Fibrodisplasia Ossificante Progressiva

Doença autossómica dominante, quase sempre de novo, causada por variantes de ganho de função no recetor de tipo I da proteína morfogenética óssea ACVR1 (ALK2), que associa uma malformação congénita do hálux a surtos inflamatórios dos tecidos moles seguidos de ossificação heterotópica endocondral, cumulativa e irreversível.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição

A fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP) é uma doença genética do tecido conjuntivo e do músculo esquelético em que tecidos moles normais (músculo estriado, tendões, ligamentos, fáscias e aponevroses) se transformam, por episódios sucessivos, em osso extraesquelético maduro. Esse osso heterotópico forma-se por via endocondral, isto é, passa por uma fase cartilaginosa antes de ossificar, e acumula-se sob a forma de pontes e placas que ligam as peças do esqueleto normal até constituírem um «exoesqueleto» irreversível [1, 4]. A doença associa duas componentes: uma componente congénita, presente ao nascimento, constituída por malformações dos primeiros raios das extremidades (hálux curto e em valgo, por vezes polegares curtos), e uma componente pós-natal, constituída por surtos inflamatórios (flare-ups) que precedem, mas nem sempre, a ossificação heterotópica [4, 11]. O ICC descreve-a como a doença de ossificação heterotópica mais catastrófica do ser humano, ultrarrara e totalmente penetrante [11].

1.2. Panorama histórico

A primeira descrição reconhecível é atribuída a uma carta do médico francês Guy Patin, de 1692 [13]. O argumentário do PNDS refere descrições que remontam à Antiguidade e a publicação de pormenores clínicos em 1740, num adolescente de 14 anos com ossificações, segundo a revisão de Kaplan e colaboradores de 2008 [4]. Em 1918, Rosenstirn reviu extensamente os casos publicados sob a designação de miosite ossificante progressiva, que dominou a literatura até ao século XX; o termo ainda surge como sinónimo nas bases de dados [1, 13]. A designação atual, fibrodisplasia ossificante progressiva, corresponde melhor à histologia das lesões, que mostram uma reação fibroproliferativa e angiogénica do tecido conjuntivo seguida de ossificação endocondral, e não uma miosite primária [13]. Em 2022, o Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation contava mais de 500 casos publicados [13], e o GeneReviews, na revisão de 2024, referia mais de 800 indivíduos com mais de 20 variantes patogénicas de ACVR1 [1].

A genética formal ficou estabelecida nas décadas de 1960 a 1980: a maioria dos casos é esporádica, há gémeos e trigémeos monozigóticos concordantes e transmissão vertical em duas ou três gerações, e os casos esporádicos associam-se à idade paterna avançada (Tünte 1967; Rogers e Chase 1979, citados no OMIM) [5]. Connor e Evans (1982) estimaram, no Reino Unido, uma prevalência pontual de 0,61 por milhão e uma taxa de mutação direta de 1,8 por milhão de gâmetas por geração [5].

1.3. Marcos da descoberta molecular

A procura do gene teve dois falsos começos. Entre 1999 e 2007 foram publicadas variantes de NOG (que codifica a nogina, um antagonista da proteína morfogenética óssea, BMP) em doentes com FOP; estas observações foram atribuídas a artefactos de reação em cadeia da polimerase aninhada, e o doente descrito com uma «deleção de NOG» era portador da variante recorrente de ACVR1 [5]. Em 2000, Feldman e colaboradores publicaram uma ligação a 4q27–q31 (lod 3,10) que não foi confirmada [5, 19]. Em 2006, Shore e colaboradores mapearam a doença em 2q23–q24 por análise de ligação em famílias com transmissão vertical e identificaram a mesma variante heterozigótica, 617G>A (p.Arg206His), no domínio de ativação GS do recetor de tipo I das BMP ACVR1, em todos os doentes examinados de sete famílias e em 32 de 32 casos esporádicos; a modelação previa a desestabilização do domínio GS e a ativação constitutiva do recetor [6, 9]. Em 2009, Kaplan e colaboradores estudaram 112 doentes, 21 dos quais com fenótipo atípico, e demonstraram que as formas clássicas e atípicas resultam todas de variantes missense heterozigóticas de aminoácidos conservados de ACVR1, propondo a classificação em FOP clássica, FOP-plus e FOP-variantes [6, 10]. A demonstração posterior de que o recetor mutado responde à ativina A, um ligando que normalmente não o ativa, fundamentou o desenvolvimento do anticorpo anti-ativina A garetosmab [7, 23]. O primeiro fármaco dirigido, o palovaroteno, foi autorizado no Canadá em janeiro de 2022 e nos Estados Unidos em agosto de 2023, e o garetosmab foi autorizado nos Estados Unidos em agosto de 2026 [20, 21, 23].

1.4. Nomenclatura, classificação e entidades do âmbito

Na revisão de 2023 da Nosologia das Doenças Esqueléticas Genéticas, a doença é designada «FOP relacionada com ACVR1» e incluída no grupo das perturbações do desenvolvimento organizado dos componentes esqueléticos [1, 2]. A classificação clínica em uso nas diretrizes francesa e internacional deriva de Kaplan 2009 [4, 10]:

As três formas pertencem a uma única entidade genética; o artigo trata-as em conjunto e indica as diferenças onde existem. A heteroplasia óssea progressiva (POH, GNAS), os osteocondromas múltiplos hereditários (EXT1/EXT2) e as sinostoses múltiplas (NOG/GDF5) entram apenas como diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene ACVR1 e a proteína ALK2

ACVR1 situa-se em 2q24.1 (GRCh38 2:157 736 446–157 876 330) e codifica o recetor de ativina A de tipo 1, também designado ALK2 (activin receptor-like kinase 2), ACVRLK2, SKR1 ou ACVR1A, uma proteína de 509 aminoácidos (HGNC:171; Entrez 90; UniProt Q04771) [6, 7]. O transcrito MANE Select é NM_001111067.4 (NP_001104537.1); o PNDS francês usa NM_001105.5 e o GeneReviews NM_001105.4, transcritos que não são MANE mas que têm a mesma numeração c. e p. para as variantes da FOP [1, 4, 8]. A proteína é uma cinase transmembranar de serina e treonina com um domínio extracelular de ligação, um segmento transmembranar, um domínio intracelular rico em glicina e serina (domínio GS) e um domínio cinase [1, 6].

ALK2 forma complexos heterotetraméricos com recetores de tipo II (ACVR2A, ACVR2B, AMHR2). Depois da ligação de uma BMP, o recetor de tipo II transfosforila o domínio GS do recetor de tipo I, que por sua vez fosforila os mediadores intracelulares SMAD1, SMAD5 e SMAD8; estes entram no núcleo e ativam genes da via osteocondrogénica [4, 7]. Em repouso, o domínio GS liga a proteína inibitória FKBP12 (FKBP1A), que impede a ativação «com fugas» do recetor na ausência de ligando [6].

2.2. Mecanismo molecular: ganho de função e neoagonismo da ativina A

Todas as variantes patogénicas descritas na FOP são missense heterozigóticas de ganho de função; não foram descritas deleções ou duplicações intragénicas nem variantes de perda de função (nonsense, alteração da grelha de leitura, splicing) [1, 11]. O codão 206 situa-se no fim do domínio GS, na junção com o domínio cinase; a substituição p.(Arg206His) desestabiliza interações intramoleculares que mantêm o recetor inativo e altera a ligação de FKBP12, o que torna o recetor hipersensível e parcialmente ativo sem ligando [6, 9]. O GeneReviews resume o mecanismo como sinalização BMP hiperativa, induzida de modo independente de BMP e responsiva a BMP; a ativação é mais ligeira do que nos modelos murinos de hiperativação da via, letais no embrião, o que explicaria a compatibilidade com a vida [1]. A propriedade com maior consequência terapêutica é o neoagonismo: o recetor mutado responde à ativina A, que no recetor normal não é agonista, e conduz as células progenitoras do tecido conjuntivo e do músculo por um programa endocondral [7]. O Smith's acrescenta o aumento da sinalização mTOR (alvo mecanístico da rapamicina) a jusante desta resposta à ativina A [13]. O anticorpo garetosmab liga-se à ativina A e impede a ativação do recetor mutado [23].

Os modelos animais confirmaram o mecanismo. O ratinho knock-in Acvr1 R206H reproduz o fenótipo clássico (Chakkalakal 2012, segundo o argumentário do PNDS) [4]. A expressão de um ALK2 constitutivamente ativo (Q207D) gera osso endocondral ectópico e fusões articulares dependentes de um meio inflamatório, que os corticoides inibem (Yu 2008, segundo o OMIM) [6]. Um achado com implicação prática é o de Aykul e colaboradores (2022): anticorpos monoclonais anti-ACVR1 bloquearam a ossificação heterotópica em ratinhos com Acvr1 normal, mas agravaram-na no modelo R206H, porque induziram uma dimerização artificial, independente de ligando, que ativa o recetor mutado; a observação explica a cautela com anticorpos dirigidos ao próprio recetor [6]. Observações mais antigas, como o aumento de BMP4 em linhas linfoblastoides de doentes (26 de 32 doentes contra 1 de 12 controlos) e a maior presença de BMPR1A à superfície celular, são hoje interpretadas como consequências a jusante [5].

2.3. Do surto à ossificação: fisiopatologia tecidular

A lesão começa com edema intramuscular, frequentemente após um traumatismo, seguido de uma reação fibroproliferativa intensamente angiogénica rica em mastócitos; algumas lesões regridem, mas a maioria evolui para cartilagem e depois para osso lamelar com medula, por ossificação endocondral [13]. Na histologia de 11 biópsias pediátricas realizadas para excluir neoplasia, 6 foram interpretadas como fibromatose ou sarcoma; a ossificação era endocondral normal, exceto pela localização, e a biópsia agravou uniformemente a doença [5]. Os progenitores envolvidos residem no tecido conjuntivo e no músculo e respondem ao traumatismo, à hipoxia e à inflamação; o imatinib foi usado pela sua ação sobre alvos da fase inflamatória hipóxica (HIF1-α, recetor alfa do fator de crescimento derivado das plaquetas, c-KIT e várias cinases ativadas por mitogénios) [4, 11]. O osso heterotópico forma-se com preferência pelos ligamentos e músculos paraespinhais, das cinturas e da mastigação, e o diafragma, a língua, os músculos extraoculares, o músculo cardíaco e o músculo liso são poupados [4, 13, 19].

O mesmo recetor intervém fora do esqueleto. A hiperexcitabilidade dos neurónios sensitivos dependente de ACVR1, demonstrada por testes sensitivos quantitativos (Yu 2023), explica a dor neuropática; a autópsia de um doente mostrou ectopia do núcleo pedunculopontino e espessamento da zona subventricular (Tanaka 2022), e a via BMP parece participar na desmielinização do sistema nervoso central (Kan 2012) [4].

2.4. Espetro de variantes

Cerca de 97% dos doentes têm a variante recorrente c.617G>A p.(Arg206His); o GeneReviews indica mais de 97% e o ICC cerca de 97%, com os restantes 3% distribuídos por outras variantes, umas mais graves e outras mais ligeiras [1, 11]. A recorrência mundial (doentes japoneses, taiwaneses, italianos, americanos e europeus) explica-se por a transição ocorrer num dinucleótido CpG [6]. Não existem variantes fundadoras: a mesma variante surge de novo em todas as populações. As variantes seguintes foram normalizadas no VariantValidator (montagem genómica GRCh38; transcrito MANE Select) e, quando disponível, no ClinVar:

O OMIM descreve a variante Gly356Asp como «1097G-A»; essa numeração não corresponde ao transcrito MANE (o VariantValidator rejeita c.1097G>A por discordância com a sequência de referência), e a descrição correta é c.1067G>A [6, 8]. A revisão de De Brasi e colaboradores acrescenta c.974G>C p.(Gly325Ala) (g.157766013C>G) entre as variantes de FOP-variante [8, 30]. O PNDS afirma que todas as variantes se localizam no domínio catalítico da cinase; o GeneReviews e a localização de Arg206 no domínio GS indicam que se distribuem pelos domínios GS e cinase [1, 4, 6].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

A variante p.(Arg206His) associa-se ao fenótipo clássico: hálux bilateral malformado, ossificação heterotópica iniciada antes dos 10 anos e escassez de sinais extramusculares ou extraósseos [1, 4, 10]. As variantes do codão 328 associam-se a defeitos de redução dos membros, que podem ser confundidos com bandas amnióticas ou com braquidactilia de tipo B antes de a ossificação aparecer [1]. As variantes do domínio GS proximais a Arg206 (Arg202Ile, Leu196Pro) e algumas do domínio cinase (Gly356Asp, Arg375Pro) associam-se a início tardio e progressão lenta, mas o número de doentes por variante é muito pequeno [5, 6]. A penetrância é estimada como completa ou quase completa: não se conhece nenhum portador de p.(Arg206His) sem doença [1]. A expressividade varia muito entre doentes e dentro da mesma família, desde o adulto com apenas malformação do hálux até à doença incapacitante (Connor 1993: cinco pessoas em três gerações), e as diretrizes não identificam fatores prognósticos [4, 5].

2.6. Doenças alélicas, variantes somáticas e associações em estudo

O GeneReviews não reconhece outros fenótipos germinativos associados a ACVR1 [1]. O OMIM regista como associação provisória a variação de ACVR1 nos defeitos do septo auriculoventricular (AVSD1, OMIM 606215) [6]. Variantes somáticas de ganho de função em ACVR1 (incluindo Arg206His, Arg258Gly, Gly328Glu/Val/Trp e Gly356Asp) existem em 20–25% dos gliomas pônticos intrínsecos difusos (DIPG) da infância, com um espetro mais largo do que o germinativo; não foi descrito aumento de DIPG em doentes com FOP [1, 30]. Os inibidores de ALK2 mostraram benefício apenas pré-clínico no DIPG [7].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Frequência das manifestações

A tabela reúne as frequências compiladas pelo GeneReviews a partir de Kaplan 2009, do registo nacional francês de Piram 2011 e da revisão de Kaplan 2019; as percentagens referem-se a doentes de séries de centros peritos e registos, maioritariamente com a variante clássica, e algumas dependem da idade [1].

3.2. Componente congénita: extremidades e esqueleto

O hálux é a chave do diagnóstico. O 1.º metatarso é curto, com cabeça malformada e desvio lateral, e a falange proximal é curta, triangular ou trapezoide, por vezes ausente (monofalangismo) ou fundida com o metatarso ou com a falange distal; a linha metafisária da 1.ª falange é oblíqua, e a braquimesofalangia do 5.º dedo é frequente [4, 19]. O hálux é sempre afetado na forma clássica, mas o polegar pode ser normal; quando atingido, o 1.º metacarpo é curto e ovoide, com hipoplasia das falanges, e algumas crianças têm fusão precoce das articulações metacarpofalângica e interfalângica do polegar [4, 19]. No recém-nascido, o hálux pode ser apenas curto e passar despercebido se a equipa pediátrica não conhecer a doença; a ecografia pré-natal pode identificá-lo a partir das 23 semanas, embora o diagnóstico pré-natal seja excecional [1, 4]. Alguns recém-nascidos têm anomalias redutoras de vários raios nos membros superiores e inferiores, e no extremo oposto há doentes com háluces normais [4].

Outras alterações esqueléticas congénitas ou de desenvolvimento incluem vértebras cervicais altas e estreitas com fusão das facetas de C2 a C7 e limitação da mobilidade cervical antes de qualquer surto, colos femorais largos com epífises femorais proximais pequenas, displasia de desenvolvimento da anca (encontrada em 60% dos doentes avaliados por dor aguda da anca) e encondromas de prevalência desconhecida [1, 4]. Os osteocondromas começam como relevos subtis das metáfises tibiais proximais e femorais distais na 1.ª década e evoluem para formações sésseis ou pediculadas; são menos volumosos do que nos osteocondromas múltiplos hereditários, importam para distinguir dores do joelho de um surto e não devem ser excisados [4]. A assinatura facial, estudada por fotogrametria tridimensional em 55 doentes de fenótipo europeu (idade média 21,9 anos), consiste numa face estreita e alongada sobretudo no sexo masculino, mandíbula pequena, implantação baixa das orelhas e apagamento do rebordo orbitário superior com proeminência do inferior [4, 13].

3.3. Componente pós-natal: surtos e ossificação heterotópica

O surto (flare-up) define-se, no PNDS, pela presença de pelo menos 2 de 6 sinais: dor, tumefação, induração, aumento do calor local, rubor e diminuição da mobilidade segmentar [4]. No inquérito mundial de Pignolo 2016 (78 perguntas em 15 línguas, enviado a 685 doentes clássicos de 45 países; 500 respostas, 73%; idades 1–71 anos, mediana 23), os sintomas mais frequentes foram edema (93%), dor (86%) e redução da mobilidade (79%); 71% tinham tido um surto nos 12 meses anteriores, 52% espontâneo e 48% pós-traumático [18]. Os surtos axiais foram mais frequentes no dorso (41,6%), pescoço (26,4%) e mandíbula (19,4%); os membros superiores foram atingidos antes dos 8 anos e os inferiores depois, com predomínio proximal; 70% dos surtos causaram perda funcional, 32% dos doentes tiveram resolução completa de pelo menos um surto, os surtos dos ombros e ancas foram os mais incapacitantes e 47% dos doentes referiram progressão sem surtos aparentes [18]. O PNDS sublinha que nem todos os surtos conduzem a ossificação e que a ossificação pode ocorrer sem surto evidente [4].

A idade média dos primeiros surtos é de 6,9 anos (Pignolo 2016, segundo o PNDS); na série de Cohen 1993 (44 doentes de 3 a 69 anos), a primeira ossificação surgiu em média aos 5 anos (do nascimento aos 25 anos) e Smith 1996 (28 doentes seguidos até 24 anos) observou início entre o nascimento e os 16 anos (média 4,6) [4, 5, 19]. Nos doentes p.Arg206His, a ossificação começa entre 1 e 10 anos; na FOP atípica pode começar mais tarde [1]. As primeiras localizações são o pescoço, a coluna e a cintura escapular, e a progressão segue os eixos axial→apendicular, cranial→caudal, dorsal→ventral e proximal→distal, que reproduzem a ordem do desenvolvimento do esqueleto embrionário [4, 5, 19]. O osso heterotópico forma pseudotumores, folhetos irregulares, pontes ósseas e pequenos torrões confluentes nas cápsulas articulares, e projeções tipo exostose nas inserções ligamentares [4, 19]. A remoção cirúrgica de uma lesão inflamatória ou óssea pode desencadear uma salva de surtos durante meses [4]. Os desencadeantes documentados são as injeções intramusculares (25% dos doentes que receberam uma tiveram surto imediato no local, e 84% destes evoluíram para ossificação), as biópsias, a cirurgia, os bloqueios mandibulares, a fadiga muscular, o traumatismo contuso e as infeções virais do tipo gripal [11, 18].

3.4. Evolução funcional e estádios

A ossificação é cumulativa. Na série de Cohen 1993, 80% (35 de 44) tinham ossificação restritiva aos 7 anos e mais de 95% (42 de 44) tinham a mobilidade dos braços gravemente limitada aos 15 anos; o Smith's indica 85% aos 7 anos, com a maioria dos doentes em cadeira de rodas na 3.ª década [5, 11, 13]. A síntese da HAS descreve a necessidade de uma e depois de duas pessoas para as atividades da vida diária desde o início da 3.ª década [4]. No estudo prospetivo de história natural (Pignolo 2019: 114 doentes, 36 meses, idade média 17,6 anos, 54% do sexo masculino, sete centros em Buenos Aires, Woolloongabba, Paris, Génova, Stanmore, Filadélfia e São Francisco), os surtos foram mais frequentes entre os 8 e os 15 anos, a escala cumulativa de envolvimento articular (CAJIS) foi pior entre os 25 e os 65 anos e o volume de ossificação correlacionou-se com a evolução [4]. A CAJIS aumentou, em média, 1 ponto a cada 2 anos no estudo de história natural anterior ao ensaio do palovaroteno [4]. Os cinco estádios clínicos de Pignolo e Kaplan (2018) e o seu uso no seguimento estão na secção 11 [31].

3.5. Sistema respiratório e cardiovascular

A doença pulmonar é restritiva, com capacidade vital reduzida sem obstrução. A síndrome de insuficiência torácica resulta da cifoescoliose ou hiperlordose torácica, das fusões costovertebrais e da ossificação dos músculos intercostais e paravertebrais; os doentes avançados respiram apenas com o diafragma e acumulam atelectasias, retenção de secreções, hipoxemia, hipercapnia, pneumonias, embolias pulmonares, hipertensão pulmonar e insuficiência cardíaca direita [1, 4, 27]. É a causa predominante de morte (secção 11) [25]. O atingimento cardíaco precoce foi revelado pelos estudos de história natural: no estudo de Kou 2020 (doentes R206H), 45,3% dos eletrocardiogramas basais tinham perturbações da condução, sobretudo atraso inespecífico da condução intraventricular (37,7%); a frequência foi de 22,2% nos adultos contra 5,9% numa população saudável (n = 3978; p < 0,00001) e de 62,3% nos menores de 18 anos, sem correlação com a deformidade torácica, a escoliose, as provas funcionais ou a CAJIS; 8 de 22 ecocardiogramas mostraram anomalias estruturais [27]. O PNDS considera estas alterações geralmente sem repercussão na criança e no adulto jovem, mas recomenda rastreá-las, sobretudo antes de ensaios com fármacos de possível efeito cardíaco [4].

3.6. Cabeça, pescoço, mandíbula, audição e dentes

A disfunção da articulação temporomandibular (ATM) resulta de anomalias constitucionais da articulação e da ossificação dos músculos mastigadores e pterigoideus; na série britânica de Connor 1982, 34 de 44 doentes tinham ossificação dos mastigadores, 6 precedidas de traumatismo local [4]. A anquilose mandibular, espontânea ou pós-traumática, causa dificuldades de alimentação e deglutição, má higiene oral e risco de aspiração em caso de vómito [4, 13]. Na série de Luchetti 1996, 5 de 21 doentes que receberam anestesia local dentária tiveram surto imediato com ossificação e anquilose da mandíbula [4]. A desarmonia maxilodentária e o retrognatismo progressivo são frequentes [4]. Os surtos submandibulares podem provocar dispneia por edema e são urgências [4, 11]. A hipoacusia de condução afeta cerca de 50% dos doentes, começa na infância e progride lentamente, possivelmente por ossificação do ouvido médio; estão descritas formas mistas e neurossensoriais, os tubos transtimpânicos e a cirurgia do ouvido médio não melhoraram a evolução, e uma hipoacusia aguda obriga a procurar outra causa [1, 4, 11].

3.7. Sistema nervoso e dor

No inquérito de Kitterman 2012 (168 doentes de 30 países, 1,5–68 anos), 51% tinham pelo menos um sintoma neurológico crónico: cefaleias (26,2%), dor neuropática (10,1%) e outras perturbações sensitivas (36,3%), como alodinia, dormência e formigueiro, sobretudo nas pernas, pés, braços e mãos [4, 13]. Estão descritos mioclonias e tremores, cefaleias sobretudo em mulheres pós-púberes, malformações do cerebelo e do corpo caloso, craniofaringioma e hidrocefalia obstrutiva por massa do tronco cerebral numa criança de 15 meses, sem progressão até aos 10 anos [4, 13]. Na série de ressonância magnética (RM) de Severino 2016 (13 doentes, 11 R206H e 2 R258S), todos tinham pequenas lesões assintomáticas tipo hamartoma no bulbo dorsal e na ponte ventral com dismorfia do tronco cerebral, 10 (77%) tinham a origem dos nervos vestibulococleares alargada e 8 tinham calcificações dos gânglios da base ou dos núcleos dentados, correlacionadas com a idade e a incapacidade [5]. Esta protuberância dorsal do bulbo é uma das formas de displasia tegmentar bulbar em capuz, que tem outras causas e entra no diagnóstico diferencial das malformações do tronco cerebral. As alterações da substância branca e os sinais de inflamação focal não têm correspondência clínica evidente [4]. A dor crónica pode ser neuropática ou nociceptiva e agrava-se com cadeiras, calçado e auxiliares mal ajustados [11].

3.8. Rim, pele, membros, aparelho digestivo e outras manifestações

O risco de litíase renal é cerca de 3 vezes superior ao da população; no estudo de Gupta 2018, 19 de 207 doentes (9,2%; idade média 38 anos) tinham litíase, e para ela contribuem a imobilidade, a via BMP, a remodelação óssea, a dieta pobre em fibra e as infeções urinárias [1, 4]. Na pele, são frequentes a dermatite seborreica e a hipotricose (sobrancelhas escassas, menor densidade capilar), e a limitação articular favorece intertrigos bacterianos e micoses; nas formas avançadas aumentam as úlceras de pressão, a maceração e as lesões sobre proeminências ósseas, portas de entrada de sépsis [4, 11]. O edema dos membros é uma complicação temida: na série de Moriatis 1997 (74 doentes), 64% tiveram linfedema do membro inferior e 4% trombose venosa profunda; o edema associado a um surto agudo pode persistir 3 a 6 meses, com risco de compressão, flictenas e celulite estreptocócica [4]. As náuseas e os vómitos são frequentes e de causa desconhecida, e a perda de peso com índice de massa corporal muito baixo e escoliose grave associa-se a oclusão intestinal e a síndrome da artéria mesentérica superior [11]. Num estudo de composição corporal em Amesterdão (18 doentes), 6 tinham baixo índice de massa corporal, sobretudo os de abertura bucal muito restrita, a massa isenta de gordura era baixa e a gordura alta, pior com CAJIS elevada, e o gasto energético em repouso foi inferior ao previsto pela fórmula da Organização Mundial da Saúde (1211 contra 1437 kcal/dia; p = 0,003) [32]. O risco de fraturas do osso normotópico e heterotópico aumenta com as quedas, a imobilidade e a osteopenia induzida por corticoides; as fraturas consolidam com pouca formação heterotópica quando tratadas de modo conservador [1, 11]. Estão descritas, como achados ocasionais, hérnias, dentes espaçados, hipogenitalismo ou atraso pubertário, equimoses fáceis e anomalias da condução cardíaca; a malignidade não faz parte da doença [13].

3.9. Formas atípicas

As FOP-variantes podem apresentar-se sem malformação do hálux e com início tardio, o que atrasa o diagnóstico: uma mulher com p.(Arg202Ile) apresentou «dorso rígido» aos 21 anos, foi tratada durante anos como espondiloartropatia e espondilite anquilosante e só aos 27 anos, perante ossificação dos ligamentos amarelos e interespinhosos, foi diagnosticada; era apenas o quinto doente publicado com os dois háluces normais [5]. No extremo oposto, as variantes do codão 328 causam reduções graves dos dígitos, ausência de unhas e, em alguns doentes, défice cognitivo ligeiro e anomalias cerebelosas [6]. Na série de Kaplan 2009, 21 de 112 doentes tinham fenótipo atípico (FOP-plus ou FOP-variante) [6, 10].

3.10. História natural e doença tratada

Os dados das secções anteriores descrevem sobretudo a história natural, com tratamento sintomático. Os corticoides em curso curto aliviam os surtos, mas não há prova de que previnam a ossificação: no inquérito de 2016, 75% dos doentes usaram glucocorticoides nos surtos apendiculares, 55% referiram melhoria ocasional e 31% melhoria constante, só 12% tiveram resolução completa e 43% tiveram efeito rebote 1 a 7 dias após o curso; numa série de 25 doentes com surtos da anca tratados com corticoide oral em curso curto, todos desenvolveram ossificação [4, 18]. Os efeitos dos fármacos dirigidos sobre a ossificação nova estão na secção 7.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. O problema do diagnóstico tardio e do dano iatrogénico

O reconhecimento precoce é a intervenção com maior impacto, porque os procedimentos diagnósticos habituais perante uma massa dos tecidos moles (biópsia, excisão, injeções) agravam a doença. No inquérito de Kitterman 2005 a membros da IFOPA (138 respostas de 25 países, 51% de 269; idades 2–71 anos), 87% tinham recebido um diagnóstico inicial errado, mais frequentemente cancro (32%); o diagnóstico correto chegou em média 4,1 anos depois, após uma mediana de 6 médicos; 67% tinham sido submetidos a procedimentos invasivos desnecessários, sobretudo biópsias, 68% a terapêuticas inapropriadas e 49% ficaram com perda permanente de mobilidade causada por essas intervenções; só 8% de 184 manuais de medicina descreviam a doença de forma adequada [5, 33]. O problema persiste: no registo nacional chinês (114 doentes com confirmação molecular, 23 províncias), a FOP não foi considerada na primeira consulta em 74,6%, o diagnóstico inicial foi errado em 63,2% (hipóteses tumorais em 50,0%), 44,7% foram biopsiados, com agravamento subsequente em 80,4%, e 22 de 25 excisões de osso heterotópico (88,0%) foram seguidas de recidiva ou de novas lesões no local [34]. Numa revisão de âmbito de 369 publicações de casos (541 doentes de 57 países, 2000–2024), 35,1% dos doentes tinham sido operados, 34,1% dessas intervenções eram biópsias, e só 5,5% tinham sido seguidos por equipas multidisciplinares [35]. Em França, a idade média ao diagnóstico foi de 10 anos, com 14,9% diagnosticados depois dos 18 anos [14]; o PNDS refere uma idade média de 5 anos na coorte de história natural, provavelmente cada vez mais baixa [4].

4.2. Quando suspeitar

O Oxford Desk Reference resume a regra prática: perante ossificação ectópica dos tecidos moles, procurar o hálux curto, e evitar cirurgia e tratamento dentário porque aceleram a ossificação [36]. A recomendação comum às diretrizes é que, perante a suspeita de FOP, se adiem todos os procedimentos eletivos (cirurgia, biópsia, imunização intramuscular) até à confirmação genética [1, 11].

4.3. Sinais de alerta e urgências

São urgências: os surtos submandibulares e cervicais anteriores, pelo risco de compromisso da via aérea e da deglutição; qualquer traumatismo craniano, mesmo sem perda de consciência, porque os ombros anquilosados impedem a proteção da cabeça nas quedas e os hematomas epidurais são comuns; a dificuldade respiratória durante uma infeção num doente com síndrome restritiva; o edema agudo de um membro (trombose venosa profunda, síndrome compartimental); náuseas e vómitos num doente com mandíbula anquilosada (risco de aspiração); e a dor abdominal aguda num doente sob anti-inflamatórios, em que o surto abdominal, a dor de ossificação abdominal e a perfuração digestiva podem confundir-se [4, 11]. A conduta em cada uma está na secção 7.

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal bioquímico nem genético. A deteção precoce depende do exame dos pés do recém-nascido e do conhecimento da doença pelas equipas de neonatologia e pediatria [4].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios diagnósticos formais. O diagnóstico clínico assenta na associação de malformação congénita do hálux e ossificação heterotópica progressiva, mas exige confirmação genética de uma variante patogénica de ACVR1 [1, 11]. O GeneReviews considera o diagnóstico estabelecido num probando com malformações do hálux e ossificação heterotópica e/ou uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica de ACVR1; uma variante de significado incerto não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. Em crianças sem ossificação, a deteção de c.617G>A permite o diagnóstico antes de qualquer dano (Kaplan 2008: 7 crianças sem ossificação), e o diagnóstico precoce evita explorações invasivas [4].

5.2. Testes genéticos

A proporção de variantes detetadas pela sequenciação não equivale à sensibilidade clínica do teste: um resultado negativo num doente com fenótipo típico obriga a rever o fenótipo e a considerar mosaicismo ou uma variante fora das regiões analisadas, antes de excluir a doença. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_001111067.4 é o MANE Select), a descrição segundo a Human Genome Variation Society (HGVS), c. e p., a zigosidade (heterozigótica) e a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP); c.617G>A está classificada como patogénica no ClinVar por vários submissores, sem conflitos [8, 12]. Não existe asserção de acionabilidade do ClinGen para ACVR1 [7].

5.3. Imagem

A radiografia dos pés é o exame mais útil: o sinal radiológico mais precoce é o monofalangismo do 1.º dedo com 1.º metacarpo atarracado e alargado (Al Mukaddam 2018) [4]. O bilan inicial francês inclui radiografias convencionais (não EOS, o sistema de radiografia biplanar de baixa dose) das quatro extremidades com idade óssea, bacia e joelhos de face e coluna cervical de perfil, e dos segmentos atingidos [4]. A ecografia e a RM identificam o edema de um surto em fase inicial, por exemplo na região abdominal, mas a RM nem sempre é exequível; a radiografia e a tomografia computorizada (TC) avaliam a ossificação e o seu volume [4]. A TC de baixa dose de corpo inteiro com reconstrução óssea e a tomografia por emissão de positrões com fluoreto de sódio marcado com flúor-18 (PET-TC com ¹⁸F-NaF) usam-se sobretudo em ensaios, e a radiografia EOS reduz a irradiação no seguimento de deformações [4]. Não há recomendação internacional sobre a frequência da imagem; o calendário francês está na secção 11 [4].

5.4. Biomarcadores

Não existe marcador bioquímico diagnóstico nem de atividade da doença [4, 7]. Em investigação, a adiponectina e a tenascina-C correlacionaram-se fortemente com o genótipo FOP e a calicreína-7 com a ossificação heterotópica aguda (Pignolo 2022), sem uso clínico [4]. As análises de rotina são normais; a proteína C reativa pode estar elevada num surto (52,76 mg/L no caso da secção 10) [30]. A histopatologia não é um teste disponível na prática porque a biópsia está contraindicada [7].

5.5. Algoritmo

O algoritmo que decorre das diretrizes é sequencial. Perante um recém-nascido com háluces malformados, ou uma criança com tumefação dos tecidos moles e hálux malformado, o primeiro passo é examinar e radiografar os pés e suspender biópsias, cirurgias eletivas e injeções intramusculares. O segundo passo é a pesquisa de c.617G>A, seguida da sequenciação de ACVR1 se negativa, ou o exoma/genoma quando o fenótipo é atípico. Confirmada a variante, segue-se o teste dos progenitores, a caracterização da forma e do estádio (estádios de Pignolo e Kaplan e CAJIS), o bilan inicial multidisciplinar e a referenciação a um centro perito, com educação imediata sobre a prevenção e a conduta nos surtos [1, 4, 11]. As avaliações iniciais recomendadas pelo GeneReviews incluem o estadiamento, a avaliação funcional do hálux (que raramente requer intervenção), a extensão da ossificação, estudos pulmonares e do sono se houver suspeita de insuficiência mecânica, a história e o exame das tumefações e a consulta de genética [1].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificada a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis; o PNDS acrescenta que o diagnóstico pré-natal não invasivo é possível quando o progenitor portador é o pai [1, 4]. O achado ecográfico de hallux valgus fetal é raro e não substitui o teste [4].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

AD, autossómica dominante.

6.2. Os diferenciais principais

A distinção mais importante é com a heteroplasia óssea progressiva, a outra doença genética de ossificação heterotópica progressiva. Na POH, o osso forma-se por ossificação membranosa e começa na derme, sob a forma de osteoma cutis, antes de atingir o tecido subcutâneo e o músculo; não há malformação do hálux nem tumefações inflamatórias, a formação óssea não é desencadeada por traumatismo, infeção ou punção, e a doença estabiliza depois da adolescência. Na FOP, o osso é endocondral, forma-se no músculo e nos tecidos conjuntivos profundos, a pele e o tecido subcutâneo são poupados e cada traumatismo pode desencadear um surto [1, 37]. As duas doenças partilham a contraindicação da cirurgia, porque as lesões recorrem [37].

Os osteocondromas são o segundo ponto de confusão, porque cerca de 90% dos doentes com FOP os têm e porque, por vezes, são o achado inaugural no fim da 1.ª década [1, 4]. Os osteocondromas da FOP são menores e menos sintomáticos, localizam-se sobretudo na tíbia proximal medial e no fémur distal e coexistem com o hálux malformado; nos osteocondromas múltiplos hereditários, o hálux é normal e não há ossificação dos tecidos moles [4, 38]. O erro de os confundir leva à excisão, que na FOP desencadeia surtos.

As FOP-variantes com redução grave dos dígitos (codão 328) podem ser classificadas como braquidactilia de tipo B ou como sequência de bandas amnióticas antes de surgir a ossificação, e os doentes com início tardio e háluces normais como espondilite anquilosante [1, 5]. As fusões cervicais precoces da FOP lembram a síndrome de Klippel-Feil, que não tem ossificação heterotópica nem malformação do hálux [19]. A síndrome das sinostoses múltiplas ligada a NOG partilha a surdez de condução, as fusões e o 1.º metacarpo curto, mas não forma osso nos tecidos moles; a associação de NOG à FOP foi refutada [5, 40].

Perante uma massa dos tecidos moles numa criança, o diagnóstico de sarcoma, fibromatose juvenil agressiva ou tumor desmoide só deve ser investigado com biópsia depois de examinar os pés e, se o hálux for anormal, depois do teste de ACVR1: na série histológica de Kaplan 1993, a FOP nunca tinha sido considerada antes das 11 biópsias, 6 foram lidas como fibromatose ou sarcoma e todas agravaram a doença [5, 33]. O caso de Brance 2022 ilustra o limite oposto: um homem de 55 anos com hallux valgus bilateral congénito desenvolveu ossificação extensa após COVID-19 grave sem variante de ACVR1 identificada, o que mostra que o fenótipo isolado não substitui a confirmação genética [4].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Objetivos, organização e documentos de referência

Os objetivos definidos pelo PNDS são limitar a formação de novo osso heterotópico, aliviar a dor e melhorar o conforto e a qualidade de vida, prevenir e detetar cedo as complicações, aumentar a sobrevida das formas graves, preservar a função cardiorrespiratória, esquelética, oral, o crescimento, a mobilidade e a autonomia, e acompanhar o doente e a família nas dimensões médica, escolar e profissional [4]. A coordenação cabe a um médico de um centro perito em FOP, em ligação com o médico assistente: na criança, um pediatra, geneticista clínico ou reumatologista pediátrico; no adulto, um reumatologista e/ou um médico de medicina física e de reabilitação [4]. O ICC recomenda que o médico assistente consulte um perito em FOP e coordene a equipa local, que o doente e a família sejam informados no diagnóstico sobre o ICC, a IFOPA e as associações nacionais, e que os cuidados de emergência sigam as recomendações para socorristas [11]. As duas diretrizes principais são o PNDS da HAS de 2024, de âmbito francês, e as diretrizes médicas do ICC publicadas em 2025, elaboradas por 21 membros e 7 consultores de 15 países por método Delphi modificado, a partir de mais de 2900 artigos, com evidência geralmente moderada a baixa e opinião de peritos onde faltam dados, sem financiamento da indústria [4, 11]. O ICC classifica os fármacos em quatro grupos: aprovados por uma autoridade reguladora (palovaroteno); classe I, de uso aceite (prednisona/prednisolona, ibuprofeno, indometacina, celecoxib); classe II, fora de indicação e com cautela (montelucaste, cromoglicato oral, pamidronato, zoledronato, imatinib, tofacitinib, canacinumab); e classe III, em investigação [11]. O PNDS, redigido antes das autorizações recentes, usa a classificação anterior do ICC e coloca o palovaroteno e o garetosmab na classe 3, «não utilizáveis em prática corrente» em França [4].

7.2. Prevenção dos traumatismos e dos procedimentos invasivos

A prevenção é o pilar do tratamento e começa no diagnóstico. As medidas de prevenção de quedas incluem calçado leve e antiderrapante (por vezes com compensação), remoção de obstáculos em casa, corrimãos e tapetes seguros, auxiliares de marcha, fisioterapia propriocetiva prudente e capacete nas crianças com membros superiores atingidos e nos adultos que ainda andam [1, 4, 11]. Devem evitar-se os desportos de contacto, o estiramento muscular, a fadiga muscular e a mobilização passiva; a atividade física é encorajada, e o canto, o exercício aquático e as atividades respiratórias são fortemente recomendados [11]. Os procedimentos a evitar são as injeções intramusculares (incluindo vacinas), as biópsias, a remoção de osso heterotópico, toda a cirurgia não urgente, os bloqueios anestésicos mandibulares e o estiramento da mandíbula [1, 11]. A venopunção e o acesso intravenoso periférico superficial são aceitáveis quando feitos por um profissional experiente, com garrote breve e sem insuflação excessiva de braçadeiras; os cateteres venosos centrais, os cateteres centrais de inserção periférica e as punções arteriais podem causar ossificação e só se usam se forem críticos [11]. As injeções intradérmicas e subcutâneas são possíveis fora dos surtos, com prudência [4].

7.3. Vacinação

A vacinação é um ponto de equilíbrio entre o risco de surto no local da injeção e o risco de infeções respiratórias potencialmente fatais num doente com síndrome restritiva. As recomendações do ICC 2025 são: via subcutânea para todas as vacinas que a admitem; evitar todas as vacinas intramusculares e a vacina antigripal intranasal viva atenuada; não vacinar durante um surto nem até 8 semanas depois da sua resolução; e vacinar todos os conviventes contra a gripe, a tosse convulsa e a COVID-19; não foram relatados surtos após vacinas subcutâneas contra o sarampo, a parotidite e a rubéola, com ou sem varicela [11]. O PNDS detalha as vacinas por grupos, segundo o ICC e a experiência francesa; a numeração original passa do grupo 6 para o grupo 8, sem grupo 7 [4]:

O quadro do PNDS tem duas incoerências internas. Contraindica a vacina oral contra o rotavírus por conter vírus vivo, mas admite no grupo 1 as vacinas vivas subcutâneas contra o sarampo, a parotidite, a rubéola e a varicela; o risco de surto associado às vacinas resulta da lesão muscular da injeção, que a via oral não provoca [4, 11]. E coloca a vacina contra o Haemophilus influenzae b entre as conjugadas com toxoide a evitar (Hiberix® e Act-HIB® são conjugadas com toxoide tetânico) e, no grupo 8, entre as possíveis por via subcutânea [4]. A referência para estas decisões é a regra do ICC 2025: via subcutânea sempre que a vacina a admita, nenhuma vacina intramuscular, e decisão caso a caso perante o risco respiratório [11].

A síntese da HAS resume a posição francesa como evicção das vacinações desde a suspeita diagnóstica até ao aparecimento de insuficiência respiratória restritiva, e o calendário OSCAR recomenda evitar as vacinações nas crianças e discuti-las caso a caso no adulto [4]. A experiência com a COVID-19 vem do registo IFOPA (Kou 2022: 326 doentes de 69 países; 15 vacinados sob anti-inflamatório, 1 surto), de uma mulher de 45 anos com ossificação 3 meses após a infeção (Grgurevic 2021) e do caso de Brance 2022 já referido [4]. Nas feridas contaminadas, o ICC recomenda a imunoglobulina antitetânica humana e desaconselha a vacina antitetânica intramuscular ou subcutânea, salvo necessidade [11]. O GeneReviews considera as vacinas respiratórias (gripe e pneumococo) particularmente importantes e admite a via subcutânea quando o benefício superar o risco, pelo menos 6–8 semanas depois da recuperação de um surto [1]. A inclusão da vacina polissacárida 23-valente no grupo 1 do PNDS é anterior à revisão francesa da estratégia pneumocócica: a recomendação da HAS validada a 23 de julho de 2026 deixou de usar o VPP23, o VPC13 e o VPC15 em todas as idades e prevê o VPC20 nas crianças e adolescentes de risco e o VPC21 como preferencial nos adultos de risco dos 18 aos 64 anos e em todos os adultos com 65 anos ou mais, em dose única [41]. Ambas são vacinas conjugadas com a proteína transportadora CRM197, um mutante não tóxico da toxina diftérica, como o Prevenar 13® do grupo 4, e os RCM europeus indicam exclusivamente a via intramuscular [42, 43]. Nos EUA, o CDC mantém o PPSV23 para completar o esquema após o PCV15 nos adultos e como alternativa ao PCV20 nas crianças de risco dos 2 aos 18 anos [44, 45].

7.4. Tratamento dos surtos

A escolha do tratamento depende da localização do surto, e esta regra é comum ao PNDS e ao ICC. Nos surtos dos membros e das suas raízes (ombros, ancas), da mandíbula e das regiões submandibular e submentoniana, usa-se uma corticoterapia precoce em dose elevada e de curta duração, iniciada nas primeiras 24 horas, porque atua na fase inicial de infiltração inflamatória do músculo; nos surtos do pescoço posterior, do tórax e da região dorsolombar, usam-se anti-inflamatórios não esteroides (AINE) ou inibidores da ciclo-oxigenase 2 (COX-2), e os corticoides não são recomendados, porque esses surtos são frequentes, sobretudo em pediatria, parecem responder menos e exporiam a complicações da corticoterapia repetida, a dependência e efeito rebote [4, 11]. Não há prova de que os corticoides previnam a ossificação secundária [4].

As doses dos AINE da classe I constam da versão detalhada do ICC de 2024: ibuprofeno, na criança 4–10 mg/kg por via oral a cada 6 horas se necessário e no adulto 200–800 mg a cada 6 horas se necessário, com alimentos; indometacina, na criança 2–4 mg/kg/dia ou 150–200 mg/dia (o que for menor) em 3 tomas, e no adulto 50 mg 3 vezes/dia ou 75 mg de libertação prolongada 2 vezes/dia; celecoxib (Celebrex®), 100–200 mg 2 vezes/dia em manutenção, sem exceder nos surtos 250 mg/m² ou 6 mg/kg 2 vezes/dia (o que for menor, arredondado ao múltiplo de 100 mg mais próximo) nem 600 mg/dia durante mais de 16 meses, com contraindicação na alergia às sulfonamidas e na asma sensível à aspirina [27]. Os efeitos adversos a vigiar são a hemorragia digestiva e a deterioração da função renal [27]. O PNDS insiste na gastroproteção acima dos 10 anos em qualquer uso prolongado de AINE, no risco de úlcera, gastrite e até peritonite, na possível confusão entre surto abdominal, dor de ossificação abdominal e perfuração digestiva, e na suspensão dos AINE em caso de infeção comprovada ou suspeita [4]. O ICC não encontrou evidência de que o uso crónico de AINE ou COX-2 previna ou melhore os surtos [11]. Os efeitos adversos dos corticoides listados pelo ICC incluem acne, supressão suprarrenal, necrose avascular da anca, cataratas, dependência crónica, síndrome de Cushing, diabetes, glaucoma, atraso de crescimento, hipertensão, imunossupressão, osteoporose, úlcera péptica, equimoses, perturbações do sono e do humor e aumento de peso; em regiões endémicas, podem ser necessárias precauções antiparasitárias [11, 27]. O ICC recomenda que o doente tenha prednisona em casa (estratégia «pill-in-pocket») para iniciar o tratamento dentro das 24 horas [11].

Durante e depois do surto, a mobilização ativa suave deve ser retomada logo que possível, sob analgesia, para limitar a anquilose; o médico de referência deve ser avisado, e as datas de início e fim do surto registadas no caderno de seguimento [4]. Os meios analgésicos incluem gelo, paracetamol, ibuprofeno e tramadol, e o ICC discute alternativas não farmacológicas (balneoterapia, biofeedback, relaxação, massagem, auto-hipnose, terapia cognitivo-comportamental, acupressão) e a canábis medicinal [4]. Na criança, o tramadol está contraindicado abaixo dos 12 anos e, abaixo dos 18 anos, após amigdalectomia ou adenoidectomia, segundo a FDA [46]; o RCM francês das gotas orais admite-o a partir dos 3 anos, na dose habitual de 1 mg/kg por toma, 3 a 4 vezes por dia, com máximo de 2 mg/kg e de 100 mg por toma [47].

7.5. Profilaxia após traumatismo e antes de procedimentos

7.6. Anestesia e cirurgia

A anestesia geral só se realiza quando é absolutamente necessária, depois de uma consulta pré-anestésica por uma equipa multidisciplinar habituada aos riscos da FOP [4]. As fusões cervicais, a limitação mandibular, a via aérea sensível e o risco de um surto cervical obstrutivo justificam a intubação nasotraqueal com o doente acordado, guiada por fibroscopia, por um anestesista experiente, em primeira intenção; deve evitar-se a abertura forçada da boca, e um otorrinolaringologista deve estar presente no bloco para uma traqueotomia de urgência [1, 4, 11]. A traqueotomia de emergência num doente com ossificações cervicais anteriores pode exigir uma broca dentária ou outra para criar a via aérea [11]. A cirurgia nunca se usa para remover osso heterotópico: no registo chinês, 22 de 25 excisões foram seguidas de recidiva ou de novas lesões [11, 34]. As fraturas consolidam bem com tratamento conservador (imobilização fechada com talas e ortóteses e um curso breve de prednisona); a redução aberta com fixação interna pode desencadear ossificação rápida e está contraindicada salvo discussão com um especialista [1, 11]. Um rapaz chinês de 12 anos com fratura diafisária do fémur, que anos antes tinha ossificado o antebraço depois de uma osteossíntese aos 5 anos, foi tratado com redução fechada sob anestesia geral e gesso pelvipodálico, sem surtos às 4 e 12 semanas [48].

7.7. Cuidados dentários

A saúde oral deve ser mantida desde a primeira infância para prevenir a anquilose da ATM e as infeções de origem dentária [4]. Os bloqueios anestésicos mandibulares (espinha de Spix, tronculares) são uma contraindicação absoluta, porque causam ossificação dos pterigoideus e anquilose da ATM; as anestesias para-apicais, intraligamentares e intrapulpares são possíveis e recomendadas, nos dentes decíduos e definitivos, e, se a anestesia local não for possível, considera-se a anestesia geral com as precauções descritas [4, 11]. A boca não deve ser estirada durante os tratamentos; com abertura suficiente usam-se instrumentos normais, e com ATM anquilosada instrumentos e escovas especiais, geralmente limitados às faces vestibulares [4]. Perante tumefação ou dor orofacial, o ICC recomenda um exame dentário completo com radiografia e teste de vitalidade pulpar; sem origem dentária, deve presumir-se um surto e iniciar a dose de prednisona dos surtos, e, se o exame não for possível, associar antibiótico e prednisona até ao diagnóstico [11]. A ortodontia de rotina não foi relatada como causa de surtos [11].

7.8. Emergência

O ICC publicou uma lista de recomendações para socorristas e serviços de urgência, que as diretrizes médicas do ICC resumem [11]. Evitar todas as injeções intramusculares salvo se vitais e o acesso venoso central salvo se vital; o acesso periférico é permitido com a agulha mais fina e garrote breve. Almofadar as proeminências ósseas. Não manipular a coluna cervical, muitas vezes anquilosada, e imobilizar o pescoço em qualquer traumatismo craniano; a TC craniana é obrigatória em qualquer traumatismo craniano, mesmo sem perda de consciência. Não manipular passivamente a mandíbula. No edema facial, considerar reação medicamentosa e trombose do seio cavernoso, com um curso breve de anti-histamínico para excluir alergia. No edema agudo grave de um membro, excluir trombose venosa profunda por Doppler e tratar de modo conservador (analgesia, elevação, drenagem linfática); a fasciotomia agrava o surto e tem de ser evitada, e, se a suspeita de síndrome compartimental for elevada, considerar o manitol. Nas náuseas e vómitos com mandíbula anquilosada, cobrir empiricamente uma pneumonia de aspiração. No engasgamento, a manobra de Heimlich só se não houver osso heterotópico abdominal. As compressões torácicas são provavelmente fúteis no adulto com tórax rígido. Nas secreções, usar broncodilatadores, mucolíticos, guaifenesina, insuflação-exsuflação mecânica e hidratação intravenosa, e nunca oxigénio sem monitorização. Perguntar sempre se o doente participa num ensaio clínico [11].

A ficha de urgência pediátrica do PNDS acrescenta que uma infeção banal deve ser tratada rapidamente com antibiótico (amoxicilina e ácido clavulânico) para prevenir sobreinfeções, que a dificuldade respiratória obriga a internamento em pneumologia ou cuidados intensivos com relaxador de pressão ou Cough Assist e cinesiterapia respiratória não traumática, que os xaropes antitússicos, as benzodiazepinas, os fluidificantes e os morfínicos estão contraindicados nesse contexto, e que o oxigénio isolado não trata a insuficiência respiratória aguda restritiva e pode agravar a hipercapnia, podendo associar-se à ventilação não invasiva [4]. O cartão de urgência francês é emitido apenas pelo médico de referência do centro da filière OSCAR e contém os contactos, os tratamentos, as alergias e as recomendações de urgência [4].

7.9. Tratamento das complicações e cuidados de suporte

Respiratório. A insuficiência respiratória restritiva tem tratamento sintomático. O canto, a natação, os exercícios respiratórios diários e a espirometria de incentivo são encorajados; nas formas avançadas usa-se hiperinsuflação torácica com relaxador de pressão para melhorar a complacência do tórax, sem benefício objetivo demonstrado [4, 11]. A reabilitação respiratória passiva está proscrita [4]. Na insuficiência restritiva grave, a polissonografia ou poligrafia com oximetria de pulso (SpO2) e capnografia transcutânea (PtcCO2) deteta a hipoventilação alveolar; a ventilação não invasiva (VNI) noturna, com máscara macia, propõe-se nessa situação e na hipercapnia crónica documentada na gasometria [4, 11]. A pressão positiva contínua na apneia do sono e na hipoxemia noturna está em avaliação, e a traqueotomia é excecional, pelas complicações e por não abrir projeto terapêutico [4]. Na descompensação aguda, a oxigenoterapia de baixo débito só se usa com monitorização estreita, porque o oxigénio não monitorizado pode causar hipercapnia grave ao suprimir o estímulo hipóxico [1, 4, 11]. A prevenção das infeções respiratórias inclui a vacinação dos conviventes e a vacinação subcutânea do doente quando indicada (secção 7.3) [11].

Tromboembolismo e edema dos membros. O PNDS recomenda aspirina em dose baixa no adulto acamado com imobilização prolongada, e o ICC uma aspirina em dose baixa por dia com alimento como profilaxia da trombose venosa profunda, se indicada [4, 11]. As tromboses, geralmente venosas, tratam-se com varfarina oral ou heparina intravenosa [4]. O edema e o linfedema agudo ou crónico tratam-se com frio, elevação, AINE tópicos, massagens suaves, analgésicos (tramadol, morfina), AINE e corticoides de eficácia não demonstrada, e antibiótico empírico se houver suspeita de infeção cutânea; as meias de compressão são mal toleradas, e o ICC admite meias ajustadas no linfedema crónico, sem compressão traumática, e terapia do linfedema [1, 4, 11]. O PNDS refere que o agravamento pode chegar a uma síndrome compartimental «podendo exigir fasciotomia», e o argumentário descreve uma mulher de 40 anos em que a fasciotomia foi seguida de ossificação maciça com anquilose do joelho e da anca; o ICC 2025 considera que a fasciotomia agrava o surto e tem de ser evitada, recomendando o manitol se a suspeita for elevada [4, 11].

Osso normotópico. Os doentes com surtos frequentes que recebem corticoides repetidos devem ser avaliados quanto à osteopenia; os bifosfonatos intravenosos podem usar-se para prevenir a perda óssea induzida por corticoides, e a osteoporose do esqueleto nativo trata-se segundo os protocolos habituais; os dentistas devem ser informados do uso prévio de bifosfonatos [1, 11]. A mineralização óssea do adulto avalia-se por densitometria (DXA) ou radiografia de perfil da coluna dorsolombar [4].

Rim. A prevenção da litíase assenta em 1,5–2 L de água por dia, evicção das dietas hiperproteicas e hipersalinas e da dieta pobre em fibra, tratamento das infeções urinárias e manutenção do cálcio nas doses diárias recomendadas para a idade e o sexo [1, 4, 11].

Nutrição, cálcio e vitamina D. O risco de carências nutricionais e vitamínicas (perturbações digestivas, anorexia por anquilose mandibular e náuseas) justifica a consulta de um dietista; a perda de peso involuntária superior a 5% em 6–12 meses deve ser corrigida [4, 27]. O PNDS recomenda 500 mg de cálcio elementar como suplemento de uma dieta rica em cálcio, até 1000 mg/dia no total, e vitamina D suficiente para manter a 25-hidroxivitamina D acima de 20–30 ng/mL (50–75 nmol/L); o PNDS e o ICC escrevem «ng/dl», unidade incompatível com estes valores [4, 27]. A versão de 2024 do ICC recomenda a dose diária recomendada do Institute of Medicine de 2011 (1000 mg de cálcio elementar nos adultos de 18 a 50 anos, obtido sobretudo da dieta, com suplementos limitados a 600 mg/dia por causa do risco de litíase, e 600 unidades de vitamina D3 por dia), com doseamento da 25-hidroxivitamina D e reposição se necessário, também para prevenir a hipocalcemia após bifosfonatos intravenosos [27]. O estudo de Amesterdão sugere orientar a nutrição pelo gasto energético medido e pela composição corporal, porque a fórmula habitual sobrestima as necessidades [32]. O calendário francês do adulto inclui antiácido quando há deformação importante do tronco [4].

Pele. As úlceras de pressão previnem-se com posicionamento e almofadamento e tratam-se com uma equipa de feridas; os intertrigos, as escaras, o eczema e as ulcerações sobre ossificações têm tratamento sintomático [4, 11].

Audição. A hipoacusia de condução corrige-se com próteses auditivas; as próteses são muitas vezes necessárias e os tubos transtimpânicos não alteram a evolução [1, 4, 13].

Coluna. A escoliose trata-se de modo conservador, evitando a cirurgia tradicional; a progressão rápida deve ser avaliada por um perito [1, 11].

Dor crónica e saúde mental. A abordagem é multimodal, distinguindo dor neuropática e nociceptiva, tratando a depressão e corrigindo cadeiras, calçado e auxiliares mal ajustados; as cefaleias crónicas justificam consulta de neurologia [11]. O apoio psicológico deve ser proposto em qualquer idade e reforçado nos momentos-chave (anúncio do diagnóstico, entrada na escola e no 2.º ciclo, uso de cadeira de rodas, perda de autonomia, surtos ativos, transição para os serviços de adultos, vida de casal, parentalidade e vida profissional), com atenção ao cansaço e ao stress dos pais e irmãos; a terapia familiar é recomendada pelo ICC [4, 11].

7.10. Reabilitação, terapia ocupacional e adaptação

A fisioterapia é suave e por mobilização ativa, a partir dos 5 anos, e não está contraindicada durante os surtos: trabalha as amplitudes articulares na região do surto para reduzir a anquilose secundária, pode ser precedida de analgésicos e massagens suaves e nunca força o movimento [4]. Os estiramentos e as mobilizações passivas forçadas estão proscritos, e o ICC considera a mobilização passiva estritamente proibida; os auto-estiramentos ativos em amplitudes sensíveis mas não dolorosas são recomendados, e os pais devem favorecer o movimento ativo no jogo [4, 11]. A balneoterapia e a hidroterapia em água morna aliviam a dor e a rigidez, e a crioterapia é recomendada nos surtos [1, 4, 11]. A terapia ocupacional periódica orienta o posicionamento e as ajudas técnicas: cadeira de rodas adaptada às deformações, talheres adaptados, bases antiderrapantes, calçadeiras, enfia-meias, gancho para fechos, assento de duche, escova de cabo longo e elevador de sanita, além de barras de apoio, portas largas e ajuda humana [4, 11]. A escola necessita de um programa educativo individualizado e de auxiliares [11].

7.11. Palovaroteno (Sohonos®)

Mecanismo. O palovaroteno é um agonista seletivo do recetor gama do ácido retinoico (RARγ) que reduz a sinalização BMP a jusante e inibe a condrogénese ectópica, a fase cartilaginosa que precede a ossificação endocondral [1, 11]. Nos Estados Unidos está disponível em cápsulas de 1 mg, 1,5 mg, 5 mg e 10 mg [20].

Desenvolvimento clínico. No ensaio de fase 2 controlado por placebo (NCT02190747), descrito no argumentário do PNDS, uma coorte de 8 doentes com mais de 15 anos recebeu 10 mg/dia durante 2 semanas e depois 5 mg/dia durante 4 semanas, e outra de 24 doentes com mais de 6 anos recebeu 5 mg/dia durante 2 semanas e depois 2,5 mg/dia durante 4 semanas; a dose alta iniciada no começo do surto durante 6 semanas associou-se a menos ossificação nova, sem diferença estatisticamente significativa [4]. O ensaio de fase 3 MOVE (NCT03312634) foi um estudo de braço único em doentes com 4 anos ou mais, com 5 mg/dia em regime crónico e, nos surtos, 20 mg/dia durante 4 semanas e 10 mg/dia durante pelo menos 8 semanas, com doses ajustadas ao peso nos doentes esqueleticamente imaturos, comparado com um controlo externo do estudo de história natural (NCT02322255) [49]. As análises intercalares aos 12 meses atingiram os critérios de futilidade e a administração foi suspensa, mas a comissão de monitorização recomendou continuar; nas análises post hoc aos 18 meses (97 doentes tratados contra 101 do estudo de história natural), o modelo bayesiano sem transformação deu 99,4% de probabilidade de qualquer redução (65,4% com transformação), o volume anualizado médio de nova ossificação foi 60% menor e o modelo linear misto ponderado mostrou redução de 54% (p nominal 0,039) [49]. Segundo o rótulo da FDA, o volume anualizado de nova ossificação por TC de corpo inteiro de baixa dose (excluindo a cabeça, leitura cega) foi de 9,4 cm³/ano contra 20,3 cm³/ano, uma diferença de −10,9 cm³/ano (IC 95% −21,2 a −0,6), em doentes com idade média de 15,1 anos contra 17,8 [20]. Na análise exploratória do mês 48, o volume foi numericamente 46,4% menor, sem significado estatístico (p nominal 0,0585), e as proporções de doentes com nova ossificação e de regiões atingidas foram semelhantes [50].

Segurança. Todos os doentes do MOVE tiveram acontecimentos adversos, 97,0% pelo menos um acontecimento típico dos retinoides e 29,3% pelo menos um acontecimento grave; o encerramento fisário prematuro ou perturbação epifisária ocorreu em 21 de 57 (36,8%) doentes com menos de 14 anos, e houve diminuição da densidade, do conteúdo mineral e da resistência vertebrais com maior risco de fratura vertebral [49]. No seguimento ao mês 48, 24 de 80 doentes com menos de 18 anos (30,0%), todos com menos de 14 anos, tiveram encerramento fisário prematuro, e o risco de novas deformidades vertebrais assintomáticas aumentou [50]. No conjunto de segurança do rótulo (164 doentes, 139 na população da indicação; exposição média de 79 semanas em regime crónico e 35 em regime de surto; idade média 19 anos, 8–61), os efeitos mucocutâneos atingiram 98%, as reações graves 15% (a mais frequente foi o encerramento fisário prematuro), a descontinuação 8% e as reduções de dose por efeitos mucocutâneos 37% em regime de surto contra 4% em regime crónico; o encerramento fisário prematuro ocorreu em 27% dos doentes com menos de 18 anos na inclusão (31% dos que tinham 8/10–14 anos e nenhum com 14 anos ou mais) [20]. Os efeitos com frequência ≥10% incluem pele seca (61% crónico / 57% surto), lábios secos (47%/38%), artralgia (36%/31%), prurido (34%/48%), dor nas extremidades (29%/28%), erupção, alopecia, eritema, cefaleia, dorsalgia, descamação, náuseas, dor musculoesquelética, mialgia, olho seco, hipersensibilidade, edema periférico e fadiga; a alanina aminotransferase aumentou em 7,0% em regime de surto e 1% em regime crónico, e a hipertrigliceridemia em 2% e 4%, sem pancreatite na FOP [20].

Rótulo da FDA. A indicação aprovada é a redução do volume de nova ossificação heterotópica em adultos e doentes pediátricos com 8 anos ou mais (sexo feminino) e 10 anos ou mais (sexo masculino) com FOP, idades a partir das quais cerca de 80% da maturação óssea está atingida [1, 20]. O aviso em caixa refere a toxicidade embriofetal e o encerramento epifisário prematuro em doentes pediátricos em crescimento [20]. O fármaco toma-se com alimentos, à mesma hora; a cápsula pode abrir-se sobre uma colher de chá de alimento mole (puré de maçã, iogurte magro, papa de aveia morna) a tomar no prazo de 1 hora; deve evitar-se a toranja e o pomelo; uma dose esquecida toma-se se tiverem passado menos de 6 horas [20]. O regime de surto inicia-se ao primeiro sintoma ou perante um acontecimento traumático de alto risco (cirurgia, imunização intramuscular, bloqueio mandibular, fadiga muscular, traumatismo contuso, quedas, doença viral gripal), suspende a dose diária e cumpre 12 semanas mesmo que o surto resolva antes; se a região piorar ou surgir um novo surto, reinicia-se o regime de 20 mg (ou equivalente) durante 12 semanas; se não resolver, prolonga-se a dose das semanas 5–12 em períodos de 4 semanas; um novo surto depois de retomada a dose crónica reinicia o regime [11, 20].

A tabela do GeneReviews apresenta a terceira classe de peso como 30–59,9 kg, sobreposta à anterior; o rótulo da FDA define-a como 40–59,9 kg [1, 20]. As cápsulas de menor dosagem não substituem uma de 10 mg, porque 4 × 2,5 mg e 2 × 5 mg dão concentrações máximas 31% e 17% superiores [20]. Nas reações adversas, a dose reduz-se pelos patamares do rótulo (20→15→12,5→10→7,5→5 mg; 6→4 mg; 5→2,5 mg; 4→2 mg; 3→1,5 mg; 2,5→1 mg) [20]. Os inibidores fortes do CYP3A4 (o cetoconazol duplica a concentração máxima e triplica a área sob a curva) e os indutores moderados ou fortes (a rifampicina reduz a concentração máxima em 19% e a área sob a curva em 11%) devem ser evitados; os inibidores moderados também, e, se inevitáveis, a dose reduz-se para metade (≥60 kg ou ≥14 anos: 2,5 mg crónico, 10 mg e 5 mg em surto; 40–59,9 kg: 2 mg, 7,5 mg e 4 mg; 20–39,9 kg: 1,5 mg, 6 mg e 3 mg; 10–19,9 kg: 1 mg, 5 mg e 2,5 mg) [20]. O ICC alerta que as tetraciclinas (minociclina, doxiciclina) associadas ao palovaroteno ou a outros retinoides podem causar hipertensão intracraniana (pseudotumor cerebral) [28]. Não é necessário ajuste na insuficiência renal ligeira a moderada nem na insuficiência hepática ligeira; não se recomenda na insuficiência hepática moderada ou grave [20].

As contraindicações são a gravidez e a hipersensibilidade aos retinoides. É necessário um teste de gravidez negativo na semana anterior ao início e periodicamente, contraceção eficaz desde 1 mês antes até 1 mês depois do tratamento, teste de gravidez 1 mês após parar, não doar sangue durante o tratamento e na semana seguinte, e não amamentar durante o tratamento e pelo menos 1 mês depois; nos Estados Unidos existe um programa educativo obrigatório para os prescritores [11, 20]. A vigilância inclui, nas crianças em crescimento, avaliação basal da maturidade esquelética (radiografias da mão e punho e do joelho), curvas de crescimento e estádio pubertário, repetidos a cada 6–12 meses até à maturidade esquelética ou altura final; avaliação radiológica periódica da coluna (fraturas vertebrais de T4 a L4); vigilância dos efeitos mucocutâneos, com emolientes, protetor solar, hidratante labial e lágrimas artificiais, e da fotossensibilidade; vigilância de depressão, ansiedade, alterações do humor e ideação suicida, cuja prevalência basal é elevada na FOP; e informação sobre a cegueira noturna, que torna perigosa a condução noturna [11, 20].

Situação regulamentar. O Canadá emitiu o aviso de conformidade em 21/01/2022 (submissão prioritária; Ipsen) e o medicamento é comercializado desde 20/06/2022 [21]. A FDA aprovou-o em 16/08/2023 (nova entidade molecular), com suplementos de eficácia em 13/03/2025 e de rotulagem em 18/09/2026 [20]. O ICC indica autorização também nos Emirados Árabes Unidos, na Austrália e na Rússia [11]. Na União Europeia, o Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) emitiu parecer negativo em 26/01/2023, confirmado após reexame em 25/05/2023, e a autorização foi recusada em 17/07/2023; os motivos foram a conclusão de eficácia assente numa análise post hoc não justificada depois de os objetivos pré-especificados não terem sido atingidos, os dados de longo prazo limitados (107 tratados contra 114 não tratados no estudo principal), o risco de encerramento fisário prematuro não mitigável pelas medidas propostas e questões de qualidade da substância ativa; a recusa não teve consequências para os doentes em ensaios ou em uso compassivo [22]. O medicamento não tem autorização em Portugal nem registo na ANVISA, e o PNDS prevê que não seja comercializado em França [4, 22, 51].

7.12. Garetosmab (Pasatru®)

Mecanismo. O garetosmab é um anticorpo monoclonal humano IgG4 que se liga à ativina A e impede a ativação do recetor ACVR1 mutado, inibindo a sinalização da ativina [23]. Dirige-se ao ligando, e não ao recetor, o que evita a ativação paradoxal por dimerização observada com anticorpos anti-ACVR1 em modelos animais [6].

Ensaio de fase 2 LUMINA-1. No LUMINA-1 (NCT03188666), 44 adultos (mediana 27 anos) foram aleatorizados para garetosmab 10 mg/kg IV a cada 4 semanas (n = 20) ou placebo (n = 24) durante 28 semanas, seguidas de 28 semanas abertas (n = 43) [52, 53]. O desfecho primário do primeiro período (atividade total das lesões em PET-TC) não foi atingido (p = 0,0741); o desfecho do segundo período, alterado prospectivamente para o número de novas lesões, mostrou que nenhum doente do grupo placebo que passou a garetosmab desenvolveu novas lesões (0% contra 40,9% no primeiro período; p = 0,0027) [52]. Todos os doentes tiveram pelo menos um acontecimento adverso no primeiro período (epistaxe, madarose, abcessos cutâneos), e houve 5 mortes (5 de 44; 11,4%) no período aberto, consideradas improvavelmente relacionadas, sem exclusão da causalidade [52]. O PNDS, redigido antes do ensaio de fase 3, descreve resultados preliminares promissores que exigiam mais estudos [4].

Ensaio de fase 3 OPTIMA. O OPTIMA (NCT05394116) aleatorizou 63 adultos (≥18 anos; idade média 26,6 anos, desvio-padrão, DP, 6,8; 60% mulheres; 95% com R206H; CAJIS basal médio 13) em 18 centros de 16 países ou regiões, na proporção 1:1:1, para placebo (n = 21), garetosmab 3 mg/kg (n = 19) ou 10 mg/kg (n = 23) IV mensal, com estratificação pela CAJIS basal e pela participação prévia no LUMINA-1; a inclusão decorreu entre 21/11/2022 e 04/07/2024 e 62 doentes completaram 56 semanas [23, 54]. O desfecho primário foi o número de novas lesões de ossificação heterotópica à semana 56 por TC de corpo inteiro de baixa dose: 19 lesões em 5 de 21 doentes no grupo placebo (24%), 1 lesão em 1 de 19 (5%) com 3 mg/kg (razão de taxas 0,06; IC 95% 0,00–0,73; p = 0,027) e 2 lesões em 2 de 23 (9%) com 10 mg/kg (razão de taxas 0,10; IC 95% 0,01–0,76; p = 0,026), reduções de 94% e 90% [23, 54]. Os surtos avaliados pelo clínico foram 66 no grupo placebo, 53 com 3 mg/kg (razão 0,85; IC 95% 0,26–2,73) e 9 com 10 mg/kg (razão 0,12; IC 95% 0,03–0,42); os surtos reportados pelos doentes não diferiram significativamente; o volume médio de nova ossificação foi de 10,5 cm³ com placebo contra 0,02 e 0,01 cm³ com garetosmab (diferença −10,4 cm³; IC 95% −27,5 a −0,3), sem significado pelo teste de Wilcoxon pré-especificado [23]. Os acontecimentos adversos de interesse especial ocorreram em 1 de 21 (5%) doentes do grupo placebo, nenhum com 3 mg/kg e 4 de 23 (17%) com 10 mg/kg, todos relacionados com o tratamento; não houve mortes; o ensaio foi financiado pelo promotor [54].

Rótulo da FDA. A FDA aprovou o garetosmab em 19/08/2026, após revisão prioritária, com designação de medicamento órfão e Fast Track, para reduzir a formação de novas lesões de ossificação heterotópica e os surtos avaliados pelo clínico em adultos com FOP [23, 24]. A dose é de 10 mg/kg IV em 60 minutos a cada 4 semanas, reduzível a 3 mg/kg a cada 4 semanas se 10 mg/kg não for tolerado; uma dose esquecida administra-se logo que possível, reprogramando-se as seguintes a cada 4 semanas a partir dessa data; o frasco contém 300 mg/5 mL (60 mg/mL), diluído em 50–100 mL de dextrose a 5% (0,9–25 mg/mL) com bomba e filtro de 0,2–5 µm [23]. A IFOPA refere a possibilidade de administração domiciliária quando apropriado [24]. O fármaco está contraindicado na gravidez: deve confirmar-se a ausência de gravidez antes de iniciar e usar contraceção eficaz durante o tratamento e 6 meses depois da última dose, e não se recomenda amamentar no mesmo período; em macacas cynomolgus, exposições equivalentes às humanas causaram malformações pós-natais (neurológicas e testiculares), défices neurocomportamentais e mortalidade infantil, e o fármaco pode comprometer a fertilidade masculina [23]. A segurança e a eficácia não estão estabelecidas em pediatria, e os dados acima dos 65 anos são insuficientes [23]. No ensaio, os efeitos com frequência ≥10% e superior ao placebo (placebo / 10 mg/kg / 3 mg/kg) foram abcesso (10% / 35% / 11%), acne (10% / 30% / 16%), aumento do crescimento piloso (0 / 26% / 42%), madarose (19% / 26% / 16%), úlceras orais (5% / 26% / 5%), epistaxe (24% / 17% / 53%), foliculite (10% / 9% / 16%), paroníquia (0 / 4% / 11%) e erupção (0 / 4% / 26%), com uma celulite com 10 mg/kg; o rótulo avisa para infeções da pele e tecidos moles que exigiram tratamento ou internamento e para epistaxe espontânea, incluindo um caso grave com tamponamento e hemostático, devendo o doente procurar ajuda se durar mais de 20 minutos [23].

Situação fora dos Estados Unidos. A EMA aceitou o pedido no 1.º trimestre de 2026 e a avaliação estava em curso em agosto de 2026; o garetosmab tem designação órfã na União Europeia (UE), nos Estados Unidos e no Japão [24]. A base de dados de medicamentos da EMA não tinha, a 6 de novembro de 2026, entrada para o garetosmab, e a ANVISA não tem registo [51]. Um ensaio de fase 3 pediátrico (OPTIMA-2, NCT07559513; 18 doentes de 4 a <18 anos nos Estados Unidos e de 2 a <18 anos fora; desfechos primários de segurança e concentrações séricas) estava registado e ainda sem recrutamento, com início previsto em fevereiro de 2027; o ensaio japonês de fase 3 (NCT04577820) foi retirado sem doentes [53].

7.13. Quadro regulamentar comparado

7.14. Fármacos fora de indicação (classe II do ICC)

O ICC considera que os fármacos fora de indicação não têm evidência de eficácia e só devem ponderar-se quando se cumprem três critérios em simultâneo: surtos graves e intratáveis ou progressão invulgarmente grave ou rápida; terapêuticas padrão esgotadas; e uso seguro (sem contraindicações, infeção, imunocompromisso ou interações) e de acordo com a idade autorizada do fármaco [28]. O ICC não os recomenda como prevenção e lembra que o seu uso pode excluir o doente de ensaios clínicos; anacinra, canacinumab, tofacitinib e imatinib têm relatos de benefício sobretudo nos surtos e na dor, enquanto a minociclina, o momelotinib e o pacritinib só têm atividade em modelos animais, e permanecem desconhecidos o benefício funcional e sobre a ossificação, a segurança a longo prazo, o efeito da suspensão e a segurança pediátrica [28]. Todas as doses abaixo são extrapolações de séries de casos ou de outras indicações, assumidas pelo ICC.

O PNDS incluía o imatinib na classe 2 e a colchicina entre os antileucotrienos, uma classificação que o ICC 2025 não retoma [4, 11]; a colchicina não é antagonista dos leucotrienos, mas um inibidor da polimerização da tubulina que reduz a migração dos neutrófilos e a ativação do inflamassoma, e o único antileucotrieno usado na FOP é o montelucaste [11]. Um relato de 2025 descreveu o uso empírico de ruxolitinib intermitente durante 6 semanas no início dos surtos numa adolescente com três surtos graves dos membros inferiores refratários a corticoides num ano, seguidos de intervalos sem surtos de 5, 12 e 36 meses e CAJIS estável durante 5 anos; trata-se de um caso isolado [55]. Não têm papel atual, segundo o ICC e o GeneReviews, o uso crónico de antiangiogénicos, quelantes do cálcio, colchicina, fluoroquinolonas, propranolol, inibidores da mineralização, antagonistas do recetor gama ativado por proliferadores de peroxissomas (PPAR-γ) e inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), e a quimioterapia e a radioterapia estão contraindicadas [1, 11]. Os inibidores orais da metaloproteinase da matriz 9 (MMP-9) não tinham dados em humanos à data da diretriz [11]. O Smith's refere o uso de ácido ascórbico com propranolol na profilaxia de surtos, sobretudo após quedas, numa série brasileira (Palhares 2019); o ICC e o GeneReviews não lhe atribuem papel [1, 11, 13].

7.15. Ensaios clínicos

Os ensaios não permitem comparações indiretas: o MOVE usou um controlo externo e um desfecho de volume, o OPTIMA um controlo aleatorizado e um desfecho de contagem de lesões, e as populações diferem (crianças desde os 4 anos no MOVE, só adultos no OPTIMA) [49, 54]. As reduções relativas do OPTIMA devem ler-se com as taxas absolutas: no grupo placebo, 19 lesões concentraram-se em 5 de 21 doentes, e 16 doentes não tiveram nenhuma em 56 semanas [23]. A variabilidade natural da doença dificulta a interpretação individual, e o editorial do ICC de 2026 lembra que cerca de 75% dos fármacos falham na fase 2, que vários ensaios em FOP foram interrompidos por futilidade ou acontecimentos adversos graves e que os ensaios não são tratamentos comprovados [56].

7.16. Novidades dos últimos doze meses

7.17. Silenciamento alélico e terapias de ácidos nucleicos

As terapias de ácidos nucleicos estão em fase pré-clínica na FOP. A estratégia descrita nas fontes é o silenciamento seletivo do alelo mutado por oligonucleótidos antisense do tipo gapmer: oligonucleótidos curtos com uma região central de ácido desoxirribonucleico (ADN) que, ao hibridar com o ácido ribonucleico (ARN) mensageiro alvo, permite o corte pela ribonuclease H1, ladeada por nucleótidos modificados (ácidos nucleicos bloqueados, LNA, ou 2'-O-metoxietilo, MOE) que aumentam a afinidade e a estabilidade [58]. Anwar e colaboradores desenharam gapmers dirigidos ao transcrito ACVR1 c.617G>A com uma única modificação 2'-O-metilo na posição 2 da região central, que, em conjunto com o desemparelhamento com a sequência normal, restringe o corte do transcrito normal e preserva o do mutado [58]. A lógica é adequada a uma doença de ganho de função heterozigótica, porque reduzir só o alelo mutado preservaria a função normal de ALK2. Em fibroblastos de doentes com a variante endógena e em células C2C12 com construções R206H, os gapmers modificados suprimiram preferencialmente o ARN e a proteína mutados e reduziram a diferenciação osteogénica (fosfatase alcalina, coloração de vermelho de alizarina, marcadores osteogénicos); em ratinhos normais, a modificação associou-se a níveis maiores no músculo esquelético e no tendão e a menores marcadores de stress hepático e renal [58]. Trata-se de prova de conceito: não há dados de eficácia em modelos animais da doença nem em humanos, e a entrega aos tecidos, a duração do efeito, a seletividade in vivo e a toxicidade a longo prazo permanecem por estabelecer. Não existe ensaio de terapia génica ou de edição génica em FOP registado nas fontes consultadas.

7.18. Agentes e procedimentos a evitar

7.19. Gravidez, lactação e contraceção

A gravidez é possível, mas os riscos maternos e fetais são graves, e as diretrizes recomendam que nunca ocorra sem ponderação e planeamento, que se evitem gravidezes não desejadas e qualquer gravidez durante ensaios clínicos, e que o acompanhamento decorra num centro de gravidez de alto risco com aconselhamento genético independente [1, 11]. Os riscos descritos pelo PNDS são a degradação da função respiratória, o aborto espontâneo e o parto prematuro, o tromboembolismo e os surtos durante a gravidez, cujo tratamento é limitado pela toxicidade dos corticoides e dos AINE; o parto vaginal é difícil pelas malformações da bacia e da coluna, e a anestesia geral é problemática [4]. A fertilidade é desconhecida e a gravidez pouco comum [1]. Numa série retrospetiva de Atlanta (fevereiro de 2011 a julho de 2021; 3 mulheres com FOP clássica, além de 5 partos descritos antes na literatura), todas tinham doença pulmonar restritiva grave e todas tiveram partos pré-termo por cesariana após intubação nasotraqueal acordada por fibroscopia, com um otorrinolaringologista no bloco e glucocorticoides perioperatórios; as hemorragias pós-parto foram de 2800 mL, 2000 mL e 1031 mL, por hemostase difícil na histerotomia (incisão clássica vertical, calcificações do miométrio, do omento e do reto abdominal); duas tiveram pré-eclâmpsia grave pós-parto (sulfato de magnésio numa só dose de carga para evitar venopunções repetidas) e duas restrição do crescimento fetal; os recém-nascidos tinham 25 semanas (750 g), 34 semanas (1610 g) e 34 semanas (1810 g); duas das mães eram irmãs com FOP herdada do pai, e o filho de uma delas tinha FOP clássica; todas tiveram úlceras de pressão pós-parto [59]. O palovaroteno e o garetosmab estão contraindicados na gravidez, com contraceção eficaz até 1 mês e 6 meses depois da última dose, respetivamente, e a amamentação não se recomenda durante esses períodos [20, 23]. A consulta de ginecologia começa na puberdade, abordando a menarca, a vida afetiva e a contraceção [4].

7.20. Crianças e transição

Na criança, os AINE prolongados acompanham-se de gastroproteção acima dos 10 anos, a fisioterapia suave começa aos 5 anos, as provas funcionais respiratórias a partir dos 5 anos, e a vacinação, os cuidados dentários e a escola exigem planos individuais (em França, o projeto de acolhimento individualizado) [4]. O palovaroteno não está aprovado abaixo dos 8 anos nas raparigas e dos 10 anos nos rapazes e, nas crianças esqueleticamente imaturas, exige vigilância do crescimento e da maturação esquelética a cada 6–12 meses; o garetosmab não tem dados pediátricos [20, 23]. A transição para os serviços de adultos ocorre aos 17–18 anos em três etapas: reexplicação do diagnóstico e do percurso e avaliações pela equipa pediátrica; consulta conjunta, presencial ou por telemedicina, com o referente de adultos; e consulta de transição no centro perito, precedida de um bilan completo aos 18 anos (secção 11) [4].

7.21. Convergências e divergências entre as fontes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Hereditariedade e riscos de recorrência

A FOP é autossómica dominante, com penetrância completa ou quase completa e expressividade variável; a maioria dos casos (cerca de 90%) resulta de uma variante de novo, com efeito da idade paterna avançada, e os casos herdados são raros [1, 4, 13]. Os riscos dependem do cenário familiar:

O mosaicismo germinativo foi presumido numa família com duas meias-irmãs nativas americanas afetadas, filhas da mesma mãe não afetada e de pais diferentes (Janoff 1996) [1, 5]. O mosaicismo paterno foi sugerido num pai ligeiramente afetado (ossificação mínima, sem malformação do hálux) de uma filha com forma clássica, em quem a variante não foi detetada no sangue (Shore 2006b) [1]. A transmissão vertical documentada mostra a variabilidade: numa família de três gerações, um homem só com malformação do hálux deambulou com bengala até à 8.ª década, enquanto a filha teve anquilose mandibular após extração de um dente do siso aos 22 anos [5].

8.2. Teste dos familiares

O PNDS recomenda colher a criança e os dois pais no momento do diagnóstico molecular [4]. O GeneReviews recomenda o teste molecular dos pais depois de um aparente caso de novo e o teste dos irmãos jovens assintomáticos, cuja identificação precoce evita dano iatrogénico (injeções intramusculares, biópsias, cirurgias); nos adultos de uma família com forma clássica, o teste é dispensável se o exame for normal, e nas famílias com forma atípica é recomendado [1]. O teste de menores justifica-se aqui pelo benefício preventivo direto.

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificada a variante familiar, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [1]. O PNDS recomenda que um projeto parental numa pessoa com FOP seja acompanhado por uma equipa de genética perita e por uma maternidade de tipo 3, abordando o aconselhamento, a viabilidade e o decurso da gravidez, o diagnóstico pré-natal precoce (não invasivo quando o portador é o pai), a via de parto e a organização pós-natal [4]. O ICC acrescenta o aconselhamento genético independente [11].

8.4. Conteúdo do aconselhamento

O anúncio deve ser progressivo, prudente e claro, e abordar a variabilidade da doença, o aconselhamento genético, a importância das medidas de prevenção, os tratamentos convencionais e inovadores e a existência de peritos e associações de doentes [4]. Deve incluir desde o primeiro dia a educação terapêutica: prevenção de traumatismos e injeções, conduta perante um surto, prednisona disponível em casa e cartão de urgência [4, 11]. A gravidez numa mulher com FOP comporta riscos graves (secção 7.19), e o aconselhamento deve tratá-los com a mulher e o parceiro antes da conceção [11, 59].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada estudo mede

As estimativas mais altas vêm dos métodos com melhor apuramento (captura-recaptura em bases nacionais), e a diferença em relação às estimativas antigas de 1 por 2 milhões é atribuída a esse apuramento, e não a uma variação real [7, 13, 14]. Os valores são prevalências de doentes diagnosticados e conhecidos; uma doença com diagnóstico tardio e mortalidade precoce tende a ser subestimada. Não há predisposição racial, étnica, de sexo ou geográfica, e a variante recorrente surge de novo em todas as populações, sem efeito fundador [1, 4, 6]. O registo chinês confirma a distribuição por 23 províncias e o atraso diagnóstico (>3 anos em 34,5% e >10 anos em 9,7%) [34]. A revisão de casos de 2000–2024 incluiu doentes de 57 países, 47,0% da região Ásia-Pacífico [35]. As fontes consultadas não contêm estimativas de prevalência para Portugal nem para o Brasil; a série brasileira de Palhares 2019 é citada pelo Smith's a propósito da profilaxia dos surtos, e o ensaio OPTIMA incluiu centros de 16 países ou regiões [13, 54].

9.2. Impacto socioeconómico

No estudo caso-controlo francês de 2026, dos 70 doentes com número de segurança social, 50% eram mulheres, com idade média de 25,3 anos (DP 15,7), e as comorbilidades, as consultas, os internamentos e o uso de dispositivos médicos foram significativamente maiores do que nos 769 controlos [15]. Numa coorte hospitalar suíça de 2012 a 2021 com seis doenças ósseas raras, incluindo a FOP, a mortalidade intra-hospitalar foi 2,26 vezes e o internamento em cuidados intensivos 3,08 vezes superior à de controlos emparelhados, mas os dados são agregados e não específicos da FOP [60].

9.3. Populações especiais

As crianças concentram os surtos (8–15 anos no estudo de história natural) e os riscos do palovaroteno sobre as fises, e são o grupo em que a prevenção iatrogénica tem mais impacto [4, 49]. As mulheres em idade fértil exigem planeamento reprodutivo e contraceção com os fármacos dirigidos [20, 23]. Os adultos com estádios avançados dependem de cuidados respiratórios, de pele e de nutrição, e os doentes com mandíbula anquilosada necessitam de planos de alimentação e de urgência próprios [4, 11].

9.4. Organização dos cuidados em França

O PNDS organiza o seguimento entre os centros de referência e de competência das doenças ósseas constitucionais (CRMR MOC; centro coordenador no Hospital Necker-Enfants malades, Paris, e sítios constitutivos Cochin, Lariboisière, Lyon e Montpellier, com centros de competência regionais) e o médico assistente, no âmbito da filière OSCAR [4]. A FOP não consta da lista das 30 afeções de longa duração (ALD), mas pode ser reconhecida como ALD «fora da lista», por ser uma afeção grave, evolutiva ou invalidante com cuidados contínuos previsíveis superiores a 6 meses [4]. As crianças têm um projeto de acolhimento individualizado (PAI; circular n.º 2003-135), da creche ao liceu, renovado anualmente, que fixa as prescrições, o protocolo de urgência, os horários e as adaptações da educação física e das saídas; os direitos ligados à deficiência são atribuídos pelas casas departamentais das pessoas com deficiência (MDPH; lei n.º 2005-102, de 11/02/2005) [4]. O registo internacional da IFOPA recolhe dados duas vezes por ano, mas em França não estava autorizada a introdução dos dados médicos [4].

9.5. Redes europeias e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN BOND (doenças ósseas raras), que acolhe o European FOP Consortium [4, 29]. O International Clinical Council on FOP publica e atualiza as recomendações internacionais (www.iccfop.org) [4, 11]. As associações de doentes incluem a IFOPA (fundada em 1988 por Jeannie Peeper, com o registo internacional em fopregistry.org; www.ifopa.org), a FOP France (fundada em 2012 em Nantes; www.fopfrance.fr), a EURORDIS (mais de 1000 associações em 74 países) e a Tin Soldiers (África do Sul, 2020, dirigida às crianças com doenças musculoesqueléticas sem diagnóstico) [1, 4]. A Orphanet publica uma ficha de urgência para a FOP [4].

10. Caso Clínico Ilustrativo

De Brasi e colaboradores descreveram, em 2021, duas crianças italianas com FOP clássica e diagnóstico inicialmente difícil [30]. O segundo doente era um rapaz de 3 anos, nascido de termo, de pais não consanguíneos, que sofreu um traumatismo craniano acidental. Alguns dias depois, os pais notaram aumento do perímetro cefálico e, a seguir, uma massa mole e dolorosa na região palpebral. A hipótese inicial foi urticária e angioedema por picada de inseto, tratada com cetirizina e betametasona orais, sem melhoria. No internamento, tinha lesões faciais dolorosas e macrocefalia (perímetro occipitofrontal de 54 cm, acima do percentil 95). As análises, incluindo marcadores tumorais (antigénio carcinoembrionário, alfafetoproteína), autoimunidade e rastreio infeccioso, foram normais, exceto uma proteína C reativa de 52,76 mg/L (normal 0–5 mg/L); as avaliações de cardiologia, neurologia, onco-hematologia, otorrinolaringologia e oftalmologia não mostraram alterações [30].

A TC cerebral mostrou edema dos tecidos moles pericranianos à volta da calote, vasos proeminentes, pequenas calcificações heterotópicas nos núcleos lenticulares, espessamento bilateral dos nervos óticos e dismorfia da ponte com abaulamento da face dorsal (Figura 4: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8391109/figure/genes-12-01187-f004/) [30]. Manteve cetirizina e betametasona, com redução progressiva do edema. Semanas depois surgiu uma pequena massa mole cervical esquerda, que se estendeu à região escapular, com dor e limitação da mobilidade do pescoço; a ecografia Doppler mostrou espessamento de todos os músculos cervicais posteriores e dorsais, com ecogenicidade heterogénea, sem alteração da estrutura fibrilar e com vascularização muito aumentada [30]. A RM cerebral mostrou dismorfia pôntica com fusão dos colículos faciais e abaulamento para o 4.º ventrículo, pedúnculos cerebelosos inferiores espessados, cornos frontais quadrados, ectasia ligeira dos espaços de Virchow-Robin e hiperintensidade em T2 e FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) dos núcleos dentados e da substância branca adjacente (Figura 5: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8391109/figure/genes-12-01187-f005/), e a RM cervicotorácica mostrou hipersinal difuso e captação de contraste ao longo dos músculos e planos fasciais do pescoço e da parede torácica (Figura 6: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8391109/figure/genes-12-01187-f006/) [30]. O edema craniofacial desceu progressivamente para o pescoço e formou uma tumefação laterocervical dura que se estendeu à região subescapular [30].

Foi na consulta de genética que se observou o hálux de implantação proximal, mais curto do que o 2.º dedo e em valgo bilateral, e se levantou a hipótese de FOP. A análise do ADN do sangue periférico identificou a variante heterozigótica de novo NM_001111067.4:c.617G>A p.(Arg206His) (o artigo escreve «c.617A>G», uma inversão da notação), confirmando o diagnóstico aos 3 anos [8, 30]. As lesões do tronco cerebral, semelhantes a hamartomas e idênticas às descritas por Severino 2016, não tinham expressão clínica até à publicação [5, 30].

A primeira doente do mesmo artigo ilustra o dano iatrogénico. Aos 2 anos, depois das vacinas do primeiro ano e da vacina contra o sarampo, a parotidite e a rubéola aos 15 meses, desenvolveu uma tumefação dura cervical e escapular direita após um traumatismo ligeiro, e depois tumefações dorsais bilaterais; tinha hallux valgus bilateral, duas manchas café com leite frontais e um angioma lombar. A RM mostrou hipersinal com captação no grande dorsal, redondo maior, músculos cervicais posterolaterais, subescapular e infraespinhoso, a radiografia do pé mostrou hallux valgus ligeiro, trifalangismo e um núcleo epifisário distal acessório, e a TC não mostrava ossificação. Com a suspeita de piomiosite ou miofibromatose, foi feita uma biópsia por agulha fina, que mostrou proliferação de células fusiformes fibroblásticas e miofibroblásticas com mitoses sem atipia; só depois se colocou a hipótese de FOP, confirmada pela variante c.617G>A de novo aos 2,5 anos [30].

Ambos os doentes foram referenciados ao centro italiano de referência para a FOP, onde os surtos esporádicos foram tratados com bólus breves de corticoide em dose baixa e com corticoides nos surtos e na dor articular importante, de acordo com as recomendações do ICC [30]. O caso do rapaz mostra três ensinamentos: o traumatismo craniano pode desencadear um surto pericraniano que se apresenta como macrocefalia e edema palpebral; a corticoterapia instituída por outra hipótese diagnóstica coincidiu com a regressão do edema; e o diagnóstico dependeu do exame dos pés. O caso da rapariga mostra a biópsia que as diretrizes procuram evitar [11, 30]. A conduta descrita no relato (bólus de corticoide em dose baixa) não coincide com a dose de 2 mg/kg/dia das diretrizes, e não deve ser tomada como protocolo [4, 11].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Sobrevida e causas de morte

A estimativa de referência vem de Kaplan 2010, a partir de dois registos que incluíam mais de 90% dos doentes conhecidos: em 33 anos registaram-se 60 mortes (30 homens e 30 mulheres), com idade mediana à morte de 40 anos (3–77) e causa conhecida em 48 (80%); a mediana de sobrevida estimada a partir de 371 doentes vivos e 60 falecidos foi de 56 anos (IC 95% 51–60) [25]. As causas principais foram a insuficiência cardiorrespiratória por síndrome de insuficiência torácica (54%; idade mediana 42 anos) e a pneumonia (15%; idade mediana 40 anos) [25]. Uma estimativa mais antiga apontava uma esperança de vida média de 45 anos (Kaplan 2008, segundo o argumentário do PNDS), e o Smith's indica uma média de 40 anos, com morte na 5.ª e 6.ª décadas, sobretudo por doença pulmonar restritiva e infeções [4, 13]. Nos Estados Unidos, entre 2017 e 2023 (250 pessoas da base da IFOPA e do registo), a taxa de mortalidade ajustada à idade foi de 34,6 mortes por 1000 pessoas-ano (IC 95% 22,5–51,7), contra 7,2–8,9 na população geral; a idade mediana à morte foi de 50,5 anos (IC 95% 46,5–57,5), contra 80,5, e o tempo médio restrito de vida perdido foi de 32,3 anos (IC 95% 26,8–37,8), contra 8,1 [26]. Estes números descrevem a doença com tratamento sintomático; não há ainda dados de sobrevida sob fármacos dirigidos.

11.2. Prognóstico funcional e estadiamento

A maioria dos doentes está em cadeira de rodas na 3.ª década e necessita de ajuda de uma e depois de duas pessoas nas atividades diárias [4, 11]. Não foram identificados fatores prognósticos individuais, e a variabilidade é grande, com formas lentas e rápidas em qualquer idade de início [4]. O estadiamento clínico de Pignolo e Kaplan (2018), retomado pelo GeneReviews e pelo PNDS, organiza o seguimento:

A CAJIS (Kaplan 2017, desenvolvida com 144 doentes) avalia 15 locais (pescoço, mandíbula, região toracolombar e, bilateralmente, ombros, cotovelos, punhos, ancas, joelhos e tornozelos) com 0 pontos (normal ou limitação <10%), 1 ponto (10–90%) ou 2 pontos (>90% ou anquilose), num total de 0 a 30; correlaciona-se com a idade, as atividades diárias e a marcha e aumentou em média 1 ponto a cada 2 anos no estudo de história natural [4, 61]. O questionário de função física específico da FOP (PFQ; 24–26 perguntas pontuadas de 1, incapaz, a 5, sem dificuldade) tem correlação moderada com a CAJIS e com o volume de ossificação e usa-se sobretudo em ensaios [4].

11.3. Organização do seguimento

O PNDS recomenda uma avaliação num centro perito após a confirmação do diagnóstico e nas idades-charneira de 5, 10 e 15 anos, na transição, aos 25 anos e depois a cada 5 anos, com seguimento intermédio conjunto pelo médico assistente e pelo especialista do centro de referência mais próximo, pelo menos anual na criança e anual no adulto, presencial ou por teleconsulta; no adulto, os bilans especializados não devem distar mais de 3 anos [4]. O GeneReviews propõe uma revisão clínica pelo menos anual por um ortopedista ou geneticista com experiência [1].

11.4. Tabela de vigilância

11.5. Transição para os serviços de adultos

A transição ocorre aos 17–18 anos, precedida de um bilan completo aos 18 anos, e decorre em três etapas: reexplicação pela equipa pediátrica, consulta conjunta com o referente de adultos e consulta de transição no centro perito; no adulto, o seguimento passa a ser coordenado por um reumatologista ou médico de reabilitação, em conjunto com o médico assistente [4].

12. Resumo e Considerações Finais

A fibrodisplasia ossificante progressiva é uma doença autossómica dominante ultrarrara, com prevalência de cerca de 1 por milhão nas estimativas com melhor apuramento, causada em cerca de 97% dos doentes pela mesma variante de novo de ACVR1, c.617G>A p.(Arg206His). A variante confere ao recetor ALK2 hipersensibilidade e resposta à ativina A, e o resultado clínico é a transformação episódica de músculos, tendões e ligamentos em osso endocondral, acumulada ao longo da vida até à anquilose generalizada e à síndrome de insuficiência torácica, com mediana de sobrevida estimada de 56 anos e idade mediana à morte de 50,5 anos numa coorte norte-americana recente.

O diagnóstico é clínico e depende de um sinal presente ao nascimento: o hálux curto e em valgo. Reconhecê-lo antes do primeiro surto, ou perante a primeira tumefação, evita as biópsias, excisões e injeções que, nas séries publicadas, causaram perda permanente de mobilidade em metade dos doentes. A confirmação faz-se pela pesquisa de c.617G>A e sequenciação de ACVR1, sem necessidade de tecido, e as formas atípicas exigem exoma ou genoma.

O tratamento continua a assentar na prevenção dos traumatismos e procedimentos invasivos, no tratamento precoce dos surtos conforme a localização (corticoide de curta duração em dose elevada nos membros e região submandibular, anti-inflamatórios não esteroides no tronco), em precauções anestésicas, dentárias e vacinais rigorosas e no suporte respiratório, nutricional e de reabilitação, organizado por centros peritos em ligação com o médico assistente. O PNDS francês de 2024 e as diretrizes do ICC de 2025 concordam nestes princípios e divergem em doses máximas, em protocolos intravenosos e na conduta perante a síndrome compartimental.

Dois fármacos dirigidos foram autorizados nos Estados Unidos: o palovaroteno, com uma redução do volume de ossificação nova estimada por comparação externa e um risco de encerramento fisário prematuro de cerca de 30% nas crianças, recusado na União Europeia; e o garetosmab, que no OPTIMA reduziu em 90–94% o número de novas lesões em adultos, à custa de infeções cutâneas e epistaxe. Nenhum está autorizado na União Europeia, em Portugal ou no Brasil. Os inibidores de ALK2 tiveram resultados mistos, com o FALKON interrompido por futilidade, e as terapias de silenciamento alélico permanecem pré-clínicas.

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