Fibrose Quística e Doenças Relacionadas com o CFTR

Espectro clínico das variantes bialélicas e monoalélicas em CFTR: fibrose quística clássica e não clássica, íleo meconial, CRMS/CFSPID, ausência congénita bilateral dos canais deferentes, pancreatite e bronquiectasias disseminadas relacionadas com o CFTR (incluindo heterozigotos), rastreio neonatal, prova do suor e terapêutica moduladora do CFTR

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026; integração dos protocolos nacionais franceses (PNDS) da HAS: 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A fibrose quística é a doença autossómica recessiva limitante da vida mais frequente nas populações de ascendência europeia e constitui o paradigma das doenças monogénicas multissistémicas dos epitélios: afeta as vias aéreas, o pâncreas exócrino, o intestino, o sistema hepatobiliar, as glândulas sudoríparas e o aparelho reprodutor [2, 10]. A designação em português europeu é «fibrose quística», correspondendo a «fibrose cística» no Brasil; o termo «mucoviscidose», de uso histórico na Europa continental, sublinha a natureza viscosa das secreções. O conceito clínico moderno nasce em 1938, quando Dorothy Hansine Andersen, patologista do Babies Hospital de Nova Iorque, descreveu a «fibrose quística do pâncreas» a partir de autópsias de lactentes com má nutrição, separando-a da doença celíaca e documentando a associação com íleo meconial e lesão pulmonar [27]. Em 1953, Paul di Sant'Agnese e colaboradores, a partir da observação de que crianças com a doença colapsavam por desidratação durante uma vaga de calor em Nova Iorque, demonstraram a composição anómala de eletrólitos no suor, fundamento fisiológico do teste diagnóstico [28, 29]. Em 1959, Lewis Gibson e Robert Cooke padronizaram a recolha do suor por iontoforese com pilocarpina, método quantitativo que continua a ser a referência para a indução do suor [29, 30].

A era molecular começou em 1989, com três artigos publicados consecutivamente na Science pelos grupos de Lap-Chee Tsui, John Riordan e Francis Collins: a clonagem posicional do gene no cromossoma 7 por «caminhada e salto cromossómico», a caracterização do ADN complementar que codifica uma proteína de 1 480 aminoácidos e a identificação da deleção de três nucleótidos que suprime o resíduo de fenilalanina na posição 508, presente em cerca de 70% dos cromossomas de doentes [31–33]. Nas três décadas seguintes, a compreensão dos mecanismos pelos quais as diferentes variantes comprometem a síntese, o processamento, a abertura do canal ou a condutância conduziu à classificação funcional das variantes e, a partir de 2012, ao desenvolvimento de pequenas moléculas — potenciadores e corretores — que atuam diretamente sobre a proteína mutada [34, 35].

O âmbito deste artigo abrange três linhas clínicas que partilham o mesmo gene: a fibrose quística clássica e não clássica, incluindo a abordagem centrada nas manifestações respiratórias; as doenças relacionadas com o CFTR, definidas pela ECFS como entidades clínicas com evidência de disfunção do CFTR que não preenchem os critérios de FQ — ausência congénita bilateral dos canais deferentes, pancreatite aguda recorrente ou crónica e bronquiectasias disseminadas, incluindo a questão do risco em heterozigotos; e a categoria de rastreio neonatal CRMS/CFSPID [3, 4, 36, 37]. O íleo meconial, manifestação neonatal com impacto prognóstico próprio, e o achado pré-natal de intestino hiperecogénico são tratados como formas de apresentação da FQ [38, 39].

O panorama terapêutico alterou-se de forma radical desde a aprovação do ivacaftor pela Food and Drug Administration (FDA) norte-americana em 31 de janeiro de 2012 e, sobretudo, desde a aprovação da combinação tripla elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor em 21 de outubro de 2019 [40]. O GeneReviews, na revisão de outubro de 2026, regista que 95% das pessoas com FQ eram elegíveis para terapêuticas dirigidas em 2025, que o número anual de transplantes pulmonares por FQ nos EUA desceu de 249 em 2019 para 66 em 2025 e que a sobrevida mediana prevista para os nascidos entre 2021 e 2025 atinge os 66 anos [2]. Este progresso não é homogéneo: estima-se que 35% das pessoas com FQ no mundo não estejam diagnosticadas e que, em 2022, apenas 12% recebessem terapêutica tripla, com a maior lacuna nos países de rendimento baixo e médio [18].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O gene e a proteína CFTR

O gene CFTR localiza-se em 7q31.2 (a fonte do Oxford Desk Reference refere a designação citogenética mais antiga 7q31–32) e codifica uma glicoproteína integral de membrana com 1 480 aminoácidos, organizada em dois domínios transmembranares, dois domínios de ligação a nucleótidos (nucleotide-binding domains, NBD1 e NBD2) e um domínio regulador (R) [2, 10, 32]. Ciclos de fosforilação do domínio R pela proteína cinase A, dependente de AMPc, e de ligação e hidrólise de trifosfato de adenosina (ATP) nos NBD abrem e fecham o poro, permitindo a passagem de cloreto e bicarbonato através da membrana apical [8]. A proteína é a única da superfamília ABC que funciona como canal iónico e não como bomba de transporte ativo [8].

2.2 Fisiopatologia: do canal ao órgão

Nos epitélios secretores, o efluxo de cloreto pelo CFTR é acompanhado de sódio por via paracelular, formando cloreto de sódio que atrai água por osmose; o CFTR é, assim, o determinante do volume e da composição iónica do líquido de superfície das vias aéreas e das secreções pancreáticas, intestinais, biliares e do aparelho reprodutor [2, 8]. A perda de função do canal desidrata o líquido periciliar, torna o muco viscoso, compromete a depuração mucociliar e cria um ambiente propício à colonização bacteriana; a resposta inflamatória neutrofílica que se segue alimenta o ciclo vicioso de obstrução, infeção, inflamação e destruição da parede brônquica, cujo produto final são as bronquiectasias [2]. A fonte brasileira descreve o mecanismo na perspetiva eletrofisiológica: nas células normais o canal abre-se ao estímulo do AMPc ou do ionóforo de cálcio; na FQ apenas os canais estimulados pelo cálcio respondem, a permeabilidade apical ao cloreto diminui e a reabsorção compensatória de sódio — com a água que o acompanha — agrava a desidratação das secreções [7]. A expressão clínica difere entre órgãos de acordo com a sensibilidade de cada tecido à disfunção do CFTR, o que explica que os canais deferentes e o pâncreas sejam afetados com níveis de função residual que preservam o pulmão [3, 7].

No pâncreas, a secreção espessa obstrui os ductos, os zimogénios ativam-se no interior da glândula e ocorre autodigestão com fibrose intersticial e insuficiência exócrina; o refluxo de tripsinogénio para a circulação explica a elevação do tripsinogénio imunorreativo (immunoreactive trypsinogen, IRT) no recém-nascido, base do rastreio neonatal [2, 7]. No intestino, o mecónio desidratado causa íleo meconial e, mais tarde, a síndrome de obstrução intestinal distal; nos canais biliares, a bílis espessa produz cirrose biliar focal que pode evoluir para cirrose multilobular [2, 10]. A glândula sudorípara constitui a exceção fisiológica: no ducto sudoríparo o CFTR reabsorve cloreto do suor primário isotónico; na sua ausência, o cloreto e o sódio não são recuperados e o suor final é salgado — razão pela qual o cloro no suor é a leitura diagnóstica da função do CFTR e o marcador farmacodinâmico dos moduladores [2, 8, 29]. Nos canais de Wolff, a disfunção do CFTR durante a embriogénese conduz à atrofia ou agenesia dos canais deferentes, das vesículas seminais e do corpo e cauda do epidídimo, com azoospermia obstrutiva em cerca de 97% dos homens com FQ [7, 10].

O PNDS francês das afeções ligadas ao CFTR enquadra o espetro num contínuo de função residual do canal, medida sobretudo em linhas celulares e apenas para o transporte de cloreto: a FQ corresponde a uma atividade inferior a cerca de 5% do normal; as formas moderadas de FQ (suficiência pancreática, declínio respiratório lento, doença rinossinusal, CBAVD) surgem acima de 4–5%; cerca de 10% de atividade basta para normalizar o transporte de cloreto in vitro; as afeções ligadas ao CFTR concentram-se entre cerca de 10% e 30%; acima de 30% as pessoas com duas variantes são pouco ou nada sintomáticas; e 50% — a atividade de um heterozigoto para uma variante causadora de FQ — previne, em princípio, a doença [26]. O limiar difere entre órgãos: os tecidos derivados dos canais de Wolff produzem constitutivamente menos ARN mensageiro de CFTR por splicing diferencial e são mais sensíveis à disfunção do que o epitélio brônquico, o que explica que cerca de 80% das CBAVD tenham causa ligada ao CFTR, contra 10–20% das bronquiectasias, apesar de nestas se identificarem mais variantes e de o ambiente pesar mais [26]. Algumas variantes afetam seletivamente o transporte de bicarbonato, função raramente explorada, com repercussão preferencial no pâncreas e no canal deferente; como os ensaios funcionais de referência medem apenas o cloreto, e em linhas celulares, sobrestimam provavelmente a função real no epitélio e não excluem um defeito clinicamente relevante [26].

2.3 Classes funcionais de variantes

Estão catalogadas mais de 2 000 variantes em CFTR; o Oxford Desk Reference referia já mais de 1 000, e o projeto CFTR2, com dados de 39 696 doentes, avaliou as 159 variantes com frequência alélica ≥0,01%, confirmando 127 (80%) como causadoras de FQ por critérios clínicos e funcionais, 12 como neutras (com base na penetrância em 2 188 pais de doentes) e 20 como de efeito indeterminado [10, 41]. A classificação funcional, inicialmente em cinco classes, foi alargada a seis e, na proposta de De Boeck e Amaral, a sete, permitindo relacionar o mecanismo molecular com o tipo de modulador potencialmente eficaz [10, 34]. A tabela integra os exemplos do Oxford Desk Reference (originalmente de McKone e colaboradores) com a nomenclatura HGVS atual.

Comparadas com a classe II (incluindo os homozigotos p.Phe508del), as classes IV e V associam-se a mortalidade significativamente menor e a fenótipo clínico mais ligeiro, e os genótipos p.[Phe508del];[Arg117His], p.[Phe508del];[Ala455Glu], [p.Phe508del];[c.3718-2477C>T] e [p.Phe508del];[c.2657+5G>A] correlacionam-se com manifestações ligeiras [10, 42]. Na prática terapêutica atual, as variantes são também agrupadas por resposta a moduladores — «função mínima» (pouca ou nenhuma proteína funcional), «função residual», «gating» e variantes «responsivas» com base em dados clínicos ou em ensaios in vitro — e é esta classificação que determina a elegibilidade [2, 23].

2.4 A variante p.Phe508del e o espetro alélico

A variante c.1521_1523delCTT p.(Phe508del) elimina três nucleótidos (uma citosina e duas timinas) e suprime o resíduo de fenilalanina na posição 508; a proteína enrola-se de forma incorreta, não se integra na membrana e é degradada pela via ubiquitina–proteassoma [7, 10]. Responde por cerca de 70% dos alelos de FQ, com proporção dependente da origem étnica; as variantes seguintes — G542X, G551D, ΔI507, W1282X e N1303K — representam isoladamente apenas 1–2,5% dos alelos [10]. Nos ensaios dos moduladores triplos, cerca de 90% dos doentes tinham pelo menos uma cópia de p.Phe508del [43]. Determinadas variantes são fundadoras: p.Trp1282Ter nos judeus asquenazes, p.Met1101Lys nos huteritas, p.Arg1162Ter nos zuñi, e p.Phe508del como variante fundadora nos amish, asquenazes, ilhéus das Faroé e huteritas [2]. No sul do Brasil, as variantes mais frequentes num centro de referência foram F508del, R1162X, G542X e N1303K, e 73,3% dos alelos pertenciam às classes I e II [44].

2.5 Modificadores em cis: o trato poli-T e o trato TG do intrão 8

O trato de timidinas do intrão 8 (numeração histórica; intrão 9 na numeração atual; designado c.1210-12T[5_9]) modula a eficiência do splicing do exão 9 na numeração histórica (exão 10 na numeração atual, que começa em c.1210): os alelos 7T e 9T são benignos e produzem cerca de 75% de transcrito completo, ao passo que o alelo 5T reduz essa proporção para cerca de 50% e tem penetrância variável [2, 10]. O trato TG adjacente (c.1210-34TG[11_13]) modula o efeito do 5T: a combinação de 12 ou 13 repetições TG com 5T no mesmo alelo reduz o transcrito completo para cerca de 25% e exerce o efeito mais desfavorável [2]. A fase do poli-T em relação a p.Arg117His é determinante: R117H em cis com 5T, em trans com p.Phe508del, causa geralmente FQ não clássica com suficiência pancreática, enquanto R117H em cis com 7T ou 9T, em trans com p.Phe508del, produz tipicamente apenas CBAVD sem sintomas respiratórios [10]. Num estudo populacional francês de 184 indivíduos com o genótipo [R117H]+[F508del], o fenótipo foi predominantemente ligeiro, com uma criança com FQ clássica e três adultos com sintomas pulmonares graves; a penetrância de FQ clássica para [R117H;7T]+[F508del] foi estimada em 0,03% e a de FQ grave na idade adulta em 0,06%, o que levou os autores a recomendar a retirada de R117H dos painéis de rastreio [10, 45].

O PNDS francês, que segue a numeração atual e situa o trato no fim do intrão 9, descreve mais de 75% de transcrito normal nos epitélios respiratório e deferente com os alelos 7T e 9T e menos de 50% com o 5T, com redução progressiva conforme o trato TG adjacente: 50% ou menos com o alelo designado TG11T5 (c.1210-34_1210-6TG[11]T[5] na notação do PNDS), cerca de 25% com TG12T5 e menos de 25% com TG13T5 [26]. Daí duas regras laboratoriais: a deteção de um alelo 5T obriga a caracterizar toda a sequência TG-T e a procurar outras variantes em cis que componham alelos complexos conhecidos; e a deteção de p.Arg117His obriga a pesquisar o 5T no mesmo alelo, porque o alelo complexo [R117H;5T] é classificado em França como causador de FQ, ao passo que R117H com 7T é uma variante de afeção ligada ao CFTR [26]. Em França, R117H foi retirada do painel de rastreio neonatal, o que reduziu os diagnósticos inconclusivos (secção 3.7) [26].

2.6 Modificadores genéticos e ambientais

Mesmo na FQ clássica, a idade de início e a velocidade de progressão da doença pulmonar variam consideravelmente, sob influência de genes modificadores, infeção, nutrição, tratamento e tabagismo; os gémeos monozigóticos são mais concordantes do que os dizigóticos, e loci na região parcialmente sujeita a imprinting em 7q, a 3′ do CFTR, influenciam a estatura, a ingestão alimentar e a homeostase energética [10]. Todos os homozigotos p.Phe508del têm insuficiência pancreática, mas o envolvimento pulmonar, hepatobiliar e gastrointestinal é muito variável; o declínio da função respiratória associa-se à colonização por Pseudomonas aeruginosa e pelo complexo Burkholderia cepacia [10]. A correlação genótipo-fenótipo mais robusta é a do estado pancreático: as variantes classificam-se como de suficiência pancreática (PS) ou de insuficiência pancreática (PI), e os alelos PS comportam-se como dominantes em relação ao fenótipo pancreático; fora do pâncreas, o genótipo não prevê de forma consistente o fenótipo [2]. Entre os modificadores do envolvimento hepático, o fenótipo Z do défice de alfa-1-antitripsina (SERPINA1) é um fator de risco de doença hepática grave com cirrose e hipertensão portal nos doentes com FQ (secção 3.3) [46].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Os três fenótipos clássicos do espetro

O Oxford Desk Reference distingue três fenótipos associados a variantes em CFTR: a FQ clássica, com doença pulmonar obstrutiva, bronquiectasias, insuficiência pancreática exócrina, cloro no suor >60 mmol/L e infertilidade masculina por CBAVD; a FQ atípica ou não clássica, com doença pulmonar crónica, com ou sem doença pancreática exócrina, cloro no suor intermédio (30–60 mmol/L) e com ou sem CBAVD; e a CBAVD isolada [10]. A esta tríade somam-se hoje as restantes doenças relacionadas com o CFTR e a categoria CRMS/CFSPID, descritas adiante [3, 4]. Com a introdução, em 2019, da terapêutica moduladora de elevada eficácia, a doença tornou-se globalmente mais ligeira e mais heterogénea, o que obriga a reler as frequências históricas à luz do tratamento [2].

Fonte: GeneReviews, tabela 2, com dados do registo de doentes da Cystic Fibrosis Foundation [2].

3.2 Fibrose quística: manifestações respiratórias

A doença pulmonar é a principal causa de morbilidade e mortalidade e atinge praticamente todas as pessoas com FQ [2, 10]. As bronquiectasias — dilatação anómala e irreversível dos brônquios — podem ser detetadas por tomografia computorizada (TC) a partir das 10 semanas de vida; no programa australiano AREST CF, em 127 lactentes diagnosticados por rastreio, a prevalência pontual de bronquiectasias subiu de 29,3% aos 3 meses para 61,5% aos 3 anos, e os fatores de risco independentes foram a apresentação com íleo meconial (odds ratio [OR] 3,17), os sintomas respiratórios no momento do exame (OR 2,27), a atividade livre de elastase neutrofílica no lavado broncoalveolar (OR 3,02) e o aprisionamento aéreo em TC expiratória (OR 2,05) [47]. A doença sinopulmonar crónica manifesta-se por tosse crónica produtiva, colonização persistente por agentes típicos (Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, P. aeruginosa, complexo B. cepacia), alterações radiológicas persistentes (bronquiectasias, atelectasias, infiltrados, hiperinsuflação), obstrução brônquica com sibilância e aprisionamento aéreo, polipose nasal, alterações dos seios perinasais e hipocratismo digital [10]. Além destes, são frequentes S. aureus resistente à meticilina, Stenotrophomonas maltophilia e Achromobacter xylosoxidans [2, 7].

As exacerbações pulmonares, caracterizadas por aumento da tosse e da expetoração quando a carga bacteriana se eleva, associam-se a declínio da função pulmonar, pior evolução e redução da qualidade de vida; diminuíram de forma substancial desde 2019, embora a extensão da redução sustentada da infeção e da inflamação permaneça incerta [2]. A transmissão de bactérias entre pessoas com FQ está documentada, pelo que as precauções de contacto se aplicam a todas as consultas [2]. Nos adultos mais velhos (acima dos 40 anos), as complicações incluem a aspergilose broncopulmonar alérgica, reação de hipersensibilidade ao Aspergillus fumigatus vigiada pela imunoglobulina E (IgE) sérica, as hemoptises (cerca de 3%) e o pneumotórax (<1%) [2]. Com os moduladores de elevada eficácia, a mediana do volume expiratório máximo no primeiro segundo (VEMS, forced expiratory volume in one second, FEV1) em percentagem do previsto, nos maiores de 30 anos, subiu de 78% em 2020 para 85% em 2024 [2]. A insuficiência respiratória mantém-se como principal causa de morte, e a fonte brasileira sublinha que a evolução natural da doença pulmonar é de agravamento gradual, com lesões permanentes e comprometimento das trocas gasosas [7, 10].

No domínio otorrinolaringológico, as diferenças anatómicas (hipoplasia sinusal, abaulamento medial da parede nasal lateral, fóvea etmoidal baixa) e as secreções espessas originam rinossinusite crónica e pansinusite difusa; os pólipos nasais causam obstrução nasal [2]. A hipoacusia é mais frequente, mas resulta sobretudo da ototoxicidade de aminoglicosídeos intravenosos e não da fisiopatologia da doença [2].

Os dados franceses acrescentam números sobre a microbiologia e as complicações respiratórias. No registo francês de 2023, entre os doentes com pelo menos uma cultura de expetoração no ano, 51,7% tinham S. aureus e 22,9% P. aeruginosa, com infeção crónica por esta em 14,4%; o S. aureus predomina na infância (mais de 70% dos doentes de 10–14 anos) e a P. aeruginosa aumenta com a idade [14]. As leveduras do género Candida encontram-se em mais de metade dos doentes e o Aspergillus fumigatus em 11–38%; a aspergilose broncopulmonar alérgica tem prevalência estimada de 8,9%, provavelmente subestimada por ser inicialmente pouco sintomática [14]. As micobactérias não tuberculosas, encontradas em 5–10% (6,6–13% conforme a série francesa) antes dos moduladores, surgem em menos de 5% nos dados recentes do registo, valor provavelmente subavaliado, e a sua prevalência aumenta com a idade [14]. Identifica-se um vírus respiratório em 40–70% das exacerbações [14]. A incidência anual de hemoptises de qualquer volume no registo francês desceu de 4,7% em 2020 para 2,3% em 2023; as hemoptises maciças tornaram-se raras sob moduladores, mantendo uma incidência anual de 0,8–4% nos doentes sem modulador, e representaram 8,5% das causas de morte em não transplantados entre 2007 e 2010; o pneumotórax teve incidência anual de 0,3% em 2023 e predomina no adulto com doença avançada [14]. Até dois terços das pessoas com FQ têm rinossinusite crónica: só cerca de 10% referem sintomas espontaneamente, mas o interrogatório dirigido revela rinorreia em 64%, obstrução nasal em 62%, cefaleias em 32% e alterações do olfato em 12%, e a polipose nasossinusal acompanha a rinossinusite em dois terços dos casos, contra 4% da população geral; os seios funcionam como reservatório de S. aureus e P. aeruginosa que precede a colonização brônquica [14, 26]. Sob moduladores, as exacerbações apresentam-se com quadros menos ruidosos ou, pelo contrário, pseudopneumónicos, em doentes que expetoram menos, e a apirexia, muito frequente, não deve atrasar o diagnóstico [14].

3.3 Fibrose quística: manifestações pancreáticas, intestinais e hepáticas

A insuficiência pancreática exócrina, presente em cerca de 85% dos doentes, manifesta-se por esteatorreia, flatulência excessiva, desnutrição, ganho ponderal insuficiente — com apetite preservado — e défice de crescimento, com hipoproteinemia, edema e défices das vitaminas lipossolúveis A, D, E e K [2, 7, 10]. A pancreatite é mais provável nas pessoas com variantes de suficiência pancreática (10,3%) do que nas com variantes de insuficiência pancreática (0,5%) e pode ser a forma de apresentação da FQ em crianças e adultos [2].

O íleo meconial — obstrução do íleo terminal por mecónio espesso — é uma das manifestações mais precoces, afetando 10–20% dos recém-nascidos com FQ, e requer frequentemente intervenção cirúrgica [2, 10, 38]. No Registo Brasileiro de Fibrose Cística, que incluiu 5 128 indivíduos de 53 centros, 369 (7,2%) tinham história de íleo meconial; este grupo teve diagnóstico mais precoce, mas z-score de peso (−0,32) e de estatura (−0,28) mais baixos, VEMS inferior em 4,3% até aos 18 anos, maior prevalência de colonização por P. aeruginosa (79,1% versus 64,5%) e maior mortalidade após ajustamento para outros fatores (razão de riscos 1,84; IC 95% 1,50–2,25) [38]. Fora do período neonatal, o trânsito intestinal lento e as fezes espessas causam retenção fecal sobretudo à direita, obstipação e a síndrome de obstrução intestinal distal (distal intestinal obstruction syndrome, DIOS), que pode exigir laxantes em doses elevadas ou cirurgia; as secreções espessas podem também causar obstrução apendicular, invaginação intestinal e prolapso retal (cerca de 20% na série clássica) [2, 10]. A doença celíaca e a doença inflamatória intestinal têm prevalência aumentada, e o risco cumulativo de cancro gastrointestinal está aumentado cerca de 23 vezes [2]. A doença do refluxo gastroesofágico é mais frequente: cerca de 50% das crianças com FQ têm refluxo na impedanciometria-pH, mas perto de dois terços são assintomáticas [2].

A doença hepática vai da elevação transitória das transaminases à cirrose biliar focal e multilobular, com hipertensão portal, varizes esofágicas e gástricas, esplenomegalia, hiperesplenismo, encefalopatia e ascite; a doença cirrótica e não cirrótica ocorre em 2,7% e 3,5% respetivamente, e é causa de morte em 4,4% [2]. O Oxford Desk Reference refere cirrose com hipertensão portal em cerca de 5% dos adultos, e a icterícia neonatal prolongada é uma forma de apresentação hepática [2, 10].

Segundo o PNDS francês, o íleo meconial é o primeiro sinal da FQ em 10–15% dos recém-nascidos [14]. A pancreatite aguda ocorre nas pessoas com suficiência pancreática (elastase fecal >200 µg/g) ou com insuficiência moderada (50–200 µg/g) e praticamente não se observa com insuficiência grave (elastase <15 µg/g); atinge 1–2% do conjunto das pessoas com FQ, mas cerca de 15% das que têm suficiência pancreática, o que aponta para cofatores genéticos, tóxicos ou metabólicos, e a primeira crise surge habitualmente na criança mais velha ou no adulto jovem, podendo revelar a doença [14, 26]. A litíase biliar (colelitíase e hepatolitíase) é frequente; a doença hepática grave atinge 5–10% dos doentes; a doença inflamatória intestinal e os cancros digestivos (cólon, intestino delgado, vias biliares e pâncreas) são mais frequentes, e o risco de cancro colorretal é 5 a 10 vezes superior ao da população geral e 25 a 30 vezes após transplante, com início mais precoce [14]. Outras causas de dor abdominal próprias da FQ são o mucocelo apendicular (dor na fossa ilíaca direita, por vezes massa palpável), a disbiose com proliferação bacteriana do intestino delgado, a colite por Clostridioides difficile — rara apesar do portador crónico frequente e do uso repetido de antibióticos — e a invaginação ileocólica, urgência médico-cirúrgica que no adulto obriga a procurar tumor [14].

3.4 Fibrose quística: manifestações endócrinas, ósseas, genitourinárias e outras

A diabetes relacionada com a FQ (cystic fibrosis-related diabetes, CFRD) é a comorbilidade mais frequente, distinta das diabetes tipo 1 e 2: resulta da perda de células dos ilhéus com défice de insulina e glucagina, de insulinorresistência flutuante associada à inflamação, da dieta hipercalórica, das alterações intestinais e da doença hepática [2]. A prevalência aumenta com a idade — 7,4% entre os 10 e os 17 anos, 22,8% entre os 18 e os 29, 31,8% entre os 30 e os 39 e 38,9% entre os 40 e os 49 anos — e associa-se a perda ponderal, pior função pulmonar e maior mortalidade [2]. O Oxford Desk Reference refere prova de tolerância à glicose alterada em 25–50% dos doentes na terceira década [10]. O efeito dos moduladores sobre a CFRD continua por esclarecer [2]. O atraso pubertário e o atraso do crescimento linear com menor estatura final completam o quadro endócrino [2, 7].

A osteopenia e a osteoporose têm origem multifatorial (défices nutricionais, inflamação, alterações dos esteroides sexuais) e envolvem também disfunção direta do CFTR no osso; o hipocratismo digital, a osteoartropatia hipertrófica, a artropatia da FQ e as deformidades posturais torácicas (cifose, escoliose) ganham relevância com o envelhecimento da população [2].

No homem, a agenesia ou hipoplasia dos canais deferentes, geralmente bilateral, causa oligospermia grave obstrutiva ou azoospermia; como a espermatogénese é habitualmente normal, a maioria dos homens com FQ é infértil mas não estéril e pode ter filhos biológicos através de técnicas de procriação medicamente assistida [2, 10]. A fonte brasileira refere ainda atrofia do epidídimo, testículos pequenos e atraso pubertário [7]. Na mulher, a fertilidade é habitualmente normal, embora o muco cervical espesso e com pH alterado reduza a fertilidade em algumas, e a doença grave ou a desnutrição possam causar anovulação; com os moduladores, o número de gravidezes nos EUA mais do que duplicou entre 2019 e 2025 (perto de 700 em 2025) [2, 10].

A síndrome de perda de sal manifesta-se por desidratação hiponatrémica e hipoclorémica e alcalose metabólica crónica, sobretudo em lactentes, na transição do leite para alimentos sem sal adicionado, em climas quentes e húmidos, durante o exercício e na doença intercorrente [2, 10]. A ansiedade e a depressão afetam mais de 30% das pessoas com FQ, com taxas duas a três vezes superiores às da comunidade; a dor relacionada com a FQ atinge 77% dos adultos e 42% das crianças, e os cuidados paliativos acompanham o tratamento habitual [2].

Os episódios de desidratação aguda acompanham-se de hiponatremia hipoclorémica, alcalose metabólica e hipocaliemia, por vezes com insuficiência renal aguda funcional [14]. O envelhecimento e os moduladores trouxeram outras comorbilidades. No registo francês de 2022, a diabetes atingia 7,6% dos doentes de 10–14 anos e 40% dos maiores de 40 anos; perto de 20% dos adultos do registo eram transplantados pulmonares, grupo com prevalência de diabetes de 70%, contra 16% nos não transplantados [14]. O excesso de peso e a obesidade afetam 6–33% das pessoas com FQ — mais nos doentes com suficiência pancreática, diagnóstico tardio, nos homens e em meio social desfavorecido — e associam-se a hipertensão arterial, hipercolesterolemia, diabetes e esteatose hepática; sob moduladores sobem o colesterol total e o colesterol LDL, sem alteração do HDL, e a hipertensão arterial, presente em 2–11% dos adultos, pode surgir nas primeiras semanas de tratamento; o risco de eventos cardiovasculares é já comparável ao de doenças inflamatórias crónicas de alto risco, como o lúpus ou a artrite reumatoide [14]. A incontinência urinária, sobretudo de esforço, atinge 30–68% das mulheres e adolescentes contra 7,5–15% dos homens, é favorecida pela tosse e pela obstipação, não depende da gravidade respiratória e prejudica a cinesiterapia e as provas funcionais; a incontinência anal é também frequente nos dois sexos, associa-se a insuficiência pancreática mal corrigida e a diarreia por antibióticos e agrava a disfunção sexual [14]. A litíase renal atinge cerca de 5% (1–2% na população da mesma idade), com idade média de 25 ± 10 anos, recorrência próxima de 50% e predomínio de oxalato de cálcio mono-hidratado, por diluição urinária insuficiente, hiperoxalúria e hipocitratúria ligadas à má absorção e à perda intestinal de Oxalobacter formigenes; a doença renal crónica (taxa de filtração glomerular <60 mL/min/1,73 m²) atinge 1–6%, duas a três vezes a população geral, sobretudo após transplante, por aminoglicosídeos, imunossupressores, diabetes, desidratação e litíase [14]. Os registos mostram excesso de cancros gastrointestinais, renais, da tiroide, do testículo, cutâneos e hematológicos, possivelmente também ginecológicos e da mama, mais nas mulheres e após transplante pulmonar [14]. A infertilidade ou hipofertilidade feminina é estimada em 35% [14].

3.5 Fibrose quística não clássica

A FQ não clássica resulta tipicamente de um alelo parcialmente funcional em trans com um alelo não funcional, apresenta-se mais tarde com doença pulmonar crónica de evolução mais lenta, suficiência pancreática frequente e cloro no suor intermédio ou elevado, e tem sobrevida mediana de cerca de 56 anos na era pré-moduladores [10]. Como os painéis de rastreio comuns incluem sobretudo alelos não funcionais, muitos doentes com FQ não clássica têm apenas um alelo identificado: os casos de diagnóstico clínico mais difícil são também os de diagnóstico genético mais difícil [10]. A fonte brasileira assinala o aumento do número de adultos com FQ, devido a mais diagnósticos de formas atípicas e ao aumento da esperança de vida [48].

O PNDS francês de 2021, em linha com consensos internacionais, desaconselha os termos FQ «atípica», «minor», «não clássica» ou «fronteira» e classifica estas situações segundo a disfunção do CFTR: FQ, frequentemente com suficiência pancreática, quando os critérios se cumprem, ou afeção ligada ao CFTR quando não se cumprem; o termo «não clássica», usado pelo GeneReviews e pelo Oxford Desk Reference, corresponde assim, na terminologia francesa, a uma FQ com suficiência pancreática ou, conforme o caso, a uma afeção ligada ao CFTR com atingimento de vários órgãos [26].

3.6 Doenças relacionadas com o CFTR (CFTR-RD)

A ECFS define CFTR-RD como «uma condição clínica com evidência de disfunção da proteína CFTR que não preenche os critérios de diagnóstico de FQ»; as três entidades estabelecidas são a ausência congénita dos canais deferentes, a pancreatite aguda recorrente ou crónica e as bronquiectasias disseminadas, e outras condições — aspergilose broncopulmonar alérgica, rinossinusite crónica, colangite esclerosante primária e enrugamento aquagénico palmoplantar — estão em avaliação [3, 36, 37]. O documento de 2022 introduz limiares para as apresentações clínicas e aceita que os processos patológicos possam manifestar-se em mais de um órgão [36]. No GeneReviews, as CFTR-RD incluem doenças associadas a variantes bialélicas em CFTR sem as manifestações adicionais da FQ [2].

Em França usam-se designações próprias. As afeções ligadas ao CFTR (affections liées à CFTR, AL-CFTR) correspondem às CFTR-RD e exigem pelo menos um sintoma evocador e, ou cloro no suor de 30–59 mmol/L com no máximo uma variante causadora de FQ, ou cloro <30 mmol/L com duas variantes das quais pelo menos uma não causadora de FQ; os critérios de confirmação baseados na disfunção do CFTR estão na secção 5.1 [26]. As afeções associadas ao CFTR (affections associées à CFTR, AA-CFTR) são situações multifatoriais em que se observa excesso de heterozigotos simples, com função do CFTR insuficiente para explicar por si os sintomas, prova do suor habitualmente <30 mmol/L e, em princípio, sem risco de evolução para FQ — certas formas de asma, a aspergilose broncopulmonar alérgica e a colangite esclerosante primária (secção 3.6.5) —, e o conceito de «heterozigoto sintomático» designa a maior prevalência, nos portadores, de sintomas banais também presentes na FQ, como obstipação ou rinite crónica [26]. O PNDS classifica provisoriamente a rinossinusite crónica com ou sem polipose e a queratodermia palmoplantar aquagénica como AL-CFTR, embora a proporção de doentes com disfunção demonstrada seja baixa e possam vir a pertencer às AA-CFTR [26]. O documento reconhece o debate sobre limitar as AL-CFTR a um só órgão: a investigação revela com frequência atingimentos subclínicos de outros órgãos, e a fronteira com a FQ com suficiência pancreática fica ao critério do clínico; dois exemplos mostram os limites da definição — um homem com CBAVD isolada e cloro de 60 mmol/L ou mais cumpre os critérios de FQ mas não precisa de seguimento em centro de FQ, enquanto uma mulher com bronquiectasias desde a infância e insuficiência respiratória, cloro intermédio e duas variantes cuja combinação não causa FQ tem uma AL-CFTR que justifica esse seguimento [26]. O rótulo de FQ atribuído indevidamente traz prejuízos práticos (seguros de saúde, emprego, crédito), e o não reconhecimento destas afeções é uma perda de oportunidade terapêutica [26]. Na base CFTR-France estavam registados, em fevereiro de 2021, 1 615 casos — sobretudo adultos —, dos quais 968 por CBAVD, 249 por pancreatite, 176 por bronquiectasias, 31 por doença rinossinusal crónica, 8 por queratodermia aquagénica e 183 por indicações diversas; entre os 94 menores de 17 anos diagnosticados por sintomas e não pelo rastreio (64 nascidos antes de 2002), 50 tinham FQ, 30 uma AL-CFTR, 10 não tinham diagnóstico definitivo e 4 eram heterozigotos assintomáticos [26].

3.6.1 Ausência congénita bilateral dos canais deferentes (CBAVD)

A CBAVD causa azoospermia obstrutiva e é a CFTR-RD mais frequente; o Orphanet estima uma prevalência de cerca de 1–5 por 10 000 na Europa (estimativa ainda não validada) [2, 5]. Resulta geralmente da heterozigotia composta para uma variante grave de perda de função com uma variante não causadora de FQ (como c.1210-12T[5]) ou de duas variantes não causadoras de FQ [2]. Numa meta-análise, 78% dos homens com CBAVD tinham pelo menos uma variante em CFTR (46% duas e 28% apenas uma); os genótipos F508del/5T e F508del/R117H estavam presentes em 17% e 4%, as frequências alélicas foram de 17% para F508del, 25% para 5T e 3% para R117H, e a combinação 5T/(TG)12–13 conferiu OR de 19,43 contra 9,25 para o 5T isolado; os homens de ascendência europeia tinham mais frequentemente duas variantes (68% versus 50%) [49]. O Oxford Desk Reference refere variantes em ambos os alelos em 70% dos homens com CBAVD e recomenda, após exclusão cuidadosa de FQ não clássica, o termo «CBAVD autossómica recessiva» em vez de «variante de FQ» em homens de resto saudáveis [50]. Uma pequena percentagem dos homens com CBAVD isolada desenvolve doença respiratória ou pancreática na idade adulta [2].

O PNDS francês acrescenta pormenores clínicos. A ausência pode ser assimétrica, com um cordão fibroso não permeável de um lado, funcionalmente equivalente à forma bilateral; o diagnóstico assenta na palpação escrotal e na ecografia escrotal e transretal, que documenta também a ausência ou hipoplasia das vesículas seminais; quando estas faltam dos dois lados, o esperma tem volume <1,5 mL, pH <7,0 e marcadores vesiculares muito baixos (frutose <15 µmol/ejaculado; glicerilfosforilcolina <2 µmol/ejaculado; alfa-1,4-glucosidase <20 mUI/ejaculado), com volume testicular, espermatogénese e perfil hormonal normais [26]. A CBAVD atinge cerca de 1 em 1 000 homens, representa 1–2% das infertilidades masculinas e 6% das azoospermias obstrutivas, está presente em 98% dos homens com FQ e foi o modo de revelação de 6% dos casos incidentes de FQ ou AL-CFTR no registo francês; pode também ser descoberta numa vasectomia [26]. Em França identificam-se duas variantes em cerca de 80% dos casos, geralmente uma causadora de FQ e outra de AL-CFTR; o alelo 5T (sobretudo TG12T5) surge em cerca de 20% dos alelos e R117H em cerca de 4,5%, e os genótipos mais frequentes são p.Phe508del/5T (28,44%) e p.Phe508del/R117H (5,6%); com p.Phe508del, o TG13T5 associa-se mais a atingimento de vários órgãos e o TG12T5 ou TG11T5 a CBAVD isolada [26]. Na ausência unilateral, a causa CFTR é menos frequente (pelo menos uma variante em 43%) e a agenesia renal mais comum (22%) [26]. A atresia dos canais começa provavelmente no fim do primeiro trimestre num feto com duas variantes graves e prossegue após o nascimento, sobretudo antes da puberdade; num modelo de furão com p.Gly551Asp, o ivacaftor dado à progenitora durante a gestação e mantido após o nascimento impediu a CBAVD, que se constituía quando o fármaco era suspenso [26]. Cerca de 20% das CBAVD não ligadas ao CFTR devem-se a variantes em ADGRG2 (Xp22.13; CBAVD ligada ao X, OMIM #300985), com quadro clínico sobreponível; quando coexistem uma variante grave de ADGRG2 e uma variante heterozigótica do CFTR, a primeira explica a CBAVD e a segunda é considerada fortuita [26].

A CBAVD não relacionada com o CFTR associa-se a agenesia renal unilateral (ou bilateral): resulta de desenvolvimento anómalo de todo o canal mesonéfrico antes das 9 semanas de gestação e corresponde a cerca de 20% dos homens com CBAVD; numa série de 11 gravidezes obtidas, dez fetos tinham anatomia renal normal, mas um feto masculino tinha agenesia renal bilateral e CBAVD [50, 51].

3.6.2 Pancreatite relacionada com o CFTR

Foram identificadas variantes bialélicas em CFTR numa minoria das pessoas com pancreatite aguda recorrente ou crónica sem outras características de FQ [2]. Num estudo multinacional pediátrico, uma proporção significativa das crianças com pancreatite aguda recorrente ou crónica era heterozigota para uma variante patogénica, e as variantes heterozigóticas com defeito seletivo do transporte de bicarbonato aumentam duas a quatro vezes o risco de pancreatite crónica [2]. O OMIM regista ainda a hipertripsinemia neonatal e a elevação do cloro no suor sem FQ entre os fenótipos ligados ao gene [6, 8].

No PNDS francês, a pancreatite aguda define-se por pelo menos dois de três critérios (dor compatível, lipase ≥3 vezes o limite superior do normal, imagem compatível), a forma recorrente por dois ou mais episódios e a pancreatite crónica por alterações morfológicas, sobretudo em ressonância magnética, com dor, insuficiência exócrina ou diabetes; a forma crónica aumenta o risco de adenocarcinoma [26]. A incidência da pancreatite crónica é de 4–24,7 por 100 000 adultos e de 0,5–2 por 100 000 crianças [26]. Nas pancreatites idiopáticas não hereditárias, o CFTR é o gene mais frequentemente implicado, à frente de SPINK1, CTRC e CPA1, quase sempre como fator predisponente e não causal, e a trans-heterozigotia CFTR–SPINK1 aumenta o risco [26]. Na pancreatite crónica idiopática, uma variante do CFTR é encontrada em cerca de 30% dos doentes contra 3% da população e duas variantes em cerca de 10%; muitas das variantes envolvidas — por exemplo c.509G>A p.(Arg170His), c.2991G>C p.(Leu997Phe), c.3454G>C p.(Asp1152His) e c.350G>A p.(Arg117His) — conservam secreção residual de cloreto mas comprometem a de bicarbonato, e numa série de 56 doentes os testes funcionais (prova do suor em 5, diferença de potencial nasal em 7) levaram ao diagnóstico de FQ em 12 [26]. O mecanismo proposto é a secreção insuficiente de bicarbonato, que faz precipitar as enzimas e obstrui os ductos: a pancreatite requer produção acinar residual e obstrução, razão pela qual atinge os doentes com suficiência pancreática [26]. O seguimento anual avalia dor crónica, insuficiência exócrina, desnutrição, diabetes e osteoporose; quanto ao cancro do pâncreas, mais frequente na FQ, uma série francesa de 1 092 doentes estudados por pancreatite recorrente ou crónica não mostrou excesso de risco nos 240 portadores de variantes do CFTR sem variantes de PRSS1 nem SPINK1, pelo que não se recomenda rastreio sistemático — ao contrário da pancreatite hereditária por PRSS1 —, mantendo-se a atenção a dor abdominal inexplicada, icterícia ou declínio nutricional [26].

3.6.3 Bronquiectasias disseminadas relacionadas com o CFTR e risco em heterozigotos

As bronquiectasias disseminadas relacionadas com o CFTR manifestam-se por inflamação crónica das vias aéreas, infeções respiratórias recorrentes, tosse crónica e expetoração [2]. Algumas resultam da heterozigotia composta de uma variante causadora de FQ com uma variante de consequência variável, sobretudo variantes associadas a cloro no suor normal ou limítrofe, como p.Asp1152His, c.3718-2477C>T, c.1210-12T[5] e p.Arg117His; nenhuma variante isolada responde pela maioria dos casos, e muitos doentes são heterozigotos simples, o que sugere a contribuição de fatores genéticos e ambientais adicionais [2]. Numa série italiana de 454 adultos com bronquiectasias, 39,2% tinham pelo menos uma variante em CFTR e 9,0% uma variante causadora de FQ, contra 4% em 250 dadores de sangue (OR 2,83; IC 95% 1,39–5,79); o estado de portador não se associou a maior gravidade clínica [52]. O OMIM descreve ainda «bronquiectasias com ou sem cloro no suor elevado» associadas aos genes das subunidades do canal epitelial de sódio (ENaC) — SCNN1B (tipo 1, OMIM #211400, também listado como modificador ligado ao CFTR), SCNN1A (tipo 2, OMIM #613021) e SCNN1G (tipo 3, OMIM #613071) —, com evidência limitada a moderada nas curadorias GenCC [6, 53].

Em tomografia computorizada, as bronquiectasias definem-se no adulto por um diâmetro brônquico de pelo menos 1,5 vezes o da artéria acompanhante, ausência de afilamento ao longo de pelo menos 2 cm ou brônquio visível a menos de 1 cm da pleura; na criança basta que o brônquio exceda a artéria [26]. Nas bronquiectasias difusas sem causa após uma investigação mínima, as séries francesas encontram pelo menos uma variante do CFTR em 10–50% e duas em 5–20%, com p.Phe508del a representar 8–60% das variantes conforme a seleção; o alelo 5T também surge, e a frequência de uma única variante, por vezes com diferença de potencial nasal anormal, sugere variantes não identificadas ou interação com outros genes, como variantes de ganho de função das subunidades do ENaC (SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G) [26]. Orientam para uma AL-CFTR o início na infância, adolescência ou idade adulta jovem, o predomínio nos lobos superiores, a colonização por S. aureus, P. aeruginosa ou Burkholderia, a rinossinusite crónica ou a polipose, as pancreatites agudas recorrentes, a infertilidade masculina, os sinais de má digestão e a história familiar de FQ ou de AL-CFTR [26]. Numa série francesa de 601 adultos com bronquiectasias sem causa identificada, revista ao longo de 10 anos, 46 (7,6%) tiveram diagnóstico tardio de FQ — 16 já em insuficiência respiratória grave —, quase sempre após anos de sintomas rotulados de asma, doença pulmonar obstrutiva crónica ou bronquiectasias idiopáticas: 37 por cloro ≥60 mmol/L (9 deles com uma única variante e diferença de potencial nasal anormal nos 7 testados) e 9 com cloro normal ou intermédio, 8 por duas variantes e 1 por uma variante com diferença de potencial anormal [26]. Nessa série, a sensibilidade foi de 80% para a prova do suor isolada, 39% para um painel de 31 variantes, 78% para o estudo completo do gene, 91% para a prova do suor com o painel e 98% para a prova do suor com o estudo completo [26]. Não existem estudos de AL-CFTR com bronquiectasias em crianças, mas em mais de 60% das bronquiectasias «idiopáticas» do adulto a inflamação crónica começou na infância, o que reforça o interesse de um diagnóstico precoce [26]. As recomendações portuguesas de 2016 sobre bronquiectasias, citadas no PNDS, propõem prova do suor, estudo do CFTR e diferença de potencial nasal perante bronquiectasias inexplicadas [26].

O conceito de que os heterozigotos não são inteiramente assintomáticos foi demonstrado à escala populacional: numa coorte de 19 802 portadores emparelhados com cinco controlos cada, as 59 condições relacionadas com a FQ avaliadas foram todas mais prevalentes nos portadores, com aumento significativo do risco em 57, incluindo pancreatite, infertilidade masculina, bronquiectasias, diabetes, obstipação, colelitíase, baixa estatura e atraso de crescimento, embora o risco individual tenha permanecido baixo para a maioria [54]. O GeneReviews acrescenta que pessoas com bronquiectasias, aspergilose broncopulmonar alérgica, asma, rinossinusite crónica com polipose, infeção por micobactérias atípicas e queratodermia palmoplantar aquagénica são mais frequentemente heterozigotas, razão pela qual o aconselhamento genético refere o risco aumentado de manifestações respiratórias e de pancreatite nos heterozigotos [2].

3.6.4 Rinossinusite crónica, polipose nasossinusal e queratodermia palmoplantar aquagénica

A rinossinusite crónica define-se por inflamação nasossinusal durante pelo menos 12 semanas, com pelo menos dois sintomas entre drenagem mucopurulenta anterior ou posterior, obstrução nasal, dor ou pressão facial e diminuição do olfato, e atinge cerca de 14% da população geral; pode associar-se a polipose nasossinusal [26]. Os heterozigotos simples referem mais sintomas rinossinusais do que a população (36% versus 14%) e estão sobrerrepresentados entre os doentes com rinossinusite crónica (7% versus 2%), em geral com prova do suor e diferença de potencial nasal normais, o que os coloca entre as AA-CFTR [26]. Numa série pediátrica, 12,1% das crianças com rinossinusite tinham variantes do CFTR (3% na população), e três das 58 sem variante num painel de 87 tinham cloro intermédio; numa série de 147 adultos, 7% eram portadores de uma variante clássica — um tinha FQ e dois uma segunda variante compatível com AL-CFTR após sequenciação completa —, e onze portadores do alelo 5T tinham prova do suor e diferença de potencial normais [26]. Polipose desde a infância, pansinusite purulenta crónica, sobreinfeção dos pólipos, hipoplasia dos seios frontais e maxilares em TC, P. aeruginosa, doença pulmonar crónica ou infertilidade compõem a «sinusite crónica atípica», que deve levar à pesquisa de FQ ou de AL-CFTR [26]. A investigação inclui rinoscopia anterior, nasofibroscopia, colheita meática se houver secreções purulentas e TC dos seios (exame de referência, sobretudo antes de cirurgia); o diagnóstico diferencial considera a discinesia ciliar primária, imunodeficiências, hipotiroidismo, granulomatose com poliangeíte, granulomatose eosinofílica com poliangeíte, doença respiratória exacerbada pela aspirina (síndrome de Widal) e fatores extrínsecos (infeção crónica, rinossinusite fúngica alérgica, tabaco, poluição); excluídas essas causas, segue-se o estudo exaustivo do CFTR, a prova do suor e a procura de atingimento brônquico, pancreático ou urogenital [26].

A queratodermia palmoplantar aquagénica é uma dermatose rara, sobretudo de mulheres jovens (cerca de 90%), em que poucos minutos de imersão em água tépida provocam pápulas brancas finas, acentuação das pregas e edema, por vezes prurido, ardor ou dor, limitados às palmas e plantas e com regresso ao aspeto normal após a imersão; a histologia mostra orto-hiperqueratose, acrossiríngio dilatado, hiperplasia das glândulas écrinas e aumento dos capilares perissudoríparos [26]. Mais de metade das pessoas com FQ a apresentam quando procurada; numa série de 112 doentes com a forma isolada, 33% tinham pelo menos uma variante do CFTR e cerca de 6% eram heterozigotos compostos (uma variante grave com uma moderada), e o CFTR é o único gene conhecido nas queratodermias estritamente aquagénicas [26]. O diagnóstico faz-se em dermatologia especializada: sinais cutâneos fora da imersão ou outros casos familiares apontam para outras queratodermias; a forma isolada justifica observação em centro de FQ, prova do suor e estudo aprofundado do gene; o tratamento é tópico, com queratolíticos, e os moduladores fizeram desaparecer a queratodermia em pessoas com FQ [26].

3.6.5 Afeções associadas ao CFTR e heterozigotia sintomática

Na aspergilose broncopulmonar alérgica — reação de hipersensibilidade de tipos 1, 2 e 4 ao Aspergillus fumigatus, com prevalência em França de 145 por 100 000 habitantes e presente em 6–18% das pessoas com FQ —, uma meta-análise estimou um risco de portar uma variante do CFTR 10 vezes superior ao da população e 5 vezes superior ao dos asmáticos; numa série de 156 doentes, 11,5% tinham pelo menos uma variante (p.Phe508del em heterozigotia em 7,5%, com mais rinossinusite), sobretudo p.Phe508del e R117H, e nos heterozigotos a prova do suor é intermédia em 38,5% (33% entre 30 e 39 mmol/L e 5,5% entre 40 e 59 mmol/L) [26]. A relação com as formas graves ou corticodependentes não está demonstrada; fora da FQ, uma aspergilose com rinossinusite crónica, grave ou corticodependente justifica prova do suor e estudo genético em centro de FQ [26]. Na colangite esclerosante primária (incidência de 0,23 por 100 000 crianças e 6–10 por 100 000 adultos, sobretudo autoimune), uma série de 38 doentes de 46 ± 13 anos encontrou variantes do CFTR em 19% e polimorfismos em 50%, prova do suor patológica em 16% e intermédia em 55% e diferença de potencial nasal anormal em 12%, com provável viés de recrutamento [26]. O diagnóstico assenta na colangiorressonância (a histologia normal não o exclui); o PNDS recomenda prova do suor e só pesquisa o gene, de forma exaustiva, se o cloro exceder 30 mmol/L; o prognóstico da forma associada ao CFTR não parece pior, o ácido ursodesoxicólico é o único fármaco disponível e o transplante hepático fica para a hipertensão portal ou a insuficiência hepática [26]. Na coorte norte-americana de 19 802 portadores (secção 3.6.3), as razões de probabilidades foram de 5,09 (IC 95% 4,27–6,07) para a infertilidade masculina, 6,76 (4,87–9,39) para a pancreatite crónica, 5,62 (3,85–8,21) para as bronquiectasias e 2,75 (1,32–5,74) para as infeções por micobactérias não tuberculosas, mas o risco absoluto manteve-se baixo — 0,429 por 100 portadores para a pancreatite crónica —, parte dos portadores provinha do rastreio neonatal e de consultas de medicina da reprodução e o tipo de estudo genético não foi descrito, podendo ter escapado uma segunda variante; o PNDS francês recomenda, por isso, prudência antes de alterar a informação dada a todos os portadores [26, 54].

3.7 CRMS/CFSPID

O rótulo CRMS (nos EUA) ou CFSPID (na Europa), hoje unificado como CRMS/CFSPID, aplica-se a lactentes assintomáticos com IRT elevado no rastreio e, ou cloro no suor normal (<30 mmol/L) com duas variantes em CFTR das quais pelo menos uma de significado incerto, ou cloro no suor intermédio (30–59 mmol/L) com uma ou nenhuma variante causadora de FQ [2, 4]. Estas crianças necessitam de vigilância por especialista em FQ, porque algumas desenvolvem sintomas ou cloro no suor elevado e passam a cumprir critérios de FQ; algumas podem evoluir para uma CFTR-RD [55, 56].

Em França, a situação designa-se «diagnóstico não concluído no rastreio neonatal» (diagnostic non conclu, DgNC), com os mesmos critérios da definição harmonizada CRMS/CFSPID [26]. A sua frequência depende da população e do algoritmo: 1–6% na Austrália e no Canadá, até 21% na Califórnia e 11% em França desde a retirada de R117H do painel de rastreio; dos 2 441 lactentes com rastreio positivo em França entre 2002 e 2017, 273 tinham um genótipo compatível com AL-CFTR (uma variante de consequência clínica variável ou CFTR-RD em trans com uma variante causadora de FQ, de consequência variável ou CFTR-RD) [26]. Estas crianças tornam-se excecionalmente sintomáticas e conservam quase sempre a suficiência pancreática; uma pequena fração é reclassificada como FQ por conversão da prova do suor ou pela identificação de uma segunda variante não incluída no painel, outra minoria pode desenvolver uma AL-CFTR — por vezes só na adolescência ou na idade adulta —, e um cloro inicial intermédio associa-se a maior risco de conversão do que um cloro normal; os estudos disponíveis (cinco retrospetivos, um do registo norte-americano, e dois prospetivos) diferem nas definições e na duração do seguimento [26]. O algoritmo francês estratifica o risco pelo genótipo após estudo exaustivo do gene: uma variante de consequência variável em trans de uma variante causadora de FQ ou de consequência variável sugere risco de AL-CFTR com possível evolução para FQ; uma variante CFTR-RD em trans de uma das anteriores sugere risco muito baixo de evolução para FQ — é o caso do genótipo p.Phe508del/R117H-7T, também com baixo risco de AL-CFTR pela fraca penetrância desse alelo —; e uma variante de significado incerto leva, quando possível, a testes funcionais (secção 5.5) [26]. O PNDS considera injustificado um seguimento idêntico ao da FQ: o objetivo é detetar evolução subclínica (descida da elastase fecal, bactéria patogénica nas secreções), em consultas dedicadas e separadas das de FQ, com prevenção rigorosa da infeção cruzada e seguimento partilhado com o médico assistente, que recebe uma carta com os sinais de alerta — tosse ou encombramento brônquico com mais de 15 dias, mesmo sem febre, que justifica amoxicilina-ácido clavulânico oral (40/5 a 80/10 mg/kg/dia, segundo a tabela de antibióticos do PNDS de 2025) e contacto com o centro; dor abdominal, fezes gordas ou má progressão ponderal, que justificam elastase fecal —, com vacina antigripal anual e evicção do tabaco [14, 26]. O calendário até aos 6 anos e as opções de seguimento depois dessa idade constam da secção 11; entre as recomendações comparadas pelo PNDS, as visitas aos 2–3, 6 e 12 meses e depois anuais são consensuais, mas a cultura de secreções brônquicas é sistemática em cada visita segundo as recomendações norte-americanas de 2009 e francesas de 2017 e apenas a pedido segundo as europeias [26].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

Num lactente, a suspeita parte habitualmente de um resultado de rastreio neonatal fora do intervalo de referência; mas uma pessoa sintomática pode ter nascido antes da implementação do rastreio, não o ter realizado, ter tido um falso negativo ou não ter completado a confirmação diagnóstica, pelo que a clínica continua a ser indispensável [2]. A história clínica dirigida inclui a árvore genealógica de três gerações, o genótipo do caso índice se conhecido e, num homem com CBAVD, a pesquisa detalhada de sintomas respiratórios, polipose nasal, sinusite crónica e insuficiência pancreática [10, 50]. A família compatível com herança autossómica recessiva (irmãos afetados, consanguinidade) reforça a suspeita, mas a ausência de história familiar não a exclui [2].

A combinação de manifestações respiratórias com esteatorreia e atraso de crescimento é o elemento que separa a FQ da maior parte dos diagnósticos diferenciais respiratórios da infância [2]. No adulto com bronquiectasias de causa não esclarecida, sobretudo com polipose nasal, pancreatite prévia, infertilidade masculina ou colonização por P. aeruginosa, a prova do suor e a sequenciação do CFTR fazem parte da investigação etiológica, tendo em conta a frequência de variantes nesta população [37, 52].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios diagnósticos

O consenso de 1998 exigia pelo menos um critério de cada um de dois grupos: no primeiro, uma ou mais características fenotípicas (doença sinopulmonar crónica, alterações gastrointestinais e nutricionais, síndromes de perda de sal, anomalias urogenitais masculinas), um irmão com FQ ou um IRT neonatal positivo; no segundo, cloro no suor >60 mmol/L em duas ocasiões, duas variantes de FQ ou diferença de potencial nasal anómala [10, 57]. A diretriz de consenso da CFF de 2017, elaborada por 32 peritos de 9 países, mantém a mesma lógica e estabelece que os diagnósticos associados a variantes em CFTR, do recém-nascido ao adulto, devem ser estabelecidos pela avaliação da função do CFTR através da prova do suor, com recurso às anotações de variantes do CFTR2 [19]. Assim, o diagnóstico de FQ estabelece-se perante (1) rastreio neonatal positivo, sinais ou sintomas sugestivos, ou história familiar num familiar em primeiro grau, e (2) evidência de disfunção do CFTR: cloro no suor ≥60 mmol/L, duas variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas causadoras de FQ, ou diferença de potencial nasal compatível [2, 19]. As normas da ECFS de 2023 reafirmam estes critérios e sublinham que a acessibilidade à terapêutica dirigida torna o diagnóstico atempado e exato mais importante do que nunca [20]. Duas variantes de significado incerto, ou uma variante causadora de FQ com uma de significado incerto, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [2].

O PNDS francês de 2025 exige, nas formas típicas, a associação das duas evidências — duas variantes causadoras de FQ, uma herdada de cada progenitor, e cloro no suor ≥60 mmol/L — e só considera o diagnóstico definitivo após confirmação da origem parental das variantes; o PNDS de 2021 sobre as afeções ligadas ao CFTR usa a formulação «e/ou», mais próxima da CFF e da ECFS, para as quais qualquer das provas de disfunção basta em contexto clínico ou de rastreio adequado (secção 7.9) [14, 19, 20, 26]. As variantes c.1364C>A p.(Ala455Glu) (A455E), c.350G>A p.(Arg117His) (R117H), c.3718-2477C>T (3849+10kbC>T), c.1651G>A p.(Gly551Ser) (G551S) e c.3454G>C p.(Asp1152His) (D1152H) associam-se frequentemente a cloro normal (<30 mmol/L) ou intermédio; nas situações sem conclusão, procuram-se outros sinais de disfunção, como elastase fecal baixa ou CBAVD, e testes funcionais noutros tecidos (secção 5.5) [14]. Para as afeções ligadas ao CFTR, o PNDS de 2021 define a disfunção de três formas alternativas — anomalia em pelo menos dois tipos diferentes de testes funcionais; anomalia num teste funcional com uma variante patogénica; ou duas variantes que alteram a função, no máximo uma causadora de FQ — e gradua o diagnóstico conforme a tabela, definição mais completa do que a de 2011 («entidade clínica associada a disfunção do CFTR que não satisfaz os critérios de FQ») [26].

*Conforme os resultados das explorações funcionais e a extensão da análise genética. Fonte: PNDS francês das afeções ligadas ou associadas ao CFTR, tabela 1 [26].

5.2 Rastreio neonatal

O rastreio neonatal da FQ baseia-se na quantificação do IRT em sangue seco colhido entre as 24 e as 72 horas de vida (no programa inglês, idealmente ao 5.º dia, com intervalo aceitável entre os dias 5 e 8); os algoritmos variam entre programas e podem incluir segundo IRT, pesquisa dirigida de variantes em CFTR ou sequenciação do gene, e no algoritmo português a proteína associada à pancreatite (pancreatitis-associated protein, PAP) como segundo nível [2, 11, 58]. Qualquer IRT elevado, com ou sem variantes identificadas, obriga a prova do suor diagnóstica, que deve estar concluída antes dos 28 dias de vida [2, 59]. O Oxford Desk Reference descreve a combinação de IRT com pesquisa de variantes comuns, considerando equívoco um IRT de 60–70 μg/L e positivo >70 μg/L; este modelo deixa escapar algumas crianças com FQ e identifica mais portadores de p.Phe508del do que o esperado, excesso que em parte se explica por uma segunda variante ou pelo alelo 5T — num estudo de 57 lactentes com IRT positivo heterozigotos para p.Phe508del, três tinham FQ clínica ao ano de idade [10]. No programa do Reino Unido, a análise de variantes em dois tempos aplica-se às amostras com IRT acima do percentil 99,5 e identifica um número de portadores aproximadamente igual ao de afetados, sendo então oferecido o estudo de portador aos pais; a incidência de FQ nos dados de 2005–2011 (cerca de 6 milhões de rastreados) foi de 1:2 500 [58]. Nos EUA o rastreio é universal desde 2010 [2].

Em Portugal, o rastreio começou em outubro de 2013 como estudo piloto (IRT/PAP com estudo genético apenas nos casos referenciados, numa população com regras estritas para estudos genéticos) e foi integrado a nível nacional em dezembro de 2018; entre 2013 e 2023 foram referenciados 240 lactentes, dos quais 74 (30,8%) confirmaram FQ, com sensibilidade de 93,2% e valor preditivo positivo de 30,8%, face aos objetivos da ECFS de sensibilidade mínima de 95% e valor preditivo positivo mínimo de 30%; 48,5% eram homozigotos e 87,8% tinham pelo menos um alelo p.Phe508del [11, 60]. No Brasil, o programa nacional de triagem neonatal tem ampla cobertura e a maioria dos estados dispõe de centros de referência, persistindo heterogeneidade regional no acesso ao diagnóstico e ao tratamento [48].

Em França, o rastreio é sistemático desde 2002 em todo o território, metropolitano e ultramarino, sob responsabilidade de centros regionais acreditados pelas agências regionais de saúde, ligados a um centro nacional de coordenação; o algoritmo combina o IRT com a pesquisa de 29 variantes frequentes e identifica entre 110 e 160 lactentes com FQ por ano; o IRT deteta cerca de 95% dos afetados mas tem especificidade insuficiente, o que justifica o acoplamento molecular [14]. Sem consentimento parental para o estudo genético (registado no verso do cartão de Guthrie), um IRT acima do limiar leva a nova colheita em papel de filtro por volta dos 21 dias e, se persistir elevado, a prova do suor em centro especializado [14]. A variante R117H foi retirada do painel francês (secção 2.5) [26]. Um recém-nascido afetado e exposto in utero a moduladores pode ter IRT falsamente normal, pelo que o centro regional de rastreio deve ser avisado (secção 7.7) [14].

5.3 Prova do suor

A prova do suor é o padrão de referência do diagnóstico: o suor é induzido por iontoforese quantitativa com pilocarpina, recolhido por um dos dois métodos quantitativos aprovados pela CFF (sistema Macroduct® ou técnica original de Gibson e Cooke com gaze ou papel de filtro) e o cloreto é quantificado; nos EUA deve ser realizada em centro acreditado pela CFF, segundo as normas técnicas de LeGrys e colaboradores [2, 29, 61]. A interpretação é a seguinte: <30 mmol/L normal; 30–59 mmol/L intermédio, exigindo avaliação por especialista; ≥60 mmol/L diagnóstico de FQ no contexto clínico ou de rastreio adequado [2, 19]. O Oxford Desk Reference sublinha que uma quantidade mínima de suor é crítica para a fiabilidade e que alguns laboratórios medem a osmolalidade do suor (normal 62–196 mOsm/kg) [10]. A CFF recomenda uma taxa de amostras insuficientes (quantity not sufficient, QNS) ≤10% em lactentes com menos de 3 meses; numa série, a taxa QNS foi de 2,1% com o Macroduct® e de 15,4% com a técnica de Gibson e Cooke [62]. A condutividade do suor e outros métodos não quantitativos são instrumentos de rastreio e não substituem a medição do cloreto [61]. A fonte brasileira refere o critério de sódio e cloro >60 mEq/L em pelo menos duas de três amostras [7]. Na era dos moduladores, o cloro no suor diminui com estes fármacos — sendo usado como prova de efeito farmacodinâmico —, pelo que a prova diagnóstica deve ser interpretada à luz de eventual tratamento, e um cloro no suor elevado diagnostica a FQ mas não determina qual o modulador aplicável [2, 29].

O PNDS francês descreve o fundamento fisiológico e as regras de boa prática. A glândula sudorípara é estimulada sobretudo por via colinérgica, independente do CFTR, e em menor grau por via beta-adrenérgica, dependente dele; o suor primário isotónico perde cloreto no ducto através do CFTR, e o suor que chega à pele é hipotónico [26]. Com o limiar de 60 mmol/L, a prova tem sensibilidade de 98%, especificidade de 83% e valor preditivo positivo de 99,5% para a FQ [26]. Desde 2017, os limiares são iguais em todas as idades; a prova realiza-se a partir de 3 kg e/ou 15 dias de vida, por pessoal habilitado e com material com marcação CE, com recolha de 30 minutos por Macroduct® (o Macroduct Advanced®, de elétrodos e coletor côncavos e com registo vídeo, é o mais adequado aos lactentes) ou de menos de 1 hora com sistemas em contacto com a pele, doseamento do cloreto por coulometria ou potenciometria direta, controlo de qualidade interno e externo, e relatório com os métodos e os limiares; as amostras dos dois braços não se misturam [26]. Um resultado intermédio repete-se em menos de 3 meses: a variabilidade intraindividual é de cerca de ±20 mmol/L na zona de 30–60 mmol/L, e numa coorte mais de metade dos doentes com cloro intermédio normalizou após um intervalo mediano de 3,5 semanas; se se mantiver intermédio, propõem-se explorações funcionais epiteliais [26]. A relação entre o cloro e a função do CFTR não é linear: entre 1% e 10% de função, o cloro desce cerca de 30 mmol/L, mas entre 10% e 50% — a gama das afeções ligadas ao CFTR — varia pouco, o que torna a prova pouco discriminante nestas entidades; os portadores saudáveis têm por vezes valores intermédios, e entre pessoas com o genótipo p.Phe508del/R117H, 30,5% tinham cloro >60 mmol/L, 39% intermédio e 30,5% normal, sem correlação clara com a gravidade [26]. Entre as variantes dos kits que podem coexistir com cloro normal contam-se c.3718-2477C>T, c.3140-26A>G (3272-26A>G), c.349C>T p.(Arg117Cys) (R117C), c.617T>G p.(Leu206Trp) (L206W), c.1040G>A p.(Arg347His) (R347H) e c.3454G>C p.(Asp1152His) [26]. As causas de resultados falsamente positivos ou negativos resumem-se numa tabela da secção 6.

5.4 Testes moleculares

A sequenciação do CFTR deteta 97–98% das variantes patogénicas; quando se identifica uma ou nenhuma variante, segue-se a análise dirigida de deleções e duplicações (≤2–3% das variantes), por PCR quantitativa, PCR longa, amplificação multiplex de sondas dependente de ligação (multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA) ou microarray dirigido [2]. Nas populações com variantes fundadoras (amish, asquenazes, ilhéus das Faroé, huteritas, zuñi) pode começar-se por análise dirigida [2]. As variantes intrónicas profundas (c.3718-2477C>T), o c.2657+5G>A e os tratos poli-T e TG estão incluídos no painel de 23 variantes do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) e não são habitualmente detetados por sequenciação do exoma, exigindo testes complementares [2]. O Oxford Desk Reference documenta a limitação dos kits comerciais de cerca de 29 variantes: na população inglesa detetam cerca de 87% dos alelos, de modo que 76% dos doentes têm duas variantes identificadas, 22% apenas uma e 2% nenhuma; a taxa de deteção com painel adequado à ascendência varia de 97% nos asquenazes e 90% no norte da Europa a 75% em afro-americanos, 57% em hispânicos e 3% em asiáticos [10]. Quando o genótipo é desconhecido, os rótulos dos moduladores exigem um teste de variantes do CFTR aprovado pela FDA, seguido de confirmação por sequenciação bidirecional quando indicado [22, 23]. A designação de variantes segue a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) e a classificação do ACMG em cinco classes, sendo as classes «patogénica» e «provavelmente patogénica» equivalentes para decisão clínica [2]. As bases CFTR2 e CFTR-France fornecem anotações de penetrância e de consequência clínica por variante [2, 41].

Em França, o estudo começa em geral por um kit de variantes frequentes, completado — consoante o resultado, a prova do suor e a clínica — pela pesquisa de variantes raras em laboratório especializado, incluindo variantes intrónicas profundas conhecidas e grandes deleções ou inserções, embora com a sequenciação de nova geração seja frequente estudar logo o gene completo [14, 26]. Na série francesa de bronquiectasias da secção 3.6.3, o painel de 31 variantes tinha sensibilidade de 39%, o estudo completo do gene 78% e as combinações com a prova do suor 91% e 98%, o que ilustra a complementaridade entre função e genótipo [26].

5.5 Testes funcionais complementares

A diferença de potencial transepitelial nasal (nasal potential difference, NPD) é uma medição indireta da função do CFTR no epitélio nasal, disponível apenas em centros especializados; um resultado anómalo pode estabelecer o diagnóstico quando a prova do suor e o estudo molecular são inconclusivos [2, 19]. A medição da corrente intestinal (intestinal current measurement, ICM) em biópsia retal é a outra medição fisiológica da função do CFTR usada quando a prova do suor é equívoca ou normal [63]. A elastase fecal avalia a função pancreática exócrina e pode ser doseada sob terapêutica enzimática [2].

O PNDS francês pormenoriza três testes, realizados em poucos laboratórios — em 2021, diferença de potencial nasal no Hospital Cochin e diferença de potencial nasal, corrente de curto-circuito em biópsia retal e evaporimetria do suor no Hospital Necker-Enfants malades, ambos em Paris [26]. A diferença de potencial nasal mede in vivo a atividade do ENaC e do CFTR; exige epitélio sem inflamação, pólipos nem infeção e a cabeça imóvel durante a medição (cerca de 15 minutos por narina; 30 minutos no protocolo do anexo), testando-se as duas narinas; a perfusão sequencial de amilorida (100 µM), de solução sem cloreto com amilorida e isoprenalina (10 µM) e de ATP (100 µM) separa a absorção de sódio, a secreção de cloreto dependente do CFTR — critério principal — e a via dependente do cálcio [26]. Na FQ clássica observa-se absorção de sódio elevada sem secreção de cloreto dependente do CFTR; nas AL-CFTR persiste secreção residual, por vezes no limite inferior do normal, com hiperabsorção de sódio [26]. A corrente de curto-circuito em biópsia retal (2–3 mm, cerca de 5 minutos, sem sedação nem preparação, possível em qualquer idade; contraindicada por alterações da hemostase ou hemorroidas; análise em câmara de Ussing nas 2 horas seguintes) é mais reprodutível: após amilorida e indometacina, a resposta à forskolina (10 µM) é nula na FQ e a resposta ao carbacol (100 µM) não excede 30% da dos controlos [26]. A evaporimetria do suor após estimulação beta-adrenérgica, expressa em perda de água (kg/m²/h), parece normal nos heterozigotos e anormal nas AL-CFTR [26]. Em todos, os limiares que identificam a FQ estão estabelecidos, mas o que separa a heterozigotia de uma AL-CFTR não é claro [26]. Perante uma variante de significado incerto, uma atividade ausente (<5% do normal) reclassifica-a como causadora de FQ, uma atividade residual inferior a 50% como patogénica não causadora de FQ (de consequência variável ou CFTR-RD) e testes normais como não patogénica; se os testes não forem possíveis ou conclusivos, mantém-se o seguimento em centro de FQ [26].

5.6 Algoritmo integrado

5.7 Testes genéticos: cobertura, limites e conteúdo do relatório

A sequenciação do CFTR deteta variantes de substituição, pequenas inserções e deleções e variantes de splicing canónicas, mas, consoante o método, pode não detetar deleções ou duplicações de um ou mais exões, que exigem análise dirigida (PCR quantitativa, PCR longa, MLPA ou microarray dirigido); a sequenciação de exoma ou de genoma pode identificar algumas destas alterações por leitura de pontos de quebra ou de profundidade, mas com sensibilidade inferior à da análise dirigida [2]. As variantes intrónicas profundas, como c.3718-2477C>T, não são habitualmente detetadas por sequenciação do exoma; esta variante, c.2657+5G>A e os tratos poli-T e TG do intrão 8 integram o painel de 23 variantes do ACMG, e a norma técnica desse colégio recomenda testes complementares quando a metodologia do laboratório não os cobre [2, 64]. Os valores de 97–98% para a sequenciação e de ≤2–3% para a análise de deleções e duplicações referem-se à proporção das variantes patogénicas conhecidas que cada método identifica, e não à sensibilidade clínica de um teste num doente concreto; a sensibilidade de um painel dirigido depende da ascendência — cerca de 87% dos alelos na população inglesa com kits de cerca de 29 variantes e apenas 3% em asiáticos com painel adequado — e é por isso que os resultados com uma única variante são frequentes na FQ não clássica [2, 10]. O mosaicismo parental pós-zigótico é uma das explicações para uma variante não encontrada nos pais (secção 8.1), e um alelo presente numa pequena fração de células pode não ser detetado [2]. Um estudo molecular com uma ou nenhuma variante não exclui FQ perante cloro no suor ≥60 mmol/L, porque o diagnóstico se apoia na evidência de disfunção do CFTR [2, 19]; inversamente, o caso publicado da secção 10.2 mostra como a ausência do estudo do poli-T e do TG deixa por esclarecer a contribuição de um segundo alelo [65].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão — NM_000492.4, transcrito MANE Select (proteína NP_000483.3) —, a nomenclatura HGVS ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade, a fase (cis ou trans, confirmada pelo estudo dos pais), a classificação segundo os critérios do ACMG e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), as regiões não cobertas e as limitações técnicas [2, 9, 66]. Na FQ coexistem dois sistemas de classificação que não se substituem: as cinco classes ACMG/AMP de patogenicidade e as categorias clínicas do CFTR2 (causadora de FQ, de consequência clínica variável, não causadora de FQ, de significado desconhecido), que anotam a penetrância para FQ de cada variante [2, 41]. Grande parte da literatura e dos rótulos usa a numeração histórica, que conta os nucleótidos a partir do início da transcrição e excede em 132 a numeração HGVS atual, e numera os exões de 1 a 24 com subdivisões (6a/6b, 14a/14b, 17a/17b), em vez de 1 a 27; o relatório deve apresentar a designação normalizada e, entre parênteses, a histórica, por exemplo c.1521_1523del p.(Phe508del) (F508del; VCV000007105), c.350G>A p.(Arg117His) (R117H; VCV000007109), c.1624G>T p.(Gly542Ter) (G542X; VCV000007115), c.1652G>A p.(Gly551Asp) (G551D; VCV000007120), c.3846G>A p.(Trp1282Ter) (W1282X; VCV000007129), c.3909C>G p.(Asn1303Lys) (N1303K; VCV000007136), c.3718-2477C>T (3849+10kbC→T; VCV000007166) e c.2657+5G>A (2789+5G→A; VCV000038497), todas classificadas como patogénicas no ClinVar com estatuto de diretriz de prática, e c.1210-12T[5] para o alelo 5T, cuja penetrância é variável [2, 13]. Alguns registos do ClinVar ainda exibem a versão anterior do transcrito (NM_000492.3) sem alteração das coordenadas, o que não deve ser confundido com uma variante diferente [13].

Uma variante de significado incerto não passa a ser considerada patogénica por diminuir o cloro no suor sob um modulador, por responder num ensaio in vitro ou por segregação parcial na família: a resposta ao modulador determina a elegibilidade segundo o rótulo, e não a patogenicidade, e os estudos de segregação, de organoides ou de células nasais descrevem-se como investigação até que os critérios formais permitam a reclassificação [2, 23, 66]. Para a prescrição, os rótulos norte-americanos exigem, quando o genótipo é desconhecido, um teste genético aprovado pela FDA e, se recomendado, confirmação por sequenciação bidirecional; o relatório deve permitir verificar se cada variante consta da tabela de variantes responsivas do rótulo aplicável, que difere entre os EUA e a UE (secção 7.8) [22–25].

Em França, a classificação usada no diagnóstico é clínica e atribui cada variante a uma de cinco categorias segundo o fenótipo observado ou esperado em heterozigotia composta com uma variante grave como p.Phe508del: causadora de FQ, de consequência clínica variável (observada na FQ e nas AL-CFTR; algumas com penetrância elevada para FQ), CFTR-RD (observada quase exclusivamente em AL-CFTR), neutra e de significado incerto [14, 26]. As consequências para o aconselhamento são explícitas: só as variantes causadoras de FQ justificam a pesquisa em familiares adultos assintomáticos e se consideram para diagnóstico pré-natal ou pré-implantação (quando ambos os membros do casal as têm); as CFTR-RD não; as de consequência variável exigem ponderar o caráter moderado dos fenótipos; e as de significado incerto discutem-se caso a caso [14, 26]. Os genótipos compatíveis com AL-CFTR — causadora de FQ/consequência variável, causadora de FQ/CFTR-RD, consequência variável/consequência variável, consequência variável/CFTR-RD e CFTR-RD/CFTR-RD — têm risco teórico decrescente de evolução para FQ nessa ordem; estas gradações combinam um limiar funcional (provavelmente 10–30%) e a penetrância e carecem de confirmação longitudinal [26]. As variantes CFTR-RD são sobretudo de sentido trocado, e os alelos complexos e as variantes de significado incerto são mais frequentes do que na FQ; algumas, com frequência populacional que pode exceder 1% e encontradas em trans de variantes graves em pessoas assintomáticas, têm penetrância muito baixa e podem ser achados fortuitos — TG11T5, c.509G>A p.(Arg170His) e c.1523T>G p.(Phe508Cys) [26]. Três bases complementam a interpretação: a CFTR1 (CFMDB; 2 092 variantes descritas, sem frequência, correlação genótipo-fenótipo nem verificação), a CFTR2 (dados de registos de cerca de 88 000 doentes com FQ e 432 variantes, com testes funcionais, mas pouco adequada às variantes raras e limitada à FQ) e a CFTR-France (10 laboratórios especializados, 5 189 indivíduos e 860 variantes, dedicada às variantes raras e a todos os fenótipos) [26]. Os dados funcionais da CFTR2 provêm de células de tiroide de rato (FRT) ou de linhas brônquicas e medem a síntese, a maturação e o transporte de cloreto, não o de bicarbonato, pelo que uma função elevada não exclui impacto noutras funções [26].

Fontes: PNDS francês de 2025 (anexo 2) e de 2021 (anexos 5 e 7). HGVS confirmada no VariantValidator (GRCh38, transcrito MANE Select NM_000492.4); os anexos franceses usam o transcrito NM_000492.3, com as mesmas coordenadas [14, 26].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial depende da forma de apresentação; os elementos que separam cada entidade da FQ resumem-se na tabela, que integra o GeneReviews, a fonte brasileira e o atlas de displasias ósseas.

A prova do suor pode ser falsamente positiva ou negativa por causas técnicas, clínicas e genéticas, que o PNDS francês enumera e que devem ser excluídas antes de afirmar ou afastar o diagnóstico [26].

Fonte: PNDS francês das afeções ligadas ou associadas ao CFTR, anexo 4 [26].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Organização dos cuidados

A gestão em centros especializados de FQ, pediátricos e de adultos, associa-se a melhores resultados clínicos, e a gravidez deve ser acompanhada em conjunto por obstetra com diferenciação em medicina materno-fetal e por especialista em FQ [10]. A avaliação inicial do recém-nascido inclui crescimento (peso, comprimento, perímetro cefálico), elastase fecal e aconselhamento genético; após o período neonatal acrescentam-se provas de função respiratória, cultura de secreções para agentes próprios da FQ (expetoração ou zaragatoa orofaríngea profunda), vitaminas A, D e E e tempo de protrombina (marcador da vitamina K), provas hepáticas, ionograma, ureia e creatinina [2]. As normas europeias de cuidados da ECFS (2023–2024) e as diretrizes brasileiras de diagnóstico e tratamento (2017) e de tratamento farmacológico pulmonar (2023) constituem a referência regional [20, 48, 69, 70].

Em França, o diagnóstico, a avaliação inicial e o seguimento organizam-se nos 47 centros de recursos e competências da mucoviscidose (CRCM; 16 pediátricos, 14 de adultos e 17 mistos), coordenados por um centro de referência — sítio coordenador no Hospital Cochin, em Paris, com sítios constitutivos, entre outros, em Lyon e em Suresnes — e pela rede (filière) de doenças raras MUCO-CFTR; a equipa de primeira linha (médicos, enfermeiro coordenador, fisioterapeuta, nutricionista, psicólogo e assistente social, com efetivos de referência propostos pela ECFS em 2014) articula-se com geneticistas e conselheiros genéticos, especialistas de órgão (otorrinolaringologia, gastrenterologia e hepatologia, diabetologia, reumatologia, nefrologia, cardiologia, medicina da reprodução, obstetrícia, cirurgia, dor, medicina física e de reabilitação) e profissionais de proximidade — médico assistente, fisioterapeuta, enfermeiro, farmacêutico, professor de atividade física adaptada, hospitalização domiciliária —, e a FQ é afeção de longa duração (ALD 18) com cobertura a 100% [14]. O aumento das gravidezes e o envelhecimento chamam novos especialistas (obstetrícia, cardiologia, oncologia, geriatria, nefrologia, dermatologia nos transplantados), e o PNDS antevê um papel crescente dos enfermeiros de prática avançada e dos farmacêuticos no seguimento dos doentes estáveis sob moduladores [14]. O anúncio do diagnóstico é feito pelo médico do centro tão cedo quanto possível após a prova do suor confirmatória e é seguido rapidamente da avaliação inicial — respiratória (clínica, função, flora brônquica, imagem), nutricional, pancreática (elastase fecal), dos restantes órgãos conforme a idade e do modo de vida —, da explicação e início do tratamento de fundo, de apoio psicológico sistemático, do pedido de ALD e informação sobre direitos sociais, de consulta de aconselhamento genético em momento distinto do anúncio e da proposta de educação terapêutica [14]. Ao médico assistente cabe conhecer os princípios do tratamento, observar o doente nas intercorrências respiratórias ou digestivas em ligação com o centro, rastrear comorbilidades associadas ou não à FQ, incluindo as do envelhecimento (hipertensão arterial, diabetes, cancro digestivo), garantir o calendário vacinal, fazer prevenção geral (álcool, tabaco, outras substâncias, atividade física) e orientar para apoio psicológico [14].

A educação terapêutica integra o tratamento desde o diagnóstico: programas conformes ao caderno de encargos da HAS, declarados às agências regionais de saúde e com avaliações anual e quadrienal, começam por um diagnóstico educativo partilhado (necessidades, dificuldades, recursos e prioridades) e seguem percursos temáticos — anúncio, adolescência, transição pediatria–adultos, moduladores, genética e transmissão, diabetes, assistência nutricional, higiene, antibioterapia intravenosa, exacerbações, transplante, gravidez e parentalidade, viagens, escolaridade e emprego, direitos sociais, atividade física, alimentação, sexualidade e comportamentos aditivos —, com referenciais de competências por idade (criança e pais, adolescente, adulto, adulto transplantado) e doentes e pais parceiros formados, apoiados pelo grupo nacional GETHEM [14]. O cuidador (pais, irmãos, cônjuge, filhos) assume tarefas de cuidado e de coordenação e corre risco de esgotamento, pelo que deve ser acompanhado pela equipa e pelos serviços médico-sociais [14]. Os lactentes rastreados são vistos mensalmente até aos 6 meses, de dois em dois meses até aos 12 meses e depois trimestralmente; os adultos, trimestralmente; nos doentes estáveis sob tratamento e capazes de contactar o centro entre visitas, admite-se espaçar as visitas para 4–6 meses ou um seguimento híbrido presencial e à distância [14]. Cada visita inclui enfermeiro coordenador, fisioterapeuta, cultura de expetoração, provas funcionais e consulta médica; a teleconsulta é útil e bem aceite pelos adultos estáveis, desde que mantenha a abordagem multidisciplinar, a medição do peso, a espirometria (espirómetros ligados são fiáveis a partir dos 6 anos) e a cultura de expetoração, mas não é recomendada no rastreio neonatal, nos lactentes e em pessoas com dificuldades de comunicação ou de acesso digital, e a telemonitorização não está ainda no direito comum em França [14].

7.2 Terapêutica moduladora do CFTR

Os moduladores são pequenas moléculas orais que atuam sobre a própria proteína CFTR: os potenciadores (ivacaftor e o seu análogo deuterado deutivacaftor) aumentam a probabilidade de abertura do canal presente na membrana; os corretores (lumacaftor, tezacaftor, elexacaftor, vanzacaftor) melhoram o enrolamento e o tráfego intracelular da proteína, aumentando a quantidade que chega à superfície [2, 34]. A elegibilidade é estritamente dependente do genótipo e não apenas do diagnóstico, devendo a prescrição e o início do tratamento ser feitos por clínicos com diferenciação em FQ; as normas da ECFS para terapêutica específica de variante orientam a seleção, o início e a monitorização [2, 69]. A diretriz farmacogenética do Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) para ivacaftor associa formalmente a prescrição do ivacaftor ao genótipo do CFTR [71].

7.2.1 Ivacaftor (Kalydeco®)

O ivacaftor, aprovado pela FDA em 31 de janeiro de 2012 e autorizado na União Europeia em 23 de julho de 2012, foi o primeiro modulador [25, 40]. No ensaio de fase 3 STRIVE, em doentes com pelo menos um alelo p.Gly551Asp, o VEMS em percentagem do previsto melhorou 10,6 pontos percentuais face a placebo até à semana 24, com efeito desde a 2.ª semana e mantido até à semana 48; o risco de exacerbação pulmonar foi 55% menor, o peso aumentou em média mais 2,7 kg e o cloro no suor diminuiu 48,1 mmol/L [35]. Indicação atual (FDA, rótulo de março de 2026): FQ a partir de 1 mês de idade com pelo menos uma variante responsiva ao ivacaftor com base em dados clínicos e/ou in vitro [22]. Na UE, os comprimidos estão indicados em monoterapia a partir dos 6 anos e 25 kg com R117H (NM_000492.4:c.350G>A p.(Arg117His)) ou uma das variantes de gating designadas no RCM pela numeração histórica da proteína, que coincide com a HGVS: G551D (c.1652G>A p.(Gly551Asp)), G1244E (c.3731G>A p.(Gly1244Glu)), G1349D (c.4046G>A p.(Gly1349Asp)), G178R (c.532G>A p.(Gly178Arg)), G551S (c.1651G>A p.(Gly551Ser)), S1251N (c.3752G>A p.(Ser1251Asn)), S1255P (c.3763T>C p.(Ser1255Pro)), S549N (c.1646G>A p.(Ser549Asn)) ou S549R (c.1645A>C ou c.1647T>G, ambas p.(Ser549Arg)), todas em NM_000492.4, e em associação com tezacaftor/ivacaftor ou com elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor; os granulados estão indicados a partir de 1 mês de idade com 3 kg a menos de 25 kg, com as mesmas variantes [25].

7.2.2 Lumacaftor/ivacaftor (Orkambi®)

Aprovado pela FDA em 2 de julho de 2015 e na UE em 19 de novembro de 2015, está indicado em homozigotos p.Phe508del a partir de 1 ano de idade (FDA; na UE, comprimidos a partir dos 6 anos e granulados a partir de 1 ano) [25, 40, 72]. Nos ensaios TRAFFIC e TRANSPORT, a diferença absoluta no VEMS face a placebo foi de 2,6 a 4,0 pontos percentuais e a taxa de exacerbações foi 30–39% menor, com descontinuação por eventos adversos de 4,2% versus 1,6% [73]. O estudo de extensão PROGRESS avaliou a segurança e a eficácia a longo prazo [10, 74]. O lumacaftor é indutor forte do citocromo P450 3A (CYP3A): reduz a exposição a contracetivos hormonais e diminui a sua eficácia, com aumento de efeitos adversos menstruais (27% em utilizadoras de contraceção hormonal versus 3% nas restantes); exige ainda vigilância da pressão arterial e precaução na doença hepática avançada, e pode causar desconforto torácico e dispneia na fase de início, sobretudo com VEMS <40% [72].

7.2.3 Tezacaftor/ivacaftor (Symkevi® na UE; Symdeko® nos EUA)

Aprovado pela FDA em 12 de fevereiro de 2018 e na UE em 31 de outubro de 2018 [25, 40]. No ensaio EVOLVE (homozigotos p.Phe508del, ≥12 anos), a melhoria absoluta do VEMS foi de 4,0 pontos percentuais e as exacerbações diminuíram 35%; no EXPAND (heterozigotos p.Phe508del com variante de função residual), a diferença face a placebo foi de 6,8 pontos com tezacaftor/ivacaftor e de 4,7 pontos com ivacaftor isolado [75, 76]. Indicação FDA: a partir dos 6 anos, em homozigotos p.Phe508del ou com pelo menos uma variante responsiva; na UE, a partir dos 6 anos em homozigotos p.Phe508del ou heterozigotos p.Phe508del com uma das variantes P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G ou 3849+10kbC→T [25, 77].

7.2.4 Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Kaftrio® na UE; Trikafta® nos EUA)

A combinação tripla foi aprovada pela FDA em 21 de outubro de 2019 (granulados para 2–5 anos em 26 de abril de 2023) e autorizada na UE em 21 de agosto de 2020 [25, 40]. No ensaio de fase 3 em heterozigotos p.Phe508del com variante de função mínima (≥12 anos, n=403), o VEMS foi 14,3 pontos superior ao placebo até à semana 24, as exacerbações diminuíram 63% e o cloro no suor diminuiu 41,8 mmol/L [43]. Em homozigotos p.Phe508del, face a tezacaftor/ivacaftor, a diferença foi de 10,0 pontos no VEMS e de −45,1 mmol/L no cloro no suor às 4 semanas [78]. Indicação FDA atual (rótulo de junho de 2026): FQ a partir dos 2 anos, em doentes com diagnóstico clínico de FQ e pelo menos uma variante responsiva com base em dados clínicos e/ou in vitro ou que resulte na produção de proteína CFTR; ficam fora desta indicação as pessoas sem qualquer variante responsiva ou produtora de proteína [23]. O alargamento à formulação «variante que resulte na produção de proteína» corresponde a um suplemento de eficácia aprovado pela FDA em 27 de março de 2026; segundo o promotor, apoiou-se em dados clínicos e/ou in vitro de 521 variantes e tornou elegíveis cerca de 800 pessoas adicionais nos EUA [40, 79]. Indicação UE (RCM em vigor; última decisão da Comissão Europeia de 23 de julho de 2026): comprimidos a partir dos 6 anos e granulados entre os 2 e os 6 anos, com pelo menos uma variante «não classe I» [25, 80]. Na faixa de 1 a <2 anos, o ensaio de fase 3 NCT05882357 (n=70, concluído em setembro de 2025) foi descrito pelo promotor como positivo, com redução do cloro no suor como desfecho secundário e perfil de segurança semelhante ao conhecido; as submissões regulamentares começaram no primeiro semestre de 2026, mas, à data deste texto, a idade de 1 a <2 anos não consta dos rótulos dos EUA nem da UE e os resultados não estão publicados em revista com revisão por pares [23, 25, 79, 81, 82].

Na UE, a extensão do elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor a todas as pessoas com pelo menos uma variante «não classe I» resultou de um procedimento de partilha de trabalho (WS/2551) com parecer do CHMP a 27 de fevereiro de 2025 e decisão da Comissão Europeia a 4 de abril de 2025; segundo o EPAR, apoiou-se num ensaio em variantes raras (VEMS +4,5 pontos percentuais), em dados publicados de um programa de uso compassivo com 479 doentes (cerca de +7,8 pontos) e em dados laboratoriais [25, 83]. O PNDS francês atribui um papel central ao quadro de prescrição compassiva francês, que deu o tratamento a todas as pessoas com FQ exceto às que tinham duas variantes sem produção de proteína e mostrou benefício clínico em variantes fora da lista norte-americana inicial de 177 variantes responsivas in vitro [14]. A lista indicativa francesa de agosto de 2025 conta 531 variantes respondedoras — p.Phe508del, 507 variantes do rótulo europeu de abril de 2025 e 23 adicionais, incluindo as intrónicas profundas c.3874-4522A>G e c.870-1113_870-1110del — e 957 não respondedoras, das quais 955 de classe I e duas de classe II, c.1519_1521del p.(Ile507del) e c.680T>G p.(Leu227Arg), exceções à resposta habitual das variantes de processamento [14]. Em França, perante situações críticas pela gravidade ou pela precocidade antes da idade mínima autorizada, o acesso pode ser discutido com o seguro de saúde mediante acordo do sítio coordenador do centro de referência e validação em reunião multidisciplinar; o mesmo circuito aplica-se à terapêutica fetal com elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor administrado à mãe de um feto afetado, com diagnóstico pré-natal e genótipo respondedor, sobretudo perante íleo meconial, com vários casos descritos de resolução do íleo quando o tratamento foi dado no fim da gravidez [14]. O doseamento sérico dos moduladores pode justificar-se perante efeitos adversos ou interações [14].

7.2.5 Vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor (Alyftrek®)

A combinação de toma única diária foi aprovada pela FDA em 20 de dezembro de 2024 e autorizada na UE em 30 de junho de 2025 [25, 40]. Nos ensaios SKYLINE 102 (p.Phe508del com variante de função mínima, n=398) e SKYLINE 103 (outros genótipos responsivos, n=573), em doentes ≥12 anos, foi não inferior ao elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor no VEMS (diferença de 0,2 pontos percentuais em ambos), com eventos adversos maioritariamente ligeiros a moderados [84]. No ensaio RIDGELINE (6–11 anos, n=78), manteve o VEMS e quase todas as crianças atingiram cloro no suor <60 mmol/L, mais de metade <30 mmol/L; um participante descontinuou por eventos adversos [85]. No TIMBERLINE (2–5 anos, n=67), publicado em 2026, o cloro no suor diminuiu 9,6 mmol/L adicionais face ao valor sob elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, para uma média de 28,9 mmol/L, com 92% abaixo de 60 mmol/L e 65% abaixo de 30 mmol/L, sem descontinuações por eventos adversos [86]. Indicação FDA (rótulo de agosto de 2026): a partir dos 6 anos, com diagnóstico clínico de FQ e pelo menos uma variante responsiva ou que resulte em produção de proteína CFTR — alargamento aprovado no mesmo suplemento de 27 de março de 2026, com dados de 564 variantes segundo o promotor; UE: a partir dos 6 anos com pelo menos uma variante «não classe I» [24, 25, 40, 79]. A faixa dos 2–5 anos não está, à data deste texto, incluída nas indicações aprovadas pela FDA nem pela EMA [24, 25]: o promotor comunicou em agosto de 2026 ter iniciado as submissões regulamentares globais para este grupo etário com base no TIMBERLINE, sem data de decisão divulgada, e mantém em curso um ensaio pivotal entre 1 e <2 anos e o estudo de extensão a longo prazo NCT05844449 [82, 87]. Até lá, o uso em crianças de 2–5 anos é uso fora de indicação nas duas jurisdições, por muito que os dados publicados o apoiem. O promotor comunicou ainda que, no segundo trimestre de 2026, o Alyftrek® era comparticipado em 25 países, incluindo Espanha — informação de comunicado empresarial, que não substitui a verificação junto do INFARMED ou da entidade pagadora de cada país [87].

7.2.6 Posologia dos moduladores (rótulos FDA)

Todos os moduladores são tomados com alimentos que contenham gordura; os granulados misturam-se com 5 mL de alimento mole ou líquido à temperatura ambiente ou inferior [22, 23, 72].

Os rótulos estabelecem reduções de dose na insuficiência hepática moderada (o elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor e o vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor não devem ser usados na insuficiência hepática grave e não são recomendados na moderada salvo se o benefício superar o risco) e com inibidores moderados ou fortes do CYP3A; os indutores fortes do CYP3A (rifampicina, hipericão) reduzem a exposição e não devem ser associados [22–24]. O ivacaftor não está recomendado abaixo de 1 mês de idade nem, entre 1 e 6 meses, na presença de qualquer grau de insuficiência hepática ou de inibidores do CYP3A [22].

7.2.7 Efeitos adversos e vigilância dos moduladores

Os rótulos do elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor e do vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor têm advertência em caixa para lesão hepática induzida por fármacos e insuficiência hepática, com casos que conduziram a transplante e a morte, em doentes com e sem doença hepática prévia, ocorridos desde o primeiro mês até 15 meses após o início; exigem provas hepáticas (ALT, AST, fosfatase alcalina e bilirrubina) antes de iniciar, mensalmente nos primeiros 6 meses, trimestralmente nos 12 meses seguintes e depois pelo menos anualmente, com interrupção perante elevações significativas [23, 24]. Para ivacaftor e tezacaftor/ivacaftor, as transaminases são avaliadas antes de iniciar, de 3 em 3 meses no primeiro ano e depois anualmente, interrompendo se ALT ou AST >5 vezes o limite superior do normal (ou >3 vezes com bilirrubina >2 vezes, no caso do tezacaftor/ivacaftor) [22, 77]. Outros efeitos comuns a esta classe incluem reações de hipersensibilidade (anafilaxia; angioedema com elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor), hipertensão intracraniana, eventos neuropsiquiátricos graves (ansiedade, depressão, ideação e comportamento suicida, perturbações do sono) e cataratas não congénitas em crianças, pelo que se recomenda exame oftalmológico inicial e de seguimento em idade pediátrica [22–24, 77]. Os efeitos adversos mais frequentes foram cefaleias (17%), infeção respiratória alta (16%), congestão nasal (16%), náuseas (10%) e exantema (10%) com ivacaftor; cefaleias, infeção respiratória alta, dor abdominal, diarreia, exantema, elevação de transaminases, de creatinafosfocinase e de bilirrubina com elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor; e tosse, nasofaringite, cefaleias, dor orofaríngea, fadiga, elevação de transaminases e exantema com vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor [22–24]. A gestão destes efeitos assenta na monitorização laboratorial calendarizada, na interrupção perante hepatotoxicidade significativa com eventual referenciação a hepatologia, na avaliação da saúde mental e na vigilância oftalmológica.

O PNDS francês acrescenta orientações práticas. Sintomas depressivos, ideação suicida, ansiedade, insónia e queixas cognitivas inespecíficas («nevoeiro cognitivo») foram descritos nos três primeiros meses e atingiriam 10–20% dos doentes, embora a saúde mental melhore no conjunto; recomenda-se avaliação psicológica e pesquisa de antecedentes antes de iniciar, informação ao doente e à família, verificação de interações com psicotrópicos, vigilância reforçada nos três primeiros meses e apoio psicológico; a redução da dose foi por vezes tentada, com melhoria das queixas sem agravamento somático, mas não está demonstrado que estes efeitos dependam da dose, e os não respondedores aos moduladores merecem também atenção psicológica [14]. Foram descritos casos de hipervitaminose A com hipertensão intracraniana sob elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, pelo que as vitaminas A, D e E se doseiam 3–6 meses após o início e após mudanças de dose; a pressão arterial mede-se em cada visita, porque pode subir nas primeiras semanas; o colesterol total e o LDL sobem; e o início em adultos com litíase vesicular assintomática pode precipitar complicações biliares [14]. O lumacaftor/ivacaftor, indutor enzimático, acelera o metabolismo do citalopram, do escitalopram e da sertralina e torna a contraceção hormonal desaconselhada, ao contrário dos restantes moduladores, que não são indutores (secção 7.5) [14].

7.2.8 Pessoas sem opção moduladora e terapias em investigação

Cerca de 5% das pessoas com FQ não são elegíveis para as terapêuticas atuais por terem variantes sem produção de proteína (sem sentido ou raras); para elas estão em investigação agentes de leitura através do codão de terminação e terapia génica — ADN integrativo e não integrativo, ARN mensageiro, edição génica por CRISPR e oligonucleótidos antissentido [2]. Outras linhas de investigação incluem novos moduladores e combinações de toma única, o alargamento a idades mais precoces, a terapia com bacteriófagos para bactérias de difícil tratamento, agentes anti-inflamatórios e intervenções nutricionais [2]. O papel dos moduladores nas CFTR-RD não está definido e é objeto de ensaios; a sua utilização nestas entidades é feita fora da indicação aprovada [56, 65].

Para as afeções ligadas ao CFTR, o PNDS francês de 2021 considera em debate — e fora do seu âmbito — a decisão de iniciar moduladores de imediato ou só após o aparecimento de sintomas, e reúne a evidência indireta disponível, toda obtida em pessoas com FQ: o ivacaftor aumentou a elastase fecal e reduziu o tripsinogénio, a lipase e a amilase em crianças com variantes de função residual; em séries retrospetivas, seis doentes com p.Phe508del e uma variante de gating não tiveram novas crises de pancreatite em 3–12 meses, nenhum de 15 adultos tratados com ivacaftor isolado ou associado teve pancreatite num seguimento médio de 36,7 meses, e um doente R117H/p.Phe508del sem sintomas respiratórios deixou de ter crises nos três primeiros meses — mas foram também descritas pancreatites sob ivacaftor, atribuídas à recuperação parcial da secreção [26]. Na doença rinossinusal, o ivacaftor (estudos de 129, 12 e 8 doentes) e a terapêutica tripla (43 doentes) melhoraram sintomas, endoscopia e TC; na queratodermia aquagénica, os moduladores levaram à resolução; na aspergilose broncopulmonar alérgica, o interesse não está definido e as interações com os azóis pelo CYP3A complicam a associação [26]. O PNDS admite extrapolar o interesse para AL-CFTR francamente sintomáticas, sobretudo com p.Phe508del ou R117H e nas bronquiectasias mais graves, mas sublinha que só estudos prospetivos podem confirmar o benefício e que o custo limita o alargamento [26]. Nas bronquiectasias ligadas ao CFTR, o PNDS propõe cuidados inspirados nos da FQ: tratamento de fundo comum às doenças respiratórias crónicas (cessação tabágica, vacinas contra a gripe, o pneumococo e a COVID-19, atividade física, cinesiterapia), antibioterapia prolongada (≥3 meses) se houver pelo menos três exacerbações por ano, segundo as recomendações da European Respiratory Society — inalada (colistina, tobramicina ou aztreonam, fora da indicação) na infeção crónica por P. aeruginosa; azitromicina se a via inalada não for possível; ambas se as exacerbações forem frequentes; antibiótico oral prolongado se os macrólidos estiverem contraindicados; inalada mesmo sem P. aeruginosa se a profilaxia oral não for possível —, erradicação apenas da P. aeruginosa (fluoroquinolona oral com ou sem antibiótico inalado, ou via intravenosa), exacerbações tratadas durante 14 dias, corticoides inalados apenas com asma ou DPOC associadas, broncodilatadores de longa ação nessas situações ou antes da cinesiterapia, e mucoativos prolongados se a expetoração for difícil; a dornase alfa não é recomendada nestas bronquiectasias, por um estudo ter mostrado efeito negativo no VEMS, divergindo da sua indicação na FQ (secção 7.9) [26]. As posologias não constam do PNDS de 2021; por extrapolação a partir da FQ, aplicam-se as das secções 7.3.3 e 7.3.8 [14, 26].

Nos últimos 12 meses, o panorama experimental alterou-se do seguinte modo, com níveis de evidência distintos. O promotor encerrou em 2026 o estudo de fase 1/2 do VX-522 (NCT05668741), um ARN mensageiro de CFTR nebulizado desenvolvido com a Moderna para as cerca de 5 000 pessoas sem benefício dos moduladores, por problemas persistentes de tolerabilidade; o encerramento precoce impede a avaliação da eficácia e põe fim ao programa [79, 81, 82]. O corretor de nova geração VX-828 concluiu o estudo de prova de conceito em pessoas com FQ (NCT06154447, n=165, conclusão em julho de 2026), com resultados anunciados para o segundo semestre de 2026, e os corretores VX-581 e VX-272 estão em estudos de fase 1 em voluntários saudáveis (NCT07283770, NCT07437105) [82, 87]. Fora deste promotor, o registo de ensaios lista a terapia génica inalada 4D-710 (vetor AAV; NCT05248230, fase 2, a recrutar), o ARN mensageiro RCT2100 (NCT06237335, fase 2, ativo sem recrutamento) e a terapia génica SP-101 (NCT06526923, fase 1/2, a recrutar), todos sem resultados publicados nos registos consultados [82]. Nenhum destes produtos tem pedido de autorização aceite pela FDA ou pela EMA; trata-se de estudos humanos precoces ou de comunicados, não de evidência de eficácia clínica.

7.2.9 Ensaios pivotais e limites da comparação entre ensaios

Estes ensaios não permitem ordenar os moduladores por comparação indireta. Os desfechos primários diferem no momento e na forma de medição — variação na semana 4, na semana 24, média até à semana 24 ou média das semanas 4 e 8 de um período de cruzamento —, as populações diferem no genótipo e no VEMS inicial, e os comparadores variam entre placebo e tratamento ativo [35, 43, 73, 75, 76, 78]. A diferença de 0,2 pontos nos SKYLINE é uma diferença entre dois tratamentos ativos num desenho de não inferioridade e não significa ausência de efeito do vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor; inversamente, os +14,3 pontos do VX17-445-102 medem o efeito face a placebo num genótipo sem resposta a moduladores anteriores [43, 84]. As reduções relativas de exacerbações (−30% a −63%) devem ser lidas com a taxa absoluta residual do braço tratado, que depende da gravidade da população recrutada, e as diferenças médias do VEMS não descrevem a variabilidade individual [43, 73]. Os ensaios pediátricos de braço único têm como desfecho primário a segurança e usam o cloro no suor como medida farmacodinâmica: demonstram atividade e tolerabilidade, mas não um benefício clínico comparativo [85, 86]. A população dos ensaios é quase exclusivamente branca (91–97%), e os resultados de variantes raras, sobretudo das acrescentadas aos rótulos com base em ensaios in vitro, são extrapolações e não resultados de ensaios aleatorizados [24, 84, 85]. Os comunicados do promotor sobre estudos não publicados (1 a <2 anos) são resultados preliminares e são aqui identificados como tal.

7.3 Tratamento respiratório de suporte

A desobstrução brônquica (no lactente, drenagem postural e percussão ensinadas aos cuidadores) é diária [2]. A sequência recomendada para a medicação inalada é broncodilatador, soro hipertónico, dornase alfa, cinesiterapia respiratória, corticosteroide inalado e/ou agonista beta de longa ação apenas em doentes selecionados, e por fim antibiótico em aerossol [2]. A fonte brasileira refere a nebulização de cloreto de sódio estéril a 7% e a fisioterapia respiratória [7]. A dornase alfa (Pulmozyme®) está indicada na dose de 2,5 mg (uma ampola) inalada uma vez por dia, podendo alguns doentes beneficiar de duas administrações diárias [88]. Para a infeção crónica por P. aeruginosa, a tobramicina inalada (TOBI®) administra-se a partir dos 6 anos na dose de 300 mg duas vezes por dia, em ciclos alternados de 28 dias com e 28 dias sem tratamento, e o aztreonam inalado (Cayston®) a partir dos 7 anos na dose de 75 mg três vezes por dia durante 28 dias, seguidos de 28 dias de pausa, precedido de broncodilatador [89, 90]. Recomendam-se tentativas de erradicação de P. aeruginosa, antibioterapia oral, inalada ou intravenosa para supressão crónica e para as exacerbações, precauções de contacto (bata e luvas) em todas as consultas e a assunção de que todas as pessoas com FQ são portadoras de bactérias transmissíveis [2]. As diretrizes brasileiras de 2023 abordam com metodologia GRADE os moduladores, a dornase alfa, a erradicação e supressão crónica de P. aeruginosa e a erradicação de S. aureus resistente à meticilina e do complexo B. cepacia [70]. O pneumotórax e a hemoptise têm tratamento convencional, e o transplante pulmonar bilateral é considerado na doença pulmonar avançada; o Oxford Desk Reference refere também o transplante cardiopulmonar na doença terminal [2, 10]. A rinossinusite é tratada pela otorrinolaringologia com experiência em FQ, com cirurgia sinusal e polipectomia quando necessário [2]. Devem evitar-se o fumo ambiental e os inalantes, incluindo cigarros eletrónicos, a exposição a infeções respiratórias e a desidratação, e mantém-se a vacinação habitual com vacina anual da gripe [2].

7.3.1 Cinesiterapia respiratória e atividade física

A cinesiterapia mantém-se essencial desde o diagnóstico e ao longo da vida, com ou sem modulador, com frequência ajustada ao estado do doente — de várias sessões diárias, na doença grave ou na exacerbação, a sessões espaçadas — e partilhada entre o fisioterapeuta coordenador do centro e o fisioterapeuta de proximidade, que asseguram também a educação para a autodrenagem, as técnicas de inalação, a postura e o exercício [14]. O PNDS francês considera obsoletas e a proscrever, por falta de eficácia e possível efeito deletério (manutenção da inflamação, tosse não produtiva), a drenagem postural, as vibrações extratorácicas, as percussões e as técnicas forçadas, e privilegia a modulação de volumes e débitos, o controlo da eficácia da tosse e técnicas instrumentais como a pressão expiratória positiva e a espirometria de incentivo; esta posição diverge da descrição do GeneReviews, que menciona a drenagem postural e a percussão ensinadas aos cuidadores do lactente (secção 7.9) [2, 14]. As sessões exigem máscara cirúrgica, bata e desinfeção das mãos pelo fisioterapeuta, medidas reforçadas consoante a bacteriologia [14]. A atividade física segue as recomendações da Organização Mundial da Saúde — pelo menos 180 minutos diários de atividades variadas e no máximo 1 hora de ecrã em idade pré-escolar, 60 minutos diários de atividade moderada a vigorosa em idade escolar e 150 minutos semanais no adulto, com reforço muscular 2–3 vezes por semana — e deve ser precedida de avaliação clínica, funcional, nutricional e psicossocial; a prova de esforço cardiorrespiratória com VO2 de pico é a referência, e na sua falta usam-se a prova simplificada com controlo da frequência cardíaca e da saturação, a marcha de 6 minutos, o shuttle modificado ou o teste de levantar da cadeira; com VEMS <50%, dependência de oxigénio ou avaliação pré-transplante, a avaliação cardíaca (hipertensão pulmonar) é indispensável [14]. Os programas de recondicionamento duram 2–3 meses, com sessões de 20–45 minutos pelo menos 3 vezes por semana, intensidade guiada por uma frequência cardíaca alvo que respeite o limiar de dispneia e uma SpO2 >91–92%, combinando endurance e resistência; o mergulho com garrafa é desaconselhado, os desportos de contacto evitam-se com câmara implantável ou risco hemorrágico, e antes de estadias em altitude recomenda-se o teste de hipoxia simulada [14]. A reabilitação em centro especializado indica-se quando um programa ambulatório não basta (sobretudo com adição, depressão ou contexto social desfavorável), na desnutrição, após exacerbação grave, hemoptise ou pneumotórax, nos dois anos seguintes a um parto, antes e depois de transplante pulmonar [14].

7.3.2 Mucoativos

A hidratação oral diária é aconselhada, embora sustentada por estudos antigos [14]. A dornase alfa é o único mucolítico com eficácia demonstrada na FQ (melhoria funcional e menos exacerbações quando mantida mais de 6 meses, com perda do efeito após a suspensão); as recomendações norte-americanas de 2013 e europeias de 2018 apoiam-na a partir dos 6 anos, com maior benefício na doença moderada a grave, e a Comissão de Transparência da HAS (2015) confirmou a indicação acima dos 5 anos com capacidade vital forçada ≥40%; abaixo dos 6 anos ou na doença grave usa-se fora da indicação, com dados favoráveis; nebuliza-se apenas com nebulizador pneumático ou de rede vibrante (os ultrassónicos degradam a molécula), a qualquer hora do dia, sem vantagem demonstrada de a fazer antes ou depois da cinesiterapia [14]. A N-acetilcisteína inalada (2% ou 20%) ou oral não mostrou eficácia [14]. O soro hipertónico (3–7%) é recomendado pela CFF a partir dos 6 anos (grau B), mas as revisões Cochrane de 2018 e 2023 não mostraram melhoria significativa da função nem das exacerbações e é menos eficaz do que a dornase; o PNDS reserva-o como complemento ou alternativa quando a dornase não está acessível, como propõe o NICE (2017), e reconhece benefício em reforço da cinesiterapia durante as exacerbações; o soro isotónico não é recomendado, e o manitol inalado, sem efeito nas exacerbações e não comparticipado, pouco se usa em França [14]. Sob elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, o estudo SIMPLIFY (6 semanas, VEMS médio de 97%) não mostrou perda funcional com a suspensão da dornase ou do soro hipertónico; enquanto decorrem os estudos de 52 semanas CF STORM e HERO-2, o PNDS desaconselha a suspensão precoce na doença grave ou com exacerbações frequentes e admite uma prova de suspensão nos doentes estáveis, com retoma se os sintomas progredirem; sem moduladores, os mucoativos mantêm-se diários [14].

7.3.3 Infeção bacteriana: profilaxia, erradicação, supressão crónica e exacerbações

Em França não se recomenda profilaxia primária antiestafilocócica — usada noutros países, como o Reino Unido, sem consenso e com dúvidas sobre a antecipação da P. aeruginosa — e não existe profilaxia nem vacina anti-P. aeruginosa [14]. Recomendam-se colheitas respiratórias em cada visita (expetoração espontânea ou induzida; nos que não expetoram, aspirado após cinesiterapia, zaragatoa orofaríngea — menos sensível e inadequada para micobactérias — ou endoscopia) [14]. A primeira deteção de P. aeruginosa deve ser tratada, idealmente nas 4 semanas seguintes: antibioterapia inalada na primoinfeção assintomática (tobramicina nebulizada durante 28 dias — fora da indicação — ou em pó, colistimetato nebulizado durante 3 meses com ciprofloxacina oral, ou aztreonam nebulizado durante 28 dias), eventualmente associada a antibiótico oral, e associação intravenosa de beta-lactâmico com aminoglicosídeo (tobramicina ou amicacina) durante 14 dias se houver exacerbação, sem superioridade da via intravenosa na primoinfeção assintomática; a ciprofloxacina isolada não é recomendada; após cultura de controlo não se prolonga a via inalada, a falência leva à via intravenosa, e uma nova deteção após pelo menos um ano de erradicação trata-se como nova primoinfeção [14]. Para o SARM, a associação de cotrimoxazol com rifampicina reduziu o isolamento num estudo, mas sem persistência demonstrada a 3–6 meses nem benefício clínico ou funcional, pelo que se pode propor fora da indicação mas não se recomenda erradicação sistemática; a prevalência europeia é inferior à norte-americana e tem diminuído [14]. A infeção crónica define-se por pelo menos metade das culturas positivas nos últimos 12 meses — critério estabelecido antes dos moduladores e difícil de aplicar quando a expetoração diminui —, e os moduladores não erradicam a P. aeruginosa crónica na maioria dos doentes [14]. Na infeção crónica por S. aureus não há dados para tratamento de manutenção; na infeção crónica por P. aeruginosa recomenda-se antibioterapia inalada prolongada a partir dos 6 anos (antes, fora da indicação), escolhida pela tolerância, eficácia, técnica e adesão, com eventual alternância mensal de dois fármacos, broncodilatador de curta ação prévio se houver broncospasmo e preferência pela nebulização nas crianças pequenas; os efeitos adversos principais são tosse e dispneia por hiper-reatividade brônquica [14].

Nas exacerbações, a antibioterapia é probabilística e rápida, guiada pelas culturas anteriores — oral para S. aureus ou Haemophilus influenzae, intravenosa para P. aeruginosa ou complexo B. cepacia —, sem esperar pela cultura; Achromobacter, Stenotrophomonas maltophilia, SARM e as infeções polimicrobianas com resistências levantam dificuldades crescentes nos doentes mais velhos [14]. O antibiograma não prediz a resposta na infeção por P. aeruginosa (compartimentalização, biofilme, perfis variáveis numa mesma estirpe), mas mantém-se pelo menos anual na infeção crónica para vigilância ecológica; as doses são habitualmente superiores às usadas sem FQ, pelas particularidades farmacocinéticas, faltando dados farmacocinéticos sob moduladores para rever essa prática [14]. A duração é de 10–14 dias, sem prolongar a via intravenosa além de 21 dias salvo situações particulares (por exemplo, espera de transplante); a monitorização farmacocinética é útil com beta-lactâmicos em perfusão contínua e com aminoglicosídeos; os antibióticos de reserva — ceftarolina, linezolida e tedizolida para os estafilococos; ceftazidima-avibactam, ceftolozano-tazobactam, cefiderocol, meropenem-vaborbactam, imipenem-relebactam e aztreonam-avibactam para P. aeruginosa e outros bacilos multirresistentes — ficam para a falência de um primeiro tratamento bem conduzido ou para a preparação de transplante, em articulação com o microbiologista e com poucos dados na FQ; o antibiótico inalado durante a exacerbação é uma opção ainda por definir [14].

Nas doses expressas por quilo sem comparação, o PNDS não fixa limite superior. O PNDS indica doses apenas para os antibióticos mais usados e remete as restantes, e os ajustes, para o médico do centro, de preferência com o microbiologista ou o infeciologista; os aminoglicosídeos exigem adaptação posológica. As doses diárias do PNDS para a ceftazidima e a toma única diária dos aminoglicosídeos divergem dos rótulos norte-americanos (secção 7.9) [14].

Na ausência de definição consensual, a exacerbação é um agravamento agudo respiratório e/ou geral, com ou sem perda de 10% do VEMS; os critérios clínicos incluem aumento da tosse, alteração do volume ou da cor da expetoração, dispneia, taquipneia, menor tolerância ao esforço, alteração auscultatória, hemoptise, astenia, anorexia e perda ponderal, e os paraclínicos SpO2 <90% ou descida de 5%, perda de mais de 10% do VEMS e agravamento imagiológico [14]. As causas são muitas vezes múltiplas — infeção bacteriana crónica (P. aeruginosa, S. aureus, B. cepacia) ou viral, poluentes, tabaco ativo ou passivo e alergénios, má adesão, diabetes descompensada, hemoptise ou pneumotórax —, e a infeção por micobactérias não tuberculosas e a aspergilose broncopulmonar alérgica são diagnósticos diferenciais de agravamentos subagudos [14]. A avaliação, idealmente no centro mas por vezes telefónica ou pelo médico assistente, inclui antropometria, SpO2, cultura de expetoração (cada vez mais induzida) e, se indicado, pesquisa viral nasofaríngea, sem atrasar o tratamento; a broncofibroscopia com lavado fica para agravamentos clínicos ou imagiológicos; o VEMS é o parâmetro validado; a radiografia não é indispensável, recorrendo-se se necessário a TC de baixa ou ultrabaixa dose; os marcadores inflamatórios séricos pouco acrescentam [14]. As exacerbações repetidas com antibioterapia intravenosa ou internamento aumentam o risco de morte ou transplante nos 3 anos seguintes, e um em cada quatro doentes não recupera a função basal após uma exacerbação [14]. Além dos antibióticos, o tratamento inclui repouso, intensificação da drenagem, renutrição, controlo glicémico, oxigénio e eventualmente ventilação não invasiva, hidratação e mucoativos (dornase ou soro hipertónico a 3–7%), analgesia e antipiréticos, reavaliação do aporte calórico, apoio psicológico e, se houver exacerbação nasossinusal, corticoide oral em curso curto ou tópico; os corticoides sistémicos não mostraram benefício nas exacerbações em dois estudos recentes e reservam-se para a aspergilose broncopulmonar alérgica [14]. A escolha entre internamento e hospitalização domiciliária depende da gravidade, da situação familiar, do esgotamento e da possibilidade de manter em casa a drenagem e o ritmo de perfusão, e cada exacerbação é ocasião de reforço da educação terapêutica, da adesão, da vacinação, da nutrição e da atividade física [14].

7.3.4 Fungos e aspergilose broncopulmonar alérgica

Das formas aspergilares — infeção, sensibilização, bronquite aspergilar e aspergilose broncopulmonar alérgica —, só esta tem definição e critérios consensuais; a bronquite fúngica exige culturas repetidamente positivas, a patogenicidade do A. fumigatus e de outros fungos fora da aspergilose alérgica é debatida e a evidência para os tratar é fraca, embora os moduladores pareçam favorecer a depuração do Aspergillus [14]. A aspergilose broncopulmonar alérgica deve ser procurada perante agravamento respiratório que não responde aos antibióticos e rastreada pelo menos anualmente (IgE total, IgE específica ou testes cutâneos, IgG específica por ELISA); o PNDS de 2025 remete para os critérios revistos do grupo de trabalho da ISHAM de 2024, e o broncocelo denso em TC de dose padrão ou a impactação mucoide com inversão de sinal em RM (hipersinal em T1, hipossinal em T2) permitem afirmar o diagnóstico mesmo com quadro incompleto [14]. O PNDS de 2021 descreve os critérios anteriores, de 2013: obrigatórios — teste cutâneo de hipersensibilidade imediata ou IgE específica >0,35 kUA/L e IgE total >1 000 UI/mL; e pelo menos dois de três — precipitinas ou IgG anti-Aspergillus, imagem sugestiva (impactações mucoides, bronquiectasias centrais, infiltrados) e eosinofilia >500/mm³ sem corticoides; o muco hiperdenso tem especificidade de 100% e sensibilidade de 30%, e a presença de Aspergillus na expetoração não entra na definição [26]. O tratamento de referência é a prednisolona oral 0,5–2 mg/kg/dia (máximo 60 mg/dia) durante 1–2 semanas, seguida de desmame rápido em algumas semanas; a suspensão ou o prolongamento dependem da evolução e não são consensuais [14]. Os azóis podem associar-se, sem evidência para uso sistemático, consoante os marcadores, a imagem e a evolução, para reduzir a carga antigénica: o itraconazol é a primeira escolha, habitualmente durante 4–6 meses, com resistências crescentes; o posaconazol em comprimidos gastrorresistentes tem biodisponibilidade mais constante; o voriconazol é limitado pela fotossensibilização grave, com risco de displasia e cancro cutâneo; todos são fora da indicação na FQ e exigem doseamento sérico e verificação de interações, em particular com os moduladores [14]. O PNDS não fixa doses de azóis para esta indicação; por extrapolação a partir da aspergilose, o rótulo norte-americano do itraconazol indica 200–400 mg/dia (doses acima de 200 mg divididas em duas tomas; máximo 400 mg/dia) e o do posaconazol em comprimidos gastrorresistentes 300 mg de 12/12 h no primeiro dia e depois 300 mg uma vez por dia no adulto, ajustados pelos níveis séricos e pelas interações [100, 101]. Como poupadores de corticoides propuseram-se o omalizumab, o mepolizumab, o benralizumab e o dupilumab, fora da indicação e com evidência fraca, mas com bom perfil de segurança e sem a pressão de seleção de resistências dos azóis; o PNDS de 2021 acrescenta a evicção ambiental com apoio de um conselheiro em ambiente interior e, sobretudo em pediatria, a remoção endoscópica de moldes brônquicos [14, 26].

7.3.5 Micobactérias não tuberculosas

A pesquisa específica faz-se pelo menos uma vez por ano, em expetoração espontânea ou induzida (idealmente 2 mL; a zaragatoa faríngea não serve), em laboratório especializado capaz de identificar a espécie e de testar a sensibilidade aos macrólidos, com envio ao centro nacional de referência das estirpes do complexo M. abscessus ou do complexo M. avium isoladas em doentes sob macrólidos prolongados [14]. O complexo M. abscessus (subespécies abscessus, bolletii e massiliense, de morfotipo liso e depois rugoso) é o mais frequente e grave, naturalmente resistente a muitos antibióticos, com formas extrapulmonares sobretudo após transplante; o complexo M. avium (M. avium, M. intracellulare, M. chimaera) é de crescimento lento e também frequente; M. simiae, M. kansasii e M. fortuitum são raros [14]. O diagnóstico de doença segue os critérios conjuntos europeus e norte-americanos, difíceis de aplicar na FQ: compara-se com TC anterior (nódulos, árvore em botão, cavidades) e exigem-se pelo menos duas expetorações positivas ou uma positividade em lavado ou biópsia [14]. À primeira deteção suspendem-se os tratamentos de fundo ativos sobre a micobactéria (azitromicina, tobramicina inalada, linezolida, minociclina, moxifloxacina) para evitar resistências; só se trata a doença confirmada — não nos assintomáticos, em quem os moduladores podem levar à erradicação em um de cada dois casos; rapidamente nos sintomáticos (febre, cavitação); por decisão partilhada nas formas intermédias, tendo em conta a duração (12 meses após negativação das culturas), a toxicidade (alergia, intolerância digestiva, renal ou hepática, ototoxicidade e toxicidade visual) e a recidiva (24–36% aos 5 anos) [14]. Para M. abscessus, sem ensaios clínicos, uma fase intensiva intravenosa de 1–3 meses (imipenem, tigeciclina, amicacina e azitromicina) é seguida de manutenção com azitromicina, clofazimina e outros fármacos segundo o antibiograma, fora da indicação e com doseamentos séricos; a amicacina lipossómica nebulizada reduz a toxicidade auditiva e renal; o imipenem associado a inibidores de beta-lactamases, os micobacteriófagos em multirresistência (após reunião multidisciplinar e com acesso limitado) e a omadaciclina em acesso derrogatório são opções em casos difíceis [14]. O PNDS remete as posologias para a diretriz internacional de 2020, cujas doses diárias de adulto são: amicacina intravenosa 10–15 mg/kg (15–25 mg/kg nos esquemas trissemanais), ajustada por doseamento (vale <5 mg/L; pico 35–45 µg/mL com toma diária), com risco de ototoxicidade permanente em cerca de um terço dos doentes tratados durante 15 semanas; imipenem 500–1 000 mg 2–3 vezes por dia; tigeciclina 25–50 mg 1–2 vezes por dia (de preferência uma vez, pela toxicidade); azitromicina 250–500 mg por dia; clofazimina 100–200 mg por dia; linezolida 600 mg 1–2 vezes por dia; amicacina lipossómica inalada 590 mg por dia; com hemograma, provas hepáticas e bioquímica a cada 1–3 meses sob tratamento oral e semanalmente sob tratamento intravenoso [14, 102]. As doses pediátricas não constam destas fontes e são definidas pelos centros especializados [102].

7.3.6 Vírus respiratórios e vacinação

As medidas gerais de prevenção viral — evitar locais de promiscuidade em período epidémico, preferir modos de guarda não coletivos para os lactentes, evitar beijos e apertos de mão, distância superior a 2 metros de pessoas infetadas, higiene das mãos com solução alcoólica, máscara cirúrgica — são necessárias mas insuficientes, porque a excreção viral pode ser assintomática [14]. A vacina antigripal é anual a partir dos 6 meses, vacinando-se os conviventes dos lactentes mais novos; a vacinação contra a COVID-19 segue as recomendações nacionais [14]. O nirsevimab, anticorpo monoclonal anti-VSR disponível em França desde 2023, recomenda-se a todos os lactentes no primeiro ano de vida durante a época epidémica, em dose única a partir de setembro; para os lactentes com FQ, a HAS validou em setembro de 2025 uma segunda imunoprofilaxia na segunda época, enquanto nos EUA esta se preconiza para crianças com FQ com menos de 19 meses e alto risco (relação peso/estatura abaixo do percentil 10, internamento por exacerbação pulmonar no primeiro ano ou alteração radiológica torácica persistente); o palivizumab fica para quem não recebeu nirsevimab [14]. O rótulo indica 50 mg por via intramuscular abaixo de 5 kg e 100 mg a partir de 5 kg na primeira época, e 200 mg (duas injeções de 100 mg) na segunda época, até aos 24 meses, nas crianças que continuam vulneráveis [103]. As pessoas com FQ e os conviventes devem ter o calendário vacinal completo, com recuperação de atrasos; nas crianças, inclui as vacinas obrigatórias — com a meningocócica (A, C, W, Y e B) obrigatória em França desde 2025 — e a vacina contra o papilomavírus, recuperável até aos 26 anos [14]. A vacina pneumocócica conjugada (13 ou 15 valências) é obrigatória na infância; no adulto, pode propor-se a conjugada de 20 valências, dada a possível mudança da flora sob moduladores, preferindo-a sempre às polissacarídicas não conjugadas (a de 21 valências ainda não tem lugar definido); antes de transplante, todas as vacinas devem ser atualizadas pela equipa de transplante, porque as vivas atenuadas (por exemplo, febre-amarela) deixam de ser possíveis [14]. A recomendação vacinal da HAS validada a 23 de julho de 2026, posterior ao PNDS, prevê o VPC20 nos lactentes (esquema 3+1, aos 2, 4, 6 e 11 meses) e em dose única nas crianças e adolescentes de risco dos 15 meses aos 18 anos, abandonando o VPC13, o VPC15 e o VPP23; nos adultos de risco dos 18 aos 64 anos e em todos os adultos com 65 anos ou mais, o VPC21 é preferencial, em dose única [104].

7.3.7 Higiene e ambiente domésticos

As medidas domésticas, baseadas sobretudo em opinião de peritos, visam reduzir a infeção por P. aeruginosa (e por Achromobacter, S. maltophilia e complexo B. cepacia), por micobactérias e a inalação de esporos de Aspergillus, sem gerar um modo de vida rígido e culpabilizante: higiene frequente das mãos; evitar o contacto físico e manter mais de 2 metros entre doentes (não aplicável à mesma família); máscara cirúrgica nos encontros entre doentes ou em espaços fechados concorridos em pico epidémico, e FFP2 caso a caso [14]. Desaconselham-se jacúzis, banheiras de hidromassagem, piscinas de balneoterapia, águas estagnadas, parques aquáticos interiores e hamames, a limpeza de estábulos, capoeiras ou coelheiras, aquários e terrários, composto e brinquedos de banho com esguicho; as piscinas públicas ou privadas bem mantidas são permitidas [14]. Os sifões desinfetam-se duas vezes por semana (lixívia a 0,5%, preparada com 1 volume de lixívia a 2,6% para 4 volumes de água fria e usada em 24 horas) e descalcificam-se mensalmente; deixa-se correr a água pelo menos 30 segundos antes do duche, desinfeta-se o chuveiro mensalmente, fecha-se a tampa da sanita antes de puxar o autoclismo e mantêm-se as máquinas de lavar com ciclos a alta temperatura; a água da torneira pode beber-se, deixando correr alguns segundos [14]. O material de nebulização, de lavagem nasal e de cinesiterapia desmonta-se e limpa-se após cada uso, desinfeta-se diariamente por via térmica ou química e seca-se antes de guardar [14]. Para a qualidade do ar: arejar duas vezes por dia durante 5–10 minutos, temperatura de 18–20 °C, manutenção semestral da ventilação, limpeza de bolores com lixívia diluída, evitar obras ou escolher produtos pouco emissivos, dispensar perfumes de interior, velas e incenso, limitar plantas, e animais apenas na ausência de alergia [14].

7.3.8 Tratamentos anti-inflamatórios

A inflamação neutrofílica das vias aéreas é precoce, precede os sintomas, agrava-se com as infeções e contribui para as bronquiectasias; os moduladores reduzem os marcadores inflamatórios (leucotrieno B4, interleucina 8) [14]. A azitromicina oral prolongada, com efeito anti-inflamatório e redução do alginato da P. aeruginosa, reduz as exacerbações (evidência de grau A) e é usada em França fora da indicação; discute-se em todas as pessoas com FQ a partir dos 6 anos, qualquer que seja a bacteriologia (exceto infeção por micobactérias), e antes dos 6 anos perante exacerbações repetidas apesar de tratamento otimizado; o benefício de a iniciar ou manter sob moduladores está por determinar [14]. Evita-se com lesão hepática (AST ou ALT >3 vezes o normal ou colestase grave) ou renal grave (creatinina >150 µmol/L ou depuração <40 mL/min/1,73 m²) e recomenda-se eletrocardiograma prévio, embora o prolongamento do QT seja excecional [14]. As posologias propostas são 10 mg/kg numa toma, três vezes por semana, abaixo dos 6 anos; 250 mg três vezes por semana acima dos 6 anos e abaixo de 40 kg; e 500 mg três vezes por semana a partir de 40 kg (alternativas de 250 mg por dia ou em dias alternados), durante pelo menos 6 meses — os ensaios mais longos duraram 12 meses e a duração ótima é desconhecida —, mantendo-se enquanto a evolução clínica, funcional e bacteriológica for favorável; o critério principal de eficácia é o número de exacerbações e a tolerância vigia-se clinicamente (náuseas, diarreia, acufenos, hipoacusia) [14]. Os corticoides sistémicos não têm benefício demonstrado nas exacerbações e os seus efeitos adversos (diabetes, osteoporose, infeções) limitam-nos, salvo na aspergilose broncopulmonar alérgica [14]. Os corticoides inalados indicam-se apenas na asma com atopia pessoal ou familiar ou com hiper-reatividade brônquica, nas doses da asma (a mínima eficaz), não são primeira linha da aspergilose, não exigem vigilância microbiológica adicional e, se usados mais de 6 meses em dose alta com azóis, justificam vigilância do eixo corticotrópico [14]. O ibuprofeno não é recomendado pelo PNDS, pelas doses elevadas necessárias e pelos riscos renais e gástricos [14].

7.3.9 Complicações respiratórias agudas, insuficiência respiratória crónica e transplante

A hemoptise na FQ tem origem arterial brônquica, acompanha-se muitas vezes de exacerbação e justifica contacto urgente com o centro e antibioterapia adaptada à flora crónica — desde um curso oral ambulatório até ao internamento com dupla antibioterapia intravenosa e manutenção de cinesiterapia adaptada —; a angio-TC torácica é o exame de primeira linha para cartografar as artérias brônquicas, a embolização arterial brônquica discute-se perante hemoptise maciça, mal tolerada ou recorrente com VEMS <40% ou sem modulador, o ácido tranexâmico nebulizado pode considerar-se nas hemoptises não maciças e a broncoscopia é desaconselhada [14]. O pneumotórax exige geralmente internamento, antibioterapia e, após drenagem, cinesiterapia especializada se houver encombramento; se a drenagem não bastar, prefere-se a cirurgia pleural toracoscópica com sínfise, evitando o talco, que pode comprometer um futuro transplante [14]. Na insuficiência respiratória aguda, a gasometria é indispensável para avaliar a capnia, porque o pH é muitas vezes normal ou alcalino pela alcalose metabólica da FQ; inicia-se oxigénio, até alto débito; uma necessidade de oxigénio ≥3 L/min é sinal de gravidade major; a ventilação não invasiva indica-se com hipercapnia importante ou acidose, e a necessidade de intubação deve levar a avaliar o transplante [14]. Na doença grave (VEMS <40% estável, internamento em cuidados intensivos ou dispneia de estádio III–IV), procura-se insuficiência respiratória crónica com gasometria, marcha de 6 minutos, oximetria noturna com ou sem capnografia e ecocardiograma; a oxigenoterapia de longa duração indica-se com PaO2 <8 kPa (60 mmHg) ou SpO2 ≤90% em ar ambiente, ou com dessaturação noturna (SpO2 ≤90% durante mais de 10% do registo), e a de deambulação com dessaturação ao esforço, sem limiar recomendado; a ventilação não invasiva em estado estável indica-se na hipercapnia sintomática com PaCO2 ≥7,3 kPa (55 mmHg), ou de 6,7–7,2 kPa (50–54 mmHg) com dessaturação noturna ou com pelo menos dois internamentos anuais por insuficiência respiratória hipercápnica, e pode também ajudar a drenagem; somam-se reabilitação, vacinas, apoio psicológico e cuidados paliativos quando não há projeto de transplante [14]. Os transplantes pulmonares por FQ diminuíram muito desde a terapêutica tripla, mas a referenciação ao centro de transplante continua indicada com VEMS <30% no adulto ou <40% na criança, VEMS <50% com declínio rápido, ou VEMS <40% no adulto ou <50% na criança com pelo menos um dos seguintes: marcha de 6 minutos <400 m, PaCO2 >50 mmHg, hipoxemia em repouso ou ao esforço, hipertensão pulmonar, agravamento nutricional apesar de suporte otimizado, mais de duas exacerbações por ano com antibioterapia intravenosa, hemoptise >240 mL com embolização ou pneumotórax [14]. A avaliação pré-transplante, feita no centro de transplante ou no centro de FQ, procura contraindicações temporárias e absolutas e prepara o doente, seguindo-se discussão multidisciplinar da inscrição; após o transplante, o centro transplantador assume o seguimento geralmente durante dois anos e pode depois partilhá-lo, e o seguimento extrarrespiratório mantém o ritmo dos não transplantados com atenção acrescida ao risco de doença renal por anticalcineurínicos, de diabetes, de cancro, de perda óssea e às questões de peso e imagem corporal [14].

7.3.10 Doença rinossinusal

A doença rinossinusal exige controlos regulares em otorrinolaringologia com nasofibroscopia (edema difuso, pólipos bilaterais, secreções mucopurulentas, sinais faríngeo-laríngeos de rinorreia posterior, inalações ou refluxo) e otoscopia; a TC dos seios é o exame de referência antes de cirurgia ou perante suspeita de mucocelo (cefaleia intensa e persistente, com risco orbitário ou cerebral) e mostra hipoplasias, sobretudo frontais, ou balonamento maxilar com desvio medial dos cornetos; a audiometria tonal é anual nos doentes tratados com aminoglicosídeos [14]. O objetivo é melhorar os sintomas e reduzir o reservatório bacteriano nasal, cujas estirpes partilham frequentemente o genótipo das brônquicas [14]. As lavagens nasais isotónicas são essenciais — no PNDS de 2025, 100–200 mL por fossa nasal no adulto e 10–30 mL na criança, várias vezes por dia; no de 2021, 30–60 mL por fossa uma a duas vezes por dia —, com limpeza regular dos dispositivos; o corticoide nasal atua na componente edematosa, com benefício sobretudo na polipose; com secreções purulentas, colheitas orientam antibióticos tópicos nebulizados com gerador sónico e ponteira nasal (aminoglicosídeos ou polimixinas, duas vezes por dia durante pelo menos 7 dias, por consenso de peritos), tendo a tobramicina nebulizada reduzido a carga bacteriana e melhorado a qualidade de vida num ensaio aleatorizado e as lavagens com tobramicina após cirurgia reduzido a reintervenção a 1 ano; a dornase nasal, fora da indicação, melhorou os sintomas num pequeno ensaio de 23 doentes [14, 26]. Na falência do tratamento médico, a cirurgia endoscópica com drenagem ampla seguida de tratamento multimodal (irrigação e corticoide local durante pelo menos 12 meses, antibiótico local durante 6 meses e antibioterapia intravenosa durante 15 dias) melhora os sintomas e reduz as infeções brônquicas [14]. Com os moduladores, os resultados rinossinusais são marcados e os antibióticos locais e a cirurgia ficam cada vez mais para os doentes refratários ou não tratados; nos transplantados pulmonares, habitualmente sem modulador, uma doença rinossinusal grave e refratária pode justificar discutir o modulador com o centro de transplante [14].

7.4 Tratamento nutricional, digestivo e hepático

A insuficiência pancreática trata-se com terapêutica de substituição enzimática pancreática, dieta hipercalórica e hiperlipídica sob orientação de nutricionista com experiência em FQ, suplementos de vitaminas lipossolúveis, ponderação de suplementos de zinco e, em casos selecionados, gastrostomia; o aleitamento materno é encorajado [2, 7]. Com pancrelipase (Creon®), o rótulo indica 3 000 unidades de lipase (uma cápsula) por 120 mL de leite ou por mamada até aos 12 meses; 1 000 unidades de lipase/kg/refeição entre os 12 meses e os 4 anos; e 500 unidades de lipase/kg/refeição a partir dos 4 anos, com metade da dose nos lanches; não se devem exceder 2 500 unidades de lipase/kg/refeição, 10 000 unidades/kg/dia ou 4 000 unidades/g de gordura ingerida/dia sem investigação adicional, pelo risco de colonopatia fibrosante [105]. O íleo meconial e a DIOS são tratados com laxantes quando não há obstrução completa e com cirurgia quando há obstrução [2]. A doença hepática é orientada por hepatologia com experiência em FQ, recorre ao ácido ursodesoxicólico segundo a fonte brasileira e pode exigir transplante hepático [2, 7]. Na perda de sal, recomenda-se suplementação de sal e reforço hídrico no calor, na humidade e no exercício [2].

O PNDS francês fixa objetivos e práticas pormenorizados. O estado nutricional associa-se à qualidade de vida, à função respiratória e à sobrevida, e o objetivo é evitar tanto a desnutrição como, sob moduladores, o excesso de peso, com recomendações também qualitativas (alimentação saudável e equilibrada) [14]. Medem-se em cada consulta o peso e a estatura (e o perímetro cefálico no lactente), com relação peso/estatura até aos 2 anos e índice de massa corporal (IMC) depois; os alvos são relação peso/estatura acima do percentil 50 antes dos 2 anos, IMC no percentil 50 ou acima até aos 18 anos, tendo em conta a estatura alvo familiar, e no adulto IMC próximo de 22 kg/m² nas mulheres e de 23 kg/m² nos homens; como um IMC normal não exclui desnutrição, avalia-se por vezes a composição corporal (impedância, absorciometria) [14]. A consulta de nutrição especializada é pelo menos semestral na criança e anual no adulto, precedida de registo alimentar de 3 dias, e evita-se a focalização exclusiva no peso, fonte de stress parental e de perturbações alimentares [14]. A insuficiência pancreática exócrina, presente em cerca de 80% dos doentes seguidos em França e na Europa e habitualmente instalada in utero, define-se por elastase fecal ≤200 µg/g, doseada ao diagnóstico e, se normal, repetida regularmente — idealmente todos os anos — ou perante sintomas [14].

No lactente rastreado, encoraja-se o aleitamento materno ou, na sua falta, fórmulas habituais; após íleo meconial ou resseção intestinal preferem-se hidrolisados proteicos ou fórmulas de aminoácidos; inicia-se cedo suplemento de cloreto de sódio de 1–2 mmol/kg/dia, mesmo com aleitamento materno, aumentado com febre, calor, vómitos, diarreia, exacerbação ou taquipneia; os extratos pancreáticos iniciam-se rapidamente e ajustam-se ao crescimento e aos sinais de má digestão, podendo exceder as doses da autorização; as vitaminas lipossolúveis prescrevem-se desde o diagnóstico e ajustam-se por doseamentos 3–6 meses após o início ou após mudanças de dose, e depois pelo menos anualmente, com alvo de 25-hidroxivitamina D de 20–50 ng/mL; a diversificação faz-se aos 4–6 meses, com sal enquanto não houver modulador eficaz; o enriquecimento calórico é equilibrado; e faz-se avaliação nutricional biológica entre os 3 e os 6 meses, ao 1 ano e aos 2 anos [14]. A partir dos 2 anos, a dieta é hipercalórica apenas se os objetivos de crescimento não forem atingidos, com suplementos de vitaminas, sal (habitualmente 1–2 mmol/kg/dia) e oligoelementos se necessário, e um inibidor da bomba de protões pode ajudar se os sinais de má digestão persistirem apesar dos extratos [14]. Perante degradação nutricional, procuram-se perturbações alimentares, agravamento respiratório, diabetes (a partir dos 10 anos) e outras causas; propõem-se suplementos orais e discute-se nutrição entérica por sonda nasogástrica ou gastrostomia na criança com relação peso/estatura <85% após falência das medidas anteriores, ficando a nutrição parentérica para lactentes com incompetência digestiva após cirurgia por íleo meconial ou para falências da entérica, sobretudo em programa pré-transplante [14].

Antes de iniciar um modulador, sobretudo o elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, dá-se educação dietética (toma com refeição com gordura suficiente sem excesso, alimentação equilibrada, redução habitual do sal, prevenção do ganho ponderal excessivo e das suas consequências cardiovasculares); depois, o seguimento nutricional é mais próximo, a elastase fecal controla-se regularmente pela possível melhoria da absorção, as vitaminas A, D e E doseiam-se 3–6 meses após o início ou mudanças de dose, e o sal guia-se pela prova do suor e pelo ionograma urinário, podendo reduzir-se ou suspender-se se o cloro normalizar [14]. O excesso de peso define-se na criança com mais de 2 anos por IMC entre os percentis 85 e 94,9 e a obesidade por IMC ≥ percentil 95, e no adulto por IMC de 25–29,9 e ≥30 kg/m²; a prevenção começa antes dos moduladores, e as recomendações deixaram de ser centradas na dieta hipercalórica e hiperlipídica [14].

O PNDS indica as doses de extratos pancreáticos na tabela seguinte e considera que a dose máxima de 10 000 unidades de lipase/kg/dia, derivada de casos antigos de colonopatia fibrosante, pode ser ultrapassada quando necessário para controlar a insuficiência pancreática, dada a raridade da complicação — posição que diverge dos limites do rótulo (secção 7.9) [14, 105]. A repartição das tomas cobre as 24 horas; com nutrição entérica noturna, o extrato dá-se imediatamente antes e durante a noite se o doente acordar; sob moduladores, a insuficiência pancreática persiste geralmente, exceto em alguns lactentes tratados muito cedo (ou expostos in utero), e as doses ajustam-se aos sintomas e aos marcadores de carência vitamínica, sendo por vezes necessário fracionar as tomas [14].

Entre as complicações digestivas, o refluxo gastroesofágico ácido trata-se com medidas higiénico-dietéticas e inibidores da bomba de protões; se atípico, refratário, grave ou antes de transplante pulmonar, justifica endoscopia digestiva alta e pH-impedanciometria, com cirurgia antirrefluxo como recurso [14]. A obstipação, frequente e subestimada, é um diagnóstico clínico e trata-se com hidratação e laxantes osmóticos prolongados [14]. O íleo meconial trata-se com clisteres hiperosmolares e, se falharem, cirurgia [14]. A síndrome de obstrução intestinal distal, própria da FQ, tem como fatores de risco genótipo grave, insuficiência pancreática, desidratação, má absorção lipídica mal controlada, íleo meconial ou episódio prévio, transplante e diabetes; só se afirma após exclusão de causa cirúrgica em meio hospitalar especializado e trata-se com hidratação, analgesia e solução de polietilenoglicol ou clister hiperosmolar de diatrizoato (gastrografina), com abordagem cirúrgica se a oclusão for completa [14]. Na colite por C. difficile, a fidaxomicina oral é a primeira linha (no adulto, 200 mg de 12/12 h durante 10 dias, segundo o rótulo), e o bezlotoxumab ou o transplante fecal podem prevenir recorrências após parecer especializado [14, 106]. A disbiose responde à adaptação dos extratos e da dieta, com papel incerto dos probióticos; o prolapso retal à redução manual, a medidas higiénico-dietéticas e ao ajuste dos extratos, sendo a esclerose excecional; o mucocelo apendicular é cirúrgico, mas um apêndice aumentado e retencionista sem clínica não exige cirurgia; a litíase biliar trata-se como fora da FQ (colecistectomia, colangiopancreatografia retrógrada endoscópica); a pancreatite aguda é tratada no hospital com parecer especializado, e os moduladores reduziriam a recorrência nos doentes com suficiência pancreática [14]. A pancreatite aguda ligada ao CFTR fora da FQ trata-se como qualquer pancreatite aguda, com atenção especial à hidratação intravenosa, e a insuficiência pancreática das AL-CFTR (elastase <200 µg/g; esteatorreia >6 g/24 h com 100 g de gordura por dia durante 3 dias indica insuficiência já grave) trata-se com extratos a cada refeição, vitaminas A, D, E e K e correção de défices de zinco ou de vitamina B12 [26].

Para o fígado, o rastreio sistemático faz-se dos 3 aos 18 anos com bioquímica, ecografia e elastografia regular; no adulto sem doença hepática suspeita antes dos 20 anos não se recomenda rastreio anual sistemático (secção 7.9) [14]. O ácido ursodesoxicólico não demonstrou benefício e não deve ser prescrito sistematicamente perante alterações das provas hepáticas, podendo usar-se fora da indicação — posição que diverge da fonte brasileira (secção 7.9) [7, 14]. A hipertensão portal trata-se como sem FQ, com bloqueador beta não cardiosseletivo em primeira linha ou laqueação endoscópica de varizes em primeira ou segunda linha, mais fáceis de aplicar com a melhoria respiratória sob moduladores; o transplante hepático segue as indicações gerais (insuficiência hepatocelular ou hipertensão portal sintomática refratária), decidindo-se caso a caso em reunião multidisciplinar entre transplante hepático isolado, hepatopulmonar ou pulmonar isolado, e nos transplantados pulmonares a hipertensão portal pode tornar-se sintomática (cirurgia abdominal, gravidez, agravamento renal) [14].

7.5 Diabetes, osso, fertilidade e saúde mental

A CFRD é tratada por endocrinologia familiarizada com esta entidade, com monitorização glicémica e insulinoterapia [2, 7]. Nos homens, a procriação medicamente assistida envolve avaliação urológica, aspiração microcirúrgica de espermatozoides do epidídimo ou biópsia testicular com extração de espermatozoides, seguidas de fertilização in vitro com injeção intracitoplasmática de espermatozoide, porque a concentração espermática é geralmente demasiado baixa para inseminação intrauterina; a parceira terá de realizar os procedimentos da fertilização in vitro independentemente da sua fertilidade [2, 50]. Nas mulheres, a infertilidade pode ser tratada por várias técnicas, sendo a fertilização in vitro a mais usada; não há diretrizes estabelecidas sobre a modalidade a preferir [2]. A ansiedade e a depressão são tratadas com psicoterapia e farmacoterapia adequadas à idade [2].

O PNDS francês adota a definição de CFRD da American Diabetes Association e da Pediatric Endocrine Society (2022): glicemia ocasional ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L) com sintomas (poliúria, polidipsia); sob nutrição entérica, ≥200 mg/dL durante ou após a alimentação em dois dias seguidos; glicemia às 2 horas da prova de tolerância oral à glicose ≥200 mg/dL; glicemia em jejum ≥126 mg/dL (7,0 mmol/L); ou hemoglobina glicada ≥6,5% (48 mmol/mol) [14]. As alterações da tolerância à glicose formam um contínuo desde a infância — glicemia de jejum moderadamente elevada (110–125 mg/dL), intolerância (2 horas entre 140 e 199 mg/dL), glicemia à 1 hora ≥200 mg/dL com valores de jejum e 2 horas normais — e afetam a função respiratória, a nutrição e o crescimento antes da diabetes, quase sempre sem sintomas [14]. O rastreio de referência é a prova oral anual a partir dos 10 anos (1,75 g/kg de glicose anidra, máximo 75 g, em 250–300 mL de água em menos de 5 minutos, após jejum ≥8 horas, com glicemias em jejum e às 2 horas e opcional à 1 hora, eventualmente com insulina ou péptido C), e antes dos 10 anos em situações graves (doença pulmonar grave, declínio rápido, dependência de antibióticos, atraso de crescimento, desnutrição); a prova anual é pouco reprodutível e pesada, e uma hemoglobina glicada <5,5% (5,8% em alguns estudos) poderia dispensá-la nos adultos estáveis (secção 7.9) [14]. A medição contínua da glicose durante 2 semanas deteta precocemente picos de 140–200 mg/dL ou superiores; o limiar de 140 mg/dL (7,8 mmol/L) define a hiperglicemia na FQ e os picos >200 mg/dL predizem diabetes ou intolerância a 2 anos; analisam-se a glicose média, o tempo acima de 140 mg/dL, entre 70 e 140 mg/dL e abaixo de 70 mg/dL, o número de picos acima de 140 e de 200 mg/dL e a área sob a curva acima de 140 mg/dL [14]. O rastreio mantém-se sob moduladores, recorrendo-se à hemoglobina glicada ou à medição contínua se a prova oral não for possível [14]. O tratamento começa pela dieta, adaptada ao peso — alimentos de índice glicémico baixo, restrição de açúcares rápidos no excesso de peso, dieta hipercalórica nos não respondedores aos moduladores — e pelo exercício de endurance; na diabetes, a insulina é o tratamento de referência (basal, rápida às refeições, basal-bólus ou bomba, com sistemas semiautomáticos de administração), não havendo dados para os antidiabéticos não insulínicos (agonistas do recetor do GLP-1 e inibidores do SGLT2 em estudo); os moduladores melhoram o controlo e reduzem as doses de insulina, sem reverter a diabetes [14]. A hemoglobina glicada mede-se trimestralmente, procuram-se as complicações microvasculares (oftalmológicas e renais, com microalbuminúria) e cardiovasculares, e o seguimento com diabetologia é trimestral [14].

No osso e no crescimento, a idade óssea avalia-se a partir dos 8 anos e anualmente se houver atraso de crescimento; o desenvolvimento pubertário avalia-se pelo menos duas vezes por ano antes e durante a puberdade, e o atraso pubertário (sem botão mamário aos 12 anos na rapariga ou sem aumento testicular depois dos 13 anos no rapaz) justifica endocrinologia pediátrica; a hormona de crescimento discute-se no atraso grave [14]. A densitometria (corpo inteiro sem crânio e coluna lombar; Z-score antes dos 20 anos, nas mulheres pré-menopáusicas e nos homens com menos de 50 anos; T-score só depois dos 20 anos) faz-se a partir dos 8 anos e repete-se cada 2–5 anos se o Z-score for > −1, cada 2 anos entre −1 e −2 e anualmente abaixo de −2, após fratura de baixo impacto, com fatores de risco ou antes de tratamento; a tabela de vigilância anexa ao PNDS situa o início aos 10 anos (secção 7.9) [14]. O balanço fosfocálcico anual inclui 25-hidroxivitamina D, paratormona, cálcio, fósforo e calciúria; a 25-hidroxivitamina D deve estar acima de 20 ng/mL (50 nmol/L) e idealmente de 30 ng/mL (75 nmol/L), sobretudo antes dos 5 anos, na puberdade, no adulto jovem e nos transplantados; procuram-se fraturas vertebrais em radiografia de perfil ou em reconstruções de TC se o Z-score for < −2 com dorsalgia ou perda de estatura [14]. A prevenção atua sobre o sedentarismo, o défice de vitamina D, o balanço cálcico negativo, o atraso pubertário e o hipogonadismo (substituição hormonal após parecer especializado) e as comorbilidades, com exercício com carga [14]. A vitamina D3 dá-se em bólus de 100 000 UI cada 3–6 meses ou diariamente, começando por 1 000–2 000 UI/dia no lactente e 1 000–5 000 UI/dia depois; a vitamina K dá-se diariamente, começando por 0,5–2 mg/dia no lactente e 1–10 mg/dia na criança mais velha [14]. Os bifosfonatos decidem-se com perito, com densitometria antes e aos 6 meses, contraceção eficaz na mulher jovem e vigilância do refluxo e da osteonecrose da mandíbula, e reservam-se, na criança, para Z-score < −2 com fratura de baixo impacto ou fratura vertebral, transplante previsto ou realizado, ou corticoterapia sistémica contínua ≥3 meses; no adulto, para fratura de baixo impacto, Z-score < −2 com perda óssea >4% por ano apesar de tratamento adequado, ou Z-score < −1,5 com transplante ou corticoterapia sistémica contínua ≥3 meses; o denosumab, o bazedoxifeno e a teriparatida discutem-se após parecer especializado [14].

A incontinência urinária previne-se escolhendo técnicas de cinesiterapia como a drenagem autogénica em vez da tosse forçada, adaptando o desporto e tratando a obstipação; procura-se ativamente, confirma-se por urodinâmica e trata-se com reeducação do pavimento pélvico em primeira linha e, na mulher, com bandas suburetrais em segunda linha, mesmo em nulíparas; na bexiga hiperativa, a neuromodulação do nervo tibial posterior precede os anticolinérgicos, não recomendados de início; a incontinência anal previne-se melhorando o trânsito e corrigindo a insuficiência pancreática [14]. Na litíase renal, além do tratamento urológico, analisam-se o cálculo e os fatores metabólicos; na doença renal crónica, vigiam-se a função renal, a pressão arterial e a proteinúria, lembrando que a creatinina sobrestima a função no doente desnutrido e que pode ser necessária uma medição com traçador exógeno, por exemplo antes de transplante [14]. O risco cardiovascular vigia-se pela história familiar, pela pressão arterial, pelo IMC, pela atividade física e pelo tabagismo, eventualmente com eletrocardiograma e ecocardiograma; o perfil lipídico, antes anual só com fatores de risco, deve alargar-se a todos os doentes sob moduladores, e as estatinas decidem-se caso a caso, como na prevenção primária [14].

Recomenda-se seguimento ginecológico regular e contraceção a todas as mulheres que não desejem engravidar, escolhida conforme as contraindicações e as interações: com o lumacaftor/ivacaftor, indutor enzimático, a contraceção hormonal não é recomendada; o ivacaftor isolado, o tezacaftor/ivacaftor, o elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor e o vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor não são indutores e permitem-na, e a contraceção de emergência é possível [14]. Os moduladores, sobretudo o ivacaftor e a terapêutica tripla, melhoram a fertilidade feminina e expõem a gravidezes não planeadas, pelo que a informação sobre contraceção deve começar na adolescência; na infertilidade feminina propõe-se procriação assistida (fertilização in vitro ou inseminação intrauterina), e no casal discutem-se todas as vias para a parentalidade, incluindo a adoção [14]. A infertilidade masculina, quase constante, confirma-se por espermograma e ultrapassa-se com colheita cirúrgica de espermatozoides (epididimária, sob anestesia geral, nas AL-CFTR) e injeção intracitoplasmática; os moduladores não restauram a fertilidade masculina [14, 26].

No plano psicológico, o acompanhamento integra o percurso, com atenção especial às complicações, ao aumento da carga de cuidados e às etapas de vida (escola, adolescência, transição, parentalidade, envelhecimento, transplante) [14]. O rastreio anual com autoquestionários a partir dos 12 anos usa o PHQ-9 (depressão; avaliação clínica se >9) e o GAD-7 (ansiedade; se >7), com avaliação rápida se o item 9 do PHQ-9, sobre ideação suicida, for ≥1 [14]. A depressão ou a ansiedade moderadas tratam-se primeiro com psicoterapia; nos psicofármacos aplicam-se as recomendações gerais, com atenção às interações (o lumacaftor reduz a eficácia do citalopram, do escitalopram e da sertralina; a linezolida está contraindicada com serotoninérgicos), ao prolongamento do QT com citalopram ou escitalopram associados a alterações eletrolíticas ou a macrólidos, à absorção alterada (com doseamentos séricos possíveis) e à tolerância (peso, sexualidade, fígado) [14].

7.6 Vigilância

A vigilância proposta pelos PNDS franceses, com idades, intervalos, limiares de ação e comparação com estas recomendações, está na secção 11 [14, 26].

7.7 Gravidez

As mulheres com FQ toleram geralmente bem a gravidez; os principais preditores do desfecho são a gravidade da doença pulmonar e o estado nutricional, e as mulheres com CFRD e VEMS <50% devem ponderar a gravidez com cautela [2]. Numa série de 48 gravidezes em 41 mulheres (1998–2011), houve dois abortos espontâneos, a mediana do percentil de peso ao nascer foi 31,9, 52,1% das mulheres tinham insuficiência pancreática e 35,4% necessitaram de insulina; as mulheres com VEMS <60% tiveram parto mais precoce e mais cesarianas, três das sete com VEMS <40% morreram nos 18 meses após o parto e quatro das oito com VEMS de 40–50% morreram entre 2 e 8 anos após o parto [10, 107]. Recomenda-se oferecer o estudo do CFTR ao parceiro, referenciar ao especialista de FQ para avaliar a reserva respiratória, rastrear a diabetes gestacional em cada trimestre (a insulina é o fármaco de primeira linha), rever o potencial teratogénico dos fármacos — em particular a vitamina A em dose supraterapêutica — e manter suplementação de ferro e folato como na população geral [2, 10]. Os dados humanos sobre moduladores na gravidez limitam-se a relatos de casos e inquéritos; a decisão de manter o tratamento deve ser discutida com o especialista, e um consenso Delphi internacional de 2026, endossado pela ECFS, recomenda seguimento das crianças expostas in utero ou pelo leite materno, incluindo provas hepáticas, rastreio de cataratas e estratégias para reduzir falsos negativos no rastreio neonatal [2]. O modo de parto segue as indicações obstétricas, sendo o parto vaginal o mais frequente [2].

O PNDS francês pormenoriza o percurso. O desejo de gravidez aborda-se em consulta e programa-se numa avaliação pré-concecional conjunta do centro de FQ e da obstetrícia: IMC >22 kg/m², diabetes equilibrada, tratamento de fundo otimizado para reduzir as exacerbações, controlo das vitaminas lipossolúveis — com vigilância apertada da vitamina A se a dose exceder 10 000 UI/dia ou mudar — e revisão dos fármacos para manter apenas os compatíveis, com informação sobre riscos e benefícios materno-fetais [14]. Para o casal em que pelo menos um membro tem FQ, propõe-se aconselhamento genético com sequenciação completa do CFTR do parceiro por sequenciação de nova geração e, se este tiver uma variante, apresentam-se as opções de procriação assistida (doação de gâmetas, diagnóstico pré-implantação) e o diagnóstico pré-natal [14]. Durante a gravidez mantêm-se os mucoativos inalados, os extratos pancreáticos e as vitaminas, e, se o estado materno o justificar, os antibióticos inalados e a azitromicina; uma exposição fetal a fármaco potencialmente deletério e insubstituível exige vigilância específica e informação da neonatologia [14]. A decisão de suspender um modulador deve ser ponderada, porque foram descritos agravamento clínico rápido e morte após a suspensão; os moduladores atravessam a placenta e são doseáveis no sangue do cordão e no feto, os estudos animais são tranquilizadores quanto a malformações e os casos, coortes retrospetivas e dados de farmacovigilância não sugerem excesso de risco malformativo em qualquer fase da gravidez [14]. O seguimento inclui vigilância obstétrica segundo as recomendações nacionais, intensificada conforme os riscos, consulta mensal no centro de FQ, rastreio da diabetes gestacional por prova de sobrecarga — diagnosticada com glicemia em jejum ≥92 mg/dL (5,1 mmol/L), à 1 hora ≥180 mg/dL (10,0 mmol/L) ou às 2 horas ≥153 mg/dL (8,5 mmol/L) — e tratada com insulina em primeira linha, vigilância do peso e das vitaminas, das comorbilidades e reforço ecográfico se houver fatores de risco, como diabetes prévia desequilibrada [14]. O modo de parto decide-se colegialmente (grávida, anestesista, obstetra e médico de FQ); favorece-se a via vaginal, com indução discutível segundo as comorbilidades, a distância e a tolerância respiratória, objetivo de pelo menos 39 semanas, uso de prostaglandinas condicionado pela hiper-reatividade brônquica e duração dos esforços expulsivos segundo a tolerância [14]. O aleitamento materno encoraja-se se desejado, considerando o gasto energético e a compatibilidade dos fármacos; os moduladores passam para o leite em proporção muito baixa, e no recém-nascido foram descritas citólise hepática inconstante, por vezes com subida da bilirrubina, geralmente resolutiva, e casos muito raros de cataratas congénitas [14]. Após o parto, recomenda-se reavaliação precoce no centro de FQ e consulta pós-natal com contraceção [14]. No recém-nascido exposto in utero que tenha FQ, o IRT pode ser falsamente negativo, pelo que se contacta o centro regional de rastreio; para os expostos, enquanto decorre o estudo prospetivo MAYFLOWER, um parecer de peritos propõe análises na primeira semana (provas hepáticas, bilirrubina, vitamina A, tempo de protrombina), repetidas se a amamentação continuar, e um seguimento até aos 24 meses descrito na secção 11 [14].

7.8 Situação regulamentar comparada, extrapolação e uso fora de indicação

A hierarquia da informação regulamentar deve ser respeitada. Um parecer favorável do CHMP não é uma autorização — esta resulta da decisão da Comissão Europeia —, e uma autorização da FDA ou da Comissão Europeia não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país: em Portugal, a autorização centralizada é válida, mas o financiamento hospitalar depende da avaliação do INFARMED, e no Brasil o registo pela ANVISA antecede a incorporação no SUS após avaliação pela CONITEC, como ilustram os intervalos descritos na secção 9 [25, 108]. Os anúncios de submissões, de resultados preliminares e de comparticipação provêm de comunicados do promotor e não equivalem a decisões regulamentares [79, 87].

Em França, o ivacaftor foi disponibilizado em 2012 por autorização temporária de utilização para os raros doentes com p.Gly551Asp; em julho de 2025 estavam comercializados quatro moduladores — ivacaftor, lumacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor e elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor —, e o vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor tinha autorização europeia a partir dos 6 anos; o acesso abaixo das idades autorizadas em situações críticas e a terapêutica fetal seguem o circuito descrito na secção 7.2.4 [14].

É também necessário distinguir extrapolação de evidência de uso fora de indicação. A extrapolação é um juízo científico — por exemplo, inferir benefício clínico numa variante rara a partir da resposta num ensaio in vitro, ou numa criança a partir da exposição farmacocinética e do cloro no suor —, ao passo que o uso fora de indicação é uma condição definida pelo texto do rótulo, pela idade e pela jurisdição. Assim, a mesma prescrição pode estar dentro da indicação nos EUA e fora dela na UE (ivacaftor em monoterapia numa variante responsiva in vitro que não conste da lista europeia; tezacaftor/ivacaftor sem alelo p.Phe508del) [22, 25, 77]. Os moduladores triplos abaixo dos 2 anos (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) e dos 6 anos (vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor) estão fora de indicação em ambas as jurisdições, embora existam dados de ensaios [23–25, 86]. Nas CFTR-RD e na CRMS/CFSPID, o uso é fora de indicação, porque os rótulos se referem ao tratamento da FQ e, nos EUA, os rótulos dos moduladores triplos exigem expressamente um diagnóstico clínico de FQ [23, 24, 56]. Na gravidez e na amamentação os rótulos não contraindicam o uso, mas os dados humanos são limitados a relatos e inquéritos, pelo que a manutenção do tratamento é uma decisão individual partilhada (secção 7.7) [2, 23]. As doses dos moduladores indicadas são as dos rótulos, e as dos tratamentos não moduladores as dos PNDS franceses, com os rótulos como comparação (secção 7.9); as doses experimentais de ensaios em idades não autorizadas não devem ser transpostas para a prática.

7.9 Divergências entre os PNDS franceses e outras fontes

Os dois PNDS da HAS (mucoviscidose, 2025; afeções ligadas ou associadas ao CFTR, 2021) coincidem no essencial com as normas da ECFS, as diretrizes da CFF e o GeneReviews, mas divergem em pontos concretos, resumidos na tabela. Em matéria de doses, a referência é a diretriz e o rótulo serve de comparação; as diferenças entre fontes descrevem práticas e populações distintas e não autorizam a combinação de limites de fontes diferentes.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Riscos de recorrência

A FQ é autossómica recessiva: quando ambos os pais são heterozigotos, cada irmão de um doente tem 25% de risco de ser afetado, 50% de ser heterozigoto e 25% de não herdar nenhuma variante [2, 7, 10]. Recomenda-se o estudo molecular dos pais para confirmar a heterozigotia e permitir uma estimativa fiável; se apenas um dos pais for portador, com filiação confirmada, deve considerar-se uma variante de novo no probando ou mosaicismo parental pós-zigótico, e a aparente homozigotia pode traduzir uma deleção não detetada por sequenciação ou isodissomia uniparental [2]. Assumindo ausência de consanguinidade e de história familiar no parceiro e uma frequência de portadores de 1/23, os riscos para a descendência são: filho de irmão saudável de um doente, 2/3 × 1/23 × 1/4 = 1/138; filho de tio, tia ou meio-irmão de um doente, 1/2 × 1/23 × 1/4 = 1/184; filho de pessoa com FQ, 1 × 1/23 × 1/2 = 1/46 — estimativas que se modificam substancialmente após o estudo do familiar e do parceiro [10]. Se o parceiro de uma pessoa com FQ for heterozigoto, o risco de descendência afetada é de 50% [2]. Os irmãos dos pais do probando têm 50% de risco de serem portadores [2].

8.2 Estudo de portadores e rastreio populacional

Após o diagnóstico de um caso índice, oferece-se o estudo aos pais e, depois, o rastreio em cascata à família alargada; quando um familiar se revela portador, oferece-se ao seu parceiro o rastreio populacional, e o estudo de portador em crianças é habitualmente adiado até cerca dos 16 anos, idade em que podem participar na decisão [10, 16]. O ACMG inclui a FQ entre as doenças para as quais o rastreio alargado de portadores deve ser oferecido a todas as grávidas e a quem planeia uma gravidez; a FQ foi a primeira doença para a qual se recomendou rastreio pan-étnico [109]. Em 2023, o ACMG atualizou o painel nuclear para 100 variantes patogénicas de CFTR para rastreio pan-étnico dirigido, admitindo o estudo completo do gene, sobretudo em pessoas de ascendência não norte-europeia [2, 110]. A National Society of Genetic Counselors recomenda a sequenciação em vez da genotipagem dirigida, dadas as limitações de deteção desta última [2]. Os homens com CBAVD têm risco de descendência com FQ clássica ou não clássica, porque um dos alelos é frequentemente grave; deve oferecer-se o estudo do CFTR à parceira antes da procriação medicamente assistida [50].

Em França, o estudo genético dos pais faz-se o mais cedo possível após o diagnóstico, para confirmar a homozigotia ou a heterozigotia composta, preparar um projeto parental futuro e orientar o estudo dos familiares adultos; propõe-se também aos cônjuges de doentes e de portadores, mas só as variantes causadoras de FQ ou de largo espetro fenotípico entram na discussão de diagnóstico pré-natal, pré-implantação ou interrupção médica da gravidez [14]. Quando o rastreio neonatal identifica um recém-nascido heterozigoto não afetado, propõe-se aos pais a pesquisa da variante para identificar o progenitor portador, e no progenitor não portador pesquisam-se pelo menos as variantes mais frequentes, conforme a origem geográfica [14]. Toda a prescrição genética decorrente do diagnóstico (pais, familiares adultos, cônjuges) faz-se em consulta de aconselhamento genético, distinta do momento do anúncio, por médico formado ou conselheiro genético, seguida de relatório escrito ao doente adulto ou aos pais e, se aplicável, ao médico que referenciou; as dificuldades de interpretação de uma variante de significado incerto devem ser explicadas [14]. A lei francesa obriga o doente, os pais de um doente menor e qualquer adulto portador de pelo menos uma variante causadora de FQ a informar os familiares, razoavelmente até aos primos em segundo grau, do risco de transmissão e da possibilidade de o precisar por teste genético; quem não o quiser fazer pode pedir ao médico que informe os familiares da existência de uma informação que lhes diz respeito (Lei de bioética n.º 2021-1017 e Decreto n.º 2023-1426) [14, 26].

8.3 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Conhecidas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal faz-se por biópsia das vilosidades coriónicas às 11 semanas e o diagnóstico genético pré-implantação é possível; quando apenas uma ou nenhuma variante é conhecida, mas o diagnóstico de FQ é seguro e a paternidade certa, podem usar-se estudos de ligação [2, 10]. O teste pré-natal não invasivo para o alelo paterno, onde disponível, pode reduzir para metade a necessidade de biópsia das vilosidades, e o teste não invasivo para FQ é cada vez mais utilizado [2, 10]. Os irmãos mais novos de uma criança recém-diagnosticada devem fazer prova do suor e, se as variantes familiares forem conhecidas, estudo molecular, para iniciar o tratamento o mais cedo possível [2, 10].

O PNDS francês sublinha que, apesar dos moduladores, o diagnóstico pré-natal e pré-implantação continuam pertinentes em 2025, porque a FQ permanece uma doença potencialmente grave sem tratamento curativo, e que o aconselhamento deve assegurar que a informação sobre as novas possibilidades terapêuticas foi dada, com referenciação ao centro de FQ se necessário [14]. Nos irmãos menores assintomáticos de um doente, propõe-se a prova do suor; o teste genético não se propõe se o cloro for <30 mmol/L, exceto se a família tiver c.3718-2477C>T ou outra variante causadora de FQ ou de largo espetro associada a cloro falsamente normal — posição que difere da do GeneReviews, que propõe o estudo molecular quando as variantes familiares são conhecidas, e que evita determinar o estado de portador em menores (secção 7.9) [2, 14].

8.4 Intestino hiperecogénico fetal

O intestino hiperecogénico, com ecogenicidade igual à das cristas ilíacas, é detetado em cerca de 0,8% das gravidezes no segundo ou terceiro trimestre e associa-se a aneuploidia (3–5%, menos com rastreio de trissomia 21 de baixo risco), FQ (cerca de 3%), infeção por citomegalovírus (2–3%), anomalia do tubo digestivo (cerca de 3%) e desfecho adverso como restrição de crescimento ou morte fetal (7–10%) [39]. No estudo colaborativo francês de 682 fetos, 65,5% tiveram desfecho normal, 3,5% anomalia cromossómica, 3% FQ e 2,8% infeção viral [39, 111]. O GeneReviews refere um risco de FQ de 0,5% a 9,9% com intestino hiperecogénico, e um risco 16 vezes superior quando a não visualização da vesícula biliar se associa a outras anomalias [2]. A abordagem inclui o estudo de portador nos pais e serologias de infeção congénita [39]. Se ambos os pais forem portadores, o risco fetal é muito elevado e pode confirmar-se por amniocentese ou biópsia placentária ou, mantendo-se a gravidez, em sangue do cordão. Se apenas um progenitor for portador, Muller e colaboradores encontraram FQ em 11% dos fetos com uma variante e intestino hiperecogénico; aplicando o teorema de Bayes, o risco é de cerca de 16,7% quando a variante foi identificada em amostra fetal e de cerca de 9,5% quando não existe amostra fetal [39, 112].

8.5 Gestão do risco em CFTR-RD e CRMS/CFSPID

O aconselhamento nas CFTR-RD enfrenta variabilidade fenotípica, evolução a longo prazo desconhecida e questões ligadas ao estudo do CFTR e à interrupção da gravidez, temas tratados especificamente nas normas da ECFS de 2024 [56]. Nas famílias com CRMS/CFSPID, a comunicação deve explicar a incerteza diagnóstica e a necessidade de seguimento, conforme a diretriz da CFF de 2024 [55].

Nas AL-CFTR, o aconselhamento informa sobre o risco de o casal ter um filho com FQ, acompanha de forma não diretiva as escolhas reprodutivas e sensibiliza os portadores de uma variante causadora de FQ ou de consequência variável para a transmissão da informação aos familiares adultos; a pesquisa de variantes CFTR-RD em familiares adultos assintomáticos não se justifica em geral [26]. Um doente com AL-CFTR portador de variante causadora de FQ ou de consequência variável deve propor o estudo do CFTR ao cônjuge, e se ambos tiverem variantes desses tipos discutem-se o diagnóstico pré-natal, invasivo ou não invasivo, e o pré-implantação, à luz das correlações genótipo-fenótipo [26]. Para os pais de uma criança com diagnóstico não concluído, o aconselhamento explica os resultados do filho e prescreve o estudo dos pais, para confirmar a fase das variantes e identificar o progenitor portador de variante causadora de FQ ou de consequência variável, o que condiciona a informação aos familiares; o momento do aconselhamento é distinto do anúncio, e a informação deve explicar as incertezas, as evoluções possíveis, os sinais de alerta e a razão do seguimento partilhado entre o centro de FQ e o médico assistente [26]. Os pais devem saber que os sintomas podem surgir só na adolescência ou na idade adulta e que, no rapaz, existe risco de infertilidade por CBAVD, que pode exigir procriação medicamente assistida [26].

8.6 Redes de referência e associações de doentes

Na União Europeia, a FQ e as bronquiectasias integram as redes clínicas nucleares da Rede Europeia de Referência para doenças respiratórias raras (ERN-LUNG), que permite a discussão de casos complexos entre centros, o acesso a cuidados transfronteiriços e a participação de representantes de doentes [113]. O registo de doentes da ECFS reúne dados nacionais europeus e é a fonte comparativa para a epidemiologia e os resultados na Europa [114]. Entre as organizações de doentes contam-se a federação europeia CF Europe, a Associação Nacional de Fibrose Quística (ANFQ) em Portugal e o Instituto Unidos pela Vida no Brasil; nos EUA, a Cystic Fibrosis Foundation mantém o registo de doentes e a rede de centros acreditados [2, 115]. O encaminhamento para estas estruturas complementa, e não substitui, o seguimento num centro especializado de FQ.

Em França, a rede de cuidados assenta nos 47 CRCM, no centro de referência coordenador do Hospital Cochin e na filière MUCO-CFTR (https://muco-cftr.fr), que mantém um sítio de educação terapêutica (GETHEM) [14]. Existem duas associações nacionais complementares: a Vaincre la Mucoviscidose (VLM), única associação acreditada a nível nacional para representar os utentes, responsável pelo Registo Francês da Mucoviscidose, que financia investigação e postos nas equipas, forma profissionais (nomeadamente fisioterapeutas), apoia as famílias nas prestações sociais (subsídios de deficiência para adultos e crianças), com ajudas financeiras, acompanhamento profissional e apoio entre pares, e participa nas instâncias europeias; e a Association Grégory Lemarchal (AGL), que financia investigação (sobretudo em infeção e transplante), renova instalações dos centros, concede ajudas às famílias e mantém desde 2021 a Maison Grégory Lemarchal, que acolhe adultos transplantados ou sob novos tratamentos em semanas de acompanhamento de projetos de vida; ambas promovem a doação de órgãos [14].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

A FQ ocorre em todas as ascendências, mas a sua frequência e o espetro alélico variam de forma marcada [2, 10]. Nas populações de ascendência europeia, a incidência é de 1:2 000 a 1:4 000 nascimentos (1:2 500 no Reino Unido), e o Orphanet regista uma prevalência ao nascimento de 19,4 por 100 000 na Europa, com valores entre cerca de 4 por 100 000 na Finlândia e mais de 40 por 100 000 na Irlanda e no Reino Unido, e uma prevalência pontual europeia de 11,1 por 100 000 [1, 10]. Nos Países Baixos, a prevalência ao nascimento desceu de 1:3 600 (1961–1965) para 1:4 750 (1974–1994) [15]. A fonte brasileira apresenta uma incidência de 1:2 000 a 1:3 000 em populações brancas, de 1:17 000 em populações negras e de 1:90 000 em asiáticas, e estima que cerca de 5% da população branca seja portadora [7].

Fontes: Oxford Desk Reference, tabelas 3.10 e A8; esta última reproduz os dados de 23 453 indivíduos de Lazarin e colaboradores, em que tanto o ACMG como o American College of Obstetricians and Gynecologists recomendavam o rastreio de FQ em todas as populações [10, 16, 17].

As variantes fundadoras estão bem caracterizadas: p.Trp1282Ter nos judeus asquenazes, p.Met1101Lys nos huteritas, p.Arg1162Ter nos zuñi e p.Phe508del como fundadora nos amish, asquenazes, ilhéus das Faroé e huteritas [2, 10]. Em Portugal, o estudo piloto do rastreio neonatal (255 000 recém-nascidos) estimou uma incidência de 1:7 500, com p.Phe508del em 79% dos alelos; o Orphanet adota este valor (12,5 por 100 000 ao nascimento; prevalência pontual de 7,2 por 100 000) [1, 11]. No Brasil, o estudo em cinco estados estimou, para brasileiros de ascendência europeia, uma incidência de 1:7 576 e uma frequência de portadores de 2,3%, com cerca de 48% dos alelos de FQ portadores de p.Phe508del e uma diferença de quase 20 vezes na incidência entre regiões; o Orphanet regista uma incidência anual de 13,2 por 100 000 no Brasil [1, 12]. O Registo Brasileiro de Fibrose Cística reunia dados de 5 128 indivíduos de 53 centros [38]. No sul do Brasil, 69,6% dos doentes de um centro de referência eram candidatos a elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor e 73,3% dos alelos pertenciam às classes I e II [44]. O acesso aos moduladores no Brasil seguiu a aprovação pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) — ivacaftor em 2018 e elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor no início de 2022 — e a incorporação no Sistema Único de Saúde (SUS) — ivacaftor em 2020, para doentes ≥6 anos com variantes de gating, e elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor um ano após a aprovação, para doentes ≥6 anos com pelo menos uma cópia de p.Phe508del, com dispensa iniciada em maio de 2024 [108]. Em Portugal, a autorização de introdução no mercado decorre do procedimento centralizado da EMA [25].

A nível mundial, Guo e colaboradores estimaram 162 428 pessoas com FQ em 94 países, das quais 65% diagnosticadas e 12% sob terapêutica tripla em 2022; existiam registos em 45 países, e as estimativas para os países de rendimento baixo e médio são muito incertas [18]. A FQ é descrita como rara nas populações nativas africanas e asiáticas, mas a menor sensibilidade dos painéis dirigidos fora das populações europeias contribui para o subdiagnóstico [10, 16]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados populacionais robustos de incidência para a maior parte de África, da Ásia Central e do Médio Oriente, nem dados nacionais de prevalência das CFTR-RD em Portugal ou no Brasil, o que não demonstra que não existam estudos publicados; o Orphanet indica para a CBAVD uma estimativa europeia na classe 1–5 por 10 000, ainda não validada, e para a FQ na China uma prevalência pontual na classe 1–9 por 1 000 000, valores que se aplicam apenas a essas entidades e populações [1, 5, 18]. As séries de centros e os registos (como o brasileiro, de 5 128 doentes) medem a população seguida e não a prevalência populacional [38]. Os ensaios dos moduladores incluíram sobretudo participantes brancos (93–97% nos ensaios SKYLINE; 91% no RIDGELINE), o que limita a extrapolação de eficácia para variantes raras e mais frequentes noutras ascendências [84, 85].

Em França, com rastreio neonatal universal desde 2002, identificam-se 110–160 lactentes com FQ por ano, e cerca de 83% dos doentes têm pelo menos um alelo p.Phe508del — proporção de doentes, e não de alelos, que não deve confundir-se com os cerca de 70% de alelos citados para as populações europeias [10, 14]. O registo francês, mantido pela VLM, fornece os dados de microbiologia, diabetes, hemoptise e pneumotórax das secções 3.2 e 3.4, e mostra que perto de 20% dos adultos são transplantados pulmonares e que cerca de 90% dos doentes não transplantados eram, em 2025, respondedores aos moduladores, contra 8–10% não tratados com moduladores [14]. A base CFTR-France, dedicada às variantes raras e às AL-CFTR, mostra que estas são sobretudo diagnosticadas em adultos, com a CBAVD à frente (968 de 1 615 casos), e que as AL-CFTR não figuram de forma exaustiva no registo nacional, pelo que o seu número está provavelmente subestimado [26]. Os diagnósticos inconclusivos no rastreio representam cerca de 11% em França, valor que depende do painel (desceu com a retirada de R117H) e que difere do de outros programas (1–6% na Austrália e no Canadá; até 21% na Califórnia) [26]. Estes números provêm de registos, séries de centros e bases de laboratórios especializados e medem a população seguida ou estudada, não a prevalência populacional.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Caso didático: do rastreio neonatal à terapêutica moduladora

Caso construído para fins didáticos com base nas fontes citadas. Um recém-nascido do sexo masculino, filho de pais não consanguíneos, apresenta ao 2.º dia distensão abdominal, vómitos biliosos e ausência de emissão de mecónio; a radiografia mostra ansas dilatadas, e a laparotomia confirma íleo meconial, resolvido por enterotomia e irrigação. O IRT do rastreio neonatal está elevado e a prova do suor, realizada aos 21 dias por Macroduct® com amostra suficiente, revela cloreto de 98 mmol/L, confirmando FQ [2, 61]. A sequenciação do CFTR identifica c.1521_1523del p.(Phe508del) e c.1624G>T p.(Gly542Ter) — esta última uma variante de classe I — e o estudo dos pais confirma a fase em trans [2, 10]. A elastase fecal é muito baixa e inicia-se pancrelipase na dose de 3 000 unidades de lipase por mamada, suplementos de vitaminas lipossolúveis, suplemento de sal e aleitamento materno, com ensino de desobstrução brônquica aos pais e precauções de contacto [2, 105]. A apresentação com íleo meconial classifica-o num subgrupo com maior risco de bronquiectasias precoces, pior crescimento e maior mortalidade, o que justifica vigilância próxima [38, 47]. Aos 2 anos e 13 kg inicia elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor em granulado (80/40/60 mg de manhã e ivacaftor 59,5 mg à noite), elegível por ter um alelo p.Phe508del, com provas hepáticas basais e mensais e exame oftalmológico inicial [23]. O aconselhamento genético explica aos pais o risco de 25% em cada gravidez e as opções de diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades às 11 semanas ou de diagnóstico genético pré-implantação, e propõe-se o rastreio em cascata aos tios, cujo risco de serem portadores é de 50% [2, 10].

10.2 Caso publicado: CFTR-RD com pancreatite recorrente tratada com elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor

Jose descreveu em 2026 um homem de 19 anos com pancreatite aguda recorrente desde os 12–14 anos, sem sinusite, pneumonias ou asma, com episódios de parotidite entre os 8 e os 10 anos, ganho ponderal insuficiente, cloro no suor intermédio (43–49 mmol/L) e uma única variante p.Phe508del identificada [65]. Com função pancreática exócrina preservada e sem sintomas pulmonares, manteve falência nutricional apesar de estimulantes do apetite (ciproheptadina e mirtazapina). Aos 18 anos iniciou elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor com base na elegibilidade genotípica e no fenótipo; ao longo de 19 meses, os episódios de pancreatite desapareceram e o peso subiu de 54,9 para 69,2 kg (índice de massa corporal de 19,1 para 23,7 kg/m²), com função pulmonar normal e cloro no suor de 42 mmol/L [65]. O autor reconhece que o ganho ponderal começou após a mirtazapina, mas prosseguiu sob o modulador, com melhoria dos sintomas gastrointestinais [65]. Pormenores adicionais do texto integral: o estudo genético inicial incluiu a sequenciação de PRSS1, SPINK1, CTRC e CFTR, sem variantes patogénicas nos três primeiros; o relatório do CFTR não indicava os tratos poli-T e TG nem variantes intrónicas modificadoras do splicing, e o aconselhamento genético inicial considerou improvável o papel causal do CFTR [65]. A elastase fecal foi sempre >200 μg/g; a terapêutica de substituição enzimática foi iniciada empiricamente, com adesão irregular, e a espirometria passou de VEMS de 104% para 113% do previsto sob o modulador [65]. A evolução ponderal e a cronologia das intervenções (ciproheptadina em novembro de 2021, mirtazapina em maio de 2022, elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor em maio de 2023) estão representadas na figura 1 e na tabela 1 do artigo original, de acesso aberto (https://doi.org/10.3389/fped.2026.1815310; PMC13437693), que não se reproduzem aqui [65]. O autor reconhece que um caso isolado não permite estabelecer causalidade e que a mirtazapina pode explicar parte do ganho ponderal [65].

O caso ilustra a definição de CFTR-RD — disfunção do CFTR (cloro no suor intermédio, uma variante causadora de FQ) sem critérios de FQ — e o uso, fora da indicação aprovada e ainda sem ensaios controlados, de moduladores nestas entidades [36, 56]. A conclusão do autor, que propõe considerar o tratamento em apresentações não clássicas selecionadas, vai além das normas da ECFS, para as quais o papel dos moduladores nas CFTR-RD não está definido, e não deve ser convertida em recomendação de rotina; nos EUA, o rótulo exige um diagnóstico clínico de FQ, que este doente não tinha [23, 56, 65]. Do ponto de vista laboratorial, o caso mostra a importância de pedir a análise do poli-T e do TG e o estudo de deleções antes de concluir por um genótipo monoalélico (secção 5.7) [2, 64].

À luz do algoritmo francês das afeções ligadas ao CFTR, o caso ilustra também as etapas que ficaram por fazer: perante pancreatite recorrente sem causa tóxica, metabólica ou obstrutiva, o PNDS propõe painel com estudo completo do CFTR (incluindo o trato TG-T e as variantes intrónicas profundas), PRSS1, SPINK1, CTRC e CPA1, procura de atingimento de outros órgãos (seios, brônquios, aparelho genital) e, com uma única variante e cloro intermédio, testes funcionais — diferença de potencial nasal ou corrente de curto-circuito retal — para confirmar a disfunção; o CPA1 e os testes funcionais não constam da descrição publicada [26, 65]. O mesmo documento considera em debate o início de moduladores nas AL-CFTR e baseia o interesse na pancreatite em séries de pessoas com FQ, pelo que o caso permanece uma observação individual [26].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico da FQ transformou-se em três décadas. O Oxford Desk Reference, refletindo a era pré-moduladores, registava nos EUA uma sobrevida mediana de 31,1 anos nos homens e 28,3 anos nas mulheres, e de 56 anos nas pessoas com suficiência pancreática; a fonte brasileira refere que mais de 46% dos doentes atingiam a idade adulta e 16,4% ultrapassavam os 30 anos [7, 10]. Nos nascidos entre 2021 e 2025, a sobrevida mediana prevista é de 66 anos; a mortalidade por 100 doentes passou de 0,3 em 2015 para 0 em 2025 nas crianças e de 2,7 para 1,1 nos adultos, e mais de 60% das pessoas com FQ nos EUA têm mais de 18 anos [2]. O transplante pulmonar, outrora o desfecho de muitos adultos, diminuiu de 249 procedimentos em 2019 para 66 em 2025 [2]. Mesmo assim, a doença pulmonar permanece a principal causa de morbilidade e mortalidade, e persistem dúvidas sobre o controlo sustentado da infeção e da inflamação, o efeito dos moduladores na CFRD e na saúde mental, e a segurança a muito longo prazo, incluindo hepatotoxicidade [2, 23].

O seguimento ao longo da vida acrescenta novos problemas ligados ao envelhecimento: a CFRD, a osteoporose, a artropatia, o risco aumentado de cancro colorretal (com rastreio a partir dos 40 anos, ou dos 30 após transplante), a doença hepática, a fertilidade e a gravidez, e a saúde mental [2]. A presença de infeção pulmonar, a idade de início dos sintomas e a gravidade do envolvimento respiratório relacionam-se com o genótipo, mas as diferenças individuais dentro do mesmo genótipo são grandes, e o íleo meconial identifica um subgrupo de pior prognóstico [2, 7, 38]. Nas CFTR-RD, a evolução a longo prazo é pouco conhecida; uma pequena proporção dos homens com CBAVD isolada desenvolve doença respiratória ou pancreática na idade adulta, e nas bronquiectasias o estado de portador não se associou a maior gravidade [2, 52, 56]. Nos lactentes com CRMS/CFSPID, o seguimento por centro de FQ visa identificar os que evoluem para FQ ou CFTR-RD [55].

O PNDS francês de 2025 lembra que, sob moduladores, cerca de 90% dos doentes não transplantados são respondedores, mas com um recuo geralmente inferior a 5 anos; a melhoria respiratória e a redução dos transplantes e da mortalidade acompanham-se do aumento do número de adultos e do envelhecimento, com novas comorbilidades (cancro, doença cardiovascular), pelo que o PNDS não recomenda, no estado atual dos conhecimentos, reduzir o modelo de seguimento, admitindo apenas o espaçamento nos doentes estáveis [14]. A tabela seguinte resume a vigilância proposta pelo PNDS de 2025 e assinala as diferenças em relação ao GeneReviews (secção 7.6).

Nos transplantados pulmonares, o centro transplantador vigia o enxerto e a imunossupressão, e o anexo do PNDS propõe para as complicações não imunológicas: pressão arterial, creatinina e níveis de anticalcineurínicos ou inibidores de mTOR em cada consulta; perfil lipídico, proteinúria, consulta de dermatologia (mais frequente após carcinoma espinocelular, queratoacantoma ou outras lesões) e consulta de oftalmologia (catarata corticoinduzida) anuais; ecocardiograma e doppler arterial dos troncos supra-aórticos e dos membros inferiores cada 5 anos a partir dos 5 anos de transplante; colonoscopia a partir dos 30 anos e nos 2 anos seguintes ao transplante, repetida cada 5 anos se normal ou aos 3 anos se houver anomalia; endoscopia alta se houver refluxo há mais de 5 anos, para rastreio do esófago de Barrett; consulta dentária cada 4–6 meses; rastreios ginecológicos (a citologia pode antecipar-se antes dos 25 anos nas candidatas e transplantadas) e da próstata como na população geral; e verificação vacinal anual [14].

Nos filhos de mães tratadas com moduladores, o PNDS propõe até aos 24 meses: anamnese da exposição (gravidez, amamentação) e exame com peso, estatura, perímetro cefálico, auscultação pulmonar e exame neurológico completo na primeira semana e aos 3, 12 e 24 meses; observação macroscópica do cristalino na primeira semana e exame com lâmpada de fenda após dilatação nos primeiros meses; curva do perímetro cefálico, neurodesenvolvimento e sono aos 12 e 24 meses; provas hepáticas na primeira semana e aos 3 meses se houver amamentação; vitamina A e tempo de protrombina na primeira semana; e contacto com o centro regional de rastreio pelo risco de IRT falsamente normal [14].

Nas crianças com diagnóstico não concluído no rastreio, o PNDS de 2021 propõe o calendário da tabela, com consultas dedicadas fora das de FQ [26].

Dois resultados ≥60 mmol/L são exigidos para confirmar FQ; o cloro sobe nos primeiros 5 anos na FQ e as conversões ocorrem sobretudo por volta dos 24 meses. Aos 6 anos, se a criança se mantiver assintomática, com crescimento, função respiratória e TC normais e cloro <30 mmol/L, o risco de conversão é muito baixo, e a decisão partilhada com os pais escolhe entre manter o seguimento no centro, transferi-lo para o médico assistente ou transferi-lo com consulta no centro na adolescência (cerca dos 14–16 anos), para rever a história clínica com o jovem [26].

Nas bronquiectasias ligadas ao CFTR, o PNDS de 2021 propõe pelo menos uma avaliação anual nos doentes menos graves e, nos mais graves, visitas cada 2–3 meses (pelo menos quatro por ano): em cada visita, exame com saturação, espirometria com ou sem broncodilatação, cultura de expetoração com micologia, cinesiterapia e enfermeiro coordenador; anualmente, além disso, pletismografia, marcha de 6 minutos se VEMS ≤60%, radiografia ou TC, micobactérias, pesquisa de aspergilose (hemograma, IgE total e específica, serologia), ionograma, função renal e hepática, hemóstase, albumina, pré-albumina e eletroforese, vitaminas A, D, E e K, glicemia em jejum e intervenções da nutrição, psicologia, serviço social e educação terapêutica; na insuficiência respiratória crónica grave, gasometria, oximetria noturna, ecocardiograma e rastreio de osteoporose; a endoscopia brônquica não é sistemática [26]. Na pancreatite ligada ao CFTR, o seguimento é anual (dor, insuficiência exócrina, desnutrição, diabetes, osteoporose) [26].

12. Resumo e Considerações Finais

A fibrose quística resulta de variantes bialélicas em CFTR, gene em 7q31.2 que codifica um canal aniónico de cloreto e bicarbonato regulado por AMPc; a disfunção do canal desidrata as secreções epiteliais e produz doença pulmonar com bronquiectasias, insuficiência pancreática, íleo meconial, doença hepatobiliar, diabetes, azoospermia obstrutiva e perda de sal, com cloro elevado no suor [2, 10]. As variantes distribuem-se por classes funcionais — ausência de síntese, defeito de processamento (p.Phe508del), de gating, de condutância, de quantidade e de estabilidade — e por categorias de resposta a moduladores; os modificadores em cis (poli-T e TG do intrão 8) explicam parte do espetro entre FQ clássica, FQ não clássica e CBAVD [2, 10, 34]. O diagnóstico assenta na combinação de rastreio neonatal, clínica ou história familiar com evidência de disfunção do CFTR, sendo a prova do suor ≥60 mmol/L o padrão de referência e a sequenciação completa do CFTR, incluindo variantes intrónicas e deleções, indispensável para a terapêutica [19, 20]. As doenças relacionadas com o CFTR — CBAVD, pancreatite e bronquiectasias disseminadas — e a categoria CRMS/CFSPID exigem avaliação de especialista e seguimento, e os heterozigotos têm risco ligeiramente aumentado de várias manifestações [3, 4, 36, 54]. A terapêutica moduladora, do ivacaftor à combinação de toma única vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor, abrange hoje cerca de 95% das pessoas com FQ e alterou a sobrevida prevista para cerca de 66 anos, exigindo vigilância hepática, oftalmológica e neuropsiquiátrica; mantêm-se por resolver o tratamento das pessoas sem proteína produzida, a equidade de acesso a nível mundial e o papel dos moduladores nas CFTR-RD [2, 18, 23, 24, 56]. Em 2026, a FDA alargou os rótulos do elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor e do vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor às variantes que produzem proteína, em doentes com diagnóstico clínico de FQ, e o promotor iniciou submissões para idades mais precoces, ainda sem decisão; em contrapartida, o programa de ARN mensageiro VX-522 foi encerrado por tolerabilidade, o que mantém a terapia génica e as terapias de ARN em fase experimental [40, 79, 87]. As diferenças entre os rótulos norte-americano e europeu, a distinção entre extrapolação e uso fora de indicação e a exigência de relatórios genéticos com transcrito, nomenclatura normalizada e cobertura explícita do poli-T/TG e das deleções são hoje parte integrante da decisão terapêutica [22–25, 64].

Os protocolos nacionais franceses da HAS — para a mucoviscidose (2025) e para as afeções ligadas ou associadas ao CFTR (2021) — acrescentam uma organização em rede (47 CRCM, centro de referência e filière MUCO-CFTR), uma classificação clínica das variantes com consequências explícitas para o aconselhamento, critérios graduados de disfunção do CFTR para as AL-CFTR, algoritmos por órgão (CBAVD, bronquiectasias, pancreatite, doença rinossinusal, queratodermia aquagénica), um calendário de seguimento das crianças com diagnóstico não concluído até aos 6 anos e posologias detalhadas para os tratamentos não moduladores; divergem de outras fontes em pontos concretos — critérios cumulativos de diagnóstico, cinesiterapia sem drenagem postural, posição do soro hipertónico e do ácido ursodesoxicólico, limites dos extratos pancreáticos, intervalos de rastreio hepático, ósseo e torácico —, resumidos na secção 7.9 [14, 26].

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