Dyggve-Melchior-Clausen, Smith-McCort, Displasia Espondiloepifisária Tardia Ligada ao X e Displasia Pseudorreumatoide Progressiva

Cinco displasias espondiloepi(meta)fisárias autossómicas recessivas ou ligadas ao X: as golgipatias do tráfego vesicular por DYM, RAB33B e TRAPPC2 e a artropatia pseudorreumatoide progressiva por CCN6

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1 Uma classe definida pelo tráfego intracelular

Este artigo trata cinco entidades do grupo 13 da Nosologia: a DMC, as duas formas de SMC, a SEDT ligada ao X e a displasia pseudorreumatoide progressiva (PPRD) por CCN6, que partilha com a SEDT a morfologia vertebral e a artropatia precoce, se chamou durante décadas «displasia espondiloepifisária tardia com artropatia progressiva» e tem, ao contrário das outras quatro, um mecanismo de sinalização extracelular e não de tráfego intracelular [1, 6, 13].

A DMC, as duas formas de SMC e a SEDT são displasias espondiloepi(meta)fisárias que partilham o mesmo princípio patogénico: um defeito na maquinaria que transporta proteínas de matriz entre o retículo endoplasmático, o aparelho de Golgi e a superfície celular dos condrócitos. A displasia de Dyggve-Melchior-Clausen (DMC) e a displasia de Smith-McCort tipo 1 (SMC1) resultam de variantes bialélicas em DYM, que codifica a dimeclina; a displasia de Smith-McCort tipo 2 (SMC2) resulta de variantes bialélicas em RAB33B, que codifica uma GTPase do Golgi; a displasia espondiloepifisária tardia ligada ao X (SEDT) resulta de variantes hemizigóticas em TRAPPC2, que codifica a sedlina, subunidade do complexo TRAPP necessário para a saída do procolagénio do retículo endoplasmático [7, 8, 33]. Na revisão de 2023 da Nosologia das Doenças Genéticas do Esqueleto, as quatro entidades estão no grupo 13, das displasias espondiloepi(meta)fisárias (SE(M)D), com as designações diádicas «gene-related» que ligam o fenótipo ao gene [1]. As coortes recentes usam a expressão «golgipatias esqueléticas» para DMC e SMC, e o capítulo de doenças do tráfego celular do livro de Saudubray lista a DMC e a SEDT entre as doenças do tráfego com alterações esqueléticas, ao lado da deficiência múltipla de sulfatases e da síndrome de Yunis-Varon [22, 34].

O agrupamento tem também uma razão histórica e clínica. A entrada OMIM 304950, «Dyggve-Melchior-Clausen ligada ao X», ainda associada ao ORPHA:239, correspondia a uma família que, reestudada por Yunis e Yunis (Bogotá), revelou uma variante frameshift em TRAPPC2, isto é, uma SEDT [14, 35]. A confusão mostra que as duas condições se sobrepõem no reconhecimento clínico inicial (baixa estatura de tronco curto, tórax em barril, platispondilia), embora as radiografias as distingam [26].

1.2 Displasia de Dyggve-Melchior-Clausen e displasia de Smith-McCort

Em 1962, Dyggve, Melchior e Clausen descreveram, numa fratria nascida de um casamento entre tio e sobrinha na Gronelândia, três crianças com um quadro que lembrava as síndromes de Hurler e de Morquio: dedos em garra com limitação da extensão, défice intelectual, platispondilia generalizada e cristas ilíacas com contorno «em renda»; o título do artigo perguntava se se tratava de um erro inato do metabolismo, e a interpretação da época incluiu a presença de mucopolissacáridos urinários [11, 36]. Quatro anos antes, Smith e McCort tinham publicado, como «osteocondrodistrofia do tipo Morquio-Brailsford», uma família de Guam com o mesmo esqueleto e inteligência normal [37, 38]. Spranger, Maroteaux e Der Kaloustian sistematizaram em 1975 o quadro clínico e radiológico da DMC e, em 1976, Spranger, Bierbaum e Herrmann propuseram separar como «nanismo de Smith-McCort» a forma sem défice intelectual [24, 39, 40]. A análise bioquímica da época, incluindo o estudo de irmãos brasileiros por Toledo e colaboradores em 1979, não encontrou alteração do metabolismo dos mucopolissacáridos, e a segregação familiar confirmou que ambas as formas eram autossómicas recessivas [41].

A genética molecular chegou em 2002 e 2003. Ehtesham e colaboradores ligaram a SMC de uma família consanguínea de Guam e três pequenas famílias com DMC à mesma região de 18q12, o que sugeria alelismo [42]. Em 2003, dois grupos independentes identificaram o gene: Cohn e colaboradores encontraram variantes em FLJ90130 em famílias com DMC e com SMC, com homozigotia para codões de terminação prematura nas famílias com DMC, e concluíram que a DMC representa o fenótipo nulo; El Ghouzzi e colaboradores, por clonagem posicional, descreveram sete variantes deletérias em dez famílias com DMC e propuseram o nome dimeclina [43, 44]. Em 2006, uma família turca com SMC sem variante em DYM sugeriu heterogeneidade genética [45]. Em 2012, Alshammari e colaboradores mapearam numa família saudita consanguínea com quadro de DMC e inteligência normal um locus em 4q31.1 e identificaram, por sequenciação do exoma, uma variante missense em RAB33B; em 2013, o doente turco DYM-negativo revelou outra variante em RAB33B, estabelecendo a SMC2 [3, 46].

1.3 Displasia espondiloepifisária tardia ligada ao X

A primeira descrição reconhecível é de Jacobsen, em 1939, numa família americana de origem inglesa com 20 afetados em cinco gerações [25]. Maroteaux, Lamy e Bernard individualizaram em 1957 a «dysplasie spondylo-épiphysaire tardive» em três famílias com 11 afetados, e Langer descreveu em 1964 a configuração vertebral característica do adulto [47, 48]. Bannerman e colaboradores reviram em 1971 a família de Jacobsen e caracterizaram a transmissão recessiva ligada ao X [49]. Os estudos de ligação colocaram o gene em Xp22, e em 1999 Gedeon e colaboradores reduziram o intervalo a menos de 170 kb e identificaram SEDL, com três deleções de dinucleótidos em três famílias australianas [9, 23]. O gene passou a chamar-se TRAPPC2 quando se demonstrou que a sedlina é homóloga da subunidade Trs20 do complexo TRAPP da levedura [9]. Em 2012, Venditti e colaboradores mostraram que a sedlina é recrutada pela TANGO1 e regula o ciclo da GTPase SAR1, permitindo que os transportadores que saem do retículo endoplasmático cresçam o suficiente para acomodar o procolagénio [33].

1.4 Displasia pseudorreumatoide progressiva

A história desta entidade é a de um erro de categoria repetido. Em 1970, Kahn e colaboradores publicaram casos sob a designação «reumatismo condrodisplásico»; em 1972, Laplane e colaboradores descreveram um «nanismo sindesmodisplásico» familiar [50]. Em 1981, Perri descreveu os achados radiológicos do que considerava uma displasia óssea nova, e em 1982 Wynne-Davies, Hall e Ansell publicaram 15 doentes de 9 famílias, quatro delas árabes, sob o nome «displasia espondiloepifisária tardia com artropatia progressiva», insistindo que a semelhança com a artrite reumatoide era clínica e não radiológica e que a platispondilia era o elemento acrescentado [6, 51]. Em 1983, Spranger, Albert, Schilling, Bartsocas e Stöss consolidaram a entidade como «artrite pseudorreumatoide progressiva da infância» (PPAC), descreveram o agrupamento em nidos dos condrócitos na cartilagem de repouso e de crescimento e concluíram que se tratava de uma doença primária da cartilagem articular [6, 28]. El-Shanti, Omari e Qubain reviram o quadro em 1997, acrescentaram seis doentes com estudo histológico da crista ilíaca — cisternas do retículo endoplasmático dilatadas, complexos de Golgi grandes, fibras de colagénio tortuosas e colunização defeituosa — e propuseram incluir o termo «espondiloepifisária» no nome [6].

A base molecular foi encontrada em duas etapas. El-Shanti e colaboradores mapearam o locus em 6q numa família consanguínea jordana por homozigosidade e excluíram COL10A1; Fischer e colaboradores reduziram o intervalo a 3 cM em 6q22 em três famílias de origens diferentes, sem haplótipo partilhado [6]. Em 1999, Hurvitz e colaboradores, por abordagem de candidato posicional, identificaram nove variantes diferentes em WISP3, gene clonado no ano anterior por Pennica e colaboradores como membro da via Wnt, e demonstraram que é essencial para o crescimento esquelético pós-natal e para a homeostase da cartilagem [10, 52]. O símbolo aprovado passou entretanto a ser CCN6, e a revisão de 2023 da Nosologia designa a doença «progressive pseudorheumatoid dysplasia (PPRD), WISP3-related» [1, 13].

1.5 Nomenclatura e definições operacionais

«Displasia espondiloepifisária» é um termo descritivo que designa o envolvimento da coluna e das epífises; a forma «congénita» é evidente ao nascer e a forma «tardia» torna-se evidente na idade escolar [4]. O termo «SED tarda» refere-se em regra à forma recessiva ligada ao X, mas há descrições raras de formas autossómicas dominantes e recessivas, e a entidade Orphanet ORPHA:93284 agrupa as três (OMIM 184100, 271600 e 313400) [4, 16]. A displasia espondiloepifisária tardia com artropatia progressiva corresponde hoje à displasia pseudorreumatoide progressiva por CCN6 (WISP3), que não é uma forma de SEDT e se define por critério próprio [13, 28]. Define-se aqui DMC como a displasia espondiloepimetafisária com défice intelectual e microcefalia associada a variantes bialélicas em DYM; SMC como o mesmo fenótipo esquelético com inteligência normal e sem microcefalia, por DYM (SMC1) ou RAB33B (SMC2); SEDT como a displasia de início pós-natal tardio em rapazes por variante hemizigótica em TRAPPC2; e PPRD como a artropatia não inflamatória de início entre os 3 e os 6 anos, com tumefação óssea das interfalângicas e displasia espondiloepifisária, por variantes bialélicas em CCN6 [4, 13, 26]. O atlas de Spranger recomenda reservar o nome DMC para os doentes com défice intelectual, pela diferença de prognóstico [26]. Essa separação clínica não é absoluta: um rapaz marroquino de 13 anos com a variante DYM recorrente naquela população tinha o esqueleto típico e não tinha atraso do desenvolvimento nem défice intelectual [53].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Mecanismo comum: a secreção da matriz cartilagínea

A cartilagem de crescimento depende da secreção de grandes quantidades de procolagénio tipo II, proteoglicanos e outras proteínas de matriz, que atravessam o retículo endoplasmático (RE) e o aparelho de Golgi antes de chegarem ao espaço extracelular. O procolagénio forma pré-fibrilas demasiado grandes para as vesículas COPII convencionais, e a sua exportação exige mecanismos adicionais nos locais de saída do RE [33]. As três proteínas desta classe atuam em pontos diferentes desta via: a sedlina na saída do RE e na ligação entre o RE e o Golgi; a dimeclina na organização do Golgi e na secreção associada ao Golgi; e a RAB33B no tráfego retrógrado intra-Golgi e do Golgi para o RE [3, 33, 54]. A observação histológica comum é a dilatação das cisternas do RE rugoso dos condrócitos com material granular, descrita na DMC e na SMC, e a desorganização da placa de crescimento sem colunas de condrócitos [11, 55]. O livro de Saudubray classifica estas doenças no grupo das perturbações do tráfego celular, que abrange mais de 300 genes, e coloca DYM e RAB33B entre os genes do tráfego entre organelos [34]. A PPRD não pertence a este mecanismo: CCN6 codifica uma proteína matricelular secretada que regula, do exterior da célula, a expressão de colagénio tipo II e de agrecano e as vias BMP e WNT do condrócito; o resultado histológico, no entanto, converge com o das golgipatias, com agrupamento em nidos dos condrócitos, perda da organização em colunas e, nos estudos ultraestruturais de El-Shanti, cisternas do retículo endoplasmático dilatadas e complexos de Golgi grandes [6, 10].

2.2 DYM e a dimeclina

DYM situa-se em 18q21.1, tem 17 exões distribuídos por mais de 400 kb e codifica, no transcrito historicamente usado (NM_017653), uma proteína de 669 aminoácidos muito conservada entre espécies, sem homologia com famílias proteicas conhecidas, com um aglomerado de motivos dileucina conservados na extremidade C-terminal [7, 44]. O transcrito é ubíquo, mas abundante em condrócitos, osteoblastos e cérebro em desenvolvimento (córtex, hipocampo e cerebelo) [7, 24]. Dimitrov e colaboradores mostraram que a dimeclina não é uma proteína transmembranar, como a previsão inicial sugeria, mas uma proteína periférica que circula de forma dinâmica entre o citosol e um subconjunto de membranas maduras do Golgi e das vesículas de transição RE-Golgi [54]. Em fibroblastos de doentes com DMC há menos fibrilas de colagénio à superfície, cisternas do Golgi distendidas e maior suscetibilidade à apoptose; a reexpressão da dimeclina normal corrige a morfologia do Golgi, e a proteína interage com PPIB (ciclofilina B) e GOLM1 [56]. A microscopia eletrónica da pele de uma criança com DMC mostrou RE rugoso dilatado, vacúolos aberrantes e vesículas numerosas [44].

A relação entre DMC e SMC1 é explicada pela quantidade de função residual. As variantes que causam DMC são sobretudo de perda de função (codões de terminação prematura, frameshift, splicing) e levam a mislocalização e degradação da proteína; a variante missense p.(Glu87Lys) da SMC1 de Guam não altera a localização nem a estabilidade da dimeclina, o que sugere atividade residual suficiente para o cérebro [45, 54]. O manual de Smith resume a hipótese de limiar: níveis reduzidos de dimeclina afetam primeiro a cartilagem e o osso, e só abaixo de um limiar mais baixo o cérebro é afetado [24]. A correlação não é perfeita: a variante de splicing do intrão 7 é homozigótica em doentes com DMC da Argentina e do Chile e está em heterozigotia composta com p.(Glu87Lys) nos doentes com SMC de Guam [7, 57], e o rapaz marroquino com variante tipicamente associada a DMC e cognição normal mostra que fatores ainda não identificados modulam o fenótipo neurológico [53].

2.3 RAB33B

RAB33B, em 4q31.1, codifica uma pequena GTPase da família Rab que alterna entre formas ligadas a GDP e a GTP e que, no Golgi, regula o tráfego retrógrado intra-Golgi e do Golgi para o RE, com papel adicional na autofagia [3, 18]. A variante fundadora da família saudita, p.(Lys46Gln), substitui a lisina invariante do domínio de ligação aos nucleótidos de guanina e reduz de forma marcada a quantidade de proteína; o mesmo acontece com NP_112586.1:p.(Asn148Lys) [3, 46]. Em 2026, a expressão de cinco variantes patogénicas em células em cultura mostrou que todas perdem a localização no Golgi e são degradadas prematuramente, e que as missense reduzem o número de autofagossomas; trata-se de dados pré-clínicos [58]. Um ratinho portador de p.(Lys46Gln) reproduz apenas parte da doença, só nos machos, com aumento ligeiro da espessura trabecular e cortical, aumento de quatro vezes dos parâmetros osteoclásticos e alteração da glicosilação proteica, o que sugere um papel de RAB33B na função osteoclástica [59]. O espetro de variantes inclui sobretudo variantes truncantes (NM_031296.3:c.211C>T p.(Arg71Ter), c.490C>T p.(Gln164Ter), c.253C>T p.(Gln85Ter), c.144C>A p.(Cys48Ter), c.280C>T p.(Arg94Ter), c.400C>T p.(Gln134Ter), e a designação proteica publicada NP_112586.1:p.(Gly17ValfsTer58)) e algumas missense (NM_031296.3:c.365T>C p.(Phe122Ser)) [20, 60].

2.4 TRAPPC2 e a sedlina

TRAPPC2 situa-se em Xp22.2, tem seis exões em cerca de 20 kb, com início da tradução no exão 3, e codifica a sedlina, de 140 aminoácidos, de expressão ubíqua, incluindo a cartilagem fetal [4, 9, 23]. A sedlina integra os complexos TRAPP, que ancoram as vesículas vindas do RE no compartimento de destino; o silenciamento de componentes do TRAPP fragmenta o Golgi e bloqueia o tráfego anterógrado [9]. O seu papel específico na cartilagem é explicado pela exportação do procolagénio: recrutada pela TANGO1, a sedlina liga-se à SAR1 e promove o seu ciclo, o que permite o crescimento dos transportadores e a incorporação das pré-fibrilas de procolagénio [33]. A estrutura cristalina da sedlina de ratinho assemelha-se ao domínio regulador N-terminal de SNARE (Ykt6p, SEC22B); das primeiras quatro variantes missense conhecidas, três localizam-se no interior da proteína e desestabilizam a estrutura [9]. O mecanismo da doença é a perda de função [4].

Dois factos moleculares têm consequência laboratorial. O primeiro é a existência de um pseudogene processado expresso, sem intrões, no cromossoma 19 (e de vários outros pseudogenes), o que obriga a sequenciar os intrões flanqueadores e a desenhar os ensaios de forma a não amplificar o pseudogene [4, 9]. O segundo é que TRAPPC2 escapa à inativação do X, tal como os genes vizinhos em Xp22.2; por isso as heterozigotas têm dois alelos ativos em todas as células, e a haploinsuficiência não produz, em regra, fenótipo [61]. Apesar disso, Whyte e colaboradores descreveram alterações radiográficas subtis e artralgias da meia-idade em portadoras obrigatórias da família do Arkansas, e foi publicada uma mulher brasileira com cariótipo 46,XX e radiologia clássica de SEDT [5, 12].

2.5 CCN6 e a proteína WISP3

CCN6 ocupa 6q21, entre as posições 112 052 813 e 112 069 686 do genoma de referência GRCh38, e codifica uma proteína de 354 aminoácidos com cinco domínios funcionais: péptido-sinal, domínio semelhante às proteínas de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina (IGFBP), domínio repetido de tipo C do fator de von Willebrand (VWC), domínio de trombospondina do tipo I e nó de cisteínas C-terminal [10, 13]. A proteína pertence à família CCN (factor de crescimento do tecido conjuntivo, CYR61 e NOV), um conjunto de proteínas secretadas ricas em cisteína com funções no crescimento e na diferenciação celular que não são redundantes entre si; o gene foi clonado por Pennica e colaboradores em 1998 como terceiro membro da via «WNT1-inducible signaling pathway», a par de WISP1 e WISP2 [10, 13].

A função na cartilagem tem três vertentes documentadas. A primeira é a regulação transcricional da matriz: a WISP3 controla a expressão de colagénio tipo II e de agrecano pelos condrócitos através da ativação dos fatores SOX9 e inibe a proliferação celular enquanto promove a diferenciação das células precursoras [13, 62, 63]. A segunda é o controlo do estresse oxidativo: em linhas de condrócitos humanos, a redução da WISP3 por RNA de interferência aumentou as espécies reativas de oxigénio, enquanto a WISP3 solúvel as reduziu em condrócitos e em células endoteliais da veia umbilical, e duas variantes patogénicas, NM_003880.4:c.232T>C p.(Cys78Arg) e c.993G>A p.(Trp331Ter), associaram-se a níveis elevados [10, 64]. A terceira é a modulação da sinalização BMP e WNT: no peixe-zebra, a sobre-expressão de Wisp3 inibiu as duas vias, e a proteína humana e a do peixe ligaram-se às BMP e aos correcetores LRP6 e frizzled; as variantes causadoras de PPRD perderam esta atividade, e a inibição da expressão por morfolino alterou o tamanho e a forma da cartilagem faríngea [10].

O mecanismo da doença não está completamente estabelecido, mas os dados convergem para perda de função com consequências na maturação do condrócito. A expressão de CCN6 está muito reduzida nos condrócitos dos doentes; os condrócitos articulares mutados proliferam mais, têm maior viabilidade e menos apoptose, o que corresponde a um estado imaturo e hiperproliferativo e pode explicar o alargamento das metáfises; a proteína mutada agrega-se de forma anómala no citoplasma e na membrana, atrasa a síntese intracelular de colagénio e inibe a sua secreção, com perda da flexibilidade da cartilagem [13, 63, 65]. Um estudo de 2025 expressou quatro variantes do domínio IGFBP em condrócitos e mostrou que as consequências não dependem apenas do tipo de variante: p.(Cys52Ter) levou à degradação rápida da proteína, com perda completa de função; p.(Tyr109Ter) desorganizou a regulação da matriz, reduziu a capacidade de interação proteica e elevou as espécies reativas de oxigénio mitocondriais até à morte celular programada; NM_198239.2:c.248G>A p.(Gly83Glu) produziu alterações celulares mínimas; e c.342T>G p.(Cys114Trp) desestabilizou gravemente a proteína, acumulou espécies reativas de oxigénio, induziu estresse do retículo endoplasmático e adquiriu parceiros de interação novos, o que sugere um componente de ganho de função [64, 66]. São dados de sobre-expressão em cultura, não de tecido de doentes. Em 2026, a análise funcional de variantes de CCN6 apontou também para ferroptose e apoptose dos condrócitos como vias de morte celular envolvidas, igualmente em modelo celular [67].

O modelo animal foi um obstáculo prolongado: o ratinho com inativação de Ccn6 não tem fenótipo esquelético. Em 2026, Ramirez e colaboradores geraram ovelhas com inativação de CCN6 por CRISPR-Cas9, partindo do princípio de que um animal maior e de vida mais longa reproduziria melhor a doença humana; as ovelhas juvenis desenvolveram sinais clínicos de doença articular que se agravaram com a idade, a histologia mostrou lesão precoce da cartilagem, e a cartilagem dos animais inativados diferiu da dos controlos em termos biomecânicos, bioquímicos e transcritómicos, partilhando características com a cartilagem derivada de células estaminais pluripotentes induzidas de doentes [68]. É um estudo pré-clínico, apresentado pelos autores como plataforma para esclarecer o mecanismo e testar terapêuticas.

2.6 Espetro de variantes e nomenclatura

Na SEDT, Gedeon e colaboradores encontraram variantes em 30 de 36 casos não relacionados de várias origens: 21 variantes distribuídas ao longo do gene, com deleções em 57% (17/30) e frameshifts em 43% (13/30), metade dos quais por deleção de dinucleótidos; quatro variantes recorrentes (IVS3+5G>A, numeração histórica, = NM_001011658.4:c.93+5G>A; 157–158delAT, = c.157_158del; 191–192delTG, = c.191_192del p.(Val64GlyfsTer24); e 271–275del, designação publicada) explicavam 43% (13/30) dos casos, e os haplótipos indicavam recorrência independente e não efeito fundador [69]. Em 13 famílias europeias, todas as variantes eram deleções de exões, terminações prematuras ou defeitos de splicing, e c.93+5G>A estava presente em três famílias [70]. Há variantes missense raras, como NM_001011658.4:c.248T>C p.(Phe83Ser), associada numa família a início mais tardio e fenótipo ligeiro, mas no conjunto não há correlação genótipo-fenótipo: as variantes nulas e as restantes dão quadros quase idênticos [4, 71]. Nos últimos anos acumularam-se variantes intrónicas não canónicas, como NM_001011658.4:c.94-11C>G, que cria um local aceitador aberrante com inserção de 10 nucleótidos, e a variante intrónica profunda NM_001011658.4:c.239-20_239-12delinsAATGAA, que só a sequenciação do genoma detetou [72, 73]. Variantes TRAPPC2 não são causa frequente de artrose primária precoce em homens: em 37 homens com artrose terminal precoce da anca ou do joelho não se encontrou nenhuma [74].

A literatura antiga de DYM usa o transcrito NM_017653 e uma numeração do cDNA que nem sempre coincide com a atual. A variante mais frequente em Marrocos, descrita como 1877delA em 2003, corresponde a NM_017653.6:c.1878del, p.(Lys626AsnfsTer94); o transcrito MANE Select de DYM é, porém, NM_001353214.3, em que a mesma variante se escreve c.2043del, p.(Lys681AsnfsTer94) [7, 19, 64]. A variante portuguesa da Madeira, p.(Cys542Arg) em NM_017653.6 (c.1624T>C), é c.1789T>C, p.(Cys597Arg) no transcrito MANE; as variantes a montante do exão adicional do transcrito MANE mantêm a numeração, como c.48C>G, p.(Tyr16Ter), e c.259G>A, p.(Glu87Lys) [64]. Em TRAPPC2 o transcrito MANE é NM_001011658.4, e a variante recorrente IVS3+5G>A escreve-se c.93+5G>A (NC_000023.11:g.13719866C>T); 157–158delAT corresponde a c.157_158del, p.(Met53ValfsTer35) [64, 70]. Em RAB33B, o transcrito MANE é NM_031296.3 e a variante saudita é c.136A>C, p.(Lys46Gln) [59, 64]. Um relatório deve indicar o transcrito com versão e, quando a literatura usa outra numeração, a correspondência.

Em CCN6, a literatura e o GeneReviews usam NM_003880.3 (proteína NP_003871.1), cuja versão atual é NM_003880.4, mas o transcrito MANE Select é NM_198239.2, a variante 3 de transcrição, com a proteína NP_937882.2; os dois têm a mesma região codificante e a numeração do cDNA coincide, pelo que as variantes publicadas se transpõem sem alteração dos números, como se confirmou para c.156C>A, c.172A>T, c.233G>A, c.248G>A, c.347-1G>A, c.624dup, c.740_741del, c.866dup e c.1010G>A [13, 64]. O espetro é dominado por variantes de perda de função distribuídas ao longo do gene: nos 36 doentes turcos e nos 23 egípcios identificaram-se 13 e 11 variantes distintas, respetivamente, e nos 105 doentes chineses 33 variantes, das quais 26 (79%) só descritas naquela população [75–77]. Exemplos verificados incluem NM_198239.2:c.80T>A p.(Leu27Ter), c.161del p.(Cys54SerfsTer12), c.172A>T p.(Lys58Ter), c.376C>T p.(Gln126Ter), c.536_537del p.(Cys179Ter), c.737T>C p.(Leu246Pro), c.740_741del p.(Cys247LeufsTer31), c.866dup p.(Ser290GlufsTer13) e c.947_951del p.(Gln316ArgfsTer5) [64, 76, 78–80]. A variante c.589G>C, descrita por Delague e colaboradores como causa de defeito de processamento por afetar o último nucleótido do exão 3, é um caso em que a predição ao nível da proteína, p.(Ala197Pro), não traduz o efeito molecular descrito [64, 78]. Nos dados da HGMD, a sequenciação deteta quase 100% das variantes patogénicas e a análise dirigida de deleções e duplicações cerca de 1%; três alelos intrónicos, dois deles intrónicos profundos, só foram identificados por sequenciação do cDNA de fibroblastos [13]. As duas deleções descritas são uma de 9 kb que abrange a região 5' não traduzida e o exão 1, detetada por PCR quantitativa em tempo real em dois irmãos, e uma de 7 kb que abrange o exão 2, detetada por sequenciação do genoma [13, 81, 82].

As correlações genótipo-fenótipo da PPRD são escassas e circunscritas. A maioria dos estudos não encontra correlação, e a variação ligeira da idade de início, da gravidade e do ritmo de progressão entre famílias não se explica pelo tipo nem pela localização das variantes; há variabilidade intrafamiliar documentada [13, 75, 76]. As exceções descritas são três. A variante NM_198239.2:c.624dup p.(Cys209MetfsTer21) associa-se a início mais tardio e, na coorte chinesa, a envolvimento articular mais extenso e a maior probabilidade de atingir os cotovelos [13, 64, 77, 83]. As variantes nulas bialélicas com pelo menos uma no exão 2 associaram-se, em três doentes chineses, a encurtamento dos ossos longos e deformidades graves, e as variantes nulas bialélicas a maior envolvimento dos ombros (p = 0,027) [77]. A combinação de uma variante sem sentido com uma frameshift, NM_198239.2:c.172A>T p.(Lys58Ter) e c.740_741del p.(Cys247LeufsTer31), foi proposta como explicação do fenótipo grave de três irmãs indianas com marcha agachada e atrofia muscular acentuada, numa associação inferida de uma única família [64, 80].

2.7 Variantes recorrentes e efeito fundador

As variantes marcadas como «não convertido» são designações intrónicas publicadas sem correspondência inequívoca no transcrito MANE.

2.8 Herança, penetrância e expressividade

DMC, SMC1 e SMC2 são autossómicas recessivas, com elevada proporção de consanguinidade parental nas séries (79% na coorte indiana; dez de dez famílias na coorte turca) [21, 22]. Numa criança espanhola de 12 anos com DMC, a variante DYM NM_001353214.3:c.62C>G p.(Ser21Ter), em homozigotia, tinha sido herdada apenas do pai, por isodissomia e heterodissomia uniparental paterna do cromossoma 18; um só progenitor portador não exclui, portanto, o diagnóstico [84]. Noutra criança, a deteção de uma região de homozigotia no braço longo do cromossoma 18 por microarray foi a primeira pista de doença recessiva [85]. A SEDT é recessiva ligada ao X, com penetrância completa nos homens hemizigóticos e expressividade variável dentro da mesma família: um parente de 24 anos portador da variante media 1,61 m e tinha sinais mínimos, e dois irmãos coreanos tiveram ritmos diferentes de aparecimento radiológico [73, 86]. O GeneReviews descreve as heterozigotas como habitualmente sem alterações; o atlas de Spranger e o manual de Smith admitem artrose ligeira, alterações radiográficas subtis da pelve e dos joelhos e artralgias na meia-idade em algumas portadoras [4, 25, 27].

A PPRD é autossómica recessiva, com penetrância completa nos homozigóticos e heterozigóticos compostos e heterozigotos assintomáticos sem risco de doença [13]. As séries provêm sobretudo de populações com consanguinidade frequente, e a doença afeta os dois sexos: as três irmãs indianas com fenótipo grave e a coorte turca, em que todos os doentes tinham variantes bialélicas em CCN6, ilustram a distribuição por sexo e a variabilidade intrafamiliar ligeira a moderada [13, 75, 80, 87]. Nos gémeos monozigóticos chineses, a deleção de cerca de 6,5 kb (designação publicada g.112057664_112064205del) em trans com c.624dup escapou a três testes genéticos sucessivos e só a sequenciação do genoma com fenotipagem detalhada a identificou, terminando uma odisseia diagnóstica de 13 anos; os cenários a considerar quando se encontra a variante em apenas um progenitor estão tratados no aconselhamento [13, 82].

2.9 Doenças alélicas e entidades próximas

Não se conhecem fenótipos germinativos de TRAPPC2 além da SEDT [4]. Outros genes do complexo TRAPP causam doenças neurológicas sem displasia esquelética típica: TRAPPC2L (encefalopatia com rabdomiólise) e TRAPPC11 (espetro de distrofia muscular e encefalopatia), num conjunto designado «TRAPPopatias», a que se juntou TRAPPC12 (encefalopatia progressiva da infância com disfunção do Golgi) [34, 88]. Para DYM, a distinção DMC/SMC1 é a única relação alélica descrita. No grupo 13 da Nosologia, outras displasias por defeito de glicosilação ou tráfego, como TMEM165 (doença congénita da glicosilação IIk) e BNIP1, constituem o diferencial molecular mais próximo [1]. Para CCN6, não se conhece nenhum fenótipo germinativo além da PPRD [13]. A relação do gene com a oncologia é somática e não germinativa: a perda ou a diminuição da expressão de CCN6 associa-se a cancro da mama, do cólon e do recto e a carcinoma hepatocelular, com cerca de 1290 variantes somáticas registadas na base COSMIC em tecidos tumorais, e os portadores heterozigóticos de variantes de PPRD não têm, nas fontes consultadas, risco oncológico descrito [13].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 DMC e SMC: história natural

As manifestações da DMC tornam-se evidentes entre 1 e 18 meses e são progressivas; o nanismo de tronco curto está presente antes dos 18 meses, e as dificuldades alimentares são frequentes na lactância [24]. Na coorte turca de 17 doentes (10 DMC e 7 SMC2, de 10 famílias consanguíneas), os sintomas surgiram da lactância à primeira infância, mas a idade ao diagnóstico foi de 9,61 ± 9,72 anos (20 meses a 34 anos), com altura média de 92,85 ± 15,50 cm nesse momento; todos tinham tronco curto, tórax em barril, abdómen proeminente, hiperlordose e mobilidade articular reduzida [22]. Na coorte indiana de 24 doentes de sete centros (18 DMC e 6 SMC2), 20 tinham altura inferior a −3 desvios-padrão (DP) e 14 tinham alterações da marcha [21]. O atlas de Spranger refere alturas adultas entre 82 e 128 cm, e o manual de Smith regista três adultos com 128, 127 e 119 cm [24, 26]. Estes números provêm de séries pequenas, com viés de verificação para os casos graves, e não descrevem a distribuição de uma população.

A evolução radiológica é dependente da idade. Aos 5 meses as vértebras já são planas com entalhes mínimos; aos 18 meses há cunha anterior; entre os 3 e os 5 anos aparecem os entalhes centrais das placas terminais superior e inferior, a «dupla bossa»; na segunda década a platispondilia atenua-se, e na adolescência o osso aposicional funde-se e as vértebras ficam retangulares [11, 26]. Na série turca, os entalhes centrais estavam presentes desde os 20 meses e a configuração retangular surgiu por volta dos 15 anos; na série de Tüysüz, a dupla bossa existia nos doentes com menos de 12 anos e desaparecia após a puberdade [20, 22]. As cristas ilíacas rendilhadas e as vértebras em dupla bossa foram encontradas em 96% e 88% dos doentes indianos, e os autores sublinham que os achados se atenuam com a idade [21]. No adulto, a crista rendilhada evolui para uma irregularidade marginal [24]. A histologia mostra que o aspeto rendilhado corresponde a osso depositado em padrão ondulado na junção osteocondral [55].

O compromisso articular domina a morbilidade a longo prazo. As ancas tendem para a subluxação e a degeneração bilaterais; numa revisão francesa, a degeneração e a luxação das ancas foram descritas como quase constantes [89]. Dos sete doentes com SMC2 seguidos 5 a 9 anos por Tüysüz, seis andavam de forma autónoma ao diagnóstico, todos tiveram dor grave da anca, rigidez da anca e do joelho e dificuldade de marcha depois dos 10 anos, e só dois mantinham marcha autónoma no último exame [20]. A instabilidade atlantoaxial por hipoplasia do odontoide existe na DMC e na SMC e pode causar compressão medular; é descrita como uma complicação grave e evitável, e Toledo e colaboradores já em 1979 alertavam para lesão medular e morte precoce nas duas formas [26, 41, 90].

O fenótipo neurológico da DMC inclui atraso global do desenvolvimento e défice intelectual de grau variável. No caso equatoriano, o quociente de inteligência na escala de Wechsler para adultos (WAIS-IV) era 68 [19]. Há descrições de convulsões e de associações não relacionadas, como doença de Hirschsprung e trissomia 21 numa fratria turca, ou síndrome de Kearns-Sayre numa adolescente omanense, que não devem ser interpretadas como parte do espetro [30, 91].

3.2 SEDT: história natural

Os rapazes afetados têm comprimento e proporções normais ao nascer, e as radiografias são normais até cerca dos 5 anos [4, 5]. O atraso do crescimento linear começa por volta dos 6 a 8 anos, e o diagnóstico radiológico não é possível antes dos 4 a 6 anos [4, 5]. A queixa inicial é muitas vezes uma dor lombar vaga na adolescência, e as alterações vertebrais são mais marcadas nos períodos de crescimento rápido [25]. O adulto tem baixa estatura desproporcionada, tronco e pescoço curtos, tórax em barril, cifose dorsal e hiperlordose lombar; a razão entre o segmento superior e o inferior é de cerca de 0,8 e a envergadura excede a altura em 10 a 20 cm [4]. A altura final é de 137 a 163 cm segundo o GeneReviews e o atlas de Spranger, de 132 a 157,5 cm (média 138 cm) segundo o manual de Smith, e a altura média adulta na série de Heuertz e colaboradores foi de 1,45 m [4, 5, 25, 27]. A inteligência, o desenvolvimento motor e a esperança de vida são normais [4].

O estudo da família do Arkansas mostrou que a lesão inicial é uma perturbação da ossificação endocondral que se traduz por um anel apofisário radiologicamente ausente; daí resulta a malformação das margens anteriores das vértebras lombares na infância, seguida de degeneração dos discos e destruição das articulações facetárias [12]. A cabeça, o colo e os côndilos femorais deformam-se, e a artrose da anca é frequente; a artroplastia total é muitas vezes necessária antes dos 40 anos [12, 25]. As articulações interfalângicas são poupadas, o que separa a SEDT da displasia pseudorreumatoide progressiva [4]. A hipoplasia do odontoide e a escoliose/cifoescoliose estão descritas, mas não há dados publicados sobre a sua frequência ou gravidade [4]. Há relatos de opacidades corneanas ocasionais, e o livro de Saudubray inclui TRAPPC2 entre os genes do tráfego associados a anomalias corneanas [25, 34]. Uma variante missense associou-se a um quadro de início mais tardio e menos grave [71].

A expressão nas heterozigotas é discordante entre fontes. O GeneReviews diz que as portadoras não mostram, em regra, alterações; o atlas de Spranger refere artrose ligeira; o manual de Smith refere alterações radiográficas mínimas da pelve e dos joelhos, degeneração vertebral precoce e artralgias na meia-idade; Bannerman descreveu uma mulher, filha e mãe de homens afetados, com «artrite» desde os 33 anos e fusão óssea da anca esquerda aos 51 [4, 5, 25, 27]. Na família coreana de 2026, a irmã heterozigota tinha coluna normal [73]. A explicação proposta para a raridade das manifestações é o escape de TRAPPC2 à inativação do X [61].

3.3 PPRD: história natural

A criança com PPRD é saudável ao nascer e durante a primeira infância, e não tem manifestações extraesqueléticas: nem traços craniofaciais, nem compromisso cognitivo, nem opacidade da córnea, nem visceromegalia [13]. O início situa-se entre os 3 e os 6 anos na maioria das séries, com um intervalo publicado de 1 a 16 anos; na coorte turca de 44 doentes, a mediana da idade de início foi de 4 anos e a mediana da idade do diagnóstico de 9,7 anos, uma diferença de quase seis anos que resume o problema clínico desta doença [13, 75]. Mais de 400 famílias com variantes bialélicas em CCN6 estavam identificadas em 2026 [13].

A apresentação habitual é a tumefação das articulações interfalângicas, acompanhada de alteração da marcha; a dor raramente é o sintoma inicial e é desproporcionadamente ligeira em relação à gravidade da artropatia, o que distingue a doença da artrite [13]. A tumefação não é sinovial nem de tecidos moles, mas distensão óssea das extremidades das falanges, e as articulações parecem inchadas sem serem dolorosas à palpação [6, 13]. Uma fração dos doentes apresenta-se de outra maneira: na coorte turca, 15 dos 44 tiveram os primeiros sintomas antes dos 3 anos e, nesse grupo de início precoce, o sintoma inicial foi o genu varum e não a tumefação das interfalângicas [75]. Há descrições de fraqueza muscular, fatigabilidade fácil e dificuldade em andar entre os 3 e os 8 anos que levaram a considerar polimiosite ou distrofia muscular [28].

As frequências compiladas no GeneReviews a partir das séries publicadas são: envolvimento das interfalângicas em 100%, envolvimento de grandes articulações em 100% (joelhos, ancas, punhos e cotovelos), envolvimento da coluna em 93% (escoliose e/ou cifose, platispondilia nas radiografias) e baixa estatura em 50% [13]. O envolvimento das mãos começa nas interfalângicas proximais e progride para as distais, com tumefação, rigidez e redução da amplitude de movimentos que evoluem para contraturas; a camptodactilia está sempre presente na idade adulta [13]. As grandes articulações são atingidas de forma gradual; a anca manifesta-se tardiamente por coxa vara, os joelhos por genu varum ou genu valgum, e os ombros não são, em regra, gravemente afetados, embora o sejam mais nos doentes com duas variantes nulas [13, 77]. A coorte turca documentou a sequência etária: a mediana da idade de aparecimento da rigidez foi de 5 anos nas interfalângicas, 9 anos nos cotovelos, 9 anos nos joelhos e 12,2 anos nas ancas [75].

A coluna é atingida no fim da infância e na adolescência, com escoliose, cifose e, por vezes, lordose; o pescoço é só ocasionalmente envolvido [13]. A sequência radiológica descrita por Garcia Segarra e colaboradores em 63 doentes é a seguinte: a platispondilia desenvolve-se no fim da infância e pode ser a primeira pista do diagnóstico; o alargamento das metáfises falângicas instala-se de forma discreta e é habitualmente reconhecível aos 10 anos; as cabeças femorais são grandes e o acetábulo forma um «lábio» que ultrapassa a cabeça femoral; e há estreitamento progressivo de todos os espaços articulares à medida que a cartilagem se perde [92]. No fim da infância observa-se bico anterior dos corpos vertebrais, e na doença avançada aparece osteoporose difusa; nos ombros e nos joelhos podem formar-se osteófitos e calcificações periarticulares [13].

A estatura é inicialmente normal e desvia-se progressivamente para um padrão de tronco curto no fim da infância e na adolescência; a estatura adulta fica abaixo do terceiro percentil em cerca de metade dos doentes, com valores publicados de 1,36 a 1,56 m na série de Wynne-Davies e de 135 a 150 cm no atlas de Spranger [6, 13, 28]. As deformidades em flexão das ancas e dos joelhos e as alterações da coluna contribuem para a baixa estatura, que não é, portanto, apenas um défice de crescimento linear [13].

O desfecho funcional é o elemento mais importante do prognóstico e foi quantificado na coorte turca: a marcha bamboleante ocorreu em 97,7% dos doentes, e 47,7% perderam a capacidade de andar sem apoio, com mediana de idade de 12 anos; no grupo de início precoce, a marcha bamboleante apareceu mais cedo do que no grupo clássico (p < 0,001) [75]. A perda de cartilagem articular continua depois de o crescimento esquelético estar completo, e os adultos ficam muito limitados pelas contraturas generalizadas, com esperança de vida normal [13, 28]. A artroplastia é necessária em vários doentes antes dos 30 anos [6, 68]. Há relatos de evolução atípica: dois doentes da coorte turca tiveram início tardio e envolvimento interfalângico ligeiro ou ausente, e Legius e colaboradores descreveram dois irmãos e uma irmã com estatura adulta normal, platispondilia ligeira e osteoartrose grave com osteocondromatose sinovial extensa [6, 75].

Duas complicações descritas em casos isolados mudam a conduta: a osteoporose secundária com fraturas vertebrais, favorecida pela imobilização prolongada e pela corticoterapia dada por um diagnóstico errado de artrite, e a compressão de estruturas nervosas por doença degenerativa da coluna, descrita como síndrome da cauda equina aguda num homem de 21 anos [93, 94].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar de DMC ou SMC

A suspeita surge numa criança pequena com baixa estatura de tronco curto, tórax em barril e esterno protruso, rigidez articular, mãos curtas e largas e, na DMC, atraso do desenvolvimento e microcefalia [24, 26]. O primeiro diagnóstico considerado é muitas vezes uma mucopolissacaridose, sobretudo a do tipo IV (Morquio) ou VI; o caso equatoriano foi inicialmente investigado como mucopolissacaridose do tipo VI, e na fratria turca a MPS IV foi excluída bioquimicamente antes do teste genético [19, 30]. O sinal radiológico mais útil é a crista ilíaca rendilhada, acompanhada pela dupla bossa vertebral; ambos são mais evidentes entre os 3–4 anos e o fim da primeira década e atenuam-se depois [21, 85]. Num adulto, a ausência destes sinais não exclui a DMC [21]. A consanguinidade parental e uma região de homozigotia no cromossoma 18 num microarray reforçam a hipótese [21, 85].

4.2 Quando suspeitar de SEDT

A SEDT deve ser considerada num rapaz em idade escolar ou adolescente com desaceleração do crescimento, encurtamento progressivo do tronco, tórax em barril e dor lombar, sobretudo se houver tios maternos, avô materno ou primos pela linha materna baixos e com artrose precoce [4, 73]. A ausência de história familiar não exclui o diagnóstico [4]. Num adulto, uma artrose precoce das ancas com platispondilia e corcova das placas terminais lombares é a apresentação típica [27]. A ausência de fenda palatina, de miopia grave e de descolamento de retina afasta a displasia espondiloepifisária congénita [4].

Um erro frequente é o diagnóstico de défice de hormona de crescimento (GH). Em fases precoces, a única alteração pode ser uma velocidade de crescimento reduzida, sem desproporção nem alterações radiográficas definitivas, e as provas de estimulação da GH podem dar valores limítrofes [73]. No caso coreano, os picos de GH foram 5,89 ng/mL com glucagon e 4,33 ng/mL com arginina, e o doente foi tratado durante cerca de cinco anos antes de se reconhecer a desproporção do tronco [73]. Uma resposta de crescimento inferior à esperada sob GH deve levar a rever o diagnóstico e a pedir um inventário esquelético [73].

4.3 Quando suspeitar de PPRD

A PPRD deve ser suspeitada numa criança saudável ao nascer que, entre os 3 e os 6 anos, desenvolve tumefação das articulações interfalângicas das mãos, rigidez progressiva de todas as articulações, alteração da marcha, genu valgum ou genu varum, dor articular ligeira, fraqueza motora e fatigabilidade, sem sinais de inflamação; a velocidade de sedimentação e a proteína C reativa são normais, e o fator reumatoide e os anticorpos antipéptido citrulinado cíclico são negativos [13, 50]. A história familiar é compatível com herança autossómica recessiva, com irmãos afetados ou consanguinidade parental, mas a sua ausência não exclui o diagnóstico [13]. Em crianças com menos de 3 anos, o sinal de apresentação pode ser apenas o genu varum, e a coorte turca propõe que um genu varum antes dos 3 anos, numa criança que depois desenvolve rigidez articular, seja considerado um sinal precoce de PPRD [75]. Há um relato isolado a questionar se uma escoliose lombar observada aos 7 meses pode ser uma manifestação inaugural; trata-se de uma hipótese levantada por um caso único, sem confirmação molecular, e não de um critério [95].

O momento de maior rendimento diagnóstico são as radiografias das mãos. Mostram epífises alargadas, metáfises largas e perda ou estreitamento dos espaços articulares nas metacarpofalângicas e nas interfalângicas, sobretudo nas proximais, com superfícies articulares planas e indentadas no centro nas extremidades distais das falanges proximais [13, 28, 79]. A pelve mostra cabeças femorais grandes e achatadas, colos femorais curtos e largos, ilíacos alargados e tetos acetabulares irregulares com extensões laterais devidas à ossificação das inserções capsulares [13, 28]. A coluna mostra irregularidade progressiva da ossificação das placas terminais e platispondilia com perda ou estreitamento dos espaços discais em todos os doentes [13]. O conjunto radiológico separa a PPRD da artrite idiopática juvenil, em que há erosão óssea e envolvimento dos tecidos moles e não displasia com epífises alargadas e platispondilia [13, 28].

A associação de «artrite reumatoide com doença de Scheuermann» num doente jovem é, na formulação do atlas de Spranger e da entrada OMIM, um motivo direto para considerar a PPRD [6, 28]. O diagnóstico tem consequência imediata: numa série turca de 25 doentes inicialmente suspeitos de artrite idiopática juvenil e depois reclassificados como doenças monogénicas, 12 tinham PPRD e 8 síndrome de camptodactilia-artropatia-coxa vara-pericardite, e os erros levaram ao uso inadequado de metotrexato ou de agentes biológicos [87].

4.4 Sinais de alerta e de urgência

4.5 Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para estas displasias. A SEDT é normal ao nascer e a DMC/SMC manifesta-se após o período neonatal [4, 24]. Numa criança com SMC2, a ecografia às 34–35 semanas de gestação foi normal [8].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios

Não há critérios diagnósticos de consenso publicados para nenhuma das cinco entidades [4, 13, 18]. Para a SEDT, o GeneReviews admite um diagnóstico clínico num rapaz com achados clínicos e radiológicos característicos e define o diagnóstico molecular pela identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica hemizigótica em TRAPPC2; uma variante de significado incerto (VUS) hemizigótica não estabelece nem exclui o diagnóstico [4]. Para DMC e SMC, a radiologia é muito característica (cristas rendilhadas e vértebras em dupla bossa), mas não distingue DYM de RAB33B, pelo que o teste molecular é necessário [18, 21]. A separação entre DMC e SMC faz-se pela avaliação cognitiva e pelo perímetro cefálico, não pelo esqueleto [26]. Para a PPRD, o GeneReviews estabelece o diagnóstico num probando com os achados radiográficos característicos e/ou variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em CCN6; a identificação de duas variantes de significado incerto, ou de uma variante patogénica e uma de significado incerto, não estabelece nem exclui o diagnóstico [13]. A formulação admite, portanto, o diagnóstico clínico-radiológico sem confirmação molecular, uma possibilidade com consequência prática em contextos de acesso limitado ao teste genético [13, 50].

5.2 Inventário radiológico

O Oxford Desk Reference recomenda, na suspeita de displasia esquelética, crânio em incidência anteroposterior e perfil, tórax, coluna em incidência anteroposterior e perfil, pelve com as ancas e um exemplar de cada segmento dos membros (úmero, antebraço, mão com cárpicos e falanges; fémur, perna, pé), com interpretação especializada [29]. Muitas alterações evoluem com a idade e podem não ser visíveis na primeira infância, e a SEDT é radiologicamente normal até aos 4–6 anos [5, 29]. Por isso, um inventário normal numa criança pequena deve ser repetido se a suspeita persistir. Na suspeita de mucopolissacaridose, o mesmo livro recomenda glicosaminoglicanos urinários; na DMC estes são normais [29, 30]. A tabela de displasias do Oxford Desk Reference regista para a DMC atraso da maturação óssea e défice intelectual, e para a SED tardia ligada ao X o gene SEDL [98]. Na suspeita de PPRD, o inventário tem de incluir as radiografias das duas mãos, porque é aí que os sinais aparecem primeiro e com maior especificidade, e o GeneReviews acrescenta um inventário esquelético completo às avaliações recomendadas depois do diagnóstico [13, 92]. As radiografias precoces podem mostrar apenas um alargamento metafisário discreto das interfalângicas, pelo que um inventário normal numa criança de 4 ou 5 anos não exclui o diagnóstico e deve ser repetido [50, 92].

5.3 Testes moleculares

Para a SEDT, a estratégia de gene único começa pela sequenciação de TRAPPC2, com inclusão dos intrões flanqueadores; se for negativa, segue-se a análise de deleções/duplicações dirigida ao gene. Nos dados da HGMD, 84% das variantes patogénicas foram detetadas por sequenciação e 16% por análise de deleções/duplicações; uma fração desconhecida dos doentes fica sem variante, o que pode refletir heterogeneidade de locus ou erro diagnóstico [4]. Estas percentagens são proporções de variantes detetáveis por método, não a sensibilidade clínica do teste. Na série de Gedeon, 30 de 36 casos clinicamente diagnosticados tinham variante identificada com os métodos da época [69]. Um painel multigénico de displasias esqueléticas que inclua TRAPPC2, DYM e RAB33B permite cobrir os diferenciais [4].

Para a PPRD, a estratégia de gene único começa pela sequenciação de CCN6, que deteta variantes missense, sem sentido, dos locais de processamento e pequenas deleções e inserções intragénicas, e corresponde a quase 100% das variantes patogénicas registadas na HGMD; se se encontrar uma ou nenhuma variante, segue-se a análise dirigida de deleções e duplicações, responsável por cerca de 1% [13]. A análise dirigida de variantes pode ser útil em populações com variantes recorrentes: c.156C>A em doentes de etnia turca e do Médio Oriente, c.1010G>A e c.233G>A na Índia [13, 75, 79]. Quando a sequenciação genómica não revela variantes num doente com sinais e sintomas típicos, está indicada a biópsia de pele para sequenciação do cDNA de fibroblastos ou de sangue periférico, porque as variantes intrónicas que causam aberrações de processamento só se detetam por essa via; Garcia Segarra e colaboradores identificaram três alelos intrónicos desta maneira, dois deles intrónicos profundos [13, 92]. Um painel multigénico que inclua CCN6 e os genes do diferencial, ou a sequenciação do exoma quando o fenótipo é atípico, são as alternativas [13]. Garcia Segarra e colaboradores confirmaram a variante em 63 de 64 casos clinicamente típicos, uma taxa que mede o rendimento do teste numa série selecionada por fenótipo e não a sensibilidade do teste numa população de suspeitos [92].

Os limites técnicos condicionam a interpretação. O pseudogene processado de TRAPPC2 pode contaminar a análise se os iniciadores não forem específicos [4]. As deleções de exões de TRAPPC2 não são detetadas por sequenciação em mulheres heterozigotas, porque o alelo normal mascara a deleção [4]. As variantes intrónicas profundas escapam ao exoma: no caso coreano, o exoma foi negativo e o genoma identificou a variante c.239-20_239-12delinsAATGAA [73]. Em DYM, uma deleção homozigótica do exão 16 só foi identificada depois de a sequenciação padrão ser inconclusiva, o que justifica pedir análise de CNV a partir dos dados de exoma ou um teste dirigido quando o fenótipo é típico e não há variante [30]. O exoma e o genoma detetam CNV por profundidade de leitura com sensibilidade inferior à dos testes dirigidos [4]. Em CCN6, a história dos gémeos monozigóticos chineses é exemplar dos limites acumulados: a deleção de 7 kb que abrangia o exão 2 escapou a três testes e só a sequenciação do genoma a identificou, enquanto a deleção de 9 kb da região 5' não traduzida e do exão 1 noutra família foi detetada por PCR quantitativa em tempo real [81, 82]. Uma heterozigotia aparentemente isolada em CCN6 num doente com fenótipo típico obriga, portanto, a procurar uma variante de número de cópias e uma variante intrónica antes de abandonar o diagnóstico [13].

5.4 Interpretação e relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_001011658.4 para TRAPPC2; NM_001353214.3, MANE Select, para DYM, com a correspondência para NM_017653.6 quando a variante foi publicada nesse transcrito; NM_031296.3 para RAB33B), a nomenclatura HGVS de cDNA e proteína, a zigosidade (hemizigotia, homozigotia, heterozigotia composta com confirmação de fase) e a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [4, 64]. No caso equatoriano, a variante DYM c.1878del foi classificada como patogénica com os critérios PVS1, PM2, PM3 e PP5, e a fase foi confirmada pelo estudo dos pais e da irmã; o gnomAD v4.1.0 registava 8 alelos em 34 586 indivíduos, sem homozigóticos [19]. Na SEDT coreana, a variante intrónica foi primeiro VUS e passou a provavelmente patogénica com PM2, PP3 (SpliceAI 0,31) e PP1, pela segregação com o fenótipo em vários homens afetados e mulheres portadoras [73]. Os painéis grandes produzem VUS noutros genes de displasia (no caso equatoriano, em CCN6, CSPP1, GNPTAB e FLNB) que não devem ser interpretadas fora do contexto clínico [19]. Nos relatórios de CCN6, o transcrito a indicar é NM_198239.2 (MANE Select, proteína NP_937882.2), com a nota de que a numeração do cDNA coincide com a de NM_003880.3, usado na literatura e no GeneReviews, o que evita correções desnecessárias de variantes publicadas [13, 64]. A homozigotia aparente sem consanguinidade e com apenas um progenitor portador pode corresponder a dissomia uniparental ou a deleção do outro alelo, o que exige estudo dos progenitores [84].

5.5 Algoritmo

5.6 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis depois de identificadas as variantes da família [4]. A ecografia fetal não é útil para estas displasias, porque as manifestações são pós-natais; numa criança com SMC2, a ecografia às 34–35 semanas foi normal [8]. A decisão é condicionada pelo início tardio e pela expressividade variável da SEDT, um dilema já apontado em 2004 [86]. Na PPRD, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis desde que as variantes de CCN6 estejam identificadas num familiar afetado, e o GeneReviews reconhece que podem existir perspetivas diferentes sobre o seu uso entre profissionais e dentro das famílias, considerando-o uma decisão pessoal que beneficia de discussão prévia [13].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Diferenciais principais

O diferencial mais importante da DMC é a mucopolissacaridose IV (síndrome de Morquio). Na MPS IV, a inteligência é normal, não há cristas rendilhadas, a platispondilia é mais grave e sem entalhes centrais, e há opacidades corneanas, surdez, valvulopatia e queratansulfatúria, ausentes na DMC [19, 26]. Historicamente, a semelhança levou a considerar a DMC uma doença metabólica, e a primeira descrição chamava-lhe «doença de Morquio-Ullrich» [36]. A MPS VI e as mucolipidoses II e III entram no diferencial pela disostose múltipla, pela fácies grosseira e pela rigidez articular; a atividade da arilsulfatase B normal excluiu a MPS VI no caso equatoriano [19]. A displasia espondiloepifisária congénita por COL2A1 manifesta-se ao nascer, com miopia, surdez e risco de descolamento de retina, e é a forma mais comum de displasia espondiloepifisária [4].

O diferencial da SEDT inclui as formas tardias não ligadas ao X, que afetam os dois sexos, têm mais alterações epifisárias dos ossos longos e platispondilia uniforme com aumento do diâmetro anteroposterior das vértebras [27]. A displasia pseudorreumatoide progressiva (CCN6/WISP3), antes chamada SED tardia com artropatia progressiva, começa aos 3–6 anos nas interfalângicas, com tumefação articular, aumento ósseo das extremidades das falanges e contraturas progressivas, sem inflamação laboratorial e com má resposta aos antirreumáticos [4, 28]. A displasia epifisária múltipla tem coluna normal por definição [4]. A doença de Scheuermann tem placas terminais irregulares sem corcova [27]. Na braquiolmia, o contorno vertebral é irregular, e a forma autossómica dominante tem pedículos com aspeto «sobreposto» na incidência anteroposterior e variante em TRPV4 [27]. A artrose primária precoce em homens de famílias baixas não se explica, em regra, por TRAPPC2 [74]. As displasias associadas ao agrecano, por variantes em ACAN (15q26.1), entram no diferencial das duas entidades com artropatia: a displasia espondiloepifisária tipo Kimberley, autossómica dominante por haploinsuficiência, dá baixa estatura quase proporcional, hábito atarracado e osteoartropatia progressiva das articulações de carga, com platispondilia de corpos ligeiramente alongados e placas terminais irregulares e escleróticas, e separa-se da SEDT ligada ao X pela ausência da corcova posterior característica dos corpos vertebrais; a espondiloepifisária tardia autossómica recessiva e a espondiloartropatia ligeira por COL2A1 dão alterações semelhantes e distinguem-se por análise molecular [99]. A displasia espondilometafisária axial, autossómica recessiva por variantes em C21orf2 ou NEK1, partilha com a DMC os ilíacos rendilhados, mas difere pelo aspeto dos fémures proximais, pela ausência de envolvimento das mãos e dos pés, pelo tórax em campânula e pela degeneração pigmentar da retina com compromisso visual progressivo [100].

O diferencial da PPRD organiza-se em dois eixos: as artrites inflamatórias e as outras displasias com envolvimento epifisário e vertebral [13]. O primeiro eixo é dominado pela artrite idiopática juvenil, a doença com que a PPRD é mais vezes confundida. Distinguem-na a inflamação articular, com dor à palpação e calor local, a elevação da velocidade de sedimentação e da proteína C reativa, que na PPRD são sempre normais, e a destruição óssea com erosões nas radiografias, em contraste com a displasia, o alargamento epifisário e a platispondilia da PPRD [13]. A elevação dos reagentes de fase aguda na artrite idiopática juvenil pode, no entanto, ser mínima, pelo que a normalidade analítica isolada não resolve o problema [13]. A má resposta aos antirreumáticos é um dado clínico com valor discriminante reconhecido desde as descrições de Spranger [6, 28]. A série de Adana, com 25 crianças inicialmente suspeitas de artrite idiopática juvenil e reclassificadas, identificou cinco imitadores monogénicos — PPRD (12 doentes), síndrome de camptodactilia-artropatia-coxa vara-pericardite por PRG4 (8), mucolipidose do tipo III gama, osteoartropatia hipertrófica primária e osteólise carpotársica multicêntrica — e apontou como sinais de alerta a camptodactilia, as deformidades esqueléticas, o baqueteamento digital, a neuropatia do nervo mediano e a ausência de resposta ao tratamento [87].

O segundo eixo inclui as displasias que partilham traços com a PPRD. As formas por COL2A1 são as mais próximas: a displasia espondiloepimetafisária apresenta-se na infância, com perfil facial plano, anomalias oculares, ossificação atrasada e alargamento metafisário, sem epífises grandes; a displasia espondiloepifisária ligeira com artrose precoce começa na adolescência ou na idade adulta e não tem platispondilia precoce nem epífises grandes; e a displasia espondiloepifisária com encurtamento dos metatarsos, associada à variante COL2A1 NM_001844.5:c.823C>T p.(Arg275Cys), tem estatura média e encurtamento dos dedos pós-axiais dos pés [13]. O atlas de Spranger acrescenta que a miopia e as suas complicações e a hipoacusia são frequentes nas condrodisplasias por COL2A1 e não na PPRD, e assinala em especial o tipo Stanescu [28]. Em 2015, uma variante COL2A1 c.619G>A p.(Gly207Arg) foi descrita com fenótipo semelhante ao da PPRD e à displasia espondiloepifisária tipo Stanescu [28]. A displasia espondilometafisária tipo «corner fracture», por COL2A1 ou FN1, partilha a baixa estatura, a escoliose, a coxa vara, o genu varum ou valgum e a dor articular, mas as epífises são normais [13]. As mucopolissacaridoses dos tipos I, II, III, IVA e IVB partilham as deformidades vertebrais e a limitação articular progressiva, mas têm manifestações extraesqueléticas — fácies grosseira, opacidade da córnea, hepatomegalia, défice intelectual — ausentes na PPRD; a mucolipidose do tipo III partilha a dor e a rigidez articular, com fácies grosseira e disostose múltipla [13]. O atlas de Spranger separa-as pelo esqueleto: na PPRD a alteração vertebral é ligeira, os ilíacos inferiores são largos e as extremidades dos ossos tubulares curtos estão tumefeitas, enquanto a DMC tem platispondilia mais regular com entalhes centrais e cristas ilíacas largas e calcificadas de forma irregular [101].

Três artropatias monogénicas não displásicas completam o diferencial. A síndrome de camptodactilia-artropatia-coxa vara-pericardite por PRG4 é a mais parecida, com artropatia não inflamatória, camptodactilia e deformidade progressiva das ancas, mas atinge as grandes articulações, sobretudo as ancas, mais cedo no curso da doença e pode associar-se a pericardite [13]. A artrite juvenil por LACC1 começa na infância com deformidades, contraturas, dor e tumefação articular, mas é erosiva, tem marcadores de inflamação elevados e pode cursar com febre, exantema eritematoso, adenomegalias generalizadas e hepatosplenomegalia [13]. A osteólise carpotársica multicêntrica por MAFB, com ou sem nefropatia, e a osteólise multicêntrica com nodulose e artropatia por MMP2 apresentam-se com artrite, mas a osteólise dos ossos do carpo e do tarso distingue-as, e a segunda acrescenta nódulos subcutâneos [13].

6.2 Tabela de diferencial

6.3 Diagnósticos em mudança

A classificação ainda se ajusta. A antiga «DMC ligada ao X» (OMIM 304950) foi reinterpretada como SEDT [35]. A designação DMC versus SMC por critério cognitivo encontra exceções, como o doente marroquino com variante habitualmente associada a DMC e cognição normal [53]. A Nosologia de 2023 recomenda nomes diádicos («DYM-related», «RAB33B-related», «TRAPPC2-related», «WISP3-related»), que tornam explícita a base genética e evitam estas ambiguidades [1]. A PPRD é o exemplo mais claro deste problema de nomenclatura: chamou-se sucessivamente reumatismo condrodisplásico, nanismo sindesmodisplásico, displasia espondiloepifisária tardia com artropatia progressiva, artropatia pseudorreumatoide progressiva da infância e condrodisplasia pseudorreumatoide progressiva, e o nome atual conserva o prefixo «pseudo» justamente para marcar a aparência enganadora do quadro na infância [6, 13, 28, 50]. A Orphanet mantém como sinónimos «PPD», «artropatia pseudorreumatoide progressiva da infância» e «síndrome de displasia espondiloepifisária tardia-artropatia progressiva», com os códigos ICD-10 Q77.7 e ICD-11 LD24.3 [17, 18].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios e fontes das recomendações

Não existe tratamento dirigido para nenhuma das cinco entidades, nenhum fármaco tem indicação aprovada para elas e não há diretrizes específicas; os GeneReviews da SEDT e da PPRD baseiam as recomendações na experiência dos autores, e o GeneGuidance classifica a evidência para DYM e RAB33B como de relatos de casos e pequenas séries [4, 13, 18]. As recomendações transversais aplicáveis vêm das diretrizes de boas práticas do Skeletal Dysplasia Management Consortium, elaboradas por método Delphi com limiar de 80% de acordo: coluna (2020; 11 peritos; 31 afirmações), perioperatório (2017; 13 peritos; 19 recomendações) e gravidez e parto (2018; 13 peritos; 40 afirmações) [31, 97, 103]. São recomendações de consenso de peritos para displasias esqueléticas em geral, não validadas especificamente na DMC, na SMC ou na SEDT. O seguimento por uma equipa multidisciplinar com genética, ortopedia, neurocirurgia ou cirurgia de coluna, anestesiologia, fisiatria, pediatria do desenvolvimento e, na DMC, apoio educativo, é a base da gestão [4]. Os doentes europeus podem ser orientados para centros da ERN BOND [32].

7.2 Junção craniovertebral

A hipoplasia do odontoide com instabilidade atlantoaxial é a complicação potencialmente fatal da DMC e da SMC e existe também na SEDT [4, 26]. O GeneReviews da SEDT recomenda radiografias da coluna cervical em flexão-extensão na avaliação inicial e antes da idade escolar, e RM em flexão-extensão quando há instabilidade ou compressão nas radiografias ou quando a interpretação é limitada pela ossificação atrasada da coluna cervical alta [4]. As diretrizes de 2020 recomendam considerar as radiografias em flexão-extensão em todos os doentes com risco conhecido de instabilidade C1-C2 ou com displasia ainda não classificada, admitem a TC ou a RM dinâmicas como adjuvantes, indicam cirurgia quando há instabilidade ou compressão medular com sinais de mielopatia e afirmam que a artrodese C1-C2 profilática não está indicada sem compressão nem mielopatia [31]. As mesmas diretrizes chamam a atenção para a dificuldade de interpretar as radiografias em crianças com ossificação incompleta, para a variabilidade do trajeto da artéria vertebral e para a necessidade de imagem avançada (TC e angiografia por TC ou RM) antes de cirurgia cervical alta [31].

Os relatos cirúrgicos da DMC confirmam estas dificuldades. Num homem de 17 anos com instabilidade atlantoaxial grave, o trajeto irregular da artéria vertebral em C2 impediu a fixação posterior e a abertura bucal insuficiente impediu a via transoral; a fixação com parafusos transarticulares anteriores obteve fusão sólida às 36 semanas [90]. Dois irmãos com DMC e instabilidade atlantoaxial tiveram recuperação neurológica depois de fixação atlantoaxial posterior pela técnica de Goel, e os autores defendem estabilização precoce quando a instabilidade é demonstrada [96]. Na SMC de Guam foram realizadas artrodeses cervicais posteriores [38]. Divergência entre fontes: os relatos de casos tendem a defender estabilização precoce, ao passo que o consenso de 2020 reserva a cirurgia para a instabilidade demonstrada com compressão ou mielopatia e recomenda vigilância seriada com exame neurológico cuidadoso nos restantes [31, 96].

7.3 Coluna toracolombar

A cifose, a escoliose e a hiperlordose são frequentes [4, 26]. O GeneReviews recomenda tratamento pelo ortopedista, com correção cirúrgica quando indicada, e avaliação clínica anual com radiografias se clinicamente justificado [4]. As diretrizes de 2020 recomendam reavaliar a cifose cervical e torácica alta, pelo risco de lesão medular durante procedimentos sob anestesia; considerar ortótese ou gesso na escoliose flexível e progressiva em idades jovens e técnicas que preservam o crescimento na escoliose de início precoce; operar a cifose toracolombar quando é progressiva, causa compromisso neurológico ou dor refratária; obter imagem avançada antes de qualquer instrumentação; e vigiar a função respiratória quando há deformidade torácica [31]. A cirurgia da coluna nas displasias esqueléticas tem mais complicações do que na população geral [31]. A hiperlordose lombar pode associar-se a flexo das ancas, e corrigir a deformidade da anca pode melhorar o alinhamento sagital [31]. O painel não chegou a consenso sobre RM de vigilância de toda a coluna (70% de acordo) [31].

7.4 Ancas e outras articulações

Nas DMC/SMC, a anca é a articulação mais afetada. Em dois irmãos com DMC tratados com osteotomia pélvica tripla e osteotomia varizante femoral, ou com osteotomia de Pemberton bilateral e osteotomia varizante, a subluxação recidivou e a degeneração foi grave aos 5 e 3 anos de seguimento; os autores aconselham não operar estas ancas na infância salvo dor que o justifique, consideram a artroplastia total no adulto a única solução fiável e alertam que as osteotomias prévias dificultam a prótese [89]. Uma artroplastia total bilateral aos 31 anos, planeada por TC e com cúpula porosa de pequena dimensão e haste de controlo de versão, teve resultado considerado seguro e eficaz pelos autores [104]. Na série de Guam foram realizadas osteotomia femoral, artroplastia total da anca, meniscectomia precoce e osteotomias de realinhamento dos membros inferiores [38]. Estes dados provêm de séries de um a sete doentes, sem comparação.

Na SEDT, o tratamento da artrose segue os princípios gerais: controlo da dor crónica e artroplastia da anca, do joelho ou do ombro quando a artrose é incapacitante; a artroplastia da anca é frequentemente necessária antes dos 40 anos [4, 25]. O atlas de Spranger refere procedimentos ortopédicos para a artrose incapacitante da anca e para a escoliose [27]. O controlo farmacológico da dor não tem particularidades descritas nestas displasias e segue os protocolos da artrose e da dor crónica.

7.5 PPRD: tratamento sintomático e das complicações ósseas

Também na PPRD não há tratamento dirigido nem diretrizes de prática clínica publicadas; as recomendações do GeneReviews baseiam-se na experiência pessoal dos autores no acompanhamento destes doentes [13]. As avaliações recomendadas depois do diagnóstico são o inventário esquelético completo, a referência a um cirurgião ortopédico pediátrico ou a um especialista em displasias ósseas, o doseamento da 25-hidroxivitamina D no sangue para identificar uma carência coincidente e o aconselhamento genético por profissionais de genética [13].

O controlo da dor merece ser sublinhado porque a aparência não inflamatória do quadro leva a subtratá-la. O atlas de Spranger afirma que a medicação analgésica é essencial e não deve ser recusada apesar da ausência de sinais inflamatórios, e que a má resposta aos antirreumáticos é característica [28]. No caso italiano, o controlo da dor durante o tratamento antifratura foi feito com tapentadol oral 100 mg uma vez ao dia, a par de fisioterapia regular [93]. A fisioterapia para atrasar o desenvolvimento das contraturas é recomendada pelas duas fontes de referência; quatro doentes turcos acompanhados em reabilitação sugeriram aos autores que a educação do doente e um programa de reabilitação precoce atrasam a perda de amplitude articular, uma observação de quatro casos sem comparação [28, 105].

A substituição articular é a intervenção com maior impacto documentado. O atlas de Spranger afirma que a maioria dos doentes beneficia muito da artroplastia da anca, e por vezes do joelho, com redução significativa da dor; Garcia Segarra e colaboradores consideram eficaz a artroplastia da anca no início da idade adulta e recomendam-na, com a do joelho como opção subsequente, e o GeneReviews coloca-a na segunda década de vida [13, 28, 92]. Nenhuma destas afirmações provém de um estudo comparativo, e o preço de operar tão cedo é o descolamento e a revisão: as duas doentes adultas descritas em 2025 tinham próteses bilaterais da anca, com descolamento, migração do componente femoral e fratura de um parafuso de fixação numa delas [50, 93].

A osteoporose secundária e as fraturas de fragilidade são o problema terapêutico em que existe experiência farmacológica publicada, embora limitada a casos. Nenhum fármaco antifratura foi testado na PPRD, e todas as utilizações descritas são fora de indicação [93]. Os casos publicados antes de 2025, compilados numa tabela do relato italiano, usaram apenas antirresortivos: pamidronato intravenoso 1 mg/kg/dia durante 3 dias a cada 3 meses em três irmãos de 3, 14 e 15 anos, sem melhoria significativa da densidade mineral óssea; alendronato 70 mg por semana num homem de 33 anos; e bifosfonatos sem dose especificada em três outros doentes, com resposta não documentada e sem dados de tolerância [93]. A doente italiana de 59 anos, com fraturas vertebrais de T12, L1 e L3 sob ibandronato oral 150 mg por mês e intolerância prévia ao alendronato, ao denosumab e à teriparatida, recebeu romosozumabe (Evenity®) 210 mg por via subcutânea uma vez por mês durante 12 meses, seguido de ácido zoledrónico 5 mg por via intravenosa, depois de assegurada a ingestão de cálcio com citrato de cálcio 500 mg por dia e a suplementação com colecalciferol 2500 UI por dia [93]. A densidade mineral óssea lombar aumentou 24,0% em 12 meses (L1-L4 de 0,622 para 0,771 g/cm², valor de T de −4,7 para −3,4, valor de Z de −3,1 para −1,7), a densidade do rádio distal variou −2,9%, considerada não significativa, não ocorreram fraturas de fragilidade novas e a doente referiu boa tolerância e benefício na mobilidade da coluna durante a fisioterapia [93]. Os marcadores de remodelação mostraram, aos 15 dias, triplicação da fosfatase alcalina óssea (46,5 para 111,0 µg/L) e redução para metade do telopéptido C-terminal do colagénio tipo I (0,707 para 0,321 ng/mL), subida da resorção até ao terceiro mês e declínio global na segunda metade do tratamento, com redução generalizada seis meses depois do ácido zoledrónico [93]. Trata-se de um único doente, com observação curta, sem controlo e sem possibilidade de concluir sobre o efeito antifratura; os próprios autores declaram que não existe comparação que permita dizer se a resposta é atípica.

As condições de autorização do romosozumabe delimitam esta extrapolação. Nos EUA, a Food and Drug Administration aprovou o Evenity® (licença biológica BLA 761062, Amgen) a 9 de abril de 2019 para o tratamento da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas com risco elevado de fratura, definido por fratura osteoporótica prévia ou múltiplos fatores de risco, ou em doentes que falharam ou não toleram outras terapêuticas; a dose é de 210 mg por via subcutânea uma vez por mês, administrada em duas injeções separadas de 105 mg/1,17 mL por um profissional de saúde, limitada a 12 doses mensais, porque o efeito anabólico se esgota depois desse período, devendo seguir-se um antirresortivo [106]. Na UE, a Comissão Europeia autorizou o Evenity® (EMEA/H/C/004465, UCB Pharma S.A.) a 9 de dezembro de 2019 para o tratamento da osteoporose grave em mulheres pós-menopáusicas com risco elevado de fratura, com a mesma posologia de 210 mg por mês durante 12 meses, e exige que o tratamento seja iniciado e supervisionado por médico com experiência no tratamento da osteoporose [107]. A indicação europeia é mais restritiva, por exigir osteoporose grave. O rótulo americano tem uma advertência em caixa para o risco de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte cardiovascular: o fármaco não deve ser iniciado em doentes que tenham tido um destes eventos no ano anterior, deve ponderar-se o benefício nos doentes com outros fatores de risco cardiovascular, e deve ser suspenso se o evento ocorrer durante o tratamento; acrescem a hipersensibilidade, incluindo angioedema e eritema multiforme, a hipocalcemia, que obriga a suplementação adequada de cálcio e vitamina D, a osteonecrose do maxilar e a fratura femoral atípica [106]. Nenhum dos rótulos abrange homens, crianças ou adolescentes, o que torna a extrapolação para um doente com PPRD fora dos dois rótulos quando o doente não é uma mulher pós-menopáusica; a doente italiana, com 59 anos e menopausa aos 43, estava dentro do grupo etário e hormonal do rótulo, embora não da indicação pela causa da osteoporose [93, 106, 107].

Os agentes e as circunstâncias a evitar na PPRD são a imobilização, incluindo a imobilização com gesso, e os anti-inflamatórios esteroides e os imunossupressores prescritos por um diagnóstico errado de artrite [13]. O caso italiano documenta o custo desta confusão: a doente recebeu betametasona durante pelo menos dez anos, dos 12 aos 32, com períodos prolongados de imobilização no leito, e aos 37 anos tinha um valor de T lombar de −4,3 [93]. A doente de Casablanca recebeu metotrexato 10 a 15 mg por semana durante mais de duas décadas sem qualquer melhoria clínica [50]. Na gravidez, as deformidades da pelve podem obrigar a cesariana [13].

7.6 Hormona de crescimento e outros fármacos

A hormona de crescimento recombinante (somatropina) não tem indicação aprovada para estas displasias, e não há ensaios. Os dados disponíveis são relatos. Na família coreana com SEDT, o probando foi tratado como défice de GH desde os 11 anos e 10 meses, com dose ajustada até 0,71 UI/kg/semana: a velocidade de crescimento manteve-se abaixo de 4–5 cm/ano, a altura passou de 128,5 cm (−3,12 DP) para 142,8 cm (−3,17 DP) aos 14 anos e 7 meses e para 148 cm (−4,30 DP) aos 16 anos e 8 meses, com envergadura de 165,5 cm; o irmão mais novo, tratado desde os 5 anos, cresceu 7–8 cm/ano sob tratamento [73]. Os autores concluem que o efeito da GH na SEDT é em geral limitado e variável entre doentes [73]. Há outro relato de três anos de GH num rapaz com SEDT [108]. Numa rapariga com DMC tratada com GH durante seis meses aos 10 anos e meio (dose desconhecida), seguiram-se dor bilateral incapacitante e subluxação das ancas; os autores não conseguem determinar se houve benefício e levantam a hipótese de agravamento, recomendando estudo genético antes de iniciar GH numa baixa estatura grave [85]. Na ausência de evidência, a GH não deve ser apresentada como tratamento destas displasias; a sua utilização seria fora de indicação, e uma resposta fraca à GH num doente tratado por suposto défice deve levar a rever o diagnóstico [73].

7.7 Perioperatório e anestesia

As diretrizes de 2017 recomendam, antes de cirurgia, avaliação pulmonar, polissonografia, avaliação cardíaca e neurológica, imagem da coluna cervical e um plano para via aérea difícil na intubação e na extubação [97]. O GeneReviews da SEDT recomenda radiografias cervicais antes de qualquer anestesia geral e precauções para evitar a hiperextensão do pescoço durante a intubação e o posicionamento [4]. As diretrizes de coluna descrevem enfartes medulares torácicos altos após anestesias prolongadas em doentes com displasia esquelética (quatro de cinco com mucopolissacaridose, um com SEDC) e introduzem o conceito de «coluna em risco», que inclui estenose do buraco occipital, instabilidade atlantoaxial e cifose torácica [31]. Na DMC, a limitação da abertura bucal pode dificultar a intubação, e a restrição respiratória e a cardiomegalia ligeira descritas em adultos justificam avaliação prévia [19, 90].

7.8 Reabilitação, atividade e desenvolvimento

O GeneReviews recomenda evitar a flexão e a extensão extremas do pescoço quando há hipoplasia do odontoide, e evitar atividades e profissões que sobrecarreguem a coluna e as articulações de carga [4]. O teste pré-sintomático na SEDT foi proposto precisamente para orientar estas escolhas, caso a evicção de atividades lesivas se mostre benéfica [109]. A fisioterapia e a adaptação da marcha seguem os princípios gerais das displasias com rigidez articular; na DMC acrescentam-se a intervenção precoce no desenvolvimento, a terapia da fala e o apoio educativo [19, 85]. Na PPRD, a reabilitação é o único componente com efeito sugerido sobre a progressão: a rigidez das grandes articulações trata-se com fisioterapia, modificação da atividade e auxiliares de marcha, e a artropatia das pequenas articulações com terapia ocupacional, dispositivos adaptativos e orientação vocacional, com a instrução expressa de evitar a imobilização [13, 105].

7.9 Situação regulamentar e ensaios

A pesquisa no ClinicalTrials.gov por «Dyggve», «Smith-McCort», «spondyloepiphyseal dysplasia tarda» e «TRAPPC2» não identificou ensaios destas doenças; os resultados devolvidos eram estudos sem relação (um sobre o diagnóstico de mucopolissacaridoses em doença bilateral da anca) [110]. A pesquisa por «pseudorheumatoid dysplasia» devolveu um único registo, um estudo observacional ainda não a recrutar no Hospital Pediátrico da Universidade de Assiut sobre o espetro clínico e a abordagem diagnóstica das artropatias pediátricas não inflamatórias, e não um ensaio de intervenção; o GeneReviews da PPRD remete para o ClinicalTrials.gov e para o registo europeu, advertindo que pode não haver ensaios para esta doença [13, 110]. Uma pesquisa negativa não prova que não existam estudos em curso fora destes registos. Não há terapêutica génica em desenvolvimento pré-clínico ou clínico descrita para nenhuma das cinco entidades; o recurso mais avançado publicado é o modelo ovino de inativação de CCN6, apresentado pelos autores como plataforma para testar terapêuticas, sem qualquer agente em avaliação [68].

Estes estudos são relatos de casos sem grupo de controlo e não permitem estimar eficácia nem comparar intervenções. Nenhum ensaio aleatorizado foi realizado.

7.10 Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 a literatura acrescentou sobretudo descrições de casos e de variantes: uma fratria turca com deleção homozigótica do exão 16 de DYM identificada após sequenciação inconclusiva (relato) [30]; uma variante frameshift homozigótica em DYM num doente seguido em Lanzarote, Espanha (relato) [111]; uma variante intrónica profunda de TRAPPC2 identificada por genoma depois de exoma negativo, com reclassificação por segregação (relato familiar) [73]; uma variante intrónica não canónica de TRAPPC2 com estudo funcional por minigene numa família chinesa de quatro gerações (relato com estudo funcional) [72]; e a primeira caracterização celular de cinco variantes RAB33B, com instabilidade proteica e alteração da autofagia (estudo pré-clínico) [58]. Não houve pedidos de autorização, pareceres regulamentares nem ensaios clínicos.

Na PPRD, o mesmo período foi mais produtivo e inclui, pela primeira vez, trabalho com relevância terapêutica. A atualização integral do GeneReviews foi publicada a 7 de abril de 2026 (revisão de especialistas) [13]. Em outubro de 2026 foi publicado o primeiro modelo animal com fenótipo, ovelhas com inativação de CCN6 por CRISPR-Cas9, que reproduzem as características clínicas, histológicas e moleculares da doença (estudo pré-clínico) [68]. Em setembro de 2025, o primeiro relato de tratamento com romosozumabe numa doente com PPRD e osteoporose grave (relato de caso) [93]. Em setembro de 2025 e em janeiro de 2026 foram publicados estudos funcionais de variantes de CCN6 em condrócitos, com estresse do retículo endoplasmático, espécies reativas de oxigénio, apoptose e ferroptose (estudos pré-clínicos) [66, 67]. Em novembro de 2025, uma coorte de 25 crianças inicialmente diagnosticadas com artrite idiopática juvenil e reclassificadas como imitadores monogénicos, 12 delas com PPRD (estudo observacional retrospetivo) [87]. Acrescem relatos de casos com fenótipos ou complicações pouco descritas: a síndrome da cauda equina aguda num homem de 21 anos, o fenótipo grave de três irmãs indianas, a doente de 52 anos com destruição articular avançada depois de duas décadas de metotrexato e a questão da escoliose precoce aos 7 meses [50, 80, 94, 95]. Nenhum pedido de autorização, parecer regulamentar ou ensaio de intervenção foi registado para a PPRD neste período.

7.11 Gravidez, transição e situações especiais

As diretrizes de 2018 tratam da avaliação pré-natal e do parto em mulheres com displasia esquelética e em fetos com suspeita de displasia, com 40 afirmações de consenso; as fontes consultadas não descrevem gestações em mulheres com DMC ou SMC [103]. A baixa estatura grave, a deformidade torácica e a instabilidade cervical colocam questões de via aérea e de anestesia do neuroeixo que devem ser planeadas com anestesiologia antes do parto [97, 103]. As portadoras de SEDT não têm, em regra, limitações obstétricas [4]. Na PPRD, o GeneReviews indica que as deformidades da pelve podem obrigar ao parto por cesariana, e a contratura das ancas e a cifoescoliose colocam as mesmas questões de posicionamento e de anestesia do neuroeixo das outras displasias [13, 103]. A transição para a medicina de adultos deve assegurar a continuidade da vigilância cervical e o encaminhamento para cirurgia de substituição articular; na DMC, o adulto mantém dependência variável conforme o grau de défice intelectual [4, 24]. Na PPRD, a transição tem conteúdo próprio: a perda de marcha autónoma na adolescência, documentada em quase metade dos doentes turcos, exige planeamento da acessibilidade e da formação profissional, e a terapia ocupacional recomendada pelo GeneReviews inclui explicitamente a orientação vocacional [13, 75]. A partir da idade adulta acrescenta-se a vigilância da osteoporose secundária e a revisão das próteses articulares [50, 93].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 DMC e SMC (herança autossómica recessiva)

Os pais de uma criança afetada são, em regra, heterozigotos, e cada nova gravidez tem risco de 25% de criança afetada, 50% de portadora e 25% de não portadora; as séries mostram consanguinidade parental na maioria das famílias [21, 22, 41]. A confirmação da fase das variantes pelo estudo dos dois progenitores é necessária antes de dar riscos, porque a homozigotia aparente pode resultar de dissomia uniparental, como no doente espanhol em que só o pai era portador; nesse caso, o risco de recorrência para irmãos é baixo [84]. Os irmãos saudáveis têm probabilidade de dois terços de serem portadores, e o teste de portador interessa sobretudo em contextos de consanguinidade ou de populações em que a variante é recorrente, como a c.1878del em Marrocos [19]. Na DMC, a gravidade do défice intelectual, não o esqueleto, é o principal determinante do prognóstico, e o mesmo genótipo pode dar fenótipos cognitivos diferentes; esta incerteza deve ser explicada quando se discute o diagnóstico pré-natal [26, 53].

8.2 SEDT (herança recessiva ligada ao X)

O pai de um rapaz afetado não é portador e não precisa de ser testado [4]. Uma mulher com mais de um filho afetado, ou com um filho e outro familiar materno afetado, é portadora obrigatória [4]. Num caso isolado, a mãe pode ser portadora, o filho pode ter uma variante de novo ou a mãe pode ter mosaicismo somático ou germinativo; nos estudos em que todas as mães foram testadas, todas eram portadoras, e não foram publicadas mães não portadoras de filhos afetados, nem mosaicismo germinativo materno [4, 69]. O teste materno é recomendado, sabendo que o estudo de leucócitos não deteta o mosaicismo exclusivamente germinativo [4]. Uma mãe portadora transmite a variante em 50% das gravidezes: os filhos que a herdam são afetados e as filhas são heterozigotas, habitualmente sem manifestações [4]. Um homem afetado transmite a variante a todas as filhas e a nenhum filho [4]. As tias maternas e as primas pela linha materna podem ser portadoras [4]. A deteção de portadoras faz-se pela variante familiar; sem homem afetado testável, por sequenciação e, se negativa, por análise de deleções/duplicações, lembrando que as deleções de exões não são vistas por sequenciação numa heterozigota [4].

8.3 Teste de familiares e de menores

O teste dos rapazes em risco na SEDT permite um diagnóstico antes da expressão clínica e radiológica e evita investigações endócrinas e tratamentos desnecessários, como a GH por suposto défice [4, 73, 109]. Na família asquenaze de Bar-Yosef, um primo em segundo grau de 8 meses foi identificado como portador da variante antes de qualquer sinal, e os autores levantaram o dilema do aconselhamento pré-natal numa doença de início tardio e de expressividade variável [86]. O GeneReviews recomenda oferecer aconselhamento genético, incluindo a discussão dos riscos para a descendência e das opções reprodutivas, aos adultos jovens afetados, portadores ou em risco de serem portadores [4]. O aconselhamento antecipatório das portadoras inclui a possibilidade de dor lombar ou artrose mais tarde na vida [25, 73].

8.4 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes familiares, é possível o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [4]. A ecografia não substitui o teste molecular, porque estas displasias não têm expressão fetal reconhecível [8]. O GeneReviews recomenda discutir o risco antes da gravidez, oferecer aconselhamento a adultos jovens afetados, portadores ou em risco, e considerar o armazenamento de DNA dos probandos sem diagnóstico molecular [4, 13].

8.5 PPRD (herança autossómica recessiva)

Os pais de um doente com PPRD presumem-se heterozigotos, e o GeneReviews recomenda testá-los para confirmar que ambos são portadores de uma variante patogénica de CCN6, porque só essa confirmação permite dar um risco de recorrência fiável [13]. Confirmada a heterozigotia dos dois progenitores, cada irmão tem, à conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador; os heterozigotos são assintomáticos e não têm risco de desenvolver a doença [13]. Entre irmãos que herdam as duas variantes pode observar-se variabilidade ligeira a moderada do fenótipo, o que deve ser dito às famílias com mais de um filho afetado [13]. Os descendentes de um doente são portadores obrigatórios, e cada irmão dos pais do probando tem 50% de probabilidade de ser portador [13].

Quando se identifica a variante em apenas um dos progenitores, e a maternidade e a paternidade biológicas estão confirmadas, as hipóteses a considerar são uma variante de novo no probando, uma variante de novo pós-zigótica num progenitor em mosaico, uma deleção de um ou vários exões não detetada pela sequenciação que simula homozigotia, ou uma isodissomia uniparental do cromossoma com a variante [13]. O risco de recorrência difere muito entre estes cenários, pelo que a conclusão não deve ser dada antes de os excluir, com análise dirigida de deleções e duplicações e, se necessário, estudo de homozigotia [13, 82].

O teste de portador dos familiares em risco exige a identificação prévia das variantes da família [13]. O momento ótimo para determinar o risco genético e discutir a disponibilidade do diagnóstico pré-natal e do teste pré-implantação é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos adultos jovens afetados, portadores ou em risco de o serem [13]. O GeneReviews recomenda ainda oferecer o teste molecular de CCN6 aos parceiros reprodutivos de doentes ou de portadores conhecidos, em especial quando há probabilidade de consanguinidade, uma recomendação com consequência prática nas populações em que a doença se concentra [13]. Recomenda também considerar o armazenamento de DNA dos probandos sem diagnóstico molecular confirmado, porque a metodologia e o conhecimento dos mecanismos irão melhorar [13]. O aconselhamento antecipatório tem aqui um conteúdo que as famílias valorizam: o diagnóstico confirmado dispensa a imunossupressão, orienta a vigilância da vitamina D e da densidade óssea e permite planear a artroplastia, o que muda a trajetória funcional sem alterar a progressão da artropatia [13, 50, 87].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 SEDT

As estimativas de prevalência divergem e nenhuma provém de um estudo populacional moderno. O GeneReviews indica 1:150 000 a 1:200 000, citando o estudo britânico de Wynne-Davies e Gormley; a entrada OMIM cita o mesmo estudo como 1 por 100 000 numa população escocesa; e o artigo de identificação do gene refere cerca de dois casos por milhão [4, 5, 23]. O estudo de Wynne-Davies e Gormley estimou a prevalência mínima de displasias esqueléticas em doentes verificados por cinco centros ortopédicos da Escócia, Inglaterra e País de Gales entre 1950 e 1979; mede prevalência mínima em doentes ortopédicos, não incidência [112]. A classe Orphanet da entidade agrupada é 1–9/1 000 000 [18]. Foram descritas variantes TRAPPC2 em famílias europeias, norte-americanas, canadianas, australianas, asquenazes, japonesas, coreanas, chinesas, taiwanesas, turcas e italianas, sem população com risco aumentado, e a recorrência das variantes resulta de mutações independentes [4, 9, 69, 70]. No Brasil, a única descrição nas fontes consultadas é a de uma mulher com cariótipo 46,XX e quadro radiológico clássico [5]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal sobre a SEDT.

9.2 DMC e SMC

A DMC e a SMC têm prevalência inferior a 1/1 000 000 (classe Orphanet), com cerca de 100 casos publicados; uma revisão de 2002 contava 58 casos de DMC [18, 19, 90]. A distribuição é a de uma doença recessiva rara: concentração em populações com consanguinidade frequente. A DMC foi descrita na Gronelândia (primeira família), no Líbano, onde Naffah sugeriu frequência relativamente elevada, em judeus marroquinos e árabes de Gaza, em Marrocos, Tunísia, Egito, Índia, Paquistão, Turquia e em sul-africanos de origem indiana [11, 19, 21, 22, 113]. A variante c.1878del (legado 1877delA) representa 54% das variantes DYM descritas em Marrocos [19]. A SMC1 tem um alelo ancestral em Guam, e a variante de splicing do intrão 7 é partilhada por identidade por descendência entre Guam, Chile, Argentina e Espanha, o que os autores relacionam com a colonização europeia desde o século XVI [57]. A SMC2 foi descrita na Arábia Saudita, Turquia, Índia e Coreia [3, 20, 21, 60].

Na Península Ibérica e na América Latina, as fontes registam: uma menina de 6 anos da Madeira, filha de pais consanguíneos, com SMC1 por DYM c.1624T>C em homozigotia, variante ausente em 50 indivíduos portugueses saudáveis [7, 114]; doentes espanhóis com DMC (heterozigotia composta para variantes de splicing; isodissomia paterna do cromossoma 18; uma variante frameshift homozigótica descrita em 2026 em Lanzarote) [57, 84, 111]; irmãos brasileiros com DMC estudados por Toledo e colaboradores em 1979 [41]; doentes argentinos e chilenos [57]; e o primeiro caso equatoriano, um homem mestiço de Quito, apresentado pelos autores como o segundo da América do Sul [19]. Uma criança hondurenha foi diagnosticada nos EUA [85]. Nos EUA, as séries principais são as famílias de Guam (território norte-americano) e de origem dominicana [38, 43]. A falta de outros dados nas fontes consultadas não significa ausência de doentes nesses países.

9.3 PPRD

A única estimativa populacional é a de Wynne-Davies, Hall e Ansell, que em 1982 calcularam uma frequência de 1 por 1 000 000 no Reino Unido; Hurvitz e colaboradores reproduziram-na em 1999 como incidência populacional e acrescentaram que é provavelmente mais elevada no Médio Oriente e nos Estados do Golfo, uma observação que Teebi e Al-Awadi tinham formulado em 1986 ao notar que a doença era diagnosticada com frequência entre árabes [6, 51, 52]. A classe Orphanet é 1–9/1 000 000 em prevalência pontual na Europa [17, 18]. O GeneReviews adverte que a doença é provavelmente subdiagnosticada pela sobreposição clínica com a artrite idiopática juvenil, e que estavam identificadas mais de 400 famílias com confirmação molecular em 2026, um número de famílias publicadas e não uma estimativa de prevalência [13].

A distribuição conhecida é a de uma doença recessiva concentrada em populações com consanguinidade frequente, e as séries maiores vêm da Índia e da China [13]. Os números das coortes publicadas são: 35 doentes de 25 famílias indianas não relacionadas, com a variante c.1010G>A em 10 dessas famílias, a maior série da literatura à data; 44 doentes turcos, com c.156C>A em 53,3% das famílias; 105 doentes chineses, com 33 variantes das quais 26 (79%) exclusivas daquela população; 23 doentes egípcios não relacionados, com 11 variantes, cinco delas novas; nove famílias do Médio Oriente (três do Líbano, cinco da Síria, uma de origem beduína palestiniana), todas consanguíneas, com efeito fundador de c.156C>A; e 63 doentes de uma série europeia multicêntrica coordenada em Lausanne [75–79, 92]. O GeneReviews acrescenta a observação da doença em populações com elevada taxa de consanguinidade no Koweit, no Líbano, na Índia, no Irão, na Jordânia, na Arábia Saudita, na Síria, na Palestina e em Marrocos [13]. Hurvitz e colaboradores notaram que a zigosidade das variantes acompanha a consanguinidade: as famílias de Itália, França e EUA eram heterozigóticas compostas, e as da Arábia Saudita, Jordânia e Irão homozigóticas [10].

A Europa e a América do Norte contribuem com doentes dispersos e com as séries de referência metodológica. A série de 63 doentes de Garcia Segarra e colaboradores reuniu centros da Suíça, Turquia, Itália, França, Áustria, Alemanha, Bélgica, Polónia, Reino Unido e Índia e é a fonte da sequência radiológica usada no diagnóstico [92]. Hurvitz e colaboradores incluíram famílias dos EUA, de Itália, de França e do Irão [10, 52]. Há descrições isoladas em doentes de ascendência europeia, entre elas a doente italiana de Bolonha e a família belga com a deleção do exão 1 [50, 81, 93]. Nas fontes consultadas não há dados de prevalência nem séries de Portugal ou do Brasil para a PPRD; a doente descrita em Casablanca é a referência geográfica mais próxima do espaço de língua portuguesa no Magrebe [50]. A ausência destes dados nas fontes consultadas não demonstra ausência de doentes nem de publicações.

9.4 Coortes de displasias e acesso ao diagnóstico

Numa coorte indiana de 248 doentes com displasia esquelética de 197 famílias, a sequenciação de nova geração e testes dirigidos deram diagnóstico em 73,6% das famílias, com 35% de consanguinidade e 60% de formas recessivas; RAB33B surge entre os genes com espetro alargado [115]. Estes dados mostram que, em populações com consanguinidade frequente, as formas recessivas como DMC e SMC são uma fração relevante das displasias diagnosticadas. O acesso ao teste condiciona também a PPRD: a doente de Casablanca não dispunha de meios financeiros para o estudo de CCN6, e os autores assumiram o diagnóstico com base na clínica, na normalidade dos marcadores inflamatórios, na radiologia e na ausência de resposta aos antirreumáticos modificadores da doença, recomendando a confirmação molecular sempre que seja viável; na doente síria, o diagnóstico foi igualmente clínico por indisponibilidade do teste no país [50, 95].

9.5 Redes e associações

Na Europa, a rede de referência é a ERN BOND, dedicada às doenças ósseas raras [32]. O GeneReviews lista a Human Growth Foundation, a Little People of America, a MAGIC Foundation e o International Skeletal Dysplasia Registry da Universidade da Califórnia em Los Angeles (UCLA) como recursos para famílias [4]. Para a PPRD, o GeneReviews indica a Arthritis Foundation, o National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases dos National Institutes of Health e o mesmo registo internacional de displasias esqueléticas da UCLA; a rede europeia de referência aplicável é igualmente a ERN BOND [13, 32]. A escolha dos recursos reflete o percurso habitual destes doentes pela reumatologia, e a orientação para um centro de displasias ósseas é, segundo o GeneReviews, parte da avaliação inicial [13].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 DMC: diagnóstico tardio no Equador

Reyes-Silva e colaboradores descreveram em 2025 um homem de Quito, Equador, referenciado à consulta de genética aos 17 anos por suspeita de displasia esquelética e reavaliado aos 21 [19]. Nasceu às 38 semanas, com 3180 g e 47 cm, sem consanguinidade conhecida nem história familiar. Na primeira infância teve atraso do desenvolvimento: sentou-se aos 8 meses, andou aos 18 meses com marcha bamboleante e adquiriu o controlo esfincteriano aos 3 anos. A baixa estatura e a distensão abdominal levaram à suspeita inicial de mucopolissacaridose do tipo VI [19].

Aos 17 anos media 137 cm (−3 DP), pesava 42 kg (índice de massa corporal 22,4) e tinha perímetro cefálico de 45 cm. Apresentava fácies grosseira, macroglossia, prognatismo, pescoço curto, tronco desproporcionadamente curto, pectus carinatum, cifose torácica de 62°, pés planos e marcha instável com adução e restrição das ancas. A escala WAIS-IV deu um quociente de inteligência de 68, compatível com défice intelectual ligeiro. A espirometria mostrou restrição ligeira (capacidade vital forçada de 0,93 L, 58% do previsto; volume expiratório máximo no primeiro segundo de 0,93 L, 57%), e a avaliação cardíaca mostrou cardiomegalia de grau I com fração de ejeção de 58%. A atividade da arilsulfatase B foi normal (11,6 µmol/L/h; referência ≥8,8), excluindo a MPS VI [19]. A figura 1 do artigo mostra o fenótipo, a displasia acetabular na radiografia da pelve e a platispondilia na radiografia de perfil da coluna dorsal (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12110845/figure/genes-16-00490-f001/) [19].

Um painel de 358 genes de displasias esqueléticas identificou, em homozigotia, a variante DYM NM_017653.6:c.1878del, p.(Lys626AsnfsTer94), que no transcrito MANE corresponde a NM_001353214.3:c.2043del, p.(Lys681AsnfsTer94); classificada como patogénica (PVS1, PM2, PM3, PP5), alonga a proteína para 718 aminoácidos [19, 64]. A sequenciação de Sanger confirmou que os pais e a irmã eram heterozigotos. O painel encontrou também VUS em CCN6, CSPP1, GNPTAB e FLNB, que os autores consideraram sem relação com o fenótipo [19]. É a variante mais frequente em Marrocos, aqui encontrada num doente mestiço sem consanguinidade conhecida, o que os autores interpretam como sinal de que a DMC não se limita a grupos étnicos específicos [19].

No seguimento, o doente tinha insuficiência tricúspide ligeira, agravamento da cifose dorsal, coxartrose bilateral, redução da interlinha femorotibial e dor óssea crónica, e mantinha tratamento de suporte multidisciplinar [19]. O relato não descreve avaliação dinâmica da coluna cervical; as diretrizes de coluna recomendam considerar radiografias em flexão-extensão em doentes com displasia e risco de instabilidade C1-C2 [31]. O caso ilustra a demora diagnóstica, a confusão inicial com uma mucopolissacaridose, o défice intelectual ligeiro possível na DMC e a degeneração articular do adulto jovem [19].

10.2 PPRD: duas décadas de metotrexato por um diagnóstico errado

Ridah e colaboradores descreveram em 2025, no serviço de reumatologia do Centro Hospitalar Universitário Ibn Rochd de Casablanca, uma mulher de 52 anos com PPRD [50]. Tinha antecedentes de hipertensão arterial, diabetes, vitiligo, menopausa precoce e duas próteses totais da anca. Não era filha de pais consanguíneos e não havia casos semelhantes entre os irmãos. Desde os 7 anos tinha poliartralgia e tumefação não sinovial das metacarpofalângicas, das interfalângicas proximais, dos punhos, dos cotovelos, dos ombros, dos joelhos e dos tornozelos. Foi inicialmente classificada como artrite idiopática juvenil poliarticular seronegativa, depois como artrite reumatoide seronegativa, e recebeu metotrexato em doses de 10 a 15 mg por semana durante mais de duas décadas, sem qualquer melhoria clínica; a razão apresentada para a manutenção foi a persistência dos sintomas sob o diagnóstico inicial, que levou os clínicos a esperar uma eficácia tardia e a prevenção de mais lesão articular [50].

Ao exame media 1,49 m e pesava 54 kg (índice de massa corporal 24,3 kg/m²). Tinha dor articular, tumefação não sinovial, limitação da amplitude de movimentos, amiotrofia das mãos, dos deltoides e da coxa direita, e deformidades das mãos, dos cotovelos e dos pés, com envolvimento simétrico dos membros superiores e inferiores; havia encurtamento do antebraço esquerdo e do membro inferior direito, este por remoção da prótese da anca. A velocidade de sedimentação e a proteína C reativa eram normais, e o fator reumatoide e os anticorpos antipéptido citrulinado cíclico negativos [50].

As radiografias das mãos mostraram achatamento e alargamento epimetafisário bilateral das metacarpofalângicas e das interfalângicas proximais, com anquilose das articulações radiocárpica, intercárpicas e carpometacárpicas à esquerda; as dos pés mostraram subluxação das metatarsofalângicas e braquimetatarsia; a radiografia da pelve mostrou as duas próteses, com descolamento da direita, migração superior do componente femoral e fratura de um parafuso de fixação, confirmados por tomografia computorizada coronal com perda óssea periacetabular acentuada; as radiografias da coluna dorsal e lombar mostraram fraturas vertebrais de D7 a D10, redução da altura dos discos e irregularidade das placas terminais, e a densitometria mostrou osteopenia lombar com valor de T de −2,1 [50]. As figuras do artigo documentam a amiotrofia das mãos com polegar em Z e deformidades em casa de botão, o hálux valgo e os dedos em garra bilaterais, as radiografias das mãos e dos pés, a radiografia e a tomografia da pelve e a radiografia de perfil da coluna (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12533980/figure/FIG1/) [50].

A doente não dispunha de meios financeiros para o estudo molecular de CCN6. Os autores consideraram o diagnóstico altamente fiável pela combinação dos achados clínicos, laboratoriais e radiológicos com a ausência de resposta aos antirreumáticos modificadores da doença, mas recomendam a confirmação molecular sempre que seja possível, porque estabelece o diagnóstico de forma definitiva e permite o aconselhamento genético [50]. Foi tratada com analgésicos, reabilitação e bifosfonatos, indicados pela osteopenia com fraturas vertebrais, e foi proposta a reavaliação da artroplastia direita [50]. As condutas deste relato não são rotina: o GeneReviews recomenda avaliar a vitamina D e suplementar na carência, sem recomendar bifosfonatos de forma sistemática, e nenhum antirresortivo demonstrou eficácia antifratura na PPRD [13, 93].

Um segundo relato completa o quadro das complicações do adulto jovem com confirmação molecular. Udayakumar e colaboradores descreveram em 2026, no Jawaharlal Institute of Postgraduate Medical Education and Research de Puducherry, um homem de 21 anos com dor nas duas pernas e fraqueza progressiva aguda dos membros inferiores com alteração da marcha; tinha fraqueza motora assimétrica, ausência dos reflexos rotuliano e aquiliano e função vesical e intestinal preservadas. As radiografias mostraram platispondilia generalizada, escoliose e alargamento epifisário dos ossos longos, e os marcadores inflamatórios eram negativos. A ressonância magnética mostrou uma extrusão discídica paracentral direita em L1-L2 com estenose grave do canal central e compressão e deslocamento das raízes da cauda equina. A sequenciação do exoma identificou em homozigotia a variante CCN6 c.1010G>A, p.(Cys337Tyr), que é uma das duas variantes mais frequentes na população indiana. Foi submetido a laminectomia descompressiva posterior com estabilização, com recuperação neurológica completa às seis semanas [13, 64, 94].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

Na DMC, o prognóstico é determinado pelo défice intelectual, de grau moderado a grave na maioria dos doentes descritos, pela estatura final (82–128 cm), pela degeneração das ancas e pelo risco de compressão medular cervical [24, 26]. A compressão medular e a morte precoce foram descritas nas duas formas, DMC e SMC [41]. Na SMC, a cognição é normal, mas a função motora deteriora-se: na série de Tüysüz, só dois de sete doentes andavam de forma autónoma depois de 5 a 9 anos de seguimento [20]. As fontes consultadas não fornecem dados de esperança de vida para a DMC ou a SMC. Na SEDT, a inteligência e a esperança de vida são normais; a morbilidade resulta da dor lombar, da artrose precoce, frequentemente incapacitante aos 60 anos, e da necessidade de artroplastias, muitas vezes antes dos 40 anos [4, 25].

Na PPRD, a inteligência é normal, não há manifestações extraesqueléticas e a esperança de vida é normal; o prognóstico é inteiramente funcional [13, 28]. O dado quantitativo mais útil vem da coorte turca de 44 doentes, com seguimento médio de 5,6 anos: 97,7% desenvolveram marcha bamboleante e 47,7% perderam a capacidade de andar sem apoio, com mediana de idade de 12 anos [75]. É uma coorte de um centro de referência, com sobrerrepresentação provável das formas graves e da variante fundadora c.156C>A, e não uma estimativa populacional. A estatura adulta fica abaixo do terceiro percentil em cerca de metade dos doentes, entre 135 e 156 cm nas séries antigas [6, 13, 28]. A perda de cartilagem continua depois do fim do crescimento, e os adultos ficam muito limitados pelas contraturas; a artroplastia da anca, e por vezes do joelho, é necessária em vários doentes antes dos 30 anos e é a intervenção que mais altera a trajetória, com risco acrescido de descolamento e de revisão em próteses implantadas tão cedo [6, 28, 50, 92]. Não há dados publicados de esperança de vida nem de mortalidade específicos da PPRD, e os números da história natural referem-se a doentes que receberam, na maioria, tratamento sintomático e, em muitos casos, imunossupressão inadequada durante anos [13, 50].

11.2 Vigilância

11.3 Seguimento ao longo da vida

Na criança com DMC, o seguimento inclui a vigilância cervical, a estimulação do desenvolvimento e a orientação ortopédica conservadora das ancas, evitando osteotomias na infância salvo dor [31, 89]. Na adolescência e idade adulta, o foco passa para a dor, a mobilidade e a artroplastia [104]. No rapaz com SEDT, o seguimento começa pela confirmação do diagnóstico, que evita tratamentos inúteis, e mantém-se pela vida fora com avaliação anual da coluna e das articulações e radiografias cervicais antes de anestesias [4, 73]. As portadoras não necessitam de vigilância específica, mas devem saber que podem surgir artralgias ou degeneração precoce [25, 73]. Na criança com PPRD, o seguimento organiza-se em torno da função: avaliação ortopédica em cada consulta, consulta anual num centro de displasias ósseas, fisioterapia e terapia ocupacional continuadas, correção da carência de vitamina D e evicção da imobilização e da imunossupressão [13]. Na adolescência acrescentam-se a ortótese da escoliose e da cifose ligeira, a correção das deformidades angulares dos membros inferiores e a decisão sobre a artroplastia da anca, que pode ser feita na segunda década [13]. No adulto, o seguimento passa para a dor crónica, a revisão das próteses, a osteoporose secundária e a vigilância da coluna degenerativa; o parto, quando a pelve está deformada, pode exigir cesariana [13, 50, 93, 94].

12. Resumo e Considerações Finais

A displasia de Dyggve-Melchior-Clausen, as displasias de Smith-McCort tipos 1 e 2 e a displasia espondiloepifisária tardia ligada ao X formam um grupo de displasias espondiloepi(meta)fisárias em que o defeito primário está no tráfego de proteínas de matriz entre o retículo endoplasmático, o aparelho de Golgi e a superfície do condrócito. DYM e RAB33B causam doenças autossómicas recessivas com esqueleto idêntico, definido pelas cristas ilíacas rendilhadas e pelas vértebras em dupla bossa, e distinguem-se pela presença de défice intelectual e microcefalia na DMC; TRAPPC2 causa uma displasia recessiva ligada ao X, invisível ao nascer, que se manifesta na idade escolar com tronco curto, corcova central e posterior das placas terminais lombares e artrose precoce das ancas.

O diagnóstico assenta no inventário radiológico interpretado por quem conhece a evolução dos sinais com a idade, na exclusão das mucopolissacaridoses e na confirmação molecular com atenção aos limites técnicos: pseudogene e deleções de exões em TRAPPC2, variantes intrónicas profundas que escapam ao exoma, deleções de exões em DYM e a diferença de numeração entre o transcrito histórico NM_017653 e o transcrito MANE NM_001353214.3 de DYM. Na SEDT, o erro mais comum é o diagnóstico de défice de hormona de crescimento.

A PPRD acrescenta uma doença de mecanismo diferente e de reconhecimento igualmente difícil. CCN6 não pertence à maquinaria do tráfego: codifica uma proteína matricelular secretada que regula a expressão de colagénio tipo II e de agrecano através de SOX9, controla as espécies reativas de oxigénio do condrócito e modula as vias BMP e WNT. A doença instala-se entre os 3 e os 6 anos com tumefação óssea indolor das interfalângicas e rigidez progressiva de todas as articulações sem qualquer sinal de inflamação, e o erro de diagnóstico dominante não é o défice de hormona de crescimento mas a artrite idiopática juvenil, com anos de metotrexato, corticosteroides ou biológicos sem efeito e com o custo acrescido de osteoporose e de imobilização. As radiografias das mãos, da pelve e da coluna, com a normalidade da velocidade de sedimentação e da proteína C reativa, resolvem a maior parte dos casos, e a sequenciação de CCN6 confirma-os, com a ressalva das deleções de exões e das variantes intrónicas profundas, que exigem análise de número de cópias e sequenciação do cDNA de fibroblastos.

Não há tratamento dirigido nem ensaios em curso. A gestão segue as recomendações de consenso para as displasias esqueléticas: vigilância da junção craniovertebral, imagem cervical antes de anestesias, cirurgia cervical quando há instabilidade com compressão ou mielopatia, prudência nas osteotomias da anca na infância, artroplastia no adulto e acompanhamento do desenvolvimento na DMC. O aconselhamento genético difere entre as formas recessivas, em que a consanguinidade e as variantes recorrentes em Marrocos, Guam e na Península Ibérica e América Latina orientam o teste de portadores, e a forma ligada ao X, em que as mães de rapazes afetados são, nos estudos publicados, sempre portadoras. Na PPRD, o tratamento é sintomático: analgesia que não deve ser recusada pela ausência de inflamação, fisioterapia e terapia ocupacional, evicção da imobilização e dos imunossupressores, ortótese da coluna, correção das deformidades angulares, suplementação de vitamina D na carência e artroplastia precoce. A experiência farmacológica publicada na osteoporose secundária limita-se a casos e inclui um relato de romosozumabe seguido de ácido zoledrónico com ganho de 24% na densidade mineral óssea lombar, uma utilização fora de indicação e sem eficácia antifratura demonstrada na doença. O primeiro modelo animal com fenótipo, ovelhas com inativação de CCN6, foi publicado em 2026 e é apresentado como plataforma para testar terapêuticas futuras.

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