Encefalopatia Neonatal Grave e Letal de Causa Genética - Abordagem Diagnóstica

Recém-nascido de termo ou pré-termo tardio com encefalopatia grave, com ou sem crises epilépticas, potencialmente letal: distinção da encefalopatia hipóxico-isquémica, erros inatos do metabolismo tratáveis e não tratáveis, encefalopatias do desenvolvimento e epilépticas de início neonatal, formas ligadas ao X em rapazes e papel da sequenciação genómica rápida; aprofundamento da hiperglicinemia não cetótica, do défice de cofator de molibdénio e do défice isolado de sulfito oxidase.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

O artigo trata um achado clínico, e não uma doença isolada. A primeira tabela resume o achado; a segunda reúne as entidades aprofundadas e as principais causas genéticas a considerar.

1. Introdução

1.1. O problema clínico

A encefalopatia neonatal é uma síndrome de disfunção neurológica nos primeiros dias de vida do RN de termo ou quase termo, com alteração da consciência, tónus e reflexos anormais, disfunção respiratória, dificuldades alimentares e, muitas vezes, crises epilépticas [1]. Afeta 1 a 6 por 1 000 nados-vivos de termo em estimativas recentes, e 1 a 7 por 1 000 noutras séries; em mais de metade dos RN de termo não se identifica fator etiológico [10, 11]. A EHI é a causa mais frequente e a principal indicação de hipotermia terapêutica, mas a EN não é sinónimo de EHI: o diagnóstico de EHI é estabelecido em poucas horas para decidir a elegibilidade para arrefecimento, num momento em que o fenótipo está incompleto, o que favorece a ancoragem diagnóstica e o subdiagnóstico das causas que a simulam [1]. Mais de 60% dos lactentes com fenótipo de EHI não têm um evento sentinela agudo identificável [45].

A dificuldade central do neonatologista e do geneticista é separar as causas genéticas e metabólicas de encefalopatia e convulsões das que ocorrem no contexto de uma agressão hipóxico-isquémica, sabendo que podem existir convulsões sem encefalopatia e encefalopatia sem convulsões [2]. Saudubray e García-Cazorla resumem os princípios que orientam esta procura: considerar os EIM em paralelo com as condições comuns; suspeitar de EIM quando os sintomas persistem sem explicação após o tratamento inicial; admitir que qualquer morte neonatal se pode dever a um EIM, sobretudo as atribuídas a sépsis; lembrar que uma sépsis verdadeira pode desencadear a descompensação de um EIM subjacente; rever criticamente as autópsias; e, perante a urgência, procurar primeiro as doenças tratáveis [3]. Como a maioria dos EIM é recessiva, a maioria dos casos surge como esporádica [3].

1.2. Marcos históricos

A hiperglicinemia não cetótica foi descrita por Gerritsen e colaboradores em 1965 e recebeu o qualificativo «não cetótica» para a distinguir das hiperglicinemias das acidemias orgânicas, em particular da acidemia propiónica, então chamadas «hiperglicinemias cetóticas» [46]. O défice de cofator de molibdénio foi descrito por Johnson e colaboradores em 1980 numa rapariga com atraso extremo, défice combinado de sulfito oxidase e de xantina oxidase, luxação do cristalino, cálculos urinários de xantina, excreção aumentada de sulfito, tiossulfato, S-sulfocisteína e taurina, e hipouricemia; os estudos de complementação em fibroblastos definiram depois os grupos A (dois terços, défice da síntese do precursor Z, hoje monofosfato de piranopterina cíclica) e B (um terço, conversão do precursor em molibdopterina) [47]. A cocultura de fibroblastos foi substituída pela análise molecular, que define hoje os tipos A (MOCS1), B (MOCS2) e C (GPHN) [30].

No campo das epilepsias neonatais, a descrição das convulsões neonatais familiares, depois chamadas «benignas», remonta a Rett e Teubel (1964) e a Bjerre (1968); a ILAE adotou em 2017 o termo «autolimitada» em vez de «benigna» [4, 8]. A partir de 2013, os estudos de sequenciação em larga escala mostraram que muitas encefalopatias infantis graves resultam de variantes de novo em genes como KCNQ2, STXBP1, SCN2A e SCN8A, com poucos traços clínicos distintivos, e que os mesmos genes de canais iónicos podem causar quer epilepsias familiares autolimitadas quer encefalopatias graves [2, 7].

A sequenciação genómica rápida em unidades de cuidados intensivos neonatais (UCIN) foi testada em ensaios aleatorizados desde 2014 (NSIGHT1, NSIGHT2) e em programas de implementação como o Project Baby Bear (Califórnia) e o Acute Care Genomics (Austrália), com rendimentos diagnósticos de 19% a 54% e tempos até ao resultado de poucos dias [48–51].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

Encefalopatia por glicina. O termo designa coletivamente as doenças neurológicas por perturbação do metabolismo e do transporte da glicina [23]. A NKH «clássica» deve-se a variantes bialélicas em GLDC ou AMT e divide-se, pela evolução final, em grave (sem progresso do desenvolvimento e com epilepsia intratável) e atenuada (progresso variável, epilepsia tratável ou ausente); a forma atenuada subdivide-se em boa, intermédia e pobre [23, 52]. A «NKH variante» corresponde aos defeitos da síntese ou do transporte do lipoato e da biogénese dos centros ferro-enxofre, que reduzem a atividade do sistema de clivagem da glicina (GCS) e de outras desidrogenases mitocondriais [52]. O termo «NKH atípica» misturava formas atenuadas e variantes e já não deve ser usado [23, 52]. A designação «NKH transitória» descrevia elevações não genéticas da glicina no LCR, hoje tratadas como fenocópias [52].

Défice de cofator de molibdénio. Os subtipos designam-se pelo gene, o que tem consequência terapêutica: tipo A (MOCS1), tipo B (MOCS2), tipo C (GPHN); o défice por MOCS3 não tem letra e só foi descrito numa forma ligeira [30]. O Orphanet agrupa o MoCD e o ISOD sob «encefalopatia por défice de sulfito oxidase» (ORPHA:833) [53].

Síndromes epilépticas neonatais. A classificação da ILAE de 2022 divide as síndromes de início no RN e no lactente em epilepsias autolimitadas (epilepsia neonatal autolimitada, SeLNE; epilepsia familiar neonatal-infantil autolimitada, SeLFNIE; epilepsia infantil autolimitada, SeLIE), DEE e síndromes de etiologia específica, a maioria das quais são também DEE (por exemplo, KCNQ2-DEE, DEE dependente de piridoxina, DEE dependente de PLP, CDKL5-DEE) [4]. A EIDEE, com início exclusivamente antes dos 3 meses, substitui a síndrome de Ohtahara e a encefalopatia mioclónica precoce, porque a separação entre ambas deixou de ter utilidade para a decisão clínica ou para o prognóstico e as duas partilham etiologias [4]. A expressão «encefalopatia epiléptica infantil precoce» (EIEE), usada em fontes anteriores a 2022, corresponde em grande parte à EIDEE [4, 7].

1.4. Definições das entidades do âmbito

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Classes etiológicas e mecanismos comuns

As causas genéticas de encefalopatia neonatal grave agrupam-se em cinco classes: EIM de apresentação neonatal; DEE por variantes em genes de canais iónicos, da sinapse e de outras vias neuronais; formas ligadas ao X graves em rapazes; malformações cerebrais e anomalias cromossómicas; e mimetizadores genéticos da EHI, isto é, doenças que diminuem a tolerância ao stress do parto ou agravam a resposta a uma agressão hipóxico-isquémica, com vias comuns no metabolismo energético e em órgãos de elevada exigência metabólica [2, 45]. Entre os EIM, a classificação clínica distingue doenças de moléculas pequenas (intoxicação por acumulação ou défice de produto), de moléculas complexas (acumulação, défice, tráfego e processamento celular, incluindo as doenças congénitas da glicosilação, CDG) e do metabolismo energético (transportadores de membrana, mitocôndria, citoplasma) [3]. As epilepsias monogénicas infantis precoces com mecanismo bioquímico conhecido foram ainda agrupadas em três mecanismos que orientam o diagnóstico e o tratamento: patias do recetor NMDA (N-metil-D-aspartato), patias GABAérgicas fásicas e patias GABAérgicas tónicas [3].

Nas doenças de intoxicação (acidemias orgânicas, distúrbios do ciclo da ureia, doença do xarope de bordo), o RN nasce bem, porque a placenta depura os metabolitos tóxicos, e deteriora quando a carga proteica e o catabolismo pós-natal acumulam amónia ou ácidos orgânicos [2, 3]. Nas doenças do metabolismo energético, a apresentação é menos evocativa, raramente há intervalo livre e predominam a hipotonia grave, a hiperlactacidemia e o envolvimento cardíaco ou hepático [3]. Nas DEE, a perturbação da excitabilidade neuronal começa muitas vezes in utero e o EEG pode estar anormal desde as primeiras horas [4, 46].

2.2. Hiperglicinemia não cetótica

Sistema de clivagem da glicina. O GCS é um complexo de quatro proteínas da membrana mitocondrial interna: a proteína P (GLDC), que contém PLP, descarboxila a glicina e transfere o grupo aminometil para o lipoato da proteína H; a proteína H (GCSH), que transporta o braço lipoil; a proteína T (AMT), que liberta amónia e transfere o grupo metil para o tetra-hidrofolato, formando 5,10-metilenotetra-hidrofolato; e a proteína L (DLD), que reoxida o lipoato [52]. O GCS é a principal via de degradação da glicina e a principal fonte de unidades de um carbono; é expresso no fígado, no cérebro (sobretudo nos astrócitos do cérebro e do cerebelo, pouco no tronco e não na medula) e no sinciciotrofoblasto placentário [46, 52]. Excluindo o GCS, a síntese endógena de glicina a partir da serina excede largamente a ingestão, o que limita o papel da restrição alimentar [52].

Mecanismo neurológico. A glicina acumula-se sobretudo no cérebro, e a sua elevação fora do cérebro por sobrecarga exógena não causa sintomas [52]. A glicina é o neurotransmissor inibitório dos recetores glicinérgicos sensíveis à estricnina no tronco cerebral e na medula, o que explica a hipotonia e a apneia neonatal, e é coagonista alostérico excitatório do recetor NMDA, permitindo ao glutamato excitar o neurónio em concentrações muito menores, o que explica as crises intratáveis [46, 52]. A D-serina, sintetizada a partir da glicina, está diminuída no córtex destas crianças [52]. Nos RN falecidos com NKH clássica observa-se espongiose da mielina no feixe corticospinal, nas radiações óticas e no tronco, com separação das lamelas da mielina à microscopia eletrónica, o que explica a restrição da difusão na RM [52]. Em ratinhos com GCS deficiente há défice de folatos metilados no cérebro e a reposição do metabolismo de um carbono melhora sintomas e sobrevida; nas crianças com NKH clássica o metilfolato no LCR não está reduzido, pelo que o dado permanece pré-clínico [52].

Genes, proporções e espetro de variantes. A NKH clássica é AR; GLDC responde por cerca de 80% dos casos e AMT por cerca de 20% [23, 52]. Na série de Coughlin e colaboradores (578 famílias), foram identificadas 410 variantes únicas, 80% dos doentes tinham variantes em GLDC, as variantes missense representavam 52% dos alelos GLDC (na maioria privadas), as variações do número de cópias (CNV) intragénicas de GLDC foram encontradas em 140 doentes (bialélicas em 39), e a sequenciação com análise de CNV identificou variantes bialélicas em 98% dos doentes [24]. Cerca de 20% dos alelos patogénicos de GLDC são grandes deleções geradas por recombinação homóloga não alélica entre repetições Alu, em vários haplótipos e grupos étnicos; a deleção dos exões 1–2 é a mais comum [23, 46]. GLDC tem um pseudogene processado de comprimento total com 97,5% de homologia, o que obriga a desenhar primers intrónicos para evitar amplificar o pseudogene [23]. Em AMT predominam as variantes missense recorrentes, não há CNV intragénicas descritas e algumas variantes na região 5′ não traduzida (cerca das posições −55 a −66) são patogénicas e escapam a análises restritas à região codificante [23, 52]. O GeneReviews (2019) referia para GCSH apenas duas pessoas com variantes bialélicas, em resumo de congresso, sem patogenicidade estabelecida [23]. O OMIM reclassificou como de significado incerto o primeiro rearranjo de GCSH proposto como causa de NKH e define hoje, para este gene (16q23.2), a síndrome de disfunção mitocondrial múltipla 7 (MMDS7, AR), com espetro desde a encefalopatia por glicina neonatal letal até um fenótipo atenuado com atraso do desenvolvimento, alterações do comportamento, epilepsia limitada e doença do movimento [22, 54]. Majethia e colaboradores (2021) descreveram três doentes de duas famílias indianas homozigóticos para uma variante do codão de iniciação (c.1A>G), com glicina elevada no plasma e no LCR, pico de lactato no putâmen e lesões dos gânglios da base; Arribas-Carreira e colaboradores (2023) descreveram cinco doentes com variantes bialélicas (missense, sem sentido, de splicing, deleção do exão 2 e duplicação dos exões 4–5), início entre o 1.º dia e os 3 meses, surto-supressão nas formas neonatais e morte aos 7 e aos 18 dias em dois deles [22]. As variantes reduzem de forma variável as duas funções da proteína H, a troca de glicina e a lipoilação, e o fenótipo correlaciona-se em parte com a função mais afetada [22]. Variantes de novo foram documentadas em cerca de 1% dos doentes [23, 52].

A tabela seguinte apresenta as variantes de GLDC e AMT com relevância populacional ou prognóstica, normalizadas no VariantValidator para os transcritos MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) (GLDC NM_000170.3; AMT NM_000481.4), com a nomenclatura histórica entre parênteses [23, 52, 55]. A conversão confirmou que a variante finlandesa c.2284G>A codifica p.(Gly762Arg), e não p.Gly761Arg como surge em parte da literatura e na entrada do OMIM, e que c.1166C>T corresponde a p.(Ala389Val), resolvendo a inconsistência da tabela do GeneReviews, que também lhe atribui p.Ala398Val; o OMIM regista Ala389Val [23, 55, 56]. No OMIM, a variante finlandesa Ser564Ile responde por 14 de 20 alelos GLDC de doentes finlandeses, a Gly761Arg (numeração histórica) por 8% dos alelos finlandeses, a Met1Thr é homozigótica em 8 doentes árabes de Jerusalém, a Ala802Val retém 32% de atividade e associa-se a hiperglicinemia persistente com sintomas transitórios ou ausentes, e uma variante exónica silenciosa que altera o splicing (c.2607) causa forma atípica em 9 membros de uma grande família beduína; em AMT, a His42Arg foi encontrada em homozigotia nos 14 afetados de uma família árabe israelita consanguínea e pode dar atividade enzimática ambígua nas vilosidades coriónicas [20, 21, 56, 57].

O GeneReviews lista ainda como comuns em GLDC as variantes c.1382G>A p.(Arg461Gln), c.2368C>T p.(Arg790Trp) e c.2714T>C p.(Val905Gly), com atividade residual, c.2311G>A p.(Gly771Arg), e as variantes sem atividade c.1009C>T p.(Arg337Ter), c.1270C>T p.(Arg424Ter), c.499G>T p.(Glu167Ter) e c.2919+1G>A; em AMT, c.2T>C, c.217C>T p.(Arg73Cys), c.471+2T>C, c.878-1G>A, c.887G>A p.(Arg296His) e c.921G>A, sinónima que cria um novo local de splicing [23]. Estas variantes adicionais foram transcritas do GeneReviews no transcrito NM_000170.2 ou NM_000481.2 e não foram projetadas individualmente; para os dois genes, a numeração c. do transcrito antigo coincidiu com a do MANE em todas as variantes verificadas [55].

Correlação genótipo-fenótipo. Não há diferenças clínicas entre GLDC e AMT [23]. Duas variantes sem atividade residual (CNV exónicas, frameshift, nonsense, splicing canónico) preveem sempre NKH grave; pelo menos uma variante com atividade residual é necessária para a forma atenuada; duas variantes com atividade residual associam-se à melhor evolução neurocognitiva [52, 58]. Atividades residuais de apenas cerca de 1% em estudos de expressão podem bastar para uma evolução atenuada [23]. As exceções descritas em GLDC são c.2203-2A>G e c.2999delG p.(Cys1000LeufsTer31), um frameshift muito distal que mantém atividade [23]. Nos defeitos da proteína T, a atividade global do GCS é de cerca de 10% segundo Van Hove e Van Coster, e de 20 a 25% segundo o Atlas de Nyhan e o GeneReviews, por ciclagem através da proteína P [23, 46, 52].

NKH variante. O lipoato é cofator da proteína H do GCS, da piruvato desidrogenase (PDH), da 2-cetoglutarato desidrogenase, da desidrogenase dos cetoácidos de cadeia ramificada e da 2-cetoadipato desidrogenase [52]. Os défices de LIAS, LIPT2 e GCSH reduzem o GCS; o de LIPT1 afeta as subunidades E2 sem elevar a glicina; os defeitos da biogénese dos centros ferro-enxofre (BOLA3, NFU1, ISCA2, GLRX5, IBA57) afetam ainda os complexos I e II da cadeia respiratória [52]. Cerca de 5% dos doentes com atividade deficiente do GCS não têm variantes em GLDC nem em AMT e pertencem a este grupo, aos defeitos do PLP ou aos defeitos de transporte da glicina [23, 52].

Transporte da glicina. O défice do transportador astrocitário de glicina GlyT1 (SLC6A9), por variantes bialélicas, causa uma encefalopatia por glicina com glicina elevada no LCR e glicina plasmática normal [23, 34]. O défice de piridox(am)ina-5′-fosfato oxidase (PNPO) reduz o PLP disponível para todas as reações dependentes de PLP, incluindo a proteína P do GCS [52].

2.3. Défice de cofator de molibdénio e défice isolado de sulfito oxidase

O défice de cofator de molibdénio e o défice isolado de sulfito oxidase entram no diferencial.

Biossíntese do cofator. O cofator de molibdénio (MoCo) é sintetizado a partir do GTP em quatro passos: monofosfato de piranopterina cíclica (cPMP, antes «precursor Z»), molibdopterina (MPT), MPT adenilada e MoCo [30]. A proteína codificada por MOCS1, que por splicing alternativo origina duas proteínas, converte o GTP em cPMP (tipo A); MOCS2 codifica as duas subunidades da molibdopterina sintase, que converte cPMP em MPT (tipo B); MOCS3 é a sulfurase que reativa a molibdopterina sintase; a gefirina (GPHN) adenila a MPT e insere o molibdénio (tipo C) [30, 59]. A gefirina tem também um papel na formação das sinapses inibitórias [34, 59].

Mecanismo de lesão. Quatro enzimas humanas dependem do MoCo: sulfito oxidase, componente redutor de amidoxima mitocondrial, xantina oxidase e aldeído oxidase; a perda da sulfito oxidase é necessária e suficiente para o fenótipo neurológico [30]. A sulfito oxidase catalisa o último passo do catabolismo da cisteína e da metionina, oxidando sulfito a sulfato e transferindo os eletrões para o citocromo c [30, 32]. Sem ela, o sulfito acumula-se no sangue, na urina e no LCR, converte-se em tiossulfato e reage com a cistina formando S-sulfocisteína [59]. O sulfito depleta o ATP intracelular e compromete a respiração mitocondrial em linhas neuronais; a S-sulfocisteína é estereoquimicamente semelhante ao glutamato e ativa os recetores NMDA, o que é coerente com a RM de falência energética e lesão excitotóxica [30]. O sulfito rompe as ligações cruzadas de cistina do ligamento suspensor do cristalino, causando a ectopia; o défice secundário de PLP, com elevação do semialdeído α-aminoadípico (α-AASA) urinário, pode contribuir para as crises e gera confusão com a epilepsia dependente de piridoxina [30, 59]. A perda da xantina oxidase no MoCD (e não no ISOD) eleva a xantina e a hipoxantina e baixa o ácido úrico [59].

Genes e proporções. Entre os doentes publicados com MoCD, MOCS1 responde por cerca de 49%, MOCS2 por cerca de 45%, GPHN por cerca de 4% e MOCS3 por 2% [30]. O mecanismo é de perda de função, sem correlação genótipo-fenótipo conhecida e sem doenças alélicas descritas [30]. Fenótipos ligeiros associam-se a certas variantes de MOCS1 e MOCS2, incluindo um alelo MOCS2 prevalente na comunidade cigana (Roma), em que a variante rs776441627 teve frequência alélica de 3,6% num grupo de controlo [59, 60]. Em GPHN, a homozigotia causou MoCD grave em dois doentes, mas uma variante heterozigótica parece ter causado encefalopatia epiléptica num adulto, e outras variantes heterozigóticas podem predispor a epilepsia ou a hiperecplexia [34, 59]. O OMIM classifica como de significado incerto a variante GPHN proposta na hiperecplexia e regista deleções heterozigóticas dos exões 3–5 em 6 de 8 775 doentes com autismo, esquizofrenia ou epilepsia, contra 3 de 27 019 controlos [61].

As variantes europeias recorrentes de MOCS1 descritas no Atlas de Nyhan com nomenclatura proteica histórica foram procuradas no ClinVar no transcrito NM_001358530.2: p.R73W corresponde a c.217C>T p.(Arg73Trp), com classificações divergentes; p.R319Q a c.956G>A p.(Arg319Gln), provavelmente patogénica; p.G126D a c.377G>A p.(Gly126Asp), com classificações divergentes; p.R67W a c.199C>T p.(Arg67Trp), de significado incerto no ClinVar [47, 62]. As variantes MOCS1 c.1523_1524del e MOCS2 c.726_727del (escrita «c.726delAA» na fonte), esta última responsável por 11 de 28 alelos MOCS2 numa série europeia, mantêm-se na notação do Atlas, porque não foram encontradas no ClinVar com essa grafia [47, 62]. O OMIM confirma, em numeração de cDNA histórica, a deleção MOCS1 1523_1524delAG em homozigotia em dois doentes turcos e um italiano (desvio de leitura no aminoácido 90 de MOCS1B) e indica que, na série de 24 doentes europeus e israelitas de Reiss e colaboradores (deteção de variantes em 70% dos cromossomas), p.Arg319Gln foi a variante mais comum, com 14% dos alelos, encontrada só em doentes ingleses [63]. MOCS1 (6p21.2) é bicistrónico: os exões 1–9 codificam MOCS1A e o exão 10 MOCS1B; num doente afegão com forma ligeira, a deleção c.1338delG deixou um fragmento MOCS1B funcional, o que explica a atividade residual [26, 63].

SUOX. SUOX (12q13.2) codifica uma molibdo-hemoproteína de 466 aminoácidos do espaço intermembranar mitocondrial, com domínios heme N-terminal, de molibdénio central e de dimerização C-terminal; as variantes alteram o local ativo, a estabilidade do dímero ou a ligação do MoCo [32]. O transcrito MANE Select é NM_001032386.2; a numeração c. coincide com a do transcrito NM_000456.2 usado no GeneReviews [55]. A variante descrita num doente com dissomia uniparental paterna do cromossoma 12 é NM_001032386.2:c.1200C>G p.(Tyr400Ter); o GeneReviews escreve «c.1400C>G», o que não corresponde à sequência de referência [32, 55]. Outras variantes selecionadas são c.650G>A p.(Arg217Gln), c.794C>A p.(Ala265Asp), c.1589G>A p.(Gly530Asp) e c.520delG [32, 55].

2.4. Encefalopatias do desenvolvimento e epilépticas de início neonatal

Arquitetura genética. Mais de 100 genes causam DEE de início neonatal; os mais frequentes são ARX (ligado ao X), SCN2A, SCN8A, STXBP1 e KCNQ2 (AD, de novo) [8]. Variantes patogénicas são identificadas em mais de metade dos doentes com EIDEE, e a neuroimagem, os estudos metabólicos e os genéticos permitem uma classificação etiológica precisa em cerca de 80% [4]. As canalopatias (SCN1A, SCN2A, SCN8A, KCNQ2, KCNT1) são causa comum de epilepsias monogénicas raras, e os mesmos genes podem causar formas familiares autolimitadas [7]. Outros mecanismos incluem defeitos do ciclo das vesículas sinápticas (STXBP1, SPTAN1, TBC1D24, SIK1) e do tráfego vesicular (CNPY3, ATP6AP2, HCFC1) [3]. A EIDEE com surto-supressão pode resultar de variantes bialélicas em SLC25A22 (transportador mitocondrial de glutamato) e as formas mioclónicas precoces de variantes em ERBB4, PIGA, SETBP1, SIK1 ou SLC25A22 [7]. O défice do transportador mitocondrial de glutamato (SLC25A22, AR, variantes missense), com cerca de 15 doentes descritos, apresenta espasmos epilépticos e crises focais migratórias de início neonatal com surto-supressão, microcefalia, hipotonia, eletrorretinograma anormal e atraso psicomotor grave; a RM na infância mostra hipoplasia cerebelosa, alterações do corpo caloso, da giração temporoparietal e da mielinização dos polos temporais; o diagnóstico é sobretudo genético (a oxidação do glutamato em fibroblastos é um teste funcional possível), podem existir hiperprolinemia e fibroblastos com vacúolos lipídicos, e não há tratamento específico [34]. Na epilepsia da infância com crises focais migratórias (EIMFS), KCNT1 responde por 30 a 50% dos casos, com SCN2A, SCN1A, SLC12A5, BRAT1 e TBC1D24 entre mais de 25 genes [4, 7].

KCNQ2. Os canais Kv7.2 e Kv7.3 (KCNQ2, KCNQ3) geram a corrente M neuronal [8]. A haploinsuficiência (perda de função) causa o extremo autolimitado (SeLNE); variantes missense de novo em pontos quentes com efeito dominante-negativo, com perda de função mais acentuada, causam a KCNQ2-DEE; e variantes de ganho de função de novo causam uma encefalopatia neonatal com mioclonia não epiléptica, hipomielinização e perda de volume progressivas [4, 8]. O sentido da alteração funcional tem relevância terapêutica, porque os ativadores do canal só têm racional nas formas por perda de função [8].

SCN2A, SCN8A, STXBP1, CDKL5, KCNT1. SCN2A responde por 1 a 2% de todas as encefalopatias epilépticas (3% de 400 doentes com crises de início precoce numa série; frequência estimada de 1 por 78 608 nascimentos na Dinamarca) [39, 40]; as variantes de ganho de função causam DEE de início precoce, com crises desde o nascimento, e respondem com frequência a bloqueadores dos canais de sódio, muitas vezes em dose alta [4, 40]. STXBP1 participa no ciclo das vesículas sinápticas (ancoragem e libertação) [3]; as variantes são maioritariamente de novo e por perda de função [9]. O OMIM regista uma família com variante homozigótica (p.Leu446Phe) e herança AR, um pai sem sintomas com mosaicismo somático (5,3 a 16,9% dos alelos conforme o tecido) que transmitiu a variante, e deleções de 9q34.11 que incluem STXBP1 e SPTAN1, encontradas por array em 2 de 28 doentes (7,1%) com encefalopatia epiléptica precoce criptogénica; numa revisão de 271 doentes, as variantes recorrentes mais comuns foram p.Arg406His, p.Arg406Cys e p.Arg292His, e as variantes em Arg406 associaram-se mais a surto-supressão e tetraplegia espástica [38]. Em SCN2A, as variantes de ganho de função associam-se a início antes dos 3 meses e a resposta aos bloqueadores dos canais de sódio, e as de perda de função a início mais tardio e má resposta, com exceções; o mesmo gene causa convulsões familiares neonatais-infantis benignas (BFIS3, AD, crises em salvas no primeiro ano sem sequelas) e ataxia episódica tipo 9, frequentemente precedida de crises neonatais ou infantis que remitem [39, 64, 65]. Em ARX (Xp21.3), a DEE1 é recessiva ligada ao X, com crises tónicas ou espasmos e surto-supressão que evoluem para síndrome de West em cerca de 75%, num espetro alélico que vai da lisencefalia ligada ao X com genitais ambíguos ao défice intelectual não sindrómico; as portadoras podem ser afetadas [66]. A correlação semiológica descrita pela ILAE é a seguinte: crises sequenciais com componente tónico ou crises tónicas em KCNQ2; crises sequenciais com traços tónicos e autonómicos em SCN2A; crises focais em SCN8A; crises tónicas assimétricas ou sequenciais em STXBP1; crises sequenciais hipercinético-tónico-espasmos em CDKL5; crises tónicas focais com sintomas autonómicos em KCNT1; e crises mioclónicas predominantes em UBA5 [4].

2.5. Formas ligadas ao X graves em rapazes

Em rapazes com encefalopatia neonatal grave, as fontes recomendam considerar variantes em ARX, IKBKG (NEMO) e MECP2 [2]. MECP2 codifica uma proteína de ligação a dinucleótidos CpG metilados que mantém a repressão transcricional; o espetro inclui raparigas com síndrome de Rett, rapazes com encefalopatia neonatal grave e rapazes com défice intelectual e espasticidade progressiva [67]. Os rapazes hemizigóticos para uma variante de perda de função de MECP2 têm mais frequentemente uma encefalopatia de início neonatal com curso implacável, tónus anormal, movimentos involuntários, convulsões graves, alterações respiratórias e morte muitas vezes antes dos 2 anos [44]. A duplicação de Xq28 que inclui MECP2 é uma doença de dosagem aumentada, com hipotonia precoce, dificuldades alimentares, infeções respiratórias recorrentes em cerca de 75%, convulsões em cerca de 50% e penetrância completa nos rapazes, e não é detetada por sequenciação de genes isolados [44, 67]. A acidemia metilmalónica com homocistinúria do tipo cblX (HCFC1), ligada ao X, causa convulsões neonatais em rapazes com elevação da glicina [23].

2.6. Doenças alélicas, modificadores e dupla patologia

Não estão descritos outros fenótipos associados a variantes bialélicas de GLDC ou AMT; dois estudos sugeriram associação de variantes heterozigóticas com defeitos do tubo neural, não observados nos pais de crianças com NKH [23]. O metabolismo do dextrometorfano depende do CYP2D6 e, em menor grau, do CYP3A4 e da UGT1A1, o que introduz variabilidade farmacogenómica na resposta [52]. Um RN com doença metabólica ou genética pode tolerar mal o trabalho de parto, pelo que a EHI e uma doença genética podem coexistir; diagnósticos genéticos foram encontrados em RN com evento sentinela, gasimetria anormal, Apgar baixo e lesão hipóxica na RM [2, 68, 69].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Repertório clínico do recém-nascido e padrões por classe

O RN tem um repertório limitado de respostas a doença grave (dificuldade respiratória, hipotonia, má sucção, vómitos, diarreia, desidratação, letargia, convulsões), facilmente atribuídas a sépsis ou a outra causa comum; a morte de um irmão afetado pode ter sido atribuída erradamente a sépsis, insuficiência cardíaca ou hemorragia intraventricular [3]. As convulsões neonatais podem ser difíceis de reconhecer e manifestar-se por apneias, movimentos repetitivos de sucção, soluços, abalos subtis ou fasciculações; nos RN sob anticonvulsivantes, sedados, curarizados e ventilados, a avaliação neurológica é difícil [2].

Intoxicação. O quadro sugestivo é o de um RN de termo, com gravidez e parto normais, que após um intervalo livre de horas a semanas deteriora inexoravelmente, sem resposta à terapêutica sintomática, com radiografia do tórax, LCR, rastreio séptico e ecografia transfontanelar normais [3]. O primeiro sinal é habitualmente a má sucção, seguida de coma inexplicado; em fase avançada surgem alterações neurovegetativas (anomalias respiratórias, soluços, apneias, bradicardia, hipotermia) [3]. No coma, os movimentos são característicos: episódios hipertónicos com opistótonos e movimentos lentos de «boxe» ou pedalagem na doença do xarope de bordo; hipotonia axial com hipertonia dos membros, tremores rápidos de grande amplitude e mioclonias confundidas com convulsões nas acidemias orgânicas [3]. Como a maioria das causas não metabólicas de coma se acompanha de hipotonia, um tónus periférico «normal» num RN em coma traduz hipertonia relativa [3]. As acidemias orgânicas e os distúrbios do ciclo da ureia (DCU) apresentam-se tipicamente aos dias 2–3, com a carga proteica da alimentação, e raramente têm convulsões sem encefalopatia ou hipoglicemia [2]. O odor a xarope de ácer (doença do xarope de bordo) ou a pés suados (acidemia isovalérica, acidúria glutárica tipo II) orienta o diagnóstico [3].

Défice energético. Sem intervalo livre na maioria, com hipotonia generalizada grave, deterioração neurológica rapidamente progressiva, possível dismorfia ou malformações, hiperlactacidemia frequente e envolvimento cardíaco e hepático comum; letargia e coma raramente são os sinais iniciais [3]. As doenças da biogénese peroxissomal graves associam dismorfia e disfunção neurológica grave; as CDG graves, hipotonia, convulsões, dismorfia, malformações e envolvimento visceral; as doenças do tráfego celular, microcefalia congénita com malformações cerebrais [3].

Convulsões metabólicas. São muitas vezes uma mistura de mioclonias parciais e erráticas da face e das extremidades, ou crises tónicas; o EEG mostra frequentemente surto-supressão, mas as mioclonias podem ocorrer sem correlato eletroencefalográfico [3]. A NKH grave, a encefalopatia por défice de GlyT1 e o défice de sulfito oxidase são as causas não tratáveis mais frequentes de epilepsia neonatal grave; a acidemia D-glicérica, muito rara, partilha a maioria dos sinais da NKH [3].

Hipotonia e hipertonia. As formas mais graves de hipotonia metabólica aguda ocorrem nos defeitos da oxidação do piruvato e da cadeia respiratória, nos DCU, na NKH, no espetro sulfito oxidase/MoCo e nas doenças peroxissomais; a hipotonia grave a simular doença neuromuscular ocorre em EIM tratáveis como o défice de descarboxilase dos L-aminoácidos aromáticos (AADC), com movimentos paroxísticos dos membros e crises oculogíricas, e na miopatia reversível por variantes específicas do mt-tRNAGlu [3]. A hipertonia neonatal é muito comum no défice de sulfito oxidase e na hiperecplexia [3].

3.2. Hiperglicinemia não cetótica

Formas de apresentação. No início neonatal (a maioria), 85% evoluem para a forma grave e 15% para a atenuada; no início entre as 2 semanas e os 3 meses, 50% para cada forma; o início após os 3 meses corresponde sempre a forma atenuada [23]. A gravidade (grave ou atenuada) é consistente dentro das famílias [23].

NKH neonatal. O RN é normal ao nascer; após um intervalo habitualmente até 48 horas (de poucas horas a 8 dias), surgem letargia, recusa alimentar e má sucção, que progridem para coma; 24 a 48 horas depois do primeiro sintoma o RN fica flácido, sem resposta e apneico [46]. Em 80% o drive ventilatório abranda, com apneia prolongada e morte se não houver intubação e ventilação; 20% mantêm ventilação espontânea [23]. A grande maioria recupera a respiração espontânea nas primeiras 3 semanas, mesmo sem tratamento redutor da glicina; o desmame espontâneo do ventilador ocorre entre os dias 10 e 22 [23, 46]. Os soluços são frequentes e persistentes, muitas vezes com história de soluços fetais recorrentes; há mioclonias ou crises tónico-clónicas quase contínuas, movimentos oculares erráticos, por vezes pupilas puntiformes, e surto-supressão no EEG descrito logo 30 minutos após o nascimento [46, 52]. Alguns RN têm malformações associadas (pé boto, fenda labial ou palatina) [52]. Pelo menos 15 a 30% dos doentes com NKH clássica morrem no período neonatal, muitas vezes após suspensão dos cuidados intensivos [52].

Evolução da NKH grave. As crianças podem sorrir e rebolar (idade de desenvolvimento de 6 semanas a 3 meses), começam a perder competências aos 3–4 meses e não chegam a sentar nem a agarrar; antes dos 6 meses surgem espasticidade progressiva e cegueira cortical; a maioria tem disfunção da deglutição com alimentação por sonda; as convulsões agravam-se no primeiro ano e tornam-se intratáveis a partir do segundo, apesar de dois ou mais anticonvulsivantes, com evolução do EEG para hipsarritmia ou pontas multifocais [23]. Escoliose e luxação da anca são frequentes; cerca de 3% têm quisto retrocerebeloso com hidrocefalia [23]. Numa série de 12 doentes com NKH neonatal (idade média 7 anos), todos menos um tiveram escoliose neuromuscular precoce e progressiva, todos contraturas e pé equinovaro, 5 luxação da anca e 4 fraturas patológicas, e 7 morreram de complicações respiratórias numa idade média de 8 anos e 5 meses; Van Hove e colaboradores descreveram 4 RN com hidrocefalia aguda com necessidade de derivação, sinal de mau prognóstico, e Cataltepe e colaboradores 2 RN com NKH clássica que morreram de hipertensão pulmonar [20]. Manifestações sistémicas raras incluem esvaziamento gástrico lento e dismotilidade até pseudo-oclusão, distúrbios eletrolíticos súbitos (hipocaliemia profunda com paragem cardíaca em menos de 1%), retenção urinária e choro prolongado inexplicado [23, 52].

NKH atenuada. O progresso do desenvolvimento ocorre em 15 a 20% dos doentes de início neonatal e em 50% dos de início na lactância [52]. As crianças com forma atenuada boa (quociente de desenvolvimento, QD, acima de 50) não têm epilepsia e podem frequentar o ensino regular; na intermédia (QD 20–50) andam, comunicam por gestos e têm coreia e hiperatividade em surtos; na pobre (QD abaixo de 20) agarram e sentam, com epilepsia e espasticidade [23]. A hiperatividade é comum e pouco responsiva a fármacos, a linguagem expressiva está mais atrasada que a recetiva, e a doença febril pode desencadear episódios de letargia, coreia, delírio e parésia do olhar vertical [23, 46]. Um adulto com NKH atenuada descompensou sob valproato [23].

NKH variante. Combina um quadro semelhante à NKH grave com traços mitocondriais: leucoencefalopatia (muitas vezes cavitante), atrofia ótica, cardiomiopatia, hipertensão pulmonar e, por vezes, acidose láctica grave [23, 52]. A tabela resume os fenótipos por gene segundo Van Hove e Van Coster [52].

Hiperglicinemia transitória e formas com sintomas mínimos. A hiperglicinemia neonatal transitória tem glicina plasmática e no LCR elevadas ao nascer que normalizam em 2 a 8 semanas e, no início, é clínica e bioquimicamente indistinguível da NKH típica [20]. Em três irmãos homozigóticos para GLDC p.Ala802Val, diagnosticados nos primeiros 3 dias, não surgiram sintomas neurológicos e o desenvolvimento foi adequado apesar da hiperglicinemia persistente; formas atípicas por AMT podem apresentar-se como perturbação do espetro do autismo com epilepsia e aminoácidos plasmáticos normais [20]. Estes dados justificam prudência no prognóstico antes do genótipo e da evolução.

Encefalopatia por défice de GlyT1. Seis doentes descritos, com hiperecplexia, encefalopatia neonatal grave, artrogripose, dismorfias e imagem anormal (corpo caloso fino, ventriculomegalia, quistos), drive respiratório pobre e elevada letalidade, geralmente antes de 1 ano [23, 34]. Nas famílias descritas no OMIM, a ecografia pré-natal mostrou artrogripose (pés botos com dedos sobrepostos, mãos cerradas) e, em dois fetos, translucência da nuca aumentada; a maioria nasceu prematura por sofrimento fetal, sem esforço respiratório, com hipotonia axial grave que evoluiu para hipertonia com clónus desencadeado pela estimulação; a glicina no LCR estava elevada com glicina sérica normal ou pouco elevada, e a hiperecplexia tendeu a desaparecer nos primeiros meses [33].

3.3. Défice de cofator de molibdénio e défice isolado de sulfito oxidase

MoCD de início precoce. Mais de 100 doentes foram identificados; na forma precoce, a apresentação ocorre numa mediana do 1.º dia de vida (1–50 dias), em geral após gravidez e parto sem intercorrências, embora até 40% tenham Apgar inferior a 7 ao primeiro minuto, com melhoria aos 5 e 10 minutos [30]. A ausência de evento sentinela perinatal e o intervalo entre o nascimento e os sintomas ajudam a distinguir o MoCD da EHI [30]. A tabela reproduz a frequência dos sinais na forma precoce [30].

As convulsões são o sinal inicial mais frequente, geralmente nas primeiras 2 semanas, com semiologia subtil, clónica, tónica, mioclónica, multifocal ou parcial migratória, e EEG com surto-supressão, descargas multifocais ou hipsarritmia; tendem a diminuir de frequência com o tempo [30]. A função do tronco cerebral está habitualmente preservada; as apneias dos primeiros dias são centrais ou ictais [30]. Foi descrita estenose hipertrófica do piloro em dois doentes com MoCD e dois com ISOD [30]. No caso relatado no Atlas de Nyhan, o RN esteve bem durante 2 dias, ficou subitamente cianótico, marmoreado e hipotónico, precisou de ventilação ao 2.º dia, teve estado de mal e depois surto-supressão, atrofia cerebral aos 10 dias e, ao fim do primeiro ano, microcefalia sem desenvolvimento neurológico [47]. Cerca de 75% morrem na lactância por complicações da incapacidade neurológica, sobretudo pneumonia [30].

MoCD de início tardio. Apresentação numa mediana de 1 ano (4 meses a 23 anos), muitas vezes com descompensação neurológica aguda durante uma infeção, com hipertonia apendicular (67%), hipotonia axial (58%), ectopia do cristalino (42%), distonia (33%), convulsões (33%), coreoatetose (25%) e ataxia (17%) [30]. Numa história natural agregada de 82 crianças com MoCD (Mechler e colaboradores, 2015; 70% sem base molecular conhecida, 15% tipo A, 10% tipo B1, 6% tipo C), a mediana de início foi o primeiro dia de vida, a mediana de idade ao diagnóstico 4,5 meses (atraso diagnóstico mediano de 89 dias), os sinais iniciais foram convulsões (72%), dificuldades alimentares (25%) e hipotonia (11%), havia irmãos afetados em 38%, 49% tinham morrido na última avaliação e a sobrevida mediana global foi de 36 meses [26]. A fácies descrita inclui face longa com bochechas cheias, olhos afastados, fendas palpebrais longas, lábios grossos, filtro longo e nariz pequeno; a ectopia do cristalino pode surgir tardiamente, precedida de esferofaquia, e alguns doentes têm macrocefalia por hidrocefalia em vez de microcefalia [26]. No tipo B2 (MOCS3), o OMIM regista um fenótipo ligeiro num adolescente com défice intelectual, autismo e teste de sulfito negativo, e um neonatal grave numa lactente com convulsões no 1.º dia, encefalomalácia quística e morte aos 12 meses, cujo irmão falecera com diagnóstico de EHI [28, 70]. Misko e colaboradores, analisando 146 doentes publicados com MoCD ou ISOD, separaram uma classe I, de início entre 1 e 50 dias com lesão cerebral difusa e leucomalácia quística, e uma classe II, de início entre os 30 dias e os 23 anos com doença do movimento e lesão seletiva dos gânglios da base e do cerebelo, com melhor sobrevida [71].

ISOD de início tardio. Barbot e colaboradores descreveram uma forma ligeira de início tardio numa rapariga portuguesa de 7 anos, filha de primos direitos, com ataxia, distonia generalizada, coreoatetose e linguagem mínima; nas formas ligeiras, o teste do sulfito pode ser negativo e a excreção de sulfato normal, e a distinção clínica do MoCD não é possível [31].

ISOD. A forma clássica apresenta-se nas primeiras horas ou dias com convulsões intratáveis, dificuldades alimentares e encefalopatia rapidamente progressiva (opistótonos, tetraplegia espástica), microcefalia progressiva, défice intelectual profundo e morte habitual nos primeiros meses [32]. Foi descrito um feto com tremor abdominal sustentado no terceiro trimestre, interpretado como convulsões fetais [32]. O desenvolvimento para ao nível dos reflexos do tronco, a dismorfia facial é progressiva e a ectopia do cristalino surge numa proporção significativa dos sobreviventes ao período neonatal [32]. A clínica e a neuroimagem são semelhantes às do MoCD, exceto a ausência de cálculos de xantina [59]. A forma tardia surge entre os 6 e os 18 meses, muitas vezes após doença febril, com regressão, distonia, coreoatetose, ataxia e, raramente, hemiplegia aguda [32].

3.4. Encefalopatias do desenvolvimento e epilépticas neonatais

EIDEE. As crises tónicas são frequentes, isoladas ou em salvas de 10 a 20 por dia, focais ou assimétricas no RN e mais longas que os espasmos (que duram menos de 3 segundos); as mioclonias erráticas associam-se mais a etiologia metabólica; os espasmos surgem mais após o primeiro mês; e as crises sequenciais combinam várias manifestações [4]. As comorbilidades incluem perturbações do movimento, défice visual cortical, problemas ortopédicos e alimentares, e mortalidade precoce aumentada; quase todos evoluem com défice intelectual moderado a profundo, exceto quando um tratamento precoce é eficaz (epilepsias dependentes de vitamina B6) [4]. A EIDEE e a síndrome de West podem evoluir para síndrome de Lennox-Gastaut [7].

Espetro KCNQ2. A SeLNE manifesta-se por crises entre os dias 2 e 8, sempre após um intervalo livre, em RN saudáveis, com remissão espontânea entre o 1.º e o 6.º–12.º mês e desenvolvimento normal; as crises parecem generalizadas (apneia, cianose), mas o vídeo-EEG mostra início focal com rigidez tónica e migração; cerca de 30% terão crises mais tarde na vida [8]. A KCNQ2-DEE começa na primeira semana, com encefalopatia desde o nascimento, crises tónicas focais com traços autonómicos várias vezes por dia e surto-supressão em mais de 60%; as crises cessam geralmente entre os 9 meses e os 4 anos, mas a encefalopatia persiste e o atraso é moderado a profundo [4, 8]. A RM neonatal é normal ou mostra hiperintensidades transitórias nos gânglios da base e no globo pálido, com perda de volume posterior [4, 8]. Cerca de 10% (5/48) dos lactentes com encefalopatia epiléptica de início antes dos 3 meses e surto-supressão têm variantes KCNQ2 [8]. Na série de Weckhuysen e colaboradores, 8 de 80 doentes (10%) com crises neonatais ou infantis precoces e atraso tinham variantes KCNQ2, duas mães referiram movimentos fetais bruscos nos 2 últimos meses de gravidez, e num caso a variante foi herdada de um pai com fenótipo ligeiro e mosaicismo; a mesma variante causou DEE num filho e crises com remissão e desenvolvimento normal na mãe [35]. As variantes de ganho de função causam encefalopatia profunda ao nascer, hipotonia, esforço respiratório pobre e mioclonias sem correlato cortical, com surto-supressão invariante [8]. Nas formas graves associam-se espasticidade, disfagia, refluxo gastroesofágico, défice visual cortical e hipoacusia [8].

STXBP1. A mediana de início das crises é de 6 semanas (de 6 horas de vida a 13 anos), com início no primeiro ano em 84,7 a 89%; numa série de 534 doentes, 26% tinham síndromes eletroclínicas: espasmos infantis (15%), síndrome de Ohtahara (9%) e fenótipo Rett (2%) [9]. Na revisão de 147 doentes de Stamberger e colaboradores, todos tinham défice intelectual (grave a profundo em 88%), 95% tinham epilepsia e 21% apresentaram-se com síndrome de Ohtahara [72]. Foi descrito surto-supressão neonatal sem crises [9].

SCN2A, CDKL5 e epilepsias dependentes de vitamina B6. A SCN2A-DEE de início precoce pode manifestar-se com crises não controladas desde o nascimento e, no caso descrito na secção 10, com artrogripose e polidrâmnios pré-natais [40, 73]. A CDKL5-DEE começa numa mediana de 6 semanas, com hipotonia pronunciada, salvas de espasmos e crises tónicas [4]. As DEE dependentes de piridoxina (ALDH7A1, PLPBP) e de PLP (PNPO) apresentam-se muitas vezes com sofrimento neonatal, irritabilidade, vómitos, acidose e Apgar baixo, o que leva ao diagnóstico errado de EHI; o défice de PNPO surge muitas vezes em prematuros; são frequentes crises intrauterinas, um lactente hipercinético com mioclonias multifocais e espasmos, e alterações estruturais na RM em mais de metade [4]. Um terço dos doentes com dependência de piridoxina tem apresentação atípica e um terço tem traços ou diagnóstico inicial de asfixia ou EHI [2].

3.5. Encefalopatia neonatal grave por MECP2 em rapazes

Os rapazes afetados apresentam encefalopatia de início neonatal com tónus anormal, movimentos involuntários, convulsões graves e alterações respiratórias, com curso de tipo metabólico-degenerativo e morte muitas vezes antes dos 2 anos [44]. Estão descritos cerca de 30 casos ou famílias [6]. Na revisão de Kankirawatana e colaboradores (4 rapazes novos e 11 da literatura), 7 dos rapazes tinham irmãs ou familiares com síndrome de Rett, e todos tinham encefalopatia neonatal, atraso grave, insuficiência respiratória, convulsões intratáveis e alterações do tónus e do movimento, com morte habitual precoce; as mães portadoras assintomáticas tinham, em várias famílias, inativação do X enviesada a favor do alelo normal [43]. A síndrome de Rett e o espetro MECP2-CDKL5-FOXG1 entram no diferencial.

3.6. Coortes de encefalopatia neonatal: o que mostram os números

Estes estudos medem coisas diferentes: proporções de achados em séries referenciadas, rendimento diagnóstico em subgrupos testados e desfecho em ensaios terapêuticos; nenhum estima a incidência populacional da EN genética.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar de causa genética ou metabólica

A suspeita deve começar no momento em que se formula o diagnóstico de EHI, e não depois de esgotadas as outras hipóteses. O geneticista deve desconfiar do diagnóstico de EHI quando faltam os traços de agressão perinatal aguda (sofrimento fetal, acidose do cordão, Apgar baixo persistente, falência multiorgânica) e quando a RM não mostra o padrão hipóxico-isquémico [2]. Na EHI, as convulsões começam habitualmente 6 a 12 horas após o nascimento; um RN que nasce bem, mama bem e depois deteriora tem maior probabilidade de causa metabólica [2]. Nos RN com EN, os achados que favorecem uma causa genética são o nascimento de termo, as crises proeminentes, a RM sem lesão hipóxica típica e a ausência de evento sentinela; no entanto, foram encontrados diagnósticos genéticos em RN com evento sentinela, gasimetria anormal, Apgar baixo e lesão hipóxica na RM [68, 69, 76].

4.2. Sinais de urgência e colheitas que não podem esperar

A janela terapêutica de algumas doenças mede-se em horas. No MoCD tipo A, a fosdenopterina tem de começar numa janela curta após as primeiras manifestações para benefício máximo, e o cPMP foi iniciado nas primeiras 24 horas de vida nos doentes com melhor evolução; por isso, a distinção entre MoCD e EHI é urgente [30, 59]. Na hiperamonemia neonatal, o prognóstico depende da duração do coma e do pico de amónia, e em todo o RN com quadro de sépsis a hiperamonemia deve fazer parte do diagnóstico diferencial inicial [16]. A acidemia metilmalónica e a propiónica devem ser consideradas no diferencial da sépsis neonatal e de toda a deterioração neurológica aguda [77].

Antes de tratamentos que alterem os metabolitos, e antes de uma eventual morte, devem ser colhidas e armazenadas amostras críticas: plasma, urina, sangue em papel de filtro, LCR, DNA, biópsia de pele para cultura de fibroblastos e, se o RN provavelmente não sobreviver, biópsias muscular e hepática congeladas, fotografias clínicas e radiografias do esqueleto [2, 3]. Estas amostras são muitas vezes a única via para o diagnóstico e para o aconselhamento da família.

4.3. Rastreio neonatal

O rastreio neonatal por espetrometria de massa em tandem (MS/MS) deteta várias causas metabólicas do diferencial (acidemias orgânicas, alguns DCU, doença do xarope de bordo), mas o resultado pode chegar depois da descompensação neonatal; em 2015, 7 de 27 países da União Europeia rastreavam a acidemia metilmalónica e a propiónica [77]. Onde existe perfil completo de acilcarnitinas, consultar o perfil de um RN sintomático evita atraso [77]. A NKH não é, em geral, detetada pelo rastreio por MS/MS, e a maioria dos RN com glicina sanguínea muito elevada no rastreio não tem NKH [52]. Não há rastreio neonatal para o MoCD, o ISOD ou as DEE nas fontes consultadas. Os estudos de rastreio neonatal genómico publicados em 2025 (mais de 10 800 RN nos EUA, Bélgica e Austrália) mostraram que o DNA da gota de sangue seco é utilizável, com taxas de rastreio positivo de 1,6 a 3,7%, mas a escala, os custos, os desfechos e a equidade estão por demonstrar [78]. As fontes consultadas não descrevem os painéis atuais do Programa Nacional de Rastreio Neonatal português nem do Programa Nacional de Triagem Neonatal brasileiro.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípios

Não existem critérios diagnósticos formais para a encefalopatia neonatal de causa genética; o diagnóstico resulta da combinação de anamnese, exame, bioquímica dirigida, neuroimagem, EEG e teste genético, conduzidos em paralelo com a investigação de causas não genéticas (infeção, meningite, enfarte, hemorragia, fármacos) [2]. Com os dados de primeira linha, devem poder ser feitas recomendações terapêuticas em 2 a 4 horas, sem esperar por investigações especializadas [3]. Para as DEE, os critérios da ILAE definem síndromes eletroclínicas e não substituem a procura da etiologia [4].

Anamnese. Heredograma de três gerações com consanguinidade, convulsões e mortes neonatais ou infantis; movimentos fetais (normais, reduzidos, ou salvas periódicas de atividade repetitiva ou soluços, que sugerem convulsões pré-natais); fármacos maternos (abstinência de opiáceos, valproato); eventos do terceiro trimestre (hemorragia anteparto, morte de cogémeo monozigótico); trabalho de parto, sofrimento fetal, Apgar, reanimação e gases do cordão; normalidade do RN antes dos sintomas e idade de início [2].

Exame. Perímetro cefálico; postura e tónus; movimentos anormais (tremor, mioclonias); fontanela anterior ampla (Zellweger); dismorfias; odor anormal; hepatomegalia ou insuficiência hepática; cardiomiopatia [2].

5.2. Protocolo de investigação de urgência

A tabela adapta o protocolo de urgência de Saudubray e García-Cazorla [3].

Algumas regras de interpretação evitam erros frequentes. A acetonúria num RN é sempre anormal, embora os corpos cetónicos séricos atinjam 0,5–1 mmol/L no início da vida [3]. A hipocalcemia e as alterações da glicose são frequentes nas doenças metabólicas e não devem ser tidas como causa única de disfunção neurológica marcada [3]. Um pH sanguíneo normal não exclui hiperlactacidemia, porque a neutralidade se mantém até cerca de 6 mmol/L de lactato com bicarbonato acima de 18 mmol/L [3]. A amónia elevada pode induzir alcalose respiratória; a acidemia propiónica, a metilmalónica e a isovalérica podem causar neutropenia e trombocitopenia confundíveis com sépsis [3]. Em fase avançada, a acidose respiratória, a hiperlactacidemia grave e a hiperamonemia secundária apagam o perfil original, sobretudo nos DCU graves [3]. O teste da dinitrofenil-hidrazina para α-cetoácidos, ainda listado no Oxford Desk Reference, foi largamente abandonado segundo Saudubray [2, 3].

5.3. Classificação bioquímica em seis tipos

Com os resultados de primeira linha, a maioria dos RN com deterioração neurológica de causa metabólica classifica-se num de seis tipos sobreponíveis [3]. Valores de referência usados: amónia <80 µmol/L, lactato <1,5 mmol/L, glicose 3,5–5,5 mmol/L.

O tipo VI não é rastreável pelo protocolo de urgência, e para muitas doenças deste grupo, em particular as do tráfego celular, o teste de DNA é a única via diagnóstica [3].

5.4. Marcadores por apresentação neurológica e doenças sem alteração de primeira linha

A tabela de diagnósticos metabólicos da MetBioNet reproduzida no Oxford Desk Reference (diretriz de 2009, fora do período de revisão) acrescenta a acidúria glutárica tipo 1, em que os ácidos orgânicos urinários e as acilcarnitinas nem sempre são positivos, a homocistinúria e os defeitos da remetilação (homocisteína total), e o défice de tirosina hidroxilase (neurotransmissores no LCR) [2]. Em RN com dismorfias ou convulsões, o Oxford Desk Reference recomenda ainda biotinidase plasmática, VLCFA, focagem isoelétrica da transferrina, colesterol e 7-desidrocolesterol, estudos lisossomais, ácido pipecólico no LCR, α-AASA urinário e PLP no LCR, seguidos de prova terapêutica com piridoxina [2].

5.5. Hiperamonemia neonatal

A hiperamonemia grave (acima de 500 µmol/L) deve-se geralmente a um DCU (alcalose respiratória, sem cetose, sem mielossupressão) ou a uma acidemia orgânica (acidose metabólica, cetose, neutropenia e trombocitopenia) [3]. A glutamina plasmática está geralmente acima de 1 000 µmol/L nos DCU e perto do normal ou baixa (abaixo de 500 µmol/L) nas acidemias orgânicas; a citrulina distingue os DCU mitocondriais dos citoplasmáticos [3]. A hiperamonemia com acidose láctica acima de 6 mmol/L e hipercetose sugere défice de piruvato carboxilase, défice múltiplo de carboxilases ou défice de anidrase carbónica VA; a hipoglicemia hipocetótica grave com amónia geralmente abaixo de 250 µmol/L sugere síndrome de hiperinsulinismo-hiperamonemia (GLUD1) ou defeito da oxidação dos ácidos gordos [3]. Elevações ligeiras, abaixo de 150 µmol/L, ocorrem também na doença do xarope de bordo, no défice de PDH e sob valproato; em prematuros há hiperamonemia transitória do RN, com glutamina normal [3, 16]. A revisão de 2019 da diretriz europeia de DCU, com recomendações graduadas pelo método GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), indica que a maioria dos RN com DCU tem amónia acima de 500 µmol/L à apresentação, que uma amónia normal praticamente exclui um DCU num RN sintomático (mas não numa criança mais velha), que a alcalose respiratória está presente em até 50% dos DCU agudos e deve levar à medição imediata da amónia, e que a sépsis neonatal é o erro diagnóstico mais frequente; recomenda fortemente considerar um DCU em toda a deterioração neurológica aguda e no diagnóstico diferencial da sépsis neonatal (qualidade da evidência moderada), medir a amónia como análise de urgência atendendo aos erros pré-analíticos (qualidade alta) e, se elevada, colher aminoácidos e acilcarnitinas e pedir ácidos orgânicos e ácido orótico urinários, iniciando o tratamento sem esperar pelos resultados, que devem estar disponíveis em 24 horas [80]. A mesma revisão sugere um alerta no processo clínico eletrónico para medir a amónia nos RN de 2 a 7 dias em que se faz gasimetria [80]. O diferencial à cabeceira da edição de 2012, alargado em 2019 ao défice de anidrase carbónica VA, ao défice de HMG-CoA liase, a TMEM70, ao défice de fosfoenolpiruvato carboxicinase e a SERAC1, resume-se na tabela seguinte [16, 80].

Os défices de citrina, a intolerância à proteína com lisinúria, o défice de ornitina aminotransferase e os defeitos da fosforilação oxidativa também causam hiperamonemia, e o padrão de metabolitos é mais informativo do que os valores isolados [80]. O algoritmo bioquímico dos DCU usa os aminoácidos plasmáticos e o ácido orótico urinário: arginina elevada no défice de arginase; ácido argininossuccínico elevado no défice de argininossuccinato liase; citrulina elevada sem ácido argininossuccínico no défice de argininossuccinato sintetase; citrulina e arginina baixas com ácido orótico elevado no défice de ornitina transcarbamilase; citrulina e arginina baixas com ácido orótico baixo nos défices de carbamilfosfato sintetase 1 ou de N-acetilglutamato sintase (NAGS); ornitina elevada com homocitrulinúria na síndrome HHH [16]. A revisão de 2019 fixa os padrões específicos: arginina plasmática acima de 300 µmol/L no défice de arginase 1; ácido argininossuccínico plasmático ou urinário no défice de argininossuccinato liase; citrulina alta sem ácido argininossuccínico no défice de argininossuccinato sintetase; homocitrulina urinária alta na síndrome HHH; e ornitina plasmática alta no défice de ornitina aminotransferase [80]. Recomenda fortemente o teste genético para confirmar o diagnóstico e guardar DNA, fibroblastos ou fígado congelado dos doentes falecidos com suspeita de DCU (qualidade moderada); o doseamento enzimático fica para quando o teste genético é negativo, e a hibridação genómica comparativa em array, a sequenciação de ARN e a MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) aumentam o rendimento [80]. Sobre o rastreio neonatal, recomenda considerá-lo para os défices de argininossuccinato sintetase e liase e considera os dados insuficientes para os de NAGS, carbamilfosfato sintetase 1, ornitina transcarbamilase, arginase 1 e síndrome HHH; nas formas neonatais graves, o resultado chega muitas vezes depois do início [80].

5.6. Neuroimagem: padrão hipóxico-isquémico e padrões genéticos

A RM é melhor que a ecografia transfontanelar para anomalias corticais e para hemorragia intraparenquimatosa; a tomografia computorizada só se justifica perante traumatismo de parto ou suspeita alta de hemorragia, pela radiação [2]. Nas primeiras 24 horas a RM pode ser normal; as alterações mais precoces são as da difusão, nos primeiros 5 dias; na imagem convencional, as lesões veem-se melhor entre os dias 5 e 14; a atrofia associada a agressão perinatal não surge antes de 2 semanas, e a sua presença mais cedo sugere causa pré-natal [2]. A EHI aguda associa-se a lesões dos gânglios da base e do tálamo, enquanto as alterações da substância branca ou do córtex sugerem lesão mais crónica ou causa não hipóxico-isquémica [2].

O Oxford Desk Reference refere agenesia do corpo caloso na NKH, mas o GeneReviews descreve o corpo caloso como fino e curto e não ausente; as malformações girais e a agenesia verdadeira sugerem NKH variante ou doenças do PLP [2, 23].

5.7. EEG e EEG de amplitude integrada

O EEG de amplitude integrada (aEEG), com 1 a 2 canais, avalia a atividade de fundo (perda dos ciclos sono-vigília, supressão moderada ou grave, surto-supressão) e é sensível para crises, sobretudo com dissociação eletroclínica ou sob sedação, mas o fundo é influenciado pela medicação [2]. A diretriz da ILAE de 2023 define três níveis de certeza: nível 1, EEG convencional; nível 2a, aEEG; nível 2b, observação por clínico experiente de crises focais clónicas ou tónicas, as únicas que podem ser diagnosticadas clinicamente [13]. O surto-supressão consiste em surtos de alta voltagem (150–300 µV) de pontas, ondas agudas e lentas com 1 a 5 segundos, alternando com supressão marcada (abaixo de 5 µV) de 3 a 10 segundos, em vigília e sono, sem reatividade [4]. Na KCNQ2-DEE, o surto-supressão pode só aparecer no sono, o que justifica o vídeo-EEG com registo de sono [8]. O vídeo-EEG prolongado com eletromiografia distingue perturbações paroxísticas do movimento (mioclonia não epiléptica, hiperecplexia) de crises [4, 30].

5.8. Diagnóstico da hiperglicinemia não cetótica

Bioquímica. A glicina deve ser medida no plasma e no LCR, colhidos em simultâneo, por análise quantitativa de aminoácidos [23]. A glicina elevada no LCR é o teste preferido, com sensibilidade superior a 99%; a glicina plasmática é muitas vezes a primeira pista, mas tem sensibilidade incompleta e baixa especificidade [52]. A razão LCR/plasma é uma medida secundária, válida só quando a glicina no LCR está elevada [23, 52]. O Atlas de Nyhan exige glicina plasmática elevada para o diagnóstico; o GeneReviews e Van Hove e Van Coster privilegiam a glicina no LCR [23, 46, 52]. A urina não serve para rastrear a NKH, porque a excreção pode ser normal em doentes em jejum sob fluidos parentéricos [46].

Os valores provêm da série de Swanson e colaboradores (124 doentes) reproduzida no GeneReviews [23, 58]. Todos os doentes com NKH clássica grave têm razão acima de 0,08, e o valor mais baixo de glicina no LCR na série de 124 doentes foi de 40 µmol/L [52].

Armadilhas. A contaminação do LCR com sangue ou soro, invisível a olho nu, eleva falsamente a glicina e a razão: exigem-se contagem de eritrócitos e proteínas normais, caso contrário o resultado é inválido [23, 52]. O valproato inibe o GCS e pode elevar a glicina no LCR acima de 60 µmol/L [23, 52]. A treonina no LCR não deve estar elevada (a sua elevação sugere défice de PNPO), e o PLP normal no LCR ajuda a excluir doenças do PLP [23]. Há casos muito raros de NKH atenuada com glicina no LCR intermitentemente normal [23]. A glicina plasmática eleva-se também com imunoglobulina intravenosa tamponada com glicina, na infeção herpética neonatal disseminada, na insuficiência hepática grave (acima de 2 000 µmol/L) e nas acidemias orgânicas (estas com razão normal) [23, 52].

Glicina plasmática ao nascer e rastreio. Num RN com diagnóstico pré-natal, a glicina plasmática era normal ao nascer, presumivelmente por depuração placentária, enquanto a glicina no LCR estava muito elevada; uma glicina plasmática normal nas primeiras horas não exclui a NKH [20]. No programa de rastreio neonatal de Nova Gales do Sul (733 527 RN em 8 anos), só 2 dos 9 RN com NKH tinham glicina acima do valor de corte, e ambos já estavam sintomáticos nas primeiras 72 horas [20].

Imagem. O padrão de difusão está sempre presente nos primeiros meses e a sua ausência indica fenocópia; não prediz o fenótipo [23, 52].

Genética e enzima. A confirmação é hoje sobretudo molecular, com painel que inclua GLDC, AMT e GCSH, os genes do diferencial e análise de deleções e duplicações; a sequenciação deteta mais de 99% das variantes de AMT e cerca de 80% das de GLDC, e a análise de CNV os restantes 20% de GLDC [23]. Os painéis de epilepsia neonatal ou infantil muitas vezes não incluem GLDC e AMT salvo pedido específico [23]. A atividade do GCS mede-se em fígado (100–300 mg de tecido, processamento rápido e congelação profunda) ou trofoblasto, e não em fibroblastos; os linfoblastos transformados não são fiáveis [2, 23, 46]. A reação de troca da glicina identifica a subunidade afetada, e o teste respiratório com 1-¹³C-glicina mede o ¹³CO2 exalado [23, 52]. Na NKH variante, a glicina está só ligeiramente elevada, com alanina, lactato, piruvato e 2-cetoglutarato urinário aumentados, e os estudos em tecido mostram défice de PDH e redução da proteína H lipoilada [52].

5.9. Diagnóstico do défice de cofator de molibdénio e do défice isolado de sulfito oxidase

A confirmação é molecular, por painel de convulsões neonatais ou exoma/genoma; a sequenciação deteta mais de 95% das variantes nos quatro genes do MoCD, e para GPHN há uma região comummente deletada nos exões 3–5 [30]. No ISOD todas as variantes descritas foram identificadas por sequenciação e nenhuma deleção exónica foi descrita [32]. A atividade de sulfito oxidase em fibroblastos é uma alternativa quando o teste molecular não está disponível, com dificuldade em distinguir perda total de parcial; a xantina oxidase não é expressa em fibroblastos [30, 47]. Na suspeita de MoCD com laboratório compatível, o tratamento deve começar antes da confirmação genética [30]. O OMIM sublinha que o ácido úrico sérico baixo pode ser melhor pista do que o teste de sulfito, negativo em casos descritos, que a ausência de urotiona urinária (produto de degradação do MoCo) apoia o diagnóstico, e que a cistina plasmática pode estar ausente, como num RN apresentado com acidose láctica e hipoglicemia [26]. Em MOCS2, a deleção de 2 pb na posição 726 representou 7 de 14 alelos identificados na série de Reiss e colaboradores [27, 81]. O OMIM regista as variantes de SUOX em numeração proteica histórica, desfasada de 57 resíduos em relação ao transcrito MANE: Arg160Gln (numeração histórica, = NM_001032386.2:c.650G>A p.(Arg217Gln)), Ala208Asp (numeração histórica, = NM_001032386.2:c.794C>A p.(Ala265Asp)) e Gly473Asp (numeração histórica, = NM_001032386.2:c.1589G>A p.(Gly530Asp)), equivalências do ClinVar confirmadas no VariantValidator [82].

5.10. Investigação de uma EIDEE e das epilepsias dependentes de vitamina B6

A ILAE recomenda considerar fortemente os estudos metabólicos, sobretudo quando não há anomalia estrutural: ácidos orgânicos e aminoácidos urinários (incluindo S-sulfocisteína), α-AASA urinário, aminoácidos plasmáticos, lactato, ácido úrico, cobre e ceruloplasmina, amónia, acilcarnitinas, focagem isoelétrica da transferrina, VLCFA e, no LCR, glicose, lactato, piruvato, aminoácidos e neurotransmissores [4]. Do lado genético, o microarray cromossómico, o cariótipo (cromossoma 14 em anel), o painel de genes, o exoma ou o genoma, indicando ao laboratório os traços fenotípicos [4]. Nas DEE dependentes de vitamina B6, o α-AASA e o ácido pipecólico elevados na urina, no plasma e no LCR devem ser colhidos antes da piridoxina, sem atrasar a terapêutica, e continuam habitualmente elevados após o tratamento; o α-AASA é o mais fiável; se só for encontrada uma variante de ALDH7A1, procurar deleções e duplicações por amplificação multiplex dependente de ligação de sondas (MLPA) ou microarray; a suspensão diagnóstica da piridoxina é obsoleta [4]. A prova terapêutica pode começar antes da colheita das amostras sem afetar os resultados, e uma resposta parcial ou transitória a anticonvulsivantes não exclui epilepsia dependente de vitamina B6 [13].

5.11. Testes genéticos

Escolha do teste. A sequenciação genómica (GS) é preferida no contexto neonatal por captar variantes não codificantes, variantes estruturais (VE), expansões de repetições e variantes mitocondriais num só teste, em trio e com resposta rápida [1, 12]. A posição da Human Genetics Society of Australasia (HGSA, 2024) recomenda a GS, e não o exoma, como teste genómico de primeira linha em crianças criticamente doentes com suspeita elevada de doença monogénica; recomenda trio, sem excluir o teste quando os pais não estão disponíveis; e considera o teste rápido como padrão de cuidados nesse contexto [12]. A diretriz do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG, 2021) recomenda fortemente considerar o exoma ou o genoma como teste de primeiro ou segundo nível em doentes com anomalias congénitas de início antes de 1 ano ou com atraso do desenvolvimento ou défice intelectual; não é específica da UCIN nem da EN [83]. A recomendação, forte, apoia-se numa revisão sistemática com certeza de evidência formalmente muito baixa (estudos observacionais), na avaliação de tecnologias de saúde do Ontário e no ensaio aleatorizado NSIGHT2 [83]. Nas meta-análises, o exoma ou o genoma mudaram a gestão clínica a curto prazo em 8% (IC 95% 6–11; 25 estudos) e a longo prazo em 10% (IC 95% 7–15; 19 estudos) de todos os doentes testados, tiveram consequências reprodutivas em 9% (IC 95% 4–21) e impacto nos familiares em 4% (IC 95% 2–9); na avaliação do Ontário, o rendimento diagnóstico da sequenciação genómica alargada foi de 38%, contra 21% dos testes genéticos convencionais (risco relativo 1,76; IC 95% 1,20–2,58), mais alto com o genoma (43%) do que com o exoma (34%) [83]. No NSIGHT2, a sequenciação genómica rápida mudou a gestão em 57 lactentes (28%) internados em cuidados intensivos, sobretudo com a versão ultrarrápida e com resultados positivos, e raramente causou confusão ou sofrimento nas famílias (6 de 207; 3%) [83]. A diretriz sublinha que, nos doentes com necessidade de tratamento agudo, o teste rápido pode evitar investigações extensas, tornar o doente elegível para terapêutica dirigida e esclarecer o prognóstico para as decisões sobre os objetivos dos cuidados; os danos descritos foram raros (paternidade não atribuída, recusa de transplante por motivos económicos), e o aconselhamento genético antes e depois do teste é considerado essencial [83]. O Oxford Desk Reference recomenda painel, exoma ou genoma precoces na epilepsia infantil, e array genómico em epilepsias complexas ou com atraso [7]. Na SeLNE familiar típica, o teste dirigido a KCNQ2 pode justificar-se, mas KCNQ3 deve ser testado em conjunto [8].

Os estudos menores em EN mostram rendimentos de 36% (exoma em trio em 14 RN de Toronto, com SCN2A, KCNQ2, GNAO1, LIAS e CUL4B), 41% (genoma em trio em 17 RN canadianos), 25% (exoma ou genoma em 24 RN com diagnóstico de EHI, com KIF1A, GBE1, ACTA1 e deleção 15q13.3 entre os fenótipos que simulam EHI) e 32,4% (painel em 34 RN coreanos com lesão hipóxica, com CACNA1A, KCNQ2, SCN2A, SCN8A, STXBP1 e outros) [10, 11, 68, 69]. Com painel de genes, a taxa diagnóstica nas epilepsias de início antes dos 2 meses foi de cerca de 40% numa coorte do Reino Unido [7].

Limites dos testes. Um resultado negativo não exclui doença genética. Os painéis podem não incluir os genes relevantes (no GEMINI, 24,6% das variantes falhadas pelo painel estavam em genes fora do painel e 25,1% eram VE maiores que 1 kb) [84]. O exoma e a sequenciação de genes isolados detetam mal as CNV, que constituem 20% dos alelos de GLDC, e a duplicação de MECP2, para a qual o array é o teste de primeira linha [23, 44]. O pseudogene de GLDC pode causar artefactos de alinhamento [23]. As variantes na região 5′ não traduzida de AMT escapam a análises restritas à região codificante [52]. O mosaicismo parental de baixo nível em KCNQ2 (frequências alélicas de 1 a 30%) exige profundidade de leitura suficiente [8]. A dissomia uniparental explica a homozigotia com um só progenitor portador no MoCD e no ISOD [30, 32]. Os rendimentos dos estudos não são diretamente comparáveis, porque diferem nos critérios de inclusão, no trio versus probando isolado e na inclusão de VUS e CNV [1]. A proporção de variantes detetáveis por um método não equivale à sensibilidade clínica do teste para a doença.

Relatório e interpretação. O relatório deve indicar o gene, o transcrito e a sua versão (de preferência MANE Select), a variante em nomenclatura HGVS, a zigosidade, a fase (cis ou trans) quando conhecida e a classe segundo os critérios do ACMG e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP). Uma VUS não confirma nem exclui o diagnóstico; deve ser interpretada com a bioquímica e a imagem (por exemplo, glicina no LCR e padrão de difusão na NKH) e, quando possível, por segregação familiar ou estudos funcionais [12, 23, 52]. Na NKH, mais de 90% dos alelos missense em casos novos já tinham sido descritos, e a base de dados Leiden Open Variation Database (LOVD) reúne mais de 500 famílias [52]. O aconselhamento pré-teste deve explicar os resultados possíveis (variante patogénica, eventualmente de uma doença limitante da vida; VUS; ausência de diagnóstico; achado incidental), e o pós-teste deve incluir história natural, gestão, herança, risco de recorrência e, perante um resultado negativo, as limitações do teste [12]. O consentimento deve ser explícito, idealmente com aconselhamento por conselheiro genético e sem coerção implícita, e o resultado deve ser entregue com um resumo escrito em linguagem simples [12].

5.12. Diagnóstico após a morte

Numa UCIN de nível IV de Boston, entre 170 crianças admitidas entre 2011 e 2015 e falecidas antes dos 5 anos, 28% tinham diagnóstico genético confirmado, e 30% desses diagnósticos foram feitos após a morte [86]. Nos EUA, entre 517 lactentes falecidos antes de 1 ano (2011–2017), 22% tinham diagnóstico genético, mas só 53% destes tinham a causa básica codificada nos códigos de malformações congénitas e anomalias cromossómicas (Q00–Q99) da CID-10, o que subestima a mortalidade por doença genética, sobretudo monogénica, nas estatísticas vitais [87]. Quando o RN provavelmente não vai sobreviver, devem guardar-se DNA, sangue em papel de filtro, plasma e urina congelados, LCR, fibroblastos, biópsias muscular e hepática congeladas a −70 °C, fotografias e radiografias; para a NKH, a biópsia hepática colhida imediatamente após a morte e congelada rapidamente em azoto líquido permite medir o GCS [2]. A autópsia é essencial, inclusive na perda fetal com suspeita de EIM, e o conceito de «autópsia metabólica» permite colher fluidos e tecidos para confirmação bioquímica [3].

5.13. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa das principais causas

As fontes desta tabela são as listadas por entidade nas secções 2 a 5 e as tabelas de diferencial do GeneReviews da NKH, do MoCD e do ISOD, do Oxford Desk Reference e da ILAE [2, 4, 23, 30, 32, 34]. As características dos defeitos da biossíntese do colesterol (fenda palatina em 37–52%, cardiopatia em 36–38%, hipospádias ou criptorquidia em 90–100% dos rapazes, sindactilia dos dedos 2–3 dos pés em mais de 95%) provêm do Oxford Desk Reference [2].

6.2. EHI e mimetizadores genéticos

A distinção entre EHI e encefalopatia genética não é dicotómica. As doenças genéticas podem reduzir a tolerância ao parto e agravar uma agressão hipóxico-isquémica real [2, 45]. Por isso, a presença de evento sentinela, de acidose do cordão ou de Apgar baixo não exclui uma causa genética, e diagnósticos genéticos foram feitos em RN com EHI isolada e sem comorbilidades [68]. No ensaio HEAL, os lactentes com EHI e anomalia genética ou congénita tinham gravidade da encefalopatia, EEG e RM semelhantes aos restantes, mas pior desfecho aos 2 anos [75]. Os traços que devem motivar a procura são: RM sem o padrão hipóxico-isquémico ou com sinais de lesão pré-natal; crises proeminentes desproporcionadas à lesão; evolução atípica após a hipotermia; dismorfia ou malformações; e história familiar [2, 30, 76]. A hipotermia terapêutica, se iniciada, pode ser suspensa antes das 72 horas quando o diagnóstico de EHI é excluído (secção 7.1) [2].

6.3. Hiperglicinemia: NKH, fenocópias e outras causas

A fenocópia mais importante é a encefalopatia por glicina transitória da lesão hipóxico-isquémica ou hemorrágica, por rotura da barreira hematoencefálica; o seguimento descrito vai do desenvolvimento normal ao défice intelectual ligeiro na idade escolar [23, 46]. A ausência do padrão de difusão típico da NKH aponta para fenocópia [52]. Uma ligeira elevação da glicina no LCR foi descrita também na doença da substância branca evanescente [23].

6.4. MoCD, ISOD e epilepsias dependentes de vitamina B6

O MoCD e o ISOD são clinicamente idênticos no período neonatal e distinguem-se pelo ácido úrico sérico (baixo no MoCD, normal no ISOD) e pela xantina e hipoxantina urinárias (elevadas só no MoCD) [30, 32]. Ambos entram no diferencial das epilepsias dependentes de vitamina B6, com o agravante de o α-AASA poder estar elevado em alguns doentes com MoCD ou ISOD [30, 59]. Na epilepsia por ALDH7A1 a RM pode mostrar corpo caloso fino e mega cisterna magna, mas não restrição difusa da difusão; no défice de PNPO há lactato elevado, hipoglicemia e glicina e treonina normais a elevadas; no défice de PLPBP, lactato elevado e acidose metabólica [30]. A NKH distingue-se pela glicina e pela restrição da difusão nas áreas em mielinização ao nascer [32]. Na forma tardia do MoCD, o diferencial inclui paralisia cerebral, doença de Huntington juvenil, doença de Parkinson precoce, síndrome de Lesch-Nyhan, paralisia supranuclear progressiva e doença de Wilson [30].

6.5. Convulsões neonatais autolimitadas, DEE e hiperecplexia

Na SeLNE há sempre um intervalo livre, as crises começam entre os dias 2 e 7, o desenvolvimento é normal e o EEG de fundo é normal ou pouco alterado, sem surto-supressão; a exclusão de espasmos, crises mioclónicas e crises tónicas generalizadas ajuda a separá-la da KCNQ2-DEE [4, 8]. A história familiar pode exigir entrevistar familiares mais velhos [8]. Quando o início é nos primeiros dias de vida de um RN de termo, KCNQ2 é o gene mais frequente; se as crises começam mais tarde no período neonatal, aumenta a probabilidade de outros genes [8]. As doenças neurometabólicas tratáveis que causam encefalopatia epiléptica precoce devem ser sempre consideradas antes de aceitar uma DEE sem etiologia: epilepsias dependentes de vitamina B6, défice de biotinidase, GLUT1, défices de creatina, défice de holocarboxilase sintetase e défices da serina [9].

A hiperecplexia hereditária manifesta-se por rigidez generalizada logo após o nascimento, que aumenta com a manipulação e desaparece no sono, sobressalto excessivo a estímulos inesperados e período curto de rigidez após o sobressalto, com retração cefálica à percussão da ponta do nariz, hérnias e luxação congénita da anca; pode confundir-se com crises e há risco de morte súbita durante os episódios [7, 34]. A herança é habitualmente AD com penetrância quase completa; GLRA1 deteta cerca de 80% dos casos e, sem história dominante, o painel deteta cerca de 20%, sobretudo recessivos; o diagnóstico é clínico e apoiado pela resposta ao clonazepam [34]. No MoCD, a hiperecplexia (9%) com espasmos tónicos pode causar apneia sem crise eletrográfica, o que torna o vídeo-EEG necessário [30].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais, hipotermia terapêutica e cuidados intensivos

O tratamento da encefalopatia neonatal de causa genética combina medidas comuns (suporte ventilatório e hemodinâmico, controlo das crises, correção de alterações metabólicas, nutrição) com terapêuticas específicas que dependem do diagnóstico e, em vários casos, do tempo. Na suspeita de EIM, as medidas de suporte e as investigações decorrem em simultâneo; a referenciação precoce a um centro metabólico especializado é recomendada em todas as doenças de intoxicação e no MoCD [3, 16, 30, 77].

A hipotermia terapêutica durante 72 horas é o padrão de cuidados na EHI de termo e deve começar o mais cedo possível; nos RN arrefecidos, outras causas devem ser consideradas, sobretudo se o quadro não for típico [2]. Se o diagnóstico de EHI for excluído, é razoável reaquecer antes das 72 horas; se houver sinais de agressão hipóxico-isquémica adicional, o arrefecimento deve continuar; não há evidência de benefício ou de prejuízo do arrefecimento nas causas não hipóxico-isquémicas [2]. A ILAE considera que a hipotermia pode reduzir a carga de crises em RN de termo com EHI (evidência fraca) [13]. Em pré-termos de 33 a 35 semanas com EHI moderada ou grave, o ensaio da Neonatal Research Network do National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) (168 RN, 2015–2022) não mostrou redução da morte ou incapacidade com a hipotermia (35% vs 29%; risco relativo ajustado 1,11; intervalo credível de 95% 0,74–2,00), com probabilidade bayesiana de 87% de aumento da mortalidade [88].

7.2. Tratamento das crises neonatais

Recomendações da ILAE (2023). A diretriz da Task Force on Neonatal Seizures (revisão sistemática, GRADE e Delphi) é a referência para as doses neonatais [13].

A ILAE considera que traços como ausência de outra etiologia, crises tónicas ou sequenciais, ecografia e RM normais e certos padrões de EEG sugerem canalopatia; adverte que os bloqueadores de sódio podem aumentar as crises em canalopatias raras de início neonatal por perda de função de SCN1A [13]. Brivaracetam, oxcarbazepina e lacosamida não têm estudos controlados no RN e o seu uso não é recomendado [13]. Cada unidade neonatal deve ter um protocolo padronizado, e os pais devem ser informados das crises, das etiologias possíveis e das opções [13].

Doses neonatais. A tabela reproduz as doses sugeridas pela ILAE (aprovadas por Delphi com 84% de acordo) e compara-as com os rótulos quando existem [13, 89–91].

Os dados do rótulo do Sezaby® provêm do ensaio NEOLEV2, e as precauções da piridoxina incluem as da ILAE e da ILAE 2022 (neuropatia rara com doses até 200 mg/dia em tratamento prolongado) [4, 13, 89]. A tabela da ILAE refere-se ao RN de termo e pré-termo e só fixa máximos para a fenitoína (7,5 mg/kg por dose) e para o midazolam (5 µg/kg/min); para o fenobarbital, o levetiracetam, a lidocaína (esquema de perfusão de duração fixa, 28 horas no total), a piridoxina e o PLP não há dose máxima definida na fonte, e o rótulo do Sezaby® limita a carga total de fenobarbital a 40 mg/kg [13, 89]. A resposta à piridoxina ou ao PLP pode ser tardia, e a ILAE recomenda manter a prova pelo menos 3 a 5 dias antes de concluir pela ineficácia; outros autores repetem doses até 500 mg no total [13]. As DEE dependentes de vitamina B6 têm dose de manutenção própria e podem exigir ácido folínico.

Canalopatias: o gene muda a escolha do fármaco. Na KCNQ2-DEE, as crises tipicamente não respondem ao fenobarbital, e a ILAE recomenda considerar cedo os bloqueadores dos canais de sódio [4]. Na série de Pisano e colaboradores, 15 RN com KCNQ2-DEE e início das crises entre os dias 1 e 4 receberam vários fármacos antes de ficarem sem crises: 6 (40%) ficaram controlados nas 2 semanas seguintes à carbamazepina e 5 (33%) com fenitoína; os dois doentes cujas crises cessaram em poucos dias tiveram só défice cognitivo ligeiro [37]. Na revisão sistemática de Kuersten e colaboradores (52 estudos, 217 doentes), ficaram sem crises 92,5% das formas autolimitadas e 65,5% das encefalopatias precoces (p=0,003), com remissão espontânea sem medicação em 30,1% das formas autolimitadas; o fenobarbital e os bloqueadores de sódio foram os que mais frequentemente levaram à ausência de crises [92]. Em 19 RN com epilepsia neonatal familiar (14 com KCNQ2), 17 (88%) ficaram sem crises em poucas horas após carbamazepina ou oxcarbazepina orais, sem efeitos adversos, e o início mais precoce associou-se a internamento mais curto [93]. Numa série australiana de 37 crianças com epilepsia neonatal KCNQ2, as 6 diagnosticadas em menos de 30 dias receberam todas um bloqueador de sódio no período neonatal (contra 48% das restantes) e estavam todas sem crises aos 12 meses (contra 54%; p=0,049), sem efeito demonstrado no neurodesenvolvimento [94]. Na SCN2A-DEE e na SCN8A-DEE, a resposta aos bloqueadores de sódio é frequente, muitas vezes em dose alta [4]. Pelo contrário, nas canalopatias raras de início neonatal por perda de função de SCN1A, os bloqueadores de sódio podem aumentar as crises, o que torna o teste genético rápido um determinante direto da escolha terapêutica [13].

Suspensão dos ASM. Na coorte prospetiva do Neonatal Seizure Registry (284 RN com crises agudas sintomáticas, 9 centros dos EUA, nascidos em 2015–2018), a suspensão dos ASM antes da alta não se associou a pior desenvolvimento funcional nem a mais epilepsia pós-neonatal até aos 8 anos (razão de riscos ajustada 0,93; IC 95% 0,48–1,80) [95]. Este dado aplica-se às crises agudas sintomáticas e não às epilepsias genéticas de início neonatal, em que a duração do tratamento depende da etiologia.

7.3. Outras provas terapêuticas e correções

A prova com piridoxina justifica-se em todas as convulsões intratáveis de início precoce, qualquer que seja a causa suspeita [2]. No doente sem diagnóstico com hiperamonemia, a diretriz europeia de 2012, mantida na revisão de 2019, sugere considerar levocarnitina 100 mg/kg/dia IV, hidroxocobalamina 1 mg/dia por via intramuscular ou IV e biotina 10 mg/dia IV ou oral [16, 80]. A má absorção congénita de magnésio, causa de convulsões por hipomagnesemia e hipocalcemia graves, responde à suplementação de magnésio [2, 3]. Os défices da síntese de serina respondem à serina, o défice de GLUT1 à dieta cetogénica, o défice de biotinidase e o de holocarboxilase sintetase à biotina, e o hiperinsulinismo congénito ao tratamento da hipoglicemia [3]. Alguns doentes com SLC13A5 respondem à acetazolamida, e alguns com KCNQ2 a vitamina B6 [3].

7.4. Hiperamonemia neonatal

O prognóstico depende da duração do coma e do pico de amónia; o tratamento não pode ser adiado e os hospitais pediátricos devem ter os fármacos de primeira linha e protocolos escritos [16]. Antes da transferência para centro especializado: suspender a proteína (24 horas, no máximo 48), administrar glicose a 10% IV (10 mg/kg/min no RN), iniciar os fármacos de primeira linha e colher plasma e urina sem atrasar o tratamento [16]. A revisão de 2019 recomenda fortemente iniciar de imediato as medidas que invertem o catabolismo e promovem a destoxificação da amónia (qualidade moderada) e transferir sem demora para centro especializado; os limiares de ação e as doses de consenso mantêm os da edição de 2012 (grau D), com os acrescentos indicados nas tabelas [16, 80]. A amónia acima de 1 000 µmol/L, o coma com mais de 3 dias e a hipertensão intracraniana significativa indicam prognóstico muito mau, mas a amónia isolada não é critério absoluto: há doentes com evolução normal apesar de valores iniciais acima de 1 000 µmol/L [80].

Nas descompensações graves, o benzoato e o fenilbutirato ou fenilacetato dão-se em paralelo; nos casos menos graves, pode começar-se pelo benzoato e acrescentar o segundo quelante se a hiperamonemia persistir; as doses iniciais adaptam-se depois à amónia e aos aminoácidos; após um bólus de quelante pode dar-se ondansetrom 0,15 mg/kg para prevenir o vómito (sem dose máxima definida na fonte); a solução equimolar de benzoato e fenilacetato, registada pela FDA, está disponível na União Europeia só por pedido nominativo [80]. As fontes desta tabela são as diretrizes de 2012 e 2019 e os rótulos FDA e EMA [16, 80, 96–99]. O rótulo europeu do ácido carglúmico inclui a acidemia isovalérica e admite doses até 250 mg/kg/dia nas acidemias orgânicas, enquanto o rótulo americano fixa 150 mg/kg/dia até 7 dias e não inclui a acidemia isovalérica [97, 98]. Nas acidemias metilmalónica e propiónica, a diretriz de 2021 desaconselha o fenilbutirato de sódio como quelante primário (reduz a glutamina e a anaplerose), recomenda evitar o catabolismo (forte), testar a responsividade à vitamina B12 parentérica em toda a suspeita de acidemia metilmalónica (forte) e considerar o ácido carglúmico, tolerado mas com eficácia por provar [77]. Os regimes de emergência entéricos propostos por idade são, entre 0 e 1 ano, polímero de glicose a 10% e emulsão lipídica a 3,5% (71,5 kcal/100 mL) [77]. Os rótulos FDA do Ammonul® advertem para hipocaliemia, sobrecarga de sódio (30,5 mg/mL), necrose por extravasamento e neurotoxicidade do fenilacetato [96].

Destoxificação extracorporal e nutrição na revisão de 2019. A resposta ao tratamento médico avalia-se ao fim de 4 horas, tempo estimado para alertar a equipa de diálise e obter acesso vascular; se for insuficiente, inicia-se a terapêutica de substituição renal contínua [80]. A diretriz recomenda fortemente preparar a destoxificação extracorporal em paralelo com o tratamento médico em todo o doente com sintomas neurológicos graves e iniciá-la logo que possível, salvo melhoria suficiente com o tratamento inicial (qualidade moderada); recomenda a hemodiálise ou hemodiafiltração venovenosa contínua como método de escolha no RN, a diálise peritoneal só como ponte quando não há hemodiálise ou durante a transferência, e recomenda fortemente não fazer exsanguineotransfusão (qualidade alta) [80]. A hemodiálise intermitente, quando exequível no RN, é segura e eficaz, embora as complicações técnicas e hemodinâmicas sejam frequentes; após a suspensão pode haver recaída da hiperamonemia [80]. Uma revisão sistemática de casos neonatais publicados não mostrou melhoria do desfecho com a diálise na prática corrente, e os autores defendem iniciar todas as opções, diálise incluída, o mais cedo possível; Kido e colaboradores propõem hemodiálise com pico inicial acima de 180 µmol/L, posição citada pela diretriz sem a adotar como limiar [80]. Na nutrição aguda, a diretriz recomenda fortemente glicose em dose elevada ± insulina com sódio e potássio, lípidos (1–2 g/kg/dia) logo que excluídos os defeitos da oxidação dos ácidos gordos e nutrição sem proteína por não mais de 24 (–48) horas; se a via entérica não for possível, os aminoácidos IV começam com 0,5 g/kg/dia e aumentam 0,5 g/kg/dia até, pelo menos, à ingestão segura para a idade, com energia de cerca de 120% das necessidades (qualidade moderada) [80].

7.5. Hiperglicinemia não cetótica

Não existem diretrizes formais de gestão da NKH, nem ensaios aleatorizados; a evidência é observacional (coortes e estudos de irmãos) [23, 100]. O Clinical Genome Resource (ClinGen) classificou a ação clínica na encefalopatia por glicina como limitada no contexto pediátrico [100]. O tratamento assenta em dois princípios, reduzir a glicina plasmática e bloquear o recetor NMDA, e em cuidados sintomáticos [23, 52]. Na NKH grave, nenhum tratamento muda a história natural, mesmo iniciado ao nascer, mas a redução da glicina diminui a frequência e a gravidade das crises, melhora o alerta e resolve a apneia neonatal; na NKH atenuada, o tratamento precoce e intensivo de crianças com variantes com atividade residual melhorou o neurodesenvolvimento e reduziu a propensão para epilepsia em dois estudos independentes [23].

Benzoato de sódio. O benzoato conjuga-se com a glicina e forma hipurato, excretado na urina; atua no fígado e no rim, não normaliza a glicina no LCR e não exige medições seriadas no LCR [23, 46]. As doses divergem entre fontes; a do GeneReviews, que define também o alvo e a titulação, é usada como referência.

As fontes da tabela são o GeneReviews, Van Hove e Van Coster e o Atlas de Nyhan [23, 46, 52]. A toxicidade do benzoato tem elevada morbimortalidade: os sinais precoces são a hipocalcemia e a glicina plasmática baixa (abaixo de 150 µmol/L); a sobredosagem causa náuseas, vómitos, letargia, coma, convulsões, acidose, hipernatremia e hipocaliemia; o tratamento é suspender o benzoato, dar glicina e, se necessário, hemodiálise [23, 52]. A gastrite e a esofagite são frequentes com 500–750 mg/kg/dia, e Van Hove e Van Coster recomendam inibidor da bomba de protões profilático; o benzoato causa perda de carnitina, que deve ser medida e suplementada [23, 52]. Os relatos reunidos no OMIM mostram os limites do tratamento precoce: um RN com diagnóstico pré-natal tratado desde o nascimento com benzoato e cetamina não teve hipotonia nem apneia neonatais, mas aos 11 meses tinha crises intratáveis e atraso grave; outro, tratado desde as 65 horas, morreu aos 5 meses apesar de dextrometorfano até 40 mg/kg/dia; e episódios de letargia, coma e agravamento das crises podem resultar tanto de dose insuficiente de benzoato como de toxicidade por excesso [20]. A dose deve ser reduzida ao iniciar dieta cetogénica, que diminui o pool de glicina [23, 52]. Existe nalguns países uma forma granulada resistente à saliva com cerca de 75% do teor de benzoato da forma regular [23]. O benzoato oral não tem indicação aprovada na NKH; a única formulação com rótulo FDA é a associação injetável com fenilacetato para a hiperamonemia dos DCU, com dose de 250 mg/kg de cada componente em lactentes até 20 kg [96]. Na fase neonatal, exsanguineotransfusão, diálise peritoneal ou benzoato podem permitir retomar a respiração espontânea [46].

Antagonistas do recetor NMDA. O dextrometorfano bloqueia o local do glutamato no recetor NMDA; a dose do GeneReviews e de Van Hove e Van Coster é de 3 a 15 mg/kg/dia, e os autores do GeneReviews iniciam 10 mg/kg/dia em RN, 5 mg/kg/dia em crianças e 3 mg/kg/dia em adolescentes e adultos, em 3–4 tomas ou 2 tomas com a forma de libertação prolongada (por exemplo, Delsym®) [23, 52]. O Atlas de Nyhan indica 5 a 22 mg/kg/dia e um nível terapêutico de 50–100 ng/mL, enquanto o GeneReviews considera que o nível terapêutico não está definido e que a medição é só de investigação [23, 46]. O metabolismo é muito variável (CYP2D6), e fármacos que o atrasam, como a cimetidina, causam toxicidade (sonolência e aumento dos movimentos) [23, 46]. O dextrometorfano é mais útil na NKH atenuada; na grave, o efeito é duvidoso e pode aumentar as pneumonias por diminuir a tosse [23, 52]. A cetamina oral é uma alternativa, com 15 mg/kg/dia em RN, reduzida para 9 mg/kg/dia em lactentes (intervalo 1–32 mg/kg; sem dose máxima definida na fonte), e melhor evolução cognitiva com tratamento precoce de portadores de variantes atenuadas [52]. O dextrometorfano e a cetamina são usados fora de indicação, e a estricnina foi abandonada por efeitos graves no uso prolongado [23].

Crises e espasmos. O controlo de fundos de EEG gravemente perturbados (surto-supressão, hipsarritmia) é essencial para qualquer progresso [23]. Nas mioclonias do RN e do lactente, as benzodiazepinas são as mais eficazes, e o clobazam é atualmente o fármaco de primeira linha preferido; o GeneReviews não indica dose, e o seu uso no RN é fora de indicação [23, 52]. A fenitoína tem eficácia limitada; o fenobarbital tem efeito variável no RN e é muitas vezes útil em crianças mais velhas; o levetiracetam e o topiramato têm resposta variável; o felbamato, bloqueador NMDA, foi eficaz nalgumas crianças, com vigilância hepática e hematológica; a dieta cetogénica melhora o controlo das crises sem mudar a hipsarritmia; e o estimulador do nervo vago foi eficaz em crianças mais velhas com NKH grave [23, 52]. Na NKH atenuada, a primeira linha é o benzoato com dextrometorfano, com os quais muitos doentes ficam sem crises [23].

Fármacos a evitar. O valproato está contraindicado, porque inibe a atividade residual do GCS e eleva a glicina cerebral, com encefalopatia, coreia, aumento paradoxal das crises e coma [23, 52]. A vigabatrina causou perda rápida de competências na síndrome de West associada à NKH, e a hormona adrenocorticotrófica foi ineficaz e associada a agravamento, incluindo coma [23, 52].

Restrição alimentar. O contributo alimentar de glicina é pequeno. Van Hove e Van Coster admitem uma dieta restrita em glicina e serina nos doentes graves sob doses altas de benzoato e recomendam evitar sempre a gelatina e a ingestão proteica elevada; o GeneReviews considera que os benefícios raramente compensam a complexidade e o risco de desnutrição proteica, e que basta muitas vezes aumentar o benzoato [23, 52].

NKH variante. Não há tratamento eficaz: o benzoato e o dextrometorfano não têm efeito aparente, o lipoato em dose alta é dececionante, a dieta cetogénica pode causar acidose maciça, e evitar o catabolismo previne episódios regressivos no défice de BOLA3; as cetonas exógenas e a triheptanoína têm indicações preliminares positivas [52]. Na encefalopatia por défice de GlyT1, o benzoato e a cetamina não trouxeram melhoria [34].

Cuidados de suporte. Gastrostomia precoce na disfunção da deglutição; tratamento do refluxo (por vezes fundoplicatura de Nissen) e da obstipação; fisioterapia; tratamento da escoliose e da luxação da anca ponderando a qualidade de vida; higiene das secreções respiratórias, porque a pneumonia recorrente é muitas vezes a complicação terminal; derivação ventriculoperitoneal na hidrocefalia com quisto retrocerebeloso [23, 52]. A hiperatividade da NKH atenuada responde mal a fármacos e melhor à análise comportamental aplicada [52].

Decisões sobre cuidados intensivos. Até 80% dos RN com NKH sintomática desenvolvem apneia com necessidade de ventilação na primeira semana; na segunda ou terceira semana a respiração espontânea retoma, mesmo sem tratamento redutor da glicina, e depois a apneia raramente recorre [23]. Após a fase apneica, alguns lactentes não tratados morrem nos 2 anos seguintes, mas muitos vivem vários anos [23]. Dado o prognóstico da forma grave, algumas famílias optam por suspender o suporte intensivo durante a fase apneica; a distinção correta entre forma grave e atenuada (glicina no LCR, razão, genótipo, imagem) apoia essa decisão [23, 52]. Depois de retomada a respiração, as crianças com NKH clássica raramente morrem de forma súbita, pelo que é necessário assegurar cuidados de suporte adequados [52].

7.6. Défice de cofator de molibdénio tipo A: fosdenopterina

Mecanismo e indicação. A fosdenopterina (Nulibry®) é o cPMP sintético; substitui o intermediário que os doentes com MOCS1 não produzem e é convertida em molibdopterina e depois em MoCo, restaurando a sulfito oxidase [14, 30]. Por isso só atua no tipo A: no tipo B (MOCS2) e no tipo C (GPHN) o bloqueio está a jusante do cPMP, e não há dados de eficácia nestes tipos [14, 30]. O rótulo da FDA indica-a «para reduzir o risco de mortalidade» no MoCD tipo A; o RCM europeu indica-a «para o tratamento» do MoCD tipo A [14, 15]. Ambos permitem iniciar o tratamento perante diagnóstico confirmado ou presuntivo e exigem a suspensão se o tipo A não for confirmado por teste genético; na UE, o tratamento é iniciado e supervisionado em hospital por profissional experiente em EIM [14, 15]. O tratamento deve começar numa janela muito curta após as manifestações, porque a lesão neurológica anterior à terapêutica, incluindo a pré-natal, não é reversível [15, 30].

As doses são idênticas na FDA e na EMA e baseiam-se no peso real; a dose máxima recomendada é de 0,9 mg/kg/dia, e a dose máxima tolerada não foi estabelecida [14, 15]. Cada frasco contém 9,5 mg de pó liofilizado, reconstituído com 5 mL de água para injetáveis (1,9 mg/mL); a perfusão IV diária faz-se a 1,5 mL/min, com sistema sem ftalato de di(2-etil-hexilo) (DEHP) e filtro de 0,2 µm, ou por bólus IV lento em 1–2 minutos para volumes inferiores a 2 mL, e tem de terminar até 4 horas após a reconstituição; uma dose esquecida dá-se logo que possível, com pelo menos 6 horas até à seguinte [14]. A administração domiciliária pelo cuidador, através de cateter de longa duração, é admitida quando o profissional a considera adequada [14, 30]. Não existe dose publicada noutra condição, porque o fármaco só tem esta indicação.

Eficácia. A eficácia foi estabelecida por comparação de 13 doentes com MoCD tipo A confirmado geneticamente, tratados com fosdenopterina ou cPMP recombinante (Estudo 1, NCT02047461, n=8; Estudo 2, NCT02629393, n=1; Estudo 3, retrospetivo, n=4), com uma coorte de história natural não tratada emparelhada por genótipo (n=18): mortes 15% vs 67%; sobrevida a 1 ano 92% (IC 95% 57–99%) vs 67% (40–83%); a 3 anos 84% (49–96%) vs 55% (30–74%); razão de riscos de morte 0,18 (IC 95% 0,04–0,72) [14]. A mediana gestacional foi de 39 semanas; 10 doentes receberam a primeira dose até aos 14 dias (5 no primeiro dia de vida) e 3 entre os 32 e os 69 dias [14]. A S-sulfocisteína urinária desceu de 89,8 µmol/mmol de creatinina (basal num doente) para médias de 11 a 7 µmol/mmol entre os meses 3 e 48 [14]. No RCM europeu, a análise de 15 doentes tratados mostra sobrevida de 93% a 1 ano e 86% a 3 anos, e os tratados tinham maior probabilidade de deambular, alimentar-se por via oral, ganhar peso, progredir no desenvolvimento e manter o perímetro cefálico próximo dos pares [15]. A autorização europeia é em circunstâncias excecionais, com reavaliação anual, porque a raridade da doença impediu obter informação completa [15].

Segurança. As reações adversas mais comuns (mais de 25%) nos 9 doentes dos estudos 1 e 2 foram complicações do cateter (89%), febre (78%), infeções virais (56%), pneumonia, otite média, vómitos e tosse (44% cada), gastroenterite, diarreia e bacteriemia (33% cada) [14]. Os estudos em animais mostraram potencial fototóxico: deve evitar-se a luz solar direta e a fototerapia com radiação ultravioleta (UVA ou UVB), com roupa protetora, chapéu, óculos de sol e protetor solar de largo espetro a partir dos 6 meses, e procurar observação médica e dermatológica perante fotossensibilidade [14].

Experiência anterior com cPMP. Seis doentes com MoCD tipo A diagnosticados in utero ou entre os dias 2 e 20 receberam cPMP IV diário (80–240 µg/kg), com normalização ou quase normalização dos marcadores urinários em dias, maior alerta e cessação das crises; dois irmãos com a mesma variante, tratados desde os dias 5 e 7, tiveram aos 15 e 18 meses evolução diferente (desenvolvimento satisfatório num e paralisia cerebral distónica com encefalopatia quística no outro) [47]. Para evitar dano irreversível, o tratamento tem de começar geralmente nas primeiras 24 horas de vida [59]. Segundo o OMIM, que resume o consenso de Schwahn e colaboradores (2024) sobre o MoCD e outras doenças de intoxicação por sulfito, o cPMP IV diário exige início muito precoce, nas primeiras horas ou idealmente no período pré-natal, as complicações dos cateteres centrais são frequentes e mesmo o tratamento pós-natal muito precoce pode deixar sequelas neurológicas; no doente descrito, tratado com cPMP recombinante e depois com fosdenopterina a partir dos 29 meses, havia aos 5 anos e 11 meses dificuldades de aprendizagem ligeiras a moderadas [26]. As recomendações detalhadas desse consenso não constam das fontes consultadas.

Acesso. No Reino Unido, a avaliação do National Institute for Health and Care Excellence (NICE TA1078, 25 de junho de 2025) foi terminada porque a Sentynl Therapeutics se retirou do processo: o NICE declara não poder emitir recomendação sobre a fosdenopterina no MoCD tipo A em pessoas de todas as idades, sem juízo clínico ou de custo-efetividade, e reverá a decisão se a empresa apresentar uma submissão (página revista em 25 de junho de 2025) [101]. As fontes consultadas não descrevem a situação de comparticipação em Portugal nem o registo no Brasil.

Restantes medidas no MoCD. Em todos os subtipos usa-se uma dieta restrita em cisteína (hipoproteica, com restrição da proteína natural; por exemplo, 1,75 g/kg/dia de proteína no RN, reduzida com a idade, e fórmula sem proteína), com evidência limitada e monitorização dos aminoácidos essenciais [30]. A suplementação de tiamina é recomendada, porque o sulfito degrada a tiamina: 1,2 mg/dia em lactentes e de 50 mg 1×/dia a 100 mg 2×/dia em crianças e adolescentes [30]. A piridoxina pode ser considerada (α-AASA elevado nalguns doentes; resultados mistos) [30]. As crises tratam-se com ASM padrão, evitando o valproato, porque a intoxicação por sulfito compromete a função mitocondrial [30]. Antes de atribuir as apneias a causa central, o EEG prolongado deve excluir crises, e a polissonografia confirma a apneia central; a traqueostomia raramente é necessária, porque o tronco cerebral está preservado [30]. A espasticidade e a distonia tratam-se com baclofeno, tizanidina, toxina botulínica, ortóteses e fisioterapia; as cefaleias com magnésio e profilaxia da enxaqueca [30]. O molibdato foi usado sem sucesso [47]. Num RN irmão em risco sem diagnóstico pré-natal, o tratamento metabólico deve começar logo ao nascer e manter-se até exclusão do diagnóstico [30].

7.7. Défice isolado de sulfito oxidase

Não há tratamento definitivo [32]. A gestão é multidisciplinar: ASM e antiespásticos, gastrostomia precoce, tratamento do refluxo e da pneumonia de aspiração, cinesiterapia respiratória, estudos do sono e vigilância da escoliose [32]. A dieta hipoproteica restrita em cisteína e metionina melhorou clínica e bioquimicamente dois doentes com forma tardia, sem benefício na forma clássica; a betaína, a tiamina, a cisteamina e a penicilamina foram tentadas com sucesso mínimo; o GeneReviews não indica doses [32, 59]. Nos dois doentes de início tardio de Touati e colaboradores, a dieta forneceu 130–150 mg/dia de metionina a partir de proteína natural e 50 g/dia de uma mistura de aminoácidos sem cistina nem metionina; após 2 anos, o tiossulfato e a S-sulfocisteína urinários desceram muito, ambos cresceram normalmente sem deterioração neurológica, à custa de hipoaminoacidemia com metionina e cistina plasmáticas baixas [31]. Num doente com a variante p.Gly362Ser (defeito de maturação da proteína), o molibdato aumentou a atividade de sulfito oxidase em fibroblastos, o que sugere uma possível terapêutica em variantes desse tipo, sem dados clínicos [31]. Os agentes com grupo sulfidrilo (por exemplo, N-acetilcisteína, cisteamina, mesna) e alguns antibióticos dão falsos positivos no teste do sulfito urinário, o que deve ser considerado na monitorização [32].

7.8. Terapêuticas dirigidas nas DEE

Não existe terapêutica aprovada específica para a KCNQ2-DEE [42]. A ezogabina (retigabina; Trobalt® na UE, Potiga® nos EUA), ativador dos canais KCNQ aprovado em 2011 como adjuvante em crises focais, foi descontinuada depois de junho de 2017 por pigmentação retiniana e mucocutânea azul-acinzentada após uso prolongado [8]. O ensaio de fase 3 da formulação pediátrica XEN496 na KCNQ2-DEE (NCT04639310) e a sua extensão (NCT04912856) foram terminados com 8 participantes por decisão do promotor, não relacionada com segurança [42]. Na STXBP1-DEE não há diretrizes; os ASM mais usados são fenobarbital, valproato e vigabatrina; cerca de 20% precisam de mais de um ASM e cerca de 25% são refratários [9].

7.9. Situação regulamentar comparada

As bulas da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) não foram consultadas, pelo que a situação no Brasil não é descrita.

7.10. Ensaios e estudos que sustentam as decisões

Estes resultados não devem ser comparados entre si. A eficácia da fosdenopterina assenta numa comparação com controlos históricos e não num ensaio aleatorizado; a redução relativa do risco de morte (82%) corresponde a 15% contra 67% de mortes em amostras muito pequenas, com intervalo de confiança largo [14]. O NEOLEV2 avaliou um desfecho de curto prazo e não o neurodesenvolvimento [13]. O resultado do EMBRAVE é um comunicado de nove doentes, não publicado em revista com revisão por pares [41]. O ensaio de hipotermia em pré-termos tardios é negativo, e o ensaio de ezogabina pediátrica na KCNQ2-DEE foi terminado sem resultados de eficácia publicados [42, 88]. Não há ensaios aleatorizados na NKH, no MoCD tipos B e C nem no ISOD.

7.11. Novidades dos últimos 12 meses

O ensaio EMBRAVE de fase 1/2 (NCT05737784) está ativo sem recrutamento, com conclusão primária em abril de 2026 e sem resultados no registo [42]. Está em curso um registo francês de encefalopatias epilépticas de início neonatal (NCT04802135), com recrutamento até 2029 [42].

7.12. Situações especiais

Gravidez e lactação. Foi descrita uma gravidez numa mulher com NKH atenuada, sem efeito teratogénico óbvio e com filho de inteligência normal [23]. Nas gravidezes seguintes de famílias com epilepsia dependente de piridoxina, a ILAE refere o teste pré-natal e a piridoxina materna como opções a considerar; doses elevadas de piridoxina na gravidez podem causar convulsões neonatais por dependência, segundo o RCM português [4, 102]. As fontes consultadas não descrevem a fosdenopterina na gravidez ou na lactação, e os doentes com MoCD e ISOD não se reproduziram até à data [30, 32].

Contexto perioperatório e intercorrências. Na NKH atenuada e no MoCD tardio, a doença febril e o catabolismo desencadeiam descompensações; evitar o catabolismo é a medida preventiva nos EIM de intoxicação e no défice de BOLA3 [23, 30, 52, 77]. O valproato deve ser evitado na NKH e no MoCD também em contexto agudo [23, 30].

Cuidados paliativos. Na NKH grave, no MoCD tipos B e C, no ISOD clássico, na encefalopatia GlyT1, nas formas neonatais da NKH variante e na encefalopatia MECP2 masculina, o prognóstico vital e funcional é muito reservado, e a avaliação contínua da necessidade de cuidados paliativos e de enfermagem domiciliária faz parte da gestão [23, 30]. Na hiperamonemia com pico acima de 1 000 µmol/L e coma prolongado, a diretriz europeia admite a decisão de cuidados paliativos [16]. Nas séries de mortalidade em UCIN, a redireção dos cuidados foi semelhante entre lactentes com e sem avaliação genética, e cerca de um terço dos diagnósticos genéticos chegou depois da morte, o que limita o uso do diagnóstico nas decisões de fim de vida [86]. Nenhum estudo de sequenciação em EN avaliou sistematicamente o uso dos resultados nas decisões paliativas [1].

Transição. Os doentes com NKH atenuada podem viver várias décadas e os adultos precisam de dose de benzoato por superfície corporal (máximo 16,5 g/m²/dia) [23, 52]. As fontes consultadas não descrevem programas de transição específicos.

7.13. Divergências entre fontes e diretrizes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Sem diagnóstico etiológico

Quando a investigação não chega a um diagnóstico, deve considerar-se a possibilidade de doença genética com risco de recorrência até 25%; mesmo sem diagnóstico preciso, uma investigação exaustiva dá habitualmente uma pista do grupo etiológico [2]. Se o diagnóstico de EHI for seguro, o risco de recorrência é baixo, e a família deve ser referenciada a medicina fetal para vigilância da gravidez e do parto seguintes [2]. Sem diagnóstico conhecido, o diagnóstico pré-natal não é possível [2]. Por isso, o banco de DNA e de amostras do probando, sobretudo quando morre sem diagnóstico molecular, é decisivo para o aconselhamento futuro e para a reanálise de dados genómicos [2, 23, 30].

8.2. Riscos por modo de herança

Na NKH, a deteção de portadores só é possível por teste molecular, porque os métodos bioquímicos não são fiáveis [23]. A gravidade (grave ou atenuada) é consistente nas famílias com mais de um afetado, embora o grau de progresso na forma atenuada possa variar; em irmãos com forma atenuada, o tratamento precoce associou-se a melhor desenvolvimento [23]. Na DEE, a variabilidade fenotípica quando uma variante é herdada de um progenitor com poucos sinais deve ser explicada antes do diagnóstico pré-natal [7].

8.3. Irmãos recém-nascidos em risco

No MoCD, se não houve diagnóstico pré-natal, o tratamento metabólico deve começar ao nascer e manter-se até à exclusão do diagnóstico por teste molecular (variantes familiares conhecidas) ou, na sua falta, por ácido úrico sérico e sulfito, S-sulfocisteína, xantina, hipoxantina e ácido úrico urinários [30]. Na NKH, os RN irmãos devem fazer teste bioquímico para diagnóstico e tratamento precoces, sobretudo quando há risco de forma atenuada, seguido de teste molecular se as variantes forem conhecidas [23]. Nas famílias com epilepsia dependente de piridoxina, o teste pré-natal e a piridoxina materna são opções a considerar [4]. Nas famílias com DCU, o plano de parto e de tratamento do RN em risco deve ser preparado com o centro metabólico [16]. A revisão de 2019, adaptando o protocolo da British Inherited Metabolic Disease Group (BIMDG), distingue dois cenários [80]. Se o irmão anterior teve início neonatal: parto planeado num hospital com unidade metabólica, transferência imediata do RN para a unidade neonatal, glicose a 10% IV (4 mL/kg/h; 6–8 mg/kg/min) com eletrólitos nos primeiros 30 minutos, alimentação sem proteína (o leite materno é extraído e guardado), benzoato de sódio e L-arginina 50 mg/kg cada de 6 em 6 horas, amónia às 6 horas e depois de 6 em 6 horas se abaixo de 80 µmol/L, repetição em 4 horas se entre 80 e 150 µmol/L e, acima de 150 µmol/L ou se o RN adoecer, nova medição imediata, suspensão da alimentação e atuação segundo os limiares da secção 7.4; aminoácidos plasmáticos quantitativos às 12 horas [80]. Se o irmão teve início tardio: glicose IV só se o parto foi complicado, fórmula de primeira idade com até 6 g de proteína por dia (cerca de 130 mL/kg/dia num RN de 3,5 kg), aleitamento materno com suplementos nos dias 1 e 2, amónia e aminoácidos às 24 horas (reavaliação em 24 horas se a amónia for inferior a 60 µmol/L, em 12 horas se de 60 a 150 µmol/L) e, se a amónia às 48 horas for inferior a 80 µmol/L, fórmula de 3 em 3 horas até 150 mL/kg/dia [80]. O teste molecular em vilosidades coriónicas ou amniócitos é o método pré-natal de escolha em todos os DCU (recomendação forte, qualidade alta); no feto feminino, o genótipo OTC só exclui a doença e não prevê o fenótipo, por causa da lionização [80].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal molecular e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis na NKH, no MoCD e no ISOD [23, 30, 32]. Na NKH, se só uma variante for conhecida, pode usar-se a análise de ligação intragénica com polimorfismos, com material do probando e dos dois pais [23, 52]. O doseamento do GCS em vilosidades coriónicas não cultivadas fica reservado para quando o teste molecular não é possível, porque tem taxa de falsos negativos de pelo menos 1%, sobretudo nos défices da proteína T em formas atenuadas, por sobreposição de atividade entre afetados e portadores [23, 52]. Applegarth e colaboradores registaram 3 falsos negativos em 290 gravidezes em risco, e Kure e colaboradores, em 28 famílias, 2 resultados inconclusivos e um falso positivo, com RN saudável apesar de atividade muito baixa em duas amostras [20]. O Oxford Desk Reference ainda recomenda confirmar a atividade do GCS em biópsia hepática post mortem antes de oferecer diagnóstico pré-natal, recomendação que reflete a era anterior ao diagnóstico molecular [2]. No MoCD e no ISOD, a atividade de sulfito oxidase em vilosidades coriónicas não cultivadas permitiu o diagnóstico pré-natal antes da era molecular [2, 47]. Na acidemia metilmalónica e na propiónica, o diagnóstico pré-natal deve ser preferencialmente molecular [77]. As perspetivas sobre o diagnóstico pré-natal diferem entre famílias e devem ser discutidas no aconselhamento [30].

8.5. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento após uma EN grave de causa genética inclui a explicação do diagnóstico e da sua certeza (incluindo VUS), a história natural e o prognóstico, o modo de herança e o risco de recorrência, as opções reprodutivas (diagnóstico pré-natal e diagnóstico genético pré-implantação), o teste em cascata dos familiares e, quando o probando morreu sem diagnóstico, o uso das amostras guardadas [12, 23, 30]. O planeamento familiar deve ocorrer antes da gravidez, e os jovens adultos portadores ou com NKH atenuada devem receber aconselhamento próprio [23]. As fontes consultadas não abordam o teste de estado de portador em menores saudáveis; no RN irmão em risco de MoCD ou de NKH, o teste não é de portador mas diagnóstico, com utilidade clínica imediata [23, 30].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O achado: encefalopatia neonatal e mortalidade por doença genética

A EN afeta 1 a 6 por 1 000 nados-vivos de termo (1 a 7 por 1 000 noutras estimativas), e a EHI ocorre em até 7 por 1 000 nascimentos e responde por quase um quarto das mortes neonatais no mundo [10, 11, 68]. Estes números medem a síndrome e não a fração genética, para a qual não há estimativa populacional; os rendimentos de 23,5% a 53,1% da sequenciação medem a proporção de diagnósticos em séries selecionadas e testadas, não a prevalência [1]. Nos EUA, 22% dos lactentes falecidos antes de 1 ano numa coorte de 517 tinham diagnóstico genético confirmado, e só metade destes tinha a causa genética codificada na certidão de óbito; as estatísticas vitais subestimam, por isso, a mortalidade por doença genética [87].

9.2. Incidência e prevalência por entidade

O Atlas de Nyhan refere que a NKH é o segundo EIM dos aminoácidos mais frequente depois da fenilcetonúria; essa afirmação não é sustentada por estudos populacionais nas fontes consultadas [46]. A prevalência de 0,4 por 100 000 da síndrome de West indicada no Oxford Desk Reference é inverosímil face à incidência de espasmos infantis da ILAE (30 por 100 000) e não deve ser usada [4, 7].

9.3. Populações fundadoras e consanguinidade

A NKH tem efeitos fundadores na Finlândia, no Reino Unido (GLDC p.Arg515Ser), nos Países Baixos (AMT p.Ile106Thr), na Nova Zelândia (GLDC p.Ser132Leu) e em aldeias árabes de Israel (GLDC c.2T>C e AMT p.His42Arg descrita numa família árabe-israelita) [23, 46]. No MoCD, as variantes recorrentes de MOCS1 estão concentradas geograficamente na Europa e um alelo MOCS2 é prevalente na comunidade cigana (Roma) [47, 59, 60]. A consanguinidade aumenta a incidência dos EIM recessivos: no sul de Israel, a incidência de EIM foi muito superior na população beduína consanguínea do que na população judaica [108]. No ISOD, a incidência pode ser maior em populações consanguíneas [32].

9.4. Portugal e Brasil

Em Portugal, o único dado de base populacional nas fontes é a série de Coimbra (2004–2010), com 3 casos de NKH diagnosticados num hospital pediátrico e incidência de 1:47 455 [107]. Os autores sublinham que o diagnóstico precoce não altera o desfecho da forma grave, mas permite o aconselhamento genético e o diagnóstico pré-natal [107]. Uma das primeiras formas tardias e ligeiras de ISOD foi descrita numa criança portuguesa filha de primos direitos [31]. As fontes consultadas não incluem dados brasileiros sobre a EN de causa genética, a NKH, o MoCD ou o ISOD, o que não significa que não existam.

9.5. Populações especiais

Os pré-termos merecem atenção: o défice de PNPO surge muitas vezes em prematuros; a dose de fosdenopterina é ajustada à idade gestacional; a hipotermia não mostrou benefício em RN de 33 a 35 semanas; e a hiperamonemia transitória do RN prematuro deve ser distinguida dos DCU [4, 14, 16, 88]. Nos rapazes, as formas ligadas ao X devem ser consideradas [2]. Na NKH clássica, mais raparigas do que rapazes morreram no período neonatal (idade média à morte inferior a 1 mês nas raparigas e de 2,6 anos nos rapazes), segundo os inquéritos de Hoover-Fong e Hennermann citados no Atlas [46]. O acesso à sequenciação rápida é desigual, e a HGSA recomenda que o teste seja equitativo [1, 12].

9.6. Redes europeias e associações de doentes

As redes europeias de referência pertinentes são a MetabERN (doenças hereditárias do metabolismo), a EpiCARE (epilepsias raras e complexas) e a ITHACA (síndromes malformativas raras e défice intelectual) [17–19]. A rede E-IMD mantém um registo europeu das doenças metabólicas de tipo intoxicação (DCU e acidemias orgânicas) [109]. As associações de doentes com páginas confirmadas em outubro de 2026 incluem a NKH Crusaders (https://www.nkhcrusaders.com/), a KCNQ2 Cure Alliance (https://www.kcnq2cure.org/), a FamilieSCN2A Foundation (https://www.scn2a.org/), a STXBP1 Foundation (https://www.stxbp1disorders.org/), o consórcio PDE online para a epilepsia dependente de piridoxina (https://www.pdeonline.org/) e, em Portugal, a Associação Portuguesa de Fenilcetonúria e outras Doenças Hereditárias do Metabolismo (APOFEN, https://www.apofen.pt/). O GeneReviews lista para a NKH a Joseph's Goal (Reino Unido), a NKH Deutsches Familien Netzwerk e a NKH International Family Network, e para o ISOD a Metabolic Support UK; estas páginas não foram verificadas em 2026 [23, 32].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Encefalopatia do desenvolvimento e epiléptica por SCN2A com início ao nascer, tratada com oligonucleótido antissentido

Wagner e colaboradores descreveram, em Munique, uma RN do sexo feminino nascida às 29 semanas e 4 dias, com 1 400 g [73]. A gravidez teve polidrâmnios; a ecografia das 27 semanas mostrou braços constantemente fletidos com punhos em hiperextensão e mãos cerradas, e a RM fetal às 29 semanas e 2 dias mostrou gânglios da base proeminentes, giração e mielinização normais e dedos cruzados, levantando a suspeita de artrogripose [73]. O exoma em trio pré-natal identificou a variante de novo SCN2A NM_001040142.2:c.3986C>A p.(Ala1329Asp), no segmento de ligação intracelular S4–S5 do domínio III; NM_001040142.2 é o transcrito MANE Select, e a coordenada genómica é NC_000002.12:g.165374698C>A [55, 73].

No primeiro dia de vida, a RN entrou em estado de mal epiléptico, com crises sequenciais automotoras e tónicas confirmadas por aEEG, refratário a fenobarbital, levetiracetam, piridoxina, lacosamida, oxcarbazepina, midazolam em perfusão, carbamazepina e lidocaína; a fenitoína interrompeu o estado de mal só durante cerca de 20 minutos, mesmo com níveis acima de 40 µg/mL [73]. A RM pós-natal mostrou hipoplasia do corpo caloso, hiperintensidades T2 frontotemporais focais bilaterais, tálamos finos e ventrículos laterais aumentados [73]. O estado de mal durou 7 semanas, com 20 a 25 crises por hora [73]. Os estudos funcionais (voltage-clamp e dynamic action potential clamp) mostraram inativação deficiente e aumento da corrente persistente, com aumento da frequência de disparo e diminuição da reobase, isto é, ganho de função, o que fundamentou a escolha de uma terapêutica de redução do ARN mensageiro de SCN2A [73].

Às 7 semanas, a criança recebeu elsunersen intratecal em uso compassivo individual, aprovado pela comissão de ética da Universidade Ludwig-Maximilian [73]. Oito dias após a primeira dose, o estado de mal passou a ser interrompido de forma intermitente e terminou com as doses seguintes; após 2,5 mg cumulativos em três doses e a reintrodução de fenitoína, a frequência média de crises desceu de 19,7 (±4,2) por hora nas primeiras 12 semanas para 6,6 (±4,3) entre as semanas 13 e 35, uma redução de 67% [73]. Recebeu 7 doses (30,5 mg) entre março e setembro de 2023 e depois 10 doses mensais de 8 mg; a agravação das crises 4 a 6 semanas após cada dose levou a um modelo farmacocinético que sugere intervalos de 4 a 6 semanas [73]. Não houve acontecimentos adversos graves em 19 administrações em 20 meses nem hidrocefalia [73].

A evolução neurológica foi grave: atrofia das papilas óticas aos 2,5 meses; aos 8 meses, hipotonia grave sem controlo cefálico, alimentação por sonda apesar de deglutição preservada e respostas visuais mínimas; RM às 5, 17 e 36 semanas com atrofia cortical progressiva simétrica, poupando gânglios da base, tálamo e cerebelo [73]. Aos 22 meses mantinha 5 a 7 crises por hora (redução superior a 60%), e a fenitoína foi retirada aos 14 meses sem agravamento [73]. Os autores atribuem o desfecho à gravidade inicial e às cerca de 60 000 crises dos primeiros 8 meses; por se tratar de um único doente, a causalidade da melhoria não está demonstrada [73].

As figuras do artigo, cujas legendas foram consultadas, mostram o modelo tridimensional e o efeito funcional da variante (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12283366/figure/Fig1/), o curso clínico com o regime de fármacos e a frequência de crises (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12283366/figure/Fig2/), a RM fetal (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12283366/figure/Fig3/) e a atrofia cortical progressiva (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12283366/figure/Fig8/) [73].

O caso ilustra vários pontos do artigo: as pistas pré-natais (polidrâmnios, artrogripose) de uma DEE grave; a refratariedade ao fenobarbital e ao levetiracetam de uma canalopatia, com resposta parcial e transitória à fenitoína, coerente com a recomendação da ILAE de usar bloqueadores de sódio quando a canalopatia é provável; o diagnóstico genético antes do nascimento, que permitiu decisões terapêuticas precoces; e a importância de distinguir ganho de perda de função. O elsunersen não tem autorização de introdução no mercado, o uso relatado foi compassivo e não constitui prática corrente; os dados controlados disponíveis são os da Parte A do EMBRAVE, em crianças de 2 a 12 anos, conhecidos por comunicado do promotor [41, 42].

10.2. Défice de cofator de molibdénio com apresentação semelhante à EHI

O Atlas de Nyhan descreve um RN nascido após gravidez e parto sem intercorrências, que esteve bem durante 2 dias e depois ficou subitamente cianótico, marmoreado e hipotónico, com apneia e necessidade de ventilação ao 2.º dia [47]. O EEG mostrou estado de mal e depois surto-supressão, com fraca resposta aos anticonvulsivantes, e havia atrofia cerebral aos 10 dias [47]. Foram identificadas as variantes MOCS1 p.R67W (nova, exão 1) e p.G126D (exão 2, descrita em vários doentes europeus e americanos), que no ClinVar correspondem a NM_001358530.2:c.199C>T p.(Arg67Trp) e c.377G>A p.(Gly126Asp) [47, 62]. O RN foi desmamado do ventilador, mas ao fim do primeiro ano tinha microcefalia com cavalgamento das suturas e ausência de desenvolvimento neurológico [47]. A figura do caso não foi visualizada. O intervalo livre de 2 dias e a ausência de evento sentinela são os sinais que, segundo o GeneReviews, distinguem o MoCD da EHI e que hoje desencadeariam a pesquisa urgente de ácido úrico, homocisteína total e S-sulfocisteína e, perante um tipo A, a fosdenopterina [14, 30].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por entidade

Encefalopatia neonatal em geral. Numa UCIN de nível IV, 10% dos RN com EN não atribuída a EHI morreram antes da alta e 48% dos sobreviventes saíram com equipamento médico [74]. No ensaio HEAL, a morte ou o défice do neurodesenvolvimento aos 2 anos ocorreram em 75% dos lactentes com EHI e anomalia genética ou congénita contra 50% nos restantes, com paralisia cerebral em 32% vs 13% dos sobreviventes [75]. Na coorte chinesa de 366 RN com EN, o diagnóstico genético, as crises e o EEG gravemente anormal associaram-se a atraso do desenvolvimento [76].

NKH. A mediana de idade à morte na NKH clássica, em dois inquéritos com cerca de 150 doentes, foi de 31,5 meses, com sobrevida possível até à terceira década; as formas atenuadas sobrevivem na maioria, muitas vezes várias décadas [46, 52]. Pelo menos 15 a 30% morrem no período neonatal, muitas vezes por suspensão dos cuidados intensivos [52]. A previsão individual da sobrevida na forma grave não é possível [52]. Os preditores de evolução estão resumidos na tabela [23, 52, 58].

O padrão de difusão na RM não prediz o fenótipo, e a idade de apresentação neonatal isolada não é suficientemente preditiva [23, 58]. Na série de Swanson, os doentes graves precisavam de vários anticonvulsivantes e os doentes com QD acima de 30 não precisavam de nenhum [58]. Os homozigóticos para GLDC p.(Ala802Val) tratados precoce e intensivamente nos dois primeiros anos tiveram inteligência normal [23]. Na NKH variante, a morte ocorre geralmente nos primeiros 2 anos nas formas por BOLA3, NFU1 e ISCA2, e nos primeiros meses nas formas neonatais [52].

MoCD e ISOD. Sem tratamento, cerca de 75% dos doentes com MoCD precoce morrem na lactância, sobretudo por pneumonia; na coorte de história natural do rótulo da fosdenopterina, a sobrevida mediana dos doentes tipo A não tratados foi de 48 meses (IC 95% 10–99), e com tratamento a sobrevida foi de 92% a 1 ano e 84% a 3 anos [14, 30]. A lesão anterior ao tratamento, incluindo a pré-natal, não é reversível [15]. No ISOD clássico a morte ocorre habitualmente nos primeiros meses [32]. As formas tardias (classe II de Misko) têm melhor sobrevida, mas o prognóstico a longo prazo está mal caracterizado [30, 71].

DEE. Na KCNQ2-DEE, mais de metade dos doentes fica sem crises entre poucos meses e vários anos, mas o desenvolvimento está moderada a gravemente comprometido; o exame neurológico neonatal anormal e o EEG de fundo marcadamente anormal predizem desenvolvimento anormal (100% vs 46%) [4, 94]. Na SeLNE, o desenvolvimento é normal, mas cerca de 30% têm crises mais tarde [8]. Na STXBP1-DEE, o défice intelectual é grave a profundo em 88%, sem correlação entre a gravidade das crises e a do défice [72]. Na EIDEE, quase todos têm défice intelectual moderado a profundo e a mortalidade precoce está aumentada [4]. Os rapazes com encefalopatia MECP2 morrem muitas vezes antes dos 2 anos [44].

11.2. Vigilância

As fontes não fixam intervalos numéricos para a RM, o EEG e a avaliação ortopédica na NKH, nem para a vigilância do ISOD; a frequência depende da evolução clínica.

11.3. Acompanhamento da família

O seguimento genético deve ser oferecido a todas as famílias após um teste genómico rápido, qualquer que seja o resultado; quando não houve diagnóstico, a reanálise dos dados e as investigações alternativas devem ser planeadas [12, 51]. Nas famílias com NKH ou MoCD, o plano para uma gravidez seguinte inclui o diagnóstico pré-natal ou o tratamento imediato do RN em risco [23, 30].

12. Resumo e Considerações Finais

A encefalopatia neonatal grave é uma síndrome, e não um diagnóstico. Em mais de metade dos RN de termo não se identifica uma causa, e a sequenciação genómica encontra um diagnóstico em um quarto a metade dos RN selecionados com EN ou suspeita de EHI. A EHI continua a ser a causa mais frequente, mas a ausência de evento sentinela, um intervalo livre após o nascimento, crises desproporcionadas à lesão, uma RM sem o padrão hipóxico-isquémico, a dismorfia e a história familiar obrigam a procurar uma causa genética ou metabólica, sem excluir a coexistência das duas.

A abordagem tem de ser simultânea e orientada pelo tempo. Na primeira hora colhem-se e guardam-se as amostras críticas e medem-se glicose, gases, lactato, amónia, ácido úrico e sulfito urinário. Nas primeiras horas classifica-se o quadro num dos seis tipos bioquímicos e tratam-se a hiperamonemia, a hipoglicemia e as crises. Nas primeiras 24 horas medem-se os aminoácidos no plasma e no LCR em simultâneo, a homocisteína total, a S-sulfocisteína e o α-AASA, e faz-se a prova com piridoxina e PLP quando as crises são refratárias. A RM com difusão, o vídeo-EEG e o genoma rápido em trio completam o diagnóstico. A colheita de amostras e a autópsia permitem o aconselhamento quando o RN morre.

Três doenças ilustram o espetro. A hiperglicinemia não cetótica diagnostica-se pela glicina no LCR colhida com o plasma e sem contaminação, e pela restrição da difusão no tronco e no cerebelo. A forma grave mantém um prognóstico muito reservado com qualquer tratamento; na atenuada, o benzoato e o dextrometorfano iniciados cedo melhoram o desenvolvimento. O défice de cofator de molibdénio simula a EHI e é reconhecido pelo ácido úrico baixo, pela homocisteína muito baixa e pela S-sulfocisteína elevada; o tipo A tem, desde 2021 nos EUA e 2022 na UE, uma terapêutica de substituição com fosdenopterina que reduz a mortalidade face a controlos históricos, desde que iniciada antes da lesão irreversível. O défice isolado de sulfito oxidase partilha a clínica e a bioquímica do MoCD, exceto o ácido úrico normal, e não tem tratamento eficaz.

Nas DEE de início neonatal, o gene muda a escolha do fármaco. O fenobarbital é a primeira linha geral das crises neonatais, mas na KCNQ2-DEE e nas DEE por SCN2A e SCN8A os bloqueadores de sódio controlam melhor as crises, e o diagnóstico em menos de 30 dias associou-se a mais ausência de crises. Os oligonucleótidos antissentido para SCN2A estão em ensaio de fase 3, com resultados preliminares de um comunicado do promotor e casos individuais publicados.

O aconselhamento depende do diagnóstico. Sem diagnóstico, o risco de recorrência pode chegar a 25%. Nas doenças recessivas, o estado de portador dos pais deve ser confirmado molecularmente. Nas DEE de novo, o mosaicismo parental deve ser pesquisado. Nos irmãos em risco de MoCD, o tratamento começa ao nascer, até à exclusão do diagnóstico.

13. Referências Bibliográficas

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