Hemocromatose Hereditária

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Sobrecarga sistémica de ferro por défice ou resistência à hepcidina — hemocromatose relacionada com HFE (p.Cys282Tyr/p.His63Asp), formas não-HFE (HJV, HAMP, TFR2, SLC40A1), doença da ferroportina, diagnóstico, sangrias terapêuticas e alvos de ferritina, quelantes, rastreio familiar e diretrizes EASL 2022, ACG 2019 e AASLD 2011

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A hemocromatose hereditária designa um grupo de doenças genéticas em que a absorção intestinal de ferro e a libertação de ferro pelos macrófagos deixam de estar ajustadas às necessidades do organismo, por défice de produção de hepcidina ou, mais raramente, por resistência da ferroportina à ação desta hormona [1, 4]. Como o organismo humano não dispõe de uma via regulada de excreção de ferro, perdendo apenas 1 a 2 mg por dia por descamação celular, o excedente absorvido acumula-se de forma progressiva nas células parenquimatosas do fígado, do pâncreas, do coração, das articulações, da pele e da hipófise anterior [4, 7]. Quando a doença atinge a fase avançada manifesta-se pela tríade clássica de cirrose, diabetes mellitus e pigmentação cutânea, frequentemente acompanhada de miocardiopatia, artropatia e hipogonadismo hipogonadotrófico [4, 25].

A história da doença começa em 1865, quando Armand Trousseau descreveu um doente com diabetes, cirrose e pigmentação bronzeada da pele; em 1871 Troisier cunhou a expressão «diabetes bronzeado» e em 1889 Friedrich von Recklinghausen introduziu o termo hemocromatose, atribuindo a pigmentação a um depósito de ferro de origem hemática [15, 26]. Em 1935, Joseph Sheldon publicou a monografia Haemochromatosis, na qual propôs que se tratava de um erro inato do metabolismo do ferro, interpretação contestada durante décadas por quem atribuía a doença ao álcool ou à dieta [26]. A sangria terapêutica começou a ser utilizada a partir de 1947 e mantém-se, quase oito décadas depois, como tratamento de primeira linha [15]. Em 1976, Marcel Simon e colaboradores, em Rennes, demonstraram a associação da doença aos antigénios HLA-A3 e HLA-B14, o que estabeleceu a hereditariedade autossómica recessiva e localizou o gene no braço curto do cromossoma 6 [27].

O artigo fundador da era molecular foi publicado em 1996 por John Feder e colaboradores, que identificaram, por desequilíbrio de ligação e análise de haplótipos, um gene semelhante aos genes da classe I do complexo major de histocompatibilidade, então designado HLA-H e hoje HFE, situado mais de 3 Mb telomérico ao MHC; a substituição p.Cys282Tyr estava em homozigotia em 83% de 178 doentes, e o estudo estimava uma frequência da doença de cerca de 1 em 400 e de portadores de 1 em 10 nas populações do norte da Europa [28]. Seguiu-se a identificação dos genes das formas não-HFE: TFR2, na hemocromatose mapeada em 7q22 (Camaschella e colaboradores, 2000) [29]; SLC40A1, que codifica a ferroportina, na hemocromatose autossómica dominante (Montosi e colaboradores e Njajou e colaboradores, 2001) [30, 31]; HAMP, que codifica a hepcidina, na hemocromatose juvenil grave (Roetto e colaboradores, 2003) [32]; e HJV (então HFE2), que codifica a hemojuvelina, na hemocromatose juvenil ligada ao cromossoma 1q (Papanikolaou e colaboradores, 2004) [33]. Estas descobertas convergiram num modelo unificado: todas as formas de hemocromatose resultam de um eixo hepcidina–ferroportina insuficiente, com a gravidade proporcional à profundidade do défice de hepcidina [1, 3].

O interesse clínico da hemocromatose relacionada com HFE decorre de três características que raramente coexistem: é uma das doenças autossómicas recessivas mais frequentes nas populações de ascendência europeia, tem penetrância clínica baixa e dependente do sexo, e dispõe de um tratamento simples, barato e eficaz quando instituído antes da cirrose [2, 3]. Em 2022, a European Association for the Study of the Liver (EASL) publicou novas diretrizes que substituíram as de 2010, e a Sociedade BIOIRON propôs uma nova classificação que abandona a numeração por tipos em favor de uma abordagem clínica e molecular [1, 10]. Nos Estados Unidos, as referências são a diretriz do American College of Gastroenterology (ACG) de 2019 e a diretriz da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) de 2011 [34, 35].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Homeostasia sistémica do ferro e eixo hepcidina–ferroportina

O organismo necessita de mais de 20 mg de ferro por dia, sobretudo para a síntese de hemoglobina, mas apenas 1 a 2 mg provêm da absorção intestinal; o restante é reciclado a partir da hemoglobina dos eritrócitos senescentes pelos macrófagos [4]. No duodeno, o ferro não hémico é reduzido e importado para o enterócito pelo transportador de metais divalentes DMT1 (codificado por SLC11A2), e o ferro hémico é captado diretamente e libertado pela hemo-oxigenase [4]. A saída de ferro das células para o plasma — a partir de enterócitos, macrófagos, hepatócitos e placenta — depende de um único exportador conhecido, a ferroportina (codificada por SLC40A1); à saída, o ferro ferroso é oxidado a férrico pela hefaestina no enterócito e pela ceruloplasmina membranar nos restantes tipos celulares, ligando-se à apotransferrina para formar holotransferrina [4, 7]. A transferrina diférrica é captada pelos tecidos através do recetor 1 da transferrina (TFRC), e o ferro é libertado no endossoma, reduzido pela STEAP3 e transportado para o citoplasma pelo DMT1; nos macrófagos e hepatócitos, o excedente é armazenado ligado à ferritina [4].

A hepcidina, péptido sintetizado pelos hepatócitos e codificado por HAMP, é a hormona reguladora do ferro sistémico: liga-se à ferroportina, bloqueia-a e induz a sua internalização e degradação, retendo o ferro dentro de enterócitos, macrófagos e hepatócitos [2, 7]. Quando a hepcidina é elevada, como na inflamação mediada pela interleucina 6, a ferroportina é internalizada e instala-se a anemia das doenças crónicas; quando é baixa, como na hemocromatose, a ferroportina mantém-se na membrana, a absorção intestinal aumenta e os macrófagos libertam mais ferro, o que eleva a saturação da transferrina [2, 3]. A transcrição de HAMP é controlada pela via BMP–SMAD (bone morphogenetic protein – son of mothers against decapentaplegic): os ligandos diméricos BMP2/BMP6 ativam os recetores BMP de tipo I e II, que fosforilam SMAD1/5/8; estes formam complexo com SMAD4 e induzem a expressão da hepcidina no núcleo [7]. A hemojuvelina, proteína ancorada por glicosilfosfatidilinositol, atua como correcetor da BMP, e a HFE e o recetor 2 da transferrina (TfR2) são reguladores positivos dependentes do ferro que interagem com componentes desta via; a protease de serina matriptase-2 (TMPRSS6) cliva a hemojuvelina e inibe a sinalização, pelo que a sua perda bialélica causa anemia ferropénica refratária ao ferro (IRIDA), o espelho fisiopatológico da hemocromatose [3, 4, 7]. A eritroferrona, produzida pela medula eritroide, inibe a transcrição da hepcidina, o que explica a sobrecarga de ferro das anemias com eritropoiese ineficaz [2].

Fontes: [2–4, 7, 8, 36].

2.2. HFE e a variante p.Cys282Tyr

O gene HFE codifica uma proteína de 348 aminoácidos no produto primário, com cerca de 321 aminoácidos na forma madura após remoção do péptido sinal, e estrutura primária e terciária semelhante às moléculas HLA de classe I; a proteína madura é expressa à superfície como heterodímero com a microglobulina β2, interação indispensável para o tráfego para a membrana [2]. A variante c.845G>A p.(Cys282Tyr) destrói uma ponte dissulfureto, altera a conformação da proteína e impede a associação com a microglobulina β2, com o TfR2, com o recetor da BMP e com a hemojuvelina; os hepatócitos perdem a capacidade de aumentar a hepcidina em resposta ao ferro, a ferroportina mantém-se ativa e a absorção intestinal e a reciclagem macrofágica aumentam [2]. O mecanismo é de perda de função [2]. A proteína HFE é também expressa nas células das criptas intestinais, e o Oxford Desk Reference sublinha que doentes submetidos a transplante hepático deixam de acumular ferro, o que confirma o fígado como órgão regulador central [3]; numa série de 29 homozigóticos p.Cys282Tyr transplantados, a sobrecarga não recidivou [2].

A variante c.187C>G p.(His63Asp) é comum na Europa e nas populações dela derivadas, mas a sua homozigotia não causa hemocromatose clínica sem cofatores; a diretriz EASL de 2022 deixou de a considerar variante causal e desaconselhou o seu teste de rotina [3, 15]. A variante c.193A>T p.(Ser65Cys), mais prevalente em França, associa-se a formas ligeiras e pode explicar cerca de 1% dos casos no Reino Unido [2, 3]. Foram descritas cerca de 100 outras variantes raras de HFE, muitas herdadas em trans com p.Cys282Tyr, de penetrância incerta; entre as variantes com relevância populacional contam-se NM_000410.4:c.502G>T p.(Glu168Ter) e c.506G>A p.(Trp169Ter) (frequências alélicas de 25% e 8,4% entre doentes de duas regiões do norte de Itália), a variante de splicing NM_000410.4:c.1006+1G>A em populações vietnamitas e uma deleção completa do gene mediada por elementos Alu (designação publicada c.-20206_*5753del32745, que em coordenadas genómicas corresponde a NC_000006.12:g.26067235_26099979del), causa mais comum de hemocromatose HFE na Sardenha [2].

2.3. Hemojuvelina e hepcidina: hemocromatose juvenil

A hemocromatose relacionada com HJV ou HAMP é de herança autossómica recessiva e mecanismo de perda de função; HJV responde por mais de 90% dos casos e HAMP por menos de 10% [7]. Como a deficiência de hemojuvelina torna a hepcidina indetetável, à semelhança do que sucede com as variantes nulas de HAMP, o fenótipo das duas formas é sobreponível e mais grave do que o da hemocromatose HFE [7, 37]. A variante HJV c.959G>T p.(Gly320Val) é a mais prevalente e representa mais de 50% dos alelos patogénicos em pessoas de ascendência do norte da Europa; c.963C>A p.(Cys321Ter) é a mais frequente na China, c.934C>T p.(Gln312Ter) e c.745G>C p.(Asp249His) predominam no Japão, p.(Ile281Thr) é comum no Japão e na China, c.1153C>T p.(Arg385Ter) recorre no norte de África e em Itália, c.1006G>T p.(Gly336Ter) na Índia, e c.929C>G p.(Ala310Gly), comum em afro-americanos e brasileiros, tem papel indefinido no GeneReviews e está classificada como benigna/provavelmente benigna na ClinVar [7, 38]. As variantes de HJV referem-se a NM_213653.4. O primeiro exão de HJV não é traduzido e a maioria das variantes patogénicas situa-se nos exões 3 e 4; mais de 90% dos homozigóticos com variantes nos exões 2 e/ou 3 desenvolvem hemocromatose antes dos 30 anos, contra 66% dos homozigóticos com variantes no exão 4 [7]. Em HAMP, as variantes patogénicas descritas concentram-se nos domínios funcionais do péptido maduro, como NM_021175.4:c.166C>T p.(Arg56Ter), c.175C>G p.(Arg59Gly), c.208T>C p.(Cys70Arg) e c.233G>A p.(Cys78Tyr); na ClinVar, c.166C>T está classificada como patogénica e c.175C>G e c.208T>C como de significado incerto [7, 38].

2.4. Recetor 2 da transferrina

O TfR2 é expresso sobretudo nos hepatócitos e nos precursores eritroides, onde interage com o recetor da eritropoetina; liga a transferrina com afinidade 25 a 30 vezes inferior à do TfR1, não é regulado transcricionalmente pelo ferro e, segundo os modelos in vitro, forma complexo com HFE e hemojuvelina à superfície do hepatócito para regular a hepcidina [8]. As variantes patogénicas causam perda de função, e a hepcidina urinária e plasmática está diminuída ou ausente [8, 39]. As variantes mais frequentes são NM_003227.4:c.750C>G p.(Tyr250Ter), a designada historicamente E60X (= c.88dup p.(Arg30ProfsTer31), inserção de C que gera um codão de terminação na posição 60) e c.515T>A p.(Met172Lys); na Sicília, a frequência alélica de p.(Tyr250Ter) foi estimada em 0,45%, e no Japão a variante mais comum é c.1861_1872del p.(Ala621_Gln624del) [8, 38].

2.5. Ferroportina: dois fenótipos opostos no mesmo gene

As variantes de SLC40A1 têm herança autossómica dominante e produzem duas doenças distintas [4, 36]. As variantes de perda de função (doença da ferroportina, antigo tipo 4A) comprometem sobretudo a exportação de ferro dos macrófagos, que o acumulam, enquanto a exportação pelo enterócito é relativamente preservada; daí resultam ferritina elevada desde cedo, saturação da transferrina normal ou baixa, depósito de ferro nas células de Kupffer, no baço e na medula, eritropoiese restrita em ferro e, por vezes, anemia microcítica ligeira [4, 36]. As variantes recorrentes incluem NM_014585.6:c.485_487del p.(Val162del), c.230C>A p.(Ala77Asp) e c.238G>A p.(Gly80Ser), e as variantes de SLC40A1 são a causa genética mais frequente de hiperferritinemia em pessoas de ascendência africana [36, 40]. As variantes de ganho de função (hemocromatose relacionada com SLC40A1, antigo tipo 4B) afetam aminoácidos que interagem com a hepcidina e conferem resistência total ou parcial à sua ação; a exportação de ferro para o plasma deixa de ser travada, a saturação da transferrina sobe e o ferro deposita-se no parênquima hepático com poupança macrofágica, num fenótipo indistinguível do da hemocromatose HFE [7, 36]. A perda bialélica completa da ferroportina não é compatível com a vida [36].

2.6. Hemocromatose digénica e modificadores

A presença de variantes heterozigóticas em BMP6, HAMP, HJV ou TFR2 aumenta o risco de sobrecarga em heterozigóticos p.Cys282Tyr e agrava a carga de ferro em homozigóticos, embora só uma pequena proporção de doentes com hemocromatose HFE tenha herança poligénica comprovada [2, 7]. O Oxford Desk Reference recorda que a herança digénica de variantes em HFE e HAMP pode produzir um fenótipo juvenil ou adulto consoante a gravidade da variante em HAMP [3]; numa família, a combinação de p.Cys282Tyr/p.His63Asp em HFE com homozigotia TFR2 NM_003227.4:c.949C>T p.(Gln317Ter) produziu fenótipo juvenil [8]. As variantes de BMP6 causam sobrecarga autossómica dominante ligeira e tardia, com depósito em hepatócitos e células de Kupffer e hepcidina normal ou ligeiramente elevada [2]. No UK Biobank, uma pontuação poligénica para a saturação da transferrina modulou a penetrância em homozigóticos p.Cys282Tyr: a incidência cumulativa de complicações aos 80 anos nos homens foi de 64,5% no quintil mais elevado contra 51,6% no mais baixo, e nas mulheres o diagnóstico de hemocromatose foi de 45,3% contra 23,3%; variantes raras de perda de função de HFE em heterozigotia aumentaram a probabilidade de hemocromatose em não homozigóticos (odds ratio agregado 14,8) [41].

2.7. Lesão tecidual

Quando a capacidade de ligação da transferrina é ultrapassada surge ferro não ligado à transferrina, captado de forma não regulada pelos hepatócitos, cardiomiócitos e células endócrinas; o ferro livre catalisa a formação de radicais hidroxilo pela reação de Fenton, com peroxidação lipídica, lesão mitocondrial e ativação das células estreladas, origem da fibrose [4, 25]. No fígado, o ferro deposita-se nos hepatócitos com gradiente decrescente da zona periportal para a centrolobular, padrão comum às formas HFE, HJV, HAMP, TFR2 e SLC40A1 com ganho de função [8]. No coração, o depósito começa no epicárdio e progride até ao endocárdio, originando inicialmente um fenótipo restritivo com disfunção diastólica e, em fase terminal, dilatação ventricular [25]. Na hipófise, o ferro deposita-se nos gonadotrofos, e pode ainda acumular-se na zona glomerulosa da suprarrenal e nas paratiroides [3]. A distribuição explica a sequência clínica e a diferença entre formas: quanto mais profundo o défice de hepcidina, mais rápida a sobrecarga e maior o atingimento cardíaco e endócrino antes da cirrose [7, 37].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Hemocromatose relacionada com HFE: três estados fenotípicos

O GeneReviews distingue três estados nos homozigóticos p.Cys282Tyr: a hemocromatose clínica, com ferritina e saturação da transferrina elevadas e lesão de órgão; a hemocromatose bioquímica, com ferritina e saturação elevadas sem lesão de órgão; e a homozigotia não penetrante, sem sobrecarga de ferro, embora a saturação da transferrina possa estar aumentada [2]. Cerca de 75–90% das pessoas com hemocromatose bioquímica são assintomáticas [2]. As manifestações clínicas surgem habitualmente entre os 40 e os 60 anos nos homens e depois da menopausa nas mulheres, sendo a fibrose e a cirrose raras antes dos 40 anos; na série de Mura e colaboradores, a idade média de início foi de 44,1 anos nos homens e 49,8 anos nas mulheres [2, 3, 42]. Os sintomas iniciais são inespecíficos — astenia, fadiga crónica, dor abdominal, perda de peso e artralgias — e a forma completa, com cirrose, diabetes, miocardiopatia, hipogonadismo, artropatia e pigmentação, tornou-se rara com o diagnóstico mais precoce [2, 4].

3.2. Fígado

O fígado é o órgão-alvo principal. No estudo HEIRS (Hemochromatosis and Iron Overload Screening), os homens homozigóticos tiveram uma razão de probabilidades de 3,3 para doença hepática face aos controlos [2, 11]. A hepatomegalia pode faltar mesmo com sobrecarga hepática; com a progressão surgem fibrose, cirrose, hipertensão portal, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma e insuficiência hepática [2]. O risco de cirrose aumenta quando a ferritina excede 1000 µg/L, e a idade, a diabetes, o consumo de álcool e a gravidade da sobrecarga são fatores independentes de cirrose [2]. Os cancros hepatobiliares (carcinoma hepatocelular e colangiocarcinoma) são responsáveis por cerca de um terço das mortes por hemocromatose; a maioria surge em fígado cirrótico, mas há casos descritos em fígado não cirrótico [3]. No UK Biobank, os homens homozigóticos p.Cys282Tyr tiveram risco de neoplasia hepática primária 10,5 vezes superior ao dos homens sem variantes, com risco cumulativo projetado até aos 75 anos de 7,2% contra 0,6% [43]. A adiposidade central é um modificador relevante: entre homens homozigóticos com razão cintura–anca ≥ 0,96, a incidência cumulativa de fibrose ou cirrose aos 80 anos foi de 15,0% contra 3,9% com razão normal, e a de cancro hepático de 9,2% contra 3,6% [44].

3.3. Articulações e osso

A artropatia é frequentemente a primeira manifestação, com rigidez e dor nas articulações metacarpofalângicas, sobretudo do 2.º e 3.º dedos, e envolvimento precoce de anca, joelho e ombro; a condrocalcinose e a artropatia por cristais de pirofosfato de cálcio (pseudogota) são comuns, e a hemocromatose pode ser diagnosticada no contexto de artroplastia [2, 3]. A artropatia é, em regra, irreversível com a remoção de ferro [3]. Na análise comparativa de Sandhu e colaboradores, a artrite e a artropatia foram mais frequentes na hemocromatose HFE do que nas formas juvenis, o que sugere que fatores diferentes da carga de ferro contribuem para a patologia articular [37]. No UK Biobank, os homens homozigóticos tiveram mais osteoartrose (razão de probabilidades 2,01) e mais diagnósticos de artrite reumatoide (2,23) [12]. A osteoporose associa-se ao hipogonadismo [2].

3.4. Sistema endócrino

A prevalência de diabetes tipo 2 nos doentes com hemocromatose HFE é semelhante à da população geral, mas cerca de 50% dos doentes com cirrose ou insuficiência hepática têm diabetes, muitas vezes por siderose dos ilhéus pancreáticos [2]. O hipogonadismo hipogonadotrófico resulta do depósito de ferro nos gonadotrofos e manifesta-se por disfunção erétil, perda de libido, hipotestosteronemia, perda de massa muscular, rarefação pilosa, atrofia testicular e ginecomastia nos homens, e por diminuição da libido, amenorreia, menopausa precoce e infertilidade nas mulheres [2, 3]. O depósito de ferro na suprarrenal e nas paratiroides pode causar insuficiência destas glândulas, com maior relevo nas formas juvenis [3].

3.5. Coração

A miocardiopatia é rara na hemocromatose HFE: cerca de 15% dos doentes com cirrose ou insuficiência hepática têm insuficiência cardíaca congestiva e/ou arritmias, sendo a fibrilhação auricular a mais habitual [2, 3]. A miocardiopatia por sobrecarga de ferro caracteriza-se inicialmente por fisiologia restritiva sem aumento da espessura parietal — ao contrário de outras miocardiopatias infiltrativas — e evolui para miocardiopatia dilatada com fração de ejeção reduzida, ou mantém um fenótipo restritivo com dilatação auricular esquerda e ventricular direita, hipertensão pulmonar e fração de ejeção preservada [25]. Na ressonância magnética cardíaca, valores de T2* inferiores a 20 ms indicam sobrecarga miocárdica e valores inferiores a 10 ms indicam sobrecarga grave, com risco subsequente de insuficiência cardíaca [25]. Por isso, na investigação de uma miocardiopatia restritiva, o Clinical Cardiogenetics inclui a ferritina e a saturação da transferrina nas análises iniciais e o gene HFE no painel cardiogenético, a par dos genes sarcoméricos, lisossomais, TTR e ABCC6 [25].

3.6. Pele, infeções e outras associações

A pigmentação cutânea progressiva, bronzeada ou cinzenta-ardósia, resulta de depósito de melanina e de ferro e é mais visível nas pernas [2, 3]. A sobrecarga de ferro favorece infeções por microrganismos siderofílicos, como Vibrio vulnificus e outras espécies de Vibrio e Yersinia enterocolitica, e a septicemia fulminante por V. vulnificus tem mortalidade de cerca de 50% [2, 8, 15]. Existe uma relação estabelecida entre HFE e porfiria cutânea tarda: a doença exige ferro hepático normal ou aumentado, e as variantes de HFE aumentam a suscetibilidade, potenciada por álcool, estrogénios, hepatite C e infeção pelo vírus da imunodeficiência humana [3, 45]. Os parâmetros eritrocitários — hemoglobina, hemoglobina corpuscular média (HCM) e volume corpuscular médio (VCM) — são em média mais elevados nos doentes do que nos controlos, sem eritrocitose nem macrocitose franca, refletindo a maior disponibilidade de ferro para a eritropoiese [2].

3.7. Heterozigóticos e genótipos de baixa penetrância

Alguns heterozigóticos p.Cys282Tyr ou p.His63Asp têm saturação da transferrina e ferritina elevadas, mas raramente desenvolvem complicações [2]. Entre 58 participantes de rastreio sem homozigotia p.Cys282Tyr com saturação e ferritina elevadas em duas ocasiões, os riscos relativos dos genótipos p.Cys282Tyr/p.His63Asp, p.His63Asp/p.His63Asp e heterozigotia p.Cys282Tyr foram 11,0, 3,9 e 1,9 vezes superiores aos de 42 640 participantes brancos sem alterações [2]. Ferritina superior a 500 µg/L num heterozigótico composto ou homozigótico p.His63Asp deve motivar a procura de causas não ferrosas de hiperferritinemia [2].

3.8. Hemocromatose juvenil (HJV e HAMP)

As formas juvenis apresentam sobrecarga grave entre a primeira e a terceira década, afetam ambos os sexos e têm penetrância elevada [3, 7]. Na primeira década surgem sintomas pouco específicos (fadiga, artralgias, anorexia), muitas vezes atribuídos erradamente a anemia ferropénica; na adolescência e no início da idade adulta dominam o hipogonadismo hipogonadotrófico e a miocardiopatia, com diabetes e doença hepática [4, 7].

Fonte: GeneReviews NBK1170 [7].

A miocardiopatia é a manifestação que define o prognóstico: o ferro miocárdico produz miocardiopatia restritiva com disfunção diastólica precoce, que pode evoluir para dilatação, com arritmias e morte súbita; a insuficiência cardíaca é a principal causa de morte nos doentes não tratados, o que explica a raridade do carcinoma hepatocelular nesta forma [7]. O hipogonadismo é a complicação endócrina mais frequente e contribui para a osteoporose, e a remoção precoce do ferro pode normalizar a função gonadotrófica [7]. A artropatia, com início entre os 20 e os 45 anos, afeta sobretudo metacarpofalângicas, joelhos, tornozelos e ancas, e a insuficiência suprarrenal e o hipotiroidismo são raros [7]. Foram descritas apresentações na idade adulta com variantes de HJV, alargando o espectro até formas tardias [7].

3.9. Hemocromatose relacionada com TFR2

O início é mais precoce do que na forma HFE: foram descritas seis crianças entre os 2 e os 13 anos, quase todas assintomáticas e identificadas por alterações bioquímicas, mas a maioria dos doentes manifesta-se a partir da terceira década, com sintomas inespecíficos e, depois, cirrose, diabetes, hipogonadismo, miocardiopatia, artropatia e pigmentação [8]. O hipogonadismo começa habitualmente na adolescência ou entre os 20 e os 30 anos e a diabetes, quando presente, entre os 30 e os 40 anos, por fibrose dos ilhéus e com necessidade de insulina [8]. A miocardiopatia, quando ocorre, é dilatada com fração de ejeção reduzida, baixa voltagem do QRS, alterações inespecíficas de ST-T e bloqueios auriculoventriculares por depósito no sistema de condução [8]. A artropatia metacarpofalângica pode ser grave e progredir apesar da depleção de ferro, e o carcinoma hepatocelular não foi observado nas séries publicadas [8]. A progressão é mais lenta do que na forma juvenil e a esperança de vida é normal quando a doença é tratada precocemente [8]. A penetrância é incompleta: o diagnóstico mais tardio ocorreu aos 82 anos (NM_003227.4:c.88dup p.(Arg30ProfsTer31)) e uma mulher homozigótica com dieta pobre em ferro e hipermenorreia tinha ferropenia [8].

3.10. Doença da ferroportina e hemocromatose por SLC40A1

Na doença da ferroportina (perda de função), a ferritina está elevada desde cedo com saturação normal ou baixa, a anemia microcítica ligeira pode surgir quando aumenta a necessidade medular (menarca, sangrias intensivas), e o curso é habitualmente ligeiro; ainda assim, cerca de um terço dos casos descritos com p.Ala77Asp e p.Val162del tinha fibrose portal, e numa família seguida durante décadas houve progressão da fibrose e carcinoma hepatocelular depois de as sangrias terem sido suspensas [36, 46]. A hemocromatose por SLC40A1 com ganho de função tem início entre os 40 e os 50 anos e complicações semelhantes às da forma HFE, com menos hipogonadismo e miocardiopatia do que as formas juvenis [4, 7].

3.11. Comparação entre formas

Fontes: [2, 4, 7, 8, 36, 37].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A hemocromatose deve ser considerada perante alterações laboratoriais, manifestações de sobrecarga ou história familiar [2]. Os sinais de alerta laboratoriais são a saturação da transferrina em jejum persistentemente elevada sem outra causa e a ferritina elevada associada a saturação elevada; a ferritina isolada é inespecífica, porque é um reagente de fase aguda e sobe na inflamação, na doença hepática alcoólica e metabólica, na síndrome metabólica e nas neoplasias, incluindo linfomas [2, 3, 10]. No adulto, a combinação de artropatia das 2.ª e 3.ª metacarpofalângicas, diabetes, elevação das transaminases e pigmentação progressiva constitui o quadro de suspeita mais característico [2]. Outros alertas incluem hepatomegalia, cirrose de causa não esclarecida, carcinoma hepatocelular em fígado sem outra etiologia, condrocalcinose precoce, hipogonadismo hipogonadotrófico no homem adulto, fibrilhação auricular ou insuficiência cardíaca com fisiologia restritiva sem hipertrofia, e porfiria cutânea tarda [3, 25, 45].

No jovem, a suspeita de hemocromatose juvenil deve surgir perante amenorreia, perda de libido ou impotência na adolescência, insuficiência cardíaca, arritmias ou dispneia de esforço em adulto jovem, diabetes de início precoce e hiperpigmentação; o GeneReviews sublinha a importância de os endocrinologistas e especialistas em infertilidade pesquisarem sobrecarga de ferro antes de corrigirem o desequilíbrio hormonal [7]. Uma ferritina elevada com saturação normal ou baixa, sobretudo com anemia ligeira e história familiar em gerações sucessivas, aponta para doença da ferroportina e não para hemocromatose [36].

Na consulta, o Oxford Desk Reference recomenda confirmar o diagnóstico e o genótipo no familiar afetado, construir a genealogia e estimar o risco a partir de uma frequência de portadores de cerca de 1 em 10 (1 em 4 para irmãos e 1 em 20 para filhos), interrogar os irmãos sobre sintomas e, no exame físico, procurar artropatia das pequenas articulações das mãos, pigmentação (em particular nas pernas), estigmas de doença hepática e de consumo excessivo de álcool, arritmia, sinais de hipogonadismo, hepatomegalia e esplenomegalia, esta última indicativa de cirrose com hipertensão portal [3].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Avaliação bioquímica inicial

A avaliação inicial assenta na ferritina sérica e na saturação da transferrina; a capacidade total de fixação do ferro e as concentrações séricas de transferrina e de ferro acrescentam informação para o diagnóstico diferencial [10, 15]. A diretriz EASL de 2022 recomenda o teste genético a quem tenha ferritina elevada (> 200 µg/L nas mulheres, > 300 µg/L nos homens) com saturação da transferrina elevada (> 45% nas mulheres, > 50% nos homens) e a quem tenha saturação persistentemente elevada sem explicação [15]. A classificação BIOIRON considera a saturação > 45% o elemento central da suspeita, associada a ferritina > 200 µg/L (mulheres) ou > 300 µg/L (homens), a evidência imagiológica ou histológica de sobrecarga hepática com depósito nos hepatócitos, à ausência de fatores adquiridos predominantes de défice de hepcidina (abuso de álcool, doença hepática terminal) ou de sobrecarga iatrogénica, e à ausência de sinais de doença eritrocitária primária [1]. O ferro sérico tem variação circadiana acentuada e é mais elevado de manhã, pelo que uma saturação > 50% deve ser repetida numa amostra matinal em jejum; o Oxford Desk Reference considera anormal a saturação em jejum > 55% nos homens e > 50% nas mulheres, com valores normais entre 20 e 40%, e lembra que a saturação é um marcador substituto que não mede o depósito tecidual [3]. Nas formas juvenis a saturação é tipicamente muito elevada, frequentemente próxima de 100%, e uma saturação normal exclui o diagnóstico [7].

Cerca de 80% dos doentes com hemocromatose HFE têm saturação em jejum ≥ 60% (homens) ou ≥ 50% (mulheres) em duas ou mais ocasiões; a saturação não depende da idade nem se correlaciona com a presença de manifestações clínicas ou com a ferritina, e pode estar espuriamente elevada em estados inflamatórios, porque a transferrina é um reagente de fase aguda negativo [2]. Os valores normais de ferritina do estudo HEIRS são < 300 µg/L nos homens e < 200 µg/L nas mulheres; os limites superiores de referência numa população branca saudável são 100–125 µg/L em crianças e adolescentes jovens, 150 µg/L em mulheres pré-menopáusicas, 250 µg/L em pós-menopáusicas e 400 µg/L em homens adultos [2, 7]. Nos homozigóticos ainda não diagnosticados do estudo HEIRS, a ferritina excedia 300 µg/L em 88% dos homens e 200 µg/L em 57% das mulheres [11]. A EASL desaconselha o doseamento de hepcidina no diagnóstico de rotina, porque os intervalos dependem do ensaio e não há referência universal; o doseamento por espectrometria de massa, normalizado para sexo e idade, tem utilidade de investigação e no diagnóstico diferencial, mostrando valores diminuídos nas formas recessivas [8, 15].

5.2. Testes genéticos

Em pessoas de ascendência do norte da Europa, a pesquisa dirigida de p.Cys282Tyr é o primeiro passo, e a homozigotia está presente em mais de 80% dos doentes com hemocromatose clínica [2, 15]. O GeneReviews continua a listar p.Cys282Tyr e p.His63Asp no teste dirigido, enquanto a EASL de 2022 recomenda abandonar o teste de rotina de p.His63Asp, que deixou de ser considerada variante causal; doentes com sobrecarga comprovada e genótipo p.Cys282Tyr/p.His63Asp ou p.His63Asp/p.His63Asp devem ser tratados de acordo com o fenótipo e investigados para outros fatores genéticos e ambientais [2, 15]. A sequenciação de HFE deteta cerca de 99% dos alelos patogénicos; a pesquisa de deleções/duplicações é relevante sobretudo na Sardenha [2].

Os painéis multigénicos estão indicados em doentes sem homozigotia p.Cys282Tyr com sobrecarga comprovada, em doentes de ascendência não europeia — nos quais as variantes de perda de função de HFE e as formas não-HFE são proporcionalmente mais relevantes — e em doentes jovens com sobrecarga grave [2, 15]. A cobertura mínima recomendada pela EASL inclui variantes raras de HFE, CP (ceruloplasmina), BMP6, SLC40A1, HAMP, HJV, TFR2, TF (transferrina) e FTL (síndrome de hiperferritinemia–cataratas) [15]. A BIOIRON recomenda que, em brancos, a genotipagem HFE sirva especificamente para detetar a homozigotia p.Cys282Tyr, e que doentes asiáticos, africanos e nativos americanos com fenótipo definido sejam encaminhados diretamente para testes de segunda linha, mantendo-se o papel do teste HFE em populações com componente europeia, como afro-americanos e hispânicos [1]. A interpretação de resultados digénicos obtidos por painéis exige critérios estritos de patogenicidade, corroborados por segregação familiar ou estudos funcionais, e os casos sem diagnóstico molecular devem ser referenciados a centros especializados [1]. Na suspeita de hemocromatose juvenil, se se optar por testes de gene único, sequencia-se primeiro HJV, depois HAMP e, sem resultado, os restantes genes e a pesquisa de deleções/duplicações; a variante HJV p.Gly320Val deve ser procurada em doentes com menos de 30 anos e manifestações cardíacas ou endócrinas [7, 47]. Na hemocromatose por TFR2, a sequenciação deteta mais de 99% das variantes; a sequenciação do exoma é a opção em fenótipos atípicos [8]. Em probandos aparentemente homozigóticos para variantes raras, deve considerar-se a deleção não detetada de um exão ou do gene e a isodissomia uniparental [7, 8].

5.3. Quantificação do ferro e estadiamento hepático

A ressonância magnética (RM) é atualmente o método padrão para quantificar a concentração hepática de ferro (liver iron concentration, LIC) e permite avaliar também pâncreas, coração, baço e hipófise [7]. A relaxometria R2* com correção de fatores de confusão é o método com maior evidência, adquirido numa única apneia, embora perca exatidão acima de 20–25 mg/g de peso seco; o método de razão de intensidade de sinal fígado/músculo paravertebral tende a sobrestimar a sobrecarga nos valores normais ou moderados; o SQUID (superconducting quantum interference device) quase não é usado por existirem apenas dois ou três aparelhos no mundo [7]. A BIOIRON considera que qualquer LIC acima do limite superior normal (36–40 µmol/g de peso seco) deve levar a considerar sangrias, e que valores > 100–120 µmol/g e > 240–300 µmol/g correspondem a sobrecarga franca e grave [1]. Na biópsia, os valores normais são 10–35 µmol/g (0,56–1,96 mg/g); 70–99 µmol/g (3,9–5,5 mg/g) indicam sobrecarga ligeira, 100–200 µmol/g (5,6–11,2 mg/g) moderada e > 200 µmol/g (> 11,2 mg/g) grave [8].

A EASL deixou de recomendar a biópsia para diagnosticar sobrecarga hepática e reserva-a para quando a presença de cirrose é duvidosa, sobretudo com ferritina > 1000 µg/L ou enzimas hepáticas alteradas; todos os doentes devem ser avaliados de forma não invasiva para fibrose no diagnóstico, e uma rigidez hepática por elastografia transitória ≤ 6,4 kPa exclui fibrose avançada [15]. Entre os índices serológicos, o FIB-4 foi considerado o mais adequado, com evidência limitada e limiares aparentemente mais baixos do que noutras hepatopatias [15]. A diretriz ACG mantém a ferritina < 1000 ng/mL no diagnóstico como teste de rotina para identificar doentes com baixo risco de fibrose avançada e considera que a RM T2* eliminou a necessidade de biópsia na maioria dos casos [34]. O Oxford Desk Reference resume a mesma regra: a biópsia pode ser considerada com saturação elevada e ferritina > 1000 µg/L, hepatomegalia ou aspartato-aminotransferase elevada, e é habitualmente desnecessária com ferritina < 1000 µg/L, fígado de dimensões normais e AST normal [3]. Esta regra não foi validada nas formas juvenis, para as quais a adaptação é considerada razoável, mas a elastografia e/ou a biópsia são obrigatórias para avaliação prognóstica quando a sobrecarga é grave [7].

Na doença da ferroportina, a RM abdominal é o exame não invasivo decisivo, mostrando a tríade baço–coluna–fígado (sobrecarga esplénica, medular e hepática), ao passo que as hemocromatoses, incluindo a forma por ganho de função de SLC40A1, carregam o fígado poupando baço e medula; na biópsia, a doença da ferroportina mostra ferro nas células de Kupffer e a forma de ganho de função mostra ferro nos hepatócitos [36].

5.4. Avaliação após o diagnóstico

Fontes: [2, 3, 7, 8, 15].

5.5. Algoritmo diagnóstico integrado

O percurso prático inicia-se com a saturação da transferrina e a ferritina em jejum, repetidas para confirmação, e com a exclusão das causas frequentes de hiperferritinemia sem sobrecarga (álcool, síndrome metabólica e esteatose, inflamação, lise celular, neoplasia) [1, 48]. Se a saturação está elevada, pesquisa-se p.Cys282Tyr em doentes de ascendência europeia: a homozigotia confirma a hemocromatose HFE, e o estadiamento segue a ferritina, as enzimas hepáticas, a elastografia e, quando indicado, a RM ou a biópsia [10, 34]. Se o doente não é homozigótico, ou é de outra ascendência, confirma-se a sobrecarga por RM e prossegue-se com painel multigénico; a idade inferior a 30 anos com atingimento cardíaco ou endócrino orienta para HJV e HAMP [1, 7]. Se a saturação está normal ou baixa com ferritina elevada, a sobrecarga deve ser confirmada por RM antes de se considerar doença da ferroportina, aceruloplasminemia ou sobrecarga dismetabólica, e a hiperferritinemia sem sobrecarga (síndrome de hiperferritinemia–cataratas, hiperferritinemia benigna) não deve ser confundida com hemocromatose [7, 36]. A figura do algoritmo BIOIRON pode ser consultada em [https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11022970/figure/F2/](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11022970/figure/F2/) [1].

5.6. Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

O teste genético da hemocromatose tem três níveis com coberturas muito diferentes, e o relatório deve dizer qual foi usado. A genotipagem dirigida de p.Cys282Tyr (e, em muitos laboratórios, de p.His63Asp e p.Ser65Cys) só deteta as variantes pesquisadas: um resultado «negativo» não exclui variantes raras de HFE, nem formas não-HFE, nem a deleção total do gene mediada por Alu descrita na Sardenha, que a sequenciação também não deteta sem análise de número de cópias [2, 15]. A sequenciação de HFE deteta cerca de 99% dos alelos patogénicos conhecidos, mas esta proporção de alelos detetáveis não é sensibilidade clínica: a homozigotia p.Cys282Tyr explica 60–90% dos doentes de ascendência europeia e uma fração muito menor fora da Europa, pelo que um teste HFE completamente normal não exclui hemocromatose perante sobrecarga parenquimatosa comprovada [1, 2, 10]. Os painéis multigénicos (HFE, HJV, HAMP, TFR2, SLC40A1, BMP6, CP, TF, FTL) devem declarar se incluem deteção de deleções e duplicações, regiões intrónicas e reguladoras; uma aparente homozigotia para uma variante rara exige excluir uma deleção no outro alelo (hemizigotia) e isodissomia uniparental, e o estudo dos pais estabelece a fase [7, 8, 15]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão — HFE NM_000410.4, HJV NM_213653.4, HAMP NM_021175.4, TFR2 NM_003227.4, SLC40A1 NM_014585.6 e BMP6 NM_001718.6, todos MANE Select na versão 1.5 — a nomenclatura HGVS normalizada, a zigosidade e a classificação segundo os critérios ACMG/AMP [9, 49]. A nomenclatura histórica ainda domina a literatura e deve ser apresentada lado a lado com a normalizada: C282Y corresponde a NM_000410.4:c.845G>A p.(Cys282Tyr), H63D a c.187C>G p.(His63Asp) e S65C a c.193A>T p.(Ser65Cys); a ClinVar classifica p.Cys282Tyr como patogénica, com as anotações complementares de «patogénica de baixa penetrância» e «fator de risco», e p.His63Asp e p.Ser65Cys com classificações conflituosas, coerentes com a decisão da EASL de abandonar o teste de rotina de p.His63Asp [10, 15, 38]. Nas formas juvenis, a nomenclatura normalizada de HJV é NM_213653.4:c.959G>T p.(Gly320Val) e c.842T>C p.(Ile281Thr), ambas classificadas como patogénicas na ClinVar [38]. Como a penetrância de p.Cys282Tyr é baixa e dependente do sexo, o relatório deve explicitar que a homozigotia estabelece predisposição e não doença, e que a hemocromatose clínica exige demonstração de sobrecarga [2, 10].

Uma variante de significado incerto, sobretudo em SLC40A1, TFR2 ou BMP6, não passa a patogénica porque o doente responde às sangrias, nem por segregação parcial numa família pequena com fenocópias frequentes (álcool, síndrome metabólica); a resposta terapêutica demonstra sobrecarga de ferro e não causalidade da variante [1, 49]. O mesmo princípio aplica-se às combinações digénicas sugeridas por painéis: a BIOIRON exige critérios estritos de patogenicidade apoiados por segregação ou por estudos funcionais, que são investigação e não teste clínico de rotina [1]. A reclassificação deve basear-se em evidência funcional publicada, em dados populacionais (frequência alélica compatível com a penetrância) e em segregação adequada, e o laboratório deve indicar se e como o doente será recontactado [49].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Sobrecarga primária de ferro

Fontes: [2, 4, 7, 8].

6.2. Sobrecarga secundária e hiperferritinemia sem sobrecarga

A sobrecarga transfusional ocorre em anemias dependentes de transfusões (talassemia major, anemia de Diamond-Blackfan, síndromes mielodisplásicas, aplasia medular, sobreviventes de transplante de medula); cada unidade de concentrado eritrocitário contém cerca de 200–250 mg de ferro, que se acumula primeiro nos macrófagos e depois, após saturação da transferrina, no parênquima [7, 25]. As anemias com eritropoiese ineficaz que não dependem de transfusões — talassemia não dependente de transfusões, anemias sideroblásticas congénitas, anemias diseritropoiéticas congénitas, défice de piruvato-cinase — suprimem a hepcidina através da eritroferrona e causam sobrecarga parenquimatosa com saturação elevada [2, 7]. A sobrecarga africana, descrita na África subsariana em associação com cerveja tradicional fermentada em tambores de aço não galvanizado, atinge macrófagos e hepatócitos e associa-se a suscetibilidade à tuberculose; a sua base genética permanece desconhecida [2, 8]. Entre as hepatopatias com sobrecarga secundária contam-se a doença hepática alcoólica, as hepatites virais agudas e crónicas, as neoplasias, a porfiria cutânea tarda e a doença hepática associada a disfunção metabólica, incluindo a síndrome de sobrecarga dismetabólica de ferro; a esteatose aumenta a ferritina por inflamação, mas raramente aumenta o depósito hepático [2, 8]. A inflamação crónica (artrite reumatoide, lúpus) eleva a hepcidina e sequestra o ferro nos macrófagos, sem sobrecarga verdadeira [8]. A sobrecarga pode ainda resultar de ferro ingerido em alimentos, utensílios de cozinha e medicamentos, ou de ferro parentérico [2]. A diretriz ACG sublinha que, entre doentes com ferritina elevada que não são homozigóticos p.Cys282Tyr nem heterozigóticos compostos, a doença hepática metabólica e a alcoólica são mais frequentes do que a hemocromatose [34].

6.3. Hemocromatose neonatal

A hemocromatose neonatal é uma doença fetal grave, com insuficiência hepática ao nascer e siderose extra-hepática (epitélios da tiroide, pâncreas exócrino, glândulas salivares e miocárdio) que poupa o sistema reticuloendotelial; na maioria dos casos é causada por doença hepática aloimune gestacional (GALD), com ativação da via clássica do complemento por complexos de anticorpos maternos e antigénios fetais [2–4]. Causas mais raras incluem infeções maternas por parvovírus, citomegalovírus e vírus herpes simples, aloimunização eritrocitária, doença mitocondrial (incluindo a deficiência de desoxiguanosina-cinase, DGUOK) e outras doenças raras [2, 3]. O diagnóstico assenta na insuficiência hepática neonatal com ferritina elevada e siderose extra-hepática demonstrada por RM ou biópsia de glândula salivar da mucosa oral; o tratamento combina exsanguineotransfusão e imunoglobulina intravenosa [4]. A recorrência em gestações subsequentes da mesma mãe foi estimada em cerca de 80% no GeneReviews e até 90% no Saudubray, e a imunoglobulina intravenosa administrada na gravidez a partir das 14 semanas previne a forma grave na maioria das gestações seguintes [3, 4, 7, 50, 51]. Não se trata de uma forma de hemocromatose hereditária, e a análise de 27 famílias por Kelly e colaboradores não identificou variantes nos genes do metabolismo do ferro [52].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Indicação para tratar

A EASL recomenda tratar os doentes com evidência de sobrecarga de ferro, e as recomendações do grupo Haemochromatosis International indicam iniciar sangrias em homozigóticos p.Cys282Tyr com ferritina > 300 µg/L (homens e mulheres pós-menopáusicas) ou > 200 µg/L (mulheres pré-menopáusicas) e saturação em jejum ≥ 45% [10, 53, 54]. O estudo HEIRS propôs os mesmos limiares de ferritina, e num estudo australiano a redução da ferritina para < 300 µg/L associou-se a melhoria subjetiva e objetiva [2]. Na hemocromatose bioquímica a sangria inicia-se quando a ferritina excede 300 µg/L nos homens e 200 µg/L nas mulheres [2]. O benefício nas elevações ligeiras é debatido: um consórcio australiano considerou-o não comprovado na ausência de ensaio aleatorizado de longo prazo [55], enquanto a coorte francesa de Bardou-Jacquet e colaboradores (1085 homozigóticos tratados, seguimento de 8,3 anos) mostrou mortalidade global semelhante à da população geral (razão de mortalidade padronizada 0,94), mortalidade mais baixa nos doentes com ferritina entre o normal e 1000 µg/L (0,27), por menos eventos cardiovasculares e cancros extra-hepáticos, e mortalidade hepática aumentada apenas com ferritina ≥ 2000 µg/L [56]. O ensaio Mi-Iron, cujo protocolo foi publicado em 2015, é o único ensaio aleatorizado sobre este ponto: 104 homozigóticos p.Cys282Tyr de 18 a 70 anos, com ferritina de 300–1000 µg/L e saturação elevada, foram aleatorizados para eritrocitaférese (n = 54) ou plasmaférese simulada (n = 50), com ocultação do participante; a melhoria da escala de impacto da fadiga MFIS foi maior com redução de ferro (diferença média −6,3; IC 95% −11,1 a −1,4; p = 0,013), à custa da subescala cognitiva, sem diferença nas subescalas física e psicossocial, e sem efeitos adversos graves [57, 58]. O efeito é modesto, o desfecho é relatado pelo doente e o seguimento foi curto, pelo que o ensaio sustenta o benefício sintomático da normalização da ferritina, mas não responde à questão dos desfechos hepáticos ou da mortalidade.

7.2. Sangria terapêutica na hemocromatose HFE

A sangria (remoção de uma unidade de sangue) é simples, barata, segura e eficaz; cada unidade de 400–500 mL com hematócrito de 40% contém 160–200 mg de ferro [2]. A fase de indução consiste em sangrias semanais (ou quinzenais) de 400–500 mL; com ferritina > 1000 µg/L ou lesão de órgão, duas sangrias por semana podem acelerar a depleção [2, 4]. O hematócrito ou a hemoglobina devem ser avaliados antes de cada sangria e a ferritina a cada 5–10 sessões quando muito elevada, passando a ser medida após cada uma ou duas sessões quando atinge ≤ 100 µg/L [2]. Nos doentes que toleram mal o procedimento, sobretudo mulheres, pode alargar-se o intervalo para 10–14 dias ou reduzir o volume para 250–300 mL; em média, os homens precisam do dobro das unidades das mulheres para alcançar a depleção [2]. A anemia não faz parte da hemocromatose HFE; perante anemia de outra causa, a decisão de interromper depende dos sintomas, comorbilidades e gravidade da sobrecarga, e na anemia da insuficiência renal o tratamento com agente estimulador da eritropoiese pode melhorar a tolerância [2].

Os alvos de ferritina foram harmonizados pela EASL em 2022: na indução, o alvo é 50 µg/L e não inferior, para evitar ferropenia e intolerância; na manutenção, o alvo é 50–100 µg/L, com flexibilidade nos idosos, e a comissão admitiu alvos mais permissivos (< 200 µg/L nas mulheres e < 300 µg/L nos homens) ainda não avaliados em ensaios [15]. A diretriz EASL de 2010 recomendava ferritina < 50 µg/L e a diretriz britânica de 2018 recomenda 20–30 µg/L com saturação < 50% [15, 59]. O Oxford Desk Reference refere a prática britânica de manter a saturação < 50% e a ferritina < 40 µg/L com remoção de uma unidade de 568 mL duas a quatro vezes por ano (cerca de 0,55–1,14 g de ferro elementar anuais), notando que a sangria aumenta de forma compensatória a absorção de ferro alimentar [3]. O GeneReviews indica manutenção quando a ferritina atinge ≥ 300 µg/L nos homens e ≥ 200 µg/L nas mulheres [2], e o Saudubray descreve sangrias de 500 mL semanais ou quinzenais, espaçadas para cada 3–6 meses quando a ferritina se aproxima de 50 µg/L [4]. A saturação da transferrina não é recomendada como alvo, porque reflete a exportação macrofágica de ferro por défice de hepcidina, permanece elevada depois de a ferritina atingir o alvo e a tentativa de a normalizar pode induzir ferropenia; hemoglobina, HCM e VCM também não são alvos [2, 15]. Um ensaio aleatorizado francês avalia o impacto da manutenção guiada pela saturação da transferrina na qualidade de vida, estratificado pelo uso de inibidores da bomba de protões (NCT04779593) [60].

A sangria reduz a fadiga, as artralgias e as transaminases em muitos doentes e induz regressão da fibrose e, em alguns, da cirrose; aumenta a sobrevivência global, mas faltam dados conclusivos sobre o efeito na qualidade de vida, na diabetes, no risco de cancro hepático e na miocardiopatia [2]. A falência da depleção após 18 meses é sinal de mau prognóstico, refletindo sobrecarga grave ou tratamento insuficiente [2].

7.3. Eritrocitaférese

A eritrocitaférese remove seletivamente eritrócitos e devolve plasma e plaquetas; a EASL reconhece-a como alternativa na indução, onde houver equipamento e experiência, podendo ser personalizada pelo sexo, peso, volume sanguíneo e hematócrito [15]. A eritrocitaférese de volume fixo produz uma descida inicial mais rápida da ferritina com menos procedimentos, mas não atinge o alvo mais cedo; na manutenção, a modalidade individualizada reduziu o número de procedimentos sem reduzir o custo anual, e as reações ligeiras ao citrato são frequentes [2]. Os ensaios aleatorizados neerlandeses e norueguês concordam neste ponto: na indução, a eritrocitaférese exigiu cerca de um terço dos procedimentos (média de 9 contra 27) com custo de tratamento semelhante, e a ferritina desceu mais depressa no início sem que o alvo fosse atingido mais cedo; na manutenção, reduziu os procedimentos anuais (1,9 contra 3,3) e foi preferida por 80% dos doentes, com custo anual mais elevado (511 € contra 235 €) [61–63]. É preferível em doentes com cardiopatia (menor variação hemodinâmica), trombocitopenia ou hipoproteinemia, e nas formas juvenis com miocardiopatia grave ou hepatopatia avançada, em que importa manter a isovolemia e poupar as proteínas plasmáticas [7, 15].

7.4. Quelantes de ferro (uso fora de indicação)

Nenhum quelante está aprovado pela FDA ou pela EMA para a hemocromatose; o seu uso reserva-se a doentes com ferritina elevada e anemia sintomática, acesso venoso inadequado, cardiopatia grave por ferro ou outra circunstância que impeça a sangria ou a eritrocitaférese [2, 15, 18]. O rótulo da FDA da desferrioxamina exclui expressamente a hemocromatose primária, porque a sangria é o método de eleição, enquanto a síntese da diretriz EASL refere a desferrioxamina subcutânea como a opção licenciada e o deferasirox e a deferiprona como opções orais fora de indicação [15, 17].

Fontes: [2, 7, 8, 16–18, 64–66].

7.5. Medidas gerais e fatores a evitar

Devem evitar-se o ferro medicinal e os suplementos minerais com ferro, o consumo excessivo de álcool (abstinência completa na fibrose avançada e na cirrose), a ingestão diária de mais de 500 mg de vitamina C em suplemento, o marisco cru (e o manuseamento de marisco e peixe marinho cru nas formas juvenis, pelo risco de septicemia por V. vulnificus) e os comportamentos de risco para hepatites virais [2, 7]. A EASL é mais explícita do que em 2010 ao recomendar evitar suplementos de vitamina C e de ferro, limitar a carne vermelha e restringir o álcool [15]. O Oxford Desk Reference recomenda a todos os homozigóticos p.Cys282Tyr e heterozigóticos compostos evitar multivitamínicos com ferro e ingestão muito elevada de ferro alimentar [3]. Os inibidores da bomba de protões reduzem a absorção de ferro não hémico e diminuem a frequência das sangrias de manutenção, podendo ser usados como adjuvantes [2, 15]. A evidência aleatorizada provém de um único ensaio pequeno: 30 homozigóticos p.Cys282Tyr em manutenção receberam pantoprazol 40 mg/dia ou placebo durante 12 meses, com sangria quando a ferritina excedia 100 µg/L, e a necessidade de sangrias foi significativamente menor com o inibidor da bomba de protões (p = 0,0052) [67]. Nenhum inibidor da bomba de protões tem a hemocromatose como indicação aprovada, pelo que este uso é fora de indicação, e os efeitos adversos do uso prolongado devem entrar na decisão. A vacinação contra as hepatites A e B está indicada nos doentes com lesão hepática por ferro, e o tratamento antiviral das hepatites B ou C pode reduzir a lesão hepática [2].

7.6. Tratamento das complicações

A artropatia trata-se com anti-inflamatórios não esteroides, fisioterapia e, nas fases avançadas, artroplastia da anca ou do joelho; a Hemochromatosis Arthropathy Research Initiative publicou orientações específicas e o efeito da sangria na articulação é imprevisível [2, 7]. A diabetes segue o tratamento habitual, podendo a remoção de ferro melhorar o controlo sem restabelecer a tolerância normal à glicose; na forma TFR2 e nas formas juvenis é frequente a necessidade de insulina [2, 7, 8]. Na cirrose, o tratamento inclui vigilância endoscópica de varizes e profilaxia com bloqueadores beta não seletivos, restrição de sal e diuréticos para a ascite com paracentese e derivações portossistémicas quando necessário, antibioterapia na peritonite bacteriana espontânea e medidas nutricionais com lactulose e rifaximina na encefalopatia [2]. O transplante hepático ortotópico trata a doença hepática terminal: em 29 homozigóticos transplantados a sobrecarga não recidivou, mas a sobrevivência pós-transplante foi inferior à da coorte geral; a depleção de ferro pré-transplante, se tolerada, reduz as complicações cardíacas e infeciosas [2, 7].

O hipogonadismo trata-se com substituição hormonal; no homem que pretende procriar preferem-se a hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) ou as gonadotrofinas à testosterona, e na mulher as gonadotrofinas tratam a infertilidade [2, 3]. O hipogonadismo pode melhorar nas fases iniciais com a depleção, mas é habitualmente irreversível quando grave [3, 8]. A miocardiopatia trata-se com diuréticos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, glicosídeos cardíacos e antiarrítmicos, associados a sangria ou eritrocitaférese e, se necessário, quelação; nos doentes com doença cardíaca grave pode usar-se cardioversor-desfibrilhador implantável [2, 8, 25]. Na diretriz de miocardiopatias restritivas do Clinical Cardiogenetics, os antioxidantes e os antagonistas dos canais de cálcio são referidos como terapêuticas potenciais em investigação [25].

7.7. Particularidades nas formas não-HFE

Fontes: [7, 8, 36, 46]. Na doença da ferroportina não existem estudos sobre o esquema ótimo de sangrias, e num doente com p.Val162del a anemia surgiu após a terceira sangria semanal [36, 46]. Nas formas juvenis, a substituição hormonal deve ser suspensa para reavaliar a secreção de gonadotrofinas quando as reservas de ferro normalizam, porque a disfunção gonadotrófica pode reverter com tratamento precoce; a remoção de ferro é obrigatória na miocardiopatia, e os doentes com insuficiência cardíaca por hemocromatose juvenil têm maior mortalidade em lista de espera para transplante cardíaco ou cardio-hepático [7].

7.8. Gravidez

A depleção de ferro durante a gravidez, ou em mulheres que planeiam engravidar, é indesejável, porque a ferropenia associa-se a desfechos fetais adversos; a gravidez remove 0,5–1 g de ferro e, na sobrecarga ligeira a moderada sem doença hepática avançada, a sangria pode ser suspensa durante a gestação [2, 8, 15]. Se a sangria tiver de continuar, a intensidade deve ser reduzida com ferritina-alvo ≥ 45 µg/L, e todas as grávidas devem ser avaliadas para fibrose avançada e cirrose, fatores de risco materno e fetal [15]. Nas formas juvenis, a gravidez de mulheres não tratadas é de alto risco pela sobrecarga hemodinâmica sobre uma miocardiopatia subjacente, e o acompanhamento deve incluir medicina materno-fetal, endocrinologia e cardiologia, de preferência antes da conceção [7].

7.9. Terapêuticas em investigação

A rusfertide, péptido mimético da hepcidina, foi avaliada num ensaio de fase 2 aberto (NCT04202965) em 16 adultos com hemocromatose HFE em manutenção, com 10 mg por via subcutânea uma vez por semana durante 24 semanas, ajustados para manter a saturação < 40%: o número médio de sangrias desceu de 2,31 nas 24 semanas prévias para 0,06, e 15 de 16 doentes ficaram livres de sangria; o efeito adverso mais comum foi dor no local de injeção (31%) [68]. A rusfertide (Mimrylo®) foi aprovada pela FDA em 28 de agosto de 2026 para o tratamento da eritrocitose em adultos com policitemia vera, com dose inicial de 19 mg por via subcutânea uma vez por semana e máximo de 108 mg semanais; o rótulo assinala trombocitose nova ou agravada, reações no local de injeção (56%), anemia (16%) e toxicidade embriofetal, e a hemocromatose não é indicação aprovada [19]. Estão em curso um ensaio de fase 2 aleatorizado e controlado com placebo do vamifeporte, inibidor oral da ferroportina, com a LIC por RM como objetivo primário (NCT07332091, 84 participantes previstos) e um estudo de fase 1/2a do BBI-001 em voluntários e doentes com hemocromatose (NCT07371793) [69, 70]. Não há ensaios exclusivos das formas HAMP/HJV, mas os miméticos da hepcidina, os inibidores da ferroportina e as abordagens de edição génica estudados na forma HFE têm racional nas formas juvenis [7].

A situação destes produtos deve ler-se segundo a hierarquia da evidência. Para a rusfertide na hemocromatose existe um ensaio de fase 2 publicado e revisto por pares, aberto, sem grupo controlo e sem objetivo primário pré-especificado, em que 12 dos 16 doentes completaram as 24 semanas [68]; a aprovação americana de 2026 resultou do pedido baseado no ensaio de fase 3 VERIFY na policitemia vera, aceite pela FDA com revisão prioritária em março de 2026, e não da hemocromatose [19, 71]. O vamifeporte iniciou o ensaio de fase 2 em janeiro de 2026 e o BBI-001 em maio de 2026, ambos a recrutar, sem resultados publicados ou comunicados [69, 70]. Em janeiro de 2026, a Protagonist anunciou, em comunicado aos investidores, a nomeação de um mimético oral da hepcidina (PN-8047) em estudos pré-clínicos para a policitemia vera e a hemocromatose, o que corresponde apenas a desenvolvimento pré-clínico [72]. Um consenso Delphi de 32 especialistas da Europa, da Austrália e dos Estados Unidos, financiado pela CSL Behring, publicado em agosto de 2026, propôs definições de carga elevada, intolerância e resposta subótima às sangrias e identificou a necessidade de alternativas para estes subgrupos; trata-se de opinião de peritos, sem dados comparativos novos [73].

7.10. Ensaios aleatorizados e prospetivos: síntese e limites da comparação

Estes estudos não permitem ordenar as intervenções. Os desfechos são diferentes — fadiga, número de procedimentos, descida da ferritina, frequência de sangrias — e nenhum mede cirrose, carcinoma hepatocelular ou mortalidade; a única evidência sobre mortalidade é observacional (coorte francesa) e está sujeita a viés de indicação [56]. As reduções relativas devem ler-se com os valores absolutos: a rusfertide eliminou praticamente as sangrias de manutenção, mas os doentes faziam apenas cerca de duas sangrias por semestre, e a saturação voltou a 40,4% no fim do tratamento [68]. Os resultados do deferasirox são medianas de percentagem de redução num ensaio de escalonamento de dose sem comparador, e o ensaio brasileiro tem dez doentes [65, 66]. O Mi-Iron é o único ensaio com comparador simulado e ocultação do participante, mas o benefício limitou-se a uma subescala de fadiga [58]. Os ensaios de eritrocitaférese mostram que menos procedimentos não equivalem a depleção mais rápida nem a menor custo, e o resultado depende do sistema de saúde [61–63].

7.11. Situação regulamentar, hierarquia da evidência e uso fora de indicação

Uma decisão da FDA ou da Comissão Europeia autoriza um medicamento para indicações, idades e doses definidas no rótulo; um parecer favorável do CHMP ainda não é autorização, e nenhuma autorização garante comercialização, comparticipação ou acesso em cada país, o que no Brasil depende da ANVISA e da incorporação no SUS e em Portugal do INFARMED [20, 21]. Na hemocromatose, nenhum fármaco tem indicação aprovada na FDA nem na EMA; a sangria e a eritrocitaférese são procedimentos, não medicamentos.

A extrapolação de evidência e o uso fora de indicação são coisas diferentes. O deferasirox tem rótulo pediátrico a partir dos 2 anos para a sobrecarga transfusional, mas o seu uso numa criança ou num adolescente com hemocromatose juvenil continua fora de indicação, porque o que conta é a indicação e não apenas a idade; a dose de 10 mg/kg/dia proposta para adultos com hemocromatose HFE foi estudada em adultos sem cirrose e a sua aplicação às formas juvenis, à cirrose ou à insuficiência renal é extrapolação [16, 65]. Na gravidez, a orientação da EASL é reduzir ou suspender as sangrias [15], e não há ensaios de quelantes em grávidas com hemocromatose. A rusfertide está aprovada nos Estados Unidos para outra doença, o que torna a sua prescrição a um doente com hemocromatose um uso fora de indicação sem dose validada, e na União Europeia não existe autorização [19, 21].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Hemocromatose relacionada com HFE

A herança é autossómica recessiva com penetrância clínica baixa, e a pseudodominância (doença em duas gerações sem consanguinidade) é explicada pela frequência elevada de heterozigóticos p.Cys282Tyr nas populações europeias [2]. A maioria dos pais de um probando é heterozigótica; por vezes um dos pais é homozigótico, pelo que é apropriado recomendar a avaliação dos pais por teste genético ou por saturação e ferritina [2, 3]. Com ambos os pais heterozigóticos, cada irmão tem 25% de probabilidade de ser homozigótico, 50% de ser heterozigótico e 25% de não ter a variante; com um pai homozigótico e outro heterozigótico, o risco de homozigotia de cada irmão sobe para 50% [2]. Os heterozigóticos não desenvolvem sobrecarga relacionada com HFE, ainda que alguns tenham parâmetros de ferro alterados, e não precisam de reavaliações repetidas se o estudo inicial for normal [2, 3].

O Oxford Desk Reference quantifica o risco genético com base numa frequência de portadores de cerca de 1 em 10 (9,6% em brancos dos EUA, 17,3% na Irlanda do Norte, 13,2% na Nova Zelândia, 9,6% no norte da Alemanha, 13,3% na Dinamarca; frequências alélicas de 8% para p.Cys282Tyr e 15,7% para p.His63Asp no nordeste da Escócia): 1 em 4 para irmãos, 1 × 1/10 × 1/2 = 1 em 20 para filhos, 1 em 40 para netos e 2/3 × 1/10 × 1/4 = 1 em 60 para sobrinhos [3, 74]. Multiplicando pela penetrância, o risco de doença clínica em parentes de segundo grau desce para cerca de 1 em 800 (netos) e menos de 1 em 1000 (sobrinhos), e o rastreio em cascata de famílias alargadas não está indicado [3]. O GeneReviews estima que cerca de 1 em 9 pessoas de ascendência europeia é portadora de p.Cys282Tyr, pelo que os filhos de um homozigótico e de um parceiro europeu têm cerca de 5% de risco de homozigotia [2].

A EASL recomenda propor teste genético a todos os familiares adultos em primeiro grau, em particular dos homozigóticos p.Cys282Tyr [15]. O GeneReviews recomenda informar o probando de que o teste está indicado nos irmãos adultos (≥ 18 anos) e nos filhos adultos, medir saturação e ferritina nos homozigóticos identificados e tratar os que tenham ferritina elevada [2]. O teste do parceiro (p.Cys282Tyr) permite tranquilizar os filhos, que serão heterozigóticos obrigatórios se o parceiro não for portador; se o parceiro não estiver disponível, o Oxford Desk Reference sugere oferecer o teste aos filhos a partir dos 15 anos, podendo os jovens optar apenas pelo estudo do ferro para evitar um «diagnóstico genético» com implicações em seguros, ou pelo teste genético para dispensar vigilância futura [3]. A maioria das seguradoras britânicas não recusa cobertura a doentes corretamente diagnosticados e tratados [3]. O valor preditivo positivo do teste HFE para doença clínica é baixo, porque poucos homozigóticos e nenhum heterozigótico composto sem cofatores desenvolvem sobrecarga clinicamente significativa [2, 75].

O diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são tecnicamente possíveis, mas raramente pedidos, porque a doença é de início na idade adulta, tratável e de penetrância baixa; a decisão é pessoal e a discussão deve ocorrer antes da gravidez [2, 3]. O rastreio populacional por genotipagem não é recomendado, pela penetrância baixa e imprevisível; o rastreio bioquímico (saturação e ferritina) de homens de ascendência europeia com mais de 30 anos pode ser considerado, e os dados do UK Biobank têm sido invocados para reavaliar estratégias de identificação precoce [2, 12, 35].

8.2. Formas não-HFE

Nas formas HJV, HAMP e TFR2, de herança autossómica recessiva e penetrância elevada (HJV, HAMP) ou incompleta (TFR2), os pais são presumivelmente heterozigóticos e devem ser testados para confirmar a fase e calcular o risco de recorrência (25% para cada irmão); os irmãos dos pais têm 50% de risco de serem portadores e, em homozigotias, deve considerar-se consanguinidade [7, 8]. Os heterozigóticos não desenvolvem hemocromatose juvenil, embora tenham sido descritos casos de início adulto em heterozigóticos HJV, possivelmente com variantes não detetadas noutros genes; os heterozigóticos TFR2 sem outros fatores de risco têm parâmetros de ferro normais, pelo que o teste de portador só é possível por via molecular [7, 8]. Os irmãos em risco, mais velhos e mais novos, devem ser esclarecidos geneticamente e, nas formas juvenis, vigiados com ferritina e saturação anuais desde a primeira infância, com transaminases e proteína C reativa para excluir inflamação [7, 8]. O teste do parceiro reprodutivo é apropriado sobretudo quando há consanguinidade, e o diagnóstico pré-natal e pré-implantação é possível após identificação das variantes familiares [7, 8]. Na doença da ferroportina e na forma SLC40A1 com ganho de função, a herança autossómica dominante confere 50% de risco a cada filho, e os familiares em primeiro grau devem ser testados [1, 36].

8.3. Vigilância dos familiares homozigóticos

O Oxford Desk Reference propõe repetir o estudo do ferro a cada 3 anos nos homens homozigóticos e a cada 5 anos nas mulheres homozigóticas e nos heterozigóticos compostos, com referenciação se surgir sobrecarga [3]. O GeneReviews recomenda ferritina a cada 6–12 meses nos homozigóticos com hemocromatose bioquímica ou não penetrante, com início das sangrias quando ultrapassar 300 µg/L (homens) ou 200 µg/L (mulheres) [2]. Mura e colaboradores mostraram ausência de correlação dos marcadores de ferro entre pares de irmãos homozigóticos idênticos por descendência, o que indica expressão variável independente do genótipo e justifica a avaliação individual de cada irmão [3, 42].

8.4. Redes de referência e associações de doentes

Na União Europeia, a rede de referência pertinente é a ERN EuroBloodNet, que tem uma subrede dedicada à hemocromatose e outras doenças do ferro (incluindo aceruloplasminemia, atransferrinemia congénita e hiperferritinemias hereditárias); os doentes com cirrose ou carcinoma hepatocelular beneficiam também dos centros da ERN RARE-LIVER, a rede das doenças hepáticas raras [22]. As formas não-HFE e os casos sem diagnóstico molecular devem ser discutidos com estes centros, como recomenda a BIOIRON [1]. No plano associativo, a Haemochromatosis International agrega associações de vários continentes, e a Federação Europeia de Associações de Doentes com Hemocromatose (EFAPH) lista as associações nacionais, entre as quais a Associação Portuguesa de Hemocromatose (www.aphemocromatose.org), a Haemochromatosis UK e a Canadian Hemochromatosis Society [23]. Estas organizações produzem informação para doentes e apoiam o rastreio familiar, e as recomendações terapêuticas internacionais de 2018 foram elaboradas sob a égide da Haemochromatosis International [53].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Efeito fundador e gradiente europeu

A variante p.Cys282Tyr encontra-se num haplótipo ancestral partilhado, idêntico por descendência em 85% dos cromossomas de doentes no estudo fundador, e a sua distribuição acompanha as populações associadas às migrações celtas: é mais frequente no Reino Unido (sobretudo na Irlanda do Norte), na Irlanda, na Bretanha e nas populações derivadas, como a australiana [3, 28]. Num inquérito global de 2978 pessoas, as frequências alélicas mundiais foram 1,9% para p.Cys282Tyr e 8,1% para p.His63Asp; a mais elevada de p.Cys282Tyr foi 10% em cromossomas irlandeses, e a variante estava ausente em 1042 cromossomas africanos, 484 asiáticos e 644 da Australásia, enquanto p.His63Asp atingia 30,4% em cromossomas bascos [76]. A homozigotia p.Cys282Tyr varia entre cerca de 1 em 2000 na Finlândia e 1 em 200 no Utah, com a prevalência mais elevada na população irlandesa (cerca de 1%) [3]; numa amostra do noroeste da Irlanda a homozigotia foi de 1 em 83 [13]. No UK Biobank, 0,6% (1 em 156) dos participantes de ascendência europeia eram homozigóticos [12]. O Oxford Desk Reference refere a hipótese de vantagem seletiva dos portadores e homozigóticos em épocas de dietas pobres em ferro e parasitoses intestinais, e a possível compensação de perdas por má absorção na doença celíaca, também frequente nas populações celtas [3].

9.2. América do Norte e diversidade étnica

No estudo HEIRS (99 711 participantes de cuidados primários), a prevalência estimada de homozigotia p.Cys282Tyr foi 0,44% em brancos não hispânicos, 0,11% em nativos americanos, 0,027% em hispânicos, 0,014% em negros, 0,012% em ilhéus do Pacífico e 0,000039% em asiáticos; os ilhéus do Pacífico e os asiáticos tinham, paradoxalmente, as médias mais elevadas de ferritina e saturação, que a variante não explica [11]. O GeneReviews refere 1 em 6781 em negros e 1 em 25 000 em asiáticos da América do Norte [2].

9.3. Formas não-HFE e populações não europeias

As frequências alélicas combinadas estimadas a partir de bases de dados de sequenciação (1000 Genomes, ESP, ExAC) são de 0,0003–0,0007 para HJV (mais alta no sul da Ásia), 0,0001–0,0004 para TFR2 (mais frequente em europeus não finlandeses), 0,00002–0,0002 para HAMP e 0,0003–0,0009 para SLC40A1 (mais alta em africanos) [1, 77]. Estas estimativas referem-se a alelos e não a prevalência de doença, e para SLC40A1 a penetrância é discutida, pelo que o número de doentes clinicamente afetados é desconhecido [36, 77]. A hemocromatose por TFR2 foi descrita sobretudo em Itália, França, Portugal e Espanha, e no Japão, onde a hemocromatose é rara e heterogénea, foi proposta como a forma hereditária mais frequente [8]. A distribuição das variantes de HJV por população está descrita na secção 2.3, e as variantes de HFE com efeito fundador regional incluem p.Glu168Ter e p.Trp169Ter no norte de Itália, a deleção total do gene na Sardenha e c.1006+1G>A no Vietname [2, 7]. Na Ásia, em África e nas populações nativas americanas, a homozigotia p.Cys282Tyr é excecional, e a sobrecarga primária deve orientar para painéis multigénicos [1]. O Orphanet classifica as hemocromatoses por HJV/HAMP e por TFR2 com prevalência < 1/1 000 000, registando 74 e 33 casos ou famílias, respetivamente, e a hemocromatose neonatal com 35 [6].

9.4. Portugal e Brasil

Na ilha da Madeira, as frequências alélicas foram de 20,5% para p.His63Asp, 0,33% para p.Cys282Tyr e 1% para p.Ser65Cys, com estimativa de 0,65% da população com genótipos de risco [78]. Nas fontes consultadas não foi identificado um estudo populacional recente de prevalência da homozigotia p.Cys282Tyr em Portugal continental, o que não demonstra que não exista; os dados aqui reunidos provêm sobretudo de coortes de doentes e de famílias seguidas em centros de referência, que medem a composição genotípica dos doentes e não a prevalência populacional.

No Brasil, população miscigenada, a frequência do alelo p.Cys282Tyr em dadores de sangue foi estimada em 2,3%, inferior à do norte da Europa, e uma proporção maior de doentes com sobrecarga primária não tem os genótipos clássicos [47]. Na Amazónia brasileira não foi encontrado nenhum homozigótico p.Cys282Tyr entre 800 dadores e doentes com malária, sendo a heterozigotia p.His63Asp o genótipo mais frequente [79]. Em contraste, em dois centros do Rio Grande do Sul a frequência alélica de p.Cys282Tyr entre doentes submetidos a sangria foi de 0,252, e os homozigóticos tinham saturação mais alta e mais sangrias [80]. Em Santa Catarina, entre 367 doentes com suspeita de hemocromatose testados, 77,3% tinham variantes de HFE, a maioria heterozigotia p.His63Asp, com homozigotia p.Cys282Tyr de 20,9% no Oeste e 28,3% no Norte do estado; os autores sugerem investigar o papel da dieta e da fortificação obrigatória de farinhas com ferro [81]. A heterogeneidade regional do Brasil, ligada à origem dos grupos colonizadores, impede a extrapolação de valores nacionais [79, 81].

9.5. Lacunas de dados

Nas fontes consultadas não foram encontradas estimativas de penetrância clínica da homozigotia p.Cys282Tyr em populações latino-americanas, africanas ou asiáticas, nem dados de prevalência populacional das formas não-HFE em qualquer região, o que não prova a sua inexistência; as estimativas disponíveis provêm de frequências alélicas em bases de sequenciação e de séries de casos [37, 77]. A influência de fatores ambientais regionais, como a fortificação alimentar com ferro, a prevalência de hepatites virais (5,1% de AgHBs e 20,5% de anti-VHC numa série italiana, contra 1,0% de hepatite C crónica numa série norte-americana) e a obesidade central, sobre a expressão da doença é reconhecida, mas não quantificada para a maioria das populações [2, 44, 81].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Caso ilustrativo composto: hemocromatose HFE identificada por artropatia

Um homem de 52 anos, de ascendência irlandesa e portuguesa, foi referenciado pela reumatologia por dor e rigidez das articulações metacarpofalângicas do 2.º e 3.º dedos de ambas as mãos, com condrocalcinose do joelho na radiografia, fadiga de dois anos e disfunção erétil recente. Consumia cerca de três bebidas alcoólicas por dia e tomava um suplemento multivitamínico com ferro e vitamina C. Ao exame tinha pigmentação acinzentada das pernas, hepatomegalia ligeira e tumefação das 2.ª e 3.ª metacarpofalângicas. A saturação da transferrina em jejum foi de 78% em duas determinações e a ferritina de 1850 µg/L, com ALT de 68 U/L, plaquetas de 165 × 10⁹/L, glicemia em jejum de 118 mg/dL e HbA1c de 6,3%, e testosterona baixa com LH e FSH inapropriadamente normais. A genotipagem dirigida revelou homozigotia HFE c.845G>A p.(Cys282Tyr). Com ferritina > 1000 µg/L e transaminases elevadas, procedeu-se ao estadiamento: elastografia transitória de 13,8 kPa, acima do limiar de 6,4 kPa que exclui fibrose avançada, e RM com LIC por R2* de 210 µmol/g; a biópsia hepática mostrou siderose hepatocitária de predomínio periportal e fibrose em ponte (METAVIR F3). O ECG e o ecocardiograma foram normais.

A abordagem seguiu as recomendações da EASL e do GeneReviews [2, 10, 15]: suspensão do suplemento e abstinência alcoólica dada a fibrose avançada, vacinação contra as hepatites A e B, sangrias semanais de 450 mL com hemoglobina antes de cada sessão e ferritina a cada cinco sessões, e, pela fibrose F3, vigilância semestral do carcinoma hepatocelular por ecografia e alfafetoproteína [15]. Ao fim de 14 meses e 58 sangrias, a ferritina atingiu 50 µg/L, mantendo-se a saturação em 52%, valor que não foi utilizado como alvo [2]. Na manutenção, com quatro sangrias anuais, a ferritina manteve-se entre 50 e 100 µg/L; a fadiga e as transaminases normalizaram, a rigidez hepática desceu para 8,1 kPa, mas a artropatia persistiu e o hipogonadismo exigiu substituição com testosterona, em conformidade com a irreversibilidade habitual destas manifestações [2, 3]. No aconselhamento, a irmã de 49 anos e o irmão de 46 anos foram testados: o irmão era homozigótico com ferritina de 620 µg/L e iniciou sangrias, e a irmã, heterozigótica, não necessitou de vigilância; os dois filhos adultos foram informados de que, sendo a mãe não portadora, seriam heterozigóticos obrigatórios [2, 3]. Este caso é uma composição didática construída a partir dos dados das fontes citadas e não corresponde a um doente individual publicado.

10.2. Caso publicado: hemocromatose juvenil por HJV p.(Ile281Thr) em duas irmãs

Takami e colaboradores descreveram duas irmãs japonesas com hemocromatose juvenil e homozigotia HJV c.842T>C p.(Ile281Thr) no exão 4 [82]. A probanda foi referenciada aos 38 anos por um ano de amenorreia, polidipsia e perda de peso, com saturação da transferrina de 93%, ferritina de 2274 ng/mL, ALT de 51 U/L, diabetes insulinodependente, depósito de ferro na hipófise anterior por RM com hipogonadismo e siderose hepatocitária maciça na biópsia; as sangrias reduziram a ferritina para < 50 ng/mL e foram mantidas em ambulatório durante mais de 19 anos [82]. A irmã mais velha foi referenciada aos 55 anos por disfunção hepática, dislipidemia e hiperglicemia de três anos e polidipsia de um ano, com saturação de 92%, ferritina de 4340 ng/mL, diabetes insulinodependente, siderose hipofisária com hipogonadismo, siderose hepática maciça e miocardiopatia com insuficiência cardíaca congestiva; as sangrias melhoraram as lesões de órgão e foram mantidas durante mais de seis anos [82]. A hepcidina sérica era indetetável em ambas, e os dois filhos heterozigóticos da probanda não tinham fenótipo [82]. A figura 1 do artigo original mostra o eletroferograma da variante no exão 4 e a genealogia, com as duas irmãs homozigóticas e os filhos heterozigóticos (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7465211/figure/pharmaceuticals-13-00195-f001/), e a tabela 1 compara as duas doentes com os casos p.(Ile281Thr) publicados (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7465211/table/pharmaceuticals-13-00195-t001/) [82]. Em nomenclatura normalizada, a variante é NM_213653.4(HJV):c.842T>C p.(Ile281Thr), classificada como patogénica na ClinVar [38]. Na revisão da literatura que acompanhou o caso, 96 doentes com variantes HJV em homozigotia (86 famílias) tinham idade mediana de início de 25 anos (4–60) e de diagnóstico de 26 anos (5–68), com atraso diagnóstico mediano de 4 anos e predomínio feminino de 3:2; o início foi mais precoce com p.Leu101Pro e p.Arg385Ter e mais tardio com p.Ile281Thr do que com p.Gly320Val [82]. O caso ilustra três aspetos: o diagnóstico tardio de uma forma juvenil quando a variante tem efeito mais leve, a apresentação endócrina dominante e o valor da reavaliação dos irmãos, já que a irmã mais velha não foi estudada após o diagnóstico da probanda e chegou com miocardiopatia [7, 82].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

Na hemocromatose HFE, os doentes diagnosticados e tratados antes da cirrose têm esperança de vida normal; os diagnosticados após a cirrose têm sobrevida reduzida mesmo com depleção, sobretudo pelo risco de 10–30% de cancro hepático primário [2, 3]. A morte, quando relacionada com a doença, deve-se a insuficiência hepática, cancro hepático, cancros extra-hepáticos, insuficiência cardíaca congestiva ou arritmia [2]. Na coorte francesa, apenas os doentes tratados com ferritina ≥ 2000 µg/L tiveram mortalidade aumentada, de causa hepática (razão de mortalidade padronizada 23,9), sobretudo por cancro hepático (49,1), e a idade, a diabetes, o álcool e a fibrose hepática foram fatores prognósticos independentes [56]. No UK Biobank, os homens homozigóticos tiveram mortalidade global ligeiramente superior (hazard ratio 1,2) e risco de morte projetado até aos 75 anos de 19,5% contra 15,1% nos homens sem variantes [43]. Com a depleção, a função hepática e cardíaca pode melhorar, mas a artropatia e a endocrinopatia melhoram apenas em cerca de 20% dos doentes, e a diabetes insulinodependente mantém-se [2, 3].

Fontes: [2, 7, 8, 15].

A vigilância do carcinoma hepatocelular merece atenção particular. Os fatores de risco reconhecidos são o sexo masculino, a idade mais avançada no diagnóstico, a diabetes, a sobrecarga elevada e a duração da exposição ao ferro, e quase todos os doentes com carcinoma hepatocelular são cirróticos, pelo que a recomendação de vigiar a fibrose F3 tem força fraca [15]. A ecografia depende da experiência do operador e a alfafetoproteína tem desempenho subótimo como marcador isolado [7]. A cirrose raramente reverte com sangrias, mas a remoção de ferro pode reduzir o risco de carcinoma, e os doentes com cirrose mantêm risco mesmo depois da depleção [2, 8].

Nas formas juvenis, o diagnóstico precoce e a depleção reduzem acentuadamente a morbilidade e a mortalidade; sem tratamento, a doença cardíaca progride rapidamente e torna-se refratária, e a remoção de ferro pode melhorar ou normalizar a função ventricular [7]. Na forma TFR2, a progressão é mais lenta e a esperança de vida é normal com tratamento precoce, dependendo a sobrevivência, como na forma HFE, do aparecimento de cirrose, diabetes ou miocardiopatia; dois irmãos tratados desde os 12 e 13 anos não apresentavam manifestações de sobrecarga após mais de 10 anos [8]. Na doença da ferroportina o prognóstico é globalmente favorável, mas a fibrose e o carcinoma hepatocelular foram descritos em sobrecargas prolongadas, o que justifica manter a vigilância [36].

12. Resumo e Considerações Finais

A hemocromatose hereditária é um conjunto de doenças em que um eixo hepcidina–ferroportina insuficiente conduz à acumulação parenquimatosa de ferro. A forma relacionada com HFE, causada sobretudo pela homozigotia p.Cys282Tyr, é frequente nas populações de ascendência do norte da Europa (1 em 200 a 1 em 500), tem penetrância clínica baixa e fortemente dependente do sexo — 28,4% dos homens e 1,2% das mulheres com doença relacionada com a sobrecarga na coorte de Melbourne — e é modulada pelo álcool, pela adiposidade central, pelas hepatites virais e por variantes noutros genes do metabolismo do ferro. As formas não-HFE são raras, mas mais graves: as formas juvenis por HJV e HAMP manifestam-se antes dos 30 anos com hipogonadismo e miocardiopatia, a forma TFR2 tem gravidade intermédia, e as variantes de SLC40A1 produzem dois fenótipos dominantes opostos, a doença da ferroportina com ferro macrofágico e saturação baixa e a hemocromatose por resistência à hepcidina.

O diagnóstico assenta na saturação da transferrina em jejum e na ferritina, confirmadas e interpretadas à luz das causas secundárias, seguidas da pesquisa de p.Cys282Tyr em doentes de ascendência europeia e de painéis multigénicos nos restantes. A diretriz EASL de 2022 deixou de recomendar o teste de rotina de p.His63Asp e a biópsia para diagnóstico de sobrecarga, introduziu a elastografia com o limiar de 6,4 kPa para excluir fibrose avançada, alargou a vigilância do carcinoma hepatocelular à fibrose F3 e harmonizou os alvos de ferritina: 50 µg/L na indução e 50–100 µg/L na manutenção, sem usar a saturação da transferrina como alvo. A sangria terapêutica continua a ser o tratamento de primeira linha, com a eritrocitaférese como alternativa e os quelantes (deferasirox, desferrioxamina, deferiprona) como opção fora de indicação quando a sangria é impossível. A rusfertide, mimético da hepcidina, mostrou em fase 2 reduzir quase totalmente as sangrias de manutenção e foi aprovada em 2026 pela FDA apenas para a policitemia vera.

Para o geneticista, os pontos de decisão centram-se na interpretação de genótipos de penetrância baixa ou incerta, no rastreio dos familiares adultos em primeiro grau (que não deve estender-se a parentes afastados na forma HFE), na vigilância desde a infância dos irmãos nas formas juvenis, na distinção entre doença da ferroportina e hemocromatose antes de instituir sangrias intensivas, e no reconhecimento de que a hemocromatose neonatal é uma doença aloimune gestacional prevenível com imunoglobulina e não uma hemocromatose hereditária. Persistem lacunas relevantes: a ausência de ensaios aleatorizados sobre o benefício da sangria nas sobrecargas ligeiras e sobre os alvos ótimos, a escassez de dados de penetrância fora da Europa e da América do Norte, e o facto de não terem sido identificados, nas fontes consultadas, estudos populacionais de prevalência em Portugal continental e no Brasil, cuja diversidade regional impede a extrapolação. Nos últimos meses, a novidade regulamentar foi a aprovação americana da rusfertide para a policitemia vera, que não altera a indicação na hemocromatose, e o início de ensaios controlados com o vamifeporte e o BBI-001; a evidência aleatorizada disponível continua limitada ao Mi-Iron, aos ensaios de eritrocitaférese e a um ensaio de inibidor da bomba de protões, nenhum com desfechos hepáticos ou de mortalidade.

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