Espetro ASAH1 (Doença de Farber e AME com Epilepsia Mioclónica Progressiva)

Défice de ceramidase ácida: lipogranulomatose de Farber, atrofia muscular espinhal com epilepsia mioclónica progressiva e formas alélicas raras

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

Panorama histórico

A doença de Farber foi apresentada por Sidney Farber numa conferência da Mayo Foundation em 1947, a propósito de um lactente de 14 meses com «lipogranulomatose disseminada», e publicada em 1952 como série de três doentes na reunião anual da American Pediatric Society; a descrição foi alargada em 1957 [10]. Farber admitiu que a doença partilhava o armazenamento lipídico da doença de Niemann-Pick e a inflamação granulomatosa da doença de Hand-Schüller-Christian, e antecipou que viriam a ser descritos quadros clínicos diferentes daqueles três casos, previsão que a genética molecular confirmou meio século depois [10]. Os primeiros estudos histológicos interpretaram o material armazenado como um mucopolissacárido ácido não sulfatado (Abul-Haj, 1962), e foi só em 1967 que a ceramida foi identificada como o lípido acumulado, a partir de uma biópsia renal [2, 10].

A ceramidase ácida tinha sido caracterizada por Gatt em 1963 em extratos de cérebro de rato [10]. Clausen e Rampini propuseram em 1970 um defeito da degradação de glicolípidos, e em 1972 Sugita, Dulaney e Moser demonstraram a ausência de atividade de ceramidase ácida no rim e no cerebelo de um doente, o que estabeleceu a base enzimática da doença [2, 16]. Em 1996 Koch e colaboradores purificaram a enzima a partir da urina, clonaram o ADN complementar completo e identificaram a primeira variante patogénica, p.(Thr222Lys), em homozigotia num doente filho de pais consanguíneos [4, 17]. Li e colaboradores descreveram em 1999 a estrutura do gene (cerca de 30 kb, 14 exões) e localizaram-no em 8p22-p21.3 [18].

Uma observação da série de Boston tem interesse para os leitores portugueses: entre três famílias com doença de Farber seguidas no Children's Hospital, duas eram de origem portuguesa, uma com pai açoriano e mãe madeirense e outra com ambos os pais nascidos nos Açores (Crocker, Cohen e Farber, 1967) [2].

A segunda grande entidade do espetro tem uma história separada. Em 1979 Jankovic e Rivera descreveram uma família de quatro gerações com mioclonia generalizada sensível a estímulos, de início adulto, e atrofia muscular distal lentamente progressiva, com sobrevivência até à sétima década, boa resposta ao clonazepam e degenerescência das células do corno anterior, do núcleo de Clarke e dos núcleos dos nervos cranianos inferiores; a transmissão era compatível com herança autossómica dominante [3, 19]. Haliloglu e colaboradores reuniram em 2002 casos pediátricos de atrofia muscular espinhal com epilepsia mioclónica progressiva sem ligação ao SMN1, incluindo três irmãos turcos que morreram na adolescência [3, 20]. Em 2012 Zhou e colaboradores, através de análise de ligação, mapeamento de homozigotia e sequenciação do exoma em três famílias, identificaram a variante ASAH1 c.125C>T p.(Thr42Met) em homozigotia em duas delas e em heterozigotia composta com uma deleção de todo o gene na terceira, e propuseram que a atividade residual da enzima determinava se o doente desenvolvia doença de Farber ou SMA-PME [21]. A partir daí, as duas doenças passaram a ser tratadas como extremos de um mesmo espetro de défice de ceramidase ácida [1, 10].

Nomenclatura e reclassificações

O OMIM mantém duas entradas fenotípicas, #228000 para a lipogranulomatose de Farber (FRBRL) e #159950 para a SMA-PME (SMAPME), ambas associadas ao gene *613468 [2–4]. O título alternativo da entrada #159950, «mioclonia hereditária com atrofia muscular distal progressiva», e a definição Orphanet de ORPHA:2590, que refere menos de dez casos e uma resposta completa e duradoura ao clonazepam, provêm da família de Jankovic e Rivera, cuja herança dominante e evolução benigna não correspondem ao fenótipo recessivo causado por ASAH1; esta discrepância deve ser tida em conta quando se consultam as bases de dados [3, 7]. O GeneReviews agrupa todas as apresentações sob a designação «doenças relacionadas com ASAH1» e o ClinGen classifica a relação gene-doença como «esfingolipidose relacionada com ASAH1», uma única entidade com validade definitiva [1, 8].

Classificações clínicas em vigor

A doença de Farber foi dividida por Moser e colaboradores, em 1989, em cinco tipos, número que mais tarde chegou a sete [2, 10]. O tipo 1 (clássico) apresenta a tríade nas primeiras semanas de vida; o tipo 2 (intermédio) e o tipo 3 (ligeiro) têm início mais tardio e menor envolvimento neurológico; o tipo 4 (neonatal-visceral) apresenta-se com hepatosplenomegalia maciça e morte em semanas; o tipo 5 (neurológico) tem deterioração psicomotora depois de um primeiro ano normal [1, 2]. Os tipos 6 e 7 designam, respetivamente, a associação de doença de Farber com doença de Sandhoff e o défice de prosaposina, com défice combinado de glucocerebrosidase, galactocerebrosidase e ceramidase; este último é hoje uma doença própria do gene PSAP [22, 23]. O OMIM cita seis subtipos [2]. Os próprios autores do GeneReviews consideram que os tipos representam pontos de um contínuo, e as publicações recentes tendem a simplificar a classificação em forma clássica da infância e forma ligeira ou atenuada [1, 22].

Na SMA-PME, a revisão de 2025 de Cuinat e colaboradores propôs, para fins de história natural, separar a «SMA-PME clássica» (perda da marcha ou epilepsia antes dos 18 anos, sem nódulos nem armazenamento visceral) da «AME tardia» (fraqueza lentamente progressiva sem perda da marcha antes da idade adulta, sem mioclonias, epilepsia, surdez nem défice cognitivo) [11]. Na nosologia das doenças esqueléticas genéticas a doença de Farber figura no grupo das doenças lisossómicas com envolvimento esquelético.

Definição das entidades do âmbito

Este artigo trata o espetro completo do défice de ceramidase ácida causado por variantes bialélicas em ASAH1: a doença de Farber nos seus tipos clínicos, a SMA-PME, a AME por ASAH1 sem epilepsia, a braquidactilia progressiva do adulto por osteólise e os fenótipos de sobreposição entre doença de Farber e SMA-PME [1, 10, 11]. A associação de uma variante heterozigótica de ASAH1 a queloides familiares e as associações de variantes comuns a esquizofrenia são descritas na secção 2 como associações não confirmadas, sem estatuto de doença mendeliana [4, 10]. A abordagem esquelética comparada das doenças lisossómicas, as epilepsias mioclónicas progressivas de Unverricht-Lundborg e Lafora e a AME ligada a SMN1 entram no diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

O gene ASAH1 e a ceramidase ácida

O gene ASAH1 localiza-se em 8p22 (coordenadas GRCh38 8:18 055 992–18 084 961), ocupa cerca de 30 kb e tem 14 exões com 46 a 1200 pares de bases [4, 10]. O transcrito de referência MANE (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é o NM_177924.5, que codifica a isoforma de 395 aminoácidos NP_808592.2; existe também o transcrito NM_004315.6, que codifica uma isoforma 16 aminoácidos mais longa, usada em vários artigos, o que desloca a numeração das variantes [1, 5]. O ADN complementar clonado por Koch tinha uma grelha de leitura de 1185 pb e codificava as duas subunidades da enzima madura [4, 17].

A ceramidase ácida (EC 3.5.1.23) é uma hidrolase lisossómica solúvel com pH ótimo de 4,5 a 5, que hidrolisa a ligação amida da ceramida e liberta esfingosina e um ácido gordo livre [4, 10]. É sintetizada como precursor de 53 a 55 kDa e sofre clivagem autoproteolítica no resíduo Cys143, gerando uma subunidade α de 13 kDa não glicosilada (resíduos 22 a 142) e uma subunidade β glicosilada (resíduos 143 a 395), descrita com 27 a 40 kDa conforme o método; a clivagem é indispensável à atividade e a própria Cys143 é o nucleófilo da hidrólise [1, 10, 11]. A enzima também catalisa a reação inversa, de síntese de ceramida, a pH 6,0, e hidrolisa N-aciletanolaminas, com maior eficiência catalítica para ceramidas de 12 carbonos [4, 8]. Exprime-se em todos os tecidos humanos estudados, com expressão máxima no coração e no rim [4]. A sua degradação in vivo depende da saposina D, uma das quatro proteínas ativadoras derivadas da prosaposina; não está descrito nenhum doente com défice isolado de saposina D, mas o défice total de prosaposina causa acumulação combinada de glucosilceramida, lactosilceramida e ceramida [23].

A ceramida ocupa uma posição central no metabolismo dos esfingolípidos: é o produto final comum da degradação lisossómica da esfingomielina e dos glicoesfingolípidos e o ponto de partida da síntese de esfingosina e esfingosina-1-fosfato, moléculas que regulam proliferação, apoptose, diferenciação de queratinócitos e respostas inflamatórias [8, 10, 23]. Por isso, o défice de ceramidase ácida não se limita a um armazenamento passivo: altera o equilíbrio entre lípidos com sinalização oposta e ativa macrófagos.

Mecanismo celular e tecidular

A perda ou redução da atividade enzimática leva à acumulação lisossómica de ceramida na maioria dos tecidos, com aumento de duas a cinco vezes nos fibroblastos (dois a nove vezes nos fibroblastos de doentes com SMA-PME) [1, 24]. Os macrófagos e histiócitos carregados de lípidos formam granulomas nas articulações, no tecido subcutâneo, na laringe, no pulmão, no fígado, no baço, nos gânglios, no timo e na medula óssea, e libertam quimiocinas como a proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP-1), que recruta novos monócitos e sustenta o ciclo inflamatório [1, 10]. No sistema nervoso há armazenamento nos neurónios dos cornos anteriores da medula, no tronco cerebral, no córtex, no cerebelo e nas células de Schwann, onde surgem inclusões em forma de banana [10, 23]. Na SMA-PME, os modelos animais e as observações neuropatológicas apontam para degenerescência do neurónio motor com ativação microglial: o peixe-zebra com redução do ortólogo asah1b mostra apoptose medular e perda de ramificação axonal motora, e a autópsia de uma doente de 15 anos mostrou neurónios balonizados com inclusões PAS-positivas e ativação microglial no hipocampo, no corno posterior e no córtex temporal [4, 15, 21].

A hipótese mais aceite para explicar dois fenótipos tão diferentes é um efeito de limiar da atividade residual. Zhou e colaboradores verificaram que a enzima p.(Thr42Met) mantinha 32% de atividade em expressão heteróloga e normalizava a ceramida em células de Farber, e propuseram que atividade inferior a 10% causa doença de Farber, enquanto atividade residual maior causa um fenótipo restrito ao SNC [21]. Esta hipótese é coerente com três factos: o ratinho com ausência total de Asah1 morre no estádio embrionário de duas a quatro células, nenhum doente tem duas variantes truncantes, e todos os doentes com SMA-PME conservam atividade residual detetável [10, 11]. Um modelo murino de SMA-PME, obtido a partir do ratinho de Farber Asah1 P361R (numeração da proteína murina, resíduo homólogo do humano NM_177924.5:c.1085C>G p.(Pro362Arg)) por remoção de uma cassete intrónica que aumenta a expressão residual de Asah1, reproduz um envolvimento medular restrito [11]. O limiar não é, porém, nítido: nos doentes de Cuinat a atividade leucocitária medida com o substrato fluorogénico Rbm14-12 ficou entre 1,5% e 8,3%, abaixo dos 10%, e só o ensaio de degradação de ceramida em fibroblastos vivos mostrou atividade intermédia entre os controlos e as células de Farber [11]. Nos 96 doentes de Farber analisados por Zielonka, uma atividade residual em fibroblastos superior a 5,1% do normal associou-se a início mais tardio e sobrevivência significativamente maior [9].

Herança

Todas as formas são autossómicas recessivas, com homozigotia ou heterozigotia composta [1–3]. Os heterozigotos são assintomáticos [1]. O ratinho heterozigoto Asah1+/− tem vida normal mas acumula lípidos no fígado, no pulmão, na pele e no osso a partir dos seis meses, com aumento de 1,5 a 2 vezes das ceramidas hepáticas aos nove meses; não há tradução clínica conhecida deste achado nos portadores humanos [10]. A única referência a transmissão dominante diz respeito à família de Jankovic e Rivera, sem estudo de ASAH1, e à associação de uma variante heterozigótica a queloides, ainda classificada como de significado incerto [3, 4].

Espetro de variantes

O GeneReviews registava 46 variantes patogénicas em 2018; a revisão de Yu e colaboradores curou 61 variantes em 2018, e Elsea e colaboradores publicaram em 2020 uma lista de 73 variantes com transcrito único, das quais 10 inéditas provenientes do estudo de história natural NCT03233841, que incluiu 45 doentes com doença de Farber vivos entre 1 e 28 anos [1, 10, 25]. A maioria das variantes de Farber é missense e localiza-se na subunidade β, com concentração nos exões 8 e 13 (18 e 9 doentes, respetivamente, na revisão de Yu) [4, 10]. As variantes de SMA-PME agrupam-se em dois codões recorrentes [11, 24]. Estão descritas duas deleções grosseiras: uma deleção de 55 kb com todo o gene, em heterozigotia composta com p.(Thr42Met) num doente com SMA-PME, e uma deleção de 9471 pb dos exões 3 a 5, c.126-3941_382+1358del, em heterozigotia composta com c.917+4A>G num feto com hidrópsia [1, 26]. Bar e colaboradores mostraram que várias variantes missense permitem a síntese do precursor mas levam à proteólise rápida da enzima madura no lisossoma [4].

A tabela seguinte reúne as variantes com maior uso clínico, normalizadas no VariantValidator com o transcrito MANE; quando a literatura usa o NM_004315, indica-se a correspondência.

Correlações genótipo-fenótipo

O GeneReviews, com dados até 2017, não encontrou correlação óbvia, apesar do predomínio de variantes nonsense e de splicing na SMA-PME e de variantes missense na doença de Farber; as únicas variantes vistas nos dois fenótipos eram as que causam salto do exão 6 [1]. Na doença de Farber, a idade de morte correlaciona-se com a atividade in situ e com a quantidade de ceramida acumulada (Levade, 1995), e Ehlert não encontrou correlação genótipo-fenótipo em dez doentes transplantados [1, 13]. Na SMA-PME, as séries de Lee (30 doentes) e de Cuinat (44 doentes) mostraram que os homozigóticos para c.125C>T começam na primeira década com fraqueza das cinturas e que c.456A>C se associa a hipoacusia neurossensorial e a início epilético [11, 24]. Em números, o início por epilepsia ocorreu em 57% dos portadores de p.(Lys152Asn), 5% dos portadores de p.(Thr42Met) e 30% dos restantes (p = 0,0014), o início por fraqueza em 21,4%, 75,0% e 50,0% (p = 0,0083) e a surdez em 78,6%, 5,0% e 10,0% (p = 0,00001); apesar do início diferente, não houve diferença de sobrevivência (razão de riscos 2,306; intervalo de confiança a 95% 0,6387–8,329; p = 0,2) nem de idade de perda da marcha [11]. A variabilidade intrafamiliar é real: em irmãos com o mesmo genótipo foram descritos um quadro de Farber clássica e outro de histiocitose fulminante, e numa família com forma ligeira (duas irmãs e uma prima) as idades de morte foram 30, 18 e 11 anos com atividade enzimática semelhante (4 a 6% do normal) [2, 10].

Doenças alélicas e associações não confirmadas

Além da doença de Farber e da SMA-PME, o gene causa uma AME de evolução lenta sem epilepsia (duas irmãs homozigóticas para c.124A>G, uma delas grávida aos 30 anos), uma braquidactilia progressiva do adulto por osteólise (três irmãos iranianos de 40, 58 e 60 anos, heterozigóticos compostos para c.505T>C e c.760A>G, com atividade de 7 a 8%) e quadros intermédios, como uma AME pura que evoluiu para doença de Farber do adulto [27, 30, 34]. Uma variante heterozigótica, c.1154T>C p.(Leu385Pro) (c.1202T>C p.(Leu401Pro) em NM_004315), segregou com queloides de transmissão dominante numa família iorubá da Nigéria, com três portadores não afetados e frequência alélica de 0,00019 no ExAC; o OMIM classifica-a como variante de significado incerto e sublinha que os portadores de variantes de Farber ou de SMA-PME não têm risco conhecido de queloides [4, 5, 35]. Variantes comuns e ultrarraras de ASAH1 foram associadas a esquizofrenia em estudos de associação e de exoma, sem relevância clínica estabelecida [10].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

Visão de conjunto do espetro

O défice de ceramidase ácida produz um contínuo clínico. Num extremo está a doença de Farber clássica, uma doença inflamatória e granulomatosa multissistémica de início nas primeiras semanas de vida; no outro, a SMA-PME, uma doença neurológica que começa na idade escolar e poupa o tecido subcutâneo, as articulações e as vísceras [1, 10]. Entre os dois há formas intermédias de Farber com sobrevivência até à adolescência ou à idade adulta, formas osteolíticas do adulto, AME sem epilepsia e doentes que reúnem artrite, nódulos e doença do neurónio motor [1, 29, 36]. A revisão de Yu e colaboradores, que reuniu 201 doentes publicados entre 1952 e 2018, dá uma imagem quantitativa do espetro (tabela seguinte) [10].

Fonte: Yu et al. 2018, tabela 1 [10]. Os números descrevem casos publicados, sujeitos a viés de publicação a favor dos quadros graves ou atípicos, e não uma coorte de base populacional.

Fonte: Yu et al. 2018, tabela 2 [10].

Na análise quantitativa de 96 doentes com doença de Farber publicados, Zielonka e colaboradores calcularam uma mediana de início de 3 meses, de diagnóstico de 17 meses e de sobrevivência de 3 anos [9]. Estes valores misturam doentes tratados e não tratados e refletem sobretudo a forma clássica, a mais publicada.

Doença de Farber: tipos clínicos

Tipo 1 (clássico). A tríade surge nas primeiras semanas de vida: deformidade dolorosa e progressiva das articulações dos cotovelos, punhos, mãos, joelhos e pés; nódulos subcutâneos palpáveis sobre as articulações e os pontos de pressão, mas também noutros locais; e choro rouco por granulomas da laringe e da epiglote [1]. Uma parte importante das crianças tem doença do neurónio motor inferior, com hipotonia, atrofia muscular e denervação crónica no eletromiograma, e uma minoria tem espasmos infantis; a avaliação neurológica é difícil porque as contraturas e a dor limitam o exame [1]. Pode haver mancha vermelho-cereja macular [1]. A infiltração pulmonar causa insuficiência respiratória, habitualmente fatal antes dos dois anos [1]. Nas séries antigas a diagnose era feita «quase à primeira vista» pela tríade [2].

Tipo 2 (intermédio). Início por volta dos oito meses, com a tríade presente e envolvimento neurológico menor do que no tipo 1; as crises epiléticas tornam-se mais frequentes com o tempo e a esperança de vida chega a meio da infância [1].

Tipo 3 (ligeiro). Tumefação, dor e contraturas articulares com início depois do primeiro ano, muitas vezes interpretadas como artrite idiopática juvenil (AIJ); cerca de metade das crianças tem sinais neurológicos e a esperança de vida estende-se à adolescência [1]. Nos tipos 2 e 3 em conjunto, 8 de 25 doentes (cerca de 30%) tinham défice cognitivo marcado, com quociente de inteligência inferior a 80 [1]. Moser descreveu doentes do tipo 3 em situação estável no fim da segunda década, sem envolvimento hepático nem pulmonar e com inteligência normal [2].

Tipo 4 (neonatal-visceral). Hepatosplenomegalia grave no período neonatal, sem a tríade, com morte em dias ou semanas; na autópsia há infiltração histiocitária maciça do fígado, baço, pulmões, timo e gânglios, e todos os doentes da série de Moser morreram antes dos seis meses [1, 2]. Este tipo pode simular histiocitose maligna, hepatite neonatal ou insuficiência hepática (um lactente de seis meses chegou a ser submetido a transplante hepático antes de os nódulos permitirem o diagnóstico), e pode apresentar-se como hidrópsia fetal não imune [2, 10, 37].

Tipo 5 (neurológico). Seis a doze meses de desenvolvimento normal seguidos de crises refratárias, paraparesia progressiva e regressão da linguagem, com deterioração psicomotora entre um e dois anos e meio; os nódulos são discretos e não há infiltração pulmonar nem hepatosplenomegalia; foi descrita mancha vermelho-cereja [1, 2].

Tipos 6 e 7. Correspondem à associação com doença de Sandhoff e ao défice de prosaposina, respetivamente; o défice de prosaposina tem quadro neonatal com hepatosplenomegalia, hipotonia, mioclonias maciças, movimentos oculares anormais, distonia e morte entre as 4 e as 30 semanas, e é causado por variantes em PSAP e não em ASAH1 [22, 23].

Doença de Farber: manifestações por sistema

Tecido subcutâneo e pele. Os nódulos são palpáveis, dolorosos e podem causar hiperestesia; aumentam em número e volume, coalescem e provocam tumefação marcada; aparecem nas articulações e pontos de pressão mas também no couro cabeludo, nas orelhas, nas pálpebras, na coluna e na mucosa oral [2, 10]. Foram descritas placas cutâneas com colagénio hialinizado, hiperqueratose e histiócitos espumosos, e um lactente com pele espessa e endurecida semelhante à síndrome da pele rígida [10]. Nas formas atenuadas os nódulos podem surgir tarde, num caso só aos 12 anos [10].

Articulações e osso. As contraturas atingem interfalângicas, metacarpofalângicas, punhos, cotovelos, joelhos, tornozelos e articulações interapofisárias da coluna, e limitam progressivamente a mobilidade [10]. Há erosões ósseas justa-articulares, desmineralização e osteoporose progressiva, com erosões dos ossos longos, metacarpos, metatarsos e falanges [10]. Uma rapariga de 9 anos teve uma lesão vertebral com destruição da apófise odontoide por células inflamatórias [10]. Nas formas do adulto, a osteólise dos metacarpos, falanges, rádio e cubito distais produz mãos e pés curtos com pele redundante, como nos três irmãos iranianos de Bonafé e numa mulher chinesa de 25 anos com nódulos desde os três meses e encurtamento dos dedos a partir dos 19 anos [2, 30]. Nos irmãos iranianos houve febre e dor episódicas na infância, nódulos nas orelhas e articulações e rouquidão, sem alterações neurológicas [2].

Laringe e via aérea. Os granulomas da laringe e da epiglote produzem choro fraco, disfonia, afonia, estridor e dificuldade alimentar; nos casos extremos a obstrução exige traqueostomia [10, 22, 32].

Pulmão. A infiltração por macrófagos carregados de lípidos causa consolidações, opacidades nodulares e atelectasias; a insuficiência respiratória, a infeção e a pneumonia são as principais causas de morte [10].

Fígado, baço e sistema hematopoiético. A hepatomegalia é frequente na forma clássica e pode haver esplenomegalia, adenopatias, anemia, trombocitopenia, eritroblastos circulantes, leucocitose e elevação da velocidade de sedimentação (VS), da proteína C reativa (PCR) e da quitotriosidase [10]. A medula pode estar infiltrada por histiócitos, e houve um caso em que o achado de histiócitos invasores no mielograma conduziu ao diagnóstico [10]. No tipo 4 surgem icterícia colestática, ascite, fibrose hepática e anemia mieloftísica [2, 10]. Numa série de 27 casos antigos, 7 tinham hepatomegalia e 1 esplenomegalia [2].

Sistema nervoso. O envolvimento abrange o SNC e o periférico: hidrocefalia e atrofia cortical na ressonância magnética (RM), armazenamento nos cornos anteriores, tronco, córtex e cerebelo, neuropatia por compressão axonal pelas células de Schwann carregadas de inclusões, crises, atraso do desenvolvimento e défice intelectual, hipotonia e fraqueza com perda da marcha [10]. A presença de sinais neurológicos é o principal determinante da resposta ao transplante (secção 7) [13].

Olho. A mancha vermelho-cereja é o sinal ocular mais frequente; foram descritas opacificação da retina e da córnea, degenerescência macular, lesões xantomatosas da conjuntiva, fixação visual deficiente, nistagmo e atrofia ótica [10].

Rim e aparelho digestivo. Qualman descreveu nefropatia com ceramida urinária elevada; há relatos de diarreia persistente na lactância e de erosões extensas da mucosa digestiva [2, 10].

Feto. Estão publicados dois casos de hidrópsia fetal, um nado-morto de 29 semanas e um recém-nascido que morreu ao terceiro dia com ascite hemorrágica, hepatosplenomegalia e nódulos brancos peritoneais [10, 37].

SMA-PME: história natural

A descrição do GeneReviews, baseada em 17 doentes, já identificava a doença do neurónio motor inferior como primeira manifestação em 16 de 17, com fraqueza proximal entre os três e os sete anos (mediana de cinco anos; extremos de 17 meses e 15 anos), progressão de quedas e falta de destreza para marcha anserina e dependência de ajudas técnicas, e pneumonias de aspiração em 6 de 16 [1]. A série francesa e americana de Cuinat e colaboradores, somada aos casos publicados, permite hoje descrever a história natural de 44 doentes com SMA-PME clássica de 34 famílias, e é a base dos valores seguintes [11].

Fonte: Cuinat et al. 2025 [11].

Fraqueza e doença do neurónio motor. A fraqueza começa nos membros inferiores e nas cinturas, com sinal de Gowers e marcha anserina, estende-se aos membros superiores e à musculatura bulbar e respiratória, e acompanha-se de fasciculações da língua, fraqueza facial ligeira, arreflexia e escoliose; a creatinacinase é normal [3, 11]. A perda da marcha tem origem mista, pela fraqueza, pelas mioclonias, pelas crises atónicas e por ataxia propriocetiva [11].

Epilepsia. As primeiras crises são mioclónicas em 81% dos doentes, atónicas em 28%, ausências em 22% e tónico-clónicas em 9% [11]. As mioclonias atingem sobretudo os segmentos proximais dos membros superiores e incluem mioclonia de ação, estado de mal mioclónico e mioclonia palpebral; as crises atónicas da cabeça e do tronco são precoces; as ausências ocorrem em mais de metade dos doentes [1]. Com o tempo a epilepsia torna-se polimorfa, com combinações que fizeram pensar nas síndromes de De Vivo, Doose ou Jeavons, e as mioclonias tornam-se desencadeadas por movimento, fadiga, emoção ou infeção; a frequência passa de poucas crises por dia a várias por minuto [1, 11]. Na doente de Dyment, com início aos 10 anos, as crises ficaram controladas durante nove meses e depois passaram a mais de cem crises de ausência mioclónica por dia [3]. A primeira crise tónico-clónica coincide frequentemente com o ponto de viragem para incapacidade acelerada [11].

Outras manifestações neurológicas. O tremor fino, de repouso ou de ação, e a hipoacusia neurossensorial não congénita, por vezes progressiva, são comuns [1, 11]. A cognição é normal na primeira infância, mas cinco de nove doentes da série francesa tinham dificuldades de aprendizagem e quatro tinham perturbações de atenção, ansiedade ou do humor antes da fraqueza ou da epilepsia; o défice cognitivo surgiu entre os 7 e os 16 anos e a regressão psicomotora entre os 13 e os 15 [11]. Raramente foram descritos distonia, alucinações, alterações oculomotoras, ptose, mialgias de esforço e atrofia ótica [11]. Na mesma série surgiram sintomas digestivos (diarreia crónica, obstipação) e urinários (disúria) em três e dois de nove doentes, interpretados pelos autores como possível disautonomia [11].

Evolução motora. Nas escalas GMFC-MLD (Gross Motor Function Classification for Metachromatic Leukodystrophy) e MFM-32 (Motor Function Measure de 32 itens) a evolução tem duas fases: vários anos de défice ligeiro e estável, seguidos de deterioração rápida nos últimos dois anos de vida, a cerca de 1,3 níveis por ano [11]. Há variabilidade intrafamiliar, com quase cinco anos de diferença na idade de morte entre duas irmãs [11].

Exames complementares. O eletroencefalograma (EEG) mostra ondas lentas difusas de 2 a 4 Hz e complexos de ponta-onda ou poliponta-onda em 90% dos doentes, por vezes antes da primeira crise, com fotossensibilidade em 24%; o electroneuromiograma mostra denervação crónica em todos; a RM cerebral é normal em 70%, com atrofia córtico-subcortical em 23% e cerebelosa em 17%; a biópsia muscular mostra atrofia neurogénica não específica (13 de 13 casos), por vezes com depleção de ADN mitocondrial mas sem fibras vermelhas rasgadas [11].

Formas alélicas e de sobreposição

AME sem epilepsia. Duas irmãs, de 30 e 17 anos, homozigóticas para c.124A>G, tinham AME não 5q de evolução muito lenta desde a infância, sem crises nem mioclonias e com EEG normal; na idade adulta tinham fraqueza proximal ligeira, escoliose e tremor postural, sem fasciculações, contraturas nem insuficiência respiratória [1, 27]. Outro caso de AME sem epilepsia foi publicado em 2019 [38]. Cuinat reuniu quatro doentes com «AME tardia» [11].

Braquidactilia progressiva do adulto por osteólise. Descrita numa família com três afetados, com redução da atividade enzimática e variantes bialélicas a segregar com o fenótipo [1, 30].

Sobreposição entre Farber e SMA-PME. Teoh descreveu uma rapariga com poliartrite aos 3 anos, sem nódulos, seguida de doença do neurónio motor progressiva sem crises e, aos 7 anos, défice cognitivo e voz rouca [1, 36]. Puma descreveu uma AME pura que evoluiu para doença de Farber do adulto [34]. Saini descreveu em 2026 quatro crianças indianas de três famílias com regressão e epilepsia mioclónica progressiva em todos, hipotonia central, contraturas e tumefação articular, osteopenia generalizada, opacidade da córnea em três, nistagmo e mancha vermelho-cereja em dois e polineuropatia axonal motora em todos [29]. Numa série egípcia de 15 crianças (12 com Farber e 3 com SMA-PME), uma rapariga de 10 anos tinha epilepsia mioclónica progressiva sem atrofia muscular [33]. Num irmão com SMA-PME da série francesa, a microscopia eletrónica da pele mostrou corpos de Farber e corpos em banana [11]. Estas observações, juntamente com o desenvolvimento de doença do neurónio motor em doentes de Farber transplantados, levaram os autores a admitir que a SMA-PME pode estar presente, menos visível, em doentes com doença de Farber [11].

História natural e doença tratada

Os dados das secções anteriores descrevem sobretudo doentes sem terapêutica modificadora. Na doença de Farber, o TCPH altera a evolução das manifestações inflamatórias mas não a neurológica: em dez doentes transplantados com seguimento mediano de 10,4 anos, a sobrevivência global foi de 80% e as manifestações inflamatórias resolveram em todos, enquanto as alterações neurológicas passaram de 4 de 10 antes do transplante para 6 de 10 depois [13]. Na SMA-PME não há terapêutica modificadora, e a dieta cetogénica e a estimulação do nervo vago foram ineficazes nos doentes em que foram tentadas [11].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

Quando suspeitar de doença de Farber

A doença de Farber deve ser fortemente suspeitada num recém-nascido ou criança pequena com nódulos subcutâneos sobre articulações e pontos de pressão, articulações tumefactas e dolorosas com limitação progressiva da mobilidade e choro ou voz rouca [1]. A tríade completa raramente está presente na primeira consulta: no caso descrito na secção 10, a rouquidão e o estridor precederam em meses a artropatia, e nas formas atenuadas os nódulos podem surgir anos depois da artrite [10, 22]. O atraso diagnóstico mediano nos 96 doentes publicados foi de 13,75 meses [9].

Por idade e contexto. No feto e no recém-nascido, a doença de Farber faz parte das doenças metabólicas que causam hidrópsia não imune; o estudo anatomopatológico da placenta, a conservação de uma linha de fibroblastos e de líquido amniótico congelado permitem o diagnóstico posterior [37, 39]. No lactente com hepatosplenomegalia, histiocitose aparente, insuficiência hepática ou atraso de crescimento com diarreia, hipotonia e infeções, a doença de Farber entra no diferencial com Niemann-Pick A, Gaucher tipo 2 e doença de Wolman; um lactente com quadro de «histiocitose maligna» só foi diagnosticado retrospetivamente quando um irmão nasceu com nódulos [2, 40]. Na criança com artrite poliarticular que não responde ao tratamento da AIJ, sobretudo se houver nódulos, rouquidão, estridor ou consanguinidade, a doença de Farber deve ser excluída; na série citada por Yu, até 71% dos doentes com formas ligeiras ou intermédias tinham recebido inicialmente o diagnóstico de AIJ [10, 22, 41, 42]. No adulto, a osteólise progressiva das mãos e dos pés com pele redundante e antecedentes de febre, dor e nódulos na infância sugere a forma osteolítica [2, 30].

Sinais de alerta. O Saudubray inclui a doença de Farber nas tabelas de abordagem por sistema: nódulos subcutâneos dolorosos com articulações progressivamente deformadas (dermatologia), «pseudoartrite» e apresentações inflamatórias (reumatologia), contraturas articulares (ortopedia), rouquidão e estridor (otorrinolaringologia) e mancha vermelho-cereja (oftalmologia) [40].

Sinais de urgência. Estridor bifásico, tiragem, dificuldade alimentar ou agravamento da rouquidão depois de uma infeção respiratória indicam obstrução laríngea crítica e podem exigir traqueostomia; a insuficiência respiratória por infiltração pulmonar e as infeções são as principais causas de morte [10, 22, 32]. O aparecimento de sinais neurológicos (regressão, hipotonia, crises, mancha vermelho-cereja) altera a decisão sobre o transplante e deve ser procurado ativamente [13, 31].

Quando suspeitar de SMA-PME

A SMA-PME deve ser suspeitada numa criança previamente saudável, com marcos do desenvolvimento normais, que desenvolve fraqueza proximal progressiva (média de cinco a seis anos) e epilepsia com crises mioclónicas e atónicas que se tornam refratárias, por vezes com ausências e raras crises tónico-clónicas; o eletromiograma mostra denervação crónica, o EEG descargas generalizadas de poliponta-onda e a biópsia muscular um processo neurogénico sem patologia mitocondrial, e o estudo de SMN1 não mostra variantes bialélicas [1]. A associação de fraqueza de neurónio motor inferior e epilepsia mioclónica é suficientemente característica para orientar o diagnóstico, mas só está presente quando os dois componentes coexistem: na série francesa, o diagnóstico clínico foi colocado antes do teste em três de nove doentes, a idade média ao diagnóstico foi de 10,6 anos e o atraso desde o início foi de 3,3 anos [11]. O Saudubray inclui as variantes ASAH1 com AME na lista de causas de mioclonias com atrofia muscular espinhal [40].

Pistas adicionais. Tremor fino, fasciculações da língua, hipoacusia neurossensorial adquirida, dificuldades de aprendizagem ou perturbações de atenção anteriores à fraqueza e alterações do EEG antes da primeira crise [11]. Um doente com AME não 5q de início na infância ou na idade adulta, mesmo sem epilepsia, deve fazer estudo de ASAH1 [27].

Sinais de urgência. Estado de mal mioclónico ou tónico-clónico, aumento rápido da frequência das crises, disfagia com pneumonia de aspiração e insuficiência respiratória restritiva [1, 11].

Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para o défice de ceramidase ácida, e o diagnóstico pré-natal só é feito, em regra, quando há um irmão afetado [10]. A C26-ceramida mede-se em gota de sangue seco e foi proposta como base de um futuro rastreio, mas não há estudos de rastreio populacional [10, 12].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

Critérios diagnósticos

Não há critérios clínicos formais publicados por sociedades científicas. O GeneReviews estabelece que o diagnóstico de uma doença relacionada com ASAH1 é feito num probando com achados sugestivos pela identificação de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em ASAH1 e/ou de atividade diminuída da ceramidase ácida em leucócitos do sangue periférico ou em fibroblastos cultivados [1]. Duas variantes de significado incerto (VUS), ou uma variante patogénica e uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico; nesses casos o doseamento enzimático, o perfil de ceramidas e a segregação familiar são decisivos [1].

Testes bioquímicos

Atividade da ceramidase ácida. Mede-se em leucócitos, fibroblastos cultivados, plasma, tecido ou amniócitos [10]. Os métodos clássicos usam ceramidas radiomarcadas ou análogos fluorescentes insolúveis em água, o que restringe o teste a poucos laboratórios; o substrato fluorogénico Rbm14-12 permite ensaios em placa de 96 poços [10, 23]. Ben-Yoseph descreveu o uso de N-laurilesfingosina em plasma para diagnóstico e deteção de portadores [2]. Na doença de Farber a atividade é habitualmente inferior a 10% (muitas vezes indetetável); na SMA-PME foi descrita entre 6% e 32% em fibroblastos, mas os valores sobrepõem-se [1, 10]. Em 17 doentes com SMA-PME a atividade média foi de 16,5% em fibroblastos (5,5–32%) e 5,95% em leucócitos (1,53–13,1%); com o substrato Rbm14-12, todos os leucócitos testados na série francesa ficaram abaixo de 10% [11]. A atividade in vitro não prediz o fenótipo nem a evolução [8, 10].

Degradação de ceramida em células vivas. Os testes de sobrecarga com precursores marcados (sulfatídeo, esfingomielina, serina) em fibroblastos vivos medem o fluxo real de degradação e distinguem melhor os fenótipos: em controlos, a ceramida não hidrolisada foi de 38 ± 10% às 2 horas e 16 ± 9% às 24 horas, em células de Farber 75 a 80% em ambos os tempos, e em dois irmãos com SMA-PME valores intermédios (67% e 38%; 60% e 55%) [10, 11]. Pela dificuldade destes métodos, o Saudubray considera muitas vezes mais simples e rápido sequenciar diretamente o ASAH1 [23].

Ceramidas e biomarcadores. A quantificação de ceramidas por espectrometria de massa em nódulos, fígado, urina ou células documenta o armazenamento, com aumento de duas a nove vezes nos fibroblastos [1, 10, 24]. A C26:0-ceramida, sobretudo a sua isoforma 1, distinguiu 10 doentes com doença de Farber de 11 portadores e 192 controlos (p < 0,0001) em gota de sangue seco por cromatografia líquida com espectrometria de massa em modo de monitorização de reações múltiplas [12]. Numa série egípcia, a C26-ceramida total e o seu isómero trans tiveram sensibilidade de 100% nos doentes sintomáticos testados, incluindo os com SMA-PME [33]. Na SMA-PME, porém, o aumento é moderado e tardio: em quatro doentes seguidos durante 2,5 a 4 anos (valor médio dos controlos 305,38 ± 57,30 nmol/L), a C26-ceramida subiu 1,7 e 2 vezes em dois deles e desceu numa doente na fase final [11]. A MCP-1 plasmática está elevada na doença de Farber, baixa na AIJ e normaliza após TCPH, o que a torna útil no diferencial com a artrite [10, 43]. A quitotriosidase, a PCR e a VS podem estar moderadamente elevadas mas não são específicas [10].

Histologia e microscopia eletrónica

A biópsia de um nódulo mostra granulomas com macrófagos espumosos, fibrose e células inflamatórias crónicas; na microscopia ótica podem ver-se infiltrações curvilíneas («corpos de Farber») em macrófagos, histiócitos, células espumosas e fibroblastos [1, 22]. Na microscopia eletrónica observam-se corpos curvilíneos tubulares de 15 a 20 nm em histiócitos, vacúolos fusiformes claros de cerca de 2 µm («corpos em banana») nas células de Schwann e corpos lamelares («corpos zebra») comuns a outras esfingolipidoses [11, 23]. Na SMA-PME a biópsia de pele mostrou corpos zebra em quatro de sete doentes e corpos de Farber num só [11]. A biópsia continua a ser usada em contextos sem acesso ao teste enzimático [10].

Diagnóstico molecular

Estratégia. Como o fenótipo de Farber é relativamente específico, a criança com a tríade é habitualmente diagnosticada por teste dirigido: sequenciação de ASAH1 e, se só for encontrada uma ou nenhuma variante, análise dirigida de deleções e duplicações, porque estão descritas deleções multiexónicas e do gene inteiro; um painel deve incluir análise de deleções/duplicações [1]. Na SMA-PME, que nas fases iniciais é indistinguível de outras doenças com fraqueza de neurónio motor ou epilepsia, a melhor opção é a sequenciação do exoma ou do genoma, com array de exoma se o exoma não for diagnóstico [1]. Na série francesa, sete doentes foram diagnosticados por sequenciação dirigida de ASAH1, um por exoma e outro por painel de epilepsias monogénicas, sempre com confirmação da segregação biparental [11].

Rendimento por método. A sequenciação detetou as duas variantes em 35 de 36 probandos com doença de Farber e em 12 de 13 com SMA-PME; a análise de deleções foi necessária num probando de cada grupo (c.917+4A>G com deleção dos exões 3 a 5; c.125C>T com deleção do gene inteiro) [1]. Estes números são proporções de variantes detetáveis em séries publicadas e não sensibilidade clínica.

Limites dos testes. A sequenciação não deteta deleções exónicas nem rearranjos; as variantes intrónicas profundas e as que alteram o splicing longe das junções podem escapar ao exoma (está descrita uma variante intrónica que aumenta um splicing aberrante em SMA-PME); variantes missense previstas, como c.456A>C, podem atuar pelo splicing (salto do exão 6), o que só o estudo de ARN demonstra [1, 4]. A numeração difere entre NM_177924 e NM_004315 em 48 nucleótidos (16 codões), o que gera designações discordantes da mesma variante na literatura [5]. Um resultado negativo em painel não exclui o diagnóstico quando a clínica e a bioquímica são sugestivas.

Conteúdo do relatório. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_177924.5), a nomenclatura HGVS de ADN e proteína, a zigosidade, a classificação segundo os critérios ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) e, quando apropriado, a confirmação em trans por estudo parental.

Exames de avaliação da extensão

Na SMA-PME: electroneuromiograma, EEG (incluindo fotoestimulação), RM cerebral e medular, audiograma, provas de função respiratória e estudo da deglutição [1, 11]. Na doença de Farber: avaliação da via aérea por laringoscopia, imagem torácica, ecografia abdominal, radiografias articulares, ecografia das articulações (sinovial hipertrofiada e hiperémica, tenossinovite), fundoscopia, RM cerebral, EEG e EMG antes de qualquer decisão de transplante [1, 22, 31].

Algoritmo diagnóstico

Fontes: [1, 11, 12, 23, 44].

Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal por ADN em vilosidades coriónicas ou amniócitos e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis [1]. A atividade enzimática em amniócitos ou vilosidades cultivados também foi usada, e o primeiro diagnóstico pré-natal de doença de Farber foi publicado por Fensom em 1979 [2, 22]. Na ecografia, a hidrópsia fetal com hepatosplenomegalia é a única apresentação pré-natal descrita [37, 39].

6. Diagnóstico Diferencial

Tabela comparativa

Diferencial da doença de Farber

O diferencial mais importante é a AIJ, porque a idade de início, a poliartrite e a resposta inicial parcial a anti-inflamatórios coincidem; os nódulos, a rouquidão, o estridor, a falta de resposta aos imunossupressores e a consanguinidade devem levar ao teste [10, 22, 42]. Moser lembrava que, quando falta um elemento da tríade, se colocam artrite reumatoide juvenil, reticulo-histiocitose multicêntrica e fibromatose hialina juvenil, todas com ceramidase normal [2]. A fibromatose hialina, a síndrome de Winchester e a neurofibromatose podem ter nódulos cutâneos e alterações ósseas, mas o padrão de envolvimento ósseo é diferente [45]. Nas formas neonatais e viscerais, o diagnóstico diferencial faz-se com as histiocitoses e com as doenças lisossómicas com hepatosplenomegalia [2, 40].

Diferencial da SMA-PME

O diferencial depende do modo de início [11]. Quando a fraqueza e o envolvimento do corno anterior surgem primeiro, a AME ligada a SMN1 é o diagnóstico a excluir, com estudo do número de cópias de SMN1 e SMN2 [11, 44]. Entre as AME não 5q, a SMARD1 e a síndrome de Brown-Vialetto-Van Laere são diferenciais em idade precoce [46]. Quando a epilepsia surge primeiro, o diferencial abrange as restantes epilepsias mioclónicas progressivas (Unverricht-Lundborg, Lafora, lipofuscinoses ceroides neuronais, MERRF, sialidose, Gaucher tipo 3, atrofia dentatorrubro-palidoluisiana, défices de ceramida sintase e síndrome de mioclonia-insuficiência renal), a epilepsia mioclónica juvenil, a síndrome de Doose e o défice de GLUT1 [11, 23, 40]. A distinção faz-se pela presença de doença do neurónio motor (ausente em Lafora e Unverricht-Lundborg), pela biópsia muscular (fibras vermelhas rasgadas no MERRF) e, no fim, pelo exoma [1].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

Princípios gerais e base de evidência

Não existe tratamento curativo nem fármaco autorizado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para qualquer forma de défice de ceramidase ácida [1, 10]. Não há diretriz nem consenso de sociedade científica: o GeneReviews, que é uma síntese de peritos e não uma diretriz, declara expressamente que não foram publicadas recomendações de vigilância, e as suas tabelas de tratamento assentam em relatos de caso e pequenas séries [1, 8]. Não foi publicado nenhum ensaio aleatorizado de qualquer terapêutica [8]. A gestão é multidisciplinar: na doença de Farber envolve reumatologia, neurologia, pediatria geral, medicina da dor, otorrinolaringologia e cuidados paliativos; na SMA-PME envolve neurologia, medicina física e de reabilitação, gastrenterologia e nutrição, pediatria, audiologia, genética clínica, oftalmologia e cuidados paliativos [1].

Avaliação inicial após o diagnóstico

Fonte: GeneReviews, tabelas 3a e 3b [1].

Tratamento sintomático da doença de Farber

Via aérea. A obstrução laríngea por granulomas pode exigir traqueostomia, que também se considera nos doentes dependentes de ventilação [1]. A remoção cirúrgica de granulomas da via aérea e da cavidade oral melhorou a ingestão oral e reduziu a obstrução num caso publicado [1]. Uma infeção respiratória viral pode precipitar descompensação e falência do desmame da ventilação não invasiva, como no caso da secção 10 [22].

Alimentação. A gastrostomia previne pneumonias de aspiração [1].

Dor e inflamação. Anti-inflamatórios e fisioterapia são usados para a dor e a mobilidade; na prática, a analgesia convencional é muitas vezes ineficaz [10, 32]. A excisão cirúrgica de nódulos das mãos e da cavidade oral é ocasionalmente necessária; um doente diagnosticado erradamente como hemangioendotelioma foi submetido a oito cirurgias de massas sacrococcígeas e do couro cabeludo [10]. Os corticoides sistémicos e os imunossupressores usados na suspeita de AIJ não travam a doença [22].

Tocilizumab (uso fora de indicação). A observação de que a interleucina 6 participa na polarização e diferenciação dos macrófagos levou ao uso do tocilizumab, anticorpo monoclonal contra o recetor da interleucina 6 [32]. Lucas e colaboradores, no Reino Unido, trataram uma criança com perfusões quinzenais: a dor e a irritabilidade melhoraram, a PCR passou de 30 para menos de 1 mg/L e a VS de 104 para 6 mm/h em três meses, o resultado cognitivo na escala Bayley-III passou de «extremamente baixo» para «médio-baixo» e a traqueostomia foi retirada ao fim de 12 meses; os nódulos, porém, continuaram a progredir [32]. Os autores citam uma série multicêntrica de cinco doentes com melhoria da VS, da dor e da incapacidade, não indexada no PubMed [32]. O benefício principal descrito foi estabilizar a criança para permitir uma avaliação neurológica fiável antes da decisão de transplante. Os artigos não indicam a dose usada; o tocilizumab não tem indicação aprovada para a doença de Farber e a evidência limita-se a relatos [32].

Crises epiléticas. Tratam-se com antiepiléticos convencionais escolhidos pelo neurologista [1].

Transplante de células progenitoras hematopoiéticas

Racional. O TCPH fornece monócitos e macrófagos com enzima normal e corrige a desregulação leucocitária causada pela acumulação de ceramida; a enzima secretada pode ser captada por células vizinhas através do recetor de manose-6-fosfato [10, 32].

Resultados. O GeneReviews resume que o TCPH melhora só as manifestações periféricas e não altera a progressão da doença do neurónio motor nem as restantes manifestações neurológicas [1]. A maior série é a de Ehlert e colaboradores: dez doentes com doença de Farber transplantados (condicionamento sobretudo à base de bussulfano), todos com enxerto e uma perda tardia do enxerto, resolução completa e persistente das manifestações inflamatórias em todos, alterações neurológicas em 4 de 10 antes e em 6 de 10 depois do transplante, sobrevivência global de 80% com mediana de seguimento de 10,4 anos e duas mortes relacionadas com o transplante [13]. Goudie e colaboradores transplantaram dois lactentes antes do primeiro ano de vida, com condicionamento mieloablativo (bussulfano intravenoso com doseamento, fludarabina e alemtuzumab) e sangue do cordão; apesar de quimerismo dador completo e de normalização das transaminases, ambos tiveram deterioração neurológica, e a primeira criança, que antes do transplante tinha apenas atraso motor ligeiro e uma mancha vermelho-cereja, morreu aos 37 meses por insuficiência respiratória [31]. Os autores concluíram que o TCPH precoce na lactância não previne a lesão do SNC na forma clássica [31]. Lucas e colaboradores identificaram 19 casos publicados, transplantados entre os 8 meses e os 21 anos, e confirmaram que os sintomas neurológicos antes do transplante predizem mau resultado; o dador familiar portador e o quimerismo misto não comprometeram o resultado [32]. Uma correção posterior do artigo esclareceu que os pontos-chave dizem respeito a um único doente [48]. O seu doente, transplantado aos 3 anos com dador familiar compatível 10/10 (condicionamento com fludarabina, bussulfano e alemtuzumab), teve mucosite, doença do enxerto contra o hospedeiro de grau 1 e 21 dias de nutrição parentérica, com quimerismo de 86,7% ao dia 420, resolução da maioria dos nódulos ao dia 176 e estabilidade neurológica 12 meses depois [32].

Indicação. As fontes convergem em que o TCPH é uma opção para os doentes sem envolvimento significativo do SNC, sobretudo nos tipos 2 e 3, e que a avaliação neurológica (RM, EEG, EMG, fundoscopia e avaliação neuropsicológica) deve preceder a decisão [1, 13, 32]. Na forma clássica com envolvimento neurológico, mesmo discreto, o transplante resolve a artrite, os nódulos e a rouquidão mas não impede a deterioração neurológica [10, 31]. Num modelo murino, o TCPH só foi eficaz quando feito precocemente e antes dos sintomas, melhorou também o SNC e preveniu as lesões medulares do modelo de SMA-PME, sem corrigir o rim; estes dados ainda não têm tradução clínica [49]. Não há relatos publicados de TCPH em doentes com SMA-PME; Cuinat e colaboradores admitem que a neuroinflamação já instalada explique a eficácia parcial do TCPH nos doentes sintomáticos [11].

Tratamento sintomático da SMA-PME

Não há esquema antiepilético validado para a SMA-PME. Na doente tratada em 2023 com terapia génica, a neurologia ficou relativamente estabilizada com lamotrigina 400 mg/dia, clobazam 40 mg/dia e perampanel 6 mg/dia, um esquema de um único doente que não constitui recomendação [15]. A família de Jankovic e Rivera respondia bem ao clonazepam, mas tratava-se de uma doença dominante do adulto sem confirmação de ASAH1 [3]. Tocoferol, idebenona, levocarnitina e creatina foram usados em quatro doentes sem alteração da C26-ceramida [11]. A decisão sobre fármacos e doses segue as normas da epilepsia mioclónica e o rótulo de cada antiepilético, porque não há dados específicos da doença.

Terapias em investigação e novidades

Enzima recombinante (ACG-801, antes RVT-801). A ceramidase ácida humana recombinante é produzida em células de ovário de hamster chinês e, em estudos pré-clínicos, reduziu a ceramida em fibroblastos de doentes com Farber e SMA-PME (normalização em 48 horas) e, no ratinho Asah1 P361R (modelo murino homólogo de p.(Pro362Arg)), travou a acumulação de ceramida, reduziu a infiltração macrofágica e a MCP-1, normalizou o peso do baço e melhorou a sobrevivência [10, 24, 50]. A EMA aprovou em 12 de setembro de 2018 um plano de investigação pediátrica para a RVT-801 na doença de Farber (EMEA-002266-PIP01-17, decisão P/0319/2018) [51]. Segundo o relatório anual de 2022 da Aceragen à Comissão de Valores Mobiliários dos EUA (SEC), o produto tinha designação de medicamento órfão na FDA e na EMA, o programa estava suspenso por decisão da FDA (clinical hold) por questões de fabrico e qualidade desde antes da aquisição pela Aceragen, e o ensaio ADVANCE estava desenhado como estudo aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, com a variação dos nódulos até à semana 28 como medida principal, com início previsto no primeiro trimestre de 2024 [52]. Em 4 de maio de 2023 a empresa comunicou à SEC que a FDA tinha levantado a suspensão, ficando o início do ensaio dependente de financiamento [14]. A empresa avançou em julho de 2023 para a liquidação dos seus ativos, segundo a imprensa especializada, e o ClinicalTrials.gov não tinha, em 1 de novembro de 2026, nenhum ensaio intervencional de enzima recombinante registado [53]. O estudo de história natural associado ao programa (NCT03233841; 45 doentes; 2017–2019) está concluído sem resultados no registo, e os seus dados de genótipo foram publicados [25, 53]. A pesquisa negativa não prova que o desenvolvimento tenha sido abandonado por outro promotor.

Terapia génica. Os estudos pré-clínicos incluem vetores oncorretrovirais e lentivirais que restauram a atividade em fibroblastos de doentes com correção cruzada das células vizinhas, expressão prolongada em ratinhos, transdução de células progenitoras hematopoiéticas de primatas não humanos com atividade elevada e redução da ceramida durante mais de um ano, aumento da sobrevivência do ratinho Asah1 P361R (modelo murino) de 9 a 10 para 16,5 semanas e prevenção da retinopatia com vetor de vírus adenoassociado (AAV) no mesmo modelo [1, 10, 54]. Até 2023 não tinha havido ensaio clínico [54].

Primeira administração humana de terapia génica AAV9 (2023, publicada em 2026). Boespflug-Tanguy e colaboradores descreveram o tratamento, ao abrigo de uma autorização de uso compassivo da agência francesa do medicamento (ANSM; programa GNT-017-ASAH-CU, Genethon), de uma rapariga de 15 anos (54,3 kg) com SMA-PME avançada, heterozigótica composta para c.456A>C e c.918-2A>G, com perda da marcha, surdez e estados de mal mioclónicos recorrentes [15]. Recebeu em 16 de maio de 2023 uma perfusão intravenosa única de GNT0009 (AAV9 com a sequência codificante de ASAH1 sob o promotor CAG) na dose de 2,2 × 10^14 genomas vetoriais/kg (total 1,2 × 10^16), com profilaxia com prednisolona e sirolímus, sem anticorpos neutralizantes anti-AAV9 mas com IgG total baixa detetável [15]. Entre os dias 3 e 4 surgiram febre, agravamento das mioclonias e elevação dos D-dímeros e das transaminases; no dia 5 recebeu eculizumab 900 mg, evoluiu para choque cardiogénico com necessidade de oxigenação por membrana extracorporal e morreu no dia 8 por falência multiorgânica [15]. Houve ativação do complemento (sC5b9 acima de 1650 ng/mL), tempestade de citocinas e síndrome de extravasamento capilar, sem microangiopatia trombótica nem miocardite na autópsia; os pulmões tinham membranas hialinas de síndrome de dificuldade respiratória aguda [15]. A biodistribuição mostrou 16 a 550 vezes menos genomas vetoriais no SNC do que no fígado e proteína no SNC abaixo do nível endógeno ao dia 8 [15]. Os autores apontam como fatores prováveis um estado inflamatório prévio (citocinas elevadas antes da perfusão), a dose elevada, o serótipo e a via intravenosa, e recomendam identificar doentes de alto risco e vigiar marcadores de lesão endotelial [15]. Este é o único uso humano publicado de terapia génica no espetro ASAH1 e tem nível de evidência de relato de caso.

Outras abordagens. As chaperonas farmacológicas foram propostas para variantes missense com enzima instável, sem estudos clínicos [54]. Os autores de Cuinat sugerem que a terapia génica ex vivo autóloga e o TCPH precoce sejam ponderados segundo o grau de neuroinflamação [11].

Situação regulamentar

Ensaios e estudos de intervenção

Nenhum destes estudos tem grupo de controlo nem permite comparações entre si. A série de Ehlert tem viés de seleção (doentes considerados aptos para transplante) e a melhoria da artrite deve ser lida contra a história natural do tipo correspondente; a ausência de efeito neurológico é consistente em todas as séries. Não há ensaios negativos publicados porque não houve ensaios.

Situações especiais

Anestesia e perioperatório. A via aérea é o principal risco anestésico na doença de Farber. A artropatia pode atingir a coluna cervical e a articulação temporomandibular, limitando a abertura da boca e a mobilidade do pescoço, e os lipogranulomas ao longo da via aérea podem obstruir, ocultar a glote, sangrar ou soltar-se durante uma intubação traumática [55]. Numa criança de 8 anos com obstrução intestinal, a intubação foi feita com videolaringoscópio por anestesista experiente, com tubo de calibre inferior ao habitual e monitorização contínua da pressão do balão, seguida de bloqueios da parede abdominal para analgesia; os autores lembram a suplementação perioperatória de corticoides nos doentes sob corticoterapia prolongada, o uso prudente de opioides, a possibilidade de doença pulmonar restritiva e de alterações da condução cardíaca, e as dificuldades técnicas do bloqueio do neuroeixo [55]. Num relato de 2026, uma criança de 6 anos proposta para tratamento dentário foi considerada de maior risco pela anestesia do que pela cirurgia, e o resultado favorável dependeu de planeamento pré-operatório, gestão cuidadosa da via aérea e vigilância pós-operatória [56]. Na SMA-PME, a insuficiência respiratória restritiva e a disfagia são os riscos dominantes [11, 15].

Gravidez. A única gravidez descrita foi numa mulher de 30 anos com AME por ASAH1 sem epilepsia, diagnosticada no primeiro trimestre; a fertilidade dos doentes é desconhecida [1, 27]. No ratinho, a ablação condicional de Asah1 causa infertilidade por falência da maturação folicular, observação sem tradução humana estabelecida [10].

Transição para a idade adulta. Os doentes com formas ligeiras de Farber, osteolíticas ou com AME tardia chegam à idade adulta e precisam de seguimento reumatológico, ortopédico, neurológico e respiratório; os doentes com SMA-PME que vivem até aos 20 anos precisam de transição organizada para neurologia e ventilação de adultos [10, 11].

Cuidados paliativos. A referenciação a cuidados paliativos faz parte do plano recomendado, quando a família e a equipa o considerem adequado, nas duas doenças [1].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

Riscos de recorrência

Todas as formas do espetro são autossómicas recessivas [1]. Os pais de uma criança afetada são heterozigotos obrigatórios, assintomáticos e sem risco de doença [1]. Em cada gravidez do casal, o risco é de 25% de filho afetado, 50% de portador assintomático e 25% de não afetado e não portador [1]. Os irmãos com o mesmo genótipo devem ter fenótipo igual ou muito semelhante, embora a variabilidade intrafamiliar esteja documentada na idade de início, na progressão e na idade de morte [1, 10, 11]. Cada irmão de um dos pais tem 50% de probabilidade de ser portador [1]. Antonarakis sublinhou, a propósito de irmãos com fenótipos diferentes, que o risco de 25% e a possibilidade de diagnóstico pré-natal justificam o doseamento de ceramidase em lactentes com quadros de histiocitose inexplicada [2].

Descendência dos doentes

Os filhos de um doente seriam heterozigotos obrigatórios. A fertilidade dos doentes é desconhecida: a única pessoa afetada com descendência conhecida é uma mulher com AME sem epilepsia diagnosticada no primeiro trimestre da gravidez [1, 27]. Nas formas graves não há sobrevivência até à idade reprodutiva.

Deteção de portadores e teste em cascata

A deteção de portadores nos familiares em risco exige a identificação prévia das variantes no caso índice [1]. O doseamento da ceramidase em plasma com N-laurilesfingosina foi proposto em 1989 para a deteção de portadores, mas a prática atual baseia-se no estudo das variantes familiares [1, 2]. Os painéis de rastreio de portadores alargado incluem o ASAH1, o que explica parte das variantes registadas no ClinVar [8]. Na consanguinidade, frequente nas séries do Médio Oriente, da Índia e do Norte de África, o teste em cascata e o aconselhamento do casal devem ser oferecidos à família alargada [10, 11, 29].

Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes conhecidas, são possíveis o diagnóstico pré-natal por ADN em vilosidades coriónicas ou amniócitos e o diagnóstico genético pré-implantação [1, 22]. A determinação da atividade enzimática em amniócitos ou vilosidades cultivados é uma alternativa quando o genótipo não é conclusivo [10, 22]. Recomenda-se discutir o risco genético, o estado de portador e as opções reprodutivas antes da gravidez e oferecer aconselhamento aos jovens adultos portadores ou em risco [1]. Quando um doente morre sem diagnóstico molecular, deve guardar-se ADN e, se possível, uma linha de fibroblastos [1, 39].

Situações particulares

Testes em irmãos menores. O teste diagnóstico de um irmão em idade compatível com o início da doença tem consequência clínica, porque a decisão sobre o TCPH depende do estado neurológico no momento da avaliação e os modelos animais sugerem maior benefício do tratamento pré-sintomático [13, 32, 49]. O teste de portador em menores assintomáticos não tem consequência clínica para o próprio.

VUS. Uma VUS ou uma combinação de variante patogénica e VUS não permite oferecer diagnóstico pré-natal fiável; o estudo enzimático, o perfil de ceramidas e a segregação devem ser feitos antes [1].

Doador familiar para TCPH. Um irmão portador compatível pode ser dador sem prejuízo do resultado do transplante [32].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

Prevalência e o que medem os números

Não há estudos de prevalência ou incidência de base populacional [1, 10]. O Orphanet atribui à doença de Farber e à SMA-PME uma classe de prevalência pontual mundial inferior a 1/1 000 000, que é um limite superior e não uma taxa [6–8]. Os números disponíveis são contagens de casos publicados: 96 doentes de Farber na análise de Zielonka (base da contagem validada pelo Orphanet), 158 doentes de Farber e 43 com quadro de SMA-PME na revisão de Yu até 2018, e 44 doentes com SMA-PME clássica e diagnóstico molecular na revisão de Cuinat até 2024 [9–11]. O estudo de história natural NCT03233841 incluiu 45 doentes vivos com doença de Farber [25]. A empresa que desenvolvia a enzima recombinante estimou uma prevalência mundial superior a 1000 doentes, estimativa sem metodologia publicada [52]. O subdiagnóstico é provável nas formas atenuadas, confundidas com AIJ, e nas formas neonatais, confundidas com histiocitoses ou hepatopatias [10].

Distribuição geográfica e populações fundadoras

Na análise de 96 doentes, a Índia e os EUA tinham mais de dez casos publicados cada, e a Arábia Saudita, a Alemanha, a França e a Itália entre seis e dez cada; trata-se de contagens de publicação, influenciadas pela consanguinidade e pelo acesso ao diagnóstico [9, 10]. Há séries ou famílias publicadas da Tunísia, Índia, Japão, Irão, China, Egito, Qatar, Turquia, Itália, França, Canadá e EUA [2, 4, 11, 21, 22, 29, 31, 33, 41, 57]. Na SMA-PME, a variante p.(Thr42Met) foi encontrada em 20 doentes, com haplótipo comum sugestivo de efeito fundador, e predomina em famílias do Médio Oriente, enquanto p.(Lys152Asn) predomina em famílias europeias não consanguíneas, como as da série francesa, e é sugerida como variante fundadora caucasiana [4, 11, 44]. A homozigotia esteve presente em 55% dos doentes com SMA-PME, com consanguinidade relatada em 42% [11].

Portugal e Brasil

Nas fontes consultadas não há séries portuguesas ou brasileiras. A observação histórica mais relevante é a de Crocker, Cohen e Farber (1967): duas das três famílias com doença de Farber seguidas em Boston eram de origem portuguesa, com progenitores dos Açores e da Madeira [2]. Esta observação não permite estimar frequências de portadores nas ilhas, mas justifica considerar o diagnóstico em famílias de origem insular com quadro compatível. A ausência de dados nas fontes lidas não demonstra ausência de casos publicados nos dois países.

Populações especiais

Adultos. As formas osteolíticas e a AME sem epilepsia apresentam-se ou persistem na idade adulta, e o diagnóstico pode ser feito depois dos 40 anos [27, 30]. Os doentes com SMA-PME que sobrevivem para além dos 20 anos e os doentes de Farber transplantados com sobrevivência longa colocam problemas de transição [11, 13].

Contextos com recursos limitados. Em vários países o diagnóstico é feito pela tríade e pela histologia por falta de acesso ao teste enzimático; a C26-ceramida em gota de sangue seco, enviada por correio, facilita o diagnóstico à distância [10, 12].

Redes europeias de referência e associações de doentes

A doença de Farber e as restantes formas com armazenamento sistémico enquadram-se na MetabERN, a rede europeia de referência para doenças metabólicas hereditárias (https://metab.ern-net.eu/); a SMA-PME e a AME por ASAH1 enquadram-se na EURO-NMD, rede para doenças neuromusculares (https://ern-euro-nmd.eu/), e a componente epilética na EpiCARE, rede para epilepsias raras e complexas (https://epi-care.eu/). Entre as associações de doentes, a ASAP for Children, em França, apoiou a investigação em SMA-PME e o programa de terapia génica [11, 15]; o GeneReviews indica a Metabolic Support UK (https://metabolicsupportuk.org/), a Muscular Dystrophy Association dos EUA, a American Epilepsy Society, a Epilepsy Foundation e a página MedlinePlus sobre a lipogranulomatose de Farber [1].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Doença de Farber tratada durante um ano como artrite idiopática juvenil

Al-Naimi e colaboradores descreveram em 2022 o primeiro caso de doença de Farber publicado no Qatar [22]. Tratava-se de um rapaz de 23 meses, filho de pais consanguíneos de origem indiana, sem antecedentes perinatais nem história familiar de doença reumática ou hereditária, enviado à consulta de pneumologia por rouquidão para avaliação de obstrução da via aérea superior [22].

Apresentação. A história começou aos 4 meses com rouquidão e estridor progressivos, seguidos de tumefação dolorosa das articulações, sobretudo das mãos e dos pés, e de má progressão ponderal [22]. Na primeira avaliação pediátrica, aos 12 meses, tinha atraso de crescimento, estridor bifásico com choro rouco e tiragem subcostal intermitente, saturação normal em ar ambiente e tumefação dolorosa das interfalângicas, punhos, joelhos e tornozelos, com nódulos subcutâneos nos punhos e tornozelos, sem eritema nem calor [22].

Achados. A radiografia das mãos mostrou tumefação das partes moles com espaços articulares conservados, bordos irregulares das metáfises distais dos metacarpos e erosão em concha da extremidade distal do cubito; a ecografia mostrou sinovial espessada e hiperémica e tenossinovites múltiplas, sem derrame [22]. A biópsia de um nódulo revelou fibrose, macrófagos espumosos e células inflamatórias crónicas, sem necrose central [22].

Evolução e diagnóstico. Com o diagnóstico de trabalho de AIJ, a criança foi tratada pela reumatologia com corticoides sistémicos e imunossupressores escalonados, sem melhoria [22]. Aos 20 meses, a laringobroncoscopia mostrou múltiplos nódulos nas duas cordas vocais com estreitamento e edema da laringe [22]. A combinação de artropatia refratária, nódulos e envolvimento laríngeo levou à suspeita de doença de Farber, confirmada pela homozigotia para a variante ASAH1 c.638G>A p.(Gly213Glu) no exão 8 (NM_177924.5; nomenclatura confirmada no VariantValidator) [5, 22]. A tomografia computorizada torácica e a RM cerebral não mostraram alterações, e os autores classificaram o caso como tipo 1 [22].

Conduta. Sem envolvimento neurológico na avaliação, a criança foi proposta para TCPH. Durante a preparação teve uma infeção respiratória viral que agravou a obstrução alta e obrigou a ventilação não invasiva; por falência do desmame foi colocada traqueostomia, após a qual não precisou de suporte ventilatório [22]. O artigo não descreve o resultado do transplante.

Figuras. O artigo (acesso livre, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8853810/) inclui a fotografia das mãos com tumefação e deformidade das interfalângicas (figura 1), a radiografia das mãos (figura 2) e a imagem broncoscópica dos nódulos supraglóticos (figura 3) [22].

Comentário. O caso reúne os elementos que mais atrasam o diagnóstico: a rouquidão precedeu a artropatia, a tríade completou-se ao longo de meses e a resposta nula aos imunossupressores foi o sinal de alerta decisivo. A decisão de transplante baseou-se na ausência de sinais neurológicos, critério coerente com as séries de Ehlert e de Goudie; a classificação como tipo 1 numa criança sem envolvimento neurológico ilustra a sobreposição entre tipos, e a evolução após o transplante não está publicada [13, 31]. A traqueostomia antes do transplante, também necessária no caso de Lucas, mostra que a via aérea condiciona o calendário terapêutico [32].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

Prognóstico

Doença de Farber. A sobrevivência depende do tipo: tipo 1, habitualmente morte antes dos 2 anos por insuficiência respiratória; tipo 2, sobrevivência até meio da infância; tipo 3, até à adolescência, com alguns doentes estáveis no fim da segunda década; tipo 4, morte em dias ou semanas e sempre antes dos 6 meses na série de Moser; tipo 5, deterioração neurológica progressiva [1, 2]. Nos 96 casos publicados a sobrevivência mediana foi de 3 anos, e uma atividade residual em fibroblastos superior a 5,1% associou-se a maior sobrevivência [9]. Na revisão de Yu, a idade média de morte foi de 2,6 anos nas formas clássicas e graves e de 14,3 anos nas formas ligeiras e intermédias, e há doentes com formas osteolíticas vivos aos 60 anos [10, 30]. Depois do TCPH, nos doentes sem envolvimento neurológico significativo, a sobrevivência global foi de 80% com seguimento mediano de 10,4 anos, mas a progressão neurológica não é travada [13]. As principais causas de morte são a insuficiência respiratória, a infeção e a pneumonia [10].

SMA-PME. A morte ocorre em média aos 17 anos (13–26), 10,3 anos após o primeiro sintoma, por causa respiratória em 56% e por estado de mal epilético em 44%; metade dos doentes morre antes dos 18 anos [11]. A perda da marcha ocorre em média aos 15 anos e a farmacorresistência aos 13,4 anos [11]. A primeira crise tónico-clónica e os estados de mal mioclónicos marcam muitas vezes o início de uma deterioração rápida nos últimos dois anos de vida [11]. O genótipo modifica o modo e a idade de início, mas não a sobrevivência [11]. As formas de AME sem epilepsia têm evolução lenta e sobrevivência até à idade adulta [1, 27].

Vigilância

Não há diretrizes de vigilância publicadas; a tabela seguinte reúne as recomendações do GeneReviews e os instrumentos usados nas séries recentes [1, 11].

O GeneReviews usa as expressões «em cada consulta», «rotineiramente» e «anualmente» sem fixar intervalos para as restantes avaliações; a periodicidade concreta decide-se pela gravidade e pela velocidade de progressão [1].

12. Resumo e Considerações Finais

O défice de ceramidase ácida resulta de variantes bialélicas em ASAH1 e produz um espetro autossómico recessivo cujos extremos são a doença de Farber e a SMA-PME. A doença de Farber clássica começa nas primeiras semanas de vida com nódulos subcutâneos, artropatia dolorosa e deformante e rouquidão por granulomas laríngeos, e tende a ser fatal antes dos dois anos por infiltração pulmonar e envolvimento neurológico; as formas intermédias e ligeiras sobrevivem até à adolescência ou à idade adulta e são frequentemente tratadas como AIJ, e as formas neonatais simulam histiocitoses ou causam hidrópsia. A SMA-PME começa na idade escolar, poupa a pele, as articulações e as vísceras, e associa fraqueza de neurónio motor inferior a uma epilepsia mioclónica que se torna farmacorresistente, com morte, em média, aos 17 anos.

O diagnóstico assenta na sequenciação de ASAH1 com análise de deleções, no doseamento da atividade da ceramidase ácida e, como apoio, na C26-ceramida em gota de sangue seco; a atividade in vitro confirma o défice mas não prevê o fenótipo, e a nomenclatura das variantes deve usar o transcrito MANE NM_177924.5, porque parte da literatura usa a numeração de uma isoforma mais longa. As variantes p.(Thr42Met) e p.(Lys152Asn) dominam a SMA-PME e modificam o modo de início e a probabilidade de surdez, sem alterar a sobrevivência.

Não há tratamento aprovado. O TCPH resolve de forma duradoura as manifestações inflamatórias da doença de Farber e é uma opção nos doentes sem envolvimento do SNC, mas não impede a progressão neurológica, mesmo quando feito no primeiro ano de vida. O tocilizumab foi usado como ponte para estabilizar e avaliar a criança antes do transplante. A enzima recombinante chegou a ter plano pediátrico europeu e ensaio desenhado, mas o desenvolvimento parou com a liquidação do promotor em 2023, e a única administração humana publicada de terapia génica AAV9, numa doente com SMA-PME avançada, terminou com a morte por reação inflamatória sistémica ao oitavo dia. A gestão continua a ser sintomática e multidisciplinar, centrada na via aérea, na nutrição, na dor, na epilepsia, na função respiratória e no apoio paliativo, com seguimento em centros das redes MetabERN, EURO-NMD e EpiCARE.

13. Referências Bibliográficas

1. Dyment DA, Bennett SAL, Medin JA, Levade T. ASAH1-Related Disorders. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Publicado em 29 de março de 2018. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK488189/
2. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #228000 Farber lipogranulomatosis; FRBRL. Baltimore: Johns Hopkins University; atualizado em 04/10/2021. Disponível em: https://www.omim.org/entry/228000 (acesso em 1 de novembro de 2026).
3. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #159950 Spinal muscular atrophy with progressive myoclonic epilepsy; SMAPME. Baltimore: Johns Hopkins University; atualizado em 24/09/2022. Disponível em: https://www.omim.org/entry/159950 (acesso em 1 de novembro de 2026).
4. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). *613468 N-acylsphingosine amidohydrolase 1; ASAH1. Baltimore: Johns Hopkins University; atualizado em 01/09/2023. Disponível em: https://www.omim.org/entry/613468 (acesso em 1 de novembro de 2026).
5. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: Accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348.
6. Orphanet. Farber disease (ORPHA:333). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/333 (dados de epidemiologia e história natural via Orphadata, versão de 23/06/2026; acesso em 1 de novembro de 2026).
7. Orphanet. Spinal muscular atrophy-progressive myoclonic epilepsy syndrome (ORPHA:2590). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/2590 (acesso em 1 de novembro de 2026).
8. GeneGuidance. ASAH1 — curadoria clínica do gene e condições associadas (Farber lipogranulomatosis; spinal muscular atrophy with progressive myoclonic epilepsy). Extração local de 26/09/2026.
9. Zielonka M, Garbade SF, Kölker S, Hoffmann GF, Ries M. A cross-sectional quantitative analysis of the natural history of Farber disease: an ultra-orphan condition with rheumatologic and neurological cardinal disease features. Genet Med. 2018;20(5):524-530. doi:10.1038/gim.2017.133. PMID: 29048419.
10. Yu FPS, Amintas S, Levade T, Medin JA. Acid ceramidase deficiency: Farber disease and SMA-PME. Orphanet J Rare Dis. 2018;13(1):121. doi:10.1186/s13023-018-0845-z. PMID: 30029679.
11. Cuinat S, Rollier P, Grand K, Sanchez-Lara PA, Allen-Sharpley M, Levade T, et al. Acid Ceramidase Deficiency: New Insights on SMA-PME Natural History, Biomarkers, and In Cell Enzyme Activity Assay. Neurol Genet. 2025;11(2):e200243. doi:10.1212/NXG.0000000000200243. PMID: 40017560.
12. Cozma C, Iurașcu MI, Eichler S, Hovakimyan M, Brandau O, Zielke S, et al. C26-Ceramide as highly sensitive biomarker for the diagnosis of Farber Disease. Sci Rep. 2017;7(1):6149. doi:10.1038/s41598-017-06604-2. PMID: 28733637.
13. Ehlert K, Levade T, Di Rocco M, Lanino E, Albert MH, Führer M, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation in Farber disease. J Inherit Metab Dis. 2019;42(2):286-294. doi:10.1002/jimd.12043. PMID: 30815900.
14. Aceragen, Inc. Current report (Form 8-K). Filed May 4, 2023. U.S. Securities and Exchange Commission, CIK 0000861838. Disponível em: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/861838/000110465923055819/tm2314659d1_8k.htm
15. Boespflug-Tanguy O, Valent A, Rambaud J, Léger PL, Plu I, Seilhean D, et al. Death following high-dose AAV9 gene therapy in a patient with advanced SMA-PME. Mol Ther. 2026;34(8):4442-4448. doi:10.1016/j.ymthe.2026.05.016. PMID: 42198847.
16. Sugita M, Dulaney JT, Moser HW. Ceramidase deficiency in Farber's disease (lipogranulomatosis). Science. 1972;178(4065):1100-2. doi:10.1126/science.178.4065.1100. PMID: 4678225.
17. Koch J, Gärtner S, Li CM, Quintern LE, Bernardo K, Levran O, et al. Molecular cloning and characterization of a full-length complementary DNA encoding human acid ceramidase. Identification Of the first molecular lesion causing Farber disease. J Biol Chem. 1996;271(51):33110-5. doi:10.1074/jbc.271.51.33110. PMID: 8955159.
18. Li CM, Park JH, He X, Levy B, Chen F, Arai K, et al. The human acid ceramidase gene (ASAH): structure, chromosomal location, mutation analysis, and expression. Genomics. 1999;62(2):223-31. doi:10.1006/geno.1999.5940. PMID: 10610716.
19. Jankovic J, Rivera VM. Hereditary myoclonus and progressive distal muscular atrophy. Ann Neurol. 1979;6(3):227-31. doi:10.1002/ana.410060309. PMID: 534421.
20. Haliloglu G, Chattopadhyay A, Skorodis L, Manzur A, Mercuri E, Talim B, et al. Spinal muscular atrophy with progressive myoclonic epilepsy: report of new cases and review of the literature. Neuropediatrics. 2002;33(6):314-9. doi:10.1055/s-2002-37087. PMID: 12571787.
21. Zhou J, Tawk M, Tiziano FD, Veillet J, Bayes M, Nolent F, et al. Spinal muscular atrophy associated with progressive myoclonic epilepsy is caused by mutations in ASAH1. Am J Hum Genet. 2012;91(1):5-14. doi:10.1016/j.ajhg.2012.05.001. PMID: 22703880.
22. Al-Naimi A, Toma H, Hamad SG, Ben Omran T. Farber Disease Mimicking Juvenile Idiopathic Arthritis: The First Reported Case in Qatar and Review of the Literature. Case Rep Genet. 2022;2022:2555235. doi:10.1155/2022/2555235. PMID: 35186337.
23. Vanier MT, Caillaud C, Levade T. Disorders of Sphingolipid Synthesis, Sphingolipidoses, Niemann-Pick Disease Type C and Neuronal Ceroid Lipofuscinoses. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 40, secções 40.1.3, 40.2.8, 40.2.9 e 40.3.3. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_40
24. Lee MM, McDowell GSV, De Vivo DC, Friedman D, Berkovic SF, Spanou M, et al. The clinical spectrum of SMA-PME and in vitro normalization of its cellular ceramide profile. Ann Clin Transl Neurol. 2022;9(12):1941-1952. doi:10.1002/acn3.51687. PMID: 36325744.
25. Elsea SH, Solyom A, Martin K, Harmatz P, Mitchell J, Lampe C, et al. ASAH1 pathogenic variants associated with acid ceramidase deficiency: Farber disease and spinal muscular atrophy with progressive myoclonic epilepsy. Hum Mutat. 2020;41(9):1469-1487. doi:10.1002/humu.24056. PMID: 32449975.
26. Alves MQ, Le Trionnaire E, Ribeiro I, Carpentier S, Harzer K, Levade T, et al. Molecular basis of acid ceramidase deficiency in a neonatal form of Farber disease: identification of the first large deletion in ASAH1 gene. Mol Genet Metab. 2013;109(3):276-81. doi:10.1016/j.ymgme.2013.04.019. PMID: 23707712.
27. Filosto M, Aureli M, Castellotti B, Rinaldi F, Schiumarini D, Valsecchi M, et al. ASAH1 variant causing a mild SMA phenotype with no myoclonic epilepsy: a clinical, biochemical and molecular study. Eur J Hum Genet. 2016;24(11):1578-1583. doi:10.1038/ejhg.2016.28. PMID: 27026573.
28. Dyment DA, Sell E, Vanstone MR, Smith AC, Garandeau D, Garcia V, et al. Evidence for clinical, genetic and biochemical variability in spinal muscular atrophy with progressive myoclonic epilepsy. Clin Genet. 2014;86(6):558-63. doi:10.1111/cge.12307. PMID: 24164096.
29. Saini L, Gunasekaran PK, Kumar A, Manjunathan S, Chityala A, Gupta R, et al. Farber Lipogranulomatosis With Spinal Muscular Atrophy With Progressive Myoclonic Epilepsy: Expanding the Phenotypic Spectrum. J Child Neurol. 2026;:8830738261450259. doi:10.1177/08830738261450259. PMID: 42175818.
30. Bonafé L, Kariminejad A, Li J, Royer-Bertrand B, Garcia V, Mahdavi S, et al. Brief Report: Peripheral Osteolysis in Adults Linked to ASAH1 (Acid Ceramidase) Mutations: A New Presentation of Farber's Disease. Arthritis Rheumatol. 2016;68(9):2323-7. doi:10.1002/art.39659. PMID: 26945816.
31. Goudie C, Alayoubi AM, Tibout P, Duval M, Maranda B, Mitchell D, et al. Hematopoietic stem cell transplant does not prevent neurological deterioration in infants with Farber disease: Case report and literature review. JIMD Rep. 2019;46(1):46-51. doi:10.1002/jmd2.12008. PMID: 31240154.
32. Lucas NCC, Horgan C, Mustafa O, Senthil S, Bonney D, Nataraj R, et al. Farber's Lipogranulomatosis: Multimodal Therapy With Tocilizumab and Consolidative HSCT Improves Assessment, and Long-Term Outcome. JIMD Rep. 2025;66(5):e70041. doi:10.1002/jmd2.70041. PMID: 40778235.
33. Mahmoud IG, Elmonem MA, Zaki MS, Ramadan A, Al-Menabawy NM, El-Gamal A, et al. ASAH1-related disorders: Description of 15 novel pediatric patients and expansion of the clinical phenotype. Clin Genet. 2020;98(6):598-605. doi:10.1111/cge.13834. PMID: 32875576.
34. Puma A, Ezaru A, Cavalli M, Villa L, Torre F, Biancalana V, et al. A case of ASAH1-related pure SMA evolving into adult-onset Farber disease. Clin Genet. 2021;100(2):234-235. doi:10.1111/cge.13974. PMID: 34240417.
35. Santos-Cortez RLP, Hu Y, Sun F, Benahmed-Miniuk F, Tao J, Kanaujiya JK, et al. Identification of ASAH1 as a susceptibility gene for familial keloids. Eur J Hum Genet. 2017;25(10):1155-1161. doi:10.1038/ejhg.2017.121. PMID: 28905881.
36. Teoh HL, Solyom A, Schuchman EH, Mowat D, Roscioli T, Farrar M, et al. Polyarticular Arthritis and Spinal Muscular Atrophy in Acid Ceramidase Deficiency. Pediatrics. 2016;138(4):. doi:10.1542/peds.2016-1068. PMID: 27650050.
37. Kattner E, Schäfer A, Harzer K. Hydrops fetalis: manifestation in lysosomal storage diseases including Farber disease. Eur J Pediatr. 1997;156(4):292-5. doi:10.1007/s004310050603. PMID: 9128814.
38. Ame van der Beek N, Nelson I, Froissart R, Levade T, Garcia V, Lacene E, et al. A new case of SMA phenotype without epilepsy due to biallelic variants in ASAH1. Eur J Hum Genet. 2019;27(3):337-339. doi:10.1038/s41431-018-0250-z. PMID: 30291339.
39. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Oedema, nuchal translucency, cystic hygroma. p. 768–769.
40. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 1, Clinical Approach to Inborn Errors of Metabolism in Paediatrics, secções 1.6.2, 1.6.12, 1.6.15 e 1.6.16.
41. Kostik MM, Chikova IA, Avramenko VV, Vasyakina LI, Le Trionnaire E, Chasnyk VG, et al. Farber lipogranulomatosis with predominant joint involvement mimicking juvenile idiopathic arthritis. J Inherit Metab Dis. 2013;36(6):1079-80. doi:10.1007/s10545-012-9573-z. PMID: 23385296.
42. Moghadam SH, Tavasoli AR, Modaresi M, Ziaee V. Farber disease: report of three cases with joint involvement mimicking juvenile idiopathic arthritis. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2019;19(4):521-525. PMID: 31789304.
43. Dworski S, Lu P, Khan A, Maranda B, Mitchell JJ, Parini R, et al. Acid Ceramidase Deficiency is characterized by a unique plasma cytokine and ceramide profile that is altered by therapy. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017;1863(2):386-394. doi:10.1016/j.bbadis.2016.11.031. PMID: 27915031.
44. Najafi A, Tasharrofi B, Zandsalimi F, Rasulinezhad M, Ghahvechi Akbari M, Zamani G, et al. Spinal Muscular Atrophy with Progressive Myoclonic Epilepsy (SMA-PME): three new cases and review of the mutational spectrum. Ital J Pediatr. 2023;49(1):64. doi:10.1186/s13052-023-01474-z. PMID: 37280710.
45. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford: Oxford University Press; 2018. 18.2 Hyaline Fibromatosis. p. 692–694.
46. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Spinal muscular atrophy (SMA). p. 526–527.
47. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Seizures with developmental delay/intellectual disability. p. 308–311.
48. Correction to "Farber's Lipogranulomatosis: Multimodal Therapy With Tocilizumab and Consolidative HSCT Improves Assessment, and Long-Term Outcome". JIMD Rep. 2025;66(6):e70049. doi:10.1002/jmd2.70049. PMID: 41230536.
49. Rybova J, Sundararajan T, Kuchar L, Dlugi TA, Ruzicka P, McKillop WM, et al. Hematopoietic stem cell transplantation leads to biochemical and functional correction in two mouse models of acid ceramidase deficiency. Mol Ther. 2024;32(10):3402-3421. doi:10.1016/j.ymthe.2024.08.004. PMID: 39108096.
50. He X, Dworski S, Zhu C, DeAngelis V, Solyom A, Medin JA, et al. Enzyme replacement therapy for Farber disease: Proof-of-concept studies in cells and mice. BBA Clin. 2017;7:85-96. doi:10.1016/j.bbacli.2017.02.001. PMID: 28275553.
51. European Medicines Agency. EMEA-002266-PIP01-17 — paediatric investigation plan: recombinant human acid ceramidase (RVT-801), Farber disease. Decisão P/0319/2018 de 12/09/2018. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/paediatric-investigation-plans/emea-002266-pip01-17 (acesso em 1 de novembro de 2026).
52. Aceragen, Inc. Annual report (Form 10-K) for the fiscal year ended December 31, 2022. Filed April 13, 2023. U.S. Securities and Exchange Commission, CIK 0000861838. Disponível em: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/861838/000155837023005875/acgn-20221231x10k.htm
53. ClinicalTrials.gov. NCT03233841 — Farber Disease Natural History Study. Promotor: Sumitomo Pharma Switzerland GmbH. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03233841 (acesso em 1 de novembro de 2026).
54. Kleynerman A, Rybova J, Faber ML, McKillop WM, Levade T, Medin JA. Acid Ceramidase Deficiency: Bridging Gaps between Clinical Presentation, Mouse Models, and Future Therapeutic Interventions. Biomolecules. 2023;13(2):. doi:10.3390/biom13020274. PMID: 36830643.
55. Choudhary N, Wadhawan S, Singh R, Bhadoria P. Anaesthetic management of a child with Farber's lipogranulomatosis posted for exploratory laparotomy. Indian J Anaesth. 2019;63(11):953-955. doi:10.4103/ija.IJA_418_19. PMID: 31772410.
56. Beragdar MM. 6-year-old child of farber lipogranulomatosis scheduled for dental procedures: Was anaesthesia riskier than the surgery itself? Saudi J Anaesth. 2026;20(2):452-455. doi:10.4103/sja.sja_825_25. PMID: 42022094.
57. Mustafa F, Sha S, Macken WL, Wilson LA, Garg A, Gupta N, et al. Intersection of Spinal Muscular Atrophy and Progressive Myoclonic Epilepsy Syndrome: ASAH1 Gene. Ann Indian Acad Neurol. 2026;29(3):455-458. doi:10.4103/aian.aian_956_25. PMID: 41964139.