Fendas Orofaciais Sindrómicas e Não Sindrómicas

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Fenda labial com ou sem fenda palatina e fenda palatina isolada: formas não sindrómicas de herança multifatorial, formas monogénicas (síndrome de van der Woude e síndrome do pterígio poplíteo por IRF6, síndrome de van der Woude tipo 2 por GRHL3, fenda palatina com anquiloglossia ligada ao X por TBX22, formas relacionadas com MSX1 e TP63), formas cromossómicas (deleção 22q11.2) e formas teratogénicas; a sequência de Robin, a síndrome de Stickler e a deleção 22q11.2 entram no diferencial

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

As fendas do lábio e do palato constituem o grupo de malformações craniofaciais mais frequente e um modelo clássico de doença de etiologia complexa, em que coexistem formas mendelianas, cromossómicas, teratogénicas e uma maioria de casos isolados cuja suscetibilidade resulta da soma de fatores genéticos e ambientais [1, 8]. A agregação familiar foi registada muito antes da genética formal, em descrições de Trew (1757), Sproule (1863) e Darwin (1875), mas o primeiro estudo genético sistemático deve-se ao cirurgião dinamarquês Poul Fogh-Andersen, que em 1942 documentou a frequência aumentada de fendas entre familiares de doentes operados [28]. Fogh-Andersen e, mais tarde, Fraser demonstraram que as fendas que envolvem o lábio e o palato primário se separam, em bases genéticas e embriológicas, das que atingem apenas o palato secundário, divisão que se mantém até hoje entre fenda labial com ou sem fenda palatina e fenda palatina isolada [8]. As listas de doentes que Fogh-Andersen manteve entre 1934 e 1986 vieram a constituir a base da Danish Facial Cleft Database, a partir da qual se calcularam os riscos de recorrência mais precisos hoje disponíveis [16].

Em meados da década de 1960, a observação de que malformações comuns como as fendas, os defeitos do tubo neural, o pé boto e a estenose hipertrófica do piloro se agregavam em famílias sem obedecer às proporções mendelianas levou à formulação do modelo multifatorial com limiar, atribuído a Falconer, no qual a suscetibilidade, distribuída de forma contínua na população e determinada por múltiplos genes e pelo ambiente, só se exprime como malformação acima de um limiar [13, 29]. Este modelo continua a fundamentar o aconselhamento empírico das fendas isoladas, ainda que as análises de segregação apontem para um pequeno número de loci (entre dois e oito) com efeito multiplicativo [13, 16].

No campo das formas monogénicas, Anne van der Woude descreveu em 1954 a associação entre fístulas congénitas do lábio inferior e fenda labial e palatina com transmissão dominante, depois de Demarquay ter observado o quadro em 1845 [4, 30]. Em 2002, Kondo e colaboradores identificaram mutações em IRF6 numa gémea monozigótica afetada de um par discordante para a síndrome de van der Woude e, em seguida, em 45 famílias com esta síndrome e em 13 famílias com síndrome do pterígio poplíteo, estabelecendo o alelismo das duas entidades [31]. Seguiram-se a identificação de TBX22 na fenda palatina com anquiloglossia ligada ao X, em 2001, e de GRHL3 em famílias com síndrome de van der Woude sem mutação em IRF6, em 2014 [11, 32]. A partir de 2009, os estudos de associação de genoma completo identificaram loci de risco para as formas não sindrómicas, como a região 8q24, VAX1, NOG, MAFB e ABCA4, e confirmaram o papel de variantes comuns de IRF6 [8, 28].

A organização dos cuidados acompanhou esta evolução. A American Cleft Palate-Craniofacial Association (ACPA) codificou em 1991 dez princípios de cuidados interdisciplinares e publicou parâmetros de avaliação e tratamento em 1993, 2018 e 2024 [20]. Na Europa, o estudo Eurocleft revelou diferenças marcadas de resultados entre centros e deu origem, entre 1996 e 2000, a um projeto financiado pela Comissão Europeia que produziu declarações de política clínica, recomendações mínimas de cuidados e registos comuns; o inquérito então realizado encontrou 194 protocolos distintos apenas para a fenda unilateral entre 201 centros registados [33]. Na América do Sul, o Estudo Colaborativo Latino-Americano de Malformações Congénitas (ECLAMC) acompanha fendas orais desde 1967 numa rede hospitalar de todos os países da região [34]. Em França, a rede de centros de referência para as fendas e malformações faciais (MAFACE) tem um centro coordenador reconhecido pelo Ministério da Saúde desde 2005, e a Haute Autorité de Santé publicou em 2021 um Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) dedicado às fendas labiais e/ou palatinas [10].

Este artigo trata em conjunto as fendas não sindrómicas e as principais formas sindrómicas que se apresentam pela fenda, com subsecções próprias para as síndromes relacionadas com IRF6 (van der Woude e pterígio poplíteo), para GRHL3, TBX22 e MSX1; a síndrome de Stickler, a sequência de Robin e a deleção 22q11.2 entram no diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Embriologia do lábio e do palato

A face forma-se a partir da migração de células e da fusão de proeminências: o lábio superior é uma estrutura em mosaico, composta pelos processos frontonasal, maxilares e mandibulares [1]. Por volta das sete semanas de gestação, as proeminências maxilares aproximam-se das proeminências nasais mediais já fundidas, formando sulcos labiais que o mesênquima normalmente preenche; se esse preenchimento falha, o sulco persiste e o tecido residual do seu pavimento rompe-se, originando uma fenda unilateral completa [1]. O Smith situa a fusão labial normal aos 35 dias de idade uterina e o encerramento completo das cristas palatinas entre a oitava e a nona semana, o que explica que a falha de fusão do lábio possa comprometer secundariamente o encerramento do palato; daí a associação frequente entre fenda labial e fenda palatina, as anomalias dentárias na zona da fenda e o crescimento incompleto da asa do nariz do lado afetado [7]. A fenda palatina resulta da falha de aproximação e fusão das massas mesenquimatosas dos processos palatinos laterais entre si, com o septo nasal ou com a margem posterior do processo palatino mediano; no sexo feminino, os processos palatinos fundem-se cerca de uma semana mais tarde do que no masculino, e a formação do lábio superior e do palato está completa às 12 semanas [1]. A diretriz neerlandesa salienta que a maior parte das fendas labiais completas e das fendas do processo alveolar se constitui nas primeiras sete semanas após a conceção, enquanto as fendas incompletas do lábio e do processo alveolar e as fendas do palato surgem durante ou depois do processo de fusão palatina (após as sete a oito semanas), período que, segundo os autores, fica fora da janela recomendada no seu país para a suplementação com ácido fólico [18]. O PNDS francês situa a fenda labial e labioalveolar entre a 5.ª e a 7.ª semana de gravidez, por falha de fusão dos processos nasais e maxilares, e a fenda velopalatina entre a 7.ª e a 10.ª semana (até à 12.ª, noutra passagem do mesmo documento), por falha de fusão dos processos palatinos; como a fusão palatina progride de diante para trás, as formas incompletas são posteriores [10].

Na sequência de Robin, a hipoplasia mandibular anterior às nove semanas mantém a língua entre as cristas palatinas verticais e impede a sua horizontalização e fusão, produzindo uma fenda posterior em «U», distinta da fenda em «V» invertido das falhas primárias de encerramento; a ressonância magnética fetal, ao mostrar a língua interposta na fenda, apoia este mecanismo mecânico [27, 35].

2.2. Fendas não sindrómicas: arquitetura multifatorial

O modelo multifatorial com limiar faz previsões que correspondem às observações clínicas: agregação familiar e variação da prevalência entre populações; risco para familiares em primeiro grau próximo da raiz quadrada do risco populacional; queda acentuada do risco em segundo grau; aumento do risco com o número de familiares afetados, com a consanguinidade e com a gravidade da malformação do probando; e risco maior para os familiares do sexo menos frequentemente afetado [13]. Para a fenda labial com ou sem fenda palatina, o Smith refere uma recorrência de 5,7% após um filho com fenda labial e palatina bilateral grave, contra 2,5% quando o defeito é menos grave [13]. A concordância de 40–60% em gémeos monozigóticos, contra 3–5% em dizigóticos, indica uma componente genética forte mas não exclusiva [28]. O Smith admite que o modelo provavelmente não é biologicamente exato, mas que os dados empíricos em que assenta continuam a ser a base do aconselhamento, e acrescenta que variantes de número de cópias de baixa penetrância (1q21.1, 15q11.2, 15q13.3, 16p11.2, 16p13.3) devem ser entendidas neste enquadramento [13].

Os estudos de associação de genoma completo confirmaram IRF6 e identificaram a região 8q24, um deserto génico próximo de MYC com sinal particularmente forte em populações europeias, e os loci VAX1 (10q25) e NOG (17q22); o consórcio GENEVA acrescentou MAFB e ABCA4, com sinal mais forte em trios asiáticos, o que sugere que a contribuição relativa de cada gene de suscetibilidade varia entre populações [8]. Uma meta-análise de 2012 elevou para 12 o número de regiões com significância genómica para as fendas não sindrómicas do lábio, ao passo que os loci associados à fenda palatina isolada praticamente não se sobrepõem aos anteriores, o que reforça a separação histórica das duas categorias [28]. O SGRT enumera polimorfismos com significância genómica em RAD54B, TMEM19, KRT18, WNT9B, GSC/DICER1, PTCH1, RPS26, OFCC1/TFAP2A, TAF1B, FGF10, MSX1, LINC00640, FGFR1 e SPRY1 [6]. O PNDS francês enumera como genes candidatos das fendas não sindrómicas IRF6, a região 8q24, VAX1, MSX1, FOXE1, MYH9, MAFB, ABCA4, a região 17q22, BMP4 e FGFR2, a que meta-análises acrescentam TGFA, CRISPLD2, MTHFR, WNT3, RFC1 e a região 20q12, e associa à fenda palatina em particular GRHL3, SMC2 e um locus em 1p33; o documento sublinha o baixo nível de evidência e os resultados por vezes contraditórios destes estudos, alguns com efeito restrito a certas origens étnicas [10]. A variação em IRF6 explica cerca de 12% da contribuição genética para a fenda labial com ou sem fenda palatina e, num estudo de 1.968 famílias de 10 populações, triplicava o risco de recorrência em famílias com um filho afetado [36]. O mecanismo foi parcialmente esclarecido com a identificação da variante rs642961, situada num potenciador cerca de 10 kb a montante do início de transcrição de IRF6, que desfaz um local de ligação do fator AP-2α e está sobretransmitida na fenda labial isolada [8, 37]. Em 2025, uma meta-análise multiancestral com mais de 14.000 indivíduos replicou 13 loci conhecidos e identificou novas associações em 1p36.32, 7q33 (CALD1), 16p13.3 (RBFOX1) e um segundo sinal independente em 8q22.1 (ESRP1) [38].

2.3. Variantes raras e de novo nas fendas aparentemente isoladas

A fronteira entre formas sindrómicas e não sindrómicas é menos nítida do que a classificação clínica sugere. Variantes patogénicas em IRF6 foram encontradas em 0,47% (18/3.811) dos indivíduos com fenda orofacial não sindrómica [4]; mutações de MSX1 foram identificadas em cerca de 2% dos casos de fenda e devem ser consideradas quando há transmissão dominante ou agenesia dentária a segregar com a fenda [1, 39]; mutações de TBX22 foram descritas em cerca de 5% das fendas palatinas não sindrómicas em séries clínicas [19]. Num estudo de associação de genoma completo da fenda palatina não sindrómica, a variante missense GRHL3 p.Thr454Met (c.1361C>T; rs41268753, na designação dos autores) atingiu significância genómica, com razão de probabilidades de 8,3 na amostra de descoberta e 2,16 na de replicação, cerca de um terço da atividade transcricional da proteína normal e alteração do desenvolvimento da periderme em peixe-zebra [12]. A análise de 818 trios com fenda palatina mostrou enriquecimento global de variantes de novo que alteram a proteína (1,48 vezes), maior nos probandos sindrómicos (1,70) do que nos não sindrómicos (1,31), com enriquecimento específico em SATB2, MEIS2, COL2A1, ZC4H2, EFTUD2, KAT6B e ANKRD11; IRF6 destacou-se nos não sindrómicos e ZC4H2 nos sindrómicos [40]. Um estudo de 2.497 trios, ainda em pré-publicação e sem revisão por pares, descreveu enriquecimento de variantes de novo truncantes e missense deletérias (razão de probabilidades 2,17 face a 5.515 trios controlo) e propôs 39 genes de risco com taxa de falsas descobertas inferior a 5% [41]. A diretriz neerlandesa refere, numa série retrospetiva de 212 doentes testados com painel de fendas entre 2015 e 2020, um diagnóstico genético em 11,3% pelo painel e em mais 3,8% por testes adicionais, com o aviso de que se trata de uma população enviesada para casos com anomalias adicionais ou história familiar [18]. O PNDS francês refere que, na experiência do centro de referência MAFACE, 11% dos doentes com fenda labial e palatina não sindrómica tinham uma variante de IRF6 e 4% uma variante de MSX1, sem síndrome de van der Woude; o documento não indica o denominador, o método nem os critérios de classificação das variantes, e estes valores de uma série de centro de referência são muito superiores aos 0,47% do GeneReviews para as fendas não sindrómicas, pelo que não servem como estimativa populacional [4, 10].

2.4. Síndromes relacionadas com IRF6: van der Woude (VWS1) e pterígio poplíteo

IRF6 (1q32.2; OMIM 607199) codifica o fator regulador do interferão 6, membro de uma família de fatores de transcrição que partilham um domínio de ligação ao ADN em hélice-volta-hélice, muito conservado (aminoácidos 13–113 em IRF6, com um motivo de pentatriptofano), e um domínio de ligação a proteínas menos conservado (aminoácidos 226–394), o domínio de associação IRF ou SMIR [4]. IRF6 é um determinante da transição entre proliferação e diferenciação do queratinócito e é necessário para a formação da periderme oral; ratinhos deficientes em Irf6 apresentam alterações da pele, dos membros e da face, e embriões heterozigóticos exibem adesões epiteliais orais que, na ausência de periderme, expõem E-caderina à superfície e impedem a elevação e aposição atempadas das cristas palatinas [4, 8]. IRF6 é ainda alvo direto de p63, que o ativa através de um potenciador, ligando as fendas das síndromes de TP63 à mesma via [8]. A ClinGen atribui a IRF6 pontuação 3 de haploinsuficiência (evidência suficiente), sem evidência de triplossensibilidade (última avaliação em 2012) [42].

Dois mecanismos explicam o espetro clínico. Na síndrome de van der Woude, deleções do gene completo e quase todas as variantes truncantes indicam haploinsuficiência, e as variantes missense distribuem-se pelos domínios de ligação ao ADN (exões 3 e 4) e de ligação a proteínas (exões 7 a 9) [4]. Na síndrome do pterígio poplíteo, 78% das variantes são missense e 72% localizam-se no exão 4, concentradas em resíduos que contactam diretamente o ADN (Trp60, Lys66, Gln82, Arg84, Lys89); por analogia estrutural com IRF1, estas variantes impedem a ligação ao ADN sem afetar a dimerização, com efeito dominante negativo [4]. O ratinho portador do alelo p.Arg84Cys tem adesões orais mais extensas do que o heterozigótico nulo, o que apoia esse efeito [4]. As variantes nos exões 3, 4, 7 e 9 representam 80% das variantes conhecidas na VWS (307 famílias) [4, 43]. A análise de sequência deve incluir a região reguladora a montante, nomeadamente o potenciador MCS9.7, situado 9,7 kb antes do início de transcrição, onde foram identificadas substituições e pequenas duplicações em famílias com VWS [4].

As conversões de coordenadas da tabela foram confirmadas no VariantValidator, que identifica NM_006147.4 como transcrito MANE Select; o caso brasileiro foi publicado com a versão anterior NM_006147.3, que produz a mesma descrição c. e p. [44, 45].

2.5. GRHL3 (VWS2), TBX22, MSX1 e TP63

GRHL3 (1p36.11; transcrito MANE NM_198173.3) codifica um fator de transcrição necessário à diferenciação dos epitélios estratificados, à barreira epidérmica e ao desenvolvimento da periderme oral [5, 44]. Em 8 de 45 famílias com VWS sem mutação em IRF6 foram encontradas mutações codificantes de GRHL3; num ensaio em peixe-zebra, estas mutações aboliam o desenvolvimento da periderme de forma compatível com efeito dominante negativo, em contraste com a haploinsuficiência da maioria dos casos por IRF6; todos os embriões murinos sem Grhl3 tinham periderme oral anómala e 17% desenvolviam fenda palatina, e a ausência de epistasia nos duplos heterozigóticos Irf6/Grhl3 sugere vias distintas mas convergentes [32]. Segundo o GeneReviews, GRHL3 explica 17% dos doentes com fenótipo de VWS sem variante em IRF6 e cerca de 5% de todos os casos de VWS, enquanto o Smith refere cerca de 10% [4, 17].

TBX22 (Xq21.1; transcrito MANE NM_001109878.2) é um fator de transcrição da família T-box, determinante major da palatogénese humana; a fenda palatina com anquiloglossia ligada ao X (CPX) resulta de mutações sem sentido, de local de splicing, de desvio do quadro de leitura e missense que indicam perda completa de função [11, 44]. Um haplótipo funcional do promotor reduz a atividade de TBX22 em até 50% e associa-se a fenda palatina, sobretudo quando há anquiloglossia, em doentes sem mutação codificante [19].

MSX1 (4p16.2; transcrito MANE NM_002448.3) é um repressor transcricional com homeodomínio, necessário ao desenvolvimento e à fusão das cristas palatinas e ao programa de expressão do gérmen dentário; a mesma variante pode causar agenesia dentária, fenda ou ambas na mesma família, e a ClinGen classifica como definitiva a relação com agenesia dentária seletiva e como contestada a atribuição da síndrome de Witkop [5, 44]. TP63 (transcrito MANE NM_003722.5) causa um espetro de seis fenótipos sobrepostos, entre os quais as síndromes EEC e AEC, em que a fenda pode ser labial ou palatina na mesma família [5, 44, 46].

2.6. Fatores ambientais e interação gene-ambiente

A exposição pré-natal ao ácido valproico, o tabagismo e o álcool maternos e o micofenolato de mofetil foram identificados como fatores ambientais associados à fenda labial com ou sem fenda palatina [7]. Os antiepiléticos aumentam globalmente duas a três vezes o risco de malformação congénita, mais com politerapia e com doses elevadas; o valproato associa-se em particular a fenda palatina sem fenda labial, e a hidantoína e a carbamazepina a fendas orais [25, 47]. A suscetibilidade à teratogénese pela hidantoína parece correlacionar-se com a atividade, geneticamente determinada, da epóxido hidrolase, e em ratinhos a cortisona produz fenda palatina com frequências muito diferentes conforme a estirpe, exemplos experimentais de que a expressão do fenótipo exige suscetibilidade genética e exposição [13]. Na espécie humana, variantes em GSTT1 e NOS3 parecem modular o risco associado ao tabagismo materno, e foram descritas interações entre variantes de IRF6, tabaco e multivitamínicos [8]. A relação com o ácido fólico, com o álcool e com outros nutrientes é tratada na secção 7.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Morfologia e classificação

A fenda labial com ou sem fenda palatina é unilateral em 80% dos casos, com predomínio do lado esquerdo, e bilateral em 20%; os rapazes tendem a ter formas mais graves, com envolvimento alveolar e palatino [1]. O espetro vai de um pequeno entalhe lateral à linha média até à fenda bilateral que se estende às narinas, às gengivas e ao palato; a fenda labial mediana é rara e pode integrar a síndrome orofaciodigital, a síndrome de Ellis-van Creveld e a holoprosencefalia [1]. Na série do maior centro português de referência (701 crianças tratadas em Lisboa entre 1981 e 2012), 50% das fendas labiais eram esquerdas, 25,9% direitas e 24,1% bilaterais; a fenda labial e palatina representava 40,9%, a fenda palatina 35,5% e a fenda labial isolada 23,5% dos casos [48]. Na fenda palatina, o espetro progride da úvula bífida para a fenda submucosa, com insuficiência velofaríngea (regurgitação nasal de leite no lactente e fala nasalada na criança), para a fenda do palato mole, a fenda estreita em «V» e, por fim, a fenda larga em «U» que envolve o palato duro [1].

O SGRT descreve a classificação mais usada no Brasil, a de Spina, baseada no forame incisivo: grupo I, fendas pré-forame (labiais e labiogengivais); grupo II, transforame (labiopalatinas); grupo III, pós-forame (palatinas); grupo IV, fendas raras da face [6]. As fendas classificam-se ainda em unilaterais ou bilaterais e em completas ou incompletas, e podem ser tão discretas como uma cicatriz labial ou uma úvula bífida [6].

O PNDS francês adota uma classificação anatomoclínica própria, que considera mais adequada do que as da literatura: fendas do palato (úvula bífida, fenda velar, fenda velopalatina e fenda velopalatina submucosa); fendas do lábio sem fenda palatina (labial unilateral ou bilateral sem fenda alveolar, labioalveolar unilateral ou bilateral e formas bilaterais mistas labial/labioalveolar); e fendas do lábio com fenda palatina (labiopalatina unilateral total ou incompleta e bilateral simétrica ou assimétrica) [10]. Na fenda labioalveolar, a fenda alveolar situa-se no eixo do incisivo lateral superior, que pode apresentar anomalias de forma, tamanho, número (duplicação ou agenesia) e posição; a deformação da narina vai de uma ptose discreta à deformação característica em «S» [10]. A fenda velopalatina submucosa associa deiscência muscular do véu, por vezes com fenda óssea, sob mucosas oral e nasal íntegras, e denuncia-se pelo refluxo nasal de leite desde o nascimento [10]. Em média, as fendas labiais e labioalveolares representam 25% do conjunto, as labiopalatinas 50% (80–90% unilaterais e 10–20% bilaterais) e as velopalatinas 25% [10].

Para além das fendas evidentes, descrevem-se fenótipos subclínicos nos doentes e nos familiares «não afetados»: microformas (fenda labial cicatrizada congénita), defeitos do músculo orbicular da boca detetáveis por ecografia de alta resolução, anomalias dentárias (agenesia, microdontia, dentes supranumerários), padrões de impressão labial, variações cerebrais e, no palato, úvula bífida, fenda submucosa e possivelmente anquiloglossia [8, 28]. O registo dinamarquês considera a úvula bífida uma microforma de fenda palatina [16].

3.2. Manifestações por sistema

3.3. Anomalias associadas e proporção de formas sindrómicas

As fendas palatinas isoladas associam-se mais frequentemente a outras malformações e síndromes do que as fendas do lábio [1]. Nos inquéritos neonatais de Stoll, 37% das crianças com fenda tinham outra malformação (47% na fenda palatina, 37% na fenda labial e palatina e 13% na fenda labial), e nos de Milerad 22%, 28% e 8%, respetivamente [1]. O Smith estima que até 15% das crianças com fenda labial com ou sem fenda palatina e 42% das que têm fenda palatina isolada sobreviventes ao período neonatal tenham um padrão mais amplo de alteração da morfogénese [7].

Estas proporções não são comparáveis diretamente: a série portuguesa é hospitalar e terciária, com 350 doentes excluídos por registos incompletos, ao passo que os registos EUROCAT e IPDTOC são de base populacional ou hospitalar alargada [9, 14, 48]. O estudo do ECLAMC sublinha que «isolado» e «associado» descrevem a presença de outras anomalias, enquanto «sindrómico» e «não sindrómico» se referem à etiologia: dez crianças sem anomalias associadas foram diagnosticadas como sindrómicas apenas por exames laboratoriais ou pela história familiar [49].

3.4. Síndrome de van der Woude

A VWS, ou síndrome de fossetas labiais e fenda labial, é a síndrome com múltiplas malformações mais frequentemente associada à fenda labial com ou sem fenda palatina [17]. O sinal característico são fístulas congénitas, habitualmente bilaterais e paramedianas, do lábio inferior, ou pequenos montículos com um trajeto sinusal a partir de uma glândula mucosa; a expressão vai de uma fosseta unilateral única a elevações cónicas ou abaulamentos abaixo do vermelhão [4]. As fossetas correspondem a pequenas glândulas salivares acessórias, ou possivelmente a tecido parotídeo ectópico, e podem produzir uma secreção mucoide aquosa incómoda [17].

A razão entre fenda labial com ou sem fenda palatina e fenda palatina isolada é de cerca de dois para um, a mesma da população geral, e a razão entre sexos é praticamente igual [4]. As síndromes relacionadas com IRF6 estão entre as poucas condições monogénicas em que, na mesma família, um membro tem fenda palatina isolada e outro fenda labial e palatina: 40% das famílias com pelo menos três afetados têm ambas as formas e, nestas, 75% têm ambas entre irmãos [4]. Num pequeno estudo, 8 de 17 doentes com VWS (47%) tiveram complicações da ferida operatória após a correção da fenda, contra 13 de 68 (19%) com fenda labial e palatina não sindrómica [4]. A presença de défice intelectual deve motivar a pesquisa de uma deleção maior do cromossoma 1 que inclua IRF6 ou GRHL3 [17]; ainda assim, foram descritas famílias com grandes deleções e inteligência normal [4].

O PNDS francês apresenta para a VWS frequências diferentes: fenda labial e palatina em 50%, fístulas do lábio inferior em 88% e hipoplasia dos tecidos moles e ósseos e hipo/oligodontia em 100%, com uma frequência de 1/30.000 nascimentos, transmissão autossómica dominante de penetrância elevada e variantes em IRF6 e GRHL3 [10]. O documento não identifica a série de origem destes números; a diferença face à hipodontia de 10–20% e à fenda labial com ou sem fenda palatina de 37% do GeneReviews pode refletir o recrutamento de um centro cirúrgico de referência, e o GeneReviews mantém-se como referência para as frequências [4, 10]. Para o PNDS, o prognóstico morfológico e funcional é menos favorável do que na fenda isolada, em relação direta com a hipoplasia tecidular e as agenesias dentárias, o que justifica a concentração destes doentes numa equipa experiente [10].

3.5. Síndrome do pterígio poplíteo e forma recessiva de Bartsocas-Papas

A síndrome do pterígio poplíteo autossómica dominante (síndrome facio-genito-poplítea), descrita por Trélat em 1869, associa fenda palatina com ou sem fenda labial (90%), fossetas do lábio inferior (46%), banda fibrosa intraoral entre as cristas alveolares maxilar e mandibular (43%), pterígio poplíteo, que no extremo vai do calcanhar ao ísquio (90%), displasia ungueal e prega cutânea piramidal do hálux (33%), sindactilia dos dedos dos pés e anomalias genitais (51%), como lábios maiores hipoplásicos, escroto displásico e criptorquidia [50]. O GeneReviews refere fenda em 91–97% e sindactilia em 59%, e considera a prega piramidal do hálux quase patognomónica [4]. Outras manifestações ocasionais incluem membranas cutâneas entre as pálpebras (20%), pterígio intercrural (9%), anomalias vertebrais, das costelas e da rótula, agenesia renal e genitais ambíguos [50]. As sinéquias filiformes entre os maxilares (singnatia) ou entre as pálpebras (anquilobléfaro) podem ocorrer nas formas não clássicas [4]. Existe habitualmente um cordão fibroso denso na porção posterior do pterígio, e o nervo peroneal e a artéria poplítea atravessam com frequência a banda fibrosa; a inteligência é normal e a marcha é geralmente boa, apesar de défices musculares e de múltiplas intervenções [50]. A forma autossómica recessiva, ou síndrome de Bartsocas-Papas, deve-se na maioria dos casos a variantes bialélicas de RIPK4, é em geral mais grave e frequentemente fatal no período pré-natal ou neonatal, embora tenham sido descritos casos com gravidade variável [5, 50].

3.6. Van der Woude tipo 2 (GRHL3)

O quadro é praticamente sobreponível ao da VWS1 [32]. O Smith refere que a fenda palatina é o fenótipo mais comum nos portadores de mutações em GRHL3, enquanto a fenda labial com ou sem fenda palatina é duas vezes mais frequente do que a fenda palatina nos portadores de mutações em IRF6 [17]. Quando presentes, as fossetas tendem a localizar-se no lábio superior, e foi descrito um lábio inferior de contorno ondulado [4]. As frequências de manifestações publicadas para a VWS derivam de coortes com IRF6 e não devem ser aplicadas sem reservas à forma por GRHL3 [5].

3.7. Fenda palatina com anquiloglossia ligada ao X (TBX22)

A CPX associa fenda palatina completa, parcial ou submucosa e anquiloglossia, com úvula anómala (ausente, bífida, encurtada ou desviada), freio lingual curto e anomalias dentárias, como mordida cruzada e dentes ausentes ou malformados; foram descritas clinodactilia e sindactilia ligeiras [2]. A herança é semidominante: na grande família islandesa que definiu a doença, 26 membros tinham fenda palatina, 19 dos quais com anquiloglossia, e outras 20 mulheres e 1 homem tinham apenas anquiloglossia, pelo que o fenótipo típico da mulher heterozigótica é a anquiloglossia isolada, com uma minoria de fendas [5]. As mulheres heterozigóticas não devem, por isso, ser tratadas como portadoras assintomáticas sem exame direto do palato e do freio lingual [5].

3.8. MSX1

As variantes de MSX1 originam um espetro dentário e craniofacial em que a mesma variante pode causar apenas agenesia dentária seletiva (envolvendo caracteristicamente pré-molares e segundos molares), apenas fenda ou ambas, por vezes na mesma família [5, 39].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O objetivo da primeira consulta de genética é excluir, tanto quanto possível, uma síndrome antes de aconselhar com riscos empíricos, porque muitas síndromes podem apresentar-se pela fenda e as restantes características podem ser discretas [1, 13]. A ACPA recomenda que a primeira avaliação ocorra nos primeiros dias ou semanas de vida e enumera os doentes que mais beneficiam da consulta de genética: aqueles em que não é claro se a fenda é isolada ou sindrómica, ou esporádica ou familiar; os que têm atraso de crescimento pré ou pós-natal, atraso do desenvolvimento, défice intelectual, perturbação do espetro do autismo, hipoacusia neurossensorial ou convulsões; os que têm história familiar; os que têm já um diagnóstico genético; os observados pela primeira vez em idade mais avançada; e as famílias que o pedem [20]. A diretriz neerlandesa recomenda discutir com todas as famílias o papel dos fatores genéticos e a possibilidade de referenciação à genética, acelerando-a perante problemas de crescimento ou alimentação, anomalias associadas, atraso do desenvolvimento ou suspeita de síndrome ou de aberração cromossómica [18]. O PNDS francês considera indicação para investigação genética a associação da fenda a outro sinal, uma história familiar positiva, a suspeita de uma síndrome específica ou uma fenda atípica, e lembra que os sinais adicionais podem ser discretos ou surgir apenas mais tarde [10].

O exame dos pais faz parte da avaliação: procurar fenda submucosa, úvula bífida e fossetas labiais e, perante fala nasalada, excluir a deleção 22q11.2 [1]. Os descendentes e irmãos de um doente com síndrome relacionada com IRF6 devem ser examinados quanto a fenda palatina, incluindo submucosa, alterações labiais e prega cutânea do hálux, dada a expressividade variável e a penetrância incompleta [4]. Algumas síndromes só se tornam reconhecíveis mais tarde, como a miopia da síndrome de Stickler, o que justifica reavaliação genética ao longo do crescimento [18, 20].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Diagnóstico pré-natal

A fenda labial pode ser detetada por ecografia por volta das 20 semanas, mas pode escapar ao exame obstétrico de rotina e uma fenda pequena pode não ser vista mesmo por operadores experientes; a fenda palatina é difícil de detetar mesmo com ecografia tridimensional, e a mandíbula pequena da sequência de Robin pode ser visualizada em exame especializado [1]. O Oxford Desk Reference indica o início da pesquisa ecográfica da fenda labial a partir das 16 semanas e a micrognatia muito grave a partir das 12 a 14 semanas, e o SGRT situa o diagnóstico pré-natal por volta das 18 semanas [6, 27, 55]. O estudo Eurofetus, numa população não selecionada, documentou uma taxa global de deteção ecográfica de malformações de cerca de 60%, e o Smith salienta que a fenda palatina isolada nem sempre é detetada [56]. Na série portuguesa, o diagnóstico pré-natal foi obtido em apenas 24% dos casos, sobretudo de fenda labial [48]. Para a ACPA, quando se visualiza uma fenda labial, as famílias devem ser preparadas para a possibilidade de fenda palatina, e o GeneReviews nota que a ecografia é muito menos capaz de detetar a fenda palatina isolada ou as fossetas labiais da VWS [4, 20].

A diretriz neerlandesa considera muito provável que uma fenda suspeitada ecograficamente esteja de facto presente, mas a gravidade não é previsível com total fiabilidade e não se pode excluir o envolvimento do palato; recomenda ecografia tridimensional nos centros de diagnóstico pré-natal, referenciação a um centro especializado no prazo de uma semana (de preferência antes das 22 semanas, por causa do eventual cariótipo), envolvimento da equipa de fendas e de um geneticista e aconselhamento por dois profissionais, um com conhecimento cirúrgico e outro com competência psicossocial [18]. Quanto ao estudo genético invasivo, a diretriz considera-o não indicado, mas a oferecer, na fenda labial sem anomalias associadas; recomenda prudência na fenda labial e palatina sem anomalias associadas; considera indicada a pesquisa da deleção 22q11.2 quando se identifica uma fenda palatina; e exige diagnóstico citogenético ou molecular e consulta de genética perante fenda mediana, anomalias associadas ou hipoplasia mandibular; na fenda mediana, a ecografia dirigida deve procurar hipertelorismo, hipotelorismo, microcefalia, holoprosencefalia, encefalocelo e agenesia do corpo caloso [18]. Estes enunciados são de nível de opinião de peritos, porque a diretriz não encontrou estudos diretamente aplicáveis [18].

Em França, o rastreio assenta na ecografia sistemática do segundo trimestre, entre as 20 e as 24 semanas de amenorreia, cujo relatório tem de validar o item obrigatório «continuidade do lábio superior» e incluir um corte frontal «nariz-boca» entre as 13 imagens mínimas, segundo as recomendações do Comité National Technique de l'Échographie de Dépistage (2010), revistas pela Conférence Nationale d'Échographie Obstétricale et Fœtale (2016); a integridade do palato secundário não é item obrigatório, porque a sua reprodutibilidade entre ecografistas é incerta, o que contribui para a baixa taxa de deteção da fenda palatina [10]. A sensibilidade do rastreio diminui com o índice de massa corporal materno elevado, o oligoâmnio, a posição fetal desfavorável, a idade gestacional avançada e a inexperiência do operador; no corte sagital, um botão carnudo ou ósseo pré-maxilar sugere fenda bilateral e a retrognatia sugere, de forma indireta, fenda palatina, mas este corte não serve para avaliar o palato secundário, porque a base do vómer pode simular um teto ósseo [10]. A deteção obriga a uma ecografia de referência num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN), com cortes seriados do lábio, das narinas, do alvéolo, do arco maxilar, do palato ósseo e, se possível, do véu, avaliação da posição da língua e do mento e exclusão de uma fenda facial atípica; o palato só é acessível num plano transversal translingual inclinado para cima, com a cabeça fetal em extensão, e uma úvula de aspeto normal tem bom valor preditivo negativo; a ecografia tridimensional não elimina os artefactos ósseos, mas permite reconstruir planos a partir de volumes armazenados [10]. Nas grávidas com risco de recorrência aumentado, o PNDS admite a ecografia de referência a partir das 15 semanas de amenorreia [10]. Após a concertação no CPDPN, o geneticista examina o casal e pode propor amniocentese com estudo dirigido (FISH) e pangenómico (microarray); a ressonância magnética fetal completa a ecografia perante anomalias cerebrais ou limitações técnicas, a tomografia computorizada fica reservada a anomalias ósseas, e a consulta pré-natal com o cirurgião que vai tratar a criança ajuda os pais a antecipar o plano terapêutico [10]. A diretriz neerlandesa fixa a referenciação no prazo de uma semana e, de preferência, antes das 22 semanas, enquanto o PNDS descreve o circuito do CPDPN e a ecografia precoce das grávidas de risco sem fixar prazo de referenciação [10, 18].

5.2. Diagnóstico pós-natal e avaliação clínica

O diagnóstico da fenda é clínico, por inspeção, incluindo a palpação do palato para identificar fendas submucosas [6, 27]. A avaliação etiológica inclui heredograma de três gerações com pesquisa dirigida de fendas e de dentes ausentes, história da gravidez (anticonvulsivantes, corticoides, oligoâmnio, diabetes materna), visão, desenvolvimento da fala e escolaridade, e exame da estatura, do esqueleto, da boca (fossetas labiais, freios, anquiloglossia), da face, do mento, das mãos e pés, dos membros, do coração e dos genitais, bem como dos pais [1]. A diretriz neerlandesa recomenda que todo o recém-nascido com fenda seja comunicado à equipa regional nas primeiras 24 horas e observado por pediatra ou geneticista nas primeiras duas semanas, para identificar ou excluir anomalias adicionais, e que a consulta de genética inclua exame dismorfológico e fotografias clínicas [18]. O PNDS francês acrescenta que o recém-nascido deve ser examinado na sala de partos quanto a sinais de dificuldade respiratória e por exame completo (fácies, perímetro cefálico, fontanelas, orelhas, extremidades, genitais) à procura de malformações associadas; o exame da boca com abaixa-línguas e palpação pode revelar uma fenda submucosa, sugerida também por regurgitação nasal de líquidos, úvula bífida ou zona central translúcida do véu [10].

5.3. Estratégia de testes genéticos

O Oxford Desk Reference recomenda análise genómica (microarray, painel génico, exoma ou genoma) quando há sinais de diagnóstico cromossómico ou sindrómico, isto é, quando a fenda se acompanha de outra anomalia, e estudo dirigido de IRF6 na VWS, de TP63 na síndrome EEC e de TBX22 na fenda palatina ligada ao X com anquiloglossia [1]. A ACPA enumera como opções o microarray cromossómico, o estudo dirigido, os painéis abrangentes, o exoma e o genoma, sempre com aconselhamento pré e pós-teste e consentimento informado [20]. O SGRT, publicado em 2021, considera que os testes moleculares não fazem parte do diagnóstico etiológico das fendas multifatoriais, sendo usados em investigação, e reserva cariótipo, hibridização genómica comparativa em microarray, MLPA ou exoma para a suspeita de síndrome [6]. O PNDS francês, sem fixar uma estratégia de testes, enumera o microarray, os painéis de genes de fendas e a sequenciação de alto débito, e prevê o seu acesso no âmbito do Plan France Médecine Génomique 2025 [10]. A diretriz neerlandesa, revista em 2021, adota uma posição mais abrangente e propõe uma estratégia por tipo de fenda [18]:

A mesma diretriz chama a atenção para um limite prático: na análise de exoma em trio, as variantes autossómicas dominantes de penetrância reduzida que segregam na família, como as de CDH1, IRF6 ou SIX3, podem ser filtradas e não reportadas [18]. Recomenda também discutir os resultados inconclusivos e os achados acessórios, guardar ADN do sangue do cordão ou colhido durante a cirurgia para estudos futuros, rever as variantes de significado incerto em reunião entre laboratório e genética clínica e informar o laboratório do diagnóstico final [18].

O GeneReviews estima o rendimento em cerca de 72% na VWS, ao passo que o Oxford Desk Reference refere uma taxa de deteção de cerca de 50% e o Smith 68% a 72%; as diferenças refletem o âmbito do teste (exões codificantes, região reguladora, deleções) e a época dos dados [1, 4, 17, 50]. Estas percentagens são proporções de probandos com variante detetada pelo método, não sensibilidade clínica de um diagnóstico que é, ele próprio, definido em parte pelo resultado molecular; um teste negativo não exclui a síndrome perante um quadro clínico evidente [4, 5]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_006147.4 para IRF6, MANE Select), a nomenclatura HGVS, a zigosidade, a classificação segundo os critérios ACMG/AMP e as limitações do método [4, 44]. Quando a variante não é encontrada em nenhum dos pais, há que considerar mutação de novo e mosaicismo parental, somático e germinativo, que a análise de leucócitos pode não detetar; a designação «de novo» exige confirmação da maternidade e paternidade biológicas [4].

5.4. Outros exames orientados pela clínica

O Oxford Desk Reference propõe radiografia do crânio e/ou do esqueleto quando o exame ou o heredograma o justificam, 7-desidrocolesterol perante sinais de Smith-Lemli-Opitz, ecocardiograma se houver sopro, ecografia renal nas síndromes orofaciodigitais e avaliação oftalmológica quando se suspeita de síndrome de Stickler [1]. A ACPA recomenda avaliação audiológica de todos os recém-nascidos com fenda ou diferença craniofacial (rastreio auditivo universal nos Estados Unidos, com avaliação diagnóstica completa até aos três meses se a criança não passar o rastreio), avaliação da via aérea quando há risco de obstrução ou de apneia do sono, com polissonografia como exame de referência, e estudos instrumentais da função velofaríngea, como nasometria, estudos de pressão-fluxo, videofluoroscopia multiplanar, nasofaringoscopia e ressonância magnética, quando indicados [20]. A diretriz neerlandesa só admite o diagnóstico de insuficiência velofaríngea após primeira palatoplastia depois de seis meses de terapia da fala especializada sem resultado suficiente, recomenda nasendoscopia quando a criança colabora (habitualmente a partir dos três anos e meio), videofluoroscopia como alternativa ou complemento, e desaconselha a ressonância magnética como exame de rotina [18].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial é, na prática, o diagnóstico etiológico: mais de 275 síndromes têm a fenda como característica primária, e cerca de 75% delas têm causa genética conhecida [28]. A tabela reúne as entidades que o Oxford Desk Reference seleciona por serem relativamente comuns e por poderem apresentar-se pela fenda, as que o GeneReviews considera no diferencial das síndromes relacionadas com IRF6 e as que o PNDS francês enumera entre as mais frequentes. O PNDS refere 679, 2.280 e 1.749 entradas OMIM para as pesquisas «cleft lip and palate», «cleft lip or palate» e «cleft palate», números de resultados de pesquisa que não equivalem a entidades distintas [10].

A hipernasalidade da voz pode surgir em várias malformações orais que sugerem fenda, mas habitualmente a falha é visível num exame cuidadoso do palato [6]. A distinção entre fenda palatina primária e fenda secundária à micrognatia faz-se pela forma (em «V» invertido ou em «U») e pelo contexto mandibular, e a micrognatia por deformação, como no oligoâmnio, tende a normalizar até aos dois anos, ao contrário das síndromes com anomalia mandibular intrínseca [27, 35].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

Não existe terapêutica farmacológica dirigida às fendas orofaciais nem às síndromes monogénicas que as causam; o tratamento é cirúrgico, dentário, ortodôntico, terapêutico da fala, audiológico e psicossocial, prolonga-se do período neonatal à idade adulta e deve ser coordenado por uma equipa especializada [4, 6, 20]. O GeneReviews declara expressamente que não existem diretrizes de prática clínica específicas para as síndromes relacionadas com IRF6, cujo tratamento segue os protocolos gerais da fenda [4].

7.1. Organização dos cuidados: equipas interdisciplinares

Os dez princípios da ACPA estabelecem que o tratamento é mais bem prestado por uma equipa interdisciplinar com casuística suficiente para manter a competência, que a primeira avaliação deve ocorrer nas primeiras semanas de vida e, sempre que possível, nos primeiros dias, que a família deve ser apoiada desde o primeiro contacto e participar nas decisões, que o plano é decidido pela equipa mas, sempre que possível, executado localmente, com os procedimentos complexos concentrados em centros experientes, e que os resultados devem ser avaliados a curto e longo prazo, incluindo a satisfação e o bem-estar psicossocial [20]. A revisão de março–abril de 2026 dos Standards for Approval da ACPA passou a organizar a aprovação voluntária das equipas em sete componentes, acrescentando «Transição e cuidados no adulto» e «Determinantes sociais da saúde» às anteriores; a equipa nuclear tem de incluir, no mínimo, um terapeuta da fala, um ortodontista e um cirurgião com formação em fendas, um coordenador de cuidados e um líder, e deve incluir ou referenciar enfermagem, anestesia, psicologia, serviço social, audiologia, genética, medicina dentária geral e pediátrica, prostodontia, cirurgia maxilofacial, otorrinolaringologia, cirurgia plástica e pediatria, com responsáveis designados para alimentação e crescimento, via aérea e saúde do sono [21]. O SGRT descreve uma equipa brasileira de composição semelhante (assistente social, pediatra, otorrinolaringologista, cirurgião plástico, ortodontista, fonoaudiólogo, psicólogo, geneticista, radiologista e protético), com o objetivo de reabilitação morfológica, funcional e psicossocial [6]. Nos Países Baixos, as equipas existem desde os anos 1960, reduziram-se de 23 para 11 e estão federadas desde 1985 na associação NVSCA, que mantém um registo validado de fendas [18]. Na Europa, a ERN CRANIO (rede europeia de referência para anomalias craniofaciais e doenças otorrinolaringológicas raras ou complexas, com 36 hospitais em 15 países) tem um grupo de trabalho dedicado às fendas e disponibilizou em inglês a diretriz neerlandesa [18, 26].

Em França, o PNDS de 2021, elaborado pelo centro de referência MAFACE sob a égide da filière de saúde TETECOU, determina que o diagnóstico, o tratamento e o seguimento decorram num centro do réseau MAFACE, que compreende o centro de referência coordenador do Hospital Universitário Necker-Enfants malades (Paris), reconhecido desde 2005, 22 centros de competência e um centro especializado (Montpellier), com reuniões de concertação pluridisciplinar locais e nacionais e registo na Banque Nationale de Données Maladies Rares [10]. Quando a fenda integra um quadro polimalformativo, estes centros trabalham com as outras redes da TETECOU (CRANIOST para craniossinostoses e malformações craniofaciais, MALO para malformações otorrinolaringológicas raras, O-Rares para doenças raras orais e dentárias e SPRATON para as síndromes de Pierre Robin e as perturbações congénitas da sucção-deglutição); os profissionais de França, Bélgica, Canadá e Suíça reúnem-se na Association Francophone des Fentes Faciales e, a nível europeu, integram a ERN CRANIO [10]. O médico assistente mantém a ligação com o coordenador do centro, renova o protocolo de cuidados, vigia o crescimento (peso, estatura, índice de massa corporal) e o desenvolvimento psicomotor e avalia o impacto psicológico, familiar e escolar [10]. As fendas não constam da lista das 30 afeções de longa duração (ALD), mas podem ser reconhecidas como ALD fora da lista (ALD 31) ou por associação de afeções (ALD 32), com pedido preenchido pelo cirurgião desde o nascimento; o reconhecimento é decisivo para a ortodontia, sujeita a acordo prévio mas sem limite de semestres nem de idade (reembolso de 215 € por semestre ativo, para custos de 600 a 1.200 €, segundo o PNDS), ao passo que os implantes e próteses do incisivo lateral ausente não são reembolsados, salvo na oligodontia através de ALD fora da lista; o PNDS recomenda o reembolso dos conformadores narinários e, em recurso excecional, dos implantes prescritos pelos centros [10]. A fenda isolada não atinge, em regra, a taxa de incapacidade superior a 50% exigida para a prestação AEEH das Maisons Départementales des Personnes Handicapées, ao contrário de algumas formas sindrómicas com compromisso auditivo ou do desenvolvimento; os pais podem recorrer à licença de presença parental no primeiro ano, marcado por várias consultas e duas intervenções [10].

7.2. Período neonatal e alimentação

A alimentação é a prioridade no período neonatal [1]. Os lactentes com fenda palatina precisam de sistemas próprios, de dois tipos: os assistidos pelo cuidador, em que este comprime o biberão ou a tetina, e os dirigidos pelo lactente, com válvula unidirecional; as mamadas devem ser recíprocas, durar 30 minutos ou menos e respeitar pausas, e a amamentação direta exclusiva é extremamente difícil, pelo que as mães que desejem dar leite materno devem ser apoiadas na extração e no uso de biberão adequado [20]. O objetivo inicial é recuperar o peso de nascimento até às duas semanas, com avaliação semanal da ingestão e do peso durante o primeiro mês [4, 20]. A diretriz neerlandesa recomenda iniciar a alimentação oral após o nascimento, não usar a sonda como forma primária de alimentação, usar biberões modificados na fenda palatina, contactar o terapeuta da fala da equipa perante ingestão insuficiente, mamadas de mais de 30 minutos ou lesões de pressão no palato ou no septo, e admite a introdução da colher a partir dos 4 meses [18]. A ACPA indica que a maioria das crianças com fenda pode seguir o calendário de diversificação da Academia Americana de Pediatria e que, na fenda palatina, os copos de fluxo livre podem começar aos 6 meses [20]. Tutores nasais e placas palatinas pré-moldadas podem ser indicados pela equipa [6]. Na sequência de Robin com obstrução respiratória significativa pode ser necessária alimentação por sonda nasogástrica, que pode também funcionar como tutor da língua e da via aérea durante dias ou semanas [1]. O PNDS francês recomenda que, após diagnóstico pré-natal, um neonatologista ou pediatra esteja disponível no parto, que os pais contactem um membro da equipa nas primeiras 24–72 horas e que a primeira avaliação morfológica e alimentar ocorra nos primeiros dias de vida; os biberões de tetina amolecida e débito regulável são, em geral, os mais eficazes, e a ortótese palatina (placa obturadora) fica indicada na fenda palatina perante dificuldade alimentar persistente apesar das tetinas adaptadas e dos conselhos dados, ou perante ulceração dolorosa do vómer [10]. A enfermagem da equipa contacta a família logo após o nascimento, avalia semanalmente a ingestão e o peso no primeiro mês, mantém o apoio por telefone ou visita, articula com a hospitalização domiciliária quando necessário, reforça os cuidados de via aérea (posicionamento e, se houver anomalias associadas, sonda nasogástrica, traqueostomia ou monitorização cardíaca e de apneias) e garante o rastreio auditivo neonatal [10].

7.3. Cirurgia primária: calendário e divergências entre fontes

A divergência entre a ACPA, que considera controverso o encerramento antes dos 9 meses, e o ensaio TOPS, publicado no ano anterior à revisão dos parâmetros, deve ser interpretada à luz da população do ensaio: lactentes medicamente aptos, com fenda palatina isolada não sindrómica, tratados em centros com recursos adequados [20, 22].

O protocolo do centro de referência francês, descrito por Talmant e aplicado há mais de 30 anos, repara num primeiro tempo o lábio (técnica de Millard modificada), o nariz (rinosseptoplastia para reposicionar a cartilagem alar e o septo, sempre desviado para o lado oposto à fenda) e o véu (veloplastia intravelar de Kriens, modificada por Sommerlad), sem tocar no vómer, cuja integridade garante a vascularização da pré-maxila na fenda bilateral; a fenda bilateral é reparada num só tempo, com alongamento simultâneo da columela e conformador narinário amovível durante 4–6 meses [10]. A fenda do palato duro, que se estreita espontaneamente depois do encerramento do lábio e do véu, é encerrada aos 12–18 meses em dois planos sem zonas ósseas desnudadas; o PNDS desaconselha as técnicas de push-back, o retalho vomeriano num só plano e os retalhos de Veau-Wardill, pelo seu impacto negativo no crescimento maxilar, e deixa a fenda alveolar intacta até à gengivoperiosteoplastia [10]. O documento cita o estudo de Dissaux e colaboradores, segundo o qual a reparação do palato em dois tempos com veloplastia intravelar combinou menor impacto no crescimento maxilar e boa fala, enquanto a reparação precoce do palato duro com encerramento alveolar no mesmo tempo reduziu as fístulas à custa do crescimento anteroposterior [10]. Este esquema assemelha-se à segunda opção da diretriz neerlandesa (véu no primeiro ano e palato duro mais tarde) e difere da ACPA, que situa o encerramento do palato entre 9 e 14 meses; o ensaio TOPS comparou o encerramento aos 6 e aos 12 meses e não testou um protocolo em dois tempos [10, 18, 20, 22]. Quanto à ortopedia pré-operatória, o PNDS considera-a controversa e cita uma revisão sem efeito significativo face a outros aparelhos ou à ausência de tratamento, posição próxima da prudência neerlandesa e mais restritiva do que a da ACPA [10, 18, 20]. No pós-operatório, o PNDS dispensa talas dos membros superiores ou imobilização e posiciona o lactente em decúbito dorsal e proclive; recomenda anestesista com experiência pediátrica em todas as intervenções, prevenção da dor com recurso possível à anestesia locorregional, coordenação das intervenções para reduzir o número de anestesias e de hospitalizações, e avaliação anual das complicações com revisão por pares [10].

Os limites destes ensaios são relevantes. No TOPS, a redução relativa de 41% corresponde a uma diferença absoluta de cerca de 6 pontos percentuais, com um intervalo de confiança cujo limite superior se aproxima da ausência de efeito, e o resultado aplica-se apenas à fenda palatina isolada não sindrómica; cerca de 17% das gravações não foram analisáveis [22]. No ensaio brasileiro, a comparação com a taxa histórica não é aleatorizada e o pequeno número de nascimentos analisados limita a precisão; os próprios autores consideram necessário um novo ensaio [64].

Sobre a técnica, a diretriz neerlandesa recomenda a combinação de técnicas que o cirurgião domina melhor, para minimizar complicações, e o reposicionamento anatómico da musculatura velar para melhor resultado da fala [18]. A ACPA alerta para o risco de obstrução aguda da via aérea e de hemorragia após a palatoplastia, que exige protocolos de vigilância e capacidade de reintervenção imediata, e recomenda que a cirurgia do palato só seja realizada por cirurgiões com experiência que garanta baixo risco de falência [20]. A ortopedia pré-cirúrgica (incluindo adesivo labial e modelação nasoalveolar) pode melhorar a posição dos segmentos alveolares ou o resultado nasolabial em alguns doentes segundo a ACPA, enquanto a diretriz neerlandesa recomenda prudência com a modelação nasoalveolar e o seu uso preferencial no contexto de ensaios clínicos [18, 20]. Na fenda labial grave, a rinoplastia primária com ou sem septoplastia limitada deve acompanhar a queiloplastia, e a septorrinoplastia definitiva deve aguardar a maturidade esquelética e, se indicada, a cirurgia ortognática [18, 20].

7.4. Cirurgia secundária, enxerto ósseo alveolar e cirurgia ortognática

A insuficiência velofaríngea deve ser diagnosticada por uma equipa multidisciplinar (pelo menos cirurgião, otorrinolaringologista e terapeuta da fala) [18]. A diretriz neerlandesa recomenda escolher a técnica com base na avaliação da fala e na nasendoscopia ou videofluoroscopia, considerar uma veloplastia intravelar com reposicionamento muscular antes da faringoplastia quando o palato já está encerrado, recorrer à faringoplastia se persistir insuficiência, preferir a palatoplastia isolada na fenda submucosa e usar a injeção de gordura apenas em investigação [18]. A ACPA lembra que a cirurgia velofaríngea não corrige as articulações compensatórias, como golpes de glote ou fricativas nasais, que exigem terapia da fala posterior, e que estas cirurgias podem provocar ou agravar a apneia obstrutiva do sono [20]. As fístulas palatinas sintomáticas podem ser encerradas cirurgicamente ou com obturador protético, sabendo que a probabilidade de sucesso diminui a cada tentativa [20].

O enxerto ósseo alveolar faz-se, em geral, antes da erupção dos dentes definitivos na zona da fenda; o enxerto depois da erupção do canino definitivo associa-se a suporte ósseo insuficiente e a menor sobrevida dos dentes adjacentes [20]. A diretriz neerlandesa prefere o enxerto secundário precoce, com momento definido pela formação da raiz do canino do lado da fenda (metade a dois terços) e pela erupção do incisivo lateral, decidido com o ortodontista, com osso da crista ilíaca ou do mento, eventualmente complementado com substituto ósseo; o uso isolado de substitutos ósseos é ainda experimental [18]. Perante discrepâncias sagitais que a ortodontia não resolve, a diretriz considera a osteotomia de Le Fort I, eventualmente com recuo mandibular, e reserva a distração osteogénica para grandes discrepâncias; a ACPA lembra que o avanço maxilar pode agravar a disfunção velofaríngea e recomenda avaliação da fala antes e depois [18, 20].

O PNDS francês diverge das diretrizes americana e neerlandesa no momento do enxerto alveolar: em vez do enxerto secundário guiado pela formação radicular do canino, faz uma gengivoperiosteoplastia com enxerto de osso esponjoso ilíaco aos 4–6 anos, em dentição temporária, após expansão transversal por quadhélix ou disjuntor aos 4,5–5 anos (as placas com parafuso são desaconselhadas), com o objetivo de uma distância intercanina maxilar 4 mm superior à mandibular (cerca de 32–35 mm) e contenção por quadhélix durante 6 meses; na fenda bilateral, os dois lados são operados com 6 meses de intervalo, para proteger a vascularização da mucosa da pré-maxila [10, 18, 20]. O documento cita uma série de Dissaux e colaboradores com maior sucesso do enxerto por volta dos 5 anos do que por volta dos 10 anos, considera que todo o doente com fenda labiopalatina total deve receber enxerto alveolar, admite um enxerto secundário antes da erupção do canino definitivo e considera divergentes os resultados dos substitutos ósseos (hidroxiapatite, matriz óssea desmineralizada, fosfato β-tricálcico, fosfato de cálcio, rhBMP-2 e rhBMP-7) [10]. Para a cirurgia maxilar, o PNDS indica distração maxilar interceptiva, com distrator interno de ancoragem óssea e dentária, quando a discrepância maxilomandibular excede 10 mm, sobretudo nas formas sindrómicas com lábio curto e hipoplásico e agenesias múltiplas, como a VWS, por volta dos 10–12 anos, sem dispensar a cirurgia ortognática no fim do crescimento (osteotomia de Le Fort I, eventualmente segmentar) [10]. Na insuficiência velofaríngea, a indicação de nova veloplastia ou de faringoplastia deve ser tomada antes da entrada na escola primária; a escolha entre faringoplastia com retalho pediculado, esfincteroplastia e veloplastia secundária apoia-se na nasofibroscopia ou na videofluoroscopia, e o PNDS admite a injeção de gordura autóloga na parede faríngea posterior nos doentes com bom movimento palatofaríngeo e pequenos defeitos de encerramento, ao passo que a diretriz neerlandesa a reserva à investigação [10, 18]. As correções secundárias seguem um calendário próprio: a cicatriz labial pode ser revista depois do enxerto alveolar (por volta dos 5 anos) ou quando a criança o pede, eventualmente com lipoestrutura ou ácido hialurónico, este último usado em França fora da autorização de introdução no mercado; a correção septal e alar funcional pode fazer-se a partir dos 5–6 anos quando a ventilação não é nasal em repouso e durante a noite, com conformador narinário durante 4 meses; e a rinoplastia definitiva espera pela maturidade esquelética (em geral 15 anos ou mais no sexo feminino e 17 anos ou mais no masculino) e pela correção das bases ósseas, com especial prudência nas reintervenções entre os 2 e os 6 anos [10].

7.5. Ouvidos, audição, fala, dentes e ortodontia

A ACPA recomenda exame otológico regular desde o período neonatal, avaliação audiológica antes e depois de tubos de ventilação, vigilância da função da trompa de Eustáquio e do colesteatoma, e amplificação perante perda auditiva persistente [20]. A diretriz neerlandesa propõe avaliações audiológicas periódicas até aos 3–4 anos, alinhadas com o protocolo cirúrgico, verificação da audição pelo menos uma vez após tubos de ventilação e colocação destes apenas quando indicada pelos achados audiológicos e da fala, e não apenas pela presença de otite serosa [18]. O PNDS francês define a otite seromucosa como derrame retrotimpânico persistente durante mais de três meses, refere antecedentes desta otite em cerca de 90% das crianças com fenda palatina (prevalência de 75% contra 19% sem fenda entre 1 e 5 anos, num estudo prospetivo), aceita os tubos de ventilação como tratamento mais difundido, desaconselha a adenoidectomia no mesmo tempo operatório, pelo risco de incompetência velofaríngea, e lembra que a adesão às próteses auditivas nestas crianças foi de apenas 52%; na ausência de recomendações francesas ou europeias, propõe otoscopia anual até à idade adulta e teste auditivo adaptado à idade a cada 6–12 meses nos primeiros anos [10]. A terapia da fala deve basear-se numa avaliação formal; a ACPA sublinha que a terapia não corrige a hipernasalidade de origem estrutural, que deve ser considerada para cirurgia ou prótese, e que os exercícios de sopro e outros exercícios oromotores não verbais não são eficazes e não devem ser usados [20]. O PNDS francês prevê sessões de orientação terapêutica da fala a partir dos 15 meses, se o palato ósseo já estiver encerrado, e entre os 24 e os 36 meses, avaliação formal aos 3 anos com nasometria e depois seguimento anual, com manutenção dos exercícios de sopro ensinados nas sessões ou reeducação de proximidade conforme o resultado; a referência aos exercícios de sopro diverge da ACPA [10, 20].

O Oxford Desk Reference acrescenta que as crianças com fenda alveolar têm frequentemente dentes ausentes e que o tratamento ortodôntico não começa, em regra, antes da dentição mista precoce, aos 7–8 anos [1]. O PNDS francês, que inicia a expansão ortodôntica mais cedo (4,5–5 anos) para preparar a gengivoperiosteoplastia, acrescenta que o risco de cárie é maior do que em controlos, favorecido pela higiene oral e pelos lactobacilos salivares, e que, num seguimento de 25 anos, os doentes com fenda labioalveolopalatina tiveram maior progressão periodontal, perda óssea e perda de inserção dos dentes adjacentes à fenda, o que justifica manutenção periodontal; a substituição definitiva do incisivo lateral ausente (ponte colada ou implante) só se faz no fim do crescimento e do tratamento ortodôntico, com próteses pediátricas provisórias entretanto, e a tomografia de feixe cónico ajuda a localizar dentes supranumerários na zona da fenda [10]. A reabilitação protética pode incluir obturadores de fístulas, próteses de fala para a disfunção velofaríngea não cirúrgica e implantes osteointegrados depois de terminado o crescimento [20].

7.6. Medidas específicas das síndromes relacionadas com IRF6

As fossetas labiais podem ser excisadas por motivos estéticos ou funcionais, sobretudo quando ligadas a glândulas secretoras de muco [4, 17]. Na síndrome do pterígio poplíteo, a ressonância magnética tem sido usada para localizar o nervo peroneal e a artéria poplítea antes da correção do pterígio, e o tratamento inclui fisioterapia, ortopedia e cirurgia plástica; a sindactilia e as anomalias genitais, incluindo a criptorquidia, podem exigir cirurgia, e as anomalias genitais podem causar infertilidade [4, 50]. A singnatia exige frequentemente libertação urgente por compromisso alimentar e respiratório e pode requerer traqueotomia; o anquilobléfaro pode exigir excisão [4]. A maior frequência de complicações da cicatrização após a reparação da fenda na VWS (47% contra 19%) deve ser antecipada no planeamento cirúrgico [4].

7.7. Anestesia, via aérea e sono

A ACPA recomenda anestesiologista experiente na via aérea pediátrica craniofacial, avaliação da via aérea antes de qualquer cirurgia, atenção particular à sequência de Robin, à fenda labial bilateral, à hipoplasia da face média e à micrognatia, e lembra que a laringoscopia difícil se associa a idade inferior a 6 meses, ao tipo e gravidade da deformidade e à micrognatia; os doentes com apneia obstrutiva podem precisar de vigilância noturna com oximetria contínua [20]. As perturbações respiratórias do sono devem ser rastreadas (por exemplo com o instrumento BEARS ou com o Pediatric Sleep Questionnaire) e confirmadas por polissonografia; a adenoidectomia é relativamente contraindicada em crianças com risco de disfunção velofaríngea, nas quais se prefere tratamento médico ou adenoidectomia parcial [20].

7.8. Apoio psicossocial e transição

A ACPA recomenda rastreio psicossocial desde a infância até ao início da idade adulta, com instrumentos validados como o CLEFT-Q, o Psychosocial Assessment Tool Craniofacial Version, o Ages and Stages Questionnaire, o PedsQL, os instrumentos PROMIS e o Strengths and Difficulties Questionnaire [20]. A diretriz neerlandesa fixa momentos de rastreio da criança e dos pais: após o nascimento, aos 2–3, 5, 10–11 e 17 anos [18]. As necessidades no adulto incluem cicatrizes, deformidade nasal, má oclusão, dentes ausentes, recidiva cirúrgica ou ortodôntica, hipoacusia, alterações persistentes da fala e aconselhamento genético próprio; muitas equipas estão sediadas em hospitais pediátricos, o que dificulta a transição [20].

O PNDS francês organiza o acompanhamento psicológico por idades e enumera sinais de alerta: no primeiro ano, retraimento relacional do lactente, perturbação alimentar ou da oralidade, depressão materna e desorganização ou angústia parental maciça; aos 4–5 anos, as primeiras perguntas e troças (a criança deve ser ajudada a construir uma frase simples que explique a sua diferença), recusa de exames ou de aparelhos e perturbações do sono após hospitalização; na escola primária, dificuldades escolares e retraimento social, com avaliação neuropsicológica padronizada se necessário; na adolescência, troça ou assédio, problemática depressiva, recusa de cuidados ou pedido imperioso de cirurgia e abandono escolar [10]. Qualquer criança vítima de troça ou assédio deve ser orientada para psicólogo; a ausência de diagnóstico pré-natal é apontada como fator de fragilidade dos pais antes da primeira cirurgia; e a consulta de psicologia não pode ser imposta, mas a simples disponibilidade de um psicólogo desconhecido da família não basta [10]. A educação terapêutica abrange a anatomia e a origem da malformação, o calendário de tratamentos, a preparação das intervenções, a alimentação, a higiene oral, a orientação terapêutica da fala e a imagem de si; em novembro de 2021 existia em França um programa autorizado no centro de referência do Hospital Necker, e o programa «E…change de regard», elaborado por iniciativa da associação ANNA e da filière AnDDi-Rares, trabalha a estigmatização e o olhar dos outros [10]. A transição prepara-se desde a adolescência, com consultas sem os pais e consultas conjuntas pediátrica e de adulto, em torno de cinco competências (confiança em si, cuidar de si, gerir as exigências do quotidiano, manter o seguimento no mundo adulto e fazer escolhas); no adulto que pondera um retratamento, o PNDS recomenda análise de benefícios e riscos, tempo para decidir, consulta com o psicólogo da equipa, simulações e contacto com outros doentes [10].

7.9. Prevenção primária e exposições modificáveis

A diretriz neerlandesa subscreve, também para as fendas, a recomendação do Conselho de Saúde dos Países Baixos de 0,4 mg/dia de ácido fólico desde pelo menos 4 semanas antes até 8 semanas após a conceção, admite o prolongamento por mais 4 semanas (sem dose máxima definida na fonte) e reconhece que a evidência é sobretudo observacional [18]. A recomendação de grau A do US Preventive Services Task Force (0,4–0,8 mg/dia para todas as pessoas que planeiam ou podem engravidar) destina-se à prevenção dos defeitos do tubo neural e não constitui uma indicação aprovada para a prevenção das fendas [68]. O Oxford Desk Reference recomenda 5 mg/dia de ácido fólico antes da conceção nas mulheres sob anticonvulsivantes, recomendação de um livro de referência e não de rótulo, sem dose máxima definida na fonte [25]. As doses de 4 mg/dia do ensaio brasileiro foram usadas em contexto de investigação [64]. O PNDS francês considera discordantes os estudos sobre o efeito preventivo da suplementação periconcecional com ácido fólico e não fixa dose para a prevenção das fendas [10].

Os dados da tabela provêm dos rótulos norte-americanos, das páginas oficiais dos procedimentos de arbitragem da EMA e do Oxford Desk Reference [25, 62, 66, 69, 70]. Para a mulher com epilepsia, o Oxford Desk Reference recomenda reavaliar a indicação antes da conceção, escolher o antiepilético de menor potencial teratogénico, preferir a monoterapia na menor dose eficaz, não mudar o tratamento com a gravidez já estabelecida e oferecer diagnóstico pré-natal [25].

7.10. Ensaios em curso e novidades dos últimos 6–12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, as novidades identificadas foram de natureza organizacional e de investigação genética, não terapêutica farmacológica: a revisão de 2026 dos Standards for Approval da ACPA (documento normativo de uma sociedade científica) [21]; a publicação, revista por pares, da análise de variantes de novo em 818 trios com fenda palatina (AJHG, novembro de 2025) [40]; e a pré-publicação, sem revisão por pares, da análise de 2.497 trios com fenda orofacial (maio de 2026) [41]. Não foi identificado nas fontes consultadas nenhum medicamento aprovado, pedido de autorização ou parecer regulamentar para a prevenção ou tratamento das fendas orofaciais; esta ausência refere-se às pesquisas efetuadas e não prova inexistência de outros estudos.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Princípios

Só depois de um exame cuidadoso confirmar que a fenda é isolada se pode assumir a herança multifatorial e usar riscos empíricos; nas formas sindrómicas, e nas fendas isoladas em que se estabeleceu um diagnóstico genético, o risco é o do diagnóstico em causa [1, 13]. O aconselhamento deve incluir informação factual, alívio da culpa, correção de conceções erradas, discussão das decisões reprodutivas e apoio à adaptação [20]. O modelo multifatorial é útil para explicar aos pais que os fatores genéticos provêm de ambos os lados da família [13]. A diretriz neerlandesa recomenda informar sobre o risco de recorrência, sobre o diagnóstico pré-natal e sobre o teste genético pré-implantação, bem como sobre o direito a segunda opinião e o contacto com associações de doentes [18].

8.2. Fendas isoladas: riscos empíricos

A tabela reproduz a Tabela 2.3 do Oxford Desk Reference, construída com os dados de Grosen e colaboradores; no Oxford Desk Reference, a coluna central tem o rótulo «CL/P», mas os valores correspondem, no artigo original, aos probandos com fenda labial e fenda palatina (por exemplo, 3,9% para os irmãos) [1, 16]. Nesse estudo de 6.776 probandos e 54.229 familiares, o risco de recorrência para os familiares de primeiro, segundo e terceiro graus de probandos com fenda labial e palatina foi de 3,5%, 0,8% e 0,6%; o risco relativo para os familiares de primeiro grau foi 17 vezes o da população; o risco para os irmãos de um probando com fenda labial e palatina bilateral isolada foi de 4,6%, contra 2,5% na forma unilateral; a fenda tende a recorrer com o mesmo tipo, e o risco cruzado entre fenda palatina e fenda labial e palatina foi apenas ligeiramente superior ao da população (0,2%); as mães afetadas transmitem mais as fendas do lábio e os pais afetados mais a fenda palatina [16].

O Smith fornece números gerais para a fenda labial com ou sem fenda palatina: 4% para os irmãos futuros quando os pais não são afetados e há um filho afetado; 10% quando há dois filhos afetados; 4% para os filhos de um progenitor afetado; 14% quando um progenitor e um filho são afetados; e 2,7% na fenda unilateral contra 5,4% na bilateral [7]. A Tabela 2.1 do Smith indica 4–5% para a fenda labial com ou sem fenda palatina e 2–6% para a fenda palatina isolada após um filho afetado de pais não afetados [13]. O Smith acrescenta que, com dois filhos afetados, o risco para o seguinte é duas a três vezes maior, cerca de 10–15%, e que o risco para os filhos de uma pessoa afetada é semelhante ao dos irmãos [13]. O SGRT resume que, na fenda multifatorial, o risco é tanto maior quanto mais grave a fenda do caso índice, quanto mais parentes afetados e quanto mais próximo o parentesco; nas síndromes depende da síndrome em causa; nas fendas ambientais é desprezível se afastado o fator que causou o fenótipo [6]. A presença de variação em IRF6 triplicava o risco de recorrência em famílias que já tinham um filho afetado, mas os genótipos de suscetibilidade ainda não têm utilização na prática do aconselhamento [8, 36].

O PNDS francês usa riscos empíricos de recorrência, para um casal com um primeiro filho afetado, de 2–3% na fenda labial unilateral, 4% na fenda labiopalatina e 1,8% na fenda palatina, a ponderar pelo sexo e pela origem étnica da criança afetada, depois de excluída uma forma mendeliana pelo heredograma e pelo exame clínico [10]. Cita também um estudo longitudinal norueguês em que o risco relativo de recorrência entre familiares em primeiro grau foi de 32 (IC 95% 24,6–40,3) para qualquer fenda labial e de 56 (37,2–84,8) para a fenda palatina isolada, semelhante para filhos de mães e de pais afetados e para pares progenitor-filho e entre irmãos, com risco cruzado entre fenda labial e fenda palatina de 3,0 (1,3–6,7) e sem relação com a gravidade do caso primário [10]. Esta ausência de efeito da gravidade diverge do registo dinamarquês e do Smith, em que a forma bilateral se associa a recorrência maior (4,6% contra 2,5% para os irmãos), e a semelhança entre mães e pais afetados contrasta com as diferenças de transmissão por sexo descritas na coorte dinamarquesa; para o aconselhamento individual, os dados dinamarqueses continuam a ser os mais úteis, por estratificarem por tipo de fenda e por grau de parentesco [7, 10, 16].

8.3. Formas monogénicas

Nas síndromes relacionadas com IRF6, a herança é autossómica dominante e cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante; a maioria dos probandos herdou-a de um progenitor, com ou sem manifestações, e a variante de novo é possível [4]. O Oxford Desk Reference refere que 30–50% dos casos de VWS representam mutações novas e uma penetrância entre 89% e 99%; o GeneReviews estima que 92% dos portadores têm sinais clínicos e que cerca de 70% têm uma fenda que exige cirurgia [1, 4]. O risco de ter uma fenda é, portanto, inferior ao risco genético, e o teste pré-natal não prevê o fenótipo: na mesma família podem coexistir apenas fossetas, fenda palatina isolada, fenda labial e palatina ou o quadro completo do pterígio poplíteo [1, 4]. Recomenda-se testar os pais para um aconselhamento fiável; se a variante não estiver presente em nenhum deles, há que considerar mutação de novo ou mosaicismo germinativo, e os irmãos de pais clinicamente não afetados e não testados permanecem com risco aumentado pela possibilidade de penetrância reduzida [4]. Nas cerca de 40 genealogias de pterígio poplíteo revistas não se observou penetrância incompleta [4]. Identificada a variante familiar, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação, e o momento ideal para discutir estas opções é antes da gravidez [4].

Na fenda palatina com anquiloglossia ligada ao X, a mãe heterozigótica transmite a variante em 50% das gestações; as filhas que a herdam devem ser examinadas quanto a anquiloglossia, úvula anómala e fenda submucosa; o homem afetado transmite-a a todas as filhas e a nenhum filho [5]. Na síndrome de Bartsocas-Papas, a herança é autossómica recessiva [50]. Na síndrome fetal dos anticonvulsivantes, o risco de recorrência entre irmãos é elevado se a mãe mantiver o mesmo fármaco e a mesma dose (estimado em 39–55%) [25]. Para a deleção 22q11.2 e para a síndrome de Stickler, o aconselhamento segue as regras de cada entidade.

8.4. Gravidez e parto

As grávidas com risco aumentado conhecido (fenda num dos progenitores ou num filho anterior) têm indicação, segundo a diretriz neerlandesa, para ecografia diferenciada num centro de diagnóstico pré-natal [18]. A ecografia de nível 2 dirigida, num centro com experiência, é a mais exata para a deteção pré-natal de fendas nas famílias com síndromes relacionadas com IRF6 [4]. A diretriz neerlandesa recomenda que, quando se discute a interrupção da gravidez, os profissionais mantenham uma posição neutra e a decisão caiba à grávida, informada de forma factual; que o parto de uma fenda isolada diagnosticada no período pré-natal não tenha restrições quanto ao local; e que decorra num centro terciário quando a fenda integra problemas congénitos mais extensos [18]. A preparação pré-natal deve incluir informação sobre a alimentação e a obtenção prévia de sistemas próprios e, para as mães que desejem dar leite materno, de uma bomba de extração [20]. Em França, quando a avaliação no CPDPN mostra que a fenda integra uma síndrome ou anomalia genética de mau prognóstico sem tratamento curativo e o casal, informado, pede a interrupção da gravidez, cabe ao CPDPN pronunciar-se sobre a admissibilidade do pedido; conforme o tipo de fenda, o parto pode ser organizado numa maternidade de nível 3 com cirurgia pediátrica maxilofacial [10].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Variação geográfica e étnica

A fenda labial com ou sem fenda palatina afeta cerca de 1 em 700 nados-vivos, com prevalências mais altas em populações asiáticas e ameríndias (até 1/500), intermédias nas de origem europeia (cerca de 1/1.000) e mais baixas nas de origem africana (cerca de 1/2.500) [7, 8]. Estas diferenças sugerem que a contribuição relativa de cada gene de suscetibilidade varia entre populações; por exemplo, o sinal de 8q24 é mais forte em trios europeus e os de IRF6, MAFB e ABCA4 em trios asiáticos [8]. Entre as fendas não sindrómicas, a fenda labial com ou sem fenda palatina é cerca de duas vezes mais frequente no sexo masculino e a fenda palatina isolada cerca de duas vezes mais frequente no feminino [6, 28]; nas séries que incluem todas as fendas palatinas, o predomínio feminino é menor (cerca de 1:1,3 no Smith; razão masculino:feminino de 0,83 na série EUROCAT) [13, 15]. O PNDS francês, que se apoia na literatura e não num registo nacional, estima a incidência do conjunto das fendas labiais e/ou palatinas em França em 1/700 a 1/1.000 e indica que as fendas labiais, labioalveolares e labiopalatinas são duas vezes mais frequentes no sexo masculino e do lado esquerdo, e a fenda velopalatina mais frequente no sexo feminino [10].

9.2. Leitura crítica dos números

Os valores da tabela medem coisas diferentes. A estimativa europeia da fenda palatina para Portugal e para os Países Baixos é muito inferior à dinamarquesa, mas a própria série EUROCAT reconhece que as diferenças entre registos só em parte se explicam por razões metodológicas [3, 15]. No Brasil, a comparação entre o sistema populacional SINASC e o ECLAMC, de base hospitalar, mostrou uma frequência de fenda labial e palatina de 1,7/10.000 no primeiro contra 10,4/10.000 no segundo, com apenas 33% das fendas classificadas como fenda labial e palatina no SINASC contra 51% no ECLAMC; os autores atribuem parte da discrepância à codificação pela CID-10, que não tem modificadores de gravidade nem subtipos [77]. O SGRT refere notificações brasileiras de 5–20/10.000 nados-vivos, com a fenda labial e palatina notificada duas vezes mais do que os outros tipos [6]. As séries hospitalares, como a portuguesa de 701 crianças, descrevem os doentes de um centro de referência e não permitem calcular prevalências populacionais; os autores citam uma incidência de cerca de 5,5/10.000 nascimentos no Sul de Portugal [48].

No ECLAMC, os agregados com taxas elevadas de fenda labial com ou sem fenda palatina associaram-se a altitude elevada, ascendência ameríndia e estratos socioeconómicos baixos, e os de taxa baixa a ascendência africana; as fendas nos agregados de taxa elevada eram mais graves; a idade materna avançada, fator de risco reconhecido da fenda palatina, associou-se ao único agregado de fenda palatina [34]. Nos Países Baixos, o registo NVSCA documentou uma diminuição significativa da prevalência da fenda labial com ou sem fenda palatina entre 1997 e 2007, para a qual se propuseram duas hipóteses, o aumento das interrupções da gravidez no segundo trimestre e o aumento do uso de ácido fólico [18]. A interrupção da gravidez reduz a prevalência à nascença em vários programas europeus, o que deve ser considerado na comparação com programas onde não é registada ou não é legal [75].

9.3. Formas monogénicas e efeitos fundadores

As frequências desta tabela aplicam-se a cada síndrome e não às fendas em geral nem à fração das fendas isoladas com variante em IRF6 (0,47%) [4, 5]. Nas fontes consultadas não foi identificado um efeito fundador para as fendas não sindrómicas; esta ausência reflete apenas o âmbito da pesquisa. Em populações de ascendência africana, uma microdeleção de todo o gene IRF6 foi descrita numa família da África subsariana com VWS [4].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Bossolani-Martins e colaboradores descreveram, em 2025, uma rapariga brasileira observada na consulta de genética da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (São Paulo) aos 9 anos, por comportamento autista grave [45]. Era a segunda filha de pais não consanguíneos (mãe de 27 anos e pai de 26 anos), nascida de termo com 2.280 g e 47,5 cm, sem exposição teratogénica nem complicações na gravidez [45]. Ao exame tinha baixa estatura (percentil 3), face média plana, fendas palpebrais estreitas, fossetas bilaterais do lábio inferior, fenda palatina submucosa, úvula bífida, ausência do canino superior direito e anomalias congénitas do membro superior direito sugestivas de sequência de bandas amnióticas (redução e constrições anelares dos dedos), além de défice intelectual e perturbação do espetro do autismo, diagnosticada aos 3 anos após regressão do desenvolvimento a partir de cerca de um ano de idade; a ressonância magnética cerebral foi normal [45]. O pai tinha apenas fossetas bilaterais do lábio inferior e desenvolvimento normal, e a irmã fossetas e trajetos sinusais do lábio inferior e dificuldades de aprendizagem; os três receberam o diagnóstico clínico de VWS1 [45]. Aos 17 anos, a reavaliação mostrou ainda marcha com balanço da anca, cifose cervical e escoliose toracolombar, com manutenção da baixa estatura e do défice cognitivo grave [45].

O cariótipo era 46,XX e a hibridização genómica comparativa em microarray (4×180K) não mostrou variantes de número de cópias clinicamente significativas [45]. A sequenciação de IRF6 (exões codificantes 3 a 8 e parte do 9, região 5' não traduzida com os exões 1 e 2, parte da região 3', junções exão-intrão e 143 pb a montante) identificou nove variantes de nucleótido único, oito benignas ou provavelmente benignas e uma nova, publicada como NM_006147.3:c.970T>C p.(Ser324Pro) (= NM_006147.4:c.970T>C p.(Ser324Pro), MANE Select), no exão 7, no domínio SMIR/IAD, ausente das bases de controlo, incluindo a base brasileira ABraOM, e classificada como provavelmente patogénica com os critérios PM1, PM2, PP3, PP1 e PP4 [45]. O pai e a irmã eram portadores e a mãe não [45]. A mesma variante descreve-se como NM_006147.4:c.970T>C no transcrito MANE atual, com coordenada GRCh38 NC_000001.11:g.209790585A>G [44]. A Figura 1 do artigo mostra a doente (baixa estatura, cifoescoliose, fossetas labiais, hipodontia, alterações da mão direita) e as fossetas do pai e da irmã após excisão (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11895807/figure/f1/), e a Figura 2 representa a estrutura de IRF6 e o cromatograma da variante (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11895807/figure/f2/) [45].

O caso ilustra vários pontos do artigo: a variabilidade intrafamiliar (fossetas isoladas no pai, fenda submucosa na probanda), a importância de examinar os lábios dos pais, a necessidade de sequenciar também as regiões não codificantes de IRF6 e a utilidade de reclassificar a nomenclatura no transcrito MANE [4, 45]. A interpretação deve ser prudente: a classificação foi feita pelos autores com uma ferramenta automática e apoiou-se, entre outros, numa segregação em apenas três portadores; o défice intelectual grave e o autismo não fazem parte do fenótipo habitual da VWS, em que o crescimento e a inteligência são normais, e a associação com as bandas amnióticas é uma hipótese dos autores e não uma relação estabelecida [4, 45]. Perante défice intelectual numa família com VWS, o Smith recomenda procurar uma deleção maior que inclua IRF6, o que o microarray realizado não mostrou [17, 45].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico das fendas isoladas é, em regra, favorável e é possível a reabilitação completa, tanto melhor quanto mais precoce a intervenção; sem tratamento, as fendas podem deixar sequelas como perda auditiva, perturbações da fala e défice nutricional [6]. Nas formas sindrómicas, o prognóstico depende do diagnóstico subjacente [6, 7]. Na análise de 22 programas do ICBDSR, a sobrevida global dos nados-vivos com fenda labial e palatina foi de 91%: 97,7% nas formas isoladas, 77,1% quando associadas a anomalias congénitas múltiplas e 40,9% quando associadas a síndromes genéticas ou cromossómicas [75]. Na VWS e na síndrome do pterígio poplíteo, o crescimento e a inteligência são normais, e no pterígio poplíteo espera-se boa marcha na maioria dos doentes, apesar das múltiplas correções [4, 50]. A longo prazo, descreveram-se em pessoas nascidas com fenda maior mortalidade global, problemas de saúde mental, maior risco de cancro (em particular da mama) nos afetados e nos seus familiares e alterações dos padrões reprodutivos, achados que justificam olhar a fenda como uma condição de toda a vida [8]. Os problemas psicossociais e a dificuldade de acesso a equipas de adultos condicionam a educação, o emprego e as relações [20]. O PNDS francês sublinha que o prognóstico da fala é nitidamente menos favorável nas formas sindrómicas, em particular na deleção 22q11.2, que exige mais vezes tratamentos cirúrgicos complementares, e que o resultado funcional depende sobretudo da qualidade da reparação primária: a obstrução nasal deixada pela primeira cirurgia tende a perpetuar a respiração oral mesmo depois de uma cirurgia nasal adequada [10].

12. Resumo e Considerações Finais

As fendas orofaciais dividem-se, por razões embriológicas e genéticas, em fenda labial com ou sem fenda palatina e fenda palatina isolada; cerca de 70% das primeiras e 50% das segundas são não sindrómicas, e a frequência à nascença ronda 1/700 a 1/1.000 para a fenda labial com ou sem fenda palatina e 4/10.000 para a fenda palatina, com variação marcada entre populações e entre sistemas de registo [1, 8, 9]. A fenda isolada segue um modelo multifatorial com limiar, apoiado pelos estudos de recorrência dinamarqueses, e pelos estudos de associação que identificaram IRF6, 8q24, VAX1, NOG, MAFB, ABCA4 e, mais recentemente, CALD1, ESRP1 e RBFOX1 [8, 16, 38]. A sequenciação de trios mostra que variantes raras e de novo, incluindo em genes de síndromes, contribuem também para fendas aparentemente isoladas [4, 40].

A síndrome de van der Woude é a principal forma monogénica: deve ser procurada em todas as famílias, examinando os lábios, o palato e os dentes dos pais, porque converte um risco empírico de 2–5% num risco de 50% de herdar a variante, com penetrância elevada mas incompleta e expressividade imprevisível [1, 4]. GRHL3, TBX22, MSX1 e TP63 completam o painel mínimo, e a deleção 22q11.2 deve ser considerada sobretudo na fenda palatina e na insuficiência velofaríngea [1, 4, 18]. A escolha dos testes depende do tipo de fenda, das anomalias associadas e da história familiar, e os resultados negativos ou de significado incerto exigem integração clínica [18].

O tratamento é multidisciplinar e prolongado. As diretrizes americana (ACPA 2024) e neerlandesa concordam na queiloplastia nos primeiros seis meses e no encerramento do palato no primeiro ano ou pouco depois, mas divergem no limite inferior, e o ensaio TOPS favoreceu os 6 meses face aos 12 meses na fenda palatina isolada [18, 20, 22]. A prevenção primária possível assenta no ácido fólico periconcecional, com evidência observacional para a fenda labial, na evicção do tabaco e na gestão pré-concecional dos antiepiléticos, em especial do valproato e do topiramato, sujeitos a programas europeus de prevenção da gravidez [23, 24, 69, 70]. Em França, o PNDS da HAS de 2021 confia o percurso aos centros do réseau MAFACE e propõe um esquema cirúrgico em três tempos, com gengivoperiosteoplastia e enxerto alveolar aos 4–6 anos, que difere das diretrizes americana e neerlandesa [10]. A rede europeia de referência é a ERN CRANIO, e as associações de doentes (CLAPA, ACPA, Children's Craniofacial Association, Face Equality International, Pierre Robin Network e a associação neerlandesa de doentes, designada «CLA/P Nederland» na tradução da diretriz) apoiam as famílias, tal como, em França, a Association pour les Porteurs de Fentes Faciales et leurs Parents (APFFP) e associações dedicadas às formas sindrómicas; nas fontes consultadas não foram identificadas associações portuguesas ou brasileiras específicas [1, 4, 10, 18, 26, 27].

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