Hérnia Diafragmática Congénita (Causas Genéticas e Abordagem)

Hérnia diafragmática congénita isolada e complexa: síndrome de Fryns (PIGN), hérnias diafragmáticas 1 a 5 (15q26, 8p23.1, ZFPM2, ALDH1A2, PLS3), síndrome de Donnai-Barrow (LRP2), síndrome PDAC/Matthew-Wood (STRA6, RARB), síndrome cardíaca-urogenital relacionada com o MYRF, perturbação do WT1, anomalias cromossómicas e outras causas sindrómicas.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A hérnia diafragmática congénita (HDC; em inglês congenital diaphragmatic hernia, CDH) é uma malformação e não uma doença monogénica. A tabela reúne a malformação em geral e as entidades genéticas em que a HDC é traço nuclear ou frequente; as restantes causas sindrómicas e cromossómicas figuram nas tabelas da secção 2 e no diagnóstico diferencial da secção 6.

1. Introdução

Definição e classificação anatómica

A HDC é um defeito de formação do diafragma, presente ao nascimento na maioria dos casos, que resulta de formação ou muscularização incompleta, com ausência ou deficiência do músculo, ou de eventração, isto é, elevação de uma porção adelgaçada do diafragma por muscularização incompleta [1]. O diafragma está normalmente formado às nove semanas de gestação; a hérnia surge quando um dos quatro componentes que o constituem (septo transverso, membranas pleuroperitoneais, mesentério dorsal do esófago e parede corporal) não cresce ou não se funde até à oitava semana após a conceção [21]. O orifício permite a ascensão do estômago, do intestino, do baço, do rim e do fígado para o tórax, e o desenvolvimento pulmonar é comprometido, com hipoplasia pulmonar bilateral e redução do número de vasos pulmonares, que conduzem à hipertensão arterial pulmonar (HTAP) [3].

A hérnia posterolateral de Bochdalek constitui 80–90% de todas as HDC no capítulo de revisão do GeneReviews e 70–90% na síntese do OMIM; cerca de 85% são esquerdas, 10% direitas e 5% bilaterais [1, 14]. O protocolo francês (PNDS, Protocole National de Diagnostic et de Soins, da Haute Autorité de Santé) situa 75% dos casos na região posterolateral da cúpula esquerda [3]. A agenesia do diafragma representa o extremo grave do espetro de Bochdalek [1, 14]. A hérnia de Morgagni (ou de Morgagni-Larrey), anterior, retroesternal ou paraesternal, corresponde a cerca de 2% dos casos, tem geralmente saco e muitas vezes não causa sintomas no recém-nascido; a hérnia central, que atinge o tendão central com rebordo muscular completo, corresponde a 1–2%; e as hérnias anteriores da pentalogia de Cantrell acompanham defeitos da parede abdominal supraumbilical, do esterno inferior, do pericárdio diafragmático e do coração [1, 14]. A presença de um saco tem sido associada a melhor prognóstico, mas uma eventração com diafragma membranoso redundante pode ser descrita como "saco", pelo que a associação não deve ser assumida [1].

A classificação cirúrgica internacional do CDH Study Group distingue quatro tamanhos de defeito: A, pequeno, geralmente intramuscular, com mais de 90% do hemidiafragma presente e menos de 10% da circunferência da parede torácica atingida; B, com 50–75% do hemidiafragma presente; C, com menos de 50% presente; e D, antes designado agenesia, com menos de 10% presente e necessidade obrigatória de prótese ou retalho [22, 23]. O PNDS descreve a mesma escala de forma simplificada: A com todas as margens musculares, B com menos de 50% do diafragma atingido e ausência da margem posterolateral, C entre 50% e 100%, e D com ausência completa [3].

HDC isolada e HDC complexa

A HDC é isolada em 50–60% dos probandos e complexa em 40–50%, quando se associa a outras anomalias congénitas [1]. Na série hospitalar de Pober e colaboradores, com 203 hérnias de Bochdalek não relacionadas observadas durante 28 anos, 112 (55%) eram isoladas e 91 (45%) acompanhavam outras malformações [14, 24]. A forma complexa divide-se em sindrómica, quando existe uma síndrome reconhecível ou uma anomalia cromossómica, e complexa não sindrómica, quando há malformações craniofaciais, oculares, cardiovasculares, do sistema nervoso central (SNC), dos membros ou geniturinárias sem padrão reconhecível [1]. Os doentes com HDC sindrómica são mais vezes diagnosticados no período pré-natal, têm um familiar de primeiro grau afetado em 10% dos casos, nascem pré-termo e com baixo peso em mais de 50% e têm pior prognóstico [1]. O Oxford Desk Reference refere que 30–40% dos recém-nascidos com HDC têm anomalias major adicionais, sobretudo cardiovasculares, do SNC, musculoesqueléticas e geniturinárias [21].

Panorama histórico e marcos genéticos

As formas familiares de agenesia unilateral do diafragma foram descritas por Passarge e colaboradores em 1968, e as revisões de Wolff (1980) e de Norio e colaboradores (1984, 53 casos familiares) favoreceram uma herança multifatorial, com um risco de recorrência em irmãos de cerca de 2% [14]. Em 1979, Fryns e colaboradores descreveram duas irmãs nados-mortos com fácies grosseira, córneas opacas, defeitos diafragmáticos, ausência de lobulação pulmonar e deformidades distais dos membros, a primeira descrição da síndrome que tem o seu nome [9, 25]. Donnai e Barrow descreveram em 1993 irmãos com hérnia diafragmática, exónfalo, agenesia do corpo caloso, hipertelorismo, miopia e surdez neurossensorial; a sobreposição com a síndrome facio-óculo-acústico-renal de Holmes e Schepens (1972) foi confirmada pela identificação de variantes no LRP2 em 2007 [16, 26, 27]. Em 2005, Ackerman e colaboradores identificaram uma variante nonsense de novo no FOG2 (ZFPM2) numa criança falecida com defeito diafragmático e hipoplasia pulmonar primária grave, o primeiro gene implicado na HDC não sindrómica em humanos [28]. Klaassens e colaboradores definiram em 2005 uma região mínima de cerca de 5 Mb em 15q26.1-q26.2, com o NR2F2 como gene candidato principal [14]. Em 2007, variantes no STRA6 foram associadas à síndrome de Matthew-Wood, e em 2013 o RARB foi associado à mesma constelação [29, 30]. As variantes bialélicas no PIGN foram descritas na síndrome de Fryns em 2014 e 2016 [7, 31], e a sequenciação de exomas em trio identificou em 2018 o MYRF como causa de uma nova síndrome [32]. Os estudos de exoma e genoma da última década demonstraram um excesso de variantes de novo deletérias tanto na HDC complexa como na isolada e, em 2024, uma contribuição poligénica de variantes comuns [33, 34].

Nomenclatura e reclassificações

O OMIM organiza a HDC numa série fenotípica: HDC1 (142340), associada à região 15q26; HDC2 (222400), à deleção 8p23.1; HDC3 (610187), ao ZFPM2; HDC4 (620025), ao ALDH1A2; e HDC5 (306950), ao PLS3 em Xq23 [14]. A síndrome de Donnai-Barrow e a síndrome FOAR são hoje a mesma entidade, e os termos síndrome de Holmes-Schepens, síndrome hérnia diafragmática-exónfalo-hipertelorismo e síndrome hérnia diafragmática-hipertelorismo-miopia-surdez deixaram de ser recomendados [16]. As designações Denys-Drash, Frasier e Meacham são hoje entendidas como pontos de um contínuo fenotípico da perturbação do WT1 e deixaram de ser diagnósticos clínicos úteis [20]. A síndrome de Matthew-Wood é também designada síndrome PDAC (pulmonary hypoplasia/agenesis, diaphragmatic hernia/eventration, anophthalmia/microphthalmia, cardiac defect), síndrome de Spear e microftalmia sindrómica 9 [29]. O capítulo de revisão geral da HDC do GeneReviews foi retirado em 17 de julho de 2025 por o fenótipo ser demasiado amplo, mantendo-se como versão de arquivo histórica, enquanto o capítulo da síndrome de Fryns foi atualizado em 4 de dezembro de 2025 [1, 7].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

Desenvolvimento do diafragma e do pulmão

A hipoplasia pulmonar da HDC tem um componente primário, independente do defeito diafragmático, demonstrado sobretudo em modelos animais nos quais a hipoplasia precede a herniação das vísceras, e um componente secundário, resultante da competição por espaço no tórax, que atinge sobretudo o pulmão ipsilateral [1]. O leito vascular pulmonar é reduzido e os vasos apresentam espessamento da média e da adventícia, diferenciação prematura das células musculares lisas num fenótipo contrátil e falha do relaxamento ao nascer por expressão anómala de vasoconstritores e vasodilatadores [1]. Os modelos animais apoiam a contribuição de vários genes: os ratinhos com inativação tecidual do Nr2f2 desenvolvem hérnias de Bochdalek dorsolaterais semelhantes às dos doentes com deleção 15q26; os ratinhos sem Slit3 têm hérnia central; os ratinhos sem Pdgfra têm defeitos posterolaterais; e o Fog2 (Zfpm2) é necessário ao desenvolvimento normal do diafragma e do pulmão [14, 28]. Em modelos animais, a hérnia com saco parece resultar de tecido conjuntivo anómalo, que forma uma região amuscular localizada, e não de um defeito primário das células miogénicas [1]. A via do ácido retinoico é um eixo comum a várias causas monogénicas: o STRA6 é o recetor que capta o retinol ligado à proteína de ligação do retinol (RBP4), o RARB é um recetor nuclear do ácido retinoico, o ALDH1A2 sintetiza o ácido retinoico e o NR2F2 (COUP-TFII) é um fator de transcrição ativado pelo ácido retinoico [35]. O nitrofeno, usado no modelo experimental de HDC em roedores, é uma das exposições a investigar no contexto clínico, a par da fenmetrazina, da talidomida, do quinino, do cádmio e do chumbo [1].

Arquitetura genética

Os dados antigos de citogenética clássica e molecular identificavam uma causa genética em 15–20% dos doentes com HDC, valor que os autores consideram uma subestimativa [1]. As anomalias cromossómicas citogeneticamente visíveis foram descritas historicamente em cerca de 10% dos doentes, e o OMIM refere cerca de 15% de anomalias cromossómicas [1, 14]. Na série de 200 casos de Klaassens e colaboradores, 7% tinham anomalias numéricas e 5% anomalias estruturais, sendo a deleção 15q a anomalia estrutural mais frequente [14]. A sequenciação de exomas em 87 trios, analisada com 39 trios publicados, mostrou um excesso de variantes de novo com perda provável da função (LGD, likely gene-disrupting: nonsense, frameshift e de splicing canónico) e de variantes missense deletérias, que contribuem para 21% das HDC complexas e 12% das isoladas, com maior carga em genes expressos no diafragma e no coração em desenvolvimento [33]. Numa coorte de 1469 indivíduos, incluindo 1064 trios, e 6133 controlos, Qiao e colaboradores identificaram 15 genes candidatos, oito dos quais novos, através de variantes de novo deletérias, e dois loci de risco por variantes comuns em regiões reguladoras de genes de padronização do desenvolvimento, com efeitos semelhantes em europeus e latinos; a heritabilidade estimada a partir de variantes comuns foi de cerca de 19%, e as pontuações de risco poligénico não diferiram entre HDC isolada e complexa nem entre portadores e não portadores de variantes de novo, o que sustenta um modelo poligénico como parte da arquitetura genética [34].

Os gémeos monozigóticos são discordantes para a HDC na maioria das séries consecutivas; na série de Pober e colaboradores, os cinco pares monozigóticos eram todos discordantes, e pequenas coortes de gémeos discordantes não mostraram diferenças de CNV (copy number variants) nem de variantes de sequência [1, 14]. Em famílias com HDC sindrómica e não sindrómica foram descritos padrões autossómico dominante (AD), autossómico recessivo (AR) e ligado ao X (LX), e os heredogramas AD revelam penetrância reduzida e expressividade variável [1].

Causas monogénicas

O GeneReviews classificava a frequência da HDC em cada síndrome em três níveis: traço nuclear, com HDC em mais de 40% dos casos (+++); traço variável, com HDC em cerca de 10–40% (++); e traço raro, com HDC em menos de 10% (+) [1]. A tabela seguinte reúne as causas monogénicas desse capítulo, completadas pelo capítulo da síndrome de Fryns de 2025 e pelo OMIM.

DSAV, defeito do septo auriculoventricular; DSD, diferença do desenvolvimento sexual; DI, deficiência intelectual; ADPM, atraso do desenvolvimento psicomotor.

Anomalias cromossómicas e variantes do número de cópias

Síndrome de Fryns e o gene PIGN

O PIGN, em 18q21.33, codifica a GPI etanolamina fosfato transferase 1, uma das enzimas da biossíntese da âncora de GPI, que fixa proteínas ao folheto externo da membrana celular; a enzima transfere a fosfoetanolamina do fosfatidiletanolamina para a segunda posição da primeira manose ligada em α-4 [7]. As proteínas ancoradas por GPI defeituosas localizam-se de forma anómala e perturbam vias do desenvolvimento como as das sinalizações Wnt, Hedgehog e BMP [7]. O mecanismo da síndrome de Fryns é a perda de função, com deleções intragénicas, variantes de splicing, frameshift e nonsense [7]. As variantes truncantes bialélicas associam-se mais à síndrome de Fryns do que aos fenótipos alélicos e conferem um risco relativo aumentado de polihidrâmnio, anomalias congénitas, hipoplasia digital distal e anomalias faciais, bem como maior mortalidade pré-natal e neonatal: de 16 indivíduos com variantes bialélicas, dois morreram in utero, seis gestações foram interrompidas e quatro morreram nos dois primeiros meses [7, 38]. As mesmas variantes bialélicas no PIGN causam dois outros fenótipos: a síndrome de anomalias congénitas múltiplas-hipotonia-convulsões tipo 1 (MCAHS1, OMIM 614080), quase sempre por variantes missense bialélicas ou por um missense combinado com uma variante de perda de função, sem HDC e menos grave; e uma forma neurológica com atraso do desenvolvimento, hipotonia e convulsões, sem HDC nem malformações viscerais [7, 38].

As variantes do PIGN citadas no GeneReviews, no transcrito MANE NM_176787.5 (validado no VariantValidator), incluem c.2679C>G p.(Ser893Arg), no último exão, que não restaura a expressão de superfície do CD59, do CD55 (DAF) nem a ligação da proaerolisina fluorescente (FLAER) e foi classificada como nula; c.932T>G p.(Leu311Trp), com função parcial; e as variantes de splicing c.548_549+6del e c.2180+1G>T, associadas a transcritos anómalos [7, 39]. Uma deleção intragénica de 5,07 kb, descrita como c.329_549+1907del5064 p.(Ser110ArgfsTer15), é provavelmente fundadora nos doentes com ascendência de La Réunion e de outras ilhas do Índico [7, 40]. A heterogeneidade genética é muito provável, porque doentes com diagnóstico clínico de Fryns não têm variantes no PIGN, e microdeleções em 15q26.2, 8p23.1 e 1q41-q42 foram identificadas em doentes previamente diagnosticados como Fryns [7, 9].

HDC3 e o gene ZFPM2

O ZFPM2 (FOG2), em 8q23.1, codifica um cofator com dedos de zinco dos fatores de transcrição GATA4, GATA5 e GATA6 [13, 35]. A variante nonsense de novo descrita por Ackerman e colaboradores, R112X na nomenclatura histórica, corresponde a NM_012082.4:c.334C>T p.(Arg112Ter) no transcrito MANE [28, 39]. Longoni e colaboradores estimaram que as variantes deletérias do ZFPM2 representam quase 5% de 275 exomas de HDC, sobretudo em HDC isolada, e identificaram uma deleção intragénica numa família multigeracional com penetrância estimada de 37,5% [12, 13]. Deleções de 1,04 Mb e de 711 kb englobando o ZFPM2 foram herdadas de progenitores não afetados, e Brady e colaboradores descreveram a mesma variante R112X em dois fetos irmãos com HDC isolada e numa terceira irmã com retorno venoso pulmonar anómalo total e eventração anterior direita, todas herdadas de uma mãe assintomática [13]. A disgenesia gonadal 46,XY e as cardiopatias conotruncais associadas ao ZFPM2 têm graduações de evidência inconsistentes entre os curadores [35].

HDC2, deleção 8p23.1 e GATA4

A deleção 8p23.1 foi associada à HDC desde 1990; numa série de 256 trios com HDC, Yu e colaboradores encontraram duas deleções 8p23.1 e definiram uma região crítica de 3,8 Mb com o GATA4 e o SOX7 [11]. Numa família, a variante GATA4 descrita como c.754C>T p.(Arg252Trp) no NM_002052.5 foi herdada do pai e do avô paterno, ambos assintomáticos mas com pequenas hérnias de Bochdalek esquerdas na RM, e um tio paterno morreu ao segundo dia com HDC esquerda [11, 41]. Uma segunda variante, de novo, c.848G>A p.(Arg283His), foi encontrada num doente com HDC, comunicação interauricular (CIA) e comunicação interventricular (CIV) [41]. No transcrito MANE do GATA4, NM_001308093.3, estas variantes correspondem a c.757C>T p.(Arg253Trp) e c.851G>A p.(Arg284His) (NC_000008.11:g.11749056C>T e g.11750175G>A), o que mostra a importância de indicar o transcrito ao comparar relatórios [39]. O OMIM mantém a associação do GATA4 com a HDC como pendente de confirmação [11]. Os portadores de variantes ou deleções do GATA4 podem ter diabetes neonatal ou infantil, por vezes com hipoplasia ou agenesia pancreática e insuficiência exócrina [35].

HDC1, região 15q26 e NR2F2

A região mínima de 15q26.1-q26.2, com cerca de 5 Mb, contém o NR2F2 e o CDH2; a região é pobre em genes e a sua haploinsuficiência pode não ter penetrância completa, porque foi descrito um doente com deleção 15q26.1-q26.2 sem HDC [14]. As variantes heterozigóticas do NR2F2 (transcrito MANE NM_021005.4), frequentemente de novo, causam cardiopatias, com enriquecimento significativo no defeito do septo auriculoventricular não sindrómico (cinco variantes missense raras, duas de novo, em 13 trios e 112 probandos), HDC de Bochdalek e, em crianças 46,XX sem SRY, desenvolvimento testicular ou ovotesticular com virilização [35, 39]. Uma variante frameshift de novo foi descrita num doente com HDC, e a sequenciação de exomas fetais em 22 trios reforçou a associação do NR2F2, do PTPN11 e do WT1 com a HDC [35, 42].

MYRF, WT1 e outras causas com expressão geniturinária

O MYRF (transcrito MANE NM_001127392.3) codifica um fator de transcrição ligado à membrana do retículo endoplasmático, que se autocliva; o fragmento N-terminal, com o domínio de ligação ao ADN, migra para o núcleo [19]. Qi e colaboradores identificaram, em 362 trios, quatro variantes de novo deletérias no MYRF (P = 5,3×10⁻⁸) e oito adicionais noutras coortes; os missense concentram-se em dois domínios funcionais, e o transcriptoma de fibroblastos diafragmáticos sugere perda da atividade transcricional [32]. A herança é AD, com muitas variantes de novo e expressividade muito variável dentro das famílias; as variantes que truncam ou alteram o C-terminal associam-se sobretudo a hipermetropia elevada e nanoftalmia, com penetrância e gravidade reduzidas dos restantes traços [19]. O WT1 causa HDC em menos de dez lactentes descritos; o fenótipo designado síndrome de Meacham, com HDC, displasia pulmonar, cardiopatias complexas e anomalias geniturinárias, era letal no início da infância na maioria dos relatos, e nenhum dos doentes com variante WT1 confirmada e defeito diafragmático tinha cardiopatia complexa, o que levou à hipótese de uma causa multigénica [20, 43]. Um doente com diagnóstico clínico de Meacham tinha, afinal, uma variante do MYRF [19].

STRA6, RARB e LRP2

O STRA6 (transcrito MANE NM_022369.4) medeia a captação celular do retinol a partir da RBP4; a perda bialélica de função reduz o retinol intracelular e a sinalização do ácido retinoico durante a organogénese [35, 39]. As variantes truncantes causam a forma letal da síndrome de Matthew-Wood, as missense associam-se a fenótipos mais ligeiros e a maior sobrevivência, e no extremo ligeiro há microftalmia colobomatosa isolada [29, 35, 44]. O RARB tem dois mecanismos opostos: variantes truncantes bialélicas sem atividade transcricional (perda de função, AR) e variantes missense de novo no domínio de ligação ao ligando, como p.Arg387Cys e p.Arg387Ser, que aumentam duas a três vezes a atividade induzida pelo ácido retinoico (ganho de função, AD) [30, 35]. O LRP2 (transcrito MANE NM_004525.3), em 2q31.1, codifica a megalina, um recetor endocítico transmembranar do túbulo proximal que reabsorve lipoproteínas, esteróis, proteínas de ligação de vitaminas e hormonas; a sua ausência explica a proteinúria de baixo peso molecular presente em 100% dos doentes com síndrome de Donnai-Barrow [16, 26]. O LRP2 é um dos genes mais longos do genoma e tem muitas variantes benignas privadas, o que exige cautela na interpretação; um doente era homozigótico por isodissomia paterna do cromossoma 2 [16].

Correlação entre genótipo e evolução

Numa coorte prospetiva de 647 recém-nascidos com HDC, com genoma ou exoma em 462 trios, as formas complexas tiveram mortalidade superior à das isoladas (P = 8×10⁻⁶), e os doentes com HDC isolada portadores de uma variante de novo provavelmente deletéria tiveram mortalidade semelhante à das formas complexas e muito superior à dos isolados sem essa variante (P = 3×10⁻³); a tendência foi semelhante para a hipertensão pulmonar com um mês, e os portadores tiveram pontuações de neurodesenvolvimento 12 a 17 pontos inferiores aos dois anos [45]. A identificação de uma causa genética modifica, assim, o aconselhamento prognóstico mesmo quando a HDC parece isolada na imagiologia pré-natal.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

Apresentação pré-natal

A HDC é diagnosticada na maioria dos casos no período pré-natal: em França, cerca de 80% dos casos são detetados numa ecografia de rastreio, geralmente na do segundo trimestre, pela presença do estômago e das ansas intestinais no tórax, pelo desvio do mediastino e do coração e, por vezes, por excesso de líquido amniótico [3]. A taxa global de deteção pré-natal por ecografia é de cerca de 60% no Oxford Desk Reference, e o GeneReviews refere a deteção de mais de 80% das HDC esquerdas e de mais de 60% das direitas pela ecografia bidimensional e/ou RM no segundo trimestre [1, 21]. As hérnias direitas são mais difíceis de identificar, porque o estômago raramente ascende e o pulmão e o fígado têm ecogenicidade semelhante [1, 3]. O polihidrâmnio é frequente, sobretudo nas formas sindrómicas [1]. Numa série francesa de 31 casos com diagnóstico pré-natal (Rennes, 1995–2000), 10 (32%) tinham anomalias associadas, quatro das quais cromossómicas (trissomia 18 e deleção 22q11) e quatro síndromes de Fryns [21].

Período neonatal

O recém-nascido apresenta-se com a tríade dificuldade respiratória, desvio dos sons cardíacos para o lado contralateral e abdómen escavado; a radiografia de tórax e abdómen mostra imagens hidroaéreas digestivas no tórax com desvio do mediastino [1, 3]. A dificuldade respiratória pode surgir após um período de 24–48 horas de estabilidade [1]. Quase todos os doentes têm algum grau de hipoplasia pulmonar, e a hipertensão pulmonar resulta do leito vascular reduzido e da falha de relaxamento vascular ao nascer; as terapêuticas eficazes na hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HPPRN) habitual são pouco eficazes na HDC [1]. A disfunção ventricular esquerda inicial contribui para a hipertensão pulmonar [3]. As complicações respiratórias incluem traqueobroncomalácia, pneumotórax e infeções secundárias, sobretudo virais, que podem precipitar insuficiência respiratória terminal meses após a cirurgia [1].

No registo do CDH Study Group, entre 2183 recém-nascidos com alta hospitalar, 23,5% não tinham morbilidade e 76,5% tinham morbilidade pulmonar, neurológica ou gastrointestinal à alta; na coorte global, 62,2% tinham diagnóstico pré-natal, 17,6% eram pré-termo, 3,8% tinham cardiopatia major, 3,4% anomalia cromossómica, 85,1% defeito esquerdo, 19,9% tinham sido tratados com oxigenação por membrana extracorporal (ECMO, extracorporeal membrane oxygenation) e 45,0% com prótese; os defeitos A, B, C e D representavam 17,1%, 45,1%, 29,7% e 8,2% [22]. Os doentes sem morbilidade tinham ECMO em 2,7%, contra 40,7% dos que tinham morbilidade pulmonar [22].

Apresentação tardia

A apresentação após o período neonatal ocorre em 5–10% dos doentes, com dificuldade respiratória (por exemplo, derrame pleural por encarceramento intestinal) ou sintomas gastrointestinais, como dor abdominal por obstrução crónica ou intermitente; cerca de 1% é assintomático e a hérnia é um achado de imagem [1]. A má rotação intestinal é frequente e pode manifestar-se por obstrução ou volvo [1]. As formas tardias podem apresentar-se como asma, refluxo gastroesofágico (RGE) ou oclusão, e mesmo uma hérnia descoberta fortuitamente deve ser operada num prazo curto para prevenir complicações [3].

Sistema respiratório a longo prazo

A hipertensão pulmonar associada à HDC persiste para além do período neonatal em até 20% dos doentes e associa-se a maior mortalidade, embora a maioria melhore com o tempo [22]. Aos 30 dias de vida, 10–50% dos sobreviventes têm morbilidade pulmonar (oxigénio, broncodilatadores, corticoides inalados ou diuréticos), um preditor forte de morbilidade a longo prazo; pelo menos 4% são traqueostomizados, e 22% na HDC grave [22]. Os dados resumidos pela Academia Americana de Pediatria (AAP) incluem displasia broncopulmonar em 41%, reinternamento por infeções respiratórias em 33% nos dois primeiros anos, sibilância em 26%, obstrução das vias aéreas em 28% e alterações da espirometria, dos volumes e da tolerância ao esforço em 48%; aos 8–12 anos, 30% têm FEV1 e capacidade vital forçada anómalos, com tendência para agravamento [22]. O PNDS apresenta intervalos de 22–52% para a displasia broncopulmonar, asma em 15% aos cinco anos e pneumopatias em 7–33% [3]. A cintigrafia de ventilação-perfusão mostra perfusão reduzida sobretudo no pulmão ipsilateral, e um desequilíbrio grave precoce (perfusão inferior a 30–40%) associa-se a pneumonias e má progressão ponderal [1, 22]. As hospitalizações por vírus sincicial respiratório (VSR) atingem 23,8% dos sobreviventes [22].

Sistema digestivo e nutrição

A dificuldade em atingir o aporte calórico é o problema mais frequente dos sobreviventes; resulta da aversão oral, da disfagia, da taquipneia, do RGE, da dismotilidade gástrica e, sobretudo, de necessidades metabólicas elevadas [22]. O RGE está presente precocemente em pelo menos 40% (45–90% no PNDS) e raramente aparece depois dos dois anos se não existia na primeira infância, mas pode ser silencioso; a esofagite atinge 50% dos adultos e, em algumas séries, mais de metade dos adultos tem patologia esofágica, incluindo esófago de Barrett, com carcinoma esofágico descrito em sobreviventes adultos [3, 22]. A alteração do crescimento atinge mais de metade nos primeiros meses e 50% com um ano, e 30–40% dos lactentes necessitam de sonda nasogástrica ou gastrostomia (mais de 50% dos tratados com ECMO), proporção que desce para menos de 10% aos cinco anos [3, 22]. Numa coorte de um único centro com 1247 doentes tratados entre 2000 e 2022, os 835 sobreviventes sem comorbilidade major ganharam peso mais lentamente, com estabilização num nível reduzido após os dois anos; a estatura normalizou aos seis anos nos nascidos de termo, o perímetro cefálico normalizou com um ano e o índice de massa corporal permaneceu baixo; o tamanho do defeito e a idade gestacional, mas não a ECMO, foram preditores independentes de restrição do crescimento [46]. A obstrução intestinal por aderências ocorre em 10–30% ao longo da vida (20% no PNDS), 80–90% dos casos exigem cirurgia e há risco de intestino curto [3, 22].

Sistema nervoso, audição e desenvolvimento

O principal preditor independente de deficiência intelectual descrito no GeneReviews é a ECMO, e o atraso ligeiro (44%) ou grave (13%) em pelo menos um domínio foi relatado com um ano [1]. A AAP considera que a extensão e a duração da doença crítica, refletidas por exemplo na necessidade de fármacos vasoativos, são o preditor mais importante, mais do que a ECMO ou o tamanho do defeito em si [22]. Mesmo na HDC isolada, 10–25% dos sobreviventes têm alterações moderadas a graves do neurodesenvolvimento, mais motoras do que cognitivas; num programa europeu com avaliações aos 5, 8 e 12 anos, a motricidade estava abaixo do normal nos doentes de baixo risco só aos cinco anos, e em todas as idades nos de alto risco; mais de metade dos sobreviventes tinha défices comportamentais e cognitivos aos oito anos, e comportamentos de perturbação de hiperatividade com défice de atenção e do espetro do autismo são frequentes (14%) [22]. Nos doentes tratados com ECMO, metade tinha hemorragia intracraniana na RM [22]. A surdez neurossensorial, frequentemente tardia e progressiva e por isso não detetada no rastreio neonatal, foi descrita em 25% dos doentes e em até 100% dos tratados com ECMO em algumas séries antigas; a AAP refere intervalos de menos de 5% a mais de 50% e aponta a ECMO, os aminoglicosídeos (o fator iatrogénico mais relevante) e a ventilação prolongada como fatores de risco [1, 22]. Os doentes com anomalias múltiplas ou síndromes genéticas têm défices motores e cognitivos mais graves [22].

Sistema musculoesquelético e geniturinário

A assimetria torácica afeta até metade dos doentes, e o pectus (sobretudo escavado) e a escoliose atingem cerca de 25% no GeneReviews; a AAP refere deformidade torácica em mais de 50% após reparação com prótese ou retalho muscular e em menos de 10% após reparação primária, e escoliose torácica em 15%, também após reparação primária, o que sugere que faz parte do espetro da doença [1, 22]. O PNDS indica deformidade torácica em 21–48% e escoliose em 5–27% [3]. A criptorquidia com necessidade de correção cirúrgica atinge 18–36% dos rapazes, geralmente do lado da hérnia [22].

Recidiva da hérnia

Pelo menos 10% dos doentes têm recidiva após a reparação inicial, com risco maior quando foi usada prótese (até 50% em algumas séries); a recidiva é mais frequente nos dois primeiros anos, mas pode ocorrer na adolescência ou na idade adulta, ser assintomática e acontecer também após reparação primária ou com retalho muscular [1, 22]. A gravidez numa mulher sobrevivente de HDC pode aumentar o risco de recidiva [22].

Fenótipos das principais entidades genéticas

Síndrome de Fryns. Na série do Smith, os defeitos diafragmáticos estavam presentes em 89%, as anomalias genitais em 86% e as malformações do SNC (Dandy-Walker, hipoplasia das vias óticas e olfativas, arrinencefalia, heterotopias, agenesia do corpo caloso) em 50% [47]. A fácies é grosseira, com olhos afastados, ponte nasal larga e deprimida, ponta nasal larga, filtro longo, orelhas baixas e anómalas, vermelhão superior em tenda, macrostomia e mandíbula pequena; as falanges distais das mãos e dos pés são curtas e as unhas pequenas [7]. Entre os 17 doentes com variantes bialélicas no PIGN e fenótipo de Fryns, a frequência foi de 88% para polihidrâmnio ou higroma/prega da nuca, 71% para dismorfia, fenda labial ou palatina e cardiopatia, 65% para HDC e anomalias geniturinárias, 59% para hipoplasia digital distal, 47% para malformações cerebrais e gastrointestinais, 12% para anomalias oculares e 100% para letalidade pré-natal ou neonatal [7]. A HDC está presente em mais de 90% dos casos com diagnóstico clínico, mas em 50–65% dos casos com PIGN, e pode ser menos frequente nos doentes de La Réunion [7]. A CIV é a cardiopatia mais frequente nos diagnósticos clínicos; nos casos com PIGN foram descritos tetralogia de Fallot, CIV, persistência do canal arterial, aorta cavalgante, tronco pulmonar hipoplásico e artéria subclávia direita aberrante [7]. Entre 112 doentes revistos por Lin e colaboradores, cerca de metade tinha malformação cardiovascular [9]. Os sobreviventes, cerca de 14% dos casos publicados até 1995, tinham menos HDC, hipoplasia pulmonar mais ligeira, ausência de cardiopatia complexa e alteração neurológica grave; o sobrevivente mais velho do Smith andava aos seis anos e não falava aos nove, e há relatos de atraso ligeiro em crianças de um e dois anos [9, 47]. As convulsões dos sobreviventes com PIGN podem ser refratárias [7].

Síndrome de Donnai-Barrow. A fácies, com fontanela anterior grande, sutura metópica larga, bico de viúva, hipertelorismo marcado, globos oculares aumentados, fendas palpebrais descendentes, orelhas em rotação posterior e nariz curto, é consistente nos doentes com LRP2 confirmado e mantém-se nos adultos [16]. A miopia elevada (−6 dioptrias ou pior) é universal, o descolamento da retina atinge 30%, a surdez neurossensorial está presente em 100% com início na infância, a deficiência intelectual é ligeira a moderada, e a HDC (ou eventração) e o onfalocelo (ou hérnia umbilical) ocorrem cada um em cerca de 40%, raramente juntos [16]. A proteinúria de baixo peso molecular, com perda de proteína de ligação do retinol e da vitamina D, pode causar hipovitaminoses, e foram descritas nefrocalcinose, hipercalciúria, glomerulosclerose segmentar e focal e evolução para doença renal terminal [16, 26]. Só dois adultos com mais de 50 anos e LRP2 confirmado foram publicados, e a deterioração renal é a principal preocupação a longo prazo [16].

Síndrome de Matthew-Wood (PDAC). A maioria das gestações termina em aborto, morte fetal ou morte neonatal por envolvimento pulmonar ou cardíaco grave; cerca de um terço dos doentes sobrevive (entre três meses e 40 anos), com deficiência intelectual grave a profunda, hipotonia e tetraparésia espástica, embora um sobrevivente de longa duração tivesse inteligência normal [29]. Os achados incluem micro ou anoftalmia, agenesia ou hipoplasia pulmonar, displasia alveolocapilar, atresia traqueal, HDC ou eventração, anomalias das artérias e veias pulmonares, displasia renal e anomalias pancreáticas [29]. Nos dez sobreviventes neonatais com variantes de novo no RARB, todos tinham atraso global grave com deterioração motora progressiva por espasticidade e/ou distonia, e a malformação de Chiari tipo I estava presente na maioria [35].

MYRF-CUGS. As anomalias genitais (80–89%) vão da criptorquidia unilateral a genitais de aspeto feminino em indivíduos 46,XY, e os seis indivíduos 46,XX descritos incluíam três com ausência de útero, trompas, ovários pequenos ou ausentes e vagina ausente ou cega; as alterações oculares (84%) são sobretudo hipermetropia elevada e nanoftalmia; as cardiopatias (68–90%) vão da dextrocardia isolada à síndrome do coração esquerdo hipoplásico, com a síndrome de cimitarra como lesão específica mais frequente; a HDC ocorre em 31–59%, e 30% dos doentes sem HDC têm hipoplasia pulmonar primária [19]. Os doentes diagnosticados no período pós-natal, sobretudo em idades mais avançadas, têm muito menos malformações graves como a HDC [19]. Pode haver risco aumentado de gonadoblastoma nos indivíduos 46,XY, com dados muito limitados [19].

HDC3 (ZFPM2) e HDC2 (8p23.1). No ZFPM2 predomina a HDC posterolateral isolada, com cardiopatia conotruncal num doente da série de Longoni e eventração e retorno venoso pulmonar anómalo noutros familiares [13]. Na HDC2, os doentes têm hipoplasia pulmonar, insuficiência respiratória e, em alguns casos, defeitos septais auriculoventriculares, interauriculares e interventriculares [11].

Diferenças entre HDC esquerda e direita. Num estudo populacional da Califórnia, os 38 doentes (26%) com HDC direita, comparados com os 108 (74%) com HDC esquerda, tinham menos CIA (1/38 contra 20/108; p = 0,015), mais hipoplasia pulmonar bilateral (15/38 contra 22/108; p = 0,029), menos alterações da forma do crânio ou da face (1/38 contra 17/108) e nenhuma anomalia digital ou dos membros (0/38 contra 13/108 e 18/108) [14].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

Período pré-natal

A HDC deve ser suspeitada quando a ecografia mostra o estômago ou ansas intestinais no tórax, ausência da bolha gástrica abaixo do diafragma, desvio do mediastino ou do coração e polihidrâmnio; o Doppler a cores identifica a posição anómala das veias umbilical e porta quando o fígado está herniado e ajuda a reconhecer as hérnias direitas [1, 3]. Cerca de 12% (14/121) dos diagnósticos pré-natais de HDC num centro de medicina fetal das West Midlands foram falsos positivos, e os diagnósticos finais incluíram malformação adenomatoide quística, quisto broncogénico, hidrotórax, derrame pleural, sequestro pulmonar, atresia duodenal e má rotação; a RM fetal ajuda nos casos difíceis [21]. São sinais que apontam para HDC sindrómica a presença de outras anomalias na ecografia de referência (cerca de 40% dos casos), o polihidrâmnio, a restrição do crescimento ou, pelo contrário, a macrossomia, o encurtamento rizomélico dos membros, o higroma quístico ou a translucência da nuca aumentada, a hipoplasia das falanges distais, as fendas faciais, a microftalmia e as anomalias geniturinárias [1, 3, 7]. A HDC, a cardiopatia e o encurtamento rizomélico sugerem síndrome de Pallister-Killian, cujo achado ecográfico mais frequente é a combinação de polihidrâmnio, macrossomia e encurtamento dos membros [1]. A HDC com anomalias dos membros superiores sugere síndrome de Cornelia de Lange [21].

Recém-nascido

A dificuldade respiratória à nascença, o desvio dos sons cardíacos, o murmúrio vesicular diminuído do lado da hérnia e o abdómen escavado exigem intubação imediata e transferência para uma reanimação neonatal cirúrgica [1, 3]. A ventilação com máscara está contraindicada, porque distende o estômago e o intestino herniados e agrava a compressão pulmonar [3]. O exame por um geneticista clínico procura malformações major e anomalias minor (craniofaciais, oculares, cardiovasculares, do SNC, dos membros e geniturinárias) [1].

Criança, adolescente e adulto

Em criança ou adulto, a HDC pode revelar-se por tosse crónica, infeções pulmonares recorrentes, derrames pleurais, pneumonia, disfagia, dor abdominal, obstrução intestinal ou volvo [1]. Num doente já operado, a dificuldade respiratória aguda deve levar a considerar recidiva da hérnia, crise de HTAP, descompensação de insuficiência respiratória crónica, infeção viral ou pneumonia de aspiração e asma; um quadro oclusivo deve fazer pensar em oclusão por bridas ou recidiva; e um episódio de mal-estar pode corresponder a crise de HTAP, hipertonia vagal por RGE, hipoglicemia ou desidratação [3]. Uma criança com HDC operada e défice de crescimento, sibilância, tosse noturna ou de esforço, otites serosas ou atraso da linguagem deve ser referenciada ao centro que a segue [3].

Sinais que orientam para uma causa genética

Um irmão afetado, a consanguinidade parental ou a morte perinatal de outros filhos sugerem uma doença AR, como a síndrome de Fryns, a síndrome de Donnai-Barrow ou a síndrome de Matthew-Wood [1, 7]. Uma HDC num progenitor, mesmo assintomática, pode revelar uma forma AD com penetrância incompleta, como na família com GATA4 em que o pai e o avô tinham pequenas hérnias apenas visíveis na RM [11]. A associação de HDC com anomalias genitais num indivíduo 46,XY sugere MYRF, WT1, ZFPM2 ou GATA4; com microftalmia sugere STRA6, RARB ou os genes da microftalmia com defeitos lineares da pele; com onfalocelo, hipertelorismo e proteinúria de baixo peso molecular sugere LRP2; com unhas hipoplásicas e falanges distais curtas sugere síndrome de Fryns, um defeito da âncora de GPI ou síndrome de Pallister-Killian; e com sobrecrescimento sugere síndrome de Simpson-Golabi-Behmel ou de Beckwith-Wiedemann [1, 7, 16, 19]. Não existe rastreio neonatal populacional da HDC.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

Confirmação anatómica e avaliação prognóstica pré-natal

O PNDS recomenda, perante a suspeita ecográfica, uma ecografia de referência num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal, idealmente no segundo trimestre, para confirmar o diagnóstico, determinar o lado e procurar malformações associadas [3]. A avaliação prognóstica assenta na relação pulmão-cabeça observada sobre esperada (LHR o/e, lung-to-head ratio), medida no corte de quatro câmaras; na localização do fígado pela técnica de Cordier, que relaciona a posição do estômago com o plano das válvulas auriculoventriculares; numa ecocardiografia fetal por cardiologista pediátrico; e numa RM fetal, idealmente entre as 26 e as 28 semanas de amenorreia, que mede o volume pulmonar total observado sobre esperado e visualiza melhor o pulmão ipsilateral, sem necessidade de segunda RM por rotina [3]. Os fatores prognósticos da literatura foram avaliados após as 21 semanas, e o diagnóstico no primeiro trimestre associa-se a pior prognóstico global [3]. O consenso canadiano, na atualização de 2023, recomenda medir a LHR o/e pelo método de contorno manual (trace) entre as 22 e as 32 semanas, em articulação com um programa regional de medicina fetal, e usar os limiares inferiores a 25% na HDC esquerda e a 50% na direita para prever mau resultado, em substituição do limiar de 45% para a direita da versão de 2018 [48, 49]. Com estes limiares, a hipoplasia grave (LHR o/e ≤25% à esquerda, ≤50% à direita) corresponde a uma sobrevivência estimada de 30% ou menos à esquerda e de 20% à direita, e a hipoplasia moderada da HDC esquerda define-se por uma LHR o/e de 26–34% [48]. A posição do estômago foi proposta como substituto da herniação hepática, difícil de reconhecer na ecografia, e correlaciona-se com a mortalidade e a morbilidade neonatais, mas carece de validação prospetiva [48]. A RM fetal deve ser considerada em todos os fetos e é fortemente recomendada nas formas moderadas e graves: um volume pulmonar total o/e inferior a 35% e a herniação hepática são preditores significativos de mortalidade, a RM é mais reprodutível do que a ecografia, não depende do habitus materno nem da posição fetal, tem maior sensibilidade e especificidade para a sobrevivência e, segundo o protocolo TOTAL, faz-se idealmente cerca das 26 semanas; a ecografia continua a ser a base da avaliação pela sua disponibilidade, e as duas técnicas devem ser combinadas nos fetos de alto risco [48]. Desde 2023, o consenso recomenda também uma avaliação anatómica detalhada e uma ecocardiografia fetal num centro terciário de medicina fetal em todas as gravidezes com HDC, porque 30–40% dos casos diagnosticados no pré-natal têm outras anomalias estruturais ou genéticas, sobretudo cardiovasculares [48]. O CDH EURO recomenda que a gravidade seja avaliada num centro experiente pela LHR o/e e pela posição do fígado, refere anomalias associadas cromossómicas ou geniturinárias em cerca de 25% e cardíacas em cerca de 20% dos casos e considera a volumetria pulmonar, a ecografia 3D e o Doppler da vascularização pulmonar ferramentas de investigação, apesar do valor prognóstico descrito em séries isoladas [50]. A LHR aumenta com a idade gestacional, ao contrário do volume pulmonar observado sobre esperado por RM, que é preditor independente da mortalidade aos seis meses; a herniação hepática associa-se a pior prognóstico [1]. Uma revisão de 2025 sublinha que estes marcadores não predizem a hipertensão pulmonar nem a disfunção cardíaca e que os parâmetros mais recentes carecem de validação e têm variabilidade entre centros [51]. Numa coorte chinesa de 130 fetos, a LHR o/e, o volume pulmonar total o/e, o volume pulmonar previsto em percentagem e a herniação hepática associaram-se aos resultados, e um modelo multivariável para o resultado neonatal teve uma área sob a curva de 0,929 [52].

Diagnóstico pós-natal

O diagnóstico pós-natal assenta na clínica e na radiografia de tórax e abdómen, seguidas de uma avaliação de malformações associadas com ecocardiograma, ecografia abdominorrenal, ecografia transfontanelar e radiografias ósseas, e de um estudo genético se não foi feito no período pré-natal [3]. Nos casos tardios, a TC e a RM confirmam o defeito [1, 7].

Estratégia de testes genéticos

A genética é parte da avaliação pré-natal em todas as diretrizes consultadas, mas com formulações diferentes. O PNDS exige, no mínimo, uma hibridação genómica comparativa em microarray (CGH-array), de preferência em líquido amniótico, com pesquisa da tetrassomia 12p por exame direto; se tiver sido feito apenas um cariótipo em vilosidades coriónicas no primeiro trimestre por outra indicação, a CGH deve ser repetida no líquido amniótico [3]. O GeneReviews, na versão de arquivo, descrevia o cariótipo como teste de primeira linha em muitas instituições, o CMA nos fetos com anomalias adicionais ou história familiar sugestiva e mesmo na HDC aparentemente isolada, e o exoma, na altura, apenas em contexto de investigação [1]. O consenso canadiano de 2023 recomenda oferecer a todas as gravidezes com HDC um teste genético invasivo, idealmente com CMA, porque a HDC isolada tem 10–13% de anomalias no CMA, e prevê que a análise genómica alargada (exoma, análise de ARN) aumente este rendimento; o CDH EURO inclui a colheita invasiva para teste genético de alta resolução na avaliação pré-natal completa que precede o aconselhamento pluridisciplinar [48, 50]. Scott e colaboradores consideram o CMA (com ou sem cariótipo) o teste ótimo para anomalias cromossómicas e CNV fetais, e o exoma a estratégia mais abrangente para variantes de sequência, com o genoma acompanhado de análise de CNV como potencial teste mais eficiente quando estiver disponível no pré-natal [4]. A ACMG e a AAP recomendam exoma ou genoma como teste de primeira ou segunda linha em crianças com atraso do desenvolvimento, deficiência intelectual ou anomalias congénitas múltiplas [7]. A AAP recomenda uma consulta de genética para todos os doentes com HDC antes da alta ou pouco depois, se não tiver sido feita [22].

A discrepância entre os rendimentos publicados reflete populações diferentes (fetos ou crianças; HDC isolada ou complexa; laboratórios clínicos de referência ou coortes de investigação) e definições diferentes de resultado positivo. Na série de 560 probandos sequenciados num laboratório comercial, foi descrito um "achado reportável" em 61% (64% nas formas complexas e 56% nas isoladas), mas essa categoria não equivale a um diagnóstico molecular confirmado [55]. Por contraste, uma coorte fetal chinesa de 51 casos teve um rendimento global de 5,9%, com 22,2% nas formas não isoladas e 2,4% nas isoladas [15]. A proporção de doentes com variante detetável não é, por isso, uma medida de sensibilidade clínica do teste. A sequenciação em trio é preferida porque a taxa de variantes de novo é elevada, tanto na HDC isolada como na complexa [1].

Algoritmo diagnóstico

O algoritmo que resulta das fontes consultadas é o seguinte. Perante uma HDC pré-natal: ecografia de referência e ecocardiografia fetal; RM fetal entre as 26 e as 28 semanas; amniocentese (preferida) com CMA e exame direto para i(12p), ou biópsia de vilosidades com CMA e, se normal e a suspeita de Pallister-Killian persistir, amniocentese; exoma em trio quando o CMA é normal, sobretudo nas formas complexas, mas também nas isoladas; e aconselhamento pré-teste [1, 3, 4, 53]. Após o nascimento ou em caso de morte: exame por geneticista, fotografias, radiografias esqueléticas e autópsia ou fetopatologia, fortemente recomendada pelo PNDS, com colheita de amostra para estudo genético e, se possível, de fibroblastos [1, 3]. Na suspeita de síndrome de Pallister-Killian após o nascimento, o cariótipo deve ser feito em fibroblastos cutâneos, porque o sangue periférico é quase sempre normal, embora o CMA em sangue possa detetar o mosaicismo quando a proporção de células tetrassómicas é alta [1, 7]. Devem ser investigadas exposições pré-natais à fenmetrazina, à talidomida, ao quinino, ao cádmio, ao chumbo e ao nitrofeno, e a embriopatia do micofenolato de mofetil inclui HDC [1, 56].

Critérios da síndrome de Fryns

Os critérios de Lin e colaboradores (2005), adotados pelo GeneReviews, incluem seis elementos: defeito diafragmático (hérnia em qualquer localização, eventração, hipoplasia significativa ou agenesia); fácies característica; hipoplasia das falanges distais dos dedos das mãos e dos pés; hipoplasia pulmonar significativa; pelo menos uma anomalia associada característica (polihidrâmnio, fenda orofacial, malformação cardiovascular, geniturinária, cerebral, gastrointestinal, córneas opacas ou microftalmia); e história familiar compatível com herança AR [7]. O diagnóstico clínico exige quatro dos seis critérios e a ausência de uma CNV associada à HDC [7]. Na revisão de 112 doentes, 82 cumpriam os critérios estritos (quatro ou mais de seis), 30 os critérios alargados (três de seis) e 12 tinham ausência de traços nucleares ou traços atípicos [9]. O diagnóstico molecular exige variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas no PIGN; a identificação de duas VUS (variantes de significado incerto), ou de uma variante patogénica e uma VUS, não estabelece nem exclui o diagnóstico [7]. A sequenciação do PIGN deteta as variantes de sequência, e se for encontrada apenas uma variante segue-se a análise de deleções e duplicações ou o exoma/genoma; foi descrita uma deleção intragénica de 5,07 kb, e não foram descritas variantes intrónicas profundas patogénicas [7]. Os limites dos critérios clínicos são reconhecidos: doentes com ectrodactilia, aplasia radial, encurtamento dos membros ou pterígios múltiplos foram classificados como Fryns por uns autores e não por outros [7].

Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório molecular deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão, a nomenclatura HGVS (c. e p.), a zigosidade, a classe segundo os critérios da ACMG/AMP e, nas doenças AR, a confirmação da fase por estudo dos progenitores [7]. No caso do GATA4, a mesma variante é descrita como p.(Arg252Trp) no NM_002052.5 e como p.(Arg253Trp) no transcrito MANE NM_001308093.3, pelo que a comparação com a literatura exige a referência ao transcrito [39, 41]. Num gene com penetrância incompleta como o ZFPM2, a herança de um progenitor saudável não exclui a patogenicidade [12]. No LRP2, o tamanho do gene e o número de variantes benignas privadas exigem uma interpretação cuidadosa [16]. A homozigotia aparente de uma variante no PIGN pode resultar de uma deleção não detetada no outro alelo ou de isodissomia uniparental [7].

Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante causal é conhecida num familiar, o diagnóstico pré-natal dirigido e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis, com aconselhamento sobre a penetrância reduzida das formas AD [1]. Numa gravidez de alto risco por um irmão com síndrome de Fryns de causa molecular conhecida, oferecem-se diagnóstico pré-natal ou pré-implantação; sem diagnóstico molecular, a ecografia bidimensional e tridimensional e a RM procuram polihidrâmnio, translucência da nuca aumentada ou higroma, intestino hiperecogénico, rins ecogénicos, cardiopatias, quistos renais, hidrouréter, ventriculomegalia, agenesia do corpo caloso e malformação de Dandy-Walker, mas a ausência destes achados não exclui a doença [7]. Na síndrome de Donnai-Barrow, a ecografia e a RM fetal podem identificar agenesia do corpo caloso, HDC, onfalocelo e hipertelorismo, mas a sua ausência também não exclui um feto afetado [16].

6. Diagnóstico Diferencial

Diferencial anatómico da massa torácica fetal ou neonatal

O diferencial imagiológico inclui a malformação adenomatoide quística pulmonar (CCAM ou CPAM), os quistos broncogénicos, o sequestro pulmonar (a forma extrapulmonar associa-se frequentemente a HDC), os teratomas quísticos do mediastino anterior, os tumores neurogénicos do mediastino posterior, a hérnia paraesofágica (um tipo de hérnia do hiato, rara na infância), a agenesia pulmonar, o hidrotórax e os derrames pleurais, a atresia duodenal e a má rotação [1, 21]. A eventração do diafragma pode coexistir com a hérnia de Bochdalek ou ser confundida com ela, e ambas ocorrem em doentes com variantes no mesmo gene [1].

Diferencial etiológico da HDC complexa

A síndrome de Fryns e a síndrome de Pallister-Killian podem ser indistinguíveis clinicamente, e em alguns doentes só os cromossomas ou o padrão de herança as separam; diagnósticos iniciais de Fryns foram corrigidos quando o i(12p) foi encontrado em fibroblastos ou no rim [7, 9]. O cabelo escasso é característico da síndrome de Pallister-Killian, enquanto as irmãs descritas por Fryns tinham implantação baixa do cabelo e hipertricose [7]. A MCAHS1, alélica no PIGN, distingue-se da síndrome de Fryns pela ausência de HDC e por um quadro com menos anomalias [7]. A síndrome de Matthew-Wood não se associa a unhas pequenas nem a dedos curtos [7]. As síndromes de Pallister-Killian, Cornelia de Lange, Kabuki, Simpson-Golabi-Behmel, CHARGE, Fraser, craniofrontonasal, Coffin-Siris, White-Sutton, Beckwith-Wiedemann, Wolf-Hirschhorn e deleção 22q11.2, as trissomias, a predisposição ao tumor de Wilms e os defeitos da âncora de GPI entram no diferencial sindrómico.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

Princípios e organização dos cuidados

Não existe tratamento dirigido à causa genética de nenhuma das formas de HDC; o tratamento é o da malformação e das suas consequências pulmonares, vasculares, digestivas e do desenvolvimento, ajustado às anomalias associadas [7, 35]. O PNDS fixa como objetivos tratar as dificuldades de adaptação cardiorrespiratória minimizando o baro-volotrauma, prevenir e tratar a HTAP crónica, as perturbações da oralidade, a desnutrição, o RGE e as complicações respiratórias, assegurar a continuidade desde o período fetal até à idade adulta, apoiar o aleitamento materno e dar apoio psicológico e social à família [3]. A condução exige anestesistas pediátricos, cirurgiões pediátricos e uma reanimação neonatal numa maternidade de nível III, idealmente num centro de referência ou de competência [3]. As síndromes com prognóstico letal, como a maioria das formas de síndrome de Fryns com HDC e hipoplasia pulmonar grave, exigem uma discussão com a família sobre a intensidade dos cuidados, incluindo a hipótese de cuidados paliativos, que o PNDS prevê também nas formas isoladas mais graves em que a reanimação é suspensa [3, 7].

Diretrizes de referência e divergências

As fontes são o PNDS [3], o consenso do CDH EURO Consortium de 2015, que reúne 22 centros europeus e gradua a evidência pelo sistema SIGN, com quase todas as recomendações de grau D [50], o consenso canadiano de 2018 e a sua atualização de 2023, feita por metodologia GRADE sobre 103 artigos publicados entre janeiro de 2017 e agosto de 2022 e endossada por um processo Delphi modificado com limiar de consenso superior a 80%, que alterou 20 recomendações e criou 15, sobretudo sobre analgesia e bloqueio neuromuscular [48, 49], e o relatório clínico da AAP de 2026 [22]. Após a implementação do protocolo europeu de 2010, a sobrevivência subiu de 67% para 88% em dois centros, uma comparação antes e depois sem grupo de controlo [50]. As principais divergências dizem respeito aos alvos de saturação e de PaCO2, mais permissivos no CDH EURO; ao lugar do NO inalado, que o PNDS reserva para a falência da ventilação e da correção hemodinâmica, enquanto o CDH EURO o propõe com critérios de índice de oxigenação e de diferença de saturação e o consenso canadiano o indica na HTAP suprassistémica sem disfunção ventricular esquerda, todos com suspensão na ausência de resposta; à milrinona, que o consenso canadiano recomenda, o PNDS não recomenda de forma sistemática e o CDH EURO não gradua; à reparação sob ECMO, que o CDH EURO admite, o consenso canadiano desaconselha antes da descanulação (com exceção da reparação precoce nos doentes com baixa probabilidade de desmame) e o PNDS considera controversa; e à prevenção do RGE, para a qual o CDH EURO propõe terapêutica antirrefluxo preventiva com a alimentação entérica, ao passo que a AAP não recomenda terapêutica empírica e o consenso canadiano rejeita a fundoplicatura preventiva [3, 22, 48–50]. A abordagem minimamente invasiva, que o consenso canadiano de 2018 desaconselhava no recém-nascido, pode ser considerada desde 2023 em doentes selecionados, o que aproxima a posição canadiana da do PNDS, que a admite nas formas de prognóstico favorável, e da do CDH EURO, que a admite na HDC esquerda com fígado intra-abdominal; todas reconhecem o maior risco de recidiva, e a AAP descreve a troca entre mais recidivas e menos oclusões por aderências [3, 22, 48–50]. A recomendação do CDH EURO de não realizar FETO fora de ensaio é anterior à publicação dos ensaios TOTAL, que o consenso canadiano de 2023 já incorpora [48, 50].

Gestão obstétrica

A gravidez não exige vigilância especial salvo em caso de polihidrâmnio, que obriga a vigilância regular para decidir uma amniodrenagem e limitar o risco de parto pré-termo; a corticoterapia pré-natal deve ser feita antes das 34 semanas e discutida até às 37 semanas na ameaça de parto pré-termo [3]. O parto deve ocorrer numa maternidade de nível III com uma equipa médico-cirúrgica pediátrica treinada; não há argumento para antecipar o parto, e o parto perto do termo deve ser a regra [3]. Em França, a interrupção médica da gravidez pode ser pedida nas formas muito graves nos termos da lei de bioética de 2011, depois de uma informação completa que inclui consultas com o neonatologista e o cirurgião, e a fetopatologia é fortemente recomendada [3]. O CDH EURO recomenda corticoterapia pré-natal se o parto for previsto antes das 34 semanas e parto planeado depois das 39 semanas, por indução ou cesariana e consoante as indicações maternas, num centro terciário de alto volume (pelo menos seis casos de HDC por ano); apoia-se num estudo em que a mortalidade neonatal e infantil desceu de 25% e 36% às 37 semanas para 17% e 20% às 40 semanas, embora outro estudo canadiano não tenha encontrado diferença de mortalidade entre categorias de idade gestacional nem entre parto vaginal e cesariana [50]. O consenso canadiano de 2023 recomenda considerar o parto cerca das 39 semanas (entre as 38 e as 39), pela melhor sobrevivência aos 28 dias com o parto de termo, num centro terciário com cuidados intensivos neonatais e pediátricos e cirurgia pediátrica com experiência na HDC, porque o nascimento fora do centro é um preditor significativo de mortalidade, e decidir a via do parto pelas indicações obstétricas habituais [48]. Na meta-análise de Stege e colaboradores, cerca de um quarto dos fetos diagnosticados no período pré-natal foi objeto de interrupção eletiva [1, 59].

Oclusão traqueal fetal

A obstrução laríngea fetal provoca distensão pulmonar pela retenção de líquido, o fundamento da oclusão traqueal fetoscópica endoluminal (FETO, fetoscopic endoluminal tracheal occlusion), que consiste em colocar por fetoscopia um balão na traqueia do feto e retirá-lo antes do parto [1, 3]. Um ensaio americano antigo de oclusão traqueal fetal não mostrou benefício e teve muitos partos pré-termo [1]. Os dois ensaios TOTAL (Tracheal Occlusion To Accelerate Lung growth), abertos, aleatorizados 1:1, em fetos únicos com HDC esquerda isolada e cuidados pós-natais padronizados, definiram a evidência atual [5, 60].

RPM, rotura prematura de membranas; RR, risco relativo; ORa, odds ratio ajustado; ITT, intenção de tratar.

O ensaio da forma grave mostrou um benefício de sobrevivência mantido aos seis meses; o ensaio da forma moderada não mostrou benefício significativo, e ambos aumentaram o risco de rotura prematura de membranas e de parto pré-termo [5, 60]. A reanálise conjunta dos dados individuais dos dois ensaios incluiu as 287 grávidas aleatorizadas que não retiraram o consentimento: 196 com hipoplasia moderada e 91 com hipoplasia grave, estas últimas compostas pelas 80 incluídas até à terceira análise intercalar e por 11 já aleatorizadas quando se decidiu parar o ensaio; o recrutamento concentrou-se em Lovaina (27%), Paris-Antoine Béclère (23%), Londres (16%) e Barcelona (12%) [61]. A análise, por intenção de tratar, usou regressão logística para os desfechos binários e regressão linear para a idade gestacional ao nascimento vivo, ambas com estimação por máxima verosimilhança penalizada, escolhida para atenuar a sobrestimação do efeito própria de um ensaio parado precocemente por benefício e a confusão entre a LHR o/e, a herniação hepática e o momento de colocação do balão. As covariáveis foram a intervenção, que estima o efeito da FETO com colocação tardia (30+0–31+6 semanas), a colocação precoce (27+0–29+6 semanas), que estima o efeito adicional desta, a LHR o/e com um termo não linear, a herniação hepática e o ensaio de origem; a interação entre a intervenção e a LHR o/e foi testada com um limiar de 0,157, correspondente ao critério de Akaike [61]. A sobrevivência à alta da unidade neonatal foi de 54% (79/145) com FETO e de 39% (55/142) com conduta expectante; por ensaio, 63% contra 50% na forma moderada e, com os participantes adicionais, 36% (17/47) contra 14% (6/44) na forma grave. O odds ratio ajustado (ORa) da FETO com colocação tardia foi de 1,78 (IC 95% 1,05–3,01; p = 0,031); o efeito adicional da colocação precoce foi muito incerto (ORa 1,53; 0,60–3,91; p = 0,37), e a combinação dos dois termos deu um ORa de 2,73 (1,15–6,49) para a FETO com colocação precoce. Uma LHR o/e maior associou-se a maior sobrevivência e a herniação hepática a menor (ORa 0,50; 0,27–0,93), mas a interação entre a intervenção e a LHR o/e foi desprezável (p = 0,50), pelo que não houve evidência de que o benefício da FETO variasse com a gravidade da hipoplasia. A sobrevivência aos seis meses teve resultados quase idênticos (ORa 1,72; 1,02–2,89 com colocação tardia e 2,69; 1,14–6,35 com colocação precoce). A sobrevivência aos seis meses sem oxigénio foi de 43% (63/145) contra 32% (46/142) no conjunto, 54% contra 44% na forma moderada e 21% (10/47) contra 7% (3/44) na forma grave, com estimativas no mesmo sentido mas mais incertas (ORa 1,63; 0,96–2,76 com colocação tardia e 2,21; 0,83–5,86 com colocação precoce), e a herniação hepática teve aqui o efeito desfavorável mais marcado (ORa 0,31; 0,17–0,59) [61]. O custo é a prematuridade. A idade gestacional mediana ao nascimento vivo, nos 279 nados-vivos, foi de 35,6 semanas com FETO e de 38,3 semanas com conduta expectante (34,6 contra 38,4 semanas na forma grave; 35,9 contra 38,1 na moderada); no modelo ajustado, o nascimento ocorreu em média 1,7 semanas mais cedo (IC 95% 1,1–2,3) com colocação tardia e 3,2 semanas mais cedo (2,3–4,1) com colocação precoce, sem relação com a LHR o/e nem com a posição do fígado. Em análises não pré-especificadas, cerca de metade do efeito da FETO sobre a idade gestacional (52%; IC 95% 31–84%) foi mediada pela rotura prematura de membranas antes das 37 semanas, e, entre as 138 grávidas em que a FETO foi realizada ou tentada, cada semana de atraso na colocação do balão adiou o nascimento em média 4 dias (1–7), embora o momento da colocação explicasse só 11% da variabilidade da idade gestacional ao nascimento [61]. No conjunto dos ensaios, a LHR o/e aumentou em média 67% em 34 dias de oclusão iniciada às 27–29 semanas e 32% em 24 dias de oclusão iniciada às 30–31 semanas, o que é coerente com os modelos animais e com a volumetria por RM, em que a idade gestacional da oclusão foi o único preditor independente do volume pulmonar alcançado [61]. Os autores concluem que a FETO aumenta a sobrevivência nas formas moderadas e graves e que a discrepância entre os dois ensaios se deve, mais provavelmente, à colocação mais tardia do balão na forma moderada, e não a uma dependência do efeito em relação à gravidade. Reconhecem, porém, que o efeito do momento de colocação não pôde ser estimado com robustez, porque a amostra é pequena e o momento coincide por desenho com a gravidade (não houve colocação precoce na forma moderada nem tardia na grave), que o ensaio da forma grave, parado por benefício, pode sobrestimar o efeito, e que o recrutamento por centro fetal e por centro neonatal foi desequilibrado entre os ensaios [61]. Propõem estudar a colocação às 27–29 semanas também nas formas moderadas, aceitando o aumento da prematuridade e registando desfechos secundários que captem as suas consequências, de preferência num ensaio aleatorizado ou, em segunda linha, em registos prospetivos de casos consecutivos que incluam a experiência e o volume dos centros e as formas direitas; desaconselham prolongar a oclusão até às 37 semanas, porque muitas grávidas entram em trabalho de parto antes da remoção programada e a remoção de urgência é mais complexa e arriscada do que a eletiva [61]. A reanálise não apresenta dados de morbilidade neonatal além da dependência de oxigénio aos seis meses, nem resultados a mais longo prazo. Com base nestes dados, o consenso canadiano de 2023 recomenda que a FETO seja considerada e discutida com os pais em todos os casos de HDC grave e admite-a como opção nas formas moderadamente graves, numa decisão partilhada que pese os riscos maternos, a deslocação prolongada para um dos poucos centros com experiência fetoscópica, a perturbação da estrutura de apoio familiar e a perda de rendimentos, e assinala a falta de estudos sobre o efeito da prematuridade na morbilidade a longo prazo após FETO [48]. O CDH EURO, em 2015, antes dos resultados, recomendava não realizar FETO fora de ensaio por causa do risco de prematuridade: na maior coorte então publicada, com 17,1% dos doentes nascidos antes das 32 semanas, a sobrevivência foi de 49,4% na HDC esquerda isolada e de 37,9% na direita [50]. O sildenafil pré-natal transplacentário reverteu parcialmente as alterações do leito vascular e da morfometria das vias aéreas em modelos animais, e estão em curso estudos de transferência transplacentária e de segurança em humanos que poderão preceder um ensaio aleatorizado [48]. Os resultados aplicam-se à HDC esquerda isolada; a seleção para FETO exclui, em geral, as anomalias cromossómicas e as formas sindrómicas, e o GeneReviews da síndrome de Fryns refere que um ensaio controlado de oclusão por histerotomia aberta não melhorou a sobrevivência [1, 7]. O PNDS, de 2020, descrevia os critérios dos ensaios TOTAL então em curso: formas moderadas esquerdas com LHR o/e de 25–34,9% com ou sem fígado herniado ou de 35–44,9% com fígado herniado, com balão às 30+0–31+6 semanas; formas graves com LHR o/e inferior a 25%, com balão às 27+0–29+6 semanas; remoção às 34–34+6 semanas em ambas [3]. Num centro londrino, a sobrevivência dos recém-nascidos com HDC grave tratados com FETO subiu de 44% para 71% entre duas épocas, com reparação mais tardia após estabilização guiada por ecocardiografia, encerramento abdominal em etapas em 77,8% das reparações recentes e queda das recidivas de 33% para 0% [62]. A AAP refere que os dados a longo prazo após FETO são limitados, que a falência do crescimento parece mais frequente do que as complicações pulmonares e que a traqueomegalia persistente não tem consequências clínicas demonstradas [22].

A disponibilidade do dispositivo na Europa é um problema regulamentar atual: a entrada em vigor do Regulamento Europeu dos Dispositivos Médicos de 2017 exigiu a recertificação do balão Goldbal e do cateter Baltacci, e o fabricante deixou de os distribuir na Europa; num inquérito a 50 centros (resposta de 95% entre 39 utilizadores), todos os balões europeus estavam expirados, os centros só os obtêm com derrogação das autoridades nacionais, e não se esperava um dispositivo alternativo comercializado antes de 2026 [63]. Um balão alternativo com libertação magnética (Smart-TO) foi estudado num ensaio concluído em 2024 com 23 participantes (NCT04931212), sem resultados publicados nas fontes consultadas.

Reanimação na sala de partos e estabilização

No nascimento, o recém-nascido é intubado com tubo de 3,5 mm (ou de 3 mm com cuff) e ventilado com oxigénio a 100%; a ventilação com máscara está contraindicada; o ventilador é pré-regulado com pressão máxima de 18–24 cmH2O, PEEP de 2–5 cmH2O e 40–60 ciclos por minuto; coloca-se sonda gástrica para descomprimir o estômago; monitorizam-se a frequência cardíaca e respiratória, a saturação pré-ductal e pós-ductal (mão direita e pé), a PaCO2 transcutânea e a pressão arterial; e coloca-se uma via venosa periférica ou umbilical para analgesia e sedação [3]. A curarização sistemática não é recomendada, e a ventilação é ajustada para uma SpO2 pré-ductal de 85–95% e uma PaCO2 de 45–60 mmHg [3]. O consenso canadiano recomenda uma peça em T ou um ventilador para não exceder uma pressão inspiratória de 25 cmH2O e sedação de todos os recém-nascidos ventilados, com sedação profunda e bloqueio neuromuscular reservados aos casos com maiores necessidades [49]. O CDH EURO recomenda intubação por rotina sem ventilação com insuflador e máscara, com confirmação da posição do tubo pelo CO2 expirado; pré-medicação antes da intubação sempre que haja acesso venoso, porque a intubação sem pré-medicação eleva a pressão arterial e a pressão intracraniana e baixa a frequência cardíaca e a saturação; evicção dos bloqueadores neuromusculares na sala de partos, porque a sua administração logo após a intubação piorou a complacência pulmonar; pressão inspiratória máxima o mais baixa possível, de preferência 25 cmH2O ou menos; sonda oro ou nasogástrica com aspiração contínua ou intermitente; cateter arterial de preferência na artéria radial direita (pré-ductal), com o cateter arterial umbilical (pós-ductal) como alternativa; e uma SpO2 pré-ductal de 80–95%, aceitando valores até 70% nas duas primeiras horas se estiverem a melhorar sem alterações do ventilador, com pH >7,2 e PaCO2 <65 mmHg, e reduzindo o FiO2 quando a SpO2 ultrapassa 95% [50]. Ao contrário do oxigénio a 100% do PNDS, o CDH EURO admite começar com um FiO2 inferior a 1,0, por extrapolação dos dados de reanimação do recém-nascido de termo com ar ambiente [3, 50]. Nos recém-nascidos com previsão de bom desenvolvimento pulmonar (defeito esquerdo, LHR o/e >50% e fígado intra-abdominal), o CDH EURO admite a respiração espontânea; numa pequena auditoria retrospetiva citada pelo consenso canadiano de 2023, essa estratégia teve êxito em 40% das HDC ligeiras com LHR o/e >50%, metade das quais precisou de ventilação não invasiva, com risco de insuflação das vísceras ocas, e a sobrevivência e a duração da ventilação pós-operatória foram iguais, pelo que a recomendação canadiana de intubação imediata não foi alterada [48, 50]. A reanimação com cordão intacto pode ser considerada em equipas treinadas no âmbito do protocolo nacional francês (estudo CHIC, NCT04429750, a recrutar) [3]. O ensaio PinC, que compara a clampagem do cordão baseada na fisiologia, após o arejamento pulmonar, com a clampagem imediata em recém-nascidos com HDC esquerda isolada nascidos com 35 ou mais semanas, tem como desfecho primário a hipertensão pulmonar nas primeiras 24 horas e um tamanho mínimo de 140 recém-nascidos; foi concluído em janeiro de 2026 (NCT04373902), sem resultados publicados nas fontes consultadas [64].

A ventilação oscilatória de alta frequência (HFOV) está indicada na hipercapnia persistente (PaCO2 >60 mmHg) e/ou na hipoxemia (SpO2 pré-ductal <85% com FiO2 de 100%), e os estudos disponíveis favorecem a ventilação convencional em primeira intenção com PEEP baixa [3]. O surfactante exógeno não deve ser administrado de forma sistemática [3]. No ensaio VICI do CDH EURO, a ventilação convencional e a HFOV iniciais não diferiram no desfecho primário (morte ou displasia broncopulmonar ao dia 28), mas a ventilação convencional associou-se a menor duração da ventilação, menor necessidade de NO inalado ou de sildenafil, menor duração dos vasoativos e menos ECMO; a análise incluiu 171 dos 356 doentes previstos [48, 50]. O CDH EURO recomenda, por isso, ventilação convencional controlada por pressão com PIP <25 cmH2O, PEEP de 3–5 cmH2O e 40–60 ciclos por minuto, ajustada para uma PaCO2 de 50–70 mmHg (6,9–9,3 kPa), reduzindo primeiro a pressão máxima no desmame enquanto a pCO2 for inferior a 50 mmHg; a HFOV serve de resgate, e a necessidade de uma PIP superior a 28 cmH2O para atingir os alvos deve levar a considerar HFOV ou ECMO [50]. Depois das duas primeiras horas, o alvo pré-ductal é de preferência 85–95%, aceitando-se até 80% com boa perfusão (pH >7,2, lactato <5 mmol/L, diurese >1 mL/kg/h) e SpO2 pós-ductal acima de 70% [50]. Dois estudos retrospetivos posteriores, um com 25 anos de experiência num centro sem ECLS e outro do grupo de estudo japonês com 250 doentes em HFOV e 77 em ventilação convencional, não mostraram diferenças de sobrevivência, de uso de NO, de duração da ventilação nem de oxigénio à alta, e sugeriram que a ventilação de alta frequência era escolhida nos doentes mais graves; a ventilação de alta frequência com pressão positiva, a assistência ventilatória ajustada neuralmente (NAVA) e a mistura de heliox com oxigénio são promissoras em séries unicêntricas [48]. O CDH EURO não vê fundamento para o surfactante, porque a quantidade de surfactante parece adequada ao tamanho do pulmão, e pede uma radiografia de tórax o mais cedo possível [50].

A hipoperfusão (preenchimento capilar >3 s, lactato >3 mmol/L, diurese <1 mL/kg/h) e a pressão arterial abaixo da norma tratam-se, segundo o consenso canadiano, com cristaloide em administração muito criteriosa, em geral sem exceder 20 mL/kg, e com inotrópicos como a dopamina, a adrenalina ou a noradrenalina, com hidrocortisona na hipotensão que responde mal ao volume e aos vasopressores e avaliação ecocardiográfica da função cardíaca se a hipoperfusão persistir [48, 49]. A atualização de 2023 justifica a prudência com o volume pela disfunção ventricular, que contribui para a hipotensão persistente e se agrava com o excesso de líquidos; mantém a dopamina, a adrenalina e a noradrenalina como primeira linha, lembrando que doses altas de adrenalina podem causar taquiarritmia, hiperglicemia e acidose láctica e que a noradrenalina aumenta a pós-carga e talvez a resistência arterial pulmonar; e refere a vasopressina como promissora no choque resistente às catecolaminas, sem efeito nas pressões pulmonares, numa série retrospetiva de 13 doentes [48]. Os fenótipos cardiovasculares variam entre doentes e evoluem na fase aguda, e nenhum ensaio comparou estratégias por fenótipo (HP aguda, disfunção ventricular direita, esquerda ou biventricular), pelo que o tratamento se ajusta à fisiologia avaliada à cabeceira com ecocardiografia [48]. A lesão renal aguda, definida e estadiada pelos critérios de creatinina KDIGO neonatais modificados, é frequente: nas séries retrospetivas, a sobrevivência dos doentes com lesão renal aguda foi de 37–47% e diminuiu com o estádio, com associação a menor volume pulmonar pré-natal, herniação hepática, vancomicina, corticoides, diuréticos, encerramento abdominal, hipotensão e hemoglobina livre plasmática elevada, e risco adicional de sobrecarga hídrica sob ECLS [48]. O CDH EURO recomenda manter a pressão arterial normal para a idade gestacional, sem procurar valores supranormais se a SpO2 pré-ductal se mantiver acima de 80%; na hipotensão ou má perfusão, NaCl 0,9% 10–20 mL/kg no máximo duas vezes (ou soro de Ringer com lactato, nas primeiras duas horas, se houver hipovolemia), seguido de inotrópicos ou vasopressores (dopamina, dobutamina, noradrenalina ou adrenalina, segundo a prática local) e de hidrocortisona após falha; dispensa o suporte inotrópico se a frequência cardíaca for normal, a diurese superior a 1 mL/kg/h e o lactato inferior a 3 mmol/L sem outros sinais de má perfusão; pede ecocardiografia se a má perfusão ou a hipotensão se associarem a SpO2 pré-ductal inferior a 80%; e recomenda uma restrição hídrica de 40 mL/kg/dia, incluindo os fármacos, nas primeiras 24 horas, diuréticos no balanço positivo persistente sem hipovolemia (alvo de diurese >1 mL/kg/h) e apenas nutrição parentérica antes da reparação [50].

O consenso canadiano de 2023 recomenda pelo menos dois ecocardiogramas padronizados, um nas primeiras 24–48 horas (ou antes da cirurgia) e outro às duas a três semanas, para avaliar a HP e a função cardíaca, com exames adicionais segundo a clínica, por exemplo antes da cirurgia ou da alta [48]. O primeiro pode ser adiado para depois das 24 horas para evitar manipulações excessivas durante a adaptação vascular pulmonar, mas deve ser antecipado na instabilidade cardiorrespiratória grave ou na perspetiva de ECLS; num estudo, um conjunto de cuidados que adiava o ecocardiograma associou-se a menos inotrópicos, menos ECLS, reparação mais precoce e melhor sobrevivência [48]. Um ecocardiograma aos 5–7 dias de vida pode estar indicado, sobretudo em ECLS, porque a razão entre o tempo de aceleração da artéria pulmonar e o tempo de ejeção (PAAT/ET) é mais baixa no ecocardiograma inicial dos doentes que vêm a precisar de ECLS e, aos 5–7 dias, nos que não sobrevivem sob ECLS [48]. O péptido natriurético cerebral (BNP) ou o NT-proBNP podem servir de marcadores auxiliares da sobrecarga cardíaca, e a sua subida associou-se a morte ou a suporte respiratório aos 56 dias, mas a disponibilidade varia e não há dados de melhoria dos resultados com uma vigilância baseada apenas nestes marcadores [48]. O CDH EURO pede um ecocardiograma nas primeiras 24 horas para excluir cardiopatia estrutural, avaliar a função do ventrículo direito e classificar a HP em inferior ou superior a dois terços da pressão sistémica [50].

Analgesia, sedação e bloqueio neuromuscular

O consenso canadiano de 2023 criou uma área nova sobre a dor: todos os recém-nascidos ventilados devem ter analgesia e sedação individualizadas, tituladas por uma escala de dor ou de sedação validada; o opioide intravenoso (morfina ou fentanil) deve ser dado em perfusão contínua, associado a uma benzodiazepina de curta ação, que pode reduzir a dose de opioide; o bloqueio neuromuscular por rotina deve ser evitado na estabilização pré-operatória e considerado apenas se a HP se agravar ou se os alvos ventilatórios forem difíceis de atingir; e o paracetamol intravenoso deve ser considerado no pós-operatório para reduzir os opioides [48]. Estas recomendações apoiam-se em diretrizes para recém-nascidos de termo e quase termo ventilados, que preferem o fentanil em perfusão contínua à morfina na hipotensão ou na insuficiência renal e recomendam rodar os opioides perante tolerância; num ensaio neonatal, a perfusão contínua de fentanil teve farmacocinética favorável e pontuações de dor equivalentes às dos bólus intermitentes [48]. O paracetamol foi usado em 48% dos doentes reparados na base de dados de HDC do Children's Hospitals Neonatal Consortium, reduziu os opioides numa revisão Cochrane e num ensaio em cirurgia não cardíaca, e um protocolo de melhoria da qualidade com paracetamol intravenoso, formação e transmissão padronizada da dor reduziu os opioides e a duração da intubação na HDC [48]. Quanto ao bloqueio neuromuscular, a complacência pulmonar diminuiu após pancurónio num estudo prospetivo de 15 recém-nascidos ventilados, a sedação ou curarização prolongadas associaram-se a internamentos mais longos e maior mortalidade num registo multicêntrico, e o bloqueio antes da reparação foi quase duas vezes mais frequente nos não sobreviventes do que nos sobreviventes (87% contra 48%), o que parece refletir o seu uso nos doentes mais graves que não estabilizam [48]. O CDH EURO recomenda sedação durante toda a ventilação mecânica até ao início do desmame, com opioides (morfina ou fentanil), vigilância da pressão arterial após a sedação, sobretudo com midazolam, avaliação por escalas validadas como a COMFORT behavior, medidas de conforto (contenção, enrolamento, redução do ruído, da luz e dos estímulos nociceptivos) e evicção dos bloqueadores neuromusculares, pelo risco de hipoxemia [50]. As diretrizes não indicam doses de opioides nem de benzodiazepinas; para o paracetamol intravenoso, o rótulo americano indica, nos recém-nascidos nascidos com 32 ou mais semanas até aos 28 dias de idade, 12,5 mg/kg de 6 em 6 horas, no máximo 50 mg/kg/dia, e, dos 29 dias aos 2 anos, 15 mg/kg de 6 em 6 horas, no máximo 60 mg/kg/dia, em perfusão de 15 minutos e contando todas as vias de administração no máximo diário [65].

Hipertensão pulmonar aguda

A prioridade não é normalizar a SpO2 pós-ductal, mas otimizar o estado circulatório, com vigilância clínica e ecocardiográfica regular dos shunts pelo foramen oval e pelo canal arterial, da insuficiência tricúspide, das pressões pulmonares e da função dos ventrículos direito e esquerdo, adaptando o tratamento ao mecanismo; os fatores agravantes (stress, dor, sobredistensão pulmonar) devem ser limitados, e a hiperventilação não é recomendada [3].

O NO inalado não é recomendado em primeira intenção pelo PNDS e deve ser reservado para a HTAP persistente grave após falha da ventilação convencional e correção hemodinâmica, porque o seu uso sistemático é suspeito de aumentar a mortalidade [3]. Numa coorte do CDH Study Group de 1777 lactentes tratados entre 2015 e 2020, os 863 (48,6%) que receberam NO nos três primeiros dias, antes de qualquer ECMO, tiveram, após ajuste para gravidade, mortalidade mais elevada (OR ajustado 2,06; IC 95% 1,05–4,03) e mais recurso a ECMO (OR ajustado 3,44; IC 95% 2,11–5,60), sem nenhum subgrupo ecocardiográfico com benefício [66]. Em 48 hospitais pediátricos americanos (2016–2023, 2565 recém-nascidos), o uso de NO desceu de 51,4% para 42,9%, variou entre 24% e 100% por hospital, e os hospitais com uso elevado tiveram maior mortalidade (19,9% contra 12,4%) sem diferença na ECMO [67]. O rótulo americano do INOmax® refere expressamente que os ensaios clínicos não demonstraram redução da necessidade de ECMO com NO inalado em recém-nascidos com HDC [68]. Está em recrutamento um ensaio de fase 4 de desimplementação do NO inalado na HDC, com 900 participantes previstos (NCT05213676). Estes dados são observacionais e sujeitos a confusão por indicação, mas convergem com a posição do PNDS. O CDH EURO propõe o NO inalado como primeira escolha quando a SpO2 pré-ductal desce abaixo de 85% ou há sinais de má perfusão, na dose de 10–20 ppm durante pelo menos uma hora, se houver shunt direito-esquerdo extrapulmonar com índice de oxigenação acima de 20 e/ou diferença de saturação pré e pós-ductal superior a 10%, e manda suspendê-lo nos não respondedores; a resposta define-se por descida de 10–20% da diferença de saturação, subida de 10–20% da PaO2 ou melhoria hemodinâmica (subida de 10% da pressão arterial média ou descida do lactato) [50]. O consenso europeu nota que não foi demonstrado efeito dependente da dose e que, num estudo, os tratados precisaram mais de ECMO, e não encontra evidência a favor de aumentar a resistência vascular sistémica para tratar o shunt direito-esquerdo [50]. A atualização canadiana de 2023 manteve o NO apenas com melhoria ecocardiográfica e clínica demonstrável, a suspender se esta faltar [48].

A perfusão contínua de prostaglandina E1 (alprostadil) é recomendada pelo PNDS, fora da autorização de introdução no mercado, quando a insuficiência circulatória se associa a um canal arterial a fechar e a hipertensão pulmonar suprassistémica, numa abordagem próxima da hipoplasia funcional do coração esquerdo [3]. O consenso canadiano de 2023 alargou as indicações, com base em dois estudos retrospetivos que mostraram melhoria das saturações pré e pós-ductais, do fluxo ductal, do FiO2, dos índices ecocardiográficos e do BNP (57 doentes num deles): a PGE1 deve ser usada se o fluxo pulmonar ou sistémico depender do canal arterial ou houver lesão cardíaca anatómica; pode ser considerada com pressões ventriculares direitas suprassistémicas, falência do ventrículo direito ou shunt ductal predominantemente direito-esquerdo; e deve ser considerada para manter o canal na disfunção ventricular esquerda ou na atresia aórtica funcional com pressões ventriculares direitas ou pulmonares sistémicas [48]. O CDH EURO recomenda considerá-la por via intravenosa na pressão arterial pulmonar suprassistémica com shunt direito-esquerdo pelo foramen oval, para proteger o ventrículo direito da sobrecarga [50]. A milrinona não é recomendada de forma sistemática pelo PNDS, apesar do papel reconhecido da disfunção ventricular esquerda; o consenso canadiano recomenda-a na disfunção cardíaca, sobretudo associada à hipertensão pulmonar, pelas propriedades lusitrópicas e vasodilatadoras pulmonares, por extrapolação de lactentes com cardiopatia e HP, com cautela na hipotensão e lembrando a eliminação renal; o CDH EURO cita apenas uma série de seis doentes com melhoria da função ventricular direita e do índice de oxigenação [3, 48–50]. Um ensaio de fase 2 de milrinona na HDC (NCT02951130, 66 participantes) foi concluído em maio de 2025, sem resultados publicados nas fontes consultadas, e um ensaio de fase 2 de inibidor da fosfodiesterase 5 no recém-nascido (TOP-CDH, NCT05201144) está em recrutamento. Sem resposta ao NO, o CDH EURO propõe prostaciclina intravenosa, sildenafil intravenoso ou um fármaco da via da endotelina e recomenda considerar o sildenafil intravenoso na HP grave, notando que a forma intravenosa não estava então aprovada pela FDA para esse uso; o consenso canadiano considera o sildenafil na HP refratária ao NO ou como adjuvante no desmame do NO e acrescentou em 2023 a prostaciclina (treprostinil, epoprostenol) e a vasopressina como terapêutica de resgate antes, durante ou depois da ECLS na HP grave e refratária, sem atrasar a ECLS nos doentes que já cumprem os critérios [48–50].

Oxigenação por membrana extracorporal

A ECMO venoarterial assegura a oxigenação e a decarboxilação, limita o baro-volotrauma e reduz a pré-carga e a falência do ventrículo direito; está indicada quando a hipoxemia persiste apesar de tratamento médico ótimo, incluindo otimização hemodinâmica, reabertura do canal arterial e vasodilatadores pulmonares [3]. Os critérios habituais do PNDS são SpO2 pré-ductal inferior a 85% com pressão inspiratória superior a 28 cmH2O (ou pressão média superior a 16 cmH2O em HFOV) e sinais de insuficiência circulatória, índice de oxigenação superior a 40 durante mais de seis horas, ou choque sético refratário intercorrente, com idade gestacional superior a 34 semanas e peso superior a 2 kg por razões técnicas; para algumas equipas, a hipercapnia ou hipoxemia persistentes apesar de ventilação ótima traduzem hipoplasia pulmonar grave e contraindicam a ECMO [3]. Antes de iniciar a ECMO consideram-se anomalias coexistentes (sobretudo letais), idade gestacional, peso, hemorragia incontrolável, hemorragia intracraniana e perspetivas do tratamento médico [1]. As complicações incluem embolia gasosa, hemorragia intracraniana, enfarte cerebral, convulsões, hemorragia do local de canulação, coagulação intravascular disseminada, shunt esquerdo-direito pelo canal arterial, insuficiência renal, hipertensão sistémica e infeção [1]. O consenso canadiano recomenda que a possibilidade de ECMO seja discutida no aconselhamento pré-natal, informando que a evidência disponível não sugere benefício de sobrevivência [49]. O CDH EURO, que considera o benefício da ECMO incerto (sobrevivência de 51% no registo da ELSO de 2014 e ausência de diferença de sobrevivência entre nascidos em centros com e sem ECMO no ensaio VICI), define como critérios a incapacidade de manter SpO2 pré-ductal >85% ou pós-ductal >70%; a subida da PaCO2 com acidose respiratória de pH <7,15 apesar de ventilação otimizada; a necessidade de PIP >28 cmH2O ou de pressão média >17 cmH2O para obter SpO2 >85%; a oferta inadequada de oxigénio com acidose metabólica (lactato ≥5 mmol/L e pH <7,15); a hipotensão sistémica resistente a líquidos e inotrópicos com diurese <0,5 mL/kg/h durante pelo menos 12–24 horas; e um índice de oxigenação ≥40 durante pelo menos três horas [50]. O limiar do índice de oxigenação é, assim, semelhante nas duas diretrizes europeias, mas o PNDS exige mais de seis horas e o CDH EURO pelo menos três [3, 50]. A atualização canadiana de 2023 subscreve as indicações da ELSO (insuficiência respiratória hipoxémica ou hipercápnica, falência circulatória ou deterioração clínica aguda) e admite considerar a ECLS, em circunstâncias especiais, em doentes com as contraindicações tradicionais de tamanho, idade ou comorbilidade: no registo da ELSO mais recente, a sobrevivência global foi de 50% (n = 7564), de 44% abaixo das 34 semanas e de 29% abaixo de 2 kg, e numa revisão sistemática a sobrevivência dos prematuros com HDC tratados com ECLS foi semelhante à dos prematuros sem ECLS; dado o risco elevado de morte e de lesão neurológica, esse uso deve manter-se experimental e limitado a centros de ECLS de alto volume [48]. Uma coorte retrospetiva grande mostrou mortalidade global mais alta com ECLS, com vantagem apenas num subgrupo de alto risco em centros de alto volume; dois estudos sobre custos e implicações sociais contrariam as corridas de duração indefinida; e duas séries, com 31 doentes no total, apoiam uma segunda ECLS com os mesmos critérios de canulação, sem se saber se esta agrava o pior neurodesenvolvimento já associado à ECLS [48].

Cirurgia

O consenso é operar logo que se obtenha estabilização hemodinâmica e respiratória, definida no PNDS por pressão arterial média normal para a idade, SpO2 pré-ductal de 85–95%, diurese superior a 1 mL/kg/h, lactato inferior a 3 mmol/L e pressões pulmonares não suprassistémicas, com decisão caso a caso se estes critérios não forem obtidos às 48 horas de vida ou se houver reagravamento [3]. O consenso canadiano acrescenta FiO2 inferior a 0,5 e propõe considerar a reparação ou uma abordagem paliativa se os critérios não forem atingidos em duas semanas [49]. A atualização de 2023 acrescenta que não há benefício em adiar a reparação depois de obtida a estabilidade fisiológica: num estudo retrospetivo de 158 recém-nascidos, um índice de oxigenação <9,4 associou-se à sobrevivência, e qualquer atraso da reparação depois de atingido esse valor aumentou os dias de ventilação e atrasou a alta; num estudo prospetivo chinês de 30 doentes com HDC ligeira a moderada (LHR >1), adiar a toracoscopia além das 48 horas não trouxe benefício; e os centros com menos doentes não reparados tiveram maior sobrevivência, o que sugere que os doentes de maior risco, quando reparados, podem sobreviver [48]. O CDH EURO define a estabilização pré-operatória por pressão arterial média normal para a idade gestacional, SpO2 pré-ductal de 85–95% com FiO2 inferior a 0,5, lactato inferior a 3 mmol/L e diurese superior a 1 mL/kg/h, recomenda cirurgia eletiva sem dreno torácico sistemático (salvo derrame sintomático, como o quilotórax) e pede o registo do tamanho do defeito em todas as cirurgias para comparar as séries [50]. A reparação consiste em reintegrar os órgãos herniados e encerrar o defeito, diretamente ou com prótese [3]. A laparotomia é a via mais usada, considerada padrão de ouro, e permite reparar todas as formas; a toracotomia não permite controlar a disposição intra-abdominal; a toracoscopia reduz as oclusões por bridas, a dor e o impacto estético, mas tem maior risco de recidiva, de acidose e de hipercapnia e falta-lhe controlo da disposição intestinal, sendo benéfica nas formas de prognóstico favorável; a laparoscopia não está indicada no recém-nascido [3]. O consenso canadiano de 2023 admite a reparação minimamente invasiva nos doentes que atingem facilmente os alvos ventilatórios pré-operatórios, com pressões pulmonares infrassistémicas e função cardíaca normal, se a equipa cirúrgica tiver proficiência técnica e a anestésica puder vigiar e corrigir continuamente a hipercapnia e a acidose intraoperatórias; em cinco coortes recentes (137 doentes), a recidiva após toracoscopia foi de 7–21%, um índice de oxigenação pré-operatório superior a 3 previu a falência (conversão ou complicação pós-operatória grave) num estudo multicêntrico de 37 lactentes, e evidência de baixa qualidade sugere que uma rede biológica de reforço reduz a recidiva e a oclusão por aderências [48]. O CDH EURO admite a cirurgia de acesso mínimo na HDC esquerda com fígado intra-abdominal, com maior risco de recidiva e tempos operatórios mais longos, mas sobrevivência e uso de prótese semelhantes aos da cirurgia aberta numa meta-análise, e pede pressões de insuflação de CO2 mínimas pela absorção de CO2 [50]. Os defeitos grandes reparam-se sobretudo com próteses de politetrafluoroetileno (Gore-Tex®, Gore DualMesh®), cuja recidiva chega a 40% em algumas séries; a técnica sem tensão e sobredimensionada, em cone ou cúpula, reduz as recidivas para cerca de 5% e a hiperpressão abdominal, e as próteses reabsorvíveis ou biológicas não devem ser usadas; os retalhos musculares (oblíquo interno e transverso, ou transverso) podem ser usados em primeira intenção, consoante a experiência da equipa, ou após complicações da prótese [3]. O consenso canadiano mantém as próteses de politetrafluoroetileno sobredimensionadas e sem tensão nos defeitos que não permitem encerramento direto e admite desde 2023 o retalho muscular oblíquo quando existe experiência técnica: em dois estudos com 97 recém-nascidos com defeitos grandes, a recidiva aos cinco anos foi de 3% e de 3,5%, a reparação sob ECLS foi semelhante à do grupo com prótese (39% contra 31%), tal como as complicações, incluindo a hemorragia sob ECLS; outras 50 reparações com retalho em séries anteriores tiveram três recidivas (6%), e a escoliose e a deformidade torácica foram equivalentes com prótese e com retalho [48]. O dreno torácico sistemático não é recomendado e, se colocado, não deve ser aspirado (ou só entre −4 e −6 cmH2O), pelo risco de báscula do mediastino e morte [3]. Devem ser procurados sequestro pulmonar e má rotação ou defeito de acolamento do cólon, eventualmente com procedimento de Ladd, e, se o encerramento abdominal causar hiperpressão, usa-se uma placa ou silo com encerramento diferido, monitorizando a pressão intravesical [3, 21]. Na perturbação do WT1 com indicação de diálise peritoneal, uma hérnia diafragmática pequena deve ser procurada e reparada antes do início da diálise [20]. Na síndrome de Donnai-Barrow, a reparação da HDC e do onfalocelo não parece ter mais risco do que noutras síndromes [16].

A reparação sob ECLS é a divergência com mais dados. A sobrevivência à alta dos doentes com HDC que precisam de ECLS é de cerca de 50%, chegando a perto de 70% em alguns centros; as complicações da reparação sob ECLS são metabólicas, do circuito ou hemorrágicas (incluindo o local cirúrgico), estas em 25% dos casos, e cerca de 15% dos doentes em ECLS nunca chegam a ser reparados [48]. Num estudo do CDH Study Group com emparelhamento por propensão, a reparação sob ECLS associou-se a maior sobrevivência (HR 0,54; IC 95% 0,38–0,77), com sobrerrepresentação dos centros de alto volume, mas o benefício inverteu-se quando se excluíram os não reparados; num estudo do registo da ELSO com mais de 2200 doentes emparelhados, sem não reparados, a reparação sob ECLS triplicou a mortalidade e aumentou, com a duração da corrida, o risco de lesão neurológica grave; num centro de Ann Arbor, a maior sobrevivência (94%) foi a dos reparados após a descanulação [48]. Quanto ao momento, dois estudos do CDH Study Group e um estudo unicêntrico de 33 doentes favoreceram a reparação precoce (menos de 72 horas, ou menos de 24 horas contra 24–72 horas), mas outro estudo unicêntrico mostrou que um protocolo de reparação precoce (≤5 dias) previa a mortalidade (HR 3,48; IC 95% 1,28–9,45); aos dois anos, os reparados sob ECLS tiveram pontuações cognitivas e motoras inferiores às dos reparados depois da ECLS [48]. A relação entre sobrevivência e momento da reparação depende de a mortalidade dos não reparados ser excluída ou atribuída ao grupo reparado depois da ECLS; por isso, o consenso canadiano mantém que a cirurgia deve esperar pela descanulação, mas admite a reparação precoce nos doentes com baixa probabilidade de sobrevivência pelos preditores pré-natais ou pela gravidade na canulação, que arriscam não desmamar [48]. O CDH EURO admite a reparação sob ECMO, citando um estudo com maior sobrevivência, menos hemorragia e ECMO mais curta com a reparação após a ECMO e outro, com 46 doentes, em que a reparação nas primeiras 72 horas de ECMO encurtou a corrida, reduziu as complicações do circuito e mostrou tendência para maior sobrevivência [50].

Período pós-operatório

Após a reparação, o recém-nascido mantém-se em reanimação para desmame precoce da ventilação invasiva, eventualmente com ventilação não invasiva e oxigénio nasal; avaliação ecocardiográfica da HTAP com tratamento se necessário; alimentação entérica precoce, entre as 24 e as 48 horas, idealmente com leite materno; nutrição parentérica otimizada enquanto necessária; e vigilância de síndrome compartimental abdominal, derrame pleural persistente, quilotórax, oclusão e recidiva [3]. O aporte nutricional deve ser otimizado desde o primeiro dia, com proteínas a 2 g/kg no dia 0 e 3 g/kg nos primeiros dias, lípidos intravenosos desde o dia 1 até 2–3 g/kg/dia e glicose adaptada à tolerância até 14–16 g/kg/dia em poucos dias [3]. A AAP indica que é necessário um aporte de pelo menos 120 kcal/kg/dia para manter um ganho ponderal adequado, que o leite materno e as fórmulas são muitas vezes insuficientes sem fortificação e que a sonda transpilórica acelera a obtenção da alimentação completa, embora a dependência precoce de sondas possa agravar a aversão oral [22]. A gastrostomia discute-se nas perturbações graves e persistentes da oralidade, e a nutrição parentérica na desnutrição persistente apesar de enriquecimento máximo; a remoção posterior da gastrostomia não compromete o crescimento linear [3, 22]. O aleitamento materno deve ser explicado durante a gravidez sem ser apresentado como obrigatório, com apoio de uma conselheira em lactação, extração manual de colostro nas primeiras seis horas, uso do colostro nos cuidados orais, bomba elétrica de dupla extração e métodos alternativos como a técnica de Morton, a palhinha e o copo [3]. O hidrolisado de caseína não se usa por rotina, mas a alergia às proteínas do leite de vaca deve ser considerada perante sintomas compatíveis [3].

O RGE trata-se com medidas posturais, espessamento dos alimentos e inibidores da bomba de protões (IBP), omeprazol e esomeprazol, fora das condições da autorização antes de um ano de idade (indicados acima de um ano e de 10 kg), com cirurgia antirrefluxo se o tratamento médico falhar [3]. O consenso canadiano de 2023 não recomenda a fundoplicatura preventiva na reparação: a doença de refluxo persiste em mais de 60% dos lactentes além de um ano de idade na impedanciometria, mas, num estudo prospetivo multicêntrico francês, a fundoplicatura preventiva (27 doentes, 11%) em HDC de alto risco reparadas com prótese teve mais refundoplicaturas do que as fundoplicaturas posteriores por RGE refratário no grupo sem fundoplicatura, internamentos mais longos, mais aversão oral e mais alimentação por sonda além dos seis meses; a fundoplicatura fica reservada à falha do tratamento médico [48]. O CDH EURO recomenda iniciar terapêutica antirrefluxo preventiva com a alimentação entérica e cita um estudo sem benefício além do primeiro ano após procedimento de Thal profilático na reparação primária [50]. A AAP, citando a sociedade norte-americana de gastroenterologia pediátrica (NASPGHAN), não recomenda terapêutica empírica, propõe uma prova de IBP de 4 a 8 semanas no RGE evidente ou suspeito e assinala que não há recomendação consistente sobre a duração, perante os riscos imunológicos do uso prolongado; a fundoplicatura profilática neonatal na HDC de alto risco associou-se a mais falência nutricional e aversão oral, sem reduzir as refundoplicaturas [22]. As complicações respiratórias tratam-se com oxigénio contínuo segundo a necessidade, broncodilatadores e corticoides inalados ou orais segundo a necessidade, corticoides inalados de fundo por indicação especializada e antibioterapia nas sobreinfeções [3].

Hipertensão pulmonar residual ou crónica

A HTAP prolongada associa-se a sobremortalidade, e foi descrito benefício do tratamento ativo, mas, na ausência de estudos comparativos, o PNDS não recomenda uma classe específica e propõe, com base em casos publicados e na opinião de peritos, a seguinte ordem: inibidor da fosfodiesterase 5 (sildenafil), análogos da prostaciclina e antagonista dos recetores da endotelina (bosentano), com NO inalado em reanimação [3]. A agência francesa do medicamento sublinhou em 2012 que nenhum destes fármacos tinha a indicação de HTAP associada à HDC na criança [3].

A dose de alprostadil é a do rótulo para a cardiopatia congénita dependente do canal arterial, uma extrapolação declarada para a HDC, que o PNDS trata como indicação fora da autorização [3, 71]. As fontes consultadas não incluem o RCM português nem a bula brasileira destes fármacos. A dose de milrinona da tabela é a do rótulo americano do adulto, uma extrapolação declarada, porque nenhuma das diretrizes consultadas indica uma dose para a HDC e o rótulo não estabelece a utilização pediátrica [72]. A prescrição fora da autorização em França exige, segundo o PNDS, a ausência de alternativa adequada, a informação do doente sobre o caráter fora da autorização e os riscos, a menção na receita e a justificação no processo [3].

Sob tratamento da HP, a AAP recomenda ecocardiograma de duas em duas a de quatro em quatro semanas após o início, depois de quatro em quatro a seis em seis meses quando estabilizada, e apenas perante mudança clínica ou achado radiográfico novo depois da normalização das pressões e da suspensão dos fármacos [22]. O PNDS propõe suspender os controlos sistemáticos após dois ecocardiogramas normais com um mês de intervalo sem tratamento, pelo menos um feito por cardiologista pediátrico, e repeti-los antes de cirurgia ou exame com ventilação, perante descompensação respiratória, enquanto houver dependência de oxigénio e na transição para a idade adulta [3].

Prevenção das infeções respiratórias e vacinação

O PNDS recomenda prevenir as infeções nosocomiais (extubação precoce, isolamento), vacinar os pais, os irmãos, os avós e os cuidadores contra a gripe e a tosse convulsa, vacinar a criança contra o pneumococo e contra a gripe a partir dos seis meses, organizar um modo de guarda adaptado evitando a creche, evitar ambientes de risco, combater o tabagismo passivo e evitar alergénios nas famílias atópicas [3]. Em 2020, o PNDS indicava imunoprofilaxia contra o VSR com palivizumab nos doentes com atingimento respiratório grave ou HTAP no primeiro e eventualmente no segundo inverno [3]. A AAP, em 2026, considera os sobreviventes de HDC de alto risco para VSR grave (hospitalização por VSR até 23,8%) e recomenda profilaxia em todos, de alto e de baixo risco, com nirsevimab antes ou pouco depois da alta (cinco meses de proteção) e uma segunda dose antes da segunda época, entre os 8 e os 19 meses, mesmo que a mãe tenha sido vacinada, porque os anticorpos maternos se perdem com a ECMO [22]. A diferença reflete a evolução da profilaxia do VSR entre 2020 e 2025 e não uma contradição sobre o risco. Na UE, o nirsevimab (Beyfortus®) está autorizado desde 31 de outubro de 2022 para os recém-nascidos e lactentes na primeira época de VSR, em dose única intramuscular de 50 mg abaixo de 5 kg e de 100 mg a partir de 5 kg, e desde 1 de agosto de 2024 para as crianças até aos 24 meses que continuam vulneráveis a doença grave na segunda época, com 200 mg (2 × 100 mg); após cirurgia cardíaca com circulação extracorporal, dá-se uma dose adicional [73]. O clesrovimab (Enflonsia®), em dose fixa de 105 mg intramuscular, foi aprovado pela FDA a 9 de junho de 2025 e autorizado na UE a 15 de abril de 2026, só para a primeira época [74, 75]. O palivizumab (Synagis®), 15 mg/kg intramuscular por mês durante a época, mantém indicação nas crianças nascidas com 35 semanas ou menos e com menos de 6 meses no início da época e nas crianças com menos de 2 anos com displasia broncopulmonar tratada nos últimos 6 meses ou com cardiopatia congénita hemodinamicamente significativa; a HDC sem estas condições não figura entre as suas indicações [76]. Os doentes com doença pulmonar que precisam de oxigénio ou de medicação têm risco de hipoxemia grave em viagens aéreas, e o teste de simulação de altitude identifica os que precisam de oxigénio durante o voo [22].

Tratamento das entidades sindrómicas

Na síndrome de Fryns não há diretrizes clínicas publicadas; após o diagnóstico, o GeneReviews recomenda radiografias de tórax e abdómen, avaliação por ORL e equipa craniofacial, ecocardiograma, ecografia renal, ecografia transfontanelar e RM cerebral, EEG se houver suspeita de convulsões, estudo do trânsito digestivo alto para excluir má rotação, exame oftalmológico com fundoscopia, avaliação do desenvolvimento, aconselhamento genético e apoio social [7]. A epilepsia trata-se com antiepiléticos segundo a prática padrão, porque nenhum demonstrou eficácia específica, e o mioclono de um sobrevivente foi controlado com valproato [7, 9]. As fendas, as cardiopatias, as malformações geniturinárias e gastrointestinais e as cataratas são tratadas pelos respetivos especialistas, e deve ser avaliada de forma contínua a necessidade de cuidados paliativos e de enfermagem domiciliária [7]. Na síndrome de Donnai-Barrow, o tratamento inclui lentes corretoras para a miopia, fotocoagulação periférica a laser profilática para reduzir o risco de descolamento da retina, próteses auditivas ou implante coclear, antiepiléticos padrão e suplementação de vitaminas A e D com doseamento sérico (25-hidroxivitamina D) [16]. Na MYRF-CUGS, o tratamento segue a prática padrão das diferenças do desenvolvimento sexual (terapêutica hormonal, apoio psicossocial, avaliação da identidade de género, orquidopexia e correção de hipospádias), da tiroide se houver hipotiroidismo, dos erros refrativos e da nanoftalmia, das cardiopatias e dos defeitos diafragmáticos; devem ser evitados androgénios orais prolongados (metiltestosterona, fluoximesterona) pela toxicidade hepática e terapêutica hormonal nos cancros hormonodependentes [19]. Na perturbação do WT1, a síndrome nefrótica corticorresistente não deve ser tratada com imunossupressores, e a gonadectomia profilática previne o gonadoblastoma nas perturbações do desenvolvimento testicular [20].

Terapias em investigação e novidades dos últimos 12 meses

Não existe terapia génica nem terapia dirigida à causa para nenhuma das formas genéticas de HDC, e as fontes consultadas não descrevem ensaios clínicos de terapia génica nesta malformação [7, 35]. A investigação concentra-se na fisiologia fetal e neonatal. A expressão do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) está diminuída no epitélio pulmonar distal de fetos humanos com HDC, e a administração exógena de VEGF é descrita como promissora em estudos pré-clínicos, sem utilização em doentes com síndrome de Fryns ou outras formas genéticas [7]. O nível de evidência das novidades identificadas é o seguinte: o relatório clínico da AAP sobre seguimento após a alta, publicado em fevereiro de 2026, é uma recomendação de sociedade [22]; a melhoria da sobrevivência após FETO num centro londrino é um estudo observacional retrospetivo [62]; a falta de balões de FETO na Europa decorre de uma regra regulamentar e não de um problema de segurança do dispositivo [63]; o ensaio PinC foi concluído em janeiro de 2026 sem resultados publicados; o ensaio de desimplementação do NO inalado começou a recrutar em novembro de 2025; e o capítulo de revisão geral do GeneReviews foi retirado em julho de 2025, ao passo que o capítulo da síndrome de Fryns foi atualizado em dezembro de 2025 [1, 7]. Na genética, as coortes de 2025–2026 confirmaram rendimentos do exoma fetal entre 2% e 12% após CMA normal, mais altos nas formas complexas, e identificaram uma variante do PLS3 numa família com recorrência ligada ao X [15, 52, 53]. A ausência de outros ensaios nas fontes consultadas não significa que não existam.

Agentes e circunstâncias a evitar

Devem ser evitados a ventilação com máscara na sala de partos, a hiperventilação, a curarização sistemática, a aspiração ativa de um dreno torácico, o surfactante sistemático, as próteses reabsorvíveis ou biológicas e o uso sistemático de NO inalado, segundo o PNDS [3]. A exposição prolongada a aminoglicosídeos é o fator iatrogénico mais associado à surdez neurossensorial [22]. Os IBP prolongados sem indicação clara têm riscos imunológicos e de desenvolvimento [22]. O tabagismo passivo deve ser evitado [3]. O PNDS e os documentos de urgência franceses recomendam respeitar as contraindicações medicamentosas e dispor de um cartão de urgência, disponível em francês e inglês [3].

Gravidez numa sobrevivente, perioperatório e transição

A AAP chama a atenção para o risco de recidiva da hérnia durante a gravidez numa mulher sobrevivente de HDC, o que justifica aconselhamento e vigilância [22]. Qualquer cirurgia ou exame com ventilação exige um controlo ecocardiográfico prévio da HTAP nos doentes com história de HP [3]. A transição para a medicina de adultos deve ser preparada, com um prestador adulto conhecedor da doença e acesso mantido a um centro de excelência; o PNDS recomenda seguimento durante toda a infância e provavelmente na idade adulta, reconhecendo a falta de dados a tão longo prazo [3, 22]. A vigilância endoscópica do esófago é defendida nos adultos de alto risco pela prevalência de esofagite e esófago de Barrett [22].

Situação regulamentar

As fontes consultadas não descrevem a comercialização nem a comparticipação destes fármacos para esta indicação em Portugal e no Brasil.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

HDC com causa identificada

Quando se identifica uma síndrome, uma doença monogénica ou uma anomalia cromossómica, o risco de recorrência é o da entidade e do mecanismo [1]. Nas doenças AR, como as síndromes de Fryns relacionada com o PIGN, de Donnai-Barrow e de Matthew-Wood por STRA6, cada irmão tem 25% de risco de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador; os pais devem ser testados para confirmar a heterozigotia, e, se só um for portador, deve ser considerada uma variante de novo no probando ou mosaicismo parental [7, 16]. Os tios do probando têm 50% de probabilidade de ser portadores, e o teste dos familiares em risco é possível quando o diagnóstico molecular está estabelecido [7]. Na síndrome de Donnai-Barrow, a presença de HDC ou onfalocelo num irmão não prediz a presença de qualquer destes defeitos noutro irmão afetado [16]. Os doentes com síndrome de Fryns não são conhecidos por ter descendência [7]. Se o parceiro de um portador de variante do PIGN tiver ascendência de La Réunion ou de outras ilhas do Índico, pode ser oferecido rastreio da deleção intragénica fundadora [7]. Na MYRF-CUGS, de herança AD, muitos casos são de novo, cada filho de um afetado tem 50% de probabilidade de herdar a variante, e as manifestações variam muito na mesma família, com descendentes por vezes mais ou menos atingidos do que o probando [19]. No ZFPM2, a penetrância estimada de 37,5% numa família significa que um progenitor portador saudável é esperado e que o risco de recorrência de HDC num filho de portador é inferior a 50% [12, 35]. No GATA4, os portadores clinicamente assintomáticos podem ter pequenos defeitos diafragmáticos visíveis apenas na RM [11]. Nas deleções de novo (8p23.1, 15q26, 1q41-q42), o risco de recorrência é baixo, sem excluir o mosaicismo germinativo, e nas aneuploidias segue a regra geral destas [1]. Na síndrome de Pallister-Killian, a causa é geralmente uma aberração cromossómica esporádica, o que distingue o aconselhamento do da síndrome de Fryns [9].

HDC sem causa identificada

A maioria dos doentes com HDC isolada é o único caso da família [1]. O risco de recorrência em irmãos de uma HDC de Bochdalek isolada é estimado em menos de 2% no GeneReviews e em cerca de 1% no Oxford Desk Reference; na série de Pober e colaboradores, só um de 203 probandos tinha um irmão anteriormente afetado (0,9%), mas 4% dos irmãos tinham outra malformação major, e a revisão finlandesa de Norio e colaboradores estimou cerca de 2% [1, 14, 21]. Estas estimativas assentam sobretudo na ocorrência prévia em irmãos e não em séries consecutivas de recorrência [1]. Na HDC complexa sem diagnóstico, o risco médio é baixo, mas resulta da média entre um risco desprezável na maioria das famílias e um risco que pode atingir 25–50% numa minoria (doenças AR ou AD não reconhecidas), pelo que o aconselhamento se aproxima do das anomalias congénitas múltiplas de causa desconhecida [1]. Nas famílias multiplex, a concordância do tipo e do lado do defeito é muito alta, embora o tamanho varie, e um irmão pode ter eventração e outro hérnia, ou uma hérnia unilateral e outro bilateral [1]. Não há estudos sistemáticos do risco nos filhos de sobreviventes; teoricamente pode chegar a 50% se o sobrevivente tiver uma variante dominante de novo com penetrância completa [1].

Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e banco de ADN

Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis, e o momento ideal para avaliar o risco e discutir estas opções é antes da gravidez [1, 7]. Nas formas AD, o aconselhamento deve incluir a penetrância reduzida [1]. Quando o diagnóstico molecular não foi obtido, deve ser considerado o armazenamento de ADN do probando, e a autópsia, as fotografias, as radiografias e as amostras para estudo genético e cultura de fibroblastos dos fetos ou recém-nascidos falecidos são essenciais para o aconselhamento futuro [1, 7]. Numa gravidez seguinte de um casal com um filho com possível síndrome de Fryns sem diagnóstico molecular, o cariótipo e o CMA fetais e uma ecografia detalhada com ecocardiografia estão indicados, sabendo que um exame normal não exclui a doença [7]. As gestações de alto risco por história familiar devem ser acompanhadas num centro de obstetrícia de alto risco [1].

Aconselhamento antes do teste e informação aos pais

O aconselhamento pré-teste no período pré-natal deve explicar as causas genéticas possíveis, as modalidades de teste e a incerteza que pode persistir após um resultado negativo ou uma VUS [4]. A identificação de uma variante provavelmente deletéria agrava o prognóstico de mortalidade, de hipertensão pulmonar e de neurodesenvolvimento, mesmo nas formas que parecem isoladas, e pode modificar a elegibilidade para terapêutica fetal [4, 45]. Na HDC esquerda isolada candidata a FETO, a informação aos pais pode apoiar-se nos dados conjuntos dos ensaios TOTAL: sobrevivência à alta de 54% com FETO contra 39% com conduta expectante e sobrevivência aos seis meses sem oxigénio de 43% contra 32%, à custa de um nascimento em média 1,7 a 3,2 semanas mais precoce, conforme o momento de colocação do balão, sobretudo por rotura prematura de membranas [61]; o consenso canadiano de 2023 enquadra esta decisão como partilhada, pesando os riscos maternos, a deslocação prolongada para um centro fetal e as consequências familiares e económicas [48]. O PNDS recomenda que os pais recebam a informação mais completa possível sobre o futuro da criança pela equipa pediátrica médico-cirúrgica, sejam informados sobre as associações de doentes e sobre o aleitamento materno e beneficiem de apoio psicológico desde o período pré-natal até à adolescência [3]. Na MYRF-CUGS, o GeneReviews considera adequado clarificar o estado dos familiares mais novos e mais velhos aparentemente assintomáticos para iniciar vigilância e tratamento [19].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

Prevalência

A prevalência da HDC é de 3–3,6 por 10 000 nados-vivos segundo cinco estudos citados no GeneReviews, e o OMIM refere 1 em 2500 a 1 em 4000 recém-nascidos [1, 14]. O Orphanet indica uma prevalência ao nascimento de 30/100 000 no mundo, de 21,2/100 000 na Europa (rede EUROCAT, 2010) e de 33/100 000 nos EUA [2]. Os valores nacionais da EUROCAT, que medem a prevalência ao nascimento nas regiões cobertas pelos registos e incluem metodologias diferentes de contagem das interrupções, variam entre 5,9/100 000 na Alemanha e 49,8/100 000 em Malta, com 18,9/100 000 em Portugal, 9,4 em Espanha, 23,6 em França, 22,6 em Itália, 29,2 nos Países Baixos, 19,7 no Reino Unido, 38,9 na Suíça e 39,3 na Áustria [2]. Em França, o PNDS estima 1 em 3500 nados-vivos, cerca de 350 casos novos por ano [3]. Um estudo estadual americano de cinco anos estimou 1 em 3700 nados-vivos [21]. As fontes consultadas não fornecem dados do Brasil. As diferenças entre registos refletem a cobertura, a inclusão de interrupções e mortes fetais e a época, e não podem ser lidas como diferenças populacionais verdadeiras.

Mortalidade populacional e viés de seleção

As séries de centros de referência, que incluem sobretudo HDC esquerda isolada, relatam sobrevivência de 80–90%, enquanto os estudos populacionais com todos os diagnósticos pré-natais relatam mortalidade de pelo menos 50% quando se incluem as interrupções [1]. Na meta-análise de Stege e colaboradores, 31% dos nados-vivos com diagnóstico pré-natal morreram, a maioria nas primeiras 24 horas, além das interrupções, abortos espontâneos (3%) e mortes fetais (3%), o que obriga o aconselhamento a distinguir a população a que se refere cada número [1, 59].

Entidades genéticas: frequência e populações fundadoras

A síndrome de Fryns foi estimada em 0,7 por 10 000 nascimentos (seis casos em 112 276 nascimentos consecutivos, incluindo mortes perinatais) numa população francesa em 1989, antes dos métodos genéticos atuais; numa coorte de 1833 doentes com HDC observada durante seis anos, 23 (1,3%) tinham síndrome de Fryns, e estudos mais antigos estimavam 4–10% [7, 9, 77]. A síndrome de Fryns relacionada com o PIGN tem uma deleção intragénica provavelmente fundadora em doentes com ascendência de La Réunion e de outras ilhas do Oceano Índico [7, 40]. A síndrome de Donnai-Barrow foi descrita em 49 indivíduos com dados suficientes, muitos de grandes famílias consanguíneas, em europeus do norte e do centro, populações do Médio Oriente, americanos de origem europeia e afro-americanos, sem predomínio étnico [16]. Foram descritas famílias com HDC e consanguinidade árabes, kuwaitianas, egípcias, paquistanesas e finlandesas [14]. Uma variante do STRA6 foi descrita em duas famílias hmong com contraturas e camptodactilia [29]. As causas monogénicas mais frequentes em coortes de HDC são o ZFPM2 (cerca de 5% de 275 exomas) e a síndrome de Fryns [7, 12].

Desigualdades e populações especiais

A AAP refere que as desigualdades em saúde contribuem para maior mortalidade e maior uso de ECMO em doentes de grupos racial e etnicamente minorizados, que por isso enfrentam mais barreiras ao seguimento [22]. Os recém-nascidos pré-termo e de baixo peso, mais frequentes nas formas sindrómicas, têm pior crescimento e mais morbilidade, e a ECMO tem limites técnicos abaixo das 34 semanas e dos 2 kg [1, 3, 46].

Redes europeias de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERNICA (doenças raras hereditárias e congénitas digestivas e gastrointestinais), que abrange a HDC [6]. Em França, o Centro de Referência de Doenças Raras da HDC tem sítios em Lille, Clamart e Marselha, com a filière FIMATHO (fimatho.fr) e o sítio hernie-diaphragmatique.fr [3]. As associações de doentes incluem a CDH International (cdhi.org), a CDH UK (cdhuk.org.uk), a CHERUBS (cherubs-cdh.org), a APEHDia (apehdia.org), a associação Léonore (association-leonore.com) e o Groupe Miam-Miam para as perturbações da oralidade [1, 3, 21]. Para as famílias enlutadas, o GeneReviews indica a Compassionate Friends e a HAND (Helping After Neonatal Death) [7].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Nicholas e colaboradores descreveram, no âmbito de um projeto de sequenciação rápida do genoma em recém-nascidos no Utah, uma família em que a HDC e a comunicação interauricular co-segregavam numa mãe e na filha [54]. Numa gestante de 21 anos, segunda gravidez e nulípara, a ecografia fetal mostrou uma HDC esquerda com fígado, estômago e intestino no tórax e um volume pulmonar esquerdo estimado em 25,3%, e a ecocardiografia fetal sugeriu arco aórtico hipoplásico, possível coarctação e ventrículo esquerdo hipoplásico; havia também dilatação intermitente do trato urinário [54]. A gravidez complicou-se com diabetes gestacional controlada com dieta e rotura prematura de membranas, com indução do trabalho de parto e cesariana às 34 semanas e 6 dias; o índice de Apgar foi 1 e 7, e a recém-nascida era leve para a idade gestacional (peso no percentil 9, comprimento no percentil 2, perímetro cefálico no percentil 18), com abdómen escavado, hipoplasia da falange distal do quinto dedo e adução posicional do polegar [54]. A mãe tinha nascido com HDC esquerda, CIA e escoliose, todas operadas, e mantinha hipoplasia pulmonar residual e hipertensão pulmonar, sem dismorfia facial, sem consanguinidade e sem outros familiares afetados [54]. Depois do nascimento, o ecocardiograma excluiu coarctação, mas confirmou arco hipoplásico, hipertensão pulmonar e uma pequena CIA ostium secundum; a hérnia foi reparada com retalho muscular ao terceiro dia, com encerramento abdominal cinco dias depois, e a recidiva foi novamente operada aos quatro meses, seguida de traqueostomia e gastrostomia aos seis meses; a evolução complicou-se com quilotórax, trombo da veia cava inferior e hipertensão pulmonar grave tratada com várias terapêuticas [54]. A sequenciação rápida do genoma em trio, com cobertura mediana superior a 45 vezes e três algoritmos de deteção de variantes estruturais, identificou um rearranjo complexo de 4,37 Mb em 8q22.3-q23.1, com uma inversão de 4,36 Mb que abrange 18 genes, ladeada por duas deleções de 3,7 kb, cujo ponto de quebra 3' no intrão 2 do ZFPM2 desloca e inverte os dois primeiros exões do gene; o rearranjo estava presente na mãe e ausente no pai, o cariótipo era 46,XX normal e a FISH em interfase confirmou a inversão [54]. Os autores concluíram que o rearranjo não seria detetado por array de SNP, exoma ou painel dirigido e que as deleções, inteiramente não codificantes, não seriam interpretadas como patogénicas isoladamente; o diagnóstico limitou a investigação adicional e informou o planeamento familiar [54]. As figuras do artigo mostram o esquema do rearranjo em relação aos exões do ZFPM2 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9000945/figure/mgg31888-fig-0001/), a confirmação por FISH em interfase (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9000945/figure/mgg31888-fig-0002/) e a amplificação dos pontos de quebra (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9000945/figure/mgg31888-fig-0003/).

O caso ilustra três pontos do artigo: a herança AD com expressão variável do ZFPM2, aqui com HDC na mãe e na filha, depois de outras famílias com portadores saudáveis [12, 13]; a recidiva após reparação de um defeito grande, mais frequente nos dois primeiros anos [22]; e o limite técnico do cariótipo, do CMA e do exoma perante rearranjos equilibrados complexos [54]. A sequenciação rápida do genoma com chamadores de variantes estruturais de investigação, usada neste caso, não corresponde aos testes clínicos de rotina descritos nas diretrizes consultadas.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

Sobrevivência e fatores prognósticos

A mortalidade da HDC varia entre 20% e 60% conforme a população e os métodos de recolha [1]. A mortalidade neonatal global é de 30–40% no PNDS e a sobrevivência, em todas as formas, de 60–70%; mais de metade das crianças leva uma vida normal, e a morbilidade não persiste após a infância na grande maioria, com qualidade de vida na adolescência aparentemente preservada [3]. A HDC isolada tratada num centro terciário tem sobrevivência superior a 50% no Oxford Desk Reference e de 80–90% nas séries de referência da HDC esquerda isolada, enquanto as séries populacionais com todos os diagnósticos pré-natais têm mortalidade de pelo menos 50% [1, 21]. São fatores de pior prognóstico a forma complexa (anomalia cromossómica, doença monogénica, malformações major, cardiopatia), o tamanho do defeito, o grau de hipoplasia pulmonar (LHR o/e, volume pulmonar total o/e, herniação hepática), a gravidade da hipertensão pulmonar perinatal, o diagnóstico precoce e a HDC bilateral; a HDC direita tem mais preditores ecográficos adversos, mas, em estudos recentes, sobrevivência equivalente à esquerda [1, 21]. Uma variante de novo provavelmente deletéria associa-se, mesmo na HDC isolada, a mortalidade semelhante à das formas complexas e a pior neurodesenvolvimento aos dois anos [45]. A síndrome de Fryns com variantes no PIGN foi letal em todos os 17 casos publicados até 2025, e na síndrome de Matthew-Wood cerca de um terço sobrevive [7, 29]. Após FETO na HDC esquerda grave, a sobrevivência à alta foi de 40% no ensaio TOTAL e de 71% na época mais recente de um centro londrino [5, 62]. Na reanálise conjunta dos dois ensaios TOTAL, a LHR o/e e a herniação hepática foram preditores independentes de sobrevivência à alta (ORa da herniação hepática 0,50; 0,27–0,93) e de sobrevivência aos seis meses sem oxigénio (ORa 0,31; 0,17–0,59), mas não da idade gestacional ao nascimento, que dependeu da FETO e do momento de colocação do balão [61].

Morbilidade a longo prazo

Quase metade dos sobreviventes terá sequelas, sobretudo respiratórias e digestivas [3]. O PNDS resume as frequências de displasia broncopulmonar (22–52%), asma (15% aos cinco anos), pneumopatias (7–33%), RGE (45–90%), esofagite (50% dos adultos), perturbações da oralidade (25%), gastrostomia (33% com um ano e 7% com dois anos), atraso de crescimento (50% com um ano), oclusão por bridas (20%), recidiva (8–50%), alterações neurológicas (12%), deformidade torácica (21–48%) e escoliose (5–27%), sem dados sobre HTAP persistente nem sobre surdez [3]. A AAP acrescenta dados mais recentes: hipertensão pulmonar persistente em até 20%, traqueostomia em pelo menos 4%, FEV1 e capacidade vital forçada anómalos em 30% aos 8–12 anos, défices moderados a graves do neurodesenvolvimento em 10–25%, comportamentos do espetro do autismo e de hiperatividade em 14%, oclusão intestinal em 10–30%, recidiva em cerca de 10% após reparação aberta e criptorquidia operada em 18–36% [22]. A qualidade de vida relacionada com a saúde é, na maioria dos estudos recentes, semelhante à da população, mas é inferior com ECMO, oxigénio domiciliário, reoperações, educação especial ou baixo nível socioeconómico; num estudo longitudinal de 133 sobreviventes, o estado de saúde declinou entre os 8 e os 12 anos sem redução da qualidade de vida [22]. A AAP define alto risco como defeito C ou D, ECMO, prótese, morbilidade significativa à alta ou diagnósticos concomitantes, e o consenso canadiano, na versão de 2023, como ECLS, reparação com prótese ou retalho muscular, ou suporte respiratório aos 30 dias de vida [22, 48].

Organização do seguimento

O PNDS propõe consultas de três em três meses no primeiro ano, de seis em seis meses no segundo e anuais até à transição, cada uma com pediatra e cirurgião, precedidas de uma reunião multidisciplinar antes da alta com o médico assistente e os profissionais de proximidade [3]. A AAP propõe calendários diferentes para alto e baixo risco; um doente intermédio, por exemplo com defeito B reparado com prótese, começa no calendário de alto risco e passa ao de baixo risco se não houver efeitos adversos nos primeiros meses após a alta [22]. Os dois documentos são compatíveis no conteúdo, mas diferem na frequência das radiografias e no momento das provas funcionais respiratórias. O consenso canadiano de 2023 recomenda um seguimento multidisciplinar padronizado, ajustado ao nível de risco, idealmente com pediatria geral e do desenvolvimento, nutrição, cirurgia, pneumologia e cardiologia pediátricas, e outras especialidades segundo a necessidade, remete para os calendários da AAP e assinala a falta de conhecimento sobre a transição para os cuidados de adultos [48].

Nenhuma análise laboratorial é sistemática no seguimento da HDC isolada [3]. O relatório de cada consulta deve ser enviado ao médico assistente, que vigia o crescimento e o desenvolvimento, aconselha a dieta, trata as doenças intercorrentes, deteta complicações e verifica a vacinação [3]. Em contextos de poucos recursos, a AAP propõe um médico assistente próximo da família, em colaboração com um centro de excelência, com consultas à distância e instrumentos de rastreio para identificar os doentes que precisam de cuidados avançados [22].

12. Resumo e Considerações Finais

A HDC afeta cerca de 3 em cada 10 000 nascimentos e é uma malformação heterogénea, isolada em 50–60% dos doentes e associada a outras anomalias nos restantes, em que a hipoplasia pulmonar e a hipertensão pulmonar determinam a sobrevivência. A causa genética é identificável numa proporção crescente dos casos: as anomalias cromossómicas e as CNV (síndrome de Pallister-Killian, trissomias, deleções 15q26, 8p23.1, 1q41-q42 e 4p16.3) são detetadas pelo cariótipo, pelo CMA e por FISH em tecidos adequados, e as doenças monogénicas, com destaque para a síndrome de Fryns, o ZFPM2, o MYRF, o LRP2, o STRA6, o RARB e o NR2F2, pelo exoma ou pelo genoma, que encontram uma variante causal em 2–12% dos fetos com CMA normal e em proporções maiores nas formas complexas. Um resultado positivo modifica o prognóstico, mesmo na HDC aparentemente isolada, e o aconselhamento, com riscos de recorrência de 25% nas doenças AR, até 50% nas AD de penetrância completa e geralmente inferiores a 2% na HDC isolada sem causa identificada. O tratamento não é dirigido à causa genética: assenta no parto num centro de nível III perto do termo, na intubação imediata sem ventilação por máscara, na ventilação gentil com alvos de saturação e de PaCO2 que diferem entre o PNDS francês, o CDH EURO e o consenso canadiano, num uso restrito do NO inalado e na reparação após estabilização, com a oclusão traqueal fetal reservada à HDC esquerda isolada grave, onde aumentou a sobrevivência à alta de 15% para 40% à custa de mais partos pré-termo. Os sobreviventes precisam de seguimento multidisciplinar até à idade adulta, estratificado pelo risco, para a hipertensão pulmonar, a função respiratória, a nutrição, o RGE e o esófago, a audição, o neurodesenvolvimento, a escoliose, a deformidade torácica, a criptorquidia e a recidiva da hérnia, com profilaxia do VSR em todos. A consulta de genética, a autópsia nos casos fatais e o armazenamento de ADN quando o diagnóstico não é obtido são parte da abordagem e permitem rever o diagnóstico à medida que os testes evoluem.

13. Referências Bibliográficas

1. Longoni M, Pober BR, High FA. Congenital Diaphragmatic Hernia Overview (retired chapter, for historical reference only). In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2006 [updated 2019 Mar 28; revised 2020 Nov 5; retired 2025 Jul 17]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1359/
2. Orphanet. Congenital diaphragmatic hernia (ORPHA:2140). https://www.orpha.net/en/disease/detail/2140
3. Centre de Référence Maladies Rares Hernie de Coupole Diaphragmatique (Storme L, Benachi A, Boubnova J, Panait N, Mur S). Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Hernie de coupole diaphragmatique. Saint-Denis La Plaine: Haute Autorité de Santé; 2020 [publicado 2020-10-27]. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3214228
4. Scott DA, Gofin Y, Berry AM, Adams AD. Underlying genetic etiologies of congenital diaphragmatic hernia. Prenat Diagn. 2022;42(3):373-386. doi:10.1002/pd.6099
5. Deprest JA, Nicolaides KH, Benachi A, Gratacos E, Ryan G, Persico N, et al. Randomized trial of fetal surgery for severe left diaphragmatic hernia. N Engl J Med. 2021;385(2):107-118. doi:10.1056/NEJMoa2027030
6. ERNICA — European Reference Network for rare Inherited and Congenital (digestive and gastrointestinal) Anomalies. https://ern-ernica.eu
7. Slavotinek A. Fryns Syndrome. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2007 [updated 2025 Dec 4]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1459/
8. Orphanet. Fryns syndrome (ORPHA:2059). https://www.orpha.net/en/disease/detail/2059
9. OMIM. %229850 Fryns syndrome; FRNS. Baltimore: Johns Hopkins University; edit 2025-12-18. https://www.omim.org/entry/229850
10. Orphanet. 8p23.1 microdeletion syndrome (ORPHA:251071). https://www.orpha.net/en/disease/detail/251071
11. OMIM. %222400 Diaphragmatic hernia 2; DIH2. Baltimore: Johns Hopkins University; edit 2025-12-01. https://www.omim.org/entry/222400
12. Longoni M, Russell MK, High FA, Darvishi K, Maalouf FI, Kashani A, et al. Prevalence and penetrance of ZFPM2 mutations and deletions causing congenital diaphragmatic hernia. Clin Genet. 2015;87(4):362-367. doi:10.1111/cge.12395
13. OMIM. #610187 Diaphragmatic hernia 3; DIH3. Baltimore: Johns Hopkins University; edit 2025-06-17. https://www.omim.org/entry/610187
14. OMIM. %142340 Diaphragmatic hernia, congenital (DIH1). Baltimore: Johns Hopkins University; edit 2023-11-14. https://www.omim.org/entry/142340
15. Lü Y, Yu Y, Chang J, Li M, Yang X, Zhou X, et al. Genetic diagnosis and clinical features of fetuses with congenital diaphragmatic hernia. Prenat Diagn. 2025;45(12):1651-1659. doi:10.1002/pd.6727
16. Longoni M, Kantarci S, Donnai D, Pober BR. Donnai-Barrow Syndrome. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2008 [updated 2018 Nov 21]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1878/
17. Orphanet. Donnai-Barrow syndrome (ORPHA:2143). https://www.orpha.net/en/disease/detail/2143
18. Orphanet. Matthew-Wood syndrome (ORPHA:2470). https://www.orpha.net/en/disease/detail/2470
19. Kaplan JD, Stewart B, Prasov L, Pyle TLC. MYRF-Related Cardiac Urogenital Syndrome. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2022 [updated 2025 Jul 31]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK586169/
20. Lipska-Ziętkiewicz BS. WT1 Disorder. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2020 [updated 2025 May 15]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556455/
21. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 714–715 (Congenital diaphragmatic hernia).
22. Jancelewicz T, Lucke A, Guillory C; Section on Surgery; Committee on Fetus and Newborn. Postdischarge follow-up of infants with congenital diaphragmatic hernia: clinical report. Pediatrics. 2026;157(2):e2025074114. doi:10.1542/peds.2025-074114
23. Lally KP, Lasky RE, Lally PA, Bagolan P, Davis CF, Frenckner BP, et al. Standardized reporting for congenital diaphragmatic hernia—an international consensus. J Pediatr Surg. 2013;48(12):2408-2415. doi:10.1016/j.jpedsurg.2013.08.014
24. Pober BR, Lin A, Russell M, Ackerman KG, Chakravorty S, Strauss B, et al. Infants with Bochdalek diaphragmatic hernia: sibling precurrence and monozygotic twin discordance in a hospital-based malformation surveillance program. Am J Med Genet A. 2005;138A(2):81-88. doi:10.1002/ajmg.a.30904
25. Fryns JP, Moerman F, Goddeeris P, Bossuyt C, Van den Berghe H. A new lethal syndrome with cloudy corneae, diaphragmatic defects and distal limb deformities. Hum Genet. 1979;50(1):65-70. doi:10.1007/BF00295591
26. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 354 (Donnai-Barrow syndrome).
27. Kantarci S, Al-Gazali L, Hill RS, Donnai D, Black GC, Bieth E, et al. Mutations in LRP2, which encodes the multiligand receptor megalin, cause Donnai-Barrow and facio-oculo-acoustico-renal syndromes. Nat Genet. 2007;39(8):957-959. doi:10.1038/ng2063
28. Ackerman KG, Herron BJ, Vargas SO, Huang H, Tevosian SG, Kochilas L, et al. Fog2 is required for normal diaphragm and lung development in mice and humans. PLoS Genet. 2005;1(1):58-65. doi:10.1371/journal.pgen.0010010
29. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 294–295 (Matthew-Wood syndrome).
30. Srour M, Chitayat D, Caron V, Chassaing N, Bitoun P, Patry L, et al. Recessive and dominant mutations in retinoic acid receptor beta in cases with microphthalmia and diaphragmatic hernia. Am J Hum Genet. 2013;93(4):765-772. doi:10.1016/j.ajhg.2013.08.014
31. McInerney-Leo AM, Harris JE, Gattas M, Peach EE, Sinnott S, Dudding-Byth T, et al. Fryns syndrome associated with recessive mutations in PIGN in two separate families. Hum Mutat. 2016;37(7):695-702. doi:10.1002/humu.22994
32. Qi H, Yu L, Zhou X, Wynn J, Zhao H, Guo Y, et al. De novo variants in congenital diaphragmatic hernia identify MYRF as a new syndrome and reveal genetic overlaps with other developmental disorders. PLoS Genet. 2018;14(12):e1007822. doi:10.1371/journal.pgen.1007822
33. Longoni M, High FA, Qi H, Joy MP, Hila R, Coletti CM, et al. Genome-wide enrichment of damaging de novo variants in patients with isolated and complex congenital diaphragmatic hernia. Hum Genet. 2017;136(6):679-691. doi:10.1007/s00439-017-1774-y
34. Qiao L, Welch CL, Hernan R, Wynn J, Krishnan US, Zalieckas JM, et al. Common variants increase risk for congenital diaphragmatic hernia within the context of de novo variants. Am J Hum Genet. 2024;111(11):2362-2381. doi:10.1016/j.ajhg.2024.08.024
35. GeneGuidance (base curada local) — entradas ZFPM2, NR2F2, GATA4, PIGN, MYRF, LRP2, STRA6, RARB, WT1; consultada 2026-11-06.
36. Scott TM, Campbell IM, Hernandez-Garcia A, Lalani SR, Liu P, Shaw CA, et al. Clinical exome sequencing data reveal high diagnostic yields for congenital diaphragmatic hernia plus (CDH+) and new phenotypic expansions involving CDH. J Med Genet. 2022;59(3):270-278. doi:10.1136/jmedgenet-2020-107317
37. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 90 (15q24 microdeletion syndrome).
38. Loong L, Tardivo A, Knaus A, Hashim M, Pagnamenta AT, Alt K, et al. Biallelic variants in PIGN cause Fryns syndrome, multiple congenital anomalies-hypotonia-seizures syndrome, and neurologic phenotypes: a genotype-phenotype correlation study. Genet Med. 2023;25(1):37-48. doi:10.1016/j.gim.2022.09.007
39. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348
40. Alessandri JL, Gordon CT, Jacquemont ML, Gruchy N, Ajeawung NF, Benoist G, et al. Recessive loss of function PIGN alleles, including an intragenic deletion with founder effect in La Réunion Island, in patients with Fryns syndrome. Eur J Hum Genet. 2018;26(3):340-349. doi:10.1038/s41431-017-0087-x
41. Yu L, Wynn J, Cheung YH, Shen Y, Mychaliska GB, Crombleholme TM, et al. Variants in GATA4 are a rare cause of familial and sporadic congenital diaphragmatic hernia. Hum Genet. 2013;132(3):285-292. doi:10.1007/s00439-012-1249-0
42. Schwab ME, Dong S, Lianoglou BR, Aguilar Lucero AF, Schwartz GB, Norton ME, et al. Exome sequencing of fetuses with congenital diaphragmatic hernia supports a causal role for NR2F2, PTPN11, and WT1 variants. Am J Surg. 2022;223(1):182-186. doi:10.1016/j.amjsurg.2021.07.016
43. Suri M, Kelehan P, O'Neill D, Vadeyar S, Grant J, Ahmed SF, et al. WT1 mutations in Meacham syndrome suggest a coelomic mesothelial origin of the cardiac and diaphragmatic malformations. Am J Med Genet A. 2007;143A(19):2312-2320. doi:10.1002/ajmg.a.31924
44. Chassaing N, Golzio C, Odent S, Lequeux L, Vigouroux A, Martinovic-Bouriel J, et al. Phenotypic spectrum of STRA6 mutations: from Matthew-Wood syndrome to non-lethal anophthalmia. Hum Mutat. 2009;30(5):E673-E681. doi:10.1002/humu.21023
45. Qiao L, Wynn J, Yu L, Hernan R, Zhou X, Duron V, et al. Likely damaging de novo variants in congenital diaphragmatic hernia patients are associated with worse clinical outcomes. Genet Med. 2020;22(12):2020-2028. doi:10.1038/s41436-020-0908-0
46. Jordan AJ, Mohr C, Martel R, Zahn K, Schaible T, Adam R, et al. Growth challenges and recovery in 1247 children with congenital diaphragmatic hernia: a 10-year follow-up. Eur J Pediatr. 2025;184(12):738. doi:10.1007/s00431-025-06479-w
47. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 292–293 (Fryns syndrome).
48. Puligandla P, Skarsgard E, Baird R, Guadagno E, Dimmer A, Ganescu O, et al. Diagnosis and management of congenital diaphragmatic hernia: a 2023 update from the Canadian Congenital Diaphragmatic Hernia Collaborative. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2024;109(3):F239-F252. doi:10.1136/archdischild-2023-325865. PMID: 37879884
49. Canadian Congenital Diaphragmatic Hernia Collaborative; Puligandla PS, Skarsgard ED, Offringa M, et al. Diagnosis and management of congenital diaphragmatic hernia: a clinical practice guideline. CMAJ. 2018;190(4):E103-E112. doi:10.1503/cmaj.170206. PMID: 29378870
50. Snoek KG, Reiss IK, Greenough A, Capolupo I, Urlesberger B, Wessel L, et al. Standardized postnatal management of infants with congenital diaphragmatic hernia in Europe: the CDH EURO Consortium Consensus - 2015 update. Neonatology. 2016;110(1):66-74. doi:10.1159/000444210. PMID: 27077664
51. Abgral M, Russo FM, Deprest J, Benachi A. Prenatal assessment and prediction in CDH: for what purpose? Semin Fetal Neonatal Med. 2025;30(3):101654. doi:10.1016/j.siny.2025.101654
52. Huang R, Fu F, Mei S, Liu L, Zhong W, Han J, et al. Genetic burden and multidimensional predictors in prenatal diagnosis of fetal congenital diaphragmatic hernia. Hum Genet. 2025;144(9-10):1035-1050. doi:10.1007/s00439-025-02777-3
53. Weller K, Westra D, Peters NCJ, Wilke M, Van Opstal D, Feenstra I, et al. Exome sequencing in fetuses with congenital diaphragmatic hernia in a nationwide cohort. Prenat Diagn. 2024;44(11):1288-1295. doi:10.1002/pd.6622
54. Nicholas TJ, Al-Sweel N, Farrell A, Mao R, Bayrak-Toydemir P, Miller CE, et al. Comprehensive variant calling from whole-genome sequencing identifies a complex inversion that disrupts ZFPM2 in familial congenital diaphragmatic hernia. Mol Genet Genomic Med. 2022;10(4):e1888. doi:10.1002/mgg3.1888
55. Blair J, Carratu K, Rintoul NE, Hedrick HL, Peranteau WH, Avitabile CM, et al. Genomic contributors to congenital diaphragmatic hernia: results of exome sequencing in 560 probands and cross reference of findings in an independent cohort. Am J Med Genet A. 2026;200(8):1821-1831. doi:10.1002/ajmg.a.70145
56. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 804 (Mycophenolate mofetil embryopathy).
57. Orphanet. PAGOD syndrome (ORPHA:991). https://www.orpha.net/en/disease/detail/991
58. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 224 (Simpson-Golabi-Behmel syndrome).
59. Stege G, Fenton A, Jaffray B. Nihilism in the 1990s: the true mortality of congenital diaphragmatic hernia. Pediatrics. 2003;112(3 Pt 1):532-535. doi:10.1542/peds.112.3.532
60. Deprest JA, Benachi A, Gratacos E, Nicolaides KH, Berg C, Persico N, et al. Randomized trial of fetal surgery for moderate left diaphragmatic hernia. N Engl J Med. 2021;385(2):119-129. doi:10.1056/NEJMoa2026983
61. Van Calster B, Benachi A, Nicolaides KH, Gratacos E, Berg C, Persico N, et al. The randomized Tracheal Occlusion To Accelerate Lung growth (TOTAL)-trials on fetal surgery for congenital diaphragmatic hernia: reanalysis using pooled data. Am J Obstet Gynecol. 2022;226(4):560.e1-560.e24. doi:10.1016/j.ajog.2021.11.1351. PMID: 34808130
62. Jeffreys E, Jenkinson A, Kronfli R, Billington J, Bhat R, Nanjundappa M, et al. Changes in management of FETO-treated infants with severe CDH. Eur J Pediatr. 2026;185(11):888. doi:10.1007/s00431-026-07526-w
63. Russo F, Benachi A, Meijer F, Cauvet F, Berrué-Gaillard H, Power B, Deprest J. The fall out of the 2017 European Medical Device Regulation for tracheal occlusion. Prenat Diagn. 2025;45(4):539-543. doi:10.1002/pd.6763
64. Horn-Oudshoorn EJJ, Vermeulen MJ, Knol R, Bout-Rebel R, Te Pas AB, Hooper SB, et al. Multicentre, randomised controlled trial of physiological-based cord clamping versus immediate cord clamping in infants with a congenital diaphragmatic hernia (PinC): statistical analysis plan. Trials. 2024;25(1):198. doi:10.1186/s13063-024-08027-7
65. U.S. Food and Drug Administration. Acetaminophen injection (Baxter Healthcare, ANDA 214331) — prescribing information; revised 2024-05. DailyMed setid 0f67c1bd-915b-4681-88dd-22f5154a80b3.
66. Noh CY, Chock VY, Bhombal S, Danzer E, Patel N, Dahlen A, et al. Early nitric oxide is not associated with improved outcomes in congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Res. 2023;93(7):1899-1906. doi:10.1038/s41390-023-02491-8
67. Sescleifer AM, Chidiac C, Hellmann ZJ, McDermott KM, Garcia AV, Rhee DS, et al. Revisiting inhaled nitric oxide utilization in congenital diaphragmatic hernia: a national cohort study of major children's hospitals in the United States. J Pediatr Surg. 2025;60(9):162423. doi:10.1016/j.jpedsurg.2025.162423
68. U.S. Food and Drug Administration. INOmax (nitric oxide) gas for inhalation — prescribing information (NDA 020845); revised 2025-12.
69. U.S. Food and Drug Administration. REVATIO (sildenafil) tablets, oral suspension, injection — prescribing information (NDA 021845/022473/203109); revised 2024-12. Drugs@FDA/DailyMed via openFDA.
70. U.S. Food and Drug Administration. TRACLEER (bosentan) — prescribing information; revised 2025-11.
71. U.S. Food and Drug Administration. PROSTIN VR PEDIATRIC (alprostadil) injection — prescribing information; revised 2026-08.
72. U.S. Food and Drug Administration. Milrinone lactate injection (Mullan Pharmaceutical, ANDA 216373) — prescribing information; revised 2026-07. DailyMed setid 07dddead-22ed-004c-e063-6294a90a76fc.
73. European Medicines Agency. Beyfortus (nirsevimab) — EPAR, product information (Annex I, Summary of Product Characteristics). Primeira autorização 31/10/2022; extensão à 2.ª época (II/0005) 01/08/2024. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/beyfortus [acesso 2026-11-07].
74. Merck Sharp & Dohme LLC. ENFLONSIA (clesrovimab) injection: prescribing information. BLA 761432; aprovação 2025 Jun 9 [consultado 7 nov 2026]. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/761432s000lbledt.pdf
75. European Medicines Agency. Enflonsia (clesrovimab): EPAR — product information. EMEA/H/C/006497; parecer do CHMP 18/09/2025; autorização 15/04/2026 [consultado 7 nov 2026]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/enflonsia
76. European Medicines Agency. Synagis (palivizumab) — Summary of Product Characteristics. Primeira autorização em 13 ago 1999. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/synagis-epar-product-information_en.pdf. Consultado em 7 nov 2026.
77. Neville HL, Jaksic T, Wilson JM, Lally PA, Hardin WD, Hirschl RB, et al. Fryns syndrome in children with congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg. 2002;37(12):1685-1687. doi:10.1053/jpsu.2002.36695