela 5, e Oxford Desk Reference, Tabela 2.22 [18, 26].

O Smith acrescenta que a bilateralidade direita é duas a três vezes mais frequente no sexo masculino e que a bilateralidade esquerda tem uma razão de sexos próxima de 1; que as cardiopatias complexas, com cianose e insuficiência cardíaca precoce, são a principal causa de morte precoce; que as anomalias renais são mais frequentes (25%) no isomerismo direito; e que entre as anomalias ocasionais se contam má rotação, atresia biliar, vasos portais e hepáticos anómalos, obstrução intestinal, atresia ou estenose anal, agenesia ou hipoplasia renal, malformações ureterais, mielomeningocelo, hipoplasia cerebelosa e arrinencefalia [6]. A figura de síntese do Smith (p. 869) apresenta percentagens por achado para cada forma de bilateralidade, mas a atribuição dos valores a cada achado não é legível na versão consultada, pelo que não são transcritas [6].

3.2. Cardiopatia congénita

A cardiopatia congénita está presente em 50–95% das pessoas com heterotaxia; a maioria do espetro do isomerismo direito, a levocardia isolada (com situs inversus abdominal) e a dextrocardia isolada (com situs solitus abdominal) têm cardiopatia significativa, enquanto o isomerismo esquerdo nem sempre tem defeito intracardíaco relevante [19]. O consenso de 2022 refere malformações cardiovasculares complexas em mais de 80% [18]. O achado mais proeminente é o defeito do canal auriculoventricular, frequentemente desequilibrado, com grandes vasos mal posicionados; a obstrução do ventrículo direito e o retorno venoso pulmonar anómalo predominam no isomerismo direito, e a obstrução do ventrículo esquerdo, a interrupção da veia cava inferior e as alterações do ritmo por ausência do nó sinusal predominam no isomerismo esquerdo [19]. A avaliação anatómica inclui o situs, a posição do coração, o situs auricular, a ansa ventricular, as conexões auriculoventriculares e ventriculoarteriais, o infundíbulo, a relação das válvulas semilunares, os septos e os retornos venosos sistémicos e pulmonares; o miocárdio não compactado pode causar cardiomiopatia precoce ou tardia [18].

O Oxford Desk Reference reproduz uma série clássica de frequências de cardiopatia por subtipo (Burn e Goodship, 2001):

Fonte: Oxford Desk Reference, Tabela 2.21 [26]. A mesma tabela imprime o valor de 35% para a DVPAT na coluna do isomerismo esquerdo, com a coluna do isomerismo direito vazia; a Tabela 2.22 do mesmo livro, o consenso de 2022 e a AHA associam a DVPAT ao isomerismo direito, pelo que esse valor não é reproduzido como dado do isomerismo esquerdo [18, 19, 26]. As séries recentes de base cirúrgica dão uma ordem de grandeza: numa coorte de Los Angeles de 217 doentes operados, 46% tinham DVPAT (supracardíaca em 40, intracardíaca em 34, infracardíaca em 18 e mista em 7), obstruída em 19 [79]; numa série estadual da Austrália Ocidental, 91% dos doentes com isomerismo direito tinham DSAV e 71% circulação univentricular [80].

Na meta-análise de 647 fetos com isomerismo diagnosticado no pré-natal (16 estudos), as proporções agrupadas de DSAV foram de 59,3% (IC 95% 44,0–73,7) no isomerismo esquerdo e 72,9% (IC 95% 60,4–83,7) no direito, e a obstrução da via de saída direita ocorreu em 35,5% do isomerismo esquerdo [81]. Na série de Viena com ressonância magnética (RM) fetal, 7 de 19 fetos (37%) com isomerismo esquerdo tinham anatomia intracardíaca normal, enquanto todos os fetos com isomerismo direito tinham malformação cardíaca [82]. Num estudo de dois centros de Londres com 182 doentes, a cardiopatia esteve presente em 100% do isomerismo direito e em 61,7% do esquerdo [83].

3.3. Condução e arritmias

No isomerismo esquerdo, a ausência do nó sinoauricular pode causar bradicardia e bloqueio auriculoventricular (BAV) completo; no isomerismo direito, os nós sinusais e auriculoventriculares duplos predispõem a taquicardias supraventriculares [18, 26]. Na meta-análise de fetos, as arritmias ocorreram em 36,7% (IC 95% 26,9–47,2) dos fetos com isomerismo esquerdo, sobretudo BAV completo, contra 1,3% (IC 95% 0,2–3,2) no direito [81]. Na série da Austrália Ocidental, 3 de 16 doentes (19%) com isomerismo esquerdo tinham BAV completo [80], e na série cirúrgica neonatal de 2026 o pacemaker definitivo foi mais frequente no isomerismo esquerdo [84]. Alguns recém-nascidos com poliesplenia e BAV completo precisam de pacemaker urgente [18]. Uma revisão de 2025 descreve as arritmias como contribuinte major da morbimortalidade, com substratos de bradiarritmia e de taquiarritmia e necessidade de vigilância do ritmo individualizada e prolongada [85]. O BAV de origem genética fora da heterotaxia integra o grupo dos bloqueios auriculoventriculares genéticos e da doença progressiva da condução cardíaca.

3.4. Baço e risco infeccioso

As anomalias esplénicas ocorrem em até 90% das pessoas com heterotaxia e malformação cardiovascular, e qualquer variação estrutural, incluindo a poliesplenia e o baço anatomicamente normal, pode acompanhar-se de hipoesplenismo funcional [18]. A asplenia associa-se a menos linfócitos B de memória IgM [18]. Numa revisão sistemática, foram documentados 42 episódios de bacteriemia em 32 doentes com heterotaxia; cerca de 79% eram asplénicos e a idade média na bacteriemia foi de 17 meses, e os autores concluíram que o risco de bacteriemia mortal é elevado independentemente do tipo esplénico anatómico [86]. Segundo o consenso de 2022, que cita esse trabalho, 21% dos doentes com bacteriemia comprovada tinham poliesplenia ou baço anatomicamente normal [18]. Numa coorte de centro único de 83 doentes com isomerismo e cardiopatia, 17 (20%) tiveram 21 episódios de bacteriemia, 86% nosocomiais, com idade mediana de 4 meses; a anatomia esplénica foi significativa na análise univariada mas não na multivariada, e nem o tipo de isomerismo auricular nem a profilaxia antibiótica se associaram ao risco [87].

O consenso de 2022, com atribuições a outros estudos, refere uma taxa anual de infeção por microrganismos encapsulados de 4,2% na asplenia ou hipoesplenismo, internamento por infeção em 50% na asplenia anatómica contra 8% na poliesplenia ou baço normal, e mortalidade relacionada com infeção elevada nos dois grupos; na asplenia de outras causas, o risco vitalício de bacteriemia aproxima-se de 5% e o risco de mortalidade pode chegar a 600 vezes o da população geral [18]. A Sociedade Pediátrica Canadiana (CPS) acrescenta que os lactentes com asplenia congénita têm um risco de sépsis fulminante superior ao dos adultos, maior nos três primeiros anos de vida, com mortalidade de 50–70% na sépsis por encapsulados, máxima antes dos 2 anos [88]. Na diretriz da British Society for Haematology (BSH), a sépsis pós-esplenectomia é mais frequente entre os 0 e os 2 anos e acima dos 60 anos, e as infeções podem surgir décadas depois e mesmo com vacinação e profilaxia [27]. Os sobreviventes com heterotaxia têm mais infeções cutâneas, respiratórias e de outros locais, o que o Smith atribui possivelmente à asplenia [6].

3.5. Intestino: má rotação e volvo

A incidência de má rotação nos doentes com heterotaxia que são rastreados é de 58–72% [18]. Num estudo prospetivo de sete instituições do Canadá e dos EUA (2012–2016), 21 de 29 lactentes avaliados (72%) tinham anomalia de rotação; a idade mediana dos sintomas foi de 46 dias (5–171) [89]. Na heterotaxia, a distância entre os pontos de fixação e a largura da raiz do mesentério variam, e o risco de volvo é menor do que na má rotação clássica: 5,8% nos doentes não rastreados com heterotaxia, contra 37% nos lactentes, 22% nas crianças e 12% nos adultos com má rotação sem heterotaxia [18]. Na série de Londres, 20,9% dos doentes precisaram de cirurgia abdominal, sobretudo no primeiro ano de vida, com proporções semelhantes nos dois subtipos (20,4% e 21%) [83]. No pré-natal, a má rotação foi detetada em 14,2% (IC 95% 2,5–33,1) dos fetos com isomerismo esquerdo e 27,1% (IC 95% 7,9–52,0) dos com isomerismo direito [81]. As atresias digestivas (esófago, duodeno, ânus) também ocorrem, em especial com ZIC3 [67].

3.6. Fígado e vias biliares

O fígado pode ser mediano ou transverso, e a posição da vesícula e do estômago é frequentemente anómala [19]. A atresia biliar extra-hepática ocorre em cerca de 6% das crianças com heterotaxia e malformação cardiovascular, cerca de 1000 vezes a frequência da população geral (0,5–0,8 por 10 000), associa-se sobretudo ao isomerismo esquerdo e tem pior prognóstico quando o diagnóstico ou a cirurgia ultrapassam os 3 meses de idade; a ecografia abdominal é pouco sensível para a detetar [18, 26]. O Orphanet individualiza a síndrome de atresia biliar com malformação esplénica (ORPHA:244283), em que CFC1 foi testado como gene candidato [10]. A síndrome de Alagille é outro diferencial com atresia biliar e cardiopatia.

3.7. Via aérea, pulmões e função ciliar

Cerca de 50% das pessoas com DCP têm defeitos de lateralidade, das quais 9–25% com heterotaxia; a prevalência inversa, de DCP ou de disfunção ciliar mais ligeira nas pessoas com heterotaxia, é desconhecida [18]. Num inquérito em linha a pessoas com heterotaxia, 37% referiram bronquiectasias, sintomas respiratórios crónicos ou deteção prévia de agentes associados à DCP, e num grupo de 43 doentes com heterotaxia, 42% tinham um padrão anómalo de batimento ciliar em videomicroscopia de alta velocidade e óxido nítrico nasal (nNO) abaixo ou perto do limiar de 77 nL/min, sem DCP geneticamente confirmada [18]. Numa coorte de 337 doentes com DCP, a heterotaxia esteve presente em 6,3% (21 doentes), a maioria com cardiopatia, uma prevalência de cardiopatia com heterotaxia cerca de 200 vezes superior à da população geral, e os defeitos de situs associaram-se mais a defeitos do braço externo de dineína [90]. As estimativas da proporção de heterotaxia na DCP variam com a época e o método: cerca de 6% no Oxford Desk Reference de 2017 e na coorte de 2007, 9–12% no GeneReviews de 2025 [17, 90, 91]. Na DCP, a heterotaxia associa-se a pior crescimento e a pior função pulmonar [17]. O isomerismo brônquico esquerdo isolado constitui a entidade ORPHA:649029 [9].

3.8. Sistema nervoso central, rins e neurodesenvolvimento

As malformações cerebrais foram encontradas em 46% das autópsias de crianças com isomerismo direito e em nenhuma com isomerismo esquerdo; o rastreio por imagem não é recomendado por rotina [18]. As crianças com heterotaxia têm risco de atraso do desenvolvimento, perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), dificuldades de aprendizagem e de função executiva, e perturbações alimentares [18]. No caso clínico da secção 10, a criança teve atraso da linguagem e da motricidade fina [59]. As anomalias renais são mais frequentes no isomerismo direito [6].

3.9. Formas agrupadas e entidades Orphanet

A síndrome «Cardiac anomalies-heterotaxy syndrome» (ORPHA:137628) é uma síndrome malformativa sem gene associado no Orphanet [7]. A DVSVD com DSAV, estenose pulmonar e heterotaxia (ORPHA:423712) é um subtipo clínico que corresponde ao perfil típico do isomerismo direito [8, 18]. O isomerismo brônquico esquerdo isolado (ORPHA:649029) e a síndrome de atresia biliar com malformação esplénica (ORPHA:244283) representam formas parciais do espetro [9, 10]. A heterotaxia das ciliopatias de lateralidade sem DCP (CFAP53, CFAP52, CFAP45, MNS1) acompanha-se em vários casos de infertilidade masculina por astenospermia [14, 15, 22]. A síndrome de Carpenter tipo 2 (MEGF8) tem defeitos de lateralidade em quase metade dos doentes [92]. Estas formas são descritas no diagnóstico diferencial.

3.10. História natural fetal e história natural sob tratamento

As indicações cirúrgicas neonatais mais frequentes são a DVPAT obstruída e a cianose grave por estenose pulmonar valvular ou subvalvular, ambas mais comuns no isomerismo direito, e as cardiopatias complexas são a principal causa de morte precoce [6, 18]. No registo do Texas (1999–2006), a mortalidade no primeiro ano dos nados-vivos com heterotaxia foi de 30,9% [25]. No período fetal, cerca de um quarto dos fetos com heterotaxia morreu na meta-análise de 2018, a hidropsia ocorreu em 11,8% (IC 95% 2,9–25,6) dos fetos com isomerismo esquerdo, e os preditores de morte fetal numa coorte de Filadélfia foram o BAV completo e a disfunção ventricular [81, 93]. Os dados de sobrevida após tratamento cirúrgico, que descrevem doentes tratados e não a história natural, estão na secção 11.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

A heterotaxia é identificada com frequência na ecografia obstétrica, seguida de ecocardiograma fetal detalhado [18]. As diretrizes da International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG) de 2023 incluem no rastreio cardíaco fetal de rotina a determinação da lateralidade do feto, a confirmação de que o estômago e o coração estão à esquerda, a posição da aorta descendente (à esquerda) e da veia cava inferior (à direita) da coluna no corte da circunferência abdominal, e o eixo cardíaco, normalmente de 45 ± 20° para a esquerda; as anomalias de situs devem ser suspeitadas quando o coração ou o estômago não estão do lado esquerdo [94]. Os sinais ecográficos que levaram ao diagnóstico no primeiro trimestre numa série chinesa foram a posição anómala do estômago e do coração, o estômago e a veia umbilical em lados diferentes, o DSAV completo e a DVSVD; o isomerismo esquerdo associou-se a bradicardia e a onda «a» invertida no ducto venoso [95]. A bradicardia fetal persistente, sobretudo com BAV completo, a hidropsia e a disfunção ventricular são sinais de gravidade [81, 93]. O isomerismo esquerdo sem malformação intracardíaca complexa é o mais facilmente falhado [95].

4.2. Recém-nascido e lactente

No recém-nascido, a heterotaxia deve ser suspeitada perante cardiopatia congénita complexa, sobretudo DSAV desequilibrado com grandes vasos mal posicionados, dextrocardia ou mesocardia, DVPAT ou interrupção da veia cava inferior [19]. A cianose grave e a dificuldade respiratória por DVPAT obstruída são emergências cirúrgicas [18]. A bradicardia ou o BAV completo num recém-nascido com poliesplenia pode exigir pacemaker urgente [18]. Um esfregaço de sangue com corpos de Howell-Jolly inesperados, uma infeção grave por microrganismo encapsulado ou um baço não visualizado numa ecografia de rotina podem revelar uma asplenia ainda desconhecida [27]. A dificuldade respiratória neonatal sem causa aparente é um dos critérios clínicos de DCP [18].

4.3. Sinais de alerta que exigem avaliação imediata

4.4. Criança, adolescente e adulto

A heterotaxia pode ser reconhecida tardiamente quando o isomerismo esquerdo não tem cardiopatia significativa, por exemplo perante uma continuação ázigos da veia cava inferior descoberta em imagem, uma poliesplenia incidental, uma má rotação descoberta numa cirurgia abdominal ou bradicardia sinusal [19, 82]. A prevalência pode estar subestimada por achados subtis, como uma veia cava superior bilateral [19]. A heterotaxia deve também ser considerada perante situs inversus abdominal com levocardia ou dextrocardia com situs solitus abdominal, porque estas discordâncias se acompanham com frequência de cardiopatia significativa [19]. Nos adultos com cardiopatia congénita, a diretriz norte-americana de 2025 refere taxas elevadas de comorbilidade, transplante cardíaco e morte precoce na heterotaxia, e recomenda considerar a referenciação para avaliação genética, sobretudo com história familiar ou traços sindrómicos [96]. Na DCP com sintomas respiratórios, a presença de situs inversus ou de heterotaxia deve levar a ecocardiograma e ecografia abdominal [17].

4.5. Contextos familiares e maternos

A suspeita de forma monogénica aumenta perante consanguinidade parental, recorrência na fratria, afetados do sexo masculino ligados pela linha materna (herança ligada ao X) ou a coexistência de situs inversus totalis e heterotaxia na mesma família [19, 26, 61]. A diabetes materna pré-gestacional deve ser sempre perguntada, sobretudo no isomerismo esquerdo [26, 73]. A infertilidade masculina num homem com situs inversus ou heterotaxia orienta para ciliopatias de lateralidade ou DCP [15, 22, 97].

4.6. Rastreio neonatal

As fontes consultadas não descrevem rastreio neonatal bioquímico ou genético da heterotaxia; a deteção baseia-se no rastreio ecográfico pré-natal e na avaliação clínica e ecocardiográfica após o nascimento [18, 94].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não existem critérios diagnósticos consensuais de uso clínico universal. Para fins epidemiológicos, o National Birth Defects Prevention Study (NBDPS) dos EUA define a heterotaxia como simetria anormal das vísceras em pelo menos três categorias (cardíaca, vascular, abdominal), e o consenso de 2022 reproduz a versão operacional, modificada de Lin 2014 e Foerster 2007, que exige classicamente 3 de 8 características [18, 24].

Fonte: consenso de 2022, Tabela 2 [18]. Na clínica, o diagnóstico assenta na definição do IPCCC (disposição anómala dos órgãos através do eixo esquerdo–direito, excluindo situs solitus e situs inversus) e na descrição segmentar completa de cada órgão [3, 18].

5.2. Avaliação cardíaca e anatómica

O ecocardiograma transtorácico é a base da avaliação pós-natal; o ecocardiograma transesofágico usa-se no perioperatório; a RM cardíaca fornece volumes, função e anatomia tridimensional, com as limitações da anestesia, do gadolínio e dos pacemakers; a tomografia computorizada (TC) cardíaca define a anatomia vascular com dose de radiação modesta; o cateterismo serve para a avaliação hemodinâmica e para intervenções [18]. O eletrocardiograma basal é obrigatório, deve considerar-se registo Holter de pelo menos 24 horas, e o estudo eletrofisiológico está indicado nas arritmias complexas; o mapeamento intraoperatório da condução é cada vez mais usado [18]. Na avaliação abdominal e geral, a ecografia ou a TC abdominal definem o situs visceral e o número e posição do baço; a radiografia de tórax mostra o situs brônquico; as provas hepáticas e a avaliação hepatobiliar procuram atresia biliar; se houver fenótipo VACTERL, acrescentam-se ecografia renal, radiografias da coluna e dos membros e imagem craniana [20, 26, 54]. Nenhum exame não molecular identifica o gene causal [54].

5.3. Avaliação da função esplénica

A asplenia anatómica implica hipoesplenismo presumido; na poliesplenia ou no baço anatomicamente normal, a avaliação é individualizada com imunologia ou infecciologia, e o consenso de 2022 recomenda presumir hipoesplenismo e iniciar profilaxia até a avaliação estar concluída [18]. A tabela resume os testes disponíveis.

O Smith refere ainda os corpos de Heinz no esfregaço [6].

5.4. Avaliação da disfunção ciliar respiratória

O diagnóstico de DCP exige pelo menos dois de quatro critérios clínicos (dificuldade respiratória neonatal inexplicada, tosse húmida durante todo o ano, congestão nasal durante todo o ano, defeito de lateralidade), mais nNO repetidamente inferior a 77 nL/min, genética ou microscopia eletrónica de transmissão (MET) diagnósticas [18]. Como a heterotaxia preenche por si só um dos critérios, a aplicação mecânica destes critérios exige cautela. O nNO não é fiável antes dos 2 anos, e a genética e a MET são negativas em até 30% das pessoas com DCP [18, 19]. O GeneReviews considera a DCP improvável numa pessoa com heterotaxia visceral sem manifestações respiratórias [17]. O consenso de 2022 recomenda rastrear sinais de DCP em todos e, perante sintomas sugestivos, referenciar a pneumologia para nNO e/ou genes de DCP, com MET ou centro da PCD Foundation se esses testes não estiverem disponíveis ou forem inconclusivos [18].

5.5. Má rotação e atresia biliar

O trânsito esofagogastroduodenal com contraste continua a ser o padrão diagnóstico da má rotação e do volvo, com sensibilidade de 96% para o volvo segundo o consenso de 2022; a ecografia é útil no rastreio e a laparoscopia é segura para diagnóstico e tratamento, distinguindo o mesentério estreito, a não rotação de baixo risco e a anatomia atípica [18, 98]. Numa coorte prospetiva de 18 doentes com heterotaxia e anomalia de rotação, a necessidade de cirurgia não se correlacionou com os achados da ecografia nem do trânsito com contraste [99]. O rastreio de rotina da má rotação em assintomáticos não é recomendado pelo consenso de 2022 (secção 7.5) [18]. Para a atresia biliar, a ecografia abdominal é pouco sensível, e a suspeita clínica (icterícia, acolia, colúria) obriga a avaliação urgente [18].

5.6. Teste genético

Não existem diretrizes formais de avaliação genética na heterotaxia; o consenso de 2022 recomenda avaliação por geneticista em todos os doentes, estudo de CNV e de variantes de sequência, com painéis multigénicos comerciais (heterotaxia, lateralidade, cardiopatia, DCP, ciliopatias não móveis, situs inversus), e genoma quando os painéis não explicam o fenótipo; o cariótipo é desnecessário salvo suspeita de trissomia 13 [18]. O Oxford Desk Reference sugere guardar ADN ou estudar ZIC3 quando o heredograma sugere herança ligada ao X, e recorrer à análise genómica (microarray, painel, exoma ou genoma) conforme a disponibilidade [26]. A ordem prática é a seguinte: microarray cromossómico (CNV em 15–26%) [19]; painel ou exoma com genes de lateralidade, de DCP associados a situs e de ciliopatias, idealmente em trio [17, 18]; genoma se negativo [18]. Na heterotaxia, o teste molecular é o que muda o aconselhamento, ao distinguir um risco autossómico recessivo de 25% de um caso esporádico [100].

Os limites dos testes condicionam a interpretação. Um resultado negativo não exclui causa genética: a heterogeneidade de locus é extensa, os genes estabelecidos explicam menos de 20% dos casos e uma parte da DCP não tem variante identificável [17, 47, 54]. As variantes de CFC1 obtidas por leituras curtas têm de ser confirmadas por um método sensível ao parálogo CFC1B [20]. As variantes intrónicas profundas ou de splicing, como MMP21 c.980-16T>A, exigem estudos funcionais (minigene) [70]. As deleções de ZIC3 detetam-se por microarray [66]. As variantes heterozigóticas em genes dominantes de penetrância reduzida (NODAL, CFC1, ACVR2B, GDF1, DAND5) devem ser interpretadas como suscetibilidade até haver segregação, e várias variantes históricas estão hoje classificadas como benignas (secção 2.9) [56, 57, 59]. As variantes de significado incerto (VUS) em genes recentes, como DAW1, CIROZ ou DAND5, beneficiam de estudo de segregação, de dados de consanguinidade e de ensaios funcionais [44, 59].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (de preferência MANE Select), a variante em nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) nos níveis c. e p., a zigosidade (hemizigotia, heterozigotia, homozigotia, heterozigotia composta com fase determinada), a classe ACMG/AMP e as limitações técnicas da região [13, 71]. No caso da secção 10, a variante DAND5 foi inicialmente classificada como VUS «num gene de significado incerto» pelo laboratório, o que ilustra como a classificação depende do estado do conhecimento sobre o gene [59].

5.7. Diagnóstico pré-natal

O ecocardiograma fetal confirma a suspeita ecográfica e permite o aconselhamento e o planeamento perinatal [18]. Na série chinesa de 31 fetos com heterotaxia, 23 foram diagnosticados entre as 11+0 e as 13+6 semanas, com sensibilidade de 74,19%, especificidade de 100%, valor preditivo positivo de 100% e valor preditivo negativo de 99,98%; a maioria dos casos diagnosticados precocemente terminou em interrupção da gravidez [95]. A RM fetal, em Viena, identificou anomalias não cardíacas (situs e baço) em todos os 27 fetos, uma configuração hepática específica em 12 de 19 (63%) com isomerismo esquerdo, sinais de obstrução da DVPAT em três e suspeita de árvore brônquica anómala em 6 de 19 (32%) com isomerismo esquerdo e 3 de 8 (38%) com isomerismo direito [82]. A exatidão do ecocardiograma fetal numa série norte-americana de 102 gravidezes foi de 91% para prever a estratégia univentricular ou biventricular, 75% para a dependência do canal arterial e 69% para o momento da primeira intervenção, menor na anatomia venosa, e o principal erro foi a gravidade da estenose pulmonar [101]. Na meta-análise de 647 fetos, a posição anómala do estômago foi encontrada em 59,4% dos casos de isomerismo esquerdo e 54,5% do direito, e a do fígado em 32,5% e 45,9% [81]. O Oxford Desk Reference refere ecografias às 14, 19 e 22 semanas para o diagnóstico pré-natal da maioria dos distúrbios de lateralidade em gravidezes de risco [26]. O exoma pré-natal tem sido usado em fetos com defeitos de lateralidade para aconselhamento [48, 49, 61]. A declaração da AHA de 2014 sobre doença cardíaca fetal só pôde ser consultada no resumo, pelo que as suas recomendações específicas não são reproduzidas [102].

O diagnóstico pré-natal molecular por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação (PGT-M) são possíveis quando a variante familiar é conhecida e classificada como patogénica ou provavelmente patogénica (secção 8) [18, 100].

5.8. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais

O primeiro diferencial é o situs inversus totalis, em que todos os órgãos estão invertidos de forma concordante. A distinção é anatómica: no situs inversus totalis não há isomerismo dos apêndices auriculares nem do baço, e a cardiopatia, quando existe (3–9%), é menos complexa; na heterotaxia, a discordância entre órgãos é a regra [3, 26]. Os dois quadros fazem parte de um contínuo, porque o NBDPS mostrou diferenças de padrão de defeitos associados (mais DVSVD, canal auriculoventricular, estenose e atresia pulmonar e drenagem venosa anómala na heterotaxia; mais Dandy-Walker, anotia ou microtia e defeitos de membros no situs inversus totalis), mas também sobreposição, e o mesmo genótipo pode produzir ambos na mesma família [24, 61].

O segundo é a DCP, que deve ser procurada em qualquer pessoa com heterotaxia e sintomas respiratórios crónicos; a ausência de manifestações respiratórias torna-a improvável [17]. A deleção 5p da síndrome cri-du-chat pode causar DCP quando o alelo restante de DNAH5 tem uma variante patogénica [17]. Outras doenças sinopulmonares, como a fibrose quística ou as imunodeficiências, não se acompanham de anomalias de situs [17].

A asplenia congénita isolada distingue-se pela ausência de cardiopatia e de outras anomalias de lateralidade; o risco de infeção fulminante é elevado (45% de mortalidade na série francesa), mas esse número não deve ser transposto para a heterotaxia [103]. Na heterotaxia sindrómica, os sinais extracardíacos (craniossinostose na Carpenter tipo 2, cataratas e anomalias dentárias na displasia oculofaciocardiodentária, défice intelectual e hemoglobina H na ATR-X, polidactilia e distrofia retiniana na Bardet-Biedl) orientam o teste genético [92, 107–109]. A embriopatia diabética deve ser considerada sistematicamente no isomerismo esquerdo [26, 73].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e organização dos cuidados

Não existe terapêutica dirigida ao gene nem fármaco autorizado especificamente para a heterotaxia pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) [18, 54]. A gestão tem três frentes críticas: a cardíaca, com definição anatómica completa e reparação cirúrgica ou percutânea por estádios numa equipa de cardiopatias congénitas, em que a complexidade das lesões, e não o genótipo, determina o prognóstico; a esplénica e infecciosa, com avaliação da anatomia e da função do baço e prevenção da sépsis independentemente do tipo esplénico; e a gastrointestinal, com vigilância clínica da má rotação e da atresia biliar [18, 54]. O documento de referência é o consenso multidisciplinar norte-americano de 2022, um consenso de peritos sem graduação formal da evidência, que propõe uma «medical home» num centro terciário com cardiologia, genética e imunologia, e um médico assistente que coordena as imunizações, a resposta à febre e a vigilância do volvo e da atresia biliar [18]. A tabela de organização dos cuidados desse consenso é a seguinte.

Fonte: consenso de 2022, Tabela 1 [18].

7.2. Tratamento cardiovascular

As indicações neonatais mais frequentes são a DVPAT obstruída e a cianose grave por estenose pulmonar valvular ou subvalvular, ambas mais comuns no isomerismo direito; a mortalidade da cirurgia urgente da DVPAT obstruída na heterotaxia foi de 38%, e a mortalidade a 1 ano após reparação neonatal de atresia ou estenose pulmonar foi superior a 12% [18]. Em mais de metade dos doentes opta-se por uma estratégia univentricular: anastomose cavopulmonar (Glenn) aos 3–6 meses, com veia cava superior única ou bilateral, e operação de Fontan aos 2–3 anos; quando a veia cava inferior está interrompida, a ázigos drena a metade inferior do corpo para a veia cava superior, o que altera a sequência cirúrgica [18]. A reparação biventricular pode ser alcançada com recrutamento ventricular faseado, restringindo a comunicação interauricular sem fechar a comunicação interventricular [18]. A mortalidade imediata após Fontan é maior do que em malformações semelhantes sem heterotaxia, mas a mortalidade a longo prazo é semelhante, e os resultados cirúrgicos têm melhorado [18]. O transplante cardíaco tem uma sobrevida a 1 ano de 77,2% na heterotaxia, contra 85,1% sem heterotaxia [18].

As séries de 2025–2026 detalham os fatores de risco. Numa série de 41 recém-nascidos operados num centro norte-americano, 30 (73%) seguiram a via univentricular, com Glenn em 28 (93,3%) e Fontan em 14 (46,7%) no seguimento mediano de 2,3 anos, mortalidade operatória de 9,8% e interestágios de 10%, sem mortes após Fontan, e a DVPAT obstruída associou-se a mortalidade global (razão de riscos, HR, 6,0; IC 95% 1,2–31,2) [84]. Em Los Angeles, entre 217 doentes, a reparação da DVPAT com controlo do fluxo pulmonar e a coartação foram preditores precoces de mortalidade, a atresia tricúspide, a revisão do Fontan e a reparação ou substituição da válvula auriculoventricular foram preditores tardios, e alcançar o Glenn reduziu o risco [79]. Em Toronto, nos doentes com Fontan, a técnica com conduto extracardíaco foi usada em 66%, e a ligação da veia cava inferior à artéria pulmonar contralateral teve 100% de sobrevida, contra 67% (IC 95% 34–87) aos 20 anos quando a ligação era ipsilateral ao ápex; a mortalidade hospitalar foi de 9,8% na heterotaxia contra 1,3% na atresia tricúspide [119]. No Japão, em 151 doentes com síndrome de asplenia em paliação univentricular, os fatores independentes de mortalidade foram a DVPAT, a atresia pulmonar e a insuficiência auriculoventricular moderada ou superior, e, na subcoorte com DVPAT, a atresia pulmonar, a DVPAT infracardíaca e a reparação neonatal da DVPAT [120].

Os doentes com BAV completo ou doença do nó sinusal precisam de pacemaker, por vezes urgente no período neonatal, e as taquiarritmias por nós duplos exigem vigilância e, quando complexas, estudo eletrofisiológico [18, 85]. A hipertensão pulmonar pode complicar o curso: no caso clínico da secção 10, foi tratada com sildenafil aos 13 meses, sem indicação de dose no relato; o uso pediátrico de sildenafil na hipertensão pulmonar associada a cardiopatia congénita não está descrito nas fontes consultadas como indicação específica da heterotaxia [59]. As fontes consultadas não fornecem doses de fármacos cardiovasculares específicas da heterotaxia; a terapêutica médica da insuficiência cardíaca e das arritmias segue as regras gerais da cardiopatia congénita.

7.3. Prevenção da infeção: profilaxia antibiótica

A profilaxia antibiótica contínua é a medida central de prevenção na asplenia e no hipoesplenismo funcional, mas a evidência de eficácia vem da drepanocitose. O único estudo prospetivo controlado mostrou uma redução de 84% das infeções na drepanocitose [88], e o consenso de 2022 refere reduções de 50–80% das infeções pneumocócicas invasivas em algumas populações [18]. Na heterotaxia, a coorte de 83 doentes com isomerismo não encontrou associação entre a profilaxia e a ausência de bacteriemia, com 86% dos episódios nosocomiais, pelo que a profilaxia é uma prática razoável cuja eficácia nesta população não está demonstrada [87]. O consenso de 2022 recomenda iniciá-la na asplenia anatómica e mantê-la na poliesplenia ou no baço normal até se excluir hipoesplenismo [18]. As doses diferem entre as fontes, como mostra a tabela.

Os graus entre parênteses são os da classificação GRADE usada pela BSH (1 = forte, 2 = fraca; A–D = qualidade da evidência) [27]. As diferenças têm explicações práticas. As doses fixas por idade do consenso de 2022 e da CPS refletem as formulações disponíveis em cada país, e a CPS escolhe a amoxicilina por indisponibilidade da suspensão de fenoximetilpenicilina [18, 88]. A duração é o ponto de maior divergência: o consenso de 2022 apoia-se na recomendação do National Heart, Lung, and Blood Institute para a drepanocitose (suspender aos 5 anos, salvo esplenectomia ou DPI prévia) [18]; a CPS refere que o Red Book da American Academy of Pediatrics de 2018 propunha profilaxia até aos 5 anos e pelo menos 1 ano após esplenectomia acima dessa idade, e que a diretriz britânica de 2011 e a australiana de 2017 a mantinham até aos 16 anos, após DPI ou na esplenectomia por neoplasia hematológica [88]; a BSH 2024, reconhecendo a falta de dados robustos, considera razoável a profilaxia até aos 5 anos e acima dos 65 anos e identifica como fatores de risco alto a idade inferior a 5 anos ou superior a 65, a DPI prévia, a esplenectomia por neoplasia hematológica e a imunossupressão [27]. A CPS justifica a opção vitalícia com a ocorrência de sépsis até 65 anos após esplenectomia e com a ausência de emergência de pneumococos resistentes sob profilaxia prolongada, ponderando a adesão, o acesso a cuidados, as resistências locais e a sépsis prévia [88]. Num doente sob profilaxia que desenvolve uma infeção sistémica, a BSH recomenda iniciar logo um antibiótico de outra classe [27]. As fontes consultadas não descrevem a posologia do BNF for Children, cujo acesso está restrito ao Reino Unido, nem o perfil de efeitos adversos destes antibióticos, que são medicamentos genéricos sem autorização específica para esta indicação.

7.4. Prevenção da infeção: vacinação

Todas as pessoas com heterotaxia e asplenia ou hipoesplenismo devem completar o calendário nacional e receber vacinação adicional antipneumocócica, antimeningocócica e anual contra a gripe [18, 27, 121]. Os esquemas diferem por país e mudaram desde 2022: o consenso de 2022 seguia as recomendações do Centers for Disease Control and Prevention (CDC) e do Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) da época, com vacina pneumocócica conjugada 13-valente (PCV13) e Haemophilus influenzae tipo b (Hib) de rotina, vacina polissacarídica 23-valente (PPSV23, PPV23 no Reino Unido) aos 2 anos com reforço 5 anos depois, vacina conjugada meningocócica dos serogrupos A, C, W e Y (MenACWY) aos 11–12 anos com reforço aos 16 e vacina contra o meningococo B (MenB) a partir dos 10 anos [18]. Esses esquemas foram substituídos pelas recomendações seguintes.

Reino Unido (BSH 2024), crianças até aos 10 anos:

Fonte: BSH 2024, Tabela 2 [27]. Acima dos 10 anos e nos adultos, a BSH não recomenda Hib, recomenda 1 dose de PPV23 repetida de 5 em 5 anos, 1 dose de MenACWY, 2 doses de 4CMenB com pelo menos 4 semanas se nunca vacinado, gripe anual e vacina contra a COVID-19; a vacina conjugada 20-valente (PCV20) está licenciada em adultos, mas em maio de 2023 não fazia parte do programa britânico e é uma alternativa à PPV23 nos adultos hipoesplénicos, sem evidência sobre reforços (2D); a MenB-fHbp (Trumenba®) é alternativa a partir dos 10 anos, em 2 doses com 6 meses ou 3 doses (0, pelo menos 1 mês e pelo menos 4 meses após a 2.ª) (2C), sem evidência sobre reforços MenB (2D) [27]. A BSH deixou de recomendar a dose adicional de Hib fora do calendário infantil (1B) e os reforços de MenACWY, por imunidade de grupo no Reino Unido (1C) [27]. O Green Book de 2020, anterior à BSH, previa no diagnóstico antes de 1 ano 2 doses de MenACWY com pelo menos 4 semanas no 1.º ano, uma dose adicional de PCV13 (2 doses de primovacinação com 8 semanas de intervalo), reforço de MenACWY 8 semanas após as vacinas de 1 ano, reforço adicional de PCV13 pelo menos 8 semanas após o reforço de 1 ano e PPV23 após o 2.º aniversário e pelo menos 8 semanas após a última PCV13 [121]. A BSH 2024 já não exige a PCV13 adicional e indica 2 doses de MenACWY com pelo menos 8 semanas antes dos 6 meses [27].

EUA (CDC, calendário de 2 de julho de 2025), asplenia anatómica ou funcional:

O estado regulamentar do calendário norte-americano exige uma nota. A página oficial do CDC indica que, por ordem preliminar de 16 de março de 2026 no processo American Academy of Pediatrics et al. v. Kennedy et al. (n.º 1:25-cv-11916, Tribunal Distrital do Massachusetts), foram suspensas todas as votações do ACIP das reuniões de junho, setembro e dezembro de 2025 e o memorando de decisão do Diretor interino do CDC de 5 de janeiro de 2026 que revia o calendário infantil, e que o calendário de 2 de julho de 2025 é o calendário em vigor [122]. A descrição baseia-se no aviso da página oficial; o texto da decisão judicial não foi consultado, e o desfecho do processo pode alterar o calendário aplicável nos EUA.

Canadá (CPS 2019, calendário canadiano da época): PCV13 em 4 doses (2, 4, 6 e 12–15 meses), 2 doses com pelo menos 8 semanas entre os 12 e os 24 meses se não vacinado e 1 dose acima dos 24 meses; PPV23 cerca de 8 semanas após a PCV13, com reforço 5 anos depois; vacina meningocócica quadrivalente conjugada (MCV4) aos 2, 4, 6 e 12–15 meses (ou 2, 4 e 12 meses com Nimenrix®), 2 doses com 8 semanas entre os 12 e os 23 meses e acima dos 2 anos; 4CMenB (Bexsero®) com 2 ou 3 doses entre os 2 e os 11 meses, 2 doses com pelo menos 8 semanas entre os 12 meses e os 10 anos e Bexsero® ou Trumenba® em 2 doses com 6 meses entre os 11 e os 18 anos; revacinação com MCV4 de 5 em 5 anos, enquanto não houver dados sobre a duração da imunidade; Hib aos 2, 4, 6 e 18 meses, com 1 dose acima dos 5 anos se não vacinado ou incompleto, e alguns peritos dão uma dose adicional a todos; gripe anual desde os 6 meses e vacinação dos contactos domiciliários [88]. A CPS mantém, portanto, a Hib adicional e duas doses de MCV4, que a BSH já não recomenda [27, 88].

França (HAS, recomendação validada a 23 de julho de 2026): a vacina pneumocócica conjugada 20-valente (VPC20) substitui as restantes em todas as idades pediátricas: nos lactentes, a partir das 8 semanas, em esquema 3+1 (2, 4 e 6 meses e reforço aos 11 meses), terminando com VPC20 os esquemas iniciados com VPC13 ou VPC15; nas crianças de risco dos 15 meses aos 18 anos, dose única de VPC20 pelo menos 8 semanas após a última vacina pneumocócica. A HAS deixa de recomendar o VPC13, o VPC15 e a vacina polissacarídica 23-valente nas crianças de risco, e nos adultos de risco dos 18 aos 64 anos e em todos os adultos com 65 anos ou mais prefere a vacina conjugada 21-valente (VPC21) em dose única, sem se pronunciar sobre doses repetidas [123]. A posição francesa afasta-se, assim, dos reforços de PPV23 de 5 em 5 anos mantidos no Reino Unido e da opção PCV20 ou PPSV23 do CDC, que nos imunodeprimidos com PPSV23 prevê nova dose de PCV20 ou PPSV23 pelo menos 5 anos depois [27, 124].

7.5. Prevenção da infeção: febre, educação e viagens

A febre numa criança com heterotaxia é uma emergência. O consenso de 2022 define o limiar de 38,5 °C (101,3 °F) para avaliação imediata de sépsis e antibiótico empírico; com mau aspeto ou análises preocupantes, a criança é internada, e com bom aspeto e seguimento fiável pode ter alta com reavaliação em 24–48 horas, segundo um algoritmo modificado de Loomba 2016 [18]. A CPS recomenda observação médica imediata perante febre súbita, hemocultura sem atrasar o antibiótico e ceftriaxona 100 mg/kg/dose (máximo de 2 g por dose) a todos os doentes; onde os pneumococos com resistência intermédia ou alta são prevalentes, ceftriaxona com vancomicina 60 mg/kg/dia em doses divididas de 6 em 6 horas; na alergia grave à penicilina ou às cefalosporinas, vancomicina com ciprofloxacina [88]. A BSH recomenda que todos tenham um antibiótico de resgate em casa (1A) e que uma infeção apesar das medidas leve a antibiótico parentérico e internamento urgente (1A) [27]. O consenso de 2022 sugere uma reserva de antibiótico em casa para quem vive longe dos cuidados de saúde [18].

A BSH recomenda ainda cartão de alerta e informação escrita (1A), educação sobre viagens, malária e mordeduras de animais (1B), registos clínicos assinalados com o estado vacinal documentado (1A) e, idealmente, um registo local ou nacional de doentes de risco (2C) [27]. A agência de saúde britânica disponibiliza um folheto e um cartão para pessoas com baço ausente ou disfuncional [125]. Nas mordeduras de animais, pelo risco de Capnocytophaga canimorsus, a CPS indica amoxicilina com ácido clavulânico; nas viagens a zonas de malária, a asplenia aumenta o risco de forma grave, e recomendam-se a quimioprofilaxia e as medidas de barreira [88].

7.6. Má rotação intestinal e cirurgia de Ladd

A conduta na má rotação assintomática é o ponto em que a prática mais mudou na última década. O consenso de 2022 não recomenda o rastreio de rotina nem a cirurgia de Ladd profilática na heterotaxia: as complicações a 30 dias da cirurgia de Ladd foram de 14–57% (oclusão por aderências, insuficiência renal, paragem respiratória, sépsis), a mortalidade do procedimento na heterotaxia foi de 13–22%, superior à dos doentes sem heterotaxia por complicações cardiovasculares, e o risco vitalício de obstrução após Ladd por aderências é de 3–15% [18]. O volvo confirmado no trânsito com contraste exige Ladd de emergência [18]. A cirurgia num doente assintomático pode ser considerada quando não há acesso rápido a cuidados, como nas comunidades remotas, e, se a cirurgia eletiva for escolhida, deve ser adiada para depois da conexão cavopulmonar ou da reparação cardíaca completa, num centro com anestesia cardíaca pediátrica; o adiamento associa-se a menos dias de ventilação, nutrição parentérica e internamento, sem alterar a mortalidade hospitalar [18]. A laparoscopia tem baixa recorrência, mas pode prolongar a isquemia [18].

A revisão sistemática da American Pediatric Surgical Association (APSA) de 2015, sobre a literatura de 1980 a janeiro de 2013, encontrou evidência mínima para o rastreio de assintomáticos, sugeriu considerar a cirurgia nos mais novos e a observação nos mais velhos, admitiu a observação da má rotação atípica com mesentério de base larga e considerou razoável adiar a cirurgia de Ladd até depois da paliação nos doentes com cardiopatia grave, com educação extensa e seguimento apertado, sublinhando a má qualidade dos dados [98]. No estudo prospetivo de 2018, dos 7 Ladd realizados, 4 foram profiláticos (3 deles combinados com outra cirurgia) e 3 de emergência, e nenhuma criança em vigilância teve volvo agudo do intestino médio no seguimento mediano de 1,6 anos (0,06–4,93) [89]. Numa via clínica prospetiva de um centro norte-americano (2016–2019), com rastreio de sintomas trimestral nos 2 primeiros anos e depois anual, 72,2% dos 18 doentes com anomalia de rotação permaneceram assintomáticos sem cirurgia intestinal no seguimento mediano de 5 anos, 16,7% tiveram intolerância alimentar ou má progressão ponderal e foram submetidos a gastrostomia e laparoscopia diagnóstica com Ladd, e 11,1% tiveram exploração urgente por suspeita de volvo [99]. Na base nacional de readmissões dos EUA (2010–2014), entre 4797 recém-nascidos com má rotação, 16% tinham heterotaxia; o Ladd foi feito em 56% dos que tinham heterotaxia e em 73% dos restantes, e a heterotaxia associou-se a mais reabertura da ferida (8% vs 1%), sépsis (9% vs 2%), infeções (19% vs 11%), trombose venosa (9% vs 1%) e ventilação prolongada (39% vs 22%), sem readmissões por volvo em nenhum dos grupos; a identificação dos casos por códigos administrativos limita a interpretação [126]. Na série de Londres, 86% dos doentes estavam livres de Ladd aos 10 anos e 79% livres de qualquer cirurgia gastrointestinal [83].

7.7. Atresia biliar

A atresia biliar deve ser procurada ativamente pela clínica: os pais são ensinados a reconhecer icterícia, fezes acólicas e urina escura, e a suspeita leva a avaliação urgente por gastrenterologia ou cirurgia pediátrica, sobretudo nas primeiras 8 semanas, porque o diagnóstico ou a cirurgia depois dos 3 meses pioram o prognóstico [16, 18]. A ecografia abdominal de rotina não é suficiente para a excluir [18].

7.8. Tratamento respiratório e perioperatório

Nos doentes com disfunção ciliar respiratória, uma série de 27 doentes teve mais complicações respiratórias pós-operatórias, sem diferença no tempo de internamento ou na mortalidade [18]. A DCP pré-existente não impede a cirurgia cardíaca, mas uma resistência vascular pulmonar elevada pode tornar a paliação univentricular menos favorável, e a otimização perioperatória inclui antibióticos e limpeza das vias aéreas [18]. A diretriz norte-americana de 2025 para adultos com cardiopatia congénita refere que os doentes com heterotaxia e disfunção ciliar tiveram mais complicações respiratórias pós-operatórias e maior uso de agonistas beta inalados, que melhoram a função ciliar, e que identificar previamente a disfunção ciliar permite, em colaboração com a pneumologia, usar protocolos pré-operatórios de limpeza das vias aéreas e, potencialmente, melhorar a recuperação [96]. Na DCP confirmada, o tratamento assenta na limpeza regular das vias aéreas, na antibioterapia proativa, nas vacinas respiratórias e na atenção à otite e à rinossinusite [18].

7.9. Neurodesenvolvimento, saúde mental e outras áreas

O consenso de 2022 recomenda rastreio anual do desenvolvimento e psicológico do doente e dos pais, dada a frequência de atraso do desenvolvimento, PHDA, dificuldades de aprendizagem e de função executiva e perturbações alimentares [18]. No caso clínico da secção 10, a criança precisou de terapia da fala e ocupacional [59]. Nos homens com ciliopatias de lateralidade (CFAP45, CFAP52, MNS1), recomenda-se avaliação andrológica; a ICSI teve sucesso numa família com CFAP52 e falhou em 3 ciclos num doente com MNS1 [14, 15, 22]. Na síndrome de Carpenter tipo 2, a gestão inclui libertação precoce das suturas com avanço fronto-orbitário, correção da polissindactilia, avaliação cardiológica, orquidopexia e controlo do peso [92].

7.10. Estado regulamentar comparado

As fontes consultadas não incluem os resumos das características do medicamento europeus das vacinas nem o estado de comercialização da Penbraya® na União Europeia; a informação regulamentar europeia acima reflete as diretrizes britânicas.

7.11. Estudos de intervenção, coortes de gestão e ensaios registados

Não existem ensaios clínicos aleatorizados de tratamento específicos da heterotaxia [127]. A evidência que sustenta as decisões provém de coortes observacionais e da extrapolação da drepanocitose.

O registo inclui ainda estudos observacionais concluídos sobre a genética do eixo esquerdo–direito (NCT00341133, n = 900), a rotação intestinal (NCT01591928, n = 40, provavelmente correspondente ao estudo de 2018), a discinesia na heterotaxia (NCT00608556, n = 3) e a distribuição racial da heterotaxia (NCT00485654, terminado, n = 65), um estudo de fase 2 sobre a PPSV23 após lesão esplénica (NCT02232191) e uma coorte nacional francesa de pessoas asplénicas (NCT04199403, 6000 previstos) [127]. Estes estudos têm limites que condicionam a leitura. Nenhum é aleatorizado na heterotaxia; as séries são pequenas, unicêntricas ou administrativas, com seguimentos curtos para um evento raro como o volvo, e não permitem comparações indiretas entre si. A redução relativa de 84% da drepanocitose aplica-se a uma doença com taxa basal de infeção e espetro de microrganismos diferentes, e a ausência de efeito da profilaxia na coorte de 2017 resulta de um estudo com poucos eventos, maioritariamente nosocomiais, que não exclui um benefício na infeção comunitária [87, 88]. A pesquisa negativa de ensaios terapêuticos no registo não prova a sua inexistência fora dele [127].

7.12. Novidades dos últimos 12 meses (outubro de 2025 a outubro de 2026)

Não há autorizações regulamentares nem pareceres de agências relativos à heterotaxia neste período nas fontes consultadas.

7.13. Situações especiais: gravidez, lactação, perioperatório e transição

A gravidez numa mulher com heterotaxia é sobretudo uma questão de cardiopatia congénita do adulto, com avaliação pré-concecional do risco cardiovascular e aconselhamento genético [96]. O CDC não faz recomendação sobre PCV ou PPSV23 na gravidez por falta de dados, o que torna desejável completar a vacinação antes da conceção [122]. As fontes consultadas não descrevem o uso dos antibióticos profiláticos na lactação. No perioperatório, os pontos específicos são a otimização respiratória quando há disfunção ciliar, o adiamento da cirurgia abdominal eletiva para depois da conexão cavopulmonar e a realização num centro com anestesia cardíaca pediátrica [18, 96]. Na transição para os cuidados de adultos, a diretriz de 2025 sublinha que a maioria dos adultos com cardiopatia congénita não teve acesso a avaliação genética na infância e recomenda considerar a referenciação para avaliação genética quando há história familiar ou traços sindrómicos (classe 2a, nível de evidência C-EO) [96].

7.14. Recomendações das diretrizes e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por cenário

A heterotaxia tem o maior risco relativo de recorrência entre as classes de cardiopatia congénita, o que traduz uma componente genética forte [19]. O risco concreto depende de haver ou não diagnóstico molecular.

O tipo de isomerismo não se repete necessariamente: a bilateralidade esquerda e a direita foram observadas em membros diferentes da mesma família, e um irmão com situs inversus totalis isolado não exclui heterotaxia numa gravidez seguinte [6, 61]. No contexto geral da cardiopatia congénita, um estudo dinamarquês com mais de 18 000 doentes encontrou recorrência em irmãos de 1,4% para o mesmo defeito e 1% para defeito diferente, com riscos relativos de 15,17 em gémeos monozigóticos e 3,33 em dizigóticos; estes números não são específicos da heterotaxia [128]. As fontes consultadas em linha não fornecem riscos empíricos numéricos atualizados para a heterotaxia não sindrómica nem estimativas da frequência de mosaicismo germinativo; quando uma variante de ZIC3 ou de um gene dominante não é encontrada nos pais, o risco de recorrência não é nulo, porque um mosaicismo parental não detetado não pode ser excluído por um teste em sangue [54].

8.2. Teste em cascata e portadores

Quando há uma variante patogénica identificada, o teste dos pais esclarece a fase e o modo de herança e permite oferecer teste aos familiares em risco [100]. Na heterotaxia ligada ao X, as mulheres heterozigotas de ZIC3 devem fazer ecocardiograma e imagem abdominal, porque podem ter manifestações [54]. Nas formas dominantes com penetrância reduzida (NODAL), a avaliação em cascata dos familiares está implícita na prática, mas não codificada em diretriz [45]. Nas formas recessivas de populações fundadoras, o rastreio de portadores na família alargada é útil: GDF1 p.(Trp203Ter) em famílias árabe-muçulmanas, o frameshift de MNS1 na comunidade amish e DAND5 c.396_397dup em famílias árabe-muçulmanas [22, 57, 60]. Os portadores heterozigotos de MNS1 não são afetados [22].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O consenso de 2022 recomenda ecocardiograma fetal em todas as gravidezes futuras dos pais de uma criança com heterotaxia [18]. O Oxford Desk Reference sugere ecografias às 14, 19 e 22 semanas, que permitem o diagnóstico pré-natal da maioria dos distúrbios de lateralidade [26]. Quando a variante familiar é conhecida e classificada como patogénica, o diagnóstico pré-natal molecular e o teste genético pré-implantação são opções a discutir em consulta de genética [18, 100]. Sem diagnóstico molecular, a vigilância ecográfica é a única opção; a ecocardiografia fetal falha com maior frequência o isomerismo esquerdo sem cardiopatia complexa e a anatomia venosa [95, 101]. A interrupção da gravidez foi a evolução da maioria dos casos diagnosticados no primeiro trimestre numa série chinesa e de 21 de 102 gravidezes numa série norte-americana, o que mostra a importância de um aconselhamento informado pela variabilidade de prognóstico [95, 101].

8.4. Fertilidade e opções reprodutivas dos próprios doentes

Nos homens com ciliopatias de lateralidade (CFAP45, CFAP52, MNS1) ou com DCP, a infertilidade por astenospermia é frequente; a DCP associa-se a infertilidade em cerca de 50% dos homens segundo o Oxford Desk Reference [14, 15, 22, 91]. A ICSI teve resultados variáveis: bem-sucedida numa família com CFAP52 e falhada em 3 ciclos num doente com MNS1 [14, 22]. As mulheres com DCP podem ter subfertilidade ou maior risco de gravidez ectópica, segundo a PCD Foundation [129]. Nos adultos com cardiopatia congénita, a consulta de genética oferece aconselhamento pré-concecional sobre o mecanismo e os riscos para a descendência [96].

8.5. Aconselhamento de menores e conteúdos da consulta

O teste de menores assintomáticos só tem justificação quando o resultado altera a vigilância imediata, como no caso da imagem cardíaca e abdominal de uma irmã heterozigota de ZIC3 [54]. A consulta de aconselhamento deve abordar a etiologia, a variabilidade de expressão, a possibilidade de um teste negativo não excluir causa genética, o significado das variantes de suscetibilidade, os riscos de recorrência, o papel da diabetes materna e as opções na gravidez seguinte [18, 19, 26].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As estimativas variam com a definição (heterotaxia isolada ou todos os defeitos de lateralidade), a fonte (registo de base populacional, estudo caso-controlo, centro único), o denominador (nascimentos totais ou nados-vivos) e a inclusão de interrupções da gravidez. Nenhuma delas é uma prevalência nacional validada.

A estimativa de 0,48 por 10 000 da Austrália Ocidental é inferior às norte-americanas porque conta só nados-vivos com seguimento num serviço cardiológico, enquanto o NBDPS e o registo do Texas incluem casos identificados por vigilância ativa de defeitos congénitos [24, 25, 80]. As cardiopatias estruturais, como referência, ocorrem em cerca de 7 por 1000 nados-vivos [130].

9.2. Sexo, ascendência e fatores maternos

No registo do Texas, a prevalência foi cerca de 70% maior em filhos de mães hispânicas e negras não hispânicas, 28% maior no sexo feminino (razão de prevalência bruta 1,28; IC 95% 1,04–1,59) e 3,13 vezes maior com diabetes materna (IC 95% 2,12–4,45) [25]. No NBDPS, os defeitos de lateralidade foram mais frequentes em recém-nascidos pré-termo e em filhos de mães não brancas ou com menos de 20 anos [24]. O Smith descreve um predomínio masculino de duas a três vezes no isomerismo direito e uma razão de sexos próxima de 1 no esquerdo [6]; na Austrália Ocidental, 53% dos doentes eram do sexo masculino [80]. Estas diferenças de sexo entre fontes refletem definições e populações diferentes e não permitem uma conclusão única. Um estudo registado sobre a distribuição racial da heterotaxia (NCT00485654) foi terminado com 65 participantes [127].

9.3. Populações fundadoras e consanguíneas

Nas populações com consanguinidade elevada, as formas autossómicas recessivas dominam e o rendimento do exoma ultrapassa 40% [50, 51]. Em Israel, 17 de 30 probandos árabe-muçulmanos (56,7%) tiveram diagnóstico molecular, com variantes homozigóticas em genes ciliares e em GDF1, PKD1L1 e DAND5 [50]. A variante GDF1 p.(Trp203Ter) é fundadora em famílias árabes consanguíneas com mais de 15 afetados [57], e DAND5 c.396_397dup foi encontrada em homozigotia em probandos árabe-muçulmanos não relacionados [60]. Na Arábia Saudita, 7 de 9 variantes diagnósticas eram homozigóticas [51]. Na comunidade amish, uma variante frameshift fundadora de MNS1 causa randomização da lateralidade nos homozigotos [22]. A primeira descrição de GDF1 recessivo foi uma fratria finlandesa de heterozigotos compostos, sem indicação de efeito fundador [57]. A criança do caso clínico, de ascendência gambiana com pais primos direitos, tinha múltiplas regiões de homozigotia, e a variante DAND5 estava numa delas [59].

9.4. Europa, Portugal e Brasil

Os dados europeus disponíveis nas fontes consultadas são de séries clínicas e não de registos de base populacional: dois centros de Londres (182 doentes com isomerismo) [83], Viena (27 fetos com RM) [82], França (80 fetos com painel NGS; série franco-vietnamita de 2026; doente MNS1) [48, 52, 62], Itália (revisão de MMP21) [58] e Turquia (62 fetos de um centro terciário, com anomalia extracardíaca em 25% do isomerismo direito e 44% do esquerdo) [131]. A prevalência europeia da rede EUROCAT não foi pesquisada especificamente. Em Portugal, um estudo do grupo de J. A. Belo (Lisboa), com cardiologistas pediátricos portugueses, estudou 38 doentes não relacionados com cardiopatias possivelmente originadas em defeitos do eixo esquerdo–direito e 40 controlos, e descreveu a variante DAND5 p.(Arg152His) em dois doentes [72]; o mesmo grupo, com financiamento da Fundação para a Ciência e a Tecnologia, participou no estudo funcional do caso clínico da secção 10 [59]. As fontes consultadas não incluem dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil; a falta de dados nestas fontes não demonstra que não existam dados publicados.

9.5. Populações especiais

Os recém-nascidos pré-termo estão sobrerrepresentados entre os defeitos de lateralidade [24]. As crianças com menos de 2 anos têm o maior risco de sépsis por asplenia e a menor fiabilidade dos testes de função esplénica e do nNO [18, 88]. As pessoas que vivem longe de cuidados de saúde justificam reserva de antibiótico em casa e, em casos selecionados, cirurgia de Ladd em assintomáticos [18]. Os adultos com cardiopatia congénita e heterotaxia têm comorbilidade elevada, transplante cardíaco e morte precoce mais frequentes [96]. As pessoas com heterotaxia que viajam para zonas de meningite endémica ou de malária precisam de vacinação e de profilaxia específicas [27, 88].

9.6. Redes europeias de referência e associações de doentes

Na União Europeia, a ERN GUARD-Heart reúne os centros de doenças cardíacas raras, incluindo as cardiopatias congénitas complexas [28]; a ERN-LUNG inclui a DCP [29]; a ERN ITHACA abrange as síndromes malformativas raras e a deficiência intelectual [30]. Nos EUA, a Heterotaxy Connection é a organização de doentes que endossou e financiou o consenso de 2022 e organizou, com o Heterotaxy Research and Clinical Care Collaborative, a conferência «Facing Heterotaxy Together 2024» [18, 31, 32]. A PCD Foundation, organização de doentes fundada em 2001, mantém uma rede de centros clínicos e de investigação nos EUA, em Porto Rico e no Canadá (29 centros de adultos e 40 pediátricos) e um registo de doentes, e é a referência norte-americana para a DCP [18, 129]. No Reino Unido, o Oxford Desk Reference indica a Children's Heart Federation e a Ciliopathy Alliance [26, 91], e a agência de saúde britânica disponibiliza o folheto e o cartão para pessoas sem baço funcional [125].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Ganapathi e colaboradores (Columbia University, Nova Iorque, com o grupo de J. A. Belo em Lisboa) descreveram em 2022 uma menina de 5 anos, filha de pais primos direitos de ascendência gambiana, com três irmãos saudáveis [59]. A cardiopatia complexa sugestiva de heterotaxia foi detetada no pré-natal. A criança nasceu de termo, por parto vaginal, com cerca de 7 libras (3,2 kg); o ecocardiograma mostrou levocardia, defeito do canal auriculoventricular completo desequilibrado (Rastelli A), canal arterial, válvula aórtica bicúspide, interrupção da veia cava inferior com continuação ázigos, veia cava superior bilateral sem veia ponte e retorno venoso pulmonar anómalo parcial, e esteve internada 4 semanas em cuidados intensivos neonatais [59].

Aos 7 meses teve internamentos repetidos por febre e infeções respiratórias, com suspeita de DCP; a avaliação imunológica não revelou alterações além de linfócitos T baixos. Desenvolveu estenose pulmonar valvular, hipertrofia biventricular moderada e disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, e foi operada para correção do canal auriculoventricular e encerramento do canal arterial [59]. A TC, a radiografia e a ecografia mostraram isomerismo esquerdo, má rotação intestinal, fígado transverso e poliesplenia; o resumo do artigo refere «asplenia», uma discrepância interna do artigo, enquanto a descrição da imagem refere poliesplenia [59]. A radiografia toracoabdominal aos 8 meses (Figura 1A do artigo) mostra a heterotaxia, o fígado transverso, o estômago à direita com sonda duodenal e a cardiomegalia [59]. Depois da cirurgia, o peso e a estatura ficaram abaixo do percentil 5 e foi necessária sonda nasogástrica; um granuloma laríngeo por intubação prolongada foi excisado. Aos 11 meses foi corrigida cirurgicamente a má rotação. Aos 13 meses surgiu hipertensão pulmonar secundária, tratada com sildenafil. Teve atraso da linguagem e da motricidade fina, com audição normal, e iniciou terapia da fala e ocupacional. No exame genético aos 7 meses tinha fácies grosseira, hipertelorismo e epicanto bilateral [59].

O cariótipo foi 46,XX e o microarray não mostrou CNV, mas revelou múltiplas regiões de homozigotia superiores a 3 Mb, compatíveis com a consanguinidade. O exoma singleton, feito em 2017, identificou a variante homozigótica DAND5 NM_152654.2:c.197del p.(Leu66ArgfsTer22), no primeiro de dois exões codificantes, numa região de homozigotia do cromossoma 19, confirmada por Sanger e ausente do gnomAD v2 e v3, do TOPMed Bravo e do Greater Middle East Variome; no transcrito MANE NM_152654.3, a numeração é a mesma (NC_000019.10:g.12969857del) [59, 71]. O laboratório classificou-a como VUS num gene de significado incerto, e foi submetida ao ClinVar (VCV001704287.1) [59]. Num ensaio de luciferase em células HEK293T, com NODAL, CRIPTO e FOXH1, a proteína mutante não inibiu a sinalização de NODAL, o que indica perda de função completa (Figura 1E do artigo); a Figura 1 mostra também o heredograma (B), a sequenciação de Sanger (C) e a localização das duas variantes frameshift conhecidas na proteína DAND5 (D) [59]. A família perdeu-se no seguimento, pelo que não foram obtidos genótipos nem imagem dos pais, uma limitação que os autores assinalam [59].

O caso ilustra vários pontos do artigo: a coexistência de isomerismo esquerdo com interrupção da veia cava inferior, DSAV desequilibrado e retorno venoso parcialmente anómalo; a má rotação, corrigida cirurgicamente aos 11 meses (o relato não indica se havia sintomas digestivos); as infeções recorrentes, que levam a considerar hipoesplenismo funcional e disfunção ciliar; o valor da consanguinidade e das regiões de homozigotia na interpretação do exoma; e a mudança de classificação de um gene à medida que surgem novos casos (o gene DAND5, considerado de significado incerto em 2017, tem hoje um fenótipo OMIM recessivo, HTX13) [23, 59, 60]. O tratamento com sildenafil e o calendário cirúrgico relatados são as condutas deste caso e não protocolos gerais; a correção da má rotação aos 11 meses, depois da reparação cardíaca, é coerente com a recomendação de adiar a cirurgia abdominal eletiva para depois da reparação cardíaca [18]. Figura consultada: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9808554/figure/MCS006248GANF1/

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico fetal e neonatal

O prognóstico é determinado sobretudo pela cardiopatia. Na meta-análise de 647 fetos, cerca de um quarto morreu; a reparação biventricular foi possível em 78,2% (IC 95% 64,3–89,4) dos fetos com isomerismo esquerdo e a via univentricular ou paliação em 17,0%, e a morte durante ou após a cirurgia ocorreu em 26,8% (IC 95% 4,6–58,7) no isomerismo esquerdo e 27,8% (IC 95% 15,5–42,1) no direito, sobretudo na via univentricular [81]. Na coorte de Filadélfia de 197 fetos com heterotaxia e cardiopatia (2005–2023; 97 com isomerismo direito e 100 com esquerdo), a sobrevida mediana foi de 71% (IC 95% 64–80) aos 5 anos e 68% (IC 95% 60–77) aos 10 anos, maior no isomerismo esquerdo (p = 0,028); os preditores de morte fetal foram o BAV completo e a disfunção ventricular, os de mortalidade pós-natal a obstrução venosa pulmonar e o BAV completo, e as anomalias extracardíacas major não influenciaram a sobrevida pós-natal [93]. Numa série norte-americana de 102 gravidezes, houve 21 interrupções, 5 perdas fetais e 76 nados-vivos, e a sobrevida a 1 ano dos 55 com cardiopatia significativa foi de 62%, sem diferença entre as vias univentricular e biventricular [101]. Na Turquia, a reparação univentricular associou-se a maior mortalidade na infância (p = 0,031), as anomalias conotruncais foram fator independente de mortalidade (HR 5,09; IC 95% 1,09–23,71), e a hidropsia, a fisiologia univentricular e as anomalias conotruncais associaram-se a pior prognóstico [131].

11.2. Prognóstico após tratamento

O isomerismo direito tem pior prognóstico na maioria das séries, pela maior frequência de ventrículo funcionalmente único, DVPAT obstruída e atresia pulmonar [80, 93, 120]. Na série de Toronto, a diferença de sobrevida após Fontan entre os subtipos não foi significativa [119]. Os adultos com heterotaxia e cardiopatia congénita têm taxas elevadas de comorbilidade, transplante cardíaco e morte precoce [96]. Na DCP, a heterotaxia associa-se a pior crescimento e menor função pulmonar [17]. A atresia biliar diagnosticada depois dos 3 meses tem pior desfecho [18]. A maioria das pessoas com heterotaxia não sindrómica tem desenvolvimento intelectual normal, mas o risco de dificuldades de desenvolvimento e de aprendizagem justifica rastreio [18, 19].

11.3. Vigilância

12. Resumo e Considerações Finais

A heterotaxia é uma perturbação do eixo esquerdo–direito que se instala nas primeiras semanas de gestação, quando o organizador esquerdo–direito, com os seus cílios móveis e sensoriais, define o lado em que a cascata NODAL–PITX2 é ativada. A falha desse processo produz uma disposição discordante dos órgãos, que se organiza em duas tendências, o isomerismo direito com asplenia e cardiopatia mais grave e o isomerismo esquerdo com poliesplenia, interrupção da veia cava inferior e alterações da condução, sem fronteiras estanques entre elas. A prevalência ao nascimento ronda 0,8–1,2 por 10 000 nos registos norte-americanos, e a heterotaxia representa cerca de 3% das cardiopatias congénitas.

A etiologia é heterogénea. ZIC3 explica a forma ligada ao X e uma pequena fração dos homens afetados; os genes da via NODAL atuam sobretudo como fatores de suscetibilidade com penetrância reduzida, e várias variantes históricas de CFC1 e ZIC3 são hoje benignas; os genes recessivos do organizador (GDF1, MMP21, PKD1L1, CIROP, CIROZ, DAND5) e das ciliopatias de lateralidade e da DCP predominam nas populações consanguíneas, onde o exoma ultrapassa 40% de rendimento, enquanto nas coortes não consanguíneas fica abaixo de 20%. A diabetes materna pré-gestacional é o principal fator ambiental. A avaliação genética inclui microarray, painel ou exoma em trio e genoma, com atenção aos limites técnicos, como o parálogo de CFC1, e à interpretação prudente das variantes heterozigóticas.

A gestão é anatómica e preventiva e não dispõe de fármacos específicos. A cirurgia cardíaca por estádios, frequentemente univentricular, determina o prognóstico, com sobrevida de cerca de 60–70% a 10–15 anos, pior no isomerismo direito com DVPAT obstruída ou atresia pulmonar. Toda a criança com heterotaxia deve ser tratada como potencialmente hipoesplénica até prova em contrário, com profilaxia antibiótica pelo menos até aos 5 anos, vacinação pneumocócica, meningocócica e anual contra a gripe segundo o calendário nacional e um plano escrito para a febre; as doses e a duração diferem entre o consenso norte-americano, a sociedade canadiana e a diretriz britânica. A má rotação, presente em mais de metade dos doentes rastreados, já não justifica rastreio nem cirurgia profilática por rotina, mas o volvo é uma emergência; a atresia biliar exige vigilância clínica nas primeiras semanas. A disfunção ciliar respiratória deve ser procurada pela clínica e preparada antes das cirurgias. O ecocardiograma fetal nas gravidezes seguintes, o aconselhamento genético com riscos que vão de 5–10% sem diagnóstico a 25% ou 50% nas formas monogénicas, e a transição organizada para a cardiologia de adultos completam o seguimento. A via univentricular, a circulação de Fontan, as suas complicações e a vigilância por estádio fisiológico seguem o PNDS francês de 2021 sobre as cardiopatias univentriculares.

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. Visceral heterotaxy (ORPHA:450). https://www.orpha.net/en/disease/detail/450
2. Orphanet. Situs ambiguus (ORPHA:157769, obsoleto). https://www.orpha.net/en/disease/detail/157769
3. Jacobs JP, Anderson RH, Weinberg PM, Walters HL, Tchervenkov CI, Del Duca D, et al. The nomenclature, definition and classification of cardiac structures in the setting of heterotaxy. Cardiol Young. 2007;17(Suppl 2):1-28. doi:10.1017/S1047951107001138. PMID: 18039396.
4. Orphanet. Left isomerism (ORPHA:566862). https://www.orpha.net/en/disease/detail/566862
5. Orphanet. Right isomerism (ORPHA:97548). https://www.orpha.net/en/disease/detail/97548
6. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Laterality sequences. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 866–869.
7. Orphanet. Cardiac anomalies-heterotaxy syndrome (ORPHA:137628). Paris: INSERM; acesso em 17 out 2026. https://www.orpha.net/en/disease/detail/137628
8. Orphanet. Double outlet right ventricle with atrioventricular septal defect, pulmonary stenosis and heterotaxy (ORPHA:423712). Paris: INSERM; acesso em 17 out 2026. https://www.orpha.net/en/disease/detail/423712
9. Orphanet. Isolated left bronchial isomerism (ORPHA:649029). Paris: INSERM; acesso em 17 out 2026. https://www.orpha.net/en/disease/detail/649029
10. Orphanet. Biliary atresia with splenic malformation syndrome (ORPHA:244283). Paris: INSERM; acesso em 17 out 2026. https://www.orpha.net/en/disease/detail/244283
11. Orphanet. Situs inversus totalis (ORPHA:101063). https://www.orpha.net/en/disease/detail/101063
12. Orphanet. Familial isolated congenital asplenia (ORPHA:101351). https://www.orpha.net/en/disease/detail/101351
13. HUGO Gene Nomenclature Committee. HGNC: symbol records for ZIC3, NODAL, CFC1, LEFTY1, LEFTY2, MMP21, PKD1L1, CIROP, CIROZ, DAND5, GDF1, CFAP53, MNS1, DAW1. https://www.genenames.org/
14. GeneGuidance. CFAP52. Consulta 2026-10-17.
15. GeneGuidance. CFAP45. Consulta 2026-10-17.
16. GeneGuidance. ACVR2B. Consulta 2026-10-17.
17. Zariwala MA, Despotes KA, Davis SD. Primary ciliary dyskinesia. 2007 Jan 24 [updated 2025 May 22]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1122/
18. Saba TG, Geddes GC, Ware SM, Schidlow DN, Del Nido PJ, Rubalcava NS, et al. A multi-disciplinary, comprehensive approach to management of children with heterotaxy. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):351. doi:10.1186/s13023-022-02515-2. PMID: 36085154.
19. Pierpont ME, Brueckner M, Chung WK, Garg V, Lacro RV, McGuire AL, et al. Genetic basis for congenital heart disease: revisited: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2018;138(21):e653-711. doi:10.1161/CIR.0000000000000606. PMID: 30571578.
20. GeneGuidance. CFC1. Consulta 2026-10-17.
21. GeneGuidance. PKD1L1. Consulta 2026-10-17.
22. GeneGuidance. MNS1. Consulta 2026-10-17.
23. GeneGuidance. DAND5. Consulta 2026-10-17.
24. Lin AE, Krikov S, Riehle-Colarusso T, Frías JL, Belmont J, Anderka M, et al. Laterality defects in the National Birth Defects Prevention Study (1998-2007): birth prevalence and descriptive epidemiology. Am J Med Genet A. 2014;164A(10):2581-91. doi:10.1002/ajmg.a.36695. PMID: 25099286.
25. Lopez KN, Marengo LK, Canfield MA, Belmont JW, Dickerson HA. Racial disparities in heterotaxy syndrome. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2015;103(11):941-50. doi:10.1002/bdra.23416. PMID: 26333177.
26. Firth HV, Hurst JA. Laterality disorders including heterotaxy and isomerism. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 206–207.
27. Ladhani SN, Fernandes S, Garg M, Borrow R, de Lusignan S, Bolton-Maggs PHB; BSH Guidelines Committee. Prevention and treatment of infection in patients with an absent or hypofunctional spleen: a British Society for Haematology guideline. Br J Haematol. 2024;204(5):1672-86. doi:10.1111/bjh.19361. PMID: 38600782.
28. European Reference Network GUARD-Heart (ERN for rare and complex diseases of the heart). Acesso em 17 out 2026. https://guardheart.ern-net.eu/
29. European Reference Network on Rare Respiratory Diseases (ERN-LUNG). Acesso em 17 out 2026. https://ern-lung.eu/
30. European Reference Network ITHACA (Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies). Acesso em 17 out 2026. https://ern-ithaca.eu/
31. Heterotaxy Connection. Página institucional. Acesso em 17 out 2026. https://www.heterotaxy.org/
32. Saba TG, Schidlow DN, Sabin N, Ware SM. Report of Facing Heterotaxy Together 2024: a virtual, multidisciplinary scientific conference. World J Pediatr Congenit Heart Surg. 2025;16(6):839-44. doi:10.1177/21501351251345795. PMID: 40485340.
33. Ivemark BI. Implications of agenesis of the spleen on the pathogenesis of conotruncus anomalies in childhood; an analysis of the heart malformations in the splenic agenesis syndrome, with fourteen new cases. Acta Paediatr Suppl. 1955;44(Suppl 104):7-110. PMID: 13292296.
34. Gebbia M, Ferrero GB, Pilia G, Bassi MT, Aylsworth A, Penman-Splitt M, et al. X-linked situs abnormalities result from mutations in ZIC3. Nat Genet. 1997;17(3):305-8. doi:10.1038/ng1197-305. PMID: 9354794.
35. Kosaki K, Bassi MT, Kosaki R, Lewin M, Belmont J, Schauer G, et al. Characterization and mutation analysis of human LEFTY A and LEFTY B, homologues of murine genes implicated in left-right axis development. Am J Hum Genet. 1999;64(3):712-21. doi:10.1086/302289. PMID: 10053005.
36. Kosaki R, Gebbia M, Kosaki K, Lewin M, Bowers P, Towbin JA, et al. Left-right axis malformations associated with mutations in ACVR2B, the gene for human activin receptor type IIB. Am J Med Genet. 1999;82(1):70-6. PMID: 9916847.
37. Bamford RN, Roessler E, Burdine RD, Saplakoğlu U, dela Cruz J, Splitt M, et al. Loss-of-function mutations in the EGF-CFC gene CFC1 are associated with human left-right laterality defects. Nat Genet. 2000;26(3):365-9. doi:10.1038/81695. PMID: 11062482.
38. Mohapatra B, Casey B, Li H, Ho-Dawson T, Smith L, Fernbach SD, et al. Identification and functional characterization of NODAL rare variants in heterotaxy and isolated cardiovascular malformations. Hum Mol Genet. 2009;18(5):861-71. doi:10.1093/hmg/ddn411. PMID: 19064609.
39. Guimier A, Gabriel GC, Bajolle F, Tsang M, Liu H, Noll A, et al. MMP21 is mutated in human heterotaxy and is required for normal left-right asymmetry in vertebrates. Nat Genet. 2015;47(11):1260-3. doi:10.1038/ng.3376. PMID: 26437028.
40. Perles Z, Moon S, Ta-Shma A, Yaacov B, Francescatto L, Edvardson S, et al. A human laterality disorder caused by a homozygous deleterious mutation in MMP21. J Med Genet. 2015;52(12):840-7. doi:10.1136/jmedgenet-2015-103336. PMID: 26429889.
41. Vetrini F, D'Alessandro LC, Akdemir ZC, Braxton A, Azamian MS, Eldomery MK, et al. Bi-allelic mutations in PKD1L1 are associated with laterality defects in humans. Am J Hum Genet. 2016;99(4):886-93. doi:10.1016/j.ajhg.2016.07.011. PMID: 27616478.
42. Szenker-Ravi E, Ott T, Khatoo M, Moreau de Bellaing A, Goh WX, Chong YL, et al. Discovery of a genetic module essential for assigning left-right asymmetry in humans and ancestral vertebrates. Nat Genet. 2022;54(1):62-72. doi:10.1038/s41588-021-00970-4. Publisher Correction: Nat Genet. 2022;54(6):906. doi:10.1038/s41588-022-01053-8. PMID: 34903892.
43. Szenker-Ravi E, Ott T, Yusof A, Chopra M, Khatoo M, Pak B, et al. CIROZ is dispensable in ancestral vertebrates but essential for left-right patterning in humans. Am J Hum Genet. 2025;112(2):353-73. doi:10.1016/j.ajhg.2024.12.006. PMID: 39753129.
44. Urbatsch D, Jeyaraj A, Bedekar S, Rao V, White SC, Thomas MJ, et al. Biallelic DAW1 variants reveal a tissue-specific role in heterotaxy without primary ciliary dyskinesia. Eur J Hum Genet. 2026. doi:10.1038/s41431-026-02228-1. PMID: 42773161.
45. GeneGuidance. NODAL. Consulta 2026-10-17.
46. Ware SM, Peng J, Zhu L, Fernbach S, Colicos S, Casey B, et al. Identification and functional analysis of ZIC3 mutations in heterotaxy and related congenital heart defects. Am J Hum Genet. 2004;74(1):93-105. doi:10.1086/380998. PMID: 14681828.
47. Li AH, Hanchard NA, Azamian M, D'Alessandro LCA, Coban-Akdemir Z, Lopez KN, et al. Genetic architecture of laterality defects revealed by whole exome sequencing. Eur J Hum Genet. 2019;27(4):563-73. doi:10.1038/s41431-018-0307-z. PMID: 30622330.
48. Liu H, Giguet-Valard AG, Simonet T, Szenker-Ravi E, Lambert L, Vincent-Delorme C, et al. Next-generation sequencing in a series of 80 fetuses with complex cardiac malformations and/or heterotaxy. Hum Mutat. 2020;41(12):2167-78. doi:10.1002/humu.24132. PMID: 33131162.
49. Yi T, Sun H, Fu Y, Hao X, Sun L, Zhang Y, et al. Genetic and clinical features of heterotaxy in a prenatal cohort. Front Genet. 2022;13:818241. doi:10.3389/fgene.2022.818241. PMID: 35518361.
50. Bolkier Y, Barel O, Marek-Yagel D, Atias-Varon D, Kagan M, Vardi A, et al. Whole-exome sequencing reveals a monogenic cause in 56% of individuals with laterality disorders and associated congenital heart defects. J Med Genet. 2022;59(7):691-6. doi:10.1136/jmedgenet-2021-107775. PMID: 34215651.
51. Al-Korashy M, Binomar H, Al-Mostafa A, Al-Mogarri I, Al-Oufi S, Al-Admawi M, et al. Genetic analysis of heterotaxy in a consanguineous cohort. Clin Genet. 2025;107(2):224-30. doi:10.1111/cge.14641. PMID: 39513328.
52. Ho TBT, Coudert A, Do TTH, Le TTT, Gauthier M, Dubucs C, et al. Genetics in heterotaxy: a case series and literature review on DNAH9, PKD1L1, MMP21, and GDF1. Clin Genet. 2026;110(5):574-83. doi:10.1111/cge.70227. PMID: 42630107.
53. Mustafa HJ, Najjariasl P, Aghajani F, Sambatur EV, Rodenbarger A, Guseh S, et al. Yield of whole genome sequencing for pathogenic single nucleotide variants in congenital heart disease: a systematic review and meta-analysis. Prenat Diagn. 2026;46(5-6):780-818. doi:10.1002/pd.6878. PMID: 40908116.
54. GeneGuidance. ZIC3 — curadoria clínica do gene. Consulta 2026-10-17.
55. Prodanov T, Byun SY, Bansal V. Aggregate variant calling using short reads enables population and disease studies for paralogous genes. HGG Adv. 2026;7(4):100653. doi:10.1016/j.xhgg.2026.100653. PMID: 42478050.
56. National Center for Biotechnology Information. ClinVar [Internet]. Bethesda (MD): NCBI. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/ (registos VCV000190129, VCV000136731, VCV000136733, VCV001216095, VCV000985628, VCV004722046, VCV004983369)
57. GeneGuidance. GDF1. Consulta 2026-10-17.
58. Pasquetti D, Tesolin P, Perino F, Zampieri S, Bobbo M, Caiffa T, et al. Expanding the molecular spectrum of MMP21 missense variants: clinical insights and literature review. Genes (Basel). 2025;16(1):62. doi:10.3390/genes16010062. PMID: 39858609.
59. Ganapathi M, Buchovecky CM, Cristo F, Ahimaz P, Ruzal-Shapiro C, Wou K, et al. A novel biallelic loss-of-function variant in DAND5 causes heterotaxy syndrome. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2022;8(7):a006248. doi:10.1101/mcs.a006248. PMID: 36316122.
60. Chorin O, Bolkier Y, Katz U, Salem Y, Anikster Y, Shalva N, et al. Further support for association of DAND5 with autosomal recessive laterality disorders. Genes (Basel). 2026;17(8):852. doi:10.3390/genes17080852. PMID: 42650045.
61. GeneGuidance. CFAP53. Consulta 2026-10-17.
62. Maraval J, Delahaye-Duriez A, Racine C, Bruel AL, Denommé-Pichon AS, Gaudillat L, et al. Expanding MNS1 heterotaxy phenotype. Am J Med Genet A. 2025;197(1):e63862. doi:10.1002/ajmg.a.63862. PMID: 39233552.
63. GeneGuidance. SMAD2. Consulta 2026-10-17.
64. GeneGuidance. CRELD1. Consulta 2026-10-17.
65. Firth HV, Hurst JA. Hydrocephalus. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 174.
66. Firth HV, Hurst JA. Anal anomalies (atresia/stenosis). In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 58–61.
67. Firth HV, Hurst JA. Oesophageal and intestinal atresia. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 268.
68. Jones KL, Jones MC, del Campo M. VACTERL association. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 922.
69. GeneGuidance. CITED2. Consulta 2026-10-17.
70. Chen Q, Zhang H, Li X, Liu L, Hu Z, Xu Z. Functional analysis of novel MMP21 gene compound heterozygous mutations in a prenatal case with heterotaxy. Hum Mol Genet. 2025;34(18):1584-91. doi:10.1093/hmg/ddaf122. PMID: 40679208.
71. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-8. doi:10.1002/humu.23348. PMID: 28967166.
72. Cristo F, Inácio JM, de Almeida S, Mendes P, Martins DS, Maio J, et al. Functional study of DAND5 variant in patients with congenital heart disease and laterality defects. BMC Med Genet. 2017;18(1):77. doi:10.1186/s12881-017-0444-1. PMID: 28738792.
73. Firth HV, Hurst JA. Maternal diabetes mellitus and diabetic embryopathy. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 756–757.
74. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Monozygotic twinning and structural defects. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 915.
75. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Fetal warfarin syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 796.
76. Tekendo-Ngongang C, Muenke M, Kruszka P. Holoprosencephaly overview. 2000 Dec 27 [updated 2020 Mar 5]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1530/
77. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Holoprosencephaly sequence. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 870.
78. Hoedemaekers YM, Germans T. Left ventricular noncompaction. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 115–138. doi:10.1007/978-3-030-45457-9_7
79. Olds A, Meza JM, Rajeev N, Kim M, Wiggins LM, Wells WJ, et al. The complex and hazardous course for heterotaxy-associated congenital heart disease. JTCVS Open. 2025;26:196-206. doi:10.1016/j.xjon.2025.06.018. PMID: 40923062.
80. MacDonald B, Vetten Z, Ramsay J, Andrews D, Yim D. Clinical profile, prenatal detection and predictors of outcome of heterotaxy syndromes in Western Australia. Int J Cardiol Congenit Heart Dis. 2023;14:100472. doi:10.1016/j.ijcchd.2023.100472. PMID: 39712988.
81. Buca DIP, Khalil A, Rizzo G, Familiari A, Di Giovanni S, Liberati M, et al. Outcome of prenatally diagnosed fetal heterotaxy: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018;51(3):323-30. doi:10.1002/uog.17546. PMID: 28603940.
82. Seidl-Mlczoch E, Kasprian G, Ba-Ssalamah A, Stuempflen M, Kitzmueller E, Muin DA, et al. Characterization of phenotypic spectrum of fetal heterotaxy syndrome by combining ultrasound and magnetic resonance imaging. Ultrasound Obstet Gynecol. 2021;58(6):837-45. doi:10.1002/uog.23705. PMID: 34097330.
83. Fotaki A, Doughty VL, Banya W, Giuliani S, Bradley S, Carvalho JS. Impact of gastrointestinal comorbidities in patients with right and left atrial isomerism. Cardiol Young. 2022;32(7):1053-60. doi:10.1017/S1047951121003620. PMID: 34470692.
84. Mills AC, Dawson AE, Scott MC, Kennedy AM, Bequeaith BA, Zoupas I, et al. Improved surgical management of complex neonates with heterotaxy syndrome. World J Pediatr Congenit Heart Surg. 2026;17(1):28-35. doi:10.1177/21501351251345791. PMID: 40641439.
85. Niu MC, Spentzou G, Newlon CA. Arrhythmias in congenital heart disease: heterotaxy syndrome. Card Electrophysiol Clin. 2025;17(4):591-603. doi:10.1016/j.ccep.2025.07.008. PMID: 41206173.
86. Loomba RS, Geddes GC, Basel D, Benson DW, Leuthner SR, Hehir DA, et al. Bacteremia in patients with heterotaxy: a review and implications for management. Congenit Heart Dis. 2016;11(6):537-47. doi:10.1111/chd.12395. PMID: 27425254.
87. Loomba RS, Pelech AN, Anderson RH. Factors influencing bacteraemia in patients with isomerism and CHD: the effects of functional splenic status and antibiotic prophylaxis. Cardiol Young. 2017;27(4):639-47. doi:10.1017/S1047951116000962. PMID: 27679871.
88. Salvadori MI, Price VE; Canadian Paediatric Society, Infectious Diseases and Immunization Committee. Preventing and treating infections in children with asplenia or hyposplenia [position statement]. Ottawa: Canadian Paediatric Society; 2019 Nov 6 [reaffirmed 2024 Nov 21]. https://cps.ca/en/documents/position/preventing-treating-infections-in-children-with-asplenia
89. Ryerson LM, Pharis S, Pockett C, Soni R, Fruitman D, Guleserian KJ, et al. Heterotaxy syndrome and intestinal rotation abnormalities. Pediatrics. 2018;142(2):e20174267. doi:10.1542/peds.2017-4267. PMID: 30049892.
90. Kennedy MP, Omran H, Leigh MW, Dell S, Morgan L, Molina PL, et al. Congenital heart disease and other heterotaxic defects in a large cohort of patients with primary ciliary dyskinesia. Circulation. 2007;115(22):2814-21. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.649038. PMID: 17515466.
91. Firth HV, Hurst JA. Ciliopathies. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 366–369.
92. GeneGuidance. MEGF8. Consulta 2026-10-17.
93. Szwast A, Savla JJ, Penney C, Sharma P, Rychik J. Risk factors for adverse outcome in fetuses with heterotaxy syndrome and congenital heart disease. Prenat Diagn. 2026;46(8):1182-92. doi:10.1002/pd.70173. PMID: 42185088.
94. Carvalho JS, Axt-Fliedner R, Chaoui R, Copel JA, Cuneo BF, Goff D, et al. ISUOG Practice Guidelines (updated): fetal cardiac screening. Ultrasound Obstet Gynecol. 2023;61(6):788-803. doi:10.1002/uog.26224. PMID: 37267096.
95. Huang B, Wu Q, Guo S, Lyu G, Chen F, Liu M, et al. Can fetal heterotaxy syndrome be diagnosed through prenatal ultrasound in the first trimester (GA 11+0-13+6 weeks)? Prenat Diagn. 2025;45(6):720-33. doi:10.1002/pd.6772. PMID: 40107837.
96. Gurvitz M, Krieger EV, Fuller S, Davis LL, Kittleson MM, Aboulhosn JA, et al. 2025 ACC/AHA/HRS/ISACHD/SCAI guideline for the management of adults with congenital heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2026;153(8):e115-251. doi:10.1161/CIR.0000000000001402. Correction: Circulation. 2026;153(14):e1115. doi:10.1161/CIR.0000000000001432. PMID: 41411375.
97. Firth HV, Hurst JA. Male infertility: genetic aspects. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 751.
98. Graziano K, Islam S, Dasgupta R, Lopez ME, Austin M, Chen LE, et al. Asymptomatic malrotation: diagnosis and surgical management: an American Pediatric Surgical Association outcomes and evidence based practice committee systematic review. J Pediatr Surg. 2015;50(10):1783-90. doi:10.1016/j.jpedsurg.2015.06.019. PMID: 26205079.
99. Collins GL, Hargis-Villanueva AE, Jayaraman MS, Lai K, Weidler EM, Griffiths PS, et al. A prospective management strategy for heterotaxy syndrome with intestinal rotation abnormalities: imaging does not predict need for surgery. J Pediatr Surg. 2023;58(9):1838-42. doi:10.1016/j.jpedsurg.2023.01.002. PMID: 36740478.
100. GeneGuidance. MMP21. Consulta 2026-10-17.
101. Romanowicz J, Sinha P, Donofrio MT, Schidlow DN. Predicting cardiac anatomy, physiology, and surgical management based on fetal echocardiography in heterotaxy syndrome. Am J Perinatol. 2023;40(10):1081-7. doi:10.1055/s-0041-1732457. PMID: 34282574.
102. Donofrio MT, Moon-Grady AJ, Hornberger LK, Copel JA, Sklansky MS, Abuhamad A, et al. Diagnosis and treatment of fetal cardiac disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2014;129(21):2183-242. doi:10.1161/01.cir.0000437597.44550.5d. PMID: 24763516.
103. GeneGuidance. RPSA. Consulta 2026-10-17.
104. Firth HV, Hurst JA. Immunodeficiency and recurrent infection. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 467.
105. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Carpenter syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 592–593.
106. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Carpenter syndrome (MIM 201000, 614970). In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 848–850.
107. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Oculo-facio-cardio-dental syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 396–397.
108. Jones KL, Jones MC, del Campo M. X-linked alpha-thalassemia/mental retardation (ATR-X) syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 404.
109. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Bardet-Biedl syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 826–829.
110. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Meckel-Gruber syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 246.
111. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Trisomy 13 syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 14.
112. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Johanson-Blizzard syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 126.
113. Jones KL, Jones MC, del Campo M. 17q21 (Koolen-de Vries) syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 92.
114. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Hennekam lymphedema-lymphangiectasia syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 858.
115. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Congenital microgastria-limb reduction complex. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 910.
116. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Spondylocostal dysostoses. In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 857–862.
117. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Klippel-Feil sequence. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 882.
118. GeneGuidance. NPHP4. Consulta 2026-10-17.
119. Kadowaki S, Fan CS, Zahiri Y, Yap KH, Tocharoenchok T, Dipchand AI, et al. Impact of cardiac position, morphology and operative technique on long-term Fontan outcomes in heterotaxy. Eur J Cardiothorac Surg. 2025;67(2):ezaf025. doi:10.1093/ejcts/ezaf025. PMID: 39878882.
120. Kobayashi Y, Sano S, Tokuda Y, Kimura A, Staffa SJ, Zurakowski D, et al. Long-term outcomes and risk factors for mortality after single ventricle palliation for asplenia syndrome. J Am Heart Assoc. 2026;15(3):e044756. doi:10.1161/JAHA.125.044756. PMID: 41614290.
121. UK Health Security Agency. Immunisation of individuals with underlying medical conditions: the green book, chapter 7. London: UKHSA; 2013 [updated 2020 Jan 10]. https://www.gov.uk/government/publications/immunisation-of-individuals-with-underlying-medical-conditions-the-green-book-chapter-7
122. Centers for Disease Control and Prevention. Child immunization schedule notes: recommendations for ages 18 years or younger, United States, 2025. Atlanta: CDC; 2025 Jul 2. https://www.cdc.gov/vaccines/hcp/imz-schedules/child-adolescent-notes.html
123. Haute Autorité de Santé. Révision de la stratégie de vaccination contre les infections invasives à pneumocoques: place des vaccins à haute valence Prevenar 20 chez les nourrissons, les enfants et les adultes et Capvaxive chez les adultes. Recomendação vacinal validada a 23 de julho de 2026 (decisão n.º 2026.0154/DC/SESPEV). [https://has-sante.fr/jcms/p_3601959/fr/](https://has-sante.fr/jcms/p_3601959/fr/). Consultado em 7 nov 2026.
124. Centers for Disease Control and Prevention. Summary of risk-based pneumococcal vaccination recommendations [Internet]. Atlanta (GA): CDC; 2026 May 8 [acesso 2026 Nov 7]. Available from: https://www.cdc.gov/pneumococcal/hcp/vaccine-recommendations/risk-indications.html
125. UK Health Security Agency. Splenectomy leaflet and card: information for patients with an absent or dysfunctional spleen. London: UKHSA. Acesso em 17 out 2026. https://www.gov.uk/government/publications/splenectomy-leaflet-and-card/information-for-patients-with-an-absent-or-dysfunctional-spleen
126. Huerta CT, Saberi RA, Lynn R, Ramsey WA, Gilna GP, Parreco JP, et al. Outcomes after Ladd procedures for intestinal malrotation in newborns with heterotaxy syndrome. J Pediatr Surg. 2023;58(6):1095-100. doi:10.1016/j.jpedsurg.2023.02.013. PMID: 36941169.
127. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine. NCT02432079, NCT00341133, NCT01591928, NCT01929967, NCT00608556, NCT00485654, NCT04166656, NCT06025487. https://clinicaltrials.gov/
128. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 113.
129. Primary Ciliary Dyskinesia Foundation. What is PCD; Associated conditions; Find a center. Bloomington (MN): PCD Foundation; acesso em 17 out 2026. https://www.pcdfoundation.org/
130. Firth HV, Hurst JA. Congenital heart disease. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 112–115.
131. Akalın M, Demirci O, Kumru P, Yücel İK. Heterotaxy syndrome: prenatal diagnosis, concomitant malformations and outcomes. Prenat Diagn. 2022;42(4):435-46. doi:10.1002/pd.6110. PMID: 35102577.