Glaucoma Primário Congénito e Juvenil

Glaucoma primário congénito (CYP1B1, LTBP2, TEK, ANGPT1) e glaucoma juvenil de ângulo aberto (MYOC, EFEMP1, duplicações de FOXC1): disgenesias do sistema de drenagem do humor aquoso que se manifestam desde o nascimento até à quarta década de vida.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definições e âmbito

O glaucoma define-se como uma neuropatia ótica com perda característica de campo visual, acompanhada ou não de pressão intraocular (PIO) elevada. Na classificação por mecanismo distinguem-se o glaucoma primário de ângulo aberto (GPAA), resultante de uma doença intrínseca da malha trabecular, o glaucoma de ângulo fechado, agudo ou crónico, e os glaucomas secundários. No adulto a doença é maioritariamente multifatorial e a história familiar é um fator de risco reconhecido; na infância o glaucoma pode integrar uma condição mais ampla, mas é com maior frequência isolado [19]. Os glaucomas da infância e da juventude formam o grupo em que a contribuição monogénica é mais elevada e em que o teste genético tem consequências diretas para o diagnóstico, o aconselhamento e a vigilância dos familiares.

O glaucoma primário congénito (GPC), também designado buftalmia, resulta de uma disgenesia isolada do ângulo iridocorneano, com desenvolvimento incompleto da malha trabecular e do sistema de drenagem antes e/ou depois do nascimento; a resistência ao escoamento do humor aquoso eleva a PIO e, num olho cujas paredes ainda são distensíveis, provoca aumento do globo e neuropatia ótica [1]. A classificação da Childhood Glaucoma Research Network (CGRN), adotada pela 6.ª edição das diretrizes da European Glaucoma Society (EGS), exige para o diagnóstico de GPC a ausência de outras anomalias oculares ou sistémicas e de condições adquiridas, a presença de glaucoma segundo critérios formais e a presença de buftalmia; a idade de início separa as formas neonatal (0–1 mês), infantil (>1 a 24 meses) e de início ou reconhecimento tardio (>2 anos) [1, 2]. A mesma classificação admite uma forma de GPC «autolimitado» (self-healed), com sinais típicos de GPC mas PIO normal e evolução espontaneamente não progressiva [1]. A classificação CGRN foi aprovada por consenso no 9.º consenso da World Glaucoma Association (WGA) em 2013 e adotada pelo American Board of Ophthalmology; substituiu termos como glaucoma «do desenvolvimento», «congénito» ou «infantil», considerados mal definidos, define a infância segundo critérios nacionais (menos de 18 anos nos EUA; 16 anos no Reino Unido, na Europa e na UNICEF) e aplica-se a cada olho separadamente [20, 21]. Thau e colaboradores admitem que crianças pequenas com anomalias ligeiras e características do ângulo e glaucoma, mas sem buftalmia, possam ser classificadas como GPC, embora o fluxograma exija buftalmia para esta categoria [20].

O glaucoma juvenil de ângulo aberto (GJAA) é, na classificação CGRN, o glaucoma primário da criança sem buftalmia, sem anomalias oculares congénitas nem síndromes, com ângulo aberto e PIO elevada; a EGS situa o início típico entre os 4 e os 35 anos [1, 2]. Thau e colaboradores colocam o início mais precoce, em geral, nos 4 anos, com extensão até aos 30 ou 40 anos, idade a partir da qual o glaucoma passa a classificar-se como GPAA do adulto, e descrevem o GJAA como tipicamente autossómico dominante com penetrância e expressividade variáveis [20]. Na literatura de genética do glaucoma, o GJAA é também definido como o subconjunto do GPAA diagnosticado antes dos 40 anos, familiar ou esporádico, em que MYOC é a associação genética mais frequente [12]. A EGS descreve ainda um glaucoma juvenil de início tardio, após a puberdade ou no adulto jovem, frequentemente dominante quando familiar, associado a MYOC, com ângulo amplamente aberto e muitas vezes pouco diferenciado [1]. A própria EGS sublinha que a classificação por idade não considera o fundo genético e reflete mais o prognóstico do que a fisiopatologia [1]: as mesmas variantes de CYP1B1 podem causar GPC neonatal, GJAA ou GPAA de início precoce, e as variantes de MYOC podem causar desde glaucoma juvenil até GPAA tardio típico [4, 22].

Este artigo trata o GPC (genes CYP1B1, LTBP2, TEK e ANGPT1, e loci sem gene identificado) e o GJAA (MYOC, EFEMP1, duplicações de FOXC1 e CYP1B1). As disgenesias do segmento anterior com glaucoma secundário, como a anomalia e síndrome de Axenfeld-Rieger (PITX2, FOXC1) e a anomalia de Peters, e a aniridia (PAX6) aparecem aqui apenas como diagnóstico diferencial e quando partilham genes com o GPC e o GJAA.

1.2. Panorama histórico e marcos da descoberta molecular

A primeira localização de um gene de glaucoma foi obtida em 1993 por Sheffield e colaboradores numa família com GJAA autossómico dominante, com 37 membros examinados e 22 afetados, ligada ao intervalo 1q21–q31 (locus GLC1A) com um lod máximo de 6,5 [23]. Em 1997, Stone e colaboradores identificaram o gene deste locus, que codifica a proteína da malha trabecular então designada TIGR (trabecular meshwork-induced glucocorticoid response protein) e depois miocilina (MYOC): 13 doentes com glaucoma tinham uma de três variantes (3,9% da população estudada), observada também num controlo (0,2%) [24]. No ano seguinte, a análise de 716 doentes com GPAA de Iowa encontrou variantes prováveis patogénicas de MYOC em 4,6%, com idades ao diagnóstico de 8 a 77 anos e PIO máxima de 12 a 77 mmHg, o que mostrou que o mesmo gene abrange o glaucoma juvenil e o GPAA tardio típico [22].

No GPC, Sarfarazi e colaboradores mapearam em 1995 o primeiro locus (GLC3A) em 2p21, em 17 famílias, com um lod combinado de 11,50; seis famílias não estavam ligadas, a primeira prova de heterogeneidade genética [25]. Em 1996 foi mapeado o segundo locus, GLC3B, em 1p36.2–p36.1, e quatro famílias não ligadas a nenhum dos dois loci indicavam pelo menos mais um locus recessivo [26]. Em 1997, Stoilov, Akarsu e Sarfarazi identificaram CYP1B1 como causa principal do GPC ligado a GLC3A, com três variantes truncantes homozigóticas em cinco famílias e expressão do gene na malha trabecular [27]. Em 2009, dois grupos independentes estabeleceram LTBP2 como causa recessiva de GPC, em famílias consanguíneas do Paquistão e em doentes de etnia cigana (Rom) [28] e em famílias iranianas [29].

O eixo angiopoietina–TEK entrou na genética do GPC em 2016, quando Souma e colaboradores descreveram variantes raras de TEK com perda de função em 10 de 189 famílias com GPC e mostraram, no ratinho, que a hemizigotia de Tek produz um canal de Schlemm gravemente hipomórfico e PIO elevada [9]. Em 2017, o mesmo grupo mostrou que a angiopoietina-1 é necessária ao desenvolvimento do canal de Schlemm e encontrou variantes raras de ANGPT1 em 3 de 284 doentes com GPC [30]; em 2020, SVEP1 foi descrito como modificador do GPC associado a TEK [10]. No GJAA, variantes raras de EFEMP1 foram associadas em 2022 a glaucoma familiar em três famílias filipinas [7]. Em 2019, Siggs e colaboradores mostraram que 6,1% dos doentes com suspeita clínica de GPC tinham variantes de FOXC1, todos com algum traço de Axenfeld-Rieger na reavaliação [13], e em 2026 as duplicações que englobam FOXC1 foram descritas como a segunda causa genética de GJAA, depois de MYOC, numa coorte australiana [8].

1.3. Nomenclatura, classificação e estado das fontes de referência

Os loci do GPC seguem a nomenclatura GLC3A a GLC3E: GLC3A corresponde a CYP1B1 (2p22.2), GLC3B a um locus de 1p36.2–p36.1 sem gene identificado, GLC3C a um locus de 14q24.3 sem gene identificado, GLC3D a LTBP2 (14q24.3) e GLC3E a TEK (9p21.2) [4]. O GeneReviews dá para GLC3C a citobanda 14q24.2 numa tabela e 14q24.3 noutra; o OMIM situa-o em 14q24.3, num intervalo de 2,9 cM definido por Stoilov e Sarfarazi (2002) numa família turca consanguínea de cinco gerações não ligada a GLC3A nem a GLC3B [4, 31]. O locus GLC3D, mapeado por Firasat e colaboradores (2008) em 14q24.2–q24.3 em duas famílias consanguíneas do Punjab paquistanês, é adjacente ao GLC3C sem se sobrepor a ele, e LTBP2 situa-se cerca de 1,3 Mb proximalmente ao locus GLC3C [28, 32]. O locus do GJAA por MYOC é GLC1A (OMIM 137750) [6].

O ClinGen classifica como definitiva a validade das associações entre CYP1B1 e o glaucoma relacionado com CYP1B1 com ou sem disgenesia do segmento anterior (autossómica recessiva, 2023) e entre TEK e o glaucoma primário relacionado com TEK (autossómica dominante, 2022); a associação de ANGPT1 com GPC é classificada como limitada (fevereiro de 2024) [5, 33, 34]. Para LTBP2 a associação com GPC 3D é definitiva [35]. O nome de condição atualmente usado pelo painel de peritos de glaucoma do ClinGen é «CYP1B1-related glaucoma with or without anterior segment dysgenesis» para CYP1B1 e «Open-angle glaucoma» para MYOC [36].

O capítulo GeneReviews dedicado ao GPC, publicado em 2004 e revisto pela última vez em 17 de agosto de 2017, foi retirado a 2 de abril de 2026 por estar desatualizado e sem autores disponíveis para revisão; mantém-se como referência histórica, e as suas afirmações foram neste artigo atualizadas com fontes posteriores quando estas existiam (por exemplo, a transmissão herdada de variantes de TEK, que o GeneReviews descrevia apenas como de novo) [4, 10]. Não existe capítulo GeneReviews para o GJAA. A diretriz europeia de referência é a 6.ª edição das diretrizes da EGS, publicada em setembro de 2025 [1], completada pelo sistema de classificação e algoritmo da CGRN de 2024 [2] e, para o teste genético no GJAA, pelo Preferred Practice Pattern (PPP) do GPAA da American Academy of Ophthalmology (AAO) de 2025 [14]. Uma revisão sistemática de diretrizes publicadas entre 2010 e 2020 não encontrou nenhuma diretriz de alta qualidade desenvolvida especificamente para o glaucoma infantil [37].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O ângulo iridocorneano e o mecanismo comum

O humor aquoso produzido pelo corpo ciliar sai do olho sobretudo pela via convencional: atravessa a malha trabecular, entra no canal de Schlemm, um vaso de tipo linfático que circunda o limbo, e drena para as veias episclerais. A córnea, a íris e a malha trabecular formam o segmento anterior, cujo desenvolvimento é interdependente, o que explica a heterogeneidade fenotípica, alélica e genética das disgenesias desta região [38]. No GPC o defeito primário é a disgenesia da malha trabecular e do ângulo (trabeculodisgenesia); a gonioscopia mostra inserção anterior da íris formando uma linha festonada, tecido uveal persistente e estruturas pouco diferenciadas [1]. A diminuição do escoamento eleva a PIO; no lactente, a esclera e a córnea ainda distensíveis aumentam de dimensão (buftalmia), a membrana de Descemet rompe-se (estrias de Haab) e instala-se a neuropatia ótica [1, 4]. No GJAA o ângulo é aberto, mas a EGS descreve com frequência uma disgenesia variável semelhante à do GPC, com inserção alta da íris ou processos iridianos, e a revisão de Selvan e colaboradores refere imaturidade das vias convencionais de escoamento nem sempre visível na gonioscopia ou na tomografia de coerência ótica (OCT) do segmento anterior [1, 12].

Os genes conhecidos agrupam-se em três mecanismos: um defeito de desenvolvimento do ângulo de base metabólica (CYP1B1), um defeito da rede microfibrilhar da matriz extracelular (LTBP2) e um defeito vascular do canal de Schlemm pelo eixo angiopoietina–TEK (TEK, ANGPT1, com SVEP1 como modificador). No GJAA predomina um mecanismo de toxicidade proteica nas células da malha trabecular (MYOC e, provavelmente, EFEMP1), a que se junta o efeito de dosagem de um fator de transcrição do desenvolvimento do segmento anterior (duplicações de FOXC1).

2.2. CYP1B1

CYP1B1 (2p22.2; OMIM 601771; HGNC:2597) ocupa cerca de 12 kb, tem três exões, dos quais os exões 2 e 3 são codificantes, e um mRNA de 1 631 bases [4, 33]. Codifica uma mono-oxigenase do citocromo P450 do retículo endoplasmático que oxida hormonas esteroides, ácidos gordos e retinoides: hidroxila o 17β-estradiol e a estrona na posição 4, converte retinol total-trans em retinal e ácido retinoico total-trans em tecidos extra-hepáticos, epoxida o ácido araquidónico e ativa pró-carcinogénios como os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos [33]. A hipótese mecanística mais aceite é a de que a enzima produz um metabolito sinalizador, esteroide ou retinoide, necessário ao desenvolvimento do ângulo [33]. Estudos funcionais de Jansson e colaboradores (2001), citados pelo GeneReviews, mostraram que NM_000104.4:c.182G>A p.(Gly61Glu) perde cerca de 60% da estabilidade, que NM_000104.4:c.1405C>T p.(Arg469Trp) retém cerca de 80% e que a atividade metabólica fica reduzida em 50–70% para todos os substratos [4].

A perda de função bialélica de CYP1B1 é a causa genética conhecida mais frequente de GPC [1, 33]. O espetro inclui variantes de sentido trocado, sem sentido, pequenas inserções, deleções e duplicações, deleções exónicas e deleções do gene inteiro, por vezes estendidas a genes adjacentes; o GeneReviews contava quase 200 variantes patogénicas em 2017 [4]. Uma meta-análise de estudos publicados entre 2011 e 2020 reuniu 161 variantes em 1 641 doentes, 78 delas novas, com 64,3% dos estudos realizados na Ásia, 17,9% na Europa, 10,7% nas Américas e 7,1% em África; a variante mais frequente foi c.182G>A p.(Gly61Glu) [39]. As variantes truncantes descritas no artigo fundador (deleção de 13 pb no exão 3, inserção de uma citosina no exão 2 e uma deleção maior da extremidade 5′ do exão 3) correspondem a alelos nulos [27].

O painel de peritos de glaucoma do ClinGen reviu as variantes de CYP1B1 em novembro de 2025. As variantes fundadoras clássicas p.(Gly61Glu), p.(Glu387Lys) e p.(Arg469Trp) e as variantes truncantes c.1064_1076del e c.868dup ficaram classificadas como patogénicas; a variante p.(Arg368His), considerada prevalente na Índia, ficou como variante de significado incerto (VUS), o que importa para a interpretação de genótipos de doentes indianos e de estudos antigos que a contavam como causal [36, 40]. A variante brasileira descrita como «4340delG» usa uma numeração genómica histórica. Simões e colaboradores identificam o alelo brasileiro mais frequente (20,2%) com A179RfsX18, que corresponde a c.535del p.(Ala179ArgfsTer18) no transcrito MANE [41, 42]; o registo ClinVar desta variante (VCV 523943) refere o nome histórico «4339delG», usado em doentes marroquinos, e não «4340delG» [36, 43]. Como a equivalência com «4340delG» não está confirmada no ClinVar, o nome histórico brasileiro mantém-se entre aspas sem conversão para a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) [36, 44].

2.3. LTBP2

LTBP2 (14q24.3; OMIM 602091; HGNC:6715) tem 36 exões e codifica uma proteína de 1 821 aminoácidos (NM_000428.2; NP_000419.1; o transcrito MANE Select atual é NM_000428.3, que codifica a mesma proteína), o maior membro da família das proteínas de ligação ao TGF-β latente (LTBP) e o mais semelhante às fibrilinas [4, 35]. Participa no complexo latente do fator de crescimento transformante β (TGF-β), é componente estrutural das microfibrilhas, às quais se associa com a fibrilina-1, e intervém na adesão celular [4, 35]. Expressa-se na malha trabecular, no corpo ciliar e nos processos ciliares, e Ali e colaboradores propuseram um papel estrutural no tónus do músculo ciliar [28, 29]. As variantes descritas são nulas ou de perda de função: quatro variantes de sentido trocado e pequenas deleções em quatro famílias consanguíneas do Paquistão e em doentes Rom [28], e p.Ser472fsX3 e p.Tyr1793fsX55 em famílias iranianas [29]; o GeneReviews refere que interferem com a ligação à fibrilina-1 e à fibulina-5 [4]. O mecanismo comum aos fenótipos de LTBP2 é a rutura da rede microfibrilhar do segmento anterior e da zónula [35].

2.4. TEK, ANGPT1 e o canal de Schlemm

TEK (TIE2; 9p21.2; OMIM 600221; HGNC:11724) codifica um recetor tirosina-cinase expresso quase exclusivamente no endotélio, ativado pelas angiopoietinas ANGPT1, ANGPT2 e ANGPT4, que sinaliza pelas vias PI3K-AKT e ERK [34]. O transcrito mais longo (NM_000459.4; o transcrito MANE Select atual é NM_000459.5) tem cerca de 4,7 kb e 23 exões [4]. A direção funcional da variante determina o fenótipo: variantes de ganho de função causam malformações venosas (a variante germinativa p.Arg849Trp nas malformações venocutâneo-mucosas familiares e a somática p.Leu914Phe nas malformações venosas unifocais), enquanto variantes germinativas heterozigóticas de perda de função causam GPC tipo E [34, 45]. As variantes associadas a GPC descritas por Souma e colaboradores provocam haploinsuficiência por ausência de produção proteica, formação de agregados, degradação proteassómica, alteração da localização subcelular ou menor resposta ao ligando [9]. Young e colaboradores estimaram que a haploinsuficiência de TEK explica cerca de 5% do GPC em populações diversas, com penetrância baixa atribuída a disgenesia variável do canal de Schlemm [10].

ANGPT1 (8q23.1; OMIM 601667) codifica o ligando de TEK. No ratinho, o knockout de Angpt1 produz um canal de Schlemm hipomórfico e PIO elevada; ANGPT2 é dispensável mas compensa parcialmente, e o duplo knockout elimina o canal [30]. A deleção tecido-específica de Angpt1 ou de Svep1 nas células da malha trabecular reproduz o GPC no ratinho, o que mostra que a malha trabecular sinaliza ao endotélio do canal de Schlemm [15]. Nos doentes, variantes sem sentido de ANGPT1 reduzem a ativação de TEK; a curadoria ClinGen de 2024 considerou a evidência limitada, com quatro ou mais probandos em duas publicações e apenas duas variantes sem sentido pontuadas [5]. No OMIM, ANGPT1 tem como única entrada fenotípica o angioedema hereditário com inibidor de C1 normal (tipo 5, OMIM 619361) [5].

2.5. MYOC

MYOC (1q24.3; OMIM 601652; HGNC:7610) codifica a miocilina, uma glicoproteína secretada pela malha trabecular, induzida por glucocorticoides, que regula a adesão célula-matriz, o citoesqueleto e a migração celular pelas vias Rho e Wnt [6]. As variantes patogénicas e prováveis patogénicas concentram-se no domínio olfactomedina codificado pelo exão 3 [46]. O mecanismo é um ganho de função tóxico: a proteína mutante mal enrolada não é secretada, acumula-se no retículo endoplasmático das células da malha trabecular, provoca stress do retículo e morte celular e eleva a PIO por obstrução do escoamento [6, 16]. Uma doente com deleção materna complexa do cromossoma 1 que incluía todo o gene MYOC não tinha glaucoma, nem os seus familiares, o que mostra que a haploinsuficiência da miocilina não causa glaucoma (Wiggs e Vollrath 2001) [47]. Este mecanismo explica por que razão a redução da expressão do alelo mutante, e não a sua substituição, é a estratégia das terapias génicas em estudo [48, 49]. Mais de 250 variantes de MYOC foram descritas; pelo menos 93% das patogénicas situam-se no exão 3 e 84% são de sentido trocado, embora a mais frequente, p.(Gln368Ter), seja sem sentido [12].

A variante p.(Gln368Ter) é a mais frequente: em 1 703 doentes de cinco populações esteve presente em 27 (1,6%), em todos os grupos exceto o japonês, e os marcadores flanqueantes sugerem um fundador comum [50]. Ao contrário das variantes de sentido trocado associadas a GJAA grave, p.(Gln368Ter) comporta-se na população como alelo de risco de penetrância baixa a moderada (secção 3.6) [51].

O painel de peritos de glaucoma do ClinGen publicou em 2022 especificações das regras ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) para MYOC: 15 dos 28 critérios foram adaptados e 13 considerados não aplicáveis, com limiares de frequência alélica, contagem de probandos e de segregações e avaliação de ensaios funcionais; num piloto de 81 variantes, a classificação mudou em 40% das que já estavam classificadas no ClinVar, e a evidência funcional influenciou 18 variantes [52]. Num preprint de julho de 2026, ainda sem revisão por pares, o mesmo painel curou 271 variantes de MYOC com regras atualizadas (11 benignas, 45 prováveis benignas, 166 VUS, 35 prováveis patogénicas e 14 patogénicas); as classificações clinicamente definitivas subiram de 28% para 39%, e faltava evidência funcional em 93% das VUS [46].

2.6. EFEMP1, duplicações de FOXC1 e outros genes

EFEMP1 codifica a fibulina-3, uma proteína da matriz extracelular. Collantes e colaboradores descreveram três famílias filipinas com GJAA autossómico dominante em que cossegregavam as variantes NM_001039348.3:c.238A>T p.(Asn80Tyr), NM_001039348.3:c.1480T>C p.(Ter494GlnextTer29) e NM_001039348.3:c.1429C>T p.(Arg477Cys); o mecanismo proposto é a agregação e retenção intracelular da proteína, à semelhança da miocilina [7]. A Orphanet classifica EFEMP1 como gene causal do glaucoma juvenil [3], e a EGS inclui-o entre os genes associados ao GPC [1].

FOXC1 (6p25) codifica um fator de transcrição do desenvolvimento do segmento anterior. As variantes de sequência e as deleções causam sobretudo o espetro de Axenfeld-Rieger, em que as duplicações de FOXC1 se associam a glaucoma grave e a idade média de apresentação do glaucoma é de 6 anos nos doentes com FOXC1 e de 18 anos nos doentes com PITX2 [53]. Em 2026, Maxwell e colaboradores descreveram 20 indivíduos de 10 famílias com duplicações que englobam FOXC1, todos os testados com glaucoma, 17 dos quais referenciados como GJAA, um como GPAA, um como GPC e um como disgenesia do segmento anterior; apenas dois (10,5%) tinham traços sistémicos, dentários subtis ou dismorfia facial ligeira [8]. Estes dados situam as duplicações de FOXC1 como causa de GJAA de aparência isolada.

A EGS refere ainda MYOC e EFEMP1 entre os genes associados ao GPC [1]. O GeneReviews descreve um indivíduo com GPC heterozigótico para variantes de MYOC e de CYP1B1 (Kaur 2005, sugestão de digenismo) e uma família chinesa com GPAA e GPC em que MYOC homozigótico foi proposto como causa de GPC (Zhuo 2006) [4]. Os loci GLC3B (1p36) e GLC3C (14q24) continuam sem gene identificado [4].

2.7. Variantes normalizadas

As variantes citadas neste artigo foram normalizadas no VariantValidator (GRCh38, transcritos MANE Select, Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) e confrontadas com o ClinVar em outubro de 2026 [36, 42].

A deleção de 13 pb que Della Paolera e colaboradores designaram g.7901_7913del13 em numeração genómica histórica não tem alias no ClinVar que confirme a correspondência com c.1064_1076del, e por isso as duas designações não se tratam aqui como equivalentes [36, 54].

2.8. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e modificadores

No GPC por CYP1B1 não há correlação genótipo-fenótipo consistente: variantes idênticas produzem gravidades diferentes entre famílias e dentro da mesma família, e os dois olhos do mesmo doente podem ser assimétricos [4]. Os estudos que compararam doentes com e sem variantes chegaram a conclusões opostas. No Brasil, em 30 doentes não aparentados, os nove com variantes de CYP1B1 tiveram mais cirurgias para controlar a PIO (p=0,003 para ambos os olhos; p=0,011 para o pior olho) e doença bilateral em 9/9, contra 11/21 nos restantes (p=0,013) [54]. Na China, em 238 doentes Han, os portadores de variantes (17,2%) tiveram início mais precoce (mediana de 2 meses contra 6 meses) e, nos 192 operados, o genótipo mutado e a pior transparência corneana associaram-se a melhor controlo da PIO após cirurgia [55]. Na Arábia Saudita, os doentes com variantes tiveram mais turvação corneana pós-operatória e mais necessidade de medicação [4]. A comparação de coortes da Índia (301 doentes com GPC analisados) e do Brasil (150) mostrou mais homozigóticos na Índia (p=0,024), mais heterozigóticos compostos no Brasil (p=0,012), apenas seis variantes partilhadas e nenhuma correlação com sexo, consanguinidade, PIO ou diâmetro corneano à apresentação [40]. No Brasil, a variante «4340delG» associou-se a glaucoma bilateral precoce com múltiplas cirurgias [44]. Em Portugal, três séries encontraram doença bilateral em todos os doentes com variantes bialélicas de CYP1B1: em Lisboa (21 crianças), 100% contra 46,7% sem variantes (p=0,017), com diagnóstico à nascença (0 contra 4,5 meses; p<0,01) e sem diferenças na PIO pós-operatória, no número de reintervenções ou na acuidade visual final [56]; em Coimbra (30 doentes), 100% contra 62,5% (p=0,014), com PIO ao diagnóstico mais alta (34,6 contra 29,7 mmHg; p=0,034) [41]; e no Porto (71 doentes), 100% contra 68% (p<0,001), com início mais precoce (mediana 0 contra 5,5 meses), mais cirurgias (mediana 2 contra 1), mais fármacos, PIO final mais alta e pior acuidade visual final [57]. Entre os Rom, a homozigotia para a variante fundadora NM_000428.3:c.895C>T p.(Arg299Ter) de LTBP2 (R299X na nomenclatura do OMIM) associou-se a fenótipo mais grave e pior resultado apesar de mais cirurgias, com um espetro que vai do GPC com disgenesia trabecular primária a uma doença zonular de tipo Marfan com ectopia do cristalino e glaucoma secundário mais tardio (Azmanov 2011) [32].

A penetrância do GPC por CYP1B1 bialélico é incompleta. Em 61 famílias sauditas, Bejjani e colaboradores (2000) encontraram, em 22 famílias, 40 indivíduos aparentemente não afetados com as mesmas variantes e haplótipos dos irmãos afetados; dois foram diagnosticados depois com glaucoma e outros dois tinham achados compatíveis com formas ligeiras, e a análise sugeriu um locus modificador dominante não ligado a CYP1B1 [43]. Nos Rom da Eslováquia, pelo contrário, a herança foi descrita como recessiva com penetrância completa, enquanto nas famílias não Rom estudadas na mesma região 26,6% dos doentes tinham doença unilateral, início mais tardio e curso mais ligeiro (Gencik 1980) [43]. A revisão de Leysen e colaboradores reúne estudos em que portadores bialélicos não desenvolveram GPC e outros em que portadores heterozigóticos o desenvolveram, e descreve gémeos idênticos homozigóticos para a mesma variante de CYP1B1, um com GPC e o outro com GJAA; os autores interpretam o GPC, o GJAA e o GPAA associados a CYP1B1 como um contínuo dependente da atividade enzimática residual [58]. A EGS descreve herança recessiva com penetrância variável na maioria dos casos [1]. Para LTBP2 e TEK não há correlação genótipo-fenótipo descrita; os doentes com LTBP2 podem ter ectopia do cristalino, palato ogival e osteopenia ligeira a moderada, achados não observados com CYP1B1 ou TEK, e o GPC por TEK tem gravidade e idade de início variáveis [4]. Numa família com GPC por TEK de penetrância e gravidade maiores, a variante NM_153366.4:c.2989C>T p.(Arg997Cys) de SVEP1 (p.R997C na publicação) estava presente em quatro de cinco afetados, e a histologia de um olho mostrou ausência de canal de Schlemm; SVEP1 foi proposto como modificador [10].

No GJAA por CYP1B1, Vincent e colaboradores (2002) descreveram uma família canadiana com GPAA do adulto e GJAA em que todos os afetados tinham a variante de MYOC; os que tinham também a variante de CYP1B1 tiveram GJAA, com idade média de início de 27 anos, contra 51 anos nos portadores apenas da variante de MYOC, e os portadores apenas da variante de CYP1B1 não estavam afetados, o que sugeriu CYP1B1 como modificador de MYOC [4, 47]. Raramente o genótipo homozigótico de CYP1B1 causa isoladamente GJAA (Acharya 2006), mas na Arábia Saudita 12 de 14 doentes não aparentados com GJAA tinham pelo menos uma variante de CYP1B1 (oito homozigóticos para p.(Gly61Glu), dois heterozigóticos compostos p.(Gly61Glu)/NM_000104.4:c.1294C>G p.(Leu432Val) e dois heterozigóticos para p.(Gly61Glu) sem segunda variante), e nenhum tinha variantes de MYOC ou LTBP2 (Abu-Amero 2015) [4]. Em doentes franceses com GPAA, CYP1B1 foi descrito como fator de risco de início precoce e como modificador nos doentes sem variante de MYOC (Melki 2004) [4]; no mesmo trabalho, quatro irmãs heterozigóticas compostas para variantes de CYP1B1 tinham, duas, GPC e, duas, GPAA com início aos 35 e aos 40 anos [43]. Num doente espanhol com GPC homozigótico para uma variante de CYP1B1 herdada só do pai, a segregação de marcadores do cromossoma 2 mostrou isodissomia uniparental paterna (López-Garrido 2009) [43].

O fenótipo associado a MYOC é variável dentro da mesma família, desde indivíduos sem alterações a hipertensão ocular e a glaucoma grave (Cobb 2002) [19]; num par de gémeos monozigóticos portadores do haplótipo de risco, um teve glaucoma grave diagnosticado aos 19 anos e o outro apenas PIO ligeiramente elevada com campos normais (Wiggs 1995) [47]. A penetrância depende da variante: em genealogias com p.(Pro370Leu) chegou a 100% aos 30 anos, contra cerca de 50% para NM_000261.2:c.1348A>T p.(Asn450Tyr) e p.(Gly367Arg) e 25% para p.(Gln368Ter), segundo dados não publicados citados na revisão de Selvan e colaboradores [12]. As variantes em Asp380 dão um quadro intermédio entre as formas graves associadas a p.(Pro370Leu) ou NM_000261.2:c.1267A>G p.(Lys423Glu) e a forma mais ligeira de p.(Gln368Ter) [47]. No UK Biobank, a prevalência de glaucoma definido pelo disco entre portadores de p.(Gln368Ter) aumentou com cada decil de um score poligénico de risco de GPAA, e os casos diagnosticados tinham scores mais altos (odds ratio [OR] ajustado de 27,5 para o decil superior) [59]. No eixo angiopoietina–TEK, um polimorfismo protetor de GPAA na região 3′ não traduzida (3′UTR) de ANGPT2 (rs76020419, alelo T) aumentou a expressão de ANGPT2 e a área do canal de Schlemm no ratinho [60], e variantes comuns de ANGPT1 e de SVEP1 são alelos de risco de GPAA em estudos de associação genómica [15].

2.9. Doenças alélicas

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Glaucoma primário congénito: manifestações oculares

O GPC caracteriza-se por PIO elevada, aumento do globo ocular (buftalmia), edema e opacificação da córnea com roturas da membrana de Descemet (estrias de Haab), adelgaçamento da esclera anterior, atrofia da íris, câmara anterior anormalmente profunda e segmento posterior estruturalmente normal, exceto pela atrofia ótica glaucomatosa progressiva [4]. As manifestações limitam-se ao olho; o GPC não tem envolvimento sistémico, e a presença de anomalias extraoculares ou de outras anomalias oculares estruturais orienta para um glaucoma secundário (secção 6) [2]. Os dados clássicos de deLuise e Anderson (1983) e de Ho e Walton (2004), reunidos pelo GeneReviews e retomados pela EGS, indicam predomínio no sexo masculino (65%) e doença bilateral em 70% dos doentes [1, 4].

Os sintomas clássicos são lacrimejo, fotofobia, blefarospasmo, esfregar dos olhos e irritabilidade; os pais podem notar córneas turvas ou invulgarmente grandes, e o aumento da córnea ocorre em geral antes dos 3 anos [1, 4]. A doença nem sempre é sintomática [1]. O edema epitelial resulta da subida da PIO e as estrias de Haab, linhas curvilíneas horizontais ou concêntricas ao limbo, registam roturas da Descemet causadas pela distensão da córnea. A escavação do disco ótico surge tipicamente só ao fim de alguns meses e pode regredir após tratamento eficaz [1]. O aumento do comprimento axial provoca miopia, e a miopia e a anisometropia causam ambliopia com frequência [1, 33].

3.2. Formas por idade de início

A forma neonatal (do nascimento a 1 mês) é a mais grave: o recém-nascido pode apresentar opacidade corneana, aumento do diâmetro corneano, PIO elevada e globo aumentado [4]. Numa série de 35 recém-nascidos com GPC descrita por Walton (1998), o edema corneano estava presente em todos os olhos, difuso em 90% e localizado em 10% [4]. Em algumas populações a forma neonatal associa-se mais a CYP1B1 do que as outras formas, mas os subtipos não correspondem a uma causa genética específica [4]; numa coorte chinesa, a idade mediana de início foi de 2 meses nos doentes com variantes de CYP1B1 e de 6 meses nos restantes [55]. A forma infantil é a reconhecida clinicamente entre 1 mês e 2 anos (Walton e Katsavounidou, 2005) [2, 4]. Na forma de início ou reconhecimento tardio, depois dos 2 anos, a PIO sobe gradualmente, o edema e a opacidade da córnea são menos evidentes e o aumento progressivo do globo deixa em geral de ocorrer depois dos 3 a 4 anos, quando a esclera perde distensibilidade [4].

3.3. História natural sem tratamento e evolução com tratamento

Sem tratamento, o GPC evolui para cegueira; o GeneReviews afirma que a cegueira ocorre invariavelmente nos doentes não tratados [4]. O GPC é causa importante de deficiência visual infantil, com maior peso nos países de rendimento baixo e médio [33]; no estado indiano de Andhra Pradesh corresponde a cerca de 4,2% da cegueira infantil, e na Arábia Saudita e nos Rom da Eslováquia é a causa mais frequente de cegueira na infância [4].

Com tratamento, o resultado visual depende da gravidade ao diagnóstico, de outras anomalias oculares, da resposta à cirurgia e do controlo da PIO no seguimento; quanto mais precoce o início clínico, pior o prognóstico [4]. Os lactentes com PIO elevada e córneas turvas ao nascimento têm o pior prognóstico, e as formas graves ao nascimento podem chegar à cegueira legal apesar de cirurgias múltiplas, por opacidade corneana, dano glaucomatoso e ambliopia; as formas ligeiras de apresentação tardia respondem muitas vezes a uma única cirurgia, com prognóstico visual excelente [4]. Uma PIO pós-operatória inferior a 19 mmHg associou-se a melhor função visual [4]. Ao contrário do adulto, a escavação do disco induzida pela pressão no lactente é reversível, sobretudo nas fases iniciais, o que se atribui à elasticidade dos tecidos do nervo ótico [4]. Numa coorte indiana de 1 223 olhos de 775 crianças operadas entre 1993 e 2023, com seguimento mínimo de um ano, houve reversão da escavação (redução da razão escavação/disco de pelo menos 0,2) em 43,2% dos olhos; cada milímetro adicional de diâmetro corneano basal reduziu a probabilidade de reversão em 50% (OR ajustado 0,50; intervalo de confiança [IC] 95% 0,42–0,59), e os inícios neonatal (OR ajustado 2,03; IC 95% 1,04–3,93) e infantil (2,45; 1,30–4,60) associaram-se a mais reversão do que o início tardio [63].

3.4. Diferenças entre genes no GPC

O GPC por CYP1B1 é recessivo, maioritariamente bilateral, e o seu curso cirúrgico varia de forma inconsistente entre populações (secção 2.8). No GPC por LTBP2, além do glaucoma, podem existir ectopia do cristalino, microesferofaquia, megalocórnea, palato ogival e osteopenia ligeira a moderada [4, 35]. No GPC por TEK a gravidade e a idade de início são variáveis, há portadores não afetados, e um olho pode ser gravemente afetado enquanto o contralateral é normal; o defeito estrutural é a hipoplasia ou ausência do canal de Schlemm [4, 9, 10]. Na série original de 10 famílias, a doença era unilateral em cinco e bilateral nas outras cinco, e 8 de 22 portadores (36%) não tinham o fenótipo típico de GPC de início precoce [64]. Os doentes com variantes de ANGPT1 descritos tinham início antes dos 3 anos, e os dados clínicos são escassos [5, 30]. Os doentes com variantes de FOXC1 que tinham sido classificados como GPC apresentavam, na reavaliação, pelo menos um traço ocular ou sistémico de Axenfeld-Rieger [13].

3.5. Glaucoma juvenil de ângulo aberto

O GJAA é frequentemente assintomático até haver perda de campo visual avançada, e os achados são muitas vezes assimétricos [1]. Não há aumento do globo ou da córnea nem anomalias oculares congénitas; o ângulo é aberto, a PIO é elevada, e a gonioscopia pode mostrar inserção alta da íris ou processos iridianos [1]. A revisão de Selvan e colaboradores descreve PIO alta, necessidade frequente de cirurgia, idade média ao diagnóstico na terceira década, predomínio masculino, miopia frequente e discos grandes com escavação profunda e íngreme; as taxas de progressão são comparáveis às do glaucoma primário do adulto, mas a incapacidade visual acumulada ao longo da vida é maior pela idade precoce [12]. A EGS estima que 40–70% dos doentes com GJAA precisam de cirurgia [1]. A revisão de Selvan e colaboradores acrescenta que o GJAA é habitualmente bilateral, mas até 25% dos doentes se apresentam com doença unilateral; que a proporção de casos familiares varia entre 28% na Coreia, 30% na Índia, 43% nos EUA e até 88% em populações africanas; que 42–72% dos doentes são míopes; e que os doentes se apresentam em geral em estádio moderado a avançado, com desvio médio inicial inferior a −8,5 dB [12]. A progressão estrutural e funcional em cinco anos foi de 4,7% e 7,1% numa série indiana e a progressão funcional de 28% em sete anos numa série coreana; a PIO elevada, a sua flutuação e a miopia mais alta associaram-se a progressão [12].

O GJAA associado a MYOC é autossómico dominante com PIO frequentemente muito elevada, e as grandes genealogias com GJAA foram centrais para a ligação a MYOC [65]. Na família original ligada a 1q, a idade média ao diagnóstico foi de 18 anos, a PIO à primeira observação era muitas vezes superior a 50 mmHg, o ângulo era aberto sem pigmentação anómala nem tecido embrionário, e os colírios controlavam inicialmente a PIO mas a cirurgia acabava por ser necessária (Johnson 1993); em cinco genealogias ligadas a 1q21–q31, os 23 afetados tiveram diagnóstico em média aos 18,5 anos (5–30), PIO inicial média de 38,5 mmHg (30–53), miopia em 87% e necessidade de cirurgia em 83% (Wiggs 1995) [47]. As variantes de MYOC foram muito mais frequentes no GJAA familiar (27%) do que no esporádico (2%) numa série indiana, e explicam proporções do GJAA que variam entre 5,8% em coortes chinesas e 34% no Brasil [12]. Nas seis variantes recorrentes de MYOC da série de Iowa, a idade ao diagnóstico variou entre 8 e 77 anos e a PIO máxima entre 12 e 77 mmHg [22]. As famílias com GJAA têm mais familiares afetados do que as de GPAA do adulto, mas muitos doentes não têm história familiar conhecida [19]. No GJAA associado a EFEMP1, os 34 portadores afetados das três famílias filipinas tiveram idade média de início de 16 anos, e 76% ficaram cegos [7]. Nas duplicações de FOXC1, a penetrância foi elevada (todos os portadores testados tinham glaucoma) e os traços sistémicos de Axenfeld-Rieger foram raros e subtis [8].

3.6. A variante MYOC p.(Gln368Ter) na população

A variante p.(Gln368Ter) mostra a diferença entre o risco estimado em registos de doentes e o risco populacional. No UK Biobank (411 337 participantes britânicos brancos recrutados entre 2006 e 2010), a variante estava presente em 1 em cada 786 participantes (0,13%) e associou-se a GPAA com OR de 6,76 (IC 95% 4,05–11,29); a penetrância foi de 7,6% para glaucoma, 24,3% para hipertensão ocular e 30,8% para os dois combinados, e cerca de metade dos portadores com 65 anos ou mais tinha glaucoma ou hipertensão ocular [51]. Nos registos australianos de glaucoma (3 071 casos e 6 750 controlos históricos), a OR foi de 12,16 (6,34–24,97) para glaucoma avançado e de 3,97 (1,55–9,75) para glaucoma não avançado, e a penetrância estimada subiu para 56,1% (69,5% incluindo suspeitos); os autores atribuem a diferença ao viés de averiguação dos registos [51]. Numa análise de 77 959 retinografias do UK Biobank, 45 dos 177 portadores com fotografias graduáveis (25,4%) tinham glaucoma provável ou definitivo definido pelo disco em pelo menos um olho, 69% destes sem diagnóstico prévio, e a maioria dos portadores tinha PIO igual ou inferior a 21 mmHg [59]. Estes dados indicam que, num portador de p.(Gln368Ter), a PIO isolada não serve para excluir glaucoma e que a imagem do disco e a perimetria são necessárias.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. No lactente e na criança pequena

O GPC deve ser suspeitado num lactente com fotofobia, lacrimejo, blefarospasmo ou esfregar dos olhos, sobretudo se a criança estiver chorosa e irritável nas primeiras semanas ou no primeiro ano de vida, e em qualquer criança com olhos ou córneas grandes, córnea turva ou estrias de Haab [1, 4]. O GeneReviews acrescenta como critério sugestivo a ausência de alterações estruturais da câmara anterior compatíveis com disgenesia do segmento anterior ou com doença sistémica [4]. O lacrimejo e o olho vermelho do GPC confundem-se com a obstrução congénita do canal nasolacrimal, a conjuntivite e a abrasão corneana; a presença de fotofobia, de córnea turva ou de aumento do diâmetro corneano obriga a excluir glaucoma [1, 4]. Perante uma turvação corneana no recém-nascido é essencial excluir o glaucoma congénito, a par de outras malformações como a anomalia de Peters e a afaquia congénita por FOXE3 [66]. Uma megalocórnea transparente com os restantes parâmetros normais distingue-se da buftalmia, em que a córnea é turva [38].

As situações de risco acrescido incluem irmãos de uma criança com GPC, filhos de pais consanguíneos e crianças de populações com variantes fundadoras de CYP1B1 (secção 9). O GeneReviews recomenda avaliar os irmãos em risco no período neonatal [4].

4.2. Na criança mais velha, no adolescente e no adulto jovem

O GJAA não tem sinais de alerta precoces: é frequentemente assintomático até haver perda de campo avançada e pode ser assimétrico [1]. Deve ser suspeitado num jovem com PIO muito elevada, sobretudo se houver miopia e história familiar dominante de glaucoma de início precoce, e num jovem com escavação do disco aumentada ou assimétrica [1, 12]. A EGS recomenda oferecer teste de MYOC às famílias com vários membros afetados por glaucoma em idade relativamente jovem [1]. Na suspeita de GPC ou de GJAA, devem procurar-se traços subtis de Axenfeld-Rieger: embriotóxon posterior, hipoplasia da íris, corectopia, anomalias dentárias, hipoplasia da face média e pele periumbilical redundante [13, 53].

4.3. Sinais de urgência

Constituem motivo de referenciação urgente a um oftalmologista pediátrico com experiência em glaucoma um lactente com córnea turva, um diâmetro corneano aumentado para a idade (pelo menos 11 mm no recém-nascido, mais de 12 mm no primeiro ano, mais de 13 mm em qualquer idade) e estrias de Haab [1, 2]. A cirurgia não deve ser adiada para tentar o controlo médico da PIO [4]. Num doente com GJAA, uma PIO muito elevada com perda de campo progressiva, como no caso da secção 10, pode exigir cirurgia urgente [67].

4.4. Avaliação pelo geneticista

A avaliação genética inclui a história familiar de pelo menos três gerações e a pesquisa de consanguinidade; o crescimento (baixa estatura em anomalias cromossómicas, na síndrome de Peters plus e na síndrome de Rieger, esta com possíveis anomalias hipofisárias); o desenvolvimento psicomotor; e o exame dirigido a fendas orofaciais (Peters plus, Kivlin), anomalias dentárias, hipospádias e pele periumbilical redundante (Rieger) e a alterações do olfato (PAX6) [19]. No exame oftalmológico importa excluir hipoplasia da íris, aniridia, esclerocórnea, megalocórnea, microftalmia e anomalias do cristalino, e registar se o envolvimento é unilateral ou bilateral; o envolvimento bilateral pode só ser detetado ao examinar o olho aparentemente normal [19, 38]. A história deve incluir teratogénios e infeções na gravidez [38]. Os progenitores devem ser examinados para procurar sinais mínimos de disgenesia do segmento anterior [19, 38].

4.5. Rastreio neonatal

As fontes consultadas não descrevem nenhum programa de rastreio neonatal populacional específico para o GPC. A deteção assenta na suspeita clínica, no exame dos recém-nascidos com sinais corneanos e na avaliação dirigida dos irmãos e de outras crianças de risco [1, 4].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos do glaucoma infantil

O diagnóstico do GPC e do GJAA é clínico. Os critérios da CGRN, reproduzidos pela EGS, exigem pelo menos dois dos itens seguintes para estabelecer o diagnóstico de glaucoma na criança; um único item define o suspeito de glaucoma [1, 2].

O GeneReviews usava como critério clínico uma PIO superior a 21 mmHg num ou nos dois olhos, medida por aplanação, tonometria de ressalto ou pneumotonometria em pelo menos duas ocasiões, e indicava como PIO normal na criança 12,02 ± 3,74 mmHg (Sihota 2006) [4]. A EGS insiste em que o valor isolado da PIO é insuficiente para diagnosticar o GPC: a PIO da criança flutua com o contexto e o limiar normal não é comparável ao do adulto [1]. Os valores mais fiáveis obtêm-se na criança calma, acordada e cooperante, com tonómetro portátil; o choro dá valores falsamente altos e a maioria dos anestésicos dá valores falsamente baixos; a tonometria de ressalto é válida na criança e pode usar-se em tonometria domiciliária; o edema epitelial subestima a PIO e as patologias que aumentam a rigidez corneana sobrestimam-na; a palpação digital pode servir de estimativa [1]. A espessura corneana central deve ser medida, porque pode estar aumentada mesmo sem edema [1]. A recomendação da EGS resume-se em não decidir com base apenas na PIO, procurar alterações estruturais da córnea e medir o comprimento axial, necessário para detetar e monitorizar a doença [1]. O 9.º consenso da World Glaucoma Association (WGA, 2013) já definia o glaucoma infantil como dano ocular relacionado com a PIO e considerava o aumento do globo, as estrias de Haab e a razão escavação/disco mais importantes do que o valor da PIO no lactente [21]. Os pontos de consenso acrescentam que todos os anestésicos inalados baixam a PIO, por vezes de forma rápida e acentuada, enquanto o hidrato de cloral, a cetamina e o midazolam parecem não a baixar, e que se deve usar o mesmo anestésico em exames seriados; que a espessura corneana central não deve ser usada para corrigir a PIO na criança; que o aumento do diâmetro corneano é o sinal cardinal do glaucoma no lactente e é útil para diagnóstico e seguimento até aos 3 anos; que a gonioscopia deve ser feita pelo menos uma vez; que um comprimento axial fora dos limites normais sugere fortemente glaucoma e o seu crescimento continuado sugere tratamento insuficiente; e que nenhuma criança deve ser rotulada com glaucoma ou operada sem razoável certeza diagnóstica e exclusão das situações que o mimetizam [21]. A recomendação da EGS de medir a espessura corneana central e a do consenso WGA de não a usar para corrigir a PIO não são contraditórias: a primeira serve para interpretar a medição, a segunda desaconselha fórmulas de correção [1, 21].

5.2. Classificação CGRN

Fonte: [2, 20]; a EGS reproduz a mesma classificação e acrescenta a categoria de GPC autolimitado [1]. Segundo Thau e colaboradores, o glaucoma após cirurgia de catarata prevalece sobre outras atribuições, mesmo que o olho tenha buftalmia e estrias de Haab; um glaucoma por um mecanismo adquirido que resulta de uma anomalia congénita, como o fecho do ângulo por microesferofaquia, mantém a classificação de glaucoma associado a condição não adquirida; e cada olho é classificado separadamente [20]. A aplicação retrospetiva da classificação a processos clínicos de crianças com glaucoma ou suspeita reduziu 26 diagnósticos diferentes às sete categorias CGRN, sem sobreposição entre elas (Hoguet 2016) [20]. Na definição publicada por Thau e colaboradores, o suspeito de glaucoma exige PIO >21 mmHg em duas ocasiões, o que confirma o lapso da tabela da EGS [1, 20].

5.3. Exame sob anestesia e investigação oftalmológica

Num lactente com suspeita de GPC, o exame sob anestesia ou sedação de ambos os olhos inclui a medição da PIO nos primeiros minutos da anestesia, o diâmetro corneano, a observação do segmento anterior, a gonioscopia direta para excluir glaucoma secundário, a fundoscopia sob midríase com avaliação do nervo ótico, a biomicroscopia ultrassónica (UBM) ou a OCT do segmento anterior quando a córnea é opaca, e o comprimento axial [4]. A refração sob cicloplegia documenta a miopia [33]. Pode obter-se consentimento prévio para realizar a cirurgia adequada no mesmo ato anestésico, e a consulta de genética faz parte da avaliação inicial [4]. No adolescente e no adulto jovem com GJAA, a avaliação inclui gonioscopia, tonometria, paquimetria, imagem do disco e da camada de fibras nervosas da retina por OCT e perimetria [1, 59].

5.4. Indicações para teste genético

A EGS recomenda o teste genético no GPC para excluir outras anomalias congénitas, facilitar o aconselhamento sobre o planeamento familiar dos doentes e dos pais e ajudar na gestão da doença, e recomenda-o fortemente no glaucoma infantil secundário pela grande sobreposição de fenótipos; estas recomendações são de consenso, sem graduação formal [1]. No glaucoma de ângulo aberto, a EGS recomenda oferecer teste de MYOC, em articulação com a genética clínica, a indivíduos de famílias com vários membros afetados em idade relativamente jovem, e desaconselha a genotipagem de rotina de todos os doentes adultos com glaucoma, os testes diretos ao consumidor como base de decisão clínica e o uso de scores poligénicos, nenhum dos quais está validado [1]. A AAO, no PPP de 2025, não recomenda o teste genético de rotina para alelos de risco no GPAA, com a exceção do teste dos filhos de doentes com GJAA, e também considera que nenhum score poligénico está validado para uso clínico [14]. As duas posições são concordantes no essencial; a EGS centra a indicação na família com vários afetados jovens e a AAO na descendência do doente com GJAA. O consenso WGA de 2013 considera a avaliação genética especialmente importante quando há correlação genótipo-fenótipo conhecida, admite o teste de portadores nos familiares em risco quando os dois alelos causais do doente estão identificados, propõe considerar o rastreio genético dos familiares em primeiro e segundo grau nas famílias com GJAA dominante por MYOC, e sublinha que o diagnóstico oftalmológico rigoroso, incluindo o exame dos pais e irmãos, é a base do aconselhamento [21].

O teste de CYP1B1 não é necessário para diagnosticar o GPC, que é clínico, mas estabelece a etiologia, permite o teste de portadores, o aconselhamento reprodutivo e o rastreio dirigido em populações com variantes fundadoras; um resultado negativo não exclui o GPC [33, 58]. O GeneReviews admitia o teste molecular como confirmação quando a clínica é inconclusiva: variantes patogénicas ou prováveis patogénicas bialélicas de CYP1B1 ou LTBP2, ou uma variante heterozigótica de perda de função de TEK; uma VUS não confirma nem exclui o diagnóstico [4].

5.5. Estratégia de teste

A justificação para incluir FOXC1 e a análise de CNV nos painéis de GPC vem do estudo de Siggs e colaboradores: em 131 indivíduos da Austrália (84) e de Itália (47) com suspeita de GPC pelo especialista, 8 (6,1%) tinham variantes raras deletérias de FOXC1, ou 8 de 166 (4,8%) contando os já explicados por CYP1B1, e todos tinham pelo menos um traço ocular ou sistémico de Axenfeld-Rieger na reavaliação [13]. No GJAA, os probandos com diagnóstico genético do registo australiano tinham duplicações de FOXC1 em 13,5% (IC 95% 6,7–25,3%), atrás de MYOC (53,8%; 40,5–66,7%), e na coorte do Massachusetts Eye and Ear em 9,5% (2,7–28,9%); os autores recomendam a análise de CNV por rotina no GJAA [8]. Na EGS, a prevalência de variantes de MYOC é de 2–4% nos doentes com GPAA e sobe para 16–40% quando se selecionam doentes com início jovem, PIO alta e história familiar forte [1].

5.6. Rendimento diagnóstico por gene

Fontes: [4, 10, 13, 30]. As percentagens das duas últimas colunas do GeneReviews referem-se à proporção das variantes patogénicas de cada gene detetada por cada método, e não à sensibilidade clínica do teste para o GPC, que depende sobretudo da proporção de doentes com causa genética identificável na população estudada [4]. A probabilidade de encontrar variantes de CYP1B1 aumenta com a história familiar, a consanguinidade, a doença bilateral e a gravidade, e as diferenças de amostragem entre estudos tornam as estimativas imprecisas [4].

5.7. Limites dos testes

Um teste negativo não exclui o GPC nem o GJAA: uma parte dos doentes não tem causa identificável com os genes conhecidos, os loci GLC3B e GLC3C continuam sem gene, e a sequenciação de painel ou de exoma pode falhar deleções exónicas ou do gene inteiro de CYP1B1 e as duplicações de FOXC1 se a análise de CNV não for validada [4, 8, 58]. A sequenciação não deteta variantes intrónicas profundas fora das regiões analisadas nem rearranjos equilibrados. O mosaicismo parental de uma variante de novo de TEK pode não ser detetado no sangue [4]. No GPC por CYP1B1, a identificação de uma única variante heterozigótica não basta para o diagnóstico de uma doença recessiva e obriga a procurar a segunda variante por análise de CNV e, se necessário, por métodos que cubram regiões não codificantes; o caso da secção 10.2 ilustra esta situação [4, 68]. No GJAA por MYOC, uma deleção do gene inteiro não causa glaucoma (o mecanismo é tóxico e não de haploinsuficiência), pelo que a análise de CNV não serve para MYOC, ao contrário de CYP1B1 e FOXC1 [47]. Para TEK, o laboratório tem de indicar a direção funcional da variante, porque o ganho de função causa malformações venosas e a perda de função causa GPC [34]. Os genótipos que incluem CYP1B1 p.(Arg368His), hoje classificada como VUS pelo painel de peritos, não devem ser considerados diagnósticos [36]. A interpretação das variantes de MYOC deve seguir as especificações do painel de peritos de glaucoma do ClinGen; a maioria das variantes curadas continua como VUS por falta de evidência funcional [46, 52].

5.8. Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (por exemplo NM_000104.4 para CYP1B1 e NM_000261.2 para MYOC), a nomenclatura HGVS ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade, a classe ACMG/AMP com os critérios aplicados, o método e as regiões cobertas, a inclusão ou não da análise de CNV e, para TEK, a direção funcional esperada [34, 42]. Nas doenças recessivas, a fase das duas variantes deve ser estabelecida pelo estudo dos progenitores; nas dominantes de penetrância incompleta (TEK, MYOC), o estudo de segregação nos familiares afetados e não afetados contribui para a classificação, mas um portador sem glaucoma não exclui patogenicidade [10, 51]. As VUS devem ser reavaliadas periodicamente, porque as revisões do painel de peritos alteram as classificações [46, 52].

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis depois de identificadas as variantes causais na família [4, 19]. A ecografia do segundo trimestre tem baixa sensibilidade para as malformações do segmento anterior [38]. Os aspetos do aconselhamento constam da secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferencial do GPC no lactente

O primeiro passo é distinguir o glaucoma das causas não glaucomatosas de lacrimejo, fotofobia, aumento ou turvação corneana. A obstrução congénita do canal nasolacrimal e a conjuntivite causam lacrimejo e olho vermelho, mas não aumentam o diâmetro corneano nem produzem estrias de Haab [1, 4]. A megalocórnea ligada ao X dá córneas grandes e transparentes, com PIO, comprimento axial e disco normais [38]. Em 18 doentes com variantes de CHRDL1, a córnea era grande e fina, sem edema nem roturas da Descemet, e a câmara anterior mais profunda do que no GPC; uma razão entre a profundidade da câmara anterior e o comprimento axial total superior a 0,19 na ecografia torna a megalocórnea muito provável, salvo miopia axial extrema (Davidson 2014) [43]. A CHED dá opacificação corneana bilateral com diâmetro e PIO geralmente normais, mas pode coexistir com glaucoma congénito, o que exige tonometria e biometria cuidadosas [4]. A EGS inclui ainda no diferencial a distrofia polimorfa posterior, o traumatismo de parto, a hipertensão ocular e os discos óticos grandes [1].

O segundo passo é distinguir o GPC dos glaucomas secundários a anomalias oculares não adquiridas, sobretudo as disgenesias do segmento anterior. Cerca de metade dos doentes com disgenesia do segmento anterior desenvolve glaucoma [19]. Na anomalia e síndrome de Axenfeld-Rieger o risco de glaucoma é de 50–60%, em geral na segunda ou terceira década e ocasionalmente congénito, com um mecanismo semelhante ao do GPC (paragem tardia do desenvolvimento do ângulo); as formas com poucas manifestações extraoculares são por vezes classificadas e tratadas como GPC [53]. O GeneReviews nota que um GPC grave ou avançado pode ser difícil de distinguir de algumas disgenesias, como a anomalia de Peters [4]. A anomalia de Peters caracteriza-se por opacidade corneana central com aderências iridocorneanas ou cristalino-córnea e ausência de endotélio e Descemet centrais; é bilateral em 80% dos casos, assimétrica, e o glaucoma associado é muito frequente [38]. Na síndrome de Peters plus, autossómica recessiva por B3GLCT, cerca de 70% dos doentes são homozigóticos para a variante de splicing NM_194318.4:c.660+1G>A, e associam-se baixa estatura rizomélica, fenda labial (45%), fenda palatina (33%) e cardiopatia (<30%) [69]. A aniridia associa hipoplasia da íris e da fóvea com nistagmo, e o glaucoma surge mais tarde [4].

O terceiro passo é a pesquisa de doença sistémica ou síndrome. A EGS lista trissomia 21, doenças do tecido conjuntivo (Marfan, Weill-Marchesani, Stickler), doenças metabólicas (homocistinúria, síndrome de Lowe, mucopolissacaridoses), facomatoses (neurofibromatoses 1 e 2, Sturge-Weber, Klippel-Trenaunay-Weber) e rubéola congénita [1]. Na síndrome de Sturge-Weber, o glaucoma apresenta-se antes dos 2 anos se os tecidos destinados ao ângulo forem afetados, e frequentemente só depois dos 5 anos se apenas estiverem envolvidos os vasos conjuntivais e episclerais; a heterocromia, com a íris mais escura do lado do glaucoma, marca os casos que o vão desenvolver [70]. A EGS considera os agonistas alfa-2 contraindicados nas crianças com barreira hematoencefálica comprometida, como na angiomatose leptomeníngea do Sturge-Weber [1]. As trissomias 13 e 18, a síndrome de Walker-Warburg e a síndrome de Zellweger estão também associadas a glaucoma infantil [4]. Os glaucomas congénitos descritos ocasionalmente nas síndromes SHORT, MIDAS, oto-palato-digital tipo II, Melnick-Needles e Frank-ter Haar acompanham-se de anomalias extraoculares que os distinguem [71–75]. A deleção 6p25, que inclui FOXC1, associa anomalia de Rieger, glaucoma congénito e embriotóxon posterior a atraso do desenvolvimento, cardiopatia, surdez e dismorfia [62]. Na síndrome congénita pelo vírus Zika, o glaucoma congénito figura entre as alterações oculares, a par de cicatrizes coriorretinianas, hipoplasia e palidez do nervo ótico, catarata congénita, subluxação do cristalino e coloboma da íris [76].

6.3. Diferencial do GJAA

O GJAA distingue-se do GPC de reconhecimento tardio pela ausência de aumento do globo ou da córnea, e dos glaucomas secundários pela ausência de anomalias oculares congénitas, de síndromes e de causas adquiridas [1]. Os glaucomas associados a condições adquiridas (uveíte, traumatismo, corticoides, tumores) excluem-se pela história e pelo exame, e um diferencial genético importante é o Axenfeld-Rieger com poucos sinais, sobretudo nas famílias com duplicação de FOXC1, em que os traços sistémicos estão presentes em apenas cerca de 10% [1, 8]. Na síndrome de Weill-Marchesani, o glaucoma resulta de bloqueio pupilar por microesferofaquia, e a espessura corneana central aumentada pode sobrestimar a PIO por aplanação; estes doentes têm resposta paradoxal a mióticos e midriáticos [61]. Na síndrome de unha-rótula, o glaucoma de ângulo aberto associa-se a unhas ausentes ou anómalas e exige vigilância de nefropatia [19].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

O objetivo do tratamento é baixar a PIO para impedir a opacificação da córnea, o aumento do globo e a atrofia ótica; o tratamento precoce reverte parte das complicações, incluindo a escavação do disco [1, 4]. O GPC é tratado quase sempre por cirurgia: a cirurgia inicial está indicada em quase todos os casos, e o tratamento médico não é habitualmente nem eficaz nem praticável a longo prazo [1, 4]. A cirurgia não deve ser adiada para tentar o controlo médico [4]. No GJAA, o tratamento médico é mais eficaz do que no GPC, mas 40–70% dos doentes acabam por precisar de cirurgia [1]. O seguimento da PIO é vitalício, e a correção refrativa e o seguimento ortóptico são parte integrante do tratamento, porque a ambliopia anisometrópica continua a ser causa importante de morbilidade visual mesmo com a PIO controlada [1]. A EGS recomenda que estas crianças sejam referenciadas a centros terciários com experiência, volume e equipa multidisciplinar [1].

7.2. Cirurgia no glaucoma primário congénito

A cirurgia procura eliminar a resistência ao escoamento causada pelas anomalias estruturais do ângulo [4]. A EGS e o algoritmo da CGRN recomendam a cirurgia do ângulo como primeira escolha, goniotomia ou trabeculotomia, ab interno ou ab externo, com a trabeculotomia preferida quando a córnea é turva [1, 2].

O consenso WGA de 2013 considera a cirurgia do ângulo, convencional ou circunferencial, o procedimento de escolha no GPC, com a escolha ditada pela transparência da córnea e pela experiência do cirurgião; lembra que a primeira cirurgia é muitas vezes a melhor oportunidade; refere que a trabeculotomia-trabeculectomia combinada inicial é proposta por alguns como mais eficaz em certas populações, sem comparações prospetivas que o confirmem; coloca a trabeculectomia ou o dispositivo de drenagem como procedimento seguinte após falência da cirurgia do ângulo; e considera que a ciclofotocoagulação com laser díodo tem sucesso a longo prazo limitado e exige muitas vezes repetição e manutenção da medicação [21]. A EGS desaconselha outras cirurgias no glaucoma infantil, e os dispositivos de cirurgia minimamente invasiva de glaucoma (MIGS) trabeculares não devem ser usados no glaucoma congénito [1]. O algoritmo de conduta da CGRN propõe: tratar medicamente; se o olho for adequado para cirurgia do ângulo, realizá-la (goniotomia ou trabeculotomia) mantendo a medicação; se a PIO não ficar controlada ou o olho não for adequado, trabeculectomia com ou sem antifibrótico ou dispositivo de drenagem, conforme os achados e a preferência do cirurgião; ciclofotocoagulação com laser díodo se houver falência ou potencial visual limitado; refração e tratamento agressivo da ambliopia em todos os casos; e, quando há opacidade corneana visualmente significativa, avaliação da periferia corneana clara, retinoscopia após dilatação, iridectomia ótica ou cirurgia corneana [2].

O GeneReviews indicava taxas de sucesso de cerca de 80% para cada procedimento inicial, melhor resultado quando a cirurgia é feita entre o segundo e o oitavo mês de vida e menor eficácia na preservação da visão com o aumento da idade [4]. Mais de uma intervenção é muitas vezes necessária, e o sucesso cirúrgico pode diminuir com o tempo, o que justifica a vigilância vitalícia [4, 33]. Os indicadores de evolução pós-operatória são a transparência dos meios, o controlo das dimensões oculares (diâmetro corneano e comprimento axial) e o estado do nervo ótico [4]. Nos olhos com LTBP2, a trabeculotomia circunferencial tem a vantagem de incidir todo o ângulo num só tempo, e em caso de falência recorre-se a trabeculectomia ou a dispositivo de drenagem [35].

7.3. Evidência comparativa da cirurgia

A base de evidência é limitada. Nenhum dos ensaios da revisão Cochrane reportou qualidade de vida ou custos, a maior parte foi realizada numa só região, os seguimentos variaram entre 6 e 80 meses e os autores concluíram que é necessário um ensaio multicêntrico internacional [77]. As meta-análises de 2026 combinam ensaios aleatorizados com estudos retrospetivos, com heterogeneidade moderada a muito alta (I² de 55% e 97,2%), e as suas OR de sucesso não devem ler-se como diferenças absolutas sem a taxa de base de cada estudo [79, 81]. Não se devem comparar indiretamente resultados de séries com populações, definições de sucesso e durações diferentes; as definições de sucesso completo (sem medicação) e qualificado (com medicação) variam entre estudos. A coorte turca mostra que a válvula de Ahmed depois de trabeculotomia falhada tem sobrevivência baixa a cinco anos [80], e a série do GATT no GJAA por MYOC não tem grupo de controlo [78]. Uma revisão sistemática de diretrizes não encontrou nenhuma diretriz de alta qualidade específica para o glaucoma infantil; as recomendações disponíveis assentam em evidência de qualidade baixa a moderada ou em opinião de peritos [37]. Em França, um estudo prospetivo multicêntrico (24 centros) sobre o diagnóstico e o tratamento do glaucoma congénito em crianças com menos de 4 anos, com desfecho primário na acuidade visual aos 4 anos e n estimado de 250, terminou a recolha primária em novembro de 2021 sem resultados publicados no registo [82].

7.4. Tratamento médico em idade pediátrica

No GPC, os fármacos hipotensores oculares usam-se antes da cirurgia, para proteger o nervo ótico, evitar a descompressão súbita do globo e clarificar a córnea para o exame e a cirurgia; depois da cirurgia, até se confirmar o seu sucesso; enquanto se decide a abordagem cirúrgica ou se preparam outras opções após falência; e quando a cirurgia comporta risco vital ou o controlo é incompleto [1, 4]. Os inibidores da anidrase carbónica (IAC) e os bloqueadores beta são as escolhas de primeira linha em lactentes com glaucoma congénito quando se considera o tratamento médico [1]. A absorção sistémica dos colírios é proporcionalmente maior na criança: o resumo das características do medicamento (RCM) do latanoprost no Reino Unido descreve uma exposição sistémica ao ácido de latanoprost cerca de duas vezes maior entre os 3 e os 12 anos e cerca de seis vezes maior abaixo dos 3 anos do que no adulto [83].

O GeneReviews e a EGS destacam os agonistas alfa-2 como a classe com efeitos adversos graves em lactentes e crianças pequenas, e o GeneReviews recomenda evitá-los na criança [1, 4]. A dose pediátrica de acetazolamida provém da EGS e não do rótulo, que nos EUA não estabelece a segurança nem a eficácia em idade pediátrica [1, 93]. Os RCM do latanoprost e do travoprost lembram que, nas crianças com menos de 3 anos que sofrem sobretudo de GPC, a cirurgia (trabeculotomia ou goniotomia) continua a ser o tratamento de primeira linha [83, 85]. Os RCM britânicos do timolol e da dorzolamida e os rótulos dos EUA da pilocarpina e do iodeto de ecotiopato foram consultados [88, 90, 96, 97]. O rótulo da pilocarpina dá a segurança e a eficácia pediátricas como estabelecidas, mas recomenda precaução no GPC pelos aumentos paradoxais da PIO descritos; o do ecotiopato confirma a interação com a succinilcolina que justifica suspendê-lo antes da anestesia geral [4, 96, 97].

7.5. Ensaios pediátricos de fármacos

Os dois ensaios de análogos das prostaglandinas não mostraram diferença significativa em relação ao timolol, e a eficácia abaixo dos 3 anos assenta em amostras muito pequenas: no ensaio do latanoprost, só 13 doentes de 0 a <3 anos receberam latanoprost, sem eficácia relevante nos 4 doentes com menos de 1 ano; no ensaio do travoprost, 4 de 9 crianças de 2 meses a <3 anos não tiveram redução relevante da PIO [83, 85]. O ensaio da brinzolamida foi negativo para a eficácia [92]. Estes resultados reforçam a posição das diretrizes de que, no GPC do lactente, os fármacos são uma ponte para a cirurgia.

7.6. Situação regulamentar comparada

Fontes: [1, 83–95, 98, 99]. O acesso e a comparticipação destes colírios em Portugal (INFARMED) e no Brasil (ANVISA) não constam das fontes consultadas.

7.7. Tratamento do glaucoma juvenil de ângulo aberto

No GJAA, o tratamento médico com qualquer regime tópico eficaz pode controlar a PIO durante algum tempo, mas a cirurgia é necessária em 40–70% dos doentes e muitas vezes precocemente [1]. A cirurgia do ângulo (trabeculotomia, goniotomia) ou a cirurgia combinada do ângulo e filtrante dão bons resultados; a cirurgia filtrante comporta um risco de hipotonia maior nos doentes mais jovens, e os implantes de drenagem são uma opção nos casos refratários; considera-se o uso de antimetabolitos [1]. A trabeculoplastia laser seletiva (SLT) não é recomendada no GJAA, que a EGS lista, com a disgenesia do ângulo, entre as contraindicações a este laser [1]. Esta posição distingue o GJAA do GPAA do adulto, em que a diretriz NG81 do NICE coloca a SLT de 360° como primeira linha [6]. A revisão de Selvan e colaboradores apresenta uma posição diferente: os estudos antigos de trabeculoplastia com laser de árgon no GJAA mostraram fraca resposta e picos de PIO, mas num estudo de SLT mais de 70% dos doentes jovens com GJAA ou hipertensão ocular juvenil tiveram sucesso aos 12 meses, com redução média da PIO de 30%, e noutro, como terapêutica secundária, 43% dos olhos tiveram redução superior a 20%, com melhor prognóstico na ausência de disgenesia do ângulo; os autores concluem que a SLT pode não ser uma contraindicação no GJAA [12]. A mesma revisão refere que os portadores de variantes de MYOC respondem em geral pior aos fármacos e ao laser, o que justifica cirurgia precoce [12]. A EGS recomenda a referenciação destes doentes a centros terciários [1].

Os resultados cirúrgicos no GJAA provêm de séries sem grupo de controlo reunidas pela mesma revisão: goniotomia com 53% de sucesso completo e mais 23,5% de sucesso qualificado ao fim de 9 anos em média; trabeculotomia circunferencial com microcateter com 90–100% de sucesso a 15–43 meses em dois estudos e 53% a 36 meses noutro, com hifema transitório até 20%; trabeculectomia com sucesso de 50–90% aos 3 anos, 80% de sucesso completo aos 5 anos e 52% aos 10 anos, com falência precoce da ampola em 20% e hipotonia em 20–25% com MMC; e dispositivos de drenagem de Ahmed e Baerveldt com 90,7% de sucesso a 1 ano [12]. Até 50% dos doentes de uma série indiana mantiveram o controlo da PIO com fármacos durante 5 anos, mas a deterioração do campo visual foi mais evidente nos tratados medicamente do que nos operados; os agonistas alfa são em geral evitados abaixo dos 10 anos [12].

No GJAA associado a MYOC, uma série de oito olhos de quatro crianças com história familiar forte tratados com trabeculotomia transluminal assistida por gonioscopia (GATT) de 360° obteve uma redução média da PIO de 26 mmHg (68%), suspensão de toda a medicação e ausência de perda de eficácia ou de progressão em 2,2 a 4,1 anos, com acuidade visual de 20/20 ou melhor e um caso de reversão da escavação; os autores descrevem-na como a primeira cirurgia de glaucoma dirigida pelo genótipo [78]. A racionalidade é que a resistência ao escoamento no glaucoma por MYOC se localiza na malha trabecular, que a GATT incide em toda a circunferência. É uma série sem grupo de controlo, e não permite recomendar a GATT como rotina no GJAA genético. O caso da secção 10.1 ilustra a evolução de um GJAA por MYOC tratado com trabeculectomia com MMC [67].

7.8. Refração, ambliopia e reabilitação visual

A miopia axial e a anisometropia são frequentes no GPC e no GJAA [12, 33]. Os erros refrativos e a ambliopia têm de ser tratados para obter a melhor função visual, e a correção da miopia, o tratamento da ambliopia e a reabilitação de baixa visão fazem parte do plano terapêutico [4, 33]. A EGS recomenda seguimento ortóptico e correção refrativa regulares, porque a ambliopia anisometrópica continua a ser causa de morbilidade visual com a PIO controlada, e acesso a terapia visual, treino de mobilidade, apoio escolar e grupos de apoio para cuidadores [1].

7.9. Cuidados perioperatórios e agentes a evitar

Os fármacos como o iodeto de ecotiopato (Phospholine Iodide®), um inibidor da colinesterase, devem ser suspensos antes da cirurgia, sobretudo se for usada succinilcolina, pelo risco de apneia prolongada [4]; o rótulo dos EUA indica que a succinilcolina só deve ser administrada com grande precaução, ou não ser administrada, a doentes tratados com anticolinesterásicos, pelo risco de colapso respiratório ou cardiovascular [97]. Os agonistas alfa-2 devem ser evitados na criança pelo risco de apneia e bradicardia [4, 94]. A PIO medida sob anestesia é em regra falsamente baixa com a maioria dos anestésicos, e deve ser medida nos primeiros minutos da anestesia [1, 4]. Na síndrome de Weill-Marchesani e na microesferofaquia por LTBP2, os mióticos e os midriáticos devem ser evitados, porque podem induzir bloqueio pupilar; a conduta inclui remoção precoce do cristalino ectópico, iridectomia periférica e trabeculectomia no glaucoma de ângulo fechado crónico avançado, e devem evitar-se traumatismos oculares [35, 61].

7.10. Gravidez e lactação

A mulher com GJAA ou com GPC tratado na infância que planeia engravidar deve discutir a estratégia de tratamento antes e durante a gravidez, incluindo alternativas como o laser ou a cirurgia [1]. Nenhum hipotensor ocular está especificamente aprovado na gravidez ou na amamentação, e o nível de evidência sobre o risco fetal é baixo [1]. Segundo a EGS, os IAC estão contraindicados, sobretudo no primeiro trimestre, pelo potencial teratogénico; os análogos das prostaglandinas aumentam o risco de aborto espontâneo; a brimonidina pode causar apneia no lactente e não deve ser usada no final da gravidez nem durante a amamentação; os bloqueadores beta e a pilocarpina têm experiência considerável e são em geral considerados seguros [1]. Os rótulos dos EUA da pilocarpina e do ecotiopato indicam que não há estudos de reprodução animal e que só devem ser usados na gravidez se claramente necessários; na amamentação, o do ecotiopato pede que se escolha entre suspender a amamentação ou o fármaco, pelo risco de reações graves no lactente [96, 97]. Como a PIO pode baixar na gravidez, a suspensão temporária do tratamento pode ser considerada com vigilância apertada; se o tratamento for necessário, usa-se a dose mínima eficaz e reduz-se a absorção sistémica com oclusão do ponto lacrimal e encerramento palpebral [1]. Na amamentação, os análogos das prostaglandinas podem ser aceitáveis, o netarsudil tem exposição sistémica desprezável mas sem dados clínicos, e os IAC e os bloqueadores beta podem ser usados segundo a American Academy of Pediatrics [1]. No glaucoma avançado, a manobra de Valsalva no trabalho de parto eleva transitoriamente a PIO, e a cesariana pode ser considerada nos casos graves ou terminais após discussão multidisciplinar, embora a evidência seja limitada [1].

7.11. Transição para a idade adulta

O GPC e o GJAA exigem seguimento vitalício da PIO [1, 4]. A transição dos cuidados pediátricos para os de adulto deve garantir a continuidade da vigilância, o aconselhamento genético do jovem adulto afetado ou portador sobre os riscos para a descendência e as opções reprodutivas, e a informação sobre os fármacos a evitar na gravidez [1, 4]. O GeneReviews recomenda guardar ADN dos probandos sem diagnóstico molecular, para reanálise futura [4].

7.12. Novidades e investigação

A pesquisa realizada para esta atualização no Europe PMC (setembro de 2025 a outubro de 2026) e no ClinicalTrials.gov não identificou ensaios de fármacos no GPC nem pedidos ou decisões regulamentares específicos para o GPC ou o GJAA; este resultado negativo não demonstra a inexistência de estudos em curso. O único estudo humano de terapia génica dirigida a MYOC identificado está suspenso, e as restantes abordagens dirigidas ao gene permanecem em fase pré-clínica [16, 17, 49].

7.13. Recomendações das diretrizes e divergências

Fontes: [1, 2, 14, 21]. Para o GJAA, o consenso WGA considera o tratamento médico de primeira linha conforme a idade, embora a cirurgia seja muitas vezes necessária, e a evidência sobre a melhor cirurgia inicial fraca; para os fármacos, refere que raramente têm eficácia sustentada como tratamento primário no GPC, que a absorção sistémica deve ser reduzida com encerramento palpebral e oclusão nasolacrimal, que se deve usar a frequência e a concentração mínimas, que os efeitos adversos podem ser atípicos (tosse noturna com bloqueadores beta) e que a brimonidina deve ser evitada na criança pequena [21]. A revisão sistemática de Lingham e colaboradores mostra que as diretrizes anteriores a 2020 não foram desenvolvidas especificamente para o glaucoma infantil e assentam em evidência de qualidade baixa a moderada ou em opinião de peritos [37]. A rede ERN-EYE não tinha diretriz própria de glaucoma congénito ou de GJAA na sua página de diretrizes em outubro de 2026 [18].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. GPC autossómico recessivo (CYP1B1, LTBP2)

O consenso WGA de 2013 descreve o GPC como habitualmente autossómico recessivo, com história familiar em 10–40% dos casos e mais frequente em populações consanguíneas, e considera essencial o rastreio clínico dos irmãos atuais e futuros quando há consanguinidade parental [21]. Os pais de uma criança com GPC por variantes bialélicas de CYP1B1 ou de LTBP2 são heterozigóticos obrigatórios, assintomáticos e sem risco de desenvolver GPC [4]. Em cada gravidez, o risco para um irmão é de 25% de ser afetado (com a ressalva da penetrância incompleta), 50% de ser portador assintomático e 25% de não herdar nenhuma das variantes [4]. Os filhos de um doente são portadores obrigatórios, e os irmãos dos pais têm 50% de probabilidade de ser portadores; a deteção de portadores na família exige o conhecimento das variantes familiares [4]. A consanguinidade aumenta o risco de GPC: a incidência pode ser 5 a 10 vezes superior com pais consanguíneos [1], e em 22 países árabes a consanguinidade estava presente em 45–100% dos doentes [102]. Nas populações com variante fundadora, o teste dirigido a essa variante é o primeiro passo para o teste de portadores [4, 39]. Quando apenas um progenitor é portador de uma variante encontrada em homozigotia no filho, a isodissomia uniparental é uma explicação possível, já descrita no GPC por CYP1B1, e muda o risco de recorrência para valores próximos do da população [43]. A revisão de Leysen e colaboradores lembra que o risco de 25% só se aplica quando a análise da genealogia e das variantes demonstra um padrão recessivo típico; nos restantes casos não é possível dar uma percentagem exata, o risco é maior nos casos familiares do que nos esporádicos, e nas famílias com padrão comprovado deve referir-se também o risco de GJAA e de GPAA nos familiares mais velhos [58].

Há duas ressalvas. Uma única variante de CYP1B1 num doente com GPC não estabelece o diagnóstico, e o risco de recorrência não pode ser calculado com segurança sem a segunda variante (secção 5.7). E os heterozigóticos de CYP1B1 podem ter risco acrescido de GPAA de início precoce, segundo os dados de doentes franceses, e a variante pode modificar a gravidade do glaucoma por MYOC [4]; as fontes consultadas não quantificam este risco para os portadores.

8.2. GPC autossómico dominante (TEK, ANGPT1)

O GeneReviews, revisto em 2017, descrevia todos os probandos com GPC por TEK conhecidos até então como portadores de variantes de novo, e indicava que, se a variante não for detetada nos leucócitos dos pais, o risco para os irmãos é de cerca de 1% pelo mosaicismo germinativo [4]. Os dados posteriores mostram transmissão autossómica dominante com penetrância incompleta e expressividade variável: o estudo original já descrevia transmissão dominante com expressividade variável, e Young e colaboradores descreveram oito famílias com GPC por TEK, duas com transmissão de pai para filho [9, 10]. O aconselhamento deve, por isso, testar ambos os progenitores; cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante, e a probabilidade de o portador desenvolver glaucoma é inferior a 100% e não está quantificada nas fontes consultadas [10]. Num portador assintomático de uma variante de TEK, a vigilância oftalmológica dos filhos é a consequência prática. Para ANGPT1, os dados de transmissão são insuficientes [5].

8.3. GJAA autossómico dominante (MYOC, EFEMP1, duplicações de FOXC1)

O GJAA por MYOC transmite-se de forma autossómica dominante: cada filho de um doente tem 50% de probabilidade de herdar a variante, com penetrância e expressividade variáveis, maiores nas variantes de sentido trocado associadas a GJAA do que em p.(Gln368Ter) [6, 51]. O teste preditivo é possível quando a variante familiar é conhecida, e serve para dirigir a vigilância [19]. A EGS dá o exemplo de um membro jovem não afetado de uma família com variante de MYOC: se o teste for negativo para a variante familiar, não tem o risco acrescido atribuível a essa variante (mantém o risco de glaucoma da população geral); se for positivo, deve ter vigilância próxima e tratamento precoce; e o aconselhamento deve explorar a motivação, o processo e o impacto do resultado [1]. A AAO recomenda o teste genético dos filhos de doentes com GJAA [14].

O teste em cascata antecipa o diagnóstico. Na Austrália e Nova Zelândia, entre 73 portadores de variantes de MYOC, os identificados por teste em cascata estavam, à primeira observação, 83% sem glaucoma e 17% suspeitos, enquanto os que chegaram pela via clínica habitual estavam 44% suspeitos, 28% com glaucoma e 28% com glaucoma avançado; os identificados por cascata apresentaram-se mais cedo (40,6 ± 12,5 vs 47,5 ± 16,7 anos), com PIO máxima menor (17,6 vs 32,2 mmHg), menor razão escavação/disco (0,48 vs 0,65) e menor desvio médio do campo (−1,2 vs −10,0 dB), diferenças que se mantiveram após ajuste para p.(Gln368Ter) [103]. Em 40 indivíduos não afetados que fizeram teste preditivo de MYOC, as motivações foram obter intervenções adequadas e reduzir a incerteza, todos perceberam benefício médico ou emocional, e informar os filhos foi uma motivação forte [104]. O risco familiar é mensurável mesmo fora das formas mendelianas: no estudo de Rotterdam, citado pela AAO, as probabilidades de GPAA eram 9,2 vezes maiores com um familiar em primeiro grau com GPAA confirmado [14], e no Baltimore Eye Survey as OR ajustadas para a idade foram de 3,69 com um irmão afetado, 2,17 com um progenitor e 1,12 com um filho [19].

As famílias com GJAA por EFEMP1 e por duplicação de FOXC1 seguem o mesmo modelo dominante, com penetrância elevada nas duplicações de FOXC1 [7, 8].

8.4. Teste de menores

No GPC, o GeneReviews recomenda testar os irmãos em risco logo após o nascimento quando as variantes familiares são conhecidas, para estabelecer cedo o diagnóstico e evitar exames repetidos sob anestesia nas crianças que não herdaram o genótipo; nos irmãos com o genótipo de risco, e nas famílias sem variante identificada, mantém-se a vigilância clínica (secção 11) [4]. No GJAA por MYOC com início antes dos 18 anos na família, o teste de menores é justificado pelo benefício médico direto: em três famílias australianas com seis crianças em risco, os pais optaram por testar metade, nenhuma das testadas era portadora, e os fatores de decisão foram a idade de início e a gravidade na família e a idade da criança; o teste pode permitir a deteção precoce ou a alta das consultas de rotina [105]. A idade de início na família é, assim, um dos elementos centrais da decisão de testar uma criança [105].

A revisão de Leysen e colaboradores propõe um protocolo de aconselhamento e seguimento dos familiares de um probando com GPC: genealogia com todos os tipos de glaucoma de ângulo aberto (GPC, GJAA, GPAA); painel com todos os genes conhecidos, também nos casos esporádicos, explicando que um resultado negativo não exclui causa genética; teste genético aos irmãos recém-nascidos; nas crianças com teste positivo, quatro exames de glaucoma com medição da PIO e avaliação do nervo ótico no primeiro ano, depois de 6 em 6 meses durante 2 anos e depois anualmente se estáveis, com exame sob anestesia (PIO, comprimento axial, paquimetria, nervo ótico) se surgir suspeita; exame anual dos progenitores (fundoscopia, PIO, perimetria automática e biometria do nervo ótico) pelo risco de glaucoma de início tardio; e exame dos familiares em segundo e terceiro grau de 2 em 2 anos ou com intervalo maior conforme os achados, de preferência com um exame no primeiro ano de vida, e mais frequente nas famílias consanguíneas [58]. Trata-se de uma proposta de autores baseada em revisão da literatura, e não de uma diretriz de sociedade.

8.5. Famílias sem diagnóstico molecular

Sem genótipo identificado e sem consanguinidade, o risco empírico de recorrência do GPC para irmãos é de cerca de 5% [19]. Nestas famílias, a exclusão do GPC num irmão exige rastreio clínico, incluindo a medição da PIO sob anestesia ou sedação quando necessário [4]. O ADN do probando deve ser guardado para reanálise futura [4]. Os pais e os irmãos de um doente com glaucoma infantil devem ser examinados para procurar sinais mínimos de disgenesia do segmento anterior, que mudariam o modelo de herança [19, 38]. Nos familiares em primeiro grau de doentes com glaucoma juvenil, a vigilância oftalmológica é recomendada, e a idade de início depende da história familiar [19].

8.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes causais na família, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis [4]. A maioria dos glaucomas é tratável com vigilância e diagnóstico precoce, mas alguns pais desejam o diagnóstico pré-natal no GPC, porque o resultado visual pode ser fraco apesar do tratamento [19]. As perspetivas sobre o diagnóstico pré-natal de uma doença tratável diferem entre pessoas e famílias, e o aconselhamento deve apresentá-las sem diretividade [4]. O planeamento deve fazer-se antes da gravidez, e os jovens adultos afetados, portadores ou em risco de serem portadores devem receber aconselhamento genético sobre os riscos para a descendência e as opções reprodutivas [4]. Nas doenças dominantes de penetrância incompleta (TEK, MYOC), a identificação da variante num embrião ou feto não prediz se haverá glaucoma nem a sua gravidade [10, 51].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência do GPC: o que cada número mede

As estimativas de frequência do GPC variam mais de dez vezes consoante a fonte, porque medem coisas diferentes. A EGS indica cerca de 1 em 12 000–18 000 nascimentos em europeus brancos [1], e o GeneReviews uma prevalência ao nascimento de 1 em 5 000–22 000 nos países ocidentais [4]; a GeneGuidance refere 1 em 10 000–20 000 nados-vivos na Irlanda, no Reino Unido e nos EUA [35]. Em Espanha, o Estudo Colaborativo Espanhol de Malformações Congénitas (ECEMC), com 1 124 654 nascimentos consecutivos, encontrou uma incidência ao nascimento de cerca de 3/100 000 (Bermejo e Martínez-Frías, 1998, citado pelo Oxford Desk Reference) [19]. O OMIM indica uma incidência entre 1 em 30 000 e 1 em 1 250 [43]. A Orphanet, a partir dos registos populacionais regionais de anomalias congénitas da rede EUROCAT entre 2000 e 2016, indica uma prevalência ao nascimento de 2,2/100 000 nascimentos na Europa (cerca de 1 em 45 000) [11]. Os dados EUROCAT provêm de registos regionais de base populacional de anomalias congénitas e não constituem uma prevalência nacional exaustiva; a diferença em relação às estimativas clínicas pode refletir a forma de averiguação dos registos, e os valores não devem ler-se como prevalência de cada país [11].

Fonte: Orphanet, a partir dos dados EUROCAT (glaucoma congénito de todas as causas; valores validados) [11]. A Orphanet não tem valor validado de prevalência pontual na Europa (classe 1–9/100 000, não validada) [11]. Estes valores não se transferem para outras regiões.

Fora da Europa ocidental, a prevalência ao nascimento é de 1 em 2 500 no Médio Oriente (na Arábia Saudita, segundo a GeneGuidance), 1 em 1 250 nos Rom da Eslováquia e 1 em 3 300 no estado indiano de Andhra Pradesh [4, 35]. Estas frequências elevadas refletem a consanguinidade e as variantes fundadoras de CYP1B1.

9.2. Proporção de GPC atribuível a CYP1B1 e variantes fundadoras

A proporção de GPC por CYP1B1 varia entre cerca de 20% e 100% consoante a população, com a frequência mais alta nas populações consanguíneas [4, 29]. A meta-análise de 2021 propõe testar primeiro as variantes fundadoras ou comuns de cada população [39]. Na revisão sistemática dos 22 países árabes, entre 361 doentes e 88 famílias foram identificadas 77 variantes causais, 33 exclusivas de populações árabes: 69 em CYP1B1, 5 em MYOC e uma em cada um dos genes NTF4, FOXC1 e WDR36 [102]. No Brasil, as variantes de CYP1B1 foram duas vezes mais frequentes nos afetados de ascendência europeia do que nos de ascendência africana, e a maioria associava-se ao haplótipo 5′-C-C-G-G-T-A-3′, que contém o alelo V432 de alta atividade [44].

9.3. GJAA e MYOC por população

A EGS estima a prevalência do GJAA em cerca de 1 em 50 000 [1], valor próximo da prevalência pontual de 2,0/100 000 nos EUA indicada pela Orphanet, cuja fonte é uma revisão que não apresenta o número no resumo [3, 65]. Na análise de 1 703 doentes com glaucoma de cinco populações, variantes prováveis patogénicas de MYOC estiveram presentes em 4,3% em Iowa (31/727), 2,6% em afro-americanos de Nova Iorque (8/312), 2,8% no Japão (3/107), 3,0% no Canadá (5/167) e 2,8% na Austrália (11/390), num total de 3,4%; 76% das variantes estavam presentes numa só população [50]. Nos probandos com GJAA e diagnóstico genético do registo australiano, MYOC explicou 53,8% [8]. Na Nigéria, num estudo caso-controlo com 45 doentes com GJAA, a variante patogénica p.(Pro370Leu) estava presente em 3 (6,7%) e a prevalência de variantes patogénicas de MYOC foi estimada em 8,9%; os autores concluem que MYOC é a causa conhecida mais comum de GJAA nas populações de ascendência europeia e na África subsariana, mas explica uma minoria dos casos [106]. No GPAA em geral, MYOC explica 3–5% dos casos [6, 59]. Nas Filipinas, EFEMP1 foi identificado em três famílias com GJAA [7]; na Arábia Saudita, 12 de 14 doentes com GJAA tinham variantes de CYP1B1 [4].

9.4. Portugal e Brasil

Em Portugal, a prevalência ao nascimento nos registos EUROCAT de 2000 a 2016 foi de 0,9/100 000 [11]. Três séries hospitalares estudaram CYP1B1. Em Lisboa (Hospital de D. Estefânia), 6 de 21 crianças (28,6%) tinham variantes bialélicas, todas em heterozigotia composta, com sete variantes, duas novas [56]. Em Coimbra (Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra), 22 de 30 doentes não aparentados (73,3%) tinham variantes bialélicas, 10 em homozigotia e 12 em heterozigotia composta; o alelo mais frequente foi A179RfsX18, isto é, c.535del p.(Ala179ArgfsTer18), associado ao haplótipo ancestral CGGTA, seguido de p.(Glu387Lys), e a segregação confirmou herança recessiva nas famílias estudadas; os autores atribuem a diferença em relação a Lisboa à maior estabilidade da população da região centro [41]. No Porto, 43 de 71 doentes (60,6%; 66 probandos e 5 familiares) tinham duas variantes plausivelmente causais, entre 19 variantes, quatro novas; as mais frequentes foram c.535del (43,5%) e c.1200_1209dup (28,2%), e o painel nos doentes sem variantes bialélicas encontrou três VUS heterozigóticas de TEK [57]. A variante p.(Gly61Glu), descrita pela meta-análise de 2021 como recorrente em Portugal, surgiu num único doente da série de Lisboa, não figura entre as nove variantes da série de Coimbra e não está entre as duas mais frequentes do Porto [39, 41, 56, 57]. Simões e colaboradores notam que A179RfsX18 é também o alelo mais frequente no Brasil e em Marrocos, e relacionam esta distribuição com a expansão portuguesa [41]. Os dados do Porto provêm do resumo e dos excertos públicos do artigo. O Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra é membro da ERN-EYE [18]. No Brasil, uma série de 52 doentes com GPC encontrou variantes de CYP1B1 em 50%, com «4340delG» em 20,2% dos indivíduos rastreados [44]; outra, de 30 doentes, encontrou variantes em 30% e associação com mais cirurgias e bilateralidade [54]; a comparação com a Índia mostrou mais heterozigóticos compostos no Brasil [40]. Estes dados provêm de centros terciários e não estimam a prevalência nacional.

9.5. Populações especiais

A consanguinidade aumenta a incidência do GPC 5 a 10 vezes e é fator de gravidade e de mau prognóstico [1]. Na Índia e no Médio Oriente, os doentes apresentam-se com mais edema corneano e megalocórnea, o que contribui para a preferência pela trabeculotomia-trabeculectomia combinada primária nesses centros [33]. O GPC é mais frequente no sexo masculino (65%) [1], e o GJAA também tem predomínio masculino [12]. Nos países de rendimento baixo e médio, o diagnóstico tardio contribui para o peso do GPC na cegueira infantil [4, 33]. Nos estudos de MYOC p.(Gln368Ter), a variante não foi encontrada no grupo japonês [50].

9.6. Rede europeia de referência e associações de doentes

A ERN-EYE, rede europeia de referência para doenças oculares raras coordenada pelos Hospitais Universitários de Estrasburgo, tem um grupo de trabalho de oftalmologia pediátrica rara (WG3) e outro de doenças raras do segmento anterior (WG4), grupos transversais de diagnóstico genético, registos e baixa visão, consulta virtual de casos (CPMS), formação em linha e representantes de doentes (ePAG) [18]. A Childhood Glaucoma Research Network disponibiliza a classificação, os algoritmos e recursos para famílias [107]. O registo internacional de glaucoma pediátrico da CGRN (Robison D. Harley, MD CGRN International Pediatric Glaucoma Registry), alojado no Wills Eye Hospital, usa a classificação CGRN como linguagem comum, tinha participantes de seis continentes em 2018 e está ligado a um banco de ADN de doenças oculares genéticas, onde os participantes podem depositar amostras de doentes com glaucoma [20]. Entre as associações de doentes e organizações de apoio contam-se a Glaucoma UK [108], a Glaucoma Research Foundation nos EUA [109], a Children's Glaucoma Foundation e a Grajewski Lyra (GL) Foundation for Children with Glaucoma [4]. As fontes consultadas não identificaram associações portuguesas ou brasileiras específicas de glaucoma infantil.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Glaucoma juvenil de ângulo aberto associado a MYOC com reversão e regresso da escavação

El Helwe e colaboradores descreveram uma mulher porto-riquenha de 25 anos com GJAA associado a MYOC em estádio grave, diagnosticado aos 20 anos, observada no Massachusetts Eye and Ear em fevereiro de 2018 por visão turva e dor intermitente no olho esquerdo [67]. Tinha história familiar forte, com vários familiares em primeiro grau afetados; a variante NM_000261.2:c.1153G>A p.(Glu385Lys) de MYOC, descrita como nova, estava presente no pai, na irmã e no irmão afetados e ausente nos familiares não afetados, e foi identificada num protocolo de investigação [67]. A revisão de Selvan e colaboradores, anterior à publicação do caso, já incluía p.Glu385Lys entre as variantes de MYOC descritas em uma ou poucas famílias, o que contraria a designação de variante nova [12]. A normalização no VariantValidator confirma a correspondência entre c.1153G>A e p.(Glu385Lys) no transcrito MANE (NC_000001.11:g.171636287C>T); o artigo escreve a proteína de forma incompleta no texto do caso [42, 67].

O olho direito tinha sido submetido em 2014 a trabeculectomia com MMC, com sucesso, e o olho esquerdo a SLT no início de 2018, sem descida significativa da PIO; as PIO máximas registadas eram de 40 mmHg no olho direito e 46 mmHg no esquerdo [67]. Em fevereiro de 2018, a acuidade visual corrigida era de 20/25 no olho direito e 20/30 no esquerdo; a PIO era de 10 mmHg no olho direito sem medicação e de 46 mmHg no esquerdo sob dorzolamida 2×/dia, timolol 2×/dia, brimonidina 2×/dia e bimatoprost à noite. Havia adelgaçamento difuso do anel neurorretiniano, com razão escavação/disco de cerca de 0,90 no olho direito e 0,80 no esquerdo; o campo visual mostrava constrição com ilha central no olho direito e defeito arqueado superior maior do que o inferior no esquerdo; a OCT mostrava adelgaçamento difuso da camada de fibras nervosas da retina (CFNR), com espessura de 71 µm no olho esquerdo e desvio médio de −9,83 dB [67].

Foi realizada trabeculectomia urgente com MMC 0,4 mg/ml no olho esquerdo em fevereiro de 2018. No primeiro dia pós-operatório a PIO era de 5 mmHg; houve fuga limbar, tratada com lente de contacto terapêutica e duas revisões da ampola, e um único episódio de PIO de 2 mmHg sem maculopatia de hipotonia (OCT macular normal em abril de 2018) [67]. Aos 8 meses (outubro de 2018), a PIO era de 5 mmHg sem medicação e a razão escavação/disco tinha diminuído para 0,45, com aumento da espessura média do anel neurorretiniano (reversão da escavação; Figura 3), enquanto a CFNR desceu de 71 para 56 µm e depois estabilizou [67]. Em maio de 2019, um pico de PIO de 23 mmHg acompanhou-se do regresso da escavação, com razão escavação/disco de 0,70 (Figura 4); iniciou timolol no olho esquerdo, e a razão manteve-se em 0,70 até janeiro de 2022, com CFNR entre 52 e 58 µm e campo visual estável (variação máxima de −1,32 dB face ao basal, dentro da variabilidade teste-reteste de ±2,44 dB) [67]. Na última observação, em janeiro de 2022, a acuidade visual era de 20/30 e a PIO de 7 mmHg sob timolol 2×/dia no olho esquerdo [67].

Os autores apresentam o caso como a primeira descrição de reversão e regresso da escavação num adulto com GJAA por MYOC, com alterações estruturais sem correspondência funcional no campo visual ou na CFNR [67]. O caso ilustra vários pontos do artigo: a história familiar dominante com segregação da variante, a PIO muito elevada com perda de campo avançada numa doente jovem, a falta de resposta à SLT, que a EGS desaconselha no GJAA, e a necessidade de cirurgia filtrante [1]. A doente recebia brimonidina; na idade adulta este fármaco não tem as restrições pediátricas descritas na secção 7.4. A reversão da escavação, reconhecida como sinal de tratamento eficaz no glaucoma pediátrico, foi aqui parcial e transitória, e a vigilância posterior baseou-se na PIO, na OCT e no campo visual em conjunto [63, 67]. A conduta descrita é a de um único caso e não constitui protocolo.

10.2. Glaucoma primário congénito com uma variante de CYP1B1: um caso com diagnóstico molecular incompleto

Abu-Amero e Sesma descreveram em 2026 um rapaz referenciado aos 2 meses a um centro terciário de Riade por fotofobia, lacrimejo e opacificação corneana bilateral, sem história familiar e com desenvolvimento normal [68]. No exame sob anestesia havia estrias de Haab e edema corneano difuso bilaterais, PIO de 35 mmHg no olho direito e 30 mmHg no esquerdo antes da intubação (27 mmHg em ambos após a indução), diâmetro corneano horizontal de 13 mm em ambos os olhos, espessura corneana central de 737 e 731 µm e, na ecografia, escavação ligeira a moderada e estafiloma posterior bilateral (Figura 1, buftalmia bilateral com edema corneano, mais marcada à direita) [68]. A diferença entre a PIO antes e depois da indução ilustra o efeito redutor da anestesia descrito pela EGS [1].

Foram necessárias quatro cirurgias em 24 meses: esclerectomia profunda com MMC bilateral aos 2 meses; aos 7 meses, no olho direito (PIO 35 mmHg, diâmetro corneano 15 mm, razão escavação/disco 0,6), a repetição planeada foi convertida em trabeculotomia ab externo de 360° assistida por microcateter com MMC; aos 18 meses, no olho esquerdo (PIO 24 mmHg, diâmetro 14 mm, razão 0,5), repetição da esclerectomia profunda com MMC [68]. O comprimento axial passou de 21,31/21,63 mm aos 2 meses para 26,27/23,40 mm aos 8 meses, com miopia axial de −10,00 D no olho direito, até um máximo de 27,84/27,56 mm [68]. Aos 5 anos, a PIO era de 14 e 4 mmHg sem medicação, a acuidade visual corrigida de 20/400 no olho direito e 20/60 no esquerdo, e a razão escavação/disco de 0,4 e 0,3 (regressão parcial); havia sinéquias anteriores periféricas à direita, queratopatia em banda e ampola filtrante à esquerda, e o tratamento da ambliopia prosseguia [68].

O exoma, confirmado por Sanger, identificou a variante fundadora saudita CYP1B1 NM_000104.4:c.182G>A p.(Gly61Glu) em heterozigotia, com fração alélica de 61%, e uma variante heterozigótica de CPAMD8, NM_015692.5:c.3061G>A, classificada como VUS; o painel foi negativo para PAX6, PITX3, FOXE3, FOXC1, LTBP2, TEK, MYOC e OPTN, e os autores propõem um modelo digénico [68]. O caso exige três ressalvas. Primeira, o artigo escreve a variante proteica de CPAMD8 como p.Val102Met, mas o VariantValidator converte c.3061G>A em p.(Val1021Met) [42, 68]. Segunda, o artigo atribui origem parental a cada variante e, na discussão, refere falta de dados de segregação parental, uma incoerência interna [68]. Terceira, uma única variante de CYP1B1 não basta para explicar uma doença autossómica recessiva, a variante de CPAMD8 é uma VUS e o mecanismo digénico não foi demonstrado funcionalmente, o que os autores reconhecem; a fração alélica de 61% levanta, segundo os próprios autores, a hipótese de artefacto ou de mosaicismo [68]. Na prática, este genótipo não permite oferecer teste de portadores nem diagnóstico pré-natal com segurança, e justifica a pesquisa de uma segunda variante de CYP1B1 por análise de CNV e de regiões não codificantes (secção 5.7). A evolução clínica, com várias cirurgias, miopia axial marcada e ambliopia, é representativa do GPC grave de início precoce com córnea turva à apresentação, a que o GeneReviews associa o pior prognóstico [4].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Sem tratamento, o GPC evolui para cegueira [4]. Com tratamento, o prognóstico visual depende da gravidade ao diagnóstico, da presença de outras anomalias oculares, da resposta à cirurgia e do controlo da PIO no seguimento; o início mais precoce, a PIO elevada e a córnea turva ao nascimento associam-se ao pior prognóstico, e as formas graves ao nascimento podem chegar à cegueira legal apesar de várias cirurgias [4]. O melhor resultado obtém-se quando a cirurgia é feita entre o segundo e o oitavo mês de vida, e a taxa de sucesso de cada procedimento inicial é de cerca de 80% [4]. A PIO pós-operatória inferior a 19 mmHg associa-se a melhor visão [4]. A consanguinidade é fator de gravidade e de mau prognóstico [1]. O consenso WGA considera a reversão da escavação frequente no glaucoma infantil tratado com sucesso [21]. A reversão ocorreu em 43,2% dos olhos operados numa coorte indiana de 1 223 olhos, com menor probabilidade quanto maior o diâmetro corneano inicial [63]. As formas ligeiras de apresentação tardia respondem muitas vezes a uma única cirurgia, com prognóstico visual excelente [4]. A ambliopia anisometrópica, a miopia axial e as cicatrizes corneanas continuam a limitar a visão mesmo com a PIO controlada, como mostra o caso da secção 10.2 [1, 68]. A deficiência visual grave é frequente [1], e o impacto inclui a ansiedade e o luto dos cuidadores, a integração escolar e a necessidade de reabilitação visual [1].

No GJAA, as taxas de progressão são comparáveis às do glaucoma primário do adulto, mas a incapacidade acumulada ao longo da vida é maior pela idade precoce [12]. Numa série indiana, o risco projetado de cegueira bilateral ao longo da vida foi de 10% mesmo com tratamento; num centro terciário indiano, 15% dos doentes estavam cegos dos dois olhos e 21% de um olho à apresentação, e na Nigéria cerca de dois terços tinham acuidade de 6/18 ou pior no melhor olho; com controlo cirúrgico da PIO, a escavação reverteu em até 17% dos casos [12]. No GJAA por EFEMP1 das famílias filipinas, 76% dos portadores afetados ficaram cegos [7]. O diagnóstico precoce por teste em cascata identifica os portadores de MYOC antes do dano: 83% dos identificados por cascata estavam sem glaucoma à primeira observação, contra 28% de glaucoma avançado nos que chegaram pela via clínica [103]. Sem tratamento, o glaucoma leva a constrição irreversível do campo visual [19].

11.2. Vigilância

O GeneReviews nota que a literatura é imprecisa quanto à idade de início do glaucoma, sobretudo nas famílias com variantes identificadas, e por isso admite o rastreio anual até ao início da idade adulta nesse grupo de alto risco [4]; a proposta de Leysen e colaboradores é mais intensa no primeiro ano de vida e alarga a vigilância aos progenitores e aos familiares em segundo e terceiro grau [58]. A medição seriada do comprimento axial ajuda a monitorizar o controlo da PIO depois da cirurgia: numa série de 12 olhos, os olhos com PIO controlada voltaram a um crescimento axial paralelo à curva normal para a idade, e os dois com PIO mal controlada mantiveram crescimento acima do normal (Law 2001) [43]. Para os portadores de variantes de MYOC, as fontes consultadas não fixam um intervalo numérico; a EGS recomenda vigilância próxima e tratamento precoce dos portadores [1], e os dados do UK Biobank mostram que a maioria dos portadores de p.(Gln368Ter) com glaucoma tinha PIO normal e não estava diagnosticada, pelo que a vigilância deve incluir imagem do disco e perimetria [59]. A EGS não fixa intervalos numéricos de vigilância específicos para o GPC ou o GJAA e insiste no seguimento vitalício da PIO [1].

11.3. Organização dos cuidados

O seguimento deve fazer-se em centros terciários com volume e equipa multidisciplinar, com avaliação funcional adequada à idade, apoio aos cuidadores, reabilitação visual, apoio escolar e contacto com associações de doentes [1]. A ERN-EYE oferece consulta virtual de casos complexos entre centros europeus [18]. Os doentes sem diagnóstico molecular devem ter o ADN guardado e o caso reavaliado à medida que novos genes e novas classificações de variantes são publicados [4, 46].

12. Resumo e Considerações Finais

O glaucoma primário congénito e o glaucoma juvenil de ângulo aberto são glaucomas primários da criança e do adulto jovem em que a contribuição monogénica é elevada. O GPC resulta de uma disgenesia do ângulo e do sistema de drenagem; manifesta-se em regra no primeiro ano de vida por fotofobia, lacrimejo, blefarospasmo, aumento e turvação da córnea com estrias de Haab, e evolui para cegueira sem tratamento. A sua frequência ao nascimento na Europa é de 2,2/100 000 nos registos EUROCAT e de cerca de 1 em 12 000–18 000 segundo a EGS, e é muito superior em populações consanguíneas com variantes fundadoras de CYP1B1, como os sauditas e os Rom da Eslováquia. O GJAA surge entre os 4 e os 35 anos, com ângulo aberto, PIO muito elevada e evolução silenciosa, e tem uma prevalência estimada de 1 em 50 000.

O gene mais frequente no GPC é CYP1B1, de herança autossómica recessiva com penetrância incompleta, cuja proporção varia de cerca de 20% a 100% conforme a população; LTBP2 é relevante em populações consanguíneas, e TEK e ANGPT1 revelaram o papel do canal de Schlemm e uma herança dominante de penetrância incompleta. No GJAA, MYOC é a causa mais frequente, com um mecanismo de toxicidade da proteína mal enrolada, e as duplicações de FOXC1 surgem como a segunda causa em coortes australianas. As variantes de FOXC1 também se encontram em doentes com suspeita de GPC que, reavaliados, têm traços de Axenfeld-Rieger, o que justifica painéis que incluam este gene e a análise de CNV. A interpretação das variantes evolui: a curadoria do ClinGen reclassificou a variante indiana CYP1B1 p.(Arg368His) como VUS e continua a rever as variantes de MYOC.

O diagnóstico é clínico, segundo os critérios da CGRN adotados pela EGS, e não deve basear-se apenas na PIO; o diâmetro corneano, as estrias de Haab, o comprimento axial e o disco ótico têm peso equivalente ou maior. O tratamento do GPC é cirúrgico desde o início, com a cirurgia do ângulo como primeira escolha e a trabeculotomia circunferencial de 360° com maior taxa de sucesso do que a convencional em ensaios de certeza moderada; os fármacos servem de ponte e têm restrições de idade, em particular a contraindicação da brimonidina abaixo dos 2 anos, e há divergências entre os rótulos dos EUA e da UE para os análogos das prostaglandinas. No GJAA, a cirurgia é necessária em 40–70% dos doentes e a SLT não é recomendada. Não há terapêutica dirigida ao gene aprovada; as abordagens de silenciamento ou edição de MYOC e de ativação da via angiopoietina–TEK estão em fase pré-clínica, e o único estudo humano de edição de MYOC identificado está suspenso.

O teste genético muda a conduta familiar: permite testar os irmãos à nascença no GPC e evitar exames repetidos sob anestesia, oferecer teste de portadores e diagnóstico pré-natal ou pré-implantação, e identificar por cascata os portadores de MYOC antes de haver dano, que é o benefício mais documentado. O seguimento é vitalício, centrado em centros terciários, e integra a correção refrativa, o tratamento da ambliopia, a reabilitação visual e o apoio às famílias.

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