Escolioses de Causa Genética — Abordagem

Escoliose idiopática, escoliose congénita por defeitos de segmentação vertebral e escoliose sindrómica e neuromuscular de base monogénica

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e âmbito

A escoliose é uma deformidade tridimensional da coluna vertebral em que a curvatura no plano frontal se acompanha de rotação axial das vértebras. A Scoliosis Research Society (SRS) considera o diagnóstico confirmado quando o ângulo de Cobb, medido na radiografia anteroposterior em posição ortostática entre a vértebra terminal superior e a vértebra terminal inferior, atinge 10° ou mais e existe rotação reconhecível; abaixo de 10° não se estabelece o diagnóstico, embora curvas estruturais menores possam progredir [1]. O erro de medição manual do ângulo de Cobb é de cerca de 5°, e os métodos assistidos por computador reduzem-no para 1,22–3,6°, valores que devem ser tidos em conta sempre que uma decisão clínica depende de uma diferença de poucos graus [1]. Cerca de 80% das escolioses são idiopáticas e 20% são secundárias a outro processo patológico [1].

A escoliose progressiva, nas suas formas sindrómicas e monogénicas, não corresponde a uma doença, mas a um problema clínico que atravessa a genética médica, a ortopedia, a neurologia e a medicina física. O artigo trata-o como uma classe, com uma estrutura comum: a escoliose idiopática, cuja base genética é poligénica; a escoliose congénita por defeitos de formação ou de segmentação vertebral, onde a herança composta de TBX6 explica cerca de uma em cada dez formas esporádicas; e a escoliose sindrómica, em que a deformidade da coluna é uma manifestação de uma doença monogénica do tecido conjuntivo, do esqueleto, do sistema nervoso ou do músculo. As doenças com descrição autónoma (neurofibromatose tipo 1, síndrome de Marfan e aortopatias hereditárias, síndromes de Ehlers-Danlos, atrofia muscular espinhal, distrofinopatias, síndrome de Rett, síndrome de Prader-Willi, ataxia de Friedreich, doenças relacionadas com o COL6, síndrome de Klippel-Feil, espetro óculo-aurículo-vertebral, osteogénese imperfeita, homocistinúria e disostose espondilocostal) aparecem aqui apenas no que respeita à escoliose. A paralisia do olhar horizontal com escoliose progressiva, a única entidade mendeliana que tem a escoliose no próprio nome, é tratada com maior pormenor.

1.2. Classificações em uso

A classificação cronológica de James, adotada pela International Society on Scoliosis Orthopaedic and Rehabilitation Treatment (SOSORT), divide a escoliose idiopática pela idade ao diagnóstico em infantil (0–2 anos), juvenil (3–9 anos), do adolescente (10–17 anos) e do adulto (18 anos ou mais) [1]. O termo «escoliose de início precoce» (EOS, do inglês early-onset scoliosis) designa qualquer escoliose com início antes dos 10 anos, independentemente da causa, e é o termo que orienta a cirurgia de preservação do crescimento [2, 67]; a SOSORT prefere manter a distinção entre infantil e juvenil, porque a forma infantil tem prognóstico próprio [1]. A mesma diretriz propõe uma classificação angular (baixa até 20°, moderada 21–35°, moderada a grave 36–40°, grave 41–50°, grave a muito grave 51–55° e muito grave a partir de 56°) e uma classificação topográfica pela vértebra apical, de cervical a lombar [1].

O Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) francês de 2022 sobre as deformações precoces do ráquis define a EOS como uma curvatura tridimensional (axial, frontal e sagital) cuja curva principal tem ângulo de Cobb superior a 10°, de qualquer causa, que se desenvolve antes dos 10 anos, e agrupa as causas em quatro classes: congénitas ou estruturais («malformativas»), resultantes de anomalia estrutural ou de assimetria da coluna ou da caixa torácica; neuromusculares, divididas em atingimento do neurónio motor central (paralisia cerebral, ataxias hereditárias, encefalopatias como a síndrome de Rett), do neurónio motor periférico (AME, poliomielite anterior aguda, neuropatias hereditárias), atingimento misto (lesão medular, mielodisplasia, mielomeningocelo) e causas musculares (miopatias e distrofias); sindrómicas, quando a síndrome tem associação conhecida ou possível com a escoliose sem ser primariamente congénita ou neuromuscular; e idiopáticas [74]. Para organizar uma população tão heterogénea, o mesmo documento adota a classificação C-EOS (Classification of Early-Onset Scoliosis) de Williams e colaboradores, que combina a idade, a etiologia, o ângulo de Cobb da curva principal, a cifose máxima e a razão anual de progressão da curva principal, calculada como (Cobb no momento T2 − Cobb no momento T1) × 12 / intervalo entre T1 e T2 em meses; nos estudos citados, a classificação mostrou reprodutibilidade inter e intraobservador e valor prognóstico [74]. Os implantes de preservação do crescimento classificam-se, segundo Skaggs e colaboradores, pela força que exercem sobre a coluna: sistemas de distração (hastes de crescimento tradicionais, hastes magnéticas e VEPTR), sistemas de compressão do lado convexo (agrafagem e tethering do corpo vertebral) e sistemas de crescimento guiado (técnica de Shilla e carro de Luque modificado) [74].

Na escoliose congénita, a descrição ortopédica distingue a falha de formação (hemivértebra, vértebra em cunha ou em borboleta), a falha de segmentação (barra ou bloco vertebral) e as formas mistas [58, 77]. O Bone Dysplasias Atlas sublinha que «escoliose congénita» é uma descrição ortopédica de assimetria do tronco causada por defeitos de segmentação vertebral e que não abrange as escolioses congénitas de origem neurogénica, neuromuscular ou do tecido conjuntivo [78]. Para os defeitos de segmentação vertebral (SDV) múltiplos, o International Consortium for Vertebral Anomalies and Scoliosis (ICVAS), hoje integrado no International Consortium for Scoliosis Genetics Development and Disease (ICSGDD), propôs um algoritmo clínico de relatório com sete categorias e um algoritmo de investigação com ontologia aplicável a humanos e a modelos animais; nesse sistema, «disostose espondilocostal» designa os defeitos de segmentação generalizados com envolvimento costal [5]. A revisão de 2023 da Nosologia das Doenças Genéticas do Esqueleto passou a chamar à disostose espondilotorácica «defeito de segmentação vertebral (escoliose congénita) com penetrância variável», designação de que os autores do GeneReviews discordam, porque a escoliose congénita resulta habitualmente de defeitos de uma vértebra ou de poucas vértebras numa região, ao passo que a disostose espondilotorácica é generalizada e a escoliose não é um traço dominante [5].

Nas escolioses sindrómicas, a classificação relevante é a da doença de base. A nosologia internacional das síndromes de Ehlers-Danlos de 2017 renomeou a antiga forma «óculo-escoliótica» descrita por Pinnell e colaboradores em 1972 como síndrome de Ehlers-Danlos cifoescoliótica (kEDS), hoje dividida pelos genes PLOD1 e FKBP14 [22, 23]. Na NF1, a escoliose divide-se em distrófica, associada a displasia vertebral, e não distrófica, semelhante à idiopática [26].

1.3. Marcos históricos da genética da escoliose

A agregação familiar da escoliose idiopática é conhecida há décadas, e o primeiro estudo de gémeos com dimensão suficiente para estimar a heritabilidade, baseado no Registo Sueco de Gémeos, atribuiu 38% da variância da suscetibilidade a efeitos genéticos aditivos [34]. O primeiro locus de suscetibilidade robusto foi identificado em 2011 por um estudo de associação de genoma completo (GWAS) japonês, que localizou o sinal junto ao gene LBX1 [13]; seguiram-se GPR126 (ADGRG6) em 2013 [14], um enhancer junto a PAX1 com efeito restrito ao sexo feminino em 2015 [15] e a primeira meta-análise de GWAS em várias ancestralidades em 2018 [16]. Em 2014, a análise de variantes raras por sequenciação de exoma associou FBN1 e FBN2 às formas graves [18].

Na escoliose congénita, o marco foi a demonstração, em 2015, de que a combinação de um alelo nulo raro de TBX6 com um haplótipo hipomórfico comum no outro alelo explica até 11% dos casos esporádicos [3], seguida da definição clínica da TACS e de uma pontuação de reconhecimento em 2019 [4]. Entre as formas mendelianas, a paralisia do olhar horizontal com escoliose progressiva foi ligada a ROBO3 em 2004, num trabalho que mostrou pela primeira vez em humanos que um recetor de orientação axonal é necessário para o cruzamento das vias motoras e sensitivas na linha média do tronco cerebral [33]. Em 2009, o mapeamento por homozigotia numa família árabe israelita consanguínea levou à descrição da síndrome MACS e à identificação de RIN2, um regulador do tráfego endocítico dependente de Rab5, como causa de uma doença do tecido conjuntivo com escoliose [35]. Em 2015, o exoma de quatro irmãos de uma comunidade menonita da Velha Ordem (Old Order Mennonite), estudados pelo consórcio canadiano FORGE, ligou variantes bialélicas de EXT2, gene conhecido pelas exostoses múltiplas dominantes, a uma doença do neurodesenvolvimento com escoliose, a SSMS [36].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Escoliose idiopática: uma característica complexa

A escoliose idiopática do adolescente comporta-se como uma característica multifatorial. No Registo Sueco de Gémeos, com dados autorreferidos de 64 578 gémeos, a prevalência foi de 4%, a concordância por pares e por probando foi de 0,11 e 0,17 nos monozigóticos e de 0,04 e 0,08 nos dizigóticos do mesmo sexo, e o modelo mais ajustado atribuiu 0,38 (intervalo de confiança [IC] 95% 0,18–0,46) da variância a efeitos genéticos aditivos e 0,62 a fatores ambientais únicos, sem efeito significativo do ambiente partilhado [34]. A concordância baixa nos monozigóticos mostra que o genótipo não determina, por si, o aparecimento da curva.

Os GWAS identificaram loci de efeito modesto. O estudo japonês de 2011, com 1376 raparigas afetadas e 11 297 controlos, localizou em 10q24.31, junto a LBX1, a variante rs11190870 (P combinado 1,24×10⁻¹⁹; odds ratio [OR] 1,56) [13]. LBX1 (ladybird homeobox 1) codifica um fator de transcrição com homeodomínio que especifica interneurónios GABAérgicos do corno dorsal da medula e subtipos neuronais do tronco cerebral e que orienta a migração dos precursores dos músculos hipaxiais [79]. O estudo seguinte, com 1819 casos e 25 939 controlos japoneses, identificou rs6570507 em GPR126 (6q24.1; P 2,25×10⁻¹⁰; OR 1,28), com replicação em chineses Han e em europeus (P combinado 1,27×10⁻¹⁴; OR 1,27); o gene é muito expresso na cartilagem e o seu silenciamento no peixe-zebra atrasa a ossificação da coluna [14]. GPR126, hoje ADGRG6, codifica um recetor acoplado a proteína G de adesão, necessário à mielinização pelas células de Schwann, cuja perda bialélica causa uma forma grave de artrogripose múltipla congénita [80]. Um GWAS de 3102 indivíduos detetou em 20p11.22 um sinal significativo em raparigas (P 6,89×10⁻⁹) e ausente em rapazes (P 0,71), replicado em coortes femininas dos Estados Unidos e do Japão (P global 2,15×10⁻¹⁰; OR 1,30; rs6137473); o locus situa-se a montante de PAX1 e contém um enhancer ativo no músculo somítico e na medula do peixe-zebra cuja atividade é abolida pelos alelos de risco [15]. A primeira meta-análise de GWAS, com 7956 casos e 88 459 controlos de três ancestralidades, acrescentou loci em CDH13 (rs4513093; P 1,7×10⁻¹⁵), ABO (rs687621; P 7,3×10⁻¹⁰) e SOX6 (rs1455114; P 2,98×10⁻⁸), com associações mais fortes quando a análise se restringe ao sexo feminino e com enriquecimento em vias de desenvolvimento da cartilagem e do tecido conjuntivo [16].

Antes dos GWAS, estudos de ligação em famílias multiplex tinham mapeado loci de suscetibilidade em 19p13.3 (IS1), 17p11.2 (IS2), 8q12 (IS3), 9q31.2-q34.2 (IS4) e 17q25.3 (IS5), nenhum deles com gene identificado [37–41]. Um GWAS japonês e chinês de 2109 casos e 11 140 controlos localizou ainda um sinal no intrão 3 de BNC2 (9p22.2; OR 1,21), gene que codifica a basonuclina 2, com dados de expressão compatíveis com um efeito regulador [37]. As sínteses posteriores confirmam este padrão. Uma revisão sistemática de 33 estudos (nove GWAS, quatro estudos de exoma e 20 de validação), com mais de 35 000 casos e 67 000 controlos, quase todos de ancestralidade asiática oriental ou europeia, encontrou o maior número de associações em LBX1, LBX1-AS1, GPR126/ADGRG6 e BNC2, e concluiu que a tradução clínica destes achados é desconhecida [17]. Uma meta-análise de 43 publicações (19 412 casos e 22 005 controlos) confirmou a associação de LBX1 rs11190870 e de variantes de MATN1 e não confirmou as de IGF1, do recetor de estrogénio alfa e de MTNR1B [81]. Um alelo de risco de LBX1 não diagnostica nem prediz a escoliose num indivíduo; a mesma região génica está ligada, por mecanismo diferente, a uma forma recessiva rara de hipoventilação central congénita descrita numa única família, sem relação com o sinal da escoliose [79].

As variantes raras explicam uma fração das formas graves. Na análise de exoma de 2014, FBN1 foi o gene com maior carga de variantes raras; após sequenciação de FBN1 e FBN2 em 852 casos e 669 controlos, as variantes raras estavam presentes em 7,6% dos casos graves de ancestralidade europeia, contra 2,4% dos controlos internos (OR 3,5) e 2,3% dos controlos do Exome Sequencing Project, associavam-se à gravidade da curva (com replicação numa coorte chinesa) e à estatura elevada, e a maioria dos portadores não cumpria critérios de síndrome de Marfan [18]. Uma sequenciação de genoma completo em 119 doentes de 103 famílias identificou variantes patogénicas conhecidas ou truncantes em 15 probandos e variantes candidatas em mais 69, em genes como COL11A2, FBN1 e RYR1, com agrupamento em vias de contração muscular, matriz extracelular e regulação da expressão génica [82]. Existe ainda uma forma mendeliana de suscetibilidade, IS6 (OMIM 621428): em 26 doentes de cinco famílias com AIS de transmissão autossómica dominante foram identificadas duas variantes heterozigóticas de SLC6A9, o gene do transportador de glicina GLYT1 (descritas no OMIM como R662W e Y206F); a glicina plasmática estava elevada em 15 doentes em comparação com 36 controlos, a eletromiografia de superfície mostrou atividade paravertebral anómala em duas crianças afetadas, e as proteínas mutantes ficavam retidas no interior da célula e impediam a localização membranar da proteína normal, um efeito dominante-negativo [12, 83]. No peixe-zebra, a perda de função de slc6a9 provocou curvatura axial lateral, corrigida pela expressão do gene normal e atenuada moderadamente pelo benzoato, um agente que reduz a glicina; trata-se de um resultado pré-clínico [12]. Variantes missense de POC5 foram descritas em 13 de 40 probandos com escoliose, com segregação familiar, mas também em familiares não afetados e na base populacional gnomAD, pelo que o seu papel continua incerto [84]. Estes dados situam a escoliose idiopática num contínuo entre a suscetibilidade poligénica e as doenças mendelianas do tecido conjuntivo e do músculo.

2.2. Escoliose congénita: TBX6 e o modelo de dosagem génica

TBX6 (16p11.2; transcrito MANE NM_004608.4) codifica um fator de transcrição da família T-box que padroniza o mesoderme paraxial, de onde derivam os sómitos e, por eles, as vértebras e as costelas; ativa a expressão de DLL1 e de MESP2, e RIPPLY2 atua como seu regulador negativo [5]. A redução da dosagem de TBX6 perturba a segmentação dos sómitos.

O estudo de 2015 avaliou 161 doentes chineses Han com escoliose congénita esporádica e 166 controlos. Encontrou 17 variantes nulas heterozigóticas de TBX6 nos doentes (11%) e nenhuma nos controlos (P<3,8×10⁻⁶): 12 deleções recorrentes 16p11.2 que incluem TBX6, uma variante nonsense e quatro frameshift [3]. Como portadores da mesma deleção na mesma família eram discordantes para a escoliose, o alelo nulo isolado não bastava; em todos os 17 doentes, o outro alelo transportava um haplótipo comum, T-C-A, definido pelos alelos não referência de três polimorfismos de TBX6 (rs2289292 C/T, rs3809624 T/C e rs3809627 C/A), com P<1,1×10⁻⁶ [3]. O modelo repetiu-se numa segunda série (6 de 76 doentes, 8%) e, entre 42 portadores da deleção 16p11.2, o haplótipo T-C-A estava presente em cinco de seis com escoliose congénita e em cinco de 30 sem escoliose (P 0,004) [3]. Ensaios de luciferase mostraram que os dois polimorfismos da região 5' não codificante reduzem a expressão, o que faz do haplótipo um alelo hipomórfico [3]. O GeneReviews escreve o terceiro polimorfismo como «rs38090627»; o artigo original identifica-o como rs3809627 [3, 5].

O resultado é uma herança composta: um alelo nulo raro (deleção 16p11.2 ou variante de perda de função) em trans com um alelo hipomórfico comum reduz a função de TBX6 abaixo do limiar necessário à segmentação. O modelo murino Tbx6−/mh (alelo nulo com alelo hipomórfico ligeiro) reproduz as malformações, ao contrário dos heterozigóticos simples [4]. A deleção 16p11.2 proximal tem frequência populacional de cerca de 0,03% e associa-se, independentemente da coluna, a perturbações da fala, da linguagem e da coordenação, a perturbações psiquiátricas e a traços autistas [3, 5]. Nas coortes chinesa (n=345) e japonesa (n=142), a herança composta de TBX6 explicou 9,6% e 10,6% das escolioses congénitas [4]; numa série cirúrgica de 473 doentes chineses, 48 (10,1%) tinham TACS, 37 por deleção 16p11.2 e 11 por variantes nulas pontuais com o haplótipo T-C-A [85]. As variantes nulas descritas incluem deleções 16p11.2, frameshift, nonsense, de splicing e missense, e mais recentemente uma deleção de um aminoácido no domínio T-box, NM_004608.4:c.338_340del p.(Ile113del), que eliminou quase toda a atividade transcricional num ensaio com o promotor de MESP2 [64, 86].

O mesmo gene causa outras apresentações alélicas, e o Smith's Recognizable Patterns sublinha que TBX6 causa tanto a disostose espondilocostal clássica como escoliose congénita sem defeitos costais [87]; o OMIM regista para SCDO5 os dois modos de herança, autossómico dominante e recessivo [42, 43]. A disostose espondilocostal 5 por TBX6 bialélico foi descrita em seis famílias e é a segunda forma mais frequente de disostose espondilocostal, depois da relacionada com DLL3 [5]. Uma família de três gerações com disostose espondilocostal autossómica dominante (todos os afetados do sexo masculino) segrega a variante NM_004608.4:c.1311A>T p.(Ter437CysextTer81), que elimina o codão de terminação e prolonga a proteína em 81 resíduos, com cerca de metade da ativação transcricional do alelo normal [5, 86]. Deleções de TBX6 com alelo hipomórfico também surgem em doentes com aplasia mülleriana (síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser) ou malformações renais [5]. A disostose espondilocostal no seu conjunto (DLL3, MESP2, LFNG, HES7, RIPPLY2, TBX6) integra o grupo das disostoses espondilocostais e espondilotorácicas.

2.3. Escoliose sindrómica: mecanismos por grupo de doenças

Nas doenças do tecido conjuntivo, a escoliose resulta de alterações da matriz extracelular. Na síndrome de Marfan, as formas neonatais e de início precoce grave resultam habitualmente de variantes de novo na região central de FBN1 (exões 24–32) e apresentam-se com hipotonia, laxidez, escoliose significativa, aracnodactilia, contraturas e doença valvular e aórtica rapidamente progressiva [88]. Na síndrome de Loeys-Dietz, causada por variantes em genes da via do fator de crescimento transformante beta (TGF-β), surgem escoliose e espondilolistese, ligeiras ou graves e progressivas, e malformações ou instabilidade da coluna cervical [20]. A aracnodactilia contratural congénita (FBN2) e a síndrome de Shprintzen-Goldberg (SKI) completam o grupo das fibrilinopatias e das síndromes marfanoides [21, 89]. Na kEDS ligada a PLOD1, a deficiência de lisil-hidroxilase 1 reduz as ligações cruzadas de piridinolina derivadas da hidroxilisina no colagénio; cerca de 30% das variantes patogénicas são uma duplicação intragénica recorrente gerada por recombinação Alu-Alu entre os intrões 9 e 16, que deve ser pesquisada na análise de primeira linha [22]. A kEDS ligada a FKBP14, a mcEDS (CHST14 e DSE) e a forma espondilodisplásica por B3GALT6 (displasia espondiloepimetafisária com laxidez articular, tipo Beighton, por défice da síntese da região de ligação dos glicosaminoglicanos, com efeito sobre o sulfato de heparano e o sulfato de condroitina) são autossómicas recessivas [23–25].

Nas displasias esqueléticas, a escoliose deriva da forma e do crescimento anormal das vértebras. Na displasia diastrófica, as variantes bialélicas de SLC26A2 impedem a entrada de sulfato nas células e originam proteoglicanos da cartilagem subsulfatados, com gravidade proporcional ao grau de compromisso do transporte [31]. Na displasia metatrópica, variantes de ganho de função de TRPV4, um canal catiónico que medeia a entrada de cálcio, causam doença autossómica dominante; o mosaicismo germinativo explica irmãos afetados de pais não afetados, e o mesmo gene causa um espetro de doenças neuromusculares [32].

Na NF1, a displasia vertebral pode ser primária ou secundária a um neurofibroma plexiforme adjacente ou a ectasia dural, e a consolidação óssea destas lesões é deficiente [26]. Variantes missense nos codões 844–848 de NF1 (NM_000267.3), no domínio rico em cisteína e serina, associam-se a um fenótipo grave com neurofibromas plexiformes e espinhais frequentes e anomalias esqueléticas, e as variantes em p.Arg1276 associam-se a neurofibromas espinhais sintomáticos [26].

Nas doenças neuromusculares e do neurodesenvolvimento, a escoliose é consequência da fraqueza, da hipotonia ou do desequilíbrio do tónus sobre uma coluna em crescimento. Na ataxia de Friedreich, o comprimento do menor alelo de repetições GAA (GAA1) correlaciona-se com a gravidade da doença, incluindo a presença e a gravidade da escoliose, que é menos frequente nas formas de início tardio [30]. Na síndrome de Prader-Willi, a escoliose atribui-se à hipotonia, sem anomalias estruturais das vértebras [59]. Na síndrome de Rett, o tipo de variante de MECP2 modula a idade de início e a progressão da curva [90].

2.4. HGPPS: falha do cruzamento axonal na linha média

ROBO3 (11q24.2) codifica um recetor de orientação axonal da família roundabout que, ao contrário dos restantes membros, é necessário para que os axónios comissurais atravessem a linha média do rombencéfalo [33]. A perda bialélica impede a decussação dos tratos corticospinais e do lemnisco medial no bulbo, pelo que o controlo motor e a sensibilidade proprioceptiva passam a ser predominantemente ipsilaterais; a paralisia do olhar horizontal resulta do compromisso do tegmento e do fascículo longitudinal medial [33, 91]. O defeito é estrutural e fixo desde o desenvolvimento, sem marcador bioquímico. Em 20 anos foram descritas mais de 60 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas de ROBO3 em quase 100 doentes [6]. A forma HGPPS2, também chamada síndrome do cérebro dividido do desenvolvimento, resulta de variantes bialélicas de DCC e associa défice intelectual; até 2024 tinham sido descritos oito doentes, com três variantes frameshift homozigóticas, uma missense homozigótica e uma duplicação intragénica, o que justifica incluir a análise de deleções e duplicações de DCC no estudo destes doentes [7].

2.5. Síndrome RIN2: tráfego endossomal e fibras elásticas

RIN2 (Ras and Rab interactor 2), em 20p11.23, codifica uma proteína de expressão ubíqua que interage com Rab5 e participa na regulação do tráfego endocítico precoce [35, 92]. A doença resulta da perda de função bialélica: as variantes descritas nos doentes com o fenótipo completo são truncantes; na família original, o mRNA estava reduzido e a proteína ausente dos fibroblastos, e na família argelina a variante conduzia a decaimento do mRNA mediado por codões de terminação prematuros [8, 35, 92]. Na pele, a deficiência de RIN2 associa-se a escassez de microfibrilas dérmicas e de fibras de oxitalano na derme papilar e a redução da fibulina-5, componente das microfibrilas elásticas, com fibras elásticas e de colagénio normais na derme reticular [35]. Noutros doentes, a microscopia eletrónica mostrou alterações da morfologia das fibrilas de colagénio, e os fibroblastos tinham retículo endoplasmático dilatado, aparelho de Golgi com cisternas rarefeitas e dilatadas e acumulação de vacúolos, o que coloca a doença entre os defeitos do tráfego intracelular que afetam em conjunto o colagénio e a elastina [92, 93]. O mecanismo da escoliose não está estabelecido; a hiperlaxidez ligamentar e a osteoporose descritas em vários doentes são contributos plausíveis, sem demonstração experimental [9, 35].

A nomenclatura das variantes de RIN2 exige cuidado, porque os artigos usaram dois transcritos cuja numeração difere em 147 nucleótidos. Normalizadas no transcrito MANE NM_018993.4 (VariantValidator, GRCh38), as variantes publicadas são: c.1731del p.(Ile578SerfsTer4), em homozigotia na família árabe israelita e num doente libanês, registada no OMIM como c.1878delC segundo NM_001242581 [8, 35, 93, 94]; c.1914_1915del p.(Glu638AspfsTer9), na família argelina, c.2061_2062delGC no OMIM [8, 92, 95]; c.1731dup p.(Ile578HisfsTer7), na família turca e na doente italiana, publicada como c.1878dupC (ou c.1878_1879insC) p.(Ile627HisfsTer7) segundo NM_001242581 [9, 60, 94]; e c.2104dup p.(Leu702ProfsTer9), na criança iraniana, publicada como NM_001242581.1:c.2251dup p.(Leu751ProfsTer9) [61, 94, 95]. A deleção e a duplicação atingem o mesmo nucleótido em famílias de origens diferentes, sem efeito fundador demonstrado. Não há correlação genótipo-fenótipo estabelecida e a expressividade varia: a macrocefalia, a alopecia e a cutis laxa, que deram o nome à síndrome, faltam em parte dos doentes, ao passo que a escoliose progressiva e a dismorfia bucofacial são os traços mais constantes [8, 92]. Em 2017 foi publicado um doente com défice intelectual, catarata e uma variante frameshift bialélica de RIN2, sem os traços da síndrome [96], e numa família paquistanesa consanguínea um doente com fenótipo misto tinha homozigotia para variantes de RIN2 e de BBS7, exemplo de diagnóstico duplo, enquanto os familiares homozigóticos para uma só das variantes tinham apenas a doença correspondente [62].

2.6. SSMS: défice hipomórfico da síntese de sulfato de heparano

EXT2 (exostosina 2), em 11p11.2, codifica uma glicosiltransferase transmembranar do aparelho de Golgi que forma com EXT1 um complexo hetero-oligomérico com atividade de polimerase do sulfato de heparano, responsável pelo alongamento da cadeia de dissacáridos de ácido glucurónico e N-acetilglucosamina dos proteoglicanos de sulfato de heparano [56, 97]. Estes proteoglicanos participam na sinalização por Wnt e pelos fatores de crescimento de fibroblastos (FGF) no desenvolvimento do esqueleto e do encéfalo [97]. A perda de função heterozigótica de EXT2 causa as exostoses múltiplas hereditárias do tipo 2, de herança autossómica dominante [56]. A SSMS resulta, pelo contrário, de variantes bialélicas, quase todas missense, que reduzem a expressão e a função da enzima sem a abolir. Na família original, as duas variantes estavam em cis no mesmo alelo, em homozigotia; os fibroblastos dos doentes tinham menos proteína e mRNA de EXT2 e ausência da proteína NDST1, que interage com EXT2, apesar de transcrito normal; e, em expressão in vitro, cada variante reduzia a proteína, com efeito sinérgico quando combinadas [10, 36]. A doença é entendida como uma doença congénita da glicosilação multissistémica, causada por uma redução significativa mas não letal da síntese de sulfato de heparano [98]; a concentração baixa de sulfato de heparano no sangue de uma doente apoia este modelo [63].

No transcrito MANE NM_207122.2 (VariantValidator, GRCh38), as variantes publicadas são: c.260T>G p.(Met87Arg) e c.283C>T p.(Arg95Cys), em cis e em homozigotia na família menonita [36, 63, 94]; c.11C>T p.(Ser4Leu), em homozigotia nos irmãos sírios [11]; c.679G>A p.(Asp227Asn) e c.1823A>G p.(Tyr608Cys), em heterozigotia composta nos irmãos italianos [95, 98]; e c.1019T>A p.(Val340Asp) e c.1916C>T p.(Thr639Met), em heterozigotia composta numa doente norte-americana e na sua gémea dizigótica, descritas no artigo original como c.1118T>A p.(Val373Asp) e c.2015C>T p.(Thr672Met) segundo o transcrito NM_000401.3, que codifica uma isoforma 33 aminoácidos mais longa [63, 94]. A variante p.(Asp227Asn) já tinha sido descrita em doentes com exostoses múltiplas; nos irmãos italianos, que tinham exostoses, foi herdada da mãe, também com exostoses e história familiar de exostoses, enquanto o pai, portador de p.(Tyr608Cys), não as tinha [10, 98]. Os autores propuseram uma correlação genótipo-fenótipo: as exostoses surgem quando um dos alelos é, por si, causador de exostoses múltiplas, e faltam quando os dois alelos são hipomórficos [98]. A expressividade varia na mesma família: a gémea da doente norte-americana, com as mesmas variantes, tinha perturbação do espetro do autismo e atrasos ligeiros, sem crises [63]. O ClinVar reúne sobretudo variantes de significado incerto (VUS) de EXT2 com anotação conjunta de exostoses e SSMS, o que reflete a dificuldade de atribuir cada variante a uma das duas doenças [95].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Escoliose idiopática: história natural

A escoliose idiopática pode surgir em qualquer fase do crescimento e aparece sobretudo nos períodos de crescimento rápido: entre os 6 e os 24 meses, entre os 5 e os 8 anos e no surto pubertário, geralmente entre os 11 e os 14 anos [1]. A velocidade de agravamento é máxima no início da puberdade, que corresponde aos estádios de Tanner S2/P2 nas raparigas e T2/P2 nos rapazes; a menarca ocorre quando já passaram cerca de dois terços do surto, e a partir daí o risco de progressão diminui [1]. Segundo os dados de Bunnell reproduzidos pela SOSORT, o risco de progressão no início da puberdade é de 20% para uma curva de 10°, 60% para 20° e 90% para 30°; na idade do pico de crescimento (13 anos de idade óssea nas raparigas) desce para 10%, 30% e 60%; e na fase final da puberdade (Risser II ou mais) para 2%, 20% e 30% [1]. O prognóstico é mais favorável nos rapazes [1]. A predominância feminina aumenta com a magnitude: a razão entre raparigas e rapazes é de 1,3:1 para curvas de 10–20°, 5,4:1 para 20–30° e 7:1 acima de 30° [1].

Depois do fim do crescimento, as curvas menores tendem a estabilizar. O risco de progressão na idade adulta começa a aumentar acima de 30° e é quase certo acima de 50°, magnitude a partir da qual a escoliose se associa a problemas de saúde, redução da qualidade de vida, deformidade visível, dor e limitação funcional progressiva [1]. As diferenças na prevalência de dor já são detetáveis entre os 20 e os 30 anos, e num seguimento de mais de 40 anos a prevalência de queixas de dor crónica foi três vezes superior à da população de comparação [1]. Os fatores associados a maior risco de progressão incluem história familiar positiva, laxidez da pele e das articulações (sugestiva de defeito do tecido conjuntivo), hipocifose torácica, ângulo de rotação do tronco superior a 10° e o surto de crescimento [1]. Numa coorte de 5891 doentes japoneses, a história familiar associou-se à gravidade da curva com efeito dependente do número de familiares afetados, e uma menarca mais tardia associou-se linearmente a ângulos de Cobb maiores; ainda assim, a idade da menarca e a história familiar explicaram apenas 2,7% e 0,2% da variância do ângulo [99].

Na escoliose idiopática de início precoce, a progressão concentra-se entre o nascimento e os 5 anos e retoma no início da puberdade, por volta dos 10 anos; como o crescimento remanescente do tronco é grande, o risco de agravamento é elevado, e a EOS não tratada associa-se a morbilidade e mortalidade importantes [74]. Abaixo dos 2 anos, a diferença do ângulo costovertebral (RVAD, rib-vertebra angle difference) de Mehta, medida na vértebra apical entre a costela côncava e a convexa, e a fase da costela convexa (fase 1: a cabeça da costela não se sobrepõe ao corpo vertebral apical; fase 2: sobrepõe-se) distinguem as formas resolutivas das progressivas: uma diferença de 20° favorece a forma progressiva, e na série original 83% das crianças com RVAD inicial inferior a 20° e fase 1 tiveram resolução da curva [74].

3.2. Escoliose congénita e TACS

A escoliose congénita tem evolução heterogénea: numa síntese de séries, cerca de um quarto das curvas não progride, outro quarto progride lentamente e cerca de metade acaba por necessitar de cirurgia [58]. A progressão depende do tipo e da localização das anomalias e da assimetria do crescimento entre o lado convexo e o côncavo. A barra unilateral não segmentada ancora um dos lados e provoca crescimento assimétrico, e a combinação de hemivértebra com barra contralateral é a que progride mais depressa; anomalias múltiplas ou mistas e localização na junção toracolombar são fatores de progressão rápida, enquanto curvas iguais ou inferiores a 25° raramente progridem [58].

A TACS tem um perfil próprio. Na coorte chinesa de 345 doentes, os 33 doentes com TACS tiveram início mais precoce, apresentavam uma ou mais hemivértebras ou vértebras em borboleta, com malformações concentradas na metade inferior da coluna (de T8 a S5), tinham anomalias costais simples com maior frequência e anomalias intrarraquidianas com menor frequência do que as restantes escolioses congénitas; os mesmos traços repetiram-se nas coortes japonesa e norte-americana [4]. Na série original, todos os 23 doentes com variante nula de TBX6 tinham pelo menos uma hemivértebra, e o número de hemivértebras era superior ao dos doentes sem variante [3]. As disostoses espondilocostais generalizadas, onde se inclui a forma bialélica de TBX6, têm na maioria escoliose ligeira, não progressiva ou autolimitada, e só raramente exigem cirurgia; a forma ligada a LFNG é a mais grave [5]. Em geral, as complicações neurológicas das anomalias vertebrais das disostoses espondilocostais são raras [78].

3.3. Escoliose sindrómica: frequência e caráter por entidade

A tabela reúne a frequência e o padrão da escoliose nas principais doenças monogénicas, com as fontes de cada valor. As frequências provêm de séries e revisões com denominadores diferentes e não são comparáveis entre si como se fossem prevalências.

3.4. Formas sindrómicas com particularidades clínicas

Na NF1, a escoliose distrófica caracteriza-se por angulação aguda de um segmento curto da coluna, surge muito mais cedo do que a escoliose comum do adolescente e pode agravar-se em poucos meses depois de se tornar evidente; a forma não distrófica assemelha-se à idiopática na idade de início e no curso [26]. Numa revisão sistemática de 761 doentes operados por escoliose distrófica, a idade média por estudo variou entre 7 e 22 anos e o ângulo de Cobb pré-operatório médio foi de 75,2°, o que traduz a gravidade com que estas curvas chegam à cirurgia [104].

Nas formas cifoescolióticas de Ehlers-Danlos, a deformidade está presente ao nascer ou no primeiro ano de vida e associa-se a hipotonia congénita; os adultos com cifoescoliose grave correm risco de doença pulmonar restritiva, pneumonias recorrentes e insuficiência cardíaca, e a rutura de artérias de médio calibre é a complicação fatal mais importante [22]. Na FKBP14-kEDS, a hipotonia e a fraqueza congénitas tendem a melhorar durante a infância, mas a cifoescoliose progride [23]. Na aracnodactilia contratural congénita, a cifoescoliose pode ser congénita, progride e é a manifestação que mais pesa na morbilidade [21].

Na EOS, a escoliose neuromuscular é, na grande maioria dos casos, progressiva e torna-se rígida com o tempo; na congénita, a progressão depende do tipo e da localização da anomalia estrutural; na sindrómica é menos previsível e depende da síndrome, da idade de início e do crescimento restante [74]. A obliquidade pélvica, frequente nas formas neuromusculares, desequilibra a coluna e cria pontos de hiperpressão cutânea isquiática, e as deformidades coronais importantes podem provocar um conflito costoilíaco doloroso [74]. Nas doenças neuromusculares, o padrão da escoliose depende da capacidade de marcha. Na AME, os doentes não ambulantes podem desenvolver também cifose torácica numa fase tardia [27]. Na síndrome de Rett, a manutenção da marcha, independente ou assistida, associa-se a menor progressão, e o ângulo de Cobb e a capacidade de marcha aos 10 anos permitem identificar quem desenvolverá uma escoliose muito grave (superior a 60°) aos 16 anos [90]. Na distrofia de Duchenne, o risco aumenta quando o doente passa a usar cadeira de rodas (aos 12 anos a maioria depende da cadeira e tem contraturas, escoliose e deformidade torácica; aos 20 anos, cifoescoliose e insuficiência respiratória) [105], e o tratamento com corticoides associa-se a curvas mais ligeiras e a menor necessidade de cirurgia [28, 70].

Na HGPPS, a ausência de movimentos horizontais conjugados está presente desde o nascimento, com olhar vertical e convergência preservados; as crianças compensam com rotação da cabeça e a visão, os campos visuais e as pupilas são normais [66, 91]. A escoliose surge na infância ou na adolescência e progride, mas não é obrigatória: numa série de cinco doentes estava presente em dois, e dois irmãos de 5 e 2 anos com variantes de ROBO3 confirmadas não a tinham [66, 103]. O OMIM descreve a cognição como normal na HGPPS1 [47], mas há relatos de atraso: os dois irmãos referidos tinham atraso psicomotor moderado e ligeiro [66]. Como os tratos motores e sensitivos não decussam, uma lesão hemisférica unilateral pode causar hemiparesia ipsilateral, e foram publicados três casos com hemiplegia ipsilateral à lesão cerebral [91].

Duas séries de populações com consanguinidade precisam o quadro da HGPPS. Na série turca de seis doentes, a idade mediana de início dos sintomas foi de 1,5 anos (0,5–4) e a do diagnóstico de 11 anos (2–16); os sinais oculomotores foram a apresentação em quatro e a escoliose em dois; a escoliose foi progressiva, acompanhada de cifose, com variabilidade intrafamiliar, e foi corrigida cirurgicamente em três; foram descritos ainda défice intelectual ligeiro em quatro, hipogonadismo hipergonadotrófico em dois, hipoacusia em dois e perturbações transitórias do movimento num, além de nistagmo e titubeação cefálica em parte dos doentes [106]. Na série tunisina de 13 doentes de seis famílias consanguíneas, a deformidade foi detetada na primeira infância em todos, o torcicolo acompanhou o quadro ou motivou a consulta em cinco, os ângulos de Cobb ao diagnóstico variaram entre 10° e 120°, e sete doentes foram operados (dois com hastes de crescimento e cinco com artrodese), estando um oitavo à espera de cirurgia [107]. A HGPPS2 (DCC) distingue-se pelo défice intelectual e pela perda generalizada das comissuras do sistema nervoso central em vários níveis do neuroeixo; as variantes heterozigóticas de DCC associam-se a movimentos em espelho congénitos, e não a HGPPS [108].

3.5. Repercussão respiratória e outras complicações

A escoliose grave limita a capacidade da caixa torácica, a mecânica respiratória, a tolerância ao esforço e a capacidade de trabalho [1]. Nas disostoses espondilocostais graves, o tórax pequeno pode comprometer a função respiratória neonatal; aos 2 anos o crescimento pulmonar costuma permitir um desenvolvimento quase normal, mas nos doentes com restrição grave a hipertensão pulmonar pode acabar por afetar a função cardíaca [5]. Nas escolioses congénitas operadas, a presença de cardiopatia associou-se a volume expiratório máximo no primeiro segundo (FEV1), capacidade vital forçada (FVC) e débito expiratório de ponta menores [109].

Na EOS, uma curva com Cobb superior a 45° pode causar síndrome ventilatória restritiva; nas doenças neuromusculares, à componente restritiva somam-se uma componente obstrutiva (asma, acumulação de secreções brônquicas, refluxo gastroesofágico) e uma componente central (apneias) [74]. A deformidade torácica pode mascarar os sinais objetivos de insuficiência cardíaca, como os fervores e a hepatomegalia, e nas formas neuromusculares a perturbação da deglutição, o refluxo gastroesofágico e a obstipação paralítica comprometem o estado nutricional [74].

3.6. Síndrome RIN2: quadro clínico

Na família original, três doentes de 15, 32 e 35 anos, com desenvolvimento psicomotor normal, tinham macrocefalia (perímetro cefálico de +3 e +2 desvios-padrão, DP, nos dois medidos), fendas palpebrais oblíquas para baixo, pálpebras edemaciadas e descaídas, bochechas flácidas, lábio inferior evertido, retrognatia, hiperplasia gengival, dentição irregular com dentes inclusos, cabelo escasso com recuo da linha frontal, voz aguda, hiperlaxidez articular grave e pé plano; a pele era mole e redundante, sobretudo na face, sem equimoses fáceis, cicatrizes atróficas nem escleróticas azuis [35]. A escoliose era grave no doente mais novo e ligeira nos outros dois, e a baixa estatura decorria sobretudo dela; o doente de 15 anos tinha cifoescoliose grave com dorsalgia, dilatação ligeira da aorta e hérnia umbilical, e um dos adultos tinha osteoporose generalizada, mais acentuada na coluna, e uma fratura [35]. A flacidez facial era mais marcada nos dois doentes mais velhos, o que indica um fenótipo progressivo; não havia envolvimento visceral [8, 35].

Nos doentes descritos depois, a face grosseira progressiva, a hiperplasia gengival, o cabelo escasso, a hiperextensibilidade da pele e das articulações e a escoliose mantiveram-se como traços nucleares, e o perímetro cefálico foi normal ou aumentado: a macrocefalia verdadeira (+3 DP) foi observada inicialmente em dois de cinco doentes e regrediu num deles [8, 60, 92]. Os três irmãos argelinos tinham cabelo escasso em vez de alopecia, não tinham cutis laxa e tinham um fenótipo dermatológico e ultraestrutural mais próximo do espetro de Ehlers-Danlos [92]. Foram acrescentados ao espetro: bronquiectasias, osteoporose e hipogonadismo hipergonadotrófico em dois irmãos turcos com inteligência normal e escoliose progressiva [9]; fusão vertebral cervical, hipoacusia ligeira e fibrose do cólon na doente italiana, a primeira de origem europeia e a mais velha descrita [60]; e alterações da substância branca na ressonância magnética (RM), com lesões quísticas periventriculares e preservação das fibras em U num doente de 18 anos com a variante c.1731del [68] e com sinal anómalo difuso, quistos subcorticais temporais anteriores e espaços perivasculares aumentados numa criança iraniana de 4 anos com desenvolvimento normal, sem alteração na RM de controlo aos 5 anos [8, 61]. A cognição é em regra normal, mas um doente libanês de 18 anos tinha défice intelectual (quociente de inteligência de 62), macrocefalia de +3,5 DP, baixa estatura (156 cm), cutis laxa das mãos, tornozelos, punhos e pescoço, deformidade torácica sem escoliose e braquidactilia [8, 93]. A criança iraniana tinha também equimoses fáceis e hérnia umbilical [8]. Não foram descritas roturas vasculares nem complicações viscerais graves, mas a dilatação aórtica num doente justifica avaliação cardiovascular [35].

3.7. SSMS: quadro clínico

Os quatro irmãos menonitas, jovens adultos, tinham atraso psicomotor desde a infância, fala pobre, crises de tipos variados iniciadas entre os 2 e os 5 anos (um teve um estado de mal epilético com lesão cerebral e hemiparesia), macrocefalia e escoliose, além de hipotonia, face grosseira com hipertelorismo, hipersensibilidade cutânea, baixa densidade óssea, refluxo gastroesofágico, má rotação intestinal, diarreia ou obstipação e criptorquidia nos rapazes; fora da escoliose, não tinham anomalias esqueléticas evidentes nem exostoses [10, 36]. Dois tiveram hemorragia cerebral e dois hematúria com proteinúria, num caso com síndrome hemolítico-urémica e necessidade de diálise; um ou dois tinham marcha de base alargada, comunicação interventricular, hipertensão arterial, disfunção hepática, dedos dos pés sobrepostos ou tremor [10]. Os irmãos sírios tinham um quadro mais grave: atraso global grave sem marcha nem fala aos 8 e aos 5 anos, microcefalia, hipotonia, dificuldades alimentares com alimentação por sonda num deles, obstipação, osteopenia, regressão neurológica e epilepsia refratária desde os primeiros anos, com descargas generalizadas e multifocais e hipsarritmia num deles; uma irmã provavelmente afetada morreu aos 7 anos de dificuldade respiratória [10, 11]. Os irmãos italianos, de 21 e 15 anos, tinham canal arterial persistente ao nascer, crises nos primeiros anos, atraso global e défice intelectual (grave no irmão, com marcha aos 3 anos, linguagem limitada, comportamento repetitivo e corpo caloso fino; mais ligeiro na irmã, que frequentava o ensino regular com apoio), dismorfia (cabeça grande com fronte alta, hipertelorismo, ponta nasal bulbosa, filtro longo, lábio inferior proeminente, orelhas grandes, apêndices pré-auriculares, cabelo escasso), anomalias distais das mãos e dos pés, osteopenia, escoliose e exostoses múltiplas nos joelhos e nos cotovelos [10, 98]. A doente norte-americana, de 14 anos, tinha atraso do desenvolvimento com regressão da linguagem aos 27 meses, autismo, crises focais desde os 10 anos, macrocefalia, fronte alta, hipertelorismo, filtro longo, fossetas pré-auriculares, estrabismo, refluxo e obstipação, com RM cerebral normal, sem escoliose nem exostoses [63].

Na comparação dos dez doentes publicados até 2019, o atraso do desenvolvimento, o défice intelectual e o atraso da fala estavam presentes em todos, as crises em nove, a hipotonia em sete, a macrocefalia em seis e a microcefalia em dois, a escoliose em cinco, as anomalias cardiovasculares em quatro, o autismo em três e as exostoses em dois [63]. A escoliose não é obrigatória; o nome da síndrome reflete a primeira família, e a designação AREXT2 foi proposta para abranger todo o espetro [11, 98]. A idade da escoliose, a sua gravidade e o tratamento ortopédico não são descritos em pormenor nas publicações.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Rastreio da escoliose idiopática do adolescente

O rastreio da AIS é o ponto em que as sociedades mais divergem. A United States Preventive Services Task Force (USPSTF) concluiu em 2018 que a evidência é insuficiente para avaliar o balanço entre benefícios e danos do rastreio em crianças e adolescentes assintomáticos dos 10 aos 18 anos (declaração I), atualizando a recomendação de 2004; não encontrou evidência direta sobre o efeito do rastreio nos desfechos de saúde nem sobre os seus danos, considerou adequada a evidência de que o braçal pode retardar a progressão de curvas ligeiras a moderadas e inadequada a evidência sobre o exercício e a cirurgia [110]. O relatório de evidência que a sustentou incluiu 14 estudos com 448 276 participantes: a exatidão foi máxima num programa clínico que combinava o teste de flexão anterior, o escoliómetro e a topografia de Moiré (306 082 participantes; sensibilidade 93,8% e especificidade 99,2%) e foi menor nos programas com menos modalidades [111].

A American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS), a SRS, a Pediatric Orthopaedic Society of North America (POSNA) e a American Academy of Pediatrics (AAP) publicaram em conjunto uma declaração a favor da deteção precoce, com rastreio das raparigas aos 10 e aos 12 anos e dos rapazes uma vez aos 13 ou 14 anos [112]. A SOSORT recomenda igualmente o rastreio de adolescentes assintomáticos e nota que as recomendações contrárias se apoiam em evidência de qualidade inferior à das favoráveis; regista também que alguns estados norte-americanos o tornam obrigatório, que as recomendações britânicas e canadianas não mencionam a escoliose e que as entidades australianas o desaconselham [1]. O teste de flexão anterior de Adams usado isoladamente é insuficiente, por gerar muitas referenciações (OR 2,91) com valor preditivo positivo baixo para curvas de 10° ou mais (OR 0,49) e de 20° ou mais (OR 0,34), pelo que se recomenda a medição objetiva com escoliómetro; com um limiar de rotação do tronco de 5°, a taxa de referenciação para radiografia foi de 5,2% numa das séries citadas [1].

4.2. Quando suspeitar de uma causa genética ou secundária

A escoliose idiopática é um diagnóstico de exclusão. Os dados das fontes apontam para os seguintes elementos como indicadores de que a curva pode ter uma causa subjacente que muda a conduta:

O exame inicial de uma EOS começa por uma anamnese com os antecedentes pré-natais e do parto, as alergias, os antecedentes pessoais e familiares e, nas crianças com deficiência, as ortóteses e as adaptações escolares já em curso; o exame físico regista a altura e o peso, procura manchas café com leite, fosseta sacrococcígea e hiperlaxidez generalizada, mede as amplitudes articulares, testa a sensibilidade, a motricidade e os reflexos dos membros e cutâneo-abdominais, e inclui o teste de flexão anterior de Adams, porque a gibosidade, consequência da rotação axial do tronco, é o sinal patognomónico da escoliose; avalia ainda, de pé, o equilíbrio coronal e sagital, a bacia, os ombros e a parede torácica [74].

4.3. Sinais de urgência

Em algumas entidades, a coluna pode causar compressão medular, e a deteção desta complicação muda a urgência da avaliação. Na displasia diastrófica, a cifose cervical presente ao nascer pode progredir na infância e causar compressão medular com tetraparésia e morte, indicação para estabilização cirúrgica [31]. Na displasia metatrópica, a hipoplasia dos corpos vertebrais cervicais superiores e do odontoide pode originar hipermobilidade cervical e estenose medular, o que exige cuidado especial na anestesia [32]. Na SEMD com laxidez articular tipo Beighton, a deformidade espinhal pode levar a compressão medular [25]. Na disostose espondilocostal ligada a RIPPLY2, a cifose cervical C2-C3 associou-se a compressão medular [5]. Na síndrome de Loeys-Dietz e na mcEDS existe instabilidade cervical ou atlantoaxial [20, 24]. Uma escoliose distrófica da NF1 pode progredir em meses [26].

4.4. Deteção pré-natal

As anomalias vertebrais podem ser detetadas na ecografia do primeiro e do segundo trimestres. No caso publicado de TACS pré-natal, a anomalia espinhal foi suspeitada às 13 semanas e caracterizada às 17 semanas como disposição anómala das vértebras torácicas e sacrococcígeas com escoliose [64]. A deteção pré-natal de anomalias vertebrais justifica a procura de anomalias associadas e o estudo genético por microarray e sequenciação (secção 5.7).

Em França, as anomalias do ráquis fetal são relativamente frequentes (1 em 500–600 nascimentos, segundo a fonte obstétrica citada pelo PNDS), mas nem todas evoluem para deformidade; o PNDS recomenda que a suspeita pré-natal de malformação vertebral, de doença neuromuscular ou de síndrome conduza a uma consulta pré-natal com um cirurgião especializado, para discutir a história natural e as consequências de uma possível deformidade [74]. Depois do nascimento, os motivos de consulta habituais são a perturbação da postura, a assimetria do tronco ou dos ombros e o torcicolo notado pelos pais [74].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Diagnóstico da escoliose e da sua magnitude

O diagnóstico assenta na radiografia anteroposterior em pé, com medição do ângulo de Cobb, e exige uma curva de 10° ou mais com rotação [1, 110]. A maturidade esquelética, avaliada pela classificação de Risser (0 a 5, segundo a ossificação da apófise ilíaca), entra em todas as decisões, porque define o crescimento remanescente [69]. Quando a decisão depende de uma variação de poucos graus, o erro de medição deve ser considerado [1]. Nos doentes obesos, a avaliação clínica da curva é pouco fiável e é necessária radiografia, tanto na síndrome de Prader-Willi como na distrofia de Duchenne [59, 70].

Nos critérios das doenças do tecido conjuntivo, a escoliose é contabilizada com definições próprias. Na nosologia de Ghent revista para a síndrome de Marfan, a escoliose ou a cifose toracolombar valem 1 ponto na pontuação sistémica [19]. Os mesmos critérios definem radiograficamente a escoliose por um ângulo de Cobb de 20° ou mais e consideram a razão envergadura/altura aumentada (superior a 1,05 no adulto) apenas na ausência de escoliose significativa, porque a curva reduz a altura [21].

As crianças com EOS acumulam radiografias ao longo de anos de tratamento. O sistema de radiografia biplanar de baixa dose EOS (EOS Imaging, Paris) reduz a exposição 6 a 9 vezes em relação à radiografia convencional, e o protocolo «micro-dose» até cerca de 45 vezes; a imagem deve ser obtida em posição funcional, de pé ou, nos doentes que não andam, sentada, e o sistema permite incidências de face e de perfil em posição sentada [74]. A radiografia biplanar de corpo inteiro é o exame de referência para o diagnóstico e o seguimento e pode fazer-se a partir dos 6 anos, ou mais cedo se a criança tolerar ficar imóvel e de pé durante a aquisição [74]. As imagens anteriores devem ser recuperadas para documentar a progressão, sobretudo nos períodos de crescimento rápido; a TC fica reservada às anomalias estruturais, como a escoliose congénita, com protocolos de baixa dose adaptados à idade; e a RM explora a medula da charneira craniocervical ao cone terminal [74]. Como as curvas que ultrapassam 20° antes dos 10 anos têm anomalias do neuroeixo em 17,6–26% das séries, o PNDS recomenda RM de rastreio em todas as EOS com curvas superiores a 20°, mesmo com exame neurológico normal; na escoliose idiopática, a RM é aceite nas curvas atípicas (cifose associada, curva torácica esquerda), na progressão rápida, na dor dorsal e no exame neurológico anormal [74].

5.2. Avaliação da escoliose congénita

A escoliose congénita exige avaliação de todo o neuroeixo e de outros sistemas, porque as anomalias associadas são frequentes e alteram o plano cirúrgico.

Com base nestes dados, recomenda-se RM do neuroeixo em todos os doentes com escoliose congénita, a repetir com o crescimento porque algumas anomalias não são visíveis em idades muito precoces, ecografia renal mesmo sem sintomas e avaliação cardíaca [58]. A tomografia computorizada (TC) com reconstrução tridimensional é usada no planeamento cirúrgico e pode mostrar até 50% mais anomalias do que a radiografia simples, mas a dose de radiação pesa em crianças que farão imagem seriada [58]. Em doentes com cardiopatia associada, a avaliação da função respiratória antes da cirurgia ganha importância, por terem FEV1 e FVC menores [109].

5.3. Reconhecimento e confirmação da TACS

A TACScore integra quatro variáveis: hemivértebras ou vértebras em borboleta segmentadas na metade inferior da coluna (T8–S5), número de malformações vertebrais, presença de defeitos intrarraquidianos e tipo de defeito costal. A pontuação varia entre −8 e 4; com um limiar de 3 ou mais, a sensibilidade, a especificidade e a exatidão foram superiores a 90% na coorte de derivação (área sob a curva [AUC] 0,9; IC95% 0,9–1,0) e a AUC foi de 0,8 (0,7–0,9) na validação japonesa [4]. A pontuação serve para escolher quem testar e não substitui o teste.

A confirmação exige identificar os dois alelos. A deleção 16p11.2 é a variante nula mais frequente e só é detetada por análise de número de cópias (microarray cromossómico ou análise de CNV a partir de dados de exoma); a sequenciação deteta as variantes pontuais; e o haplótipo T-C-A tem de ser genotipado, o que pode não constar dos relatórios de painéis ou de exoma que filtram variantes comuns [3, 4]. Um alelo nulo heterozigótico isolado não explica, por si, a escoliose, e o relatório deve indicar a fase (cis ou trans) quando ela puder ser determinada pelo estudo dos pais [3, 64]. O GeneReviews salienta que as grandes deleções e duplicações de TBX6 não foram descritas na disostose espondilocostal recessiva, mas são a regra na escoliose congénita por herança composta [5].

5.4. Testes nas formas sindrómicas

Na suspeita de kEDS-PLOD1, os critérios major são hipotonia muscular congénita, cifoescoliose congénita ou de início precoce (progressiva ou não) e hipermobilidade articular generalizada com luxações ou subluxações; os critérios minor incluem hiperextensibilidade e fragilidade cutâneas, rutura ou aneurisma de artéria de médio calibre, osteopenia, escleróticas azuis com fragilidade ocular, hérnia, pectus, hábito marfanoide, pé boto, erros de refração e microcórnea; o quadro mínimo sugestivo é hipotonia congénita e cifoescoliose precoce associadas a hipermobilidade generalizada ou a três critérios minor [22]. A confirmação é molecular (variantes bialélicas de PLOD1, incluindo a pesquisa da duplicação Alu-Alu); se só for encontrada uma variante ou uma variante de significado incerto (VUS), a razão urinária entre desoxipiridinolina e piridinolina por cromatografia líquida de alta resolução, cerca de 0,2 em indivíduos normais e cerca de 6,0 na kEDS-PLOD1, é um teste muito sensível, específico e barato, que distingue a doença de todas as outras entidades do diferencial, que mantêm uma razão normal [22]. Na FKBP14-kEDS, a confirmação exige variantes bialélicas de FKBP14 [23]. Na síndrome de Loeys-Dietz, a avaliação inicial inclui radiografias da coluna com incidências cervicais em flexão e extensão [20]; na síndrome de Marfan pode considerar-se RM lombar para a ectasia dural [19].

Na EOS sem diagnóstico, o exoma é um teste de primeira linha razoável: numa coorte de 447 doentes chineses operados, identificou o diagnóstico molecular em 92 (20,6%), dos quais 84 tinham uma doença não reconhecida clinicamente; num grupo norte-americano de 13 doentes com EOS idiopática, identificou um [67]. Os preditores de diagnóstico molecular foram a idade de apresentação, o número de sistemas envolvidos e a magnitude da curva [67]. Na AIS, a sequenciação de genoma encontra variantes clinicamente relevantes numa minoria [82], e os polimorfismos de risco dos GWAS não têm utilidade diagnóstica individual [17].

5.5. HGPPS

A RM é geralmente o primeiro exame a sugerir o diagnóstico, que deve ser confirmado pela análise de ROBO3 [65]. Os achados característicos são a hipoplasia do tronco cerebral com fenda mediana no tegmento da ponte (sinal da «ponte fendida», split pons) e a configuração em borboleta do bulbo [91, 103]. A imagem por tensor de difusão (DTI) e a tractografia mostram tratos corticospinais não cruzados e ausência da decussação dos pedúnculos cerebelosos superiores, e os potenciais evocados somatossensitivos são predominantemente ipsilaterais [66, 91]. Nos doentes com défice intelectual e o mesmo quadro, deve incluir-se DCC, com análise de deleções e duplicações [7].

5.6. Síndrome RIN2 e SSMS

Não há critérios diagnósticos formais para nenhuma das duas entidades, e o diagnóstico é molecular. Na síndrome RIN2, a gestalt facial é considerada característica e a cutis laxa é ligeira, manifestando-se sobretudo como pele facial redundante; numa série de cutis laxa com envolvimento neurológico, a associação de escoliose e alopecia foi usada para dirigir a sequenciação de RIN2 [57, 68]. O exoma, ou um painel alargado de doenças do tecido conjuntivo (cutis laxa e Ehlers-Danlos), com análise de número de cópias, é o teste de primeira linha. A focagem isoelétrica da transferrina e o perfil da apolipoproteína C-III foram normais na família original, o que ajuda a afastar as cutis laxas com defeito de glicosilação, como a ATP6V0A2-CDG [35, 57]. A biópsia cutânea com microscopia eletrónica não é necessária para o diagnóstico, mas mostra escassez de microfibrilas e de fibras de oxitalano na derme papilar ou alterações das fibrilas de colagénio [35, 92].

Na SSMS, o diagnóstico surge em regra do exoma pedido por atraso do desenvolvimento e epilepsia, e a escoliose e as exostoses podem faltar [63]. A interpretação das variantes é difícil por três razões: quase todas são missense; EXT2 é conhecido sobretudo como gene de exostoses dominantes, pelo que uma variante heterozigótica isolada num doente com défice intelectual não explica o quadro; e as variantes da doente norte-americana foram inicialmente classificadas como VUS, num gene então considerado de significado incerto para doença do neurodesenvolvimento [63]. A segregação parental, com demonstração de duas variantes em trans, é indispensável. Na mesma doente havia uma variante heterozigótica de significado incerto em NDST1, gene de outra doença recessiva da síntese de sulfato de heparano, sem segunda variante nem deleção, e a sua contribuição ficou por esclarecer [63]. O sulfato de heparano, doseado no rastreio de mucopolissacaridoses pedido pela face grosseira, estava baixo no sangue seco (12 nmol/L, no percentil 1 da referência pediátrica) e no soro (4,46 ng/mL, abaixo do percentil 1), e foi descrito como baixo na urina; o achado apoia a patogenicidade, mas não foi validado como teste diagnóstico [63]. Identificadas as variantes nos pais, o diagnóstico pré-natal e pré-implantação são possíveis nas duas entidades.

5.7. Algoritmo

5.8. Limites dos testes e conteúdo do relatório

Um resultado negativo não exclui causa genética. A sequenciação isolada não deteta a deleção 16p11.2 nem a duplicação intragénica de PLOD1 se a análise de CNV não for feita [3, 22]; o haplótipo hipomórfico de TBX6 pode ser filtrado como variante comum [3]; e a maioria das escolioses idiopáticas não tem causa monogénica identificável [17]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (por exemplo NM_004608.4 para TBX6), a nomenclatura HGVS, a zigosidade, a fase quando conhecida e a classificação segundo as normas do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP); as VUS não devem orientar decisões clínicas e beneficiam do estudo de segregação [22].

5.9. Diagnóstico pré-natal

Na suspeita ecográfica de anomalia vertebral fetal, o estudo inclui cariótipo, microarray e, quando disponível, exoma em trio, porque a combinação de alterações é possível: no caso publicado de TACS pré-natal, o exoma em trio identificou a variante nula de TBX6 e o haplótipo hipomórfico, e a análise de CNV revelou ainda uma deleção 17q12 herdada da mãe, que complicou o aconselhamento [64]. O GeneReviews considera o teste molecular o padrão para o diagnóstico pré-natal nas famílias com disostose espondilocostal em que as variantes são conhecidas [5].

O PNDS francês recomenda aconselhamento genético aos casais quando se suspeita ou confirma, no período pré-natal, uma malformação raquidiana associada a outras anomalias (cardíacas, renais, urinárias, genitais ou musculoesqueléticas), com possibilidade de cariótipo em líquido amniótico [74]; o cariótipo isolado não deteta a deleção 16p11.2 nem as variantes de TBX6, pelo que, na suspeita de TACS ou de outra causa monogénica, o estudo deve incluir microarray e sequenciação [3, 64].

5.10. Avaliação inicial das comorbilidades na escoliose de início precoce

O PNDS francês faz depender a extensão da avaliação da gravidade e da causa da deformidade e admite que se faça numa consulta multidisciplinar ou num internamento curto num centro de referência [74].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípio

O diferencial de uma escoliose faz-se em dois planos: primeiro distinguir a escoliose estrutural da postural e a idiopática da secundária; depois, perante uma causa secundária, identificar a entidade. A SOSORT lembra que existem curvas posturais congénitas no recém-nascido, resultantes da compressão intrauterina por má posição fetal, que não são deformidades tridimensionais [1].

O PNDS francês da EOS inclui nas causas congénitas e estruturais várias entidades adquiridas ou não mendelianas que entram no diferencial: as curvas toracogénicas após toracotomia, os tumores (antes ou depois da ressecção), a sequência de bandas amnióticas, a hemi-hipertrofia, a hérnia diafragmática congénita, a cardiopatia congénita depois da reparação, a síndrome de Proteus, a síndrome de Jeune, a síndrome da parede torácica constritiva, a síndrome de Jarcho-Levin e as disostoses espondilotorácica e espondilocostal, a síndrome de Klippel-Feil e a associação VATER/VACTERL [74]. Nas sindrómicas, além das entidades da tabela, enumera a acondroplasia, a artrogripose, a síndrome de Ellis-van Creveld, a osteogénese imperfeita, a displasia espondiloepifisária, a síndrome de Down e a síndrome de Goldenhar [74]. Nas neuromusculares, junta às causas hereditárias, como as neuropatias hereditárias e o mielomeningocelo, causas adquiridas como a paralisia cerebral, a poliomielite anterior aguda e a lesão medular [74].

6.2. Tabela das principais entidades

6.3. Diferenciais com maior impacto

A distinção entre escoliose idiopática e escoliose sindrómica com risco vascular é a que mais muda a conduta, porque um adolescente com escoliose e traços marfanoides que tenha síndrome de Marfan, de Loeys-Dietz ou kEDS precisa de vigilância cardiovascular e de precauções anestésicas e cirúrgicas próprias [19, 20, 22]. Uma parte das AIS graves com variantes raras de FBN1 não cumpre os critérios de Marfan, o que mostra que existe um contínuo e que a ausência de critérios não exclui alteração da fibrilina [18].

Dentro das escolioses congénitas, a TACS distingue-se das formas sindrómicas pela ausência habitual de anomalias de outros órgãos além das costelas simples e pela localização baixa das hemivértebras, e distingue-se das disostoses espondilocostais por envolver poucas vértebras e não toda a coluna [4, 5]. Os defeitos de segmentação esporádicos, mais frequentes, são em regra unilaterais e restritos a poucas vértebras ou a uma região [78].

No diferencial da paralisia congénita do olhar horizontal, a síndrome de Möbius e a síndrome de Duane apresentam habitualmente outros sinais de agenesia de núcleos cranianos e não têm o sinal da ponte fendida; a fibrose congénita dos músculos extraoculares cursa com ptose e olhos desviados para baixo; e a oftalmoplegia externa progressiva crónica, de origem mitocondrial, associa ptose, défices visuais, fraqueza e envolvimento cardíaco [91].

A síndrome RIN2 sobrepõe-se às cutis laxas recessivas e às formas cifoescoliótica e dermatospáxica de Ehlers-Danlos [60]. Distingue-se das cutis laxas recessivas por a laxidez cutânea predominar na face e se acentuar com a idade, pela glicosilação normal e pela ausência de malformações corticais e epilepsia (ATP6V0A2), de fraturas frequentes (GORAB) ou de distonia e aspeto progeroide (PYCR1, ALDH18A1) [35, 57, 68]. A face grosseira e a hiperplasia gengival podem sugerir uma doença lisossómica, mas os doentes da família original não tinham hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, disostose múltipla nem curso neurológico progressivo [35]. A síndrome de Costello também pode cursar com cutis laxa e deve ser considerada [68]. A escoliose ou a cifoescoliose surgem também noutras cutis laxas hereditárias, dominantes e recessivas, incluindo as formas de De Barsy, o que torna o padrão facial, a evolução com a idade e o teste molecular os elementos discriminantes [116].

Na SSMS, o diferencial inclui as outras doenças da biossíntese do sulfato de heparano, em particular o défice intelectual recessivo por NDST1, com hipotonia, epilepsia e atraso da fala, e as síndromes de deleção contígua com exostoses múltiplas e défice intelectual (Potocki-Shaffer e Langer-Giedion), o que justifica a análise de CNV [56, 97]. Os restantes defeitos da síntese de glicosaminoglicanos (por exemplo, B3GALT6, B3GAT3, CHST3, CHST14) associam cifoescoliose a displasia esquelética, luxações ou laxidez cutânea, sem o quadro epilético dominante da SSMS [117]. Nas mucopolissacaridoses com acumulação de sulfato de heparano a concentração está aumentada, ao contrário do valor baixo descrito na SSMS [63].

Na kEDS, todos os diferenciais (outras formas de Ehlers-Danlos, Marfan, Loeys-Dietz, mcEDS, forma espondilodisplásica, síndrome da córnea frágil) mantêm uma razão urinária Dpyr/Pyr normal, o que torna este teste o discriminante bioquímico principal [22]. A SEMD com laxidez tipo Beighton pode ser confundida com uma forma pura de Ehlers-Danlos na infância e sobrepõe-se à deficiência de B4GALT7, em regra menos grave; as formas de Larsen autossómica dominante (FLNB) e recessiva (CHST3) distinguem-se por sinais radiográficos dos carpos, do calcâneo e das vértebras [25].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento farmacológico dirigido à escoliose, idiopática ou de causa genética. O tratamento é conservador (observação, exercícios específicos, braçal ou gesso) ou cirúrgico (técnicas de fusão, de preservação do crescimento ou de modulação do crescimento), e nas formas sindrómicas soma-se o tratamento da doença de base, que pode modificar a evolução da curva, como acontece com os corticoides na distrofia de Duchenne [1, 70]. Os objetivos do tratamento conservador durante o crescimento foram fixados por consenso da SOSORT (nível de evidência VI, força C), com um objetivo mínimo e um máximo para cada situação clínica [1]. O tratamento conservador deve ser feito por uma equipa com médico, fisioterapeuta, ortoprotésico e, idealmente, psicólogo, e todos os métodos exigem a participação ativa do doente e da família [1].

Na EOS, o PNDS francês fixa como objetivo limitar a progressão da curva preservando o crescimento do tronco e da caixa torácica, porque a deformidade surge ou agrava-se enquanto se desenvolvem a parede torácica e os alvéolos pulmonares; a decisão pondera a idade, a maturidade esquelética e o potencial de crescimento, a magnitude da curva e o equilíbrio global, o diagnóstico de base, o estado pulmonar e as comorbilidades [74]. A confirmação do diagnóstico e a decisão terapêutica devem ocorrer num centro de referência ou de competência de patologia raquidiana pediátrica, com avaliação multidisciplinar (obstetrícia, neurologia, genética, medicina física e de reabilitação, neurocirurgia, pneumologia, nutrição, psiquiatria, radiologia, fisioterapia, ortoprotesia, enfermagem de educação terapêutica, dietética, psicologia e serviço social) coordenada pelo cirurgião ortopedista; ao médico assistente cabe assegurar a confirmação num centro, o seguimento por uma equipa habilitada e a vigilância das complicações em articulação com essa equipa [74].

7.2. Escoliose idiopática: tratamento conservador

A SOSORT organiza as opções numa escala de intensidade crescente: observação com intervalos de 36, 12, 8, 6 ou 3 meses; exercícios fisioterapêuticos específicos para a escoliose (PSSE); braçal rígido noturno (8–12 horas por dia); internamento de reabilitação específica; braçal mole (por exemplo SpineCor); braçal rígido parcial (12–20 horas); braçal rígido a tempo inteiro (20–24 horas) ou gesso; braçal muito rígido; e cirurgia [1]. Para cada combinação de idade, maturidade e ângulo, a diretriz define um tratamento mínimo e máximo admissível; por exemplo, numa curva de baixa magnitude, uma criança juvenil é observada de 3 em 3 meses e um adolescente com Risser 0–3 de 6 em 6 meses, enquanto um adolescente com Risser 4 é observado de 12 em 12 meses [1]. O gesso é considerado o padrão na escoliose infantil [1].

As principais recomendações da SOSORT sobre o braçal, com a força da recomendação e o nível de evidência, são as seguintes [1]:

A evidência que sustenta o braçal provém sobretudo do ensaio BrAIST (Bracing in Adolescent Idiopathic Scoliosis Trial). O ensaio incluiu adolescentes de 10 a 15 anos, com Risser 0–2 e curva principal de 20° a 40°, em 25 centros dos Estados Unidos e do Canadá, com uma coorte aleatorizada e uma coorte de preferência; dos 242 doentes analisados, 116 foram aleatorizados [69]. O ensaio foi interrompido precocemente por eficácia: a taxa de sucesso (maturidade esquelética sem progressão para 50° ou mais) foi de 72% com braçal e 48% com observação na análise combinada (OR ajustado 1,93; IC95% 1,08–3,46) e de 75% contra 42% na análise por intenção de tratar (ITT) da coorte aleatorizada (OR 4,11; IC95% 1,85–9,16) [69]. O benefício dependeu das horas de uso, medidas por sensores de temperatura: o quartil de uso mais baixo (0–6 horas por dia) teve sucesso de 41%, semelhante à observação, e um uso médio de pelo menos 12,9 horas por dia associou-se a sucesso de 90–93% [69]. A revisão Cochrane citada pela SOSORT classificou a evidência a favor do braçal como de muito baixa qualidade, em grande parte porque os ensaios aleatorizados falham pela recusa dos pais em aceitar a aleatorização [1].

7.3. Escoliose de início precoce

Na escoliose infantil idiopática, o gesso seriado com derrotação é o tratamento mais usado [1]. Numa série de 21 crianças sem síndromes nem atraso do desenvolvimento, com Cobb médio de 48° (24–72°) e primeiro gesso aos 2,1 anos em média, seguidas 3,5 anos, um índice de massa corporal (IMC) mais alto associou-se a resposta (cada unidade aumentou 2,38 vezes a probabilidade de melhoria), e o início antes de 1,8 anos e a derrotação foram considerados determinantes do sucesso [118]. Quando a cirurgia é necessária antes do fim do crescimento, as hastes de crescimento magnéticas (MCGR) permitem distração em ambulatório por controlo remoto externo e evitam cirurgias repetidas; uma revisão sistemática de 23 estudos (504 crianças com menos de 10 anos e Cobb superior a 40°, idade média 8,7 anos, seguimento médio 28,9 meses) mostrou redução do ângulo de Cobb e da cifose [2]. Existe um consenso de peritos sobre contraindicações às MCGR [119]. Nas formas com insuficiência torácica, como as disostoses espondilocostais, usa-se a costela protética de titânio expansível vertical (VEPTR) [5].

O PNDS francês define a sequência terapêutica da EOS. A observação simples é reservada aos doentes com esqueleto maduro e curvas equilibradas e não evolutivas, e algumas formas, como o bloco vertebral isolado, têm menor tendência para agravar; nos restantes, o protocolo sugerido inclui radiografias biplanares de 6 em 6 a 12 em 12 meses, conforme a idade e a fase de crescimento, com medição repetida do ângulo de Cobb, e a observação mantém-se até a curva coronal ultrapassar 25° com progressão documentada superior a 10°, altura em que se coloca braçal ou gesso conforme a idade [74]. A fisioterapia não demonstrou influência na progressão da deformidade nesta população, mas continua indispensável para prevenir e tratar as complicações, sobretudo respiratórias, e as comorbilidades da doença de base [74]. O braçal é recomendado nos doentes esqueleticamente imaturos com curvas de 25° a 40° [74].

O gesso de derrotação é potencialmente curativo na escoliose idiopática infantil, mas o seu efeito nas formas não idiopáticas continua incerto, porque as anomalias estruturais reduzem a eficácia do gesso e do braçal; numa série de 55 crianças com escoliose infantil progressiva, 89% tiveram redução da curva [74]. O início mais precoce, uma curva inferior a 60° e a etiologia idiopática associam-se a melhor resultado [74]. A colocação clássica sob anestesia geral e em tração comporta risco de lesão medular, pelo que o PNDS recomenda monitorização neurofisiológica durante o procedimento, e a colocação com a criança acordada está a generalizar-se para reduzir o risco neurológico; as complicações descritas incluem úlceras de pressão sob o gesso, refluxo gastroesofágico, vómitos e descompensação respiratória e, entre as graves, trombose da veia subclávia e traumatismo medular durante a tração [74]. Os dados sobre o braçal na EOS são escassos e provêm de séries pequenas (tabela seguinte); o PNDS considera-o uma opção nas escolioses idiopáticas, pela flexibilidade destas colunas e por ser mais bem tolerado do que o gesso, e nota que poucos estudos compararam os dois métodos [74].

Nas deformidades graves, a tração por halo (halo-gravidade) reduz a magnitude da curva e melhora a mecânica respiratória e o estado nutricional antes da cirurgia. Dura em regra 2 a 12 semanas, conforme o estado geral e a melhoria radiográfica, e obtém 30–44% da correção nos planos sagital e coronal antes da colocação de hastes de crescimento ou da fusão definitiva; o peso de tração é aumentado devagar até 30–50% do peso corporal, conforme a tolerância, com exame neurológico diário a cada aumento; as complicações mais frequentes são a infeção dos pinos e a desmontagem do halo, e a dor cervical e dos trapézios, habitual, atenua-se com a progressão lenta do peso [74].

Quando o tratamento não operatório falha, a fusão torácica precoce deve ser evitada para não restringir a parede torácica nem o desenvolvimento cardiopulmonar durante o crescimento; a ideia histórica de que uma coluna curta e direita seria preferível a uma coluna longa e torta foi abandonada [74]. A exceção é a escoliose congénita causada por uma única vértebra anómala, como a hemivértebra, em que a osteotomia ou a excisão com fusão de um segmento curto em idade precoce pode ser curativa [74]. Nos restantes casos preferem-se técnicas que permitam algum crescimento da coluna, à custa de uma taxa elevada de complicações, de um tratamento prolongado e de custos adicionais [74].

Nas hastes de crescimento tradicionais, a técnica de dupla haste é hoje a preferida: ancoragem distal com, em regra, quatro parafusos pediculares, ancoragem proximal em três níveis com pelo menos cinco pontos de fixação, hastes moldadas para o plano sagital e colocadas em posição submuscular, e conectores junto à charneira toracolombar; a escolha dos níveis distais tem em conta a obliquidade pélvica e a magnitude e a localização da curva, e as construções só com parafusos mostraram, em estudos biomecânicos, maior estabilidade e menos complicações do implante do que as construções com ganchos [74]. O alongamento faz-se em regra de 6 em 6 a 12 em 12 meses, e os alongamentos mais frequentes (intervalo igual ou inferior a 6 meses) associaram-se a maior correção, melhor qualidade de vida e maior crescimento T1–S1 [74]. Como ocorreram alterações da neuromonitorização em 0,9% das colocações ou trocas de haste e em 0,5% dos alongamentos, recomenda-se monitorização intraoperatória sistemática na cirurgia primária e nas trocas [74]. As hastes magnéticas, com indicações e técnica cirúrgica semelhantes às das tradicionais, permitem alongar em consulta, sem anestesia nem sedação, com confirmação por radiografia ou por ecografia, que reduz a radiação [74]. A VEPTR, desenvolvida a partir de uma prótese de parede torácica colocada em 1987 num lactente de 8 meses ventilado com síndrome de insuficiência torácica, ancora-se nos arcos posteriores das costelas e distalmente na coluna; dá uma ancoragem mais sólida em casos extremos, nomeadamente neuromusculares, e evita a verticalização das costelas observada com as hastes de crescimento («efeito árvore de Natal»), mas a taxa de complicações obriga a decidir caso a caso em centros peritos [74]. As técnicas de crescimento guiado (Shilla e carro de Luque moderno) evitam os alongamentos cirúrgicos repetidos, mas continuam marginais; o carro de Luque clássico, com fios sublaminares, caiu em desuso pelas complicações, pela fusão espontânea e pela preservação insuficiente do crescimento, e com a técnica de Shilla surgiu controvérsia sobre iões metálicos no sangue e nos tecidos peri-implante [74].

Estas séries são pequenas, na maioria retrospetivas e com definições de sucesso diferentes, e os valores foram extraídos tal como o PNDS os resume; o próprio documento sublinha que há poucos estudos de nível de evidência elevado e que parte das condutas, incluindo o ritmo de vigilância, assenta em consenso de peritos [74].

7.4. Cirurgia e modulação do crescimento na escoliose idiopática

As curvas superiores a 50° no fim do crescimento têm risco elevado de progressão na idade adulta e são a indicação habitual de cirurgia [69]. A modulação do crescimento por tethering do corpo vertebral (VBT) tem um único dispositivo autorizado nos Estados Unidos, por isenção para dispositivo humanitário (HDE), um processo para populações pequenas que exige demonstração de segurança e de benefício provável e não de eficácia:

Estes estudos não permitem comparação indireta entre si: as populações, os limiares de inclusão, a duração do seguimento e as definições de sucesso diferem. O BrAIST é o único ensaio aleatorizado e mede um desfecho intermédio (o limiar de 50°), não a saúde na idade adulta; a USPSTF considerou que não há evidência sobre os desfechos a longo prazo do tratamento na adolescência [69, 110, 111]. As meta-análises de VBT reúnem sobretudo séries observacionais e mostram que nem o VBT nem o ApiFix ultrapassaram, em média, 50% de correção, com rutura frequente do cabo e reoperações; a rutura isolada, contudo, não deve ser tomada como falência nem como indicação automática de revisão [121, 122]. A comparação entre TACS e não TACS é retrospetiva, de um só centro e com 28 pares, e as diferenças na curva principal não foram significativas [85].

Na instrumentação, os parafusos pediculares são considerados seguros na coluna pediátrica; numa análise de 19 360 cirurgias de escoliose pediátrica da base de morbilidade e mortalidade da SRS, a taxa de défice neurológico na AIS foi de 0,8%; uma revisão sistemática encontrou 4,2% de parafusos mal posicionados, 15,7% nos estudos com avaliação por TC, e outra mostrou, com evidência moderada, menos mau posicionamento com orientação por TC (7,9%) do que à mão livre (9,7–17,1%) [74]. Os autores do PNDS preferem a técnica à mão livre, reservam a navegação por TC às anatomias complexas, ponderando a radiação, e consideram a colocação assistida por robô ainda em avaliação na criança [74].

As técnicas de compressão aplicam o princípio de Hueter-Volkmann: a compressão do lado convexo trava o crescimento desse lado e o lado côncavo continua a crescer; colocam-se por toracoscopia ou, abaixo do diafragma, por via retroperitoneal mini-aberta [74]. Na agrafagem do corpo vertebral (VBS, vertebral body stapling), numa série de 28 doentes com escoliose idiopática seguidos 2 anos, o sucesso (curva final até 10° ou redução superior a 10°) foi de 77% nas curvas torácicas inferiores a 35°, de 25% nas de 35° ou mais e de 86,7% nas lombares, e de 85,7% nas torácicas que ficaram em 20° ou menos na primeira radiografia de pé; os critérios propostos são idade inferior a 13 anos nas raparigas e a 15 anos nos rapazes, Risser 0–1, pelo menos 1 ano de crescimento restante (ou Sanders ≤4), curva torácica flexível de 25–35° (lombar inferior a 45°), rotação apical mínima e cifose torácica inferior a 40° [74]. Noutra série de 31 doentes com curvas de 25–40° e Risser 0–2, o controlo global da curva aos 2 anos foi de 61%, de 75% abaixo de 35° e de 22% a partir de 35°, e 83% das curvas torácicas de 35° ou mais progrediram para mais de 50° [74]. No tethering do corpo vertebral, uma série de 11 doentes com AIS teve correção de 70% do Cobb torácico aos 2 anos sem complicações graves; os autores propuseram-no em esqueletos imaturos (Risser 0–1, Sanders ≤4) com curvas torácicas de 35–60° que reduzem a menos de 30° na flexão, e consideraram contraindicações a cifose torácica superior a 40° e a rotação apical superior a 20° [74]. O PNDS admite as técnicas de compressão como alternativa nos doentes que recusam ou não cumprem o braçal, mas considera difícil recomendá-las em primeira linha, sobretudo na EOS [74].

7.5. Escoliose congénita

O tratamento conservador é frequentemente ineficaz na escoliose congénita [58]. Considera-se a cirurgia quando a curva progride mais de 10° por ano ou atinge 40–50°, e o momento depende também da magnitude, das anomalias associadas e do estado geral [58]. As opções incluem a fusão in situ, a hemiepifisiodese, a ressecção da hemivértebra (por via posterior ou combinada, com complicações neurológicas descritas em 10–20%), as hastes de crescimento convencionais ou magnéticas, a VEPTR na síndrome de insuficiência torácica e a ressecção da coluna vertebral por via posterior nas deformidades rígidas [58]. Na exposição cirúrgica, os defeitos laminares posteriores despercebidos podem causar lesão neurológica [58]. Nas disostoses espondilocostais, o Bone Dysplasias Atlas recomenda fisioterapia nas assimetrias ligeiras e nota que as escolioses congénitas com assimetria marcada acabam quase sempre operadas, sem evidência sólida sobre os resultados [78]; o GeneReviews indica cirurgia se a escoliose for significativa e admite a VEPTR, as hastes de crescimento e outros dispositivos [5]. Na TACS, a série emparelhada sugere resultados cirúrgicos pelo menos equivalentes aos das restantes escolioses congénitas, com melhor correção das curvas compensatórias, o que os autores atribuem a um desenvolvimento mais normal dos tecidos paravertebrais [85].

7.6. Escoliose sindrómica: recomendações por entidade

Na distrofia de Duchenne, a recomendação da fusão posterior assenta em estudos de coorte prospetivos não aleatorizados que mostraram benefício na função, no equilíbrio e na tolerância sentada, na dor e na qualidade de vida, e o objetivo da cirurgia é travar a progressão, melhorar a tolerância à posição sentada e reduzir a dor [70]. Antes da cirurgia é obrigatória a avaliação respiratória e cardiológica [70]. A posologia dos corticoides, que modificam a história natural da escoliose, segue as recomendações das distrofinopatias.

Na NF1, as curvas distróficas chegam à cirurgia com magnitude elevada. Na revisão sistemática de 30 estudos, 69,6% das curvas eram torácicas; 51,5% dos doentes foram tratados com construções só de parafusos pediculares, 42,5% com construções híbridas e 6,0% com ganchos; 0,9% fizeram ressecção da coluna vertebral; a perda de correção nos planos coronal e sagital foi frequente no seguimento [104]. Uma meta-análise de 16 estudos não encontrou diferenças de eficácia, estabilidade a longo prazo ou segurança entre a fusão combinada anterior e posterior e a fusão só posterior com instrumentação moderna [123]. Numa série de sete doentes chineses, o envolvimento torácico superior predominou e a correção máxima foi de 85,3% [124].

Na AME, uma série de 11 crianças com tipos I e II tratadas com VEPTR, operadas com idade média de 6 anos e seguidas em média 43 meses, não teve complicações cirúrgicas e teve duas complicações médicas (pneumonia e anemia); numa pequena série de doentes neuromusculares (dois com AME), as MCGR melhoraram a FVC e o FEV1 com poucas complicações [27].

7.7. Precauções perioperatórias e anestésicas

As doenças de base condicionam a cirurgia da coluna. Na kEDS-PLOD1, a arteriografia deve ser evitada e reservada à localização de hemorragia ameaçadora antes de cirurgia, pelo risco de lesão vascular; as feridas devem ser fechadas sem tensão, de preferência em duas camadas, com pontos profundos abundantes e pontos cutâneos mantidos o dobro do tempo habitual; recomenda-se controlo da pressão arterial [22]. Na displasia metatrópica, a instabilidade cervical exige o máximo cuidado na anestesia [32]. Na síndrome de Loeys-Dietz, a avaliação inicial inclui radiografias cervicais em flexão e extensão [20]. Na AME, a cirurgia deve preservar o acesso intratecal [27]. Na distrofia de Duchenne, a cirurgia deve decorrer em centros com capacidade de avaliação cardíaca completa, porque é de alto risco [28, 70]. Na síndrome de Rett, a anestesia, a analgesia e o controlo das crises exigem gestão especializada [72]. Na NF1, as complicações não neurológicas mais frequentes foram roturas durais e infeções da ferida [104]. Na HGPPS, como as vias motoras e sensitivas não decussam, um défice neurológico de novo pode ser ipsilateral à lesão, o que deve ser considerado na avaliação pós-operatória [91].

Na HGPPS, a ausência de decussação dos tratos motores e sensitivos foi observada também na monitorização neurofisiológica durante a cirurgia da escoliose, e os potenciais evocados somatossensitivos dos doentes operados eram ipsilaterais; a equipa de neuromonitorização deve conhecer o diagnóstico para interpretar as respostas [106, 107]. Na síndrome RIN2, a dilatação aórtica descrita num doente e a osteoporose justificam ecocardiograma e densitometria antes da artrodese [9, 35]. Na SSMS, a epilepsia, a disfunção renal, a hipertensão arterial e as cardiopatias descritas justificam avaliação neurológica, renal e cardiológica antes da cirurgia [10, 36, 98].

Nas técnicas da EOS, o PNDS recomenda monitorização neurofisiológica durante a colocação do gesso sob anestesia e tração, monitorização intraoperatória sistemática na colocação e na troca das hastes de crescimento e exame neurológico diário durante a tração por halo [74]; na HGPPS, essa monitorização interpreta-se à luz do padrão ipsilateral dos potenciais evocados próprio da doença [106].

7.8. Gravidez, lactação e transição

Nas mulheres com AME, as séries publicadas referem parto pré-termo em 27% e cesariana em 41–100%; a anestesia locorregional é preferida, mas a epidural pode ser difícil com escoliose grave ou fusão vertebral, e 32% referem agravamento persistente da fraqueza após o parto [27]. Nas formas cifoescolióticas de Ehlers-Danlos, há risco aumentado de aborto espontâneo, rutura prematura de membranas e rutura arterial, recomenda-se vigilância ecocardiográfica da raiz da aorta na kEDS-PLOD1 e o parto deve decorrer num centro com perinatologista de alto risco [22, 23]. A escoliose idiopática tende a estabilizar após o fim do crescimento, mas as curvas superiores a 50° podem progredir na idade adulta e a escoliose grave da síndrome de Marfan pode exigir vigilância depois da maturidade esquelética, pelo que a transição para a consulta de adultos deve incluir a coluna [1, 19].

O PNDS da EOS inclui nos objetivos do seguimento a transição, no fim da adolescência, para os serviços de adultos, de modo a evitar a interrupção do seguimento [74].

7.9. Terapêuticas em investigação e novidades

Não há fármacos em desenvolvimento clínico dirigidos à escoliose genética. No ClinicalTrials.gov, a pesquisa de 29 de outubro de 2026 encontrou ensaios de intervenções adjuvantes na AIS: toxina botulínica (Dysport®) associada ao braçal (NCT03935295, fase 4, em recrutamento desde 2020), vitamina D na reabilitação (NCT03582917, fase 2, em recrutamento desde 2018), ferro intravenoso em crianças com défice de ferro e escoliose (NCT07217873, fase 2/3, desde novembro de 2025) e estudos anestésicos perioperatórios (anestesia sem opioides, ácido tranexâmico); os estudos registados sobre escoliose na NF1 são observacionais e estão concluídos [125]. Nenhum destes ensaios tinha resultados publicados nas fontes consultadas, e a sua existência não indica eficácia.

Entre as publicações dos últimos 12 meses, com o respetivo nível de evidência: um GWAS do UK Biobank que mediu a curvatura por aprendizagem profunda em densitometrias de 57 588 indivíduos (correlação 0,83 com o Cobb clínico numa subamostra de 150) e identificou dois novos loci em europeus, em SEM1/SHFM1 e num RNA longo não codificante entre EDEM1 e GRM7 (estudo de associação, sem aplicação clínica) [126]; a análise de 5891 doentes japoneses sobre história familiar e idade da menarca (coorte com aleatorização mendeliana sugestiva) [99]; a meta-análise de anomalias intrarraquidianas na escoliose congénita (35%) [77]; duas meta-análises de estudos observacionais sobre VBT e ApiFix [121, 122]; o estudo emparelhado de resultados cirúrgicos na TACS [85]; uma série de cinco doentes com HGPPS [103]; e a sequenciação de genoma em famílias com AIS [82]. Nenhum resultou em alteração de diretriz ou de autorização.

Para a síndrome RIN2, a SSMS e a HGPPS não há terapêuticas dirigidas. A pesquisa no ClinicalTrials.gov de 1 de novembro de 2026 não encontrou ensaios de intervenção para RIN2 ou EXT2 bialélico; o único estudo ativo que abrange a HGPPS é um estudo genético observacional das perturbações congénitas da desinervação craniana (NCT03059420), em recrutamento [125].

7.10. Divergências entre diretrizes

A divergência principal diz respeito ao rastreio: a USPSTF não o recomenda nem o desaconselha (declaração I), enquanto as sociedades ortopédicas e pediátricas norte-americanas e a SOSORT o recomendam [1, 110, 112]. Quanto ao braçal, a USPSTF considera adequada a evidência de que retarda a progressão, mas não a de que melhora os desfechos de saúde a longo prazo, e a SOSORT recomenda-o com força B [1, 110]. Nas doenças neuromusculares, as ortóteses não são recomendadas na distrofia de Duchenne e não têm evidência de eficácia na AME, embora sejam usadas antes da cirurgia [27, 70]; já na escoliose idiopática em crescimento são o tratamento de primeira linha das curvas moderadas [1].

O PNDS francês de 2022 diverge das restantes fontes em vários pontos. Define a EOS por um Cobb superior a 10°, enquanto a SRS e a SOSORT confirmam a escoliose a partir de 10° [1, 74]. Na EOS, mantém a observação até a curva ultrapassar 25° com progressão superior a 10° e recomenda braçal entre 25° e 40°, ao passo que a SOSORT, na escoliose idiopática em crescimento, admite braçal a partir de 20° ± 5° com progressão demonstrada ou risco elevado e o recomenda nas curvas evolutivas acima de 25° [1, 74]. Considera que a fisioterapia não altera a progressão na EOS, enquanto a SOSORT recomenda exercícios específicos (PSSE) na AIS, com força B [1, 74]. No tethering do corpo vertebral, os critérios que o PNDS reproduz (curvas torácicas de 35–60°, flexíveis a menos de 30°) são mais restritos do que a indicação da autorização HDE da FDA (curva major de 30–65°), e o PNDS não o recomenda em primeira linha [74, 120]. Na vigilância, o PNDS indica consultas de 3 em 3 meses a uma vez por ano e radiografias biplanares de 6 em 6 a 12 em 12 meses, sem as fixar por idade e maturidade como a SOSORT (3, 6 ou 12 meses), e reconhece que o ritmo varia entre equipas e assenta em opinião de peritos [1, 74]. Na RM, o PNDS recomenda-a em todas as EOS com curva superior a 20°, um critério de idade e de magnitude, enquanto a revisão sobre escoliose congénita a recomenda em todas as escolioses congénitas, independentemente da magnitude [58, 74]; os dois critérios somam-se. O PNDS não trata o rastreio escolar nem recomenda medicamentos [74].

7.11. Educação terapêutica e vida diária

O PNDS francês considera essencial que os pais compreendam a importância do seguimento regular num centro de referência, qualquer que seja o tratamento. O gesso e o braçal exigem adesão estrita e o ensino dos pais sobre a colocação e a manutenção do braçal, para maximizar a eficácia e reduzir a morbilidade, incluindo o reconhecimento das lesões cutâneas causadas pelo braçal; os tratamentos cirúrgicos dependem igualmente da adesão da família às consultas de vigilância do crescimento torácico e da correção e aos alongamentos sucessivos [74]. Deve promover-se uma vida tão normal quanto possível, facilitando a escolaridade e a atividade desportiva, que o PNDS considera benéfica qualquer que seja a etiologia ou a gravidade da deformidade, para o estado geral, para combater o sedentarismo e a insuficiência respiratória e para a socialização [74]. A duração do seguimento e o peso dos tratamentos geram ansiedade e dificuldades de adesão, e o contacto com associações de doentes, em encontros presenciais ou através das redes sociais, ajuda as famílias a partilhar experiências e receios [74].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Escoliose idiopática

Na escoliose idiopática não existe um risco de recorrência mendeliano. Os dados disponíveis descrevem agregação familiar e heritabilidade moderada: no registo sueco, 38% da variância da suscetibilidade foi atribuída a efeitos genéticos aditivos, e a concordância nos gémeos monozigóticos foi apenas de 0,11 por pares e 0,17 por probando [34]. Num estudo de 69 famílias alargadas do Utah com 247 afetados, citado pelo OMIM, a análise concluiu por uma doença poligénica e multifatorial, com penetrância estimada de cerca de 9% nos homens e 29% nas mulheres em risco (assumindo um alelo dominante transmitido por um progenitor afetado) e com um risco de recorrência de cerca de 9% mesmo nos familiares de terceiro grau, acima do risco da população geral; a idade de início parecia herdar-se separadamente do padrão e da gravidade da curva [37]. A história familiar associa-se à gravidade da curva com efeito dependente do número de familiares afetados [99] e é um dos fatores de risco de progressão reconhecidos pela SOSORT [1]. O aconselhamento útil é, por isso, a vigilância clínica dos irmãos e dos filhos de pessoas afetadas durante o crescimento, sem recurso a testes de polimorfismos, cuja aplicação individual não está validada [17]. Na forma IS6, rara, a transmissão é autossómica dominante [12]. Quando uma AIS grave revela uma variante rara de FBN1 ou FBN2, ou quando a família tem sinais de doença do tecido conjuntivo, o aconselhamento passa a ser o da doença mendeliana correspondente [18].

8.2. TACS e disostoses espondilocostais

A TACS obedece a um modelo de herança composta. O doente tem um alelo nulo raro (deleção 16p11.2 ou variante de perda de função), frequentemente herdado de um progenitor não afetado, e o haplótipo hipomórfico T-C-A no outro alelo [3]. Por isso, os portadores da mesma deleção numa família podem não ter escoliose, e a recorrência num irmão depende de herdar o alelo nulo de um progenitor e o haplótipo hipomórfico do outro; como o haplótipo é comum, pode estar presente num dos progenitores ou em ambos, como no caso descrito na secção 10 [3, 64]. As fontes consultadas não fornecem riscos de recorrência empíricos para a TACS, e a estimativa para cada casal deve basear-se na genotipagem dos pais para o alelo nulo e para o haplótipo. Se o alelo nulo for a deleção 16p11.2, o aconselhamento tem de incluir o fenótipo neurodesenvolvimental associado à deleção, independente da coluna [5]. Nas disostoses espondilocostais autossómicas recessivas, o risco para cada irmão é de 25% quando ambos os progenitores são heterozigóticos, e o teste de portadores e o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação são possíveis depois de identificadas as variantes [5]; na família com a forma dominante por TBX6, o risco para a descendência de um afetado é de 50% [5].

O caso pré-natal descrito na secção 10 ilustra as dificuldades práticas: a variante nula foi herdada da mãe, ambos os pais eram heterozigóticos para o haplótipo T-C-A, e a deteção simultânea de uma deleção 17q12 materna, com fenótipo variável, tornou o aconselhamento mais complexo [64].

8.3. Escolioses sindrómicas e HGPPS

Nas formas autossómicas recessivas (kEDS-PLOD1, kEDS-FKBP14, mcEDS, displasia diastrófica, HGPPS1 e HGPPS2, AME), cada irmão de um afetado tem 25% de risco de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador, quando ambos os pais são heterozigóticos; identificadas as variantes, são possíveis o teste de portadores nos familiares e o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação [22, 23, 65]. Na kEDS-PLOD1 recomenda-se esclarecer o estado genético dos irmãos aparentemente assintomáticos, mais novos ou mais velhos, para iniciar cedo a prevenção [22]. Nas formas autossómicas dominantes (síndrome de Marfan, Loeys-Dietz, aracnodactilia contratural congénita, NF1, displasia metatrópica), o risco para a descendência de um afetado é de 50%, com expressividade variável; na displasia metatrópica, o mosaicismo germinativo explica a recorrência em irmãos de pais não afetados [32]. Na aracnodactilia contratural congénita, o diagnóstico de um dos pais é frequentemente feito de forma retrospetiva, depois do filho, porque os sinais ligeiros persistem na idade adulta [21]. Nas doenças ligadas ao X e nas de impressão genómica, o aconselhamento segue as regras próprias das distrofinopatias, da síndrome de Rett e da síndrome de Prader-Willi.

Na síndrome RIN2 e na SSMS, a herança é autossómica recessiva, com risco de 25% por gravidez para os irmãos quando ambos os pais são heterozigóticos; quase todas as famílias publicadas eram consanguíneas, e a família turca, sem consanguinidade conhecida, provinha de uma mesma aldeia [9, 10, 35]. Não foram descritas manifestações nos heterozigóticos para variantes de RIN2 [35]. Na SSMS, o aconselhamento tem uma particularidade: um progenitor heterozigótico pode ter exostoses múltiplas hereditárias se a sua variante for, por si, causadora de exostoses, como a mãe dos irmãos italianos; nessa situação, cada filho tem 50% de probabilidade de herdar esse alelo e de vir a ter exostoses, independentemente do risco de 25% de SSMS, o que justifica examinar clínica e radiologicamente os pais portadores de variantes de EXT2 [56, 98]. Na comunidade menonita da Velha Ordem, a variante p.(Met87Arg) foi encontrada em heterozigotia em 3,85% dos indivíduos testados, ao passo que p.(Arg95Cys), que a acompanha em cis no alelo dos doentes, não foi encontrada nessa população [10]. Na gémea dizigótica da doente norte-americana, com as mesmas variantes e um quadro ligeiro, a expressividade variável dificulta a previsão do fenótipo de um irmão afetado [63].

8.4. Teste de menores

O teste genético de um menor justifica-se quando altera a vigilância ou o tratamento na infância. É o caso das escolioses sindrómicas com risco vascular ou neurológico (kEDS, Loeys-Dietz, Marfan) e do esclarecimento dos irmãos na kEDS [19, 22]. Na TACS, o estudo dos pais serve para estabelecer a fase das variantes e o risco reprodutivo [3]; o teste de irmãos sem anomalias vertebrais não tem utilidade clínica estabelecida nas fontes consultadas.

8.5. Anúncio do diagnóstico e acompanhamento da família

O PNDS francês recomenda que o diagnóstico de EOS seja anunciado numa consulta dedicada com um ortopedista pediátrico, que explique a história natural, o prognóstico, a necessidade de seguimento clínico e radiológico regular, os tratamentos possíveis, o rastreio das comorbilidades e a equipa multidisciplinar que os assegurará [74]. No anúncio pré-natal acrescentam-se a possibilidade de pedir o parecer dos especialistas que tratarão a criança depois do nascimento, o modo de transmissão e o aconselhamento genético e a informação sobre a eventual interrupção médica da gravidez, depois de discutida no centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN); no anúncio pós-natal, o aconselhamento genético quando aplicável, o plano de cuidados, o rastreio das complicações e os aspetos sociais, incluindo o protocolo de cuidados e os pedidos à MDPH (Maison départementale des personnes handicapées); em ambos se informa a família sobre as associações de doentes [74]. Uma segunda consulta algumas semanas depois permite retomar as informações, difíceis de assimilar no choque do anúncio, e apresentar a equipa de seguimento, incluindo o assistente social; pode propor-se apoio psicológico aos pais e aos irmãos, e o conteúdo da consulta é comunicado por carta aos médicos que acompanham a criança [74].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Escoliose idiopática

A prevalência da AIS com Cobb superior a 10° varia entre 0,93% e 12% nos estudos, com 2–3% como valor mais frequente, e foi sugerida uma variação com a latitude [1]. Cerca de 10% dos casos diagnosticados precisam de tratamento conservador e 0,1–0,3% de correção cirúrgica [1]. Nos Estados Unidos, o BrAIST refere escoliose em cerca de 3% das crianças com menos de 16 anos, com 0,3–0,5% de curvas progressivas que exigem tratamento [69], e uma revisão estimou os custos associados à AIS em cerca de 3 mil milhões de dólares por ano nos Estados Unidos [17]. No registo sueco de gémeos, a prevalência autorreferida foi de 4% [34]. Estes valores medem coisas diferentes (rastreio radiográfico, autorrelato, curvas tratadas) e não devem ser tomados como prevalências nacionais comparáveis.

A prevalência da EOS é desconhecida; segundo o inquérito genético de Boston citado pelo PNDS francês, as curvas idiopáticas de início precoce representam menos de 1% de todas as escolioses [74].

A genética da AIS foi estudada quase só em populações de ancestralidade asiática oriental e europeia, o que limita a transposição dos achados para outras populações [17]. O sinal de LBX1 foi descoberto em japoneses e o de GPR126 foi replicado em chineses Han e europeus [13, 14]; o locus de PAX1 tem efeito restrito ao sexo feminino [15]; e os novos loci do UK Biobank provêm de uma população europeia [126].

9.2. Escoliose congénita e TACS

A escoliose congénita afeta 0,5–1 por 1000 nados-vivos e corresponde a quase 10% das escolioses pediátricas [58]; os defeitos de segmentação vertebral em geral têm a mesma frequência estimada [5]. Em França, a fonte obstétrica citada pelo PNDS estima as anomalias do ráquis fetal em 1 por 500–600 nascimentos, número que inclui anomalias sem evolução para deformidade [74]. A proporção de TACS foi de 9,6–11% em chineses Han e de 10,6% em japoneses, e a TACS foi descrita também em doentes europeus e norte-americanos, mas as coortes norte-americanas eram pequenas (10 doentes) [3, 4, 64]. A deleção 16p11.2 proximal tem uma frequência de cerca de 0,03% em todo o mundo [3]. Na disostose espondilocostal ligada a DLL3, 75% dos doentes da experiência do laboratório de Exeter eram filhos de uniões consanguíneas, sobretudo do Médio Oriente e do Paquistão, e a frequência de portadores no Reino Unido foi estimada em cerca de 1:350 [5].

9.3. Formas sindrómicas e mendelianas

A síndrome de Marfan tem prevalência estimada de 1:5000 a 1:10 000, sem enriquecimento étnico [19]. A kEDS-PLOD1 tem incidência estimada em cerca de 1:100 000 nados-vivos, e muitos doentes descritos são originários da Turquia, do Médio Oriente e da Grécia [22]. A AME tem incidência de cerca de 1:11 000 nados-vivos [71]. A HGPPS concentra-se em populações com consanguinidade: a maior série reúne 13 doentes de seis famílias tunisinas consanguíneas, com duas variantes de ROBO3 já descritas noutros doentes tunisinos [107]. Do Brasil, as fontes consultadas incluem um caso de HGPPS numa adolescente de 13 anos de São Paulo, com hipoplasia da ponte e do bulbo em borboleta na RM e tratos não cruzados na tractografia, tratada com artrodese posterior de T2 a T11 [127], e uma família com artrogripose distal tipo 4 e herança autossómica dominante (três membros; a probanda, de 5 anos, tinha camptodactilia congénita, pé equinovaro bilateral e défice intelectual grave, com radiografias da coluna normais), descrita por Pagnan e Gollop em 1987 e resumida no OMIM [115]; não incluem dados de Portugal, o que não demonstra a ausência de dados publicados.

Na série turca de HGPPS, uma variante truncante de ROBO3 encontrada apenas em doentes de origem turca levantou a hipótese de efeito fundador [106]. A síndrome RIN2 foi descrita em famílias árabe israelita, argelina, libanesa, turca, iraniana e paquistanesa e numa doente italiana, a primeira de origem europeia [9, 35, 60–62, 92, 93]. A SSMS foi descrita numa família menonita da Velha Ordem, numa família síria, numa italiana e numa norte-americana [11, 36, 63, 98]. Estes números são de casos publicados e não permitem estimar prevalência; as fontes consultadas não incluem doentes de Portugal nem do Brasil com estas duas síndromes.

9.4. Redes europeias e associações

A ERN BOND (European Reference Network on Rare Bone Diseases) cobre as displasias esqueléticas e as anomalias vertebrais [73], e a ERN ITHACA cobre as anomalias congénitas e as síndromes malformativas [75]; as epilepsias raras, como a da SSMS, pertencem à ERN EpiCARE [76]. As formas neuromusculares, vasculares e tumorais pertencem às redes EURO-NMD, VASCERN e GENTURIS. As sociedades científicas de referência são a SRS e a SOSORT [128, 129]. Entre as associações de doentes contam-se a Scoliosis Association UK (https://www.sauk.org.uk/) e a National Scoliosis Foundation dos Estados Unidos (https://www.scoliosis.org/).

Em França, o PNDS «Déformations précoces du rachis» foi elaborado sob a coordenação do C-MAVEM, centro nacional de referência para as malformações de Chiari, as siringomielias, os disrafismos e outras malformações vertebrais e medulares raras (https://www.c-mavem.fr/), segundo o método da HAS de 2012, e publicado pela HAS em outubro de 2022 [74]. O documento indica como interlocutores os centros de referência de anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas de oito regiões (Île-de-France, Sudoeste, Norte, Oeste, Sul-PACA, Sul-Languedoc-Roussillon, Este e Auvergne-Rhône-Alpes, com centros associados), a associação de doentes Scoliose et Partage (https://www.scoliose.org) e a Fondation Cotrel (https://www.fondationcotrel.org) [74]. O PNDS serve de referência ao médico assistente para estabelecer o protocolo de cuidados com o médico conselheiro do seguro de doença, num pedido de isenção do ticket modérateur a título de afeção fora da lista, e as necessidades sociais e escolares passam pela MDPH e pelo projeto de acolhimento individualizado (PAI) na escola [74].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Escoliose congénita fetal por herança composta de TBX6

Li e colaboradores descreveram em 2024 uma grávida primigesta de 33 anos, de etnia Han, casada com um homem de 32 anos, sem consanguinidade e sem história familiar de doenças da coluna [64]. A ecografia das 13 semanas, num hospital local, sugeriu desenvolvimento anómalo da coluna fetal. Às 17 semanas, a ecografia detalhada mostrou desenvolvimento anómalo da medula espinhal, disposição anómala das vértebras nos segmentos torácico e sacrococcígeo e escoliose, sem anomalias de outros órgãos (figura 1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11218386/figure/Fig1/) [64]. Às 19 semanas fez-se amniocentese, com cariótipo, microarray cromossómico e exoma em trio.

O exoma identificou no feto a variante TBX6 NM_004608.4:c.338_340del p.(Ile113del), uma deleção de um aminoácido no domínio T-box, ausente das bases de dados populacionais e clínicas e herdada da mãe, e o haplótipo hipomórfico T-C-A em homozigotia, com ambos os pais heterozigóticos para o haplótipo (figura 2, heredograma e sequenciação de Sanger: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11218386/figure/Fig2/) [64, 86]. O resíduo Ile113 está conservado entre espécies e, num ensaio de luciferase com o promotor de MESP2, a variante quase aboliu a atividade transcricional de TBX6, sem reduzir a expressão da proteína [64]. A análise de número de cópias, confirmada por microarray, identificou também uma deleção 17q12 de 1,85 Mb (hg19 chr17:34493374–36346847) no feto e na mãe; a mãe tinha quistos renais medulares múltiplos com litíase, compatíveis com rim em esponja [64].

Depois do aconselhamento genético sobre os resultados do exoma e do microarray, a grávida optou pela interrupção da gravidez às 23 semanas. A autópsia confirmou escoliose para a esquerda entre T8 e L5, com hipertrofia de L5 [64]. O caso reúne os traços que definem a TACS (malformação na metade inferior da coluna e combinação de um alelo nulo com o haplótipo hipomórfico) e mostra dois limites do diagnóstico pré-natal: a necessidade de genotipar o haplótipo comum e a possibilidade de achados adicionais de interpretação difícil, como a deleção 17q12, que se associa a anomalias renais, diabetes do tipo MODY5 e perturbações do neurodesenvolvimento [64]. A decisão de interromper a gravidez pertenceu à família e não constitui uma conduta recomendada; as escolioses congénitas por TACS diagnosticadas depois do nascimento têm, nas séries cirúrgicas, resultados pelo menos equivalentes aos das restantes escolioses congénitas [85].

10.2. Paralisia do olhar horizontal com escoliose progressiva no adulto

Lin e colaboradores descreveram uma mulher de 55 anos com limitação dos movimentos oculares desde a infância, que compensava rodando o pescoço, e com escoliose progressiva desde o início da adolescência [91]. O exame mostrou paralisia conjugada do olhar horizontal com olhar vertical normal, pupilas isocóricas com resposta à luz e à convergência, acuidade e campos visuais normais e ausência de sinais motores, de reflexos ou de coordenação; não havia consanguinidade nem história familiar. A radiografia mostrava escoliose torácica e lombar em S; o braçal na adolescência tivera benefício limitado. A RM mostrou fenda mediana dorsal na ponte e bulbo em borboleta, e a DTI e a tractografia demonstraram tratos corticospinais não cruzados, ausência da decussação dos pedúnculos cerebelosos superiores e agenesia aparente dos tratos pontocerebelosos; os potenciais evocados somatossensitivos foram predominantemente ipsilaterais [91]. O relato não descreve teste genético, pelo que o diagnóstico é clínico e imagiológico; ilustra a evolução natural da escoliose na HGPPS e o valor da RM na orientação do diagnóstico.

10.3. Síndrome RIN2 numa família consanguínea

Basel-Vanagaite e colaboradores descreveram em 2009 três doentes de duas famílias árabes israelitas aparentadas e consanguíneas [35]. O mais novo, um rapaz de 15 anos nascido de termo com 3500 g e com desenvolvimento psicomotor normal, tinha altura de 149 cm (−2 DP), peso de 44 kg (−2 DP) e perímetro cefálico de 59,5 cm (+3 DP), com pais de altura e perímetro cefálico normais. O exame mostrou fendas palpebrais oblíquas para baixo, pálpebras edemaciadas, lábio inferior evertido, hiperplasia gengival e dentes mal posicionados, cabelo curto e escasso, ictiose ligeira nos membros inferiores, palato alto, hiperlaxidez articular grave, pé plano, hérnia umbilical, estenose uretral, testículo não descido e voz aguda (figura 1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2725231/figure/fig1/) [35]. Queixava-se de dorsalgia intensa, e a radiografia do esqueleto mostrou cifoescoliose grave; o ecocardiograma revelou dilatação ligeira da aorta. O hemograma, as funções renal e hepática, a hormona tireoestimulante, a focagem isoelétrica da transferrina e o perfil da apolipoproteína C-III eram normais. A biópsia cutânea mostrou epiderme normal, escassez de fibras elásticas e ausência quase completa de fibras de oxitalano na derme papilar, derme reticular normal, componente microfibrilar periférico diminuído na microscopia eletrónica e redução da fibulina-5 na imuno-histoquímica (figura 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2725231/figure/fig2/) [35].

O mapeamento por homozigotia delimitou uma região de 6,8 Mb em 20p11.21-p11.23; a comparação da expressão génica dos fibroblastos dos doentes com a de controlos apontou RIN2, com mRNA reduzido, e a sequenciação identificou em homozigotia a deleção hoje designada NM_018993.4:c.1731del p.(Ile578SerfsTer4), com segregação confirmada na família e ausência em 182 controlos da mesma etnia; a proteína RIN2 estava ausente dos fibroblastos [8, 35, 94]. Os dois doentes mais velhos, de 32 e 35 anos, tinham flacidez facial mais acentuada e escoliose ligeira, e um deles osteoporose generalizada e uma fratura, o que ilustra a progressão das alterações cutâneas e a variabilidade da escoliose na mesma família [35]. O artigo não descreve o tratamento da cifoescoliose nem a evolução posterior.

10.4. SSMS com variantes de EXT2 inicialmente classificadas como incertas

Gupta e colaboradores descreveram uma rapariga de 14 anos, nascida de gravidez gemelar dizigótica às 36 semanas e 5 dias, que se sentou aos 7–8 meses e andou aos 14 meses, com atraso da linguagem aos 2 anos, regressão verbal, social e cognitiva aos 27 meses, autismo, comportamento agressivo, estereotipias e crises focais desde os 10 anos [63]. Tinha macrocefalia, fronte alta e proeminente, hipertelorismo, filtro longo e hipoplásico, fossetas pré-auriculares bilaterais e ponta nasal larga e arredondada, e fora operada a estrabismo aos 5 anos. O cariótipo, o microarray e os testes de X frágil, Rett, Angelman e Prader-Willi tinham sido normais; a RM cerebral era normal e o eletroencefalograma mostrava pontas-ondas occipitais da linha média. O rastreio de mucopolissacaridoses mostrou sulfato de heparano baixo no sangue seco e no soro. O exoma em trio identificou duas variantes missense de EXT2 em heterozigotia composta, uma de cada progenitor, hoje designadas NM_207122.2:c.1019T>A p.(Val340Asp) e c.1916C>T p.(Thr639Met), raras no gnomAD e com predições de dano, classificadas inicialmente como VUS, e uma VUS heterozigótica em NDST1 herdada da mãe (heredograma na figura 1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6452521/figure/ccr32010-fig-0001/) [63, 94]. A gémea, com perturbação de Asperger e atrasos ligeiros que melhoraram com o tempo, tinha as mesmas três variantes, e o irmão saudável apenas a variante paterna de EXT2 [63]. O caso mostra que a escoliose pode faltar, que a expressividade varia entre irmãos com o mesmo genótipo e que a atribuição de variantes missense de EXT2 à SSMS depende da segregação e da comparação fenotípica com os doentes publicados.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na escoliose idiopática, o prognóstico depende da magnitude da curva no fim do crescimento. As curvas inferiores a 30° tendem a manter-se estáveis na idade adulta; acima de 30° aumenta o risco de progressão, de problemas de saúde e de pior qualidade de vida, e acima de 50° a progressão é quase certa [1]. O braçal reduz a progressão para o limiar cirúrgico de forma proporcional às horas de uso [69].

Na EOS, o prognóstico depende sobretudo da etiologia e das condições associadas; sem tratamento, associa-se a morbilidade e mortalidade importantes, a fusão torácica precoce deixa uma função respiratória reduzida (50–60% do previsto numa série de 28 doentes fundidos antes dos 9 anos), e a classificação C-EOS tem valor prognóstico [74].

Na escoliose congénita, cerca de metade das curvas acaba por exigir cirurgia [58]; na TACS, os resultados cirúrgicos na série emparelhada foram pelo menos equivalentes aos das restantes formas [85]. Nas disostoses espondilocostais, a maioria das escolioses é ligeira e o prognóstico é condicionado pela função respiratória [5].

Nas formas sindrómicas, o prognóstico é o da doença de base, e a coluna contribui sobretudo pela restrição respiratória. Na kEDS-PLOD1, a esperança de vida pode ser normal, mas os adultos com cifoescoliose grave correm risco de doença pulmonar restritiva, pneumonias recorrentes e insuficiência cardíaca, e a rutura vascular é a complicação fatal mais importante [22]. Na displasia diastrófica, ultrapassada a infância e sem complicações graves da coluna, a esperança de vida é normal; a altura adulta mediana é de 136 cm (114–158) nos homens e 129 cm (98–143) nas mulheres [31]. Na SEMD com laxidez tipo Beighton, a deformidade espinhal, a deformidade torácica e eventuais cardiopatias tornam o prognóstico geral desfavorável [25]. Na NF1, a cirurgia da escoliose distrófica tem 21,5% de revisões e perda de correção frequente [104]. Na síndrome de Rett, o ângulo de Cobb e a capacidade de marcha aos 10 anos permitem prever a evolução para escoliose muito grave aos 16 anos [90]. Na HGPPS, o défice neurológico é fixo e não progressivo, e a morbilidade depende da escoliose [33, 65]. Na síndrome RIN2, os doentes descritos chegaram à idade adulta, até à quarta década na família original, sem complicações viscerais graves, e a morbilidade decorre da escoliose, da osteoporose e das alterações faciais, gengivais e dentárias progressivas [35, 60]. Na SSMS, o prognóstico é o da doença neurológica: o défice intelectual é permanente, a epilepsia pode ser refratária, e houve mortes na infância e na idade jovem nas famílias síria e menonita, com causas não detalhadas nas fontes consultadas, exceto a dificuldade respiratória da irmã síria falecida aos 7 anos [11, 63].

11.2. Vigilância

12. Resumo e Considerações Finais

A escoliose de causa genética abrange três realidades com lógica diferente. A escoliose idiopática do adolescente, que afeta 2–3% das crianças, é uma característica complexa com heritabilidade de cerca de 38%, em que os loci identificados por GWAS (LBX1, ADGRG6, a região de PAX1, CDH13, SOX6, BNC2) explicam pouco do risco individual e não têm utilidade diagnóstica; as variantes raras de FBN1 e FBN2 marcam uma fração das formas graves e ligam a AIS às doenças da fibrilina. O tratamento continua a ser ortopédico e guiado pela idade, pela maturidade e pelo ângulo de Cobb, com o braçal apoiado pelo BrAIST e pelas recomendações da SOSORT, e o rastreio permanece objeto de divergência entre a USPSTF e as sociedades de especialidade.

A escoliose congénita exige avaliação de todo o neuroeixo, dos rins e do coração, porque cerca de um terço dos doentes tem anomalias intrarraquidianas e quase um quarto anomalias geniturinárias. A herança composta de TBX6, com um alelo nulo (muitas vezes a deleção 16p11.2) e o haplótipo hipomórfico T-C-A, explica cerca de 10% das formas esporádicas, tem um fenótipo reconhecível (hemivértebras na metade inferior da coluna, anomalias costais simples) e exige uma estratégia laboratorial que inclua número de cópias e genotipagem do haplótipo.

Nas escolioses sindrómicas, a curva é um sinal para procurar a doença de base, sobretudo quando o início é precoce, a angulação é curta, existem sinais do tecido conjuntivo, hipotonia ou fraqueza, ou uma paralisia do olhar horizontal. O exoma identifica a causa em cerca de um quinto das escolioses de início precoce operadas. O diagnóstico da doença de base muda a vigilância cardiovascular, as precauções cirúrgicas e anestésicas, o aconselhamento reprodutivo e, em doenças como a distrofia de Duchenne e a AME, a própria indicação e técnica da cirurgia da coluna. Na escoliose de início precoce de qualquer causa, o PNDS francês de 2022 resume os princípios comuns: decisão num centro de referência, RM do neuroeixo nas curvas superiores a 20°, braçal ou gesso a partir de 25° com progressão, preservação do crescimento torácico e técnicas de crescimento quando a cirurgia é inevitável, com complicações frequentes.

A síndrome RIN2 e a SSMS ilustram dois mecanismos raros de escoliose sindrómica recessiva: um defeito do tráfego endossomal que afeta as fibras elásticas e o colagénio, com face grosseira progressiva, hiperplasia gengival e pele facial redundante, e uma redução hipomórfica da síntese de sulfato de heparano por EXT2, com défice intelectual e epilepsia. Ambas têm pouco mais de dez famílias publicadas, diagnóstico por exoma, variantes cuja nomenclatura deve ser normalizada no transcrito MANE e tratamento sintomático; na SSMS, um progenitor portador pode ter exostoses múltiplas dominantes, o que muda o aconselhamento.

13. Referências Bibliográficas

1. Negrini S, Donzelli S, Aulisa AG, Czaprowski D, Schreiber S, de Mauroy JC, et al. 2016 SOSORT guidelines: orthopaedic and rehabilitation treatment of idiopathic scoliosis during growth. Scoliosis Spinal Disord. 2018;13:3. doi:10.1186/s13013-017-0145-8
2. Migliorini F, Chiu WO, Scrofani R, Chiu WK, Baroncini A, Iaconetta G, et al. Magnetically controlled growing rods in the management of early onset scoliosis: a systematic review. J Orthop Surg Res. 2022;17(1):309. doi:10.1186/s13018-022-03200-7
3. Wu N, Ming X, Xiao J, Wu Z, Chen X, Shinawi M, et al. TBX6 null variants and a common hypomorphic allele in congenital scoliosis. N Engl J Med. 2015;372(4):341-350. doi:10.1056/nejmoa1406829
4. Liu J, Wu N, Yang N, Takeda K, Chen W, et al.; Deciphering Disorders Involving Scoliosis and COmorbidities (DISCO) study. TBX6-associated congenital scoliosis (TACS) as a clinically distinguishable subtype of congenital scoliosis: further evidence supporting the compound inheritance and TBX6 gene dosage model. Genet Med. 2019;21(7):1548-1558. doi:10.1038/s41436-018-0377-x
5. Turnpenny PD, Sloman M, Dunwoodie S. Spondylocostal Dysostosis, Autosomal Recessive. 2009 Aug 25 [updated 2023 Aug 17]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK8828/
6. Harahsheh EY, Moxley LE, Al-Amin M, Sabrowsky S, Deniz A, Osundiji M. 20 years of ROBO3-related horizontal gaze palsy with progressive scoliosis: a mini-review. Neurogenetics. 2025;26(1):30. doi:10.1007/s10048-025-00811-0
7. Rahikkala E, Väisänen T, Ojala L, Pohjola P, Toivonen M, Parkkola R, et al. Report of a Novel Homozygous Intragenic DCC Duplication and a Review of Literature of Developmental Split-Brain Syndrome aka Horizontal Gaze Palsy with Progressive Scoliosis-2 with Impaired Intellectual Development Syndrome. Mol Syndromol. 2024;15(2):149-155. doi:10.1159/000534772
8. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number 613075: MACS SYNDROME. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/613075
9. Aslanger AD, Altunoglu U, Aslanger E, Satkın BN, Uyguner ZO, Kayserili H. Newly described clinical features in two siblings with MACS syndrome and a novel mutation in RIN2. Am J Med Genet A. 2014;164A(2):484-489. doi:10.1002/ajmg.a.36277
10. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number 616682: SEIZURES, SCOLIOSIS, AND MACROCEPHALY/MICROCEPHALY SYNDROME; SSMS. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/616682
11. El-Bazzal L, Atkinson A, Gillart AC, Obeid M, Delague V, Mégarbané A. A novel EXT2 mutation in a consanguineous family with severe developmental delay, microcephaly, seizures, feeding difficulties, and osteopenia extends the phenotypic spectrum of autosomal recessive EXT2-related syndrome (AREXT2). Eur J Med Genet. 2019;62(4):259-264. doi:10.1016/j.ejmg.2018.07.025
12. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number 621428: SCOLIOSIS, ISOLATED, SUSCEPTIBILITY TO, 6; IS6. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/621428
13. Takahashi Y, Kou I, Takahashi A, Johnson TA, Kono K, Kawakami N, et al. A genome-wide association study identifies common variants near LBX1 associated with adolescent idiopathic scoliosis. Nat Genet. 2011;43(12):1237-1240. doi:10.1038/ng.974
14. Kou I, Takahashi Y, Johnson TA, Takahashi A, Guo L, Dai J, et al. Genetic variants in GPR126 are associated with adolescent idiopathic scoliosis. Nat Genet. 2013;45(6):676-679. doi:10.1038/ng.2639
15. Sharma S, Londono D, Eckalbar WL, Gao X, Zhang D, Mauldin K, et al. A PAX1 enhancer locus is associated with susceptibility to idiopathic scoliosis in females. Nat Commun. 2015;6:6452. doi:10.1038/ncomms7452
16. Khanshour AM, Kou I, Fan Y, Einarsdottir E, Makki N, Kidane YH, et al. Genome-wide meta-analysis and replication studies in multiple ethnicities identify novel adolescent idiopathic scoliosis susceptibility loci. Hum Mol Genet. 2018;27(22):3986-3998. doi:10.1093/hmg/ddy306
17. Terhune E, Heyn P, Piper C, Wethey C, Monley A, Cuevas M, et al. Association between genetic polymorphisms and risk of adolescent idiopathic scoliosis in case-control studies: a systematic review. J Med Genet. 2024;61(2):196-206. doi:10.1136/jmg-2022-108993
18. Buchan JG, Alvarado DM, Haller GE, Cruchaga C, Harms MB, Zhang T, et al. Rare variants in FBN1 and FBN2 are associated with severe adolescent idiopathic scoliosis. Hum Mol Genet. 2014;23(19):5271-5282. doi:10.1093/hmg/ddu224
19. Dietz H. FBN1-Related Marfan Syndrome. 2001 Apr 18 [updated 2022 Feb 17]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1335/
20. Loeys BL, Dietz HC. Loeys-Dietz Syndrome. 2008 Feb 28 [updated 2024 Sep 12]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1133/
21. Callewaert B. Congenital Contractural Arachnodactyly. 2001 Jan 23 [updated 2019 Oct 21]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1386/
22. Rohrbach M, Giunta C. PLOD1-Related Kyphoscoliotic Ehlers-Danlos Syndrome. 2000 Feb 2 [updated 2024 Jun 13]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1462/
23. Giunta C, Rohrbach M, Fauth C, Baumann M. FKBP14 Kyphoscoliotic Ehlers-Danlos Syndrome. 2019 May 23. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK541503/
24. Kosho T, Yamaguchi T, Mizumoto S, Mendoza-Londono R. Musculocontractural Ehlers-Danlos Syndrome. 2025 May 15. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK614472/
25. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 287–9.
26. Friedman JM. Neurofibromatosis 1. 1998 Oct 2 [updated 2022 Apr 21]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1109/
27. Prior TW, Leach ME, Finanger EL. Spinal Muscular Atrophy. 2000 Feb 24 [updated 2024 Sep 19]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/
28. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 402–5.
29. Kaur S, Christodoulou J. MECP2 Disorders. 2001 Oct 3 [updated 2019 Sep 19]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1497/
30. Bidichandani SI, Delatycki MB, Napierala M, Duquette A. Friedreich Ataxia. 1998 Dec 18 [updated 2024 Oct 31]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1281/
31. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 250–3.
32. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 135–9.
33. Jen JC, Chan WM, Bosley TM, Wan J, Carr JR, Rüb U, et al. Mutations in a human ROBO gene disrupt hindbrain axon pathway crossing and morphogenesis. Science. 2004;304(5676):1509-1513. doi:10.1126/science.1096437
34. Grauers A, Rahman I, Gerdhem P. Heritability of scoliosis. Eur Spine J. 2012;21(6):1069-1074. doi:10.1007/s00586-011-2074-1
35. Basel-Vanagaite L, Sarig O, Hershkovitz D, Fuchs-Telem D, Rapaport D, Gat A, et al. RIN2 deficiency results in macrocephaly, alopecia, cutis laxa, and scoliosis: MACS syndrome. Am J Hum Genet. 2009;85(2):254-263. doi:10.1016/j.ajhg.2009.07.001
36. Farhan SM, Wang J, Robinson JF, Prasad AN, Rupar CA, Siu VM, et al. Old gene, new phenotype: mutations in heparan sulfate synthesis enzyme, EXT2 leads to seizure and developmental disorder, no exostoses. J Med Genet. 2015;52(10):666-675. doi:10.1136/jmedgenet-2015-103279
37. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number 181800: SCOLIOSIS, ISOLATED, SUSCEPTIBILITY TO, 1; IS1. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/181800
38. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number 607354: SCOLIOSIS, ISOLATED, SUSCEPTIBILITY TO, 2; IS2. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/607354
39. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number 608765: SCOLIOSIS, ISOLATED, SUSCEPTIBILITY TO, 3; IS3. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/608765
40. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number 612238: SCOLIOSIS, ISOLATED, SUSCEPTIBILITY TO, 4; IS4. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/612238
41. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number 612239: SCOLIOSIS, ISOLATED, SUSCEPTIBILITY TO, 5; IS5. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/612239
42. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number 602427: T-BOX TRANSCRIPTION FACTOR 6; TBX6. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/602427
43. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number 122600: SPONDYLOCOSTAL DYSOSTOSIS 5; SCDO5. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/122600
44. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number 225400: EHLERS-DANLOS SYNDROME, KYPHOSCOLIOTIC TYPE, 1; EDSKSCL1. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/225400
45. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number 614557: EHLERS-DANLOS SYNDROME, KYPHOSCOLIOTIC TYPE, 2; EDSKSCL2. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/614557
46. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number 121050: CONTRACTURAL ARACHNODACTYLY, CONGENITAL; CCA. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/121050
47. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number 607313: GAZE PALSY, FAMILIAL HORIZONTAL, WITH PROGRESSIVE SCOLIOSIS 1; HGPPS1. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/607313
48. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number 617542: GAZE PALSY, FAMILIAL HORIZONTAL, WITH PROGRESSIVE SCOLIOSIS 2, WITH IMPAIRED INTELLECTUAL DEVELOPMENT; HGPPS2. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/617542
49. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number 608630: ROUNDABOUT GUIDANCE RECEPTOR 3; ROBO3. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/608630
50. Orphanet. Adolescent idiopathic scoliosis (ORPHA:3153). https://www.orpha.net/en/disease/detail/3153
51. Orphanet. Juvenile idiopathic scoliosis (ORPHA:459696). https://www.orpha.net/en/disease/detail/459696
52. Orphanet. Autosomal dominant spondylocostal dysostosis (ORPHA:1797). https://www.orpha.net/en/disease/detail/1797
53. Orphanet. Horizontal gaze palsy with progressive scoliosis (ORPHA:2744). https://www.orpha.net/en/disease/detail/2744
54. Orphanet. RIN2 syndrome (ORPHA:217335). https://www.orpha.net/en/disease/detail/217335
55. Orphanet. Seizures-scoliosis-macrocephaly syndrome (ORPHA:466926). https://www.orpha.net/en/disease/detail/466926
56. Sefcik R, Earl D, Thorpe S. Hereditary Multiple Osteochondromas. 2000 Aug 3 [updated 2026 Jan 29]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1235/
57. Van Maldergem L, Dobyns W, Kornak U. ATP6V0A2-Related Cutis Laxa. 2009 Mar 19 [updated 2021 Jan 28]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5200/
58. Grabala P. Congenital Scoliosis: A Comprehensive Review of Diagnosis, Management, and Surgical Decision-Making in Pediatric Spinal Deformity-An Expanded Narrative Review. J Clin Med. 2025;14(22):8085. doi:10.3390/jcm14228085
59. Driscoll DJ, Miller JL, Cassidy SB. Prader-Willi Syndrome. 1998 Oct 6 [updated 2023 Mar 9]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1330/
60. Rosato S, Syx D, Ivanovski I, Pollazzon M, Santodirocco D, De Marco L, et al. RIN2 syndrome: Expanding the clinical phenotype. Am J Med Genet A. 2016;170(9):2408-2415. doi:10.1002/ajmg.a.37789
61. Kameli R, Ashrafi MR, Ehya F, Alizadeh H, Hosseinpour S, Garshasbi M, et al. Leukoencephalopathy in RIN2 syndrome: Novel mutation and expansion of clinical spectrum. Eur J Med Genet. 2020;63(1):103629. doi:10.1016/j.ejmg.2019.02.002
62. Shaukat M, Ishaq T, Muhammad N, Naz S. RIN2 and BBS7 variants as cause of a coincidental syndrome. Eur J Med Genet. 2020;63(3):103755. doi:10.1016/j.ejmg.2019.103755
63. Gupta A, Ewing SA, Renaud DL, Hasadsri L, Raymond KM, Klee EW, et al. Developmental delay, coarse facial features, and epilepsy in a patient with EXT2 gene variants. Clin Case Rep. 2019;7(4):632-637. doi:10.1002/ccr3.2010
64. Li G, Chen Y, Han X, Li N, Li S. Concurrent of compound heterozygous variant of a novel in-frame deletion and the common hypomorphic haplotype in TBX6 and inherited 17q12 microdeletion in a fetus. BMC Pregnancy Childbirth. 2024;24(1):456. doi:10.1186/s12884-024-06653-2
65. Pinero-Pinto E, Pérez-Cabezas V, Tous-Rivera C, Sánchez-González JM, Ruiz-Molinero C, Jiménez-Rejano JJ, et al. Mutation in ROBO3 Gene in Patients with Horizontal Gaze Palsy with Progressive Scoliosis Syndrome: A Systematic Review. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(12):E4467. doi:10.3390/ijerph17124467
66. Deniz A, Çomu S, Güngör M, Anık Y, Kara B. Compound Heterozygous ROBO3 Mutation in Two Siblings Presenting with Horizontal Gaze Palsy without Scoliosis: Case-Based Review. J Pediatr Genet. 2024;13(2):116-122. doi:10.1055/s-0041-1739387
67. Zhao S, Zhang Y, Chen W, Li W, Wang S, Wang L, et al. Diagnostic yield and clinical impact of exome sequencing in early-onset scoliosis (EOS). J Med Genet. 2021;58(1):41-47. doi:10.1136/jmedgenet-2019-106823
68. Gardeitchik T, Mohamed M, Fischer B, Lammens M, Lefeber D, Lace B, et al. Clinical and biochemical features guiding the diagnostics in neurometabolic cutis laxa. Eur J Hum Genet. 2014;22(7):888-895. doi:10.1038/ejhg.2013.154
69. Weinstein SL, Dolan LA, Wright JG, Dobbs MB. Effects of bracing in adolescents with idiopathic scoliosis. N Engl J Med. 2013;369(16):1512-1521. doi:10.1056/nejmoa1307337
70. Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, Alman BA, Apkon SD, Blackwell A, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: respiratory, cardiac, bone health, and orthopaedic management. Lancet Neurol. 2018;17(4):347-361. doi:10.1016/s1474-4422(18)30025-5
71. Mercuri E, Finkel RS, Muntoni F, Wirth B, Montes J, Main M, et al. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord. 2018;28(2):103-115. doi:10.1016/j.nmd.2017.11.005
72. Downs J, Bergman A, Carter P, Anderson A, Palmer GM, Roye D, et al. Guidelines for management of scoliosis in Rett syndrome patients based on expert consensus and clinical evidence. Spine (Phila Pa 1976). 2009;34(17):E607-17. doi:10.1097/brs.0b013e3181a95ca4
73. ERN BOND – European Reference Network on Rare Bone Diseases. Available from: https://ernbond.eu/
74. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Déformations précoces du rachis. Centre de référence des malformations vertébrales et médullaires (C-MAVEM). Saint-Denis La Plaine: HAS; 2022 Oct 10. Available from: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3374135
75. ERN ITHACA – European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability. Available from: https://ern-ithaca.eu/
76. ERN EpiCARE – European Reference Network for rare and complex epilepsies. Available from: https://epi-care.eu/
77. Algarni N, Alrasheed K, Alkhunein F, Alorayyidh M, Alrasheed R, Marwan Y. Intraspinal abnormalities in MRI-evaluated congenital scoliosis: a systematic review and meta-analysis of prevalence, geographic variation, vertebral anomaly patterns, and Cobb angle. N Am Spine Soc J. 2026;28:100943. doi:10.1016/j.xnsj.2026.100943
78. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 857–60.
79. Hernandez-Miranda LR, Ibrahim DM, Ruffault PL, Larrosa M, Balueva K, Müller T, et al. Mutation in LBX1/Lbx1 precludes transcription factor cooperativity and causes congenital hypoventilation in humans and mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(51):13021-13026. doi:10.1073/pnas.1813520115
80. Ravenscroft G, Nolent F, Rajagopalan S, Meireles AM, Paavola KJ, Gaillard D, et al. Mutations of GPR126 are responsible for severe arthrogryposis multiplex congenita. Am J Hum Genet. 2015;96(6):955-961. doi:10.1016/j.ajhg.2015.04.014
81. AlMekkawi AK, Caruso JP, El Ahmadieh TY, Palmisciano P, Aljardali MW, Derian AG, et al. Single Nucleotide Polymorphisms and Adolescent Idiopathic Scoliosis: A Systematic Review and Meta-Analysis of the Literature. Spine (Phila Pa 1976). 2023;48(10):695-701. doi:10.1097/brs.0000000000004623
82. Tuncay IO, Lee EK, Gustafson A, Lee Y, Jung D, Koh JY, et al. Whole genome sequencing in adolescent idiopathic scoliosis cohort implicates multiple biological pathways. NPJ Genom Med. 2025;10(1):67. doi:10.1038/s41525-025-00520-5
83. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number 601019: SOLUTE CARRIER FAMILY 6 (NEUROTRANSMITTER TRANSPORTER, GLYCINE), MEMBER 9; SLC6A9. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/601019
84. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number 617880: POC5 CENTRIOLAR PROTEIN; POC5. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/617880
85. Lin G, Yang Y, Chen Z, Zhao S, Niu Y, Du Y, et al. Preliminary study assessing the long-term surgical outcomes of TBX6-associated congenital scoliosis (TACS) patients using the propensity score matching method: exploring the clinical implications of genetic discoveries in congenital scoliosis. Orphanet J Rare Dis. 2025;20(1):32. doi:10.1186/s13023-024-03471-9
86. VariantValidator. NM_004608.4:c.1311A>T e NM_004608.4:c.338_340del (GRCh38). Available from: https://rest.variantvalidator.org/
87. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 848–50.
88. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 484–9.
89. Greally MT. Shprintzen-Goldberg Syndrome. 2006 Jan 13 [updated 2020 Apr 9]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1277/
90. Downs J, Torode I, Wong K, Ellaway C, Elliott EJ, Christodoulou J, et al. The Natural History of Scoliosis in Females With Rett Syndrome. Spine (Phila Pa 1976). 2016;41(10):856-863. doi:10.1097/brs.0000000000001399
91. Lin CW, Lo CP, Tu MC. Horizontal gaze palsy with progressive scoliosis: a case report with magnetic resonance tractography and electrophysiological study. BMC Neurol. 2018;18(1):75. doi:10.1186/s12883-018-1081-9
92. Syx D, Malfait F, Van Laer L, Hellemans J, Hermanns-Lê T, Willaert A, et al. The RIN2 syndrome: a new autosomal recessive connective tissue disorder caused by deficiency of Ras and Rab interactor 2 (RIN2). Hum Genet. 2010;128(1):79-88. doi:10.1007/s00439-010-0829-0
93. Albrecht B, de Brouwer AP, Lefeber DJ, Cremer K, Hausser I, Rossen N, et al. MACS syndrome: a combined collagen and elastin disorder due to abnormal Golgi trafficking. Am J Med Genet A. 2010;152A:2916-2918. doi:10.1002/ajmg.a.33712
94. VariantValidator. Normalização das variantes publicadas de RIN2 (NM_018993.4), EXT2 (NM_207122.2) e MECP2 (NM_001110792.2), GRCh38. Available from: https://rest.variantvalidator.org/
95. ClinVar. National Center for Biotechnology Information. Variantes de RIN2 (NM_018993.4) e EXT2 (NM_207122.2), consulta de 1 de novembro de 2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
96. van Amen-Hellebrekers CJM, Jansen S, Stegmann APA, Stevens SJC, Pfundt R, de Vries BBA. Biallelic frameshift mutation in RIN2 in a patient with intellectual disability and cataract, without RIN2 syndrome. Am J Med Genet A. 2017;173(12):3238-3240. doi:10.1002/ajmg.a.38396
97. Mizumoto S, Yamada S. Congenital Disorders of Deficiency in Glycosaminoglycan Biosynthesis. Front Genet. 2021;12:717535. doi:10.3389/fgene.2021.717535
98. Gentile M, Agolini E, Cocciadiferro D, Ficarella R, Ponzi E, Bellacchio E, et al. Novel exostosin-2 missense variants in a family with autosomal recessive exostosin-2-related syndrome: further evidences on the phenotype. Clin Genet. 2019;95(1):165-171. doi:10.1111/cge.13458
99. Tanaka R, Iwami T, Yonezawa Y, Otomo N, Takeda K, Ikegawa S, et al. Clinical and genetic evidence from East Asian cohorts linking family history burden and menarche timing to curve severity in adolescent idiopathic scoliosis. Front Endocrinol (Lausanne). 2026;17:1876849. doi:10.3389/fendo.2026.1876849
100. Hakim A. Hypermobile Ehlers-Danlos Syndrome. 2004 Oct 22 [updated 2024 Feb 22]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1279/
101. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 176–7.
102. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 506–11.
103. Bhate M, Bathula S, Varma R. Horizontal Gaze Palsy and Progressive Scoliosis: Clinical Profile and Review of Literature. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2026;63(3):179-185. doi:10.3928/01913913-20250724-04
104. Neifert SN, Khan HA, Kurland DB, Kim NC, Yohay K, Segal D, et al. Management and surgical outcomes of dystrophic scoliosis in neurofibromatosis type 1: a systematic review. Neurosurg Focus. 2022;52(5):E7. doi:10.3171/2022.2.focus21790
105. Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 102–5.
106. Günbey C, Çavdarlı B, Göçmen R, Yazıcı M, Temuçin ÇM, Özdemir Ö, et al. Horizontal gaze palsy with progressive scoliosis: Further expanding the ROBO3 spectrum. Ann Clin Transl Neurol. 2024;11(8):2088-2099. doi:10.1002/acn3.52129
107. Bouchoucha S, Chikhaoui A, Najjar D, Dallali H, Khammessi M, Abdelhak S, et al. Clinical and Genetic Heterogeneity in Six Tunisian Families With Horizontal Gaze Palsy With Progressive Scoliosis: A Retrospective Study of 13 Cases. Front Pediatr. 2020;8:172. doi:10.3389/fped.2020.00172
108. Jamuar SS, Schmitz-Abe K, D'Gama AM, Drottar M, Chan WM, Peeva M, et al. Biallelic mutations in human DCC cause developmental split-brain syndrome. Nat Genet. 2017;49(4):606-612. doi:10.1038/ng.3804
109. Wu N, Liu L, Zhang Y, Wang L, Wang S, Zhao S, et al. Retrospective Analysis of Associated Anomalies in 636 Patients with Operatively Treated Congenital Scoliosis. J Bone Joint Surg Am. 2023;105(7):537-548. doi:10.2106/jbjs.22.00277
110. US Preventive Services Task Force, Grossman DC, Curry SJ, Owens DK, Barry MJ, Davidson KW, et al. Screening for Adolescent Idiopathic Scoliosis: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2018;319(2):165-172. doi:10.1001/jama.2017.19342
111. Dunn J, Henrikson NB, Morrison CC, Blasi PR, Nguyen M, Lin JS. Screening for Adolescent Idiopathic Scoliosis: Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2018;319(2):173-187. doi:10.1001/jama.2017.11669
112. Hresko MT, Talwalkar V, Schwend R, AAOS, SRS, and POSNA. Early Detection of Idiopathic Scoliosis in Adolescents. J Bone Joint Surg Am. 2016;98(16):e67. doi:10.2106/jbjs.16.00224
113. Lorente R, Mariscal G, Lorente A. Incidence of genitourinary anomalies in congenital scoliosis: systematic review and meta-analysis. Eur Spine J. 2023;32(11):3961-3969. doi:10.1007/s00586-023-07889-w
114. Wang S, Zhao Y, Du Y, Zhang J, Yu B. The incidence and interrelationship of hemivertebra and concomitant cardiac abnormalities in congenital scoliosis. BMC Musculoskelet Disord. 2023;24(1):621. doi:10.1186/s12891-023-06727-w
115. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number 609128: ARTHROGRYPOSIS, DISTAL, TYPE 4; DA4. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Available from: https://omim.org/entry/609128
116. Diniz MAN, Pinto CX, Ribeiro EM, Carvalho EDF. Cutis laxa. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 273–7.
117. Jones S, Wijburg FA. Glycosaminoglycans and oligosaccharides disorders: glycosaminoglycans synthesis defects, mucopolysaccharidoses, oligosaccharidoses and sialic acid disorders. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 41, secção 41.1 Glycosaminoglycans synthesis defects.
118. Iorio J, Orlando G, Diefenbach C, Gaughan JP, Samdani AF, Pahys JM, et al. Serial Casting for Infantile Idiopathic Scoliosis: Radiographic Outcomes and Factors Associated With Response to Treatment. J Pediatr Orthop. 2017;37(5):311-316. doi:10.1097/bpo.0000000000000654
119. Matsumoto H, Sinha R, Roye BD, Ball JR, Skaggs KF, Brooks JT, et al. Contraindications to magnetically controlled growing rods: consensus among experts in treating early onset scoliosis. Spine Deform. 2022;10(6):1289-1297. doi:10.1007/s43390-022-00543-3
120. U.S. Food and Drug Administration. Humanitarian Device Exemption H190005: The Tether™ – Vertebral Body Tethering System (Zimmer Biomet Spine). Decision date 2019 Aug 16. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfhde/hde.cfm?id=H190005
121. Hevia E, Burgos J, García V, Altabbaa H, Mariscal G, Barrios C. Emerging growth modulation techniques in treatment of adolescent idiopathic scoliosis: a meta-analysis of the outcomes and safety of anterior vertebral body tethering and ApiFix. Asian Spine J. 2026. doi:10.31616/asj.2025.0612
122. Sönmez E, Ayhan L, Kapdan M. Reoperation and fusion after documented tether breakage following vertebral body tethering: a systematic review and meta-analysis. Spine Deform. 2026. doi:10.1007/s43390-026-01561-1
123. Jia F, Wang G, Sun J, Liu X. Combined Anterior-Posterior Versus Posterior-only Spinal Fusion in Treating Dystrophic Neurofibromatosis Scoliosis With Modern Instrumentation: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Spine Surg. 2021;34(4):132-142. doi:10.1097/bsd.0000000000001069
124. Du Y, Bai T, Song J, Zhang L, Huang H, Han P, et al. The genotypic and family characteristics and clinical intervention of neurofibromatosis type 1 gene are associated with dystrophic scoliosis by whole-exome sequencing. Front Neurol. 2025;16:1641665. doi:10.3389/fneur.2025.1641665
125. ClinicalTrials.gov. Pesquisa de estudos em escoliose (neurofibromatose; escoliose idiopática do adolescente, intervenção farmacológica) e em RIN2, EXT2, ROBO3 e paralisia do olhar horizontal (1 de novembro de 2026). Available from: https://clinicaltrials.gov/
126. Zeosky M, Kun E, Reddy S, Pandey D, Xu L, Wang JY, et al. Deep learning-based precision phenotyping of spine curvature identifies novel genetic risk loci for scoliosis in the UK Biobank. NPJ Digit Med. 2026;9(1):381. doi:10.1038/s41746-026-02540-6
127. Pereira BJA, Batista UC, Bechelli Filho FN, Ribeiro CAA, Holanda CVM, Galvão PEC. Horizontal gaze palsy and progressive scoliosis: magnetic resonance imaging features and surgical treatment. Einstein (Sao Paulo). 2017;15(4):512-513. doi:10.1590/S1679-45082017AI3969
128. Scoliosis Research Society. Available from: https://www.srs.org/
129. International Society on Scoliosis Orthopaedic and Rehabilitation Treatment (SOSORT). Available from: https://www.sosort.org/