Embriopatia por Hidantoína (Fenitoína)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

Síndrome fetal da hidantoína, no contexto da síndrome fetal dos anticonvulsivantes; com a carbamazepina, o fenobarbital, a primidona, a lamotrigina, o levetiracetam, a oxcarbazepina e o topiramato como comparadores. A exposição fetal ao valproato entra no diagnóstico diferencial.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A fenitoína entrou na terapêutica em 1938, quando Merritt e Putnam comunicaram que o difenil-hidantoinato de sódio prevenia crises induzidas eletricamente no gato e testaram o composto em 200 doentes com crises frequentes e refratárias; nos 142 tratados durante dois a onze meses, as crises tónico-clónicas foram abolidas em 58% e muito reduzidas noutros 27%, as ausências abolidas em 35% e reduzidas em 49%, e os equivalentes psíquicos abolidos em 67%, com dermatite tóxica em 10 doentes (5%) e manifestações menores de tremor, ataxia e tonturas em cerca de 15% [32]. O fármaco oferecia controlo de crises sem a sedação dos barbitúricos e tornou-se, durante quatro décadas, o antiepilético de maior utilização mundial, pelo que a sua teratogenicidade foi descoberta num contexto de exposição muito ampla de mulheres em idade fértil.

O primeiro sinal de alerta foi uma carta de Meadow em 1968, que associou os anticonvulsivantes a anomalias congénitas [1, 33]. A demonstração epidemiológica veio com dois estudos de 1973: Fedrick analisou, no Oxford Record Linkage Study, 223 recém-nascidos de 168 mulheres com epilepsia em 218 gravidezes e, depois de emparelhar exatamente cada nado-vivo com três controlos por classe social, estado civil, idade materna, paridade, hospital e ano de parto, encontrou algum defeito de origem congénita em 13,8% dos nados-vivos contra 5,6% dos controlos (p<0,0005), sem relação com a frequência das crises nem com a duração da epilepsia [34]; Monson e colaboradores publicaram no mesmo ano a análise da difenil-hidantoína e de malformações congénitas selecionadas [35]. Speidel e Meadow em 1972 e Hill e colaboradores em 1974, este último num estudo prospetivo de lactentes expostos a antiepiléticos, delinearam o padrão de hipoplasia digital e ungueal, fácies característica e défice de crescimento e intelectual [1, 36, 37]. No mesmo volume e mês do estudo de Hill, Aase publicou uma carta sobre anticonvulsivantes e anomalias congénitas; a bibliografia do Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation imprime para essa carta o ano de 1970, mas a indexação dá 1974 [1, 38].

A designação «síndrome fetal da hidantoína» foi proposta por Hanson e Smith em 1975 [39]. No ano seguinte, Hanson, Myrianthopoulos, Harvey e Smith definiram-na como um padrão variável de alteração do crescimento e do desempenho que inclui fácies invulgar, hipoplasia das falanges distais e outros defeitos, e quantificaram-no numa série prospetiva de 35 lactentes expostos in utero: 11% reuniam características suficientes para a classificação de síndrome fetal da hidantoína e outros 31% apresentavam algumas das características compatíveis, resultados apoiados por um estudo caso-controlo de 104 lactentes cujas mães tinham recebido hidantoínas [40]. Os autores identificaram a redução da capacidade intelectual como a área de maior preocupação e recomendaram que a mulher tratada fosse informada da natureza e da magnitude dos riscos antes de engravidar [40]. A série de revisões subsequentes do mesmo grupo manteve a designação e discutiu o seu estatuto nosológico [41–43].

A nomenclatura deslocou-se depois do fármaco para o grupo farmacológico. Jones e colaboradores descreveram em 1989 um padrão análogo com a carbamazepina e o conjunto das manifestações comuns à fenitoína, à carbamazepina, à primidona e ao fenobarbital passou a chamar-se «fácies anticonvulsivante» ou síndrome fetal dos anticonvulsivantes [1, 8]. O Orphanet conserva as duas camadas: o grupo clínico FACS (ORPHA:370068) e as entidades por fármaco, entre as quais a síndrome fetal da hidantoína (ORPHA:1912), a síndrome fetal da carbamazepina (ORPHA:370076) e a embriopatia por fenobarbital (ORPHA:1919) [2, 6, 9, 10]. A entidade mais antiga desta família é a síndrome fetal da trimetadiona (ORPHA:1913), com atraso de crescimento pré e pós-natal, défice intelectual, atraso do desenvolvimento e da fala e anomalias craniofaciais, e com fenda palatina e malformações cardíacas, urogenitais e dos membros menos frequentes; a trimetadiona foi retirada do mercado europeu e é pouco usada noutros países, pela teratogenicidade e pelos efeitos adversos, o que transforma a entidade num termo de comparação histórico [7].

O estudo que fixou a atribuição causal ao fármaco, e não à epilepsia, foi o rastreio prospetivo de Holmes e colaboradores em 128 049 grávidas no momento do parto, com exame sistemático dos recém-nascidos para malformações major, hipoplasia da face média e dos dedos, microcefalia e baixa estatura: a frequência combinada de embriopatia foi de 20,6% em 223 lactentes expostos a um anticonvulsivante contra 8,5% em 508 controlos (odds ratio 2,8; IC 95% 1,1–9,7) e de 28,0% em 93 expostos a dois ou mais fármacos (odds ratio 4,2; IC 95% 1,1–5,1), enquanto 98 lactentes de mães com história de epilepsia sem tratamento na gravidez não apresentaram frequência aumentada [44]. A partir desse trabalho, o termo «embriopatia anticonvulsivante» passou a designar o fenótipo atribuível à exposição medicamentosa.

A entidade mudou de significado prático nas três décadas seguintes por uma razão de prescrição, e não de reclassificação. A fenitoína deixou de ser escolha habitual na mulher em idade fértil: na coorte europeia EURAP, de 15 893 gravidezes elegíveis inscritas até 15 de novembro de 2023, apenas 180 (1,4% das monoterapias) estavam expostas à fenitoína, contra 4672 à lamotrigina (36,1%) e 2797 à carbamazepina (21,7%) [45]. Lindhout e colaboradores documentaram, em duas coortes consecutivas, que a mudança da política de prescrição se acompanhou de uma mudança do padrão de malformações, o que faz da epidemiologia desta embriopatia um fenómeno datado [46]. A comissão responsável pela diretriz britânica registou expressamente que a fenitoína e o fenobarbital não são habitualmente tomados por raparigas e mulheres que planeiam uma gravidez [47]. O artigo descreve, por isso, uma embriopatia cujo reconhecimento continua necessário em três situações: a criança já nascida de uma gravidez exposta, a mulher que engravida sob fenitoína por falência das alternativas, e a exposição aguda em contexto de estado de mal epilético ou de neurocirurgia, em que a fosfenitoína mantém indicação [5, 25].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Ausência de gene causal e natureza da condição

A embriopatia por hidantoína não tem gene causal: é uma embriofetopatia determinada por uma exposição farmacológica, e o Orphanet registou a herança como não aplicável [2]. A fenitoína atravessa a placenta e as concentrações no sangue do cordão são semelhantes às do sangue materno, pelo que a exposição fetal acompanha a materna [25]. A variabilidade do desfecho entre fetos igualmente expostos é a observação que organiza toda a fisiopatologia: a maioria dos expostos nasce sem embriopatia, uma minoria apresenta o fenótipo completo, e os determinantes dessa diferença são procurados no metabolismo materno e fetal e no fundo genético do embrião [3, 8].

A observação clínica clássica a favor de uma suscetibilidade fetal é a expressão discordante da síndrome em gémeos dizigóticos heteropaternais descrita por Phelan, Pellock e Nance, em que fetos simultaneamente expostos à mesma concentração materna diferiram no fenótipo [1, 48]. Finnell e Chernoff documentaram padrões variáveis de malformação em modelos murinos e atribuíram-nos ao fundo genético da estirpe [49, 50]. O princípio geral é o mesmo que Fraser estabeleceu para a cortisona, que produzia fenda palatina de modo regular na estirpe A/Jax e apenas em 17% dos embriões de outra estirpe: a expressão do fenótipo exige simultaneamente a exposição ao fármaco e a suscetibilidade genética [3]. Na prática clínica, a consequência é que a gravidade de um efeito teratogénico é parcialmente imprevisível, porque depende da farmacometabolização do complexo fetoplacentário, em parte determinada geneticamente e variável entre irmãos [15].

2.2. Via dos óxidos de areno e epóxido-hidrolase (EPHX1)

A hipótese mecanística mais antiga atribui a teratogenicidade aos metabolitos oxidativos da fenitoína. O gene EPHX1 (1q42.12; OMIM 132810; transcrito MANE NM_000120.4) codifica a epóxido-hidrolase microssomal, enzima do retículo endoplasmático que hidrata epóxidos arénicos e alifáticos em di-hidrodióis menos reativos e mais hidrossolúveis, destoxificando a maioria dos substratos e bioativando alguns [11]. Os dois polimorfismos codificantes comuns estudados no metabolismo da fenitoína e da carbamazepina são o alelo dito lento, no exão 3, e o alelo dito rápido, no exão 4, cuja nomenclatura proteica histórica, Tyr113His e His139Arg, corresponde na normalização pelo VariantValidator a NM_000120.4:c.337T>C, NP_000111.1:p.(Tyr113His), NC_000001.11:g.225831932T>C (rs1051740) e a NM_000120.4:c.416A>G, NP_000111.1:p.(His139Arg), NC_000001.11:g.225838705A>G (rs2234922), sem deslocação da numeração proteica face ao transcrito de referência [11, 13]. Buehler, Delimont, van Waes e Finnell mediram a atividade enzimática em amniócitos de uma amostra aleatória de 100 grávidas por cromatografia em camada fina e observaram uma distribuição aparentemente trimodal, compatível com uma enzima regulada por um gene de dois alelos, em que os fetos homozigóticos para o alelo de baixa atividade estariam em risco; num estudo prospetivo de 19 gravidezes monitorizadas por amniocentese, previram desfecho adverso em quatro fetos com atividade inferior a 30% do padrão, todos de mães em monoterapia com fenitoína, e os quatro recém-nascidos tinham achados compatíveis com a síndrome, enquanto os 15 com atividade superior a 30% não apresentavam características da síndrome [51]. Os próprios autores qualificaram os resultados como preliminares [51], e o trabalho passou a figurar na bibliografia do capítulo de diagnóstico pré-natal do Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation [52]. A revisão posterior do grupo sustentou que a suscetibilidade fetal se correlaciona com o nível fetal de epóxido-hidrolase microssomal e que a genética das crises nos progenitores não prediz o risco teratogénico [53].

O estatuto atual desta via é duplo. Como hipótese mecanística, mantém-se plausível e é citada nas descrições da síndrome [3, 54]. Como instrumento clínico, o doseamento da atividade da epóxido-hidrolase em amniócitos ou linfócitos permaneceu um ensaio de investigação, nunca foi replicado em série independente, nunca foi validado como teste diagnóstico e não figura na diretriz conjunta da Academia Americana de Neurologia, da Sociedade Americana de Epilepsia e da Sociedade de Medicina Materno-Fetal de 2024 nem em qualquer outra diretriz consultada [11, 21]. Variantes de EPHX1 contribuem, isso sim, para a variabilidade interindividual do metabolismo da fenitoína, a par das de CYP2C19 e CYP1A1 [14]. Os dois polimorfismos são modificadores farmacogenéticos de suscetibilidade e não variantes causais: o consórcio de farmacogenética clínica classifica o par EPHX1–carbamazepina no nível D, sem diretriz, e não existe recomendação de dose orientada pelo genótipo EPHX1 em qualquer diretriz ou rótulo [11]. O mesmo gene alberga uma entidade mendeliana distinta, uma diabetes lipoatrófica autossómica dominante por variantes missense de novo no sítio catalítico descrita em dois doentes, e associações de polimorfismos à pré-eclâmpsia, que não se confundem com a embriopatia [11].

2.3. Bloqueio da corrente IKr, arritmia embrionária e hipóxia

A segunda via propõe que a lesão resulta de perturbação do ritmo cardíaco do embrião. Danielsson e colaboradores demonstraram, por patch-clamp em células HEK 293 que expressam o canal hERG, que a fenitoína bloqueia as correntes de cauda IKr com uma concentração inibitória média de 240 µM e o fenobarbital com 3 mM, enquanto a carbamazepina produz apenas 20% de inibição entre 250 e 500 µM; a margem entre essas concentrações e a concentração livre terapêutica é compatível com potencial arritmogénico [55]. A corrente IKr é crítica para a repolarização e para a regulação do ritmo cardíaco embrionário [1]. Em ratinhos CD-1, a dimetadiona, metabolito ativo da trimetadiona, provocou bradicardia e arritmia embrionárias dependentes do estádio, entre os dias gestacionais 9 e 13, e da dose, em concentrações plasmáticas maternas clinicamente relevantes de 3 a 11 mM; a hemorragia na parte nasofaríngea do palato embrionário nas 24 horas precedentes antecedeu a fenda palatina, e o captador de radicais livres fenil-N-terc-butilnitrona reduziu a incidência de fenda palatina de 40% para 13%, o que liga a arritmia à hipóxia e à reoxigenação com geração de espécies reativas de oxigénio [56]. A revisão do mesmo grupo mostrou que fármacos estruturalmente distintos que bloqueiam o IKr — almocalant, dofetilida, fenitoína, cisaprida e astemizol — produzem um padrão semelhante de malformações relacionadas com hipóxia, precedidas de arritmia cardíaca embrionária, e que os captadores de espécies reativas de oxigénio reduzem acentuadamente a teratogenicidade [57]. Em cultura de embriões de murganho do dia gestacional 10, todos os antiepiléticos estudados aumentaram o intervalo entre batimentos e a irregularidade do ritmo de modo dependente da concentração, a dimetadiona produziu ritmo irregular já dentro do intervalo terapêutico e a fenitoína ligeiramente acima dele, e a associação de dois fármacos prolongou o intervalo entre batimentos mais do que cada um isoladamente, para além de 60 ms [1, 58].

Um argumento adicional vem da comparação entre estirpes: o ratinho A/J é o mais suscetível à teratogenicidade da fenitoína e tem as atividades mais altas de superóxido dismutase e de glutationa peroxidase, com catalase igual às restantes estirpes, o que aponta para geração excessiva de espécies reativas de oxigénio ligada à arritmia, e não para defesa antioxidante deficiente, tendo um agente de captura reduzido acentuadamente a teratogenicidade [59].

2.4. Bioativação por peroxidases e stresse oxidativo

A terceira via atribui a lesão à bioativação do fármaco por peroxidases embrionárias. As pró-staglandina-H-sintases e as lipoxigenases do embrião convertem xenobióticos, entre eles a fenitoína, em radicais livres que oxidam proteínas, lípidos e ADN; a embriopatia é reduzida em ratinhos sem pró-staglandina-H-sintase, por inibidores desta enzima, por enzimas antioxidantes e por captadores de radicais, e é agravada em ratinhos deficientes em glucose-6-fosfato desidrogenase, com depleção de glutationa ou sem Atm ou p53 [60]. A experiência de Winn e Wells quantificou a assimetria das defesas: em ratinhas CD-1 grávidas tratadas com fenitoína 65 mg/kg por via intraperitoneal nos dias gestacionais 11 e 12 ou 12 e 13, o pré-tratamento com superóxido dismutase conjugada com polietilenoglicol isolada, entre 0,5 e 20 KU/kg, aumentou a teratogenicidade, enquanto a catalase conjugada administrada oito horas antes, entre 10 e 50 KU/kg, a inibiu de forma dependente da dose, com redução máxima de fendas palatinas, reabsorções e letalidade pós-parto a 50 KU/kg; a atividade basal de catalase do embrião é de cerca de 4% da do fígado materno [61].

2.5. Interferência no folato e no crescimento

Uma quarta linha propõe a inibição do transporte placentar de ácido fólico como mecanismo de restrição do crescimento, demonstrada no rato por Will e colaboradores [62]. A interferência da fenitoína no folato está documentada na clínica em dois sentidos: o fármaco reduz as concentrações de ácido fólico, com macrocitose e anemia megaloblástica que respondem à sua reposição, e o resumo das características do medicamento recomenda medir o folato sérico pelo menos uma vez a cada seis meses, suplementando quando necessário; em sentido inverso, o ácido fólico reduz as concentrações de fenitoína [4, 25]. A hipótese do folato é retomada nas discussões dos casos publicados, a par dos defeitos de destoxificação do óxido de areno [54]. O argumento epidemiológico a seu favor vem do estudo caso-controlo que agrupou os antagonistas do folato, incluindo a fenitoína, o fenobarbital, a primidona e a carbamazepina, e encontrou riscos relativos de 2,2 (IC 95% 1,4–3,5) para defeitos cardiovasculares, 2,5 (1,5–4,2) para fendas orais e 2,5 (1,2–5,0) para defeitos do trato urinário; os multivitamínicos atenuaram o efeito dos inibidores da di-hidrofolato redutase, mas não o dos antiepiléticos, o que limita a interpretação da via do folato como mecanismo único [63].

As quatro vias não são mutuamente exclusivas e nenhuma delas se traduziu num teste clínico validado ou numa intervenção preventiva de eficácia demonstrada no ser humano [21, 51, 57, 60]. Investigação de biologia de sistemas sobre a expressão de genes da cromatina sob anticonvulsivantes mantém a questão aberta no plano epigenético [64].

2.6. Farmacogenética materna: CYP2C9 e HLA-B

A fenitoína tem farmacocinética não linear e saturável, com autoindução do CYP2C9, e a sua depuração depende de haplótipos deste gene [12, 14]. O CYP2C9 é um farmacogene e não um gene mendeliano: a variação clinicamente relevante consiste em haplótipos designados por alelos estrela, a que o Consórcio de Implementação da Farmacogenética Clínica atribui valores de atividade — os alelos *1 e *9 com função normal (valor 1,0), os alelos *2, *4, *5 e *8 com função diminuída (valor 0,5) e os alelos *3, *6, *13 e *35 sem função (valor 0,0), permanecendo incerta a função de muitos alelos raros [12]. A soma dos dois valores dá a pontuação de atividade do diplótipo, que corresponde a metabolizador normal com 2,0, intermédio com 1,5 ou 1,0 e lento com 0,5 ou 0,0 [12]. Um metabolizador lento tem depuração hepática mais lenta e maior exposição plasmática, com toxicidade dose-dependente sob a forma de ataxia, nistagmo e sedação com doses convencionais [4, 12]. As estimativas populacionais do consórcio dão metabolizadores lentos em cerca de 2,6% dos europeus, 3,0% das populações do Próximo Oriente e 0,6% dos asiáticos orientais, e metabolizadores intermédios em cerca de 35% dos europeus, 36% das populações do Próximo Oriente, 15% dos asiáticos orientais e 24% das populações afro-americanas e afro-caribenhas [12]. O rótulo norte-americano expressa as mesmas ordens de grandeza como 2 a 3% de metabolizadores lentos em populações brancas, 0,5 a 4% em populações asiáticas e menos de 1% em afro-americanos [4]. O estado de metabolizador atribui-se pelo genótipo e não por ensaio bioquímico: o doseamento sérico mede o fármaco, não a enzima [12].

Na atualização de 2020 da diretriz do consórcio, a leitura do genótipo faz-se em dois passos, primeiro o HLA-B*15:02 e depois o CYP2C9 [14]. Num doente positivo para HLA-B*15:02 e sem exposição prévia, a recomendação forte é não usar fenitoína nem fosfenitoína e evitar a carbamazepina e a oxcarbazepina; se o doente já tomou fenitoína continuamente durante mais de três meses sem reação cutânea, o uso pode ser considerado com cautela, porque a latência da síndrome de Stevens-Johnson e da necrólise epidérmica tóxica é curta, de 4 a 28 dias [14]. Num doente negativo para aquele alelo, o metabolizador normal não requer ajuste; o metabolizador intermédio com pontuação de atividade 1,5 também não, porque o metabolismo ligeiramente reduzido não se traduz em mais efeitos adversos; o metabolizador intermédio com pontuação 1,0 mantém a dose inicial ou de carga habitual e recebe uma manutenção cerca de 25% inferior à típica; e o metabolizador lento mantém a dose de carga habitual com manutenção cerca de 50% inferior, sempre com doseamento sérico subsequente [14]. A versão de 2020 reclassificou o diplótipo CYP2C9*2/*2, com pontuação 1,0, de metabolizador lento para intermédio [14]. A distinção entre as pontuações 1,5 e 1,0 corrige a formulação simplificada, segundo a qual os metabolizadores intermédios não exigiriam alteração da dose [12, 14].

Os alelos de HLA-B não afetam a farmacocinética nem a farmacodinâmica da fenitoína: alteram o risco imunológico de reação cutânea grave [14, 65]. A frequência de portadores de HLA-B*15:02 excede 15% em Hong Kong, na Tailândia, na Malásia e em partes das Filipinas, ronda 10% em Taiwan e 4% no norte da China, situa-se em média entre 2 e 4% no sul da Ásia, incluindo a Índia, com valores mais altos em alguns grupos, e é inferior a 1% nas populações de ascendência europeia; para a carbamazepina, a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica ocorrem em 1 a 6 por 10 000 novos utilizadores em populações sobretudo brancas e cerca de dez vezes mais em alguns países asiáticos [65, 66]. O rótulo norte-americano refere que evidência limitada sugere que o HLA-B*15:02 é fator de risco de síndrome de Stevens-Johnson e de necrólise epidérmica tóxica em doentes de ascendência asiática sob fenitoína, que um estudo de associação do genoma completo em doentes do Sudeste Asiático identificou risco de reação cutânea grave nos portadores de CYP2C9*3, com função diminuída, e que se deve considerar evitar a fenitoína como alternativa à carbamazepina nos positivos para aquele alelo ou portadores de CYP2C9*3, acrescentando que a genotipagem nunca substitui a vigilância clínica [4]. A diretriz britânica traduz o mesmo dado como alerta populacional, ao recomendar consciência do risco aumentado de reações cutâneas graves em pessoas de origem han chinesa ou tailandesa [47]. O processo europeu de reavaliação periódica concluído em 2021 acrescentou à secção 4.4 de todos os medicamentos com fenitoína uma advertência sobre o risco aumentado de reações cutâneas graves nos portadores do alelo CYP2C9*3 e sobre o risco de maior toxicidade nos metabolizadores intermédios ou lentos de substratos do CYP2C9 [67].

Esta farmacogenética condiciona a dose e a segurança materna. Não prediz a embriopatia: nenhum genótipo materno ou fetal está validado como preditor do risco teratogénico, e o risco de reação cutânea grave é, além disso, dependente da dose [14, 21].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Frequência e definição do fenótipo em expostos

O risco de um feto exposto à fenitoína desenvolver a síndrome fetal da hidantoína completa foi estimado em cerca de 10% nas séries históricas, sem curva dose-resposta demonstrada e sem dose abaixo da qual não haja aumento do risco teratogénico [1]. O número vem da coorte prospetiva de Hanson e colaboradores, em que 11% de 35 lactentes expostos reuniam características suficientes para a classificação e outros 31% tinham algumas das características compatíveis [40]. Uma revisão do mesmo grupo quantificou o risco atribuído à fenitoína em cerca de 10%, com cerca de 90% dos lactentes expostos sem evidência de teratogénese sob boa gestão, contra um risco basal de defeito congénito major de cerca de 3% em todas as gravidezes [53]. Nenhum destes valores é uma prevalência populacional: são proporções de afetados entre expostos, obtidas numa era de politerapia e sem suplementação de folato [40].

O fenótipo divide-se, na prática, em malformações major, que determinam o prognóstico orgânico, e num conjunto de anomalias minor e de alterações do crescimento e do neurodesenvolvimento, que determinam o reconhecimento clínico. As malformações major mais frequentes nas crianças expostas são precisamente as que também ocorrem com frequência nas não expostas: cardiopatias, de defeitos septais a lesões complexas, hipospádias, pé boto e fenda labial ou palatina [8].

3.2. Craniofacial e orofacial

O padrão craniofacial descrito por Hanson e Smith compreende fontanela anterior ampla, crista metópica, hipertelorismo ocular, raiz nasal larga e deprimida, nariz curto com lábio superior arqueado, rebordo alveolar largo e fenda labial e palatina [1]. A definição do Orphanet acrescenta pregas epicânticas, orelhas malformadas e de implantação baixa e pescoço curto [2]. Na descrição comum ao grupo dos anticonvulsivantes, a face apresenta nariz curto com raiz larga e narinas antevertidas, lábio superior fino e filtro largo e sem relevo [8]. A exposição crónica materna não é a única causa de alteração das feições: a própria medicação antiepilética na criança ou no adulto pode tornar as feições grosseiras e causar hipertrofia gengival, o que importa quando mãe e filho estão ambos medicados [25, 68, 69].

Nos dados de registo, as malformações orofaciais da fenitoína aparecem com frequência estimada em 9,7 por 1000 expostos em monoterapia (IC 95% 4,4–17,2; n=904) na revisão sistemática da diretriz norte-americana [21]. Nas comparações diretas da revisão Cochrane, as fendas orofaciais e craniofaciais não atingiram significância estatística face aos controlos, com risco relativo de 0,67 (IC 95% 0,04–12,54; N=48) contra filhos de mulheres sem epilepsia e sem estimativa possível contra epilepsia não tratada, por ausência de eventos em 133 expostos e 530 não expostos [17]. A discrepância entre a descrição clássica, que lista a fenda orofacial como manifestação cardinal, e estes intervalos de confiança largos reflete o pequeno número de expostos à fenitoína nas coortes recentes, e não a refutação da associação, que se mantém na informação do produto em ambos os lados do Atlântico [4, 20].

3.3. Membros, unhas e esqueleto

A hipoplasia das falanges distais com unhas pequenas é a característica mais específica e ocorre sobretudo nos dedos pós-axiais, acompanhada de dedos rígidos e afilados, dermatóglifos em arco baixo nas pontas digitais hipoplásicas, polegar «digitalizado», falanges distais e metacarpos encurtados com epífises em cone e, em alguns casos, luxação da anca [1]. O Orphanet estende a hipoplasia das unhas aos dedos dos pés [2]. No grupo dos anticonvulsivantes descrevem-se ainda laxidez articular, dedos dos pés hipoplásicos e sobrepostos e pé boto [8]. A exposição à fenitoína figura entre as causas teratogénicas de defeitos de redução de membros, tanto por interferência na morfogénese como por disrupção vascular de um membro já formado [70], e a hipoplasia das falanges distais por exposição intrauterina ao fármaco é um diferencial reconhecido da braquidactilia tipo B [71].

O exame objetivo dos dedos distingue os três antiepiléticos tradicionais entre si. Num estudo que examinou sistematicamente os dedos de 115 crianças expostas em monoterapia, 40 à fenitoína, 34 ao fenobarbital e 41 à carbamazepina, e dos respetivos progenitores, comparando-as com 111 crianças emparelhadas por idade e sexo e com os pais destas, e que combinou avaliação subjetiva com medições objetivas, o encurtamento e o estreitamento da unha do quinto dedo e uma maior frequência de arcos nos dermatóglifos foram mais comuns nos expostos à fenitoína; nos expostos ao fenobarbital houve redução significativa do comprimento, mas não da largura, da unha; e nos expostos à carbamazepina predominou a rigidez das articulações interfalângicas [72]. Os três fármacos afetam, portanto, os dedos de modo diferente, e os efeitos foram mais marcados na fenitoína [72].

Uma manifestação esquelética menos citada é a condrodisplasia punctata. A fenitoína materna figura entre as quatro causas adquiridas de condrodisplasia punctata, a par da má absorção materna de vitamina K, da varfarina materna e do lúpus eritematoso sistémico materno [73], podendo produzir fenocópias do tipo tíbia-metacarpo [74]. As puncta associadas a toxicidade da fenitoína são inespecíficas e limitam-se habitualmente aos ossos do tarso, ao contrário da distribuição axial e proximal da displasia genética [75].

3.4. Crescimento pré e pós-natal

A descrição histórica inclui défice de crescimento ligeiro a moderado, geralmente de início pré-natal, que pode acentuar-se nos primeiros meses de vida, e um atraso de crescimento relativo frequente nos primeiros meses, de causa desconhecida [1]. O Orphanet mantém o atraso de crescimento pré e pós-natal na definição e inclui a microcefalia entre as manifestações menos frequentes [2]. A informação do produto refere anomalias do crescimento, incluindo microcefalia e défice de crescimento pré-natal, como parte da síndrome [4, 20]. A diretriz escocesa precisa este ponto: a redução significativa do perímetro cefálico neonatal foi documentada com valproato e carbamazepina, e não com fenitoína, clonazepam, lamotrigina ou gabapentina, e mesmo nos primeiros a redução não chegou a configurar microcefalia definida por mais de dois desvios-padrão abaixo da média [24]. A mesma fonte estima a exposição fetal a antiepiléticos em cerca de uma em cada 250 gravidezes e atribui aos antiepiléticos um aumento das malformações minor, nomeadamente hipertelorismo, pregas epicânticas e hipoplasia digital, além da duplicação do risco de recém-nascido leve para a idade gestacional e de índice de Apgar inferior a 7 ao primeiro minuto, sem aumento de aborto espontâneo ou de nado-morto [24].

Os dados prospetivos recentes não confirmam a restrição do crescimento como efeito atribuível à fenitoína. A revisão sistemática da diretriz norte-americana estimou a frequência de recém-nascidos pequenos para a idade gestacional em 14,4 por 1000 expostos à fenitoína (IC 95% 2,7–35,1; n=464; três estudos de classe III; confiança baixa), valor inferior ao da carbamazepina (75,7 por 1000; n=3033), da lamotrigina (85,1; n=2597) e do fenobarbital (89,3) [21]. A análise do crescimento fetal do registo EURAP, publicada em setembro de 2026 sobre 15 893 gravidezes elegíveis, encontrou para a fenitoína um efeito de sentido contrário ao dos restantes fármacos: o percentil de peso ao nascer foi 8,04 pontos mais alto do que com a lamotrigina (IC 95% 2,81–13,27), com valores brutos de percentil médio de 45,6 (desvio-padrão 30,4) contra 42,3 (28,6) na lamotrigina, 26,1 (24,2) no fenobarbital e 28,7 (25,9) no topiramato [45]. As proporções absolutas na fenitoína foram de 15,1% de pequenos para a idade gestacional (24/159), 7,5% de formas graves (12/159) e 7,5% de baixo peso (12/159), contra 14,6%, 5,1% e 4,5% na lamotrigina e 33,0%, 14,4% e 9,0% no fenobarbital [45]. Os autores notaram que, no registo norte-americano, a fenitoína foi também o único antiepilético com risco de pequeno para a idade gestacional inferior ao da lamotrigina, embora sem significância, e propuseram como explicação possível a sua capacidade de causar hiperglicemia [45]. Nenhuma das análises de dose da fenitoína naquele registo atingiu significância, com coeficiente de 4,97 para o percentil de peso (IC 95% −11,26 a 21,20) e intervalos muito largos para os restantes desfechos, o que reflete o reduzido número de expostos [45].

A leitura conjunta é que o défice de crescimento pré-natal faz parte da descrição histórica do fenótipo completo, obtida em crianças com a síndrome, mas não se confirma como efeito médio do fármaco nas coortes contemporâneas, onde a fenitoína se associa a percentis de peso mais altos [1, 21, 45]. As agências não acompanharam esta distinção: a revisão britânica atribui restrição do crescimento fetal ao fenobarbital, ao topiramato e à zonisamida, e não à fenitoína [22], enquanto a informação do produto mantém a referência histórica ao défice de crescimento pré-natal [4].

3.5. Malformações major por sistema e comparação entre fármacos

A tabela seguinte reúne as estimativas por fármaco em monoterapia dos três conjuntos de dados mais recentes, com os respetivos denominadores.

A análise do EURAP publicada em março de 2024 é a mais extensa fonte prospetiva sobre o tema: reuniu 10 121 gravidezes em monoterapia inscritas entre 1999 e outubro de 2022, das quais 9840 expostas aos oito fármacos mais usados, em 8483 mulheres de 14,1 a 55,2 anos de mais de 40 países, com as malformações major avaliadas ao primeiro ano por um comité cego à exposição [18]. Na comparação multivariável com o levetiracetam, a fenitoína foi o único dos fármacos tradicionais menos usados a atingir significância, com odds ratio de 2,39 (IC 95% 1,08–5,31; p=0,04), contra 2,02 (0,97–4,21) do topiramato, 1,26 (0,84–1,89) da lamotrigina e 1,09 (0,56–2,13) da oxcarbazepina; a dependência da dose confirmou-se para o valproato, o fenobarbital e a carbamazepina, e não para a fenitoína [18]. As cardiopatias foram a malformação major mais frequente, sobretudo após exposição a fenitoína, fenobarbital, topiramato e valproato [18]. No mesmo registo, a prevalência global de malformações major desceu de 6,1% (153/2505) no período de 1998 a 2004 para 3,7% (76/2054) no de 2015 a 2022, uma redução de 39% que os autores atribuem à mudança do padrão de prescrição e não a uma alteração do risco de cada fármaco [18].

A divergência entre os registos norte-americanos, que dão para a fenitoína valores próximos do basal, e as metanálises de coortes, que dão 5 a 6%, é o ponto central da interpretação. As duas fontes medem coisas diferentes: o registo recruta por iniciativa da própria grávida e compara fármacos entre si, enquanto a revisão Cochrane agrupa coortes com grupos de comparação de mulheres sem epilepsia e de mulheres com epilepsia não tratada [17, 19]. Nas comparações com grupo de controlo, o risco relativo da fenitoína face a filhos de mulheres sem epilepsia foi de 3,81 (IC 95% 1,91–7,57; 8 estudos; 496 expostos e 1397 não expostos; I² 35%; diferença de risco 0,03; 0,01–0,06) e, face a mulheres com epilepsia não tratada, de 2,01 (1,29–3,12; 15 estudos; 750 e 1588; I² 0%; diferença de risco 0,03; 0,01–0,05) [17]. A versão anterior da mesma revisão dava riscos relativos de 2,38 (1,12–5,03) e 2,40 (1,42–4,08) [78]. Uma metanálise bayesiana em rede de 96 estudos e 58 461 gravidezes estimou para a fenitoína uma odds ratio de 1,67 face a não expostos (intervalo de credibilidade 95% 1,30–2,17), acima da carbamazepina (1,37; 1,10–1,71) e abaixo do fenobarbital (1,83; 1,35–2,47), do topiramato (1,90; 1,17–2,97) e do valproato (2,93; 2,36–3,69) [79].

Nas comparações diretas entre fármacos da revisão Cochrane, a lamotrigina teve menos malformações do que a fenitoína, com risco relativo de 0,55 (IC 95% 0,35–0,87; 6 estudos; 4251 e 742 expostos; diferença de risco −0,02; −0,03 a 0,00), e o levetiracetam de 0,58 (0,34–0,97; 5 estudos; 1018 e 687; I² 58%), sem diferença no modelo de efeitos aleatórios [17]. A fenitoína não diferiu da carbamazepina (0,83; 0,62–1,11; 23 estudos; 4759 e 1287), do fenobarbital (0,84; 0,57–1,23), da primidona (0,78; 0,39–1,56), da oxcarbazepina (0,94; 0,48–1,85), do topiramato (0,88; 0,48–1,61) nem da zonisamida (1,28; 0,42–3,93), e teve menos malformações do que o valproato, com risco relativo de 1,92 a favor deste último (1,44–2,56; 21 estudos; 2650 e 1247; diferença de risco 0,05) [17]. A única malformação específica com diferença significativa entre fármacos foi a cardíaca, menos frequente com carbamazepina do que com fenitoína (risco relativo 0,44; 0,23–0,84; 16 estudos; 4341 e 1005), com diferença de risco absoluto de −0,01 (−0,02 a 0,00), não significativa [17].

A distribuição por órgão na fenitoína, segundo a revisão sistemática da diretriz norte-americana, é de 19,9 malformações cardíacas por 1000 expostos (IC 95% 11,6–30,3; n=955), 9,7 fendas orofaciais por 1000 (4,4–17,2; n=904), 8,0 malformações renais por 1000 (2,0–18,1; n=466), 2,0 defeitos do tubo neural por 1000 (0,1–6,4; n=758) e 1,1 malformações urogenitais por 1000 (0,2–6,6; n=416) [21]. Os defeitos do tubo neural são o contraste mais nítido com o valproato, que apresenta 14,3 por 1000, uma diferença de −12,3 por 1000 (−18,5 a −6,1) [21]: o risco de defeito do tubo neural é de cerca de 5% com valproato e de cerca de 1% com carbamazepina, e não está aumentado com os restantes fármacos, incluindo a fenitoína [8]. Nos dados do EURAP, a fenitoína teve 4% de malformações cardíacas (5/125) contra 1,46% da carbamazepina (28/1957), e um único defeito do tubo neural (0,80%; 1/125) [17].

A ausência de curva dose-resposta demonstrada distingue a fenitoína dos fármacos com relação de dose estabelecida. No EURAP, a dependência da dose foi significativa para a carbamazepina (p=0,0140), a lamotrigina (p=0,0145), o fenobarbital (p=0,0390) e o valproato (p<0,0001), mas não para a fenitoína, cujos dados os autores recomendaram interpretar com cautela pelo pequeno número de exposições [18, 76]. A análise do mesmo registo dedicada à dose, publicada em 2011, estratificou 1010 gravidezes com valproato, 1402 com carbamazepina, 1280 com lamotrigina e 217 com fenobarbital e documentou o gradiente dentro de cada fármaco, com as taxas mais baixas de malformação major na lamotrigina abaixo de 300 mg por dia (2,0%; IC 95% 1,19–3,24) e na carbamazepina abaixo de 400 mg por dia (3,4%; 1,11–7,71) e um aumento progressivo com a dose nos quatro fármacos estudados; a fenitoína não foi incluída nessa análise por insuficiência de exposições, o que explica a ausência de dados por estrato de dose para o fármaco deste artigo [80]. A revisão Cochrane registou que a maioria dos estudos não investigou a dose, que o registo norte-americano com 416 expostos e Kaaja em 2003 com 124 expostos não encontraram associação com a dose, que Kaneko em 1999 com 132 expostos em monoterapia encontrou associação, e que a comparação entre fenitoína em doses de 30 a 730 mg por dia e lamotrigina até 325 mg por dia deu odds ratio de 1,93 (IC 95% 0,78–4,75), a interpretar com reserva pela amplitude de doses agrupadas [17]. A politerapia, em contrapartida, aumenta o risco de modo consistente: 28,0% de embriopatia contra 20,6% em monoterapia e 8,5% nos controlos no rastreio de Holmes [44], 16,8% de malformações major em politerapia na metanálise de Meador citada pelo Oxford Desk Reference [8] e um aumento de 48% do risco de pequeno para a idade gestacional em politerapia no EURAP (odds ratio 1,48; IC 95% 1,29–1,70), que atinge um défice de 14,18 percentis de peso com quatro fármacos (n=48) [45]. O contributo da politerapia depende dos fármacos combinados e não do número em si: restringindo a análise do EURAP às 12 517 gravidezes expostas apenas a carbamazepina, lamotrigina, levetiracetam, fenitoína ou valproato, as diferenças entre monoterapia e politerapia desapareceram [45].

3.6. Neurodesenvolvimento

A descrição clássica fala de défice intelectual limítrofe a ligeiro ocasional, com desempenho na infância que pode superar o previsto pelo progresso no início da lactância, capacidades verbais inferiores às não verbais e ausência de efeito dose-resposta [1]. Os dois estudos de referência são os do grupo NEAD, que em 48 crianças de 3 anos expostas a hidantoína deram um quociente de inteligência médio de 99 e, aos 6 anos, de 108 [1]. O valor aos 3 anos é uma média ajustada de 99 com intervalo de confiança de 95% entre 94 e 104, e não uma amplitude de valores individuais, obtida em 48 crianças com análise de quociente de inteligência entre 55 expostas à fenitoína na coorte de 309 nados-vivos, com dose mediana materna de 398 mg por dia; no mesmo estudo, as médias ajustadas foram de 101 (98–104) com lamotrigina, 98 (95–102) com carbamazepina e 92 (88–97) com valproato, e o quociente de inteligência materno do grupo da fenitoína era o mais baixo dos quatro, 92 (88–97) [81].

A avaliação aos 6 anos do estudo NEAD, prospetiva, observacional, com avaliadores cegos, em 25 centros do Reino Unido e dos Estados Unidos, incluiu 305 mães e 311 crianças, das quais 224 completaram a avaliação; ajustando para quociente de inteligência materno, fármaco, dose padronizada, idade gestacional e folato periconcecional, o quociente de inteligência foi de 108 com fenitoína (IC 95% 104–112), 108 com lamotrigina (105–110) e 105 com carbamazepina (102–108), todos superiores aos 97 do valproato (94–101), com p=0,0006 para a comparação entre fenitoína e valproato [82]. A revisão sistemática da diretriz norte-americana deu, para a fenitoína, um quociente de inteligência global de 103,2 (IC 95% 93,0–113,4; n=76; um estudo de classe I e um de classe III), verbal de 103,0 (95,8–110,2; n=61) e não verbal de 106,0 (103,1–109,0; n=40), com diferenças face ao valproato de 9,29 pontos no global (−1,63 a 20,21), 10,9 no verbal (2,0–19,8) e 4,8 no não verbal (0,1–8,7) [21]. A revisão Cochrane de 2014 não encontrou diferença entre carbamazepina e fenitoína no quociente de desenvolvimento (diferença média 3,02; −2,41 a 8,46; 172 e 87 crianças) nem no quociente de inteligência (−3,30; −7,91 a 1,30; 75 e 45), e encontrou valores mais altos com fenitoína do que com valproato no quociente de desenvolvimento (7,04; 0,44–13,65; p=0,04) e de inteligência (9,25; 4,78–13,72; p<0,0001), sem evidência convincente de efeito de dose para a carbamazepina, a fenitoína ou a lamotrigina [83]. Na metanálise em rede de 29 coortes e 5100 crianças, apenas o valproato se associou significativamente a atraso cognitivo (odds ratio 7,40; intervalo de credibilidade 3,00–18,46), sem associação significativa para a fenitoína [84].

Estes dados contrastam com a posição dos reguladores. A revisão da comissão britânica concluiu que, para o fenobarbital e a fenitoína, embora os estudos clínicos apresentem resultados inconsistentes, a totalidade dos dados mostra a possibilidade de efeitos adversos no neurodesenvolvimento [22], e o texto europeu harmonizado afirma que os estudos são contraditórios mas que um risco não pode ser excluído [20, 67]. A diferença de leitura explica-se pela base de evidência: os valores favoráveis à fenitoína provêm de amostras de 40 a 76 crianças, num único programa de investigação, enquanto a avaliação regulamentar integra também relatos e estudos mais antigos de qualidade heterogénea [21, 22, 82]. A diretriz norte-americana não emite qualquer recomendação específica para a fenitoína: o fármaco não está entre os de menor risco, que são a lamotrigina, o levetiracetam e a oxcarbazepina, nem entre os a evitar por um desfecho determinado, e aparece sobretudo como comparador nas recomendações sobre neurodesenvolvimento [21].

O programa MONEAD, conduzido em 20 centros de epilepsia norte-americanos com 456 grávidas inscritas entre dezembro de 2012 e janeiro de 2016, deslocou a questão da comparação entre fármacos para a concentração plasmática: a função adaptativa aos 4,5 anos não diferiu entre filhos de mulheres com epilepsia (n=302) e sem epilepsia (n=84), com estimativa de 0,4 (IC 95% −2,5 a 3,4), mas diminuiu com a concentração máxima de antiepilético no terceiro trimestre (−7,8; −12,6 a −3,1), efeito evidente para o levetiracetam (−18,9) e para a lamotrigina (−12,0) [85]. Na mesma coorte, a criatividade não diferiu entre grupos e a função executiva mostrou efeito dependente da exposição (7,0; 2,9–11,2), mais marcado com o levetiracetam (12,9) [86]. A fenitoína não foi analisada separadamente em nenhuma destas avaliações, pela pequena dimensão do subgrupo [85, 86]. Um achado consistente liga o fenótipo dismórfico ao prognóstico cognitivo. Em 80 crianças expostas a fenitoína, fenobarbital e carbamazepina, em monoterapia e politerapia, recrutadas para reavaliação, as três com microcefalia tinham um défice de 23,7 pontos de quociente de inteligência total face às de perímetro cefálico normal; excluindo a microcefalia e com correção de Bonferroni, a presença de hipoplasia da face média ou dos dedos correlacionou-se com défices de 12,7 pontos no quociente verbal, 10,0 no de realização e 12,8 no total (p=0,0061), sem diminuição associada às malformações major [87]. O Oxford Desk Reference atribui à exposição a antiepiléticos em geral um risco cerca de quatro vezes superior de perturbações do neurodesenvolvimento, mas os dois estudos que cita como fundamento, uma coorte de 415 crianças e um estudo de registos dinamarquês, referem-se ambos exclusivamente ao valproato, com odds ratio ajustada de 6,05 para a monoterapia com valproato no primeiro e riscos ajustados de 2,9 para o espetro do autismo e 5,2 para o autismo infantil no segundo, e nenhum deles inclui grupo exposto à fenitoína, pelo que o valor não se aplica aos antiepiléticos em geral nem a este fármaco [8, 88, 89].

Os dados específicos da fenitoína vão em sentido favorável em três conjuntos recentes. A coorte populacional norte-americana construída a partir de bases de seguros públicos e privados entre 2000 e 2021 avaliou a exposição na segunda metade da gravidez, período de sinaptogénese, tendo como referência grávidas com epilepsia sem antiepiléticos (8887 filhos não expostos) e com exposições que variaram entre 219 e 5261 crianças por fármaco: o valproato e a zonisamida associaram-se a vários desfechos, com razões de risco ajustadas entre 1,26 e 4,50, a carbamazepina e a oxcarbazepina a aumentos moderados de hiperatividade e défice de atenção e de perturbação do comportamento (1,23 a 1,40), e o levetiracetam e a fenitoína não se associaram a aumento de risco de nenhum dos desfechos [90]. A coorte emparelhada de 34 crianças expostas a fenobarbital, 40 a fenitoína e 41 a carbamazepina em monoterapia, com controlos emparelhados por idade, sexo e características maternas e análise ajustada ao quociente de inteligência materno, encontrou efeito significativo da exposição no quociente verbal global, mas não no total nem no de realização; apenas o grupo do fenobarbital teve quocientes verbal e total reduzidos face aos controlos, e na comparação entre fármacos o fenobarbital foi inferior à fenitoína em ambos, sem diferença da carbamazepina face aos outros [91]. Na coorte retrospetiva escocesa, o atraso do desenvolvimento ocorreu em 8 de 24 crianças expostas à fenitoína com mais de 21 meses (33%), ou 7 de 24 (29%) excluindo as com história familiar de atraso, contra 14 de 58 (24%) e 11 de 58 (19%) na carbamazepina, 6 de 60 (10%) e 5 de 60 (8,3%) no fenobarbital, 13 de 35 (37%) e 7 de 35 (20%) no valproato e 16 de 43 (38%) e 12 de 43 (28%) na politerapia, com os próprios autores a notarem que a interpretação do grupo da fenitoína é difícil por assentar em oito crianças com atraso [92].

No registo indiano de Kerala, a avaliação de 446 adolescentes de 13 a 21 anos, dos quais 272 expostos a monoterapia, 133 a politerapia e 41 não expostos, com 73 casos de exposição à fenitoína, deu um quociente de inteligência total de 89,2 (desvio-padrão 21,5; n=146) nos expostos contra 96,9 (8,8; n=11) nos não expostos (p=0,03), com pontuações de linguagem inferiores nos expostos e, face às médias do estado, mais atraso de escolarização (2,6% contra 0,1%), mais abandono escolar (1% contra 0,11%), mais necessidade de apoio em exames (4,4% contra 0,1%) e menos ingresso universitário (19,9% contra 37%); o estudo não apresenta valores separados por fármaco e o grupo não exposto é muito pequeno [93]. No grande estudo de registos nórdicos, com 4 546 605 crianças nascidas entre 1996 e 2017, das quais 38 661 filhas de mães com epilepsia e 16 458 expostas, o valproato associou-se a um risco ajustado de 1,80 (IC 95% 1,60–2,03) para o desfecho psiquiátrico combinado, o topiramato a hiperatividade e défice de atenção (1,78 a 2,38) e o levetiracetam a ansiedade (2,17), sem dados reportados para a fenitoína [94].

3.7. Manifestações perinatais e hemorragia neonatal

Dois eventos perinatais são próprios da exposição a indutores enzimáticos. O primeiro é a privação neonatal: tremor, irritabilidade, convulsões e dificuldade alimentar, descritos em 20% dos expostos a antiepiléticos na coorte retrospetiva de Grampian [8, 92]. O segundo é a doença hemorrágica, potencialmente fatal, por diminuição dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K em recém-nascidos expostos in utero à fenitoína, que o rótulo norte-americano descreve como condição induzida pelo fármaco, prevenível pela administração de vitamina K à mãe antes do parto e ao recém-nascido após o nascimento [4]. O resumo europeu das características do medicamento usa a mesma formulação, recomendando a vitamina K à mãe durante o último mês de gestação e ao recém-nascido após o parto [25]. As duas informações do produto não indicam dose, mas as diretrizes obstétrica britânica e escocesa indicam-na: 1 mg de vitamina K por via intramuscular a todos os recém-nascidos de mulheres com epilepsia sob antiepiléticos indutores enzimáticos, grupo em que a fenitoína está expressamente incluída [23, 24]. O rótulo da primidona dá o fundamento histórico desta prática, ao descrever hemorragia neonatal com um defeito de coagulação semelhante ao do défice de vitamina K em recém-nascidos de mães sob primidona e outros anticonvulsivantes [95]. A transferência placentária da fenitoína é praticamente completa: a razão entre a concentração no cordão e a concentração no soro materno é próxima de 1, tal como para o fenobarbital, a carbamazepina, a lamotrigina, a oxcarbazepina e o topiramato [23]. A verificação mais recente desta razão, no programa MONEAD, dispôs de 305 pares de concentrações maternas e do cordão em 199 mulheres, mas de apenas um par com fenitoína total e um com fenitoína livre, pelo que não produziu estimativa própria para o fármaco [96].

3.8. Outras manifestações e associações

A lista de anomalias minor inclui pescoço curto, anomalias costais, mamilos pequenos e afastados, hérnias umbilical e inguinal, seio pilonidal, cabelo grosso e abundante, hirsutismo, linha de implantação do cabelo baixa, prega palmar anómala e estrabismo [1]. Entre as manifestações ocasionais contam-se microcefalia, braquicefalia, deformidades posicionais dos pés, coloboma, ptose, fendas palpebrais oblíquas, pescoço alado, estenose valvular pulmonar ou aórtica, coarctação da aorta, canal arterial persistente, defeitos septais, artéria umbilical única, estenose pilórica, atresia duodenal, atresia anal, malformação renal, hipospádias, micropénis, genitais ambíguos, criptorquidia, sinfalangismo, sindactilia, defeito transverso terminal de membro, mão fendida e holoprosencefalia [1]. A hipertricose figura também entre os efeitos farmacológicos diretos da fenitoína [25, 97], e a hipoplasia do nervo ótico está entre as consequências descritas de exposição teratogénica a anticonvulsivantes [98].

A associação com neoplasias assenta em relatos de caso e não está quantificada. O rótulo norte-americano refere vários casos comunicados de neoplasias, incluindo neuroblastoma [4], e o resumo europeu acrescenta que o papel dos fármacos face a outros fatores não foi determinado [25]. O relato de Allen e colaboradores descreveu a tríade de síndrome fetal da hidantoína, neuroblastoma e doença hemorrágica num recém-nascido, assinalando ser o quarto tumor de origem na crista neural comunicado após exposição intrauterina à fenitoína, o que sugeriria carcinogénese transplacentar [99, 100]. No plano experimental, o efeito promotor de carcinoma é inequívoco em roedores para o fenobarbital e para a fenitoína, que causou tumores linfoides e hepáticos no rato, mas a relação causal no ser humano permanece em debate [101].

3.9. Entidades comparadas do mesmo grupo

A síndrome fetal da carbamazepina (ORPHA:370076) tem dismorfia facial com semelhanças à do valproato, incluindo pregas epicânticas, fendas palpebrais oblíquas para cima, nariz curto, micrognatia e hipoplasia malar, com displasia ungueal e malformações major de fenda labial ou palatina, defeitos do tubo neural e cardiopatias; a exposição combinada a carbamazepina e valproato associa-se a atraso de desenvolvimento significativo, sobretudo da inteligência verbal, e a uma taxa elevada de anomalias congénitas [9]. Na descrição dismorfológica, a face é menos evidente do que com o valproato, com nariz curto, bochechas cheias, boca e queixo pequenos e um filtro que não é raso, e a hipoplasia ungueal é especificamente notada após a carbamazepina [8]. A idade de início inclui, além do período antenatal e neonatal, a infância [9].

A embriopatia por fenobarbital (ORPHA:1919) resulta de exposição no primeiro trimestre e tem a particularidade de os lactentes serem geralmente assintomáticos, com relatos raros de aumento do risco de défice intelectual, tetralogia de Fallot, fenda labial unilateral e hipoplasia da válvula mitral, e de anomalias minor de hipertelorismo, epicanto, nariz hipoplásico, orelhas de implantação baixa, prognatismo, hipoplasia digital, braquidactilia e hipospádias [10]. Nos dados quantitativos, o fenobarbital tem a prevalência de malformações major mais alta entre os antiepiléticos tradicionais depois do valproato, de 60,3 por 1000 (IC 95% 47,1–75,0; n=1116), com malformações cardíacas em 4,4% e fendas orofaciais em 2,2% [21], e é o fármaco com relação dose-resposta mais nítida depois do valproato: no EURAP, 2,7% até 80 mg por dia (IC 95% 0,3–9,5), 6,2% entre 80 e 130 mg por dia (3,0–11,1) e 11,7% acima de 130 mg por dia (4,8–22,6), com odds ratio de 5,41 entre o estrato mais alto e o mais baixo (1,05–27,89) [17]. No crescimento fetal, o fenobarbital está entre os três fármacos com maior efeito adverso, com um défice de 8,08 percentis de peso face à lamotrigina (IC 95% −11,89 a −4,26) e 33,0% de recém-nascidos pequenos para a idade gestacional [45]. A primidona é tratada no mesmo grupo por se converter em fenobarbital, e a sua prevalência estimada de malformações major é a mais alta da série da diretriz norte-americana, de 101,5 por 1000, com um intervalo muito largo pelo pequeno número de exposições (IC 95% 50,4–167,7; n=99) [1, 21].

Os comparadores de introdução mais recente completam o quadro. A lamotrigina é o fármaco com maior número de gravidezes documentadas e sem aumento de malformações major em doses de manutenção, com mais de 12 000 gravidezes avaliadas pela comissão britânica [22], 2,1% de malformações no registo norte-americano (52/2461) [19] e 2,3% nos registos do Reino Unido e da Irlanda (IC 95% 1,8–3,1; n=2198) [30]. O levetiracetam tem 2,0% (26/1283) no registo norte-americano e mais de 1800 gravidezes sem aumento de malformações na revisão britânica [19, 22]. A oxcarbazepina tem 1,5% (5/327) de malformações, mas é um dos fármacos com maior efeito no crescimento fetal, com défice de 5,10 percentis de peso face à lamotrigina e risco de pequeno para a idade gestacional 3,5 vezes superior acima de 1700 mg por dia face a doses inferiores a 1100 mg por dia [19, 45]. O topiramato é o comparador com o perfil mais desfavorável entre os fármacos recentes: 5,1% de malformações major no registo norte-americano (26/510), associação específica com fenda labial, risco relativo de 4,07 face a filhos de mulheres sem epilepsia (IC 95% 1,64–10,14) na revisão Cochrane, o maior défice de crescimento do EURAP, com 11,93 percentis de peso abaixo da lamotrigina (IC 95% −16,72 a −7,15) e 30,6% de pequenos para a idade gestacional, e associação com hiperatividade e défice de atenção nos registos nórdicos [17, 19, 45, 94].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar no recém-nascido e no lactente

A suspeita nasce da combinação entre um fenótipo e uma história de exposição, e qualquer dos dois pode ser o ponto de partida. No recém-nascido, a combinação que deve fazer perguntar pela medicação materna é a hipoplasia das falanges distais e das unhas, sobretudo nos dedos pós-axiais, com raiz nasal larga e deprimida, nariz curto e lábio superior arqueado [1, 2]. A hipoplasia ungueal e digital tem particular valor porque é pouco frequente nas crianças não expostas e porque se correlaciona com o prognóstico cognitivo [87]. A fenda labial ou palatina, a cardiopatia congénita, a hipospádias e o pé boto são malformações comuns na população geral e não levantam, por si, a suspeita; levantam-na quando coexistem com as anomalias minor ou com a história de exposição [8].

Nas situações em que a criança é avaliada já com atraso do desenvolvimento, a anamnese da gravidez deve incluir sistematicamente a medicação anticonvulsivante e a corticoterapia perante fenda labial e palatina [102], a medicação na gravidez perante hipospádias [103] e o uso de anticonvulsivantes perante hipoplasia do nervo ótico [98]. A exposição teratogénica é uma das categorias etiológicas a considerar em qualquer consulta de dismorfologia, ao lado das causas genéticas [104].

4.2. Anamnese dirigida

Os pontos a cobrir são o heredograma de três gerações; a dose e o tipo exatos do antiepilético tomados na gravidez, que podem exigir o pedido dos registos obstétricos; outras exposições teratogénicas, incluindo o álcool e a doença materna; as crises maternas na gravidez, no parto e no período perinatal; o peso ao nascer; os sintomas de privação neonatal, como tremor, convulsões e dificuldade alimentar; e a história detalhada do desenvolvimento e do comportamento [8]. A documentação da dose importa duplamente: para a avaliação do caso e para o aconselhamento de uma gravidez seguinte, em que a persistência do mesmo fármaco na mesma dose é o determinante do risco [15].

4.3. Exame dirigido

O exame segue uma sequência definida: altura, peso e perímetro cefálico; olhos, procurando proeminência da crista metópica, hipertelorismo ou telecanto, pregas epicânticas e sulco infraorbitário; boca e nariz, avaliando o comprimento do nariz, o comprimento e a lisura do filtro, a espessura do lábio superior, a eversão do lábio inferior e a presença de fenda labial ou palatina; mãos e pés, procurando laxidez articular, hipoplasia ungueal, rigidez das interfalângicas, dedos longos sobrepostos, dedos dos pés hipoplásicos ou sobrepostos e pé boto; auscultação cardíaca; inspeção genital para hipospádias; e inspeção do dorso para sinais de espinha bífida oculta [8]. No exame das mãos, a medição do comprimento e da largura da unha do quinto dedo e a observação dos dermatóglifos acrescentam informação discriminativa, porque o encurtamento e o estreitamento dessa unha e a frequência de arcos são mais marcados na exposição à fenitoína, enquanto o fenobarbital encurta a unha sem a estreitar e a carbamazepina produz sobretudo rigidez interfalângica [72].

4.4. Limites do reconhecimento pela fácies

A gestalt facial não é suficiente para o diagnóstico. No estudo retrospetivo de Liverpool e Manchester, 375 crianças de 219 mães com epilepsia, dos 6 meses aos 16 anos, das quais 274 expostas, incluindo 26 à fenitoína em monoterapia, foram submetidas a exame físico, bateria neuropsicológica e pontuação cega de fotografias por um painel de dismorfologistas: 47% das crianças expostas foram corretamente identificadas como tendo tido exposição, mas 45% das não expostas apresentavam algumas das características faciais associadas à exposição, o que levou os autores a concluir que o diagnóstico da síndrome fetal dos anticonvulsivantes é difícil de estabelecer apenas com base na fácies [105]. Nesse estudo, a correlação entre quociente de inteligência verbal e dismorfia facial foi significativa apenas nas crianças expostas ao valproato [105]. Acresce que a fácies anticonvulsivante é comum à fenitoína, à carbamazepina, à primidona e ao fenobarbital, pelo que a face não identifica o fármaco [1].

4.5. Sinais de alerta e situações de urgência

Três situações exigem ação imediata. No recém-nascido exposto, a hemorragia ou a equimose inexplicada obriga a considerar a doença hemorrágica por défice de fatores dependentes da vitamina K, que é potencialmente fatal e prevenível com 1 mg de vitamina K por via intramuscular ao nascer [4, 23, 25, 99]. A diretriz obstétrica britânica acrescenta a vigilância do recém-nascido quanto a letargia, dificuldade alimentar, sedação e sinais de privação, com doseamento sérico do antiepilético no lactente quando apropriado, sobretudo no prematuro [23]. No recém-nascido com sopro ou cianose, o ecocardiograma é necessário pela frequência de cardiopatia congénita nesta exposição, que no EURAP foi de 4% [17, 21]. Na criança exposta que apresenta microcefalia ou hipoplasia da face média ou dos dedos, a avaliação sistemática do desenvolvimento é indicação formal, pela associação com défices de 10 a 24 pontos de quociente de inteligência [87].

Do lado materno, o sinal de alerta é a mulher em idade fértil sob fenitoína sem aconselhamento pré-concecional documentado ou sem contraceção eficaz, situação em que a indução enzimática pode fazer falhar os contraceptivos hormonais e produzir uma gravidez não planeada sob exposição [25, 47, 67]. A mulher que planeia engravidar sob fenitoína deve ser referenciada com urgência à equipa de epilepsia [22, 47].

4.6. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal populacional para esta condição, nem um marcador bioquímico que a identifique [8, 21]. O que existe, e é recomendado, é a vigilância pré-natal dirigida: ecografia anatómica detalhada em todas as grávidas tratadas com qualquer antiepilético, e monitorização pré-natal especializada orientada para as malformações descritas quando se mantém a fenitoína [21, 25].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Ausência de critérios formais e de teste confirmatório

Não existem critérios diagnósticos formais publicados por uma sociedade científica para a embriopatia por hidantoína, nem um teste que a confirme [8, 21]. O diagnóstico é clínico e assenta em três pilares: a documentação da exposição à fenitoína no primeiro trimestre, com o tipo e a dose do fármaco; a identificação de um fenótipo compatível pelo exame dirigido; e a exclusão de causas genéticas e metabólicas que expliquem os achados [8]. A regra geral da dismorfologia teratogénica é que o diagnóstico de síndrome teratogénica se faz depois de excluída uma causa genética ou outra para a anomalia, e que é necessária prudência quando os dados sobre o fármaco na gravidez são muito limitados ou quando o fenótipo proposto assenta em poucos casos com investigação genética insuficiente [15].

A definição operacional mais próxima de um critério é a do rastreio de Holmes, que classificou como embriopatia anticonvulsivante a presença de malformação major, hipoplasia da face média, hipoplasia dos dedos, microcefalia ou baixa estatura no recém-nascido exposto, avaliados por exame sistemático [44]. Esta definição foi concebida para investigação epidemiológica e não para diagnóstico individual; aplicada isoladamente, classificaria como afetados 8,5% dos recém-nascidos não expostos [44].

5.2. Documentação da exposição

A exposição documenta-se pelos registos obstétricos e pela informação do prescritor, com o nome do fármaco, a dose diária, o período de gestação coberto e a eventual politerapia [8]. A janela crítica é a organogénese do primeiro trimestre, que é o período de exposição considerado em todos os registos de gravidez [19, 76]. Os valores de concentração sérica materna registados durante a gravidez, quando existam, acrescentam informação sobre a exposição real, dado que a depuração da fenitoína aumenta ao longo da gestação [4, 106].

5.3. Exclusão de causas genéticas

A investigação genética não serve para confirmar a embriopatia: serve para a tornar a explicação mais plausível, ao excluir alternativas. Na criança com atraso do desenvolvimento acompanhado de dismorfia ou com história familiar de dificuldade de aprendizagem, o Oxford Desk Reference recomenda array genómico, estudo do X frágil e doseamento de aminoácidos e ácidos orgânicos urinários, com outras investigações conforme a indicação clínica [8]. O array tem aqui uma justificação específica: pode identificar microdeleções que predispõem a epilepsia e que podem ter sido herdadas da própria mãe, designadamente em 15q11.2, 15q13.3 e 16p13.11, cenário em que a criança teria simultaneamente uma causa genética e uma exposição [8]. A probabilidade não é desprezável, visto que cerca de 15% dos casos de epilepsia com manifestações associadas têm uma variação do número de cópias patogénica ou possivelmente patogénica, e uma proporção semelhante apresenta variante de novo num gene candidato na epilepsia com atraso do desenvolvimento ou encefalopatia epilética [107].

5.4. Nomenclatura das variantes encontradas na investigação

As variantes relevantes neste contexto não são causais da embriopatia, e a sua nomenclatura segue as regras gerais. As variantes identificadas no array ou na sequenciação do probando devem ser relatadas com o gene, o transcrito e a respetiva versão, a designação HGVS ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade e a classe segundo os critérios do Colégio Americano de Genética Médica e da Associação de Patologia Molecular [16]. Nos farmacogenes, a nomenclatura é distinta e usa haplótipos designados por alelos estrela, como CYP2C9*1, *2, *3, *8 e *9, e alelos do antigénio leucocitário humano com a notação de quatro dígitos, como HLA-B*15:02, aos quais corresponde um valor de atividade e um fenótipo de metabolizador, e não uma classificação de patogenicidade [12, 14]. A conversão entre um diplótipo e o fenótipo de metabolizador é tabelada e foi alterada na atualização de 2020, em que o diplótipo CYP2C9*2/*2 passou de metabolizador lento a intermédio [14]. O gene HLA-B tem mais de 7000 alelos descritos, o que torna indispensável a notação completa do alelo testado [14].

5.5. Testes sem validação clínica

O doseamento da atividade da epóxido-hidrolase em amniócitos, proposto em 1990 como predição pré-natal do risco, assentou numa série de 19 gravidezes, nunca foi replicado de modo independente, foi apresentado pelos próprios autores como preliminar e não consta de nenhuma diretriz atual [11, 21, 51]. Não deve ser oferecido como teste de risco. A genotipagem de CYP2C9 e de HLA-B tem indicação para a segurança e a dose maternas, e não para prever a embriopatia; um resultado negativo para HLA-B*15:02 não elimina o risco de síndrome de Stevens-Johnson ou de necrólise epidérmica tóxica, e a genotipagem não substitui a vigilância clínica [4, 14].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Não existe diagnóstico pré-natal da embriopatia enquanto entidade, porque não há variante a pesquisar: o diagnóstico pré-natal genético só está disponível para condições com mutação ou alteração citogenética conhecidas [107]. O que existe é vigilância morfológica. A diretriz norte-americana recomenda ecografia anatómica detalhada em todas as grávidas tratadas com qualquer antiepilético, e rastreio cardíaco fetal especificamente na exposição ao fenobarbital, pela frequência de 4,4% de malformações cardíacas com este fármaco [21]. O resumo europeu das características do medicamento determina que, se a fenitoína for mantida na gravidez, se institua monitorização pré-natal especializada orientada para as malformações descritas [25]. O Oxford Desk Reference inclui a oferta de diagnóstico pré-natal entre as recomendações de acompanhamento da grávida sob antiepilético, no sentido da avaliação morfológica detalhada [8]. A diretriz obstétrica britânica concretiza o calendário: ecografia morfológica entre as 18 semanas e 0 dias e as 20 semanas e 6 dias, segundo o programa nacional de rastreio, com capacidade para detetar as cardiopatias major e os defeitos do tubo neural, e sem estudos que sustentem ecocardiografia fetal de rotina; a associação da alfafetoproteína sérica materna à ecografia eleva a deteção dos defeitos do tubo neural para 94 a 100% [23]. Os valores de desempenho de cada teste isolado, obtidos em populações não selecionadas, são de 98% de deteção para a anencefalia e 75% para a espinha bífida por ecografia, e de 82% para a espinha bífida com a alfafetoproteína sérica materna a um limiar de 2,5 múltiplos da mediana às 16 semanas, com 1,9% de falsos positivos; a anencefalia é detetável desde as 11 a 12 semanas, a vigilância da espinha bífida em gravidez de risco faz-se com ecografia seriada a partir das 16 semanas, e a alfafetoproteína não deteta defeitos fechados e é menos sensível nas mulheres medicadas com valproato, o que a torna complementar e não alternativa à ecografia [108]. A amniocentese deixou de ser usada apenas para este fim [108]. O diagnóstico genético pré-implantação não tem aplicação nesta condição, pela mesma razão: não há genótipo a selecionar, e a prevenção faz-se pela modificação da exposição antes da conceção [21, 22].

5.7. Algoritmo

Perante uma criança com fenótipo compatível, a sequência prática é: confirmar a exposição com dose e período pelos registos obstétricos; completar o exame dismorfológico com medição de peso, estatura e perímetro cefálico; pedir ecocardiograma na presença de sopro, cianose ou dismorfia significativa; pedir array genómico, estudo do X frágil e rastreio metabólico urinário quando existe atraso do desenvolvimento, dismorfia ou história familiar de dificuldade de aprendizagem; avaliar formalmente o desenvolvimento se houver atraso, microcefalia ou hipoplasia da face média ou dos dedos; e rastrear visão e audição [8, 87]. Quando a investigação genética identifica uma causa alternativa, o diagnóstico de embriopatia não se mantém, mesmo que a exposição esteja documentada; quando não identifica, o diagnóstico permanece clínico e probabilístico, e deve ser comunicado como tal [15, 105].

5.8. Exposição numa gravidez em curso

Para a avaliação de risco individual de uma exposição em curso, existem serviços de informação teratológica. No Reino Unido, o serviço nacional é gratuito para profissionais de saúde, com linha dedicada e revisões acessíveis, e deve ser contactado tanto para a avaliação como para o registo da exposição e do desfecho, com fins de vigilância [15]. Na Europa existe a rede europeia de serviços de informação teratológica, e nos Estados Unidos o serviço equivalente [15]. A inscrição nos registos de gravidez é recomendada pelos próprios rótulos: o norte-americano indica que a inscrição no registo de antiepiléticos na gravidez seja feita pela própria doente através de linha telefónica própria [4, 29].

5.9. Conteúdo do relatório

Quando se faz investigação genética, o relatório inclui o gene, o transcrito com a versão, a designação HGVS ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade e a classe de patogenicidade atribuída segundo os critérios do Colégio Americano de Genética Médica e da Associação de Patologia Molecular, com indicação explícita das limitações da técnica utilizada, designadamente a incapacidade do array para detetar variantes de nucleótido único e a da sequenciação do exoma para detetar expansões de repetições e variantes intrónicas profundas [8, 16]. Uma variante de significado incerto não estabelece nem exclui diagnóstico alternativo, e a sua interpretação beneficia do estudo de segregação nos progenitores [16]. No relatório farmacogenético, o conteúdo é o diplótipo, o fenótipo de metabolizador inferido, o alelo do antigénio leucocitário humano testado e a recomendação de dose correspondente [14].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. O problema central: distinguir o grupo de dentro

A dificuldade dominante não é distinguir a embriopatia por hidantoína de uma síndrome genética, mas distinguir as embriopatias por antiepilético entre si. A fácies anticonvulsivante é comum à fenitoína, à carbamazepina, à primidona e ao fenobarbital, e a face não identifica o fármaco [1]. Existem, ainda assim, marcadores de orientação: o risco de defeito do tubo neural é de cerca de 5% com valproato e cerca de 1% com carbamazepina, e não está aumentado com os restantes fármacos [8, 21]; a face é mais marcada com o valproato, com trigonocefalia, sulcos infraorbitários, boca pequena e descaída e lábio inferior evertido [8]; a hipoplasia ungueal é especificamente notada após a carbamazepina, tal como é cardinal na fenitoína [1, 8]; as malformações cardíacas são mais frequentes com fenitoína do que com carbamazepina (risco relativo 0,44 a favor da carbamazepina; IC 95% 0,23–0,84) e são o achado característico do fenobarbital, com 4,4% [17, 21]; e a fenda orofacial é mais frequente com fenobarbital e topiramato, com 2,2% e 1,4% [21]. Ao conjunto destes marcadores acrescenta-se, desde 2024, um critério morfométrico: a medição das unhas e a leitura dos dermatóglifos separam os três fármacos tradicionais, com encurtamento e estreitamento da unha do quinto dedo e maior frequência de arcos na fenitoína, encurtamento isolado da unha no fenobarbital e rigidez interfalângica na carbamazepina [72]. A distinção definitiva depende do registo da prescrição, e na politerapia pode não ser possível atribuir o fenótipo a um fármaco [8, 44].

6.3. Causas genéticas de hipoplasia ungueal e das falanges distais

O capítulo GeneReviews da síndrome de Coffin–Siris lista expressamente a síndrome fetal da hidantoína entre os diferenciais de unhas pequenas com hipoplasia das falanges distais, descrevendo-a como associada a dismorfia facial, polegares digitalizados, linha de implantação do cabelo baixa, pescoço curto ou alado, restrição de crescimento e défices cognitivos [16]. A distinção prática face à Coffin–Siris assenta em dois eixos: nesta, a hipoplasia concentra-se no quinto dedo das mãos e dos pés, a face é grosseira com boca larga e lábios cheios e evertidos, há hipertricose com cabelo do couro cabeludo escasso e o défice intelectual é quase sempre moderado a grave, com fala gravemente afetada, enquanto na embriopatia por hidantoína o défice cognitivo é limítrofe a ligeiro [1, 111]. A síndrome braquimorfismo-onicodisplasia-disfalangismo aproxima-se mais da embriopatia pelo défice ligeiro, mas acompanha-se de baixa estatura marcada e quintos dedos curtos [16]. As restantes entidades do mesmo grupo — deleção 4q, síndrome DOORS e síndrome de Nicolaides–Baraitser — têm marcadores próprios, respetivamente a unha volar curva do quinto dedo, a surdez com osteodistrofia e crises, e o cabelo escasso com falanges proeminentes [16].

6.4. Embriopatias com ponteado epifisário e falanges curtas

A embriopatia varfarínica é o diferencial mais próximo no plano radiológico. A exposição a cumarínicos entre as 6 e as 9 semanas produz hipoplasia nasal com raiz deprimida e um sulco profundo entre as asas e a ponta nasal, ponteado de epífises não calcificadas com distribuição axial, nos fémures proximais e nos calcâneos, que desaparece após o primeiro ano, falanges distais hipoplásicas com configuração em triângulo invertido, baixo peso ao nascer com recuperação na maioria e, ocasionalmente, atresia das coanas, fendas, cardiopatia, obstrução da via aérea superior e instabilidade cervical, com cognição normal na maioria dos casos; a exposição entre as 14 e as 20 semanas produz, em vez disso, anomalias do sistema nervoso central e do olho [110]. O risco é dependente da dose, com cerca de 80% de mau desfecho acima de 5 mg diários contra 3 a 10% abaixo dessa dose, e a embriopatia ocorre em 6 a 30% dos fetos expostos entre as 6 e as 12 semanas [15]. A má absorção materna de vitamina K produz um quadro clinicamente indistinguível, e o défice congénito de vitamina K epóxido-redutase origina uma pseudoembriopatia varfarínica [73]. A fenitoína materna figura na mesma lista de causas de condrodisplasia punctata adquirida, pelo que a sobreposição é real e não apenas conceptual [73]; nas fenocópias por fenitoína, as puncta limitam-se habitualmente aos ossos do tarso, o que ajuda a distingui-las da distribuição axial e proximal das displasias genéticas [75].

6.5. Outras embriopatias

As perturbações do espetro alcoólico fetal partilham com a embriopatia por hidantoína as unhas pequenas, a restrição de crescimento pré e pós-natal, a dismorfia facial e os défices cognitivos, e são expressamente listadas no mesmo diferencial pelo GeneReviews [16]. A distinção faz-se pela história de consumo materno e pela avaliação dismorfológica dirigida [104]. A embriofetopatia diabética materna entra no diferencial pelo conjunto de cardiopatia, alterações do crescimento e hipoplasia do nervo ótico, e distingue-se pela documentação do controlo glicémico materno periconcecional [98, 104]. A exposição ao valproato distingue-se pelo risco de defeito do tubo neural de cerca de 5%, pela face mais marcada e pelo efeito cognitivo dependente da dose [8, 82].

6.6. Coexistência de exposição e causa genética

A coexistência é a situação clinicamente mais exigente, e é previsível: a epilepsia materna pode ter base genética transmissível, incluindo microdeleções em 15q11.2, 15q13.3 e 16p13.11, caso em que a criança herda a predisposição e é simultaneamente exposta ao fármaco [8]. A documentação da exposição não dispensa, por isso, a investigação genética na criança com atraso do desenvolvimento ou dismorfia, e a identificação de uma causa genética não exclui que a exposição tenha contribuído para malformações específicas [8, 15].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípio: não há tratamento da embriopatia, há gestão da exposição

A embriopatia por hidantoína não tem tratamento específico, farmacológico ou outro, e nenhuma intervenção reverte as malformações estabelecidas [21]. O que existe divide-se em duas frentes: a prevenção, que se joga na escolha e na dose do antiepilético antes da conceção e na suplementação periconcecional, e o tratamento das consequências na criança, que é cirúrgico para as malformações corrigíveis e de reabilitação e vigilância para o neurodesenvolvimento [8, 21]. A consulta da ClinicalTrials.gov não identificou ensaios de intervenção sobre a embriopatia por fenitoína nem sobre a prevenção da teratogenicidade dos antiepiléticos; os estudos pertinentes são observacionais, nomeadamente o programa MONEAD e o programa NEAD, ambos concluídos [112]. Uma consulta sem restrição ao tipo de estudo confirmou a ausência de qualquer estudo registado sobre a entidade, quer sob a designação de síndrome fetal da hidantoína, quer sob a de síndrome fetal dos anticonvulsivantes, e identificou como registos pertinentes apenas estudos observacionais, entre os quais o MONEAD (565 participantes, concluído em dezembro de 2022), o NEAD (331 participantes, concluído em 2012), os registos de gravidez de dois fabricantes, um estudo europeu de defeitos congénitos e um estudo de farmacocinética fisiológica na gravidez e na lactação a recrutar até 2028; entre os estudos com fenitoína ou fosfenitoína como intervenção, nenhum tem a gravidez como contexto, e entre os terminados ou retirados nenhum se relacionava com a teratogenicidade [113]. A ausência de ensaios registados nesta pesquisa não demonstra a inexistência de investigação na área.

A decisão terapêutica tem de pesar os dois lados do risco. O risco fetal da exposição opõe-se à morbimortalidade das crises para a mãe e para o feto: acidentes, consequências sociais como a perda da carta de condução, morte súbita inesperada na epilepsia, documentada nas estatísticas de mortalidade materna, trauma fetal por quedas maternas, estado de mal epilético na gravidez e crises prolongadas no parto, sendo que 1 a 2% das mulheres com epilepsia têm uma convulsão durante o parto [8]. A diretriz conjunta norte-americana traduz esta ponderação em duas recomendações de sentido oposto e complementar: minimizar as crises convulsivas, tónico-clónicas generalizadas e focais com evolução bilateral, durante a gravidez (nível A), e ter cautela na retirada ou substituição de um fármaco eficaz contra crises tónico-clónicas numa gravidez já estabelecida, mesmo que esse fármaco não seja o ótimo para o feto (nível B) [21]. O Oxford Desk Reference formula a mesma regra de modo mais direto: evitar a retirada ou a mudança de antiepilético com a gravidez já estabelecida, porque os riscos geralmente superam os possíveis ganhos, e a mãe não deve suspender nem alterar a medicação sem discutir com o neurologista [8].

7.2. A fenitoína: indicações, formulações e doses

A fenitoína está indicada no controlo de crises tónico-clónicas e parciais, ou da combinação de ambas, e na prevenção e tratamento de crises durante ou após neurocirurgia ou traumatismo craniano grave, com uso de segunda linha na nevralgia do trigémio quando a carbamazepina é ineficaz ou não tolerada [25]. Nos Estados Unidos, as indicações registadas para a formulação mastigável são o tratamento de crises tónico-clónicas generalizadas e parciais complexas e a prevenção e tratamento de crises durante ou após neurocirurgia [4]. A fosfenitoína, pró-fármaco injetável, está indicada no tratamento do estado de mal epilético tónico-clónico generalizado e na prevenção e tratamento de crises durante a neurocirurgia, em todos os grupos de idade pediátricos [5].

As formulações disponíveis compreendem cápsulas de fenitoína sódica, suspensão oral e comprimidos mastigáveis de fenitoína base, e solução injetável de fosfenitoína sódica [4, 5, 25]. A equivalência entre sais exige atenção: 100 mg de fenitoína sódica correspondem a 92 mg de fenitoína numa base de peso molecular, mas estes equivalentes moleculares não são necessariamente equivalentes biológicos, pelo que a mudança de formulação requer cuidado [25].

A dose deve ser individualizada, porque existe ampla variabilidade interindividual das concentrações séricas com doses equivalentes; a introdução faz-se com doses pequenas e incrementos graduais até ao controlo das crises ou ao aparecimento de efeitos tóxicos, e a manutenção deve ser a dose mais baixa compatível com o controlo das crises [25]. A farmacocinética é não linear e saturável, com autoindução do CYP2C9, o que explica que pequenos aumentos de dose possam produzir grandes aumentos de concentração [14]. A fenitoína é fortemente ligada às proteínas, habitualmente 90% no adulto, com volume de distribuição entre 0,52 e 1,19 L/kg, e a variabilidade da ligação à albumina confunde a monitorização quando não se doseia a fração livre [14, 25]. A injeção intravenosa de fosfenitoína tem advertência em caixa sobre o risco cardiovascular associado a velocidades de infusão rápidas, com hipotensão grave e arritmias que foram comunicadas também a velocidades iguais ou inferiores à recomendada, exigindo monitorização cardíaca cuidadosa durante e após a administração [5].

Os efeitos adversos relevantes para a mulher em tratamento prolongado, independentemente da gravidez, incluem a hiperplasia gengival, mais frequente em idade pediátrica e com má higiene oral; o hirsutismo e a hipertricose; o espessamento das feições e o aumento dos lábios; as reações cutâneas graves, com pustulose exantemática aguda generalizada, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos, esta última por vezes fatal; as complicações hematopoiéticas, incluindo trombocitopenia, agranulocitose, pancitopenia e anemia aplástica, além de macrocitose e anemia megaloblástica que respondem ao ácido fólico; a aplasia eritroide pura, acrescentada à informação do produto europeia em 2021 com frequência desconhecida; a redução da densidade mineral óssea, com osteopenia, osteoporose, osteomalácia e fraturas, por indução do citocromo P450 e aumento do metabolismo da vitamina D3, com um risco de fratura 2 a 6 vezes superior na exposição crónica a antiepiléticos e uma perda óssea anual quase dupla nos utilizadores de fenitoína, mediada pelo catabolismo acelerado da vitamina D, pela menor absorção de cálcio, pelo hiperparatiroidismo secundário e pelo aumento da reabsorção, com possível contributo da redução da vitamina K [114]; e a ideação e o comportamento suicidários descritos com os antiepiléticos em geral [25, 67]. O resumo das características do medicamento recomenda medir o folato sérico pelo menos a cada seis meses e suplementar quando necessário, e a diretriz britânica recomenda considerar vitamina D e cálcio no tratamento prolongado com carbamazepina, fenitoína, primidona e valproato pela menor densidade mineral óssea e pela osteomalácia [25, 47]. A dose letal média no adulto está estimada entre 2 e 5 g, com nistagmo, ataxia e disartria como sintomas iniciais da sobredosagem [25].

7.3. Interações com consequência reprodutiva

A indução enzimática pela fenitoína tem duas consequências diretas na idade fértil. A primeira é a redução da eficácia dos contraceptivos hormonais, que pode conduzir a gravidez não planeada sob exposição; os contraceptivos orais e os estrogénios figuram entre os fármacos cujo efeito é reduzido pela fenitoína, e o resumo europeu declara que, por indução enzimática, a fenitoína pode resultar em falência do efeito terapêutico dos contraceptivos hormonais [4, 25]. A diretriz britânica inclui a carbamazepina, a oxcarbazepina, a fenitoína e o topiramato entre os fármacos que podem comprometer a eficácia dos contraceptivos hormonais [47]. A diretriz escocesa completa a lista dos indutores hepáticos com a eslicarbazepina, o perampanel acima de 12 mg por dia, o fenobarbital, a primidona, a rufinamida e o topiramato acima de 200 mg por dia, e assinala que a indução enzimática persiste 14 a 28 dias após a suspensão do antiepilético [24]. A revisão de aconselhamento ao longo da vida classifica a fenitoína como indutora com interação forte nos contracetivos hormonais e recomenda preferir o dispositivo intrauterino, acrescentando um método de barreira quando se mantiver o contracetivo oral [114]. A segunda consequência é a redução das concentrações de ácido fólico, com relevância para a suplementação periconcecional [4, 25].

Nas interações entre antiepiléticos, a fenitoína diminui as concentrações de carbamazepina, lamotrigina, topiramato, oxcarbazepina, lacosamida e felbamato, tem efeito imprevisível sobre o fenobarbital e o valproato, e aumenta o risco de hiperamoniemia associada ao valproato quando usada em associação [4, 67]. A revisão europeia de 2021 acrescentou ainda à informação do produto as interações com os anticoagulantes orais diretos, nomeadamente o dabigatrano e o rivaroxabano, com redução das suas concentrações plasmáticas, com a lacosamida e com o ticagrelor, por indução do CYP3A4 [67].

7.4. Farmacocinética e monitorização na gravidez

A gravidez altera de modo mensurável a cinética da fenitoína, em dois sentidos que podem anular-se mutuamente na interpretação da concentração total. A depuração plasmática aumenta: num estudo de 86 grávidas com epilepsia, com concentrações livres e totais por trimestre comparadas com valores obtidos pelo menos dez semanas após o parto, a depuração plasmática da fenitoína aumentou desde o primeiro trimestre, enquanto o aumento da depuração da fração livre foi menos pronunciado e só significativo no terceiro trimestre [106]. Simultaneamente, a fração livre sobe: a ligação às proteínas séricas diminui na gravidez, sobretudo nas últimas oito semanas, em parte por queda da albumina, o que eleva a fração livre de diazepam, fenitoína e valproato [115]. O rótulo da fosfenitoína descreve que a depuração plasmática da fenitoína aumenta geralmente durante a gravidez, com um pico no terceiro trimestre, e regressa ao nível pré-gravídico algumas semanas ou meses após o parto [5].

A consequência prática está explícita na informação do produto: podem ocorrer concentrações séricas diminuídas e aumento da frequência das crises durante a gravidez por alteração da farmacocinética, pelo que se deve medir periodicamente a concentração sérica e ajustar a dose, e, pelas alterações da ligação às proteínas, a monitorização deve basear-se na fração não ligada; após o parto, é provável que seja indicada a restauração da dose original [4]. A revisão britânica assinala que a fenitoína é, com a lamotrigina, um dos fármacos cujas concentrações são mais afetadas na gravidez e no pós-parto [22]. A diretriz norte-americana recomenda monitorizar as concentrações ao longo da gravidez de acordo com a farmacocinética do fármaco e com a situação clínica, e ajustar a dose se as concentrações descerem ou o controlo das crises piorar (ambas de nível B) [21]. A diretriz britânica detalha o percurso: obter uma concentração basal antes da conceção para a carbamazepina, a lamotrigina, o levetiracetam, a oxcarbazepina, o fenobarbital e a fenitoína, verificando simultaneamente a adesão; monitorizar e ajustar segundo a orientação do regulador; discutir os resultados com a mulher; e estabelecer um plano pré-natal para o regresso às doses pré-concecionais, a iniciar nos primeiros dias após o parto [47]. O Oxford Desk Reference acrescenta a monitorização particular das concentrações de lamotrigina e, possivelmente, de oxcarbazepina e levetiracetam, com ajuste pelo controlo das crises e consideração de aumento de dose se houver queda pronunciada face ao valor ótimo pré-gravídico [8]. A magnitude da queda está quantificada: na gravidez, a concentração de fenitoína desce para cerca de 78% do valor basal, com reduções comparáveis para a etossuximida (70%), a lacosamida (83%), o valproato (84%) e o fenobarbital (89%), e variação inferior a 10% para a carbamazepina, o clonazepam e o topiramato [114].

As diretrizes divergem quanto à monitorização de rotina. A diretriz obstétrica britânica recomenda não fazer doseamento sérico de rotina dos antiepiléticos na gravidez, reservando-o para circunstâncias individuais como a suspeita de não adesão, de toxicidade ou de crises intratáveis, e nota que a lamotrigina pode descer até 70% [23]. A diretriz escocesa também considera a monitorização de rotina não indicada, mas identifica expressamente três situações em que é útil, o ajuste da dose de fenitoína, a avaliação da adesão e a suspeita de toxicidade, acrescentando que as concentrações circulantes de fenitoína tendem a correlacionar-se com o controlo das crises e que as concentrações totais podem enganar por variação da fração livre [24]. A diretriz e o regulador britânicos, em contrapartida, recomendam a obtenção de uma concentração basal pré-concecional e a monitorização ao longo da gravidez para um conjunto de fármacos que inclui a fenitoína [22, 47]. Na prática, a posição intermédia é a da diretriz escocesa, que separa o doseamento indiscriminado do doseamento dirigido ao fármaco com cinética não linear.

7.5. Tabela regulamentar comparada

O acesso e a comparticipação em Portugal e no Brasil não constam das fontes consultadas, pelo que o artigo não documenta a situação nacional destes medicamentos nem eventuais diferenças de rótulo aprovadas pelas autoridades portuguesa e brasileira [4, 25].

7.6. Base de evidência: desenho dos estudos e seus limites

Nenhum dos dados de risco provém de ensaios aleatorizados, o que é inevitável: não é possível aleatorizar a exposição a um teratogénio, e a própria análise do EURAP sobre o crescimento fetal não incluiu grupo de controlo sem exposição, porque suspender o antiepilético numa mulher com epilepsia ativa não é geralmente uma opção e a questão clínica não é se o tratamento pode ser evitado, mas qual é o tratamento mais seguro [45]. Os estudos disponíveis são observacionais por necessidade.

Vários limites condicionam a leitura destes números e devem acompanhar qualquer comunicação de risco. Os estudos são observacionais e sujeitos a confundimento por indicação, dado que o fármaco é escolhido em função do tipo e da gravidade da epilepsia [17, 45]. As estimativas da fenitoína assentam em denominadores pequenos nas coortes contemporâneas, entre 142 e 1604 exposições, contra mais de 10 000 para a lamotrigina, o que produz intervalos de confiança largos e reduz a confiança atribuída pela diretriz à classificação de baixa [18, 21]. A redução temporal da prevalência de malformações major observada no registo europeu, de 6,1% para 3,7% entre os períodos de 1998–2004 e 2015–2022, é um efeito de composição da prescrição e não uma redução do risco de cada fármaco, e não deve ser lida como melhoria da segurança da fenitoína [18]. Não é legítimo comparar diretamente percentagens entre estudos com desenhos, períodos e definições de malformação diferentes: a diferença entre 2,8% no registo norte-americano e 5,4% na metanálise de coortes não mede uma mudança temporal de risco, mas uma diferença de população e de método de deteção [17, 19]. Os riscos relativos devem ser lidos com a taxa absoluta: um risco relativo de 3,81 corresponde a uma diferença de risco de 0,03, ou seja, três casos adicionais por 100 expostos [17]. Os resultados nulos e negativos estão incluídos e não devem ser omitidos: a maioria das comparações da fenitoína com outros antiepiléticos tradicionais não atingiu significância, nenhuma malformação específica atingiu significância nas comparações com controlos, e a análise de dose do crescimento fetal no EURAP teve intervalos que incluem o valor nulo em todos os desfechos [17, 45]. Numa comparação em que a heterogeneidade era substancial, com I² de 58% entre levetiracetam e fenitoína, a significância desapareceu no modelo de efeitos aleatórios [17]. As razões de risco publicadas no resumo do registo norte-americano de 2025 face à lamotrigina são numericamente idênticos aos do resumo de 2012, pelo que são aqui preferidas as proporções absolutas [19, 117]. Acrescem limites específicos da análise do crescimento: a coorte não era de base populacional, tinha representação limitada de etnias além da branca e da asiática, não incluía exposições por indicações diferentes da epilepsia, não permitiu controlar o peso nem o estado nutricional maternos, e usou uma referência padrão em vez de percentis por país, com prevalência global de pequenos para a idade gestacional de 20%, semelhante aos 17 a 22% já descritos mas superior aos 11% estimados pelo registo norte-americano [45].

7.7. Escolha do fármaco antes da conceção

A recomendação central da diretriz conjunta norte-americana é escolher o fármaco e a dose ótimos para as crises e para o feto o mais cedo possível antes da conceção, por exemplo no momento de iniciar o fármaco após a menarca, no quadro de uma decisão partilhada com a mulher (nível B para ambas) [21]. Para a redução das malformações, a diretriz recomenda considerar lamotrigina, levetiracetam ou oxcarbazepina (nível A), evitar o valproato (nível A), evitar o fenobarbital para reduzir as malformações cardíacas (nível A) e evitar o fenobarbital e o topiramato para reduzir as fendas orais (nível B), além de informar a mulher de que a prevalência basal de malformações major é de 2,4 a 2,9% (nível A) [21]. Para o crescimento fetal, recomenda evitar o valproato ou o topiramato (nível B) e vigiar o crescimento quando estes sejam usados (nível B) [21]. Para o neurodesenvolvimento, recomenda evitar o valproato (nível A) [21]. A fenitoína não aparece em nenhuma destas recomendações específicas: não está entre os fármacos de menor risco nem entre os que se recomenda evitar por um desfecho determinado, situando-se nos dados quantitativos num patamar intermédio, acima da lamotrigina, do levetiracetam e da oxcarbazepina e abaixo do valproato [21].

As orientações europeias são mais diretivas quanto à fenitoína em particular. O texto harmonizado determina que, se uma gravidez estiver planeada, devem ser feitos todos os esforços para mudar para um tratamento alternativo adequado antes da conceção e antes de suspender a contraceção, e que, se não existir alternativa após ponderação de riscos e benefícios e o tratamento for mantido, se use a dose eficaz mais baixa; se a mulher engravidar sob fenitoína, deve ser referenciada a um especialista para reavaliar o tratamento e considerar alternativas [25, 67]. A revisão da comissão britânica recomenda discutir os riscos no início do tratamento e na revisão anual, referenciar com urgência as mulheres que planeiam engravidar, usar monoterapia na menor dose eficaz e notificar os casos pelo sistema nacional [22]. O Oxford Desk Reference resume o percurso pré-concecional: referenciar a neurologista para avaliar a suspensão, caso a mulher esteja sem crises há vários anos, a simplificação para monoterapia em vez de politerapia, ou a redução da dose se as crises estiverem controladas [8]. A otimização deve ser feita e a eficácia avaliada antes da conceção, com reavaliação da indicação, escolha do fármaco adequado ao tipo de epilepsia e de menor potencial teratogénico, monoterapia na dose mínima eficaz, em particular nas crises tónico-clónicas, e medição da concentração plasmática quando a dose estiver otimizada [8].

A diretriz obstétrica britânica, endossada por cinco sociedades e colégios, acrescenta o lado tranquilizador do aconselhamento, que é parte da mesma consulta: o risco de malformação é baixo sem exposição a antiepiléticos no período periconcecional, com 2,8% (26/939) em filhos de mulheres com epilepsia sem antiepiléticos no primeiro trimestre, e o risco depende do tipo, do número e da dose dos fármacos; a mesma diretriz identifica a associação do fenobarbital e da fenitoína às malformações cardíacas e da fenitoína e da carbamazepina à fenda palatina, e regista como insuficiente a evidência para a eslicarbazepina, a gabapentina, a lacosamida, a oxcarbazepina, o perampanel, a pregabalina, o topiramato e a zonisamida [23]. Quanto ao neurodesenvolvimento, a mesma fonte afirma existir muito pouca evidência para o levetiracetam e para a fenitoína, e cita a revisão Cochrane que não encontrou diferença de quociente de desenvolvimento entre a carbamazepina, a lamotrigina e a fenitoína e os filhos de mulheres sem epilepsia ou com epilepsia não tratada [23]. Nenhuma mudança deve ser abrupta: perante uma gravidez não planeada, a orientação é a discussão urgente com o especialista, nunca a suspensão ou a substituição imediatas, e o convite à inscrição no registo nacional de gravidez [23].

O relatório do grupo de trabalho da Liga Internacional contra a Epilepsia sobre mulheres e gravidez, publicado em 2019 com sumário executivo próprio, cobre os riscos maternos e fetais das crises, a teratogenicidade estrutural e comportamental, o efeito da gravidez no controlo das crises e na farmacocinética, a otimização pré-concecional e a gestão da gravidez, e formula recomendações de opinião de peritos [118, 119]. O inquérito do mesmo grupo aos 118 capítulos nacionais da organização, com 77 respostas, mostrou que 68% dispunham de diretrizes, mas que 34% destas eram de 2014 ou anteriores, que pelo menos 20% não continham informação sobre risco cognitivo, riscos por fármaco ou escolha do antiepilético, que 34% não se pronunciavam sobre doseamento de concentrações e que 19% não davam orientação sobre aleitamento [120]. O texto integral das recomendações numeradas de 2019 não está em acesso aberto e não é aqui reproduzido; em particular, a recomendação de monitorização mensal de concentrações com fenitoína e fenobarbital, atribuída a essa fonte por um dos casos publicados, não foi confirmada no documento original [54, 118].

7.8. Ácido fólico: a divergência entre recomendações

As duas principais fontes divergem na dose. A diretriz conjunta norte-americana recomenda ácido fólico em dose de pelo menos 0,4 mg por dia, antes da conceção e durante a gravidez, para reduzir o risco de defeitos do tubo neural (nível B) e para possivelmente melhorar o neurodesenvolvimento (nível A), com aconselhamento sobre a adesão (nível B), declarando expressamente que a dose e o momento ótimos são desconhecidos [21]. A revisão britânica recomenda que a todas as mulheres a tomar antiepiléticos que planeiem engravidar seja oferecido ácido fólico 5 mg por dia antes de qualquer possibilidade de gravidez [22], e a diretriz britânica remete para esta orientação [47]. A diretriz obstétrica britânica recomenda a mesma dose de 5 mg diários a todas as mulheres com epilepsia, desde pelo menos três meses antes da conceção até ao fim do primeiro trimestre, justificando-a pelo possível benefício cognitivo e pela segurança do suplemento, e declarando discordantes os estudos sobre o efeito do folato nas malformações, com dois a favor e dois sem benefício [23]. A diretriz escocesa gradua a recomendação de modo revelador: 400 µg diários nas mulheres com epilepsia sem antiepiléticos têm grau A, tal como os 5 mg nas mulheres sem antiepiléticos com história familiar ou filho anterior com defeito do tubo neural ou com índice de massa corporal superior a 30, enquanto os 5 mg diários nas mulheres sob antiepiléticos têm apenas grau D, por serem dados insuficientes para orientar a dose; a mesma fonte acrescenta que a fenitoína e o fenobarbital podem exercer o efeito teratogénico por mecanismos que não a depleção do folato [24]. O inquérito internacional mostra que a prática reflete esta incerteza: 91% dos capítulos nacionais recomendavam folato, com doses entre 0,4 mg e 4 mg ou mais por dia [120]. O Oxford Desk Reference adota igualmente 5 mg diários no período pré-concecional nas mulheres sob antiepiléticos [8], com a justificação de que a dose alta é adequada quando a mãe precisa de manter a terapêutica anticonvulsivante, sendo esta a dose usada na prevenção da recorrência de defeitos do tubo neural, desde pelo menos um mês antes da conceção até às 12 semanas, contra 400 µg diários na prevenção primária [108]. A fonte nota que não há efeitos adversos conhecidos nem contraindicações com 5 mg diários, acrescentando que nas mulheres com epilepsia se deve rever o tratamento anticonvulsivante [108].

A divergência não é apenas de dose, mas de alvo. A revisão sistemática da diretriz norte-americana concluiu que provavelmente não existe benefício demonstrado do ácido fólico em dose de pelo menos 0,4 mg diários na prevenção das malformações major em filhos de mulheres com epilepsia, e que a mesma dose está possivelmente associada a menos traços autistas aos 3 anos e provavelmente a um quociente de inteligência global cerca de 6 pontos mais alto aos 6 anos [21]. No estudo NEAD, o folato periconcecional associou-se a um quociente de inteligência médio de 108 (IC 95% 106–111) contra 101 (98–104) na sua ausência (p=0,0009) [23, 82].

O momento da suplementação é hoje o dado mais consequente, e provém de uma emulação de ensaio-alvo com registos da Dinamarca, Islândia, Noruega e Suécia entre 1997 e 2020, em mulheres sob antiepiléticos, com 18 255, 13 619 e 12 365 gravidezes elegíveis nas três janelas analisadas: iniciar folato em dose alta, de 4 ou 5 mg diários, entre uma e doze semanas antes da gravidez associou-se a anomalias congénitas major em 2,6% contra 4,8% nas não iniciadoras, uma redução absoluta de 2,2 pontos percentuais (IC 95% 0,5–3,5) e relativa de 45% (risco relativo 0,55; 0,25–0,91), sem redução quando o início ocorria entre uma e doze semanas depois da conceção (1,27; 0,94–1,64) ou entre treze e cinquenta e duas semanas antes (0,99; 0,65–1,36); no subgrupo exposto a valproato, topiramato, carbamazepina, fenobarbital ou fenitoína, o início entre uma e doze semanas antes associou-se a uma redução de 86% (0,14; 0,03–0,34) [121]. A distância entre a recomendação e a prática está medida na mesma região: entre 8695 gravidezes com epilepsia tratada de 2006 a 2017, 54,3% tinham prescrição de folato em dose alta, com 74,3% na Suécia, 41,4% na Noruega e 34,3% na Dinamarca, e 42% das utilizadoras não começaram antes da conceção [122]. No registo indiano de Kerala, o uso de folato de 5 mg ou mais por dia no mês anterior à conceção subiu de 43,9% para 81% entre 1998 e 2017 e no primeiro trimestre de 52,7% para 86,6%, com queda das crises na gravidez de 57,2% para 32,9% e substituição do fenobarbital, da fenitoína e do clonazepam por fármacos recentes, sem que a taxa de malformações major se alterasse, de 7,5% para 7,3% [123].

Contra a dose alta pesa um sinal oncológico. Na coorte de registos da Dinamarca, Noruega e Suécia com 3 379 171 crianças nascidas entre 1997 e 2017, a exposição a prescrições de ácido fólico em dose igual ou superior a 1 mg diário entre 90 dias antes do início da gravidez e o parto associou-se, nos 27 784 filhos de mães com epilepsia, dos quais 5934 expostos a uma dose média de 4,3 mg, a um risco ajustado de 2,7 (IC 95% 1,2–6,3) de cancro antes dos 20 anos, com risco absoluto de 1,4% (0,5–3,6) nos expostos contra 0,6% (0,3–1,1) nos não expostos, com 18 casos expostos e 29 não expostos; nos filhos de mães sem epilepsia o risco ajustado foi de 1,1 (0,9–1,4), e os antiepiléticos sem folato em dose alta não se associaram a cancro [124]. Uma análise posterior nas próprias mulheres que deram à luz, com 64 485 expostas entre 1 465 785, deu um risco ajustado de 1,2 (1,1–1,2), atenuado para 1,1 (1,04–1,2) com desfasamento de seis meses, com 2,0 (1,3–2,9) para o linfoma não Hodgkin e 1,3 (1,0–1,8) nas mulheres com epilepsia [125]. Os resultados foram contestados e os autores mantiveram-nos em resposta publicada, pelo que a controvérsia está documentada e não resolvida [126]. A leitura prática é que a dose alta tem benefício demonstrado quando iniciada antes da conceção e um sinal de risco que justifica não a prolongar indefinidamente nem a usar sem indicação, e que a divergência entre as recomendações de pelo menos 0,4 mg e de 5 mg diários não está resolvida pela evidência disponível [21, 23, 24, 121, 124]. Na avaliação aos 6 anos do programa MONEAD, o ácido fólico nas primeiras 12 semanas associou-se positivamente à cognição e ao comportamento, sem sinal de risco com doses mais altas [127]. Na análise do crescimento fetal do EURAP, a ingestão de folato após a conceção reduziu o risco de baixo peso face à ausência de suplementação ou à subdosagem [45]. Deve notar-se que a fenitoína reduz as concentrações de folato e que o ácido fólico reduz as concentrações de fenitoína, pelo que a introdução de dose alta num regime estabilizado justifica vigilância da concentração sérica do antiepilético [4, 25]. A recomendação de 4 mg diários atribuída a uma autoridade de saúde pública por um dos casos publicados não foi verificada na fonte primária e não é aqui adotada [54].

7.9. Vitamina K perinatal

As duas informações do produto recomendam a administração de vitamina K à mãe e ao recém-nascido para prevenir ou corrigir a doença hemorrágica por diminuição dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K: o rótulo norte-americano indica a administração à mãe antes do parto e ao neonato após o nascimento, e o resumo britânico indica a administração à mãe durante o último mês de gestação e ao recém-nascido após o parto [4, 25]. Nenhuma das duas informações do produto especifica a dose, a via ou a duração, e a diretriz conjunta norte-americana não aborda esta intervenção [4, 21, 25]. As duas diretrizes britânicas preenchem essa lacuna no que respeita ao recém-nascido e divergem quanto à mãe. Ambas recomendam 1 mg de vitamina K por via intramuscular ao nascer: a diretriz obstétrica formula-o como ponto de boa prática para todos os filhos de mulheres com epilepsia sob antiepiléticos indutores enzimáticos, lista entre estes a carbamazepina, a fenitoína, o fenobarbital, a primidona, a oxcarbazepina, o topiramato e a eslicarbazepina, e a diretriz escocesa formula-o como administração a todos os filhos de mulheres com epilepsia, nos mesmos termos em que qualquer recém-nascido a recebe [23, 24]. Quanto à administração materna pré-natal, a diretriz obstétrica considera a evidência insuficiente para a recomendar de rotina, tanto para prevenir a doença hemorrágica do recém-nascido como para prevenir a hemorragia pós-parto, baseando-se numa revisão sistemática sem ensaios aleatorizados e em dois estudos observacionais sem benefício, em que os recém-nascidos receberam igualmente 1 mg por via intramuscular ao nascer; a diretriz escocesa, em sentido diferente, admite considerar fitomenadiona oral materna 10 mg por dia no terceiro trimestre quando existam fatores de risco adicionais de doença hemorrágica, como doença hepática materna ou parto prematuro previsto, com grau D [23, 24]. A conduta que as duas partilham, e que está sustentada, é a profilaxia neonatal; a administração materna é opcional, dirigida a casos de risco acrescido, e a sua dose só tem fonte na diretriz escocesa.

Uma divergência frontal entre as mesmas duas diretrizes diz respeito aos corticoides antenatais em mulheres sob indutores enzimáticos. A diretriz escocesa recomenda a dose dupla de betametasona ou dexametasona, 48 mg em 12 a 24 horas, com grau D; a diretriz obstétrica recomenda expressamente não duplicar a dose, também com grau D, reconhecendo que a fenitoína, a carbamazepina e o fenobarbital aumentam o metabolismo dos corticoides mas que não existem estudos que demonstrem benefício da duplicação [23, 24]. Sem evidência comparativa, a decisão fica dependente do protocolo local, e a divergência deve ser explicitada à mulher e à equipa de neonatologia.

7.10. Gestão na gravidez estabelecida e no parto

Com a gravidez já estabelecida, a regra é a estabilidade terapêutica com vigilância aumentada. Deve evitar-se a retirada ou a mudança de antiepilético, monitorizar mais de perto, ajustar a dose pelo controlo das crises, considerar o aumento de dose se houver queda pronunciada das concentrações face ao valor ótimo pré-gravídico, e oferecer avaliação morfológica fetal detalhada [8, 21]. A diretriz britânica recomenda referenciar à equipa de epilepsia quem planeia engravidar ou está grávida, assegurar a partilha de informação entre epileptologia, obstetrícia e cuidados primários, reforçar a adesão e não suspender sem supervisão, discutir riscos e benefícios de qualquer ajuste, e aumentar a frequência das revisões em quem tem défice intelectual, menos de 16 anos, epilepsia ativa com crise nos últimos 12 meses, crises tónico-clónicas bilaterais ou fatores de risco modificáveis de morte súbita [47]. O parto e os três dias que o rodeiam são o período de maior exacerbação das crises, com uma odds ratio de 3,7 (IC 95% 2,4–5,9) nas mulheres que tiveram crises no mês anterior à gravidez; as crises tónico-clónicas ocorrem em 1 a 2% dos partos e noutros 1 a 2% nas 24 horas seguintes, com 3,5% (60/1956) de crises no parto no registo europeu e 3,5 a 5% na estimativa escocesa [23, 24]. A conduta recomendada é manter o antiepilético durante o parto, por via parentérica se necessário, com a fenitoína entre as opções disponíveis nessa via, e considerar clobazam profilático quando o risco é muito elevado [23]. Uma crise no parto trata-se com benzodiazepinas, nomeadamente lorazepam intravenoso 0,1 mg/kg no adulto, habitualmente em bólus de 4 mg, com uma dose adicional após 10 a 20 minutos (sem dose máxima definida na fonte), ou diazepam 5 a 10 mg intravenoso lento, e, sem acesso intravenoso, diazepam retal 10 a 20 mg repetível uma vez após 15 minutos ou midazolam bucal 10 mg; se a crise persistir, recorre-se a fenitoína ou fosfenitoína [23]. A dose de carga indicada pelas fontes não é uniforme: a diretriz obstétrica britânica indica 10 a 15 mg/kg em infusão intravenosa, com cerca de 1000 mg no adulto, a diretriz escocesa indica 18 mg/kg a 50 mg por minuto com monitorização eletrocardiográfica e redução da velocidade em caso de hipotensão ou arritmia, e o rótulo da fosfenitoína indica 15 a 20 mg de equivalentes de fenitoína por kg; a diferença é de regime de urgência e não de teratogenicidade, mas deve ser resolvida pelo protocolo da instituição [5, 23, 24]. Na dúvida entre eclâmpsia e crise epilética, a diretriz escocesa indica sulfato de magnésio 4 g intravenosos em 5 minutos seguidos de 1 g por hora durante 24 horas, além da benzodiazepina [24]. A analgesia e a anestesia requerem precaução com a petidina, pelo metabolito epileptogénico, com preferência pela diamorfina, e evitamento de petidina, cetamina e sevoflurano na anestesia geral [23]. Nos primeiros dez dias após o parto, qualquer aumento de dose feito durante a gravidez deve ser revisto, pelo risco de toxicidade [23].

No período perioperatório e nas urgências, a fosfenitoína mantém indicação no estado de mal epilético, e a sua utilização na mulher em idade fértil em contexto de necessidade clínica é expressamente prevista no texto europeu, que reconhece desconhecer-se a magnitude do risco fetal na utilização de curta duração em situações de emergência, devendo o risco de dano fetal ser pesado contra o risco da própria indicação para o feto e para a grávida [5, 67].

7.11. Aleitamento

As posições divergem. A fenitoína é excretada no leite humano, segundo o rótulo norte-americano, que adota a formulação neutra de ponderar os benefícios do aleitamento para o desenvolvimento e a saúde com a necessidade clínica materna e os possíveis efeitos adversos no lactente [4]. O resumo britânico afirma que a fenitoína parece ser excretada em concentrações baixas no leite humano e, com esse fundamento, não recomenda o aleitamento em mulheres a receber o fármaco [25]. A diretriz britânica, em sentido oposto, considera o aleitamento geralmente seguro em mulheres sob antiepiléticos e recomenda encorajá-lo [47]. Os dados empíricos mais recentes vêm do programa MONEAD: em 273 filhos de mulheres com epilepsia e 84 controlos, aos 6 anos não houve diferença na linguagem (107,93 contra 107,18) nem no comportamento adaptativo (102,91 contra 102,14), e o aleitamento por seis meses ou mais associou-se a melhor comportamento adaptativo face à sua ausência (estimativa 4,68; IC 95% 1,34–8,03), com 5,88 (2,21–9,55) no conjunto das monoterapias [128]. Os regimes desta coorte eram contemporâneos, sobretudo lamotrigina e levetiracetam, e a fenitoína não foi analisada separadamente [128].

Para a fenitoína existem, porém, dados próprios. A transferência para o leite é mínima, com uma razão entre a concentração no leite e a concentração no soro materno de 0,06 a 0,19, a mais baixa do grupo depois do valproato, contra 0,36 a 0,41 na carbamazepina, 0,6 na lamotrigina, 0,66 a 1,1 no topiramato e 1 a 3,09 no levetiracetam [23]. A base de dados de fármacos e lactação dá valores absolutos de 0,26 a 4,5 mg/L no leite, conforme a dose e a hora da colheita, com 1,0 a 2,6 mg/L nos primeiros quatro dias sob 300 mg diários e 1,4 mg/L antes da primeira toma e 4,2 mg/L duas horas após a última sob 100 mg três vezes por dia, o que corresponde a uma dose estimada no lactente de 0,5 a 8% da dose materna ajustada ao peso; em seis lactentes de mães sob 200 a 400 mg diários, apenas dois tinham fenitoína sérica detetável entre o primeiro e o terceiro mês, com 126 e 197 µg/L [129]. A mesma fonte conclui que o aleitamento sob monoterapia com fenitoína não parece afetar o crescimento nem o desenvolvimento, que num estudo as crianças amamentadas tinham quociente de inteligência e capacidades verbais mais altos aos 6 anos, e que a necessidade materna do fármaco não é razão para interromper o aleitamento; os efeitos adversos descritos são escassos, com 28 lactentes de mães sob 100 a 200 mg três vezes por dia sem reações, um relato antigo de metemoglobinemia, dois lactentes hiperexcitáveis quando a fenitoína deixou de ser detetável no soro às três a seis semanas, e um caso fatal de défice de vitamina B12 com anemia macrocítica e tremores num lactente de 4 meses amamentado em exclusivo por mãe sob fenitoína há treze anos sem suplementação [129]. A associação a anticonvulsivantes sedativos ou a psicotrópicos é o cenário de risco de sedação ou de sintomas de privação no lactente, e a diretriz escocesa acrescenta vigilância reforçada no prematuro, na icterícia, na politerapia e nas doses altas [24, 129]. A diretriz obstétrica britânica encoraja o aleitamento com grau C, notando que no programa NEAD, que incluía a fenitoína, a amamentação não teve efeito no quociente de inteligência aos 3 anos e que o desenvolvimento psicomotor aos 6 e aos 18 meses foi melhor nos amamentados [23, 129].

7.12. Tratamento da criança afetada

As malformações major seguem a conduta própria de cada uma, cirúrgica ou médica: correção da fenda labial e palatina, correção cirúrgica da cardiopatia, correção da hipospádias, tratamento ortopédico do pé boto e das deformidades posicionais [1, 130]. A intervenção no neurodesenvolvimento é de reabilitação e apoio educativo, orientada pela avaliação formal, e a diretriz norte-americana recomenda rastreio do desenvolvimento adequado à idade em todas as crianças expostas a qualquer antiepilético (nível B), com aconselhamento específico sobre o valproato face aos restantes fármacos, incluindo a fenitoína (nível A) [21]. O resumo europeu determina que, após o nascimento, as crianças sejam vigiadas de perto quanto a perturbações do neurodesenvolvimento [25]. Não existe fármaco com indicação aprovada para a embriopatia nem intervenção nutricional ou de neuromodulação com eficácia demonstrada nesta condição [21, 112].

7.13. Novidades dos últimos doze meses

Os desenvolvimentos pertinentes da janela entre outubro de 2025 e outubro de 2026 são todos de nível observacional ou documental, sem nova decisão regulamentar sobre a teratogenicidade da fenitoína. Em 11 de março de 2026, a coorte populacional norte-americana de base administrativa sobre exposição na segunda metade da gravidez concluiu que a fenitoína e o levetiracetam não se associaram a aumento do risco de qualquer perturbação do neurodesenvolvimento, ao contrário do valproato e da zonisamida [90]. Em junho de 2026, a emulação de ensaio-alvo com registos nórdicos mostrou que o benefício do ácido fólico em dose alta depende de ser iniciado entre uma e doze semanas antes da conceção [121]. Também em 2026, a revisão de aconselhamento ao longo da vida quantificou a descida da concentração de fenitoína na gravidez para 78% do valor basal e o risco de fratura associado à exposição crónica [114], e a análise de concentrações maternas e do cordão do programa MONEAD confirmou a passagem placentária quase completa dos antiepiléticos, sem estimativa própria para a fenitoína por dispor de um único par [96]. Em 2024, dois trabalhos entraram na base de evidência deste artigo: a análise do EURAP com 9840 monoterapias, que deu 6,3% de malformações major com fenitoína e uma odds ratio de 2,39 face ao levetiracetam [18], e o exame sistemático dos dedos que documentou efeitos distintos da fenitoína, do fenobarbital e da carbamazepina [72]. Em 16 de julho de 2025, foi publicada a atualização do registo norte-americano cobrindo 1997 a 2023, com 7311 participantes em monoterapia e 2,8% de malformações major com fenitoína (12/423), e com o topiramato a subir para 5,1% (26/510) [19]. Em setembro de 2026, a análise do crescimento fetal do EURAP associou a fenitoína a um percentil de peso ao nascer mais alto, e não mais baixo, do que a lamotrigina, invertendo a expectativa criada pela descrição histórica de défice de crescimento [45]. No mesmo mês, a análise do aleitamento do programa MONEAD não encontrou efeito adverso aos 6 anos e associou o aleitamento prolongado a melhor comportamento adaptativo [128]. A diretriz britânica foi atualizada em 5 de agosto de 2026, numa alteração relativa ao sultiame sem relação com a gravidez [47]. No plano regulamentar, as versões vigentes da informação do produto norte-americana datam de 12 de maio de 2026 para os comprimidos mastigáveis e de 28 de agosto de 2025 para a fosfenitoína, ambas mantendo a descrição da síndrome fetal da hidantoína, e não foram identificadas novas autorizações, pareceres, suspensões ou retiradas relativas à fenitoína nesta janela [4, 5]. Esta ausência resulta das fontes consultadas e não constitui prova de inexistência.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Natureza do risco de recorrência

A condição não é hereditária e o risco de uma gravidez seguinte depende da exposição, não da transmissão de um genótipo [2]. A consequência prática é que o risco é modificável: mantendo o mesmo fármaco na mesma dose, o risco de um irmão afetado é elevado; alterando a exposição antes da conceção, o risco aproxima-se do da população geral tratada com os fármacos de menor potencial teratogénico [15, 21].

A quantificação deste risco exige uma correção à fonte mais citada. O Oxford Desk Reference estima o risco de recorrência em irmãos entre 39 e 55%, caso a mãe mantenha o mesmo fármaco e a mesma dose, atribuindo a estimativa à coorte retrospetiva de base populacional da região de Grampian, na Escócia [8]. A leitura do texto integral desse estudo mostra que o limite inferior corresponde a um dos seus resultados e que o limite superior não consta do artigo. O estudo avaliou mães sob antiepiléticos na gravidez entre 1976 e 2000, identificadas em registos obstétricos hospitalares, com 149 famílias e 293 crianças avaliadas, e descreveu privação neonatal em 20% dos expostos, malformações congénitas em 14% das gravidezes expostas contra 5% nos irmãos não expostos, atraso do desenvolvimento em 24% contra 11%, ou 19% contra 3% excluindo história familiar de atraso, dismorfia facial em 52% contra 25%, problemas médicos na infância em 31% contra 13%, perturbações do comportamento em 20% contra 5%, e malformações major ou atraso do desenvolvimento em 31% dos expostos [92]. O cálculo de recorrência propriamente dito partiu das 68 famílias, em 149, com uma criança afetada por malformação major ou atraso do desenvolvimento: contando a primeira criança afetada de cada família como probando, os probandos tinham 65 irmãos, dos quais 19 também afetados, o que dá uma taxa bruta de recorrência de 29%, reduzida a 26% (14/54) excluindo as famílias com história familiar de atraso do desenvolvimento; aplicando o método do probando de Weinberg, para corrigir a averiguação incompleta nas famílias com um só filho, a recorrência sobe a 43%, ou 39% excluindo a história familiar positiva [92]. O valor de 39% é, portanto, a estimativa corrigida com exclusão de história familiar, e o limite de 55% não é reproduzível na fonte citada pelo manual; o valor próximo que existe no artigo é a proporção de 52 a 70% de crianças com fácies de síndrome fetal por anticonvulsivante entre as expostas a carbamazepina, valproato, fenitoína ou politerapia, achado que, para a fenitoína isoladamente, não atingiu significância (p=0,12) [92]. O desfecho a que a recorrência se aplica é a malformação major ou o atraso do desenvolvimento, e não a malformação major isolada, e a coorte não é específica da fenitoína: reúne antiepiléticos em geral, numa era de politerapia, com um risco relativo global de 2,38 (IC 95% 1,03–5,51) para os regimes observados [92]. Os próprios autores notaram que parte dos casos contados como malformação foi diagnosticada tardiamente, por exemplo uma fenda do palato mole identificada ao ano e oito meses, e que a sua exclusão reduziria a taxa aparente de malformação a 8% [92].

As diretrizes dão valores de recorrência de malformação mais baixos e com outra base. A diretriz obstétrica britânica refere uma recorrência de malformação major de 16,8 por 100 em mulheres com um filho anterior afetado [23], e a diretriz escocesa gradua-a em 9,8% sem história prévia, 16,8 a 35,7% com um filho anterior afetado e 50% com dois filhos afetados [24]. A diferença entre estes números e os do estudo escocês resulta do desfecho medido, malformação major num caso e malformação major ou atraso do desenvolvimento no outro, e deve ser explicitada no aconselhamento.

A gravidade do efeito numa gravidez seguinte é, além disso, imprevisível, porque depende da farmacometabolização do complexo fetoplacentário, em parte determinada geneticamente e variável entre irmãos; o exemplo clássico é o de uma mulher exposta à mesma dose em três gravidezes com apenas um filho afetado [15]. O mesmo princípio se aplica em sentido inverso: a discordância fenotípica descrita em gémeos dizigóticos heteropaternais mostra que fetos com a mesma exposição podem ter desfechos diferentes [48].

8.2. Conteúdo do aconselhamento pré-concecional

O aconselhamento deve começar muito antes da intenção de engravidar. A diretriz conjunta norte-americana recomenda escolher o fármaco e a dose ótimos para as crises e para o feto o mais cedo possível, por exemplo ao iniciar o tratamento após a menarca, no quadro de uma decisão partilhada (nível B) [21]. A revisão britânica recomenda discutir os riscos no início do tratamento e na revisão anual, e referenciar com urgência as mulheres que planeiam engravidar [22]. O texto europeu exige que a mulher em idade fértil seja plenamente informada do risco de dano fetal, que compreenda os riscos e a necessidade de planear a gravidez, e que seja aconselhada a consultar o médico assim que planeie engravidar, para discutir a mudança para outro tratamento antes da conceção e antes de suspender a contraceção [25, 67].

Os números a comunicar são a prevalência basal de malformações major de 2,4 a 2,9% na população sem epilepsia [21], o risco com fenitoína de 2 a 3 vezes esse valor segundo o texto regulamentar europeu [67], ou cerca de 6% em termos absolutos segundo o RCM britânico [25], com os valores dos registos prospetivos entre 2,8 e 6,3% [18, 19], e as alternativas de menor risco, que são a lamotrigina, o levetiracetam e a oxcarbazepina (nível A) [21]. A informação sobre o neurodesenvolvimento deve explicitar a divergência entre os dados específicos da fenitoína, que não mostram défice face à carbamazepina ou à lamotrigina, e a posição regulamentar, que considera que um risco não pode ser excluído por os estudos serem contraditórios [21, 22, 67, 82]. A comunicação deve igualmente incluir o risco materno das crises não controladas, que é parte integrante da decisão [8, 21].

8.3. Contraceção

A contraceção é parte do aconselhamento e não um tema adjacente, porque a indução enzimática compromete a eficácia dos contraceptivos hormonais [47, 67]. O texto europeu exige contraceção eficaz durante o tratamento e até um mês após a sua suspensão, com pelo menos um método eficaz, como um dispositivo intrauterino, ou dois métodos complementares incluindo um de barreira, escolhidos em função das circunstâncias individuais e com a participação da mulher na decisão [25, 67]. Deve considerar-se um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento numa mulher em idade fértil [67]. A orientação australiana reproduz o mesmo conteúdo, acrescentando que o aconselhamento deve ser dado antes de iniciar o tratamento e repetido regularmente durante o tratamento, e recordando que estes fármacos são também usados em indicações que não a epilepsia, como enxaqueca, doença bipolar, nevralgia do trigémio, ansiedade e dor neuropática [116].

A magnitude da falência contraceptiva está quantificada e justifica a preferência pelos métodos independentes do metabolismo hepático. A diretriz obstétrica britânica dá uma falha da contraceção oral de 3,1 por 100 mulheres-ano com indutores enzimáticos, cerca de três vezes a esperada, e a diretriz escocesa indica uma falha até 7 por 100 mulheres-ano [23, 24]. Na classificação de elegibilidade reproduzida pela diretriz obstétrica, os métodos hormonais combinados e a pílula apenas com progestativo ficam na categoria 3 com indutores, o implante na categoria 2, e o acetato de medroxiprogesterona injetável, o sistema intrauterino com levonorgestrel e o dispositivo intrauterino de cobre na categoria 1, com recomendação de uso consistente de preservativo nas categorias assinaladas [23]. A diretriz escocesa é mais restritiva quanto aos progestativos, ao não recomendar a pílula só de progestativo nem os implantes de levonorgestrel ou etonogestrel com indutores, mantendo sem restrição a injeção de progestativo, com a ressalva da redução da densidade mineral óssea, e o sistema intrauterino com levonorgestrel [24]. Se a mulher mantiver a contraceção oral combinada, ambas indicam um estrogénio de pelo menos 50 µg de etinilestradiol, até 70 µg em caso de hemorragia de disrupção, com toma tricíclica e intervalo livre de quatro dias, sem dados de eficácia que o sustentem [23, 24]. Para a contraceção de emergência, a diretriz obstétrica recomenda apenas o dispositivo intrauterino de cobre, admitindo pragmaticamente levonorgestrel em dose dupla, 3 mg em toma única até 120 horas, e exclui o ulipristal; a diretriz escocesa indica levonorgestrel 3 mg em toma única, de preferência nas primeiras 72 horas e fora das condições aprovadas no resumo das características do medicamento, com o dispositivo intrauterino não hormonal até cinco dias como alternativa, excluindo igualmente o ulipristal [23, 24]. A indução enzimática persiste 14 a 28 dias após a suspensão do antiepilético, pelo que estas regras continuam a aplicar-se nesse período, e no pós-parto a diretriz escocesa contraindica a pílula apenas com progestativo em mulheres sob indutores [24]. As recomendações de contraceção aqui descritas datam de 2015 a 2018 e podem ter sido alteradas por atualizações posteriores das sociedades de saúde reprodutiva, que não foram consultadas [23, 24].

8.4. Teste em cascata, portadores e mosaicismo

Não há lugar a teste em cascata, estudo de portadores nem avaliação de mosaicismo germinativo, porque não existe variante causal a rastrear [2]. A genotipagem de CYP2C9 e de HLA-B é farmacogenética materna, destinada à dose e à segurança da própria mulher, e não deve ser apresentada à família como teste de risco fetal [14, 21]. O doseamento da atividade da epóxido-hidrolase em amniócitos, proposto em 1990, não está validado e não deve ser oferecido [11, 51].

A investigação genética tem, ainda assim, lugar no aconselhamento por outra razão. A epilepsia materna pode ter base genética transmissível: o risco empírico de epilepsia na descendência de uma pessoa com epilepsia isolada ou idiopática, sem herança familiar clara, situa-se entre 1,5 e 7,5%, com um valor central de 4% para o risco cumulativo até aos 20 anos quando um progenitor é afetado, por herança multifatorial [107]. A tabela de riscos empíricos da epilepsia idiopática, em risco cumulativo de epilepsia clínica até aos 20 anos e excluindo convulsões febris, dá cerca de 60% para o gémeo monozigótico, cerca de 10% para o dizigótico, 6% para o irmão com início antes dos 10 anos, 1 a 2% para o irmão com início depois dos 25 anos, 2,5% para o risco global dos irmãos, 4% para a descendência de um progenitor afetado, cerca de 10% quando estão afetados um progenitor e um irmão, cerca de 15% quando ambos os progenitores estão afetados, e cerca de 1% na população geral; nas formas idiopáticas multifatoriais, o risco para familiares em segundo grau pouco excede o da população [107]. A diretriz escocesa dá valores concordantes e com distinção por progenitor: 2,8 a 8,7% quando a mãe tem epilepsia, 1,0 a 3,6% quando é o pai, 2,3 a 6% quando o início no progenitor ocorreu antes dos 20 anos e 1,0 a 3,6% quando ocorreu depois, sem aumento quando o início foi após os 35 anos [24]. Cerca de 15% dos casos de epilepsia com manifestações associadas têm uma variação do número de cópias patogénica ou possivelmente patogénica, com proporção semelhante de variantes de novo em genes candidatos na epilepsia com atraso do desenvolvimento ou encefalopatia epilética [107]. Quando a criança exposta tem dismorfia ou atraso, a identificação de uma microdeleção herdada da mãe, por exemplo em 15q11.2, 15q13.3 ou 16p13.11, altera substancialmente o aconselhamento, porque introduz um risco de recorrência mendeliano ou quase mendeliano a somar ao risco teratogénico [8].

8.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Não existe diagnóstico pré-natal da embriopatia por ausência de alvo molecular, e o diagnóstico pré-natal genético só está disponível para condições com mutação ou alteração citogenética conhecidas [107]. O que se oferece é vigilância morfológica: ecografia anatómica detalhada em todas as grávidas tratadas com qualquer antiepilético (nível B) e monitorização pré-natal especializada orientada para as malformações descritas quando a fenitoína é mantida [21, 25]. O Oxford Desk Reference inclui a oferta de diagnóstico pré-natal entre as recomendações para a grávida sob antiepilético, no sentido desta avaliação detalhada [8]. O diagnóstico genético pré-implantação não se aplica, e a prevenção efetiva é a modificação da exposição antes da conceção [21, 67].

8.6. Aconselhamento de adolescentes e de menores

A idade do aconselhamento é a da menarca, e não a do projeto de gravidez. A diretriz conjunta norte-americana situa expressamente a escolha do fármaco ótimo no momento de o iniciar após a menarca [21], e o texto europeu determina o aconselhamento antes de iniciar o tratamento em qualquer mulher em idade fértil [67]. A diretriz britânica recomenda que a informação sobre contraceção, ácido fólico, conceção, gravidez, aleitamento e menopausa seja dada a raparigas e mulheres com epilepsia, e que as revisões sejam mais frequentes abaixo dos 16 anos [47]. O conteúdo deve adaptar-se à capacidade de compreensão da adolescente, com envolvimento dos responsáveis legais quando apropriado, e repetir-se em cada revisão, dado que a decisão reprodutiva é dinâmica e que o fármaco escolhido na adolescência condiciona a exposição de uma gravidez que pode não ser planeada [22, 47].

8.7. Seguimento de uma gravidez já exposta e registo

Quando a exposição já ocorreu, o aconselhamento muda de objeto: passa a ser a avaliação individual do risco e a vigilância, e não a prevenção. A mulher deve ser referenciada a um especialista para reavaliação do tratamento e consideração de alternativas, sem suspender o fármaco por iniciativa própria, e deve manter-se a dose eficaz mais baixa se o tratamento for mantido [8, 67]. A avaliação individualizada de risco pode ser obtida nos serviços de informação teratológica, que recolhem também a exposição e o desfecho para fins de vigilância [15]. A inscrição nos registos de gravidez é recomendada pelo rótulo norte-americano e é feita pela própria doente [4, 29]. Os registos são o instrumento que gerou praticamente toda a evidência disponível e o seu valor depende da inscrição prospetiva: o registo europeu reunia 31 000 gravidezes inscritas em 16 de outubro de 2026, com médicos de 47 países [28].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência da entidade

Não existe estimativa validada da prevalência da embriopatia por hidantoína: o Orphanet classifica a prevalência pontual mundial como desconhecida, e o mesmo se aplica à síndrome fetal da carbamazepina e à embriopatia por fenobarbital [2, 9, 10]. Esta ausência é consequência do desenho dos estudos disponíveis, que medem proporções de desfechos entre expostos e não a frequência da entidade na população.

Os três números frequentemente citados como prevalência não o são. O risco de cerca de 10% de um feto exposto desenvolver a síndrome é uma proporção entre expostos, derivada de uma coorte prospetiva de 35 lactentes em que 11% reuniam características suficientes e outros 31% tinham algumas características compatíveis [1, 40]. Os 5,4% de malformações major da metanálise de coortes e os 2,8% do registo norte-americano são proporções de malformação entre expostos, e não de síndrome completa [17, 19]. O aumento de 2 a 3 vezes referido nos textos regulamentares é um risco relativo face a um basal de 2 a 3% [67].

O denominador populacional pode, ainda assim, ser estimado indiretamente. Cerca de 0,5% das grávidas tomam anticonvulsivantes para epilepsia durante a gravidez, segundo o Oxford Desk Reference, que não explicita o denominador [8], e os antiepiléticos estão entre os fármacos teratogénicos mais prescritos a mulheres em idade fértil [8]. A epilepsia afeta cerca de 3 a 5 por 1000 grávidas, segundo o enquadramento citado num dos casos publicados [54]. As diretrizes britânicas dão estimativas convergentes e com denominador explícito: a prevalência de epilepsia na gravidez é de 0,5 a 1%, com cerca de 2500 recém-nascidos por ano de mulheres com epilepsia no Reino Unido, e na Escócia 0,7% das gravidezes ocorrem em mulheres com epilepsia, cerca de 400 nascimentos por ano nos dados de 2011 [23, 24]. A exposição fetal a antiepiléticos ocorre em cerca de uma em cada 250 gravidezes [24]. A fração destas gravidezes exposta à fenitoína é hoje pequena: 1,4% das monoterapias do registo europeu [45].

O risco materno enquadra estes números. O risco de morte é dez vezes superior nas grávidas com epilepsia, com 14 mortes maternas atribuídas à epilepsia no Reino Unido entre 2009 e 2012, 12 delas por morte súbita inesperada na epilepsia, o que corresponde a 0,40 por 10 000 gravidezes (IC 95% 0,22–0,68), a que se somaram mais 12 mortes entre as seis semanas e o ano após o parto; o estado de mal epilético ocorre em 0,55 a 1,8% das gravidezes [23, 24]. Em contrapartida, dois terços das mulheres não têm agravamento das crises na gravidez, 74 a 92% das que estavam sem crises há nove meses a um ano continuam sem crises, e no registo europeu a proporção sem crises foi de 74% nas epilepsias generalizadas idiopáticas e 60% nas focais [23, 24]. A morbilidade obstétrica está quantificada numa revisão sistemática de 38 estudos e 2 837 325 mulheres, que deu, nas mulheres com epilepsia face às sem epilepsia, odds ratios de 1,54 (1,02–2,32) para aborto espontâneo, 1,49 (1,01–2,20) para hemorragia anteparto, 1,37 (1,21–1,55) para doença hipertensiva, 1,67 (1,31–2,11) para indução do parto, 1,40 (1,23–1,58) para cesariana, 1,16 (1,01–1,34) para parto pré-termo, 1,26 (1,20–1,33) para restrição de crescimento fetal e 1,29 (1,13–1,49) para hemorragia pós-parto, sem diferença em diabetes gestacional ou morte perinatal; comparando mulheres com e sem antiepiléticos, mantiveram-se aumentados a indução (1,40; 1,05–1,85), a restrição de crescimento (3,51; 1,23–10,01), a hemorragia pós-parto (1,33; 1,16–1,54) e o internamento em cuidados intensivos neonatais (1,42; 1,13–1,78) [23]. A depressão pós-parto afeta 29% destas mulheres contra 11% das restantes, com a multiparidade e a politerapia como fatores associados [23].

9.2. Dados por região

A evidência disponível distribui-se de modo desigual pelas regiões, e cada conjunto mede algo distinto.

A comparação entre o registo norte-americano e o europeu é o contraste mais informativo e também o mais sujeito a erro de leitura. Os valores de 2,8% e 6,3% não medem riscos diferentes do mesmo fármaco em populações diferentes: diferem no método de recrutamento, que é a inscrição voluntária por iniciativa da grávida num caso e a inscrição por médicos participantes no outro, no momento e no modo de avaliação do desfecho, e no número de exposições [18, 19]. A prevalência global de pequenos para a idade gestacional ilustra o mesmo problema: foi de 20% na coorte europeia, semelhante aos 17 a 22% já descritos em filhos de mulheres com epilepsia tratada, mas superior aos 11% estimados pelo registo norte-americano [45].

9.3. Populações fundadoras e diversidade étnica

Nenhuma população fundadora está descrita como tendo risco teratogénico particular para a fenitoína nas fontes consultadas, o que é coerente com a natureza da condição: a exposição não segue linhagens. Onde a ascendência tem consequência documentada é na segurança materna. O alelo HLA-B*15:02 é o fator de risco reconhecido de reações cutâneas graves em doentes de ascendência asiática sob fenitoína, e a diretriz britânica traduz o dado como alerta para pessoas de origem han chinesa ou tailandesa [4, 47]. As prevalências do fenótipo metabolizador lento de CYP2C9 variam por população, com cerca de 2 a 3% em populações brancas, 0,5 a 4% em asiáticas e menos de 1% em afro-americanas, e as do fenótipo intermédio com cerca de 35%, 15 a 36% e 24%, respetivamente [4]; as estimativas do consórcio de farmacogenética dão 2,6% de metabolizadores lentos nos europeus, 3,0% nas populações do Próximo Oriente e 0,6% nos asiáticos orientais [12]. A frequência de portadores de HLA-B*15:02 é superior a 15% em Hong Kong, na Tailândia, na Malásia e em partes das Filipinas, cerca de 10% em Taiwan, 4% no norte da China, 2 a 4% no sul da Ásia e inferior a 1% nas populações de ascendência europeia, o que define as regiões onde a genotipagem antes de iniciar fenitoína tem maior rendimento [65, 66]. Há ainda relatos individuais a sugerir uma incidência aumentada, embora rara, de reações de hipersensibilidade, incluindo exantema e hepatotoxicidade, em doentes negros [25].

A representatividade das coortes é uma limitação declarada. A análise do crescimento fetal do registo europeu assinala representação limitada de etnias além da branca e da asiática, ausência de base populacional e inclusão apenas de exposições por epilepsia [45]. O programa norte-americano de neurodesenvolvimento tem a limitação complementar de 232 de 298 crianças avaliadas aos 6 anos (78%) estarem expostas a lamotrigina ou levetiracetam, o que restringe a avaliação dos restantes fármacos [127].

9.4. Populações especiais

Três grupos merecem nota. O recém-nascido tem absorção oral imprevisível da fenitoína e metabolismo possivelmente deprimido, pelo que a monitorização sérica é especialmente importante quando o fármaco lhe é administrado [25]. A criança tem hiperplasia gengival mais frequente do que o adulto, sobretudo com má higiene oral, e o perfil de efeitos adversos é, no restante, semelhante [25]. A mulher com défice intelectual e epilepsia é expressamente identificada pela diretriz britânica como necessitando de revisões mais frequentes, a par de quem tem menos de 16 anos, epilepsia ativa com crise nos últimos 12 meses, crises tónico-clónicas bilaterais ou fatores de risco modificáveis de morte súbita, o que importa porque é um grupo em que a capacidade de planear a gravidez e de aderir à contraceção pode estar comprometida [47].

As indicações não epilépticas constituem outro grupo especial, sublinhado pelo regulador australiano: os antiepiléticos são também aprovados ou usados em enxaqueca, doença bipolar, nevralgia do trigémio, ansiedade e dor neuropática, e o aconselhamento sobre contraceção e reavaliação pré-concecional aplica-se igualmente nestes casos [8, 116]. A fenitoína tem indicação de segunda linha na nevralgia do trigémio [25]. As coortes disponíveis incluem apenas exposições por epilepsia, pelo que a extrapolação para estas indicações, embora plausível, não está documentada [45].

9.5. Lacunas declaradas

As fontes consultadas não contêm dados de Portugal nem do Brasil sobre a frequência da embriopatia, sobre a prescrição de fenitoína na gravidez ou sobre o acesso e a comparticipação destes medicamentos, e não foi realizada busca geográfica dirigida. O registo europeu inclui centros portugueses, nomeadamente um centro de referência de epilepsias refratárias integrado na rede europeia, cujos colaboradores figuram entre os autores da análise do crescimento fetal, pelo que gravidezes portuguesas estão representadas nos dados agregados sem possibilidade de leitura nacional separada [45]. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra a ausência de dados publicados.

Outras lacunas materiais são a inexistência de análise de dose intragrupo para a fenitoína no registo europeu, com evidência contraditória entre estudos sobre a existência de relação dose-resposta [17, 76]; a ausência de dados específicos da fenitoína nos estudos recentes de neurodesenvolvimento, que são dominados pela lamotrigina e pelo levetiracetam [127, 133]; a ausência de linha de fenitoína nos resultados de perturbações do espetro do autismo da diretriz norte-americana e nos registos nórdicos [21, 94]; e a ausência de dose de vitamina K nas informações do produto, suprida apenas pelas diretrizes britânicas quanto ao recém-nascido e pela diretriz escocesa quanto à mãe [4, 23–25]. Uma lacuna de outra natureza é a desigualdade das orientações nacionais: no inquérito da Liga Internacional contra a Epilepsia aos seus 118 capítulos, com 77 respostas, 68% dispunham de diretrizes, mas 34% destas eram de 2014 ou anteriores, e pelo menos 20% não continham informação sobre risco cognitivo, riscos por fármaco ou escolha do antiepilético [120]. O relatório integral de 2019 do mesmo grupo de trabalho não está em acesso aberto, pelo que as suas recomendações numeradas não são reproduzidas neste artigo [118]. A extensão neurocognitiva do registo europeu, com 162 crianças avaliadas aos 6 e 7 anos, não incluiu grupo exposto a fenitoína [133].

9.6. Redes, registos e associações

A rede europeia de referência pertinente para a epilepsia materna é a EpiCARE, dedicada às epilepsias raras e complexas e lançada em 2017 [26]. Para a avaliação dismorfológica e o seguimento do desenvolvimento da criança exposta, a rede pertinente é a ERN ITHACA, dedicada às síndromes malformativas raras e às perturbações do neurodesenvolvimento [27].

Os registos de gravidez são a infraestrutura que sustenta a evidência. O registo europeu é um estudo observacional prospetivo lançado na Europa em 1999 por um consórcio de grupos de investigação independentes e depois estendido a outros continentes, com médicos de 47 países da Europa, Oceania, Ásia, América Latina e África, sede em Milão e 31 000 gravidezes inscritas a 16 de outubro de 2026 [28]. O registo norte-americano é o braço filantrópico sem fins lucrativos de uma escola médica, com inscrição feita pela própria doente através de linha telefónica própria e recomendada nos rótulos da fenitoína e da fosfenitoína [4, 5, 29]. Os registos do Reino Unido e da Irlanda, iniciados em 1996, forneceram dados de 5206 desfechos informativos até 2012 e 3607 casos no relatório de 2006 [30, 131], e a diretriz obstétrica britânica recomenda convidar todas as grávidas com epilepsia a inscrever-se nesse registo [23]. O registo indiano de Kerala, com inscrição desde 1998, é a principal fonte de dados do sul da Ásia, com 2328 gravidezes analisadas até 2019 [77]. Os programas de investigação do neurodesenvolvimento, concluídos, estão registados como estudos observacionais [112].

Para os doentes e as famílias, existe no Reino Unido uma associação dedicada à síndrome fetal dos anticonvulsivantes [8] e informação específica sobre epilepsia e gravidez disponibilizada pela associação britânica de epilepsia [31]. Os serviços de informação teratológica constituem o recurso de aconselhamento imediato: o serviço nacional britânico, gratuito para profissionais de saúde, com linha dedicada, revisões em linha e folhetos para doentes; a rede europeia de serviços de informação teratológica; e o serviço norte-americano com linha telefónica própria [15]. O estado atual de atividade do serviço canadiano citado nas fontes mais antigas não foi confirmado [15].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Forma grave e letal em gravidez não vigiada (Índia, 2023)

Uma mulher de 26 anos, na segunda gestação com um filho vivo anterior, com gravidez não vigiada e conceção espontânea, apresentou-se às 29 semanas e 2 dias com hemorragia pré-parto grave e persistente por placenta prévia de grau 4 [54]. Tomava fenitoína 300 mg por dia, repartidos em três tomas, havia três anos, medicação iniciada por crises persistentes no pós-parto da gravidez anterior [54]. Não tinha tido consultas no primeiro trimestre e tinha tido uma única consulta no segundo, sem suplementos, sem as vacinas recomendadas, sem ecografia e sem estudo pré-natal; não havia febre, exantema nem outra exposição a teratogénios documentada, e não foram administrados corticoides pré-natais nem sulfato de magnésio [54].

Foi realizada cesariana de emergência. O recém-nascido não chorou e foi intubado por ausência de esforço respiratório, com índice de Apgar de 3 ao primeiro minuto e 4 ao quinto, ventilação mecânica em modo assistido-controlado com fração inspirada de oxigénio de 100%, pressão inspiratória de pico de 20 cmH₂O e pressão positiva no fim da expiração de 5 cmH₂O; o peso ao nascer foi de 1091 g [54]. O exame revelou microcefalia, hipertelorismo, fenda labiopalatina completa, pavilhões auriculares de implantação baixa, contraturas bilaterais dos dedos, oligossindactilia bilateral nos membros inferiores e cordão umbilical com dois vasos [54]. Havia sopro pansistólico no ápice, e o ecocardiograma mostrou comunicação interventricular ampla com dupla saída do ventrículo direito [54]. Informados do prognóstico, os pais decidiram não escalar o tratamento nem reanimar; ocorreu bradicardia e morte às três horas de vida [54].

A fotografia clínica publicada documenta as características do caso e foi consultada diretamente, estando acessível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10756398/figure/FIG1/; a legenda identifica, nos seis painéis, o hipertelorismo com raiz nasal larga, a fenda labial e as orelhas de implantação baixa, as falanges distais hipoplásicas da mão direita com contraturas, a oligossindactilia, a ausência de falanges distais em ambos os pés e a artéria umbilical única [54].

Os autores atribuíram a gravidade à ausência de supervisão médica, de monitorização das concentrações séricas e de suplementação com folato, por falta de seguimento pré-natal [54]. Duas recomendações citadas por eles no enquadramento, a monitorização terapêutica mensal com fenitoína ou fenobarbital atribuída a uma sociedade internacional de epilepsia e a dose de folato pré-concecional de 4 mg diários atribuída a uma autoridade de saúde pública, não foram verificadas nas fontes primárias e não são adotadas neste artigo [54]. Os próprios autores assinalaram que um inquérito global dessa sociedade encontrou diretrizes em cerca de dois terços dos seus capítulos nacionais, muitas revistas antes de 2014 e com ampla variação da dose de folato recomendada [54]. O caso ilustra a forma grave numa situação de ausência total de cuidados pré-natais e não representa o desfecho típico da exposição, que na maioria dos fetos expostos não produz embriopatia [53, 54].

10.2. Sobrevivência com malformações múltiplas e implicações anestésicas (Índia, 2012)

Uma criança de 4 anos, do sexo masculino, com 20 kg, foi proposta para alongamento bilateral do tibial anterior por pé equinovaro congénito [130]. A mãe tinha epilepsia e tomava fenitoína 100 mg duas vezes por dia havia sete anos, incluindo toda a gravidez, tendo sido vigiada em consulta pré-natal, onde lhe foi aconselhado manter o fármaco por crises persistentes; uma gravidez anterior, também terminada por cesariana, tinha dado uma criança saudável sem defeitos [130]. O nascimento ocorreu de termo, por cesariana, por não progressão do trabalho de parto [130]. A criança teve crises no primeiro dia de vida e novos episódios em dois momentos posteriores, sem medicação prescrita, além de infeções respiratórias superiores recorrentes e atraso dos marcos do desenvolvimento [130].

O exame mostrou fácies anormal, sindactilia membranosa dos dedos, pavilhões auriculares de implantação baixa, hipertelorismo, fenda palatina incompleta e espinha bífida oculta de L5, sem défice neurológico, com análises de rotina normais [130]. A radiografia de tórax revelou dextrocardia; o eletroencefalograma mostrou espículas frontoparietais; a ressonância magnética cerebral mostrou encefalomalácia cística peritrigonal e periventricular bilateral da substância branca profunda, sugestiva de encefalopatia hipóxico-isquémica pré-natal; a ressonância da coluna mostrou deformidade óssea de L5 sem envolvimento medular ou radicular; o eletrocardiograma estava em ritmo sinusal; e o ecocardiograma revelou comunicação interauricular do tipo ostium secundum de 4,8 mm, sem shunt esquerdo-direito, com fração de ejeção de 62% [130].

A conduta anestésica consistiu em midazolam oral 0,5 mg/kg, correspondentes a 10 mg, trinta minutos antes, creme anestésico tópico, propofol 75 µg/kg/min para sedação, e bloqueio subaracnoideu em L3-L4 com 1,2 mL de bupivacaína hiperbárica a 0,5% e 10 µg de fentanilo, por agulha pediátrica de Quincke de 25 G e 5 cm, com oxigénio por máscara; houve estabilidade hemodinâmica durante uma hora e meia, uma hora de permanência em cuidados pós-anestésicos e ausência de défice sensitivo-motor pós-operatório [130]. A anestesia regional foi escolhida pela via aérea reativa e potencialmente difícil, pelo tipo de procedimento e pela analgesia pós-operatória [130].

A conduta descrita corresponde à decisão de uma equipa num caso individual e não constitui recomendação de rotina para crianças com esta embriopatia; a escolha entre técnica regional e geral depende da avaliação da via aérea, da cardiopatia e do procedimento em cada caso [130]. O artigo refere ainda que a fenitoína teria sido classificada pela autoridade norte-americana na categoria D de risco na gravidez, nomenclatura abandonada com a entrada em vigor da regra de rotulagem para a gravidez e a lactação, pelo que essa classificação não é reproduzida como prática atual [4, 130].

10.3. O que os dois casos documentam em conjunto

Os dois relatos cobrem os dois extremos do espectro clínico e as duas situações em que o diagnóstico se coloca. No primeiro, a embriopatia completa com malformações letais surge numa gravidez sem qualquer vigilância, com exposição contínua a 300 mg diários e sem folato [54]. No segundo, a criança sobrevive com malformações múltiplas corrigíveis, atraso do desenvolvimento e crises, numa gravidez vigiada em que a manutenção do fármaco foi uma decisão clínica fundamentada pelas crises maternas persistentes, e a questão prática desloca-se para a gestão cirúrgica e anestésica e para o seguimento do desenvolvimento [130]. O segundo caso documenta também a variabilidade entre irmãos sob a mesma exposição materna, dado que a gravidez anterior tinha dado uma criança sem defeitos [15, 130].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico global

O prognóstico depende de três componentes independentes: as malformações major presentes, o neurodesenvolvimento e, nos primeiros dias de vida, a doença hemorrágica. Na maioria dos fetos expostos não se desenvolve embriopatia: cerca de 90% dos lactentes expostos sob boa gestão não apresentaram evidência de teratogénese nas séries históricas [53], e as proporções de malformação major entre expostos variam entre 2,8% e 6,3% nos registos prospetivos contemporâneos [18, 19]. Quando existe embriopatia, as malformações major determinam o prognóstico orgânico e seguem o curso próprio de cada lesão, desde a correção cirúrgica bem-sucedida da fenda labiopalatina e da comunicação interauricular até ao desfecho letal das cardiopatias complexas em contexto de prematuridade extrema [54, 130].

No crescimento, a descrição clássica indica défice ligeiro a moderado de início pré-natal, que pode acentuar-se nos primeiros meses, com atraso de crescimento relativo frequente nos primeiros meses de causa desconhecida [1]. Os dados contemporâneos não confirmam a restrição do crescimento como efeito atribuível à fenitoína, que se associou no registo europeu a um percentil de peso 8,04 pontos mais alto do que a lamotrigina (IC 95% 2,81–13,27), com 15,1% de recém-nascidos pequenos para a idade gestacional contra 14,6% na lamotrigina, e a uma frequência estimada de 14,4 por 1000 na revisão sistemática da diretriz norte-americana [21, 45]. O prognóstico de crescimento deve, por isso, ser comunicado com esta distinção: o défice faz parte do fenótipo da síndrome completa, não do efeito médio da exposição.

No neurodesenvolvimento, o défice intelectual é limítrofe a ligeiro e ocasional, e o desempenho na infância pode ser melhor do que o previsto pelo progresso no início da lactância, com capacidades verbais inferiores às não verbais e sem efeito de dose observado [1]. Os valores médios de quociente de inteligência em expostos à fenitoína são de 99 aos 3 anos numa série de 48 crianças, com intervalo de confiança de 95% entre 94 e 104, e de 108 aos 6 anos [1, 81], valores confirmados pela avaliação aos 6 anos do programa de investigação respetivo, com 108 (IC 95% 104–112), superior aos 97 do valproato e semelhante aos 105 da carbamazepina e aos 108 da lamotrigina [82], e pela revisão sistemática da diretriz, com um quociente global de 103,2 (IC 95% 93,0–113,4; n=76) [21]. A posição dos reguladores é mais cautelosa, considerando que, apesar de resultados inconsistentes, a possibilidade de efeitos adversos no neurodesenvolvimento não pode ser excluída [22, 67].

Dois marcadores individuais modificam substancialmente o prognóstico cognitivo esperado. A microcefalia associou-se a um défice de 23,7 pontos de quociente de inteligência total face a crianças expostas com perímetro cefálico normal; e, excluída a microcefalia, a presença de hipoplasia da face média ou dos dedos associou-se a défices de 12,7 pontos no quociente verbal, 10,0 no de realização e 12,8 no total (p=0,0061), sem que as malformações major por si tivessem efeito sobre o quociente de inteligência [87]. A consequência prática é que o fenótipo dismórfico, e não a presença de malformação orgânica, é o indicador que obriga à avaliação formal do desenvolvimento.

Nas perturbações do neurodesenvolvimento definidas por diagnóstico, o risco cerca de quatro vezes superior atribuído pelo Oxford Desk Reference aos antiepiléticos em geral assenta em dois estudos exclusivamente sobre o valproato e sem grupo exposto à fenitoína, pelo que não se transfere para este fármaco [8, 88, 89]. A fenitoína não figura nos resultados específicos da metanálise em rede, da diretriz norte-americana nem do grande estudo de registos nórdicos [21, 84, 94], e na maior coorte populacional recente, com exposição na segunda metade da gravidez e referência de grávidas com epilepsia não tratada, não se associou a aumento de risco de nenhuma das perturbações avaliadas [90].

11.2. Tabela de vigilância

A vigilância do crescimento fetal e o rastreio cardíaco fetal constam da tabela porque são recomendações formais para as exposições a valproato, topiramato e fenobarbital, e assinalam por contraste que a fenitoína não tem, nas diretrizes atuais, recomendação de vigilância fetal específica além da ecografia anatómica detalhada comum a todos os antiepiléticos [21].

11.3. Vigilância da mãe no pós-parto

A depuração da fenitoína regressa ao nível pré-gravídico algumas semanas ou meses após o parto, o que torna o pós-parto um período de risco de toxicidade se a dose aumentada na gravidez se mantiver [5]. O rótulo indica que a restauração da dose original será provavelmente necessária após o parto, e a diretriz britânica recomenda um plano pré-natal para o regresso às doses pré-concecionais, a iniciar nos primeiros dias após o parto [4, 47]. A decisão sobre o aleitamento deve ser tomada antes do parto, dada a divergência entre o resumo das características do medicamento, que não o recomenda, e as diretrizes e a base de dados de fármacos e lactação, que o consideram compatível com a fenitoína, com transferência mínima para o leite, e recomendam encorajá-lo [23, 25, 47, 129]. O recém-nascido amamentado por mãe sob fenitoína vigia-se quanto a sedação, dificuldade alimentar e, nas primeiras semanas, sinais de hiperexcitabilidade quando a concentração sérica própria desaparece [129]. A diretriz obstétrica britânica acrescenta a revisão da dose materna nos primeiros dez dias após o parto e identifica os três dias periparto como o período de maior risco de exacerbação das crises [23].

11.4. Neoplasias e vigilância oncológica

Não existe recomendação de vigilância oncológica. A associação com neoplasias assenta em relatos de caso de tumores da crista neural, sobretudo neuroblastoma, mencionados nos rótulos de ambas as jurisdições, e o papel do fármaco face a outros fatores não foi determinado [4, 25, 99, 100]. O relato histórico recomendava exame ao nascimento e vigilância de problemas hemorrágicos, notando que um tumor da crista neural pode surgir ao nascimento ou mais tarde na infância [99]. No plano experimental, o efeito promotor de carcinoma é inequívoco em roedores para o fenobarbital e para a fenitoína, mas a relação causal no ser humano permanece em debate e não há risco quantificado que justifique um protocolo de rastreio [101]. O único sinal oncológico quantificado nesta população não se refere ao antiepilético, mas ao suplemento: nos filhos de mães com epilepsia expostos a ácido fólico em dose igual ou superior a 1 mg diário, o risco de cancro antes dos 20 anos foi de 1,4% contra 0,6% nos não expostos (risco ajustado 2,7; IC 95% 1,2–6,3), enquanto os antiepiléticos sem folato em dose alta não se associaram a cancro; o achado é contestado e não originou qualquer recomendação de vigilância [124, 126].

11.5. Transição para a idade adulta

As consequências que persistem na idade adulta são as sequelas das malformações corrigidas, o défice cognitivo quando presente e as necessidades educativas e de apoio decorrentes [8, 87]. A mulher adulta que foi exposta in utero e que tem ela própria epilepsia, cenário possível dada a componente genética da epilepsia materna, deve receber o aconselhamento pré-concecional próprio da sua condição, com a escolha do fármaco de menor potencial teratogénico desde o início do tratamento [21, 107]. O seguimento do adulto afetado não está protocolado em nenhuma das diretrizes consultadas, que se limitam à vigilância pediátrica do desenvolvimento [21, 47].

12. Resumo e Considerações Finais

A embriopatia por hidantoína é uma embriofetopatia por exposição medicamentosa, sem gene causal, codificada como ORPHA:1912 e sem entrada no catálogo de doenças mendelianas, cujo fenótipo cardinal associa hipoplasia das falanges distais e das unhas, uma fácies com raiz nasal larga e deprimida, nariz curto e lábio superior arqueado, fendas orofaciais, cardiopatia congénita, alterações do crescimento e défice cognitivo limítrofe a ligeiro. A designação foi proposta por Hanson e Smith em 1975, depois de Meadow ter levantado a associação em 1968 e de os estudos epidemiológicos de 1973 a terem demonstrado, e o rastreio sistemático de 128 049 partos estabeleceu em 2001 que o padrão se deve aos fármacos e não à epilepsia materna.

A fisiopatologia tem quatro vias propostas, nenhuma validada como teste clínico ou alvo terapêutico: a acumulação de óxidos de areno por baixa atividade da epóxido-hidrolase codificada por EPHX1, o bloqueio da corrente IKr do canal hERG com arritmia embrionária e lesão por hipóxia e reoxigenação, a bioativação por peroxidases embrionárias com stresse oxidativo, e a interferência no transporte placentar de folato. A suscetibilidade fetal explica a observação central da condição, que é a discordância entre fetos igualmente expostos, incluindo entre gémeos dizigóticos e entre gravidezes da mesma mulher. A farmacogenética de CYP2C9 e de HLA-B condiciona a dose e a segurança maternas, com recomendações de redução de 25% ou 50% da manutenção segundo a pontuação de atividade e com indicação de não iniciar o fármaco em portadores de HLA-B*15:02 sem exposição prévia, mas não prediz a embriopatia.

A quantificação do risco depende do desenho do estudo e exige que se diga o que cada número mede. Nos registos prospetivos contemporâneos, as malformações major ocorrem em 2,8% dos expostos no registo norte-americano e em 6,3% no registo europeu, que em 2024 passou a dispor de 9840 monoterapias e atribuiu à fenitoína uma odds ratio de 2,39 face ao levetiracetam; nas coortes agrupadas pela revisão Cochrane, em 5,4%, com risco relativo de 3,81 face a filhos de mulheres sem epilepsia e de 2,01 face a epilepsia não tratada, o que corresponde a uma diferença de risco de três casos por 100 expostos; e os textos regulamentares traduzem o conjunto como um aumento de 2 a 3 vezes um basal de 2 a 3%, ou cerca de 6% em termos absolutos. A fenitoína situa-se num patamar intermédio: acima da lamotrigina, do levetiracetam e da oxcarbazepina, equivalente à carbamazepina, ao fenobarbital, à primidona e ao topiramato nas comparações diretas que não atingiram significância, e abaixo do valproato. Não tem relação dose-resposta demonstrada, ao contrário da carbamazepina, do fenobarbital, da lamotrigina e do valproato, e a politerapia aumenta o risco de modo consistente, em função dos fármacos combinados e não do seu número.

Dois dados recentes corrigem a descrição histórica. No crescimento fetal, a análise do registo europeu publicada em setembro de 2026 associou a fenitoína a um percentil de peso ao nascer 8,04 pontos superior ao da lamotrigina, invertendo a expectativa de restrição de crescimento, que se confirma, isso sim, para o topiramato, o fenobarbital e a oxcarbazepina. No neurodesenvolvimento, os quocientes de inteligência medidos em expostos à fenitoína, entre 103 e 108, não diferem dos da carbamazepina e da lamotrigina e são superiores aos do valproato, e a maior coorte populacional recente, com exposição na segunda metade da gravidez, não encontrou associação da fenitoína a qualquer perturbação do neurodesenvolvimento, embora os reguladores mantenham que, sendo os estudos contraditórios, um risco não pode ser excluído, posição sustentada pela pequena dimensão das amostras específicas da fenitoína, entre 40 e 76 crianças.

O diagnóstico é clínico e não tem teste confirmatório: exige a documentação da exposição com tipo e dose, o exame dismorfológico dirigido e a exclusão de causas genéticas e metabólicas, com particular atenção às microdeleções predisponentes a epilepsia que podem ter sido herdadas da mãe. A fácies não basta, como mostrou o estudo em que 47% dos expostos foram corretamente identificados mas 45% dos não expostos apresentavam algumas das características faciais. O doseamento da atividade da epóxido-hidrolase em amniócitos, proposto em 1990 numa série de 19 gravidezes, nunca foi validado e não deve ser oferecido. O diferencial obriga a distinguir as embriopatias por antiepilético entre si, com apoio nos marcadores de orientação disponíveis, e a separá-las da embriopatia varfarínica, da má absorção materna de vitamina K, das perturbações do espetro alcoólico fetal, da embriofetopatia diabética materna e das causas genéticas de hipoplasia ungueal e das falanges distais, sobretudo a síndrome de Coffin–Siris.

Não há tratamento da embriopatia: há gestão da exposição. A prevenção joga-se antes da conceção, com a escolha do fármaco e da dose logo no início do tratamento após a menarca, a monoterapia na dose mínima eficaz, a contraceção eficaz, que a indução enzimática pode comprometer, e a suplementação com ácido fólico, cuja dose divide as fontes entre pelo menos 0,4 mg diários e 5 mg diários, com benefício documentado sobretudo no neurodesenvolvimento e não na prevenção das malformações, e cujo efeito protetor sobre as anomalias congénitas, demonstrado por emulação de ensaio-alvo em registos nórdicos, depende de o suplemento ser iniciado entre uma e doze semanas antes da conceção, contrapesado por um sinal de risco oncológico nos filhos expostos a doses iguais ou superiores a 1 mg diário. Com a gravidez estabelecida, a regra inverte-se para a estabilidade terapêutica com vigilância aumentada, incluindo o doseamento da fração livre, porque a gravidez aumenta a depuração e reduz a ligação às proteínas. No período perinatal, a vitamina K previne a doença hemorrágica: as informações do produto não indicam dose, mas as diretrizes britânicas recomendam 1 mg por via intramuscular ao recém-nascido, e só a diretriz escocesa prevê fitomenadiona oral materna de 10 mg por dia no terceiro trimestre, e apenas com fatores de risco adicionais, divergindo da diretriz obstétrica, que considera essa administração materna sem evidência suficiente; as mesmas duas diretrizes divergem frontalmente quanto à duplicação da dose de corticoides antenatais em mulheres sob indutores enzimáticos. O regime europeu é mais restritivo do que o norte-americano, ao determinar que a fenitoína não seja usada em mulheres em idade fértil salvo se o benefício superar os riscos após consideração das alternativas, com texto harmonizado em todos os Estados-Membros desde agosto de 2021, conteúdo replicado pelo regulador australiano em 2022.

O seguimento da criança assenta no exame dismorfológico com medição do perímetro cefálico, no rastreio do desenvolvimento adequado à idade recomendado para todas as crianças expostas a qualquer antiepilético, na avaliação formal do desenvolvimento quando há microcefalia ou hipoplasia da face média ou dos dedos, por se associarem a défices de 10 a 24 pontos de quociente de inteligência, e no rastreio visual e auditivo. A vigilância oncológica não está recomendada, apesar dos relatos de tumores da crista neural.

As limitações materiais deste conjunto de evidência são reconhecíveis e devem acompanhar a comunicação clínica. Todos os estudos são observacionais e sujeitos a confundimento por indicação; os denominadores da fenitoína nas coortes contemporâneas são pequenos, o que levou a diretriz conjunta norte-americana a classificar como baixa a confiança nas suas estimativas; a comparação direta de percentagens entre registos com desenhos diferentes não é legítima; não existe análise de dose intragrupo publicada para a fenitoína; os estudos recentes de neurodesenvolvimento são dominados pela lamotrigina e pelo levetiracetam; a dose de vitamina K materna tem fonte numa única diretriz e é contestada por outra; e as fontes consultadas não contêm dados de Portugal ou do Brasil sobre frequência, prescrição ou acesso, ainda que gravidezes portuguesas estejam representadas nos dados agregados do registo europeu. A relevância clínica da entidade mudou de natureza: a fenitoína representa hoje 1,4% das monoterapias do registo europeu e deixou de ser escolha habitual na mulher em idade fértil, pelo que o conhecimento da embriopatia serve sobretudo para reconhecer a criança já nascida de uma gravidez exposta, para aconselhar a mulher que engravida sob o fármaco por falência das alternativas e para enquadrar a exposição aguda em contexto de estado de mal epilético ou de neurocirurgia.

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