Doenças Relacionadas com EFEMP1 (Distúrbio do Tecido Conjuntivo e Distrofia Retiniana em Favo de Mel)

Classe alélica do gene EFEMP1 (fibulina-3): distúrbio do tecido conjuntivo com hérnias múltiplas e cútis laxa (ARCL1D, autossómico recessivo, com formas monoalélicas descritas), distrofia retiniana em favo de mel de Doyne / malattia leventinese (autossómica dominante), glaucoma de ângulo aberto GLC1H (juvenil ou do adulto, autossómico dominante) e degenerescência retiniana de início tardio por p.(Arg140Trp).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

O gene EFEMP1 produz fenótipos distintos consoante o mecanismo da variante: a perda de função bialélica (e, em algumas famílias, monoalélica) causa uma doença hereditária do tecido conjuntivo dominada por hérnias, enquanto variantes missense ou de perda do codão de terminação com retenção intracelular da proteína causam doença ocular dominante, retiniana ou do ângulo de drenagem [1–3]. A tabela resume as quatro entidades da classe; a herança do distúrbio do tecido conjuntivo (ARCL1D) é autossómica recessiva, e não dominante [4].

1. Introdução

1.1. Uma classe alélica definida pelo mecanismo da variante

A fibulina-3, codificada por EFEMP1 (EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1), é uma glicoproteína secretada da matriz extracelular, da família das fibulinas, composta por módulos semelhantes ao fator de crescimento epidérmico (EGF) e por um módulo C-terminal próprio da família [1, 21]. Variantes do mesmo gene produzem quatro quadros clínicos que, à primeira vista, nada têm em comum: uma doença hereditária do tecido conjuntivo com hérnias múltiplas e recorrentes, uma distrofia macular com drusas de início precoce, um glaucoma de ângulo aberto juvenil ou do adulto e, descrita em 2026, uma degenerescência retiniana periférica de início tardio [1, 9]. A chave que organiza esta classe é o mecanismo: a ausência de fibulina-3 funcional afeta as fáscias e o tecido conjuntivo visceral sem lesar a retina, enquanto as proteínas mutantes mal dobradas e retidas no retículo endoplasmático (RE) lesam o epitélio pigmentado da retina (EPR) ou a malha trabecular sem atingir o tecido conjuntivo extraocular [2, 3, 30]. Este artigo trata a classe de forma uniforme, com subsecções próprias para cada entidade e com o distúrbio do tecido conjuntivo em primeiro plano. A cútis laxa autossómica recessiva tipo ID integra o grupo das cútis laxas hereditárias; o glaucoma juvenil por EFEMP1 entra no diagnóstico diferencial dos glaucomas primários congénitos e juvenis, e as drusas dominantes no da doença de Stargardt e das retinopatias associadas a ABCA4.

1.2. Distrofia em favo de mel de Doyne e malattia leventinese

Robert Walter Doyne, oftalmologista de Oxford, descreveu em 1899 manchas esbranquiçadas que surgiam no início da idade adulta no polo posterior, à volta da mácula e do disco ótico, e progrediam até quase confluírem num aspeto em favo de mel; interpretou-as como uma «coroidite» [6]. Em 1913, Collins demonstrou num doente de Doyne um espessamento hialino da parte interna da membrana de Bruch, e a perda visual surgia muito depois das alterações oftalmoscópicas [6]. Em 1925, Vogt descreveu drusas familiares de transmissão dominante em famílias do vale Leventina, no cantão suíço do Ticino, origem do nome malattia leventinese [6]. Durante décadas as duas formas foram tidas como entidades distintas: Waardenburg (1948) não encontrou razão para as separar, Forni e Babel (1962) consideraram a histopatologia da forma leventinesa indistinguível da «coroidite em favo de mel» de Doyne, e Pearce (1967) reuniu seis famílias dos arredores de Oxford, possivelmente descendentes de um antepassado comum, com manifestação completa em todos os sobreviventes além do início da idade adulta [6]. Piguet e colaboradores (1995) chamaram a atenção para a distribuição radial das drusas nas famílias leventinesas [6]. Deutman e Jansen (1970), a propósito das drusas laminares basais, também tinham considerado a coroidite de Doyne a mesma doença, uma equivalência que a genética posterior não confirmou [31].

O mapeamento molecular avançou em 1996. Héon e colaboradores ligaram as drusas radiais dominantes a 2p21-p16 numa grande família americana e em três famílias do vale Leventina (lod máximo combinado de 10,5; multiponto de 12; intervalo de 14 cM), e Gregory e colaboradores ligaram a família original de Doyne e Pearce a 2p16, num intervalo de 5 cM [6]. Em 1999, Kermani e colaboradores reduziram o intervalo crítico a cerca de 700 kb [6]. O gene tinha sido clonado em 1995 como «S1-5», sobre-expresso em fibroblastos senescentes de doentes com síndrome de Werner, e em 1996 como «fibrillin-like» (FBNL), com 36% de identidade com a fibrilina-1 [1]. Também em 1999, Stone e colaboradores identificaram, por abordagem posicional e de gene candidato, uma única substituição não conservadora, Arg345Trp, em todas as famílias com malattia leventinese e com distrofia de Doyne estudadas; a variante estava ausente em 477 controlos e em 494 doentes com degenerescência macular da idade (DMI) [32]. A partir desse momento as duas designações passaram a referir a mesma doença, aqui abreviada DHRD/ML [6]. O interesse que a doença despertou deve-se à semelhança com a DMI, que era então responsável por cerca de metade da cegueira registada no mundo ocidental [32]; a DHRD/ML é estudada como modelo monogénico da DMI [23, 26]. Até então, todos os doentes com DHRD/ML caracterizados geneticamente eram heterozigóticos para p.(Arg345Trp); em 2025, Chacón-Camacho e colaboradores descreveram uma família mexicana com glaucoma juvenil e drusas em favo de mel por uma variante de extensão C-terminal, o primeiro alelo de DHRD/ML diferente de Arg345Trp [33].

1.3. Glaucoma de ângulo aberto 1H

O locus GLC1H foi definido em 2007 por Suriyapperuma e colaboradores, que encontraram ligação a 2p16-p15 em 7 de 91 famílias com glaucoma primário de ângulo aberto (GPAA) do adulto não ligadas a loci conhecidos (lod combinado de 9,30; idade ao diagnóstico de 32 a 78 anos) [8]. Em 2015, Mackay e colaboradores identificaram por exoma a variante c.418C>T p.(Arg140Trp) de EFEMP1 numa família afro-americana de três gerações com GPAA do adulto, sobreposta ao intervalo GLC1H [24]. Em 2022, Collantes e colaboradores descreveram três famílias filipinas com glaucoma juvenil de ângulo aberto (GJAA) grave e variantes raras de EFEMP1, que explicavam cerca de 20% das famílias filipinas com GJAA estudadas [3]. Seguiram-se famílias chinesas, mexicana e, em 2026, a primeira família germano-americana [29, 33–35]. A ClinGen classificou a relação EFEMP1–glaucoma de ângulo aberto como moderada em dezembro de 2024 [15].

1.4. O distúrbio do tecido conjuntivo

Em 2012, Mégarbané e colaboradores descreveram dois irmãos libaneses, filhos de primos direitos, com estatura alta, face longa e triangular, hábito marfanoide, hérnias inguinais, divertículos vesicais e idade óssea avançada, sem critérios de síndrome de Marfan e com sequenciação negativa de FBN1, FBN2, TGFBR1, TGFBR2 e CHST14; os autores perguntavam no título se se trataria de uma nova colagenopatia [36]. Um marco intermédio foi o estudo de associação genómica (GWAS) de Jorgenson e colaboradores (2015), que identificou EFEMP1 como locus de suscetibilidade à hérnia inguinal [37]. A base molecular da doença mendeliana foi publicada quase em simultâneo por dois grupos: Driver e colaboradores (Nova Zelândia; publicação em linha a 2 de dezembro de 2019) descreveram um homem heterozigótico composto para duas variantes truncantes, com um fenótipo do tecido conjuntivo de apresentação mais visceral do que cutânea, e Bizzari e colaboradores (publicação em linha a 30 de janeiro de 2020) encontraram nos irmãos libaneses a homozigotia c.163T>C p.(Cys55Arg) [5, 21]. Driver e colaboradores não aplicaram o diagnóstico de cútis laxa porque a pele do doente era fina e translúcida, sem pregas [21]. Em 2021, Verlee e colaboradores descreveram um rapaz turco homozigótico para p.(Arg401Ter) com cútis laxa e hérnias múltiplas e propuseram a classificação da doença como subtipo da cútis laxa autossómica recessiva tipo 1 [22]; daí a designação OMIM ARCL1D (#620780), criada em abril de 2024 [4]. Em 2024, Forghani e colaboradores descreveram uma forma de transmissão vertical por haploinsuficiência, e Mol e colaboradores acrescentaram três doentes, dois com variantes bialélicas e um com uma variante monoalélica, e propuseram que o distúrbio constitui um subtipo próprio e grave de doença hereditária do tecido conjuntivo [2, 11].

1.5. Nomenclatura e definições adotadas

A designação «distúrbio do tecido conjuntivo associado ao EFEMP1» corresponde à entrada OMIM #620780 (cútis laxa autossómica recessiva tipo ID, ARCL1D) [4]. A herança desta entidade tem sido registada como autossómica dominante; a herança da ARCL1D é autossómica recessiva, e a herança dominante aplica-se à DHRD/ML, ao GLC1H e às formas monoalélicas do distúrbio do tecido conjuntivo, cuja relação causal assenta em duas famílias [2, 4, 11]. As definições usadas são as seguintes. O distúrbio do tecido conjuntivo associado ao EFEMP1 (DTC-EFEMP1) é a doença com hérnias recorrentes, divertículos, hábito marfanoide e alterações cutâneas variáveis causada por perda de função de EFEMP1, incluindo a ARCL1D bialélica e as formas monoalélicas descritas [2]. A DHRD/ML é a distrofia macular autossómica dominante com drusas radiais e peripapilares causada por p.(Arg345Trp) e, numa família, por p.(Ter494TyrextTer29) [6, 33]. O GLC1H é o glaucoma de ângulo aberto autossómico dominante associado a variantes missense e de perda do codão de terminação, com idade de início juvenil (GJAA) ou adulta (GPAA) consoante a família [8]. A degenerescência retiniana de início tardio por p.(Arg140Trp) é o fenótipo periférico, com disfunção de bastonetes e visão central preservada, descrito por Stanton e colaboradores em 2026 [9]. A Orphanet agrupa a DHRD/ML com as drusas laminares basais em ORPHA:75376 e não tem código próprio para a ARCL1D; o mapeamento OMIM–Orphanet presente no GeneGuidance para EFEMP1 está trocado, e a prevalência de 1–9/100 000 que aí aparece pertence ao glaucoma juvenil em geral, não à DHRD/ML [7, 14, 26].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene e a proteína

EFEMP1 situa-se em 2p16.1 (GRCh38 2:55 865 967–55 923 782), ocupa cerca de 18 kb e tem 12 exões, dos quais os dois primeiros não são codificantes; o exão 3 é o primeiro exão codificante [1, 2]. O transcrito MANE Select é NM_001039348.3, que codifica NP_001034437.1, de 493 aminoácidos; os transcritos NM_001039349.2 e outros variantes codificam a mesma proteína, e a literatura antiga usa um ou outro, o que explica diferenças de notação entre artigos [2, 10, 24]. Foram descritos transcritos de 2,2 kb (principal) e 3,0 kb, e quatro outras isoformas potenciais de 387 a 485 aminoácidos que diferem só no segmento N-terminal [1].

A fibulina-3 pertence à família das fibulinas, que tem sete membros com um domínio fibulina C-terminal precedido de módulos EGF ligadores de cálcio; as fibulinas 3, 4 (EFEMP2) e 5 (FBLN5) formam o subgrupo das fibulinas curtas, sem o módulo de anafilatoxina [21]. A proteína tem um péptido-sinal, um primeiro domínio EGF atípico modificado por uma inserção de 88 aminoácidos (a região de ligação onde se situa a Arg140), cinco domínios EGF canónicos ligadores de cálcio e o módulo C-terminal; a Arg345 situa-se no sexto domínio EGF, junto da Cys344 [1, 9, 24]. Contém 40 cisteínas, que formam uma rede complexa de pontes dissulfureto; o domínio EGF atípico tem seis cisteínas livres (Cys48, Cys55, Cys61, Cys70, Cys159 e Cys171) [9, 38]. A fibulina-3 do ratinho tem massas aparentes de 80 e 63 kDa, consoante o grau de O-glicosilação, e forma um bastonete de cerca de 20 nm com um domínio globular numa extremidade [1].

2.2. Expressão e função

EFEMP1 exprime-se em muitos tecidos, mas não no cérebro nem nos linfócitos; no ratinho adulto a expressão é máxima no pulmão e no esófago e mínima no coração e no cérebro, e no embrião surge no pericôndrio do osso em formação e na parede vascular e membrana basal das vias aéreas [1]. No olho do ratinho exprime-se sobretudo no epitélio não pigmentado do corpo ciliar e no epitélio basal da córnea, e em menor grau na camada nuclear interna da retina e na cabeça do nervo ótico [24]. No olho humano, a sequenciação de ARN de célula única mostra expressão nas células das trabéculas da malha trabecular e da matriz justacanalicular, com um padrão semelhante ao de MYOC, e a proteína está presente no EPR, na retina neural e na coroide [3, 33]. A fibulina-3 liga-se fortemente ao inibidor tecidular das metaloproteinases 3 (TIMP-3), fracamente à tropoelastina e à endostatina, e quase não interage com a fibulina-1, a fibronectina e a tropoelastina, que são parceiras das fibulinas 4 e 5 [1, 21]. Liga e ativa o recetor do EGF, participa na adesão e migração celulares e regula negativamente a diferenciação dos condrócitos [26]. A expressão nos grandes vasos elásticos é baixa, o que é coerente com a ausência de fenótipo arterial na doença por perda de função [2]. Não existe ensaio bioquímico clínico da fibulina-3 [26].

2.3. Perda de função: o distúrbio do tecido conjuntivo

O ratinho Efemp1−/− nasce em proporção mendeliana e com aspeto normal, mas desenvolve fertilidade reduzida, envelhecimento precoce, esperança de vida encurtada, menor massa corporal, lordocifose, menor crescimento do pelo e atrofia de gordura, músculo e órgãos, com cicatrização normal [30]. No fundo genético C57BL/6 surgem hérnias grandes e múltiplas (inguinais, prolapso pélvico, protrusão do apêndice xifoide), raras no fundo BALB/c, o que indica modificadores genéticos; as fibras elásticas da fáscia estão quase ausentes e as da pele ligeiramente reduzidas, com fragmentação à microscopia eletrónica [21, 30]. O ratinho não tem degenerescência macular, e a retina e o nervo ótico são normais, o que afasta a perda de função como mecanismo da DHRD/ML e do glaucoma [3, 30]. Tem também uma osteoartrose relacionada com a idade mais grave, coerente com a expressão da fibulina-3 na zona superficial da cartilagem articular [21]. O heterozigótico Efemp1+/− não tem hérnias nem protrusão xifoide [11].

No ser humano, os fibroblastos do doente de Driver, com duas variantes truncantes, tinham expressão de EFEMP1 cerca de 19 vezes inferior à de um controlo emparelhado, por decaimento do ARN mensageiro mediado por codões sem sentido (NMD); a biópsia cutânea mostrou fibras elásticas com distribuição, densidade e estrutura normais à coloração de Verhoeff-van Gieson [21]. A variante missense p.(Cys55Arg) dos irmãos libaneses é secretada em quantidade semelhante à da proteína normal, mas forma homodímeros extracelulares ligados por pontes dissulfureto através da Cys70 de monómeros adjacentes; em células do EPR sem fibulina-3, a proteína normal restaura parcialmente a atividade da metaloproteinase 2 (MMP2) e a formação de filamentos de colagénio VI, e a C55R não o faz, o que a classifica como alelo de perda de função [39]. A proteína normal não interage com a C55R, o que é coerente com os heterozigóticos não afetados dessa família [1].

A forma monoalélica assenta em duas famílias. Na família de Forghani, a variante c.1084C>T p.(Arg362Ter) estava presente na probanda e na mãe; nos fibroblastos, só 3% das leituras de ARN da probanda (124/4028) e 8% das da mãe (92/1154) continham o codão de terminação, com aumento após cicloheximida, o que demonstra NMD e sustenta a haploinsuficiência [11]. No indivíduo 3 de Mol, a variante c.81+1G>A provoca o salto do exão 3, que contém o codão de iniciação (r.-7_81del); a expressão de EFEMP1 nos fibroblastos estava no decil inferior de 100 controlos, e o microarray, o exoma e a sequenciação de ARN não identificaram segunda variante [2]. Os argumentos contra a haploinsuficiência são o fenótipo normal do ratinho heterozigótico e os pais heterozigóticos não afetados dos casos bialélicos; a favor estão o NMD documentado, a cossegregação familiar e um modelo de peixe-zebra com fenótipo vertebral e craniofacial de gravidade comparável em heterozigotia e homozigotia [2, 11]. Em parentes heterozigóticos dos doentes bialélicos de Mol havia hipermobilidade e hérnias inguinais ou umbilicais sem complicações graves, o que sugere um fenótipo heterozigótico atenuado [2]. Um estudo celular de 24 variantes de cisteína presentes no ClinVar e no gnomAD mostrou efeitos heterogéneos; segundo os autores, algumas variantes poderão contribuir para doença do tecido conjuntivo subclínica ou haploinsuficiência, e a heterozigotia para codões de terminação prematuros poderá causar doença semelhante mas menos grave [38].

2.4. Ganho de função tóxico na retina: a DHRD/ML

A fibulina-3 normal é secretada; a mutante Arg345Trp é mal dobrada, secretada de forma ineficiente e retida nas células [40]. A Arg345 é adjacente à Cys344, necessária para a segunda ponte dissulfureto do sexto domínio EGF; qualquer resíduo aromático nessa posição (triptofano, tirosina ou fenilalanina) perturba a formação da ponte e a secreção [41]. Em olhos normais a fibulina-3 não está no local de formação das drusas; em olhos com ML acumula-se nas células do EPR e entre o EPR e as drusas, sem ser componente principal destas, e em olhos com DMI acumula-se sob o EPR, imediatamente sobre as drusas [40]. A variante diminui a secreção também em células HEK293T (sem multimerização aumentada), e uma fração secretada contribui para os depósitos sub-EPR [9].

Os modelos animais reproduzem a doença. O ratinho knock-in Efemp1-R345W desenvolve depósitos entre a membrana de Bruch e o EPR semelhantes aos depósitos basais da DMI, com fibulina-3 e TIMP-3, e ativação do complemento no EPR e na membrana de Bruch [42]. Os depósitos são compostos por componentes normais da matriz em quantidades anómalas, e o duplo mutante Efemp1 R345W/R345W:C3−/− não forma depósitos basais, o que mostra que o complemento é necessário [43]. No ratinho homozigótico idoso há resposta a proteínas mal dobradas e função mitocondrial diminuída na retina neural aos 3 meses, vias inflamatórias ativadas aos 17 meses e elevação de cerca de duas vezes de iC3b e Ba; a deleção do fator B do complemento (Cfb) em fêmeas normalizou parcialmente estas alterações [44]. O ratinho homozigótico tem ainda gliose de Müller, células Iba-1+ sub-retinianas e ativação do inflamassoma NLRP3; a eliminação genética de Nlrp3 ou de Casp1 reduz os depósitos laminares basais [45].

No EPR derivado de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) de doentes, a correção genética de Arg345Trp repõe a secreção sem alterar a diferenciação; as células mutantes têm menos carboxilesterase 1 (CES1), menor efluxo de colesterol e acumulação de gotículas lipídicas, por um efeito hiperinibitório da proteína mutante sobre a sinalização do recetor do EGF, com menos SP1 e menos transcrição de CES1 [46]. Nesse trabalho, ao contrário de relatos anteriores, as células não libertavam citocinas inflamatórias nem ativavam a resposta a proteínas mal dobradas [1]. Outros modelos de EPR derivado de iPSC mostraram remodelação da matriz com acumulação de apolipoproteína E (ApoE) e colagénio IV, deposição extracelular de lípidos, agregação de fibulina-3 e ApoE, stress do RE, apoptose e disfunção lisossómica com redução do transcrito de TFEB [47, 48]. A interação entre fibulina-3, TIMP-3, metaloproteinases e complemento na membrana de Bruch é o elo proposto com a DMI e com a distrofia de Sorsby (TIMP3); segundo uma revisão de 2026, a variante comprime em 30 a 40 anos alterações semelhantes às da DMI [21, 49]. A ausência de degenerescência macular no ratinho Efemp1−/− e nos doentes com perda de função confirma que a DHRD/ML resulta de um ganho de função tóxico e não de haploinsuficiência [21, 30].

2.5. Agregação na malha trabecular: o glaucoma

As variantes de glaucoma situam-se no primeiro domínio EGF e na região de ligação (Met59Leu, Asn80Tyr, Arg140Trp) ou no domínio C-terminal (Tyr438Cys, Arg477Cys e as variantes de perda do codão de terminação, que acrescentam 29 aminoácidos à extremidade C-terminal) [3, 29, 34]. Em células COS-7, as três variantes filipinas formam agregados intracelulares perto do RE, com retenção intracelular superior à da proteína normal e à de Arg345Trp e Arg140Trp, que têm retenção aumentada mas distribuição difusa; os autores relacionaram o grau de retenção com a gravidade do fenótipo (GJAA mais grave do que GPAA do adulto ou DHRD/ML) [3]. Como o ratinho Efemp1−/− tem retina e nervo ótico normais, o mecanismo proposto é a agregação com ganho de função, análogo ao de MYOC [3]. Em células HEK293T, Met59Leu, Arg140Trp e Arg345Trp aumentam os agregados intracelulares e ativam de modo diferente os marcadores de stress do RE (ATF4, GRP78/94, CHOP) e as vias CREB, AKT, p44/42 e STAT3; a injeção intravítrea de um vetor adenoviral com Met59Leu no ratinho aumentou a PIO e reduziu as células ganglionares da retina à 6.ª semana [34]. Em células da malha trabecular, a fibulina-3 normal reduz as fibras de stress de actina e a fibronectina extracelular por inibição da via Rho/ROCK e baixa a PIO no rato, e a proteína com perda do codão de terminação tem efeitos opostos [35].

2.6. Multimerização: a degenerescência retiniana por Arg140Trp

A variante p.(Arg140Trp) reduz a secreção para 21 ± 10% da proteína normal e aumenta a formação de dímeros e oligómeros (propensão à multimerização de 1,064 contra 0,553); a modelação estrutural sugere que o Trp140 estabiliza uma interface de dímero junto da Tyr419 e da Phe476 [9]. A mesma variante surge numa família com GPAA do adulto e em três famílias com degenerescência retiniana periférica de início tardio, por vezes com hipertensão ocular ou glaucoma nos mesmos portadores [9, 24].

2.7. Espetro de variantes e nomenclatura

A tabela reúne as variantes com relevância clínica, normalizadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE, com as classificações do ClinVar à data de consulta; VUS designa variante de significado incerto [10, 50].

Três observações de nomenclatura têm consequência prática. O OMIM e artigos antigos descrevem Arg345Trp sobre NM_001039349.2 e as restantes variantes sobre NM_001039348.x; a numeração c. coincide porque os transcritos diferem só nos exões não codificantes, mas os relatórios devem indicar o transcrito MANE e a versão [1, 2, 10]. A discussão de Collantes e colaboradores escreve «p.Ter464Glnext*29», enquanto os resultados e o VariantValidator indicam o codão 494; e a tabela de variantes de Chacón-Camacho atribui c.1352T>C a «p.Ter494Glu», uma atribuição incompatível com a posição do codão de terminação (c.1480–1482) [3, 10, 33]. A mesma alteração proteica p.(Ter494TyrextTer29) pode resultar de outras substituições do codão de terminação, e as variantes de extensão C-terminal aparecem tanto em glaucoma isolado como em glaucoma com drusas [33]. Chacón-Camacho cita ainda c.611G>T p.(Gly204Val), c.1352T>C p.(Leu451Pro) (Liu 2020) e c.442G>A p.(Arg148Cys) (Gupta 2023) em glaucoma, por atribuição indireta [33].

2.8. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e modificadores

A correlação é estreita para a DHRD/ML: no estudo de Stone, 161 de 162 doentes de 37 famílias tinham Arg345Trp, e o único discordante tinha, à revisão das retinografias, uma DMI comum; o único homozigótico tinha um fenótipo equivalente ao dos heterozigóticos da mesma idade [1]. Numa família indiana consanguínea, pelo contrário, os filhos homozigóticos tinham doença mais grave do que os pais heterozigóticos, com drusas além do polo posterior [6, 42]. A penetrância é elevada mas não completa: Pearce descreveu manifestação em todos os sobreviventes além do início da idade adulta, e Michaelides e colaboradores encontraram um homem de 62 anos assintomático portador [6, 25]. A expressividade varia entre olhos do mesmo doente, dentro da família e entre famílias [25, 51]. O sexo pode modificar a expressão: 77% dos 35 doentes com doença associada a EFEMP1 da coorte de Moorfields eram mulheres (intervalo de confiança a 95% [IC95%] 60–90%), e 62% nos casos agregados da literatura, com possível viés de seleção; no ratinho homozigótico, as fêmeas têm mais depósitos sub-EPR e ativação do complemento do que os machos [44, 52].

No glaucoma, as variantes de glaucoma não causam drusas (nenhuma em 19 portadores filipinos examinados) e os doentes com DHRD/ML não têm risco aumentado conhecido de glaucoma, com duas exceções recentes: a família mexicana com extensão C-terminal e as famílias com Arg140Trp, em que alguns portadores tinham hipertensão ocular ou glaucoma [3, 9, 33]. A penetrância do glaucoma depende da idade: havia portadores clinicamente não afetados de 13 anos na família filipina A e de 7 a 12 anos na família B [3]. A mesma variante p.(Ter494TyrextTer29) associa-se a glaucoma isolado numa família e a glaucoma com drusas noutra, o que os autores atribuem a modificadores genéticos ou ambientais [33].

No DTC-EFEMP1, os traços unificadores são as hérnias viscerais graves e a dismorfia craniofacial; a pele e o esqueleto variam [11]. Nenhum doente com perda de função tinha distrofia retiniana (irmãos libaneses sem drusas aos 19 e 14 anos; doente neozelandês e probanda de Forghani com retina normal), e os portadores de Arg345Trp não têm manifestações extraoculares do tecido conjuntivo [4, 11, 21]. O fundo genético modifica as hérnias no ratinho, e a irmã libanesa tinha uma segunda doença independente (surdez não sindrómica por homozigotia MYO3A), além de ambos os irmãos serem homozigóticos para uma variante sem sentido de VCPKMT, de significado incerto [5, 30].

2.9. Variação comum e associações poligénicas

Variantes comuns perto de EFEMP1 associam-se à suscetibilidade à hérnia inguinal: no GWAS de Jorgenson (5295 casos e 67 510 controlos, com replicação em 9701 casos e 82 743 controlos) EFEMP1 foi um de quatro novos loci [37]. Numa análise do UK Biobank com 62 637 participantes com pelo menos um fenótipo de hérnia, EFEMP1 foi um de cinco loci partilhados por hérnias inguinais, femorais, umbilicais e do hiato [53]. Numa meta-análise multiétnica de 513 120 indivíduos (35 774 casos), as regiões associadas de EFEMP1 funcionam como potenciadores da transcrição com atividade diferente entre o alelo de risco e o de referência [54]. Polimorfismos comuns em 2p16 associam-se também ao GPAA do adulto, à PIO e à razão escavação/disco em várias populações, e EFEMP1 surge em estudos de miopia e de doença diverticular [3, 11, 55]. Estas associações ajudam a compreender a fisiopatologia, mas não têm uso como teste clínico [20].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Distúrbio do tecido conjuntivo associado ao EFEMP1

3.1.1. Doentes publicados e traços comuns

Até 2024 estavam publicados nove indivíduos de seis famílias: seis com variantes bialélicas (dois irmãos libaneses, um homem neozelandês, um rapaz turco e dois irmãos de ascendência antilhana) e três com uma única variante identificada (uma mãe e uma filha norte-americanas de ascendência hispânica e um homem neerlandês) [2]. As fontes consultadas, até outubro de 2026, não descrevem doentes adicionais publicados em 2025–2026, o que não exclui relatos não indexados. A entrada OMIM #620780, criada em abril de 2024, reúne apenas quatro doentes de três famílias (Líbano, Nova Zelândia e Turquia), todos com variantes bialélicas e publicados até 2021; a diferença face a outras contagens resulta apenas da data de corte e da inclusão das formas monoalélicas e dos irmãos de Mol [2, 4]. A tabela adapta a síntese de Mol e colaboradores [2].

A hérnia diafragmática esquerda pertence ao irmão libanês, como descreve Bizzari [5]. A probanda de Forghani tem a célula de défice intelectual vazia na tabela, mas o texto do artigo descreve défice intelectual ligeiro [11].

Os traços que se repetem são as hérnias precoces, recorrentes e graves, a laxidão articular, o hábito marfanoide, a escoliose, a miopia elevada e a diverticulose digestiva ou vesical, com pele e vasos pouco afetados [2]. Nenhum doente tinha dilatação da raiz aórtica, aneurisma ou dissecção; nas duas autópsias os vasos eram histologicamente normais [2, 21]. A doença tem mortalidade por encarceramento de vísceras: dois dos nove doentes morreram, aos 16 e aos 59 anos [2].

3.1.2. Descrição por família

Irmãos libaneses (Mégarbané 2012; Bizzari 2020). Filhos de primos direitos, foram observados aos 10 (irmã) e 5 anos (irmão) com hábito asténico, estatura alta (score Z ≥ 2,9), idade óssea avançada, face longa e triangular, fronte proeminente, implantação frontal alta do cabelo, telecanto, ptose, ectrópio das pálpebras inferiores, fendas palpebrais descendentes, orelhas grandes, nariz longo, lábios cheios e evertidos, palato alto e estreito, apinhamento dentário, úvula longa e fina, articulações hiperextensíveis, dedos longos com sinal do polegar positivo, pés planos, força muscular ligeiramente diminuída, miopia e astigmatismo [5, 36]. Ambos tinham hérnia inguinal; a irmã tinha divertículos vesicais e hallux valgus bilateral; a pele tinha elasticidade normal, sem cicatrizes, e a sequenciação de genes de Marfan e de Ehlers-Danlos fora negativa [4, 36]. No seguimento, aos 19 e 14 anos, surgiram hérnias inguinais, crurais e abdominais múltiplas, oclusões intestinais, divertículos de grandes dimensões em todo o tubo digestivo e na bexiga, prolapso retal e pélvico, escoliose dorsal e pectus excavatum; o irmão teve hérnia diafragmática esquerda, ambos tinham miopia elevada e ptose, e a irmã desenvolveu ptose mamária acentuada [4, 5]. Nenhum tinha drusas nem degenerescência macular [4].

Homem neozelandês (Driver 2020). Filho único de pais não consanguíneos de ascendência europeia, nasceu às 38 semanas com 3,1 kg; às 6 semanas teve hérnias inguinais bilaterais, reparadas e recidivantes ao longo de duas décadas [21]. Teve atraso motor ligeiro (marcha aos 24 meses) e hipotonia, com linguagem normal. Aos 7 anos tinha dolicocefalia, face longa e estreita, fendas palpebrais descendentes, palato alto, idade óssea avançada um ano, pectus excavatum ligeiro, aracnodactilia marcada, hipermobilidade dos ombros e joelhos, razão envergadura/altura de 1,04, pele fina e translúcida sem pregas, equimoses fáceis e cicatrização normal [21]. A altura final foi de 203 cm (+3,8 desvios-padrão [DP]); a pele tornou-se progressivamente mais laxa, com ectrópio da porção lateral das pálpebras inferiores [21]. Na adolescência e no início dos 20 anos acumulou hérnias complexas refratárias à cirurgia — ciáticas, obturadoras, do pavimento pélvico e de Bochdalek bilaterais com intestino delgado, baço e estômago no tórax —, divertículos vesicais com infeções urinárias recorrentes e bolhas pulmonares grandes com hemoptises e compromisso respiratório [21]. Tinha miopia elevada com cristalinos em posição normal, ectasia dural ligeira, escoliose cervicotorácica e toracolombar, ecocardiograma sem dilatação da raiz aórtica nem do tronco pulmonar e retina normal [21].

Rapaz turco (Verlee 2021). Filho de pais consanguíneos, nasceu de termo com cútis laxa, hérnia diafragmática congénita e hérnia inguinal direita, corrigidas aos 8 meses e aos 18 meses [22]. Aos 7 anos tinha atraso ponderal com ingestão normal (altura 112 cm, −0,67 DP; peso 15,9 kg, −2,5 DP; perímetro cefálico 50 cm, −1,28 DP), face longa, implantação anterior alta, telecanto, blefarocálase, pálpebras inferiores e bochechas descaídas, filtro longo, lábios cheios, comissuras descendentes, retrognatia, cáries e má oclusão; hipotonia, hipermobilidade generalizada e pele muito redundante, fina e translúcida, com equimoses fáceis e cicatrização normal [22]. Tinha défice intelectual ligeiro com desenvolvimento neuromotor inicial normal; audição, visão, sistema cardiovascular e trato urinário eram normais, e não tinha escoliose, pectus nem miopia; aos 9 anos teve hérnia inguinal esquerda [22]. É o único doente com cútis laxa e equimoses desde a infância; os autores notam que o défice intelectual é próprio das cútis laxas dos tipos 2 e 3 e não do tipo 1, e que o exoma não mostrou outra causa, o que não a exclui [22].

Irmãos de ascendência antilhana (Mol 2024, indivíduos 1 e 2). Avaliados aos 13 e 10 anos, tinham estatura e razão envergadura/altura normais, face alongada, fendas palpebrais descendentes e hipoplasia das asas nasais [2]. O mais velho tinha hipertelorismo, orelhas de implantação baixa, mento pontiagudo, hipermobilidade, escoliose progressiva operada, hérnias inguinais, umbilicais e diafragmáticas recorrentes e divertículos vesicais na ecografia; o mais novo tinha hérnias inguinal e umbilical congénitas, hipermobilidade e escoliose ligeira [2]. A pele era macia, com equimoses fáceis e sem cútis laxa; audição, visão, sistemas cardiovascular e urogenital e desenvolvimento eram normais [2]. O mais velho morreu aos 16 anos por herniação gastrointestinal encarcerada com necrose gástrica e intestinal e perfuração; necessitou de oxigenação por membrana extracorporal (ECMO) no pós-operatório e morreu em choque séptico com paragem cardíaca [2]. Na autópsia havia hemorragia intra-abdominal de origem mesentérica, atribuída à heparinização e à coagulopatia séptica, vasos histologicamente normais, diverticulose intestinal difusa e bolhas pulmonares, com pele, músculo, fáscia e fibras elásticas normais [2]. Os pais e vários irmãos e meios-irmãos tinham hipermobilidade e hérnias inguinais ou umbilicais sem complicações graves, sem critérios de síndrome de Ehlers-Danlos (SED) [2].

Homem neerlandês (Mol 2024, indivíduo 3). Aos 58 anos tinha hérnias inguinais e diafragmáticas recorrentes, luxações articulares e miopia elevada; a partir dos 50 e poucos anos desenvolveu dilatação crónica do esófago, do estômago e do intestino, com pseudo-obstrução intestinal crónica e má absorção grave (síndrome do intestino castanho, brown bowel syndrome), dependente de nutrição parentérica [2]. Tinha aspeto asténico, face longa e estreita, olhos encovados, nariz em bico, palato alto e pele fina e translúcida sem cútis laxa; a mão esquerda não tinha falanges média e distal nos dedos exceto o indicador, de causa incerta [2]. A mãe e o gémeo dizigótico tinham hérnias inguinais e diafragmáticas recorrentes e miopia grave, e o avô materno e um tio tinham hérnias [2]. Morreu aos 59 anos por colapso súbito de causa não esclarecida; a autópsia mostrou herniação diafragmática extensa com cólon e estômago no hemitórax esquerdo, enfisema com atelectasia, bolhas pulmonares, esófago, estômago e intestino muito dilatados com mucosa acastanhada, inflamação intestinal transmural e lipofuscina nas células musculares lisas, sem aneurisma nem dissecção aórtica [2].

Mãe e filha norte-americanas (Forghani 2024). A probanda nasceu às 35 semanas com pectus carinatum, pés em adução e hemangioma extenso do braço, e teve hipotonia grave e dificuldades alimentares neonatais; andou aos 2 anos e teve défice intelectual ligeiro [11]. Na adolescência teve disautonomia, taquicardia sinusal inapropriada, síncope neurocardiogénica, gastroparesia, escoliose (desde os 9 anos) e doença de von Willebrand controlada com desmopressina [11]. Aos 20 anos media 164,7 cm, tinha Beighton 6/9, pele macia, translúcida e hiperextensível, face longa, bossa frontal, fendas descendentes, ptose ligeira, palato alto, aracnodactilia com sinais do punho e do polegar, cifoescoliose e pectus carinatum, com ecocardiograma e retina normais [11]. A mãe, de 49 anos, tinha escoliose, instabilidade craniocervical com artrodese cervical, incontinência urinária, abortos recorrentes, gastroparesia e diverticulose de todo o cólon com sigmoidectomia aos 42 anos, Beighton 5/9, pele hiperextensível e aracnodactilia, com ecocardiograma e retina normais [11]. Nenhuma das duas tinha hérnia inguinal; a probanda tinha hérnia diafragmática e a mãe hérnia umbilical [2].

3.1.3. Manifestações por sistema e divergências entre fontes

As hérnias começam no período neonatal (hérnia diafragmática congénita) ou nas primeiras semanas (hérnias inguinais às 6 semanas) e incluem localizações raras — obturadoras, ciáticas, crurais, de Bochdalek e do pavimento pélvico —, recidivantes apesar da reparação [5, 21, 22]. Os divertículos atingem a bexiga, com infeções urinárias, e todo o tubo digestivo, com oclusões, prolapso retal, diverticulite e, no adulto, dilatação e pseudo-obstrução [2, 5, 21]. As bolhas pulmonares, presentes em três doentes, podem causar hemoptises e compromisso respiratório [2, 21]. As manifestações oculares extrarretinianas são a miopia elevada, a ptose e o ectrópio; o cristalino está em posição normal [5, 21]. O esqueleto mostra estatura alta em parte dos doentes, aracnodactilia, escoliose, pectus e idade óssea avançada [5, 21]. A pele varia entre fina e translúcida sem pregas, hiperextensível e cútis laxa franca [11, 21, 22].

A tabela de diagnóstico diferencial do GeneReviews das cútis laxas marca a forma EFEMP1 com cútis laxa «+» e enfisema, aneurismas, défice intelectual e divertículos vesicais «−», com o comentário «hérnias múltiplas, hábito marfanoide» [16]. Os relatos primários descrevem divertículos vesicais em quatro doentes, bolhas pulmonares em três e défice intelectual ligeiro em pelo menos dois; a tabela do GeneReviews, baseada em Verlee, subestima por isso o envolvimento visceral [2, 4]. Os autores divergem também sobre a designação: Verlee e o OMIM classificam a doença como cútis laxa, e Driver e Mol, com pele sem pregas na maioria dos doentes, preferem «doença hereditária do tecido conjuntivo» [2, 21, 22].

3.2. Distrofia retiniana em favo de mel de Doyne / malattia leventinese

3.2.1. Lesão fundamental e evolução morfológica

A DHRD/ML é uma doença progressiva em que se acumulam, sob o EPR e na membrana de Bruch, depósitos amarelo-esbranquiçados (drusas) maculares e peripapilares que aumentam em número e tamanho com a idade e formam muitas vezes um padrão em favo de mel [6]. As drusas podem surgir na adolescência e são caracteristicamente maculares e nasais ao disco ótico [23, 26]. Na descrição de Gregory e colaboradores, a forma leventinesa começa com drusas pequenas e discretas que irradiam para a periferia e evolui para drusas moles confluentes na mácula, enquanto a forma de Doyne tem drusas moles grandes maculares e peridiscais, externas à membrana basal do EPR e ocupando toda a espessura da membrana de Bruch [6]. Numa série de Moorfields com 29 indivíduos de 19 famílias com drusas hereditárias ou precoces, os 24 (83%) de 15 famílias com Arg345Trp partilhavam dois sinais: depósitos peripapilares e distribuição radial das drusas maculares; a hiperpigmentação e a atrofia do EPR eram comuns nos doentes mais velhos [25]. Na fase avançada, as drusas coalescem numa área homogénea com atrofia, ao contrário da DMI, em que tendem a desaparecer à medida que a retina externa atrofia [56].

A maior coorte publicada, de Moorfields (Londres), incluiu 44 doentes com Arg345Trp (34 mulheres, 77%), observados pela primeira vez aos 45,3 ± 11,9 anos (21–69) e seguidos em 35 casos durante 7,9 ± 5,1 anos (1–23) [18]. Os sintomas começaram aos 40,1 ± 6,5 anos (25–52), e 14 doentes permaneceram assintomáticos durante todo o seguimento [18]. Os sintomas iniciais foram baixa de visão (70%) e distorção central ligeira (53%); dois doentes referiram nictalopia e um fotofobia no fim da sexta década [18]. A maioria era emetrope (equivalente esférico 0,04 ± 2,3 D), a periferia retiniana era normal em todos, dois tinham drusas do disco ótico e quatro (9%) tinham catarata nuclear aos 61 anos (51–66) [18]. A acuidade visual (AV) passou de 0,27 ± 0,41 e 0,19 ± 0,32 logMAR para 0,59 ± 0,66 e 0,5 ± 0,72 logMAR ao fim de 7,9 anos; pela análise de Kaplan-Meier, 78% mantinham AV melhor do que 1,0 logMAR (6/60, o limiar de deficiência visual usado no Reino Unido) aos 60 anos [18].

Nesta coorte, a tomografia de coerência ótica (OCT) transfoveal permitiu uma classificação em quatro grupos: grupo 1, descolamento drusenoide do EPR bem demarcado com retina externa preservada (33,8% dos olhos); grupo 2, descolamento coalescente com perda estrutural da retina externa (28,6%); grupo 3, atrofia focal do EPR com ou sem NVC (11,7%); grupo 4, atrofia difusa do EPR e/ou fibrose ou cicatriz disciforme com ou sem NVC (25,9%), com AV média de −0,01, 0,18, 0,24 e 0,67 logMAR, respetivamente [18]. A espessura da camada nuclear externa (CNE) diminuiu de 83–84 µm para 64,5–67,8 µm (normal 92,2 ± 9,3 µm) e correlacionou-se inversamente com a AV (r = −0,44), enquanto a área do descolamento drusenoide não se alterou em 9,4 anos [18]. A sequência estrutural é descolamento bem definido, coalescência com perda da laminação externa e fibrose, e atrofia do EPR [18].

O estudo prospetivo suíço de dois anos (Lugano e Basileia; 25 doentes com Arg345Trp, mediana de 60 anos) quantificou a progressão: o complexo EPR-drusas espessou 2,24 µm/ano, os segmentos internos dos fotorrecetores perderam 0,70 µm/ano, a CNE 1,95 µm/ano e a coroide 10,83 µm/ano, com espessura retiniana total estável [19]. A sensibilidade escotópica em microperimetria caiu 0,40 dB/ano a 505 nm e 0,37 dB/ano a 627 nm, a mesópica manteve-se estável, e o declínio funcional concentrou-se antes dos 55 anos [19]. Os autores propõem estádios ligeiro (espessamento do complexo membrana de Bruch-EPR com drusas isoladas), moderado (drusas numerosas parcialmente confluentes, autofluorescência salpicada, atrofia focal) e grave (atrofia difusa e drusas confluentes) [19]. Num estudo transversal de 14 doentes do mesmo grupo, o volume das drusas aumentou com o estádio e correlacionou-se com a perda de sensibilidade mesópica; a função dos bastonetes declinou antes da dos cones [57].

3.2.2. Função visual

A doença não se limita à mácula do ponto de vista funcional. Em seis doentes sem atrofia geográfica nem NVC, todos tinham limiares de contraste cromático anormais e cinética de adaptação ao escuro mediada por bastonetes muito prolongada sobre os depósitos centrais confluentes, normal noutros locais; o eletrorretinograma (ERG) pattern e focal estava alterado em cinco, e o ERG escotópico de flash único era normal [58]. A dificuldade na passagem da luz para o escuro pode preceder a atrofia geográfica ou a NVC [58]. A perimetria fotópica e adaptada ao escuro mostra disfunção retiniana difusa [25]. Numa família japonesa, o ERG de campo total mostrava bastonetes e respostas combinadas normais e cones ligeiramente reduzidos aos 56 anos, e o ERG multifocal estava atenuado no centro [59]. Numa família chinesa, o ERG, o eletro-oculograma e os potenciais evocados visuais eram normais [6].

3.2.3. Neovascularização coroideia

A NVC muda o curso da doença, de uma perda lenta de AV central para uma perda rápida e grave [6]. A frequência depende da coorte e da definição: 1 em 48 olhos na série de Michaelides de 2006, 15 olhos de 12 doentes (27%) na coorte de Moorfields de 2024, e 6–24% segundo a revisão de İşbilir e colaboradores [18, 25, 56]. Na coorte de Moorfields, a NVC começou aos 48,4 anos (36–64; IC95% 42,2–54,7), foi bilateral em 3 doentes, e a AV final dos olhos com NVC foi 0,96 ± 0,54 logMAR, contra 0,44 ± 0,66 logMAR nos olhos sem NVC [18]. A idade da NVC diverge entre fontes: a quarta década segundo Hulleman, a quinta a sexta segundo a descrição do OMIM, e 36–64 anos na coorte de Moorfields [6, 18].

3.2.4. Relatos que ilustram a variabilidade

Os relatos individuais mostram a amplitude da expressão. Uma mulher suíça seguida 25 anos tinha AV de 20/20 aos 30 anos; oito anos depois, uma NVC subfoveal levou o olho direito a 20/1000, e o olho esquerdo, com mácula idêntica, manteve 20/30 [6]. Numa família chinesa, a probanda de 28 anos tinha AV de 20/20 com drusas difusas até ao equador, atrofia coriorretiniana e defeitos temporais do campo visual, sem NVC; a mãe, de 54 anos, tinha AV de 20/200 e opacidades corneanas que impediam a fundoscopia [6]. Uma mulher dinamarquesa, sem história familiar, apresentou-se aos 47 anos com metamorfopsia e AV de 20/25 e 20/40, e aos 57 anos tinha NVC bilateral e AV de 20/100 e 20/30; foi o primeiro caso escandinavo, provavelmente de novo [6, 12]. Numa família japonesa, o probando, com drusas radiais e boa AV aos 41 anos, teve NVC bilateral ao longo de 15 anos e, aos 56 anos, AV decimal de 0,1 e 1,2; o filho de 20 anos era portador com ERG multifocal normal [59]. Noutra família japonesa, a irmã mais nova da probanda era portadora assintomática com drusas maculares finas, e a probanda teve NVC subfoveal [51]. Numa família turca de três gerações, a mãe de 73 anos tinha AV de 0,05 com atrofia do EPR, a irmã de 53 anos drusas radiais confluentes, o probando de 51 anos AV de 0,7/0,5 sem NVC e a filha de 25 anos, assintomática, poucas drusas radiais maculares e nasais ao disco [56]. Relatos da Colômbia, da Índia e de Singapura descrevem sintomas entre a segunda e a quarta décadas, NVC em parte dos doentes e, em chineses de Singapura, progressão mínima sem NVC [60–62]. A OCT de fonte varrida mostra espessamento hiperrefletivo do EPR, tubulações da retina externa e pontes interlaminares nas fases tardias [18, 61].

A idade de início diverge entre fontes porque cada uma mede um acontecimento diferente: drusas visíveis na adolescência, sintomas na terceira ou quarta década, sintomas aos 40,1 anos em média na coorte de Moorfields e deficiência visual grave na oitava ou nona década [18, 19, 23, 60].

3.3. Glaucoma de ângulo aberto 1H

O GLC1H caracteriza-se por PIO elevada com alterações do campo visual e do nervo ótico; nalgumas famílias o início é juvenil (entre os 3 e os 35–40 anos) e noutras é adulto (depois dos 35–40 anos), e o início precoce associa-se a PIO mais alta e a maior probabilidade de cegueira de pelo menos um olho [8]. Nas 7 famílias britânicas e jamaicana que definiram o locus, o diagnóstico ocorreu entre os 32 e os 78 anos, com PIO máxima de 24 a 60 mmHg e razão escavação/disco até 0,9 [8].

Na família afro-americana de Mackay, o pai e quatro filhos tinham GPAA de início igual ou superior a 35 anos, com PIO superior a 30 mmHg e alterações do campo visual ou do nervo ótico; dois tinham também queratopatia bolhosa e catarata nuclear, e vários membros da terceira geração, com menos de 35 anos, eram portadores de estado clínico desconhecido [8, 24]. Nas três famílias filipinas de Collantes, os 34 portadores afetados tinham doença grave, idade média de início de 16 anos (3–43), PIO média de 28 mmHg e 76% eram cegos de pelo menos um olho; a maioria necessitou de cirurgia, e nem todos tinham acesso a cuidados [3]. Nos 19 portadores com retina examinável não havia drusas [3]. Na família germano-americana de Young (variante Tyr438Cys), quatro membros tinham GJAA, diagnosticado aos 32,5 ± 8,6 anos (25–43), com PIO máxima tratada de 32,3 ± 12,0 mmHg, ângulos amplamente abertos e córneas espessas; dois foram diagnosticados mais de dez anos depois dos familiares, já com perda de campo profunda, e dois eram legalmente cegos na primeira observação [29]. Nas famílias chinesas, os doentes com Met59Leu foram diagnosticados aos 38,6 e 19 anos com PIO de 34,9 e 43,2 mmHg, e o doente com perda do codão de terminação (Ter494Gln) aos 37,5 anos com PIO máxima de 37,3 mmHg, razão escavação/disco de 0,91 e desvio médio do campo de −27,1 dB [29]. Até 2026 estavam descritas 14 ocorrências de 7 variantes de GJAA em famílias afro-americana (1), chinesas (10) e filipinas (3), a que se somam as famílias germano-americana e mexicana [29, 33].

3.4. Glaucoma juvenil com drusas em favo de mel

Na família mexicana de Chacón-Camacho, com sete afetados em quatro gerações e a variante c.1482G>T p.(Ter494TyrextTer29), a probanda foi observada aos 14 anos por baixa de visão e cefaleias, foi submetida a trabeculectomia e usou timolol, dorzolamida, brimonidina e latanoprost sem controlo; aos 22 anos tinha perceção luminosa bilateral, opacidade corneana, PIO de 50 e 54 mmHg e escavação total do disco, e aos 28 anos descolamento total da retina [33]. O filho, observado aos 5 anos por história familiar, tinha PIO de 57 e 54 mmHg e miopia; aos 7 anos não tinha perceção luminosa no olho direito, e a retinografia mostrou lesões hipopigmentadas em favo de mel com extensão radial para a retina periférica nasal, escavação de 85% e drusas peripapilares na OCT [33]. Dois irmãos da probanda tinham sido diagnosticados com glaucoma aos 12 e 10 anos [33].

3.5. Degenerescência retiniana de início tardio por Arg140Trp

Stanton e colaboradores descreveram, numa série de Filadélfia, Basileia e Praga com observações entre 1998 e 2026, três famílias não relacionadas com p.(Arg140Trp), uma delas a família classificada em 2000 como degenerescência retiniana de início tardio (L-ORD) sem variante C1QTNF5 [9]. O probando da primeira família teve nictalopia na sexta década, perda progressiva de campo, ERG anormal e, na histologia post mortem, depósitos sub-EPR espessos e NVC subclínica; na geração seguinte, examinada aos 50–58 anos, quatro portadores com AV de 20/20, fundo e ERG de campo total normais tinham já adaptação ao escuro mediada por bastonetes atrasada (4,0 a 10,5 minutos a 30°) [9]. Nas famílias suíça (sintomas aos 40 anos) e checa (sintomas aos 55 anos) havia nictalopia, disfunção de bastonetes e atrofia coriorretiniana periférica lobular semelhante à atrofia girata ou à coroideremia; aos 69 anos restava uma ilha macular central de cerca de 8° × 7° [9]. A visão central manteve-se até à meia-idade ou idade avançada, nenhum portador teve NVC clínica, e em duas famílias alguns portadores tinham hipertensão ocular ou glaucoma [9]. A comparação com um doente com DHRD/ML de 53 anos, com depósitos centrais, laminação preservada fora da mácula e adaptação ao escuro periférica normal, mostra um padrão inverso: a DHRD/ML é macular e peripapilar com periferia poupada, e a doença por Arg140Trp é periférica com mácula poupada [9].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Distúrbio do tecido conjuntivo

A suspeita deve surgir perante hérnias inguinais ou umbilicais congénitas ou da primeira infância que recidivam após reparação, hérnias em localizações invulgares (diafragmáticas ou de Bochdalek, obturadoras, ciáticas, crurais, do pavimento pélvico), divertículos vesicais ou digestivos numa criança ou num adulto jovem, prolapso retal, e hábito marfanoide — aracnodactilia, envergadura aumentada, pectus, escoliose — sem dilatação aórtica nem ectopia do cristalino [2, 5, 21, 22]. Reforçam a suspeita a miopia elevada, a face longa com fendas palpebrais descendentes e ptose, a pele fina e translúcida ou laxa, as bolhas pulmonares e um painel negativo para síndrome de Marfan, SED e cútis laxa [2, 21]. A combinação de hérnias graves com pele pouco afetada e ausência de aneurismas distingue esta doença das cútis laxas do tipo 1 por FBLN5, EFEMP2 e LTBP4 [2]. A história familiar pode ser negativa (formas recessivas) ou mostrar transmissão vertical de hérnias e miopia (formas monoalélicas) [2, 11].

São sinais de urgência a dor abdominal com vómitos e uma hérnia irredutível, que podem corresponder a encarceramento ou estrangulamento (um doente morreu aos 16 anos por necrose gástrica e intestinal com perfuração), a distensão abdominal com intolerância alimentar e perda de peso num adulto (pseudo-obstrução e má absorção), a hemoptise ou a dispneia súbita (bolhas pulmonares, pneumotórax ou herniação torácica de vísceras) e a infeção urinária febril com esvaziamento vesical incompleto [2, 21].

4.2. Distrofia em favo de mel de Doyne / malattia leventinese

A suspeita surge perante drusas numa pessoa jovem, da adolescência à quarta década, sobretudo se forem radiais ou em favo de mel, se houver depósitos peripapilares ou nasais ao disco ótico e se houver história familiar dominante [18, 25, 56, 61]. O depósito peripapilar torna muito provável a presença de Arg345Trp [25]. A ausência de história familiar não afasta o diagnóstico, porque há casos de novo [12, 63]. Sintomas precoces a valorizar são a dificuldade de adaptação ao escuro e a distorção central ligeira [18, 58]. São sinais de alerta a metamorfopsia nova, a perda visual súbita e a hemorragia ou o fluido sub-retiniano, que sugerem NVC e justificam observação oftalmológica imediata [18, 27].

4.3. Glaucoma

O GLC1H deve ser considerado num glaucoma de ângulo aberto diagnosticado antes dos 40 anos com PIO elevada, muitas vezes de 30 a 40 mmHg ou mais, herança dominante e pesquisa de MYOC negativa [3, 29]. Os familiares de um doente com GJAA devem ser examinados cedo: na família de Young, os dois membros diagnosticados mais de dez anos depois dos restantes já tinham perda de campo profunda [29]. Um glaucoma juvenil com drusas peripapilares ou lesões retinianas em favo de mel sugere uma variante de extensão C-terminal de EFEMP1 [33].

4.4. Degenerescência retiniana por Arg140Trp

A suspeita surge perante nictalopia de início na quinta ou sexta década, atrofia coriorretiniana periférica lobular e adaptação ao escuro muito prolongada com visão central preservada, sem variante de C1QTNF5, sobretudo se houver hipertensão ocular ou glaucoma na família [9].

4.5. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para nenhuma das doenças associadas ao EFEMP1, nem biomarcador bioquímico que o permita [26].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Não existem critérios clínicos formais publicados para o distúrbio do tecido conjuntivo associado ao EFEMP1, para a DHRD/ML ou para a degenerescência por Arg140Trp; o diagnóstico é molecular, apoiado num fenótipo compatível [2, 26]. Os achados retinianos da DHRD/ML são característicos mas não patognomónicos, porque se sobrepõem aos da DMI e de outras retinas salpicadas [26].

Para o glaucoma juvenil, Collantes e colaboradores usaram como critérios o diagnóstico entre os 3 e os 40 anos, PIO superior a 21 mmHg, ângulo aberto à gonioscopia (graus 3–4 de Shaffer modificado), dano típico do disco ótico e/ou perda de campo visual e ausência de causa secundária [3]. A família mexicana foi classificada segundo os critérios da Childhood Glaucoma Research Network, com início entre os 4 e os 40 anos [33]. A Sociedade Europeia de Glaucoma (EGS), na 6.ª edição das suas diretrizes (2025), adota a classificação da Childhood Glaucoma Research Network, situa o GJAA tipicamente entre os 4 e os 35 anos e nota que a classificação etária não tem em conta a base genética [20]. O OMIM define o início juvenil entre os 3 e os 35–40 anos [8]. A diferença de limites etários entre fontes não altera a abordagem, mas deve constar do relatório clínico quando se classifica um doente na fronteira.

5.2. Exames clínicos e imagiológicos

Na DHRD/ML, a avaliação inclui a AV, a grelha de Amsler, a fundoscopia com dilatação, a autofluorescência do fundo (FAF), a OCT de domínio espectral e, quando se suspeita de NVC, a angiografia fluoresceínica ou a angiografia por OCT (OCTA) [26, 56]. A maioria das drusas é hiperautofluorescente, e a hipoautofluorescência central indica atrofia [18]. Na angiografia fluoresceínica, as drusas centrais grandes têm limites mal definidos e as radiais pequenas são bem definidas e hiperfluorescentes; a OCTA mostra plexos retinianos relativamente preservados e défices focais de fluxo no coriocapilar [56]. A quantificação da CNE e do complexo EPR-drusas em OCT de seguimento e a microperimetria escotópica bicolor são as medidas mais sensíveis à progressão [18, 19]. A adaptometria ao escuro e o ERG pattern e multifocal detetam disfunção localizada com ERG de campo total habitualmente normal; este último pode ser normal numa fase inicial [6, 58]. Na doença por Arg140Trp, a adaptometria ao escuro a várias excentricidades deteta alterações em portadores com fundo e ERG de campo total normais [9].

No glaucoma, a avaliação compreende tonometria, gonioscopia, paquimetria, avaliação do disco ótico e da camada de fibras nervosas e campos visuais [20, 26]. No distúrbio do tecido conjuntivo, a biópsia cutânea pode mostrar fibras elásticas normais à coloração de Verhoeff-van Gieson, o que não exclui o diagnóstico [2, 21]. O estudo inicial inclui ecocardiograma (para excluir dilatação aórtica e orientar o diferencial), ecografia vesical, avaliação imagiológica das hérnias e da parede abdominal, radiografia ou tomografia computorizada (TC) do tórax se houver sintomas respiratórios e exame oftalmológico com refração [2, 16, 21]. Os testes de homocisteína e de alfa-1-antitripsina, normais no doente de Driver, ajudam a afastar homocistinúria e enfisema por défice de alfa-1-antitripsina [21].

5.3. Testes genéticos e rendimento

A tabela resume a estratégia e o rendimento descrito para cada fenótipo.

A proporção de famílias explicadas numa série de referenciação é um rendimento diagnóstico, não uma sensibilidade clínica do teste: os 70% de Tarttelin refletem uma série britânica e americana de 2001 com famílias selecionadas, e os 6% em casos esporádicos refletem outra população [64]. Na mesma série, a sequenciação dos 12 exões não encontrou outras variantes nas três famílias sem Arg345Trp, duas das quais ligadas a 2p16 (o que sugere variante não codificante ou outro gene), e uma família italiana com fenótipo leventinês não tinha Arg345Trp nem ligação a EFEMP1 ou EFEMP2 [64, 66]. A pesquisa exclusiva de Arg345Trp falha por isso fenocópias e alelos raros, como a extensão C-terminal da família mexicana; um painel de distrofias maculares é preferível quando o fenótipo não é típico [6, 33]. No distúrbio do tecido conjuntivo, o exoma pode não detetar uma segunda variante intrónica profunda ou estrutural; a sequenciação do genoma ou de leitura longa e o ARN de fibroblastos ajudam a avaliar o splicing e o NMD [2]. Nenhum teste negativo exclui o diagnóstico quando o fenótipo é sugestivo.

5.4. Interpretação e conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito MANE com versão (NM_001039348.3), a variante segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) ao nível do ADN e da proteína, a zigotia, a classe segundo a ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) e, quando houver, a fase das variantes [10, 56]. A classificação das variantes de EFEMP1 está pouco consolidada fora de Arg345Trp: Arg140Trp tem classificações em conflito no ClinVar, Cys55Arg é VUS apesar de evidência funcional, e Tyr438Cys foi classificada como VUS pelos próprios autores (PM2, PP1, PP2) [29, 50]. Muitas variantes de glaucoma e do tecido conjuntivo têm uma só família, e as variantes raras de cisteína têm efeitos bioquímicos heterogéneos, o que aumenta o risco de sobreinterpretação [38]. Os portadores de variantes de perda de função identificadas num contexto de doença retiniana não têm risco de DHRD/ML, e os portadores de Arg345Trp não têm doença do tecido conjuntivo; o relatório deve associar a variante ao fenótipo correspondente ao seu mecanismo [2, 21]. Segundo a Academia Americana de Oftalmologia (AAO), o teste deve ser feito em laboratório acreditado, com aconselhamento por médico especialista ou conselheiro genético certificado, e o doente deve receber uma cópia do relatório [67]. Testar os familiares afetados e não afetados melhora a classificação de VUS (critério PP1) [3, 29]. A ClinGen classifica a relação gene-doença como definitiva para a DHRD/ML (2021) e moderada para o glaucoma de ângulo aberto (2024), e não tem curadoria publicada para o distúrbio do tecido conjuntivo [15].

5.5. Recomendações das diretrizes sobre teste genético

A AAO, nas recomendações de 2014, aconselha oferecer teste genético a doentes com achados sugestivos de doença mendeliana, pedir o teste mais específico para o fenótipo, evitar testes diretos ao consumidor, evitar o teste genético de rotina em doenças complexas como a DMI e o GPAA de início tardio, e evitar testar menores assintomáticos para doenças sem tratamento, salvo circunstâncias extraordinárias [67]. O PPP da AAO para a DMI (versão de 2024, publicada em 2025) mantém que o teste genético de rotina na DMI não é recomendado, porque as análises que propunham a genotipagem para orientar os suplementos AREDS ou prever a resposta ao anti-VEGF são post hoc e contraditórias [28]; esta recomendação aplica-se à DMI multifatorial e não ao teste dirigido de EFEMP1 perante um fenótipo mendeliano de drusas precoces, que é a indicação prevista nas recomendações de 2014 [28, 67]. O Preferred Practice Pattern (PPP) da AAO para o GPAA (2025) mantém a recomendação de não fazer teste genético de rotina no GPAA, com exceção do teste aos filhos de doentes com GJAA, e considera que nenhum score de risco poligénico está validado para uso clínico [68]. A EGS (2025) recomenda não oferecer genotipagem de rotina aos adultos com glaucoma, dar às famílias com vários membros afetados em idade relativamente jovem a oportunidade de teste genético, considera os resultados de genotipagem comercial e os scores poligénicos não validados para decisão clínica, e estabelece que a gestão dos glaucomas congénitos e juvenis de causa genética se baseia no fenótipo [20]. A EGS inclui EFEMP1 entre os genes associados ao glaucoma congénito ou de início precoce, a par de CYP1B1, TEK, ANGPT1, LTBP2 e MYOC [20]. As duas sociedades convergem: teste dirigido ao fenótipo mendeliano e às famílias com glaucoma precoce, e não teste de rotina no glaucoma do adulto.

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são tecnicamente possíveis para as três entidades [69–71]. A sua aceitabilidade varia com a gravidade: no distúrbio do tecido conjuntivo bialélico há mortalidade por complicações viscerais, enquanto na DHRD/ML a perda visual surge na idade adulta e com expressividade variável [2, 18]. Não existem achados ecográficos pré-natais específicos descritos; uma hérnia diafragmática congénita pode ser a primeira manifestação da forma recessiva [21, 22].

5.7. Algoritmo

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Distúrbio do tecido conjuntivo

O diferencial mais próximo é o das cútis laxas do tipo 1. As cútis laxas por FBLN5 e LTBP4 associam enfisema pulmonar grave, hérnias diafragmáticas e divertículos digestivos, e a cútis laxa por EFEMP2 tem doença arterial; no DTC-EFEMP1 as hérnias dominam, e os sintomas pulmonares e cutâneos são menos marcados ou ausentes [2, 21]. Os dois traços que melhor distinguem o DTC-EFEMP1 são as hérnias de gravidade extrema e a ausência de pele redundante na maioria dos doentes [21]. A síndrome de Marfan é o diagnóstico inicial mais frequente: os irmãos libaneses tinham hábito marfanoide e estatura alta, mas não cumpriam os critérios, e nenhum doente com EFEMP1 tinha ectopia do cristalino ou dilatação aórtica [21, 36]. Os parentes heterozigóticos com hipermobilidade e hérnias simples não cumpriam critérios de SED [2]. A tabela completa de diagnóstico diferencial das cútis laxas, com 19 entidades, consta do GeneReviews [16].

6.2. Distrofia em favo de mel e degenerescência por Arg140Trp

A tabela de İşbilir e colaboradores sintetiza a distinção entre DHRD/ML e DMI: início habitualmente na terceira ou quarta década contra mais de 50 anos; herança dominante contra multifatorial; drusas nasais ao disco e radiais na mácula, grandes, densas e confluentes na fase avançada, com lesões nodulares justapapilares, contra drusas duras e moles maculares; NVC em 6–24% contra NVC frequente na forma neovascular; e progressão lenta com atrofia ou NVC tardia contra evolução da forma seca para neovascular ou atrofia geográfica [56]. A idade de início, a presença de Arg345Trp e a distribuição das drusas são os critérios decisivos [61]. Na distrofia de Sorsby, os depósitos situam-se acima do EPR e a FAF mostra hipoautofluorescência; na distrofia em padrão, há lesões centrais hiperautofluorescentes [56]. A L-ORD por C1QTNF5 partilha com a doença por Arg140Trp a adaptação ao escuro tardia e a atrofia lobular, e só o teste genético as separa; Stanton e colaboradores sugerem que EFEMP1 pode explicar outros fenótipos semelhantes à L-ORD sem variante C1QTNF5 [9]. EFEMP1 associa-se ainda a drusas cuticulares esporádicas e a miopia [55].

6.3. Glaucoma

O GLC1H distingue-se do GJAA por MYOC só pelo teste genético: ambos têm ângulo aberto, PIO alta, herança dominante e mecanismo de agregação proteica [3]. Antes de 2025, a presença de drusas afastava a hipótese de EFEMP1 no glaucoma; a família mexicana e as famílias com Arg140Trp mostram que a retina deve ser examinada em todos os portadores [9, 33].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e diretrizes disponíveis

Não existe tratamento aprovado nem dirigido ao mecanismo para nenhuma das doenças associadas ao EFEMP1, e não existe diretriz específica para a DHRD/ML, para o GLC1H ou para o distúrbio do tecido conjuntivo [19, 26]. A gestão assenta em três conjuntos de recomendações aplicados por extrapolação: as diretrizes de glaucoma (EGS 2025 e PPP da AAO para o GPAA, 2025), que determinam que os glaucomas de causa genética se tratam segundo o fenótipo; as recomendações da AAO para a DMI (PPP Summary Benchmarks de 2023), aplicadas à NVC da DHRD/ML; e as diretrizes internacionais HerniaSurge para a hérnia da virilha (2018, atualizadas em 2023), aplicadas às hérnias do distúrbio do tecido conjuntivo, com o GeneReviews das cútis laxas por ELN como analogia para a gestão sistémica [16, 20, 27, 68, 76, 77]. Nenhuma destas fontes estudou doentes com variantes de EFEMP1, e a extrapolação é declarada em cada ponto.

7.2. Distúrbio do tecido conjuntivo

7.2.1. Hérnias

A reparação cirúrgica das hérnias é o centro do tratamento, mas nos doentes publicados as hérnias recidivaram repetidamente, mesmo depois de reparações múltiplas, e o doente de Driver acumulou hérnias refratárias à cirurgia [21, 26]. As diretrizes HerniaSurge reconhecem as doenças raras do tecido conjuntivo, como a SED, entre os fatores de risco de hérnia inguinal com evidência moderada, e uma razão colagénio I/III diminuída e metaloproteinases elevadas entre os fatores de recidiva, mas não fazem recomendações específicas para estas doenças [76]. As recomendações gerais aplicáveis por extrapolação são a reparação com rede (mesh), preferida às técnicas sem rede pela menor taxa de recidiva; numa hérnia recidivada, a abordagem pela via oposta à anterior (anterior depois de posterior e vice-versa); na hérnia femoral, a rede pré-peritoneal; e a informação aos doentes com hérnia assintomática sobre o risco de encarceramento, dadas as complicações da cirurgia de urgência [76]. A atualização de 2023 mantém estas recomendações e considera incerto o papel da técnica de Desarda em hérnias com possível défice de colagénio [77]. O GeneReviews da cútis laxa por ELN recomenda igualmente a reparação com rede e alerta para o risco de recidiva [16]. As hérnias diafragmáticas, obturadoras e ciáticas exigem cirurgia em centro com experiência em parede abdominal complexa; a decisão de reparar uma hérnia assintomática deve pesar o risco de encarceramento, que foi fatal num doente de 16 anos, e o risco de recidiva [2, 21]. Mol e colaboradores recomendam reconhecimento precoce para vigilância estreita e intervenção atempada sobre a dilatação gastrointestinal e as hérnias; é uma opinião dos autores, não uma diretriz [2].

7.2.2. Outras manifestações

A tabela resume a gestão por manifestação; onde a fonte é o GeneReviews da cútis laxa por ELN, trata-se de extrapolação para uma doença com mecanismo diferente.

Não há indicação para betabloqueantes ou antagonistas dos recetores da angiotensina, usados por analogia nas cútis laxas com dilatação aórtica, porque nenhum doente com EFEMP1 teve envolvimento aórtico [2, 16].

7.2.3. Agentes e circunstâncias a evitar, perioperatório e anestesia

Por analogia com a cútis laxa por ELN, devem evitar-se o tabaco, as infeções respiratórias (vacinação), a ventilação com pressão positiva salvo em risco de vida, o exercício isométrico, os desportos de contacto e o traumatismo abdominal [16]. A analogia é pertinente nos doentes com bolhas pulmonares, como o doente de Driver, em que a ventilação com pressão positiva durante a cirurgia das hérnias pode agravar o barotrauma [16, 21]. O primeiro doente de Mol teve hemorragia intra-abdominal grave sob heparinização em ECMO após cirurgia de urgência, o que justifica atenção à hemostase nos doentes com fragilidade tecidular e equimoses fáceis [2]. A probanda de Forghani tinha doença de von Willebrand tratada com desmopressina, uma associação de significado incerto que deve ser considerada antes de cirurgia [11].

7.2.4. Gravidez e transição

Não há dados sobre gravidez em mulheres com variantes bialélicas; a mãe heterozigótica da família de Forghani teve abortos recorrentes e incontinência urinária, sem demonstração de relação causal [11]. Por analogia com a cútis laxa por ELN, sem complicações perinatais relatadas, recomenda-se avaliação pré-concecional da função pulmonar e, na gravidez, vigilância das hérnias e da parede abdominal [16]. A transição para a idade adulta exige uma equipa com cirurgia da parede abdominal, gastrenterologia, pneumologia, urologia, ortopedia e oftalmologia, porque as complicações viscerais e a pseudo-obstrução surgiram na idade adulta [2].

7.3. Distrofia em favo de mel de Doyne / malattia leventinese

7.3.1. Vigilância e reabilitação

Não existe tratamento que impeça a formação das drusas ou preserve os fotorrecetores; a gestão consiste em vigilância oftalmológica, correção refrativa, reabilitação de baixa visão e tratamento das complicações [19, 26]. Os doentes devem conhecer os sintomas de NVC (distorção, perda súbita de visão) e procurar observação imediata, e devem fazer automonitorização monocular da visão de perto, por exemplo com a grelha de Amsler [18, 27]. A AAO recomenda referenciação para reabilitação de baixa visão e cessação tabágica na DMI, recomendações razoáveis na DHRD/ML [27]. Os suplementos AREDS e os inibidores do complemento C3 e C5 aprovados nos EUA para a atrofia geográfica da DMI não foram estudados na DHRD/ML; os inibidores abrandam a progressão anatómica da atrofia sem melhoria visual demonstrada na DMI, e o seu uso na DHRD/ML seria fora de indicação e sem evidência [19, 27]. Os dados da DMI que o PPP de 2024 resume mostram a dimensão desse efeito e os seus custos: o pegcetacoplan 15 mg/0,1 ml (Syfovre®, inibidor de C3), injetado a cada 25 a 60 dias, reduziu o crescimento da atrofia em 21% (mensal) e 16% (em meses alternados) aos 12 meses no ensaio OAKS, e em 19% e 16% aos 24 meses no DERBY, cujo desfecho primário aos 12 meses não foi atingido; não houve diferença na AV, na microperimetria nem na velocidade de leitura, e a DMI exsudativa nova aos 24 meses foi de 11%, 8% e 2% (OAKS) e de 13%, 6% e 4% (DERBY) nos braços mensal, alternado e simulação; a vasculite retiniana pós-comercialização ocorreu em 0,01% das injeções [28]. O avacincaptad pegol 2 mg (Izervay®, inibidor de C5), mensal durante 12 meses, reduziu o crescimento em 14% no GATHER2 (448 doentes com atrofia sem envolvimento foveal), sem efeito na AV e com neovascularização em 7% contra 4% [28]. A AAO considera que faltam dados a longo prazo e de vida real e que a decisão deve ser individual [28]. Como a DHRD/ML tem tendência própria para NVC, o aumento de neovascularização observado com estes fármacos na DMI reforça a ausência de base para o seu uso extrapolado. A AAO acrescenta que os dispositivos eletrónicos de monitorização domiciliária por perimetria de hiperacuidade são uma alternativa à grelha de Amsler ainda em avaliação, e que um familiar deve lembrar a autoavaliação quando houver défice cognitivo [28].

7.3.2. Neovascularização coroideia: anti-VEGF intravítreo

A NVC da DHRD/ML trata-se com fármacos anti-fator de crescimento do endotélio vascular (anti-VEGF) intravítreos, segundo os esquemas da DMI neovascular e da NVC de outras causas [18, 59]. Na coorte de Moorfields, todos os casos de NVC ativa receberam anti-VEGF (bevacizumab numa das figuras), com 5,9 ± 5,9 injeções por olho (2–22) em 11 olhos de 9 doentes; quatro olhos mantinham atividade ao fim de 5,5 ± 3,5 anos, e o número de injeções foi menor do que o esperado na DMI neovascular, o que sugere uma NVC menos agressiva; a reativação foi possível mesmo com fibrose sub-retiniana [18]. Na família japonesa, o probando recebeu 15 injeções no olho esquerdo e 2 no direito ao longo de 15 anos, com AV final de 0,1 e 1,2 [59]. Na doente dinamarquesa, o anti-VEGF bilateral não teve efeito [12]. Uma série de Moorfields sobre a resposta da NVC ao anti-VEGF em portadores de Arg345Trp foi publicada em 2011 como carta de investigação [78]. A resposta é por isso variável, e os dados vêm de séries retrospetivas sem grupo de controlo.

Não existe dose publicada específica para a DHRD/ML. As doses de referência são as recomendadas pela AAO para a NVC da DMI, aplicadas por extrapolação, e os rótulos servem de comparação [27, 28]. Na União Europeia, o ranibizumab tem indicação para a deficiência visual devida a NVC de qualquer causa, pelo que a NVC da DHRD/ML se enquadra no rótulo europeu; nos EUA e para o aflibercept na UE, a indicação limita-se à DMI neovascular e à NVC miópica, e o uso na DHRD/ML é fora de indicação [79–82]. O bevacizumab intravítreo é uso fora de indicação em todas as jurisdições [27, 82].

Na DMI, a AAO recomenda reavaliar cerca de 4 semanas após cada injeção inicial e considera, para o aflibercept, um regime de manutenção a cada 8 semanas comparável ao regime de 4 semanas no primeiro ano [27, 28]. O PPP de 2024 acrescenta que não há consenso sobre o intervalo ideal (mensal, bimensal, treat-and-extend, PRN [pro re nata, conforme a necessidade] ou intervalo personalizado), que os regimes PRN com ranibizumab igualam os mensais no primeiro ano mas não mantêm os ganhos a longo prazo, que o bevacizumab em PRN pode ser ligeiramente menos eficaz, e que o treat-and-extend é o regime mais usado na prática; nos ensaios CATT (Comparison of AMD Treatments Trials), os ganhos dos 2 primeiros anos não se mantiveram aos 5 anos, embora 50% dos doentes conservassem AV de 20/40 [28]. O mesmo documento inclui agentes mais recentes, todos aprovados pela FDA para a DMI neovascular e sem dados na DHRD/ML: aflibercept 8 mg (Eylea® HD), mensal nos 3 primeiros meses e depois a cada 8 a 16 semanas; faricimab 6 mg (Vabysmo®, inibidor duplo da angiopoietina-2 e do VEGF-A), mensal nas 4 primeiras doses e depois a cada 4 a 16 semanas; brolucizumab 6 mg (Beovu®), mensal nas 3 primeiras doses e depois a cada 8 a 12 semanas, sem administração mais frequente, por causa da vasculite retiniana oclusiva descrita após a comercialização (inflamação intraocular de 11,5% contra 6,1% com aflibercept num ensaio de fase 3a com administração a cada 4 semanas); e o implante de ranibizumab (Susvimo®), recarregado a cada 6 meses [28]. O uso de qualquer destes agentes na DHRD/ML seria uma extrapolação fora de indicação, e as fontes consultadas não descrevem doentes com EFEMP1 tratados com eles. Quanto à segurança na DMI, a AAO refere endoftalmite cumulativa ≤ 1% ao fim de 1 ano nos ensaios VIEW com aflibercept 2 mg, endoftalmite bacteriana de 0,16% por injeção com bevacizumab, inflamação intraocular de 0% a 0,16% com aflibercept e de 0,081% a 0,10% com bevacizumab, e ausência de aumento de eventos cardiovasculares major numa meta-análise de 2021, com aumento das hemorragias não oculares; as roturas do EPR não contraindicam a continuação do anti-VEGF; o risco na gravidez e na lactação não foi estudado; e, nas hemorragias submaculares extensas, os dados (deslocamento pneumático, ativador do plasminogénio tecidual, vitrectomia) não permitem recomendação [28]. O RCM europeu do ranibizumab nota que, na NVC de causas menos comuns, alguns doentes precisam de uma só injeção no primeiro ano e outros de injeções mensais [79]. A advertência sobre a PIO é relevante nos portadores de variantes que também causam glaucoma ou hipertensão ocular, como as de extensão C-terminal e Arg140Trp [9, 33, 79]. Ranibizumab e aflibercept (Eylea® 40 mg/ml) constam como comercializados em Portugal na pesquisa do Infomed de outubro de 2026 [83].

7.3.3. Terapêutica fotodinâmica com verteporfina

Num caso de malattia leventinese com NVC clássica, publicado em 2002, a terapêutica fotodinâmica com verteporfina (Visudyne®) encerrou a membrana às 3 semanas e manteve a AV entre 20/40 e 20/60 até às 34 semanas [84]. A AAO considera hoje a terapêutica fotodinâmica um tratamento raramente usado na NVC [27]; o PPP de 2024 limita-a à NVC nova ou recorrente com componente clássico superior a 50% e diâmetro linear máximo ≤ 5400 µm, ou à NVC oculta com visão inferior a 20/50 ou lesão inferior a 4 áreas de disco do MPS (Macular Photocoagulation Study) com visão superior a 20/50, com reavaliação a cada 3 meses até estabilizar; a fotocoagulação térmica pode ser considerada na NVC extrafoveal ou justapapilar [28]. No rótulo europeu, a verteporfina está indicada na NVC subfoveal predominantemente clássica da DMI e na NVC subfoveal da miopia patológica; nos EUA também na histoplasmose ocular presumida; o uso na DHRD/ML é fora de indicação em ambas as jurisdições [85, 86]. O esquema dos rótulos, para adultos (incluindo idosos com 65 anos ou mais), é uma perfusão intravenosa de 6 mg/m² de superfície corporal em 10 minutos, diluída em 30 ml, seguida, 15 minutos após o início da perfusão, de ativação por laser de 689 ± 3 nm com 50 J/cm² a 600 mW/cm² durante 83 segundos; reavaliação a cada 3 meses, até 4 tratamentos por ano se houver nova difusão angiográfica, máximo que o RCM fixa; a segurança e a eficácia em idade pediátrica não estão estabelecidas [85, 86]. Durante 48 horas após a perfusão há fotossensibilidade, e a exposição solar direta deve ser evitada; está contraindicada na porfiria [85, 86]. A pesquisa do Infomed com o filtro de medicamentos comercializados não devolveu resultados para Visudyne® em outubro de 2026 [83].

7.3.4. Laser sobre as drusas

Numa série prospetiva de Londres e Liubliana, 11 doentes com Arg345Trp receberam laser árgon verde de baixa energia (10–15 impactos de 200 µm, 0,1 s, 80–120 mW) sobre o EPR anterior às drusas no pior olho; aos 12 meses, os olhos tratados ganharam em média 4,9 letras e os não tratados perderam 0,8, a espessura das drusas aumentou só nos olhos não tratados e não houve efeitos adversos [87]. Numa série de três doentes italianos tratados com laser de nanossegundos subliminar (2RT) e seguidos até 30 meses, a AV melhorou nalguns olhos e piorou noutros, com estrutura OCT estável e sem efeitos adversos [88]. São séries pequenas, sem aleatorização, e o laser de drusas não é uma recomendação estabelecida.

7.4. Glaucoma

O tratamento do glaucoma associado ao EFEMP1 segue o fenótipo, sem terapêutica específica do gene, com PIO-alvo individual definida no diagnóstico e atualizada em cada consulta [20]. O PPP da AAO propõe, como objetivo inicial razoável no GPAA, reduzir a PIO 20 a 30% abaixo do valor basal e ajustar segundo a evolução; a EGS não fixa uma percentagem e privilegia a PIO-alvo individual [20, 68]. Os análogos das prostaglandinas são a primeira escolha habitual (redução da PIO de 25–33%, uma instilação diária), seguidos dos betabloqueantes (20–25%), dos agonistas alfa-2 (20–25%), dos inibidores da anidrase carbónica tópicos (15–20%) e dos inibidores da Rho-cinase (10–20%), segundo o PPP da AAO [68].

No GJAA associado ao EFEMP1, a medicação tópica é muitas vezes insuficiente. Na família germano-americana, seguida 11,5 ± 7,1 anos (2006–2024), a PIO desceu de 23,5 ± 14,1 para 12,1 ± 4,4 mmHg (redução média de 49%), com 1,8 ± 1,0 cirurgias incisionais por olho (trabeculectomia e implante de drenagem de Baerveldt) e primeira cirurgia aos 48,8 ± 17,4 anos; o implante de Baerveldt baixou a PIO de 26 para 11,3 e de 29 para 13,3 mmHg e abrandou a progressão do campo de −0,42 para −0,27 dB/ano e de −0,25 para −0,031 dB/ano [29]. Quatro olhos tiveram falência corneana e necessitaram de queratoplastia após trabeculectomia ou implante [29]. Nas famílias filipinas, a maioria necessitou de cirurgia [3]. Na família mexicana, a trabeculectomia e quatro hipotensores tópicos não controlaram a PIO [33]. Nos glaucomas juvenis em geral, ensaios registados compararam adjuvantes da trabeculectomia (matriz de colagénio contra mitomicina C) [89].

7.5. Degenerescência retiniana por Arg140Trp

Não há tratamento; a gestão consiste em reabilitação visual, orientação para a nictalopia e vigilância da PIO nos portadores [9]. A dissociação entre disfunção dos bastonetes e perda estrutural sugere uma janela para futuras intervenções [9].

7.6. Situação regulamentar

Nenhum medicamento tem autorização para uma doença associada ao EFEMP1. A tabela compara a situação dos fármacos usados nas complicações oculares.

O ensaio pivotal que sustenta a indicação europeia do ranibizumab na NVC de causas menos comuns é o MINERVA, descrito no RCM; não incluiu subgrupo de DHRD/ML [79].

7.7. Ensaios e séries de tratamento

Nenhum destes estudos permite comparação indireta entre si: o MINERVA é um ensaio aleatorizado noutras causas de NVC, e os restantes são séries pequenas sem aleatorização, sem ocultação e com seguimento heterogéneo [79, 87, 88]. Os ganhos de AV do laser de drusas são de poucas letras num olho escolhido como o pior, o que torna a regressão para a média uma explicação alternativa. A pesquisa no ClinicalTrials.gov em 29 de outubro de 2026 não encontrou ensaios intervencionais dirigidos ao EFEMP1, à DHRD/ML, ao GLC1H ou ao distúrbio do tecido conjuntivo; o único registo que inclui a DHRD/ML entre as condições é o NCT03011541 (SCOTS II), um estudo não aleatorizado de células autólogas da medula óssea em múltiplas doenças, que não constitui evidência de eficácia [89]. A ausência de registos não demonstra a inexistência de programas industriais em fase pré-clínica [89].

7.8. Novidades dos últimos 12 meses e terapias em investigação

Todas as novidades são pré-clínicas. Em maio de 2026, um grupo do UCL Institute of Ophthalmology e de Moorfields descreveu um oligonucleótido antissentido (ASO) alelo-específico que elimina seletivamente o transcrito c.1033C>T em EPR derivado de iPSC de um doente; a entrega gimnótica (sem veículo) corrigiu a remodelação da matriz, reduziu os lípidos intracelulares e eliminou os depósitos extracelulares mesmo depois do início do fenótipo; há um pedido de patente internacional [47]. Em julho de 2026, um grupo do Schepens Eye Research Institute publicou um ASO não alelo-específico contra EFEMP1, eficaz em EPR derivado de iPSC, células endoteliais retinianas, explantes coroideus humanos e ratinhos, com redução de C3 e da angiogénese; o alvo proposto inclui a DMI, e vários autores têm participação numa empresa promotora [90]. Também em julho de 2026, um grupo de Quioto mostrou que a trealose, um modulador lisossómico, reduz os depósitos drusenoides, a ativação de MMP2 e a apoptose em EPR derivado de iPSC de doentes com ML [48]. Em novembro de 2025, a eliminação genética de Nlrp3 ou de Casp1 reduziu os depósitos laminares basais no ratinho R345W [45]. Em 2026, o estudo de história natural suíço propôs a espessura da CNE e dos segmentos internos dos fotorrecetores e a sensibilidade escotópica como desfechos substitutos para ensaios [19].

Trabalhos anteriores sustentam outras estratégias. Um inibidor oral do fator B do complemento, administrado a ratinhos R345W homozigóticos dos 10 aos 12 meses, reduziu em 65% os depósitos sub-EPR nas fêmeas (P = 0,029), sem efeito nos machos, que tinham menos depósitos e sem ativação do complemento [44]. Um inibidor da GSK3 (CHIR99021) reduziu a expressão e a secreção de fibulina-3 e os depósitos laminares basais em ratinhos R345W, numa dose experimental animal sem tradução clínica [91]. A redução da temperatura de cultura e a atenuação da tradução melhoram a dobragem e a secreção da proteína mutante, o que fundamenta a modulação da rede de proteostase [41]. A via EGFR–SP1–CES1 e o efluxo de colesterol são alvos possíveis [46]. A fibronectina com domínio extra B, abundante nas membranas neovasculares coroideias, foi proposta como alvo de imunoconjugados fotossensibilizadores [6]. Os autores da coorte de Moorfields referem a edição génica não vetorizada dirigida a Arg345Trp e a administração supracoroideia como perspetivas, sem dados [18]. Um inibidor do fator B do complemento está em ensaio de fase II na DMI, e o seu reposicionamento para a DHRD/ML foi sugerido [19]. Para o glaucoma e para o distúrbio do tecido conjuntivo não existem terapias em investigação dirigidas ao EFEMP1 nas fontes consultadas.

7.9. Divergências entre fontes

As sociedades de glaucoma convergem em tratar o fenótipo e em limitar o teste genético às formas precoces e familiares, mas diferem na definição etária do GJAA (3–40 anos em Collantes, 4–35 anos na EGS, 4–40 anos na Childhood Glaucoma Research Network) e na forma de definir a PIO-alvo (percentagem inicial de 20–30% no PPP da AAO, alvo individual na EGS) [3, 20, 33, 68]. As doses de anti-VEGF recomendadas pela AAO coincidem com as dos rótulos (ranibizumab 0,5 mg; aflibercept 2 mg); a diferença entre jurisdições está na indicação, não na dose [27, 79, 82]. O PPP completo da AAO para a DMI (2024, publicado em 2025) mantém as doses e os intervalos dos Summary Benchmarks de 2023 e acrescenta o aflibercept 8 mg, o faricimab, o brolucizumab, o implante de ranibizumab, os biossimilares e os inibidores do complemento para a atrofia geográfica [27, 28].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por entidade

8.2. Aconselhamento nas formas recessivas e monoalélicas

O aconselhamento no distúrbio do tecido conjuntivo tem de contemplar os dois padrões de herança. Na maioria das famílias publicadas a doença é recessiva, com pais heterozigóticos não afetados, mas Mol e colaboradores descreveram parentes heterozigóticos com hipermobilidade e hérnias simples, e em duas famílias uma única variante de perda de função segregou com doença em várias gerações [2, 11]. Por isso, os pais e irmãos heterozigóticos de um doente devem ser avaliados quanto a hérnias, miopia e laxidão articular, e informados de que o significado da heterozigotia é incerto [2]. Quando só se encontra uma variante num doente com fenótipo típico, a segunda variante pode não ter sido detetada pelos métodos usados, o que condiciona o risco de recorrência estimado [2]. A consanguinidade aumenta a probabilidade de homozigotia [5, 22].

8.3. Relação entre as entidades na mesma família

Os portadores de variantes de perda de função não desenvolvem DHRD/ML, porque o mecanismo da distrofia é o ganho de função tóxico da proteína mal dobrada; os portadores de Arg345Trp não têm manifestações do tecido conjuntivo [2, 21, 30]. Esta separação de mecanismos permite tranquilizar os pais heterozigóticos de uma criança com o distúrbio do tecido conjuntivo quanto ao risco de distrofia macular, embora os heterozigóticos ainda não tenham sido seguidos até idades avançadas [2, 4]. Nas famílias com glaucoma, a retina dos portadores deve ser examinada, porque variantes de extensão C-terminal e Arg140Trp podem associar glaucoma e alterações retinianas [9, 33].

8.4. Teste em cascata e teste de menores

No glaucoma, o teste genético dos familiares permite vigilância e tratamento precoces nos portadores e dispensa a vigilância intensiva nos não portadores; a EGS aplica este princípio às famílias com MYOC, e a extensão às famílias com EFEMP1 é uma extrapolação [3, 20]. O PPP da AAO para o GPAA admite o teste genético dos filhos de doentes com GJAA [68]. A família germano-americana ilustra o benefício: os dois membros diagnosticados mais de dez anos depois dos restantes já tinham perda grave de campo [29]. A EGS recomenda discutir o risco para os filhos e explicar como informar os familiares [20].

Na DHRD/ML, sem tratamento preventivo, a AAO desaconselha o teste preditivo de menores assintomáticos salvo circunstâncias extraordinárias, com aconselhamento formal e consentimento dos pais; o teste dos adultos em risco, com aconselhamento, permite orientar a vigilância da NVC [18, 67]. No distúrbio do tecido conjuntivo, o teste dos irmãos é diagnóstico e não preditivo quando há sinais (hérnias, miopia, hipermobilidade), e a identificação precoce permite planear a cirurgia das hérnias e a vigilância visceral [2].

8.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares conhecidas, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis nas três entidades [69–71]. O pedido é mais provável no distúrbio do tecido conjuntivo bialélico, pela mortalidade visceral, e na discussão de casais consanguíneos portadores [2]. Na DHRD/ML e no GLC1H, a variabilidade de expressão e a disponibilidade de tratamento das complicações devem fazer parte da discussão [25, 29]. O Oxford Desk Reference aconselha guardar ADN dos doentes com distrofias retinianas sem diagnóstico molecular, para estudo posterior da família [71].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que se sabe sobre a frequência

Não existe estimativa populacional validada de prevalência para nenhuma das doenças associadas ao EFEMP1 [7, 26]. A Orphanet classifica a prevalência das drusas autossómicas dominantes como desconhecida [7]. A prevalência pontual de 1–9/100 000 que o GeneGuidance associa à DHRD/ML pertence, no Orphadata, ao glaucoma juvenil em geral e foi estimada nos EUA; não deve ser usada para a DHRD/ML [14, 26]. A EGS estima a prevalência do GJAA em 1:50 000 na Europa, um número que inclui todas as causas [20]. A Orphanet regista cerca de 60 casos ou famílias de cútis laxa autossómica recessiva tipo 1 em todo o mundo (prevalência inferior a 1/1 000 000), um grupo que não inclui a forma EFEMP1 [13]; desta estão publicados 9 indivíduos de 6 famílias [2]. Um livro brasileiro de síndromes genéticas cita, para a cútis laxa hereditária em conjunto, uma incidência de 1–2 por 400 000 nascidos vivos, sem fonte primária explícita [69].

Os dados disponíveis medem outras coisas. Num centro terciário britânico multiétnico (Moorfields, 2003–2020), entre 4415 indivíduos de 3953 famílias com distrofia retiniana hereditária com diagnóstico molecular, Arg345Trp de EFEMP1 estava entre as 20 variantes mais frequentes; trata-se de uma frequência relativa num centro de referência, não de uma prevalência [92]. Na mesma instituição, EFEMP1 explicava 35 de 325 doentes com distrofias maculares autossómicas não-ABCA4 [52]. No glaucoma, EFEMP1 explicou 3 de 14 famílias filipinas com GJAA (cerca de 20%, tantas como MYOC), e nenhuma variante patogénica foi encontrada em 72 doentes com GJAA e 215 com GPAA do adulto brancos não hispânicos do Iowa, o que indica uma causa rara na América do Norte [3, 8].

9.2. Arg345Trp: fundadora ou recorrente

Stone e colaboradores não encontraram mutações de novo em 39 famílias e observaram partilha completa de quatro polimorfismos intragénicos, o que sugeria um único antepassado comum [1]. Haplótipos diferentes foram depois descritos numa família indiana, numa família japonesa e na doente dinamarquesa, e uma mutação de novo foi documentada numa mulher suíça, o que levou Vaclavik e colaboradores a concluir que Arg345Trp é uma mutação recorrente («hot spot») e não fundadora [12, 42, 51, 63]. A família chinesa de Singapura, sem mistura europeia, apoia a mesma conclusão [62]. O estudo britânico de 2024 ainda usa o termo «fundadora» para a variante [92]. As duas leituras não são incompatíveis: o agrupamento de famílias em Oxford e no vale Leventina pode refletir efeitos fundadores locais sobre uma variante que surge também de forma recorrente.

9.3. Distribuição geográfica dos relatos

A DHRD/ML foi descrita em Inglaterra (Oxford, com famílias relacionadas na Irlanda do Norte), na Suíça (vale Leventina), nos EUA, na Austrália, na Índia, na China, no Japão (duas famílias), na Dinamarca (primeiro caso escandinavo, 2021), na Colômbia (2021), na Turquia (2026) e em Singapura (primeira família do Sudeste Asiático, 2026); a variante não-Arg345Trp foi descrita no México [6, 12, 33, 51, 56, 59, 60, 62]. O GLC1H foi descrito em famílias jamaicana e britânicas (locus), afro-americana, filipinas, chinesas, mexicana e germano-americana [3, 8, 24, 29, 33–35]. Os autores filipinos sugerem que EFEMP1 pode ter mais peso no glaucoma de populações não europeias, e notam que os filipinos estão sub-representados no gnomAD, o que limita a avaliação da frequência populacional das variantes [3]. O distúrbio do tecido conjuntivo foi descrito em famílias libanesa, neozelandesa de origem europeia, turca, antilhana, neerlandesa e hispânica dos EUA [2]. As fontes consultadas não incluem doentes de Portugal nem do Brasil para nenhuma das entidades; a Retina Brasil está entre as associações de doentes com distrofias retinianas.

9.4. Sexo e outras populações especiais

O predomínio feminino na DHRD/ML (77% em Moorfields; 62% na literatura agregada) é um achado exploratório com possível viés de seleção, mas coerente com os depósitos mais abundantes e a ativação do complemento nas fêmeas do ratinho R345W [18, 44, 52]. Na hérnia inguinal multifatorial, a incidência cumulativa vitalícia é cerca de 9 vezes maior nos homens, e as diretrizes HerniaSurge situam a incidência cumulativa de reparação em 27–42,5% nos homens e 3–5,8% nas mulheres [54, 76]. Nas crianças, o distúrbio do tecido conjuntivo manifesta-se no período neonatal e o GJAA pode começar aos 3 anos; nos idosos, a DHRD/ML pode associar-se a catarata e a doença por Arg140Trp só se torna evidente depois dos 40 anos [3, 9, 18, 22].

9.5. Redes europeias e associações de doentes

A ERN-EYE (https://www.ern-eye.eu) é a rede europeia de referência para as doenças oculares raras, incluindo a DHRD/ML, o glaucoma juvenil e a doença por Arg140Trp. Para o distúrbio do tecido conjuntivo, a ERN ReCONNET (https://reconnet.ern-net.eu) cobre as doenças raras do tecido conjuntivo e musculoesqueléticas, e a ERN-Skin (https://ern-skin.eu) as doenças cutâneas raras; a VASCERN (https://vascern.eu) é pertinente apenas para excluir doença aórtica hereditária. São associações de doentes a Cutis Laxa Internationale (https://www.cutislaxa.org), a Retina International (https://retina-international.org), a Macular Society do Reino Unido (https://www.macularsociety.org), que financiou investigação sobre a distrofia de Doyne, a Retina Suisse (https://www.retina.ch), a Glaucoma UK (https://glaucoma.uk) e a Retina Brasil (https://www.retinabrasil.org.br). A ficha Orphanet da DHRD/ML está em https://www.orpha.net/en/disease/detail/75376 [7].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Distúrbio do tecido conjuntivo: o doente de Driver e colaboradores (2020)

Um homem neozelandês, filho único de pais não consanguíneos de ascendência europeia, com meios-irmãos saudáveis, nasceu às 38 semanas com 3,1 kg [21]. Às 6 semanas teve hérnias inguinais bilaterais, que foram reparadas e recidivaram repetidamente ao longo das duas décadas seguintes. Teve atraso motor ligeiro, com marcha aos 24 meses, e hipotonia, com linguagem normal [21]. Aos 7 anos foram notadas dolicocefalia, face longa e estreita, fendas palpebrais descendentes, palato alto e estreito, idade óssea do carpo avançada um ano, pectus excavatum ligeiro e aracnodactilia marcada, com razão envergadura/altura de 1,04; a pele era fina e translúcida, sem pregas nem laxidão, com equimoses fáceis e cicatrização normal, e havia hipermobilidade dos ombros e dos joelhos [21]. Na infância e adolescência desenvolveu miopia elevada, com cristalinos em posição normal e retina sem alterações [21].

Atingiu 203 cm de altura (+3,8 DP). Com a idade, a pele tornou-se progressivamente mais laxa, com ectrópio da porção lateral das pálpebras inferiores, e passou a subluxar voluntariamente os ombros e os joelhos (Beighton 2/9) [21]. Na adolescência e no início da terceira década acumulou hérnias complexas refratárias à cirurgia: ciáticas e obturadoras, do pavimento pélvico e de Bochdalek bilaterais, com intestino delgado, baço, vasos mesentéricos e estômago no tórax [21]. Tinha divertículos vesicais com infeções urinárias recorrentes e bolhas pulmonares grandes e múltiplas, com hemoptises e compromisso respiratório [21]. O ecocardiograma não mostrou dilatação da raiz aórtica nem do tronco pulmonar; a ressonância magnética lombar mostrou ectasia dural ligeira, e havia escoliose cervicotorácica e toracolombar não operada [21]. A alfa-1-antitripsina e a homocisteína eram normais [21].

Um painel de 13 genes de doenças do tecido conjuntivo e da aorta (FBN1, CHST14, COL3A1, TGFBR1, TGFBR2, ACTA2, SMAD3, TGFB2, FBN2, EFEMP2, MYH11, NOTCH1 e SLC2A10) e a análise do exoma para genes de SED e cútis laxa foram negativos [21]. A análise alargada do exoma identificou heterozigotia composta em EFEMP1: NM_001039348.3:c.[320_324del];[615T>A], p.(Met107AsnfsTer21) e p.(Tyr205Ter) (publicadas como c.320_324delTGGCA p.(Met107fs) e p.(Tyr205*)); a c.615T>A foi herdada da mãe, e a posição em trans foi confirmada por clonagem do ADN complementar, com sete clones mutuamente exclusivos [10, 21]. Nos fibroblastos cutâneos, a expressão de EFEMP1 era cerca de 19 vezes inferior à do controlo, por NMD; a biópsia de pele de espessura total mostrou fibras elásticas com distribuição, densidade e estrutura normais [21].

A figura 1 do artigo mostra a face, a pele e as imagens de TC e ressonância magnética das hérnias (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7080811/figure/Fig1/), e a figura 2 a estrutura do gene, a quantificação do ARN e a coloração das fibras elásticas (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7080811/figure/Fig2/); foram consultadas as legendas [21]. As variantes foram depositadas no ClinVar (SCV000995918 e SCV000995919) [21].

O caso reúne os elementos que orientam o diagnóstico: hérnias desde as primeiras semanas, recidivantes e em localizações raras, divertículos vesicais, bolhas pulmonares, hábito marfanoide sem doença aórtica nem ectopia do cristalino, miopia elevada e pele translúcida sem cútis laxa inicial, com painéis de Marfan, SED e cútis laxa negativos. Os autores propuseram uma nova doença autossómica recessiva do tecido conjuntivo de apresentação mais visceral do que cutânea [21]. As reparações herniárias repetidas relatadas no caso não correspondem a uma estratégia validada para este doente; as diretrizes HerniaSurge não têm recomendações para doenças hereditárias do tecido conjuntivo [76].

10.2. Distrofia em favo de mel: uma família turca (İşbilir e colaboradores, 2026)

A primeira família turca com DHRD/ML mostra a variabilidade intrafamiliar [56]. O probando, um homem de 51 anos observado em exame de rotina, tinha AV de 0,7 e 0,5 (escala decimal), drusas densas maculares e peripapilares hiperautofluorescentes com tendência a coalescer à volta da fóvea, material hiperrefletivo em cúpula sob o EPR na OCT e, na OCTA, zona avascular foveal preservada e défices heterogéneos de fluxo no coriocapilar, sem neovascularização [56]. A mãe, de 73 anos, tinha AV de 0,05 bilateral, drusas generalizadas e atrofia do EPR; a irmã, de 53 anos, AV de 0,15 e 0,8, drusas radiais confluentes e interrupção da zona elipsoide; e a filha do probando, de 25 anos e assintomática, AV de 1,0, com poucas drusas radiais maculares e nasais ao disco [56]. A sequenciação de todos os exões de EFEMP1 identificou NM_001039348.3:c.1033C>T p.(Arg345Trp) em heterozigotia nos quatro, ausente em dois familiares sem alterações; a variante foi classificada como patogénica (PM1, PM2, PP3, PP5) [56]. As figuras 1 a 5 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13514489/) mostram a imagem multimodal de cada membro e o heredograma; foram consultadas as legendas [56]. Os autores recomendam rastreio familiar, OCTA regular para deteção precoce de neovascularização, anti-VEGF se surgir neovascularização e reabilitação visual; a OCTA regular é uma recomendação dos autores e não de uma diretriz [56].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Distúrbio do tecido conjuntivo. Os doentes sobreviveram até à idade adulta na maioria dos casos, mas dois dos nove doentes publicados morreram, aos 16 anos por encarceramento gastrointestinal com necrose e perfuração e aos 59 anos por colapso súbito, com herniação diafragmática extensa e dilatação digestiva grave na autópsia [2]. A morbilidade resulta das hérnias recorrentes refratárias à cirurgia, das oclusões intestinais, dos divertículos vesicais com infeções, das bolhas pulmonares com hemoptises e, no adulto, da pseudo-obstrução intestinal com má absorção [2, 5, 21]. A laxidão cutânea pode progredir com a idade [4]. Não há fenótipo aórtico nem vascular descrito [2]. O número reduzido de doentes impede estimar uma esperança de vida.

DHRD/ML. A perda de AV central é lenta na ausência de NVC; na coorte de Moorfields, 78% dos doentes mantinham AV melhor do que 6/60 aos 60 anos, e a NVC, presente em 27% dos doentes, piorou significativamente a AV final (0,96 contra 0,44 logMAR) [18]. Segundo o estudo suíço, a perda de função concentra-se antes dos 55 anos e estabiliza depois [19]. A deficiência visual grave surge, em média, na oitava ou nona década, com grande variabilidade, e a variabilidade entre olhos e entre familiares impede um prognóstico individual a partir da família [19, 25].

Glaucoma. Nas famílias filipinas, com acesso desigual a cuidados, 76% dos portadores afetados eram cegos de pelo menos um olho [3]. Na família germano-americana tratada, a progressão foi de −0,57 ± 0,37 dB/ano, comparável à do GPAA do adulto, com um olho acima de 1 dB/ano; os autores estimam que um doente de 25 anos com −0,25 dB/ano acumularia −10 dB aos 65 anos [29]. O diagnóstico tardio associou-se a perda visual profunda na apresentação [29]. O glaucoma não tratado leva a constrição irreversível do campo visual [70].

Degenerescência por Arg140Trp. A visão central mantém-se até à meia-idade ou idade avançada, com nictalopia e perda de campo periférico progressivas, sem NVC clínica descrita [9].

11.2. Vigilância

A vigilância do distúrbio do tecido conjuntivo não tem base em estudos de doentes com EFEMP1; os intervalos vêm da cútis laxa por ELN, cujo fenótipo inclui doença aórtica e pulmonar ausente ou rara aqui, e foram adaptados à morbilidade herniária e visceral descrita [2, 16]. Na DHRD/ML, o intervalo anual é uma proposta dos autores da maior coorte, e o intervalo de 6–18 meses é o da DMI intermédia, aplicado por extrapolação [18, 27]. Os suplementos AREDS e os inibidores do complemento para a atrofia geográfica não têm lugar estabelecido na vigilância da DHRD/ML [19, 27].

12. Resumo e Considerações Finais

O gene EFEMP1 codifica a fibulina-3, uma proteína da matriz extracelular cujas variantes causam doenças diferentes conforme o mecanismo. A perda de função bialélica — e, em duas famílias, monoalélica por haploinsuficiência — causa um distúrbio hereditário do tecido conjuntivo, designado no OMIM cútis laxa autossómica recessiva tipo ID (ARCL1D, #620780), com hérnias precoces, recorrentes e atípicas, divertículos vesicais e digestivos, hábito marfanoide, miopia elevada, pele fina ou laxa e, em alguns doentes, bolhas pulmonares, sem doença aórtica nem retiniana. A herança desta entidade é autossómica recessiva, e não dominante como por vezes se regista; estão publicados nove doentes de seis famílias, dois dos quais morreram por complicações viscerais. O diagnóstico é molecular, por exoma ou genoma, e a gestão é cirúrgica e de suporte, com as diretrizes de hérnia e o GeneReviews da cútis laxa por ELN aplicados por extrapolação.

A variante recorrente p.(Arg345Trp), mal dobrada e retida no epitélio pigmentado da retina, causa a distrofia em favo de mel de Doyne / malattia leventinese, autossómica dominante, com drusas radiais e peripapilares desde a adolescência, sintomas por volta dos 40 anos e neovascularização coroideia em cerca de um quarto dos doentes; a maioria mantém visão funcional aos 60 anos. Não existe tratamento da doença de base; a neovascularização trata-se com anti-VEGF intravítreo segundo os esquemas da degenerescência macular da idade, com indicação formal na UE para o ranibizumab. As terapias em desenvolvimento — oligonucleótidos antissentido, inibição do fator B do complemento e do inflamassoma, moduladores lisossómicos — estão em fase pré-clínica, e não há ensaios clínicos registados.

Outras variantes missense e de extensão C-terminal, que agregam na malha trabecular, causam um glaucoma de ângulo aberto autossómico dominante (GLC1H), muitas vezes juvenil, grave e cirúrgico, com penetrância dependente da idade; EFEMP1 explica uma fração das famílias filipinas e é rara em europeus. A variante Arg140Trp causa ainda uma degenerescência retiniana periférica de início tardio, e uma variante de extensão C-terminal associou glaucoma juvenil e drusas numa família mexicana, o que obriga a examinar a retina e a pressão intraocular de todos os portadores. O aconselhamento depende do mecanismo: risco de 50% nas formas dominantes, 25% na forma recessiva, incerteza nos heterozigóticos de alelos nulos e ausência de risco cruzado entre a doença do tecido conjuntivo e a distrofia retiniana. O teste em cascata tem maior utilidade no glaucoma, em que a deteção precoce muda o prognóstico, e deve ser ponderado nos menores quando a doença não tem tratamento preventivo.

13. Referências Bibliográficas

1. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). *601548 EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1; EFEMP1. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; criado 1996-12-03, atualizado 2024-05-06. Disponível em: https://omim.org/entry/601548
2. Mol MO, van Ham TJ, Bannink N, Bruggenwirth HT, Escher JC, Kros JM, et al. Biallelic and monoallelic variants in EFEMP1 can cause a severe and distinct subtype of heritable connective tissue disorder. Eur J Hum Genet. 2024;32(12):1567-1573. doi:10.1038/s41431-024-01692-x. PMID: 39367272. PMC11607381.
3. Collantes ERA, Delfin MS, Fan B, Torregosa JMR, Siguan-Bell C, Florcruz NVG, et al. EFEMP1 rare variants cause familial juvenile-onset open-angle glaucoma. Hum Mutat. 2022;43(2):240-252. doi:10.1002/humu.24320. PMID: 34923728. PMC8972201.
4. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #620780 Cutis laxa, autosomal recessive, type ID; ARCL1D. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; criado 2024-04-05. Disponível em: https://omim.org/entry/620780
5. Bizzari S, El-Bazzal L, Nair P, Younan A, Stora S, Mehawej C, et al. Recessive marfanoid syndrome with herniation associated with a homozygous mutation in Fibulin-3. Eur J Med Genet. 2020;63(5):103869. doi:10.1016/j.ejmg.2020.103869. PMID: 32006683.
6. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #126600 Doyne honeycomb retinal dystrophy; DHRD. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; criado 1986-06-04, editado 2025-04-28. Disponível em: https://omim.org/entry/126600
7. Orphanet. Autosomal dominant drusen (ORPHA:75376). Paris: INSERM; 2026. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/75376
8. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #611276 Glaucoma 1, open angle, H; GLC1H. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; criado 2007-08-01, atualizado 2024-03-08. Disponível em: https://omim.org/entry/611276
9. Stanton CM, Ansari G, Pfau K, Lipsky T, Halachev M, Gerasimavicius L, et al. Widening the Spectrum of Disease Expression due to Heterozygous Variants in EFEMP1. JAMA Ophthalmol. 2026;144(10):915-924. doi:10.1001/jamaophthalmol.2026.3828. PMID: 42720932. PMC13563294.
10. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. PMID: 28967166. Consultado em 29 out 2026: https://variantvalidator.org
11. Forghani I, Lang SH, Rodier MJ, Bivona SA, Morales AA, Zuchner S, et al. EFEMP1 haploinsufficiency causes a Marfan-like hereditary connective tissue disorder. Am J Med Genet A. 2024;194(6):e63556. doi:10.1002/ajmg.a.63556. PMID: 38348595. PMC11060917.
12. Sheyanth IN, Lolas IB, Okkels H, Kiruparajan LP, Abildgaard SK, Petersen MB. First reported case of Doyne honeycomb retinal dystrophy (Malattia Leventinese/autosomal dominant drusen) in Scandinavia. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(4):e1652. doi:10.1002/mgg3.1652. PMID: 33689237. PMC8123724.
13. Orphanet. Autosomal recessive cutis laxa type 1 (ORPHA:90349). Paris: INSERM; 2026. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/90349
14. Orphanet. Juvenile glaucoma (ORPHA:98977). Paris: INSERM; 2026. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/98977
15. ClinGen. EFEMP1 (HGNC:3218) — Gene-Disease Validity: Doyne honeycomb retinal dystrophy (Retina GCEP, Definitive, 05/08/2021); open-angle glaucoma (Glaucoma and Neuro-Ophthalmology GCEP, Moderate, 12/19/2024). Disponível em: https://search.clinicalgenome.org/kb/genes/HGNC:3218
16. Callewaert BL, Urban Z. ELN-related cutis laxa. 2022 Sep 29. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK584550/ PMID: 36173875.
17. Callewaert BL, Urban Z. LTBP4-related cutis laxa. 2016 Feb 11 [updated 2021 Jul 22; revised 2023 Feb 23]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK343782/ PMID: 26866239.
18. de Guimarães TAC, Kalitzeos A, Mahroo OA, van der Spuy J, Webster AR, Michaelides M. A Long-Term Retrospective Natural History Study of EFEMP1-Associated Autosomal Dominant Drusen. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2024;65(6):31. doi:10.1167/iovs.65.6.31. PMID: 38899960. PMC11193069.
19. Ehrenzeller C, Cancian G, Kostin V, Peyla A, Ansari G, Paris A, et al. Clinical Surrogate Endpoints in Malattia Leventinese/Doyne Honeycomb Retinal Dystrophy: Findings From a Two-Year Natural History Study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2026;67(11):24. doi:10.1167/iovs.67.11.24. PMID: 42734305. PMC13576988.
20. Pazos M, Traverso CE, Viswanathan A. European Glaucoma Society - Terminology and guidelines for glaucoma, 6th Edition. Br J Ophthalmol. 2025;109(Suppl 1):1-212. doi:10.1136/bjophthalmol-2025-egsguidelines. PMID: 41026937.
21. Driver SGW, Jackson MR, Richter K, Tomlinson P, Brockway B, Halliday BJ, et al. Biallelic variants in EFEMP1 in a man with a pronounced connective tissue phenotype. Eur J Hum Genet. 2020;28(4):445-452. doi:10.1038/s41431-019-0546-7. PMID: 31792352. PMC7080811.
22. Verlee M, Beyens A, Gezdirici A, Gulec EY, Pottie L, De Feyter S, et al. Loss-of-Function Variants in EFEMP1 Cause a Recognizable Connective Tissue Disorder Characterized by Cutis Laxa and Multiple Herniations. Genes (Basel). 2021;12(4):510. doi:10.3390/genes12040510. PMID: 33807164. PMC8066907.
23. Hulleman JD. Malattia Leventinese/Doyne Honeycomb Retinal Dystrophy: Similarities to Age-Related Macular Degeneration and Potential Therapies. Adv Exp Med Biol. 2016;854:153-8. doi:10.1007/978-3-319-17121-0_21. PMID: 26427406.
24. Mackay DS, Bennett TM, Shiels A. Exome Sequencing Identifies a Missense Variant in EFEMP1 Co-Segregating in a Family with Autosomal Dominant Primary Open-Angle Glaucoma. PLoS One. 2015;10(7):e0132529. doi:10.1371/journal.pone.0132529. PMID: 26162006. PMC4498621.
25. Michaelides M, Jenkins SA, Brantley MA Jr, Andrews RM, Waseem N, Luong V, et al. Maculopathy due to the R345W substitution in fibulin-3: distinct clinical features, disease variability, and extent of retinal dysfunction. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(7):3085-97. doi:10.1167/iovs.05-1600. PMID: 16799055.
26. GeneGuidance. Curadoria clínica do gene EFEMP1 (com dados OMIM, ClinGen e Orphadata). Base local, versão de 26 de setembro de 2026.
27. American Academy of Ophthalmology Hoskins Center for Quality Eye Care. Preferred Practice Pattern® Summary Benchmarks — Retina. San Francisco: AAO; dez 2023. Disponível em: https://aao.org/Assets/f41d1198-38af-49e2-bf79-86e7e2ad56f0/638441992407200000/ppp-summary-benchmarks-23-retina-pdf
28. Vemulakonda GA, Bailey ST, Kim SJ, Kovach JL, Lim JI, Ying GS, Flaxel CJ; American Academy of Ophthalmology Preferred Practice Pattern Retina/Vitreous Committee. Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern®. Ophthalmology. 2025;132(4):P1-P74. doi:10.1016/j.ophtha.2024.12.018. PMID: 39918524.
29. Young BP, Nyunt AW, Clymer MA, Tollefson MR, Roos BR, Schnieders MJ, et al. Long-Term Follow-Up on a Juvenile Open-Angle Glaucoma Pedigree with a Novel EFEMP1 Mutation (c.1313, p.Tyr438Cys). Ophthalmol Glaucoma. 2026;9(1):75-85. doi:10.1016/j.ogla.2025.08.003. PMID: 40876537. PMC12570167.
30. McLaughlin PJ, Bakall B, Choi J, Liu Z, Sasaki T, Davis EC, et al. Lack of fibulin-3 causes early aging and herniation, but not macular degeneration in mice. Hum Mol Genet. 2007;16(24):3059-70. doi:10.1093/hmg/ddm264. PMID: 17872905.
31. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #126700 Basal laminar drusen. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; editado 2020-03-20. Disponível em: https://omim.org/entry/126700
32. Stone EM, Lotery AJ, Munier FL, Héon E, Piguet B, Guymer RH, et al. A single EFEMP1 mutation associated with both Malattia Leventinese and Doyne honeycomb retinal dystrophy. Nat Genet. 1999;22(2):199-202. doi:10.1038/9722. PMID: 10369267.
33. Chacon-Camacho OF, Ordaz-Robles T, Cid-García MA, Yepes-Rodríguez O, Arce-González R, Martínez-Aguilar A, et al. A New Ocular Phenotype Combining Juvenile Glaucoma and Doyne Honeycomb Retinal Dystrophy (Malattia Leventinese) due to a Novel EFEMP1 Pathogenic Variant. Am J Med Genet A. 2025;197(1):e63869. doi:10.1002/ajmg.a.63869. PMID: 39264138.
34. Xiao X, Chen CB, Wu Z, Ye Y, Deng F, Cao Y, et al. Novel mutation in EFEMP1 identified from two Chinese POAG families differentially activated endoplasmic reticulum stress markers and induced glaucoma in mouse. J Cell Biochem. 2024;125(1):45-58. doi:10.1002/jcb.30466. PMID: 38083999.
35. Tan J, Cai S, Luo X, Li Q, Chen Y, Chen Z, et al. Stop codon variant in EFEMP1 is associated with primary open-angle glaucoma due to impaired regulation of aqueous humor outflow. Exp Eye Res. 2024;241:109859. doi:10.1016/j.exer.2024.109859. PMID: 38467175.
36. Mégarbané A, Hanna N, Chouery E, Jalkh N, Mehawej C, Boileau C. Marfanoid habitus, inguinal hernia, advanced bone age, and distinctive facial features: a new collagenopathy?. Am J Med Genet A. 2012;158A(5):1185-9. doi:10.1002/ajmg.a.35279. PMID: 22489068.
37. Jorgenson E, Makki N, Shen L, Chen DC, Tian C, Eckalbar WL, et al. A genome-wide association study identifies four novel susceptibility loci underlying inguinal hernia. Nat Commun. 2015;6:10130. doi:10.1038/ncomms10130. PMID: 26686553. PMC4703831.
38. Collier GE, Roovers AL, Hulleman JD. A spectrum of cysteine mutations in fibulin-3 highlight its disulfide bonding complexity and potential to induce ER stress. Sci Rep. 2025;15(1):30028. doi:10.1038/s41598-025-14561-4. PMID: 40819107. PMC12357890.
39. Woodard DR, Daniel S, Nakahara E, Abbas A, DiCesare SM, Collier GE, et al. A loss-of-function cysteine mutant in fibulin-3 (EFEMP1) forms aberrant extracellular disulfide-linked homodimers and alters extracellular matrix composition. Hum Mutat. 2022;43(12):1945-1955. doi:10.1002/humu.24452. PMID: 35998264. PMC9772001.
40. Marmorstein LY, Munier FL, Arsenijevic Y, Schorderet DF, McLaughlin PJ, Chung D, et al. Aberrant accumulation of EFEMP1 underlies drusen formation in Malattia Leventinese and age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(20):13067-72. doi:10.1073/pnas.202491599. PMID: 12242346. PMC130587.
41. Hulleman JD, Kaushal S, Balch WE, Kelly JW. Compromised mutant EFEMP1 secretion associated with macular dystrophy remedied by proteostasis network alteration. Mol Biol Cell. 2011;22(24):4765-75. doi:10.1091/mbc.E11-08-0695. PMID: 22031286. PMC3237620.
42. Fu L, Garland D, Yang Z, Shukla D, Rajendran A, Pearson E, et al. The R345W mutation in EFEMP1 is pathogenic and causes AMD-like deposits in mice. Hum Mol Genet. 2007;16(20):2411-22. doi:10.1093/hmg/ddm198. PMID: 17666404.
43. Garland DL, Fernandez-Godino R, Kaur I, Speicher KD, Harnly JM, Lambris JD, et al. Mouse genetics and proteomic analyses demonstrate a critical role for complement in a model of DHRD/ML, an inherited macular degeneration. Hum Mol Genet. 2014;23(1):52-68. doi:10.1093/hmg/ddt395. PMID: 23943789. PMC3857944.
44. Crowley MA, Garland DL, Sellner H, Banks A, Fan L, Rejtar T, et al. Complement factor B is critical for sub-RPE deposit accumulation in a model of Doyne honeycomb retinal dystrophy with features of age-related macular degeneration. Hum Mol Genet. 2023;32(2):204-217. doi:10.1093/hmg/ddac187. PMID: 35943778. PMC9840207.
45. Ortega AJ, Daniel S, Renwick M, Kambhampati P, Thompson KN, Collier GE, et al. Genetic removal of Nlrp3 protects against age-related and R345W Efemp1-induced basal laminar deposit formation. Cell Death Dis. 2025;16(1):803. doi:10.1038/s41419-025-08104-y. PMID: 41198612. PMC12592729.
46. Tsai YT, Li Y, Ryu J, Su PY, Cheng CH, Wu WH, et al. Impaired cholesterol efflux in retinal pigment epithelium of individuals with juvenile macular degeneration. Am J Hum Genet. 2021;108(5):903-918. doi:10.1016/j.ajhg.2021.04.006. PMID: 33909993. PMC8206198.
47. Rezek FO, Sanchez-Pintado B, Eden ER, Corral-Serrano JC, Aychoua N, Webster AR, et al. Antisense oligonucleotide allele-specific targeting of EFEMP1 in a patient-derived model of Doyne honeycomb retinal dystrophy. Mol Ther Nucleic Acids. 2026;37(2):102955. doi:10.1016/j.omtn.2026.102955. PMID: 42306086. PMC13266002.
48. Inoue Y, Ikeda HO, Hata M, Iida Y, Okamoto-Furuta K, Asaka I, et al. Restoration of impaired lysosomal function mitigates drusen-like deposit formation and cell death in Malattia Leventinese. JCI Insight. 2026;11(14):e194102. doi:10.1172/jci.insight.194102. PMID: 42484373. PMC13461196.
49. Ehrenzeller C, MacLaren RE. Interactions Between Epidermal Growth Factor-Containing Fibulin-Like Extracellular Matrix Protein 1 and Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-3 and Relevance to Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmol Sci. 2026;6(8):101287. doi:10.1016/j.xops.2026.101287. PMID: 42569289. PMC13449369.
50. National Center for Biotechnology Information. ClinVar: variantes EFEMP1 (VCV 8072, 197709, 655652, 1048805, 3384188, 691885, 1294422, 1294421). Bethesda (MD): NLM; consultado 29 out 2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=EFEMP1%5Bgene%5D
51. Takeuchi T, Hayashi T, Bedell M, Zhang K, Yamada H, Tsuneoka H. A novel haplotype with the R345W mutation in the EFEMP1 gene associated with autosomal dominant drusen in a Japanese family. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(3):1643-50. doi:10.1167/iovs.09-4497. PMID: 19850834. PMC2868431.
52. Mishra AV, Vermeirsch S, Lin S, Martin-Gutierrez MP, Simcoe M, Pontikos N, et al. Sex Distributions in Non-ABCA4 Autosomal Macular Dystrophies. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2024;65(5):9. doi:10.1167/iovs.65.5.9. PMID: 38700873. PMC11077905.
53. Ahmed WU, Patel MIA, Ng M, McVeigh J, Zondervan K, Wiberg A, et al. Shared genetic architecture of hernias: A genome-wide association study with multivariable meta-analysis of multiple hernia phenotypes. PLoS One. 2022;17(12):e0272261. doi:10.1371/journal.pone.0272261. PMID: 36584111. PMC9803250.
54. Choquet H, Li W, Yin J, Bradley R, Hoffmann TJ, Nandakumar P, et al. Ancestry- and sex-specific effects underlying inguinal hernia susceptibility identified in a multiethnic genome-wide association study meta-analysis. Hum Mol Genet. 2022;31(13):2279-2293. doi:10.1093/hmg/ddac003. PMID: 35022708. PMC9262393.
55. Wood AJ, Livingstone I, Westcott M, Furniss D, Wiberg A. A review of the role of EFEMP1 in ophthalmic disease. Ophthalmic Genet. 2025;46(6):523-531. doi:10.1080/13816810.2025.2524511. PMID: 40640104.
56. İşbilir A, Güzel A, Kocabey M, Çağlayan AO, Kartı Ö, Ayhan Z, et al. The First Case Series of Malattia Leventinese/Doyne Honeycomb Retinal Dystrophy in Türkiye Identified with EFEMP1 Gene Mutation. Turk J Ophthalmol. 2026;56(4):269-278. doi:10.4274/tjo.galenos.2026.22892. PMID: 42644559. PMC13514489.
57. Ehrenzeller C, Cancian G, Paris A, Grimaldi G, Pfau M, Menghini M. DRUSEN VOLUME AS CLINICAL OUTCOME MEASURE IN SUBJECTS WITH MALATTIA LEVENTINESE. Retina. 2025;45(6):1192-1199. doi:10.1097/IAE.0000000000004407. PMID: 39841918.
58. Haimovici R, Wroblewski J, Piguet B, Fitzke FW, Holder GE, Arden GB, et al. Symptomatic abnormalities of dark adaptation in patients with EFEMP1 retinal dystrophy (Malattia Leventinese/Doyne honeycomb retinal dystrophy). Eye (Lond). 2002;16(1):7-15. doi:10.1038/sj.eye.6700018. PMID: 11913893.
59. Enomoto N, Hayashi T, Matsuura T, Tanaka K, Takeuchi R, Tomita G, et al. The second Japanese family with Malattia Leventinese/Doyne honeycomb retinal dystrophy. Doc Ophthalmol. 2022;144(1):67-75. doi:10.1007/s10633-021-09859-3. PMID: 34822027.
60. Gelvez N, Hurtado-Villa P, Flórez S, Brieke AC, Rodríguez F, Bertolotto AM, et al. Diagnostic definition of malattia leventinese in a family from Colombia [Definición diagnóstica en una familia con malattia leventinese en Colombia]. Biomedica. 2021;41(3):388-395. doi:10.7705/biomedica.5604. PMID: 34559486. PMC8519600.
61. Shakeel A, Bhatt D, Sripriya S, Ratra D. Early-onset drusen in Malattia Leventinese with EFEMP1 mutation differ from drusen in age-related macular degeneration. Rom J Ophthalmol. 2025;69(4):598-605. doi:10.22336/rjo.2025.93. PMID: 41971199. PMC13065107.
62. Zhang P, Quinodoz M, Ong C, Ho JRY, Tang RWC, Tan TE, et al. Drusenoid macular dystrophies in Singaporean Chinese: first report of Doyne honeycomb retinal dystrophy and late-onset retinal degeneration from Southeast Asia. Ophthalmic Genet. 2026;47(5):444-450. doi:10.1080/13816810.2026.2644217. PMID: 41834303.
63. Vaclavik V, Tran HV, Schorderet Md PhD DF. Malattia Leventinese: EFEMP1 R345W Variant Is a Hot Spot Mutation, Not a Founder Mutation. Ophthalmol Retina. 2020;4(10):1023. doi:10.1016/j.oret.2020.04.015. PMID: 33019987.
64. Tarttelin EE, Gregory-Evans CY, Bird AC, Weleber RG, Klein ML, Blackburn J, et al. Molecular genetic heterogeneity in autosomal dominant drusen. J Med Genet. 2001;38(6):381-4. doi:10.1136/jmg.38.6.381. PMID: 11389162. PMC1734899.
65. Narendran N, Guymer RH, Cain M, Baird PN. Analysis of the EFEMP1 gene in individuals and families with early onset drusen. Eye (Lond). 2005;19(1):11-5. doi:10.1038/sj.eye.6701435. PMID: 15218514.
66. Toto L, Parodi MB, Baralle F, Casari G, Ravalico G, Romano M. Genetic heterogeneity in Malattia Leventinese. Clin Genet. 2002;62(5):399-403. doi:10.1034/j.1399-0004.2002.620508.x. PMID: 12431256.
67. American Academy of Ophthalmology Board of Trustees. Recommendations for Genetic Testing of Inherited Eye Diseases – 2014. San Francisco: AAO; fev 2014. Disponível em: https://www.aao.org/education/clinical-statement/recommendations-genetic-testing-of-inherited-eye-d
68. Gedde SJ, Bowden EC, Challa P, Chopra V, Budenz DL, et al.; American Academy of Ophthalmology Preferred Practice Pattern Glaucoma Committee. Primary Open-Angle Glaucoma Preferred Practice Pattern®. Ophthalmology. 2026;133(4):P1-P103. doi:10.1016/j.ophtha.2025.12.029.
69. Diniz MAN, Pinto CX, Ribeiro EM, Carvalho EDF. Cutis laxa. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 273–277.
70. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 428–429 (Glaucoma).
71. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 302–305 (Retinal receptor dystrophies).
72. Online Mendelian Inheritance in Man. genemap2/omimPhenotype/omimAV (cópia local ExomeGUI/_tools/omim/Genetables, 2026): EFEMP1 *601548; #126600; #611276; #620780. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Disponível em: https://omim.org/entry/601548
73. Van Maldergem L, Loeys B. FBLN5-related cutis laxa. 2009 Mar 19 [updated 2018 Aug 16; revised 2023 Jun 15]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5201/ PMID: 20301756.
74. Van Maldergem L, Dobyns W, Kornak U. ATP6V0A2-related cutis laxa. 2009 Mar 19 [updated 2021 Jan 28; revised 2023 Mar 16]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5200/ PMID: 20301755.
75. Orphanet. ORPHAcodes 75376, 90349, 98977, 156005, 523000, 221145, 171719 (versão de 2 jul 2026). Paris: INSERM. Disponível em: https://api.orphacode.org (fichas em https://www.orpha.net/en/disease/detail/<código>)
76. HerniaSurge Group. International guidelines for groin hernia management. Hernia. 2018;22(1):1-165. doi:10.1007/s10029-017-1668-x. PMID: 29330835. PMC5809582.
77. Stabilini C, van Veenendaal N, Aasvang E, Agresta F, Aufenacker T, Berrevoet F, et al. Update of the international HerniaSurge guidelines for groin hernia management. BJS Open. 2023;7(5):zrad080. doi:10.1093/bjsopen/zrad080. PMID: 37862616. PMC10588975.
78. Sohn EH, Patel PJ, MacLaren RE, Adatia FA, Pal B, Webster AR, et al. Responsiveness of choroidal neovascular membranes in patients with R345W mutation in fibulin 3 (Doyne honeycomb retinal dystrophy) to anti-vascular endothelial growth factor therapy. Arch Ophthalmol. 2011;129(12):1626-8. doi:10.1001/archophthalmol.2011.338. PMID: 22159686.
79. European Medicines Agency. Lucentis (ranibizumab): EPAR — Product Information (Summary of Product Characteristics). Amsterdam: EMA; primeira autorização 22 jan 2007, última renovação 11 nov 2016. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lucentis-epar-product-information_en.pdf
80. Genentech, Inc. LUCENTIS (ranibizumab injection), for intravitreal use. Prescribing information. BLA 125156. Revisão de 21 nov 2025. DailyMed setid de4e66cc-ca05-4dc9-8262-e00e9b41c36d. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=de4e66cc-ca05-4dc9-8262-e00e9b41c36d
81. European Medicines Agency. Eylea (aflibercept): EPAR — Product Information (Summary of Product Characteristics). Amsterdam: EMA; primeira autorização 22 nov 2012, última renovação 13 jul 2017. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/eylea-epar-product-information_en.pdf
82. Regeneron Pharmaceuticals, Inc. EYLEA (aflibercept) injection, for intravitreal use. Prescribing information. BLA 125387. Revisão de 7 jul 2026. DailyMed setid f96cfd69-da34-41ee-90a9-610a4655cd1c. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=f96cfd69-da34-41ee-90a9-610a4655cd1c
83. INFARMED, I.P. Infomed — base de dados de medicamentos de uso humano: pesquisa por Lucentis, Eylea e Visudyne (filtro de medicamentos autorizados e comercializados). Lisboa: INFARMED; consultado 29 out 2026. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
84. Dantas MA, Slakter JS, Negrao S, Fonseca RA, Kaga T, Yannuzzi LA. Photodynamic therapy with verteporfin in mallatia leventinese. Ophthalmology. 2002;109(2):296-301. doi:10.1016/s0161-6420(01)00927-7. PMID: 11825812.
85. European Medicines Agency. Visudyne (verteporfin): EPAR — Product Information (Summary of Product Characteristics). Amsterdam: EMA; primeira autorização 27 jul 2000, última renovação 5 mai 2010. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/visudyne-epar-product-information_en.pdf
86. VISUDYNE (verteporfin for injection), for intravenous use. Prescribing information. NDA 021119. Revisão de 24 fev 2023. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/ (pesquisa «verteporfin»)
87. Lenassi E, Troeger E, Wilke R, Tufail A, Hawlina M, Jeffery G, et al. Laser clearance of drusen deposit in patients with autosomal dominant drusen (p.Arg345Trp in EFEMP1). Am J Ophthalmol. 2013;155(1):190-8. doi:10.1016/j.ajo.2012.07.003. PMID: 23036572.
88. Cusumano A, Falsini B, D'Ambrosio M, D'Apolito F, Sebastiani J, Levialdi Ghiron JH, et al. Long-Term Structural and Functional Assessment of Doyne Honeycomb Retinal Dystrophy following Nanosecond 2RT Laser Treatment: A Case Series. Case Rep Ophthalmol. 2023;14(1):626-639. doi:10.1159/000534579. PMID: 38023612. PMC10666958.
89. ClinicalTrials.gov. Pesquisa API v2 por EFEMP1, Malattia Leventinese, Doyne honeycomb, autosomal dominant drusen, fibulin-3, cutis laxa e juvenile open angle glaucoma. Bethesda (MD): NLM; consultado 29 out 2026. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/ (NCT03011541, NCT03548805, NCT07396441)
90. Miller WP, Arevalo-Alquichire S, Perez-Corredor P, Lin R, Upreti A, Sanchez-Suarez J, et al. Development of an antisense oligonucleotide targeting EFEMP1 in models relevant to macular degeneration. Mol Ther Nucleic Acids. 2026;37(3):103024. doi:10.1016/j.omtn.2026.103024. PMID: 42597498. PMC13469845.
91. DiCesare SM, Ortega AJ, Collier GE, Daniel S, Thompson KN, McCoy MK, et al. GSK3 inhibition reduces ECM production and prevents age-related macular degeneration-like pathology. JCI Insight. 2024;9(15):e178050. doi:10.1172/jci.insight.178050. PMID: 39114980. PMC11383595.
92. Lin S, Vermeirsch S, Pontikos N, Martin-Gutierrez MP, Daich Varela M, Malka S, et al. Spectrum of Genetic Variants in the Most Common Genes Causing Inherited Retinal Disease in a Large Molecularly Characterized United Kingdom Cohort. Ophthalmol Retina. 2024;8(7):699-709. doi:10.1016/j.oret.2024.01.012. PMID: 38219857. PMC11932969.