Glicogenoses (Doenças de Depósito de Glicogénio, GSD)

Erros inatos da síntese, degradação e transporte do glicogénio: GSD 0, I, II (Pompe), III, IV, V (McArdle), VI, VII, IX e formas relacionadas

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 4 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

Tabela 0.1 — Subtipos de glicogenose: gene, locus, proteína, herança e fenótipo dominante [1, 2, 18, 19]

AR: autossómica recessiva; AD: autossómica dominante; LX: ligada ao X; LXR: ligada ao X recessiva; APBD: adult polyglucosan body disease; PGBM: polyglucosan body myopathy. *A designação «GSD XI» é usada nas fontes para a síndrome de Fanconi-Bickel; na OMIM, o número de entrada «GSD XI» (612933) corresponde à deficiência de lactato desidrogenase A, e a própria literatura de referência assinala que apenas «alguns» autores chamam «tipo XI» à síndrome de Fanconi-Bickel [3, 19].

1. Introdução

As doenças de depósito de glicogénio, denominadas no contexto internacional de glycogen storage diseases e habitualmente referidas pela sigla GSD, representam um grupo heterogéneo e clinicamente diverso de erros inatos do metabolismo causados por defeitos enzimáticos que comprometem a síntese, o armazenamento ou a degradação do glicogénio nos tecidos humanos [2, 18]. Embora individualmente raras, essas doenças exercem impacto significativo sobre a morbimortalidade de crianças e adultos, com manifestações que vão desde hipoglicemia neonatal potencialmente letal até miocardiopatia progressiva e degeneração neuromuscular na vida adulta. O conjunto dessas doenças é também chamado de glicogenoses, termo derivado do grego e amplamente utilizado na literatura europeia e brasileira. Do ponto de vista organizacional, as glicogenoses são agrupadas pelo tecido predominantemente afetado: as glicogenoses hepáticas apresentam-se classicamente com hipoglicemia, porque o metabolismo hepático do glicogénio é crítico para a homeostase da glucose, enquanto as glicogenoses musculares apresentam-se com cãibras, fraqueza, rigidez ou rabdomiólise, porque o glicogénio muscular é utilizado para gerar trifosfato de adenosina (ATP) para a contração; a doença de Pompe constitui uma exceção, por ser uma doença de depósito lisossomal [3].

A história das glicogenoses começa em 1929, quando o patologista alemão Edgar von Gierke descreveu, em dois pacientes, a associação de hepatomegalia maciça com hipoglicemia grave e acumulação intracelular abundante de glicogénio no fígado e nos rins, estabelecendo assim a primeira entidade clínica reconhecida nesse grupo [20]. O glicogénio desse paciente original foi isolado por Schönheimer, que verificou que não diferia do glicogénio normal na rotação óptica nem na composição em resíduos de glucose; a resistência desse material à glicogenólise pelo fígado do próprio paciente in vitro, contrastando com a sua degradação imediata por fígado normal, levou Schönheimer a concluir que faltava uma enzima essencial à glicogenólise, naquela que parece ter sido a primeira demonstração do conceito de Garrod de que os erros inatos do metabolismo resultam de deficiências geneticamente determinadas de enzimas isoladas [3]. Três anos depois, em 1932, o patologista holandês Joannes Cassianus Pompe descreveu uma forma letal de cardiomiopatia hipertrófica em lactentes com acumulação maciça de glicogénio lisossomal no coração, quadro que viria a ser compreendido décadas depois como consequência da deficiência da alfa-1,4-glucosidase ácida lisossomal [21]; em 1963, Henri-Géry Hers identificou nos lisossomos uma alfa-glucosidase ativa em pH ácido que clivava o glicogénio e a maltose e demonstrou a sua deficiência nos tecidos dos doentes, descoberta que inaugurou o campo das doenças de depósito lisossomal [22, 23]. Os bioquímicos americanos Gerty Radnitz Cori e Carl Ferdinand Cori, laureados com o Prémio Nobel de Medicina em 1947 pelos seus estudos sobre o metabolismo do glicogénio, foram os pioneiros na caracterização bioquímica de várias dessas doenças, descrevendo os defeitos enzimáticos na doença de von Gierke e na forma posteriormente denominada doença de Cori, e propondo o sistema de classificação numérica romana ainda utilizado com modificações; a demonstração pelos Cori, em 1952, da ausência virtual de atividade de glucose-6-fosfatase no fígado de doentes com a doença clássica de von Gierke estabeleceu pela primeira vez a deficiência de um único passo enzimático do metabolismo dos hidratos de carbono como base de uma doença humana [3, 24]. Gilbert Forbes descreveu em 1953 a forma da doença que leva seu nome, hoje conhecida como GSD III ou doença de Forbes-Cori; o fígado da doente índice foi estudado por Illingworth e pelos Cori, que encontraram um glicogénio de estrutura semelhante a uma dextrina-limite da fosforilase, com cadeias externas curtas e pontos de ramificação aumentados, e confirmaram a deficiência da amilo-1,6-glucosidase em poucos anos após o primeiro relato [25, 26]. A doença de Hers, a de McArdle, a de Andersen e outras foram igualmente descritas ao longo das décadas de 1950 e 1960 pelos seus respetivos autores, completando o quadro clínico descritivo que precedeu a era molecular [27–29]. A caracterização genética dessas doenças, com a identificação dos genes causais e das mutações patogénicas, só se completou nas décadas de 1990 e 2000, resultando na definição atual de mais de quinze subtipos distintos com genes, enzimas e fenótipos próprios. Os números romanos foram atribuídos pela ordem cronológica de descrição e tornaram-se menos informativos após a identificação dos defeitos moleculares, que conduziu a múltiplas formas do tipo I e ao desaparecimento do tipo VIII, outrora usado para a deficiência de fosforilase quinase; mantêm-se, contudo, pelo seu uso corrente [3].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Estrutura e metabolismo normal do glicogénio

No que diz respeito à fisiopatologia molecular, a compreensão dos princípios do metabolismo normal do glicogénio é essencial para entender como cada defeito enzimático produz a sua manifestação clínica peculiar. O glicogénio é um polissacárido de reserva formado por milhares de moléculas de glucose unidas em ligações alfa-1,4 em longas cadeias lineares, com pontos de ramificação por ligações alfa-1,6 a cada 6 a 12 resíduos, constituindo uma estrutura altamente ramificada de peso molecular entre 1 e 20 milhões de daltons [2, 18]. Essa estrutura ramificada maximiza a solubilidade e a velocidade de mobilização da glucose; no glicogénio humano normal, 6 a 8% dos resíduos de glucose estão ligados ao resto da molécula por ligações alfa-1,6, e a molécula contém cerca de sete camadas de pontos de ramificação, com um único grupo redutor livre e ramos externos terminados em grupos não redutores [3]. O glicogénio pode representar até 8% do peso húmido do fígado no estado pós-prandial e cerca de 2% do peso húmido do músculo. Quantidades menores estão presentes nos rins, nas células gliais do sistema nervoso central e nos leucócitos. Apenas o glicogénio hepático está disponível para libertação de glucose para a circulação; no músculo, o glicogénio é utilizado como fonte de energia local. O glicogénio lisossomal representa uma fração menor, degradada por via autofágica e pela alfa-glucosidase ácida lisossomal; nos estados normais, essa via tem papel secundário, mas na deficiência de alfa-glucosidase ácida torna-se o foco patológico principal [18].

A síntese do glicogénio, denominada glicogénese, requer energia e inicia-se pela autoglicosilação da glicogenina, uma proteína codificada pelos genes GYG1 e GYG2, que atua como primer e sintetiza um oligossacárido inicial de aproximadamente 10 resíduos de glucose. A glicogenina-1 é expressa em todos os tecidos, enquanto a glicogenina-2, codificada pelo GYG2, é a isoforma hepática e também expressa no músculo cardíaco; uma deleção relativamente comum no cromossoma X que inclui o gene GYG2 parece não causar nenhum fenótipo clínico detetável. A glicogénio sintase, codificada pelo gene GYS2 na isoforma hepática e por GYS1 na isoforma muscular, estende as cadeias lineares adicionando resíduos de glucose em ligações alfa-1,4 a partir da uridina difosfato-glucose. A enzima ramificadora de glicogénio, codificada pelo gene GBE1, transfere segmentos de cadeia para criar novos pontos de ramificação alfa-1,6, aumentando a solubilidade e a taxa de mobilização do glicogénio. A macromolécula final, constituída por até 30 000 resíduos de glucose, forma uma partícula beta que pode associar-se em partículas alfa maiores, visíveis como grânulos no citoplasma [18].

A degradação do glicogénio, ou glicogenólise citosólica, ocorre no estado pós-absortivo quando a relação insulina-glucagon cai e o aumento do AMP cíclico ativa a cascata da fosforilase quinase, convertendo a glicogénio fosforilase da forma inativa b para a forma ativa a. A glicogénio fosforilase cliva resíduos das extremidades das cadeias alfa-1,4, libertando glucose-1-fosfato até 4 resíduos dos pontos de ramificação. A enzima desramificadora de glicogénio, codificada pelo gene AGL, realiza duas atividades: a atividade transferase transfere 3 dos 4 resíduos remanescentes para outra cadeia, e a atividade glucosidase cliva o último resíduo do ponto de ramificação, libertando glucose livre; a ação combinada da fosforilase e da enzima desramificadora assegura a degradação completa do glicogénio, e cerca de 6 a 8% dos resíduos são libertados como glucose livre por esta via, o que explica a pequena elevação glicémica que ainda se observa após glucagon na ausência quase completa de glucose-6-fosfatase [3, 18, 30]. Nos hepatócitos, a glucose-1-fosfato é convertida em glucose-6-fosfato pela fosfoglucomutase, e a glucose-6-fosfatase alfa, codificada pelo gene G6PC1 e localizada no retículo endoplasmático liso, hidrolisa o grupamento fosfato, permitindo a exportação de glucose livre para a corrente sanguínea. Esse passo final depende de um transportador de glucose-6-fosfato do retículo endoplasmático codificado pelo gene SLC37A4; a deficiência desse transportador constitui a base da GSD Ib. No músculo esquelético, a glucose-6-fosfato entra diretamente na via glicolítica, pois o músculo não expressa glucose-6-fosfatase e não pode exportar glucose para a circulação. A via lisossomal é responsável pela degradação de uma pequena fração do glicogénio celular mediante a ação da alfa-glucosidase ácida, codificada pelo gene GAA, cuja deficiência na doença de Pompe resulta em acumulação progressiva de glicogénio dentro dos lisossomos, especialmente no coração e nos músculos esqueléticos e diafragma [18].

No estado pós-absortivo, além do glucagon, as hormonas do stresse como adrenalina, cortisol e hormona do crescimento inibem a glicogénese e estimulam a glicogenólise; o efeito da hormona do crescimento na glicogenólise, entretanto, restringe-se ao músculo. A tiroxina não exerce efeito direto no metabolismo do glicogénio, mas aumenta a atividade simpática. Nos astrócitos do sistema nervoso central, a glicogenólise local produz lactato que é exportado por transportadores de monocarboxilato para os neurónios, onde é oxidado nas mitocôndrias; nos neurónios normais não há síntese de glicogénio, pois o complexo laforina-malina direciona a glicogénio sintase para degradação via proteassoma. No encéfalo, a enzima ramificadora, a glicogénio sintase, a enzima desramificadora e a fosforilase estão presentes em astrócitos e neurónios, e o glicogénio astrocitário é degradado para fornecer energia durante episódios breves de hipoglicemia e hipóxia; a deposição de poliglucosano no sistema nervoso é característica da doença de Lafora e da APBD, mas pode ocorrer também no envelhecimento normal [18].

2.2 Mecanismos fisiopatológicos gerais

As vias fisiopatológicas das glicogenoses hepáticas envolvem principalmente dois mecanismos: a acumulação intracelular de glicogénio causando hepatomegalia com possível progressão para fibrose e cirrose, e a incapacidade de libertar glucose para a corrente sanguínea durante o jejum, gerando hipoglicemia de gravidade variável. Na GSD I, que é simultaneamente uma doença do metabolismo do glicogénio e da gliconeogénese, a obstrução ao nível da glucose-6-fosfatase desvia este metabólito acumulado para a lipogénese de novo, a via das pentoses-fosfato e a produção de ácido úrico a partir da ribose-5-fosfato, resultando no perfil bioquímico característico de hiperlipidemia, hiperuricemia e hiperlactatemia. Além disso, há redução da depuração lipídica e distúrbio do metabolismo dos esfingolípidos. Na GSD Ia, a downregulation da sinalização da sirtuína-1 (SIRT1), que é uma proteína desacetilase reguladora do metabolismo, compromete a autofagia e favorece o dano oxidativo mitocondrial e ao DNA, mecanismos possivelmente envolvidos na formação de adenomas e na transformação maligna hepatocelular [18, 31]. A hiperlactatemia assume relevância clinicamente protetora porque o lactato pode ser utilizado como substrato energético alternativo pelo cérebro, atenuando os sintomas neurológicos da hipoglicemia. Na doença de Pompe, a autofagia prejudicada por disfunção lisossomal contribui de maneira independente para a degeneração muscular progressiva, além do défice energético celular direto [18]. Nas glicogenoses com envolvimento cardíaco, as manifestações resultam quer do défice energético por incapacidade de utilizar o glicogénio durante o jejum ou o exercício, quer de efeitos tóxicos do glicogénio acumulado, que perturba a arquitetura celular, as propriedades biofísicas e a função lisossomal ou mitocondrial; o resultado é hipertrofia com grau variável e progressivo de disfunção sistólica e, do ponto de vista eletrofisiológico, condução acelerada nas fases iniciais seguida de bloqueios auriculoventriculares e outras arritmias [32].

2.3 Classificação molecular e genética por subtipo

A classificação atual das glicogenoses reconhece as formas descritas nas subsecções seguintes, agrupadas pelo defeito primário [2, 18].

2.3.1 GSD 0 (deficiência de glicogénio sintase)

A GSD 0a, ou deficiência de glicogénio sintase hepática, decorre de mutações no gene GYS2, que codifica a isoforma hepática da glicogénio sintase, com herança autossómica recessiva. Apesar de ser uma doença da síntese de glicogénio hepático e não uma causa de depósito, é designada por convenção como glicogenose tipo 0; o GYS2 tem 70% de homologia com o GYS1, e foram descritas numerosas variantes patogénicas [18, 33]. A GSD 0b, ou deficiência muscular de glicogénio sintase, decorre de mutações no gene GYS1, com herança autossómica recessiva, e produz miopatia e miocardiopatia; a glicogénio sintase muscular é expressa de forma ubíqua, enquanto a GS2 hepática só é expressa no fígado [18, 34].

2.3.2 GSD I (doença de von Gierke)

A GSD tipo I, ou doença de von Gierke, subdivide-se em GSD Ia, por deficiência da glucose-6-fosfatase alfa codificada pelo gene G6PC1, e GSD Ib, por deficiência do transportador de glucose-6-fosfato codificado pelo gene SLC37A4, sendo ambas autossómicas recessivas (homozigotia ou heterozigotia composta) e panétnicas, com a GSD Ib apresentando adicionalmente disfunção neutrofílica [18]. Foram descritas numerosas variantes, na maioria missense; apesar de algumas se associarem a perda completa de atividade e outras a função residual variável, não se estabeleceu correlação genótipo-fenótipo [18]. Algumas variantes de G6PC1 são específicas de grupos étnicos, como p.R83C (NM_000151.4:c.247C>T p.(Arg83Cys)) e p.Q347X (NM_000151.4:c.1039C>T p.(Gln347Ter)) em populações caucasianas (p.R83C também frequente em doentes chineses) e NM_000151.4:c.648G>T p.(Leu216=) (designada G727T na nomenclatura antiga) seguida de p.R170X (NM_000151.4:c.508C>T p.(Arg170Ter)) em japoneses; no SLC37A4, G339C e 1211delCT são comuns em caucasianos e W118R em japoneses [30]. Segundo o GeneReviews, a variante SLC37A4 NM_001164277.2:c.352T>C p.(Trp118Arg) responde por cerca de 50% das variantes patogénicas em doentes japoneses, e indivíduos com GSD Ia homozigóticos para a variante G6PC1 NM_000151.4:c.562G>C p.(Gly188Arg) foram descritos com fenótipo semelhante ao da GSD Ib, com neutropenia ligeira — fenótipo não observado num heterozigoto composto para essa variante [4]. A enzima tem o local ativo no lúmen do retículo endoplasmático e o seu funcionamento depende de um complexo de várias proteínas; as antigas designações «Ic» e «Id» (defeito de transporte de fosfato e de glucose microssomais) foram, no caso do tipo Ic, atribuídas a mutações no próprio SLC37A4, e o tipo Id nunca foi observado clinicamente [3, 30]. A neutropenia da GSD Ib é uma doença de «reparação de metabólitos» — tal como na deficiência de G6PC3, fosfatase do retículo endoplasmático homóloga da glucose-6-fosfatase —, resultante da incapacidade de remover o 1,5-anidroglucitol-6-fosfato (1,5-AG6P), análogo estrutural da glucose-6-fosfato e inibidor das hexoquinases de baixo Km que catalisam o primeiro passo da glicólise; a contagem baixa de neutrófilos resulta de apoptose neutrofílica aumentada [18, 35].

2.3.3 GSD II (doença de Pompe)

A GSD tipo II, ou doença de Pompe, também denominada deficiência de maltase ácida ou de alfa-glucosidase ácida, é autossómica recessiva e decorre de mutações no gene GAA; ao contrário das restantes glicogenoses, o glicogénio acumula-se primariamente dentro dos lisossomos e não no citoplasma, e é a segunda causa mais frequente de glicogenose muscular após a GSD V [18]. A enzima sofre modificação pós-traducional extensa — sete N-glicosilações e fosforilação de resíduos de manose que geram o marcador de reconhecimento lisossomal manose-6-fosfato —, o que fundamenta a captação da enzima recombinante pelo recetor de manose-6-fosfato [23]. O gene tem 20 exões em cerca de 20 kb. Mais de 580 mutações no gene GAA são conhecidas, sendo as missense as mais frequentes seguidas de pequenas deleções; existe algum grau de correlação genótipo-fenótipo, com mutações graves (como a deleção do exão 18) associadas à forma infantil e mutações «leaky» associadas à forma do adulto [18, 36]. A mutação mais comum do gene GAA em populações caucasianas com doença de Pompe de início tardio é a variante intrónica NM_000152.5:c.-32-13T>G, que cria um local de splicing aberrante com retenção parcial do intrão, resultando em proteína GAA de tamanho reduzido com atividade residual de até 30% do normal, explicando o fenótipo de início tardio; essa variante responde por aproximadamente 80% dos alelos GAA em adultos caucasianos com doença de Pompe [18]. Em 40 doentes italianos com doença de início tardio, a c.-32-13T>G foi encontrada em 85%, e todos os 22 doentes espanhóis portadores desta variante partilhavam o mesmo haplótipo, compatível com efeito fundador; a deleção del525T (NM_000152.5:c.525del p.(Glu176ArgfsTer45)) e a deleção do exão 18 são comuns nos Países Baixos e noutras populações caucasianas, a NM_000152.5:c.1935C>A p.(Asp645Glu) é a variante comum em doentes chineses e a NM_000152.5:c.2560C>T p.(Arg854Ter) em doentes de ascendência africana [23]. O estado CRIM (ver secção 5) depende do tipo de alelos: em nove doentes com forma infantil, oito eram CRIM-negativos, e na forma do adulto observam-se variantes CRIM-negativas e CRIM-positivas [23].

2.3.4 GSD III (doença de Cori-Forbes)

A GSD tipo III, ou doença de Cori e Forbes, subdivide-se em GSD IIIa com envolvimento hepático e muscular em cerca de 85% dos casos, e GSD IIIb com envolvimento exclusivamente hepático em cerca de 15%, ambas por mutações no gene AGL com herança autossómica recessiva [18]. O AGL tem cerca de 85 kb e 35 exões e codifica uma proteína monomérica de aproximadamente 165 kDa e 1532 aminoácidos, com atividades transferase e glucosidase em locais catalíticos distintos da mesma cadeia; o mesmo gene expressa-se no fígado e no músculo, diferindo as isoformas na região não traduzida; os raros subtipos IIIc e IIId correspondem à perda seletiva da atividade glucosidase ou transferase, respetivamente [26]. As mutações associadas à GSD IIIa ocorrem ao longo de todo o AGL, enquanto duas mutações específicas no exão 3 (c.17_18delAG, designação publicada, = NM_000642.3:c.18_19del p.(Gln6HisfsTer20), e p.Q6X, = NM_000642.3:c.16C>T p.(Gln6Ter)) se associam à GSD IIIb; no International Study on Glycogen Storage Disease type III (ISGSDIII), 86% das mutações identificadas eram não-missense, resultando em proteína truncada [18, 26, 37]. O gene tem 35 exões, 33 deles codificantes (codão de iniciação no exão 3), com dois exões 1 e 2 alternativos não codificantes, hepático e muscular, e a isoforma principal codifica 1532 aminoácidos; em França, as variantes não missense representam mais de 93% dos alelos patogénicos, e três variantes — NM_000642.3:c.3216_3217del p.(Glu1072AspfsTer36), NM_000642.3:c.3980G>A p.(Trp1327Ter) e NM_000642.3:c.256C>T p.(Gln86Ter) — somam um quarto dos alelos identificados; a penetrância é considerada completa [13]. A deficiência de enzima desramificadora leva à acumulação de glicogénio anormal (dextrina-limite), com cadeias externas muito curtas [18].

2.3.5 GSD IV (doença de Andersen) e APBD

A GSD tipo IV, ou doença de Andersen, resulta de mutações no gene GBE1, herança autossómica recessiva, com fenótipos de extrema variabilidade. A deficiência da enzima ramificadora produz um glicogénio anormal, pouco solúvel e com menos pontos de ramificação (poliglucosano), que se acumula em grau variável no fígado, músculo, coração, sistema nervoso e pele; as diferentes manifestações relacionam-se provavelmente com o grau de deficiência enzimática, quase completa nas formas congénitas e com atividade residual significativa na APBD [18]. A análise molecular do gene GBE1 revela correlação genótipo-fenótipo parcial: as formas mais graves estão habitualmente associadas a duas mutações nulas ou grandes deleções, enquanto mutações missense predispõem a fenótipos menos graves; nenhuma das mutações encontradas nas formas congénitas foi encontrada em pacientes adultos [18, 38]. A doença do polissacárido corporal do adulto, denominada pela sigla APBD do inglês adult polyglucosan body disease, é a forma de apresentação adulta da deficiência de GBE1, com predomínio em adultos de ascendência judaica asquenaze portadores da variante fundadora NM_000158.4:c.986A>C p.(Tyr329Ser) [18, 39].

2.3.6 GSD V (doença de McArdle)

A GSD tipo V, ou doença de McArdle, deve-se a mutações no gene PYGM com herança autossómica recessiva; existem três isoformas de glicogénio fosforilase (cérebro/coração, fígado e músculo), codificadas por genes distintos, e a GSD V é causada pela deficiência da miofosforilase [18]. Excecionalmente, uma família francesa foi descrita com mutação dominante em PYGM resultando em conformação aberrante e agregação da miofosforilase com fraqueza muscular proximal e distal permanente no adulto [40]. Mais de 190 mutações patogénicas são conhecidas no gene PYGM. A mutação mais frequente no gene PYGM em populações caucasianas é a p.R50X (NM_005609.4:c.148C>T p.(Arg50Ter)), que responde por 81% dos alelos em pacientes britânicos e 63% em americanos; não foram detetadas correlações genótipo-fenótipo [18, 41]. Um polimorfismo de inserção e deleção do gene da enzima conversora de angiotensina tem sido relatado como modulador fenotípico, influenciando a gravidade da intolerância ao exercício [42].

2.3.7 GSD VI (doença de Hers) e GSD IX (deficiência de fosforilase quinase)

A GSD tipo VI, ou doença de Hers, resulta de mutações no gene PYGL, que codifica a isoforma hepática da glicogénio fosforilase, herança autossómica recessiva, com elevada frequência de variantes missense [18, 43]. A fosforilase quinase (PHK) é um complexo multienzimático formado por quatro tetrâmeros, cada um com subunidades α, β, γ e δ; a subunidade γ é catalítica e as restantes reguladoras, existindo isoformas tecido-específicas de α e γ, e a subunidade δ (calmodulina) é ubíqua [18]. A GSD tipo IX compreende quatro subtipos segundo a subunidade da fosforilase quinase afetada: GSD IXa por mutações em PHKA2 com herança ligada ao X recessiva, subdividida em GSD IXa-1 com envolvimento hepático e eritrocitário e GSD IXa-2 com envolvimento apenas hepático e mutações missense ou pequenas deleções com atividade residual nos eritrócitos; GSD IXb por mutações em PHKB com herança autossómica recessiva e envolvimento hepático e muscular; GSD IXc por mutações em PHKG2, a isoforma gama hepato-testicular, com herança autossómica recessiva e fenótipo potencialmente mais grave com fibrose hepática (numa revisão das mutações de PHKG2, as missense foram as mais comuns, 39%, seguidas das nonsense, 23%); e GSD IXd por mutações em PHKA1 com herança ligada ao X recessiva e miopatia de início na meia-idade, com idade média ao diagnóstico de 44,9 anos, atividade normal de fosforilase quinase em eritrócitos e fígado, e manifestação por cãibras e intolerância ao exercício com creatinoquinase elevada [18, 44, 45]. A forma ligada ao X por défice da subunidade α2 é a mais comum, afetando cerca de três quartos dos doentes com GSD IX [3]; segundo o GeneReviews, PHKA2 responde por 75% dos casos de deficiência hepática de fosforilase quinase (cerca de 6% das suas variantes patogénicas são deleções detetáveis apenas por análise de deleções/duplicações), e PHKB e PHKG2 por cerca de 10% cada, sendo a forma muscular por PHKA1 rara [8]. Nenhum fenótipo foi ainda descrito por mutações em PHKG1 (7p11.2), que codifica a isoforma muscular da subunidade gama [18].

2.3.8 Defeitos da glicólise muscular (GSD VII, X, XII, XIII, XIV)

A GSD tipo VII, ou doença de Tarui, decorre de mutações no gene PFKM, herança autossómica recessiva, com intolerância ao exercício e anemia hemolítica. A GSD tipo X, por deficiência de fosfoglicerato mutase codificada pelo gene PGAM2, tem herança autossómica recessiva e apresenta-se com miopatia esquelética. A GSD tipo XII, por deficiência de aldolase A codificada pelo gene ALDOA, é autossómica recessiva e associa miopatia esquelética a anemia hemolítica. A GSD tipo XIII, por deficiência de beta-enolase codificada pelo gene ENO3, é autossómica recessiva e causa miopatia esquelética. A GSD tipo XIV, por deficiência de fosfoglucomutase-1 codificada pelo gene PGM1, é autossómica recessiva e produz tanto miopatia como características de distúrbio congénito da glicosilação, sendo designada PGM1-CDG do inglês congenital disorder of glycosylation, com manifestações multissistémicas que incluem hipoglicemia, fenda palatina, estrabismo e hipogonadismo hipogonadotrófico além da miopatia [18, 46]. A deficiência de fosfoglicerato quinase (PGK1, ligada ao X) integra o mesmo grupo de defeitos glicolíticos com anemia hemolítica e manifestações neurológicas [18, 47].

2.3.9 Síndrome de Fanconi-Bickel (GSD XI)

A GSD tipo XI, ou síndrome de Fanconi-Bickel, resulta de mutações no gene SLC2A2, que codifica o transportador de glucose GLUT-2, combinando glicogenose hepática com tubulopatia renal proximal tipo síndrome de Fanconi, com glicosúria renal independente da glicemia, aminoacidúria, fosfatúria, hepatomegalia por acumulação de glicogénio e galactose, e atraso de crescimento, com herança autossómica recessiva [3, 18].

2.3.10 Glicogenoses cardíacas e lisossomais não-Pompe: doença de Danon e síndrome PRKAG2

A doença de Danon é causada por mutações no gene LAMP2 (Xq24), que codifica a proteína 2 associada à membrana lisossomal, com herança ligada ao X; o splicing alternativo do gene produz três isoformas, sendo a LAMP-2B a associada à doença, e cerca de 70 mutações diferentes foram identificadas, todas afetando pelo menos a isoforma 2B; a doença foi classificada com as glicogenoses pela presença, na biópsia muscular, de pequenos vacúolos citoplasmáticos com material autofágico e glicogénio, e o defeito celular eleva o stresse oxidativo e conduz a apoptose e fibrose extensa nas fases tardias [18, 32]. A deficiência de AMPK, ou proteína quinase ativada por AMP, é causada por mutações no gene PRKAG2 (7q36), que codifica a subunidade gama-2 da enzima, com herança autossómica dominante com penetrância completa. A AMPK é um sensor energético celular ativado pelo exercício e pelo aumento da razão AMP/ATP, que estimula a oxidação de ácidos gordos, a glicólise e a oxidação da glucose; é um complexo heterotrimérico com uma subunidade catalítica (α) e duas reguladoras (β e γ), e cada isoforma γ contém quatro repetições do domínio cistationina β-sintase (CBS) [18, 48]. Casos de cardiomiopatia glicogénica congénita fatal que haviam sido atribuídos a deficiência de fosforilase b-quinase foram posteriormente reclassificados como decorrentes de mutação ativadora recorrente R531Q (notação histórica, = NM_016203.4:c.1592G>A p.(Arg531Gln)) em PRKAG2, sendo as baixas atividades de PHK medidas nesses corações artefactos ou fenómenos secundários [49].

2.3.11 Síndromes de depleção de glicogénio e miopatias por poliglucosano

As síndromes de depleção muscular de glicogénio incluem a deficiência de glicogenina-1 por mutações em GYG1 e a já referida GSD 0b por mutações em GYS1; em ambas a marca patológica é a depleção profunda de glicogénio muscular na coloração PAS (ácido periódico de Schiff), com predomínio de fibras oxidativas tipo 1 e proliferação mitocondrial, diferindo na patologia cardíaca: ausência de glicogénio nos cardiomiócitos na GSD 0b e material PAS-positivo sem a ultraestrutura normal do glicogénio na deficiência de glicogenina-1 [18, 50]. A GSD tipo XV, ou deficiência de glicogenina-1, é autossómica recessiva por mutações no gene GYG1, manifestando-se em duas formas: depleção de glicogénio muscular com miopatia grave e miocardiopatia no adulto jovem, e miopatia por corpúsculos de poliglucosano sem miocardiopatia, de início adulto tardio, lentamente progressiva. O poliglucosano é uma forma anormal e insolúvel de glicogénio, com menos pontos de ramificação e resistente à digestão pela α-amilase, que se agrega em corpúsculos de poliglucosano, marca patológica destas doenças; o mecanismo de acumulação não está esclarecido, atribuindo-se a disfunção do sistema ubiquitina-proteassoma e/ou da via autofágico-lisossomal [18, 51]. As miopatias por corpúsculos de poliglucosano incluem: a miopatia por corpúsculos de poliglucosano tipo 1 por mutações em RBCK1, que codifica uma ubiquitina ligase E3, apresentando duas formas, uma de início precoce com imunodeficiência fatal e doença hiperinflamatória grave com miocardiopatia dilatada, e outra com fraqueza muscular proximal progressiva e miocardiopatia dilatada sem imunodeficiência [52, 53]; e a miopatia por corpúsculos de poliglucosano tipo 2 por mutações em GYG1, de início adulto tardio, com miopatia progressiva proximal-distal assimétrica raramente associada a miocardiopatia [54]. As variantes de GYG1 identificadas inicialmente em 7 doentes com miopatia por poliglucosano eram missense, nonsense ou de enquadramento, distribuídas ao longo do gene, sendo a mais frequente a variante de splicing NM_004130.4:c.143+3G>C, encontrada em doentes de diferentes origens étnicas; a glicogenina-1 mutada e anormal poderá ser a causa da miocardiopatia, que não ocorre nos doentes com ausência completa da proteína [18, 55].

2.3.12 Glicogenoses cerebrais

As glicogenoses cerebrais compreendem a doença de Lafora por mutações em EPM2A que codifica a laforina (fosfatase do glicogénio) em aproximadamente 50% dos casos, em EPM2B também denominado NHLRC1 que codifica a malina (ubiquitina ligase) em 30 a 40% dos casos, ou raramente em PRDM8 numa forma de início precoce descrita numa única família; e a doença do polissacárido corporal do adulto, denominada pela sigla APBD, que é a forma de apresentação adulta da deficiência de GBE1 com predomínio em adultos de ascendência judaica asquenaze. As variantes de EPM2A e EPM2B produzem fenótipo idêntico, por as duas proteínas atuarem numa via fisiológica comum, e a proteína PRDM8, de função desconhecida, interage com a laforina e a malina [18, 56].

Tabela 2.1 — Doenças por depósito de poliglucosano (adaptada de Walter, Labrune e Laforêt, Tabela 5.3) [18]

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Glicogenoses hepáticas: núcleo semiológico comum

No tocante à apresentação clínica, as glicogenoses hepáticas partilham como núcleo semiológico a hepatomegalia, variando de discreta a volumosa, e a hipoglicemia de jejum de intensidade proporcional à gravidade do bloqueio na libertação de glucose [18]. As deficiências das enzimas de degradação do glicogénio causam hipoglicemia 2 a 3 horas após uma refeição e manifestam-se na lactância e não no período neonatal; a hepatomegalia pode não estar presente no recém-nascido com GSD I ou III, desenvolvendo-se com o tempo à medida que o glicogénio se acumula [57].

3.2 GSD 0a

Na GSD 0a, causada pela deficiência de glicogénio sintase hepática, o fígado não está aumentado e não há acumulação de glicogénio, e o quadro manifesta-se na fase de desmame ou na infância com episódios de hipoglicemia cetósica de jejum, hiperglicemia e glicosúria pós-prandial, crescimento deficiente, baixa estatura e osteopenia em alguns casos; o exame físico é normal; a mutação p.R246X (NM_021957.4:c.736C>T p.(Arg246Ter)) no gene GYS2 é a mais comum em pacientes de origem italiana, mas a doença é considerada subdiagnosticada globalmente [18]. Alguns indivíduos são identificados apenas de forma incidental pela hiperglicemia e glicosúria pós-prandiais. O jejum noturno, ou o jejum associado a infeções intercorrentes, acompanha-se de cetose; a hiperglicemia e a hiperlactatemia moderada pós-prandiais resultam da captação hepática reduzida de glucose, e podem encontrar-se hiperlipidemia e elevação das transaminases [18]. O perfil distingue-se por hipoglicemia, aumento de acetoacetato e 3-hidroxibutirato, alanina e lactato baixos e ausência de resposta ao glucagon em jejum, contrastando com normo ou hiperglicemia, hiperlactatemia e aumento de lactato após glucagon no estado alimentado; a prova de tolerância à glucose provoca hiperglicemia e acidemia láctica marcada, e a doença é frequentemente confundida com hipoglicemia cetósica idiopática [3].

3.3 GSD I (Ia e Ib)

A GSD tipo I apresenta-se geralmente desde os primeiros meses de vida com abdome protuberante por hepatomegalia volumosa, fácies característica com bochechas proeminentes — denominada fácies de boneca ou doll-like face — e membros delgados, hipoglicemia grave de jejum com tolerância ao jejum extremamente curta de apenas 2 a 3 horas, acidose láctica, hipertrigliceridemia, hiperuricemia e elevação discreta das transaminases hepáticas, sem a transaminite grave observada na GSD III [18]. Os doentes parecem habitualmente normais ao nascer, embora a hepatomegalia e a hipoglicemia possam estar presentes no período neonatal; os sintomas hipoglicémicos tendem a surgir por volta dos 3 a 4 meses, quando o lactente começa a dormir a noite inteira, e muitos lactentes apresentam vómitos ou convulsões matinais aliviados pela alimentação [30]. As crianças mais gravemente afetadas podem apresentar taquipneia e irritabilidade como manifestações de acidose metabólica. A hepatomegalia pode ser muito volumosa mas não necessariamente aparente ao exame pela resistência abdominal aumentada; é frequente o fígado ser palpável até à crista ilíaca na primeira infância, com postura lordótica e marcha de base alargada, e os rins estão igualmente aumentados [18, 30]. A baixa estatura é proporcionada e a puberdade é frequentemente atrasada; as crianças toleram graus de hipoglicemia que habitualmente causariam convulsões, possivelmente pela utilização cerebral de lactato e corpos cetónicos e pela cronicidade da hipoglicemia, e o desenvolvimento cognitivo é normal na ausência de episódios de encefalopatia hipoglicémica grave; num estudo de 19 doentes, as alterações eletroencefalográficas e dos potenciais evocados correlacionaram-se inversamente com a adesão ao tratamento, e as alterações da ressonância magnética encefálica em 7 doentes com a hipoglicemia neonatal, sem compromisso do desenvolvimento intelectual [30].

Sem tratamento adequado, surgem progressivamente adenomas hepatocelulares benignos — habitualmente na segunda ou terceira décadas, múltiplos e com risco de hemorragia — com risco de malignização para carcinoma hepatocelular; nefromegalia bilateral com evolução para glomerulosclerose, microalbuminúria, proteinúria, nefrocalcinose, litíase e eventual insuficiência renal; gota e artropatia por hiperuricemia, sendo a gota sintomática rara antes da adolescência; pancreatite por hipertrigliceridemia; osteopenia e osteoporose; distúrbios da coagulação por disfunção plaquetária e redução do fator de von Willebrand com manifestações clínicas de epistaxe frequente, menorragia e equimoses; e hipertensão arterial sistémica secundária à nefropatia em adultos [18, 30]. Os adenomas volumosos podem causar dor abdominal, hemorragia ou rutura, e a produção tumoral de hepcidina pode provocar anemia refratária grave [18]. Outras manifestações descritas incluem xantomas cutâneos (nádegas, ancas, cotovelos e joelhos) relacionados com a hipertrigliceridemia, lesões retinianas paramaculares amareladas e planas sem repercussão visual, plasma de aspeto leitoso e pseudo-hiponatremia por redução da fração aquosa do plasma na hiperlipidemia grave, cetonúria precoce com jejum mínimo — a GSD I é uma das poucas situações com cetonúria no período neonatal —, acidúria dicarboxílica, e síndrome de Fanconi renal em alguns doentes [30]. Hipertensão arterial pulmonar foi descrita num pequeno número de pacientes com GSD I, a maioria com outros fatores de risco concomitantes. Pacientes adultos com GSD Ia apresentam risco aumentado de resistência à insulina e síndrome metabólica, relacionados à acumulação microssomal de glucose-6-fosfato que aumenta a atividade da 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase; esse risco não está presente na GSD Ib, em que a glucose-6-fosfato no retículo endoplasmático está reduzida [18, 58]. Hipogonadismo hipogonadotrófico foi relatado em 3 pacientes do sexo masculino com GSD Ib e num com GSD Ia, provavelmente pela elevação do cortisol suprimindo a libertação de hormona libertadora de gonadotrofinas [59]. Colite inflamatória semelhante à doença de Crohn ocorre na GSD Ib com histologia de cólon e delgado comprometidos; por outro lado, uma forma de colite de intestino grosso foi descrita em adultos com GSD Ia, diferente da da GSD Ib, possivelmente relacionada com alterações da flora intestinal pelo tratamento prolongado com amido de milho cru, com resolução habitualmente ao tratamento com ácido aminossalicílico [18, 60]. Rara complicação é o carcinoma de células renais papilífero em adultos jovens com GSD Ia [61].

A GSD Ib agrega a todos os achados hepatometabólicos da GSD Ia a neutropenia com disfunção funcional dos neutrófilos, resultando em infeções bacterianas graves e recorrentes, úlceras orais e genitais, periodontite grave, doença inflamatória intestinal com histologia de delgado e cólon semelhante à doença de Crohn, e esplenomegalia secundária ao uso do fator estimulador de colónias de granulócitos, denominado G-CSF [18]. O mecanismo subjacente da disfunção neutrofílica na GSD Ib é a acumulação intracelular do análogo estrutural 1,5-anidroglucitol-6-fosfato, também chamado 1,5-AG6P, nos neutrófilos, que inibe as hexoquinases de baixo Km e compromete as funções metabólicas e de defesa do neutrófilo [35, 62]. A neutropenia pode não ser evidente na lactância: entre 288 doentes com GSD I, 57 tinham GSD Ib e 54 destes neutropenia, habitualmente documentada no primeiro ano de vida mas por vezes apenas entre os 6 e os 9 anos, mais frequentemente intermitente do que persistente; a função neutrofílica foi anormal em todos os 18 doentes estudados, registaram-se infeções periorais em 37, perianais em 27 e diarreia prolongada em 23, e a doença inflamatória intestinal não foi observada na ausência de neutropenia; foram descritos doentes japoneses com GSD Ib sem neutropenia [30]. A prevalência de autoimunidade tiroideia e de hipotiroidismo está aumentada na GSD Ib, em associação com função anormal das células T, e cerca de metade das mulheres com GSD I tem ciclos menstruais irregulares, por vezes com menorragia potencialmente fatal [4].

O PNDS francês da GSD I (Haute Autorité de Santé, 2022) acrescenta dados de história natural e de frequência das complicações. A perda de atividade da glucose-6-fosfatase é, em regra, superior a 90%; défices parciais dão quadros mais ligeiros, com risco de diagnóstico tardio, e a revelação na idade adulta, excecional, faz-se por adenomas hepáticos múltiplos, carcinoma hepatocelular, crise de gota ou hiperlipidemia, e não por hipoglicemia; em lactentes com tolerância ao jejum quase normal, o atraso de crescimento isolado, com pedidos regulares de alimentação noturna, pode ser a única manifestação [14]. Foi demonstrada acumulação de glicogénio no intestino de todos os doentes, e as queixas digestivas da GSD Ia (dor, distensão, diarreia) têm sido subvalorizadas face às da GSD Ib; no rim, ao contrário do fígado, há inflamação com fibrose intersticial e glomerular, com ativação do sistema renina-angiotensina, à semelhança da nefropatia diabética [14]. Os adenomas atingem mais de 70% dos doentes com mais de 25 anos, surgem habitualmente na segunda ou terceira década (o mais precoce descrito por volta dos 3 anos e meio), são múltiplos em dois terços dos casos e distribuem-se pelos dois lobos; a trigliceridemia acima de 5,7 mmol/L (5 g/L) parece associar-se ao seu aparecimento, e a frequência de carcinoma hepatocelular entre os doentes com adenomas situa-se entre 10 e 16%, sem marcador biológico de transformação (há carcinomas com alfa-fetoproteína normal e subidas de alfa-fetoproteína sem carcinoma) [14]. A dor intensa de um adenoma, com necessidade de analgésicos de nível 3, impõe avaliação urgente em centro especializado pelo risco hemorrágico [14]. O envolvimento renal atinge 40 a 70% dos doentes e evolui em duas fases — hiperfiltração e depois microalbuminúria; mais tarde, descida da filtração glomerular com proteinúria por glomerulosclerose segmentar e focal e, mais raramente, hipertensão —, com litíase multifatorial (hiperuricemia, hipocitratúria, hipercalciúria) e, excecionalmente, síndrome de Toni-Debré-Fanconi; os quistos renais surgem tardiamente em cerca de 20% dos doentes, de ambos os sexos, e associam-se em quase metade dos casos a insuficiência renal [14]. As cáries são menos frequentes do que na população geral, pela restrição de açúcares cariogénicos, mas as anomalias do desenvolvimento dentário (atraso, agenesias, alterações de forma) exigem com frequência ortodontia [14]. A hipertensão arterial pulmonar foi descrita em menos de vinte doentes, sobretudo adultos, e causou várias mortes; a fisiopatologia implicaria a serotonina associada a outro fator de risco [14]. Na esfera endócrina, o aspeto ecográfico de ovário poliquístico foi constante após os 5 anos numa série de 13 doentes com GSD Ia, sem hiperandrogenismo clínico ou biológico, com hiperinsulinismo moderado apenas na idade adulta; na GSD Ib descreveram-se défices parciais adquiridos de hormona do crescimento de origem autoimune, com anticorpos anti-hipófise dirigidos às células somatotróficas, e hipotiroidismo autoimune; a diabetes é rara, secundária a pancreatites repetidas ou a insulinorresistência na obesidade, enquanto a hiperglicemia pós-prandial é menos rara [14]. No osso, um estudo densitométrico de 38 doentes (2014) mostrou osteopenia generalizada, atribuída na GSD Ia à má adesão e a fatores nutricionais e associada, na GSD Ib, à idade de início do G-CSF; descreve-se um perfil de osso adinâmico, com 25-OH-vitamina D e paratormona baixas e hipercalciúria [14]. As sequelas neurológicas (lesões occipitais e dos núcleos da base na ressonância, epilepsia sequelar) limitam-se aos doentes com hipoglicemias graves e prolongadas [14].

Na GSD Ib, a neutropenia faz parte do quadro e não é uma complicação: é profunda (habitualmente abaixo de 500/mm³), por vezes flutuante, com mielograma sem défice quantitativo da linha granulocítica, e expõe a infeções quase exclusivamente bacterianas (Staphylococcus aureus, estreptococos, bacilos Gram-negativos como Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa) cutâneas, urinárias, otorrinolaringológicas, pulmonares e do sistema nervoso central, com frequência invulgar de abcessos cerebrais, mas não a infeções virais ou fúngicas; no registo francês das neutropenias, 5 dos 38 doentes incluídos morreram de infeção [14]. A doença intestinal semelhante à doença de Crohn atinge 75 a 90% dos doentes, com lesões segmentares ileais ou ileocólicas, lesões perianais frequentes (fissuras, úlceras, abcessos, fístulas) e aftas que podem ser a única manifestação; a diarreia reduz a absorção da glucose e do amido e encurta a tolerância ao jejum [14]. As úlceras orais neutropénicas resolvem em uma a duas semanas, e a doença periodontal (gengivite na criança, periodontite com perda óssea alveolar no adulto) acompanha a gravidade da neutropenia e pode levar à perda dentária precoce [14]. O risco espontâneo de leucemia é baixo, mas real, e aumenta com o G-CSF, embora menos do que noutras neutropenias congénitas [14].

3.4 GSD III

A GSD tipo III manifesta-se na infância — habitualmente no primeiro ano, com crescimento deficiente, atraso dos marcos motores e distensão abdominal — com hepatomegalia que pode ser muito volumosa e cruzar a linha mediana (podendo ser confundida com hepatoesplenomegalia), hipoglicemia de jejum de intensidade moderada com tolerância ao jejum superior à da GSD I, que pode não ser sintomática na apresentação inicial, cetose de jejum proeminente sem hiperlactatemia de jejum embora haja discreta elevação do lactato pós-prandial, hiperlipidemia e transaminases acentuadamente elevadas, e creatinoquinase elevada nos pacientes com subtipo IIIa, frequentemente antes do início dos sintomas musculares; o ácido úrico não está elevado [18, 37]. A hepatomegalia é a manifestação de apresentação em cerca de 98% dos casos e o atraso de crescimento ou a baixa estatura em cerca de 49%, e as transaminases antes do tratamento situam-se frequentemente em torno de 500 U/L — elevação que nenhuma outra glicogenose atinge [6]. Ao contrário da GSD I, pode existir esplenomegalia ligeira, os rins não estão aumentados — a avaliação imagiológica do tamanho renal ajuda a distinguir os tipos I e III — e não há diátese hemorrágica nem xantomas [26]. A biópsia hepática evidencia acumulação de glicogénio citoplasmático em vacúolos não delimitados por membrana e fibrose periportal, sem infiltração gorda [18, 26]. O fígado pode normalizar parcial ou totalmente após a puberdade. A hipertrigliceridemia melhora com a idade [63]. Ovários policísticos são comuns nas mulheres com GSD III mas a fertilidade parece preservada e gestações bem-sucedidas foram descritas [64]. Resistência à insulina com diabetes de início na meia-idade pode ocorrer em pacientes mais velhos. A densidade mineral óssea está reduzida, com incidência aumentada de fraturas em crianças [65]. No adulto, a miopatia progride com fraqueza e atrofia muscular proximal e distal — frequentemente notória nos interósseos e na eminência tenar, por vezes sugerindo doença de Charcot-Marie-Tooth —, intolerância ao exercício sem cãibras nem mioglobinúria, e eventualmente comprometimento cardíaco com hipertrofia ventricular esquerda e risco de arritmias letais; a hipertrofia ventricular é comum, mas a miocardiopatia sintomática é rara, embora tenham sido descritas insuficiência cardíaca congestiva e morte súbita [18, 26]. Ao contrário da GSD I, a doença renal não é uma complicação a longo prazo [18]. A cirrose hepática com hipertensão portal, a insuficiência hepática terminal por fibrose e o carcinoma hepatocelular são complicações potencialmente fatais em casos de controlo inadequado. Os adenomas hepáticos ocorrem mas são menores e menos frequentes que na GSD I [18]. Numa série de 44 doentes, nenhum tinha ecografia hepática normal na terceira década, e a cirrose e a insuficiência hepática progressivas foram descritas com maior frequência no Japão [26].

O PNDS francês da GSD III (Haute Autorité de Santé, 2021) acrescenta dados de frequência e de semiologia. Cerca de 85% dos doentes têm envolvimento hepático e muscular (IIIa) e 15% apenas hepático (IIIb); a apresentação é a hepatomegalia (98%), com hipoglicemia (53%) e atraso de crescimento (49%), a idade mediana de apresentação varia, nas séries, entre alguns meses e os 8 anos, e podem ocorrer infeções recorrentes [13]. A hepatomegalia estabiliza por vezes na puberdade e pode deixar de ser palpável no adulto, provavelmente pelo aumento da fibrose; uma série retrospetiva de 2017 estimou em cerca de 15% o risco de doença hepática grave no adulto [13]. A miopatia inicia-se muitas vezes na infância por fatigabilidade ao esforço ou sinal de Gowers, por vezes com hipoglicemia de esforço; a perda precoce de destreza manual (letra imprecisa), a redução da força de preensão, a amiotrofia das mãos nos casos graves e o défice precoce do tibial anterior (dificuldade na marcha sobre os calcanhares) são característicos; o défice agrava-se habitualmente a partir da quarta década, a canadiana é por vezes necessária e a cadeira de rodas é excecional, depois dos 40 a 50 anos; o envolvimento respiratório é excecional e não há rabdomiólise aguda, com creatinoquinase moderada e crónica [13]. A ressonância muscular mostra envolvimento simétrico, mais precoce nos gastrocnémios e seguido dos extensores torácicos, glúteos e semitendinoso; numa série de 16 doentes estudados por protocolo eletromiográfico padronizado não houve sinais de neuropatia, e a fraqueza distal é de origem muscular [13]. A hipertrofia ventricular esquerda tem prevalência de 27 a 86%, conforme a idade e os critérios das coortes, e é habitualmente simétrica (razão entre as espessuras septal e posterior inferior a 1,3), com fração de ejeção raramente reduzida, disfunção diastólica frequente, obstrução intraventricular sobretudo medioventricular e, excecionalmente, aneurisma apical; o eletrocardiograma é anormal em mais de 80% dos doentes (critérios de hipertrofia, ondas R amplas nas precordiais direitas, ondas Q inferolaterais, ondas T negativas assimétricas), sem perturbações da condução nem pré-excitação, ao contrário de outras glicogenoses cardíacas; a histologia mostra glicogénio nos cardiomiócitos sem desorganização das fibras, diferente da miocardiopatia sarcomérica, e foram descritas mortes súbitas entre os 4 meses e os 36 anos, sem documentação do mecanismo rítmico [13]. O excesso de peso atinge cerca de 25% dos adultos, a diabetes tipo 2 é frequente, o aspeto de ovário poliquístico é comum sem efeito demonstrado na fertilidade, e a osteopenia resulta da soma da miopatia, do desequilíbrio metabólico e da cetose crónica [13]. Na coorte internacional ISGSDIII, 3% dos doentes tinham inteligência considerada baixa ou limítrofe, e os perfis cognitivos revelam défices de cognição social e das funções executivas, sem alterações na ressonância encefálica [13].

3.5 GSD IV

A GSD tipo IV exibe espectro fenotípico excecionalmente amplo, desde a morte in utero à apresentação no adulto, com subtipos que se sobrepõem [18]. A forma hepática progressiva da infância apresenta-se nos primeiros meses de vida com hepatomegalia, falha de crescimento, cirrose biliar progressiva, hipertensão portal e insuficiência hepática terminal, com morte habitual antes dos 5 anos sem transplante hepático; a biópsia hepática e muscular revela hepatócitos e células musculares com inclusões PAS-positivas resistentes à diástase, indicando glicogénio anormal insolúvel, e fibrose intersticial. A hipoglicemia de jejum é invulgar, exceto na insuficiência hepática terminal, e as transaminases estão elevadas quando há envolvimento hepático [18]. A forma hepática não progressiva da infância apresenta hepatomegalia e disfunção hepática, hipotonia e miopatia, mas a doença hepática estabiliza-se, com sobrevida na vida adulta. As formas neuromusculares incluem a forma congénita com perdas fetais, sequência de acinesia fetal (FADS, fetal akinesia deformation sequence), hidropsia fetal, artrogripose e morte perinatal, ou miopatia congénita grave semelhante à atrofia muscular espinhal, com ou sem miocardiopatia; a forma juvenil com miopatia e miocardiopatia com risco de morte súbita; e a forma de início adulto denominada doença do polissacárido corporal do adulto, com degeneração progressiva central e periférica, descrita em detalhe na subsecção 3.16, ou, mais raramente, miopatia [18, 66]. A forma neuromuscular da infância é rara e de curso variável, desde doença ligeira com início na segunda década até curso progressivo com morte na terceira década [67].

3.6 GSD VI

A GSD tipo VI, ou doença de Hers, é geralmente uma glicogenose hepática de curso benigno, frequentemente detetada de maneira incidental por hepatomegalia ao exame físico ou por transaminases levemente elevadas. Alguns pacientes apresentam hipoglicemia cetósica sintomática e retardo do crescimento na infância, mesmo sem hepatomegalia evidente, com resolução habitual na adolescência; a maioria dos adultos é assintomática [18, 68]. A cetose com ou sem hipoglicemia pode surgir com o jejum, e nas variantes mais graves podem ocorrer hipoglicemia recorrente e hiperlactatemia pós-prandial; o lactato plasmático de jejum, o ácido úrico e a creatinoquinase são normais [18, 69]. Raramente ocorrem adenoma hepático, fibrose hepática leve, miocardiopatia discreta e, em casos isolados (um único doente relatado), carcinoma hepatocelular [68, 70]. Hipertrigliceridemia pode persistir na vida adulta [71].

3.7 GSD IX

A maioria dos doentes com GSD IX tem um quadro relativamente benigno, com hepatomegalia frequentemente detetada de forma incidental, podendo existir baixa estatura, hipoglicemia de jejum e cetose, com elevação das transaminases, colesterol e triglicéridos e lactato e ácido úrico normais, e resolução habitual dos sinais e sintomas na idade adulta [18]. O subtipo GSD IXc, por mutações em PHKG2, pode ter curso mais grave com risco aumentado de fibrose hepática e cirrose [72]; o adenoma hepático foi descrito, é muito raro e associa-se sobretudo a esse subtipo, e a fibrose com progressão para cirrose, documentada nas formas por PHKG2 e PHKA2, pode surgir após um período de aparente quiescência, o que impõe vigilância hepática prolongada [8]. A GSD tipo IX, numa revisão sistemática publicada em 2025 com 400 pacientes, revelou que a doença não é tão benigna quanto historicamente descrita: hepatomegalia foi observada em 91,7% dos casos de GSD IXc, as transaminases elevadas foram frequentes em IXa, IXb e IXc, e o subtipo IXc mostrou-se o mais grave com risco significativo de progressão para cirrose [45, 72]. O subtipo IXd, ligado ao X, apresentou diagnóstico médio em 44,9 anos com manifestação muscular por cãibras e intolerância ao exercício, atividade normal de fosforilase quinase em eritrócitos e fígado, e resposta variável do lactato no teste de exercício não isquémico. A doença exige seguimento multidisciplinar ao longo da vida, incluindo avaliação cardiológica nos subtipos IXb e IXd; um doente com IXb foi descrito com miocardiopatia ligeira [45, 68]. Numa colaboração internacional publicada em 2025, que descreveu 14 novos casos de deficiência muscular de fosforilase quinase por PHKA1 (12 do sexo masculino e 2 do sexo feminino), comparados com 18 casos publicados e 16 casos do programa All of Us, predominaram os sintomas miopáticos de esforço, com idade de início variável; a biópsia muscular mostrou acumulação de glicogénio e aumento de gotículas lipídicas, sugestivo de disfunção mitocondrial e mitofagia, e os autores recomendam manter elevada suspeição mesmo com creatinoquinase normal [73].

3.8 Síndrome de Fanconi-Bickel

A síndrome de Fanconi-Bickel apresenta-se na lactância e infância com hepatomegalia por acumulação hepático de glicogénio e galactose, glicosúria renal tubular independente da glicemia, aminoacidúria, fosfatúria, galactosúria, hipofosfatemia, raquitismo hipofosfatémico e atraso grave do crescimento. A tolerância oral à glucose é comprometida pela incapacidade do GLUT-2 de captar glucose para a célula beta pancreática, resultando em hiperglicemia pós-prandial, porém sem hipoglicemia típica de jejum. Os doentes apresentam intolerância à galactose e, à semelhança da GSD I, hiperlipidemia e hiperuricemia [3, 18].

3.9 GSD II (doença de Pompe)

A doença de Pompe apresenta-se como espectro clínico contínuo, com formas infantil, juvenil e do adulto definidas pela idade de início, ritmo de progressão e extensão do envolvimento orgânico [18]. A forma infantil clássica manifesta-se antes dos 6 meses de vida — frequentemente nos primeiros 2 meses — com hipotonia grave, síndrome do lactente flácido, cardiomiopatia hipertrófica maciça com intervalo PR curto e complexos QRS gigantes no eletrocardiograma, macroglossia, dificuldade de sucção e deglutição, disfunção do músculo liso, hepatomegalia discreta, perda auditiva e atraso no desenvolvimento motor; sem tratamento, a maioria morre antes do primeiro ano de vida por insuficiência cardiorrespiratória ou pneumonia aspirativa [18, 32, 74]. A hipertrofia afeta ambos os ventrículos, com espessamento parietal acentuado que pode associar-se a obstrução da câmara de saída ventricular esquerda, e o eletrocardiograma mostra complexos QRS largos e de alta voltagem, com frequência acompanhados de sinais de pré-excitação [32]. A macroglossia, presente em menos de metade dos doentes, associada a hipotonia, abdome protuberante e por vezes hérnia umbilical, pode sugerir hipotiroidismo ou síndrome de Down; a massa muscular é normal mas os músculos podem ter consistência dura, e os reflexos osteotendinosos estão diminuídos ou ausentes [23]. Numa série de 20 doentes neerlandeses e 133 casos da literatura, a idade mediana de morte foi de 7,7 e 6 meses, respetivamente, e apenas 5% e 8% sobreviveram para além do primeiro ano [23, 74]. A forma infantil não clássica apresenta hipertrofia ventricular esquerda sem obstrução da câmara de saída e morte mais tardia, habitualmente por doença pulmonar relacionada com a miopatia [23]. As formas juvenis são caracterizadas por miopatia esquelética predominante com comprometimento motor e respiratório progressivo, podendo mimetizar a distrofia muscular de Duchenne em meninos pela hipertrofia dos gastrocnémios, com evolução gradual para dependência de ventilador ou cadeira de rodas, lordose ou escoliose [18, 23]. A forma do adulto, com início na terceira ou quarta décadas de vida, manifesta-se como fraqueza dos músculos do tronco e proximais dos membros, padrão similar às distrofias de cinturas, com envolvimento diafragmático progressivo que pode ser a manifestação inicial — por vezes como apneia do sono ou insuficiência respiratória aguda; na forma adulta o coração geralmente não é afetado, explicado pelos diferentes limiares críticos de acumulação lisossomal em cada órgão quando existe atividade residual significativa [18, 75]. A ptose palpebral, a dor lombar, o envolvimento precoce dos músculos paraespinhais e a incontinência urinária são sinais adicionais descritos [23]. A causa mais comum de morte em adultos é a insuficiência respiratória. Complicações vasculares incluem aneurismas intracranianos e arteriopatia dilatativa da artéria basilar (dolicoectasia) por acumulação de glicogénio nas células musculares lisas vasculares, com acidentes vasculares cerebrais como causa de morte mais rara [76, 77]; alguns adultos com doença de início tardio desenvolvem arteriopatia com dilatação da aorta torácica ascendente, e o ecocardiograma sem medição específica do diâmetro da aorta torácica pode não ser suficiente para a detetar [5]. Na nomenclatura atual do GeneReviews, a forma infantil é definida pelo início antes dos 12 meses com miocardiopatia, sendo designadas de início tardio as restantes formas, incluindo as de início antes dos 12 meses sem miocardiopatia [5]. Em sobreviventes de longo prazo em terapia de reposição enzimática, um fenótipo emergente de envolvimento do sistema nervoso central tem sido descrito, incluindo aneurismas e comprometimento cognitivo, apontando para um componente de doença do sistema nervoso central que se torna aparente quando a sobrevida é prolongada pelo tratamento [78]. A doença de Pompe distingue-se das restantes glicogenoses por não apresentar alterações na bioquímica de rotina além da creatinoquinase e das transaminases: não há hipoglicemia, e o lactato, o ácido úrico e os lípidos são normais [23].

Na vertente neuromuscular da forma de início tardio, o exame mostra fraqueza mais proximal do que distal, com a cintura pélvica mais atingida do que a escapular; a fraqueza dos músculos abdominais e do diafragma pode estar presente desde cedo, e foram descritos winging escapular, atrofia dos músculos paraespinhais, fraqueza de distribuição escapuloperoneal e envolvimento facial com fraqueza ou ptose uni ou bilateral; não há miotonia clínica, embora a miotonia elétrica seja frequente, e a fadiga dos músculos mastigadores, a fraqueza e o aumento de volume da língua e a redução do encerramento labial dificultam a mastigação e a deglutição, com ingestão proteica e calórica insuficiente e catabolismo proteico muscular endógeno [79]. Numa série observacional, a fraqueza proximal dos membros foi o sintoma de apresentação em 93% dos doentes [79]. Segundo o GeneReviews, a fraqueza proximal progressiva, predominante nos membros inferiores, está presente em cerca de 95% dos doentes não tratados e associa-se a intolerância ao exercício, dispneia de esforço, ortopneia, apneia do sono, hiperlordose e/ou escoliose, sinal de Gowers, reflexos osteotendinosos diminuídos, contraturas articulares, dor crónica, infeções respiratórias de repetição e sintomas gastrointestinais semelhantes aos do intestino irritável; a hepatomegalia e a macroglossia surgem nas formas de início na infância e juvenis [5]. Muitos adultos recordam dificuldades na prática desportiva desde a infância, e mais tarde a fadiga, a dificuldade em levantar-se de uma cadeira, em subir escadas e em caminhar motivam a consulta; a progressão é tanto mais rápida quanto mais precoce o início dos sintomas, e a perda de marcha por fraqueza dos membros inferiores conduz frequentemente ao uso de cadeira de rodas [5]. O envolvimento respiratório manifesta-se muitas vezes, em primeiro lugar, por episódios repetidos de traqueobronquite e pneumonia, consequência da fraqueza dos músculos expiratórios e da tosse ineficaz, seguidos de redução dos volumes pulmonares e de perturbação respiratória do sono com hipoventilação e dessaturação noturnas [79]. Num estudo prospetivo de 17 crianças e 75 adultos, 74% dos doentes (53% das crianças) tinham algum grau de disfunção respiratória e 38% tinham fraqueza diafragmática evidente; o sexo masculino, a fraqueza muscular esquelética grave e a duração prolongada da doença foram os principais preditores de pior evolução respiratória, e a capacidade vital em decúbito dorsal diminuiu em média 1,2 pontos percentuais por ano [80]. A escoliose é frequente, sobretudo nas formas de início infantil ou na infância, e associa-se a maior risco de dependência de ventilação invasiva; acumulam-se igualmente dados sobre osteoporose avançada em adultos [5]. Do ponto de vista cardiovascular, foram identificadas alterações de condução significativas em 4 de 131 adultos com forma tardia, e numa série de 30 doentes com forma tardia observaram-se anomalias arteriais em 23: arteriopatia dilatativa em 19 (8 com dilatação das artérias da circulação anterior), dolicoectasia vertebral em 17, estenoses arteriais em 14 e aneurismas em 7; a ectasia das artérias basilar e carótida interna pode manifestar-se por acidentes isquémicos transitórios e paralisia do terceiro nervo craniano [5]. Numa coorte internacional de 268 adultos não tratados, a mediana de idade ao diagnóstico foi de 38 anos e a sobrevida mediana após o diagnóstico de 27 anos; os 23 doentes que faleceram antes da ERT tinham mediana de idade à morte de 55 anos (intervalo de 23 a 77), e a sobrevida a 5 anos foi de 95% nos doentes sem cadeira de rodas nem suporte respiratório, contra 74% nos que dependiam de ambos [81].

Na forma infantil não tratada e diagnosticada antes da era do rastreio neonatal, o reconhecimento clínico ocorria numa mediana de idade de 4 meses, e as frequências dos achados à apresentação eram: cardiomegalia em 92 a 100%, hipertrofia ventricular esquerda em 83 a 100%, miocardiopatia (habitualmente hipertrófica) em 88%, hipotonia ou fraqueza muscular em 52 a 96%, hepatomegalia em 29 a 90%, dificuldade respiratória em 41 a 78%, sopro cardíaco em 46 a 75%, macroglossia em 29 a 62%, dificuldades alimentares em 57%, má progressão ponderal em 53% e ausência de reflexos osteotendinosos em 33 a 35% [5]. A cardiomegalia pode reduzir o volume pulmonar e causar atelectasias e, por vezes, compressão brônquica [5]. Nos lactentes tratados, o início da ERT antes das 2 semanas de vida associa-se a melhor função motora grossa aos 12 meses, mas o seguimento revelou envolvimento muscular esquelético progressivo com a idade, sobretudo quando a ERT, ou a dose mais elevada, foi iniciada mais tarde; a ERT reduz a massa cardíaca e melhora a fração de ejeção (com possível descida transitória nas primeiras semanas), aumenta o intervalo PR e reduz a voltagem ventricular esquerda; a maioria dos doentes já dependentes de ventilador mantém essa dependência após o início da ERT [5]. Numa coorte de doentes tratados com ERT entre os 15 e os 22,5 anos foram descritas alterações na ressonância magnética cerebral e declínio do quociente de inteligência global, do quociente de realização e da velocidade de processamento, e cerca de metade dos doentes com forma infantil sob ERT prolongada desenvolveu arritmias cardíacas [5].

O PNDS francês da doença de Pompe (2016), redigido pelas filières FILNEMUS e G2M, estima a prevalência em 1 por 40 000, variável com a população, conta menos de 200 doentes em França em 2016, refere uma razão entre sexos equilibrada e descreve quatro formas de um contínuo: a infantil clássica, diagnosticada entre os 0 e os 9 meses por insuficiência respiratória, cardiomegalia (miocardiopatia hipertrófica, por vezes de início pré-natal) ou hipotonia, com antecedentes de infeções respiratórias de repetição, hipomobilidade, dificuldades alimentares precoces, atraso de crescimento, arreflexia, hepatomegalia e macroglossia, e morte habitualmente antes dos 12 meses sem tratamento; a infantil atípica, com início no primeiro ano, atingimento cardíaco mais moderado e sobrevida mais longa; a juvenil, com diagnóstico entre o primeiro ano e a idade adulta, fraqueza das cinturas e axial, atraso motor sem atingimento cognitivo, perturbações respiratórias e da deglutição e atingimento cardíaco em menos de 5%, ligeiro; e a do adulto, habitualmente depois dos 20 anos [15]. Na forma juvenil, o declínio da capacidade vital funcional sem tratamento foi estimado em 5% por ano e o prognóstico depende sobretudo do atingimento diafragmático, que é precoce [15]. No adulto, o PNDS acrescenta à miopatia das cinturas a marcha bamboleante com hiperlordose, a escápula alada por vezes assimétrica, a amiotrofia precoce dos flexores do pescoço, dos eretores da coluna e dos abdominais, e, mais raramente, retrações dos tricípites surais e dos músculos paravertebrais e cervicais (síndrome da coluna rígida), ptose e disartria ou disfagia por fraqueza ou aumento da língua; as mialgias, as cãibras, as lombalgias e a fadiga são frequentes e podem preceder a fraqueza em vários anos, e o atingimento respiratório pode ser inaugural, com dispneia, ortopneia de primeiro decúbito sugestiva de fraqueza diafragmática e sinais de sono fragmentado ou de hipercapnia (sono não reparador, sonolência diurna, cefaleias matinais, perturbação cognitiva) [15]. Os sintomas digestivos (refluxo gastroesofágico, diarreia crónica, incontinência fecal, meteorismo, obstipação) têm frequência mal conhecida mas impacto funcional relevante, e o atingimento cardíaco do adulto é raro e ligeiro (hipertrofia ventricular esquerda concêntrica não obstrutiva, perturbações da condução moderadas); alguns doentes identificados por rastreio familiar mantêm-se assintomáticos durante muitos anos, e a doença deve ser considerada perante qualquer défice das cinturas, por ser fácil de rastrear e ter tratamento [15].

3.10 GSD V (doença de McArdle)

A GSD tipo V, ou doença de McArdle, a glicogenose muscular mais frequente, manifesta-se tipicamente na infância ou adolescência com intolerância ao exercício, mialgia e rigidez muscular desencadeadas pelo esforço físico e aliviadas pelo repouso; o diagnóstico é frequentemente omitido em idade precoce porque as crianças afetadas são consideradas «preguiçosas» [18]. Os padrões de exercício mais provocativos são o exercício isométrico breve e intenso, como levantar pesos, e o exercício dinâmico sustentado, como correr ou subir uma encosta; o exercício moderado, como caminhar em terreno plano, é habitualmente bem tolerado. O fenómeno do segundo fôlego, considerado patognomónico da doença, consiste na capacidade do paciente de retomar o exercício com menor dor e fadiga após breve repouso inicial, explicado pelo redirecionamento metabólico para a utilização de glucose livre circulante e de ácidos gordos quando o glicogénio muscular local se esgota; corresponde a uma melhoria acentuada da tolerância ao exercício cerca de 10 minutos após o início de exercício aeróbico envolvendo grandes massas musculares [18, 82]. A mioglobinúria por rabdomiólise ocorre em cerca de 50% dos pacientes durante esforços excessivos e representa o principal risco de insuficiência renal aguda por necrose tubular. A creatinoquinase sérica está consistentemente elevada mesmo em repouso e pode atingir de 100 000 a 1 000 000 UI/L durante episódios de rabdomiólise. Cerca de 35% dos pacientes com mais de 40 anos desenvolvem fraqueza e atrofia muscular proximal permanente, podendo ser proximal simétrica ou escápulo-umeral assimétrica [83]; segundo o GeneReviews, a fraqueza fixa ocorre em cerca de 20 a 25% dos afetados, é predominantemente proximal e mais comum depois dos 40 anos, e, embora a maioria recorde sintomas dolorosos desde a primeira infância, o diagnóstico raramente é feito antes da idade adulta (habitualmente após os 20 anos, com mediana de 33 anos) [7]. O exame clínico entre as crises é habitualmente normal. A eletroneuromiografia pode ser normal ou mostrar alterações miopáticas inespecíficas em repouso, mas documenta silêncio elétrico em músculos contraídos. A GSD V é a segunda causa mais comum de mioglobinúria recorrente, após a deficiência de carnitina palmitoiltransferase tipo 2, denominada CPT-II, embora a deficiência de lipina-1 seja atualmente reconhecida como causa relativamente frequente em crianças [18].

3.11 GSD VII (doença de Tarui) e outros defeitos glicolíticos

A GSD tipo VII, ou doença de Tarui, apresenta-se com intolerância ao exercício, mialgias, episódios de mioglobinúria e anemia hemolítica compensada, pois a fosfofrutocinase muscular é também expressa nos eritrócitos. Deposição de glicogénio com aspeto hialino e resistência à diástase pode ser encontrada na biópsia muscular. Manifestações adicionais possíveis incluem sintomas neurológicos, distinguindo a doença de Tarui e outras deficiências glicolíticas das glicogenoses musculares puras [18]. Todos os defeitos glicolíticos apresentam intolerância ao exercício e possivelmente episódios de rabdomiólise semelhantes aos da GSD V; a anemia hemolítica associa-se frequentemente à rabdomiólise nas deficiências de fosfofrutocinase e de fosfoglicerato quinase, e as manifestações multissistémicas, incluindo neurológicas, são pistas diagnósticas das deficiências de fosfoglicerato quinase e de fosfoglucomutase; na deficiência de fosfoglicerato mutase podem observar-se agregados tubulares na biópsia [18, 46, 47].

3.12 Doença de Danon

A doença de Danon, causada pela deficiência de LAMP2, afeta predominantemente homens hemizigóticos após a primeira década de vida com miocardiopatia hipertrófica em todos os casos, miopatia esquelética discreta e deficiência intelectual em mais de 70%. O exame de fundo de olho pode revelar retinopatia ou maculopatia, pistas diagnósticas importantes em pacientes com miocardiopatia hipertrófica inexplicada [18, 84]. Mulheres heterozigotas apresentam início mais tardio e progressão mais lenta, podendo desenvolver miocardiopatia hipertrófica ou dilatada. O prognóstico em homens é desfavorável, com progressão rápida para insuficiência cardíaca [85]. Na maior série publicada (82 doentes de 36 famílias, combinados com 63 casos da literatura), os homens tinham deficiência cognitiva em 100%, miocardiopatia hipertrófica em 88% e fraqueza muscular em 80%, raramente atingindo os 25 anos sem transplante cardíaco, e as idades médias do primeiro sintoma, do transplante cardíaco e da morte foram de 12,1, 17,9 e 19,0 anos nos homens e de 27,9, 33,7 e 34,6 anos nas mulheres; as mulheres referiam queixas cognitivas (47%) e musculares (50%) acima do esperado e apresentavam miocardiopatia dilatada e hipertrófica com igual prevalência [86]. Numa revisão sistemática de 146 doentes, o desfecho composto de morte, transplante cardíaco ou dispositivo de assistência ventricular ocorreu com frequência semelhante em ambos os sexos (32% das mulheres e 37% dos homens), mas mais tarde nas mulheres (mediana de 38 anos, contra 21 anos nos homens) [87]. As alterações da condução cardíaca estão presentes em mais de 80% dos homens e em 60 a 100% das mulheres, e a creatinoquinase, elevada cerca de cinco vezes nos homens (com elevação de AST e ALT de origem muscular e função de síntese hepática preservada), é normal ou apenas ligeiramente elevada nas mulheres, pelo que um valor normal não exclui o diagnóstico numa heterozigota [88]. Nos homens com a forma clássica, a doença desenvolve-se na segunda década e o curso é na maioria rapidamente progressivo, com morte entre a segunda e a terceira décadas; foi repetidamente descrito envolvimento cardíaco isolado, e as mutações missense podem condicionar formas mais ligeiras [32]. O eletrocardiograma mostra tipicamente PR curto e padrão de pré-excitação (embora a natureza de pré-excitação deste achado tenha sido recentemente contestada), e a ressonância magnética cardíaca revela hipertrofia ventricular esquerda difusa e homogénea com fibrose extensa no realce tardio com gadolínio; laboratorialmente há elevação de creatinoquinase, lactato, provas hepáticas e péptidos natriuréticos, e os sintomas cardíacos incluem palpitações, síncope, dispneia ou morte súbita, com evolução frequente de um fenótipo hipertrófico para disfunção ventricular, insuficiência cardíaca congestiva e arritmias [32].

3.13 Síndrome PRKAG2 (deficiência de AMPK)

A deficiência de AMPK por mutações em PRKAG2 apresenta-se habitualmente no final da adolescência com pré-excitação ventricular da síndrome de Wolff-Parkinson-White, predispondo a arritmias supraventriculares, e miocardiopatia hipertrófica progressiva de grau ligeiro a grave com risco aumentado de morte súbita cardíaca, sendo habitualmente descrita como miocardiopatia hipertrófica familiar com síndrome de Wolff-Parkinson-White; o exame anatomopatológico do coração revela vacúolos com polissacárido. Embora o depósito de glicogénio afete tipicamente apenas o coração, envolvimento muscular esquelético com mialgia, fraqueza e resposta atenuada (blunted) de lactato no teste de exercício foi descrito em pacientes isolados [18, 89]. A herança é autossómica dominante com penetrância completa. Numa família brasileira de 66 participantes seguida a longo prazo, os 19 portadores da variante NM_016203.4:c.869A>T p.(Lys290Ile) registaram oito implantes de marcapasso, três mortes súbitas cardíacas, cinco paragens cardíacas abortadas e quatro acidentes vasculares cerebrais; palpitações, síncope, fibrilação e flutter atriais, pausas sinusais e bradicardia associaram-se fortemente a eventos adversos major, e manifestações neurocognitivas e psiquiátricas foram observadas apenas nos portadores [90]. Numa série polaca de sete portadores de quatro famílias seguidos durante uma mediana de 13,1 anos, seis desenvolveram hipertrofia ventricular esquerda, três foram internados por insuficiência cardíaca e um morreu subitamente apesar de cardioversor-desfibrilador implantado, tendo a biópsia endomiocárdica demonstrado depósitos de glicogénio [91]. Numa série ecocardiográfica de 30 doentes (idade média de 39 anos), 40% já tinham marcapasso, e um padrão de strain "em listras" no mapa polar, presente em 60%, foi proposto como sinal distintivo face a outras causas de hipertrofia [92].

3.14 GSD 0b, deficiência de glicogenina-1 e miopatias por poliglucosano

A GSD 0b e a deficiência de glicogenina-1 apresentam-se com miopatia e miocardiopatia. Uma mutação stop recessiva em GYS1 foi descrita em três irmãos com fatigabilidade muscular e miocardiopatia hipertrófica; o mais velho teve epilepsia e morreu de paragem cardíaca aos 10 anos, e a tolerância à glucose nos dois irmãos mais novos foi normal [34]. Uma série de 10 indivíduos de sete famílias, vários identificados por teste em cascata, documentou a evolução da doença cardíaca e alargou o fenótipo da GSD 0b a sobreviventes adultos com miopatia, com escassez de coloração de glicogénio na biópsia muscular de familiares afetados vivos [93]. Uma mulher de 56 anos com fraqueza progressiva das cinturas e axial, homozigótica para a variante de splicing NM_002103.5:c.678+1G>A em GYS1, apresentou depleção marcada de glicogénio na biópsia e um padrão de ressonância magnética muscular com potencial valor diagnóstico; a proteína glicogénio sintase estava muito reduzida, com diminuição compensatória de enzimas da degradação do glicogénio e da glicólise [94]. As mutações recessivas de GYG1 que inativam a autoglicosilação da glicogenina-1 foram detetadas em adultos com miocardiopatia grave [50, 95]. Os doentes com mutações em RBCK1 apresentam fraqueza muscular progressiva e desenvolvem com frequência miocardiopatia rapidamente progressiva que pode exigir transplante cardíaco; crianças com mutações de perda de função no mesmo gene têm um fenótipo distinto com atraso de crescimento, autoinflamação e episódios recorrentes de sépsis [52, 53]. Os doentes com acumulação de poliglucosano no músculo esquelético por mutações em GYG1, ao contrário dos doentes com depleção de glicogénio, raramente desenvolvem miocardiopatia, e apresentam miopatia proximo-distal assimétrica lentamente progressiva de início no adulto [54].

3.15 Doença de Lafora

A doença de Lafora é uma epilepsia mioclónica progressiva de herança autossómica recessiva, manifestando-se entre 10 e 18 anos com crises tónico-clónicas, mioclónicas, de ausência ou crises focais com sintomas visuais, com progressão inexorável para demência rapidamente progressiva com perda visual, apraxia e afasia, levando a estado vegetativo e morte habitualmente dentro de uma década do início. Os corpúsculos de Lafora, que são as inclusões patognomónicas da doença, são constituídos por glicogénio anormal hiperfosforilado e pouco ramificado acumulado nos axónios e dendritos neuronais, especialmente no córtex cerebral, substância negra, tálamo, globo pálido e núcleo dentado, mas também em músculo, fígado, coração, pele e retina, demonstrando que a doença de Lafora é uma glicogenose generalizada; os mecanismos pelos quais o glicogénio anormal desencadeia apoptose neuronal permanecem indeterminados [18, 96]. A doença de Lafora integra as epilepsias mioclónicas progressivas.

3.16 Doença do polissacárido corporal do adulto (APBD)

A doença do polissacárido corporal do adulto manifesta-se entre a quarta e quinta décadas com disfunção vesical precoce, seguida de paraparesia (paraplegia) espástica progressiva e, em menor grau, neuropatia periférica e comprometimento cognitivo em cerca de 50% dos casos nas fases tardias da doença. A ressonância magnética encefálica mostra atrofia medular cervical e alterações de sinal T2 da substância branca nos tratos piramidais, regiões periventriculares e lemnisco medial do tronco encefálico (ponte e bulbo) [39]. Variantes clínicas que mimetizam ataxia espinocerebelar, transtornos extrapiramidais ou doença do neurónio motor foram descritas. Um curso recidivante-remitente foi documentado em alguns pacientes [97]. A doença afeta principalmente adultos de ascendência judaica asquenaze, portadores da mutação fundadora GBE1 p.Tyr329Ser; entretanto, em número relevante de pacientes apenas uma mutação heterozigota é encontrada a despeito de atividade enzimática igualmente reduzida, e em menos casos nenhuma mutação em GBE1 é encontrada, sugerindo heterogeneidade genética [18, 39]. A APBD integra o diagnóstico diferencial das paraparesias espásticas e das neuropatias periféricas de causa metabólica no adulto [82].

Tabela 3.1 — Manifestações por sistema nos principais subtipos [2, 18, 26]

DII: doença inflamatória intestinal; HTA: hipertensão arterial; VE: ventricular esquerda.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento das glicogenoses assenta na identificação de quatro padrões de apresentação, cada um com sinais de alerta que orientam a investigação dirigida. O primeiro é a hipoglicemia de jejum com hepatomegalia no lactente ou na criança pequena: a ocorrência de sintomas hipoglicémicos 2 a 3 horas após uma refeição, ou quando o lactente começa a dormir a noite inteira, associada a abdome protuberante, fácies arredondada e membros delgados, aponta para GSD I; a presença de cetose proeminente com transaminases muito elevadas e creatinoquinase elevada aponta para GSD III; e a hepatomegalia isolada, detetada de forma incidental numa criança com baixa estatura e eventual hipoglicemia cetósica ligeira, sugere GSD VI ou IX [3, 18, 57]. A hepatomegalia pode não estar presente no período neonatal, e a cetonúria acompanhada de acidose metabólica deve fazer considerar uma glicogenose hepática; a hipoglicemia cetósica sem hepatomegalia com hiperglicemia ou glicosúria pós-prandial sugere GSD 0a [18, 57]. No lactente com GSD Ib, infeções bacterianas frequentes e graves podem ser a forma de apresentação, e a neutropenia é um indicador a pesquisar sistematicamente no hemograma [18, 57].

O segundo padrão é o do lactente hipotónico com cardiomegalia. A combinação de síndrome do lactente flácido, macroglossia, dificuldades alimentares e miocardiopatia hipertrófica com complexos QRS gigantes e PR curto no eletrocardiograma é altamente sugestiva de doença de Pompe infantil, que deve ser considerada em qualquer lactente com miocardiopatia hipertrófica e fraqueza muscular [18, 98, 99]. Nas glicogenoses com miocardiopatia, o eletrocardiograma mostra tipicamente voltagens amplas e tempo de ativação prolongado [98].

O terceiro padrão é o da intolerância ao exercício. Mialgias, contraturas e mioglobinúria desencadeadas por exercício isométrico intenso ou por exercício dinâmico sustentado, com melhoria após breve repouso (segundo fôlego), e creatinoquinase persistentemente elevada em repouso são sinais de alerta de GSD V; a associação de anemia hemolítica, hiperuricemia ou manifestações neurológicas aponta para defeitos glicolíticos (GSD VII, deficiência de fosfoglicerato quinase) [18, 82]. A criança com queixas de fadiga ao esforço descrita como «preguiçosa» merece avaliação dirigida [18].

O quarto padrão é o do adulto com miopatia progressiva ou miocardiopatia. A presença de insuficiência respiratória grave num doente com fraqueza de cinturas apenas moderada é um indício diagnóstico major de doença de Pompe de início tardio; a ptose palpebral, a fraqueza dos músculos paraespinhais, a apneia do sono e a elevação isolada da creatinoquinase num adulto com miopatia são sinais de alerta adicionais [18, 23]. A miocardiopatia hipertrófica inexplicada com pré-excitação ventricular deve fazer pesquisar a síndrome PRKAG2 e a doença de Danon, sobretudo se houver deficiência intelectual, miopatia ou retinopatia no fundo de olho [18, 100]. A disfunção vesical precoce seguida de paraparesia espástica e neuropatia periférica na quarta ou quinta década, em especial em doentes de ascendência judaica asquenaze, sugere APBD, e a epilepsia mioclónica progressiva com declínio cognitivo na adolescência sugere doença de Lafora [18].

Tabela 4.1 — Sinais de alerta e subtipo a considerar [18, 23, 32, 57]

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Avaliação laboratorial inicial

No que se refere ao diagnóstico, a avaliação laboratorial básica deve incluir glicemia em jejum e pós-prandial, lactato sérico em jejum e pós-prandial, corpos cetónicos, gasometria arterial ou venosa, função hepática completa com transaminases, albumina, bilirrubina e tempo de protrombina, creatinoquinase sérica, ácido úrico, lipidograma com triglicéridos, hemograma com contagem diferencial de leucócitos e, nas glicogenoses hepáticas, exame de urina com glicosúria [9, 18]. No período neonatal, a hipoglicemia pode ser definida, após as 72 horas de vida no recém-nascido de termo, como glicemia inferior a 2,6 mmol/L; a investigação inclui cetonúria, ácidos orgânicos e aminoácidos urinários, acilcarnitinas, insulina, hormona do crescimento, cortisol, lactato, amónia, ácidos gordos livres e ecocardiograma [57]. O perfil bioquímico orienta a suspeita diagnóstica: hipoglicemia de jejum com hiperlactatemia, hipertrigliceridemia e hiperuricemia aponta fortemente para GSD I; hipoglicemia moderada com cetose proeminente, ausência de hiperlactatemia de jejum e creatinoquinase elevada sugere GSD III; elevação isolada da creatinoquinase em repouso com histórico de intolerância ao exercício e mioglobinúria remete à GSD V; creatinoquinase elevada com cardiomiopatia hipertrófica em lactente remete à doença de Pompe [2, 18]. Na doença de Pompe, o eletrocardiograma pode mostrar intervalo PR curto, complexos QRS gigantes e sinais de hipertrofia biventricular na forma infantil clássica, com desvio esquerdo do eixo e alterações da onda T e do segmento ST [23]. A eletroneuromiografia na doença de Pompe pode mostrar descargas pseudo-miotónicas, mais frequentes nos músculos paraespinhais, além de alterações miopáticas, e pode orientar o diagnóstico nas formas adultas [18].

5.2 Provas funcionais nas glicogenoses hepáticas

As provas de estímulo com glucagon, adrenalina, galactose, frutose ou glicerol foram historicamente utilizadas: na GSD I, a administração de glucagon ou adrenalina não provoca a resposta hiperglicémica normal e induz elevação marcada do lactato, e a galactose, a frutose ou o glicerol não elevam a glicemia [30]. Na GSD III, o glucagon após jejum de 14 horas produz pouca ou nenhuma elevação glicémica, mas 2 a 3 horas após uma refeição a resposta glicémica está presente, sem elevação do lactato, e a conversão de galactose, frutose ou glicerol em glucose é normal; a alanina plasmática está baixa na GSD III (gliconeogénese hiperativa) e elevada na GSD I [26]. Estas provas foram substituídas pelo diagnóstico molecular, mas a sua lógica fisiológica mantém valor na interpretação do perfil bioquímico.

Tabela 5.1 — Diferenciação entre GSD I e GSD III (adaptada de Nyhan et al., Tabela 61.1) [26]

5.3 Testes funcionais nas glicogenoses musculares

O teste de exercício em antebraço não isquémico, padronizado por Hogrel e colaboradores em 2015, com sensibilidade de 100% para a GSD V, é o método funcional preferido para diagnóstico das glicogenoses musculares glicogenolíticas e glicolíticas; o teste isquémico original, usado por McArdle, deve ser abandonado pelo risco de dor muscular e rabdomiólise [18, 101]. No estudo retrospetivo de validação, em 1.226 doentes com intolerância ao exercício (40 com diagnóstico final de doença de McArdle), a sensibilidade foi de 100% e a especificidade de 99,7%, e a creatinoquinase às 24 horas não diferiu da do dia do teste, confirmando a sua segurança; os doentes com GSD III podem, contudo, apresentar padrão semelhante [101]. O teste consiste em exercício rítmico da mão dominante por 1 minuto, sem oclusão venosa do braço, com colheita de sangue venoso antecubital para doseamento de lactato e amónia nos tempos 0, 1, 2, 4, 6 e 10 minutos após o exercício. Em pacientes com GSD V, o lactato não se eleva adequadamente enquanto a amónia sobe de maneira desproporcional, o que confirma a incapacidade de utilizar o glicogénio muscular. Nos defeitos da glicólise como a GSD VII e outras deficiências glicolíticas, tanto o lactato como a amónia se elevam, com amónia predominando; em indivíduos normais, ambos sobem. A ausência de elevação tanto de lactato como de amónia indica esforço insuficiente por falta de cooperação. A produção de lactato ausente ou atenuada com subida anormal da amónia deve ser sempre seguida da pesquisa de variantes em PYGM antes de qualquer biópsia muscular [18]. O teste deve ser evitado quando o diagnóstico molecular já é suspeito, pois pode precipitar rabdomiólise. Uma alternativa diagnóstica para a GSD V é o teste de ciclismo a carga moderada e constante, durante o qual pacientes com GSD V demonstram redução consistente da frequência cardíaca entre o sétimo e o décimo quinto minutos, correspondendo ao fenómeno do segundo fôlego; segundo o GeneReviews, o teste é positivo quando os primeiros cerca de 10 minutos de ciclismo a carga moderada e constante (cerca de 40 watts na maioria dos adultos) provocam aumento acentuado da frequência cardíaca (mais de 30 a 40 batimentos/min) com mialgia e contraturas, seguido de descida da frequência cardíaca (de cerca de 150 para cerca de 120 batimentos/min) e dos sintomas — resposta observada em todos os indivíduos com GSD V —, existindo também um teste de marcha equivalente [7]. A espectroscopia por ressonância magnética de fósforo-31, disponível em centros especializados, demonstra aumento anormal no pico de fosfomonoéster nas deficiências de fosfofrutocinase e fosfoglicerato quinase, além de alcalinização anormal pós-exercício na GSD V [18, 102].

A biópsia muscular na GSD V mostra vacúolos e acumulação subsarcolemal de glicogénio digerível pela diástase, e a coloração negativa para miofosforilase confirma o diagnóstico; deve ser realizada várias semanas após um episódio de rabdomiólise, porque as alterações histoquímicas podem ser mascaradas pela necrose, e evitada quando a sequenciação de PYGM está disponível [18]. Nos defeitos glicolíticos, a histologia mostra vacúolos subsarcolemais inconstantes e acumulação de glicogénio digerível pela diástase, exceto na deficiência de fosfofrutocinase, em que pode acumular-se poliglucosano hialino resistente à diástase; existe reação histoquímica específica para a fosfofrutocinase, e o diagnóstico bioquímico pode ser feito em músculo (todas as enzimas) ou em eritrócitos (fosfofrutocinase, fosfoglicerato quinase e aldolase A) [18].

5.4 Diagnóstico da doença de Pompe

O doseamento da atividade de alfa-glucosidase ácida em gota de sangue seco é o método de rastreio neonatal para a doença de Pompe e é empregado em programas de rastreio neonatal ampliada em Taiwan (desde 2005), Estados Unidos e outros países, frequentemente em ensaio multiplex com a doença de Fabry, a doença de Gaucher e a mucopolissacaridose tipo I [18, 23, 103]. A confirmação diagnóstica na doença de Pompe requer doseamento da atividade enzimática em leucócitos (mais precisamente linfócitos isolados) ou fibroblastos, com os fibroblastos sendo mais específicos por menor interferência da alfa-glucosidase neutra; em leucócitos não fracionados, o doseamento só é fiável quando se exclui a contribuição de glucosidases não relacionadas [18, 23, 32]. Atividade residual abaixo de 1% é diagnóstica da forma infantil clássica; valores de 1 a 30% do normal correspondem às formas tardias (o GeneReviews indica, para as formas tardias, deficiência parcial de 2 a 40% dos controlos normais) [5]. A atividade medida in vitro pode não refletir a atividade in vivo (pseudodeficiência): os alelos de pseudodeficiência NM_000152.5:c.1726G>A p.(Gly576Ser) e NM_000152.5:c.2065G>A p.(Glu689Lys), relativamente comuns em indivíduos de ascendência asiática, reduzem a atividade contra substratos artificiais sem causar doença de Pompe e são fonte reconhecida de resultados falsos-positivos no rastreio neonatal; como a sequenciação de GAA tem sensibilidade elevada, o teste molecular é cada vez mais o exame confirmatório preferido [5]. Nos Estados Unidos, a doença de Pompe integra o painel uniforme de rastreio neonatal recomendado (Recommended Uniform Screening Panel), com gota de sangue colhida entre as 24 e as 72 horas de vida; perante um resultado fora do intervalo de referência, enquanto se aguarda a confirmação, a avaliação inclui exame físico, ecocardiograma, creatinoquinase e tetrassacárido de glucose urinário (Hex4) [5]. Em adultos, a biópsia muscular pode mostrar miopatia vacuolar com material PAS-positivo em aproximadamente dois terços dos casos, enquanto um terço apresenta biópsia normal ou com alterações inespecíficas, o que pode levar a diagnóstico erróneo de distrofia muscular; nos lactentes, a biópsia mostra miopatia vacuolar grave com glicogénio lisossomal e livre, mas não é recomendada pelo risco anestésico [18, 104]. A presença ou ausência de material imunologicamente reativo, chamada de estado CRIM do inglês cross-reactive immunological material, determina se há proteína GAA residual detetável; pacientes CRIM-negativos não produzem proteína residual, desenvolvem anticorpos imunoglobulina G de alta titulagem contra a enzima recombinante e têm piores respostas à terapia de reposição enzimática convencional [105]. O tetrassacárido de glucose (Glc4, ou tetrassacárido de hexose) urinário pode ser usado como biomarcador de carga de glicogénio [32]. A creatinoquinase está habitualmente elevada (até 10 vezes na forma infantil), podendo ser normal; nas formas tardias, a sua elevação pode ser o sinal de alerta num adulto miopático, e em séries brasileiras a elevação de creatinoquinase até 15 vezes o limite superior do normal apresentou sensibilidade de 95% [23, 77]. A ressonância magnética muscular de corpo inteiro mostra envolvimento, mesmo precoce, da língua, dos músculos paraespinhais, abdominais e da coxa, com preservação do sartório, reto femoral e grácil; a avaliação inclui ainda eletrocardiograma, ecocardiograma, radiografia de tórax, espirometria e polissonografia [77].

A eletromiografia documenta miopatia em todas as formas da doença, embora alguns músculos possam ter traçado normal: numa série de 29 doentes (17 crianças e 12 adultos), a eletromiografia com agulha mostrou atividade espontânea em 80% das crianças e 83% dos adultos e descargas miotónicas em 53% e 72%, respetivamente, frequentemente confinadas aos músculos paraespinhais nos adultos, pelo que o estudo dos paraespinhais é necessário perante suspeita de forma tardia [5, 106]. As velocidades de condução nervosa motoras e sensitivas são habitualmente normais, sobretudo à data do diagnóstico, embora tenha sido demonstrada neuropatia axonal motora evolutiva em duas crianças com forma infantil; os achados eletrofisiológicos não se modificam de forma consistente com a ERT e não servem para monitorizar a resposta [5, 106]. Na avaliação respiratória, a capacidade vital forçada (CVF) deve ser medida em posição sentada e em decúbito dorsal, juntamente com as pressões inspiratória e expiratória máximas: uma descida da CVF igual ou superior a 10% em decúbito face à posição sentada sugere fraqueza diafragmática e uma descida igual ou superior a 30% indica fraqueza grave, podendo esta alteração preceder a redução da CVF sentada; a oximetria noturna e a capnografia permitem identificar hipoventilação durante o sono [79]. Na forma infantil, a oximetria de pulso, a frequência respiratória e o bicarbonato venoso e/ou a pCO2 avaliam a hipoventilação alveolar [5]. No rastreio neonatal, a maioria dos laboratórios norte-americanos define os seus próprios valores de corte, e um resultado isolado fora do intervalo de referência não basta para o diagnóstico; a confirmação é habitualmente molecular, e é provável que o rastreio venha a identificar outros alelos de pseudodeficiência além de c.1726G>A e c.2065G>A [5, 107]. O Hex4 urinário é muito sensível na forma infantil, mas também se eleva noutras glicogenoses; a creatinoquinase é igualmente muito sensível na forma infantil, mas pouco específica, e a sua sensibilidade diminui na forma tardia [5]. O estado CRIM pode ser determinado por quantificação da proteína GAA por método imunológico (Western blot) em fibroblastos cultivados ou previsto pelo genótipo, quando as variantes patogénicas implicam ausência total de proteína [5, 108]; o estado CRIM-negativo é mais frequente nos Estados Unidos e no Médio Oriente [5]. Numa análise retrospetiva de 21 lactentes CRIM-positivos e 11 CRIM-negativos tratados com rhGAA, ao fim de 52 semanas 6 dos 11 CRIM-negativos (54,5%) e 1 dos 21 CRIM-positivos (4,8%) tinham falecido ou estavam sob ventilação invasiva, e aos 27,1 meses a totalidade dos CRIM-negativos e 4 dos 21 CRIM-positivos (19,0%) estavam nessa situação, com anticorpos IgG anti-rhGAA mais precoces, mais elevados e mais persistentes no grupo CRIM-negativo [109].

O PNDS francês fixa o circuito diagnóstico: a atividade da alfa-glucosidase ácida mede-se num laboratório especializado com controlo de qualidade, em gota de sangue seco ou em linfócitos (eventualmente leucócitos), com substrato fluorogénico na presença de acarbose (que inibe a maltase-glucoamilase interferente) ou de anticorpos anti-maltase; nos casos difíceis, como heterozigóticos com atividade baixa, recorre-se a fibroblastos cultivados ou, mais raramente, a músculo; qualquer resultado inicial deve ser confirmado numa segunda colheita, e na criança o resultado deve ser obtido em poucos dias [15]. A sequenciação de GAA é recomendada em todos os doentes; em França, 85% dos adultos têm a variante NM_000152.5:c.-32-13T>G num dos alelos, e a correlação genótipo-fenótipo é difícil [15]. O Glc4 urinário, inespecífico, doseia-se ao diagnóstico; o estado CRIM só se justifica na forma infantil clássica, porque as formas tardias têm atividade residual e são CRIM-positivas, e deve ser determinado com urgência antes do tratamento, em regra previsto pelo genótipo [15]. A creatinoquinase é inferior a 5 vezes o limite superior na maioria e normal em 20% dos doentes do registo francês, e as transaminases elevadas de origem muscular são proporcionais à creatinoquinase [15]. As velocidades de condução são normais; o eletromiograma mostra descargas repetitivas complexas ou miotónicas, sobretudo nos paravertebrais, e traçado miopático, serve para excluir doenças neurogénicas e guiar a biópsia, e na criança a associação de fasciculações e traçado neurogénico indica atingimento associado do corno anterior; a imagem muscular (RM das cinturas, da musculatura axial, das coxas e das pernas, ou de corpo inteiro; TC se houver contraindicação) é recomendada na criança mais velha e no adulto, e a biópsia, normal em cerca de um terço, serve sobretudo para excluir diferenciais e habitualmente não se faz na forma infantil [15].

Na avaliação respiratória inicial do adulto, o PNDS pede provas em posição sentada e deitada com capacidade pulmonar total, capacidade vital, pressões inspiratória e expiratória máximas, pressão inspiratória nasal no sniff (SNIP) e débito expiratório de ponta na tosse; são argumentos de atingimento neuromuscular a capacidade vital sentada inferior a 80%, a queda superior a 25% em decúbito (disfunção diafragmática), a pressão inspiratória máxima inferior a 80 cmH₂O no homem ou a 60 cmH₂O na mulher e o SNIP inferior a 60% do previsto; um débito de tosse inferior a 240 L/min exige técnicas de tosse assistida e inferior a 180 L/min assistência mecânica; a gasometria é sistemática e uma PaCO₂ superior a 45 mmHg indica hipoventilação diurna e critério de ventilação [15]. Na forma infantil, a avaliação inicial inclui radiografia de tórax, eletrocardiograma (PR curto, QRS de alta voltagem, alterações da repolarização), Holter, ecocardiograma e BNP ou NT-proBNP, gasometria capilar com oximetria ou capnografia noturna ou polissonografia, avaliação motora pela escala MFM-20 antes dos 6 anos ou MFM-32 depois, eletromiograma com velocidades de condução para detetar atingimento do corno anterior, avaliação do crescimento, estudo da deglutição e audiometria; a RM cerebral e muscular e a biópsia não são sistemáticas [15]. Na forma juvenil, a polissonografia é sistemática pelo risco de apneia e hipoventilação, e o ecocardiograma, o eletrocardiograma e o Holter mantêm-se pelos raros casos de valvulopatia ligeira ou de arritmia, incluindo síndrome de Wolff-Parkinson-White; no adulto, a avaliação clínica usa a prova de marcha de 6 minutos, as provas cronometradas (10 metros, 4 degraus, levantar de decúbito e da cadeira, manobras de Barré e Mingazzini), a escala MFM, a escala de Brooke e Vignos, o testing manual MRC e as escalas R-PAct e de incapacidade de Rotterdam, com eletrocardiograma e ecocardiograma (Holter se houver lipotimias, palpitações, perturbações da condução ou apneia do sono), avaliação psicológica e audiograma se houver queixa; a pesquisa sistemática de anomalias vasculares cerebrais não é recomendada sem sintomas [15].

5.5 Confirmação molecular e enzimática por subtipo

O diagnóstico definitivo de todas as glicogenoses atualmente repousa sobre a análise molecular por sequenciação de nova geração, seja de genes individuais seja de painéis de genes de miopatias metabólicas ou de erros inatos do metabolismo, ou ainda por sequenciação do exoma em doentes com fenótipos neuromusculares ou hepáticos inexplicados [2, 110]. Para a GSD I, anteriormente confirmada por biópsia hepática fresca para doseamento da glucose-6-fosfatase, o diagnóstico molecular de G6PC1 e SLC37A4 eliminou a necessidade dessa biópsia invasiva; quando realizada, a biópsia mostra excesso de glicogénio citoplasmático com grandes vacúolos lipídicos sem fibrose, e a infiltração lipídica pode ser tão marcada que leva ao diagnóstico erróneo de doença de depósito lipídico (doença de Wolman); no período neonatal a histologia pode ser quase normal [18, 30]. A biópsia hepática só permite confirmar a GSD Ia (deficiência da atividade catalítica da glucose-6-fosfatase); a atividade do trocador de glucose-6-fosfato (GSD Ib) já não está disponível clinicamente, pelo que o diagnóstico da GSD Ib assenta na identificação de variantes bialélicas em SLC37A4, e as provas de estímulo com glucagon ou adrenalina deixaram de ser recomendadas [4]. Para a GSD 0a, a GS2 pode ser doseada em tecido hepático, mas o diagnóstico é atualmente confirmado por análise molecular [18]. Para a GSD III, o diagnóstico é feito pelo doseamento da atividade da enzima desramificadora em leucócitos ou músculo, ou pela análise molecular de AGL; alguns doentes com deficiência hepática comprovada têm atividade normal no músculo, leucócitos, eritrócitos ou fibroblastos, pelo que o diagnóstico não pode ser excluído sem análise hepática ou molecular [18, 26]. Para a GSD IV e a doença do polissacárido corporal do adulto, a atividade de GBE1 em leucócitos ou fibroblastos de 10 a 20% do normal confirma o diagnóstico, complementada pela análise do gene GBE1; a presença de corpúsculos de poliglucosano na pele, músculo ou nervo pode orientar o diagnóstico [18]. Segundo o GeneReviews, o diagnóstico da GSD IV estabelece-se pela redução da atividade da enzima ramificadora (habitualmente em fibroblastos cultivados, ou em músculo ou fígado) ou pela identificação de variantes bialélicas em GBE1 [67]; na APBD, pelo contrário, o ensaio enzimático (em qualquer tecido) não é teste de primeira linha, porque a atividade pode estar apenas reduzida ou mesmo normal, e o diagnóstico assenta na identificação de variantes bialélicas em GBE1 — um resultado enzimático normal não exclui, portanto, a APBD [111]. Para a GSD VI, o diagnóstico é confirmado por análise molecular ou pela deficiência enzimática em tecido hepático, eritrócitos e leucócitos, mas a atividade pode não estar reduzida no sangue e é de interpretação difícil mesmo no fígado; a deficiência de fosforilase quinase pode reduzir falsamente a atividade da fosforilase hepática, dificultando a interpretação enzimática [18]. Para a deficiência de fosforilase quinase, a atividade enzimática pode ser medida em fígado, eritrócitos e leucócitos, porém pela expressão tissular variável os resultados podem ser difíceis de interpretar; o diagnóstico por painel molecular é atualmente preferido [11, 18]. Para a doença de Danon, a ausência de coloração de LAMP-2 por imunoistoquímica na biópsia muscular e a análise molecular confirmam o diagnóstico; a atividade normal de maltase ácida exclui a doença de Pompe, e o LAMP2 integra atualmente a maioria dos painéis de miocardiopatia hipertrófica [18, 32]. Para a síndrome PRKAG2, o diagnóstico baseia-se no eletrocardiograma, ecocardiograma e genética molecular [18]. Para a doença de Lafora, a biópsia de pele revela os corpúsculos de Lafora que são patognomónicos, e a análise molecular confirma o diagnóstico. O diagnóstico pré-natal é possível por análise de células de amniocentese ou de vilosidades coriónicas quando a mutação familiar é conhecida [18]. No programa de acionabilidade clínica do ClinGen, que avalia achados genómicos em pessoas sem suspeita clínica prévia, a doença de Pompe (GAA) tem acionabilidade forte no contexto pediátrico e moderada no adulto, a doença de McArdle (PYGM) tem acionabilidade moderada no contexto adulto (sem avaliação pediátrica), a doença de Danon (LAMP2) tem acionabilidade moderada em ambos os contextos, e PRKAG2 está incluído na avaliação da miocardiopatia hipertrófica familiar, com acionabilidade forte no adulto [112].

Nos PNDS franceses, a avaliação inicial de uma hipoglicemia com hepatomegalia inclui o ciclo glicemia/lactato (colheitas pré-prandiais e 1 hora após as refeições ao longo das 24 horas, à meia-noite, às 4 horas e na ligação e desligação da alimentação entérica, quando existe), urato, função hepática completa, colesterol e triglicéridos, ionograma e creatinina, creatinoquinase, hemograma com plaquetas, perfil de acilcarnitinas plasmáticas, ácidos orgânicos urinários e insulina, péptido C, cortisol e ácidos gordos livres; a prova do glucagon, se for feita, não corrige a glicemia na GSD I [14]. A confirmação da GSD I faz-se por sequenciação (Sanger ou NGS) de G6PC1 e SLC37A4, com mais de 130 e mais de 120 variantes patogénicas descritas, respetivamente, e correlação genótipo-fenótipo escassa; G6PC1 responde por cerca de 80% e SLC37A4 por 20% dos casos, e a neutropenia que sugere a GSD Ib pode surgir só depois do segundo ano [14]. Na GSD III, a confirmação faz-se por duas vias complementares, sequenciais ou simultâneas: o doseamento da atividade da enzima desramificadora em leucócitos totais (excecionalmente em fibroblastos ou músculo), por vezes com o doseamento do glicogénio eritrocitário em jejum (aumentado), e a sequenciação de AGL; a biópsia muscular não tem indicação diagnóstica, salvo no adulto com miopatia isolada sem diagnóstico prévio, e os painéis NGS de hepatopatias, hipoglicemias, glicogenoses ou miopatias identificam as formas musculares isoladas do adulto, estando AGL na lista de genes principais do consenso francês para as miopatias metabólicas [13]. Na GSD III, a avaliação inicial inclui ainda ecografia abdominal, eletrocardiograma, ecocardiograma, Holter de 24 horas perante miocardiopatia hipertrófica, palpitações, lipotimias ou síncopes, ressonância cardíaca (com realce tardio e mapeamento T1) perante hipertrofia, a partir de cerca dos 7 anos (idade em que dispensa anestesia geral) e repetível a cada 5 anos, BNP ou NT-proBNP como valor basal, e avaliação neuromuscular por neurologista e fisioterapeuta (postura e amplitudes articulares; MFM-32, ou MFM-20 abaixo dos 6 anos; escalas de Brooke e de Vignos; prova de marcha de 6 minutos; provas cronometradas; tabuleiro de Purdue; força por dinamometria ou pela escala do Medical Research Council) [13]. A eletromiografia só se justifica perante alterações sensitivas ou fraqueza de evolução atípica; a prova de esforço do antebraço mostra ausência de subida do lactato com hiperamoniemia e a prova em cicloergómetro mostra descida progressiva da glicemia durante o esforço, ambas com interesse sobretudo de investigação; a elastografia hepática não está validada na GSD III, mas pode servir de seguimento longitudinal, com o doente como seu próprio controlo [13]. Na hipoglicemia do adulto, o PNDS da GSD I parte da tríade de Whipple (sintomas, glicemia venosa inferior a 2,8 mmol/L e resolução com açúcar), exclui primeiro as causas farmacológicas e a insuficiência corticotrófica ou suprarrenal, procura depois hiperinsulinismo endógeno (insulinoma, hiperinsulinismos congénitos de revelação tardia) e, na sua ausência, tumor secretor de IGF2, antes de considerar um erro inato do metabolismo [14].

5.6 Algoritmo diagnóstico

Tabela 5.2 — Algoritmo diagnóstico por padrão de apresentação [9, 11, 18, 101]

5.7 Testes genéticos: cobertura, limites e relatório

A sequenciação de nova geração, em painel, exoma ou genoma, deteta variantes de substituição, pequenas inserções e deleções e variantes das junções intrão-exão, mas a sua cobertura varia com o desenho do teste e deve ser verificada no relatório [2, 110]. Várias alterações frequentes nas glicogenoses exigem métodos ou regiões que um painel exónico pode não cobrir: a variante mais comum da doença de Pompe de início tardio, c.-32-13T>G, é intrónica e só é detetada se a região flanqueante do intrão 1 estiver incluída; a deleção do exão 18 de GAA e cerca de 6% das variantes patogénicas de PHKA2 são deleções detetáveis apenas por análise dirigida de deleções/duplicações (MLPA, PCR quantitativa ou array) ou por análise de profundidade de leitura com sensibilidade inferior; e a variante fundadora menonita da GSD VI, PYGL NM_002863.5:c.1620+1G>A, e a variante de G6PC1 NM_000151.4:c.648G>T p.(Leu216=), sinónima mas causadora de splicing anómalo, só são reconhecidas se o pipeline interpretar corretamente o efeito no splicing [5, 8, 18, 113]. Nas formas ligadas ao X (GSD IXa, IXd, doença de Danon), as mulheres heterozigotas podem ser sintomáticas e a inativação do X não é avaliada pela sequenciação; na doença de Danon, cerca de 40% das variantes são de novo e foi descrito mosaicismo germinativo, pelo que um resultado materno negativo em sangue não anula o risco de recorrência [32, 88]. Na APBD, em número relevante de doentes só se encontra uma variante em GBE1 apesar de atividade enzimática reduzida, e na GSD III a atividade normal em sangue ou fibroblastos não exclui a doença hepática; um teste molecular negativo ou incompleto não exclui, portanto, uma glicogenose perante fenótipo e bioquímica convincentes, e a análise enzimática ou histológica do tecido afetado mantém papel nesses casos [18, 26, 39]. No rastreio neonatal da doença de Pompe, os alelos de pseudodeficiência c.1726G>A e c.2065G>A reduzem a atividade in vitro sem causar doença e devem ser reconhecidos no relatório molecular [5].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão, a nomenclatura HGVS ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade (e hemizigotia nos genes do X), a fase das variantes confirmada por estudo dos pais, a classificação segundo os critérios do ACMG/AMP e as limitações técnicas [5, 114]. Os transcritos MANE Select em uso no ClinVar em outubro de 2026 são: G6PC1 NM_000151.4, SLC37A4 NM_001164277.2 (codifica a mesma proteína de 429 aminoácidos do transcrito histórico NM_001467.6, diferindo apenas na região 5' não traduzida, pelo que a numeração das variantes codificantes se mantém), GAA NM_000152.5, AGL NM_000642.3, PYGM NM_005609.4, PYGL NM_002863.5, PHKA2 NM_000292.3, PHKB NM_000293.3, PHKG2 NM_000294.3, GBE1 NM_000158.4, GYS2 NM_021957.4, LAMP2 NM_002294.3 (no caso de LAMP2 importa ainda indicar que isoforma — LAMP-2A, 2B ou 2C — a variante atinge) e PRKAG2 NM_016203.4 [115]. As designações históricas usadas neste artigo e na literatura antiga devem acompanhar e não substituir a forma normalizada: G6PC1 R83C = c.247C>T p.(Arg83Cys) e Q347X = c.1039C>T p.(Gln347Ter); SLC37A4 G339C = c.1015G>T p.(Gly339Cys), 1211delCT = c.1042_1043del p.(Leu348fs) e W118R = c.352T>C p.(Trp118Arg); PYGM R50X = c.148C>T p.(Arg50Ter); GBE1 Y329S = c.986A>C p.(Tyr329Ser); GAA IVS1-13T>G = c.-32-13T>G [113]. Para GAA, o painel de peritos do ClinGen para doenças lisossomais classifica formalmente as variantes (c.-32-13T>G está classificada como patogénica por esse painel), o que torna a classificação no ClinVar particularmente útil [113]. Uma variante de significado incerto não passa a ser considerada patogénica pela resposta ao amido de milho, à dieta ou à ERT, nem por segregação parcial na família; a atividade enzimática no tecido adequado, o estado CRIM ou o perfil bioquímico podem contribuir como evidência funcional e fenotípica dentro dos critérios formais, e estudos de segregação ou funcionais adicionais descrevem-se como investigação até à reclassificação pelo laboratório [5, 114].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial das glicogenoses hepáticas inclui outros erros inatos do metabolismo com hepatomegalia e hipoglicemia, como galactosemia, intolerância hereditária à frutose, tirosinemia tipo I, doenças mitocondriais hepáticas, doenças da oxidação de ácidos gordos, doenças do ciclo da ureia e hepatite neonatal [2, 18]. A deficiência de frutose-1,6-bisfosfatase partilha com a GSD I a hipoglicemia de jejum com hiperlactatemia e acidose metabólica, podendo distinguir-se pela gliceroluria, que indica um defeito da gliconeogénese [116]. O hiperinsulinismo congénito apresenta hipoglicemia recorrente sem cetoacidose e necessidades de glucose muito superiores (10 a 20 mg/kg/min), e na hipoglicemia cetósica idiopática a cetonúria é marcada mas a apresentação só ocorre entre 1 e 2 anos; a síndrome de Beckwith-Wiedemann e as deficiências de hormona do crescimento e cortisol integram também o diferencial da hipoglicemia do lactente [57, 116]. A GSD 0a é frequentemente confundida com hipoglicemia cetósica idiopática [3]. O diagnóstico diferencial das glicogenoses musculares engloba as distrofias musculares de cinturas, as miopatias inflamatórias, as miopatias mitocondriais, a deficiência de carnitina-palmitoiltransferase tipo 2, a deficiência de lipina-1, as deficiências da β-oxidação (VLCAD, proteína trifuncional), as miopatias dos canais iónicos e a miastenia gravis [82]. A doença de Pompe no adulto é frequentemente confundida com distrofias musculares de cinturas ou com doenças do neurónio motor. A deficiência de AMPK e a doença de Danon devem ser incluídas no diagnóstico diferencial da miocardiopatia hipertrófica inexplicada, juntamente com a doença de Fabry e a doença de Pompe [18, 100].

No diagnóstico diferencial da forma tardia, o envolvimento precoce dos músculos respiratórios distingue a doença de Pompe da maioria das doenças neuromusculares; as entidades a considerar incluem a distrofinopatia de Duchenne-Becker (ligada ao X, com fraqueza proximal progressiva e insuficiência respiratória), as distrofias musculares das cinturas (mais de 35 genes, com fraqueza dos membros inferiores, da pelve e dos ombros e preservação dos músculos do tronco), a GSD V (creatinoquinase elevada e cãibras de esforço), a GSD VI e a polimiosite (fraqueza simétrica progressiva inexplicada) [5]. Na forma infantil, o diagnóstico diferencial inclui ainda a atrofia muscular espinhal tipo I (sem envolvimento cardíaco), a deficiência primária de carnitina, as doenças mitocondriais primárias, a doença de Danon e as miocardiopatias hipertróficas sem hipotonia nem fraqueza muscular marcada [5].

Tabela 6.1 — Diagnóstico diferencial da doença de Pompe [77, 99, 100]

O PNDS francês junta, na forma infantil, a atrofia muscular espinhal tipo 1, as glicogenoses III e IV, a doença de Danon, os défices da cadeia respiratória, o défice de carnitina, os défices da beta-oxidação, a miocardiopatia hipertrófica idiopática e a miocardite; na miopatia progressiva, a síndrome da coluna rígida, as distrofinopatias no rapaz, as distrofias das cinturas, a atrofia muscular espinhal tipo 2, a miastenia autoimune, as glicogenoses IIIa, IV, V e VIII e os défices da cadeia respiratória; e, no adulto, as miopatias tóxicas (estatinas e outras), endócrinas (disfunção tiroideia) e sobretudo inflamatórias (miosites e miopatias necrosantes autoimunes) [15]. O quadro difere das miopatias metabólicas com intolerância ao esforço em primeiro plano, e a doença deve ser considerada perante qualquer síndrome restritiva ou insuficiência diafragmática sem causa [15].

Tabela 6.2 — Causas não sarcoméricas de miocardiopatia hipertrófica a considerar [18, 100]

Tabela 6.3 — Diagnóstico diferencial da GSD I e da GSD III perante hepatomegalia hiperecogénica ou hipoglicemia [13, 14]

No PNDS da GSD I, a ecografia considera o fígado hiperecogénico quando o parênquima é mais brilhante do que o renal no corte fígado-rim, e qualquer hepatomegalia hiperecogénica do lactente, mesmo obeso, obriga a pesquisar um erro inato do metabolismo intermediário ou lipídico; na criança, uma hipoglicemia exige investigação quando surge após jejum curto para a idade, é muito sintomática ou profunda, tem cetose insuficiente apesar de jejum prolongado, se acompanha de hepatomegalia, falência de órgão, acidose com pH inferior a 7,10, melanodermia, crescimento anormal ou despertares noturnos frequentes; a hipoglicemia cetótica idiopática (gastroenterite, jejum prolongado, glicemia acima de 2,2 mmol/L, cetose intensa) é diagnóstico de exclusão [14]. O atraso estatural define-se por estatura abaixo de −2 desvios-padrão, diferença superior a 1,5 desvios-padrão face à estatura-alvo ou mudança de canal, e o atraso ponderal que precede o estatural orienta para causas digestivas, doença crónica, erros inatos (incluindo várias glicogenoses) ou carência alimentar [14]. Na GSD III, o diferencial muda com a idade: na infância dominam as outras glicogenoses hepáticas; no adulto não diagnosticado, com doença hepática discreta e miopatia em primeiro plano, as outras glicogenoses musculares, as miopatias metabólicas e as distrofias musculares [13].

O diagnóstico diferencial da APBD inclui as outras causas metabólicas de paraparesia espástica do adulto (adrenomieloneuropatia, xantomatose cerebrotendinosa, defeitos de CYP7B1) e de neuropatia periférica, e o da doença de Lafora as restantes epilepsias mioclónicas progressivas [82].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

Passando à abordagem terapêutica, que constitui a dimensão mais complexa e de maior impacto clínico desta revisão, abordaremos cada grupo de glicogenoses de maneira detalhada com ênfase nos protocolos terapêuticos, posologias, vias de administração, frequências de administração, monitorização e efeitos adversos.

7.1 Tratamento de emergência da hipoglicemia

Seja qual for a causa, a glicemia deve ser corrigida de imediato por via intravenosa periférica com solução de glucose a 10% com eletrólitos (cerca de 10 mg/kg/min); um aporte de glucose equivalente à produção hepática (8 mg/kg/min no recém-nascido) é habitualmente suficiente na GSD I, e a observação das necessidades de glucose é útil para o diagnóstico e para o tratamento [116]. Na GSD I, logo que a glicemia normaliza, a perfusão é substituída por alimentação entérica contínua com fórmula láctea isenta de lactose com maltodextrina como fonte de hidratos de carbono (50 a 60% da energia), permitindo um aporte de glucose de 10 a 12 mg/kg/min [116]. As infeções intercorrentes são particularmente perigosas e podem exigir internamento e fluidos parentéricos com glucose e eletrólitos [30].

7.2 GSD I: tratamento dietético

O tratamento das glicogenoses hepáticas tipo I baseia-se no controlo dietético rigoroso com o objetivo central de manter a glicemia acima de 68 mg/dL, equivalente a 3,8 mmol/L, de maneira contínua, inclusive durante o sono e as infeções intercorrentes [9, 18]. Antes do tratamento dietético eficaz, a maioria dos doentes morria na infância; o objetivo atual é corrigir tanto quanto possível as alterações metabólicas e prevenir ou tratar as complicações, segundo as diretrizes europeias de 2002 e americanas de 2014 [9, 12]. A distribuição de macronutrientes recomendada prevê que 60 a 70% das calorias totais diárias provenham de hidratos de carbono de absorção lenta, 20 a 25% de gorduras e 10 a 15% de proteínas. A necessidade diária de glucose exógena é baseada na taxa de produção hepática endógena de glucose, que no lactente é de 8 a 9 mg/kg/min, na criança de 5 a 7 mg/kg/min, e no adolescente e adulto de 2 a 4 mg/kg/min; esses valores devem ser ajustados individualmente por monitorização glicémico contínuo, que é o método mais eficaz para orientar o tratamento dietético conforme recomendado nas diretrizes europeias de 2002 e americanas de 2014 [18, 117]. A alimentação diurna deve ser oferecida a intervalos de 60 a 90 minutos nos lactentes mais graves, com redução progressiva da frequência à medida que a criança cresce. A alimentação noturna contínua por sonda nasogástrica ou, preferencialmente em casos selecionados, por gastrostomia é frequentemente necessária para evitar hipoglicemia durante o sono; a bomba de infusão enteral noturna deve fornecer uma solução de polímeros de glucose a uma taxa compatível com a necessidade hepática de glucose; uma rutura no fornecimento dessa alimentação pode precipitar hipoglicemia grave e acidose láctica com risco de vida em minutos, pois pacientes bem tratados têm hiperlactatemia reduzida e perdem o substrato de proteção cerebral [18]. Os riscos da sonda nasogástrica incluem deslocamento acidental e pneumonia aspirativa por refluxo. Foram descritas hipoglicemia e morte após avaria da bomba ou deslocamento da sonda, e existe tendência para hipoglicemia matinal após a interrupção da alimentação noturna, pelo que a primeira refeição deve ser dada 15 a 30 minutos após a sua suspensão [30]. Na GSD Ib, a gastrostomia é contraindicada pelo risco de infeção no local de inserção, e a sonda nasogástrica permanece a alternativa para alimentação enteral noturna [18].

O amido de milho cru, não gelatinizado, é o pilar farmacológico-nutricional do tratamento da GSD I, pois a digestão lenta pela amilase pancreática prolonga o período de normoglicemia entre as refeições. É mal tolerado por lactentes, mas pode ser introduzido gradualmente a partir dos 10 meses a 2 anos de idade [18]. A dose inicial em crianças acima de 10 meses a 2 anos de vida é de 1,6 g/kg a cada 3 a 4 horas; em adolescentes e adultos, a dose é de 1,7 a 2,5 g/kg a cada 4 a 5 horas [9]. O amido é preparado numa suspensão de 1:2 (peso:volume) em água ou bebidas sem açúcar, à temperatura ambiente, e doentes mais velhos podem dispensar a toma a meio da noite com 2 a 4 g/kg ao deitar [30]. Formulações de amido de milho de libertação prolongada, como o Glycosade® (amido de milho ceroso modificado pelo calor), têm demonstrado melhor controlo glicémico noturno em adultos, reduzindo a necessidade de alimentação enteral noturna em alguns pacientes; ensaios aleatorizados e cruzados confirmaram segurança e eficácia crónica dessa formulação [118, 119]. O Glycosade foi avaliado em ensaio randomizado e cruzado multicêntrico internacional denominado Glyde, publicado em 2024, demonstrando eficácia e tolerância em GSD hepáticas [120]. A comparação entre amido de milho cru e alimentação gástrica noturna contínua mantém-se em debate: uma meta-análise concluiu que o amido é mais eficaz na prevenção da hipoglicemia noturna, conclusão contestada por outros autores; o risco de hipoglicemia catastrófica por avaria da bomba ou da sonda é um argumento a favor do amido [30, 121, 122]. Em adultos, o risco de tratamento excessivo com hiperinsulinismo relativo, ganho de peso excessivo e piora paradoxal da hepatomegalia deve ser evitado, reduzindo-se a dose conforme as necessidades glicémicas diminuem com a idade [123]. O amido deve ser cru, porque o calor reduz a sua eficácia na manutenção da glicemia, e não se recomenda alternar entre marcas comerciais; os produtos que contêm ácido cítrico não devem ser tomados ao mesmo tempo que o amido de milho [4]. Frutose, sacarose, lactose e galactose devem ser restritos na GSD Ia pois não podem ser convertidos em glucose livre na ausência da glucose-6-fosfatase e agravam a hiperlactatemia, embora o grau exato de restrição não seja consensual [18].

O PNDS francês da GSD I (2022) define como objetivos a glicemia sempre acima de 3,3 mmol/L (0,6 g/L) e, idealmente, entre 4,1 e 6,6 mmol/L (0,75 a 1,2 g/L), lactatemia inferior a 2,8 mmol/L, triglicéridos inferiores a 5,7 mmol/L (5 g/L), colesterol total inferior a 7 mmol/L (2,7 g/L), urato no limite superior do normal para a idade e o laboratório, bicarbonato acima de 20 mmol/L com excesso de base acima de −5 mmol/L, índice de massa corporal entre 0 e +2 desvios-padrão e, na GSD Ib, calprotectina fecal normal; lembra que uma hiperlactatemia moderada protege o cérebro durante a hipoglicemia, porque o lactato substitui os corpos cetónicos como substrato [14]. A ração é normocalórica ou ligeiramente hipercalórica (100 a 120% das referências até aos 3 anos), com hidratos de carbono a 55–60% da energia dos 0 aos 3 anos e a 58–65% (até 70%) depois, proteínas a 8–10%, 10–12% e 10–14% da energia nos grupos de 0–3, 3–10 e mais de 10 anos (1,5 a 0,9 g/kg/dia nos primeiros anos; 0,83 a 0,9 g/kg/dia no adolescente e no adulto) e lípidos a 28–30%, 28% e 25–28% da energia, com óleos vegetais desde a diversificação e suplementação de vitamina D e de micronutrientes (cálcio, ferro, magnésio, vitaminas C, B1 e B2, zinco e selénio); os triglicéridos de cadeia média (10 a 20 g/dia) são opção de algumas equipas para baixar triglicéridos, lactato e urato, sem recomendação formal [14]. A lactose limita-se a 0–5 g/dia na infância (fórmula sem lactose, queijos curados, laticínios pobres em lactose) e a 10 g/dia no adulto (dois iogurtes ou 200 mL de leite), a fruta a 50–100 g/dia na infância e a 1 ou 2 peças por dia no adulto, sem restrição relevante dos legumes, e a sacarose evita-se; um estudo retrospetivo não mostrou benefício clínico da exclusão total, que expõe a défices de cálcio, vitamina C e fibra e ao isolamento social [14]. O aleitamento materno é possível, com 8 a 12 mamadas por 24 horas, cada uma precedida de maltodextrina e com vigilância glicémica, passando-se depois a fórmula sem lactose enriquecida em maltodextrina; a diversificação começa aos 4–6 meses, com cereais infantis sem açúcar, purés com batata e féculas em todas as refeições, 10 a 15 g de carne aos 6 meses e laticínios e fruta sem açúcar a partir dos 8–10 meses, e as bebidas vegetais só se admitem a partir dos 3 anos [14]. A alimentação diurna faz-se a cada 2 a 3 horas no lactente e, mais tarde, em 4 a 6 tomas a cada 3 a 4 horas; o amido de milho cru introduz-se aos 9–12 meses (pequenas quantidades um pouco antes do ano, para estimular a amilase), em internamento com ciclo glicemia/lactato, na dose de 0,5 a 1 g/kg por toma durante o dia e de 1,5 a 2 g/kg por toma à noite (por vezes mais de 2 g/kg), diluído em pelo menos o dobro do volume de líquido frio e tomado 20 a 30 minutos, ou até 1 hora, depois da refeição; o Glycosade® é alternativa a partir dos 3 anos [14]. A alimentação entérica noturna contínua fornece 20 a 40% da energia, com débitos de glucose de 8–9 mg/kg/min no recém-nascido e no lactente, 5–8 mg/kg/min dos 1 aos 6 anos, 4–6 mg/kg/min dos 7 anos à adolescência e 2–4 mg/kg/min no adulto (gravidez, internamento prolongado ou descompensação), com bomba com bateria e alarme, fixação segura da sonda e, se possível, monitorização contínua da glucose; após a paragem programada, o pequeno-almoço deve ser dado em 15 a 30 minutos ou, se tal não for possível, o débito aumenta-se nos últimos 30 minutos [14]. A gastrostomia é quase sistemática na GSD Ia com alimentação noturna e desaconselhada na GSD Ib, em que se usa sonda nasogástrica; a substituição da alimentação noturna por uma ou duas tomas noturnas de amido, habitualmente na adolescência, faz-se em internamento, por prova de jejum após 2 a 2,5 g/kg de amido cru ou por redução de um terço do volume por noite durante 3 a 4 dias [14]. Na idade adulta mantêm-se quatro refeições diurnas e uma ou duas tomas noturnas de amido quando o jejum tolerado ultrapassa 5–6 horas, com ciclo glicemia/lactato periódico em internamento; as dificuldades mais comuns são a substituição de refeições por amido, a suspensão do amido para perder peso e rações com 80% de hidratos de carbono e défices de vitaminas, minerais e fibra [14]. As perturbações da oralidade são frequentes nestas crianças alimentadas de forma fracionada e por sonda desde cedo e justificam avaliação por terapeuta da fala com experiência na área [14].

7.3 GSD I: complicações e vigilância

O tratamento das complicações da GSD I requer vigilância sistemática e abordagem multidisciplinar. Para a nefropatia, inibidores da enzima conversora de angiotensina ou bloqueadores do recetor de angiotensina devem ser iniciados ao surgimento de hiperfiltração glomerular, com suspensão obrigatória durante gestações; a hiperlipidemia correlaciona-se com a gravidade da doença renal e a hiperlipidemia grave reduz a eficácia dos inibidores da enzima conversora [9, 124]. Citrato oral é indicado para pacientes com hipocitratúria predispondo à nefrolitíase, e diuréticos tiazídicos para hipercalciúria. O alopurinol é indicado para a hiperuricemia sintomática e prevenção secundária da gota, com dose ajustada à função renal [18, 30]; a dose de referência do PNDS francês da GSD I é de 10 mg/kg/dia em uma ou duas tomas, até ao máximo de 900 mg/dia, sobretudo depois da puberdade e quando a dieta não normaliza o urato [14]. Para comparação, o rótulo norte-americano, que não contempla especificamente a GSD I, indica em idade pediátrica, apenas para a hiperuricemia associada à terapêutica oncológica, 100 mg/m² a cada 8 a 12 horas (10 mg/kg/dia), até ao máximo de 800 mg/dia, e na gota do adulto início com 100 mg/dia, com aumentos semanais de 100 mg até ao urato sérico ≤ 6 mg/dL e máximo de 800 mg/dia [125]; o RCM português (Zyloric®) indica no adulto início com 100 mg/dia e máximo de 800 mg/dia (2 a 10 mg/kg/dia), e abaixo dos 15 anos 10 a 20 mg/kg/dia até ao máximo de 400 mg/dia, com redução da dose na insuficiência renal grave (menos de 100 mg/dia) [126]; na GSD I trata-se, portanto, de extrapolação fora de indicação, e o máximo do PNDS (900 mg/dia) excede o dos rótulos (800 mg/dia no adulto; 400 mg/dia abaixo dos 15 anos no RCM português). A hipertrigliceridemia tem sido tratada com ácido nicotínico ou fibratos, sem diretrizes publicadas específicas sobre o uso de estatinas [18, 30]. Para a anemia, a eritropoetina recombinante humana é indicada quando a hemoglobina cai abaixo de 100 g/L em crianças ou para prevenir dependência transfusional em adultos. Os níveis baixos de vitamina D, frequentes, devem ser monitorizados e tratados, e a densitometria óssea é recomendada a cada 2 anos [18]. A vigilância dos adenomas hepáticos, a partir da puberdade, inclui doseamentos semestrais de transaminases, albumina, bilirrubina, creatinina, razão normalizada internacional, alfa-fetoproteína e antigénio carcinoembrionário, com alerta de que a alfa-fetoproteína e o antigénio carcinoembrionário podem ser normais no carcinoma hepatocelular associado à GSD I; ecografia abdominal inicial e depois a cada 12 a 24 meses em crianças, e tomografia ou ressonância magnética abdominal com contraste em pacientes mais velhos ou quando adenomas são detetados na ecografia em qualquer idade; crescimento rápido, aumento de número ou de vascularização dos adenomas pode indicar transformação maligna [9, 18]. Os adenomas podem regredir com a melhoria do controlo metabólico [127]. Para adenomas com essas características, as opções incluem injeções percutâneas de etanol, ablação por radiofrequência ou ressecção hepática parcial. O transplante hepático é reservado para carcinoma hepatocelular sem metástase e para adenomas múltiplos progressivos com comprometimento da qualidade de vida; após o transplante, a tolerância ao jejum e as anormalidades metabólicas normalizam-se e a maioria mostra catch-up de crescimento; o risco de nefropatia persiste na GSD Ia pós-transplante e a neutropenia pode melhorar parcialmente na GSD Ib, com redução da dose de G-CSF necessária em alguns pacientes [128, 129]. As complicações do próprio procedimento ocorreram em 18 de 58 doentes revistos, e o transplante renal isolado não melhora a homeostase da glucose [30, 128]. Para a coagulopatia, o tratamento convencional para disfunção plaquetária e fator VIII deve ser empregado antes de procedimentos cirúrgicos; se o tempo de hemorragia estiver prolongado, pode ser corrigido com 24 a 48 horas de glucose intravenosa ou com desmopressina (DDAVP) [18, 30]. A hipertensão arterial sistémica secundária à nefropatia é tratada de forma convencional [18].

Segundo o PNDS francês, os fibratos usam-se sobretudo depois da puberdade, quando os triglicéridos persistem acima de 10 mmol/L apesar da dieta, para prevenir a pancreatite; a hipercolesterolemia das crianças e adultos jovens não se associa a aterosclerose precoce e não justifica estatinas, que se reservam aos doentes mais velhos com nefropatia e hiperuricemia e colesterol persistentemente acima de 8–10 mmol/L com perfil aterogénico [14]. A hipocitratúria deve ser pesquisada anualmente e compensa-se com citrato de potássio oral, também indicado na hipercalciúria; na litíase juntam-se hiperdiurese, alcalinização e, em último recurso, inibidores da xantina oxidase [14]. O PNDS mantém os IECA como tratamento de referência perante microalbuminúria ou proteinúria, pouco eficazes na hiperlipidemia grave, admite iniciá-los logo na hiperfiltração e considera os inibidores do SGLT2, autorizados na doença renal crónica, potencialmente nefroprotetores, com vigilância glicémica reforçada [14]. A acidose láctica grave pode exigir bicarbonato em quantidade elevada além da correção da glicemia, e a acidose láctica crónica de difícil controlo dietético pode tratar-se com bicarbonato oral, que também alcaliniza a urina e limita os cristais de urato; perante hiperlactatemia inexplicada deve excluir-se défice de tiamina [14]. Quanto aos adenomas, não há consenso: algumas equipas operam acima de 5 cm pelo risco hemorrágico, enquanto a maioria das equipas da Europa Ocidental e dos Estados Unidos privilegia a vigilância; a ressecção, a radiofrequência e a alcoolização decidem-se em reunião multidisciplinar, e a duplicação do tamanho em 3 a 6 meses, o aspeto de wash-out na ressonância ou a subida da alfa-fetoproteína indicam biópsia ecoguiada do fígado tumoral e não tumoral, com análise histológica e molecular; os critérios de Milão (nódulo único acima de 5 cm ou 2 a 3 nódulos acima de 3 cm como mau prognóstico), estabelecidos no adulto, não se aplicam à indicação de transplante na criança [14]. As indicações de transplante hepático do PNDS são o atraso de crescimento refratário ao tratamento médico-dietético (incluindo alimentação entérica contínua 24 horas por dia), a hipertrigliceridemia com pancreatite refratária, as alterações metabólicas controladas só com alimentação contínua à custa de grande perda de qualidade de vida e o carcinoma hepatocelular ou a poliadenomatose que impede a vigilância; algumas equipas praticam-no de forma preventiva, e o transplante não corrige a nefropatia, que os imunossupressores podem agravar, podendo exigir transplante renal combinado ou posterior [14]. A anemia, muito frequente (hemorrágica, inflamatória ou por hepcidina dos adenomas), trata-se com ferro intravenoso, porque o ferro oral é habitualmente ineficaz, e com o controlo da inflamação digestiva; a prevenção hemorrágica antes de biópsias ou cirurgia associa perfusão de glucose durante 72 horas (glicemia de 5,5 a 6 mmol/L) e, conforme o estudo da agregação plaquetária (PFA), desmopressina e ácido tranexâmico, com transfusão de plaquetas apenas excecional (protocolo na Tabela 7.6) [14]. O PNDS contraindica a aspirina, os anti-inflamatórios não esteroides e os estrogénios, desaconselha os corticosteroides prolongados (sem contraindicação absoluta perante indicação imperiosa) e a hormona do crescimento, admite as estatinas caso a caso e lembra que o glucagon é ineficaz [14].

7.4 GSD Ib: neutropenia e disfunção neutrofílica

O tratamento da disfunção neutrofílica na GSD Ib passou por transformação com a introdução da empagliflozina (Jardiance®), um inibidor do cotransportador de sódio-glucose tipo 2, abreviado pela sigla SGLT-2, de uso corrente na diabetes tipo 2 e utilizado nesta indicação fora do rótulo (off-label). Nos rótulos em vigor em outubro de 2026 — o americano (DailyMed, fevereiro de 2026) e o europeu (última decisão da Comissão Europeia em março de 2026) —, a empagliflozina está indicada na diabetes tipo 2 em adultos e em crianças a partir dos 10 anos, e na insuficiência cardíaca e na doença renal crónica apenas em adultos; a GSD Ib não consta de nenhum rótulo, e abaixo dos 10 anos nem sequer a indicação na diabetes se aplica, pelo que o uso em lactentes e crianças pequenas com GSD Ib é fora de indicação tanto pela doença como pela idade, em qualquer das jurisdições [130, 131]. A empagliflozina reduz a concentração intracelular do 1,5-AG6P nos neutrófilos, aumentando a sua excreção urinária e normalizando a função neutrofílica [62]. Um inquérito internacional retrospetivo publicado em 2022, com profissionais de 24 países, avaliou dados clínicos de 112 indivíduos com GSD Ib representando 94 anos-paciente de tratamento: em 89 pacientes previamente tratados com G-CSF, 55% (49) conseguiram interrompê-lo e outros 17% (15) reduziram a dose, com efeito positivo sobre úlceras mucosas, infeções recorrentes, abcessos cutâneos, doença inflamatória intestinal e anemia; o efeito adverso mais comum foi a hipoglicemia (18%) [132]. O consenso internacional publicado em 2024 recomenda iniciar a empagliflozina em todos os pacientes com GSD Ib que apresentem sinais ou sintomas clínicos ou laboratoriais relacionados à neutropenia ou disfunção de neutrófilos [133]. A dose recomendada pelo consenso é de 0,3 a 0,4 mg/kg/dia administrada em dose única pela manhã, adaptada ao peso e à resposta clínica, devendo a empagliflozina ser suspensa de imediato perante risco de desidratação e antes de cirurgias prolongadas programadas [133]. Para comparação, os rótulos americano e europeu indicam, na única indicação pediátrica (diabetes tipo 2 a partir dos 10 anos) e no adulto, 10 mg uma vez por dia de manhã, aumentável a 25 mg uma vez por dia (dose máxima) se tolerada e necessária para o controlo glicémico, sem dados abaixo dos 10 anos; a dose por peso do consenso, ajustada ao lactente e à criança pequena, está fora das condições destes rótulos [130, 131]. O consenso admite o início em ambulatório, mas a iniciação em ambiente hospitalar deve ser ponderada em crianças pré-verbais ou em pacientes com controlo glicémico instável, pelo risco de hipoglicemia [133]. Em doentes pediátricos, uma revisão sistemática com meta-análise publicada em 2025 (6 estudos não randomizados, 177 doentes com menos de 18 anos, idade média 6,7 anos) verificou melhoria da contagem de neutrófilos após a empagliflozina em todos os estudos, resolução da neutropenia em mais de 80% dos doentes em 4 deles e redução ou suspensão do G-CSF em todos, com poucos efeitos adversos (o mais grave foi a acidose láctica); os autores sublinham, porém, que a maioria dos estudos tinha risco de viés grave ou crítico, pelo que os resultados devem ser considerados preliminares [134]. Séries posteriores confirmaram estes dados, incluindo um estudo nacional turco de vida real com 42 doentes (36 crianças), no qual a frequência de infeções, internamentos e doença inflamatória intestinal foi menor nas crianças tratadas com empagliflozina em primeira linha (isolada ou com G-CSF) do que nas tratadas apenas com G-CSF ou sem tratamento [135]. Um ensaio clínico prospetivo, aberto e de braço único, publicado em 2024, com 8 crianças com doença inflamatória intestinal associada à GSD Ib tratadas com empagliflozina demonstrou, nas 6 que completaram 48 semanas, melhoria ou cura das úlceras mucosas à endoscopia, com descida significativa do índice endoscópico SES-CD e sem eventos adversos graves [136].

O fator estimulador de colónias de granulócitos (filgrastim, Neupogen®), G-CSF, melhora o número e a função dos neutrófilos, reduz a frequência e gravidade das infeções e melhora a colite na maioria dos doentes, e permanece indicado em pacientes com GSD Ib quando há contagem de neutrófilos abaixo de 0,2 × 10⁹/L, infeção grave com risco de vida requerendo antibioticoterapia intravenosa, enterocolite grave documentada por colonoscopia e biópsias, ou diarreia grave com necessidade de hospitalização [18, 137]. As diretrizes europeias para neutropenias crónicas recomendam, na GSD Ib, dose inicial de 1 µg/kg/dia por via subcutânea, que pode ser administrada em dias alternados e ajustada para evitar nadires de neutrófilos inferiores a 0,5 × 10⁹/L, segundo o princípio da menor dose eficaz, sem dose máxima definida na fonte [9, 138]. Trata-se de uso fora do rótulo: a GSD Ib não consta dos rótulos, e a condição análoga é a neutropenia crónica grave, cuja dose inicial é, para comparação, no rótulo americano do Neupogen®, de 6 µg/kg duas vezes por dia por via subcutânea na neutropenia congénita e de 5 µg/kg uma vez por dia na idiopática ou cíclica, com ajuste individual pela contagem de neutrófilos e sem dose máxima definida na fonte [139], e, no RCM europeu do filgrastim (Zarzio®), de 12 µg/kg/dia na neutropenia congénita e de 5 µg/kg/dia na idiopática ou cíclica, em dose única ou dividida, procurando a menor dose eficaz que mantenha os neutrófilos entre 1,5 e 10 × 10⁹/L, sem segurança estabelecida acima de 24 µg/kg/dia [140]; a dose inicial da diretriz na GSD Ib é, assim, inferior à dos rótulos. O uso prolongado de G-CSF por muitos anos está associado a risco de leucemia mieloide aguda, risco documentado em pacientes com GSD Ib; esplenomegalia com hiperesplenismo é frequente; tumor de células gigantes da mandíbula foi relatado em 3 pacientes com GSD Ib em uso de G-CSF [141–143]. A vitamina E por via oral demonstrou em estudo prospetivo na GSD Ib melhorar a contagem e a função neutrofílica e reduzir a frequência de infeções, permitindo redução da dose de G-CSF e dos seus efeitos adversos [144]. Para a colite inflamatória na GSD Ib, o ácido 5-aminossalicílico pode ser empregado; o adalimumab (Humira®), um anticorpo monoclonal anti-fator de necrose tumoral alfa, foi benéfico num paciente com colite refratária ao aminossalicilato, G-CSF e antibioticoterapia [145]. Na colite da GSD Ia do adulto, a maioria dos doentes entra em remissão com ácido aminossalicílico [60].

O PNDS francês da GSD I (2022) individualiza a gestão infecciosa. A febre não impõe por regra internamento e antibioticoterapia intravenosa, como na neutropenia pós-quimioterapia: a maioria dos episódios é viral ou de infeção local, e a decisão baseia-se no exame clínico, com hemograma e proteína C-reativa ou procalcitonina perante dúvida; alterações da consciência, instabilidade hemodinâmica ou infeção focal (celulite, pneumonia, colite) impõem internamento, hemoculturas e colheitas locais e antibioticoterapia empírica intravenosa dirigida a cocos Gram-positivos e bacilos Gram-negativos, com G-CSF de curta duração ou aumento transitório da dose habitual; as lesões cutâneas, sobretudo perineais, podem ser inflamatórias e dolorosas sem pus e evoluir para necrose com cicatrização lenta [14]. A profilaxia, decidida caso a caso, começa pelo cotrimoxazol (sulfametoxazol + trimetoprim) na dose de 30 mg/kg/dia de sulfametoxazol, numa toma oral diária, sem dose máxima definida no PNDS; não se recomenda profilaxia antifúngica nem antiviral [14]. O G-CSF indica-se perante infeções recorrentes apesar da profilaxia ou envolvimento estomatológico, com dose inicial de cerca de 2 µg/kg uma vez por dia por via subcutânea durante 14 dias, sem dose máxima definida no PNDS (filgrastim — Neupogen®, Zarzio®, Nivestim® — ou lenograstim — Granocyte®), espaçamento posterior (por exemplo, a cada 3 dias) e redução da dose se houver melhoria, e aumentos de 3 a 5 µg/kg ou aproximação das injeções até uma por dia se a resposta for insuficiente, avaliados após pelo menos duas semanas; o objetivo é o estado clínico, não uma contagem de neutrófilos, e, atingida a dose adequada, basta um hemograma três vezes por ano; as dores ósseas obrigam a reduzir a dose, e o G-CSF melhora também a função oxidativa dos neutrófilos e, em parte, a doença intestinal [14]. O pegfilgrastim está contraindicado na GSD Ib, pela dificuldade em encontrar a menor dose eficaz e pelo risco letal na presença de hipertensão pulmonar latente; sob G-CSF recomenda-se avaliação medular regular (pesquisa de anomalias cromossómicas e mutações associadas a hemopatias malignas), para orientar para alotransplante, excecional, antes da leucemia [14]. Na doença inflamatória intestinal, o G-CSF é a primeira linha perante lesões endoscópicas ou diarreia grave com impacto na vida diária; nas agudizações usa-se alimentação entérica exclusiva durante várias semanas com fórmula polimérica rica em TGF-β (Modulen IBD®), mantendo o débito de glucose habitual; se os sintomas persistirem discutem-se mesalazina (Pentasa®) na colite isolada, com vigilância renal pelo risco tubular e nefrótico, metronidazol ou cotrimoxazol prolongado nas lesões perianais e anti-TNF (infliximab, adalimumab); os corticosteroides evitam-se (glicogenólise, hiperlactatemia, hiperlipidemia, e a alimentação com Modulen IBD® mostrou eficácia equivalente) e a azatioprina e o metotrexato não estão indicados; fístulas e estenoses têm tratamento endoscópico ou cirúrgico [14]. Na saúde oral, os atos dentários hemorrágicos (incluindo a destartarização) exigem profilaxia com amoxicilina, 50 mg/kg na criança ou 2 g no adulto, ou clindamicina, 20 mg/kg na criança ou 600 mg no adulto, em toma única na hora anterior (o PNDS não define máximo pediátrico além das doses do adulto); as úlceras orais tratam-se localmente (iodopovidona ou clorexidina, ácido hialurónico, lidocaína), com eficácia limitada, e a amoxicilina sistémica pode acelerar a cicatrização; o cuidado periodontal começa com os primeiros dentes [14]. Em 2022, o PNDS considerava os inibidores do SGLT2 (empagliflozina, dapagliflozina) uso fora de indicação, a iniciar após reunião multidisciplinar entre centros peritos e sob seguimento destes, sem posologia definida, com o objetivo de reduzir ou suspender o G-CSF e o seu risco leucémico; na GSD Ia, sem dados clínicos, exigem vigilância glicémica reforçada [14]. A posologia de referência é a do consenso internacional de 2024, posterior ao PNDS [133].

Tabela 7.1 — Fármacos e intervenções nas glicogenoses hepáticas [9, 11, 18, 133]

7.5 GSD III

O tratamento da GSD III visa manter normoglicemia, reduzir hiperlipidemia e cetose, e assegurar crescimento adequado, segundo diretrizes elaboradas por peritos [10, 37]. Refeições regulares frequentes e amido de milho cru constituem os pilares do tratamento hepático, com necessidade de alimentação noturna contínua menos frequente do que na GSD I; não é necessário restringir frutose e galactose [18, 26]. O aporte proteico deve ser aumentado para 15 a 20% das calorias totais em todos os pacientes e especialmente na GSD IIIa, fornecendo substratos para a gliconeogénese e para a preservação da massa muscular; em crianças, o aporte proteico recomendado é de 3 a 4 g/kg/dia [10]. Foram usadas dietas com 20 a 25% das calorias em proteína e apenas 40 a 50% em hidratos de carbono, incluindo alimentação entérica noturna hiperproteica (um quarto a um terço das calorias) em doentes com miopatia ou défice de crescimento, com melhoria do desempenho muscular em alguns doentes e do crescimento nos mais novos; foi descrita melhoria acentuada de miocardiopatia num homem de 22 anos com 30% das calorias em proteína, e a suplementação de alanina (0,25 a 2,0 g/kg/dia) reduziu a creatinoquinase e as transaminases numa série [26]. Dietas de alto teor de hidratos de carbono intensivas devem ser evitadas pois podem agravar a miopatia esquelética e aumentar o risco de miocardiopatia por estimular a deposição tecidual excessiva de glicogénio. Dietas cetogénicas ou modificadas tipo Atkins e o uso de D,L-3-hidroxibutirato oral foram descritos como capazes de melhorar o equilíbrio energético muscular [150, 151]; para o componente muscular da GSD IIIa no adulto, a cetose nutricional aguda induzida por éster de cetona oral melhorou o equilíbrio energético muscular em adultos com fenótipo muscular grave (miopatia manifesta) no subtipo IIIa, sem efeito aparente naqueles sem miopatia evidente, conforme estudo clínico investigador-iniciado, aleatorizado e cruzado, publicado em 2020 no Journal of Inherited Metabolic Disease [152]. A garantia de aporte suficiente de cálcio e vitamina D é essencial dado o risco aumentado de fraturas e redução de densidade mineral óssea; atividade física deve ser encorajada. O transplante hepático é indicado em casos de cirrose avançada ou de carcinoma hepatocelular, embora a doença muscular não seja corrigida pela substituição hepática [10]; por se ter associado a agravamento da miopatia e da miocardiopatia, fica reservado à cirrose grave, à disfunção hepática e/ou ao carcinoma hepatocelular [6]. O GeneReviews recomenda, para a GSD III, aporte proteico de 3 g/kg em crianças ou de 25% da energia total em adultos, notando que 1 g/kg de amido de milho pode manter a glicemia normal durante quatro horas ou mais; cada doente deve dispor de uma carta de emergência personalizada (que pode ser gerada em várias línguas em www.emergencyprotocol.net) e, se a via entérica não puder ser garantida, deve iniciar-se de imediato perfusão de glucose a 10% com cloreto de sódio e de potássio, corrigindo ativamente a cetose; para cirurgia, recomenda-se internamento na véspera e início da perfusão de glucose a 10% nas duas horas seguintes à última toma de amido ou refeição, sem a suspender abruptamente, pelo risco de hipoglicemia por hiperinsulinismo iatrogénico [6]. Devem evitar-se a ingestão elevada de hidratos de carbono, os corticosteroides, a hormona do crescimento (salvo deficiência documentada) e os fármacos que causam rabdomiólise, e usar com precaução contracetivos hormonais, estatinas e betabloqueadores; o objetivo é manter o beta-hidroxibutirato ao acordar abaixo de 0,3 mmol/L, e os irmãos em risco devem ser testados ao nascimento para permitir intervenção dietética antes da hipoglicemia [6].

O PNDS francês da GSD III (2021) fixa a glicemia sempre acima de 2,8 mmol/L (0,5 g/L) e, idealmente, entre 3,3 e 6,6 mmol/L, e uma distribuição de macronutrientes que evolui com a idade: proteínas a 10–15% da energia dos 0 aos 3 anos, 15–20% dos 3 aos 10 anos e 20–25% (até 30%) dos 10 aos 18 anos; lípidos a 30–35%; hidratos de carbono a 55–58%, 50–55% e 45–50% (até 40%); no adulto, 30% de proteínas, 35% de lípidos e 35% de hidratos de carbono, em dieta normocalórica, depois de verificar a função renal e vigiando o urato [13]. Não há interesse em restringir a lactose ou a frutose, e a sacarose limita-se; o lactente recebe leite materno (pelo menos 8 mamadas por dia no primeiro mês) ou qualquer fórmula, enriquecidos em maltodextrina, e no segundo ano passa a leite de vaca para aumentar a proteína; o pó de proteínas (pelo menos 85 g por 100 g) pode introduzir-se na infância [13]. Durante o dia fazem-se 4 a 6 tomas a cada 3 a 4 horas; à noite, alimentação entérica contínua se o jejum tolerado for inferior a 6 horas, com débitos de glucose de 5–8 mg/kg/min até aos 6 anos, 3–5 mg/kg/min na idade escolar e 2–3 mg/kg/min no adulto, habitualmente dispensável antes da escola primária, ou uma a duas tomas noturnas, que não têm o risco de hipoglicemia reativa da bomba e custam menos [13]. O amido cru introduz-se aos 10–12 meses, com 0,5 a 1 g/kg por toma de dia e 1 a 1,5 g/kg por toma à noite, misturado em leite frio para juntar proteína, 20 a 30 minutos depois da refeição; o Glycosade® é alternativa a partir dos 2 anos (dispensado em França pela farmácia central dos hospitais de Paris, AGEPS, por prescrição hospitalar), e as quantidades de amido reduzem-se a partir da adolescência até à suspensão no adulto, com substituição por pó de proteínas ou alimento proteico [13]. Na miocardiopatia grave, o PNDS recomenda dieta normocalórica hiperproteica, pobre em hidratos de carbono e hiperlipídica — proteínas a 12–15%, 15–20% e 20–25% da energia (0–3, 3–10 e mais de 10 anos), lípidos a 55–65% e hidratos de carbono a 20–30% —, com débito noturno de glucose de 1 a 2 mg/kg/min até aos 5–8 anos para manter a glicemia acima de 3 mmol/L ou, em alternativa, amido cru a 1–2 g/kg entre as 22 horas e a meia-noite com pó de proteínas e lípidos, associada a D,L-3-hidroxibutirato de sódio (400 a 900 mg/kg/dia na criança, em 4 a 5 tomas), sem necessidade de restrição de sódio; a miocardiopatia pode regredir com este regime, foi descrita melhoria muscular, e a adesão deve reavaliar-se em cada consulta [13]. No plano cardiológico, diuréticos de ansa em dose mínima eficaz aliviam a insuficiência diastólica sintomática; os IECA podem iniciar-se perante fibrose miocárdica ou disfunção sistólica, com benefício hipotético; os betabloqueadores ajudam na insuficiência cardíaca ou na obstrução intraventricular com gradiente máximo acima de 50 mmHg, com precaução pelo risco de hipoglicemia, e os antagonistas do cálcio bradicardizantes são segunda linha, sem necessidade habitual de associação; a fibrilhação auricular, excecional, anticoagula-se como na população geral; o cardioversor-desfibrilhador implantável, de preferência subcutâneo (na ausência de perturbações da condução), discute-se caso a caso nas miocardiopatias mais graves com hiperexcitabilidade ventricular e fibrose na ressonância, porque os algoritmos da miocardiopatia sarcomérica não se aplicam [13]. A reabilitação inclui cinesiterapia (alongamento do tricípite sural pelas retrações aquilianas, propriocepção, motricidade distal dos membros superiores, reeducação postural, exercício aeróbio após avaliação cardíaca, hidroterapia e verticalização nos não ambulantes), terapia ocupacional (ajudas técnicas para escrita, teclado e preensão, adaptação da condução, posicionamento em cadeira de rodas) e medicina física (palmilhas, ortóteses antiequino) [13]. O exercício de baixa intensidade (abaixo de 70% do VO2 máximo) parece benéfico, enquanto o exercício de resistência ou de alta intensidade (60% ou mais da força máxima) deve ser prudente ou evitado, tal como os desportos violentos com hepatomegalia e as atividades que distendem articulações hiperlaxas; recomenda-se lanche de leite e amido cru antes do esforço [13]. O álcool é proibido; o transplante hepático, de último recurso, discute-se na cirrose, sobretudo com descompensação: em três adultos publicados a cirrose motivou dois transplantes e havia três focos de carcinoma nos fígados explantados, três crianças receberam fígado de dador vivo entre os 2 e os 6 anos por mau controlo metabólico, e uma mulher de 39 anos recebeu transplante de fígado, coração e rins; o transplante não corrige a miopatia nem a miocardiopatia, e a dieta hiperproteica deve manter-se [13]. O PNDS contraindica os corticosteroides prolongados, a hormona do crescimento e os estrogénios, desaconselha as estatinas (decisão caso a caso conforme o risco cardiovascular) e pede precaução com fármacos hipoglicemiantes, incluindo os betabloqueadores, com vigilância glicémica reforçada nos dias seguintes à introdução; a diabetes tipo 2 trata-se após parecer especializado e as prescrições ajustam-se na cirrose [13].

7.6 GSD IV e APBD

Para a GSD IV, o transplante hepático é o único tratamento disponível para a forma hepática progressiva da infância, resultando na correção das anormalidades metabólicas com bom desenvolvimento posterior na maioria dos casos transplantados, sem progressão de miopatia ou miocardiopatia, embora uma minoria possa apresentar progressão fatal afetando outros órgãos, particularmente o coração, sobretudo se houve envolvimento sistémico pré-existente [153, 154]. O transplante cardíaco pode ser considerado nas formas com miocardiopatia refratária. Não existe tratamento específico para as restantes formas [18]. Uma revisão dos doentes transplantados concluiu que o transplante hepático continua a ser a única opção terapêutica eficaz, mas pode não alterar a progressão extra-hepática, sobretudo da miocardiopatia, exigindo avaliação pré-transplante cuidadosa [155]. Um estudo observacional de 15 doentes de três centros sugeriu que dietas que limitam a acumulação de glicogénio — evitando simultaneamente hiperglicemia, hipoglicemia e hipercetose — podem ter potencial para adiar ou evitar o transplante hepático, melhorar o crescimento e normalizar as aminotransferases, não existindo diretrizes formais [156]. O GeneReviews refere que não há diretrizes clínicas de vigilância e sugere provas de função hepática com coagulação, ecografia abdominal, avaliação neurológica e nutricional e, se o ecocardiograma inicial for normal, ecocardiogramas a cada três meses na lactância, a cada seis meses na primeira infância e depois anualmente; recomenda ainda prevenir défices de vitaminas lipossolúveis e avaliar a coagulação antes de cirurgias, com plasma fresco congelado se necessário [67]. Para a doença do polissacárido corporal do adulto, um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com triheptanoína não demonstrou benefício numa coorte de 23 pacientes conforme publicação de Schiffmann e colaboradores em 2018 [157]. Encontram-se em ensaio clínico o guaiacol e o mimético de triacilglicerol 5 (TGM5), sem eficácia estabelecida; o tratamento é sintomático e de reabilitação, por equipa de medicina física e reabilitação, urologia e neurologia comportamental ou psicologia, com fisioterapia individualizada para a espasticidade e, na bexiga espástica, anticolinérgicos e cateterismo intermitente limpo ou sondagem vesical de demora para prevenir a urossepse [111].

7.7 GSD V (doença de McArdle)

Para a GSD V, ou doença de McArdle, não existe tratamento farmacológico de eficácia estabelecida. A estratégia de maior impacto é a ingestão oral de sacarose antes de atividade física planeada — 75 g cerca de 30 a 40 minutos antes, no ensaio de Vissing e Haller de 2003, ou 37 g dissolvidos em água cerca de 5 minutos antes, esquema de menor dose e efeito mais prolongado no estudo de Andersen e colaboradores de 2008 —, com efeito profilático demonstrado na redução da intolerância ao exercício [158–160]. O mecanismo é a rápida hidrólise e absorção da sacarose em glucose e frutose, elevando a glicemia e fornecendo substrato para que o músculo contorne o bloqueio metabólico na miofosforilase. O condicionamento aeróbico regular de baixa a moderada intensidade, como caminhada ou ciclismo em ritmo confortável sem atingir o limiar de mialgia, melhora progressivamente a capacidade de trabalho e a tolerância ao exercício [158]. Uma dieta rica em hidratos de carbono pode melhorar a capacidade de trabalho em alguns pacientes, efeito que carece de confirmação em ensaios controlados maiores [161]. As atividades com risco de rabdomiólise grave, como natação em águas abertas longe da margem e alpinismo, devem ser evitadas, bem como esforços extenuantes [18]. O GeneReviews especifica os exercícios a evitar: contrações musculares estáticas (como exercícios de preensão manual), contrações estáticas ou cargas elevadas sobre pequena massa muscular (como o levantamento de pesos), salvo sob supervisão programada de clínicos e especialistas em exercício, exercício dinâmico de alta intensidade (como jogos competitivos com bola), exercício com grande componente excêntrico (como saltos) e exercício aeróbico dinâmico muito intenso (corrida, natação ou ciclismo extenuantes), exceto em indivíduos muito treinados para essa atividade [7]. Os doentes que aderem a um programa de treino aeróbico supervisionado, com progressão gradual da intensidade, melhoram a aptidão quase tanto como indivíduos saudáveis e podem tornar-se praticamente assintomáticos no dia a dia [7]. Foi descrito risco de lesão muscular aguda com alguns anestésicos gerais (habitualmente relaxantes musculares e anestésicos inalatórios), embora na prática os problemas pareçam raros, devendo adotar-se medidas de prevenção da isquemia muscular e da rabdomiólise [7]. A vigilância recomendada consiste em exame físico e revisão da dieta anuais, e o estado genético dos familiares em risco deve ser esclarecido, para permitir evitar lesões musculares repetidas e criar hábitos de exercício adequados desde a infância [7]. Pacientes devem ser orientados a interromper imediatamente o exercício ao primeiro sinal de mialgia intensa, manter hidratação generosa e procurar atendimento médico em caso de urina escurecida pela mioglobinúria, que configura emergência por risco de insuficiência renal aguda.

7.8 GSD VI, GSD IX e GSD 0a

Para a GSD VI e para a GSD IX com manifestações sintomáticas, o tratamento é reservado para pacientes com crescimento deficiente, hipoglicemia cetósica sintomática ou cetose crónica, com refeições regulares frequentes e amido de milho cru na dose de 1,5 a 2 g/kg; pacientes assintomáticos podem não necessitar de qualquer intervenção. A proporção proteica pode ser aumentada para 15 a 20% das calorias como substrato gliconeogénico [11, 18]. O seguimento cardiológico é essencial nos subtipos IXb e IXd [11, 45]. Para a GSD VI, o GeneReviews detalha uma dieta hiperproteica e hipoglicídica — proteína 2 a 3 g/kg/dia ou 20 a 25% das calorias, hidratos de carbono 45 a 50% (sobretudo complexos, com açúcares simples limitados a 5 g/dia), lípidos 25 a 30% (gordura saturada <10% e colesterol <300 mg/dia) e amido de milho cru 1 a 1,5 g/kg uma a quatro vezes por dia, sendo o Glycosade® útil em crianças com mais de 5 anos e adultos para prolongar o jejum noturno —, alertando que o sobretratamento com amido pode ser prejudicial; devem evitar-se o glucagon como tratamento de resgate da hipoglicemia (a glicemia não sobe, porque o passo glicogenolítico está bloqueado), a hormona do crescimento para a baixa estatura (agrava habitualmente a cetose) e os desportos de contacto na presença de hepatomegalia, e a vigilância inclui glicemia e cetonemia várias vezes por mês e em períodos de stresse, ecografia hepática anual a partir dos 5 anos e pesquisa anual de microalbuminúria em urina de 24 horas [162]. Para a GSD IX hepática, os alvos são glicemia entre 70 e 100 mg/dL e beta-hidroxibutirato entre 0,0 e 0,2 mmol/L, com refeições diurnas frequentes ricas em hidratos de carbono complexos e proteína, amido de milho de 0,6 a 2,5 g/kg a cada seis horas consoante os sintomas e proteína a 15 a 25% das calorias; devem evitar-se grandes quantidades de açúcares simples, jejum prolongado, álcool, fármacos que causam hipoglicemia (insulina, sulfonilureias) ou a mascaram (betabloqueadores) e, na forma muscular, exercício vigoroso, succinilcolina e estatinas, pelo risco de rabdomiólise; a ecografia hepática faz-se a cada 12 a 24 meses e o ecocardiograma pelo menos a cada dois anos [8]. Para a GSD 0a, o tratamento visa prevenir a hipoglicemia cetósica de jejum, a hipercetose e a hiperglicemia e hiperlactatemia pós-prandiais através de refeições regulares frequentes com dieta de alto teor proteico (para estimular a gliconeogénese) e hidratos de carbono complexos, pequenas refeições diurnas e amido de milho cru de 1,5 a 2 g/kg antes de dormir, para prevenir a hipoglicemia matinal, e também de forma regular durante infeções intercorrentes [18].

7.9 Doença de Pompe: terapia de reposição enzimática

No que se refere ao tratamento da doença de Pompe, a terapia de reposição enzimática, denominada pela sigla ERT do inglês enzyme replacement therapy, constitui a única abordagem modificadora da doença disponível, tendo passado por avanços desde a aprovação original. O tratamento de suporte assenta na prevenção da insuficiência cardiorrespiratória — com possibilidade de sobrevida prolongada em adultos sob suporte ventilatório —, fisioterapia motora para evitar deformidades e preservar a mobilidade, sonda nasogástrica ou gastrostomia nas dificuldades alimentares, e provas de função respiratória anuais, com início do suporte ventilatório quando necessário [18, 77]. A enzima recombinante (rhGAA) foi inicialmente produzida em leite de coelhas transgénicas e depois em células CHO [18]. A alglucosidase alfa, comercializada como Myozyme® e Lumizyme®, foi aprovada pela Agência de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos, denominada FDA do inglês Food and Drug Administration, em 2006 para o tratamento da doença de Pompe em todos os grupos etários (Myozyme®, historicamente destinado ao uso pediátrico, enquanto o Lumizyme®, destinado ao uso adulto, recebeu aprovação norte-americana em 2010) [5]. A dose do rótulo é de 20 mg/kg de peso corporal por via intravenosa a cada 2 semanas, com duração de infusão de aproximadamente 4 horas; a velocidade inicial não deve exceder 1 mg/kg/h e pode ser aumentada em 2 mg/kg/h a cada 30 minutos, se tolerada, até ao máximo de 7 mg/kg/h, com registo dos sinais vitais no fim de cada patamar [163]. Em lactentes com a forma infantil clássica, estudos demonstraram benefícios maiores com doses de 40 mg/kg (esquema fora do rótulo), utilizado em alguns centros de referência [164]. Apenas cerca de um terço das crianças tratadas com alglucosidase alfa consegue funcionar de maneira motora e respiratória independente (sem ventilador), com melhores resultados quando o tratamento é iniciado antes do surgimento de sintomas mediante rastreio neonatal [165]. Entre 40 doentes com forma infantil tratados em Taiwan, incluindo 5 pré-sintomáticos identificados por rastreio neonatal, registaram-se regressão da miocardiopatia, descida do péptido natriurético tipo B e melhor sobrevida, embora 2 tenham falecido, 2 necessitado de ventilação e 3 apresentado arritmias graves, nenhum do grupo do rastreio [23]. Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, publicado no New England Journal of Medicine em 2010, com 90 doentes aleatorizados 2:1, demonstrou que a alglucosidase alfa melhorou a distância caminhada em 6 minutos e estabilizou a capacidade vital forçada em decúbito dorsal após 18 meses (78 semanas) de tratamento em adultos com doença de Pompe de início tardio [166]. Dados de seguimento de longo prazo por até 10 anos mostraram que a maioria dos adultos se beneficia com o tratamento prolongado, com efeito teto habitualmente após 3 a 5 anos e declínio secundário progressivo com variação individual considerável [167, 168].

Um problema relevante da alglucosidase alfa é o desenvolvimento de anticorpos imunoglobulina G de alta titulagem contra a enzima recombinante, problema particularmente grave em pacientes CRIM-negativos que não produzem proteína GAA residual. Nesses pacientes, a indução de tolerância imunológica com rituximab associado ao metotrexato e à imunoglobulina intravenosa pode ser empregada de maneira preemptiva antes ou logo após o início da ERT para prevenir a formação de anticorpos, com resultados favoráveis em séries de casos [105].

O GeneReviews recomenda determinar o estado CRIM antes de iniciar a ERT, sem atrasar o tratamento, porque os doentes CRIM-negativos desenvolvem anticorpos anti-rhGAA de título elevado e necessitam de protocolos modificados com imunomodulação instituída cedo, idealmente antes da primeira infusão; os protocolos em uso assentam maioritariamente no rituximab, associado a outros fármacos como o micofenolato de mofetil, o metotrexato ou o sirolímus [5]. Na série que estabeleceu a indução de tolerância imune, dois lactentes CRIM-negativos com anticorpos já presentes foram tratados com rituximab, metotrexato e imunoglobulina intravenosa, com eliminação dos anticorpos ao fim de 3 e 19 meses, e dois outros receberam profilaticamente um curso curto de rituximab e metotrexato em paralelo com o início da rhGAA; os quatro ficaram imunotolerantes, sem imunossupressão e com recuperação dos linfócitos B, mantendo a ERT e resposta clínica [169]. Um algoritmo de diagnóstico e tratamento acelerado aplicado a 7 lactentes CRIM-negativos permitiu iniciar a ERT com indução de tolerância (rituximab, metotrexato e imunoglobulina intravenosa) numa mediana de 0,5 meses após a determinação do estado CRIM; quatro nunca desenvolveram anticorpos, dois necessitaram de um segundo ciclo e um faleceu por insuficiência respiratória [170]. Noutra série, seis lactentes de 2 a 8 meses (quatro CRIM-negativos) receberam rituximab com sirolímus ou micofenolato antes da ERT; após 17 a 36 meses nenhum tinha anticorpos anti-GAA e quatro continuavam a adquirir marcos motores, mas dois evoluíram para ventilação invasiva [171]. As doses dos agentes imunomoduladores seguem os protocolos publicados destes centros e não constam dos rótulos das enzimas. As reações associadas à infusão ocorrem em pelo menos 5% dos doentes, variando com o produto, o fenótipo e o estado CRIM, e são mais frequentes em doentes com doença aguda intercorrente e em quem já teve reações prévias, pelo que se pode adiar a infusão durante uma infeção viral ou bacteriana; nas reações graves ou progressivas justifica-se pesquisar mecanismo mediado por IgE, que pode associar-se a anafilaxia, e a ERT deve ser iniciada em centros com capacidade de resposta a emergências [5]. O rótulo da alglucosidase alfa inclui advertência em caixa para hipersensibilidade com anafilaxia, para reações imunomediadas (proteinúria, síndrome nefrótica e lesões cutâneas necrosantes) e para risco de insuficiência cardiorrespiratória aguda por sobrecarga de volume em lactentes com função cardíaca ou respiratória comprometida [163]. No tratamento de suporte, os fármacos cardíacos habituais podem estar contraindicados em certas fases: a digoxina, os inotrópicos, os diuréticos e os redutores da pós-carga podem agravar a obstrução da câmara de saída do ventrículo esquerdo, embora possam ser indicados em fases tardias; devem evitar-se a hipotensão e a depleção de volume, e a anestesia só deve ser usada quando absolutamente necessária, pelo risco imposto pela redução do retorno venoso e pela insuficiência respiratória subjacente [5]. Na insuficiência respiratória podem ser necessários CPAP ou BiPAP (ventilação por pressão positiva contínua ou com dois níveis de pressão), e o treino muscular inspiratório e expiratório melhorou a força respiratória em adultos com forma tardia; a traqueostomia pode ser considerada perante macroglossia e insuficiência respiratória grave [5]. Recomendam-se ainda vacinação antipneumocócica e antigripal, técnicas manuais e mecânicas de desobstrução brônquica e tratamento precoce das infeções respiratórias [79]. Quanto às indicações para iniciar a ERT na forma tardia, o consenso da AANEM recomenda tratar de imediato os doentes sintomáticos e os pré-sintomáticos com sinais objetivos subtis, observar sem ERT os que não têm sintomas nem sinais e reavaliar a continuação ao fim de 1 ano [79]; o consenso europeu de 2017 definiu critérios uniformes para confirmar o diagnóstico, iniciar e suspender a ERT em adultos e para o seu uso na gravidez, notando que não existem estudos sobre o efeito da ERT em doentes pré-sintomáticos [172].

A avalglucosidase alfa, comercializada sob o nome Nexviazyme® (Nexviadyme® na União Europeia) e aprovada pelo FDA em 2021 para pacientes com doença de Pompe de início tardio com idade igual ou superior a 1 ano, representa a segunda geração de ERT [173]; na União Europeia, a Comissão Europeia autorizou o Nexviadyme® em junho de 2022 com indicação mais ampla, para a terapia de reposição enzimática de longa duração de doentes com doença de Pompe (formas de início tardio e infantil), sem restrição de idade na indicação. Essa molécula é uma forma de alfa-glucosidase ácida recombinante humana enriquecida com resíduos de manose-6-fosfato nos N-glicanos por engenharia genética, aumentando em cerca de 15 vezes a afinidade de ligação ao recetor de manose-6-fosfato e, consequentemente, a captação celular e a entrega lisossomal em relação à alglucosidase alfa convencional. O ensaio clínico fase 3 COMET, com número de registo NCT02782741, foi um estudo randomizado, duplo-cego, que comparou a avalglucosidase alfa com a alglucosidase alfa em pacientes adultos com doença de Pompe de início tardio sem tratamento prévio por 49 semanas, com ambos os fármacos na dose de 20 mg/kg a cada 2 semanas. A avalglucosidase alfa demonstrou melhoria da capacidade vital forçada em posição sentada e da distância no teste de caminhada de 6 minutos numericamente superior à da alglucosidase alfa: o critério primário de não inferioridade na capacidade vital forçada foi cumprido, mas a superioridade estatística formal não foi atingida (p = 0,06), sendo a diferença considerada clinicamente relevante [173]. Dados de seguimento de 145 semanas publicados em 2025 confirmaram a manutenção desses benefícios clínicos sem novos sinais de segurança [174]. A dose aprovada pela FDA é de 20 mg/kg por via intravenosa a cada 2 semanas em doentes com 30 kg ou mais e de 40 mg/kg a cada 2 semanas em doentes com menos de 30 kg (peso real), com duração de infusão de aproximadamente 4 horas, sem dose máxima definida na fonte, considerando-se pré-medicação com anti-histamínicos, antipiréticos e/ou corticosteroides [175]. As reações infusionais, incluindo urticária, angioedema, broncoespasmo, náuseas e vómitos, são controladas com redução da velocidade de infusão e pré-medicação com anti-histamínicos e corticosteroides; a rotulagem inclui advertência em caixa para reações de hipersensibilidade graves incluindo anafilaxia, reações associadas à infusão e risco de insuficiência cardiorrespiratória aguda em doentes suscetíveis, com velocidade inicial de infusão de 1 mg/kg/h aumentada gradualmente a cada 30 minutos na ausência de reações [175]. Na forma infantil, o ensaio de fase 2 Mini-COMET (NCT03019406) avaliou a avalglucosidase alfa em 22 crianças de 1 a 12 anos com declínio clínico ou resposta subótima à alglucosidase alfa, a 20 ou 40 mg/kg a cada 2 semanas: às 97 semanas ou mais não houve mortes nem acontecimentos adversos graves relacionados com o tratamento, o índice de massa ventricular esquerda manteve-se normalizado, os biomarcadores desceram e a função motora melhorou ou estabilizou; 4 das 6 crianças inicialmente tratadas com 20 mg/kg necessitaram de aumento para 40 mg/kg por novo declínio, e nos Estados Unidos este uso na forma infantil permanece fora da indicação aprovada [175, 176].

A cipaglucosidase alfa associada ao miglustat, comercializadas respetivamente como Pombiliti® e Opfolda®, foram aprovadas pelo FDA em setembro de 2023 para adultos com doença de Pompe de início tardio com peso igual ou superior a 40 kg que não apresentam melhoria com a ERT em curso, constituindo a primeira terapia combinada de ERT com estabilizador de enzima aprovada para essa doença; os dois componentes só estão aprovados em associação [177]. Na União Europeia, o Pombiliti® foi autorizado em março de 2023 e o Opfolda® em junho de 2023, para adultos com doença de Pompe de início tardio, sem a exigência de ausência de melhoria com a ERT em curso que consta da rotulagem norte-americana. A cipaglucosidase alfa é uma alfa-glucosidase ácida recombinante enriquecida com bis-manose-6-fosfato nos N-glicanos por engenharia bioquímica, maximizando a captação celular por dupla fosforilação. O miglustat é uma molécula pequena que atua como chaperona farmacológica, estabilizando a cipaglucosidase alfa durante a circulação e aumentando a sua biodisponibilidade lisossomal. O protocolo de administração prevê o miglustat por via oral em jejum de pelo menos 2 horas antes e 2 horas após a toma; a dose é de 195 mg para pacientes com peso entre 40 e menos de 50 kg, correspondendo a 3 cápsulas de 65 mg, ou de 260 mg para pacientes com peso de 50 kg ou mais, correspondendo a 4 cápsulas de 65 mg; aproximadamente 1 hora após o miglustat inicia-se a infusão intravenosa de cipaglucosidase alfa na dose de 20 mg/kg (adultos com 40 kg ou mais; sem dose máxima definida na fonte), com duração de infusão de aproximadamente 4 horas. O ensaio clínico fase 3 PROPEL, com número de registo NCT03729362, randomizou 125 pacientes com doença de Pompe de início tardio (123 tratados) em proporção 2:1 entre cipaglucosidase alfa mais miglustat ou alglucosidase alfa mais placebo por 52 semanas, sem atingir superioridade estatística no critério primário, a distância no teste de caminhada de 6 minutos (variação média de 20,8 m contra 7,2 m; diferença entre grupos de 13,6 m, IC 95% −2,8 a 29,9), com diferenças favoráveis na capacidade vital forçada sentada e benefícios mais consistentes nos doentes previamente tratados com ERT [177]. Dados do estudo de extensão aberta de 104 semanas com 119 pacientes confirmaram manutenção dos benefícios [178]. Os efeitos adversos mais frequentes incluem reações infusionais e, atribuíveis ao miglustat, diarreia, flatulência e náuseas; o miglustat está contraindicado na gravidez. Segundo os rótulos norte-americanos, a associação inicia-se 2 semanas após a última dose da ERT anterior, o estado de gravidez deve ser verificado antes do início em mulheres em idade fértil, o miglustat toma-se com uma bebida não açucarada e, se a infusão não puder começar nas 3 horas seguintes à toma, o tratamento é reagendado para pelo menos 24 horas depois; se a toma de miglustat falhar, a cipaglucosidase alfa não é administrada [179, 180]. Na insuficiência renal moderada ou grave (depuração da creatinina de 15 a 59 mL/min por Cockcroft-Gault), a dose de miglustat é de 195 mg nos doentes com 50 kg ou mais e de 130 mg nos doentes com 40 a menos de 50 kg, mantendo-se a dose habitual na insuficiência ligeira [180]. O rótulo da cipaglucosidase alfa, atualizado em agosto de 2026, mantém a indicação restrita a adultos com 40 kg ou mais sem melhoria com a ERT em curso e inclui advertência em caixa para hipersensibilidade grave, reações associadas à infusão e risco de insuficiência cardiorrespiratória aguda em doentes suscetíveis, admitindo dessensibilização nas reações graves [179].

Estudos de comparação indireta entre avalglucosidase alfa e cipaglucosidase mais miglustat sugerem vantagem de ambas sobre a alglucosidase alfa convencional, com perfil de segurança comparável, embora nos ensaios aleatorizados diretos a avalglucosidase alfa tenha demonstrado não inferioridade na CVF (COMET) e a associação cipaglucosidase alfa e miglustat não tenha atingido superioridade no critério primário (PROPEL) [5], sem estudos de comparação direta entre elas publicados até à data de corte desta revisão. Ambas as terapias de nova geração demonstraram maiores reduções da creatinoquinase e do tetrassacárido de hexose, um biomarcador de carga de glicogénio, em comparação à alglucosidase alfa [173, 177].

Tabela 7.2 — Terapias de reposição enzimática aprovadas na doença de Pompe [5, 166, 173, 177]

Indicações e administração segundo o PNDS francês (2016). O PNDS, anterior à avalglucosidase alfa e à cipaglucosidase alfa com miglustat, só contempla a alglucosidase alfa (Myozyme®) [15]. Na forma infantil, o tratamento começa o mais cedo possível após confirmação, com indicação validada num centro de doenças metabólicas, imunossupressão preventiva discutida caso a caso nos doentes CRIM-negativos e possibilidade de abstenção com cuidados paliativos perante gravidade ao diagnóstico, sobretudo com ventilação invasiva, por decisão colegial explicada à família [15]. No adulto, a terapêutica está indicada se a doença estiver confirmada e for sintomática, isto é, com fraqueza axial ou das cinturas clinicamente detetável ou com insuficiência respiratória clínica ou capacidade vital sentada inferior a 80% atribuível à doença; os restantes (assintomáticos de rastreio familiar, creatinoquinase isolada, alterações na imagem sem tradução clínica) discutem-se caso a caso, os casos difíceis no CETP, e todos mantêm vigilância, idealmente anual [15]. A dose é de 20 mg/kg a cada 14 dias por via intravenosa; na forma infantil, um aumento da dose só se admite excecionalmente com parecer favorável do CETP; a perfusão faz-se em meio hospitalar por equipa treinada, após exclusão de doença aguda intercorrente (sobretudo febril), habitualmente por via venosa central, a começar a 1 mg/kg/h e a subir 2 mg/kg/h a cada 30 minutos, se tolerado, até 7 mg/kg/h, com sinais vitais antes, a cada mudança de débito (pelo menos a cada 30 minutos) e até 2 horas após o fim, com filtro de 0,2 µm na linha [15]. Após 1 ano sem reações, algumas equipas aceleram o terceiro patamar em 5 mL/h por mês até 160 mL/h (abaixo de 60 kg), 175 mL/h (abaixo de 80 kg) ou 225 mL/h (acima de 80 kg); a perfusão domiciliária exige doente voluntário e informado, 2 anos de tratamento hospitalar sem eventos adversos, seguimento hospitalar semestral, um terceiro presente, registo de cuidados e, se houver antecedente de hipersensibilidade, um kit de adrenalina [15]. Cada frasco de 50 mg reconstitui-se com 10,3 mL de água para injetáveis (5 mg/mL), sem agitar, e dilui-se em cloreto de sódio a 0,9% até 0,5–4 mg/mL [15].

Tabela 7.2a — Volume e débitos da perfusão de alglucosidase alfa (20 mg/kg) por peso, segundo o PNDS francês [15]

Cada patamar dura 30 minutos e passa ao seguinte só sem reação; no fim, lava-se a linha com 50 mL de cloreto de sódio a 0,9% ao débito de planalto [15].

Reações associadas à perfusão. Cerca de metade dos lactentes dos estudos teve reações (taquicardia, rubor, tosse, taquipneia, vómitos, urticária, febre, dessaturação), com anafilaxia em alguns; as reações devem ser notificadas à farmacovigilância e ao fabricante, e o PNDS aconselha doseamento de anticorpos anti-alglucosidase com IgE específicas na hora seguinte, histamina nos 30 minutos e triptase e complemento 1 hora após o início, repetidos 2 a 3 dias depois [15]. Nas reações ligeiras, volta-se ao patamar anterior durante pelo menos 30 minutos após o desaparecimento dos sintomas e pode dar-se um anti-histamínico; nas graves, para-se de imediato e discute-se a contraindicação; as reações seguintes previnem-se com débito mais lento, pausas e pré-medicação com anti-histamínicos, antipiréticos e/ou corticoides, e após alergia grave a reintrodução só se faz por protocolo de dessensibilização validado pelo CETP em meio especializado [15].

Tabela 7.2b — Conduta perante reações à alglucosidase alfa segundo o PNDS francês (anexo 7) [15]

As doses de dexclorofeniramina e de ibuprofeno do PNDS não especificam o peso ou a idade mínimos; a via subcutânea da adrenalina é a do protocolo de 2016, e a diretriz europeia de anafilaxia (EAACI, 2021) recomenda a via intramuscular na face anterolateral da coxa, 0,01 mg/kg (máximo de 0,5 mg no adulto e de 0,3 mg na criança), que é a referência atual [181]. O PNDS recomenda determinar os anticorpos IgG anti-rhGAA a cada 3 meses nas formas infantil e juvenil tratadas e, no adulto, aos 6 e 12 meses e depois anualmente ou perante reação ou perda de eficácia; a imunossupressão só se discute na forma infantil precoce, preventiva e transitória nos CRIM-negativos ou curativa prolongada nos doentes com títulos elevados, e não está indicada nas formas juvenis [15].

Suspensão. A interrupção pode levar a uma degradação apenas parcialmente travada pela retoma, pelo que a decisão — por vontade do doente (com apoio psicológico e seguimento semestral), por efeito adverso grave inevitável (sobretudo alergia grave), por comorbilidade que ameace a vida a curto prazo ou por ineficácia, que não tem critérios definidos e obriga a procurar uma comorbilidade em caso de degradação rápida — passa por reunião pluridisciplinar submetida ao CETP, com o parecer do doente e vigilância regular após a suspensão [15]. Na forma infantil, a insuficiência respiratória grave, a dependência contínua de ventilação invasiva, o estado acamado por degradação muscular grave e as reações anafiláticas graves justificam discutir a suspensão com cuidados paliativos [15].

Tratamento sintomático segundo o PNDS. Na forma infantil, o seguimento cardiológico é feito por cardiologista pediátrico experiente, com prevenção das situações de risco de arritmia e morte súbita; no adulto não há tratamento cardíaco específico sem manifestações [15]. A fisioterapia respiratória de drenagem, manual ou com assistência (Cough-Assist®, Clearway®), pode ser precedida de broncodilatador; as vacinas antigripal e antipneumocócica são fortemente aconselhadas, a prevenção da bronquiolite por vírus sincicial respiratório com palivizumab (Synagis®) é aconselhada nos dois primeiros anos, a frequência de coletividades evita-se nas épocas epidémicas nos doentes frágeis e as infeções respiratórias tratam-se de forma agressiva [15]; o rótulo europeu do palivizumab prevê 15 mg/kg por via intramuscular uma vez por mês durante a época de risco, com indicação que abrange crianças até aos 2 anos com cardiopatia congénita hemodinamicamente significativa ou displasia broncopulmonar, pelo que na miocardiopatia de Pompe o uso é uma extensão por condição análoga [182]. Depois do PNDS, a prevenção passou a dispor de anticorpos de longa ação em dose única por época: o nirsevimab (Beyfortus®), autorizado na UE a 31 de outubro de 2022 para os recém-nascidos e lactentes na primeira época de VSR (50 mg abaixo de 5 kg e 100 mg a partir de 5 kg, IM) e, desde 1 de agosto de 2024, para as crianças até aos 24 meses que continuam vulneráveis na segunda época (200 mg), com dose adicional após cirurgia cardíaca com circulação extracorporal [183]; e o clesrovimab (Enflonsia®), 105 mg IM em dose única, autorizado na UE a 15 de abril de 2026 só para a primeira época [184]. A escolha entre estes anticorpos e o palivizumab segue as indicações de cada rótulo e as normas nacionais. A ventilação domiciliária não invasiva programada inicia-se perante sinais clínicos (dispneia, ortopneia, cefaleias, astenia, sonolência diurna) com pelo menos um critério: PCO₂ superior a 45 mmHg, dessaturação noturna abaixo de 88% durante mais de 5 minutos consecutivos, capacidade vital inferior a 50% do previsto ou pressão inspiratória máxima inferior a 60 cmH₂O; os modos volumétrico e barométrico parecem equivalentes, e a perda de autonomia ventilatória, irreversível, obriga a rever o projeto de cuidados [15]. A cinesiterapia motora assenta em atividade física suave, mobilização ativa e passiva, prevenção de retrações e massagem; o reforço muscular e a eletroestimulação não são recomendados por falta de dados [15]. O PNDS propõe ainda suplemento de cálcio e vitamina D com mobilidade reduzida, sem recomendação de bifosfonatos na forma infantil, cirurgia ortopédica (escoliose, ancas) se necessário, terapia da fala (oralidade, texturas, prevenção da aspiração), arejadores transtimpânicos, adenoidectomia e próteses auditivas, suplementos ou nutrição entérica por sonda nasogástrica, gastrostomia ponderando o risco anestésico, fundoplicatura de Nissen não sistemática pelos maus resultados, e tratamento sintomático da ptose, do estrabismo, da miopia e do astigmatismo [15]. As vacinas não têm contraindicação e dão-se, de preferência, num músculo pouco atingido ou por via subcutânea; as doenças intercorrentes não justificam mudar a dose da enzima, sem interações conhecidas [15].

7.10 Terapias génicas e de ácidos nucleicos

A terapia génica para a doença de Pompe está em desenvolvimento clínico [185]. O AT845, denominado pelo nome internacional não proprietário zocaglusagene nuzaparvovec, um vetor adenoassociado recombinante (AAV8, administração intravenosa única, promotor músculo-específico) desenvolvido pela Astellas Pharma para entregar o gene GAA ao tecido muscular, foi avaliado no ensaio clínico fase 1/2 denominado FORTIS, com número de registo NCT04174105. Dados com corte em julho de 2025 mostraram estabilidade das medidas funcionais e respiratórias; 3 dos 4 pacientes tratados interromperam a ERT e permaneciam sem ela no seguimento de 24 meses. Três dos 4 participantes desenvolveram transaminite transitória e responsiva a corticosteroides, de grau leve a moderado; num participante foi relatado um evento adverso grave de neuropatia sensitiva periférica de grau 2, que resultou em suspensão temporária do estudo pelo FDA, posteriormente levantada, com retoma do recrutamento [186]. Em outubro de 2026, o FORTIS consta no registo como ativo sem recrutamento (11 participantes) [187]. Outros programas em curso nos últimos 12 meses incluem o ensaio de fase 1/2 com o vetor AB-1009 (NCT07282847, em recrutamento desde abril de 2026), sucessor do programa ACTUS-101, o ensaio de fase 1/2 com SPK-3006 (NCT04093349, ativo sem recrutamento), e duas abordagens não génicas: o inibidor oral da glicogénio sintase muscular S-606001 (MZE001), em ensaio de fase 2 como adjuvante da ERT (NCT07123155) e de fase 1 em monoterapia (NCT07787650, ainda sem recrutamento), e a enzima DNL952 (Denali), em fase 1 desde maio de 2026 (NCT07354724); nenhum destes tem resultados de eficácia publicados [187].

Uma doente de 49 anos com forma tardia, tratada com AT845 no âmbito de um ensaio clínico, desenvolveu, 2 meses após a infusão, sintomas sensitivos distais nos quatro membros com ataxia da marcha e neuropatia axonal sensitiva pura, interpretada como neuronopatia sensitiva (lesão dos gânglios das raízes dorsais descrita em modelos animais tratados com AAV); houve melhoria parcial com metilprednisolona intravenosa e prednisona oral, sem resolução completa ao fim de 1 ano, o que reforça a necessidade de vigilância neurológica e neurofisiológica seriada após terapia génica sistémica [188]. Uma estratégia alternativa usa o fígado como depósito de produção de GAA: no ensaio de fase 1 ACTUS-101 (NCT03533673), com vetor AAV8-LSPhGAA, os 3 doentes com forma tardia da primeira coorte de dose (1,6 × 10^12 genomas de vetor/kg) suspenderam a ERT após a semana 26 por atividade sérica de GAA mantida entre 101% e 235% do vale pré-ERT, sem acontecimentos adversos graves relacionados com o tratamento, sob profilaxia com prednisona (60 mg/dia até à semana 4, seguida de desmame em 11 semanas); a atividade de GAA muscular aumentou significativamente à semana 52 [189]. Na forma infantil, um ensaio de braço único de iniciativa do investigador na China (ChiCTR2200065664) administrou uma infusão intravenosa única de terapia génica mediada por AAV9 a 6 crianças de 12,5 a 50,8 meses previamente tratadas com 10 a 98 ciclos de ERT, que depois a suspenderam: todas permaneceram livres de ventilação durante 1 ano (uma necessitou de suporte transitório por pneumonia), houve aquisições motoras em parte das crianças e as biópsias mostraram atividade de GAA relativamente elevada e menor acumulação de glicogénio, mas a função pulmonar e a estrutura cardíaca não melhoraram; um estudo prévio do mesmo grupo em lactentes com menos de 1 ano e exposição mínima à ERT descrevera sobrevivência sem ventilação e sem ERT durante pelo menos 1 ano [190]. Num ensaio de fase 1/2 com injeção de AAV-GAA no diafragma por via do nervo frénico associada a treino ventilatório em crianças com forma infantil sob ERT, o ritmo de declínio ventilatório atenuou-se num subgrupo, sobretudo nas crianças que ainda não dependiam de ventilação contínua [5]. A ERT in utero foi testada num feto com forma infantil CRIM-negativa e dois irmãos falecidos: seis infusões de alglucosidase alfa (20 mg/kg do peso fetal estimado, a cada 2 semanas) pela veia umbilical entre as 24 e as 34 semanas de gestação, seguidas de imunomodulação e ERT desde o primeiro dia de vida, resultaram aos 13 meses em função cardíaca normal, função motora adequada à idade, biomarcadores normais e crescimento adequado [5, 191].

Para a GSD Ia, a terapia génica com o DTX401 (pariglasgene brecaparvovec-opnr, GENGLYCOS®), um vetor adenoassociado serótipo 8 recombinante desenvolvido pela Ultragenyx Pharmaceutical para entregar o gene G6PC1 ao hepatócito sob controlo do promotor nativo, administrado em dose única intravenosa de 1,0 × 10¹³ cópias de genoma por quilograma (limitada a 90 kg), demonstrou resultados clínicos no ensaio fase 1/2 com número de registo NCT03517085 [192]. O estudo fase 3 denominado GlucoGene, com número de registo NCT05139316, atingiu o seu desfecho primário: redução percentual média de 41,3% no consumo diário de amido de milho cru no grupo tratado com 20 pacientes comparado a 10,3% no grupo placebo com 24 pacientes à semana 48, com diferença estatisticamente significativa, segundo o comunicado do promotor; na análise da FDA da população de eficácia primária (46 doentes, 21 tratados e 25 com placebo, idade média 20,5 anos, intervalo 8–37), as reduções foram de 41,1% e 10,2%, com diferença média de 30,9% (IC 95%: −40,8% a −20,9%) e redução de 1,0 toma diária de amido [192, 193]. Dados de seguimento até à semana 96, apresentados em 2025 no Congresso Internacional de Erros Inatos do Metabolismo (ICIEM, Quioto), demonstraram reduções ainda maiores do amido de milho com glicemia mantida em intervalo seguro, melhoria da tolerância ao jejum e maior proporção de pacientes sem necessidade de alimentação noturna contínua [193]. O perfil de segurança foi considerado aceitável; os efeitos hepáticos induzidos pelo vetor foram todos não graves e controlados com regime profilático de corticosteroides (prednisona 60 mg/dia ou 1 mg/kg/dia abaixo de 60 kg, iniciada 2 semanas após a infusão, durante 4 semanas, com desmame em 4 semanas); nenhum efeito de classe de vetor adenoassociado 8 como toxicidade nos gânglios da raiz dorsal ou microangiopatia trombótica foi observado até à semana 48 [192, 193]. Em 19 de agosto de 2026, a FDA concedeu aprovação acelerada ao GENGLYCOS® para reduzir a ingestão diária de amido de milho como adjuvante do tratamento nutricional em doentes com GSD Ia a partir dos 8 anos, a primeira terapêutica aprovada dirigida à causa da GSD Ia; a aprovação acelerada baseia-se num desfecho substituto e exige a confirmação do benefício clínico (tolerância ao jejum, tempo até hipoglicemia, biomarcadores metabólicos) num estudo pós-comercialização com 2 anos de seguimento [192]. Na revisão regulamentar, os efeitos adversos mais relevantes foram elevação das transaminases (71% vs 12% com placebo, pico às 4–12 semanas), anafilaxia durante a infusão (2 doentes), insuficiência suprarrenal associada à corticoterapia (24%), hipertrigliceridemia (29% vs 8%), hiperglicemia e características cushingoides, e os doentes tratados apresentaram maior percentagem de valores glicémicos inferiores a 70 mg/dL, indicando que a atividade de G6Pase restaurada pode não compensar totalmente a redução do amido em todos os doentes [192]. Os resultados do ensaio de fase 3 foram publicados em 2026 numa revista com revisão por pares: 21 participantes receberam DTX401 e 25 placebo, a redução média (mínimos quadrados) do consumo diário de amido à semana 48 foi de 41% contra 10% (p <0,0001), a redução média desejada pelos participantes nas entrevistas iniciais (n = 33) era de 45%, e após o cruzamento cego à semana 48 observaram-se reduções maiores e mais rápidas no grupo que recebeu DTX401 no segundo período [194]. Na União Europeia não foi identificado, até 4 de outubro de 2026, pedido de autorização de introdução no mercado; o promotor refere apenas designação de medicamento órfão, acesso ao esquema PRIME e plano de investigação pediátrica aprovado [195]. A terapia por ácido ribonucleico mensageiro encapsulado em nanopartícula lipídica para a GSD Ia, denominada mRNA-3745 e desenvolvida pela Moderna, foi avaliada em ensaio fase 1/2 (NCT05095727), mas consta entre os programas descontinuados pela empresa em 2025, segundo o relatório anual entregue à autoridade bolsista norte-americana em fevereiro de 2026, embora o registo de ensaios ainda o apresente como ativo sem recrutamento [196, 197]. A edição de bases do genoma com o BEAM-301 desenvolvido pela Beam Therapeutics, dirigida à variante p.R83C, está em avaliação em ensaio fase 1/2 (NCT06735755, em recrutamento) para adultos com GSD Ia homozigóticos ou heterozigóticos compostos para p.R83C; em agosto de 2026 o promotor previa os primeiros dados clínicos ainda nesse ano, sem dados divulgados até à data de corte [198, 199]. Para a GSD III, o ensaio de fase 1/2 com a terapia por ARN mensageiro UX053 (NCT04990388) foi terminado por decisão do promotor, não por motivos de segurança [187]. Outras abordagens potenciais incluem terapias celulares, como transplante de hepatócitos e de células estaminais hepáticas, cuja eficácia está por demonstrar [200, 201].

7.11 Doença de Danon, síndrome PRKAG2, GSD 0b e doença de Lafora

Para a doença de Danon, não há tratamento específico disponível. O tratamento concentra-se na prevenção da progressão da insuficiência cardíaca, das arritmias e da morte súbita, com implante de marcapasso ou desfibrilador automático implantável — a considerar precocemente sobretudo na presença de fibrose extensa —, e na avaliação para transplante cardíaco em homens com progressão rápida para insuficiência cardíaca refratária [18, 32]. O GeneReviews recomenda considerar oportunamente o transplante cardíaco perante sintomas progressivos ou queda significativa da fração de ejeção, ablação na pré-excitação com arritmia, e uma vigilância aplicável a homens e mulheres heterozigotas: eletrocardiograma pelo menos anual, ecocardiograma e ressonância magnética cardíaca pelo menos a cada um a dois anos, avaliação anual da força e neurológica, avaliação formal do desenvolvimento a cada três a cinco anos na infância e avaliação oftalmológica pelo menos a cada três a cinco anos, evitando a desidratação e a diurese excessiva na insuficiência cardíaca [88]. Num estudo de fase 1, uma infusão única de RP-A501 (vetor adenoassociado do serótipo 9 com o transgene LAMP2B), administrada com imunomodulação transitória a sete doentes do sexo masculino, associou-se, nos seis com fração de ejeção normal no início, a expressão miocárdica de LAMP2 e a redução ou estabilização do índice de massa ventricular esquerda, da troponina I e do NT-proBNP, com todos os doentes vivos aos 24 a 54 meses; registaram-se uma microangiopatia trombótica mediada pelo complemento (grau 4) e três agravamentos da miopatia relacionados com corticosteroides, e um doente com disfunção sistólica prévia foi transplantado [202]. Um estudo de fase 2 em doentes do sexo masculino (NCT06092034) encontrava-se em recrutamento na última atualização do registo (maio de 2026); nenhuma terapia génica está aprovada para a doença de Danon [203]. Segundo comunicados do promotor à autoridade bolsista norte-americana, a FDA suspendeu este estudo em 23 de maio de 2025 após um caso de síndrome de extravasamento capilar, com morte posterior do doente; a suspensão foi levantada em 20 de agosto de 2025, com dose reduzida (3,8 × 10¹³ cópias de genoma/kg) e regime de imunomodulação revisto; em agosto de 2026, os três primeiros doentes tratados com o novo regime não tinham tido microangiopatia trombótica nem extravasamento capilar, e em setembro de 2026 a FDA aceitou uma população pivotal de 12 doentes com desfechos coprimários aos 12 meses — expressão miocárdica da proteína LAMP2 e redução de pelo menos 10% do índice de massa ventricular esquerda, ambos desfechos substitutos —, com vista a um eventual pedido de aprovação acelerada; não foi submetido pedido de autorização (BLA) [204]. Para a síndrome PRKAG2, iniciou-se em setembro de 2026 um ensaio de fase 1/2 (ATR 1072, NCT07738107) [187]. Para a deficiência de AMPK por mutações em PRKAG2, o tratamento requer implante de marcapasso ou desfibrilador automático implantável pelo risco de morte súbita por arritmia e transplante cardíaco em casos de miocardiopatia refratária. No seguimento a longo prazo de uma família brasileira, o diagnóstico e a intervenção precoces com antiarrítmicos, anticoagulação (dado o risco de acidente vascular cerebral associado à fibrilação e ao flutter atriais), marcapasso, ablação por cateter de radiofrequência e cesariana programada melhoraram os sintomas e a sobrevida [90]. Para a GSD 0b com miopatia muscular e miocardiopatia, a única intervenção relatada na literatura é o bloqueio beta-1 adrenérgico seletivo para proteção cardíaca [18]. Para a doença de Lafora, não existe tratamento modificador da doença disponível, e o tratamento antiepiléptico com valproato de sódio, clobazam e outros antiepilépticos de amplo espectro é sintomático, pois nenhum altera a progressão do quadro. Tratamentos experimentais com inibidores da glicogénio sintase visando reduzir a acumulação de poliglucosanos neuronais estão em desenvolvimento pré-clínico e em fases clínicas iniciais [2]; o oligonucleótido antissentido ION283, administrado por via intratecal, está em ensaio de fase 1/2 em doentes de 10 a 18 anos (NCT06609889, em recrutamento) [187]. Na doença de McArdle, um estudo piloto aberto de fase 2 com valproato de sódio (20 mg/kg/dia durante 6 meses, dose experimental), em 16 doentes, não mostrou alteração clinicamente relevante do VO2 de pico nem da expressão de fosforilase no músculo, e os autores consideraram que um ensaio aleatorizado maior pode não se justificar [205].

7.12 Situação regulamentar comparativa, ensaios pivotais e hierarquia da evidência

A leitura das secções anteriores exige distinguir quatro níveis de evidência: os ensaios publicados em revistas com revisão por pares (LOTS, COMET, PROPEL, Mini-COMET, ensaio de fase 3 do DTX401); os resultados comunicados pelo promotor ou apresentados em congressos, ainda sem publicação completa (dados de 96 semanas do DTX401, atualizações da terapia génica para a doença de Danon); os pareceres e documentos de avaliação das agências (CHMP, revisão da FDA); e as decisões de autorização (Comissão Europeia, FDA) [166, 173, 177, 192–194, 204]. Um parecer favorável não equivale a autorização, a aprovação acelerada depende da confirmação do benefício clínico, e uma autorização não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país: no Brasil, por exemplo, o Sistema Único de Saúde cobre apenas a alglucosidase alfa e apenas na forma infantil da doença de Pompe, ficando o acesso às restantes enzimas e às formas tardias dependente de outras vias, entre as quais as decisões judiciais [206].

Tabela 7.3 — Situação regulamentar dos medicamentos específicos (consulta de 4 de outubro de 2026)

Para Portugal, as autorizações centralizadas da UE aplicam-se diretamente, mas a disponibilidade efetiva e o financiamento hospitalar dependem do INFARMED e das instituições; nas fontes consultadas não foi encontrada informação pública sobre o financiamento específico de cada ERT em Portugal. Quanto à extrapolação, os ensaios das enzimas de segunda geração incluíram sobretudo adultos com forma tardia (COMET, PROPEL) ou crianças já tratadas (Mini-COMET); aplicar os seus resultados a lactentes não tratados com forma infantil é uma extrapolação de evidência, e chamar-lhe uso «dentro» ou «fora de indicação» depende do texto do rótulo e da jurisdição, como mostra o caso da avalglucosidase alfa [173, 176, 177, 208]. O mesmo raciocínio aplica-se à gravidez: a ERT foi usada na gravidez sem efeitos adversos fetais descritos, mas os dados vêm de séries de casos, e o miglustat está contraindicado [5, 172, 180].

Tabela 7.4 — Ensaios pivotais e estudos de referência

Estes ensaios não permitem ordenar as enzimas entre si. Os desfechos primários são diferentes (6MWT e CVF no LOTS, CVF no COMET, 6MWT no PROPEL), as populações também (doentes sem tratamento no COMET, maioritariamente já tratados no PROPEL), o comparador do COMET e do PROPEL é a alglucosidase alfa e não placebo, e as diferenças entre grupos são pequenas, com intervalos de confiança que incluem zero no desfecho primário de superioridade; os benefícios no desfecho não primário ou em subgrupos devem ser lidos como geradores de hipóteses [173, 177]. As comparações indiretas publicadas entre avalglucosidase e cipaglucosidase com miglustat não substituem um ensaio direto, que não existe [5]. No ensaio do DTX401, o desfecho primário é a redução do amido de milho — um desfecho substituto, razão da aprovação acelerada — e uma redução média de cerca de 31 pontos percentuais face ao placebo convive com maior proporção de valores glicémicos abaixo de 70 mg/dL nos tratados e com doentes que mantiveram o amido; a média do grupo não descreve a resposta de cada doente [192, 194]. Os ensaios negativos (triheptanoína na APBD, valproato na doença de McArdle) e a ausência de resultados publicados de vários programas em curso fazem parte do quadro e explicam por que razão o tratamento de muitas glicogenoses continua a ser apenas nutricional e de suporte [157, 205].

7.13 Protocolos franceses de urgência, cirurgia e parto (PNDS)

Nos dois PNDS, qualquer situação com jejum mais longo do que o habitual, ingestão insuficiente ou má absorção (vómitos, recusa alimentar, diarreia aguda, febre com anorexia, jejum pré-operatório, parto) é de risco e exige glicemia capilar, aporte contínuo de glucose e recurso precoce à urgência hospitalar, sem esperar pela hipoglicemia; cada doente tem um cartão de urgência e um certificado de urgência personalizado das filières, e o glucagon está contraindicado por ineficaz [13, 14]. A alimentação entérica contínua de urgência, de composição conhecida pelos pais, pode substituir a perfusão na ausência de vómitos ou diarreia; se a perfusão for impossível (via intraóssea a considerar na GSD I), os mesmos volumes de glucose a 10% com eletrólitos passam por sonda nasogástrica ou gastrostomia, e a perfusão suspende-se em estado alimentado e de forma progressiva, pelo risco de hipoglicemia de ressalto [13, 14].

Tabela 7.5 — Protocolo de urgência nos PNDS franceses da GSD I e da GSD III [13, 14]

Os volumes por hora coincidem nos dois PNDS; com glucose a 10%, 5, 3,5 e 2,5 mL/kg/h correspondem aritmeticamente a cerca de 8,3, 5,8 e 4,2 mg/kg/min, pelo que as equivalências declaradas no PNDS da GSD III (6, 4 e 2 mg/kg/min) são inferiores ao débito efetivamente perfundido, e as faixas etárias intermédias variam entre as tabelas desse documento (2–4, 2–5 ou 2–6 anos).

Tabela 7.6 — Cirurgia, anestesia e parto nos PNDS franceses [13, 14]

Na doença de Pompe, o PNDS francês avalia sempre a função respiratória antes de uma cirurgia, privilegia a anestesia local e locorregional, associa anestesia epidural à geral na cirurgia abdominal para evitar a dor que agrava a parésia diafragmática, evita os curares de semivida longa como o pancurónio e prefere os de ação curta (atracúrio, vecurónio), refere que o rocurónio parece aumentar o risco de descompensação respiratória pós-operatória e exclui o suxametónio pelo risco de hipercaliemia e rabdomiólise, sem risco de hipertermia maligna [15].

7.14 Divergências entre os PNDS franceses e as restantes diretrizes

Os dois PNDS são posteriores às diretrizes ACMG da GSD III (2010) e da GSD I (2014), e o da GSD I antecede o consenso internacional da empagliflozina (2024); onde divergem, a dose da diretriz mais específica e recente é a referência e as restantes ficam como comparação.

Tabela 7.7 — Divergências entre os PNDS e as outras fontes normativas citadas [6, 9, 10, 13, 14, 18, 133, 138]

Tabela 7.7a — Divergências entre o PNDS francês da doença de Pompe (2016) e as outras fontes [5, 15, 79, 163, 172, 173, 175, 177, 181]

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

Quanto ao aconselhamento genético, a grande maioria das glicogenoses é transmitida por herança autossómica recessiva, incluindo as GSD 0a, 0b, Ia, Ib, II, IIIa, IIIb, IV, V, VI, VII, IXb, IXc, X, XI, XII, XIII, XIV, XV e os tipos cerebrais. Exceções incluem a GSD IXa e IXd, ligadas ao cromossoma X com herança recessiva; a doença de Danon, igualmente ligada ao X; e a deficiência de AMPK por mutações em PRKAG2, que é autossómica dominante com penetrância completa; excecionalmente foi descrita transmissão dominante de uma variante de PYGM [18, 40]. Heterozigóticos compostos, ou seja, portadores de duas mutações diferentes no mesmo gene, são comuns e clinicamente indistinguíveis de homozigotos. Mosaicismo germinativo, condição em que apenas algumas células reprodutivas carregam a mutação, pode ocorrer e justifica casos isolados em famílias sem história prévia. Na herança autossómica recessiva, cada filho de um casal de portadores tem 25% de risco de ser afetado; na doença de Pompe, a análise de famílias após subtração dos probandos produziu uma proporção de afetados de 21,4%, próxima dos 25% esperados [23]. Na herança ligada ao X recessiva, filhos do sexo masculino de mãe portadora têm 50% de risco de serem afetados; filhas têm 50% de risco de serem portadoras. Na herança autossómica dominante com penetrância completa, como na deficiência de AMPK, cada filho de um indivíduo afetado tem 50% de risco de herdar a condição. Na doença de Danon, as mulheres heterozigotas podem ser clinicamente afetadas, o que exige avaliação cardiológica das portadoras [32]; num estudo, a frequência de variantes de novo foi estimada em 40%, pelo que a ausência de história familiar não afasta o diagnóstico, e foi descrito mosaicismo germinativo, de frequência desconhecida, pelo que o risco de recorrência não é nulo quando a mãe tem resultado negativo em sangue [88]. Na APBD, a frequência de portadores é relativamente elevada (cerca de 1:83, deduzida do teste de 2.776 indivíduos autodeclarados de ascendência judaica asquenaze), razão pela qual a prevalência da doença está provavelmente subestimada [111]. O fenótipo é habitualmente semelhante entre os membros afetados de uma família, mas na doença de Pompe foram descritas famílias com forma infantil clássica e forma tardia do adulto, explicadas pela diversidade alélica [23]. O aconselhamento genético deve incluir teste de portadores para familiares de primeiro grau, diagnóstico pré-natal por análise de células de amniocentese ou de biópsia de vilosidades coriónicas, e diagnóstico genético pré-implantacional como opção para casais que optam por reprodução assistida; na doença de Pompe, o diagnóstico de um indivíduo justifica a pesquisa ativa de outros familiares afetados, incluindo irmãos assintomáticos com forma tardia [18, 77]. Na doença de Pompe, a atividade enzimática em fibroblastos, músculo ou leucócitos não é fiável para identificar portadores, pela sobreposição de valores entre portadores obrigatórios e a população geral, pelo que a deteção de portadores exige a identificação prévia das variantes familiares; o ACMG inclui a doença de Pompe entre as condições cujo rastreio de portadores deve ser oferecido a todas as pessoas grávidas ou a planear uma gravidez [5, 210]. A concordância entre irmãos na forma infantil é elevada quando as variantes são nulas, mas na forma tardia a idade de início e a gravidade podem variar entre irmãos afetados; justifica-se testar todos os irmãos em risco, qualquer que seja a idade, e, num recém-nascido em risco sem diagnóstico pré-natal, pesquisar as variantes familiares ou doseiar a atividade de GAA em paralelo com o rastreio neonatal [5]. O diagnóstico pré-natal enzimático em vilosidades coriónicas é possível na doença de Pompe, mas a análise de DNA é o procedimento preferível quando as variantes parentais são conhecidas; na GSD IV, o diagnóstico pré-natal pode ser feito por análise enzimática em amniócitos cultivados ou vilosidades coriónicas e por análise de GBE1 [18]. Em França, o diagnóstico pré-natal (vilosidades coriónicas ou líquido amniótico) e o pré-implantação, possíveis na GSD I e na GSD III quando as variantes do filho e dos pais estão identificadas, decidem-se caso a caso e são validados por um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN); na GSD III, a gravidade variável reforça essa avaliação individual, e o rastreio dos irmãos e o pedido de consentimento para a genotipagem integram a consulta de anúncio do diagnóstico, feita por médico de centro de referência ou competência, se possível com os dois pais e com proposta de apoio psicológico [13, 14].

8.1 Gravidez e contraceção nas glicogenoses hepáticas

Mulheres com GSD Ia podem engravidar, e gestações bem-sucedidas foram relatadas na GSD Ia e na GSD Ib; apesar da elevada frequência de ovários policísticos, a fertilidade parece normal, e homens e mulheres com GSD I tiveram descendência [30, 211–213]. No entanto, há aumento das necessidades de glucose no primeiro trimestre, pode haver piora da função renal durante a gestação e acidose láctica durante o parto em 3 de 15 pacientes relatadas (cerca de 20%); os inibidores da enzima conversora de angiotensina devem ser suspensos durante a gestação; a contracepção recomendada é a hormonal apenas com progestagénio, pois os estrogénios aumentam o risco de crescimento dos adenomas hepáticos; dispositivos intrauterinos são contraindicados na GSD Ib pelo risco de infeção [18, 211]. Foram descritos aumento de adenomas preexistentes e aparecimento de novos adenomas durante a gravidez, recomendando-se monitorização imagiológica antes, durante e após a gestação e a ressecção, antes da gravidez, de adenomas volumosos (≥5 cm) ou em crescimento; a função renal deve ser seguida de perto, e foram descritos cálculos renais em grávidas com GSD Ib [4]. Na GSD III, os ovários policísticos são comuns, mas a fertilidade parece normal e foram descritas gestações bem-sucedidas [64]. Na doença de Pompe, o miglustat está contraindicado na gravidez e a segurança das terapias génicas na gravidez e lactação não foi estabelecida [192]. Muitos adultos com forma tardia tiveram descendência, e várias mulheres foram tratadas com ERT durante a gravidez e a amamentação sem efeitos adversos fetais nem acontecimentos adversos durante as infusões; dada a miopatia e a insuficiência respiratória, a gravidez pode agravar a condição materna, pelo que se recomenda vigilância respiratória e cardíaca em articulação com a medicina materno-fetal [5, 172].

O PNDS francês da GSD I recomenda consulta pré-concecional com obstetra, metabolista, nutricionista, hematologista da hemostase e, se necessário, hepatologista e nefrologista, e uma avaliação pré-concecional com ciclo de glucose, lactato e CO2 total durante 24 horas, ressonância hepática, uro-ressonância e ecocardiograma; na gravidez, o objetivo é evitar glicemias inferiores a 3,3 mmol/L e manter, se possível, valores acima de 0,75 g/L, com glicemia pré-prandial idealmente inferior a 0,95 g/L e 2 horas após um lanche inferior a 1,2 g/L, porque a glicogenólise hepática fetal (a partir da 8.ª semana) protege em parte da hipoglicemia materna e a insulina fetal, ativa a partir da 12.ª semana, expõe o recém-nascido a hipoglicemia se houver hiperglicemias maternas repetidas, sobretudo com alimentação noturna contínua [14]. As náuseas do primeiro trimestre acompanham-se de hipoglicemia e hiperlactatemia e exigem fracionamento, por vezes alimentação noturna e antieméticos; a autovigilância faz-se por glicemia capilar (habitualmente duas por dia, em jejum e 2 horas pós-prandial) ou por monitorização contínua da glucose, com consultas médicas e dietéticas mensais e análises trimestrais (urato, lípidos, função hepática, creatinina, ionograma, HbA1c, hemograma, coagulação e agregação plaquetária, ferritina, vitaminas, selénio, zinco, cálcio, fósforo, microalbuminúria, proteinúria e calciúria); o urato e os triglicéridos são maus marcadores do controlo durante a gravidez, e os fibratos e o alopurinol suspendem-se no início [14]. Recomenda-se ecografia hepática e renal trimestral (os adenomas mantêm-se em regra estáveis, com aumentos raros e um nódulo que exigiu intervenção durante a gravidez) e avaliação das vias urinárias antes ou no início da gravidez; a microalbuminúria preexistente agrava-se muitas vezes de forma reversível, foi descrito um único caso de pré-eclâmpsia, e os IECA e antagonistas da angiotensina estão contraindicados [14]. O ganho ponderal segue as recomendações do Institute of Medicine de 2009 (12,5–18 kg com IMC < 18,5 kg/m²; 11,5–16 kg com 18,5–24,9; 7–11,5 kg com 25–29,9; 5–9 kg com ≥ 30), com suplementos de cálcio, magnésio, ferro, ácido fólico e vitaminas D, B6, B1 e B2 [14]. Na GSD Ib, o G-CSF só se usa se indispensável e na menor dose, e os anti-TNF, com dados tranquilizadores na gravidez, contraindicam as vacinas vivas no lactente durante os primeiros 6 a 12 meses [14]. Não há via de parto preferencial, embora a cesariana seja mais frequente nas séries, e não há excesso de hemorragia pós-parto quando o enquadramento metabólico é feito (protocolo na Tabela 7.6); o recém-nascido faz glicemia capilar a cada 3 horas nas primeiras 24 horas, pelo risco de hipoglicemia transitória, e foram descritos casos isolados de prematuridade, restrição de crescimento ou macrossomia [14]. Na contraceção, os estrogénios estão formalmente contraindicados; são opções os progestagénios isolados orais ou em implante, o dispositivo intrauterino de cobre ou de levonorgestrel apenas na GSD Ia (a discutir perante antecedentes hemorrágicos ginecológicos ou alterações da hemostase) e os métodos de barreira ou locais não hormonais; na GSD Ib, o dispositivo intrauterino está contraindicado pelo risco infeccioso [14].

Na GSD III, o PNDS recomenda consulta pré-concecional sistemática em centro de referência ou competência, avaliação cardíaca antes da gravidez, pelo risco de descompensação ligado às alterações hemodinâmicas e à suspensão dos IECA teratogénicos, e ecocardiograma sistemático no segundo trimestre; a vigilância glicémica é apertada, com mais refeições, mais hidratos de carbono complexos e proteínas e, por vezes, alimentação noturna, evitando os corpos cetónicos (contrações prematuras, risco fetal) e controlando as náuseas e os vómitos; a vigilância hepática faz-se antes e depois da gravidez, e a cinesiterapia pode reforçar-se [13]. Os progestagénios isolados são a contraceção preferida, ponderando o risco de osteopenia [13].

8.2 Doença de Pompe: aconselhamento, diagnóstico pré-natal e gravidez (PNDS francês)

No adulto, o PNDS francês prevê consulta de genética clínica para explicar a natureza genética da doença, organizar a informação dos irmãos sobre o risco e a possibilidade de rastreio, nos termos do decreto de 20 de junho de 2013 sobre a informação da parentela, com possibilidade de revelar homozigóticos pré-sintomáticos, e pesquisar o estado de portador do cônjuge perante projeto reprodutivo, sobretudo se houver consanguinidade; em regra o cônjuge não é portador e o risco é nulo, e excecionalmente é heterozigótico, com risco de 1/2 para a descendência [15]. Nos pais de uma criança afetada, o risco de recorrência é de 25%, e o diagnóstico pré-natal faz-se por estudo enzimático ou molecular (este exige as variantes do probando e dos dois pais) em biópsia de trofoblasto a partir das 11 semanas de amenorreia ou por amniocentese a partir das 15–16 semanas, podendo a grávida pedir interrupção médica da gravidez se o feto for afetado [15].

A gravidez discute-se antes da conceção e é seguida por equipa que junta o miologista e o pneumologista à equipa perinatal (obstetra, anestesista): numa mulher com insuficiência respiratória pode haver descompensação e dessaturação, sobretudo no terceiro trimestre; o aumento do peso e do abdómen pode limitar a motricidade e agravar a função respiratória; nas raras formas juvenis com atingimento miocárdico, as variações de volemia da gravidez e do pós-parto podem agravá-lo; a vigilância respiratória deve ser mais frequente, com ventilação não invasiva ou por traqueostomia se necessário para manter a oxigenação, e a educação terapêutica respiratória deve ser retomada [15]. O parto vaginal não está contraindicado, a analgesia epidural tem provavelmente menos risco do que a anestesia geral, e o tratamento enzimático mantém-se na gravidez, por não haver argumento de toxicidade fetal; a amamentação é possível, suspendendo-a nas 24 horas seguintes a cada perfusão [15].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

Quanto à epidemiologia, as glicogenoses, tomadas em conjunto, têm incidência estimada entre 1:20 000 e 1:43 000 nascidos vivos, colocando-as entre os erros inatos do metabolismo mais frequentes [2]. A GSD tipo I, ou doença de von Gierke, tem incidência de aproximadamente 1:100 000 nascidos vivos, com o subtipo GSD Ia respondendo por cerca de 80% dos casos e o subtipo GSD Ib por cerca de 20% [18, 30]. A prevalência da GSD I é mais alta na população judaica asquenaze, especialmente para a variante Ia, em que a variante fundadora p.R83C de G6PC1 condiciona uma incidência estimada de cerca de 1:20 000 [4, 214]. A GSD tipo III tem frequência semelhante à GSD I na maioria das populações ocidentais, porém atinge incidência de 1:5420 nascimentos em judeus norte-africanos não asquenazes (sefarditas), nos quais constitui 73% dos doentes com glicogenose em Israel e todos os doentes estudados partilham a deleção c.4455delT de AGL (designação publicada, = NM_000642.3:c.4456del p.(Ser1486ProfsTer18)), configurando efeito fundador; a frequência génica é também elevada nas Ilhas Faroé [26, 215]. Segundo o GeneReviews, a prevalência estimada da GSD III é de 1:100 000, atingindo cerca de 1:2500 na população inuíte de Nunavik (Canadá), cerca de 1:3100 nas Ilhas Faroé (variante fundadora AGL NM_000642.3:c.1222C>T p.(Arg408Ter)) e cerca de 1:5400 em judeus norte-africanos de Israel [6]. A GSD VI afeta cerca de 1:65 000 a 1:85 000 nascidos vivos, com muitos casos não diagnosticados, e na população menonita a variante fundadora PYGL c.1620+1G>A condiciona uma prevalência de cerca de 1:1000, com cerca de 3% de portadores [162]. A GSD IV corresponde a cerca de 3% das glicogenoses, com incidência global de cerca de 1:600 000 a 1:800 000 [67]. Um estudo de prevalência genética publicado em 2026, baseado na curadoria das variantes de GBE1 em bases de dados populacionais de nove grupos de ascendência, estimou para o conjunto da doença relacionada com GBE1 (formas precoces e APBD) uma frequência global de portadores de 1:243 e uma prevalência genética de 1:235 784, valores muito superiores aos observados clinicamente e que os autores interpretam como subdiagnóstico; trata-se de uma estimativa genética, não de uma prevalência diagnosticada [216]. A doença de Pompe, ou GSD tipo II, tem prevalência ao nascimento de 1:18 711 nascidos vivos segundo uma grande análise de dados de rastreio neonatal publicada em 2023, que incluiu mais de 11,6 milhões de recém-nascidos rastreados em 29 programas de rastreio universal em 8 países e 4 continentes [217]. Nesse levantamento, a forma de início infantil da doença de Pompe, denominada IOPD do inglês infantile-onset Pompe disease, apresentou prevalência ao nascimento de 1:126 000 nascidos, enquanto a forma de início tardio, denominada LOPD do inglês late-onset Pompe disease, apresentou prevalência de 1:21 902 nascidos [217]. Estimativas anteriores, dependentes da etnia, variavam entre 1:14 000 e 1:300 000 (estimativa combinada de cerca de 1:40 000), com incidência da forma infantil de 1:138 000 nos Países Baixos e 1:33 333 em Taiwan e incidência da forma tardia de cerca de 1:57 000; a prevalência é elevada em Taiwan e no sul da China (cerca de 1:50 000) e foram descritos numerosos doentes na Arábia Saudita, frequentemente com consanguinidade [23, 32, 77]. Segundo o GeneReviews, a prevalência ao nascimento em lactentes afro-americanos é a mais elevada observada (cerca de 1:18 700), e o rastreio neonatal de 206 741 recém-nascidos no nordeste de Itália estimou incidência global de 1:18 795 (forma infantil 1:68 914; forma tardia 1:25 843) [5]. A GSD tipo V, ou doença de McArdle, tem prevalência estimada em 1:150 000 e é a causa mais comum de miopatia metabólica de origem muscular; o GeneReviews refere cerca de 1:100 000 na região de Dallas-Fort Worth (Texas) e uma prevalência mínima de quase 1:170 000 no registo espanhol de doentes [7]. As demais formas, incluindo as GSD IV, VI, VII, IX, Danon, a deficiência de AMPK e as glicogenoses cerebrais, são individualmente mais raras, com incidências que variam de 1:200 000 a menos de 1:1 000 000 de nascidos, sendo frequentemente subdiagnosticadas em razão da heterogeneidade fenotípica e da variabilidade de expressão; a GSD IX, no seu conjunto, é uma das glicogenoses hepáticas mais frequentes, sendo a forma ligada ao X (IXa) responsável por cerca de 75% dos casos [2, 3].

Tabela 9.1 — Efeitos fundadores e variantes de distribuição populacional [18, 23, 26, 30, 39]

Foram observadas diferenças étnicas de gravidade na GSD I, com doença mais grave em doentes da Síria e do Líbano e mais ligeira na Arábia Saudita, e a consanguinidade parental é frequente nas séries do Médio Oriente [30]. Não foram identificados, nas fontes consultadas, dados epidemiológicos populacionais específicos para a América Latina (incluindo o Brasil e Portugal), para a África subsariana ou para o Sudeste Asiático além de Taiwan e da China, nem dados de rastreio neonatal para Pompe em programas nacionais desses países; a incidência nessas regiões deve ser considerada desconhecida, sem extrapolação dos valores europeus ou norte-americanos. No Brasil existem diretrizes nacionais para a doença de Pompe juvenil e do adulto e o relato do primeiro doente brasileiro com forma infantil tratado com alfa-glicosidase recombinante [77, 218]; uma análise documental de 2025 mostrou que o Sistema Único de Saúde cobre apenas a alglucosidase alfa, e só na forma infantil, e que o número de frascos dispensados entre 2020 e 2024 ficou abaixo das projeções de impacto orçamental — dado de acesso ao tratamento, não de epidemiologia [206].

Redes de referência e associações de doentes. Na União Europeia, as glicogenoses hepáticas integram a rede europeia de referência para doenças metabólicas hereditárias (MetabERN), no subgrupo C-FAO (hidratos de carbono, oxidação dos ácidos gordos e corpos cetónicos), e a doença de Pompe o subgrupo de doenças lisossomais da mesma rede; a doença de Pompe e as glicogenoses musculares integram também a rede europeia de doenças neuromusculares (EURO-NMD) [16, 17]. Entre as associações de doentes contam-se a International Association for Muscle Glycogen Storage Disease (IAMGSD), a Association for Glycogen Storage Disease do Reino Unido (AGSD-UK), a International Pompe Association e, nos Estados Unidos, a Cure GSD [219–222].

Organização dos cuidados em França. Nos PNDS, a GSD I e a GSD III têm prevalência estimada de 1 por 100 000 nascimentos cada [13, 14]. A confirmação diagnóstica e a decisão terapêutica cabem aos centros de referência (CRMR) e de competência (CCMR) das filières de saúde de doenças raras G2M (doenças hereditárias do metabolismo; centro coordenador de doenças hereditárias do metabolismo hepático em Clamart e de doenças hereditárias do metabolismo em Marselha, com 8 centros de referência constitutivos e 20 de competência à data do PNDS de 2022), FILNEMUS (doenças neuromusculares, corresponsável pelo PNDS da GSD III) e FILFOIE (doenças raras do fígado); o doseamento da enzima desramificadora e a análise de AGL, G6PC1 e SLC37A4 concentram-se em poucos laboratórios (Hospices Civils de Lyon, Hôpital Bicêtre e, para AGL, Hôpital Antoine-Béclère) [13, 14]. Ambas as doenças conferem cobertura a 100% como afeção de longa duração n.º 17 (doença metabólica hereditária), pedida por médico de centro rotulado; acrescem o certificado para a Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH), a Allocation Journalière de Présence Parentale (AJPP), o projeto de acolhimento individualizado (PAI) escolar, o projeto personalizado de escolarização (PPS) com acompanhante (AESH) quando necessário, o reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência (RQTH) e a Allocation Adulte Handicapé (AAH) nos adultos com miopatia, e o prestador de alimentação entérica domiciliária [13, 14]. A associação de doentes é a Association Francophone des Glycogénoses (www.glycogenoses.org), que disponibiliza o cartão de urgência; a filière G2M publica certificados de urgência para a GSD Ia, a GSD Ib e a GSD III, uma brochura para as equipas escolares e uma lista de verificação para viagens [13, 14].

Na doença de Pompe, o PNDS francês estimava em 2016 menos de 200 doentes em França; a confirmação e a decisão terapêutica cabem aos centros de referência ou de competência de doenças neuromusculares ou metabólicas, com obrigação de inscrição num registo de seguimento (o registo francês de Pompe, cuja descrição basal incluiu 126 adultos), o CETP analisa as indicações difíceis, a reintrodução após alergia e a suspensão, os doseamentos da enzima, do Glc4, do estado CRIM e o genótipo concentram-se em laboratórios de referência (Necker em Paris, Bron em Lyon, Toulouse), a doença invalidante ou tratada tem isenção do copagamento, e as associações de referência são a Vaincre les Maladies Lysosomales (VML), a Association Francophone des Glycogénoses (AFG) e a Association Française contre les Myopathies (AFM) [15]. O anúncio do diagnóstico faz-se em consulta dedicada num centro especializado e inclui a planificação do seguimento e do tratamento, o apoio psicológico, o aconselhamento genético e os consentimentos para genotipagem, registo nacional e internacional e coleção biológica; a educação terapêutica abrange os sinais de alarme, a administração e os efeitos adversos do tratamento, a adesão, as diretivas antecipadas, a vida diária e os direitos sociais [15].

9.1 Recursos para aprofundamento e apoio

Para aprofundamento clínico e científico sobre as glicogenoses, recomenda-se a consulta ao capítulo 5, The Glycogen Storage Diseases and Related Disorders, de John H. Walter, Philippe Labrune e Pascal Laforêt, no livro Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment, editado por Jean-Marie Saudubray, Matthias Baumgartner, Ángeles García-Cazorla e John Walter, sétima edição de 2022 pela editora Springer [18]. O artigo de revisão publicado na Nature Reviews Disease Primers em setembro de 2023, de autoria de William B. Hannah e colaboradores, intitulado Glycogen Storage Diseases, oferece perspetiva atualizada sobre epidemiologia, fisiopatologia e tratamento de todas as formas [2]. As entradas do GeneReviews no portal do National Center for Biotechnology Information, acessível em www.ncbi.nlm.nih.gov/books, fornecem informações clínicas e genéticas baseadas em evidências para a doença de Pompe, a GSD tipo I, a GSD tipo III, a GSD tipo V e a deficiência de fosforilase quinase, sendo atualizadas periodicamente [4–8]. As diretrizes de prática clínica do Colégio Americano de Genética e Genómica Médica para a GSD I, publicadas por Kishnani e colaboradores em 2014, e para a GSD III, publicadas por Kishnani e colaboradores em 2010 e complementadas pela revisão de Sentner e colaboradores em 2016, e para a GSD VI e IX publicadas por Kishnani e colaboradores em 2019, constituem referências normativas para condutas [9–11, 37]. A base de dados Online Mendelian Inheritance in Man, acessível em www.omim.org, contém entradas detalhadas para cada subtipo de glicogenose [19]. O portal da organização de pacientes Cure GSD, disponível em www.curegsd.org, e o Rare Disease Advisor fornecem informações sobre ensaios clínicos ativos e recursos de suporte para pacientes e famílias com glicogenoses [219]. O PubMed, acessível em pubmed.ncbi.nlm.nih.gov, permite a localização das publicações primárias citadas neste roteiro para aprofundamento individualizado de cada subtipo.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Os casos que se seguem são relatos documentados em fontes de referência (10.1 a 10.3, do Atlas of Inherited Metabolic Diseases) e num artigo original com figuras (10.4), apresentados com os dados aí descritos; os comentários didáticos que os acompanham articulam esses dados com as secções anteriores.

10.1 Lactente com GSD I (Atlas of Inherited Metabolic Diseases)

Um lactente de 6 meses apresentou-se com bochechas proeminentes, aumento hepático e distensão abdominal, hipoglicemia e acidose; o diagnóstico foi estabelecido por biópsia hepática [30]. Num outro doente da mesma série (rapaz AK), a biópsia hepática mostrou hepatócitos distendidos por glicogénio, mas com lípido tão abundante que o diagnóstico anatomopatológico inicial foi de doença de Wolman, só afastado quando a lipase ácida se revelou normal e o doente foi referenciado ao serviço de doenças metabólicas [30]. Uma doente da mesma série, seguida até aos 60 anos, mantinha baixa estatura e fácies arredondada, e tinha sido submetida a remoção cirúrgica recente de um hepatoma [30]. Comentário didático: o conjunto hipoglicemia de jejum curta, acidose láctica e hepatomegalia volumosa no lactente aponta para GSD I (Tabela 5.1); hoje, a sequenciação de G6PC1 e SLC37A4 dispensa a biópsia, cuja histologia pode induzir em erro pela esteatose; o seguimento ao longo da vida deve incluir a vigilância de adenomas e da sua transformação maligna (secção 7.3).

10.2 Criança com GSD III (Atlas of Inherited Metabolic Diseases)

Um rapaz de 18 meses (JL) apresentou-se com protuberância abdominal crescente e acordava habitualmente às 4 horas da manhã para tomar o pequeno-almoço; o fígado era de dimensões desproporcionadas em relação ao abdome, e com o crescimento passou a ser apenas detetável por palpação [26]. Numa menina de 5 anos da mesma série, com hipoglicemias que exigiam perfusão noturna de glucose, a introdução de amido de milho cru permitiu suspender a perfusão [26]. Comentário didático: a alimentação espontaneamente fracionada, a hepatomegalia volumosa sem nefromegalia e a hipoglicemia cetósica com transaminases e creatinoquinase elevadas orientam para GSD III; o seguimento deve vigiar a miopatia e a miocardiopatia do adulto e a progressão hepática (secções 3.4 e 11).

10.3 Mulher com doença de Pompe de início tardio (Atlas of Inherited Metabolic Diseases)

Uma mulher de 45 anos com doença de Pompe, cujo trabalho de empacotar e levantar caixas lhe tinha desenvolvido a musculatura dos membros superiores, apresentava já fraqueza diafragmática e necessitava de ventilação assistida pelo menos noturna [23]. Comentário didático: a dissociação entre força dos membros relativamente preservada e insuficiência respiratória é o indício diagnóstico major da doença de Pompe de início tardio (secção 4); o rastreio com atividade de alfa-glucosidase ácida em gota de sangue seco, a confirmação molecular (frequentemente c.-32-13T>G num dos alelos) e a ERT, com monitorização da capacidade vital forçada sentada e deitada, constituem a sequência de abordagem (secções 5.4 e 7.9).

10.4 Três crianças com GSD Ib tratadas com empagliflozina (Klinc e colaboradores, 2024)

Uma série eslovena descreveu três crianças com GSD Ib confirmada molecularmente — um rapaz homozigótico para c.1042_1043del, um rapaz heterozigoto composto e uma rapariga heterozigota composta em SLC37A4 — que iniciaram empagliflozina aos 4,5, 2,5 e 6 anos, com doses médias de 0,38, 0,48 e 0,57 mg/kg/dia administradas duas vezes por dia, e foram seguidas durante 36, 34 e 31 meses [223]. Todos tinham estomatite aftosa e infeções recorrentes, anemia microcítica dependente de ferro e neutropenia apesar de G-CSF; com a empagliflozina, as úlceras orais resolveram em semanas, a anemia corrigiu-se, a contagem mediana de neutrófilos subiu (de 1200, 1260 e 550 para 1750, 1850 e 1600/µL) e o G-CSF foi suspenso nos três; o rapaz com doença inflamatória intestinal sob infliximab atingiu remissão endoscópica e histológica profunda ao segundo mês e suspendeu o infliximab ao mês 32 [223]. Registaram-se aumento do índice de massa corporal em dois doentes e alguns episódios de hipoglicemia por exercício intenso ou ingestão insuficiente, sem aumento da sua frequência face ao período anterior, além de um episódio durante uma gastroenterite aguda [223]. A evolução da hemoglobina, do índice de massa corporal e da contagem absoluta de neutrófilos está nas Figuras 1 a 3 do artigo original (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11197935/figure/f1/, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11197935/figure/f2/ e https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11197935/figure/f3/). Comentário didático: o relato ilustra os benefícios descritos na secção 7.4, mas as doses e o esquema bidiário usados diferem do regime de toma única matinal de 0,3–0,4 mg/kg/dia recomendado pelo consenso internacional de 2024, que deve prevalecer na prática; trata-se de uso fora de indicação, numa série de três doentes sem grupo de controlo, e a vigilância da hipoglicemia, da desidratação e do peso mantém-se obrigatória [133, 223].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico varia amplamente entre os subtipos. A GSD I controlada adequadamente desde a infância permite sobrevida até à vida adulta com qualidade de vida satisfatória, desenvolvimento cognitivo normal na ausência de encefalopatia hipoglicémica e possibilidade de atingir estatura adulta normal, mas exige controlo dietético rigoroso permanente e vigilância multidisciplinar das complicações hepáticas, renais, metabólicas e hematológicas ao longo de toda a vida [18, 30]. A GSD 0a tem bom prognóstico: o tratamento permite crescimento normal, a doença não se associa a complicações hepáticas a longo prazo, e a hipoglicemia significativa torna-se menos frequente em crianças mais velhas e adultos, embora o tratamento dietético possa continuar a ser necessário para prevenir a cetose de jejum [18]. A GSD III tem prognóstico geralmente bom para a função hepática, que pode normalizar após a puberdade, com crescimento que pode continuar até à terceira década e estatura final satisfatória, porém a miopatia progressiva no adulto, o risco de complicações cardíacas graves (incluindo morte súbita por arritmia), a insuficiência hepática por cirrose e a malignidade hepática exigem seguimento vitalício [18]. A GSD IV na forma hepática progressiva é letal sem transplante hepático antes dos 5 anos. A GSD VI tem prognóstico excelente, com recuperação estatural, podendo persistir hipertrigliceridemia [18, 71]. A doença de Pompe na forma infantil clássica, tratada com ERT a partir da identificação pelo rastreio neonatal, tem sobrevida significativamente melhorada em relação à era pré-ERT, mas apenas cerca de um terço dos pacientes atinge função motora e respiratória independente com a alglucosidase alfa; as terapias de segunda e terceira geração prometem resultados superiores. Na forma de início tardio, as terapias mais recentes permitem estabilização da função por vários anos; o prognóstico de morbilidade da forma tardia é elevado sem tratamento, e a insuficiência respiratória, inicialmente durante o sono, e as anomalias arteriais cerebrais (sobretudo da circulação posterior) são causas relevantes de morte [77]. A GSD V tem bom prognóstico em termos de sobrevida global com medidas de proteção adequadas, embora fraqueza permanente possa instalar-se em mais de um terço dos pacientes acima dos 40 anos [83]. A GSD IX, embora historicamente considerada benigna, exige vigilância ao longo da vida especialmente no subtipo IXc, com risco de fibrose hepática e cirrose [45]. A doença de Lafora e a doença de Danon em homens têm prognóstico desfavorável e atualmente sem tratamento curativo disponível.

Tabela 11.1 — Seguimento a longo prazo recomendado [9–11, 18]

11.1 Seguimento segundo os PNDS franceses

O PNDS da GSD I prevê consultas a cada 2 a 3 meses dos 0 aos 3 anos, a cada 4 a 6 meses dos 3 aos 20 anos e, no adulto, idealmente semestrais e pelo menos anuais, sempre com binómio médico especialista e nutricionista; o da GSD III prevê três consultas por ano nos três primeiros anos, depois semestrais, e a cada 6 a 12 meses no adulto, com avaliação metabólica, hepática, muscular, cardíaca e óssea [13, 14]. As Tabelas 11.2 e 11.3 resumem os exames; os intervalos são indicativos e encurtam-se perante complicações [13, 14].

Tabela 11.2 — Vigilância da GSD I segundo o PNDS francês (2022) [14]

Tabela 11.3 — Vigilância da GSD III segundo o PNDS francês (2021) [13]

Tabela 11.4 — Vigilância da doença de Pompe segundo o PNDS francês (2016) [15]

Os doentes não tratados são seguidos anualmente no centro, com a mesma avaliação pluridisciplinar e reavaliação da indicação de tratamento em cada visita, e a renovação da prescrição depende da realização do balanço periódico [15]. Na forma juvenil, o PNDS descreve o seguimento como semelhante ao da forma infantil, com a vigilância cardíaca aligeirada e a respiratória reforçada, sem fixar no texto a periodicidade de cada exame [15].

11.2 Transição, educação terapêutica e vida diária

Nos dois PNDS, a transição para a medicina de adultos explica-se ao doente e à família a partir dos 12 anos, com consultas progressivas sem os pais na adolescência, um plano de transição comum (médico, dietético e social), consultas mistas pediátricas e de adultos e transferência após um ano de estabilidade (controlo metabólico, ausência de complicação de evolução rápida e de problema major de adesão), seguida de consultas de adultos inicialmente com os pais [13, 14]. A educação terapêutica dirige-se primeiro aos pais e depois ao doente, e abrange a natureza genética e vitalícia da doença, a fisiopatologia, os riscos da infância (hipoglicemia, crescimento) e do adulto (fígado, rim ou músculo e coração, gravidez), a autovigilância glicémica (glucómetro, monitorização contínua), o protocolo de correção da hipoglicemia e o cartão de urgência, a hidratação, a preparação do amido cru e da alimentação noturna (sonda, gastrostomia, bomba) e a escolha dos alimentos — resumida, no PNDS da GSD I, na regra dos «três B»: bons hidratos de carbono, na boa quantidade, no bom momento [13, 14]. O apoio psicológico propõe-se desde o anúncio do diagnóstico ao doente, aos irmãos e aos pais; a ressonância encefálica e os testes neuropsicológicos não são sistemáticos [13, 14]. Na escola, o PAI descreve o regime, os horários fixos, os lanches (incluindo antes do desporto), o protocolo de correção e o estojo de urgência; as glicemias capilares em aula não são habitualmente necessárias, a cantina é possível com cesto de refeição ou com a parte de féculas trazida pelos pais, e as visitas de estudo com pernoita exigem habitualmente a presença de um dos pais [13, 14]. As viagens preparam-se com o centro: várias cópias do certificado de urgência traduzido, glucómetro, ampolas de glucose a 30%, material de alimentação entérica e produtos dietéticos na bagagem de cabine, em quantidade para toda a estadia (o amido de milho corrente encontra-se em qualquer país e substitui pontualmente o Glycosade®), contacto prévio com o hospital local, seguro de repatriamento, cartão europeu de seguro de doença e medidas de higiene alimentar contra a diarreia; a viagem desaconselha-se se não houver condições de tratamento urgente no destino [13, 14]. A atividade física recomenda-se, precedida de lanche, evitando os desportos violentos pelo risco hemorrágico e pela hepatomegalia [14]. Todas as vacinas do calendário estão indicadas, incluindo a da gripe anual; na GSD I, também a da hepatite A e a da COVID-19, com controlo da resposta à vacina da hepatite B e esquema de imunodeprimidos (pneumocócica e gripe) no adulto com GSD Ib, sem contraindicação das vacinas vivas; na GSD III, as vacinas das hepatites A e B pelo risco de cirrose e a pneumocócica na cardiopatia significativa [13, 14].

12. Resumo e Considerações Finais

As glicogenoses constituem um grupo de mais de quinze erros inatos do metabolismo do glicogénio cuja expressão clínica é determinada pelo tecido em que a enzima ou o transportador deficiente é predominantemente expresso. Nas formas hepáticas, a hipoglicemia de jejum e a hepatomegalia são o núcleo semiológico, e o perfil bioquímico em jejum e pós-prandial — lactato, corpos cetónicos, ácido úrico, triglicéridos, transaminases e creatinoquinase — distingue com elevada probabilidade a GSD I, a GSD III, as GSD VI/IX e a GSD 0a antes da confirmação molecular. Nas formas musculares, a intolerância ao exercício com segundo fôlego e mioglobinúria caracteriza a GSD V, e o teste de exercício não isquémico com medição simultânea de lactato e amónia discrimina os defeitos glicogenolíticos e glicolíticos. A doença de Pompe, de natureza lisossomal, ocupa um espectro contínuo entre a miocardiopatia hipertrófica letal do lactente e a miopatia de cinturas com insuficiência respiratória do adulto, e é a única glicogenose com rastreio neonatal implementada em vários países. As glicogenoses cardíacas (Danon, PRKAG2) e cerebrais (Lafora, APBD) alargam o diagnóstico diferencial à miocardiopatia hipertrófica com pré-excitação, à epilepsia mioclónica progressiva e à paraparesia espástica do adulto.

O diagnóstico assenta atualmente na sequenciação de nova geração, que substituiu a biópsia hepática e reduziu a necessidade de biópsia muscular, mantendo a análise enzimática papel central na doença de Pompe (incluindo a determinação do estado CRIM). O tratamento das glicogenoses hepáticas permanece essencialmente nutricional — refeições frequentes, amido de milho cru ou de libertação prolongada e, nos casos mais graves, alimentação entérica noturna —, complementado na GSD Ib pela empagliflozina, que alterou a gestão da neutropenia e reduziu a dependência de G-CSF. Na doença de Pompe, três terapias de reposição enzimática estão aprovadas, e as de segunda geração mostraram não inferioridade ou resultados numericamente favoráveis face à alglucosidase alfa em ensaios de fase 3, sem superioridade formal no critério primário; nos lactentes CRIM-negativos, a imunomodulação instituída antes ou no início da ERT é determinante para a resposta. Em 2026 foi aprovada a primeira terapia génica para uma glicogenose hepática (GENGLYCOS® na GSD Ia), em regime de aprovação acelerada com confirmação de benefício clínico pendente, e encontram-se em ensaio terapias génicas para a doença de Pompe e para a doença de Danon e a edição de bases para a GSD Ia, tendo o programa de ARN mensageiro para a GSD Ia sido descontinuado pelo promotor em 2025; nenhuma destas terapias experimentais está autorizada na União Europeia. O seguimento vitalício e multidisciplinar — metabólico, hepático, renal, hematológico, cardiológico, neuromuscular e respiratório — e o aconselhamento genético das famílias, incluindo o diagnóstico pré-natal e pré-implantação, completam a abordagem.

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