Espetro de Beckwith-Wiedemann

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS), espetro de Beckwith-Wiedemann (BWSp), síndrome EMG (exónfalo-macroglossia-gigantismo), síndrome de Wiedemann-Beckwith e crescimento lateralizado isolado (antiga hemi-hiperplasia ou hemi-hipertrofia isolada) com alteração de 11p15.5

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A síndrome de Beckwith-Wiedemann é a doença de crescimento excessivo de origem epigenética mais frequente e o paradigma clínico das doenças de imprinting genómico: resulta de alterações, genéticas ou epigenéticas, de um agrupamento de genes em 11p15.5 cuja expressão depende do progenitor que transmitiu cada alelo, e traduz-se num quadro de crescimento pré e pós-natal aumentado, macroglossia, defeitos da parede abdominal anterior, crescimento assimétrico de segmentos corporais, hipoglicemia por hiperinsulinismo e risco acrescido de tumores embrionários na primeira infância [1, 2]. Por imprinting entende-se o processo pelo qual uma marca epigenética, sobretudo a metilação do ADN depositada durante a gametogénese, silencia um dos alelos parentais de determinados genes, de modo que só o alelo materno ou só o paterno é expresso; estas marcas são apagadas e reescritas na linha germinativa em cada geração [17].

A descrição clínica deve-se a dois autores independentes. Hans-Rudolf Wiedemann publicou em 1964, no Journal de Génétique Humaine, um «complexo malformativo familiar com hérnia umbilical e macroglossia», interrogando-se sobre um «síndrome novo» [18, 19]. J. Bruce Beckwith descreveu em 1969 a associação de macroglossia, onfalocelo, citomegalia do córtex suprarrenal, gigantismo e visceromegalia hiperplásica, a partir de achados de autópsia; a citomegalia suprarrenal fetal continua a ser considerada patognomónica [19]. A designação inicial de síndrome EMG (exomphalos, macroglossia, gigantism) reflete a tríade original [1, 5]. Em 1970, Thorburn e colaboradores descreveram a síndrome em lactentes jamaicanos, numa série que ainda sustenta a estimativa histórica de 1 caso por 13 700 nascimentos [1, 7].

A compreensão molecular avançou a partir da década de 1990. Em 1993, Weksberg e colaboradores demonstraram a perda do imprinting de IGF2 (expressão bialélica do fator de crescimento semelhante à insulina 2) em doentes com BWS, e no mesmo ano a caracterização de alterações citogenéticas da região sugeriu que o gene responsável estava sujeito a imprinting [20, 21]. Nos anos seguintes foram identificados os dois centros de imprinting de 11p15.5, a dissomia uniparental paterna segmentar em mosaico, as variantes de CDKN1C e a perda de metilação do centro de imprinting 2 como mecanismo mais frequente [1, 2].

Durante décadas não existiu definição clínica consensual: os critérios propostos combinavam sinais «maiores» e «menores» de forma variável e o Oxford Desk Reference ainda apresentava em 2017 critérios sugeridos, com a nota de que nenhum consenso tinha sido acordado [5]. Em 2018, a Rede Europeia para as Doenças Congénitas de Imprinting (EUCID.net), com financiamento COST, publicou o primeiro consenso internacional, elaborado por 41 participantes de 36 instituições de 11 países, maioritariamente europeus, com 72 recomendações votadas por 33 peritos segundo um processo Delphi modificado, e introduziu o conceito de espetro de Beckwith-Wiedemann (BWSp), que abrange o BWS clássico, as apresentações atípicas com alteração de 11p15 e o crescimento lateralizado isolado com alteração de 11p15 [2]. O mesmo consenso propôs uma vigilância tumoral estratificada pelo mecanismo molecular, que divergiu das recomendações norte-americanas da Associação Americana para a Investigação do Cancro (AACR), assentes num limiar de risco de 1% e num protocolo uniforme; esta divergência persiste e foi revista em 2024 pela AACR, em 2025 pelo Colégio Americano de Genética Médica e Genómica (ACMG) para o crescimento lateralizado isolado e em 2025 pela Associação Italiana de BWS, que aproximou a prática europeia da norte-americana em alguns pontos [10–13].

A relevância do BWS para o geneticista resulta de quatro razões práticas. O diagnóstico molecular define o risco de tumor e o tipo de tumor a procurar, o risco de recorrência familiar (inferior a 1% na maioria das famílias, mas até 50% em mecanismos hereditários) e a gravidade provável do hiperinsulinismo [1, 22]. O mosaicismo somático, presente na maioria dos casos esporádicos, torna o diagnóstico laboratorial dependente do tecido analisado e impede que um resultado normal em sangue exclua a doença [2, 12]. A associação com as técnicas de reprodução medicamente assistida (TRA) e com a gemelaridade monozigótica levanta questões sobre o estabelecimento das marcas epigenéticas no embrião precoce [2, 23]. Por fim, as manifestações tendem a atenuar-se com a idade, de modo que o diagnóstico pode passar despercebido num progenitor adulto, com consequências diretas para o aconselhamento [5].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Arquitetura da região crítica 11p15.5

A região crítica do BWS ocupa cerca de 1 megabase em 11p15.5–p15.4 e contém genes reguladores do crescimento, muitos sujeitos a imprinting, organizados em dois domínios funcionalmente independentes, cada um controlado pelo seu próprio centro de imprinting (IC, imprinting centre), que corresponde a uma região diferencialmente metilada (DMR, differentially methylated region) entre os cromossomas materno e paterno [2, 5]. O consenso de 2018 recomenda a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) para estas regiões, H19/IGF2:IG-DMR para o centro 1 e KCNQ1OT1:TSS-DMR para o centro 2, embora as abreviaturas IC1 e IC2 se mantenham na prática clínica; na literatura surgem ainda os sinónimos ICR1, DMR1 ou H19-DMR e ICR2, DMR2, KvDMR1 ou LIT1-DMR [1, 2].

O domínio 1, telomérico, contém IGF2, que codifica o fator de crescimento semelhante à insulina 2, principal fator de crescimento fetal, expresso apenas a partir do alelo paterno, e H19, que origina um ARN longo não codificante de expressão materna com função provável de supressor tumoral [1, 4]. O IC1 situa-se a montante do promotor de H19, está metilado no alelo paterno e não metilado no materno. No alelo materno não metilado liga-se a proteína isoladora de dedos de zinco CTCF, que impede que os potenciadores situados a jusante ativem os promotores de IGF2; no alelo paterno metilado o CTCF não se liga, IGF2 é expresso e H19 é silenciado [1]. A expressão de IGF2 e de H19 é, assim, recíproca [1].

O domínio 2, centromérico, contém CDKN1C, KCNQ1 e KCNQ1OT1 [1]. O IC2 localiza-se no intrão 10 de KCNQ1 e corresponde ao promotor de KCNQ1OT1, um ARN longo não codificante transcrito em sentido antisense apenas a partir do alelo paterno; o IC2 está normalmente metilado no alelo materno, o que silencia KCNQ1OT1 nesse cromossoma e permite a expressão materna dos genes do domínio, entre os quais CDKN1C [1, 2]. CDKN1C codifica a proteína p57KIP2, inibidora das cinases dependentes de ciclinas da fase G1, reguladora negativa da proliferação celular e do crescimento fetal, com expressão preferencialmente materna [1, 5]. KCNQ1 codifica uma subunidade de canal de potássio implicada nas síndromes de Romano-Ward e de Jervell e Lange-Nielsen; tem expressão materna na maioria dos tecidos, com exceção do coração [1].

2.2 Mecanismos moleculares e frequências

Qualquer alteração que aumente a dose efetiva de genes promotores do crescimento de expressão paterna (IGF2) ou diminua a dos genes restritores de expressão materna (CDKN1C, H19) pode originar o fenótipo [5, 19]. O consenso de 2018 resume as categorias moleculares, a sua frequência, a presença de mosaicismo, o risco de recorrência e as associações clínicas na tabela seguinte, que se completa com os dados do GeneReviews e do Oxford Desk Reference [1, 2, 24].

Na coorte populacional do Piemonte (Itália), entre 41 doentes testados, 70,7% tinham alteração identificada: LOM do IC2 em 29,3%, upd(11)pat em 24,4%, GOM do IC1 em 14,6% e variante de CDKN1C em 2,4%, com 29,3% de resultados negativos; estes números mostram que a distribuição depende da forma de averiguação e dos métodos [6]. O GeneReviews lembra que as frequências variam entre populações [1].

2.3 Perda de metilação do IC2

A LOM do IC2 no cromossoma materno conduz à expressão bialélica de KCNQ1OT1 e à redução da expressão de CDKN1C; é o mecanismo mais frequente e resulta, na maioria dos casos, de uma epimutação pós-zigótica esporádica e em mosaico [1, 2]. As deleções do IC2 são raras e o consenso não recomenda procurar variantes de nucleótido único (SNV) nestes doentes [2]. Cerca de um terço dos doentes com LOM do IC2 tem alteração da metilação noutros loci sujeitos a imprinting (MLID, multi-locus imprinting disturbance), sobretudo em loci metilados na linha germinativa materna; o GeneReviews indica 30–50% e um predomínio feminino de 4:1, e a Associação Italiana refere 12,5–50% consoante as séries [1, 2, 13]. Numa coorte espanhola de 101 doentes publicada em 2026, a MS-MLPA multilocus (kit ME034) detetou MLID em 15,8%, valor que subiu para 58,4% com microarrays de metilação; todos os casos com MLID tinham hipometilação do IC2 e 14,6% dos casos com MLID e dados de conceção nasceram após TRA [25]. A diferença entre os dois métodos ilustra que a frequência de MLID depende sobretudo da cobertura da técnica.

Uma parte dos casos de MLID resulta de variantes bialélicas (por vezes heterozigóticas) em genes de efeito materno que codificam proteínas do complexo subcortical materno do oócito, como NLRP2, NLRP5, NLRP7, PADI6 e KHDC3L; estas variantes estão na mãe, causam perdas gestacionais, molas hidatiformes e pré-eclâmpsia e conferem risco de recorrência elevado de doenças de imprinting [1, 2, 13]. A declaração conjunta internacional de 2024 sobre MLID formulou 16 proposições e 8 recomendações provisórias e propôs o termo «síndrome de alteração multilocus do imprinting» para os doentes com MLID e fenótipo atípico [26].

2.4 Ganho de metilação do IC1

O GOM do IC1 no alelo materno silencia H19 e ativa o IGF2 materno, com expressão bialélica de IGF2 [1, 4]. Até 20% destes doentes têm pequenas CNV na DMR, não detetáveis por microarray, ou SNV nos locais de ligação de OCT4 ou SOX, que acarretam risco de recorrência até 50% na transmissão materna, com penetrância incompleta e possível antecipação descritas nalgumas famílias [2]. Algumas destas CNV são detetadas por MS-MLPA; as SNV exigem sequenciação dirigida do IC1, disponível em laboratórios especializados e prioritária quando há história familiar [2].

2.5 Dissomia uniparental paterna de 11p15

A upd(11)pat do BWS é uma isodissomia segmentar em mosaico que resulta de recombinação somática pós-zigótica, com aumento da expressão de genes paternos promotores do crescimento (IGF2) e ausência dos genes maternos restritores (H19, CDKN1C); altera simultaneamente a metilação do IC1 (ganho) e do IC2 (perda) [1, 2, 5]. Como a proporção de células dissómicas varia entre tecidos, a alteração pode não ser detetada se o mosaicismo no tecido analisado for baixo [1]. Um fenótipo grave reflete habitualmente níveis elevados de mosaicismo da upd(11)pat [1, 19]. Numa coorte neerlandesa de 46 doentes com upd(11)pat, a pontuação clínica correlacionou-se com a proporção de mosaicismo no sangue, sobretudo à custa da macroglossia, mas não com o comprimento do segmento dissómico [27].

Em até 10% dos doentes com upd(11)pat a dissomia abrange todo o genoma (unidiploidia paterna em mosaico ou isodissomia uniparental paterna genómica), com sinais de várias doenças de imprinting, atraso do desenvolvimento mais frequente, apresentação mais grave e risco tumoral mais elevado, incluindo tumores hepáticos e suprarrenais até à adolescência; as formas quiméricas podem ter linhagens celulares mistas nas gónadas, com risco de tumores de células germinativas [1, 2]. Estudos anteriores descreveram esta forma em 2–19% dos doentes com upd(11)pat, mas nenhum caso foi encontrado na série neerlandesa de 2026, o que indica dependência da averiguação [27]. A AACR recomenda avaliar também outras doenças de imprinting, incluindo a síndrome de Angelman, nas crianças com UPD paterna genómica [11].

Os genes ABCC8 e KCNJ11, que codificam as subunidades SUR1 e Kir6.2 do canal de potássio sensível ao ATP (KATP) da célula β, situam-se em 11p15.1 [28, 29]. Quando o segmento isodissómico paterno inclui estes genes e o pai transmitiu uma variante recessiva, as células dissómicas ficam homozigóticas para a variante, o que produz hipoglicemia grave; é o mesmo mecanismo da forma focal do hiperinsulinismo congénito, em que a perda somática do alelo materno de 11p15 num clone de células β desequilibra a expressão de IGF2 e H19 [2, 29].

2.6 Variantes de CDKN1C

As variantes de perda de função do alelo materno de CDKN1C explicam cerca de 5% dos casos esporádicos e cerca de 40% dos familiares e associam-se a onfalocelo, fenda palatina, hipospádias, malformações da fossa posterior e história familiar positiva [1, 2, 19]. Como o gene é expresso a partir do alelo materno, uma variante herdada do pai é, em regra, silenciosa; a portadora que a herdou do pai pode ser clinicamente normal e transmitir a doença aos filhos, como ilustra o caso descrito na secção 10 [1, 30]. Foram descritos casos raros de transmissão paterna com fenótipo e de mosaicismo germinativo materno com recorrência em irmãos de casos aparentemente de novo [1, 2].

A proteína p57KIP2 tem 316 aminoácidos na isoforma codificada por NM_000076.2 e três domínios: inibidor das cinases dependentes de ciclinas (aminoácidos 1–110), repetições prolina-alanina (156–213) e domínio QT C-terminal de ligação ao PCNA [30]. O transcrito MANE Select de CDKN1C é NM_001122630.2; as variantes descritas em NM_000076.2 têm numeração diferente, pelo que a conversão deve ser confirmada numa ferramenta de normalização e não calculada manualmente [31]. Uma variante de significado incerto em CDKN1C não estabelece nem exclui o diagnóstico [1].

As variantes de ganho de função de CDKN1C, com efeito oposto, causam a síndrome IMAGe (restrição de crescimento intrauterino, displasia metafisária, hipoplasia suprarrenal congénita e anomalias genitais), por variantes maternas no domínio de ligação ao PCNA, e foram descritas numa família com síndrome de Silver-Russell [1, 4].

2.7 Variantes do número de cópias e rearranjos

As duplicações de 11p15 transmitidas pelo pai originam BWS e as transmitidas pela mãe podem originar síndrome de Silver-Russell; a duplicação paterna do domínio telomérico e a deleção materna do domínio centromérico causam habitualmente BWS com risco elevado de recorrência [2]. Os portadores da forma equilibrada de uma translocação ou inversão que, por segregação desequilibrada, origina uma duplicação paterna têm fenótipo normal [2]. A previsão do fenótipo das CNV pequenas é complexa e depende do tamanho e dos elementos reguladores incluídos [2]. Translocações e inversões maternas equilibradas de 11p15, com ou sem alteração da metilação do IC2, devem ser procuradas quando a primeira linha é negativa [2]. As duplicações visíveis no cariótipo associam-se a atraso do desenvolvimento, e a interrupção de KCNQ1 por uma translocação t(11;17) ou por uma deleção intragénica foi associada a síndrome do QT longo congénita em duas famílias [1, 2].

2.8 Fisiopatologia tecidular

O fenótipo resulta do desequilíbrio entre a sobreexpressão de IGF2 e a perda de função de CDKN1C, com aumento da proliferação em tecidos de origem embrionária; o mosaicismo explica que a distribuição das células alteradas determine a lateralidade do crescimento, o envolvimento de órgãos internos e a discrepância entre o fenótipo externo e o risco tumoral [1, 2]. Cerca de metade dos doentes mostra expressão bialélica de IGF2 nos tecidos, habitualmente com expressão monoalélica materna de H19 conservada [1]. Os restos nefrogénicos, precursores do tumor de Wilms, são tipicamente perilobares nas síndromes de crescimento excessivo, ao passo que os intralobares predominam nas síndromes ligadas a WT1 [32]. A nefroblastomatose multifocal ou difusa explica a maior frequência de tumores bilaterais, síncronos ou metácronos, no BWSp [2].

A hipoglicemia resulta do excesso de insulina por hiperplasia dos ilhéus e, nos doentes com upd(11)pat extensa, também por homozigotia somática para variantes de ABCC8 ou KCNJ11 [5, 22]. A gravidade do hiperinsulinismo difere entre subgrupos, sugerindo que a alteração isolada de um dos domínios basta para o originar, embora em grau menor do que a upd(11)pat [22]. A placenta participa no fenótipo: placentomegalia com peso que pode atingir o dobro do normal, displasia mesenquimatosa placentar e corangiomas [1, 5, 19].

2.9 Doenças alélicas e entidades relacionadas

As alterações moleculares de 11p15 surgem também em crianças com crescimento lateralizado aparentemente isolado (LOM do IC2, GOM do IC1, upd(11)pat), que o consenso integra no BWSp quando a alteração é demonstrada, e em tumores de Wilms isolados com alterações constitucionais de 11p15 [1, 2]. A perda de metilação do IC1 paterno, o espelho do mecanismo do BWS, causa a síndrome de Silver-Russell e a hemi-hipoplasia isolada [1]. A isodissomia paterna genómica em mosaico e a quimérica constituem um diagnóstico diferencial com fenótipo mais grave [1]. A forma focal do hiperinsulinismo congénito partilha com a upd(11)pat o mecanismo de perda do alelo materno de 11p15 restrita ao pâncreas [29].

2.10 Nomenclatura

O GeneReviews propõe a nomenclatura diádica, que combina mecanismo e fenótipo (por exemplo, BWS relacionado com IC1 de 11p15.5, com UPD de 11p15.5 ou com IC2 de 11p15.5), e o ACMG adota a mesma lógica para o crescimento lateralizado (BWS por metilação de 11p15.5, BWS por deleção de 11p15.5, BWS relacionado com CDKN1C) [1, 12]. Este modelo evita que um mesmo nome clínico agrupe riscos tumorais e de recorrência diferentes.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Visão de conjunto

O BWS é um espetro: um doente pode reunir a maioria dos sinais característicos ou apenas um ou dois, e o mosaicismo explica que a expressão varie entre tecidos e entre gémeos monozigóticos [1, 2]. As frequências publicadas provêm de séries retrospetivas com viés de averiguação e de definições diferentes, sobretudo para a macrossomia, pelo que devem ser lidas como ordens de grandeza [1]. O quadro seguinte reúne os valores do GeneReviews, adaptados do consenso de 2018 e de Wang e colaboradores, com outros dados das fontes de base.

3.2 Período pré-natal e perinatal

O crescimento excessivo começa na segunda metade da gestação, e a gravidez associa-se a polihidrâmnio, prematuridade (cerca de 50% segundo o Oxford Desk Reference), cordão umbilical longo e placentomegalia, com placentas que atingem quase o dobro do peso esperado para a idade gestacional [1, 5, 19]. No estudo populacional EUROCAT, que reuniu 371 casos de 34 registos de 16 países europeus entre 1990 e 2015, a prematuridade atingiu 40,6% dos rapazes e 33,9% das raparigas, 39,9% dos casos foram suspeitados no período pré-natal, 36,3% ao nascimento e 16,2% no primeiro ano, a taxa de deteção pré-natal foi de 64,1% (141/220), sem variação temporal, e a idade gestacional média do diagnóstico ecográfico foi de 19,8 ± 6,2 semanas [8]. O onfalocelo é o achado pré-natal mais frequente e o mais precoce; a macrossomia, a macroglossia, a visceromegalia e a retrognatia surgem mais tarde, e a macrossomia raramente é evidente antes do fim do segundo trimestre [1, 5, 19]. A displasia mesenquimatosa placentar, os quistos e massas suprarrenais, as anomalias do aparelho urinário e as cardiopatias são achados ecográficos mais raros; o aumento da gonadotrofina coriónica humana livre no primeiro trimestre e da α-fetoproteína (αFP) sérica materna no segundo trimestre, esta associada ao onfalocelo, podem acompanhar o BWSp fetal [2, 5].

As complicações maternas incluem hipertensão gestacional, com risco cerca de 2,4 vezes superior, pré-eclâmpsia e, ocasionalmente, síndrome HELLP (hemólise, enzimas hepáticas elevadas e trombocitopenia) [2]. A macrossomia expõe a distocia de ombros [2]. A mortalidade infantil, historicamente estimada em cerca de 20–21%, resulta da prematuridade, da obstrução respiratória pela macroglossia, da hipoglicemia e, raramente, da miocardiopatia; o GeneReviews considera esse valor sobrestimado face ao reconhecimento e tratamento atuais [1, 19]. No EUROCAT, 93,3% das gestações terminaram em nado-vivo, 4,0% em interrupção da gravidez e 2,7% em morte fetal; 3,6% dos 330 nados-vivos com informação morreram na primeira semana (11 dos 12 eram prematuros) e a sobrevivência ao primeiro ano foi de 90,9% [8]. A adaptação neonatal pode incluir apneia, cianose e convulsões, e a policitemia neonatal é ocasional e autolimitada [1, 19].

3.3 Crescimento global

O peso ao nascer ronda os 4 kg (comprimento médio de 52,6 cm) e situa-se habitualmente perto do percentil 97, embora o crescimento excessivo não seja constante [5, 19]. O ritmo de crescimento mantém-se elevado na primeira infância e abranda por volta dos 7–8 anos; a estatura adulta situa-se habitualmente na metade superior do intervalo normal [1, 5]. O crescimento deve ser interpretado face ao dos pais: uma altura no percentil 85 pode representar crescimento excessivo se os pais estiverem perto do percentil 10 [1]. Os dados de altura final contrariam parcialmente a ideia de estatura adulta normal: o consenso cita um estudo com altura final 1,7 ± 1,1 desvios-padrão acima da altura-alvo parental e cerca de metade dos doentes acima de +2 desvios-padrão, e as curvas específicas construídas com 581 doentes dos Países Baixos, de Itália e dos EUA estimaram uma altura média aos 18 anos de 180,6 cm nos rapazes (+0,6 desvios-padrão) e 166,3 cm nas raparigas (+0,5), com índice de massa corporal acima de +1 desvio-padrão em todas as idades, estatura ligeiramente maior no subgrupo IC1 e menor na upd(11)pat [2, 13]. A maturação óssea acelerada é mais marcada nos primeiros 4 anos e raramente persiste; o consenso estima a idade óssea avançada em cerca de 3% [2, 19]. A puberdade ocorre na idade habitual e a macrocefalia não é típica [1, 19].

3.4 Crescimento lateralizado

O crescimento lateralizado, termo que substituiu hemi-hipertrofia e hemi-hiperplasia, é o aumento do comprimento e/ou do perímetro de partes de um lado do corpo em relação ao lado contralateral; pode atravessar a linha média, envolver segmentos ipsilaterais ou contralaterais e incluir órgãos internos [1, 12]. No BWS predomina o aumento muscular, por vezes com crescimento ósseo [1]. Discrepâncias de comprimento dos membros até 1 cm podem ser fisiológicas, e uma diferença superior a 1 cm acompanhada de diferença mensurável de perímetro deve ser considerada anómala [1, 33]. O ACMG descreve como sugestivo de BWSp o padrão de proporcionalidade intrassegmentar com desproporção intersegmentar (por exemplo, pé e perna proporcionados entre si mas maiores do que a coxa e o membro contralateral), presente desde o nascimento ou notado até aos 6–12 meses, estável durante a infância e menos aparente na adolescência; a desproporção intrassegmentar (dedos de tamanhos diferentes) orienta para o espetro PIK3CA e a progressão distorsiva para a síndrome de Proteus [12].

O crescimento lateralizado ocorre em todos os subgrupos, é a manifestação mais frequente na upd(11)pat e é raro com variantes de CDKN1C [2]. Numa série de 142 crianças com diagnóstico molecular, a assimetria de volume dos membros progrediu lentamente em algumas regiões no subgrupo IC2 (0,47 mm/ano no braço, 0,53 mm/ano na perna e 0,40 mm/ano no comprimento do pé), a upd(11)pat teve maior assimetria basal e a velocidade de progressão foi semelhante entre genótipos [34]. A Associação Italiana classifica a discrepância de comprimento dos membros inferiores em mínima (<1 cm), ligeira (1–2 cm), grave (2–5 cm) e crítica (>5 cm) e refere que metade das discrepâncias inferiores a 1 cm evolui para ligeira (40%) ou grave (12,5%), 35% das ligeiras para grave e 15,4% das graves para crítica, com evolução mais desfavorável na upd(11)pat [13].

3.5 Região craniofacial

A macroglossia (cerca de 90%) corresponde a aumento real do volume lingual em comprimento, largura e espessura e deve distinguir-se da protrusão por hipotonia [1, 2]. Pode obstruir a via aérea no recém-nascido, dificultar a alimentação, causar sialorreia, alterações da articulação verbal, mordida aberta anterior e prognatismo [1, 2]. Muitos doentes não necessitam de cirurgia, porque o crescimento da cavidade oral acomoda a língua; cerca de 40% são submetidos a redução lingual [1, 2]. A fácies inclui pregas infraorbitárias, retrusão do andar médio da face, vermelhão fino do lábio superior e mandíbula proeminente, olhos proeminentes por hipoplasia infraorbitária, nevus simplex da fronte, glabela e pálpebras, crista metópica, fontanelas amplas e occipital proeminente; os traços tendem a normalizar com o tempo [1, 19]. As pregas lineares horizontais do lóbulo da orelha são anteriores e as fossetas localizam-se no bordo posterior da hélice; as pregas do lóbulo que surgem na idade adulta não fazem parte do quadro, e as fossetas helicoidais posteriores raramente se encontram fora do BWS [1, 19]. A fenda palatina é rara e associa-se a CDKN1C [1].

3.6 Parede abdominal

O onfalocelo, a hérnia umbilical e a diástase dos retos são frequentes; as hérnias umbilicais volumosas podem conter intestino e exigir correção cirúrgica [1]. O onfalocelo associa-se preferencialmente às alterações do domínio centromérico (LOM do IC2 e CDKN1C) e é raro no GOM do IC1 e na upd(11)pat [2]. O Smith refere ainda eventração diafragmática posterior e criptorquidia [19].

3.7 Metabolismo da glicose

A hipoglicemia do BWSp deve-se ao excesso de insulina e ocorre em 30–60% das crianças [1, 2]. A maioria dos episódios é ligeira e resolve em 72 horas ou menos; em até 20% dos recém-nascidos persiste para além da primeira semana e exige tratamento médico ou, nos casos graves, pancreatectomia, e o início pode ser tardio, ao longo do primeiro mês [1, 2]. O consenso distingue hiperinsulinismo (sinal cardinal, quando dura mais de uma semana e/ou exige escalada terapêutica) de hipoglicemia transitória (sinal sugestivo, quando dura menos de uma semana) [2]. Numa coorte de 501 doentes com hiperinsulinismo, excluindo as formas focais, cerca de 6% tinham sinais de BWSp, a maioria com upd(11)pat, e metade destes foi operada por hipoglicemia persistente apesar do tratamento médico otimizado [2]. O Saudubray lista o BWS, com as síndromes de Kabuki e de Turner, entre as causas sindrómicas mais frequentes de hiperinsulinismo congénito, habitualmente responsivo ao diazóxido e com resolução ao longo do primeiro ano de vida [29].

Uma coorte norte-americana de 85 crianças com BWS e hiperinsulinismo (2009–2024), publicada em 2026, mostrou diferenças significativas entre subgrupos: a mediana do débito máximo de glicose foi de 16,2 mg/kg/min na upd(11)pat, 12,0 no IC2, 30,0 na UPD paterna genómica, 10,0 no IC1 e 4,2 nos dois doentes com CDKN1C; a necessidade de dextrose entérica contínua foi de 57,9%, 22,7%, 100%, 33,3% e 50%, e a pancreatectomia foi realizada em 46,3%, 8,3%, 33,3%, 0% e 0%, respetivamente [22]. Todos os doentes cuja isodissomia incluía a região de ABCC8/KCNJ11 e que tinham variante patogénica num destes genes foram não respondedores ao diazóxido e operados; a maioria dos doentes com LOM do IC2 respondeu ao diazóxido (12 de 15), embora um doente com variante em mosaico de GCK no pâncreas tenha exigido cirurgia [22]. O hipotiroidismo foi descrito mas é raro [1].

3.8 Tumores embrionários

Cerca de 8% das crianças com BWSp desenvolvem tumores embrionários: tumor de Wilms (52% dos tumores), hepatoblastoma (14%), neuroblastoma (10%), rabdomiossarcoma (5%) e carcinoma suprarrenal (3%); foram ainda descritos feocromocitoma, pancreatoblastoma, gonadoblastoma e fibroadenoma juvenil [2, 19]. O risco global é máximo nos primeiros 2 anos e diminui progressivamente até à puberdade [2]. O risco de tumor de Wilms concentra-se nos primeiros 7 anos (idade mediana de diagnóstico de cerca de 24 meses, com casos descritos depois dos 7 anos) e o de hepatoblastoma nos primeiros 2–4 anos, sempre antes dos 30 meses na série de Maas; o Oxford Desk Reference refere que 96% dos tumores da série de Beckwith (121 doentes) surgiram até aos 8 anos [1, 5, 9]. O risco relativo de hepatoblastoma é superior a 2000 vezes o da população [2, 11].

O risco depende do mecanismo. As duas grandes sínteses de 2016 obtiveram valores próximos, mas não idênticos: na meta-análise de Mussa (1370 doentes, 7,4% com neoplasias), a prevalência de tumores foi de 2,5% no IC2, 13,8% na upd(11)pat, 22,8% no IC1 e 8,6% com CDKN1C; na série de Maas (1971 doentes), de 28% no IC1, 16% na upd(11)pat, 6,9% com CDKN1C, 2,6% no IC2 e 6,7% sem defeito identificado [9, 35]. O Smith apresenta intervalos que atribuem os valores mais elevados à upd(11)pat; os dados primários atribuem-nos ao IC1, e é esta a atribuição seguida neste artigo [9, 19, 35].

Fontes da tabela: consenso de 2018 (Tabela 3, com base em Maas e Mussa), GeneReviews (Tabela 3, revisão de 2023), revisão de George e colaboradores para CDKN1C (113 casos da literatura e coorte de registo) e AACR 2024 [1, 2, 11, 36]. A AACR 2024 resume o risco de tumor de Wilms em 20% no IC1, 8% na upd(11)pat, cerca de 1% no IC2, muito inferior a 1% com CDKN1C e 4–10% nos restantes, e o risco global do BWSp em 8–12%, com 47% de tumores de Wilms e 25% de hepatoblastomas [11]. Três limitações condicionam estes números: provêm de dados retrospetivos com viés de averiguação, a MS-MLPA pode classificar mal os subgrupos, e o epigenótipo do sangue nem sempre coincide com o do tumor ou do órgão de onde este nasce [1, 11]. O risco não é proporcional ao número de sinais: formas ligeiras e casos com teste negativo no sangue também desenvolvem tumores, e um tumor de Wilms pode ser a primeira manifestação de um BWS não reconhecido [1, 13]. A UPD paterna genómica tem risco provavelmente superior ao da upd(11)pat, com tumores mais tardios [2, 11].

No crescimento lateralizado isolado, o estudo prospetivo de Hoyme e colaboradores (168 crianças) observou 10 tumores em 9 doentes (5,9%), incluindo tumor de Wilms em 3%; uma revisão retrospetiva de 250 doentes em 10 anos (Dempsey) encontrou 1,2% (dois tumores de Wilms e um carcinoma suprarrenal), e a combinação das duas coortes dá 3,1% (13/418) [12, 33, 37]. Quando o crescimento lateralizado se associa a upd(11)pat o risco foi estimado em 32–50% [2]. O ACMG conclui que, após investigação molecular completa negativa e pontuação inferior a 4, o risco vitalício é provavelmente inferior a 5% [12].

3.9 Rim e aparelho urinário

As anomalias nefro-urológicas atingem 28–61% dos doentes: nefromegalia, displasia medular, rim em esponja medular, duplicação do sistema coletor, quistos corticais e medulares (cerca de 10%), divertículos, nefrocalcinose e litíase, megaureter, refluxo vesicoureteral, válvulas da uretra posterior e megabexiga [1, 2, 19]. Numa série de 18 doentes, 22% tinham hipercalciúria e 11% nefrocalcinose [1]. A nefromegalia pode marcar risco aumentado de tumor de Wilms, e o refluxo vesicoureteral grave pode causar lesão renal e infeções recorrentes [2, 19].

3.10 Coração e vasos

A cardiomegalia foi descrita em cerca de 20% antes da era molecular e resolve habitualmente sem tratamento [1, 5]. As cardiopatias congénitas atingem 13–20% (persistência do canal arterial, foramen ovale patente, comunicações interauriculares e interventriculares, entre outras); a miocardiopatia é rara, mas pode ser grave, e o Oxford Desk Reference estima que o BWS represente cerca de 1% das miocardiopatias hipertróficas diagnosticadas antes dos 10 anos [2, 5, 38]. A síndrome do QT longo associa-se a rearranjos que interrompem KCNQ1 [1, 2]. O Smith refere risco de dilatações arteriais aneurismáticas em adultos, e a Associação Italiana relaciona-as com as variantes de CDKN1C [13, 19].

3.11 Neurodesenvolvimento e comportamento

O desenvolvimento cognitivo é habitualmente normal; o atraso associa-se a prematuridade, hipoglicemia grave não tratada, hipoxia, rearranjos cromossómicos desequilibrados (sobretudo duplicações de 11p15) e UPD paterna genómica [1, 2, 5]. O estudo longitudinal de Weng e colaboradores (15 crianças) mostrou desenvolvimento mental e social comparável ao de irmãos e primos [5]. As malformações da fossa posterior (incluindo Dandy-Walker) e do corpo caloso ou do septo pelúcido são raras e associam-se sobretudo a alterações do IC2 e a CDKN1C [1, 2]. Foram descritas dificuldades de linguagem e de motricidade global em pré-escolares, leitura e cálculo mental mais lentos em idade escolar, perturbação do espetro do autismo relatada pelos pais, dificuldades de aprendizagem referidas por cerca de 20% dos adultos e sintomas de ansiedade, baixa autoestima e isolamento social que parecem aumentar com a idade [1, 13]. Estas observações provêm de amostras pequenas e de questionários, sem grupos de comparação robustos.

3.12 Outras manifestações

A perda auditiva é rara, neurossensorial ou de condução por fixação do estribo [1]. Os hemangiomas cutâneos e viscerais, sobretudo hepáticos, são mais frequentes do que na população geral e entram no diagnóstico diferencial das lesões hepáticas detetadas na vigilância [1, 10]. O Smith descreve ainda ovários e testículos aumentados, útero bicórneo, hipospádias, clitoromegalia, imunodeficiência, hamartoma cardíaco e citomegalia do trofoblasto extraviloso [19]. Na idade adulta foram descritos subfertilidade masculina e azoospermia, provavelmente relacionadas com correção tardia de criptorquidia, e um relato de 2026 descreveu seis adolescentes ou adultas com tumores mamários benignos ou malignos, sem que o risco e a utilidade de rastreio estejam definidos [1, 39, 40].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento começa frequentemente na ecografia obstétrica. Um onfalocelo, sobretudo quando aparentemente isolado, a placentomegalia ou a displasia mesenquimatosa placentar, o polihidrâmnio, a visceromegalia, a nefromegalia com rins hiperecogénicos e a macroglossia do fim da gestação devem fazer considerar o BWSp; cerca de 10–20% dos fetos com onfalocelo isolado e cerca de 20% dos casos de displasia mesenquimatosa placentar têm BWSp [2, 41–43]. A macrossomia fetal com pequeno onfalocelo surge na lista de causas de polihidrâmnio do Oxford Desk Reference [43]. Perante suspeita fetal, o consenso recomenda antecipar complicações maternas (pré-eclâmpsia) e fetais e programar o parto num centro com cuidados intensivos neonatais [2].

No recém-nascido, a combinação de macrossomia, macroglossia, defeito da parede abdominal, pregas do lóbulo ou fossetas helicoidais posteriores e hipoglicemia deve levar à monitorização imediata da glicemia, porque a deteção e o tratamento da hipoglicemia são determinantes para o prognóstico neurológico [2, 19]. O onfalocelo de qualquer recém-nascido justifica vigilância da glicemia, dada a associação ao BWS [41]. A macroglossia pode dificultar a intubação e a anestesia, o que deve ser antecipado antes da cirurgia do onfalocelo [2, 5].

Na consulta de genética, a história deve incluir uma árvore familiar de três gerações com pesos ao nascer e alturas dos pais e irmãos, crescimento excessivo, defeitos da parede abdominal e hipoglicemia neonatal na família, com atenção particular à linha materna; perdas gestacionais recorrentes e molas hidatiformes na mãe; conceção por TRA; e a história da gravidez (ecografias, polihidrâmnio, prematuridade, peso da placenta) [1, 5, 24]. O exame procura o crescimento global (peso, comprimento, perímetro cefálico), a macroglossia, as pregas e fossetas auriculares (observando o bordo posterior da hélice), o nevus simplex da fronte, a assimetria facial e dos membros, medida com pontos de referência ósseos e comparada com o lado contralateral, e a parede abdominal [5, 24, 33]. Nos pais de uma criança afetada, o exame das orelhas e a revisão de fotografias de infância podem revelar um diagnóstico que já não é evidente no adulto [1, 5].

São sinais de alerta que exigem atuação imediata: hipoglicemia persistente para além de 72 horas, débito de glicose elevado ou necessidade de escalada terapêutica (suspeita de hiperinsulinismo); obstrução da via aérea ou apneia obstrutiva do sono por macroglossia; massa abdominal, hematúria, distensão abdominal ou queixas dos pais durante os anos de maior risco tumoral; e sinais de alarme de outra entidade, como atraso do desenvolvimento sem prematuridade, hipoglicemia ou anomalia cerebral, que obriga a reconsiderar o diagnóstico [1, 2]. A presença de fenda palatina, idade óssea avançada, polidactilia ou mamilos supranumerários aponta para diagnósticos alternativos como a síndrome de Simpson-Golabi-Behmel, e por isso estes sinais não entram na pontuação do consenso [2]. Uma criança com um único sinal cardinal, como macroglossia, hiperinsulinismo, tumor de Wilms multifocal ou um achado anatomopatológico típico, deve ser referenciada a um especialista em BWS mesmo que não atinja a pontuação diagnóstica [2]. Toda a criança com tumor de Wilms ou hepatoblastoma deve ser avaliada em genética, porque 16–30% destes tumores pediátricos mostram alterações típicas do BWSp [11, 13].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Sistema de pontuação do consenso internacional de 2018

O consenso definiu sinais cardinais, que valem 2 pontos cada, e sinais sugestivos, que valem 1 ponto cada; a tabela seguinte reproduz integralmente a Tabela 1 e a respetiva nota [2].

Nota da tabela original: para o diagnóstico clínico de BWS clássico é necessária uma pontuação ≥4, que não requer confirmação molecular de uma anomalia de 11p15; doentes com pontuação ≥2 (incluindo os que têm BWS clássico com ≥4) merecem teste genético para investigação e diagnóstico; doentes com pontuação <2 não cumprem critérios para teste genético; doentes com pontuação ≥2 e teste genético negativo devem ser considerados para diagnóstico alternativo e/ou referenciados a um perito em BWS [2].

As recomendações que acompanham a tabela precisam as definições. O BWSp é habitualmente causado pela desregulação da região 11p15 sujeita a imprinting, envolve crescimento excessivo em vários tecidos, frequentemente em mosaico, e inclui três subconjuntos: BWS clássico, crescimento lateralizado com anomalia 11p15 e doentes com anomalia 11p15 que não cumprem os critérios anteriores (R1, A+++) [2]. O aumento da altura e/ou do peso deixou de ser sinal cardinal; com pontuação ≥4 o doente tem BWSp mesmo sem anomalia 11p15 identificada (R2, A+++) [2]. O crescimento lateralizado do BWSp é definido como aumento marcado do comprimento e/ou do perímetro da maior parte ou de todo um lado do corpo, com anomalia 11p15; o crescimento lateralizado sem anomalia 11p15 nas amostras testadas fica fora do âmbito do consenso (R3, A+++) [2]. O teste molecular é recomendado com ≥2 pontos, é discricionário no onfalocelo isolado, é recomendado quando um progenitor tem anomalia 11p15 hereditária (risco de 50%) e começa pelos linfócitos do sangue (R4, A+++), salvo explicação alternativa para o sinal (por exemplo, diabetes gestacional para a macrossomia) [2]. A hipoglicemia define-se por glicose plasmática <50 mg/dL nas primeiras 6 horas de vida e <60 mg/dL depois; o hiperinsulinismo, por débito de glicose ≥8 mg/kg/min, insulina e/ou péptido C detetáveis e corpos cetónicos e ácidos gordos livres indetetáveis; a hipoglicemia transitória (sinal sugestivo) cumpre estes critérios durante menos de uma semana e o hiperinsulinismo cardinal durante mais de uma semana e/ou com escalada terapêutica (R5, A++) [2]. A força das recomendações reflete a proporção de votos («+» 26–49%, «++» 50–69%, «+++» ≥70%), não a qualidade da evidência [2].

Na validação posterior, o sistema mostrou sensibilidade de 85% e especificidade de 43% para identificar doentes a testar, com variação entre grupos étnicos, e não prevê o risco tumoral [13]. A Associação Italiana propôs em 2025 acrescentar dois sinais sugestivos de 1 ponto: gravidez obtida por TRA e gemelaridade monozigótica; o GeneReviews já inclui ambos entre os achados de nível 3 [1, 13]. Esta proposta não foi incorporada num novo consenso internacional à data deste artigo.

5.2 Critérios do GeneReviews

O GeneReviews usa uma classificação em três níveis e insiste que crianças com quadro ligeiro, abaixo do limiar ou com teste não diagnóstico podem ter risco tumoral aumentado [1]. Os achados de nível 1 são macroglossia, onfalocelo, tumor embrionário (Wilms uni ou bilateral, hepatoblastoma ou nefroblastomatose), hemi-hiperplasia, macrossomia, hipoglicemia hiperinsulinémica, citomegalia do córtex suprarrenal, displasia mesenquimatosa placentar ou adenomatose pancreática e história familiar; os de nível 2 são visceromegalia, pregas ou fossetas auriculares, fácies característica, anomalias renais, hérnia umbilical volumosa com indicação cirúrgica, outros tumores embrionários (rabdomiossarcoma, neuroblastoma, tumores suprarrenais) e hipoglicemia transitória com necessidade de intervenção; os de nível 3 são hérnia umbilical pequena ou diástase dos retos, polihidrâmnio e/ou placentomegalia, prematuridade, nevus simplex e/ou hemangioma, hipoglicemia transitória sem intervenção, anomalias cardíacas estruturais ou cardiomegalia, TRA ou subfertilidade parental e gemelaridade monozigótica [1]. O diagnóstico clínico estabelece-se com dois achados de nível 1 ou um de nível 1 e um de nível 2; o diagnóstico molecular, com pelo menos um achado de nível 1 ou 2 e uma alteração epigenética ou genómica de 11p15.5 associada ao BWS, uma CNV de 11p15.5 ou uma variante patogénica ou provavelmente patogénica de CDKN1C [1]. Uma alteração constitucional de 11p15.5 sem sinais clínicos não basta para o diagnóstico clínico, mas confere risco tumoral e justifica vigilância [1]. Os critérios do Oxford Desk Reference (três sinais, dois maiores e um menor), anteriores ao consenso, já recomendavam considerar vigilância tumoral em crianças com menos de três sinais [5].

5.3 Algoritmo molecular

O consenso recomenda que o teste seja feito por profissionais com experiência em doenças de imprinting, com nomenclatura HGVS nos relatórios (R7, A+++), e segundo o fluxograma da sua Figura 3 (R8, A+++) [2]. A primeira linha é a análise da metilação de IC1 e IC2 em simultâneo; se houver alteração, deve determinar-se o número de cópias das DMR, se a técnica não o fizer, para distinguir epimutação, CNV e upd(11)pat (R9, A+++) [1, 2]. A MS-MLPA (MLPA específica de metilação) é o método mais usado, porque mede ao mesmo tempo a metilação e o número de cópias, mas a PCR específica de metilação (MS-PCR) e a sua forma quantitativa (MS-qPCR) são mais sensíveis no mosaicismo de baixo grau; o ACMG refere ainda a PCR quantitativa multiplex específica do alelo metilado (ASMM-qRT-PCR) e a PCR digital [2, 12]. A alteração simultânea de IC1 (ganho) e IC2 (perda) sem CNV sugere upd(11)pat, que pode ser confirmada por microssatélites ou microarray de SNP; o microarray de SNP é o método mais sensível para mosaicismos de 1–5% e distingue a UPD segmentar da genómica (R10, A+++) [2]. Perante GOM do IC1 sem CNV, deve considerar-se a análise detalhada da DMR (SNV e pequenas CNV), sobretudo com história familiar (R11, A+++) [2].

Um resultado negativo em sangue não exclui o BWSp (R12–R15, A+++). O passo seguinte é escolhido pelo fenótipo: sequenciação dos exões codificantes e das junções exão-intrão de CDKN1C, com análise de deleções e duplicações, quando há história familiar, fenda palatina ou defeito da parede abdominal; análise de outros tecidos quando predomina a assimetria; procura de rearranjos cromossómicos raros; e reavaliação do diagnóstico clínico [1, 2]. Os tecidos alternativos incluem zaragatoa bucal, fibroblastos e células mesenquimatosas obtidas em cirurgia (língua da glossectomia, pele do membro maior, tecido peritumoral); a zaragatoa bucal colhida do lado com crescimento excessivo aumenta o rendimento em 7–10% e a biópsia de pele em mais cerca de 10% [1, 13]. O ACMG desaconselha a cultura celular para análise de metilação, para evitar alterações induzidas pela cultura [12]. Pelo menos 70% dos doentes com crescimento lateralizado isolado ficam sem confirmação molecular quando apenas se testa o sangue [13]. Nos casos negativos que cumprem critérios, a Associação Italiana sugere sequenciação do exoma ou do genoma e microarray, para procurar diagnósticos alternativos ou duplos (2–7,5% dos doentes sindrómicos) [13].

O GeneReviews indica que as técnicas atuais identificam uma das alterações em mais de 80% dos doentes com diagnóstico clínico; o Smith refere teste clínico disponível para cerca de 80% dos mecanismos [1, 19]. A sensibilidade de cada método refere-se à proporção de alterações conhecidas que deteta em doentes com diagnóstico clínico e não deve ser confundida com sensibilidade clínica, porque cerca de 20% dos doentes com fenótipo característico continuam sem diagnóstico molecular [1, 2]. Estão em estudo métodos de sequenciação de nova geração após tratamento que distingue ADN metilado e não metilado, com o objetivo de detetar proporções baixas de células epimutadas, e painéis de sequenciação em bissulfito dirigidos a 63 DMR (ImprintSeq); nenhum destes métodos tem ainda lugar estabelecido no algoritmo diagnóstico [13].

5.4 Conteúdo do relatório laboratorial

O relatório deve indicar o tecido analisado, o método e o seu limite de deteção, o resultado de metilação de cada DMR com a nomenclatura HGVS (H19/IGF2:IG-DMR e KCNQ1OT1:TSS-DMR), o número de cópias, a interpretação do mecanismo (epimutação, CNV, upd(11)pat segmentar ou genómica) e as limitações, em particular a impossibilidade de excluir mosaicismo de baixo grau [1, 2]. Para CDKN1C, o relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão, de preferência o MANE Select NM_001122630.2, a variante em nomenclatura HGVS ao nível do ADN codificante e da proteína, a zigosidade, a classificação segundo os critérios ACMG/AMP e, quando se usa uma numeração histórica (NM_000076.2), a correspondência confirmada numa ferramenta de normalização [1, 31]. A distinção entre variante patogénica e de significado incerto tem consequências diretas: a segregação parcial numa família ou a coerência com o fenótipo não transformam uma VUS em variante diagnóstica [1].

5.5 Diagnóstico pré-natal

O diagnóstico pré-natal tem duas indicações principais: famílias com alteração genética conhecida e risco elevado de recorrência, e gestações sem história familiar em que a ecografia mostra sinais possíveis de BWSp (R18, A+++) [2]. As alterações genómicas (variante de CDKN1C, CNV, rearranjo) podem ser procuradas em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico, e o diagnóstico genético pré-implantação é possível para variantes familiares de CDKN1C e para algumas alterações genómicas, mas não para o estado de metilação [1]. A análise de metilação é mais complexa: o líquido amniótico é considerado a amostra mais fiável, as vilosidades coriónicas podem não refletir o feto e originaram falsos positivos, a cultura pode alterar a metilação e há falsos negativos por mosaicismo, pelo que um resultado normal não exclui o diagnóstico (R19–R20, A+++) [1, 2]. A Associação Italiana recomenda colheita após as 13–14 semanas, porque a metilação pode ainda não estar completa antes, prefere vilosidades nativas a cultivadas, aceita amniócitos cultivados e exige controlos do mesmo tecido na MLPA [13]. O rendimento pré-natal é inferior ao pós-natal (cerca de 25%), e o espetro difere: LOM do IC2 em cerca de 70% e CDKN1C em cerca de 13% dos casos detetados no período pré-natal, por associação ao onfalocelo [13]. Numa série real de 646 amostras pré-natais de três laboratórios europeus, a taxa de deteção foi de 9,75% e a de falha técnica de 4,3%, quase toda em amostras nativas [44].

A Associação Italiana propõe uma pontuação pré-natal, adaptada de Carli e colaboradores, com teste indicado a partir de 3 pontos: macroglossia, onfalocelo, displasia mesenquimatosa placentar, história familiar de BWS hereditário e tumores ou hiperplasias típicos valem 3 pontos; macrossomia (perímetro abdominal >2 desvios-padrão, desproporcionado ao fémur e ao perímetro cefálico), visceromegalia, polihidrâmnio e placentomegalia valem 2 pontos; anomalias nefro-ureterais, gonadotrofina coriónica, αFP ou PAPP-A elevadas, gemelaridade monozigótica e gravidez por TRA valem 1 ponto [13]. Perante onfalocelo aparentemente isolado sem história familiar, o GeneReviews sugere metilação em amniócitos, seguida de CDKN1C se negativa, microarray para CNV de 11p15 e ecografias seriadas [1]. O consenso recomenda auditoria multicêntrica prospetiva dos resultados pré-natais (R21, A+++) [2].

5.6 Avaliações após o diagnóstico

O GeneReviews recomenda, após o diagnóstico: medição do peso, comprimento e perímetro cefálico; glicemia antes das refeições no recém-nascido, com investigação de hiperinsulinismo se a hipoglicemia persistir mais de 72 horas; avaliação da macroglossia, da fenda palatina e da via aérea, com estudo do sono se houver suspeita de apneia obstrutiva; avaliação da parede abdominal; ecografia abdominal completa de base, porque a ecografia renal isolada não avalia o fígado; αFP sérica interpretada com intervalos próprios do BWS; exame clínico da assimetria com referência a ortopedia se a discrepância exceder 1 cm; audiograma; avaliação cardiovascular com eletrocardiograma e ecocardiograma se houver suspeita clínica ou alteração genómica que envolva KCNQ1; avaliação da linguagem e do desenvolvimento, com ressonância magnética cerebral se houver atraso significativo; e aconselhamento genético [1]. O consenso acrescenta exame cardiovascular de base em todos os doentes, com ecocardiograma se houver suspeita (R45, A+++), e avaliação nefro-urológica clínica e ecográfica no diagnóstico (R51, A+++) [2].

Suspeita clínica (pontuação ≥2) ou achado pré-natal sugestivo
  └─ Metilação IC1 + IC2 em sangue (com número de cópias)
       ├─ LOM IC2 isolada → epimutação (MLID se outros sinais ou história materna)
       ├─ GOM IC1 → excluir CNV/SNV da DMR (sobretudo se familiar)
       ├─ GOM IC1 + LOM IC2 sem CNV → upd(11)pat → microarray SNP (segmentar vs genómica)
       ├─ CNV de DMR → microarray, cariótipo/FISH, estudo parental
       └─ Normal → CDKN1C (história familiar, fenda, defeito da parede)
                    → outros tecidos (assimetria, macroglossia)
                    → rearranjos equilibrados
                    → diagnósticos alternativos (exoma/genoma, painel de crescimento excessivo)
       Pontuação ≥4 sem alteração identificada = BWS clássico (manter vigilância)

Este fluxograma resume a Figura 3 do consenso e as recomendações R9–R15, com os acrescentos do GeneReviews e da Associação Italiana [1, 2, 13].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial organiza-se em três situações clínicas: crescimento excessivo global no recém-nascido ou lactente, crescimento lateralizado e achados isolados (onfalocelo, hiperinsulinismo, tumor embrionário). As duas grandes famílias moleculares de síndromes de crescimento excessivo são as dos reguladores epigenéticos (NSD1, EZH2, DNMT3A) e as da via PI3K/AKT/mTOR (PIK3CA, AKT1, AKT3, PIK3R2, PTEN), a que se juntam as doenças de imprinting [24]. Quando uma criança com diagnóstico presuntivo de BWS tem atraso do desenvolvimento com estudo cromossómico normal, sem hipoxia nem hipoglicemia e com imagem cerebral normal, devem procurar-se outras causas [1, 2].

No crescimento lateralizado, a primeira distinção é entre crescimento excessivo de um lado e hipoplasia do lado oposto: a hemi-hipoplasia é mais frequente em crianças com mosaicismo cromossómico, atraso e restrição do crescimento, e a assimetria com restrição de crescimento e macrocefalia relativa orienta para a síndrome de Silver-Russell [1, 33]. As assimetrias da face, dos membros inferiores ou do tórax devem também distinguir-se da plagiocefalia, da luxação congénita da anca e das deformidades da parede torácica [1].

Perante achados isolados, o raciocínio é diferente. O onfalocelo isolado é mais frequente e menos vezes associado a defeito de 11p15 do que outros sinais isolados, pelo que o consenso não o inclui no BWSp e deixa o teste à discrição do médico; associa-se a aneuploidias em parte dos casos, e o diagnóstico de BWS deve ser considerado se houver macrossomia, macroglossia, nefromegalia, placenta volumosa ou polihidrâmnio [2, 41]. O hiperinsulinismo congénito isolado por variantes de ABCC8, KCNJ11, GCK, GLUD1, HADH, HNF1A ou HNF4A e a forma focal por isodissomia paterna com variante de KATP devem ser distinguidos; o consenso sugere considerar a análise da metilação de 11p15.5 no hiperinsulinismo sem outros sinais de BWSp e, perante hiperinsulinismo grave e persistente num doente com BWSp, procurar causas adicionais (R43, A+++) [2, 22, 29]. No tumor de Wilms, o diferencial inclui as síndromes relacionadas com WT1 (WAGR, Denys-Drash, Frasier), o tumor de Wilms familiar, a aneuploidia em mosaico variegada (BUB1B), a anemia de Fanconi D1 e N (BRCA2, PALB2), a síndrome de Bloom, a síndrome de hiperparatiroidismo e tumor da mandíbula, a deleção 2q37, a trissomia 18 e o nanismo Mulibrey [11, 32].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais

Não existe terapêutica dirigida ao defeito de imprinting. A gestão consiste no tratamento das manifestações, na vigilância tumoral e no aconselhamento, e o consenso recomenda que cada doente tenha um profissional responsável que coordene as referenciações e os cuidados (R22, A+++) [1, 2]. As recomendações provêm sobretudo de consenso de peritos: o processo de 2018 graduou a força pelo grau de concordância dos votantes, e as diretrizes da AACR e do ACMG declaram explicitamente que se baseiam em dados retrospetivos e em opinião de peritos, sem ensaios aleatorizados [2, 11, 12]. As principais divergências entre as diretrizes dizem respeito à vigilância tumoral e são apresentadas na secção 7.8.

7.2 Gravidez e parto

Quando o BWSp é suspeitado ou confirmado no período pré-natal, devem antecipar-se as complicações fetais (anomalias congénitas, distocia de ombros por macrossomia, hipoglicemia pós-natal) e maternas (pré-eclâmpsia), e o parto deve ocorrer numa unidade com cuidados intensivos neonatais (R23–R24, A+++) [2]. O Oxford Desk Reference recomenda referenciação a medicina materno-fetal, dados os riscos de prematuridade, polihidrâmnio, pré-eclâmpsia e macrossomia [5]. O onfalocelo isolado pode ter parto vaginal num hospital com unidade neonatal; o onfalocelo volumoso deve nascer num centro perinatal diferenciado, por vezes por cesariana, e o recém-nascido deve ter vigilância da glicemia e transferência para cirurgia pediátrica [41].

7.3 Hipoglicemia e hiperinsulinismo

O consenso recomenda monitorizar a glicemia capilar durante as primeiras 48 horas em todos os recém-nascidos com suspeita ou diagnóstico de BWSp; a hipoglicemia é definida por dois valores consecutivos, com 30 minutos de intervalo, inferiores a 50 mg/dL (2,75 mmol/L) nas primeiras 6 horas ou inferiores a 60 mg/dL (3,5 mmol/L) depois, e implica transferência para cuidados intensivos neonatais (R40, A++) [2]. Antes da alta, às 48 horas de vida, deve fazer-se uma prova de jejum diagnóstica com doseamento de glicose, insulina e corpos cetónicos após 6 horas de jejum no recém-nascido de termo e após 4 horas no pré-termo (R41, A++) [2]. A hipoglicemia confirmada deve ser tratada para manter a glicose plasmática acima de 3,9 mmol/L (70 mg/dL); o GeneReviews indica alimentação oral nos casos ligeiros e glicose intravenosa a 10% ou 25% nos mais graves, com alvo de 3,9–5,5 mmol/L (70–100 mg/dL), e lembra que, como o início pode ser tardio, os pais devem conhecer os sintomas de hipoglicemia [1, 2]. O diagnóstico de hiperinsulinismo assenta em insulina detetável, β-hidroxibutirato e ácidos gordos livres suprimidos e resposta glicémica ao glucagom no momento da hipoglicemia, e deve ser feito com endocrinologia pediátrica [2]. No Saudubray, a necessidade de débito de glicose superior a 8 mg/kg/min no recém-nascido (superior a 10 no lactente) para manter glicemia acima de 3 mmol/L é característica de hipoglicemia mediada pela insulina, e uma subida da glicemia superior a 1,7 mmol/L (30 mg/dL) 30–40 minutos após 1 mg de glucagom durante a hipoglicemia apoia o diagnóstico [29].

Não foi proposta gestão específica do hiperinsulinismo no BWSp, que segue as recomendações gerais (R42, A++); perante hiperinsulinismo grave e persistente devem procurar-se causas adicionais (R43, A+++) [2]. As opções incluem diazóxido, análogos da somatostatina (octreótido, lanreótido) e, na falha da terapêutica médica máxima, pancreatectomia; o mTOR inibidor sirolímus e os antagonistas do recetor do péptido semelhante ao glucagom 1 (GLP-1R) foram usados no hiperinsulinismo e, pontualmente, no BWSp, sem avaliação específica [1, 2]. O Saudubray descreve a abordagem geral do hiperinsulinismo congénito: no recém-nascido, correção urgente da hipoglicemia grave com dextrose a 10% intravenosa ou oral, 2 mL/kg a cada 5–10 minutos (sem dose máxima definida na fonte), ou glucagom de emergência 0,3 mg/kg por via intramuscular, intravenosa ou subcutânea (máximo 1 mg), e perfusão contínua iniciada a 8 mg/kg/min e titulada a cada 15–30 minutos até à normoglicemia (sem débito máximo definido na fonte), muitas vezes por cateter central; glucagom contínuo subcutâneo ou intravenoso (1–2 mg/24 h) quando as necessidades de glicose são extremas (por exemplo, superiores a 16 mg/kg/min), com redução de cerca de 40% do aporte de glicose; diazóxido como primeira linha após vários dias (por exemplo, 7–15 dias no recém-nascido) sem melhoria espontânea, com prova de resposta de 5 dias (ausência de hipoglicemia com dieta normal e em jejum de 6 horas no recém-nascido e de 12 horas na criança); e octreótido nos não respondedores [29].

A coorte de 2026 mostrou que o subgrupo molecular prevê a resposta: os doentes com upd(11)pat cuja isodissomia se estende à região de ABCC8/KCNJ11 tiveram probabilidade muito reduzida de resposta ao diazóxido (odds ratio 0,087 face ao IC2) e maior necessidade de pancreatectomia (odds ratio 5,00), e todos os que tinham também variante patogénica de KATP foram operados; os doentes com IC2, IC1 e CDKN1C responderam maioritariamente ao diazóxido [22]. Os autores propõem, para qualquer criança com hiperinsulinismo e pelo menos um sinal adicional de BWS, um painel multigénico de hiperinsulinismo e teste de metilação de 11p15 adaptado ao mosaicismo (com tecidos alternativos, incluindo tecido pancreático ressecado), e microarray de SNP para definir a extensão da upd(11)pat [22]. Num caso de UPD paterna genómica submetido a pancreatectomia de cerca de 95% aos 2 meses, a doente continuava 13 anos depois a necessitar de lanreótido e de enzimas pancreáticas [22]. No hiperinsulinismo difuso, a pancreatectomia subtotal (95–98%) leva quase sempre a diabetes insulinodependente, que atingiu 91% dos doentes em 14 anos, e deve ser evitada sempre que possível [29].

7.4 Fármacos utilizados

A dose de diazóxido do rótulo americano para recém-nascidos e lactentes (8–15 mg/kg/dia) difere ligeiramente da referida pelo Saudubray (10–15 mg/kg/dia); a diferença está no ponto de partida, e o máximo de 15 mg/kg/dia coincide [14, 29]. Os análogos da somatostatina não têm indicação aprovada para hiperinsulinismo nas fontes consultadas, e o seu uso no BWS é uma extrapolação da prática no hiperinsulinismo congénito, com dose apoiada pelo Saudubray [15, 29].

7.5 Macroglossia e via aérea

Perante suspeita de obstrução significativa da via aérea, deve fazer-se avaliação com polissonografia e consulta de pneumologia e de otorrinolaringologia (R33, A+++); em obstrução grave, a adenoamigdalectomia e/ou a redução lingual devem ser consideradas mais cedo (R35, A+++) e, raramente, a cirurgia no período neonatal exige traqueostomia prévia [2]. Na ausência de obstrução, a redução lingual considera-se habitualmente depois do primeiro ano de vida, quando o tamanho da língua estabiliza, por dificuldades alimentares, sialorreia persistente, alterações da fala, má oclusão dentária ou impacto psicossocial (R34, A+++) [2]. A cirurgia deve ser realizada por equipa experiente após avaliação multidisciplinar (anestesia pediátrica, cuidados intensivos, cirurgia, terapia da fala, ortodontia), preferencialmente num centro de referência, com auditoria dos resultados e seguimento até aos 16 anos (R37–R38, A+++); as dificuldades alimentares exigem apoio de especialista em alimentação e nutrição (R36, A+++) [2]. O GeneReviews acrescenta tetinas longas, alimentação por sonda nos casos graves, intubação ao nascer quando necessária e traqueostomia na insuficiência respiratória grave com obstrução alta [1].

A técnica mais usada é a ressecção anterior em cunha, entre outras (em V, em W, estrelada, em fechadura, central ou periférica), com objetivo de reduzir volume preservando a forma e a função; as complicações são pouco frequentes (edema e deiscência) e os resultados a longo prazo são, em geral, favoráveis para a sialorreia, a alimentação e a fala, sem alteração substancial do paladar [2, 13]. A Associação Italiana refere que a intervenção precoce se associou a mais complicações pós-operatórias, que a glossectomia não altera o ritmo de crescimento mandibular e que não é recomendada apenas para prevenir a má oclusão de classe III [13]. Duas séries recentes ilustram a variabilidade da prática: numa revisão canadiana de 30 anos (28 doentes com idade média de 14,3 anos, sem obstrução da via aérea nem problemas alimentares), nenhum doente gerido de forma conservadora necessitou de redução lingual, 7,1% fizeram cirurgia ortognática, 57% mantinham má oclusão de classe III e 80% dificuldades de articulação, sobretudo sigmatismo interdental; numa série brasileira de Curitiba (29 doentes, 26 glossectomias parciais entre 2015 e 2025, idade mediana de 10 meses na cirurgia), a redução média foi de 31,6% no comprimento e 21% na largura, com baixa taxa de complicações [50, 51]. O tecido ressecado é útil para teste molecular quando o sangue é negativo [1].

7.6 Parede abdominal

O tratamento do onfalocelo segue as recomendações gerais, mas no BWSp deve atender-se ao risco de hipoglicemia e ao risco anestésico da macroglossia grave (R39, A+++) [2].

7.7 Crescimento, crescimento lateralizado e discrepância dos membros

Faltam curvas de crescimento específicas validadas internacionalmente (R25, A+++); o crescimento e a puberdade devem ser monitorizados pelo menos anualmente até ao fim do crescimento, sabendo que a altura final pode exceder +2 desvios-padrão (R26, A++), e a alta estatura pode ser tratada como noutras crianças (R27, A++) [2]. A discrepância dos membros deve ser avaliada clinicamente pelo menos uma vez por ano durante a infância, com referenciação a ortopedia pediátrica se presente (R28–R29) [2]. Para discrepâncias inferiores a 2 cm pode bastar um compensador no calçado; acima de 2 cm (prevista no fim do crescimento) indica-se habitualmente epifisiodese, de preferência reversível; o alongamento do membro mais curto reserva-se para casos específicos e a correção cirúrgica da assimetria dos membros superiores não está, em geral, indicada (R30–R32) [1, 2]. A Associação Italiana prefere bloquear o crescimento do osso mais longo, dada a estatura habitualmente alta, descreve a epifisiodese temporária com placa da tíbia proximal por volta dos 8 anos, seguida da do fémur distal 2–3 anos depois, com remoção do material após o surto pubertário, e recomenda avaliar a idade óssea antes da cirurgia; o método de Ilizarov não está indicado em idade pré-escolar e escolar [13]. A hemi-hiperplasia da face deve ser avaliada num centro craniofacial [1].

7.8 Coração, sistema nervoso e rim

O exame cardiovascular é recomendado no diagnóstico em todos os doentes, com ecocardiograma se houver suspeita, e as cardiopatias congénitas são tratadas como na população geral (R44–R47) [2]. Nos doentes com rearranjos genómicos que envolvem o IC2 recomenda-se avaliação anual com eletrocardiograma, pelo risco de síndrome do QT longo e morte súbita (R46, B+) [2]. O desenvolvimento cognitivo deve ser seguido pelo pediatra, com atenção à prematuridade, à hipoglicemia neonatal e aos portadores de rearranjos ou de UPD paterna genómica (R48); a ressonância magnética cerebral reserva-se para crianças com sintomas neurológicos (R50) [2]. No rim, recomenda-se rastreio de malformações nefro-urológicas no diagnóstico (R51), atenção à hipercalciúria (R52), referenciação a nefrologia e urologia pediátricas das anomalias detetadas (R53), pesquisa de nefrocalcinose e litíase nas ecografias de vigilância (R54) e avaliação nefro-urológica com pressão arterial e ecografia na transição para a idade adulta (R55) [2]. O GeneReviews sugere pressão arterial e razão cálcio/creatinina urinária anual ou bienal e ecografia renal anual dos 8 anos ao meio da adolescência e periodicamente no adulto [1].

7.9 Vigilância tumoral: fundamentos e divergências entre diretrizes

A vigilância tumoral pretende detetar tumores em estádio mais precoce, com menor carga terapêutica, sabendo que nenhum protocolo deteta todos os tumores e que a vigilância tem custos, falsos positivos e impacto psicológico [2]. O tempo de duplicação do tumor de Wilms foi estimado em 11–13 dias, o que fundamenta intervalos de 3–4 meses; a sobrevivência global do tumor de Wilms é de pelo menos 90% aos 4 anos, pelo que o benefício esperado é sobretudo a redução da morbilidade do tratamento e a possibilidade de nefrectomia parcial [2, 32]. Uma análise que combinou casos da literatura e de duas coortes mostrou que os doentes com BWS e tumor de Wilms diagnosticado por rastreio tinham estádios mais baixos e que o rastreio até aos 7 anos deteta perto de 95% dos tumores de Wilms [52]. No hepatoblastoma, dados preliminares sugeriram estádio mais precoce e melhor prognóstico com doseamento seriado de αFP, que é secretada por mais de 95% destes tumores, e a comparação da idade de apresentação com uma coorte de controlo mostrou que reduzir para metade a duração do rastreio não deveria comprometer a sua eficácia [1, 2, 53]. Nenhuma destas estratégias foi avaliada em ensaio aleatorizado [2, 32].

A divergência central é o limiar de risco: a América do Norte recomenda vigilância a partir de 1% de risco e muitos países europeus a partir de 5%; a AACR de 2017 refere 2% como limiar europeu habitual, enquanto a AACR de 2024, o consenso e o ACMG referem 5% [2, 10–12]. O consenso atribui a diferença às culturas médicas e médico-legais e aceita que os protocolos difiram entre a Europa e a América do Norte, desde que os resultados sejam auditados [2]. Um segundo argumento passou a pesar contra a estratificação: o epigenótipo do sangue pode diferir do do rim ou do fígado onde nasce o tumor, e o nível de mosaicismo varia entre tecidos no mesmo doente, o que levou a AACR em 2024 e a Associação Italiana em 2025 a recomendar vigilância de hepatoblastoma independentemente do genótipo [11, 13].

O documento europeu da SIOP-Europe e do grupo SIOP de tumores renais (2021) atualizou as recomendações de vigilância do tumor de Wilms em crianças em risco e pede o registo de todos os doentes com síndromes de predisposição; o texto integral não foi lido para este artigo, pelo que as suas recomendações específicas para o BWS não são reproduzidas [54]. A Associação Italiana observa que as recomendações de 2018 sobre o IC2 e a αFP tiveram baixa força de votação e não foram aceites universalmente, e que muitos centros italianos e europeus seguem na prática esquemas próximos dos norte-americanos [13].

Interpretação da αFP. No recém-nascido normal, a αFP sérica é muito elevada (frequentemente vários milhares de kU/L), diminui com uma semivida de 5,5 dias, atinge uma média de 70 kU/L (desvio-padrão 56) aos 4 meses e valores de adulto (<10 kU/L) aos 7–9 meses [5]. No BWSp, os valores são mais altos e descem mais devagar no primeiro ano; uma análise de 1372 doseamentos em 147 doentes estabeleceu intervalos de referência próprios, com valores separados para prematuros e normalização (<10 ng/mL) aos 14 meses, sem diferenças evidentes entre subgrupos [19, 55]. A AACR recomenda interpretar a tendência e não um valor isolado, não reagir a pequenas subidas dentro do intervalo (doença intercorrente, dentição), repetir o doseamento 6 semanas depois de subidas superiores a 50–100 ng/mL com revisão da última ecografia, pedir imagem (ressonância magnética ou ecografia com contraste) se houver duas subidas sucessivas e, perante subidas superiores a 1000 ng/mL, confirmar e avançar diretamente para imagem [10, 11]. O GeneReviews sugere, se a αFP subir sem lesão na imagem, repetir com provas hepáticas 4–6 semanas depois e procurar exaustivamente um tumor se o valor não descer [1].

Imagem das lesões detetadas. Nas lesões hepáticas, o diagnóstico diferencial principal é o hemangioma infantil, mais frequente no BWS; a ecografia com contraste pode distinguir hemangioma de hepatoblastoma sem sedação, e a ressonância magnética com contraste hepatobiliar é a alternativa [10, 11]. Num estudo retrospetivo de 12 doentes com BWS e lesões hepáticas avaliadas por ambas as técnicas (3 hepatoblastomas e 9 lesões benignas), a ecografia com contraste teve sensibilidade de 67% e especificidade de 89%, a ressonância magnética de 75% e 100%, e 83% das ressonâncias exigiram sedação, contra nenhuma das ecografias [56]. A nefroblastomatose é difícil de distinguir do tumor de Wilms na imagem convencional [2].

Outros tumores. O rastreio do carcinoma suprarrenal (exame clínico, ecografia e sulfato de desidroepiandrosterona a cada 4–6 meses) foi proposto, mas o tumor é raro e não há dados de utilidade [2]. A deteção de neuroblastoma por marcadores urinários em programas populacionais teve impacto mínimo na morbilidade e mortalidade, e não há evidência de benefício no BWSp [2, 13].

Tratamento dos tumores. As crianças com BWSp e tumor de Wilms têm menos doença metastática, menos histologia anaplásica e mais tumores bilaterais síncronos ou metácronos; a sobrevivência é semelhante à dos tumores esporádicos e a cirurgia poupadora de nefrónios é preferida, com resultados comparáveis à nefrectomia total numa análise de 2016 [2, 10]. O tratamento deve ser discutido com os grupos cooperativos, salvo se os protocolos já incluírem recomendações específicas para o BWSp (R67, A+++) [2]. Após um tumor, as crianças regressam ao esquema de vigilância prévio quando terminam a vigilância pós-tumoral [10].

Perspetiva das famílias. Num inquérito norte-americano, a maioria dos pais encarou a vigilância como forma de diminuir a preocupação e não como encargo, incluindo pais de crianças com falsos positivos prévios; a AACR e o ACMG recomendam decisão partilhada, sobretudo quando o risco é baixo [11, 12]. A Associação Italiana reconhece que a vigilância universal pode reduzir a adesão pelo peso emocional e logístico [13].

7.10 Ensaios clínicos e investigação

A pesquisa no ClinicalTrials.gov a 6 de outubro de 2026 não identificou ensaios de terapêutica dirigida ao BWS; os estudos registados são observacionais ou de diagnóstico, como o estudo italiano de genes maternos e epimutações (NCT06346418, em recrutamento) e a coorte francesa de doenças de imprinting RaDiCo-IDMet (NCT05945576) [57]. Os fármacos em desenvolvimento para o hiperinsulinismo congénito em geral são relevantes para o subgrupo com hiperinsulinismo grave, embora os ensaios não especifiquem doentes com BWS.

Os resultados do sunRIZE foram divulgados apenas por comunicados da empresa, sem publicação revista por pares à data da consulta; um desfecho primário negativo com «melhorias clinicamente relevantes» em análises secundárias e post hoc não demonstra eficácia, e a recomendação de uma reunião pré-submissão não equivale a parecer favorável nem a autorização [59, 60]. Nenhum destes fármacos foi estudado especificamente no BWS, e a resposta pode diferir consoante o mecanismo molecular e a extensão da isodissomia [22].

7.11 Novidades dos últimos 12 meses

A pesquisa bibliográfica de 1 de outubro de 2025 a 6 de outubro de 2026 recuperou 74 registos. Entre as publicações revistas por pares com impacto prático destacam-se: o recurso de prática clínica do ACMG sobre crescimento lateralizado isolado (outubro de 2025), que revê a recomendação ACMG de 2009, baseada num risco presumido superior a 5%, e estabelece o teste em tecido afetado e a decisão partilhada [12]; a atualização da Associação Italiana (outubro de 2025), que propõe ART e gemelaridade como sinais sugestivos, uma pontuação pré-natal e vigilância de hepatoblastoma em todos os subgrupos [13]; a coorte de 85 crianças com BWS e hiperinsulinismo, que relacionou a gravidade com o subgrupo e com a extensão da isodissomia à região KATP e propôs um algoritmo genético (junho de 2026) [22]; a coorte espanhola de MLID com arrays de metilação (abril de 2026) [25]; a série europeia de 646 testes pré-natais (agosto de 2026) [44]; a coorte neerlandesa de 46 doentes com upd(11)pat (agosto de 2026) [27]; a evolução da assimetria dos membros em 142 crianças (dezembro de 2025) [34]; a comparação entre ecografia com contraste e ressonância magnética nas lesões hepáticas (setembro de 2026) [56]; os relatos de tumores mamários em adolescentes e adultas (outubro de 2025) [40]; as séries de macroglossia com gestão conservadora e cirúrgica [50, 51]; e o caso de CDKN1C não detetado por exoma e identificado por genoma, descrito na secção 10 [30]. Não foram identificados novos pedidos de autorização, pareceres ou autorizações para fármacos com indicação no BWS; no hiperinsulinismo congénito, o único acontecimento regulamentar identificado foi o comunicado de 5 de outubro de 2026 sobre o ersodetug, que não constitui decisão regulamentar [46, 60].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Princípios

O risco de recorrência depende do mecanismo identificado no probando, da sua natureza genética ou epigenética e do sexo do progenitor transmissor; por isso, o consenso recomenda que o aconselhamento seja feito por profissionais experientes em doenças de imprinting e que considere o tamanho, a localização e a origem parental das alterações (R16–R17, A+++) [2]. Cerca de 85% dos casos são esporádicos e 10–15% familiares; nestes, a herança é autossómica dominante com expressão condicionada pela origem parental, e a maioria resulta de variantes de CDKN1C, alterações cromossómicas de 11p15 ou alterações genéticas do IC1 [2, 5]. Na maioria das famílias, o risco é inferior a 1%; nas famílias com recorrência, as variantes maternas de CDKN1C explicam cerca de 40% e as CNV de 11p15, paternas ou maternas, cerca de 9% das alterações [1]. O Oxford Desk Reference, anterior à generalização do teste de metilação, estimava risco de cerca de 5% com cariótipo e UPD normais e sem história familiar, refinável por MLPA [5].

Fontes: GeneReviews (Tabelas 11 e 12) e consenso (Tabela 2) [1, 2].

8.2 Estudo dos progenitores e familiares

A avaliação dos pais de uma criança sem história familiar inclui a história médica centrada nas manifestações do BWS na infância, fotografias de infância e o exame das orelhas; as pregas anteriores do lóbulo são relativamente comuns na população, mas as fossetas helicoidais posteriores raramente se encontram fora do BWS [1]. Como a expressividade diminui com a idade, devem pedir-se o peso ao nascer dos pais e as complicações neonatais (hérnia umbilical, hipoglicemia) [5]. O teste dos pais é orientado pelo resultado do probando: cariótipo de ambos se houver rearranjo visível; microarray de SNP de ambos se houver CNV; teste dirigido da variante de CDKN1C na mãe; nenhum teste se houver upd(11)pat, dado o mecanismo pós-zigótico; revisão da história reprodutiva materna se houver LOM do IC2 ou GOM do IC1 [1]. Se o probando tiver MLID e a mãe tiver perdas gestacionais recorrentes, molas hidatiformes ou infertilidade, devem considerar-se os genes de efeito materno; as variantes patogénicas nestes genes aumentam o risco de pré-eclâmpsia, perdas gestacionais, mola hidatiforme e filhos com doenças de imprinting [1, 13]. A Associação Italiana recomenda testar MLID nos doentes com LOM do IC2 quando a MS-MLPA mostra mais de uma DMR alterada, quando há história materna de abortos recorrentes ou infertilidade, gemelaridade monozigótica ou recorrência, ou sinais clínicos de outra doença de imprinting, e, se a MLID for confirmada, estudar na mãe os genes do complexo subcortical materno [13].

Os irmãos recém-nascidos de um probando devem ser avaliados precocemente: teste genético se houver alteração familiar conhecida e monitorização da hipoglicemia mesmo sem sinais pré-natais [1]. A AACR recomenda que os irmãos sejam avaliados clinicamente se tiverem sinais de BWSp e testados apenas quando o probando tem uma causa hereditária [11]. Os outros familiares só têm risco se um dos progenitores for portador de alteração genética ou de rearranjo [1]. Nos probandos sem diagnóstico molecular deve considerar-se o armazenamento de ADN [1]. Os jovens adultos com BWSp devem ser informados da disponibilidade de aconselhamento genético antes de constituírem família (R69, A+++), e o aconselhamento deve abranger também portadores assintomáticos, como uma mulher que herdou do pai uma translocação equilibrada de 11p15 [1, 2].

8.3 Técnicas de reprodução medicamente assistida

A associação entre TRA e BWS foi sugerida no início dos anos 2000, com uma frequência de nascimentos por TRA 4–6 vezes superior entre crianças com BWS; o Oxford Desk Reference cita um aumento de 4,2 vezes do risco após fertilização in vitro ou injeção intracitoplasmática de espermatozoides, um risco estimado de 1 em 4000 após fertilização in vitro num estudo australiano e a ausência de excesso de casos num grande registo dinamarquês [2, 5, 61]. No Piemonte, entre 2005 e 2014, a prevalência ao nascimento de BWS foi de 1:1126 nas crianças concebidas por TRA e de 1:12 254 nas concebidas naturalmente, com risco relativo de 10,7 (intervalo de confiança a 95% 4,7–24,2); entre 1997 e 2014, 9 de 67 doentes (13,4%) tinham sido concebidos por TRA [23]. No estudo EUROCAT, 7,2% dos doentes (13/181) foram concebidos por TRA, três vezes mais do que na população geral dos países participantes [8]. O consenso conclui que a associação está estabelecida, mas que o risco absoluto é muito baixo, não superior a 1 em 1000 (R6, A+++) [2]. Mais de 90% das crianças com BWS concebidas por TRA têm LOM do IC2, contra cerca de 50% das restantes; o Smith refere que o BWS por LOM do IC2 é dez vezes mais frequente após TRA [2, 19]. No Piemonte, dos 8 doentes concebidos por TRA e testados, 4 tinham LOM do IC2, 2 upd(11)pat e 2 resultado negativo, o que levou os autores a sugerir que a TRA poderá estar implicada noutros mecanismos além das alterações de metilação [23]. A subfertilidade em si, a estimulação ovárica e a cultura embrionária são fatores possíveis, e a gravidez conseguida após longo período de subfertilidade também se associa a doenças de imprinting [1, 2]. Algumas séries sugerem que os casos associados à TRA têm fenótipos mais ligeiros, o que fundamenta a proposta italiana de pontuar a TRA [13]. O aconselhamento de casais que recorrem a TRA deve apresentar o risco relativo e o risco absoluto em conjunto.

8.4 Gemelaridade

A frequência de gemelaridade é muito superior no BWS; os pares são na maioria monozigóticos, femininos e discordantes, com LOM do IC2 [2, 19]. No EUROCAT, as gestações gemelares representaram 5,7% dos casos, três a quatro vezes mais do que nos países participantes [8]. Por partilha da circulação fetal, o sangue ou a saliva do gémeo não afetado pode mostrar a alteração de metilação, ao passo que as amostras não hematológicas, como a zaragatoa bucal, são concordantes com o fenótipo; a zaragatoa bucal é a amostra preferida para o diagnóstico nestes casos [1, 2]. Os pares masculinos são menos frequentes e mostram outros mecanismos, incluindo upd(11)pat e GOM do IC1 [1]. Numa coorte de gestações múltiplas, a pontuação somada dos dois gémeos monocoriónicos manteve-se constante, apesar da discordância, o que sugere uma distribuição assimétrica de um número finito de células epigeneticamente alteradas; os autores propuseram avaliar todas as crianças de uma gestação monozigótica afetada [62]. O GeneReviews recomenda examinar e testar, de preferência em vários tecidos, o gémeo aparentemente não afetado e considerar seriamente a vigilância tumoral, e uma série italiana de 2025 recomenda testar ambos os gémeos mesmo sem fenótipo [1, 63]. O risco de recorrência para os irmãos de gémeos discordantes não é conhecido [1].

8.5 Opções reprodutivas e vigilância da gravidez

Nas famílias com alteração genómica conhecida (variante de CDKN1C, CNV ou rearranjo), estão disponíveis o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o diagnóstico genético pré-implantação; o teste pré-implantação não é aplicável à metilação [1, 5]. Em todas as gestações de risco, com ou sem mecanismo conhecido, a αFP sérica materna pode estar elevada às 15–16 semanas se houver onfalocelo, e a ecografia às 19–20 semanas e de novo às 25–32 semanas avalia o crescimento (que se torna excessivo no fim do segundo trimestre), os defeitos da parede abdominal, a organomegalia, as anomalias renais, a fenda palatina, as cardiopatias e a macroglossia; o Oxford Desk Reference propõe começar com ecografia de datação às 8–10 semanas [1, 5]. Uma ecografia normal não elimina o risco residual, e o recém-nascido deve ser monitorizado para hipoglicemia mesmo sem achados pré-natais [1]. As limitações do teste pré-natal de metilação (mosaicismo, discordância entre tecidos, falsos positivos nas vilosidades, falsos negativos) devem ser discutidas antes da colheita, com as questões éticas envolvidas (R20) [2, 44]. O momento ideal para o aconselhamento e para o teste de familiares em risco é antes da gravidez [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Frequência

As estimativas de frequência dependem da definição (BWS clássico ou espetro), do modo de averiguação e do período, e todas tendem a subestimar o espetro por não incluírem os casos ligeiros [1, 10].

A diferença entre o valor italiano (cerca de 10 por 100 000) e o valor europeu do EUROCAT (3,5–3,8 por 100 000) traduz sobretudo a diferença entre um registo de doenças raras com confirmação clínica e molecular ativa e um registo de anomalias congénitas centrado no BWS clássico, e não deve ser lida como diferença biológica entre países [6, 8]. O mesmo cuidado aplica-se aos valores de Espanha e do Japão [3].

9.2 Diversidade étnica e populacional

O Smith refere que os doentes caucasianos têm maior frequência de onfalocelo, tal como acontece com o onfalocelo na população pediátrica geral, enquanto as hérnias umbilicais são mais frequentes em doentes afro-americanos; os doentes não caucasianos tiveram maior frequência de nefromegalia e de hiperinsulinismo, por vezes com pancreatectomia parcial [19]. O estudo de Filadélfia em que estes dados se baseiam comparou grupos caucasiano, misto e não caucasiano e concluiu que as manifestações e os diagnósticos moleculares diferem entre grupos, o que sugere efeitos da origem étnica nas correlações genótipo-fenótipo [64]. A validação do sistema de pontuação mostrou variabilidade entre grupos étnicos, e o GeneReviews nota que as frequências dos mecanismos variam entre populações [1, 13]. Não foram descritos efeitos fundadores nas fontes consultadas, o que é coerente com o predomínio de epimutações pós-zigóticas esporádicas.

9.3 Sexo, gemelaridade e TRA como modificadores populacionais

A MLID é mais frequente no sexo feminino (4:1) e os pares de gémeos monozigóticos discordantes são predominantemente femininos [1, 2]. No EUROCAT, a macrossomia atingiu 41,1% dos rapazes e 24% das raparigas de termo [8]. A proporção de casos concebidos por TRA (7,2% no EUROCAT, 13,4% no Piemonte, até 15% segundo a Associação Italiana) depende da utilização destas técnicas em cada país [8, 13, 23].

9.4 Brasil e Portugal

Entre as fontes consultadas, a única série brasileira é a de um centro de referência craniofacial de Curitiba, que analisou os registos de 29 doentes com BWS e macroglossia e 26 glossectomias parciais realizadas entre 2015 e 2025; o resumo indica 65,4% de doentes do sexo feminino e propõe uma classificação clínica da macroglossia (ligeira em 11,5%, moderada em 46,2% e grave em 42,3%), percentagens que correspondem ao denominador de 26 doentes operados e não ao total de 29 [51]. Trata-se de uma série cirúrgica de um centro, que não permite estimar frequência nem distribuição de mecanismos. Não foram encontrados dados portugueses nas fontes consultadas; esta ausência não demonstra a inexistência de publicações.

9.5 Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, o BWS está incluído no grupo temático MTG5 (crescimento e síndromes genéticas de obesidade) da Endo-ERN, a rede europeia de referência para doenças endócrinas raras, com mais de 100 centros em 27 Estados-membros e na Noruega, que lista entre as doenças de imprinting do seu âmbito a síndrome de Prader-Willi, a síndrome de Silver-Russell e o BWS [16]. A Endo-ERN divulga a declaração conjunta sobre MLID de 2024 [16, 26]. O consenso de 2018 foi organizado pela Rede Europeia para as Doenças Congénitas de Imprinting (EUCID.net, www.imprinting-disorders.eu) [2, 17]. O consenso recomenda fornecer às famílias, após o diagnóstico, os contactos das associações de doentes (R72) [2]. Entre as associações referidas nas fontes contam-se a Beckwith-Wiedemann Children's Foundation International, a Associazione Italiana Sindrome di Beckwith-Wiedemann (AIBWS) e o Beckwith-Wiedemann Syndrome Support Group do Reino Unido [1, 5].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 BWS familiar por variante materna de CDKN1C não detetada por exoma (Wu e colaboradores, 2026)

Uma recém-nascida, segunda filha de uma mãe de 27 anos (gesta 3, para 1) sem sinais de BWS, nasceu por cesariana às 35 semanas e 2 dias por pré-eclâmpsia grave (pressão arterial 157/97 mmHg, proteinúria 2+) [30]. A ecografia das 20 semanas tinha mostrado onfalocelo, e a amniocentese realizada noutro hospital revelou cariótipo 46,XX e microarray normal, sem estudo de 11p15 [30]. Ao nascer pesava 3450 g (acima de +2 desvios-padrão para a idade gestacional) e apresentava macroglossia, pregas bilaterais do lóbulo da orelha, nevus simplex facial, hepatomegalia e um defeito da parede abdominal de 3 × 2 cm, corrigido de imediato; o ecocardiograma mostrou foramen ovale patente e a ecografia transfontanelar uma hemorragia subependimária esquerda [30]. A fotografia das pregas auriculares neonatais corresponde à Figura 1 do artigo (Figura 1).

A MS-MLPA de 11p15.5 em sangue foi normal (metilação e número de cópias) e a sequenciação do exoma não identificou variantes relevantes; a sequenciação do genoma detetou uma duplicação de 19 nucleótidos no exão 1 de CDKN1C, NM_000076.2:c.617_635dup p.(Ala213GlyfsTer34), confirmada por Sanger na probanda e na mãe (heterozigóticas) e ausente no pai e na irmã, classificada como patogénica (critérios PVS1, PM2, PP1 e PP4) e submetida ao ClinVar (SCV006303522) [30]. A variante situa-se no domínio de repetições prolina-alanina e prevê-se que elimine o domínio C-terminal QT de ligação ao PCNA (Figura 2, com o heredograma e os eletroferogramas) [30]. No transcrito MANE Select, a mesma variante corresponde a NM_001122630.2:c.584_602dup p.(Ala202GlyfsTer34), e ao nível genómico a NC_000011.10:g.2884858_2884876dup (GRCh38), segundo o VariantValidator [31]. Os autores atribuem a falha do exoma à riqueza em GC e às repetições do exão 1, que reduzem a captura, mas reconhecem que não analisaram a profundidade de leitura para o confirmar [30].

O seguimento durante 54 meses mostrou atrasos ligeiros da motricidade global e da linguagem expressiva aos 12 meses (Bayley-III), macroglossia com protrusão persistente (Figura 3), glossectomia de redução aos 3 anos por dificuldades de articulação e deglutição, normalização do desenvolvimento aos 3 anos, peso sempre acima do percentil 97 e uma discrepância dos membros de 0,5 cm aos 12 meses que desapareceu aos 54 meses [30]. A αFP foi de 13,26 UI/mL aos 12 meses, 8,78 aos 15, 16,80 aos 36, 2,12 aos 48 e 1,90 aos 54 meses, sem tumores detetados (Figura 4) [30].

O caso ilustra vários pontos do artigo. Primeiro, o onfalocelo pré-natal com cariótipo e microarray normais não exclui o BWS, e o algoritmo do consenso, que prevê CDKN1C após metilação negativa quando há defeito da parede abdominal, foi seguido apenas no período pós-natal [2, 30]. Segundo, um resultado negativo do exoma não exclui uma variante de CDKN1C; os autores sugerem sequenciação de Sanger otimizada ou genoma [30]. Terceiro, a mãe portadora assintomática, que os autores supõem ter herdado a variante do pai (hipótese não confirmada, por falta de amostra do avô), mostra a transmissão silenciosa pela via paterna e o risco de 50% para cada filho seguinte desta mãe [1, 30]. Quarto, o subgrupo CDKN1C tem perfil tumoral próprio: os autores mantiveram αFP no seguimento e planearam um protocolo de neuroblastoma com ecografia abdominal e ácidos vanilmandélico e homovanílico trimestrais até aos 6 anos, com radiografias de tórax, e depois semestrais até aos 10 anos [30]. Este plano corresponde à proposta descrita no GeneReviews e na AACR de 2017; a Associação Italiana desaconselha a radiografia de tórax de rotina e o consenso de 2018 limita-se à ecografia abdominal até aos 7 anos, pelo que a conduta do relato não deve ser tomada como recomendação geral [1, 2, 10, 13]. As flutuações transitórias da αFP sem tumor são coerentes com a recomendação da AACR de 2024 de não fazer αFP neste subgrupo [11].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

Após o período neonatal e os primeiros anos, o prognóstico é favorável em saúde e qualidade de vida: o crescimento abranda, a macroglossia e os traços faciais atenuam-se e a maioria dos adultos é saudável [1, 5, 19]. A morbilidade e a mortalidade concentram-se no período neonatal (prematuridade, obstrução respiratória, hipoglicemia) e nos primeiros anos (tumores) [1, 8]. As crianças com tumor de Wilms associado ao BWSp têm sobrevivência global semelhante à dos tumores esporádicos (pelo menos 90% aos 4 anos), e o diagnóstico precoce pela vigilância permite tumores mais pequenos e cirurgia poupadora de nefrónios [2]. O prognóstico neurológico depende sobretudo da prevenção da hipoglicemia grave e das complicações da prematuridade, e das alterações cromossómicas desequilibradas ou da UPD genómica, quando presentes [1, 2].

Os dados sobre adultos são escassos. Numa série italiana de 34 adultos (18–58 anos), 44% tinham estatura final alta, 85% tinham necessitado de cirurgia relacionada com o BWS e as sequelas incluíam dificuldades de pronúncia ou deglutição por macroglossia (9), escoliose dolorosa por crescimento lateralizado (4), litíase urinária recorrente (4), azoospermia provavelmente consequente a criptorquidia (4), défice intelectual grave atribuído a asfixia neonatal (2) e diabetes após pancreatectomia subtotal (1); foram diagnosticados um hepatoblastoma aos 22 anos, uma leucemia linfoblástica aos 21 e um adenoma suprarrenal e um tumor de células de Sertoli aos 22 e 24 anos, além de tumores benignos [39]. O consenso não encontrou evidência de risco aumentado de carcinomas do adulto que justifique vigilância, a Associação Italiana considera que a estimativa de risco tumoral próxima de 25% em adultos provavelmente resulta do desenho dos estudos e recomenda apenas um limiar baixo para investigar sintomas, e quatro dos adultos da série italiana tiveram filhos saudáveis [2, 13, 39]. A fecundidade masculina parece reduzida, sem frequência conhecida de infertilidade [2].

11.2 Seguimento na infância

11.3 Transição e idade adulta

O consenso recomenda uma revisão aos 16–18 anos para identificar complicações que exijam seguimento em medicina de adultos, com revisão clínica detalhada e ecografia renal aos 16 anos, avaliação nefro-urológica com pressão arterial na transição e seguimento posterior apenas dirigido aos problemas existentes (R55, R68) [2]. Os doentes com cardiopatia congénita necessitam de seguimento em consulta de adultos, e os portadores de CNV ou rearranjos do IC2 com risco de QT longo devem ser seguidos ao longo da vida [2]. A Associação Italiana reproduz as propostas de Greer e colaboradores para adultos (aconselhamento e avaliação da fertilidade masculina quando apropriado, ecocardiograma e função renal a cada 3–5 anos, ecografia renal uma vez no início da idade adulta, audição a cada 2–3 anos), e o consenso nota que, sem alterações na infância, o rendimento destes exames em adultos assintomáticos é provavelmente baixo [2, 13]. A preparação da transição inclui a educação do adolescente sobre a sua doença e a atenção a sequelas pediátricas como macroglossia, escoliose, discrepância dos membros, litíase, criptorquidia e infeções urinárias [13].

11.4 Apoio psicossocial

O diagnóstico, a vigilância repetida e as preocupações com o risco tumoral e com a aparência (macroglossia, sialorreia) podem afetar o bem-estar das crianças e das famílias; foram descritas dificuldades emocionais e de relação com os pares, e as divergências entre recomendações geram incerteza nos pais [2, 13]. Os profissionais devem adotar uma abordagem global e oferecer referenciação a aconselhamento especializado, psicologia e serviço social (R71, A+++) [2]. Os questionários dirigidos aos pais foram propostos como forma de rastrear problemas emocionais e comportamentais sem aumentar a carga dos cuidados [13].

12. Resumo e Considerações Finais

O espetro de Beckwith-Wiedemann resulta da desregulação de dois domínios de genes sujeitos a imprinting em 11p15.5, controlados pelo IC1 (H19/IGF2:IG-DMR) e pelo IC2 (KCNQ1OT1:TSS-DMR), por perda de metilação do IC2 materno (cerca de 50%), dissomia uniparental paterna segmentar em mosaico (cerca de 20%), ganho de metilação do IC1 (5–10%), variantes maternas de CDKN1C (5% dos esporádicos e 40% dos familiares) ou alterações cromossómicas, ficando cerca de 20% sem diagnóstico molecular [1, 2]. O consenso internacional de 2018 substituiu os critérios anteriores por uma pontuação de sinais cardinais e sugestivos: 4 pontos estabelecem o diagnóstico clínico de BWS clássico e 2 pontos indicam o teste molecular, que começa pela metilação simultânea de IC1 e IC2 com número de cópias [2].

O mosaicismo condiciona todo o percurso: explica o crescimento lateralizado, a discordância entre gémeos e entre tecidos, a possibilidade de testes negativos em sangue e a necessidade de analisar outros tecidos, e limita a capacidade do epigenótipo sanguíneo para prever o risco tumoral em cada órgão [2, 11, 12]. O risco tumoral global ronda 8%, varia entre 2,6% no IC2 e 28% no IC1, concentra o tumor de Wilms nos primeiros 7 anos e o hepatoblastoma nos primeiros 30 meses, e o subgrupo CDKN1C associa-se a neuroblastoma e não a tumores de Wilms ou hepatoblastomas [2, 9, 36]. As diretrizes divergem: o consenso europeu dispensa a ecografia no IC2 e a αFP, a AACR (2024) recomenda, em todos os subgrupos exceto CDKN1C, ecografia abdominal completa e αFP trimestrais até aos 3 anos, seguidas de ecografia renal trimestral até aos 7 anos, esquema que o ACMG (2025) adota no crescimento lateralizado isolado quando a vigilância está indicada, e a Associação Italiana (2025) aproximou-se desta posição para o hepatoblastoma [2, 11–13]. A escolha do protocolo deve ser explicitada à família e coerente com o sistema de saúde em que a criança é seguida.

O hiperinsulinismo é a urgência neonatal da doença; a monitorização da glicemia nas primeiras 48 horas, a prova de jejum antes da alta e o conhecimento do subgrupo molecular, sobretudo da extensão da isodissomia paterna à região de ABCC8/KCNJ11, orientam a terapêutica com diazóxido, análogos da somatostatina ou pancreatectomia [2, 22]. O aconselhamento genético depende do mecanismo: risco geralmente inferior a 1% nas epimutações e na UPD, até 50% nas variantes de CDKN1C transmitidas pela mãe e nas CNV, SNV do IC1 e rearranjos, e risco elevado quando uma MLID reflete uma variante materna num gene de efeito materno [1, 2]. A associação com as técnicas de reprodução assistida está estabelecida, com risco relativo de cerca de 10 e risco absoluto não superior a 1 em 1000 [2, 23]. Permanecem por esclarecer o risco tumoral real do crescimento lateralizado isolado, a utilidade clínica da deteção de MLID, a evolução na idade adulta e o benefício comparado das estratégias de vigilância europeia e norte-americana, que só poderá ser medido por registos prospetivos internacionais [2, 12, 26].

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