Embriopatia por Lítio

Risco malformativo e perinatal da exposição pré-natal aos sais de lítio, com a anomalia de Ebstein como malformação-sinal, a gestão do lítio na gravidez, no parto e na amamentação, e o diagnóstico diferencial com a anomalia de Ebstein de causa genética

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. O lítio e a perturbação bipolar em idade reprodutiva

Os sais de lítio foram introduzidos na psiquiatria em 1949 pelo psiquiatra australiano John Cade; na Europa, a sua utilização seguiu-se ao trabalho de Mogens Schou na Dinamarca, que conduziu um ensaio aleatorizado e controlado com placebo em doentes com mania, e nos Estados Unidos o fármaco só foi introduzido em 1970 [1]. O lítio continua a ser considerado o tratamento de manutenção de referência da perturbação bipolar, pela eficácia na prevenção de recorrências maníacas e depressivas e do comportamento suicida, e é o único estabilizador do humor com eficácia documentada no período perinatal [25]. A perturbação bipolar afeta cerca de 1% a 2% da população, com início médio por volta dos 25 anos, pelo que muitas mulheres em idade reprodutiva estão medicadas com lítio quando engravidam [2, 3, 21]. As gravidezes não planeadas são mais frequentes nas mulheres com perturbação bipolar do que nos controlos, o que torna a exposição no 1.º trimestre um problema clínico real e não apenas teórico [25].

1.2. O registo dos «bebés do lítio» e a hipótese da anomalia de Ebstein

A preocupação com a teratogenicidade nasceu do Register of Lithium Babies, iniciado na Dinamarca e alargado internacionalmente no início dos anos 1970. Schou e colaboradores publicaram em 1973 o primeiro relatório, que sugeria taxas aumentadas de malformações cardiovasculares nos filhos de mães tratadas no início da gravidez (atribuição indireta, segundo o Oxford Desk Reference) [27]. Com base em apenas dois casos, estimou-se então um risco de anomalia de Ebstein 400 vezes superior ao da população geral e um risco de cardiopatia global cinco vezes superior; o relatório final de 1979 incluía 225 crianças expostas, das quais 18 (8%) tinham cardiopatia congénita e 6 (3%) anomalia de Ebstein [2]. Schou cunhou a expressão «bebés do lítio» e, em 1976, publicou o seguimento a 5 anos de 60 crianças expostas no 2.º e 3.º trimestres, sem diferenças no desenvolvimento face aos irmãos não expostos [1, 27]. Com base nestes dados, as agências reguladoras concluíram que havia evidência de risco fetal humano, mas que os benefícios podiam justificar o uso na gravidez [2].

1.3. A reavaliação epidemiológica

O registo tinha limitações metodológicas graves: não tinha grupo controlo e a inscrição era voluntária e retrospetiva, com sobrerrepresentação provável dos casos malformados [2]. Em 1994, Cohen e colaboradores reviram a literatura e verificaram que nenhuma das mães de quatro estudos caso-controlo de anomalia de Ebstein (com 25, 34, 59 e 89 crianças afetadas) tinha tomado lítio, e que duas coortes davam riscos relativos de 3,0 e 1,5 para todas as anomalias e de 7,7 e 1,2 para as cardíacas, com intervalos de confiança largos; concluíram que o risco do 1.º trimestre era inferior ao inicialmente sugerido [32]. O estudo prospetivo multicêntrico de Jacobson e colaboradores (1992), com 148 mulheres expostas no 1.º trimestre seguidas por quatro centros de informação teratológica dos Estados Unidos e do Canadá, encontrou malformações major em 2,8% dos expostos e 2,4% dos controlos, com um caso de anomalia de Ebstein detetado por ecocardiograma fetal [33]. A revisão de Yacobi e Ornoy (2008) contabilizou 222 crianças com anomalia de Ebstein e 44 com atresia tricúspide em estudos caso-controlo, sem nenhuma mãe exposta ao lítio, e concluiu que o fármaco não parecia ser um teratogénio significativo, recomendando ainda assim ecocardiograma fetal [34].

1.4. A era das grandes coortes

A partir de 2014 surgiram estudos com potência suficiente para quantificar o risco. A coorte prospetiva do serviço israelita de informação teratológica (Diav-Citrin, 2014) mostrou mais anomalias cardiovasculares nos expostos no 1.º trimestre [35]. Em 2017, Patorno e colaboradores analisaram 1 325 563 gravidezes do programa Medicaid dos Estados Unidos e demonstraram um aumento modesto e dependente da dose do risco de malformações cardíacas, incluindo os defeitos da via de saída do ventrículo direito, «muito inferior ao inicialmente postulado» [2]. Em 2018, a meta-análise de dados primários de seis coortes de Munk-Olsen e colaboradores confirmou o aumento das malformações major com exposição no 1.º trimestre [21]. Os estudos de registo sueco (2021) e australiano (2026) acrescentaram associações com o parto pré-termo espontâneo e com o recém-nascido grande para a idade gestacional [3, 36].

1.5. Definição das entidades do âmbito

Não existe uma síndrome dismórfica do lítio comparável às embriopatias por valproato, hidantoína ou retinoides; o termo «embriopatia por lítio» designa, na prática, o conjunto de riscos associados à exposição intrauterina: malformações (sobretudo cardíacas) com exposição no 1.º trimestre, desfechos obstétricos e de crescimento, toxicidade neonatal com exposição no fim da gravidez e exposição pelo leite. A malformação-sinal é a anomalia de Ebstein, definida pelo Orphanet como o deslocamento apical do anel funcional da válvula tricúspide por delaminação incompleta dos folhetos septal e inferior, que ficam inseridos dentro do ventrículo direito; o folheto anterossuperior é muitas vezes redundante, fenestrado ou ancorado a um aparelho subvalvular anómalo, e a junção auriculoventricular e a porção «atrializada» do ventrículo direito estão dilatadas, com adelgaçamento variável da parede [19]. A anomalia de Ebstein tem também causas genéticas e cromossómicas, que constituem o principal diagnóstico diferencial perante uma criança exposta com esta malformação [9, 14].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Natureza da exposição

O lítio é um ião monovalente de eliminação exclusivamente renal e de janela terapêutica estreita: as concentrações tóxicas (≥1,5 mEq/L) estão próximas das terapêuticas (0,8 a 1,2 mEq/L no rótulo americano; 0,5 a 1,0 mmol/L na profilaxia segundo o resumo das características do medicamento, RCM, português) [4, 37]. O lítio atravessa completamente a placenta: em dez partos com medição simultânea e 32 casos da literatura, a razão entre a concentração no sangue do cordão e no sangue materno foi de 1,05 (desvio-padrão 0,13), uniforme para litemias maternas entre 0,2 e 2,6 mEq/L [38]. Numa coorte neerlandesa de 29 recém-nascidos, as litemias materna e neonatal estavam fortemente correlacionadas (coeficiente de Pearson 0,703) [39]. Uma revisão de 2024 afirma que a placenta protege o feto da entrada do lítio, mas esta afirmação contraria as medições diretas de equilíbrio materno-fetal e não deve ser seguida [1, 38].

2.2. Farmacocinética na gravidez e no pós-parto

O aumento do débito cardíaco e da taxa de filtração glomerular na gravidez acelera a eliminação do lítio, o que pode baixar as litemias abaixo do intervalo terapêutico ou do nível pré-gravidez [22]. A litemia desce gradualmente durante a primeira metade da gravidez, com o nadir por volta das 18 semanas, e volta a subir no 3.º trimestre, aproximando-se do valor pré-concecional [25, 39]. A clearance aumenta 30% a 50% ao longo da gravidez, segundo uma revisão suíça de 2026 [40]. No parto, o volume vascular desce rapidamente e a clearance renal pode regressar aos valores pré-gravidez, o que fundamenta a recomendação do rótulo americano de reduzir ou suspender o lítio 2 a 3 dias antes da data prevista do parto [4]. Esta premissa foi contestada por uma coorte de 100 gravidezes em que a razão litemia/dose não variou entre a semana anterior e a semana seguinte ao parto (litemias médias de 0,73 e 0,70 mmol/L) [39]. A restrição de sódio e os diuréticos devem ser evitados, porque reduzem a eliminação do lítio [4].

2.3. Mecanismos propostos de teratogenicidade

Os mecanismos não foram estudados diretamente em humanos; as hipóteses derivam de modelos animais e celulares [1]. A primeira envolve o ciclo dos fosfoinositídeos: o lítio inibe a inositol-monofosfatase e a inositol-polifosfato-1-fosfatase, e a paragem maturacional induzida pelo lítio em embriões de ouriço-do-mar é revertida pelo mio-inositol, embora o mio-inositol não proteja embriões de rato expostos ao cloreto de lítio [1]. A segunda envolve a inibição da cinase da sintase do glicogénio 3β (GSK-3β) e a consequente interferência na via de sinalização Wnt/β-catenina, que altera a morfogénese em células eucarióticas, ascídias, peixe-zebra e porco [1]. Nos roedores, doses que produzem litemias semelhantes às terapêuticas humanas causam mortalidade fetal, menor peso fetal, anomalias esqueléticas, fenda palatina (só no ratinho) e alterações da implantação [4]. A teratogenicidade animal depende da espécie e da dose [1].

2.4. Dose, momento e duração da exposição

O risco malformativo concentra-se na organogénese cardíaca, no 1.º trimestre; não foi encontrado aumento das malformações com exposição limitada ao 2.º e 3.º trimestres [25, 39]. Na coorte Medicaid, o risco relativo de malformação cardíaca foi de 1,11 com dose diária até 600 mg, 1,60 entre 601 e 900 mg e 3,22 acima de 900 mg, e todos os defeitos da via de saída do ventrículo direito nos expostos ocorreram com doses superiores a 600 mg/dia; a lamotrigina não mostrou dose-resposta [2]. Uma meta-análise de 2020 descreveu, numa síntese qualitativa, recém-nascidos mais reativos e sem aumento do risco cardíaco quando a litemia materna era inferior a 0,64 mEq/L e a dose inferior a 600 mg/dia [41]. Os efeitos neonatais (hipotonia, depressão respiratória, bradicardia) dependem, pelo contrário, da litemia no momento do parto [4, 38], e a litemia média ponderada na gravidez associou-se a menor duração da gestação numa coorte de Roterdão [42].

2.5. Efeitos sobre a tiroide, o rim e o crescimento

O lítio tem efeitos tiroideus (hipotiroidismo e hipertiroidismo) e renais conhecidos no adulto, que podem ocorrer no recém-nascido exposto [4, 27]. A diabetes insípida nefrogénica induzida pelo lítio foi proposta como mecanismo do polidrâmnio grave descrito numa grávida de 42 anos tratada a longo prazo [43]. A exposição associa-se a maior crescimento fetal: às 18–22 semanas, os fetos expostos tinham perímetros cefálico e abdominal e comprimento do fémur superiores aos da população de referência, e o peso ao nascer era em média 142 g maior [44]. A hipoglicemia neonatal, observada nas análises restritas a mulheres com doença psiquiátrica, é coerente com o excesso de recém-nascidos grandes para a idade gestacional e com os efeitos do lítio sobre a glicemia no adulto [3].

2.6. Genética da anomalia de Ebstein no diferencial

A anomalia de Ebstein é geneticamente heterogénea [9]. Cerca de 20% dos doentes têm anomalias extracardíacas no contexto de doenças cromossómicas ou mendelianas, e a forma não sindrómica pode ser esporádica ou familiar [14]. Numa série italiana de 44 doentes consecutivos, 27% eram sindrómicos (síndrome CHARGE em 2; associação VACTERL, síndrome de Noonan, síndrome de Kabuki, síndrome de Holt-Oram e síndrome de Cornelia de Lange em 1 cada) e as deleções 1p36 e 8p23.1 foram os desequilíbrios cromossómicos mais frequentes; os 28 doentes não sindrómicos testados não tinham variantes em GATA4 nem em NKX2-5 [9, 14].

O gene sarcomérico MYH7 (14q11.2), que codifica a cadeia pesada β da miosina cardíaca, é a causa monogénica mais bem estabelecida. Numa coorte de 141 probandos com Ebstein, foram encontradas variantes heterozigóticas em MYH7 em 8 (6%), quase todas missense e uma de novo; a miocardiopatia de não compactação do ventrículo esquerdo estava presente em 6 dos 8 probandos com variante segundo o resumo original (7 confirmados e 1 incerto segundo o OMIM) e em nenhum dos 133 sem variante [6, 16]. As variantes associadas à não compactação com ou sem Ebstein agrupam-se na região do sítio ativo ATPase da cabeça N-terminal da miosina [45]. Inversamente, nas séries de miocardiopatia de não compactação compiladas no Clinical Cardiogenetics, a anomalia de Ebstein é uma das cardiopatias congénitas associadas mais frequentes, presente em 11 de 130 doentes (8%), além de 14 casos isolados publicados [45]. Exemplos documentados são NM_000257.4(MYH7):c.847T>G p.(Tyr283Asp), provavelmente patogénica no ClinVar, em duas famílias com Ebstein nos probandos, e NM_000257.4(MYH7):c.5754C>G p.(Asn1918Lys), patogénica no ClinVar, numa família de quatro afetados em três gerações em que a probanda tinha não compactação marcada e Ebstein diagnosticado aos 3 anos [16, 46, 47]. A variante NM_000257.4(MYH7):c.3658_3660del p.(Glu1220del), descrita numa família em que o pai e quatro filhos tinham Ebstein, tem classificação agregada de significado incerto no ClinVar [48, 49]. O fenótipo Ebstein com não compactação ligado a MYH7 comporta-se como doença autossómica dominante de penetrância variável [11].

O gene TPM1, que codifica a α-tropomiosina do filamento fino, foi o segundo associado ao Ebstein com não compactação: uma variante de novo NM_001018005.2(TPM1):c.475G>A p.(Asp159Asn), normalizada no VariantValidator, numa criança de 2 anos que morreu durante a avaliação para transplante, e a variante p.Leu113Val a cossegregar numa família autossómica dominante com cinco afetados, dois deles com Ebstein [7, 12, 50]. O fator de transcrição NKX2-5 (5q35) causa doença cardíaca congénita autossómica dominante em que predomina a comunicação interauricular com bloqueio auriculoventricular progressivo, mas em que estão descritas a anomalia de Ebstein e outras anomalias da tricúspide [8, 13]. Estudos de microarray em casos de Ebstein isolado encontraram variantes do número de cópias candidatas em 46% a 51% dos casos e variantes raras em genes de miocardiopatia em 23%, com genes das vias NOTCH (HEY1) e BMP e do desenvolvimento miocárdico (NODAL, PDLIM5, SIX1, ASF1A, FGF12), o que aponta para uma alteração do programa miocárdico na génese da malformação [51, 52].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Dimensão do risco malformativo

A estimativa do risco mudou de forma radical entre o registo dos anos 1970 e as coortes atuais. A Tabela 1 resume os principais estudos, com a população, o desenho e a medida de efeito de cada um.

Na coorte Medicaid, que é o estudo de referência para o risco cardíaco, o aumento correspondeu a cerca de um caso adicional por 100 nados-vivos expostos no 1.º trimestre, com um intervalo compatível com até dois casos adicionais [2]. O risco relativo de malformações não cardíacas foi de 1,22 (IC 95% 0,81–1,84) e o de qualquer malformação de 1,37 (IC 95% 1,01–1,87) [2, 21]. A diretriz canadiana CANMAT (Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments) de 2024 resume o risco como um risco relativo de cerca de 1,7 para as malformações cardiovasculares, dependente da dose, sem associação clara com malformações não cardíacas [22]. O folheto do UKTIS traduz este risco para as famílias: cerca de 1 em cada 100 bebés no Reino Unido tem um defeito cardíaco e alguns estudos sugerem cerca de 2 em cada 100 entre os expostos ao lítio, ou seja, 98 em cada 100 nascem com o coração normal [28].

3.2. Sistema cardiovascular

A anomalia de Ebstein é a malformação historicamente associada ao lítio, mas a sua frequência absoluta entre os expostos é muito baixa e a maior parte das grandes coortes não tem potência para a estudar isoladamente. Na coorte Medicaid, os defeitos da via de saída do ventrículo direito (grupo em que se inclui o Ebstein) ocorreram em 0,60% dos expostos e 0,18% dos não expostos (risco relativo ajustado 2,66; IC 95% 1,00–7,06), enquanto os restantes defeitos cardíacos tiveram risco relativo de 1,46 (0,84–2,57); nenhum dos defeitos dos expostos estava codificado especificamente como Ebstein, mas a maioria era compatível com defeitos que o acompanham, como a atresia e a estenose pulmonares [2]. Os autores escolheram este grupo de desfechos porque um defeito da via de saída do ventrículo direito tem maior probabilidade de ser rotulado como Ebstein num filho de mãe tratada com lítio, o que tornaria o diagnóstico de Ebstein sujeito a erro de classificação diferencial [2]. Na meta-análise de seis coortes não se observou nenhum caso de Ebstein [21]; no estudo israelita houve um feto exposto com Ebstein e dois casos retrospetivos excluídos por o contacto com o serviço ter sido posterior ao diagnóstico ecográfico [35]. Na coorte sueca, dois terços das malformações cardíacas dos expostos eram defeitos dos septos [3]. O Oxford Desk Reference lista a anomalia de Ebstein, a atresia tricúspide e a comunicação interauricular como os defeitos descritos com o lítio, classificando o risco como «equívoco» [54].

A anomalia de Ebstein tem um espetro que vai da doença fetal e neonatal grave à sobrevivência praticamente assintomática até à idade adulta [14]. O ventrículo direito divide-se numa porção de entrada atrializada, funcionalmente integrada na aurícula direita, e num ventrículo funcional trabecular e de saída; a porção atrializada ocupa habitualmente um terço do ventrículo e pode ultrapassar metade nos casos extremos [55]. A anomalia predispõe a bloqueio de ramo direito, pré-excitação ventricular e morte súbita, e a fibrilhação auricular ocorre em cerca de um terço dos doentes [14]. Numa coorte nacional dinamarquesa e sueca de 794 doentes nascidos entre 1930 e 2017, a incidência cumulativa ao longo da vida foi de cerca de 70% para a arritmia supraventricular e de 19% para a pré-excitação ventricular, e a arritmia supraventricular multiplicou por 22,6 o risco de acidente vascular cerebral isquémico [56].

3.3. Outras malformações

Não há um padrão dismórfico extracardíaco associado ao lítio. A meta-análise de seis coortes encontrou aumento das malformações major em geral com exposição no 1.º trimestre, sem descrever um padrão por órgão [21], e a meta-análise de 2024 de Callovini e colaboradores agregou o aumento de «qualquer anomalia» sem separar os sistemas [1]. O CANMAT conclui que não há associação clara com malformações não cardíacas [22]. Perante uma criança exposta com malformações múltiplas ou dismorfia, a hipótese de causa genética ou de outra exposição (valproato, carbamazepina, álcool, diabetes materna) deve ser considerada antes da atribuição ao lítio (secção 6).

3.4. Desfechos da gravidez

O aborto espontâneo foi mais frequente nas expostas no estudo israelita (odds ratio ajustado 1,94; IC 95% 1,08–3,48), assim como a interrupção voluntária da gravidez (9,3% vs 2,0%) [35]. Na coorte neerlandesa de mulheres com perturbação bipolar I, o aborto ocorreu em 20,8% das gravidezes expostas e 10,9% das não expostas (odds ratio ajustado 2,94; IC 95% 1,39–6,22), enquanto o estudo de Jacobson não encontrou diferença (9% vs 8%) [57]. A meta-análise de Fornaro estimou um odds ratio de 3,77 para o aborto com exposição no 1.º trimestre, que deixou de ser significativo quando a comparação se limitou a gravidezes não expostas [41]; o CANMAT considera que o aborto, a pré-eclâmpsia e a hemorragia pós-parto não parecem associados ao lítio [22]. Na meta-análise de seis coortes não houve associação com pré-eclâmpsia, diabetes gestacional, sofrimento fetal, hemorragia pós-parto, cesariana, parto pré-termo, baixo peso ou recém-nascido leve para a idade gestacional [21].

O parto pré-termo espontâneo é o desfecho obstétrico em que a evidência divergiu mais. Na coorte sueca, ocorreu em 8,7% das expostas e 3,0% das não expostas (risco relativo ajustado 2,64; IC 95% 1,82–3,82), com mediana de 35,2 semanas, e a associação manteve-se quando a comparação se fez com mulheres com doença psiquiátrica não expostas (risco relativo ajustado 2,34) ou com mulheres que pararam o lítio antes da gravidez (2,08) [3]. Na coorte australiana de 2026 a associação repetiu-se (8,1% vs 2,4%; risco relativo ajustado 2,18; IC 95% 1,45–3,30) e manteve-se nas mulheres com perturbação bipolar ou esquizofrenia (1,88) [36]. As meta-análises anteriores não distinguiam o parto pré-termo espontâneo do iatrogénico, o que pode explicar a ausência de associação [3]. A litemia média na gravidez associou-se negativamente à duração da gestação numa coorte de 101 gravidezes [42], e a exposição associou-se a uma gestação 1,41 semanas mais curta numa coorte neerlandesa [44]. A diretriz CANMAT e a revisão de Bergink e colaboradores consideram que os dados bem controlados não suportam um risco de parto pré-termo [22, 25], posição que antecede o estudo australiano.

3.5. Crescimento fetal

O recém-nascido grande para a idade gestacional foi mais frequente nas coortes sueca (9,0% vs 3,5%; risco relativo ajustado 2,64) e australiana (13,7% vs 6,4%; risco relativo ajustado 1,94), sem aumento do leve para a idade gestacional nem da pré-eclâmpsia [3, 36]. Já em 1992 o peso ao nascer era maior nos expostos (3475 g vs 3383 g), apesar de mais mães fumadoras [33]. Numa coorte de 119 gravidezes expostas com ecografia avançada às 18–22 semanas, o perímetro abdominal era 5,54 mm maior que o da população de referência e o peso ao nascer 142 g superior [44].

3.6. Recém-nascido: toxicidade e efeitos funcionais

A exposição no fim da gravidez pode causar toxicidade neonatal semelhante à do adulto, descrita como síndrome do lactente hipotónico (floppy baby syndrome), com hipotonia, síndrome de dificuldade respiratória, cianose, letargia, dificuldades alimentares, reflexos deprimidos, depressão neonatal, apneia e bradicardia; os sinais podem durar até 14 dias, até à eliminação do lítio [4]. Numa série de 10 recém-nascidos e 32 casos da literatura, as litemias neonatais acima de 0,64 mEq/L associaram-se a índices de Apgar mais baixos, internamentos mais longos e mais complicações do sistema nervoso central e neuromusculares [38]. Na coorte neerlandesa de 29 recém-nascidos com litemia média de 0,61 mmol/L, 48,3% tiveram alguma complicação, maioritariamente ligeira e transitória: hiperbilirrubinemia (6), hipotonia (3), tremor, irritabilidade, dificuldade respiratória, bradicardia, alteração tiroideia transitória e um caso de coagulação intravascular disseminada; 44,8% foram internados em cuidados intermédios ou intensivos (mediana de 3 dias), num protocolo que prevê a observação de todos os recém-nascidos expostos durante 5 dias, sem associação entre a litemia neonatal e os desfechos [39]. Na meta-análise de seis coortes, o internamento numa unidade de cuidados especiais nos primeiros 28 dias foi de 27,5% vs 14,3% (odds ratio ajustado 1,62; IC 95% 1,12–2,33), mas a associação desapareceu quando a referência foi restrita a mulheres com perturbação bipolar [21].

A hipoglicemia neonatal associou-se ao lítio nas análises restritas a mulheres com doença psiquiátrica (risco relativo ajustado 1,59) e na comparação com mulheres que tinham parado o lítio (2,72) [3]. O lítio afeta a função tiroideia neonatal [27], e o CANMAT admite um aumento ligeiro de hipoglicemia, alterações tiroideias, diabetes insípida nefrogénica e hipotonia (evidência de nível 4) [22]. O polidrâmnio grave atribuído à diabetes insípida nefrogénica está descrito num relato de caso [43].

3.7. Neurodesenvolvimento

Os dados disponíveis são tranquilizadores, mas provêm de amostras pequenas. O seguimento de Schou (60 crianças expostas vs 57 irmãos, com marcos do desenvolvimento por questionário) não mostrou diferenças, e três estudos menores (22 expostos por entrevista telefónica; 15 expostos com testes padronizados comparados com normas, com pior desempenho num subteste de padrões de blocos; 20 expostos aos 4–5 anos) também não encontraram diferenças no quociente de inteligência [27, 58]. No maior estudo prospetivo, com 56 crianças expostas e 43 não expostas, filhas de mães com perturbação bipolar e avaliadas entre os 6 e os 14 anos, não houve associação com o quociente de inteligência nem com a litemia na gravidez, e os resultados eram comparáveis aos da população geral [58]. A ressonância magnética de 30 crianças expostas e 33 não expostas, aos 8–14 anos, não mostrou diferenças estruturais após correção para comparações múltiplas, com uma tendência não significativa para menor volume de substância cinzenta subcortical [59]. Os estudos pré-clínicos sugeriram efeitos na atividade motora, nos reflexos, na memória espacial e no peso cerebral [58].

3.8. História natural e efeito do tratamento

Os riscos descritos aplicam-se a gravidezes tratadas. A comparação relevante para a decisão clínica não é entre exposição e ausência de doença, mas entre exposição e perturbação bipolar não tratada: a perturbação bipolar por si associa-se a parto pré-termo, hipertensão gestacional, microcefalia, baixo peso e malformações, por mecanismos que incluem o tabagismo, o consumo de canábis, a obesidade e a menor adesão aos cuidados pré-natais [24]. No estudo europeu de registos EUROCAT, a anomalia de Ebstein associou-se à doença mental materna em geral (odds ratio ajustado 2,64; IC 95% 1,33–5,21 face a controlos com outras cardiopatias), e não ao lítio ou às benzodiazepinas em particular, o que levou os autores a sugerir que mudar ou parar a medicação pode não ser preventivo [20]. As mulheres expostas nas coortes são mais velhas e fumam e têm obesidade com mais frequência, fatores cuja sub-representação nos registos pode enviesar as estimativas em ambos os sentidos [2, 3]. Uma revisão de 2024 argumenta que os riscos pequenos não estabelecem causalidade, mas o primeiro autor declara ser funcionário de um fabricante de lítio [60].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Antes da conceção

O momento de maior impacto é a consulta de uma mulher em idade reprodutiva tratada com lítio. A diretriz CANMAT/ISBD (International Society for Bipolar Disorders) de 2018 recomenda o aconselhamento pré-concecional pelo menos 3 meses antes da gravidez, ou de imediato quando a gravidez já está em curso, e o aconselhamento contracetivo como parte do plano terapêutico [61]. O RCM português recomenda que as mulheres sob lítio usem contraceção adequada [37], e o rótulo americano inclui o estado de gravidez no rastreio antes de iniciar o tratamento [4]. A obtenção de uma litemia pré-concecional em eutimia serve de referência para a gestão durante a gravidez [25].

4.2. Na gravidez

A exposição deve ser identificada na primeira consulta pré-natal. Uma litemia baixa no 1.º ou 2.º trimestre (o nadir ocorre por volta das 18 semanas) pode manifestar-se por irritabilidade ou recaída, como no caso canadiano em que a litemia caiu de 0,9 para 0,4 mmol/L às 14 semanas [24, 25]. Uma litemia que sobe sem alteração da dose pode anunciar uma pré-eclâmpsia, por redução da função renal, como no caso publicado em 2026 de uma mulher de 37 anos com perturbação bipolar I [62]. Os sintomas gastrointestinais, o tremor, a polidipsia e a poliúria sugerem toxicidade e justificam litemia imediata [24]. O polidrâmnio deve levar a considerar a diabetes insípida nefrogénica [43]. Na ecografia, os sinais de anomalia de Ebstein de alto risco são a cardiomegalia grave, o fluxo retrógrado ou bidirecional no canal arterial, a atresia da válvula pulmonar, o shunt circular, a disfunção do ventrículo esquerdo e a hidropisia [26].

4.3. No recém-nascido

Os sinais de alerta nas primeiras duas semanas são a hipotonia, a letargia, a dificuldade alimentar ou respiratória, a cianose, a apneia e a bradicardia [4]. São sinais de urgência a cianose grave com cardiomegalia (anomalia de Ebstein com shunt circular ou atresia pulmonar funcional), o choque cardiogénico e a apneia [4, 26]. A taquicardia paroxística sugere pré-excitação associada ao Ebstein [14]. A icterícia, as alterações da função tiroideia e a poliúria com desidratação orientam para efeitos hepáticos, tiroideus ou renais [22, 24, 39].

4.4. Na criança e no adulto

A anomalia de Ebstein pode ser diagnosticada tardiamente: 2% dos nados-vivos com Ebstein dos registos europeus só foram diagnosticados após o 1.º ano de vida [20], e o caso descrito na secção 10 foi diagnosticado aos 19 anos. Perante uma criança ou adulto com Ebstein, o Oxford Desk Reference recomenda perguntar pela exposição fetal ao lítio [54], e perante um Ebstein com miocardiopatia de não compactação, dismorfia, deficiência intelectual ou história familiar deve procurar-se uma causa genética [6, 9].

4.5. Rastreio neonatal

As fontes consultadas não descrevem um rastreio neonatal específico para a exposição ao lítio; a vigilância do recém-nascido exposto é clínica, com análises dirigidas (secções 7 e 11) [22, 39].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Ausência de critérios formais

Não existem critérios diagnósticos formais para a embriopatia por lítio, nem marcadores biológicos que provem a relação causal entre a exposição e uma malformação concreta. O diagnóstico é de associação: exposição documentada durante a organogénese cardíaca e malformação compatível, depois de considerados os diagnósticos alternativos. Dado que o risco absoluto de malformação cardíaca nos expostos é de 2% a 3%, a maior parte das crianças expostas não tem malformações e, nas que as têm, uma parte seria explicada pelo risco de base de cerca de 1% [2, 28].

5.2. Documentação da exposição

A anamnese deve registar o sal e a formulação (carbonato ou citrato, libertação imediata ou modificada), a dose diária e as datas de início e de suspensão em relação à data da última menstruação, as litemias disponíveis e a medicação concomitante (outros psicotrópicos, antiepiléticos, diuréticos, anti-inflamatórios não esteroides) [2, 4]. A exposição relevante para as malformações corresponde aos primeiros 90 dias após a última menstruação, definição usada na coorte Medicaid [2]. Para converter doses, 400 mg de carbonato de lítio contêm 10,8 mmol de lítio, e as doses de citrato multiplicam-se por 0,395 para obter o equivalente em carbonato (citrato de lítio 564 mg = 6 mmol) [37, 39]. Devem registar-se também o álcool, o tabaco, outras substâncias, a diabetes materna e a obesidade, que são fatores de risco cardíaco independentes [2, 54].

5.3. Diagnóstico pré-natal

O rótulo americano recomenda considerar o ecocardiograma fetal entre as 16 e as 20 semanas após exposição no 1.º trimestre [4]; o estudo israelita e o de Jacobson recomendaram ecocardiograma fetal e ecografia de nível II [33, 35]; a revisão clínica de 2025 e o guia canadiano de 2026 recomendam ecografia de nível II e ecocardiograma fetal, este último às 16–18 semanas [24, 25]; e a diretriz CANMAT/ISBD de 2018 recomenda ecografia fetal quando o lítio é usado no 1.º trimestre [61]. O UKTIS adota uma posição diferente: a ecografia detalhada de rotina por volta das 20 semanas é considerada suficiente, sem monitorização adicional do desenvolvimento fetal após exposição precoce [28]. O Oxford Desk Reference refere a ecocardiografia fetal às 14, 19 e 22 semanas para o diagnóstico pré-natal das cardiopatias complexas, com a limitação de não detetar de forma fiável a transposição das grandes artérias [54]. Nos registos europeus, 54% dos casos de Ebstein ou de anomalias associadas tiveram diagnóstico pré-natal [20]. As sociedades americanas de cardiologia fetal divergem quanto ao ecocardiograma fetal sistemático. A diretriz da ASE (American Society of Echocardiography, 2023) atribui à exposição ao lítio um risco absoluto de cardiopatia congénita de 1% a 2% e considera o ecocardiograma fetal «não indicado» quando o rastreio cardíaco da ecografia morfológica do 2.º trimestre é normal; a mesma tabela regista que a AIUM (American Institute of Ultrasound in Medicine, 2020) o considera «possivelmente indicado» e que a declaração científica da AHA (American Heart Association, 2014) lhe atribuiu classe IIb («pode ser considerado») [23]. O fundamento da ASE é o limiar de referenciação: o ecocardiograma fetal justifica-se quando a probabilidade de cardiopatia é superior a cerca de 1%, ou seja, cerca de três vezes o risco da população (prevalência ao nascimento de 0,3% a 1,2% nos EUA), e, com uma probabilidade prévia de até 2% (rastreio de três planos) ou 3% (rastreio de cinco planos axiais), um rastreio normal baixa a probabilidade residual para o nível de fundo; a ASE ressalva que a decisão de referenciar apesar de um rastreio normal deve ter em conta a sensibilidade do rastreio local [23]. A janela ótima do ecocardiograma fetal transabdominal é das 18 às 22 semanas; o exame pode ser feito a partir das 12–14 semanas em fetos de risco elevado, mas um exame precoce normal deve ser repetido no 2.º trimestre [23]. A diretriz da BAP (British Association for Psychopharmacology, 2017) recomenda informar o obstetra de qualquer exposição no 1.º trimestre e pedir atenção particular ao rastreio das anomalias cardiovasculares fetais [63], e a ficha da MotherToBaby (2025) indica a ecografia pré-natal como meio de rastreio da anomalia de Ebstein [64]. A diretriz do ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists, Clinical Practice Guideline n.º 5, junho de 2023, subscrita pela Society for Maternal-Fetal Medicine) recomenda que a grávida exposta ao lítio no 1.º trimestre faça uma ecografia detalhada no 2.º trimestre, com atenção particular à anatomia cardíaca (recomendação forte, evidência de qualidade moderada), e admite o ecocardiograma fetal nos centros onde está disponível, com referência ao parâmetro de prática da AIUM de 2020; fundamenta a recomendação nos odds ratio de 1,81 (IC 95% 1,35–2,41) para o conjunto das anomalias congénitas e de 1,86 (IC 95% 1,16–2,96) para as cardíacas da meta-análise de Fornaro, contra o aumento de 400 vezes da anomalia de Ebstein descrito na literatura inicial, e sublinha que o risco absoluto e o aumento absoluto do risco são baixos [41, 65].

Perante uma cardiopatia fetal, a ASE recomenda avaliações seriadas a intervalos de 2 a 8 semanas, consoante a lesão, até às 34–36 semanas; na anomalia de Ebstein, que inclui entre as lesões com risco de insuficiência cardíaca fetal, recomenda avaliação funcional completa a cada 2 a 4 semanas, interrogação por Doppler do jato de regurgitação tricúspide como medida da função do ventrículo direito e consideração de ressonância magnética fetal para avaliar os pulmões [23]. Quando um feto exposto tem anomalia de Ebstein, a avaliação deve incluir os marcadores de alto risco do consenso da AATS (American Association for Thoracic Surgery, 2024): cardiomegalia grave, fluxo retrógrado ou bidirecional no canal arterial, atresia da válvula pulmonar, shunt circular, disfunção do ventrículo esquerdo e hidropisia [26]. A presença de malformações extracardíacas, de restrição de crescimento ou de outros marcadores ecográficos justifica a oferta de diagnóstico genético por amniocentese ou biópsia das vilosidades coriónicas com microarray cromossómico, porque cerca de 20% dos Ebstein estão associados a doenças cromossómicas ou mendelianas e as deleções 1p36 e 8p23.1 são as mais frequentes [9, 14]. O diagnóstico pré-natal de malformação é também a base do aconselhamento sobre a continuação da gravidez, que a diretriz NICE (National Institute for Health and Care Excellence) manda oferecer após exposição a psicotrópicos com risco teratogénico conhecido [66].

5.4. Avaliação do recém-nascido exposto

A avaliação inclui o exame físico completo com atenção à hipotonia, à função respiratória, à alimentação e ao ritmo cardíaco, e o ecocardiograma quando não houve ecocardiograma fetal adequado ou quando há sopro, cianose ou arritmia [4, 39]. A litemia neonatal (no cordão ou por punção venosa nas primeiras 24 horas, métodos com resultados equivalentes) correlaciona-se com a materna e é útil quando há sinais de toxicidade [39]. As colheitas devem ser feitas em tubos sem heparina de lítio, porque amostras colhidas nesses tubos deram valores falsamente terapêuticos ou tóxicos em recém-nascidos assintomáticos [5]. A função tiroideia (hormona estimulante da tiroide, TSH, e tiroxina), a função renal, a glicemia e a bilirrubina orientam-se pelos achados clínicos [3, 22, 39].

5.5. Testes genéticos perante anomalia de Ebstein

A exposição ao lítio não dispensa a investigação genética de uma criança com Ebstein quando há indicação independente. O microarray cromossómico deteta as deleções 1p36 e 8p23.1 e as variantes do número de cópias associadas ao Ebstein isolado; nos estudos de microarray de Ebstein isolado, foram encontradas variantes do número de cópias candidatas em cerca de metade dos casos, mas a maior parte carece de validação funcional e de recorrência e não deve ser interpretada como causal sem critérios de classificação [9, 51, 52]. Quando coexistem anomalia de Ebstein e miocardiopatia de não compactação, o rendimento de MYH7 é elevado (variante em 6 a 7 de 8 probandos com não compactação vs 0 de 133 sem ela) e recomenda-se testar MYH7 e TPM1 [6, 12]. Os três genes considerados «conhecidos» de Ebstein nos estudos de casos isolados são NKX2-5, GATA4 e MYH7, aos quais se junta TPM1 nas formas com não compactação [12, 51]. A classificação deve seguir os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), e o relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (MANE, Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI: NM_000257.4 para MYH7, NM_001018005.2 para TPM1), a nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society), a zigosidade e a classe [47, 50]. A mesma variante pode ter classificações diferentes consoante o fenótipo e a data: a deleção p.(Glu1220del) de MYH7, que cossegregava com Ebstein numa família, tem classificação agregada de significado incerto [48, 49]. As variantes de significado incerto exigem estudo de segregação e ecocardiograma dos familiares em primeiro grau, porque a não compactação pode ser assintomática nos portadores [6, 16]. Um resultado genético negativo não prova a causalidade do lítio, porque a maioria dos Ebstein isolados não tem causa genética identificável com os testes atuais [9, 51].

5.6. Algoritmo prático

1. Mulher em idade reprodutiva sob lítio: contraceção, planeamento e litemia de referência em eutimia [25, 61]. 2. Gravidez confirmada com exposição no 1.º trimestre: não suspender abruptamente; avaliação conjunta por psiquiatria e obstetrícia; litemia inicial [22, 66]. 3. Ecografia morfológica e ecocardiograma fetal entre as 16 e as 20 semanas, segundo o rótulo americano, ou ecocardiograma às 18–22 semanas quando o rastreio cardíaco do 2.º trimestre não é normal ou é de qualidade limitada, segundo a ASE [4, 23]. 4. Se houver malformação: avaliação de alto risco do Ebstein, oferta de diagnóstico genético quando houver anomalias extracardíacas, aconselhamento e planeamento do parto num centro com cardiologia pediátrica [9, 26]. 5. Monitorização das litemias até ao parto e plano para o trabalho de parto (secção 7). 6. Recém-nascido: observação clínica, ecocardiograma se indicado, litemia e análises se houver sinais [4, 39]. 7. Ebstein no recém-nascido ou mais tarde: microarray e painel genético se houver não compactação, dismorfia, malformações extracardíacas ou história familiar [6, 9].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial essencial faz-se entre a anomalia de Ebstein atribuída ao lítio e a anomalia de Ebstein de causa genética. A presença de miocardiopatia de não compactação do ventrículo esquerdo é o sinal mais útil: nos estudos de Ebstein, a não compactação acompanha quase só os casos com variante em MYH7, e a anomalia de Ebstein é a cardiopatia congénita mais prevalente nos doentes com não compactação (8% dos que têm cardiopatia associada nos estudos agregados) [6, 45]. A história familiar de miocardiopatia, morte súbita, pacemaker ou cardiopatia congénita, e a presença de bloqueio auriculoventricular, devem levar a testar MYH7, TPM1 e NKX2-5 [11, 13]. A recorrência em irmãos de um Ebstein isolado não sindrómico é de cerca de 1%, e o Oxford Desk Reference recomenda, nesse contexto, perguntar pela exposição ao lítio [54].

A segunda distinção é com o Ebstein sindrómico, que representa cerca de 20% a 27% dos casos. A deleção 1p36, a deleção terminal mais frequente (cerca de 1/5000 nascimentos), associa a cardiopatia (incluindo Ebstein e não compactação) a hipotonia, défice cognitivo, convulsões, surdez e dismorfia facial reconhecível [18, 67]. As deleções 1p36 descritas em doentes com Ebstein são distais e partilham a perda de PRDM16, e foi proposto um novo locus candidato em 1p36.2 [68]; o papel de PRDM16 na miocardiopatia da deleção 1p36 foi contestado [18]. A deleção 8p23.1 remove GATA4, candidato à explicação do Ebstein nesses doentes [9]. Uma criança exposta ao lítio com malformações extracardíacas ou atraso do desenvolvimento deve ser investigada como qualquer outra criança com cardiopatia sindrómica.

A terceira distinção é com as outras embriopatias e doenças maternas, sobretudo porque o lítio é muitas vezes alternativa ou associação a outros estabilizadores do humor. O valproato tem um risco de malformações de cerca de 18% e um padrão malformativo e neurodesenvolvimental próprio, e a carbamazepina não é recomendada no 1.º trimestre [24]. A diabetes materna e o álcool são causas frequentes de cardiopatia congénita e devem ser excluídas pela história [54]. Por fim, a própria doença mental materna associa-se ao Ebstein no registo europeu, o que pode explicar parte da associação observada com o lítio [20].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento da embriopatia por lítio enquanto tal. A gestão tem três componentes: decidir, antes e durante a gravidez, entre manter, reduzir, trocar ou suspender o lítio, pesando o risco fetal contra o risco de recaída materna; monitorizar a litemia ao longo da gravidez, do parto e do pós-parto para evitar níveis subterapêuticos e tóxicos; e tratar as complicações na criança, sobretudo a cardiopatia e a toxicidade neonatal. As diretrizes divergem em pontos importantes (posição do lítio entre as opções, conduta no parto, amamentação), e essas divergências são apresentadas ao longo desta secção.

7.2. O risco de não tratar

A decisão assenta na magnitude do risco de recaída. Numa meta-análise citada pela revisão de 2025, a recaída pós-parto foi de 66% (IC 95% 57%–75%) nas mulheres sem medicação e de 23% (IC 95% 14%–37%) nas medicadas, maioritariamente com lítio; numa coorte retrospetiva, a recaída foi de 23,8% com lítio e 40,1% sem medicação (odds ratio 0,47; IC 95% 0,27–0,81) [25]. A meta-análise de Sharma e colaboradores, publicada em outubro de 2026, estimou uma proporção de recorrência pós-parto de 0,21 (IC 95% 0,15–0,29) com lítio profilático e de 0,41 (IC 95% 0,33–0,50) sem lítio, em oito estudos com 554 mulheres, com a ressalva do confundimento por indicação [69]. A meta-análise de Fornaro estimou um odds ratio de 0,16 para a recaída pós-parto com lítio (número necessário tratar 3), com base em apenas 48 mulheres [41]. Durante a gravidez, num centro terciário, 85% das mulheres que suspenderam o estabilizador do humor e 37% das que o mantiveram tiveram um episódio, com mediana até à recorrência de 2 semanas após paragem abrupta e de 22 semanas após redução gradual [61]. O guia canadiano de 2026 estima um risco de recaída de 50% nas 2 semanas seguintes a uma paragem abrupta [24]. Os primeiros 6 meses pós-parto têm o maior risco da vida, cerca de 35% no global e máximo no 1.º mês, com risco de psicose, mania, depressão, episódios mistos e, nos casos extremos, suicídio e infanticídio; 28% das mães com perturbação bipolar tiveram o primeiro episódio no periparto [25].

7.3. Planeamento antes da conceção

A diretriz CANMAT/ISBD de 2018 recomenda o aconselhamento pré-concecional pelo menos 3 meses antes da gravidez, a decisão partilhada entre manter, suspender ou trocar a medicação, a preferência por medidas psicossociais no 1.º trimestre quando possível e, se a medicação for necessária, a monoterapia na menor dose eficaz [61]. A revisão de Bergink e colaboradores recomenda simplificar o regime e evitar a polifarmácia, considerar a redução gradual da dose só quando a doente esteve estável numa dose mais baixa ou nunca a experimentou, e não reduzir quando uma redução anterior provocou recaída; recomenda também um plano escrito de prevenção da recaída perinatal com seis pontos (medicação na gravidez, medicação após o parto, modo de parto, alimentação do bebé, estratégias de sono e sinais precoces de recaída) [25]. A meta-análise de 2024 de Callovini e colaboradores sugere que as mulheres em eutimia que planeiam engravidar podem considerar suspender o lítio, mas que, iniciada a gravidez, não há razão para o suspender [1]. O guia canadiano admite reduzir e suspender no 1.º trimestre quando a doente está estável há pelo menos um ano, com episódios prévios ligeiros e resposta rápida ao tratamento [24].

A diretriz NICE CG192 (2014, atualizada em 2020) é a mais restritiva: não oferecer lítio a mulheres que planeiam engravidar ou estão grávidas, salvo se os antipsicóticos não foram eficazes; quando oferecido, informar do risco de malformações cardíacas «de magnitude incerta», do risco de níveis elevados no leite e da necessidade de monitorização mais frequente [66]. A diretriz CANMAT de 2024 coloca o lítio em segunda linha na mania aguda e na depressão bipolar I durante a gravidez («muito eficaz, inclusive na prevenção de recaídas, mas com risco elevado de múltiplos desfechos adversos e gestão complexa»), com a quetiapina e o aripiprazol (mania) e a quetiapina e a lamotrigina (depressão) em primeira linha [22]. A diretriz da BAP de 2017 considera os antipsicóticos a base do tratamento perinatal da perturbação bipolar, por terem melhor relação risco-benefício do que o valproato e a carbamazepina e uma base de evidência reprodutiva maior do que a da lamotrigina e do lítio; para o lítio, conclui que os dados não permitem excluir um efeito sobre a taxa global de malformações ou sobre as anomalias cardiovasculares, mas que esse risco, a existir, é provavelmente pequeno, e que não há dados suficientes sobre aborto espontâneo, peso ao nascer e duração da gestação [63]. A revisão de Bergink considera o lítio o padrão-ouro no periparto e a teratogenicidade do lítio muito inferior à da carbamazepina e do valproato [25]. O valproato está contraindicado na gravidez e deve ser evitado em qualquer pessoa que possa engravidar [24].

A diretriz n.º 5 do ACOG (2023) adota a posição oposta à da NICE. Recomenda não suspender os estabilizadores do humor durante a gravidez, com exceção do valproato, pelo risco de recorrência ou agravamento dos sintomas (recomendação forte, evidência de qualidade moderada), e não suspender nem recusar medicação psiquiátrica apenas por causa da gravidez ou da amamentação (recomendação forte, evidência de baixa qualidade); recomenda não usar o valproato em primeira linha e evitá-lo na gravidez, porque em geral há alternativas (recomendação forte, evidência de qualidade moderada) [65]. Na mulher estável à data da conceção, a diretriz considera preferível manter o mesmo regime a trocar de fármaco, porque a troca exige sobreposição cruzada, expõe o feto a mais medicamentos e pode aumentar a recorrência; nas doentes sem tratamento prévio, o lítio é usado muitas vezes em primeira linha na perturbação bipolar I com mania, pela sua eficácia, com a ressalva de que o seu início deve ser feito em consulta com psiquiatria [65]. Para fundamentar a manutenção, cita a revisão sistemática da AHRQ (Agency for Healthcare Research and Quality) de Viswanathan e colaboradores, em que, em duas coortes, a suspensão do estabilizador na gravidez se associou a mais recorrências (hazard ratio ajustado 2,2; IC 95% 1,2–4,2) e a um tempo até à recorrência mais curto (2 semanas contra 28 semanas; hazard ratio ajustado 12,1; IC 95% 1,6–91) [65]. Considera que as estimativas atuais de risco malformativo tornam o lítio uma opção razoável, sobretudo nas mulheres com história de mania ou com resposta prévia ao lítio, e que o tratamento da perturbação bipolar na gravidez deve ser conduzido por psiquiatria em colaboração com a obstetrícia, de preferência a partir de uma consulta pré-concecional com decisão partilhada [65]. A diretriz recorda que a perturbação bipolar não tratada aumenta em 25% a 50% o risco de psicose pós-parto (cerca de 100 vezes o da população geral), multiplica por sete as probabilidades de hospitalização no pós-parto e se associa a restrição do crescimento fetal, parto pré-termo e desfechos adversos do neurodesenvolvimento [65].

7.4. Gravidez em curso com exposição no 1.º trimestre

A NICE recomenda que, na mulher grávida a tomar lítio e bem, se considere a suspensão gradual ao longo de 4 semanas, explicando que a suspensão pode não remover o risco de malformação (a organogénese cardíaca pode já ter ocorrido) e que há risco de recaída, sobretudo no pós-parto; se a mulher não está bem ou tem risco elevado de recaída, considerar a troca gradual para um antipsicótico, a suspensão e reinício no 2.º trimestre (se não planeia amamentar e respondeu melhor ao lítio) ou a manutenção do lítio quando o antipsicótico tem pouca probabilidade de ser eficaz [66]. A NICE recomenda também, perante exposição a psicotrópico com risco teratogénico no 1.º trimestre, confirmar a gravidez o mais cedo possível, oferecer rastreio de anomalias fetais e aconselhamento sobre a continuação da gravidez [66]. A revisão de Bergink recomenda, na gravidez não planeada, reduzir a dose no momento da descoberta em vez de suspender, dado o risco de recaída após a suspensão [25]. O RCM português determina que o lítio não deve ser administrado na gravidez, sobretudo no 1.º trimestre, «a não ser que seja considerado essencial» [37]. A BAP recomenda que, se o plano for suspender o lítio, a redução seja gradual ao longo de 4 semanas, com a possibilidade de o reiniciar no 2.º ou no 3.º trimestre [63]. Em qualquer cenário, a suspensão abrupta deve ser evitada, e o folheto do UKTIS aconselha as mulheres a não pararem nem reduzirem o lítio sem supervisão médica [28, 61].

7.5. Posologia e monitorização do lítio durante a gravidez

O lítio é aqui o fármaco da doença materna e não um tratamento dirigido à embriopatia; as doses são as da perturbação bipolar, ajustadas pela litemia. A Tabela 2 compara as recomendações de monitorização e os alvos das diretrizes com os rótulos.

A dose de manutenção habitual no adulto é de 900 a 1200 mg/dia de carbonato de lítio no rótulo do Lithobid® (EUA), para litemias de 0,6 a 1,2 mEq/L [71], o mesmo intervalo de dose e de litemia indicado na bula brasileira do Carbolitium® para a manutenção [70]. A ficha da MotherToBaby lembra que a dose pode ter de ser aumentada durante a gravidez para prevenir a recaída, e que a suspensão, sobretudo rápida, pode provocar o regresso dos sintomas; depois da suspensão, a eliminação da maior parte do lítio demora em média até 9 dias no adulto saudável fora da gravidez, e mais em doentes tratados há mais tempo [64]. O RCM do Priadel® não fixa uma dose para o adulto em geral: manda individualizar pela litemia e estabelecer a dose mínima eficaz, e trata a mudança entre formulações como início de um novo tratamento, por diferenças de biodisponibilidade; nos doentes idosos ou com menos de 50 kg indica 600 a 1200 mg/dia para litemias profiláticas de 0,4 a 0,8 mmol/L [37]. A revisão de 2025 recomenda considerar a redução da dose no 1.º trimestre, dado o risco malformativo dependente da dose (acima de 900 mg/dia na coorte Medicaid) [2, 25], e a meta-análise de Fornaro recomenda prescrever no intervalo terapêutico mais baixo, sobretudo no 1.º trimestre e nos dias que precedem o parto [41]. Ao longo do 2.º trimestre, o aumento da clearance obriga muitas vezes a subir a dose para manter o nível pré-gravidez: no caso canadiano, a dose passou de 600 para 750 mg de 12 em 12 horas quando a litemia caiu para 0,4 mmol/L às 14 semanas [24]. Uma litemia que sobe sem mudança da dose deve fazer pensar em pré-eclâmpsia, e a CANMAT recomenda suspender o lítio na pré-eclâmpsia, considerando outro estabilizador se a suspensão se prolongar [22, 62]. Devem evitar-se os diuréticos, os anti-inflamatórios não esteroides, os antagonistas do sistema renina-angiotensina e o metronidazol, e repetir a litemia após qualquer mudança de dose, de medicação concomitante, de atividade física intensa ou de doença intercorrente [4]. O ácido fólico deve ser dado na dose pré-natal padrão de 0,4 mg/dia, segundo o guia canadiano, enquanto a diretriz CANMAT/ISBD de 2018 recomendava 5 mg/dia nas mulheres com perturbação bipolar sob estabilizadores do humor [24, 61]. O ACOG recomenda 4 mg/dia antes da conceção e no início da gravidez apenas para os anticonvulsivantes, e refere que alguns peritos propõem também 4 mg/dia com o lítio para reduzir os defeitos cardíacos congénitos, proposta que assenta numa revisão sobre o ácido fólico na prevenção das cardiopatias e não num estudo em grávidas expostas ao lítio [65]. A diretriz do ACOG chama ainda a atenção para as situações obstétricas que alteram a filtração glomerular ou o volume plasmático (pré-eclâmpsia, hiperémese, hemorragia aguda) e para os anti-inflamatórios não esteroides no pós-parto, que obrigam a vigiar a litemia mais de perto, e descreve a toxicidade a partir de 1,5 mEq/L com náuseas, vómitos, letargia, tremor e fadiga, progredindo com níveis mais altos para confusão, agitação, convulsões, hipotermia e perda de consciência [65].

7.6. Trabalho de parto e parto

A conduta no parto é o ponto de maior divergência entre fontes (Tabela 3).

O fundamento da suspensão vem sobretudo do estudo de Newport e colaboradores (2005): a suspensão de 24 a 48 horas antes do parto baixou a litemia materna em 0,28 mEq/L, e as litemias neonatais acima de 0,64 mEq/L associaram-se a mais complicações [38]. Os dados contrários vêm da coorte neerlandesa, em que as litemias estavam na janela terapêutica e não se observaram níveis tóxicos; os autores atribuem a discrepância a um grupo de exposição alta composto sobretudo por relatos de caso com litemias neonatais acima de 0,7 e, por vezes, acima de 1,2 mmol/L, sujeitos a viés de publicação [39]. A CANMAT tenta conciliar as duas posições com o limiar de 0,7 mmol/L [22]. Em todas as fontes, o parto deve decorrer num hospital com monitorização da litemia e da hidratação, e a equipa obstétrica deve conhecer o plano psiquiátrico [25, 66].

7.7. Pós-parto

A revisão de 2025 recomenda um alvo de litemia de 0,8 a 1,0 mEq/L no primeiro mês após o parto, com litemia pelo menos semanal nesse mês e mensal nos 3 meses seguintes se estável; se o lítio foi suspenso antes ou durante a gravidez, recomenda reiniciá-lo imediatamente após o parto com o mesmo alvo, e, nas doentes nunca tratadas com lítio, considerar iniciá-lo no dia do parto [25]. A coorte neerlandesa recomenda uma litemia ao 2.º dia pós-parto e depois semanal ou quinzenal, com alvo de 0,8 a 1,0 mmol/L no primeiro mês [39]. A CANMAT recomenda retomar a dose pré-gravidez logo após o parto (ou 150 a 300 mg menos do que a dose da gravidez, se o lítio foi iniciado durante a gravidez), por causa da contração de volume, e medir a litemia 5 a 7 dias depois [22]. A NICE recomenda oferecer um antipsicótico como profilaxia quando a mulher com perturbação bipolar suspendeu o lítio ou pretende amamentar [66]. O ACOG recomenda que o plano pós-parto, incluindo os ajustes de dose previstos, esteja definido antes do parto, e que, com o regresso rápido da filtração glomerular ao valor basal, a dose seja reduzida com cuidado mas sem demora até ao esquema pré-gravidez, para evitar a toxicidade; não recomenda, em geral, reduzir a dose dos psicotrópicos no 3.º trimestre, porque essa redução não melhora os desfechos neonatais e aumenta o risco de agravamento materno [65]. Na mulher que suspendeu ou não iniciou o tratamento na gravidez, o ACOG recomenda iniciá-lo ou reiniciá-lo no pós-parto, sobretudo após psicose pós-parto prévia, cuja recorrência sem farmacoterapia é de 66%; na prevenção da psicose pós-parto, o início de lítio em dose elevada logo após o parto é a intervenção com evidência mais forte, e prescindir da amamentação noturna para proteger o sono pode ajudar na fase inicial [65]. A psicose pós-parto é uma emergência psiquiátrica: o ACOG indica, enquanto se aguarda a avaliação psiquiátrica, um antipsicótico sedativo (olanzapina ou haloperidol) associado a uma benzodiazepina de curta duração (lorazepam), com observação contínua e, em geral, internamento, e lembra que com tratamento rápido a remissão completa pode ser obtida até aos 2 meses pós-parto [65]. A proteção do sono (horas consecutivas de sono garantidas, com o parceiro a assegurar as mamadas noturnas) é uma medida não farmacológica central, porque a perda de pelo menos uma noite completa de sono perto do parto aumenta o risco de psicose pós-parto [24, 25]. O rastreio com a Escala de Depressão Pós-Natal de Edimburgo e a pesquisa de sintomas maníacos devem fazer parte das consultas pré-natais e pós-parto [24, 61].

7.8. Recém-nascido exposto

O tratamento da toxicidade neonatal é de suporte: vigiar e apoiar o recém-nascido até à excreção do lítio e ao desaparecimento dos sinais, o que pode demorar até 14 dias [4]. O protocolo do centro de Roterdão prevê a observação clínica de todos os recém-nascidos expostos durante 5 dias [39], e o RCM português recomenda observação clínica cuidadosa e, se necessário, litemia [37]. Os recém-nascidos prematuros, desidratados ou com infeção devem ser hidratados e avaliados para toxicidade, porque a função renal imatura e a desidratação reduzem a eliminação [5, 24]. A hipoglicemia, a hiperbilirrubinemia e as alterações tiroideias tratam-se de acordo com os protocolos neonatais habituais [3, 39]. Para a intoxicação grave no adulto, a hemodiálise é o tratamento de eleição e o carvão ativado não adsorve o lítio, com possível subida de rebote da litemia [4]; as fontes consultadas não descrevem o uso de hemodiálise no recém-nascido.

7.9. Amamentação

As fontes divergem. O RCM português classifica o aleitamento como contraindicação ao lítio e manda ponderar entre suspender o fármaco ou a amamentação [37]; a NICE recomenda encorajar a amamentação exceto em mulheres medicadas com carbamazepina, clozapina ou lítio, apoiando a escolha de cada mulher [66]; o rótulo americano não recomenda a amamentação, mas admite-a com vigilância estreita do lactente e recomenda considerar litemia e função tiroideia regulares no lactente [4]. A diretriz CANMAT de 2024 considera a decisão individual, ponderando o risco de recaída, a saúde do lactente e a preferência da mulher, desaconselha a exposição pelo leite em prematuros, em lactentes com malformações renais ou com doenças que causem desidratação, e recomenda, perante alterações do comportamento ou do tónus, litemia, eletrocardiograma e funções tiroideia e renal do lactente; no pós-parto, coloca o lítio em segunda linha por causa das preocupações com a lactação [22]. A base LactMed (revista em junho de 2026) considera que a maioria das fontes não vê contraindicação absoluta em recém-nascidos de termo saudáveis, sobretudo depois dos 2 meses e em monoterapia, em mães capazes de vigiar o lactente [5]. Uma revisão de 2026 considera o lítio uma opção razoável em todo o periparto, incluindo a lactação [72]. A diretriz da BAP de 2017 é a mais restritiva: o lítio, o valproato e a carbamazepina não devem ser prescritos a mulheres com perturbações afetivas que amamentam, com base em doses relativas do lactente de até 42% e em litemias do lactente de até 50% da materna, embora reconheça relatos de amamentação bem-sucedida com monitorização estreita das litemias do lactente [63]. A ficha da MotherToBaby (2025) admite que o benefício do lítio e da amamentação pode superar os riscos, dado que manter o lítio após o parto reduz a recaída, e recomenda vigiar no lactente a agitação, a hipotonia e as dificuldades alimentares, com litemia e funções tiroideia e renal sobretudo em lactentes muito jovens ou prematuros [64]. A bula brasileira do Carbolitium® não recomenda o uso durante a amamentação [70]. O ACOG considera controversas as recomendações sobre o lítio na lactação e, se a amamentação for ponderada, exige coordenação entre obstetra, pediatra e psiquiatra, por causa da imaturidade renal e do risco de desidratação relativa do recém-nascido; cita litemias dos lactentes amamentados entre 10% e 60% das maternas, acima do limite superior de 50% de outras fontes [5, 65]. Em termos gerais, a mesma diretriz não desencoraja a amamentação nas mulheres com doença mental, desaconselha mudar no pós-parto um fármaco com que a mulher esteve estável na gravidez, porque a exposição fetal supera a exposição pelo leite, e toma como compatível com a amamentação uma dose relativa do lactente inferior a 10%, a ponderar com a prematuridade e a idade do lactente [65].

Os dados farmacocinéticos explicam estas posições. O lítio no leite corresponde a cerca de 40% a 45% da litemia materna (0,12 a 0,7 mEq/L), a dose relativa do lactente foi estimada em 12,2% (0% a 30%) numa série recente e em cerca de 26% em dados anteriores a 1990, e a litemia dos lactentes amamentados varia entre 10% e 50% da materna [4, 5]. O guia canadiano indica uma dose relativa do lactente até 30%, acima do limiar de 10% habitualmente considerado aceitável [24]. Num estudo de 24 mulheres em que o lítio foi suspenso no trabalho de parto, a litemia do lactente demorou 6 a 8 dias a descer abaixo de 0,2 mEq/L com leite artificial, 7 a 8 dias com alimentação mista e 53 a 60 dias com amamentação exclusiva, sem acumulação [5]. Os casos de toxicidade descritos ocorreram em situações de eliminação comprometida: um recém-nascido de 5 dias com cianose, letargia e inversão da onda T, cuja mãe tinha tomado clortalidona antes do parto, e um lactente intoxicado após uma constipação com provável desidratação; dois lactentes tiveram elevação ligeira da TSH [5]. Os esquemas de monitorização do lactente propostos variam: litemia, creatinina, ureia e TSH a cada 4 a 12 semanas; litemias materna e do lactente aos dias 2 e 10 (e também 30 e 60 se amamentação exclusiva); avaliação única aos 10 dias, repetida só se a litemia do lactente for ≥0,3 mEq/L ou houver sinais; ou vigilância pediátrica com análises seletivas [5]. Reduzir a proporção de leite materno baixa a litemia do lactente [5]. A amamentação exclusiva tem ainda o custo da interrupção do sono materno, fator de risco de recaída pós-parto [25].

7.10. Tratamento da anomalia de Ebstein

A anomalia de Ebstein associada ao lítio trata-se como qualquer outra. O consenso da AATS de 2024 para recém-nascidos e lactentes define como alto risco a cardiomegalia grave, a prematuridade abaixo das 32 semanas, a restrição de crescimento intrauterino, a atresia da válvula pulmonar, o shunt circular, a disfunção do ventrículo esquerdo e o choque cardiogénico [26]. Os recém-nascidos instáveis com shunt circular devem ter a interrupção emergente do shunt; os que estão em choque cardiogénico refratário podem ser paliados com o procedimento de Starnes, seguido de reparação biventricular ou de paliação univentricular; os estáveis sem fatores de risco podem ser vigiados até ao encerramento espontâneo do canal arterial, ou ter tentativa de encerramento farmacológico do canal quando há regurgitação pulmonar significativa ou atresia pulmonar funcional com pressão sistólica ventricular direita normal; os estáveis com fluxo pulmonar anterógrado inadequado podem receber um stent do canal ou um shunt sistémico-pulmonar [26]. Os cuidados paliativos podem ser razoáveis quando se associam prematuridade, síndromes genéticas, comorbilidades major, disfunção ventricular ou sépsis [26]. Na criança mais velha e no adulto, a correção cirúrgica do coração direito, incluindo a válvula tricúspide, é o tratamento definitivo, e menos de 5% dos doentes sem cirurgia sobrevivem além dos 50 anos, segundo a revisão citada no caso da secção 10 [55]. As arritmias (pré-excitação, taquicardia supraventricular, fibrilhação auricular) são frequentes ao longo da vida e exigem avaliação eletrofisiológica [14, 56].

Quando a causa é genética, o tratamento acrescenta componentes próprios. Nas formas ligadas a MYH7 ou TPM1, a miocardiopatia segue as diretrizes de miocardiopatia, com avaliação dos familiares [6, 10]. Na doença ligada a NKX2-5, o bloqueio auriculoventricular é progressivo e pós-natal, o risco não termina com a reparação do defeito septal, a vigilância eletrocardiográfica é vitalícia e o pacemaker é o tratamento do bloqueio de alto grau; foi proposto considerar um cardioversor-desfibrilhador implantável em portadores de famílias com morte súbita [13].

7.11. Estado regulamentar e denominações

7.12. Estudos que sustentam as recomendações

Não existem ensaios clínicos aleatorizados de medicamentos na gravidez, e a diretriz CANMAT assume que a evidência perinatal sobre segurança é observacional (nível 3 ou 4) [22]. A Tabela 1 (secção 3) resume os estudos de risco malformativo; a Tabela 4 resume os estudos de desfechos obstétricos, neonatais e de neurodesenvolvimento.

Estas estimativas vêm de estudos observacionais, com limitações comuns: a dispensa de um medicamento não prova que foi tomado, o confundimento pela gravidade da doença, pelo tabagismo, pelo álcool e pela obesidade é difícil de eliminar, os estudos de nados-vivos não captam as interrupções de gravidez por malformação (o que pode subestimar o risco), e a vigilância aumentada dos recém-nascidos expostos pode sobrestimar os desfechos ligeiros [2, 3, 21]. As comparações entre estudos com grupos de referência diferentes (população geral, mulheres com perturbação do humor, mulheres que pararam o lítio, mulheres com lamotrigina) não são diretamente comparáveis. Os resultados negativos fazem parte do corpo de evidência: a meta-análise de seis coortes não encontrou aumento significativo das malformações cardíacas, nenhum caso de Ebstein e nenhuma associação com os desfechos obstétricos [21], e uma revisão-guarda-chuva de 21 meta-análises não encontrou associações de evidência convincente ou altamente sugestiva para nenhum psicotrópico na gravidez [74].

7.13. Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 foram publicados os seguintes estudos, todos observacionais ou pré-clínicos; não há ensaios, pedidos regulatórios nem alterações de rótulo identificados nas fontes consultadas. O estudo australiano de Roddy Mitchell e colaboradores (BJOG, julho de 2026; resultado publicado) confirmou o aumento do parto pré-termo espontâneo, do recém-nascido grande para a idade gestacional e das malformações cardíacas [36]. A meta-análise de Sharma e colaboradores (outubro de 2026; resultado publicado) reforçou a eficácia do lítio na prevenção da recorrência pós-parto [69]. O estudo de cuidados primários do Reino Unido de Chauhan e colaboradores (abril de 2026) mostrou que a prescrição de lítio na gravidez é rara (1,89 por 10 000 gravidezes entre 1995 e 2018; 1,03 em 2018) e que, entre as 227 gravidezes com lítio antes da conceção, só 15,4% mantiveram o tratamento durante toda a gravidez [75]. Um relato de caso de 2026 descreveu a subida inesperada da litemia como primeiro sinal de pré-eclâmpsia [62], e o guia prático do CMAJ (Canadian Medical Association Journal) de julho de 2026 sintetizou a conduta para os cuidados primários [24]. Uma revisão suíça de setembro de 2026 e outra americana de maio de 2026 defenderam a abordagem individualizada [40, 72]. A meta-análise em rede de Wang e colaboradores (2025) recebeu uma correção publicada em 2026 [53]. Fora da exposição terapêutica, um estudo ecológico californiano de outubro de 2026 associou concentrações elevadas de lítio na água de consumo a maior prevalência de síndrome de Wolff-Parkinson-White na infância (odds ratio 1,71; IC 95% 1,44–2,03 acima do percentil 75), hipótese a confirmar em estudos individuais [76]. No plano pré-clínico, o lítio administrado a ratas lactantes alterou a tiroxina das crias, efeito revertido por suplemento de iodo [77], e a exposição ambiental ao lítio associou-se a cuproptose trofoblástica e aborto em ratinhos e num estudo caso-controlo de aborto inexplicado [78]. A atualização clínica de outubro de 2025 da diretriz n.º 5 do ACOG trata da zuranolona e da brexanolona na depressão pós-parto e não altera as recomendações de 2023 sobre o lítio.

7.14. Agentes a evitar, perioperatório e transição

No contexto da gravidez sob lítio devem evitar-se a restrição de sódio, os diuréticos (a clortalidona antes do parto esteve na origem de um caso de toxicidade neonatal), os anti-inflamatórios não esteroides, os antagonistas do sistema renina-angiotensina e o metronidazol, e a desidratação (vómitos da gravidez, trabalho de parto prolongado, jejum perioperatório) deve ser corrigida com controlo da litemia [4, 5, 66]. O RCM português contraindica o lítio na insuficiência renal grave, na insuficiência cardíaca, na doença de Addison e na síndrome de Brugada ou história familiar dela [37]. O valproato está contraindicado na gravidez, e a carbamazepina não é recomendada no 1.º trimestre [24, 66]. Para a cesariana programada, a CANMAT admite suspender o lítio 24 horas antes quando a litemia é ≥0,7 mmol/L [22]. Na adolescente com perturbação bipolar sob lítio, o rótulo americano estabelece eficácia e segurança a partir dos 7 anos, e a contraceção e o planeamento devem ser discutidos na transição para os cuidados de adultos [4, 61]. Na criança com anomalia de Ebstein, a transição para uma consulta de cardiopatias congénitas do adulto é necessária, e a mulher com Ebstein que pondera engravidar deve ser avaliada nessa consulta e ter oferta de ecocardiograma fetal [54].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de recorrência

A embriopatia por lítio não é hereditária. O risco numa gravidez seguinte depende de nova exposição, da dose e do momento da exposição, e não de um mecanismo genético; numa gravidez sem lítio no 1.º trimestre, o risco malformativo regressa ao risco de base, com a ressalva de que a doença mental materna se associou por si à anomalia de Ebstein nos registos europeus [2, 20]. A exposição paterna ao lítio à volta da conceção não tem evidência de dano para o feto [28]. Nos ratos, o lítio causou alterações da espermatogénese, com possível redução da fertilidade [37].

8.2. Aconselhamento quando a criança tem anomalia de Ebstein

Se a anomalia de Ebstein é isolada e não sindrómica e não há causa genética identificada, o risco empírico de recorrência em irmãos é de cerca de 1% [54]. Se for identificada uma variante patogénica em MYH7, TPM1 ou NKX2-5, a herança é autossómica dominante e o risco para a descendência de um portador é de 50%, com penetrância e expressividade variáveis (portadores com não compactação assintomática, miocardiopatia, defeitos septais, válvula aórtica bicúspide ou coarctação); a variante pode ser de novo [6, 7, 11, 12]. Nesse caso, o teste em cascata e o ecocardiograma dos familiares em primeiro grau estão indicados, e na doença ligada a NKX2-5 também o eletrocardiograma [6, 13]. Nas deleções 1p36 e 8p23.1, habitualmente de novo, o estudo dos pais define o risco de recorrência. A descoberta de uma causa genética numa criança exposta ao lítio altera o aconselhamento e liberta a mãe de uma atribuição causal incorreta.

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Para a exposição ao lítio, o diagnóstico pré-natal é ecográfico (ecografia morfológica e ecocardiograma fetal, secção 5.3). Para as formas genéticas de Ebstein com variante familiar conhecida, são possíveis o diagnóstico pré-natal invasivo e o diagnóstico genético pré-implantação, com a limitação de que a penetrância variável de MYH7 e TPM1 torna a previsão do fenótipo imprecisa [11]. A mulher com anomalia de Ebstein deve ser avaliada numa consulta de cardiopatias congénitas do adulto antes da gravidez, para avaliar o impacto da gravidez na sua saúde; o Oxford Desk Reference refere um risco de aborto de 20% quando a mãe tem cardiopatia congénita, face a 10% quando é o pai [54].

8.4. Aconselhamento da mulher tratada com lítio

O aconselhamento deve transmitir números absolutos: a probabilidade de malformação cardíaca passa de cerca de 1% para cerca de 2% a 2,4%, e a de um defeito da via de saída do ventrículo direito de 0,18% para 0,60%; o número necessário para causar uma anomalia cardíaca adicional foi estimado em 71 [2, 28, 41]. A diretriz CANMAT exprime o risco relativo de cerca de 1,7 para as malformações cardiovasculares, incluindo a anomalia de Ebstein, como uma subida de 1 a 5 para 2 a 8 casos por 200 000 nascimentos; estes valores absolutos são muito inferiores aos riscos absolutos de malformação cardíaca observados nas coortes (1,15% nos não expostos e 2,41% nos expostos da coorte Medicaid), pelo que convém usar os números das coortes no aconselhamento [2, 22]. O aconselhamento deve abordar também os riscos obstétricos e neonatais (parto pré-termo espontâneo, recém-nascido grande para a idade gestacional, toxicidade neonatal transitória) e o risco de recaída sem tratamento, sobretudo no pós-parto [3, 25]. A decisão é partilhada e deve ser registada num plano escrito, conhecido pela equipa de obstetrícia e de pediatria [25]. As mulheres que já engravidaram sob lítio devem saber que parar após a confirmação da gravidez pode não remover o risco de malformação, porque a organogénese cardíaca ocorre cedo [66]. A interrupção voluntária da gravidez foi mais frequente nas expostas no estudo israelita (9,3% vs 2,0%) [35], o que mostra o peso que a perceção do risco tem nas decisões e a importância de um aconselhamento baseado nos números atuais.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Epidemiologia da anomalia de Ebstein

A anomalia de Ebstein é rara e os valores publicados medem coisas diferentes. O Orphanet indica uma prevalência pontual na Europa de 1,25/100 000 e uma prevalência ao nascimento europeia de 3,5/100 000 (EUROCAT, 2010) [19]. Os valores nacionais da EUROCAT variam muito, de 0,6/100 000 em Espanha a 27,2/100 000 na Suíça, passando por 3,5 no Reino Unido, 4,1 na Itália, 5,7 nos Países Baixos, 7,8 em França, 9,8 na Noruega, 11,6 na Alemanha e 18,2 na Dinamarca, entre 2005 e 2010; os Estados Unidos têm 6,0/100 000 e Taiwan 4,7/100 000 [19]. Estas diferenças refletem a inclusão ou não das mortes fetais e das interrupções da gravidez e os métodos de registo, e não devem ser lidas como diferenças populacionais reais. No estudo europeu de 15 registos de 12 países (5,6 milhões de nascimentos, 1982–2011), a prevalência total subiu de 0,29 para 0,48 por 10 000, subida atribuída a melhor e mais precoce diagnóstico; 81% dos casos eram nados-vivos e 54% tiveram diagnóstico pré-natal [20]. A estimativa tradicional de 1/20 000 nascimentos aparece no Oxford Desk Reference e numa revisão de genética de 2024 (0,5 a 1 por 20 000), e a anomalia de Ebstein corresponde a cerca de 0,5% das cardiopatias congénitas [27, 79]. Na coorte Medicaid, a prevalência observada nos não expostos foi de cerca de 7/100 000 [2]. As fontes consultadas não incluem dados de prevalência da anomalia de Ebstein em Portugal ou no Brasil.

9.2. Epidemiologia da exposição

A exposição ao lítio no 1.º trimestre foi de 0,05% das gravidezes Medicaid dos EUA (2000–2010), de 0,05% dos partos suecos (2007–2014) e de 0,03% dos partos de Victoria, na Austrália (2009–2020) [2, 3, 36]. Nos cuidados primários do Reino Unido, a prescrição durante a gravidez foi de 1,89 por 10 000 gravidezes entre 1995 e 2018, com descida para 1,03 em 2018, e a suspensão foi frequente, sobretudo no 2.º e 3.º trimestres [75]. As mulheres que suspenderam o lítio eram mais jovens, tinham mais vezes obesidade, tabagismo e diagnóstico de perturbação bipolar [75]. Na coorte Medicaid, 73,9% das expostas eram brancas e 65,8% tinham diagnóstico de perturbação bipolar; na coorte sueca, 93,3% tinham perturbação bipolar e 90,1% tinham nascido na Suécia [2, 3]. As fontes consultadas não descrevem dados de exposição para Portugal ou para o Brasil.

9.3. Populações especiais

A perturbação bipolar é mais grave nas mulheres com episódios no periparto, e as gravidezes não planeadas são mais frequentes nesta população, por impulsividade, acesso limitado à contraceção ou uso incorreto [25]. As adolescentes medicadas com lítio exigem aconselhamento contracetivo precoce [61]. As mulheres com doença renal, insuficiência cardíaca ou síndrome de Brugada têm contraindicações ao lítio no RCM português [37]. A mulher com anomalia de Ebstein que engravida é uma população especial distinta, cuja gestão cabe à cardiologia de cardiopatias congénitas do adulto [54].

9.4. Redes de referência e associações

Na Europa, a ERN GUARD-Heart reúne os centros de doenças cardíacas raras, incluindo as cardiopatias congénitas complexas, e a ERN ITHACA os centros de malformações congénitas raras e deficiência intelectual [29, 30]. A ENTIS reúne os serviços europeus de informação teratológica, e o UKTIS publica folhetos para as famílias (bumps) [27, 28, 31]. Nos Estados Unidos e no Canadá, o serviço MotherToBaby presta informação sobre exposições na gravidez. As associações de doentes pertinentes incluem a Bipolar UK, a Action on Postpartum Psychosis e, para as cardiopatias, a Children's Heart Federation [54, 80, 81].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Gupta e colaboradores publicaram em 2024 o caso de um jovem de 19 anos, de origem indiana e nível socioeconómico baixo, que recorreu à consulta por dor torácica aguda há 2 dias com sensação de batimentos retroesternais, dispneia de esforço de classe II da New York Heart Association e fadiga há um mês [55]. A história familiar revelou que a mãe, entretanto falecida, tinha tomado carbonato de lítio 300 mg duas vezes por dia (600 mg/dia) por perturbação bipolar durante o 1.º trimestre da gravidez, suspendendo-o no fim do 2.º trimestre [55]. Ao exame tinha frequência cardíaca de 184/min, regular, tensão arterial de 130/96 mmHg, saturação periférica de oxigénio de 82% em ar ambiente, assimetria precordial, frémito sistólico no bordo esternal esquerdo inferior, sopro sistólico e edema dos membros inferiores [55]. O ecocardiograma mostrou aurícula direita muito dilatada (33,5 cm²; figura 1, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12139639/figure/heartviews.heartviews_72_24-F1/), ventrículo direito moderadamente disfuncional (14,9 cm²), deslocamento apical do folheto septal da tricúspide, folheto anterior «em vela» e instável (figura 3, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12139639/figure/heartviews.heartviews_72_24-F3/), insuficiência tricúspide grave, fração de ejeção do ventrículo esquerdo de 60%, sem comunicação interauricular nem foramen oval patente, e índice ecocardiográfico de Great Ormond Street (GOSE) de 1,5 [55]. Foi tratado com esmolol para a taquiarritmia e furosemida para o edema, recusou a cirurgia e foi referenciado para eletrofisiologia; ao fim de 2 semanas não tinha melhorado nem agravado [55].

Os autores atribuíram a anomalia de Ebstein ao lítio e sublinharam que a dose de 600 mg/dia era inferior ao limiar de 900 mg/dia associado a maior risco na coorte Medicaid [2, 55]. O caso ilustra três pontos: a anomalia de Ebstein pode ser diagnosticada só na idade adulta, a história de exposição ao lítio deve ser procurada perante um Ebstein, e uma dose diária mais baixa não elimina o risco [54, 55]. Ilustra também as limitações da atribuição causal num caso individual: não foi feito estudo genético, não é descrita a avaliação de miocardiopatia de não compactação nem de pré-excitação, a exposição baseia-se na história familiar e a medida do deslocamento do folheto é apresentada numa unidade de área (mm²), o que impede a comparação com os limiares habituais. Segundo as secções 5 e 6, um doente com este perfil deveria ser avaliado para não compactação do ventrículo esquerdo e, se presente, ter teste de MYH7 e TPM1 [6, 12]. A recusa da cirurgia e o tratamento exclusivamente farmacológico não representam a conduta recomendada para um Ebstein sintomático com insuficiência tricúspide grave e hipoxemia.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Para a maioria das crianças expostas, o prognóstico é o da população geral: 97% a 98% não têm malformação cardíaca, os efeitos neonatais são em geral ligeiros e transitórios, e os estudos de neurodesenvolvimento e de estrutura cerebral até aos 14 anos não mostraram diferenças [2, 28, 39, 58, 59]. O prognóstico da criança com anomalia de Ebstein depende da anatomia: na coorte nórdica de 794 doentes, os que tinham anatomia complexa tinham a maior carga de morbilidade, seguidos dos que tinham comunicação interauricular e dos que tinham Ebstein isolado; a arritmia supraventricular atingiu cerca de 70% ao longo da vida, a pré-excitação 19%, a insuficiência cardíaca 18% nos 10 anos seguintes ao início de uma arritmia supraventricular, e a cardiopatia isquémica aos 60 anos foi de 9% a 20%, face a 7% nos controlos [56]. As intervenções (cirurgia da tricúspide, tratamento antiarrítmico, encerramento da comunicação interauricular) acumulam-se ao longo da vida [56]. Nos fetos e recém-nascidos com marcadores de alto risco, a mortalidade é elevada e alguns casos justificam cuidados paliativos [26]. O índice GOSE de 1,5 do caso da secção 10 corresponde, segundo os autores, a uma mortalidade de 8% [55]. Para a mulher, o prognóstico depende do controlo da doença bipolar: a recorrência pós-parto é de cerca de 20% a 23% com lítio e de 40% a 66% sem tratamento [25, 69].

11.2. Tabela de vigilância

As fontes consultadas não definem intervalos específicos para o seguimento cardiológico da anomalia de Ebstein associada ao lítio; os intervalos devem seguir as práticas de cardiopatias congénitas aplicáveis à anatomia de cada doente.

12. Resumo e Considerações Finais

O lítio é o estabilizador do humor com melhor evidência na prevenção da recaída perinatal da perturbação bipolar, e é usado por mulheres em idade reprodutiva com uma doença cujo risco de recaída no pós-parto é dos mais elevados da medicina. A associação com a anomalia de Ebstein, inferida nos anos 1970 a partir de um registo voluntário com sobrerrepresentação de casos, foi reavaliada: as coortes atuais mostram um aumento de cerca de um caso adicional de malformação cardíaca por 100 nascimentos expostos no 1.º trimestre, com dose-resposta acima de 900 mg/dia, um aumento relativo maior para os defeitos da via de saída do ventrículo direito e um aumento das malformações major em geral. As coortes sueca e australiana acrescentam o parto pré-termo espontâneo e o recém-nascido grande para a idade gestacional, e a exposição no fim da gravidez pode causar toxicidade neonatal transitória. Os dados de neurodesenvolvimento são tranquilizadores mas provêm de amostras pequenas.

A gestão assenta no planeamento da gravidez em eutimia, na menor dose eficaz no 1.º trimestre, na monitorização frequente da litemia, que desce até às 18 semanas e sobe depois, e no ecocardiograma fetal entre as 16 e as 20 semanas. As diretrizes divergem sobre a posição do lítio face aos antipsicóticos (restritiva na NICE, segunda linha na CANMAT, manutenção recomendada pelo ACOG), sobre a suspensão antes do parto (do rótulo americano, que a recomenda 2 a 3 dias antes, aos estudos neerlandeses, que não a recomendam quando a litemia está na janela terapêutica, com a CANMAT a propor um limiar de 0,7 mmol/L) e sobre a amamentação (contraindicada no RCM português, desaconselhada pela NICE, individualizada pela CANMAT e pela LactMed). No pós-parto, o alvo de 0,8 a 1,0 mEq/L e a proteção do sono são as medidas centrais de prevenção da recaída.

Perante uma criança exposta com anomalia de Ebstein, a exposição não encerra o diagnóstico. A miocardiopatia de não compactação do ventrículo esquerdo, a dismorfia, as malformações extracardíacas, o bloqueio auriculoventricular ou a história familiar orientam para MYH7, TPM1, NKX2-5 ou para as deleções 1p36 e 8p23.1, que mudam o risco de recorrência e a vigilância dos familiares. A anomalia de Ebstein, qualquer que seja a causa, exige seguimento cardiológico ao longo da vida, pela elevada carga de arritmias e de insuficiência cardíaca.

13. Referências Bibliográficas

1. Callovini T, Montanari S, Bardi F, Barbonetti S, Rossi S, Caso R, et al. Obstetric Outcomes in Women on Lithium: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med. 2024;13(16):4872. doi:10.3390/jcm13164872
2. Patorno E, Huybrechts KF, Bateman BT, Cohen JM, Desai RJ, Mogun H, et al. Lithium Use in Pregnancy and the Risk of Cardiac Malformations. N Engl J Med. 2017;376(23):2245-2254. doi:10.1056/NEJMoa1612222
3. Hastie R, Tong S, Hiscock R, Lindquist A, Lindström L, Wikström AK, et al. Maternal lithium use and the risk of adverse pregnancy and neonatal outcomes: a Swedish population-based cohort study. BMC Med. 2021;19(1):291. doi:10.1186/s12916-021-02170-7
4. U.S. Food and Drug Administration. Lithium carbonate tablets/capsules/oral solution — prescribing information (NDA 017812; SPL set_id 05312159-3d8a-45e0-99cb-b83a7b200cd3, versão efetiva 2026-07-06). DailyMed. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=05312159-3d8a-45e0-99cb-b83a7b200cd3
5. Drugs and Lactation Database (LactMed®). Lithium. Bethesda (MD): National Institute of Child Health and Human Development; última revisão 15 jun 2026. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501153/
6. Postma AV, van Engelen K, van de Meerakker J, Rahman T, Probst S, Baars MJ, et al. Mutations in the sarcomere gene MYH7 in Ebstein anomaly. Circ Cardiovasc Genet. 2011;4(1):43-50. doi:10.1161/CIRCGENETICS.110.957985
7. Kelle AM, Bentley SJ, Rohena LO, Cabalka AK, Olson TM. Ebstein anomaly, left ventricular non-compaction, and early onset heart failure associated with a de novo α-tropomyosin gene mutation. Am J Med Genet A. 2016;170(8):2186-90. doi:10.1002/ajmg.a.37745
8. OMIM. *600584 NK2 homeobox 5; NKX2-5. https://omim.org/entry/600584
9. Digilio MC, Bernardini L, Lepri F, Giuffrida MG, Guida V, Baban A, et al. Ebstein anomaly: Genetic heterogeneity and association with microdeletions 1p36 and 8p23.1. Am J Med Genet A. 2011;155A(9):2196-202. doi:10.1002/ajmg.a.34131
10. GeneGuidance. MYH7 — curadoria clínica do gene (versão de 2026-09-26).
11. Vermeer AM, van Engelen K, Postma AV, Baars MJ, Christiaans I, De Haij S, et al. Ebstein anomaly associated with left ventricular noncompaction: an autosomal dominant condition that can be caused by mutations in MYH7. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2013;163C(3):178-84. doi:10.1002/ajmg.c.31365
12. Nijak A, Alaerts M, Kuiperi C, Corveleyn A, Suys B, Paelinck B, et al. Left ventricular non-compaction with Ebstein anomaly attributed to a TPM1 mutation. Eur J Med Genet. 2018;61(1):8-10. doi:10.1016/j.ejmg.2017.10.003
13. GeneGuidance. NKX2-5 — curadoria clínica do gene (versão de 2026-09-26).
14. OMIM. #224700 Ebstein anomaly. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. https://omim.org/entry/224700
15. OMIM. #613426 Left ventricular noncompaction 5; LVNC5. https://omim.org/entry/613426
16. OMIM. *160760 Myosin, heavy chain 7, cardiac muscle, beta; MYH7. https://omim.org/entry/160760
17. OMIM. #108900 Atrial septal defect 7 with or without atrioventricular conduction defects; ASD7. https://omim.org/entry/108900
18. OMIM. #607872 Chromosome 1p36 deletion syndrome, distal. https://omim.org/entry/607872
19. Orphanet. Ebstein malformation of the tricuspid valve (ORPHA:1880). https://www.orpha.net/en/disease/detail/1880
20. Boyle B, Garne E, Loane M, Addor MC, Arriola L, Cavero-Carbonell C, et al. The changing epidemiology of Ebstein's anomaly and its relationship with maternal mental health conditions: a European registry-based study. Cardiol Young. 2017;27(4):677-685. doi:10.1017/S1047951116001025
21. Munk-Olsen T, Liu X, Viktorin A, Brown HK, Di Florio A, D'Onofrio BM, et al. Maternal and infant outcomes associated with lithium use in pregnancy: an international collaborative meta-analysis of six cohort studies. Lancet Psychiatry. 2018;5(8):644-652. doi:10.1016/S2215-0366(18)30180-9
22. Vigod SN, Frey BN, Clark CT, Grigoriadis S, Barker LC, Brown HK, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments 2024 Clinical Practice Guideline for the Management of Perinatal Mood, Anxiety, and Related Disorders: Guide de pratique 2024 du Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments pour le traitement des troubles de l'humeur, des troubles anxieux et des troubles connexes périnatals. Can J Psychiatry. 2025;70(6):429-489. doi:10.1177/07067437241303031
23. Moon-Grady AJ, Donofrio MT, Gelehrter S, Hornberger L, Kreeger J, Lee W, et al. Guidelines and Recommendations for Performance of the Fetal Echocardiogram: An Update from the American Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2023;36(7):679-723. doi:10.1016/j.echo.2023.04.014
24. Gertsman S, Bengi D, Clark CT, Frey BN. Pregnancy in a young woman with bipolar disorder. CMAJ. 2026;198(27):E1069-E1072. doi:10.1503/cmaj.251879
25. Bergink V, Suleiman M, Hennen MA, Robakis T. Management of Bipolar Disorder in Pregnancy and Postpartum: A Clinicians' Guide. CNS Drugs. 2025;39(8):763-777. doi:10.1007/s40263-025-01202-7
26. Konstantinov IE, Chai P, Bacha E, Caldarone CA, Da Silva JP, Da Fonseca Da Silva L, et al. The American Association for Thoracic Surgery (AATS) 2024 expert consensus document: Management of neonates and infants with Ebstein anomaly. J Thorac Cardiovasc Surg. 2024;168(2):311-324. doi:10.1016/j.jtcvs.2024.04.018
27. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 718–721.
28. UK Teratology Information Service. Use of lithium in pregnancy (bumps — best use of medicines in pregnancy). Versão 3, julho 2022. https://www.medicinesinpregnancy.org/leaflets-a-z/lithium/
29. European Reference Network for rare, low prevalence and complex diseases of the heart (ERN GUARD-Heart). https://guardheart.ern-net.eu/ (acedido em 29 de outubro de 2026).
30. European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability (ERN ITHACA). https://ern-ithaca.eu/ (acedido em 29 de outubro de 2026).
31. European Network of Teratology Information Services (ENTIS). https://www.entis-org.eu/ (acedido em 29 de outubro de 2026).
32. Cohen LS, Friedman JM, Jefferson JW, Johnson EM, Weiner ML. A reevaluation of risk of in utero exposure to lithium. JAMA. 1994;271(2):146-50.
33. Jacobson SJ, Jones K, Johnson K, Ceolin L, Kaur P, Sahn D, et al. Prospective multicentre study of pregnancy outcome after lithium exposure during first trimester. Lancet. 1992;339(8792):530-3. doi:10.1016/0140-6736(92)90346-5
34. Yacobi S, Ornoy A. Is lithium a real teratogen? What can we conclude from the prospective versus retrospective studies? A review. Isr J Psychiatry Relat Sci. 2008;45(2):95-106.
35. Diav-Citrin O, Shechtman S, Tahover E, Finkel-Pekarsky V, Arnon J, Kennedy D, et al. Pregnancy outcome following in utero exposure to lithium: a prospective, comparative, observational study. Am J Psychiatry. 2014;171(7):785-94. doi:10.1176/appi.ajp.2014.12111402
36. Roddy Mitchell A, Lindquist A, Hiscock RJ, Forsythe A, Gordon H, Homer CSE, et al. Lithium Use in Pregnancy and the Risk of Spontaneous Preterm Birth: An Australian Statewide Retrospective Cohort Study. BJOG. 2026. Online ahead of print. doi:10.1111/1471-0528.70301
37. INFARMED. Resumo das Características do Medicamento: Priadel 400 mg comprimidos de libertação modificada (carbonato de lítio). Titular: Essential Pharma Limited. RCM aprovado em 15-11-2022. Infomed. https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
38. Newport DJ, Viguera AC, Beach AJ, Ritchie JC, Cohen LS, Stowe ZN. Lithium placental passage and obstetrical outcome: implications for clinical management during late pregnancy. Am J Psychiatry. 2005;162(11):2162-70. doi:10.1176/appi.ajp.162.11.2162
39. Molenaar NM, Poels EMP, Robakis T, Wesseloo R, Bergink V. Management of lithium dosing around delivery: An observational study. Bipolar Disord. 2021;23(1):49-54. doi:10.1111/bdi.12955
40. Papapanagou Chroni M, Ydraios G, Nasserdine R, Tsartsalis S, Richard-Lepouriel H. [Sex-specific lithium management and perinatal specificities]. Rev Med Suisse. 2026;22(975):1489-1492. doi:10.53738/REVMED.2026.22.975.49124
41. Fornaro M, Maritan E, Ferranti R, Zaninotto L, Miola A, Anastasia A, et al. Lithium Exposure During Pregnancy and the Postpartum Period: A Systematic Review and Meta-Analysis of Safety and Efficacy Outcomes. Am J Psychiatry. 2020;177(1):76-92. doi:10.1176/appi.ajp.2019.19030228
42. Schrijver L, Kamperman AM, Bijma H, van Kamp IL, Wesseloo R, Hoogendijk WJG, et al. Dose response relationship between lithium serum levels during pregnancy and birth outcomes. Acta Psychiatr Scand. 2024;149(4):323-331. doi:10.1111/acps.13663
43. Stoppa A, Roda E, Garcia-Esteve L, Roca-Lecumberri A. A case of pregnancy with severe polyhydramnios related to long-term use of lithium. Bipolar Disord. 2024;26(4):405-408. doi:10.1111/bdi.13427
44. Poels EM, Sterrenburg K, Wierdsma AI, Wesseloo R, Beerthuizen A, van Dijke L, et al. Lithium exposure during pregnancy increases fetal growth. J Psychopharmacol. 2021;35(2):178-183. doi:10.1177/0269881120940914
45. Hoedemaekers YM, Germans T. Left ventricular noncompaction. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 115–132. doi:10.1007/978-3-030-45457-9_7
46. ClinVar. VCV000066081 — NM_000257.4(MYH7):c.847T>G (p.Tyr283Asp). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/66081/
47. ClinVar. VCV001175039 — NM_000257.4(MYH7):c.5754C>G (p.Asn1918Lys). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/1175039/
48. Bettinelli AL, Mulder TJ, Funke BH, Lafferty KA, Longo SA, Niyazov DM. Familial ebstein anomaly, left ventricular hypertrabeculation, and ventricular septal defect associated with a MYH7 mutation. Am J Med Genet A. 2013;161A(12):3187-90. doi:10.1002/ajmg.a.36182
49. ClinVar. VCV000042968 — NM_000257.4(MYH7):c.3658_3660del (p.Glu1220del). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/42968/
50. VariantValidator (v4.0.1; vvdb_2025_3). NM_001018005.2:c.475G>A. https://variantvalidator.org
51. Sicko RJ, Browne ML, Rigler SL, Druschel CM, Liu G, Fan R, et al. Genetic Variants in Isolated Ebstein Anomaly Implicated in Myocardial Development Pathways. PLoS One. 2016;11(10):e0165174. doi:10.1371/journal.pone.0165174
52. Giannakou A, Sicko RJ, Zhang W, Romitti P, Browne ML, Caggana M, et al. Copy number variants in Ebstein anomaly. PLoS One. 2017;12(12):e0188168. doi:10.1371/journal.pone.0188168
53. Wang E, Liu Y, Wang Y, Han X, Zhou Y, Zhang L, et al. Comparative Safety of Antipsychotic Medications and Mood Stabilizers During Pregnancy: A Systematic Review and Network Meta-analysis of Congenital Malformations and Prenatal Outcomes. CNS Drugs. 2025;39(1):1-22. doi:10.1007/s40263-024-01131-x
54. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 112–115.
55. Gupta V, Mishra P, Mirdha P, Patil A. Lithium-induced Ebstein's Anomaly. Heart Views. 2024;25(4):267-269. doi:10.4103/heartviews.heartviews_72_24
56. Eckerström F, Hjortdal VE, Eriksson P, Dellborg M, Mandalenakis Z. Morbidity Burden in Patients With Ebstein Anomaly: The Natural History. J Am Heart Assoc. 2024;13(21):e037127. doi:10.1161/JAHA.124.037127
57. Poels EMP, Kamperman AM, Vreeker A, Gilden J, Boks MP, Kahn RS, et al. Lithium Use during Pregnancy and the Risk of Miscarriage. J Clin Med. 2020;9(6):1819. doi:10.3390/jcm9061819
58. Poels EMP, Schrijver L, White TJH, Roza SJ, Zarchev MG, Bijma H, et al. The effect of prenatal lithium exposure on the neuropsychological development of the child. Bipolar Disord. 2022;24(3):310-319. doi:10.1111/bdi.13133
59. Poels EMP, Kamperman AM, Bijma HH, Honig A, van Kamp IL, Kushner SA, et al. Brain development after intrauterine exposure to lithium: A magnetic resonance imaging study in school-age children. Bipolar Disord. 2023;25(3):181-190. doi:10.1111/bdi.13297
60. Smith CJ, Payne VM. Epidemiology studies on effects of lithium salts in pregnancy are confounded by the inability to control for other potentially teratogenic factors. Hum Exp Toxicol. 2024;43:9603271241236346. doi:10.1177/09603271241236346
61. Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Bond DJ, Frey BN, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord. 2018;20(2):97-170. doi:10.1111/bdi.12609
62. Koire AM, Silver D, Clark CT, Bergink V, Teslyar P. Perinatal Bipolar Disorder Management: Lithium in the Setting of Obstetric Complications. Harv Rev Psychiatry. 2026. Online ahead of print. doi:10.1097/HRP.0000000000000481
63. McAllister-Williams RH, Baldwin DS, Cantwell R, Easter A, Gilvarry E, Glover V, et al. British Association for Psychopharmacology consensus guidance on the use of psychotropic medication preconception, in pregnancy and postpartum 2017. J Psychopharmacol. 2017;31(5):519-552. doi:10.1177/0269881117699361
64. MotherToBaby | Fact Sheets. Lithium. Brentwood (TN): Organization of Teratology Information Specialists (OTIS); março 2025. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK582797/
65. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Clinical Practice Guidelines–Obstetrics. Treatment and Management of Mental Health Conditions During Pregnancy and Postpartum: ACOG Clinical Practice Guideline No. 5. Obstet Gynecol. 2023;141(6):1262-1288. doi:10.1097/AOG.0000000000005202
66. National Institute for Health and Care Excellence. Antenatal and postnatal mental health: clinical management and service guidance. Clinical guideline CG192. London: NICE; 2014 (atualizada 11 fev 2020). https://www.nice.org.uk/guidance/cg192
67. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 76–79.
68. Miranda-Fernández MC, Ramírez-Oyaga S, Restrepo CM, Huertas-Quiñones VM, Barrera-Castañeda M, Quero R, et al. Identification of a New Candidate Locus for Ebstein Anomaly in 1p36.2. Mol Syndromol. 2018;9(3):164-169. doi:10.1159/000488820
69. Sharma V, Dietrich EL, Cha B, Gonzalez-Torres C, Mazmanian D. Lithium in the Prevention of Postpartum Recurrence of Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Psychiatry. 2026;87(4):26r16567. doi:10.4088/JCP.26r16567
70. Eurofarma Laboratórios. Carbolitium® (carbonato de lítio) comprimido revestido 300 mg — bula para o paciente (Carbolitium_com rev_VP_V09; aprovada pela ANVISA em 25/10/2024). https://static-webv8.jet.com.br/drogaosuper/bulas/147950.pdf
71. U.S. Food and Drug Administration. LITHOBID (lithium carbonate) extended-release tablets — prescribing information (ANI Pharmaceuticals; SPL set_id f7f5b69a-c2a1-4586-a189-1475d41387c0, efetiva 2026-08-24). https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=f7f5b69a-c2a1-4586-a189-1475d41387c0
72. Betcher HK, Vydysh A, Ellington BD, Clark CT. Management of Lithium in Pregnancy and Lactation: An Individualized Approach. Curr Psychiatry Rep. 2026;28(1):32. doi:10.1007/s11920-026-01674-4
73. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Dados abertos — medicamentos registados (DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv). https://dados.anvisa.gov.br/dados/DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv
74. Fabiano N, Wong S, Gupta A, Tran J, Bhambra N, Min KK, et al. Safety of psychotropic medications in pregnancy: an umbrella review. Mol Psychiatry. 2025;30(1):327-335. doi:10.1038/s41380-024-02697-0
75. Chauhan D, Madley-Dowd P, Hayes JF, Rast JE, Ahlqvist VH, Martin FZ, et al. Lithium prescribing in the perinatal period: UK primary care cohort study. Br J Psychiatry. 2026:1-7. Online ahead of print. doi:10.1192/bjp.2026.10632
76. Teraoka JT, Agarwal A, Tang JJ, Dewland TA, Marcus GM. Elevated lithium levels in drinking water are associated with higher prevalence of Wolff-Parkinson-White diagnoses. J Clin Invest. 2026. Online ahead of print. doi:10.1172/JCI205020
77. Ahmed I, Khan MS, Cheung P, Magsi H, Ali Z, Zhang Y, et al. Minimizing neonatal hypothyroidism induced by lithium exposure through breast milk. J Trace Elem Med Biol. 2025;89:127653. doi:10.1016/j.jtemb.2025.127653
78. Xing S, Lin Y, Sun Y, Yue X, Fan Q, Nie J, et al. Lithium Exposure Causes Trophoblast Cuproptosis by Upregulating FOXO1/STEAP4 Axis in Unexplained Miscarriage. Adv Sci (Weinh). 2025;12(38):e02139. doi:10.1002/advs.202502139
79. Sedaghat-Hamedani F, Andelfinger GU, Meder B. Human Genetics of Ebstein Anomaly. Adv Exp Med Biol. 2024;1441:909-914. doi:10.1007/978-3-031-44087-8_57
80. Bipolar UK. https://www.bipolaruk.org/ (acedido em 29 de outubro de 2026).
81. Action on Postpartum Psychosis (APP). https://www.app-network.org/ (acedido em 29 de outubro de 2026).