Doenças Relacionadas com AIFM1

Espetro alélico ligado ao X do fator indutor de apoptose: da encefalomiopatia mitocondrial grave do lactente à neuropatia auditiva isolada do adolescente

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

O gene AIFM1 é um gene nuclear do cromossoma X cuja proteína trabalha no interior da mitocôndria, e as doenças que dele resultam distribuem-se por quatro entidades com número OMIM próprio, mais um conjunto de fenótipos sem entrada nosológica autónoma [1, 2]. A tabela que segue reúne, para cada entidade, os elementos de identificação, de diagnóstico e de conduta, e a prosa das secções seguintes desenvolve cada um deles.

Além destas quatro entidades, a literatura descreve fenótipos que não têm entrada nosológica autónoma e que se distribuem pelas entidades existentes ou lhes ficam adjacentes: a ataxia cerebelosa da infância parcialmente responsiva à riboflavina, a doença do neurónio motor do lactente com apresentação semelhante à atrofia muscular espinhal, a neuropatia motora hereditária distal puramente motora, a polineuropatia axonal isolada de início tardio e o espetro de Leigh ligado ao X [20, 33, 39–41]. A designação «doenças relacionadas com AIFM1» descreve melhor esta realidade do que qualquer um dos nomes históricos, porque a atribuição de um doente a uma entidade concreta é feita a posteriori, pelo conjunto das manifestações e pela sua evolução, e não pela variante encontrada: um relatório laboratorial que nomeie o AIFM1 não prevê, por si, qual dos fenótipos o doente terá [12, 24].

1. Introdução

1.1 O artigo fundador e o percurso clínico anterior ao gene

A história clínica deste grupo de doenças começa muito antes de se conhecer o gene. Em 1985, Cowchock e colaboradores descreveram uma família italo-americana numerosa em que varões de duas gerações, ligados entre si por mulheres, tinham início na primeira infância de uma neuropatia axonal sensitivo-motora lentamente progressiva, acompanhada de surdez e de défice cognitivo, e intitularam o trabalho «neuropatia motora e sensitiva tipo II ligada ao X com surdez e atraso mental: uma nova doença» [5, 42]. A mesma família tinha sido comunicada no ano anterior por Sladky e Brown como polineuropatia axonal do lactente com herança ligada ao X, e foi depois incluída num estudo de quatro famílias conduzido por Fischbeck e colaboradores [5]. As mulheres portadoras apresentavam anomalias menores na condução nervosa sensitiva, na eletromiografia e na audição, mas os autores consideraram-nas demasiado inconstantes para servirem à identificação de portadoras, uma observação que a genética molecular posterior veio enquadrar [5, 42].

O trabalho de localização do locus ocupou a década seguinte. Fischbeck e colaboradores, em 1986, ligaram o gene à região do centrómero do cromossoma X, entre o marcador DXYS1, no braço longo proximal, e o DXS14, no braço curto proximal, e em 1987 mostraram que as relações de ligação com a fosfoglicerato-cinase diferiam das da doença de Charcot-Marie-Tooth ligada ao X tipo 1, provando que se tratava de uma entidade geneticamente distinta e não de uma variante clínica da mesma doença [5]. Em 1995, Priest e colaboradores refinaram o intervalo com dezanove marcadores microssatélite do braço longo do X numa família de três gerações, obtendo como marcadores flanqueadores o DXS425, em Xq24, e o locus HPRT, em Xq26.1, e fixando o intervalo candidato em Xq24-q26 [5]. O seguimento clínico que acompanhou esse estudo deu a primeira descrição sistemática da história natural: sete varões afetados, três mulheres portadoras obrigatórias e quatro varões não afetados, com fraqueza distal, atrofia muscular, perda sensitiva, arreflexia, pé cavo e dedos em martelo instalados nos primeiros anos de vida, surdez em cinco dos sete varões e atraso mental ou atraso do desenvolvimento social em três desses cinco [5].

Em paralelo, e sem que a ligação fosse então suspeitada, desenvolvia-se uma linha de investigação sobre a surdez. Wang e colaboradores descreveram, em 2003 e 2006, uma família chinesa de cinco gerações com uma forma de surdez a que chamaram neuropatia auditiva familiar, mapearam o locus, designado AUNX1, em Xq23-q27.3, com valores máximos de dois pontos e multipontos de 2,41, delimitaram-no entre os marcadores DXS1220 e DXS8084 e excluíram o gene candidato então considerado, o SLCA14 [7]. Em 2008, numa revisão da surdez ligada ao sexo, Petersen, Wang e Willems notaram que o locus AUNX1 se sobrepunha ao da CMTX4 e ao da CMTX5, ambos com surdez e neuropatia periférica, e propuseram substituir a designação AUNX1 por DFNX5, por a doença não ser, como o nome sugeria, uma forma não sindrómica de neuropatia auditiva: os doentes desenvolvem também neuropatia periférica difusa [7]. A proposta de nomenclatura foi aceite, mas as duas siglas continuam a circular na literatura, e a sigla AUNX1 persiste nos nomes dos modelos animais [7, 43].

1.2 A entrada do AIFM1 na patologia humana

A proteína só chegou à medicina depois de ter sido caracterizada na biologia da morte celular. Em 1999, Susin e colaboradores identificaram e clonaram um fator capaz de induzir, por si só, apoptose em núcleos isolados, a que deram o nome de fator indutor de apoptose; clonaram o homólogo murino, com 92% de identidade aminoacídica em relação à proteína humana, e verificaram que ambas as proteínas completas contêm duas sequências de localização mitocondrial e dois sinais putativos de localização nuclear, com a forma madura murina a pesar 57 kilodalton e o precursor 67 kilodalton, com homologia com as oxidorredutases bacterianas [1]. Durante uma década, o interesse concentrou-se nessa função apoptótica, e foi preciso o acaso de uma família italiana para a ligar a uma doença.

Em 2010, Ghezzi e colaboradores descreveram dois primos italianos em primeiro grau, filhos de gémeas monozigóticas e de pais não relacionados, com uma doença neurodegenerativa de início precoce associada a disfunção da cadeia respiratória mitocondrial, e identificaram neles uma deleção hemizigótica no AIFM1 [3, 44]. Era a primeira doença humana atribuída ao gene, e o fenótipo — encefalomiopatia mitocondrial grave ligada ao X — recebeu a designação de défice combinado da fosforilação oxidativa tipo 6, dentro da série fenotípica dos défices combinados da fosforilação oxidativa [3]. Dois anos depois, em 2012, Rinaldi e colaboradores sequenciaram o exoma de um doente da família original de Cowchock e identificaram a variante p.Glu493Val, fechando um ciclo de vinte e sete anos entre a descrição clínica e a sua causa molecular [5, 45]. Em 2015, Zong e colaboradores resolveram o locus AUNX1/DFNX5, identificando cinco variantes missense distintas em cinco famílias chinesas não relacionadas e, por rastreio do gene, variantes hemizigóticas em onze de noventa e três varões com distúrbio sensorial auditivo esporádico [7, 46].

A quarta entidade teve um caminho próprio. Em 1999, Bieganski, Dawydzik e Kozlowski descreveram, com base numa única família, uma displasia espondiloepimetafisária com atraso mental, de herança provavelmente recessiva ligada ao X e defeito molecular desconhecido, que recebeu o número OMIM 300232 [19, 47]. Em 2006, Neubauer e colaboradores caracterizaram, numa família distinta, um novo tipo de leucoencefalopatia com condrodisplasia metafisária que mapeava em Xq25-q27, sem suspeitarem da relação com a família polaca [11, 14]. A síntese só se fez em 2017, quando dois grupos independentes chegaram ao mesmo gene: Mierzewska e colaboradores sequenciaram o exoma na família original de Bieganski e numa segunda família polaca, identificaram a variante p.Asp237Gly e confirmaram a segregação por análise de ligação, com um valor máximo do logaritmo das probabilidades de 3,359 para as duas famílias, enquanto Miyake e colaboradores reuniram doze doentes de seis famílias e mostraram que todas as variantes se agrupavam em torno do exão 7 [11, 19]. Mierzewska e colaboradores sublinharam que a displasia espondiloepimetafisária passava a ser o terceiro fenótipo esquelético reconhecidamente associado a doença mitocondrial, a par da síndrome EVEN-PLUS, por variantes de HSPA9, e da síndrome CODAS, por variantes de LONP1 [19].

1.3 Definição de cada entidade do âmbito

O défice combinado da fosforilação oxidativa tipo 6 define-se como uma doença encefalomiopática grave, recessiva ligada ao X, com início intrauterino ou nos primeiros meses de vida, em que a hipotonia e o compromisso grave do desenvolvimento psicomotor se associam a atividade enzimática variavelmente diminuída de vários complexos respiratórios no músculo esquelético ou nos fibroblastos; neuropatia sensitivo-motora, convulsões, fraqueza muscular grave, sinais anormais nos gânglios da base, cardiomiopatia hipertrófica, surdez, dificuldades de deglutição e insuficiência respiratória são manifestações mais variáveis, e a morte na infância é frequente [3].

A doença de Charcot-Marie-Tooth recessiva ligada ao X tipo 4, com ou sem ataxia cerebelosa, define-se como uma doença mitocondrial que se manifesta por disfunção neurológica progressiva de expressão muito variável, com idade de início entre a lactência e o início da idade adulta; a apresentação pode ser a perda auditiva, o atraso do desenvolvimento motor ou a dificuldade em andar, por neuropatia periférica, por ataxia cerebelosa ou por ambas, e a maioria dos doentes acaba por reunir todas as características, incluindo uma neuropatia axonal sensitivo-motora progressiva e uma surdez do tipo neuropatia auditiva [5]. O défice cognitivo, a atrofia cerebelosa na imagem, os sinais cerebelosos — disartria, movimentos extraoculares anormais, tremor e dismetria — e a espasticidade são variáveis, e a variabilidade intrafamiliar é notável, como se espera de uma disfunção mitocondrial [5, 25].

A surdez ligada ao X tipo 5, com neuropatia periférica, define-se como uma doença neurológica caracterizada pelo início na infância de uma neuropatia auditiva e pelo início mais tardio de alteração sensitiva distal do sistema nervoso periférico [7]. A neuropatia auditiva, por sua vez, é um tipo de distúrbio auditivo definido pela preservação da função das células ciliadas externas, com respostas auditivas do tronco cerebral anormais ou ausentes e perda auditiva de grau ligeiro a profundo [7, 48].

A displasia espondiloepimetafisária ligada ao X com leucodistrofia hipomielinizante define-se pela combinação, incomum, de uma displasia espondiloepimetafisária com uma leucodistrofia hipomielinizante, num quadro que se instala entre os doze e os trinta e seis meses de vida depois de um primeiro ano normal e que progride lentamente, por degeneração cerebelosa, piramidal e do neurónio motor inferior, sem convulsões [11, 24].

As quatro definições partilham o mecanismo de transmissão, e o padrão deve ser enunciado com a nuance que a literatura já impõe. O padrão predominante, e o único reconhecido nas primeiras descrições de cada entidade, é a herança recessiva ligada ao X, com varões hemizigóticos afetados, mães portadoras transmissoras habitualmente assintomáticas e variantes de novo documentadas em todas as entidades [3, 5, 7, 11]. Está, porém, descrito um padrão dominante ligado ao X: na neuropatia auditiva, cinco mulheres de uma coorte de cinquenta eram afetadas, todas portadoras da variante p.(Leu344Phe) e com limiares auditivos não distinguíveis dos dos varões, o que levou os autores a concluir que o gene produz também herança dominante ligada ao X; e numa família marroquina com a variante p.(Ser349Gly) a análise do pedigree foi compatível com esse mesmo padrão [17, 18]. A expressão nas mulheres heterozigóticas depende do padrão de inativação do cromossoma X, e vai de manifestações ligeiras ao fenótipo encefalomiopático completo [15, 16]. Os dois padrões são tratados em detalhe na secção 8, com as consequências para o aconselhamento, e retomados na secção 12.

1.4 Nomenclatura, reclassificações e o problema das fronteiras

A nosologia deste grupo mantém, por razões históricas, uma divisão que a clínica não sustenta integralmente. A própria entrada OMIM do défice combinado da fosforilação oxidativa tipo 6 remete para a CMTX4 como «uma doença menos grave com algumas características sobrepostas», e a entrada da CMTX4 remete para a surdez ligada ao X tipo 5 como tendo «características sobrepostas» e para o défice combinado como «uma doença mais grave» [3, 5]. As observações clínicas confirmam a continuidade: um doente com a variante p.Thr141Ile, classificado no espetro da CMTX4 pela ataxia e pela surdez, desenvolveu cardiomiopatia aos dez anos e meio, achado que sugeriu o défice combinado da fosforilação oxidativa tipo 6; e um doente com a variante p.Val243Leu, inicialmente enquadrado no défice combinado, teve um curso protraído mais próximo da CMTX4 [5, 28]. A revisão do espetro neonatal formulou a conclusão em termos explícitos: a característica unificadora de todas as doenças por AIFM1 é a presença de neuropatia axonal, variando ao longo do espetro a extensão do envolvimento do cerebelo, das vias piramidais, do sistema extrapiramidal e dos neurónios motores inferiores [24].

Há, no entanto, duas fronteiras com valor prático. A primeira separa a displasia espondiloepimetafisária com leucodistrofia hipomielinizante das restantes entidades, e assenta no genótipo: todas as variantes conhecidas desta entidade se situam no intrão 6 ou no exão 7, numa região estreita no final do primeiro domínio de ligação ao dinucleótido de flavina e adenina, enquanto variantes na mesma região podem também causar o défice combinado da fosforilação oxidativa [11, 24]. A segunda separa a surdez ligada ao X tipo 5 das restantes: as variantes associadas ao fenótipo auditivo isolado estudadas numa coorte chinesa de trinta e seis famílias não se sobrepunham às variantes que causam os outros síndromes, o que sugere que afetam a fosforilação oxidativa com menor intensidade [14, 17]. As convulsões constituem o único sinal clínico com valor discriminativo forte dentro do espetro: foram relatadas apenas em doentes com défice combinado da fosforilação oxidativa tipo 6 [24].

Uma clarificação final diz respeito ao Orphanet, que mantém duas entradas para a mesma entidade esquelética: a ORPHA:83629, com o código OMIM 300232, e a ORPHA:168448, sob o epónimo de Bieganski, sem código OMIM nem gene associado [9, 10]. Como foi a família descrita por Bieganski e colaboradores que Mierzewska e colaboradores resolveram em AIFM1, as duas entradas designam a mesma doença, e a segunda deve ser lida como um sinónimo da primeira [19, 47].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O gene e a proteína

O AIFM1 ocupa a banda Xq26.1, entre as posições 130 129 361 e 130 165 886 do cromossoma X na montagem GRCh38, e codifica o fator indutor de apoptose associado à mitocôndria 1 [1, 12]. O transcrito de referência MANE Select é o NM_004208.4, com a proteína NP_004199.1, confirmados no VariantValidator com as bases de dados vvdb_2025_3 e vvta_2025_02 [13]. A literatura mais antiga utiliza também os transcritos NM_004208.3, NM_001130846 e NM_001130847.3, e essa diversidade explica pequenas divergências de numeração entre publicações, pelo que toda a notação deste artigo é referida ao transcrito MANE Select [1, 12, 13]. Os identificadores externos do gene são Entrez 9131, Ensembl ENSG00000156709, HGNC:8768 e UniProt O95831, e os aliases em uso incluem AIF, PDCD8, COXPD6, COWCK, CMTX4, DFNX5, NAMSD e AUNX1 [2, 12].

A proteína é uma oxidorredutase dependente do dinucleótido de flavina e adenina (FAD) que utiliza o dinucleótido de nicotinamida e adenina reduzido (NADH) como substrato e reside no espaço intermembranar da mitocôndria [1, 12]. Tem pelo menos seis domínios funcionais: uma sequência-alvo mitocondrial na extremidade amino-terminal, uma sequência transmembranar hidrofóbica, três domínios estruturais que coordenam a ligação do FAD e do NADH, e um motivo carboxi-terminal [14]. A forma solúvel é conhecida pelo papel na morte celular independente de caspases, mas a revisão dedicada ao gene estabelece que a fisiopatologia humana está mais associada ao compromisso da bioenergética mitocondrial do que à alteração das vias apoptóticas [14].

2.2 Mecanismo molecular: a função metabólica e a função apoptótica

A função que explica a doença é a metabólica. O fator indutor de apoptose liga-se à proteína com domínio em hélice-hélice enrolada e hélice-hélice enrolada 4 (CHCHD4, também designada MIA40) e controla a sua importação para o espaço intermembranar; a CHCHD4, por sua vez, governa a importação e o enovelamento oxidativo das subunidades dos complexos da cadeia respiratória, pelo que um fator indutor de apoptose defeituoso desestabiliza a montagem do sistema de fosforilação oxidativa [12, 14, 15]. A consequência mensurável no fenótipo grave é um défice combinado de vários complexos respiratórios, com predomínio dos complexos I e IV [12, 24]. O manual de referência de erros congénitos do metabolismo classifica o AIFM1, por isso, entre os defeitos da importação de proteínas mitocondriais, ao lado do TIMM8A, com défice típico dos complexos I a V [30]. O capítulo de visão global do espetro de Leigh atribui-lhe, com outra ênfase, um mecanismo de desregulação da mitofagia, agrupando-o com o FBXL4 e o VPS13D [20].

A função apoptótica é distinta e posterior ao estímulo de morte celular. Após permeabilização da membrana externa mitocondrial — característica de quase todas as vias apoptóticas — o fator indutor de apoptose é libertado e translocado para o núcleo, onde medeia a condensação da cromatina e a degradação do ácido desoxirribonucleico (DNA) em larga escala [1]. Joza e colaboradores mostraram, em 2001, que a inativação genética do gene torna as células estaminais embrionárias resistentes à morte por privação de soro e que o fator é essencial para a morte celular programada na cavitação dos corpos embrionários, estabelecendo a existência de uma via de morte celular independente do fator ativador de proteases apoptóticas 1 e da caspase-9 [1]. Yu e colaboradores demonstraram, em 2002, que a ativação da poli(ADP-ribose)-polimerase 1 é necessária para a translocação do fator para o núcleo e que o fator é necessário para a morte celular dependente dessa polimerase, de modo independente das caspases; trabalhos de 2006 identificaram o polímero poli(ADP-ribose) como o mediador dessa morte, hoje designada partanatos, e mostraram que a poli(ADP-ribose)-glico-hidrolase previne a libertação do fator [1]. Em Caenorhabditis elegans, o homólogo WAH-1 localiza-se na mitocôndria, é libertado por intervenção da proteína com domínio BH3 EGL1 de modo dependente da caspase CED3 e coopera com a endonuclease CPS6/EndoG na degradação do DNA, definindo uma via conservada [1].

Vários trabalhos documentam os dois mecanismos no mesmo doente. Na família original de Cowchock, a biopsia muscular mostrou número aumentado de células apoptóticas em relação aos controlos, sugerindo ativação da via de morte celular independente de caspases, ao mesmo tempo que a proteína recombinante p.Glu493Val alterava o estado redox sem afetar a atividade dos complexos respiratórios [5, 45]. A revisão dedicada admite explicitamente que uma combinação variável de falência da fosforilação oxidativa e de suscetibilidade aumentada à apoptose independente de caspases possa subjazer ao amplo espetro de apresentações [14, 24].

2.3 Estudos funcionais por variante

A deleção do resíduo arginina 201 foi a primeira variante estudada em detalhe. O resíduo faz parte de uma hairpin que forma a bolsa de ligação ao FAD e confere estabilidade conformacional à flavoproteína; predições estruturais posteriores mostram que forma pontes de hidrogénio com o glutamato 531 e que a sua perda pode comprometer o enovelamento do péptido regulador compreendido entre a alanina 509 e o aspartato 559 [1, 14]. A proteína mutante tem tempo de vida mais curto do complexo FADH2-NAD, suscetibilidade aumentada à clivagem proteolítica, afinidade de ligação ao DNA aumentada e potencial maior de causar dano no DNA; cerca de 75% das células mutantes, contra 23% das células controlo, mostraram fragmentação mitocondrial sob tratamento com galactose, associada a fosforilação oxidativa deficiente [1, 44].

A variante p.Glu493Val tem constante de Michaelis-Menten menor para o NADH do que a proteína selvagem e é reduzida pelo NADH quatro vezes mais depressa; o complexo de transferência de carga tem semivida mais curta, mas a proteína mantém a capacidade de dimerizar na presença de NADH [1, 45]. As variantes p.Gly262Ser, p.Gly338Glu e p.Val243Leu reduzem a quantidade de proteína, por instabilidade [1]. A variante p.Pro169Leu, estudada em fibroblastos de uma família com três varões afetados, reduziu os níveis em estado estacionário da proteína, a abundância das subunidades do complexo I, e aumentou a sensibilidade à estaurosporina e a condensação nuclear em meio com galactose; nesse caso, o défice não foi corrigido por riboflavina nem por inibidores de proteases [49].

A variante p.Glu336Lys, caracterizada em 2026, oferece a análise mais completa de um único alelo. Os fibroblastos do doente mostraram estabilidade reduzida da proteína com expressão de ácido ribonucleico mensageiro (mRNA) preservada, crescimento comprometido em condições dependentes da fosforilação oxidativa, respiração basal diminuída e montagem alterada dos supercomplexos respiratórios, com níveis reduzidos de CHCHD4 e menor conteúdo mitocondrial; a proteína purificada apresentou retenção de FAD comprometida, estabilidade térmica diminuída, afinidade para o NADH comprometida, desestabilização do complexo de transferência de carga que sustenta a interação com a CHCHD4 e desvio da preferência de coenzima para o fosfato de dinucleótido de nicotinamida e adenina reduzido (NADPH) [50]. A substituição do glutamato 336 por lisina remodela o ambiente eletrostático da fenda de ligação ao NADH, comprometendo a função redox e enfraquecendo a ligação à CHCHD4; a ligação ao DNA, a atividade de nuclease e a ligação a parceiros nucleares mantiveram-se, embora a indução de partanatos estivesse atenuada nos fibroblastos do doente [50].

O mecanismo das variantes auditivas foi estudado em neurónios derivados de células estaminais pluripotentes induzidas. A variante c.1265G>A gera um transcrito aberrante, com perda dos nucleótidos c.1267 a c.1305, que produz as proteínas p.Arg422Gln e p.423-435del e compromete a dimerização do fator indutor de apoptose; a dimerização comprometida enfraquece a interação com a CHCHD4, o que por um lado inibe a importação mitocondrial das subunidades da cadeia transportadora de eletrões, com aumento da razão entre difosfato e trifosfato de adenosina e dos níveis de espécies reativas de oxigénio, e por outro compromete a heterodimerização das proteínas de captação de cálcio mitocondrial MICU1 e MICU2, com sobrecarga de cálcio mitocondrial [51]. O cálcio ativa a calpaína, que cliva o fator e permite a sua translocação nuclear, com apoptose independente de caspases; a correção da variante por edição com repetições palindrómicas curtas agrupadas e regularmente interespaçadas restaurou a estrutura e a função da proteína e melhorou o estado fisiológico dos neurónios [51]. Em linhas celulares com o gene inativado e reexpressão de alelos mutantes, a dimerização média foi de 34,5 a 49,7% da obtida com o alelo selvagem, e a percentagem média de células apoptóticas foi de 12,3 a 17,9% nas variantes p.Thr260Ala, p.Arg422Trp e p.Arg451Gln, contra 6,9 a 7,4% nos controlos; o tratamento com NADH reduziu a apoptose ao resgatar a dimerização [52]. Uma variante distinta, a p.Phe210Leu, provoca montagem anormal dos complexos I e III sem alterar os níveis de fator indutor de apoptose nem de MIA40, o que indica que o mecanismo nem sempre passa pela deficiência quantitativa de qualquer das duas proteínas [41].

A variante c.5T>C p.(Phe2Ser), a única descrita na sequência-alvo mitocondrial, ilustra um terceiro mecanismo. Os estudos não mostraram processamento alterado nem má localização da proteína, mas o nível em estado estacionário estava reduzido, o que sugere impacto negativo na importação mitocondrial com degradação do precursor citosólico; como a proteína madura presente na mitocôndria, desprovida da sequência-alvo onde se situa a variante, é idêntica à normal, a quantidade reduzida — e não uma propriedade alterada — é responsável pelo fenótipo [24].

2.4 Espetro de variantes

As variantes descritas são, na grande maioria, missense, e assume-se que todas as variantes patogénicas são de perda de função [14, 53]. A consulta ao ClinVar a 1 de novembro de 2026 devolveu 980 registos para o gene, dos quais 778 variantes de nucleótido único; com o filtro de propriedades, 181 estavam classificados como patogénicos e 259 como de significado incerto [54]. A tabela seguinte reúne as variantes com fenótipo publicado, normalizadas no VariantValidator contra o transcrito MANE Select, com a coordenada genómica GRCh38 em NC_000023.11.

A lista de variantes associadas ao fenótipo auditivo é mais extensa do que a tabela permite acomodar e inclui, além das mencionadas, as substituições p.Ile304Met, p.Leu333Phe, p.Ser349Gly (c.1045A>G), p.Gly360Arg (c.1078G>C), p.Arg430Cys (c.1288C>T), p.Ala465Val (c.1394C>T), p.Ala472Val (c.1415C>T), p.Pro475Leu (c.1424C>T), p.Val498Met (c.1492G>A), p.Tyr560His (c.1678T>C) e p.Ile591Met (c.1773C>G) [13, 14, 18, 54]. Duas notas limitam a leitura desta lista. A primeira é de nomenclatura: a revisão dá apenas a designação proteica, e para a p.Ile304Met e a p.Leu333Phe não existe registo no ClinVar que permita inferir a notação do ácido desoxirribonucleico codificante, pelo que ficam como designações publicadas ao nível da proteína e não lhes é atribuída notação c. neste artigo; para as restantes, a notação c. foi obtida no ClinVar e confirmada no VariantValidator [13, 54]. A segunda é de classificação: a p.Arg430Cys e a p.Val498Met constam do ClinVar como de significado incerto, sem fenótipo auditivo atribuído, pelo que o seu agrupamento na revisão não deve ser lido como demonstração de causalidade no fenótipo auditivo [14, 54]. Numa coorte chinesa de trinta e seis famílias, dezoito variantes estavam associadas ao fenótipo de neuropatia auditiva, nove localizadas no domínio FAD, seis no domínio NADH e quatro na região carboxi-terminal, sem sobreposição com as variantes dos outros síndromes [17]. Na série de Zong e colaboradores, das onze variantes missense identificadas, a maioria ocorreu nos domínios NADH e no segundo domínio FAD, essenciais à atividade de oxidorredutase dependente de FAD [7, 46].

A notação histórica merece uma nota técnica. A variante descrita originalmente como «deleção de 3 pares de bases em 601AGA» é automapeada pelo VariantValidator, por aplicação da regra da posição mais 3' da sequência, para c.603_605del, com a mesma consequência proteica p.(Arg201del); ambas as notações se encontram na literatura, e a segunda é a correta [1, 13].

2.5 Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

As correlações genótipo-fenótipo estão mal definidas. Variantes descritas numa apresentação clínica específica podem afetar domínios diferentes, e variantes na mesma região da proteína — por exemplo, no domínio de ligação ao FAD — podem causar fenótipos diferentes, o défice combinado da fosforilação oxidativa tipo 6 ou a displasia espondiloepimetafisária com leucodistrofia hipomielinizante [24]. As duas exceções já mencionadas são a restrição das variantes da entidade esquelética ao intrão 6 e ao exão 7 e a ausência de sobreposição entre as variantes do fenótipo auditivo e as dos restantes [11, 17]. Uma hipótese mecanística propõe que substituições distintas na mesma região exerçam efeito variável sobre o estado oxidado e o estado reduzido da proteína, afetando não só as propriedades redox mas também a estabilidade e as transições conformacionais entre a forma monomérica e a dimérica; a tal acresce que o grau de redução da proteína é, em si, um modulador possível do espetro e da gravidade [24].

A variabilidade intrafamiliar é uma característica constante e, do ponto de vista do aconselhamento, a mais importante. Na família irlandesa com sete varões portadores da mesma variante p.Met340Thr, seis apresentaram perda auditiva entre os catorze e os trinta e quatro anos, seguida de ataxia da marcha poucos anos depois, enquanto o sétimo teve início da perda auditiva aos dezoito meses e das anomalias da marcha aos quatro anos, com sinais cerebelosos marcados e atrofia cerebelosa franca [25]. A mesma variante, no doente descrito por Heimer e colaboradores, produziu um fenótipo diferente, o que os autores da série irlandesa comentaram como esperado em doenças que afetam a função mitocondrial [5, 25]. Nos dois irmãos com a variante p.Ile433Met, um andava com bengala aos dezassete anos, com ressonância magnética cerebral normal, enquanto o outro, mais novo, precisou de cadeira de rodas e de ventilação não invasiva, com atrofia cerebelosa na imagem [59]. Na revisão cumulativa dos doze varões publicados até 2015, três morreram antes dos cinco anos enquanto outros ainda andavam no início da idade adulta, e o curso podia alternar deterioração rápida com longos planaltos [28].

A expressividade nas mulheres heterozigóticas depende da inativação do cromossoma X, e é tratada em detalhe na secção 8. Importa fixar aqui o princípio molecular: as mulheres descritas com fenótipo tinham inativação do X fortemente enviesada, de 98 para 2 no caso da menina com fenótipo completo, e altamente enviesada na mãe com ataxia cerebelosa ligeira e défice intelectual [15, 16].

2.6 Doenças alélicas, modificadores e fatores confundidores

Todas as entidades deste artigo são alélicas entre si, por definição: resultam do mesmo gene, e a entrada OMIM de cada uma remete explicitamente para as outras [3, 5, 7]. Não há, para o AIFM1, modificadores genéticos identificados, nem estudo publicado do enviesamento da inativação do X como modificador em portadoras, embora os casos descritos o impliquem [12, 15]. A família com a variante p.Gly399Ser documentou, em contrapartida, o efeito confundidor de fatores não genéticos sobre o fenótipo: o consumo de álcool e de drogas e os efeitos secundários da medicação contribuíram para o quadro neurológico observado, o que obriga a cautela na atribuição de todos os sinais à variante [16]. Um exemplo adicional é instrutivo quanto ao risco farmacológico sobreposto: a mãe portadora de um doente com p.Met340Thr desenvolveu neuropatia axonal grave aos cinquenta anos, depois de tratamento com vincristina por cancro da mama [5, 33].

2.7 Modelos animais

Os modelos murinos sustentam a hipótese de perda de função. O knockout constitutivo é letal no embrião, pelo que o modelo inicial foi o mutante hipomórfico Harlequin, em que uma inserção proviral reduz a expressão em até cerca de 80%, de forma variável entre tecidos; foi proposto como modelo de défice do complexo I [1, 14]. Estes animais desenvolvem atrofia muscular esquelética e degeneração progressiva da retina e do cerebelo, fenotipicamente evidente entre os três e os quatro meses de idade, com astrogliose positiva para a proteína ácida fibrilar glial no tálamo e no cerebelo já aos dois meses e ativação extensa da micróglia aos três a quatro meses, concomitante com a neurodegeneração das células de Purkinje e dos neurónios da camada granular [1, 14]. As células granulares cerebelosas mutantes são suscetíveis à apoptose mediada por peróxido e resgatáveis pela expressão do gene, e a sobre-expressão em células selvagens reduz ainda mais essa morte, o que levou à proposta de que o fator funciona como depurador de radicais livres [1].

A inativação no embrião precoce não afeta a cavitação nem a apoptose associada ao fecho do tubo neural, mas a partir do dia embrionário 9 causa morte celular anómala, presumivelmente por redução da atividade do complexo I; os embriões nulos não aumentam significativamente de tamanho depois desse dia, mantendo, ainda assim, o número de sómitos dos irmãos selvagens, o que mostrou que a formação de padrão pode ocorrer independentemente do tamanho do embrião e do número de células [1].

Dois modelos dirigidos a variantes humanas são particularmente informativos. O knock-in da deleção da arginina 200 murina, correspondente à arginina 201 humana, desenvolve, em poucos meses, miopatia grave com número reduzido de fibras positivas para a citocromo c oxidase, por perda pós-traducional da proteína mutante, e manifesta neuropatia periférica mais tarde, sem os processos neurodegenerativos cerebelosos observados nos mutantes Harlequin de idade equivalente; a proteómica quantitativa mostrou assinaturas moleculares comuns às doenças mitocondriais, incluindo metabolismo de um carbono dependente de folato aberrante e sinalização sustentada pela via da cinase B e do alvo mamífero da rapamicina [14]. O knock-in p.Arg450Gln murino, correspondente à p.Arg451Gln humana, reproduz a neuropatia auditiva ligada ao X: os machos hemizigóticos desenvolvem perda auditiva progressiva a partir do dia pós-natal 30, mais grave no dia 60 e estável até ao dia 210, com atrofia muscular nessa data, e a histologia mostra redução gradual do número de neurónios do gânglio espiral no dia 30 e das sinapses em fita no dia 60, coincidindo com a translocação nuclear do fator a partir dos dias 21 e 30 [43]. No dia 210, os neurónios do gânglio espiral perdem a integridade da membrana celular, com morfologia nuclear anormal e desmielinização dendrítica e axonal, e as mitocôndrias das células ciliadas internas e da bainha de mielina são morfologicamente anormais [43]. A perda muscular específica do gene, noutro modelo, causa cardiomiopatia dilatada grave, insuficiência cardíaca e atrofia muscular esquelética com acidemia láctica, o que fornece a base pré-clínica para o fenótipo cardíaco humano; no mutante Harlequin, a expressão diminuída no tecido cardíaco torna o miocárdio mais suscetível ao stress oxidativo e à sobrecarga de pressão [15].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Panorama geral do espetro

As doenças relacionadas com AIFM1 distribuem-se ao longo de um contínuo cuja gravidade decresce com a idade de início. No extremo mais grave estão os fetos e os recém-nascidos com encefalomiopatia mitocondrial, em que a ventriculomegalia pode ser detetada às treze ou catorze semanas de gestação e a morte ocorre nos primeiros anos de vida; no extremo mais ligeiro estão os adolescentes e adultos com neuropatia auditiva isolada ou polineuropatia axonal de início tardio, com cognição normal e sobrevida não reduzida [7, 27, 41]. O elemento comum a todo o espetro é a neuropatia axonal, e variam a extensão do envolvimento do cerebelo, das vias piramidais, do sistema extrapiramidal e dos neurónios motores inferiores [24]. A disfunção respiratória é predominante, com idade de início variável, tanto no défice combinado da fosforilação oxidativa tipo 6 como na displasia espondiloepimetafisária com leucodistrofia hipomielinizante, e as convulsões foram relatadas apenas no primeiro [24].

A revisão de 2015, que reuniu os doze varões então publicados com variantes deste gene, identificou como quadro unificador do espetro a associação de miopatia progressiva, ataxia e neuropatia, com gravidade muito variável mesmo dentro de uma mesma família: três desses doze morreram antes dos cinco anos, enquanto outros ainda andavam no início da idade adulta, e o curso podia alternar deterioração rápida com longos planaltos [28]. Esta proporção não é uma taxa de mortalidade do espetro e não deve ser usada como tal: os doze varões são o total cumulativo da literatura à data de 2015, reunido por revisão de casos publicados, e não uma coorte com seguimento definido; o denominador está, além disso, ultrapassado pelas descrições posteriores, que alargaram o espetro para as formas auditivas e neuropáticas ligeiras, nas quais a sobrevida não está comprometida [17, 28, 41]. A proporção descreve, por isso, a gravidade dos casos publicados até 2015, com o viés de deteção que favorece as formas graves, e não o risco de um doente diagnosticado hoje. Perda auditiva, convulsões e regressão psicomotora foram, nessa revisão, menos frequentes do que a tríade de miopatia, ataxia e neuropatia [12].

3.2 Défice combinado da fosforilação oxidativa tipo 6

3.2.1 Apresentação pré-natal e neonatal

A apresentação mais precoce documentada é a ecográfica. Nos dois lactentes irmãos de pais palestinianos não relacionados descritos por Berger e colaboradores, a ecografia das treze a catorze semanas de gestação mostrou ventrículos aumentados, cisterna magna aumentada e quistos septados bilaterais do plexo coroide; ao nascimento, ambos tinham hipotonia marcada com poucos movimentos espontâneos e dificuldades de deglutição, necessitaram de alimentação por sonda e de ventilação mecânica ocasional, e desenvolveram convulsões neonatais controláveis [3, 27]. Num deles, a imagem cerebral aos dois meses mostrou lesões hiperintensas em T2 nos gânglios da base; esse doente não progrediu no desenvolvimento e morreu aos quatro anos de insuficiência respiratória recorrente, enquanto o irmão morreu aos três meses de pneumonia de aspiração e cardiomiopatia hipertrófica [3, 27]. A ecografia de uma gravidez subsequente mostrou achados anormais semelhantes num feto masculino [3].

A apresentação neonatal com convulsões constitui um quadro reconhecido e, em 2023, foi descrito o seu extremo. Um recém-nascido com a variante c.5T>C p.(Phe2Ser) teve crises eletroclínicas multifocais farmacorresistentes seis horas após o nascimento, e a ressonância magnética mostrou edema cerebral proeminente de ambos os hemisférios e alteração de sinal generalizada em grande parte do córtex e nos tálamos, com poupança dos núcleos da base [24]. Era o primeiro caso associado a convulsões neonatais e a envolvimento difuso da substância branca com poupança relativa dos gânglios da base, na ausência de sinais sugestivos de miopatia ou de doença do neurónio motor; os fibroblastos mostraram redução clara da proteína e atividades deficientes dos complexos I, III e IV [24]. Aos seis meses, depois de suplementação com riboflavina, coenzima Q10 e tiamina, o lactente tinha microcefalia mas não tinha sofrido deterioração adicional, mantinha alimentação oral e não tinha fraqueza nem atrofia muscular, evolução que contrasta com a progressão rápida habitual nos casos de apresentação no primeiro ano de vida [24].

3.2.2 Apresentação no primeiro ano de vida e regressão

Nos dois primos italianos descritos por Ghezzi e colaboradores, o desenvolvimento foi normal nos primeiros meses, e o atraso psicomotor foi notado aos cinco e aos onze meses respetivamente [3, 44]. O primeiro apresentou movimento espontâneo diminuído do membro inferior direito e movimentos involuntários contínuos das mãos e dos pés; a ressonância ao primeiro ano mostrou sinais anormais nos gânglios da base e, aos quinze meses, já não se mantinha de pé, com fasciculações da língua, hipotonia e arreflexia [3, 44]. A eletromiografia e os estudos de condução nervosa documentaram neuropatia axonal sensitiva e motora, o lactato e o piruvato estavam moderadamente aumentados no plasma e no líquido cefalorraquidiano, a biopsia muscular mostrou número de cópias de ácido desoxirribonucleico mitocondrial reduzido a 20% do controlo e os fibroblastos tinham os complexos I, II, III e IV entre 51 e 73% dos valores normais [44]. A regressão psicomotora continuou, com convulsões e perda de contacto com o ambiente, e aos cinco anos o doente estava tetraplégico, em cadeira de rodas, incapaz de comunicar e com necessidade de ventilação artificial permanente [3, 44]. O segundo primo seguiu curso semelhante, com biopsia muscular a mostrar fibras ragged-red, depleção de ácido desoxirribonucleico mitocondrial a 35% dos controlos e atividades dos complexos I a V entre 11 e 63% do normal; morreu subitamente durante o sono aos dezasseis meses [3, 44].

Um relato de 2017 acrescentou a caracterização anatomopatológica desta apresentação. Um lactente com uma variante nova teve doença mitocondrial de início invulgarmente precoce, deterioração rápida e morte, e a autópsia aos quatro meses revelou encefalopatia mitocondrial, miopatia e envolvimento dos nervos periféricos com degeneração axonal, a que se somaram esteatose microvesicular hepática, ausência de involução tímica, bronquiolite folicular e hipertrofia da camada média das artérias pulmonares, achados que ampliam o espetro anatomopatológico atribuível ao gene [61].

3.2.3 Fenótipo de doença do neurónio motor do lactente

Diodato e colaboradores descreveram dois primos italianos em primeiro grau, filhos de irmãs, cujo quadro se iniciou logo após o nascimento com hipotonia marcada, fraqueza muscular proximal e envolvimento rapidamente progressivo dos membros com reflexos ausentes [3, 39]. Seguiram-se dificuldades de deglutição progressivas e insuficiência respiratória com necessidade de sonda e de traqueostomia, desenvolvimento global gravemente comprometido com contacto ocular pobre, potenciais evocados visuais e do tronco cerebral anormais, movimentos involuntários contínuos das mãos e dos pés, descargas epiléticas multifocais no eletroencefalograma e sinais de neuropatia axonal motora [39]. A imagem cerebral mostrou atrofia frontotemporal com ventrículos aumentados e pico de lactato na espetroscopia, e a biopsia muscular revelou alterações neurogénicas, com grupos de fibras atróficas e hipertróficas, défice de citocromo c oxidase e atividade enzimática dessa enzima diminuída, com as restantes atividades dentro do intervalo de controlo [39]. Os autores sublinharam que o fenótipo se assemelhava muito à atrofia muscular espinhal, o que sugere lesão neuronal simultânea no córtex cerebral e na medula espinhal [3, 39].

3.2.4 Forma protraída

O caso descrito por Kettwig e colaboradores delimita o outro extremo da entidade. Um rapaz de onze anos, com desenvolvimento psicomotor precoce normal, apresentou-se aos dois anos e meio com perda auditiva rapidamente progressiva que, em três semanas, resultou em surdez e em ausência de fala; seguiu-se ataxia grave rapidamente progressiva, com incapacidade de andar ou de estar de pé [3, 28]. Juntaram-se fraqueza e atrofia muscular, hiporreflexia, uma convulsão isolada, ptose, oftalmoplegia externa e dificuldades de deglutição e respiratórias com necessidade de alimentação por sonda e de traqueostomia; o doente comunicava por língua gestual e a mãe referia ausência de défice cognitivo [3, 28]. Os estudos laboratoriais eram normais, exceto a condução nervosa, compatível com neuropatia axonal sensitivo-motora; a imagem mostrou atrofia ligeira do vérmis cerebeloso e alterações inespecíficas da substância branca periventricular e occipital, e a biopsia muscular mostrou alterações miopáticas inespecíficas com hipotrofia de fibras tipo II, sem fibras ragged-red nem fibras citocromo c oxidase-negativas evidentes, embora a análise bioquímica e por western blot indicasse diminuições ligeiras dos complexos I, II e III [28]. Os autores notaram a deterioração rápida episódica, comum nas doenças mitocondriais [3, 28].

3.2.5 Envolvimento cardíaco

O envolvimento cardíaco é hoje uma manifestação reconhecida do espetro, embora tenha sido descrito em poucos doentes. Antes de 2026, estava documentado em quatro crianças do sexo masculino: um lactente com a variante p.Gly308Glu que morreu aos três meses de cardiomiopatia hipertrófica e pneumonia de aspiração; um varão de dez anos e meio com a variante p.Thr141Ile e dilatação ventricular esquerda ligeira com função sistólica limítrofe; e dois doentes relacionados com a variante p.Pro169Leu, um com hipertrofia miocárdica biventricular detetada na ecocardiografia fetal e outro que morreu aos trinta e nove dias de vida, com hipertrofia cardíaca biventricular na autópsia [15]. Todos os quatro tinham manifestações neurológicas e três dos quatro tinham doença multissistémica grave de início na lactência [15]. O caso publicado em 2026 acrescentou o seguimento longitudinal: hipertrofia ventricular esquerda aos oito meses, com valores z do septo interventricular de +3,5 e da parede posterior de +3,6 e função sistólica preservada, dilatação ventricular por volta dos dezoito meses com fração de ejeção de 51,2%, e critérios de cardiomiopatia dilatada pediátrica aos dois anos e seis meses, com valor z do diâmetro diastólico de +4,4, fração de encurtamento de 16,9% e fração de ejeção de 35,3% [15]. A sequência hipertrofia-dilatação-insuficiência cardíaca é, assim, a evolução esperada do fenótipo cardíaco, e é parcialmente reversível com terapêutica de insuficiência cardíaca [15].

3.3 Doença de Charcot-Marie-Tooth recessiva ligada ao X tipo 4

3.3.1 A família original e o fenótipo clássico

Na família original, descrita em 1985 e seguida em 1995 e 2012, os sete varões afetados estavam gravemente afetados nos primeiros anos de vida, com fraqueza distal, atrofia muscular, perda sensitiva, arreflexia, pé cavo e dedos em martelo [5, 42]. A surdez acompanhava cinco dos sete, e três desses cinco tinham também atraso mental ou atraso do desenvolvimento social; as velocidades de condução motora eram normais a ligeiramente retardadas e a condução sensitiva marcadamente anormal, padrão que confirma a natureza axonal da neuropatia [5]. O seguimento de 2012 acrescentou que a fraqueza e a atrofia muscular distal e a perda sensitiva afetavam mais os membros inferiores do que os superiores, que as transaminases séricas e a creatina-cinase sérica estavam aumentadas, que a biopsia muscular mostrava atrofia neurogénica e que a microscopia eletrónica revelava número aumentado de mitocôndrias de forma anormal em áreas subsarcolemais; a ressonância magnética cerebral de dois doentes mostrou hiperintensidades em T2 na substância branca supratentorial [5, 45].

3.3.2 O fenótipo cerebeloso

A partir de 2015, a entidade foi redefinida para incluir explicitamente a ataxia cerebelosa, e o título OMIM passou a conter a expressão «com ou sem ataxia cerebelosa» [5, 56]. O doente que motivou essa redefinição, um homem de trinta e nove anos, teve desenvolvimento normal até cerca de um ano, quando surgiram dificuldades na marcha; na infância desenvolveu ataxia dos membros e da marcha, perda auditiva e défice cognitivo, e na segunda década juntaram-se défices visuais, fraqueza e atrofia muscular distal e disfunção cerebelosa com disartria, titubação da cabeça e do tronco e tremor de intenção, com dependência de cadeira de rodas aos vinte anos [5, 56]. A imagem mostrou atrofia cerebelosa progressiva, atrofia cortical e talâmica ligeiras e, mais tarde, envolvimento do tronco cerebral e da medula; a condução nervosa documentou neuropatia axonal sobretudo sensitiva, e havia atrofia do nervo ótico e retinopatia com agravamento da perda visual [56]. A biopsia muscular mostrou desnervação crónica, fibras ragged-red, imunocoloração diminuída para a citocromo c oxidase e redução marcada da atividade do complexo IV, com reduções menores das outras enzimas respiratórias; os autores concluíram que a ataxia resultava tanto da atrofia cerebelosa como da neuropatia sensitiva, distinção com consequências na reabilitação [5, 56].

A série irlandesa de 2019 estabeleceu a história natural desta forma numa única família. Dos sete varões afetados, seis apresentaram perda auditiva entre os catorze e os trinta e quatro anos, seguida de dificuldades na marcha e de ataxia da marcha poucos anos depois, embora dois tivessem marcha anormal desde a infância; o sétimo teve curso mais grave, com perda auditiva aos dezoito meses e anomalias da marcha aos quatro anos, sinais cerebelosos significativos — sacadas lentas, perseguição suave interrompida, disartria cerebelosa, disdiadococinesia e incoordenação — e atrofia cerebelosa franca na imagem [25]. Nos restantes, apenas um tinha disartria e outro perseguições lentas interrompidas, associadas a atrofia cerebelosa subtil, o que confirma que a atrofia do vérmis pode desenvolver-se com o tempo e não ser evidente na primeira avaliação [24, 25]. Outras características comuns, embora variáveis, foram acufenos, pé cavo, dedos em martelo, fraqueza muscular distal, atrofia e alteração sensitiva sobretudo dos membros inferiores e hiporreflexia dos quatro membros; quatro doentes tinham espasticidade, em geral com respostas plantares em extensão, e os estudos eletrofisiológicos mostraram neuropatia axonal sensitivo-motora dependente do comprimento com envolvimento predominante do nervo radial [25]. Três doentes tinham daltonismo na ausência de variantes nos genes classicamente associados a essa característica, achado que a literatura subsequente reteve como parte do espetro [24, 25].

3.3.3 O fenótipo com distúrbio do movimento

Heimer e colaboradores descreveram, em 2018, dois doentes cujo fenótipo deslocou o acento clínico para o distúrbio do movimento. O primeiro, um rapaz de dezassete anos, teve perda auditiva aos cinco anos, com potenciais evocados auditivos do tronco cerebral compatíveis com neuropatia do nervo auditivo; aos oito anos desenvolveu ataxia da marcha e hiporreflexia, progredindo para marcha de base alargada, dismetria, disartria, tremor, bradicinesia e pé cavo, com atrofia vermiana cerebelosa na imagem e neuropatia axonal sensitivo-motora na condução nervosa [5, 33]. O segundo, um rapaz de onze anos, teve na primeira infância hipotonia ligeira com atraso motor grosseiro e fala pobre e, aos quatro anos, mioclonias progressivas e graves dos membros, da face, da laringe e do palato, não responsivas a antiepiléticos e sem anomalias no eletroencefalograma, pelo que os autores as classificaram como distúrbio do movimento de possível origem no tronco cerebral; seguiram-se ataxia cerebelosa e oftalmoplegia com atrofia cerebelosa na imagem, perda auditiva com potenciais evocados diminuídos e reflexos tendinosos diminuídos, e aos dez anos e meio surgiu a cardiomiopatia [5, 33]. Ambos tinham intelecto normal, o que mostra que o défice cognitivo, presente no nome histórico da doença, não é obrigatório [33]. O tremor pode atingir gravidade incapacitante e resistência a fármacos, como nos dois irmãos com a variante p.His457Tyr que motivaram a aplicação da estimulação cerebral profunda [34].

3.3.4 Formas puramente neuropáticas

Na extremidade mais ligeira, o AIFM1 causa neuropatia sem envolvimento central. Uma família com a variante p.Phe210Leu desenvolveu polineuropatia axonal isolada de início tardio, com poupança do sistema nervoso central e dos outros órgãos [41]. Dois irmãos com a variante p.Phe210Ser tiveram polineuropatia axonal de início na primeira infância com envolvimento exclusivo das fibras motoras, isto é, uma neuropatia motora hereditária distal, pelo que os autores recomendaram incluir o AIFM1 no diagnóstico dessas neuropatias [40]. Uma família chinesa com a variante p.Met171Ile teve neuropatia axonal motora e sensitiva isolada, de início na infância e lentamente progressiva, em que a ressonância magnética da perna revelou infiltração adiposa e atrofia com envolvimento grave dos músculos do compartimento peroneal, padrão que os autores propuseram como característica precoce da entidade; a patologia mostrou morfologia mitocondrial anormal e acumulação de mitocôndrias no axoplasma da fibra nervosa e na área subsarcolemal do músculo [55].

3.4 Surdez ligada ao X tipo 5 e o fenótipo auditivo

3.4.1 Caracterização audiológica

A família chinesa de cinco gerações que deu origem ao locus tinha neuropatia auditiva do tipo I, com degeneração primária dos axónios do nervo auditivo, acompanhada de neuropatia periférica de início tardio [7]. O exame neurológico mostrou neuropatia sensitiva periférica difusa e, na avaliação da condução nervosa, o potencial sensitivo não foi induzido nos nervos mediano, ulnar, peroneal, tibial e sural bilateralmente num doente, no mediano e no ulnar esquerdos num segundo e no mediano direito e nos surais bilateralmente num terceiro, com condução motora normal em todos os três testados [7].

A série de Zong e colaboradores descreveu catorze doentes de quatro famílias chinesas com neuropatia auditiva de início na infância e neuropatia sensitiva periférica tardia, manifestada por adormecimento das extremidades, instabilidade e arreflexia [7, 46]. Os estudos eletrofisiológicos mostraram velocidades de condução sensitiva e amplitudes dos potenciais de ação sensitivos reduzidas ou ausentes nos nervos sural, mediano e ulnar, com resultados motores normais; a perda auditiva e a neuropatia sensitiva eram lentamente progressivas, a imagem dos canais auditivos internos mostrou hipoplasia bilateral do nervo coclear, todos os doentes tinham função cognitiva normal e nenhum tinha fraqueza nem atrofia muscular [7, 46]. Foram também descritos onze doentes chineses com ocorrência esporádica e fenótipo semelhante, embora não todos tivessem sintomas de neuropatia periférica [7].

3.4.2 A coorte chinesa de 2020 e o perfil clínico detalhado

A coorte mais completa do fenótipo auditivo reuniu trinta e seis famílias e cinquenta doentes com variantes do gene, trinta previamente estudados e vinte novos [17]. Quarenta e cinco eram do sexo masculino e cinco do feminino; nenhum tinha antecedentes de hiperbilirrubinemia ou de hipoxia, nove (18%) tinham história de uso de fármacos ototóxicos e um de exposição a ruído [17]. Trinta e sete doentes (74%) referiam acufenos na primeira consulta, o adormecimento das extremidades foi o segundo sintoma mais comum, em doze doentes, dez tinham perturbação visual e oito vertigem [17]. Nos quinze doentes avaliados com potenciais evocados miogénicos vestibulares cervicais, dezanove de trinta ouvidos (63,3%) mostraram disfunção sacular ipsilateral; em dezanove doentes submetidos a provas vestibulares, quinze de trinta e oito lados (39,5%) tinham anomalias [17]. A tomografia computorizada do osso temporal foi normal em todos, e a ressonância magnética mostrou hipoplasia bilateral do nervo coclear em três de sete doentes estudados (42,9%) [17].

A idade de início variou entre os cinco e os vinte anos, com média de 13,4 ± 3,9 anos, e quanto mais precoce o início mais grave era a alteração auditiva: a média dos limiares tonais entre 250 e 1000 hertz foi de 55,7 decibéis de nível de audição no grupo com menos de doze anos, 51,2 no grupo dos doze aos dezasseis anos e 47,7 no grupo com mais de dezasseis anos, embora as diferenças não atingissem significado estatístico [17]. A duração da doença na primeira consulta variou de zero a trinta e três anos, com média de 9,7 ± 7,7 anos, e os limiares não diferiam significativamente entre os grupos de duração inferior a cinco anos, de cinco a quinze anos e superior a quinze anos [17]. Dos vinte casos novos, dezoito eram esporádicos, apenas um não referia início na infância e, com exceção de uma mulher com neuropatia auditiva unilateral, todos tinham doença bilateral, com audiograma de configuração ascendente em trinta e um de trinta e sete ouvidos (83,8%) [17].

3.4.3 Progressão auditiva ao longo de décadas

O seguimento desta coorte, com dezasseis doentes (53,3%) submetidos a audiometria tonal repetida ao longo de um a vinte e três anos, com média de 9,75 ± 9,89 anos, mostrou um padrão de progressão lenta e desigual [17]. Em seguimentos curtos, de um a dez anos, a deterioração não era aparente em nenhuma frequência; em seguimentos superiores a dez anos, os limiares das frequências baixas, de 250 e 500 hertz, e das frequências altas, de 4 e 8 quilohertz, aumentaram significativamente [17]. O dado com maior consequência prática diz respeito à discriminação da fala: metade dos doentes com perda auditiva ligeira tinha um score de discriminação da fala igual a zero, proporção muito superior à dos grupos com perda moderada e grave, pelo que o declínio da discriminação não é proporcional ao limiar tonal e é, paradoxalmente, mais grave nos doentes com perda tonal ligeira [17]. A duração da doença é um fator determinante: nenhum dos nove doentes com duração inferior a cinco anos tinha score de discriminação zero, enquanto acima dos cinco anos essa proporção subiu para metade dos ouvidos avaliados [17].

As emissões otoacústicas por produtos de distorção mantiveram-se obtidas em vinte e nove dos trinta doentes avaliados, com pelo menos cinco frequências, e desapareceram apenas num doente com trinta e três anos de duração da doença, o que indica que a neuropatia auditiva pode progredir para perda neurossensorial com lesão das células ciliadas externas ao longo de décadas [17]. Na eletrococleografia de vinte e dois doentes, nove de quarenta e quatro ouvidos (20,5%) tinham apenas a onda de potencial de soma negativo, sem onda de potencial de ação composto evidente, e o grau de perda auditiva nesses doentes era significativamente maior [17].

A série retrospetiva mais extensa de neuropatia auditiva, com seiscentos e quarenta e cinco doentes diagnosticados num único centro chinês entre janeiro de 1997 e dezembro de 2023, confirmou o perfil comparativo por gene: os portadores de variantes de AIFM1 tinham início mais tardio e melhores limiares auditivos do que os portadores de variantes de OTOF e de ATP1A3 [32]. Nessa série, os potenciais evocados auditivos do tronco cerebral mantiveram-se ausentes ou anormais de forma estável no seguimento, as emissões otoacústicas por produtos de distorção desapareceram gradualmente, a microfónica coclear manteve-se estável, obtida em 96,36 a 100% dos doentes em todas as idades, e a má discriminação da fala persistiu [32]. Uma proporção relativamente grande dos doentes tinha perda auditiva predominante nas frequências baixas [32].

3.5 Displasia espondiloepimetafisária com leucodistrofia hipomielinizante

A série de referência reuniu doze doentes de seis famílias, submetidos a avaliação completa e a sequenciação do exoma [11]. A apresentação ocorreu tipicamente entre os doze e os trinta e seis meses, após um primeiro ano de vida normal, e assentou em duas características definidoras: a displasia espondilometafisária e a hipomielinização na ressonância magnética [11]. Os sinais e sintomas comuns incluíram deterioração motora, espasticidade, tremor, ataxia, disartria, défices cognitivos, hipertensão pulmonar, nistagmo e perda visual por retinopatia, e o curso foi lentamente progressivo [11]. A descrição complementar acrescenta que os sinais cerebelosos — nistagmo e ataxia truncal — predominam na apresentação, que o défice cognitivo é variável mas a incapacidade significativa resulta sobretudo da degeneração cerebelosa, piramidal e do neurónio motor inferior, com disartria grave, espasticidade, fraqueza muscular e insuficiência respiratória, e que as deformidades esqueléticas progressivas, como a escoliose, contribuem provavelmente para o fenótipo respiratório grave [24]. A perda visual pode associar-se a degeneração macular, acromatopsia e atrofia do nervo ótico, não foram relatadas convulsões nestes doentes e a morte precoce pode ocorrer na segunda década de vida [24]. O fenótipo esquelético inclui baixa estatura e articulações grandes e deformadas, com défice motor e defeitos visuais a surgirem depois do primeiro ano normal, seguidos de regressão [12].

Na família original de Bieganski e na segunda família polaca, todos os doentes tinham neurodegeneração lentamente progressiva com envolvimento central e periférico e displasia esquelética idêntica [19]. Dois doentes adicionais, descritos em 2021, documentaram a história natural com mais detalhe radiológico, um com variante intrónica associada a salto do exão 7 e outro com variante sinónima nesse exão [26]. Um dos doentes da série de referência, previamente publicado como caso isolado, morreu aos vinte anos [1, 11].

3.6 Manifestações por sistema

3.7 História natural e doença tratada

A distinção entre história natural e doença tratada é difícil neste grupo, por não existir tratamento modificador e por os relatos combinarem intervenções múltiplas. Todas as descrições das secções anteriores correspondem a história natural, acrescida de cuidados de suporte. Três exceções devem ser explicitadas. A primeira é o efeito da riboflavina em dose alta sobre a ataxia, com redução de 39% e de 20% do score da escala internacional cooperativa de avaliação da ataxia aos doze meses em dois doentes, que não corresponde à evolução natural esperada, geralmente progressiva [33]. A segunda é a evolução cardíaca sob terapêutica de insuficiência cardíaca, em que a fração de ejeção subiu de 35,3% para 44,4% entre os dois anos e meio e os quatro anos de idade, com redução da dilatação ventricular, o que não corresponde à história natural da cardiomiopatia dilatada mitocondrial não tratada [15]. A terceira é a função auditiva depois do implante coclear, que não tem equivalente natural [35]. Em todos os outros aspetos, incluindo a progressão auditiva ao longo de décadas, os números das séries descrevem a doença com cuidados de suporte, e não uma evolução modificada por terapêutica dirigida [17, 32].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar, por idade

No período pré-natal, a suspeita levanta-se diante de ventriculomegalia num feto masculino detetada precocemente, por volta das treze a catorze semanas de gestação, sobretudo quando acompanhada de cisterna magna aumentada e de quistos septados bilaterais do plexo coroide, e quando há história familiar compatível com herança ligada ao X [3, 27]. Esta associação foi o achado que conduziu ao diagnóstico na família palestiniana e repetiu-se numa gravidez subsequente da mesma mãe [27].

No recém-nascido, a combinação de crises eletroclínicas multifocais farmacorresistentes nas primeiras horas de vida com alteração difusa de sinal da substância branca e dos tálamos na ressonância magnética e poupança relativa dos núcleos da base deve levantar a suspeita, sobretudo quando o quadro é inicialmente interpretado como encefalopatia hipóxico-isquémica mas a evolução clínica, a persistência do padrão de suppression-burst no eletroencefalograma e os achados de imagem e de espetroscopia não a confirmam [24]. A regra prática formulada pelos autores dessa descrição é que, quando há discrepância entre as características clínicas e os achados neurorradiológicos ou neurofisiológicos, devem considerar-se os mimetizadores da encefalopatia hipóxico-isquémica, entre os quais o défice combinado da fosforilação oxidativa, o défice do cofator de molibdénio e o défice da sulfito-oxidase [24].

No lactente e no primeiro ano de vida, os motivos de suspeita são a hipotonia grave com poucos movimentos espontâneos, a arreflexia, a paragem ou a regressão do desenvolvimento psicomotor depois de alguns meses de progresso normal, as fasciculações da língua, os movimentos involuntários contínuos das mãos e dos pés, as dificuldades de deglutição e as hiperintensidades em T2 dos gânglios da base [3, 44]. Quando a hipotonia, a fraqueza proximal e a arreflexia dominam o quadro, o fenótipo pode ser indistinguível da atrofia muscular espinhal, e a ausência de deleção ou de alteração do número de cópias do gene de sobrevivência do neurónio motor 1 obriga a prosseguir a investigação [3, 39]. Em qualquer rapaz com encefalomiopatia e hipotonia, a presença de hipertrofia ventricular esquerda na ecocardiografia reforça a suspeita de doença mitocondrial [15].

Na idade pré-escolar e escolar, há quatro apresentações que devem fazer pensar neste gene. A primeira é a perda auditiva rapidamente progressiva, com perda da fala em semanas, seguida de ataxia [28]. A segunda é o aparecimento de ataxia da marcha e hiporreflexia numa criança com perda auditiva prévia de tipo neuropatia auditiva, com progressão para marcha de base alargada, dismetria, disartria e tremor [33]. A terceira é a deterioração motora com espasticidade, tremor, ataxia truncal e nistagmo a instalar-se entre os doze e os trinta e seis meses depois de um primeiro ano normal, em criança com displasia esquelética ou com baixa estatura e articulações grandes e deformadas [11, 24]. A quarta é a mioclonia grave e progressiva dos membros, da face, da laringe e do palato, sem correlato eletroencefalográfico e sem resposta a antiepiléticos [33].

Na adolescência e na idade adulta jovem, a apresentação típica é a perda auditiva com padrão de neuropatia auditiva, surgida entre os cinco e os vinte anos, acompanhada de acufenos e de discriminação da fala desproporcionadamente má para o limiar tonal, à qual se junta, anos depois, adormecimento das extremidades, instabilidade e arreflexia [17, 46]. O achado de que a neuropatia auditiva de início tardio tem este gene como causa em cerca de um em cada cinco casos justifica incluí-lo no estudo genético de primeira linha dessa apresentação [17]. Na idade adulta, pode apresentar-se como polineuropatia axonal isolada, por vezes só na quarta ou quinta década, com poupança do sistema nervoso central e dos restantes órgãos [41].

4.2 Combinações de sinais com valor orientador

Três associações têm valor particular na orientação diagnóstica. A primeira é a de neuropatia auditiva com neuropatia periférica: a conjugação de respostas auditivas do tronco cerebral ausentes com emissões otoacústicas preservadas e sinais de neuropatia sensitiva distal é a assinatura da entidade auditiva deste gene e distingue-a das formas de surdez não sindrómica por variantes de genes das células ciliadas [7, 22]. A segunda é a de surdez com ataxia cerebelosa e neuropatia axonal, que desloca a hipótese para este gene e para um pequeno conjunto de alternativas tratadas na secção 6 [25, 59]. A terceira é a de displasia esquelética com leucodistrofia hipomielinizante, combinação suficientemente incomum para identificar praticamente a entidade [11, 23].

Deve notar-se, em contrapartida, que achados habitualmente considerados obrigatórios na doença mitocondrial faltam com frequência. Numa das famílias com apresentação neonatal grave, as investigações laboratoriais extensas, incluindo o lactato plasmático e no líquido cefalorraquidiano e os ácidos orgânicos urinários, eram normais [3, 27]. Na série de referência, a química clínica, a imagem cerebral e a biopsia muscular foram descritas como inespecíficas e inconsistentes, pelo que um estudo metabólico normal não exclui este gene [12, 28]. Do mesmo modo, atividades enzimáticas normais da cadeia respiratória em fibroblastos não excluem a doença, porque os defeitos podem ser específicos de tecido: numa doente, todas as atividades medidas em fibroblastos eram normais, enquanto num doente com a mesma variante havia atividade reduzida do complexo IV no músculo [15, 49].

4.3 Sinais de alerta e situações de urgência

Há cinco situações que exigem intervenção imediata. A primeira é a insuficiência respiratória, que pode instalar-se de forma aguda, no contexto de infeção intercorrente, ou de forma progressiva, por fraqueza dos músculos respiratórios, e constitui a causa de morte mais frequente nas formas graves; as formas avançadas incluem doença pulmonar restritiva por escoliose e apneia obstrutiva do sono [24, 27, 62]. A segunda é a disfagia com risco de aspiração, que motivou a morte de um lactente por pneumonia de aspiração e exige um limiar baixo para a avaliação clínica da alimentação e para o estudo radiográfico da deglutição [20, 27]. A terceira é a deterioração rápida episódica, característica das doenças mitocondriais, em que períodos de estabilidade alternam com perdas funcionais súbitas, frequentemente desencadeadas por infeção ou por outro stress metabólico [12, 28]. A quarta é o aparecimento ou o agravamento de insuficiência cardíaca, uma vez que a sequência de hipertrofia para dilatação ventricular com disfunção sistólica pode ser rápida e beneficia de terapêutica precoce [15]. A quinta é a acidose metabólica com lactato elevado, que exige correção e evicção de soluções com lactato [20, 49].

Duas exposições iatrogénicas constituem, em si, sinais de alerta. A primeira é a prescrição de quimioterapia com vincristina a um doente ou a uma portadora: a mãe de um doente desenvolveu neuropatia axonal grave aos cinquenta anos depois de tratamento com vincristina por cancro da mama, e a toxicidade da vincristina sobre nervos periféricos já comprometidos é documentada na neuropatia hereditária em geral [5, 21, 33]. A segunda é a anestesia geral com agentes voláteis ou com propofol, pelas razões expostas na secção 7 [62].

4.4 Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para as doenças relacionadas com AIFM1, em nenhuma das jurisdições cobertas pelas fontes consultadas, e as características bioquímicas da doença não o permitiriam com as metodologias atuais, dado que os marcadores metabólicos são inconstantes e inespecíficos [12, 30]. O rastreio auditivo neonatal universal, em contrapartida, tem relação indireta com este grupo: por utilizar emissões otoacústicas, pode ser normal num recém-nascido que não ouve, porque as células ciliadas externas estão intactas e o defeito é do nervo [48]. Esta limitação é relevante para o reconhecimento da neuropatia auditiva em geral, embora a entidade deste gene tenha início pós-neonatal e não seja detetável ao nascimento: o AIFM1 foi identificado exclusivamente no grupo não-lactente de uma coorte de trezentos e onze doentes com neuropatia auditiva, enquanto o OTOF o foi quase exclusivamente no grupo de lactentes [29, 48].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios formais aplicáveis

Não existem critérios diagnósticos específicos para as doenças relacionadas com AIFM1. O diagnóstico é molecular, e os critérios formais disponíveis pertencem às entidades sindrómicas em que o gene se inscreve.

Os critérios do espetro de Leigh de codificação nuclear, aplicáveis aos doentes com défice combinado da fosforilação oxidativa tipo 6 que preencham o quadro, exigem a conjugação de três elementos [20]. O primeiro são os achados neurorradiológicos típicos: hiperintensidades bilaterais, tipicamente simétricas, em imagens ponderadas em T2 por ressonância magnética, ou hipodensidades na tomografia computorizada, no tronco cerebral e nos gânglios da base, com ou sem hiperintensidades bilaterais no tálamo, no cerebelo, na substância branca subcortical ou na medula espinhal [20]. O segundo é pelo menos uma característica neurológica, entre a regressão do desenvolvimento, o atraso do desenvolvimento e as características neurocomportamentais ou psiquiátricas [20]. O terceiro é pelo menos uma anomalia bioquímica ou mitocondrial, entre o lactato elevado no sangue ou no líquido cefalorraquidiano, a glicina elevada quando o gene em causa é necessário à biossíntese do ácido lipoico, um pico de lactato na espetroscopia por ressonância magnética na ausência de convulsões agudas, um défice da atividade enzimática da cadeia respiratória inferior a 30% nos tecidos afetados — músculo, fígado ou fibroblastos —, um défice do complexo piruvato-desidrogenase em fibroblastos superior a duas desvios-padrão abaixo da média, um defeito de fissão ou de fusão mitocondrial detetado por microscopia eletrónica do músculo ou por imunofluorescência de fibroblastos cultivados, ou atividade respiratória diminuída medida por oxigrafia em microescala [20]. A definição neuropatológica original de 1951, com lesões necróticas focais simétricas e aspeto esponjiforme nos gânglios da base, tálamo, tronco cerebral, núcleos denteados e nervos óticos, foi substituída na prática pelo diagnóstico por imagem, e o exame post-mortem é hoje raramente realizado fora de contexto de investigação [20].

Para a neuropatia auditiva, o critério operacional é audiológico e consiste na conjugação de respostas auditivas do tronco cerebral ausentes ou anormais com função preservada das células ciliadas externas, documentada por emissões otoacústicas presentes, e perda auditiva de grau ligeiro a profundo [7, 48]. A série de seiscentos e quarenta e cinco doentes aplicou este critério com exigência adicional de início binaural e de microfónica coclear normal ou pouco alterada [32].

Para a doença de Charcot-Marie-Tooth, o diagnóstico é clínico, com fenótipo comum ou clássico, seguido de estudo neurofisiológico apropriado, de acordo com a diretriz espanhola de 2025, que estabelece recomendações específicas para os parâmetros a incluir nesse estudo [31].

5.2 Algoritmo diagnóstico

A sequência de passos depende da apresentação.

Num lactente ou criança com encefalomiopatia, hipotonia e regressão, a investigação segue a de qualquer suspeita de doença mitocondrial: hemograma completo, pH, bicarbonato e lactato como exames de primeira linha, com interpretação que tenha em conta que o lactato é o produto da produção anaeróbia de trifosfato de adenosina pela glicólise e que valores elevados podem ser apropriados numa criança a chorar ou depois de uma crise epilética [30]. Seguem-se os aminoácidos plasmáticos, em que as razões entre concentrações são mais informativas do que os valores isolados — a razão alanina/lisina é normalmente inferior a 3:1 —, os ácidos orgânicos urinários, em que a elevação de lactato, piruvato e intermediários do ciclo de Krebs indica um defeito da fosforilação oxidativa, as acilcarnitinas, úteis sobretudo nos defeitos do metabolismo das flavinas, e, nos doentes miopáticos, o fator de crescimento de fibroblastos 21 e o fator de diferenciação do crescimento 15, cujos valores elevados se correlacionam com disfunção mitocondrial [30]. A ressonância magnética cerebral, com espetroscopia, procura o padrão de Leigh, a hipomielinização, a atrofia cerebelosa e o pico de lactato [20, 30]. O rastreio de envolvimento multissistémico inclui ecocardiograma, eletrocardiograma, avaliação da função tubular renal e endócrina — hipófise, tiroide, paratiroides, pâncreas e suprarrenal — e avaliação oftalmológica e audiológica, e deve ser repetido ao longo do tempo, porque a evolução com envolvimento de novos sistemas é típica [30]. O passo definitivo é genético, e a identificação de variantes num gene conhecido por sequenciação de nova geração é hoje o cenário mais frequente, mesmo em doentes em que a suspeita clínica de doença mitocondrial era baixa antes do teste [30].

Numa criança ou adulto com neuropatia, a diretriz espanhola propõe diagnóstico clínico seguido de estudo neurofisiológico e, depois, de diagnóstico genético sequencial: excluída a duplicação do gene da proteína de mielina periférica 22, considera-se um estudo de sequenciação de nova geração, tendo em conta as limitações das técnicas disponíveis [31]. O manual de genética clínica detalha os parâmetros neurofisiológicos de referência: as velocidades de condução motora na neuropatia hereditária motora e sensitiva tipo 1 situam-se habitualmente entre 10 e 38 metros por segundo, enquanto nos adultos saudáveis são superiores a 40 a 45 metros por segundo, e nos recém-nascidos de termo as velocidades são cerca de metade das do adulto, aproximando-se dos valores adultos por volta dos três anos de idade [63]. No caso das doenças por AIFM1, o padrão é axonal: condução motora normal ou ligeiramente retardada com condução sensitiva marcadamente anormal [5]. Em casos esporádicos da primeira infância, o manual recomenda considerar o estudo de condução nervosa em ambos os pais para detetar portadores assintomáticos, o teste para a ataxia de Friedreich, a avaliação oftalmológica para retinopatia pigmentar ou atrofia ótica, o ácido fitânico para a doença de Refsum, a ressonância magnética se houver indício de regressão, de crises ou de outra anomalia do sistema nervoso central, e a biopsia do nervo sural se os estudos moleculares não contribuírem [63].

Numa criança ou adolescente com perda auditiva, a avaliação audiológica precede e orienta o estudo genético. O audiograma tonal avalia a via auditiva desde a membrana tímpânica até ao córtex auditivo; as emissões otoacústicas avaliam a função das células ciliadas externas e podem ser normais num recém-nascido que não ouve, por defeito do oitavo nervo; as respostas evocadas auditivas do tronco cerebral avaliam as vias nervosas e do tronco; e a ressonância magnética ou a tomografia computorizada procuram malformações do ouvido interno [48]. No caso deste gene, a ressonância dos canais auditivos internos procura a hipoplasia bilateral do nervo coclear, enquanto a tomografia do osso temporal foi normal em todos os doentes de uma coorte de cinquenta [17]. A audiometria vocal é indispensável, porque o declínio da discriminação da fala é desproporcionado em relação ao limiar tonal [17]. A eletrococleografia e os potenciais evocados miogénicos vestibulares cervicais acrescentam informação sobre o grau de lesão [17].

Numa criança com displasia esquelética e deterioração neurológica, as radiografias do esqueleto documentam a displasia espondiloepimetafisária e a ressonância magnética cerebral a hipomielinização; o diagnóstico molecular exige atenção particular, porque as variantes desta entidade incluem alterações sinónimas e intrónicas que escapam a filtros convencionais [11, 26].

5.3 Teste molecular: estratégia e conteúdo do relatório

A estratégia de teste é a de uma doença ligada ao X com grande heterogeneidade fenotípica, pelo que a abordagem alargada é preferível à dirigida. A sequenciação do exoma ou do genoma identificou a maioria das variantes publicadas, e a sequenciação do genoma foi a técnica que resolveu a família irlandesa e os dois irmãos com a variante p.Ile433Met [25, 59]. Os painéis dirigidos têm rendimento documentado em contextos específicos: um painel de quatrocentos e seis genes de surdez identificou a variante causal numa família chinesa, e um painel de genes de doenças mitocondriais resolveu o doente italiano com ataxia cerebelosa [17, 56]. O capítulo de visão global da neuropatia de Charcot-Marie-Tooth propõe uma estratégia em três passos, da variante mais frequente ao painel ou ao exoma, com a nota de que, na suspeita de herança ligada ao X sem transmissão de varão para varão, o primeiro gene a testar é o da conexina 32 [21].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com a versão, a nomenclatura da Sociedade de Variação do Genoma Humano ao nível do ácido desoxirribonucleico codificante e da proteína, a zigosidade e a classe de patogenicidade segundo os critérios do Colégio Americano de Genética Médica e Genómica e da Associação para a Patologia Molecular. O transcrito de referência atual é o NM_004208.4, com a proteína NP_004199.1 [13]. Esta exigência não é formal: a literatura utiliza pelo menos quatro transcritos diferentes, e as pequenas divergências de numeração resultantes dificultam a comparação entre publicações e a consulta das bases de dados [1, 13]. A normalização deve ser feita no VariantValidator ou no ClinVar, e nunca por cálculo manual [13]. Importa também registar que a zigosidade esperada é a hemizigosidade nos varões e a heterozigosidade nas mulheres, e que a identificação de uma variante em heterozigotia numa mulher sintomática deve motivar o estudo da inativação do cromossoma X [15, 16].

5.4 Limites dos testes

Nenhum resultado negativo exclui o diagnóstico, e há cinco limitações materiais a considerar.

A primeira diz respeito às variantes intrónicas e sinónimas. Toda a entidade esquelética é causada por variantes situadas no intrão 6 e no exão 7, numa região de cerca de setenta pares de bases, e inclui alterações sinónimas, como a c.720C>T p.(Asp240=), e intrónicas, como a c.697-44T>G, que atuam por defeito de splicing [11, 13]. Um painel que só cubra regiões codificantes canónicas e um filtro que elimine variantes sinónimas perderão estes alelos. Um caso de encefalomiopatia fatal do lactente foi causado pela variante intrónica c.1164+5G>A, no intrão 11, com salto do exão 11 e proteína truncada prevista de trezentos e sessenta e um aminoácidos [58]. Os autores dessa descrição formularam a conclusão de modo direto: a análise das sequências intrónicas e os estudos funcionais integrativos são necessários na interpretação de variantes [58].

A segunda diz respeito às variantes de significado incerto. A consulta ao ClinVar a 1 de novembro de 2026 devolveu 980 registos para o gene, dos quais 259 classificados como de significado incerto pelo filtro de propriedades, contra 181 patogénicos [54]. A desproporção reflete a raridade da doença e a dificuldade de demonstrar patogenicidade: em grande parte dos casos publicados, nenhum estudo funcional da variante foi realizado [1]. A segregação familiar e os estudos funcionais são, por isso, decisivos. O conjunto de evidências utilizado numa das coortes para classificar sete variantes novas como patogénicas ilustra o que é exigível: a presença de variantes em 18,6% dos casos de neuropatia auditiva de início tardio e a sua ausência no grupo de perda neurossensorial, a ausência ou a frequência extremamente baixa nas bases de dados populacionais, a cossegregação com o fenótipo nas famílias com a mãe portadora não afetada, a predição deletéria concordante de vários algoritmos e a concordância fenotípica [17].

A confrontação sistemática das variantes publicadas com o ClinVar, feita para este artigo em 1 de novembro de 2026, revela três situações que o relatório laboratorial e a comunicação ao doente devem distinguir [13, 54]. A primeira é a ausência de registo. Nove das variantes publicadas não têm qualquer registo no ClinVar, entre as quais a c.5T>C p.(Phe2Ser) da apresentação neonatal, a c.470C>T p.(Ala157Val), as duas do codão 210, a c.931C>G p.(Leu311Val), a c.1357G>C p.(Glu453Gln) e a c.1369C>T p.(His457Tyr) dos irmãos tratados por estimulação cerebral profunda; para estas, a única classificação existente é a dos autores do artigo original, e é como tal que deve ser apresentada, sem o reforço aparente que a menção a uma base de dados pública confere [54]. A segunda é a classificação conflituante apesar de evidência funcional. A c.506C>T p.(Pro169Leu), a c.1006G>A p.(Glu336Lys), a c.1030C>T p.(Leu344Phe), a c.1045A>G p.(Ser349Gly) e a c.1478A>T p.(Glu493Val) — esta última a variante da família original de Cowchock, com evidência de ligação e de segregação robusta — constam do ClinVar com classificações conflituantes, em vários casos sem critérios declarados pelos submissores; nestas, o ClinVar não é a classificação de referência, e a evidência primária prevalece [45, 49, 50, 54]. A terceira é a discordância inversa: a c.513G>A p.(Met171Ile) e a c.1299C>G p.(Ile433Met) foram descritas como causais pelos autores, com herança materna e critérios do Colégio Americano de Genética Médica e Genómica aplicados, mas permanecem de significado incerto no ClinVar por submissão única, e é a classificação do ClinVar que deve ser declarada ao lado da do artigo [54, 55, 59]. Uma advertência final diz respeito ao ruído de submissão. O registo do ClinVar para a p.(Leu344Phe) associa-a a sete condições distintas, entre as quais a displasia espondiloepimetafisária do tipo Bieganski, associação que a literatura primária não apoia, uma vez que as variantes dessa entidade estão restritas ao agregado do intrão 6 e do exão 7 [11, 19, 54]. A lista de fenótipos de um registo agregado não substitui, por isso, a leitura dos artigos que descreveram a variante.

A terceira diz respeito aos estudos bioquímicos e à biopsia. Na série de referência, a química clínica, a imagem cerebral e a biopsia muscular foram inespecíficas e inconsistentes, pelo que um estudo metabólico normal não exclui o gene [12, 28]. Atividades normais das enzimas da cadeia respiratória em fibroblastos não excluem doença mitocondrial, por heterogeneidade específica de tecido: numa doente, todas as atividades medidas nos fibroblastos — complexos I, I+III, II, II+III, III, V e piruvato-desidrogenase — eram normais, em relação ao conteúdo proteico e às enzimas de referência citrato-sintase e citocromo c oxidase, enquanto um doente com a mesma variante tinha atividade reduzida do complexo IV no músculo [15, 49]. O diagnóstico definitivo de doença mitocondrial exige tipicamente atividade comprometida dos complexos respiratórios em amostras do órgão afetado, achados anormais na microscopia eletrónica e uma variante patogénica, mas a biopsia invasiva muitas vezes não é feita na lactência, e em casos com variantes novas ou fenótipos atípicos o diagnóstico assenta na integração de manifestações clínicas, achados metabólicos, neuroimagem, análise genética, estudos de segregação e validação funcional [15]. Ensaios funcionais como a análise da taxa de consumo de oxigénio em analisadores de fluxo extracelular surgiram como ferramentas complementares úteis [15].

A quarta é a distinção entre proporção de variantes detetáveis e sensibilidade clínica. As séries disponíveis descrevem rendimento diagnóstico em populações selecionadas — 18,6% dos casos de neuropatia auditiva de início tardio, 11 de 93 varões com neuropatia auditiva esporádica, um único doente numa coorte checa de perda auditiva pré-lingual sem causa conhecida — e esses números não se transpõem para a probabilidade de encontrar uma variante neste gene numa população clínica diferente [7, 17, 64].

A quinta é a natureza específica de tecido dos defeitos. O fenótipo pode desenvolver-se independentemente de defeitos mensuráveis na atividade enzimática mitocondrial, possivelmente por mecanismos da proteína que não se relacionam diretamente com o metabolismo da cadeia respiratória [15]. Nos casos neonatais publicados, em contrapartida, foi demonstrada redução da atividade dos complexos respiratórios em fibroblastos cultivados em todos, pelo que a biopsia cutânea por punch é recomendada para apoiar o diagnóstico nessa faixa etária [24].

5.5 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez conhecida a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são tecnicamente diretos e seguem os princípios de qualquer doença mendeliana, dado que se trata de um gene nuclear: o aconselhamento, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico pré-implantação são relativamente simples quando a variante está identificada, ao contrário do que sucede nas doenças do ácido desoxirribonucleico mitocondrial, em que a heteroplasmia e o estrangulamento genético impedem estimativas de risco precisas [30]. Os autores de uma das descrições sublinharam explicitamente esta utilidade para o aconselhamento genético, o rastreio de embriões em fertilização in vitro e o diagnóstico pré-natal [57].

A ecografia pré-natal tem valor limitado mas documentado: na família palestiniana, a ecografia de uma gravidez subsequente mostrou ventriculomegalia e os restantes achados anormais num feto masculino, o que confirmou o risco antes de qualquer teste molecular [3, 27]. Esta observação não torna a ecografia um método diagnóstico, dado que a maioria dos fenótipos não tem expressão pré-natal, mas justifica a vigilância ecográfica dirigida em gravidezes de risco.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Tabela comparativa

6.2 Dentro do grupo das neuropatias ligadas ao X

A doença de Charcot-Marie-Tooth ligada ao X tem seis formas numeradas, e a distinção entre elas assenta em dados clínicos e eletrofisiológicos acessíveis [65]. A forma mais frequente, a tipo 1, resulta de variantes do gene da conexina 32 e produz uma neuropatia desmielinizante ou intermédia, com a particularidade de as mulheres portadoras serem frequentemente sintomáticas, embora mais tarde do que os varões, o que pode fazer com que a história familiar pareça autossómica dominante até se verificar a ausência de transmissão de varão para varão [21, 63]. A fraqueza desproporcionada da abdução do polegar em relação ao primeiro interósseo dorsal é um sinal clínico orientador desta forma [63]. As formas tipo 2 e tipo 3 permanecem, nas fontes consultadas, definidas por locus — Xp22.2 e Xq26 respetivamente — sem gene identificado, e caracterizam-se, a primeira, pela associação a défice intelectual e, a segunda, pela espasticidade com sinais piramidais [65]. A forma tipo 5 resulta de variantes do gene da fosforribosilpirofosfato-sintetase 1 e deve ser suspeitada quando um rapaz com perda auditiva neurossensorial de início precoce desenvolve alteração da marcha e perturbação visual [65]. A forma tipo 6 resulta de variantes do gene da piruvato-desidrogenase-cinase 3 e produz neuropatia motora e sensitiva largamente axonal de início na infância, com marcha em steppage e reflexos ausentes, sem surdez nem ataxia cerebelosa [65].

A distinção prática em relação à forma causada pelo AIFM1 assenta em três elementos. O primeiro é a natureza axonal da neuropatia, com condução motora preservada ou pouco alterada, que exclui a tipo 1 na maior parte dos casos [5, 21]. O segundo é a associação a surdez do tipo neuropatia auditiva, isto é, com emissões otoacústicas preservadas, que distingue das formas tipo 2, tipo 3 e tipo 6 [7, 65]. O terceiro é a presença de sinais cerebelosos com atrofia do vérmis, que não faz parte das outras formas ligadas ao X [25, 65]. A forma tipo 5, por partilhar a surdez precoce com a neuropatia, é a que exige distinção mais cuidada, e o elemento que a orienta é a atrofia ótica com perturbação visual precoce, embora os défices visuais possam também ocorrer nas formas por AIFM1, por atrofia ótica e retinopatia [56, 65].

6.3 Dentro do grupo das surdezes ligadas ao X e das neuropatias auditivas

Seis genes estão associados a perda auditiva não sindrómica pré-lingual ou pós-lingual ligada ao X: AIFM1, COL4A6, GPRASP2, POU3F4, PRPS1 e SMPX [22]. A característica distintiva do AIFM1, nesse conjunto, é a sua associação a um espetro fenotípico que inclui a neuropatia auditiva não sindrómica ligada ao X e a neuropatia auditiva sindrómica ligada ao X com outras neuropatias associadas, como a ataxia e a síndrome de Cowchock [22]. Numa coorte chinesa de três mil seiscentos e quarenta e seis doentes com perda auditiva, a contribuição agregada de genes do cromossoma X foi de cerca de 1,14% dos casos diagnosticados, e o POU3F4 respondeu por cerca de 59% destes; toda a perda auditiva ligada ao X foi congénita ou de início na infância, com perfis audiológicos representativos ou malformações cocleares típicas em genes específicos, e não se identificaram diferenças fenotípicas entre portadores de variantes de POU3F4 e de COL4A6 [53].

Dentro do grupo mais restrito da neuropatia auditiva, a distribuição de genes é distinta da das outras perdas neurossensoriais, e os dois genes mais comuns são o OTOF e o AIFM1 [29]. O discriminante prático é a idade de início: numa coorte de trezentos e onze doentes, o OTOF foi identificado quase exclusivamente no grupo de lactentes, com vinte e oito dos vinte e nove casos, enquanto o AIFM1 só foi identificado no grupo não-lactente; o ATP1A3 e o OPA1 ocorreram em ambos os grupos [29]. A comparação de perfis na série de seiscentos e quarenta e cinco doentes acrescenta o grau: os portadores de variantes de OTOF e de ATP1A3 tinham início precoce e limiares auditivos piores, enquanto os de AIFM1 tinham início mais tardio e limiares melhores [32]. A prevalência de variantes nessa coorte foi também muito dependente do desenho do estudo: 54,4% nos trios e 56,2% nas famílias, contra 22,9% nos casos com apenas o probando estudado, e 33,7% nos casos bilaterais contra nenhum nos unilaterais [29]. Interessa, por último, recordar que as variantes dos genes da otoferlina e da pejvakina causam neuropatia auditiva não sindrómica de herança autossómica recessiva, alternativa a considerar sempre que a história familiar não seja compatível com herança ligada ao X [48].

A surdez infantil tem, no conjunto, causas ambientais em cerca de 35% dos casos — infeção congénita por rubéola ou por citomegalovírus, asfixia perinatal, hiperbilirrubinemia com bilirrubina sérica superior a 250 micromol por litro durante período prolongado, meningite e aminoglicosídeos — e causas genéticas nos restantes, das quais cerca de 35% são sindrómicas e 65% não sindrómicas, com mais de sessenta loci autossómicos dominantes e mais de noventa autossómicos recessivos e com cerca de 80 a 85% de herança autossómica recessiva [48]. A identificação de uma causa sindrómica é importante para avaliar problemas associados e para o aconselhamento genético [48].

6.4 Dentro do grupo das doenças mitocondriais

O manual de erros congénitos do metabolismo classifica os defeitos da fosforilação oxidativa do cromossoma X em oito genes — NDUFA1, NDUFB11, COX7B, HSD17B10, HCCS, TAZ, TIMM8A e AIFM1 — e nota que se agrupam em três padrões de manifestação: nos primeiros, só as heterozigóticas são afetadas, presumindo-se letalidade embrionária nos varões, como no NDUFB11, no COX7B e no HCCS; no HSD17B10 afetam-se ambos os sexos; e no NDUFA1, no TAZ, no TIMM8A e no AIFM1 a doença é descrita só em varões ou com fenótipo muito ligeiro nas mulheres [30]. O conhecimento publicado depois obriga a matizar este terceiro grupo, como se discute na secção 8, mas a classificação mantém valor orientador [15, 17].

Dentro das doenças mitocondriais com surdez e sinais neurológicos, a síndrome de Mohr-Tranebjærg é o diferencial mais próximo, por partilhar com o AIFM1 o mecanismo de defeito da importação de proteínas mitocondriais e a herança ligada ao X; distingue-se pela distonia proeminente, pela neuronopatia ótica, pelo declínio cognitivo e pelos sintomas psiquiátricos [30]. A síndrome de Cowchock é, de resto, listada entre as síndromes mitocondriais reconhecidas, com os genes AIFM1 e COX7B indicados como causas, pelo que o COX7B deve ser considerado numa criança com o fenótipo de Cowchock e sem variante de AIFM1, tendo em conta que a sua expressão clínica segue o primeiro padrão descrito, com afetação de heterozigóticas [30].

A questão com maior consequência prática no diferencial das doenças mitocondriais é a identificação das entidades com terapêutica dirigida, que o AIFM1 não tem. Entre os defeitos que a têm contam-se a doença dos gânglios da base responsiva a biotina e tiamina, por variantes de SLC19A3, em que as manifestações se resolvem tipicamente em dias com biotina e tiamina; o défice de biotinidase; o défice primário de coenzima Q10, com resposta à suplementação em dose alta; o défice primário do complexo piruvato-desidrogenase, com dieta cetogénica e tiamina; e as disfunções do metabolismo da tiamina por variantes de SLC25A19 e de TPK1, com tiamina ao longo da vida [20]. O défice de ACAD9 responde à riboflavina oral, em doses de 100 a 400 miligramas por dia, e constitui a situação mais próxima, do ponto de vista terapêutico, das doenças por AIFM1 [30]. A exclusão destas entidades é, por isso, prioritária na investigação de uma encefalomiopatia mitocondrial, antes de aceitar um diagnóstico sem terapêutica dirigida.

6.5 Dentro do grupo das leucodistrofias hipomielinizantes e das displasias esqueléticas

A displasia espondiloepimetafisária com leucodistrofia hipomielinizante entra na tabela de diagnóstico diferencial das doenças tipo Pelizaeus-Merzbacher, com a qual partilha a hipomielinização e da qual se distingue pela displasia esquelética, que essa tabela designa como espondiloepifisária, embora o OMIM (300232), o Orphanet e a descrição de 2017 a classifiquem como espondiloepimetafisária [1, 9, 19, 23]. Esta combinação é suficientemente rara para ser praticamente identificadora: antes da resolução molecular, a entidade havia sido observada em apenas quatro famílias, com ligação a Xq25-q27 [11]. Do lado esquelético, a displasia espondiloepimetafisária associada a doença mitocondrial era, à data da descrição, o terceiro exemplo conhecido, a par da síndrome EVEN-PLUS, por variantes de HSPA9, e da síndrome CODAS, por variantes de LONP1 [19]. As formas comuns de displasia espondiloepifisária e espondilometafisária, incluindo a displasia espondiloepifisária congénita, o tipo Kozlowski, o tipo Strudwick e a displasia espondiloepifisária tardia ligada ao X, não cursam com leucodistrofia, e a ausência de hipomielinização na ressonância magnética afasta-as da entidade deste artigo [11, 23]. O atlas de displasias ósseas acrescenta, do lado esquelético, um diferencial que exige análise molecular para a distinção: o défice de NANS, ou displasia espondiloepimetafisária com défice intelectual do tipo Camera-Geneviève, cuja associação de displasia esquelética com compromisso do desenvolvimento é sobreponível à da entidade deste artigo [68]. A distinção faz-se por três ordens de dados. A primeira é o curso: no défice de NANS o défice intelectual é de grau intermédio a grave mas não progressivo, e os doentes adultos observados mantiveram-se estáveis até ao final da quarta década, enquanto a entidade por AIFM1 progride por degeneração cerebelosa, piramidal e do neurónio motor inferior [11, 68]. A segunda é a imagem cerebral: o défice de NANS não cursa com leucodistrofia hipomielinizante, e a hipomielinização é obrigatória na entidade por AIFM1 [11, 68]. A terceira é o padrão esquelético e bioquímico: o défice de NANS tem ossificação carpal avançada no recém-nascido e na criança, estriações longitudinais nas metáfises do joelho que desaparecem no adulto e acumulação do substrato da enzima, a N-acetil-manosamina, na urina e no líquido cefalorraquidiano, achados ausentes da entidade por AIFM1 [68]. A herança é também discriminante, autossómica recessiva sem manifestações nos heterozigóticos, contra a transmissão ligada ao X [68].

6.6 Dentro do grupo das neuropatias motoras e da doença do neurónio motor

O fenótipo de doença do neurónio motor do lactente por variantes de AIFM1 foi descrito como muito semelhante à atrofia muscular espinhal, pelo que esta é o primeiro diferencial numa criança com hipotonia, fraqueza proximal, arreflexia e fasciculações da língua [3, 39]. O que afasta a atrofia muscular espinhal é o envolvimento cerebral — potenciais evocados visuais e do tronco cerebral anormais, descargas epiléticas multifocais, atrofia frontotemporal e pico de lactato na espetroscopia — que indica lesão simultânea do córtex cerebral e da medula [39]. Nas formas puramente motoras do adolescente e do adulto, o diferencial é o das neuropatias motoras hereditárias distais, em que mais de trinta genes estão implicados, e os autores que descreveram dois irmãos com a variante p.Phe210Ser recomendaram incluir o AIFM1 nesse painel [40].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Enquadramento: o que existe e o que não existe

Não existe tratamento modificador da doença para nenhuma das entidades deste artigo. A posição é a mesma da generalidade das doenças mitocondriais, para as quais o manual de referência estabelece que não há tratamentos curativos que corrijam o processo subjacente na grande maioria dos casos, e a mesma das neuropatias hereditárias, para as quais a diretriz espanhola de 2025 afirma que, até à data, não está disponível tratamento farmacológico modificador [30, 31]. A única intervenção com racional molecular dirigido é a suplementação com riboflavina, cofator do dinucleótido de flavina e adenina que a proteína utiliza, e a sua eficácia é parcial, inconstante e objeto de divergência explícita na literatura [14, 33]. O resto do tratamento é sintomático, de suporte e de prevenção de complicações, conduzido por equipa multidisciplinar [20, 21, 31].

A pesquisa no registo ClinicalTrials.gov, realizada a 1 de novembro de 2026 com os termos «AIFM1», «Cowchock» e «Charcot-Marie-Tooth disease type 4», não devolveu nenhum ensaio clínico dirigido a estas doenças; os dois únicos estudos devolvidos pelo termo do gene — um sobre marcadores de apoptose na periodontite agressiva e outro sobre apoptose do músculo esquelético no envelhecimento — não têm relação com a patologia [69]. Não há, igualmente, terapia génica em desenvolvimento clínico, nem pedido regulatório, parecer ou autorização específicos nas bases consultadas [69, 70]. Uma pesquisa negativa não demonstra a inexistência de atividade de investigação, mas documenta que, à data, nada chegou à fase de registo.

7.2 Riboflavina: a intervenção dirigida

7.2.1 Racional e evidência na própria condição

A riboflavina, ou vitamina B2, integra o grupo funcional dos cofatores mononucleótido de flavina e dinucleótido de flavina e adenina e é necessária a numerosas reações catalisadas por flavoproteínas; os complexos I e II da cadeia respiratória contêm redutases flavoproteicas e flavoproteínas de transferência de eletrões, e a vitamina é também necessária à síntese de mielina, cuja deficiência pode desorganizar as lamelas mielínicas [71]. Como a proteína codificada pelo AIFM1 é uma oxidorredutase dependente do dinucleótido de flavina e adenina, a disponibilidade aumentada do cofator pode estabilizar a proteína mutante, e é esse o racional da suplementação [33, 72].

Os dados experimentais sustentam o racional. No estudo que identificou a primeira variante humana, o tratamento das células com a variante p.(Arg201del) com riboflavina recuperou a rede mitocondrial filamentosa e melhorou a viabilidade celular, resultado que correspondeu à melhoria clínica observada num dos doentes [3, 44]. Num estudo de 2023 sobre um rapaz de sete anos com ataxia, neuropatia sensitivo-motora e fraqueza muscular por variante p.(Met340Thr), a privação de riboflavina nos fibroblastos reduziu os níveis da proteína, enquanto a suplementação com concentrações altas os aumentou parcialmente e melhorou em parte a função respiratória mitocondrial; os autores concluíram que os fibroblastos mutantes são intolerantes à privação de riboflavina e que a suplementação ajuda a manter o nível proteico, propondo o tratamento precoce como tentativa válida [72].

A evidência clínica dirigida consiste num único estudo prospetivo com dois doentes. Heimer e colaboradores trataram dois varões não relacionados, com as variantes p.(Met340Thr) e p.(Thr141Ile), com até 200 miligramas de riboflavina por dia durante doze meses, e avaliaram a ataxia pela escala internacional cooperativa de avaliação da ataxia no início e aos seis e doze meses de tratamento; o score de ataxia diminuiu 39% no primeiro doente e 20% no segundo aos doze meses [33]. A conclusão dos autores — que as variantes do gene causam uma ataxia cerebelosa da infância parcialmente tratável em alguns doentes com riboflavina em dose alta — passou a constar da síntese da entrada OMIM da entidade, que afirma que o tratamento prolongado com riboflavina pode produzir alguma melhoria ligeira na ataxia [5, 33]. O denominador da exposição deve ser enunciado com precisão, porque é o que delimita a força desta afirmação: entre todos os doentes publicados com variantes deste gene, cinco foram expostos a riboflavina e descritos, e apenas dois têm dose, duração e desfecho quantificados [15, 24, 33, 44]. Nos restantes três, a riboflavina foi dada em associação com outros cofatores e a dose, a formulação ou a duração não foram publicadas, pelo que nenhum deles pode ser contado como caso tratado com desfecho medido [15, 24, 44]. Existe, além disso, um contra-exemplo com base funcional: nos fibroblastos do doente com a variante p.(Pro169Leu), a abundância reduzida da proteína não foi estabilizada pela riboflavina, e os varões dessa família tiveram doença multissistémica grave com morte precoce [49]. A resposta não pode, portanto, ser generalizada ao espetro, nem apresentada como esperada num doente concreto antes da prova terapêutica com desfecho objetivo medido.

7.2.2 A divergência na literatura

A revisão dedicada ao gene, publicada em 2022, adota posição contrária, afirmando que os tratamentos atualmente disponíveis, como a suplementação com riboflavina, não produzem melhorias substanciais, e citando em apoio os casos de Ghezzi, de Moss, de Heimer e de Kawarai [14]. Há base factual para esta leitura: nos fibroblastos do doente com a variante p.(Pro169Leu), a abundância reduzida da proteína não foi estabilizada por riboflavina nem por inibidores de proteases, e os três varões dessa família tiveram doença multissistémica grave com morte precoce [49]. A revisão do espetro neonatal formula a posição intermédia: compreender melhor os mecanismos da doença facilitaria o uso dirigido de suplementos como a riboflavina ou a coenzima Q10, cuja eficácia nos doentes afetados permanece variável e pouco clara; nesse caso neonatal concreto, a duração limitada do seguimento não permitiu determinar se a ausência de deterioração resultou da suplementação vitamínica [24]. Os autores do estudo de 2023 reconhecem explicitamente que a eficácia permanece controversa e que poucos trabalhos exploraram as razões dessa controvérsia [72].

A leitura clinicamente defensável é a seguinte: existe evidência prospetiva de melhoria parcial da ataxia em dois doentes, evidência celular de estabilização da proteína em algumas variantes e evidência celular de ausência de efeito noutra variante; a resposta é, portanto, dependente da variante e não previsível antes da prova terapêutica. A decisão de tratar assenta na ausência de alternativa, no perfil de segurança favorável e na possibilidade de avaliar objetivamente a resposta por escala de ataxia, por estudos neurofisiológicos ou por limiares auditivos.

7.2.3 Dose, posologia e monitorização

A riboflavina é uma vitamina hidrossolúvel. Não existe medicamento de riboflavina em monocomponente com autorização de introdução no mercado em Portugal: a consulta ao Infomed, do INFARMED, a 1 de novembro de 2026 devolveu apenas dois registos contendo riboflavina, ambos com autorização revogada, correspondentes ao Stimulex® comprimido revestido e ao Stimulex® pó e solvente para solução oral, associação de cobamamida, cocarboxilase, piridoxina e riboflavina [73]. Nos Estados Unidos, a consulta aos rótulos de medicamentos da Food and Drug Administration na mesma data, pelo nome genérico da substância, devolveu cinquenta registos, todos de associações multivitamínicas — multivitaminas com flúor, multivitaminas pré-natais e semelhantes — com posologia de um comprimido por dia, sem qualquer rótulo de medicamento de prescrição em monocomponente com dose terapêutica para doença mitocondrial [70]. No Brasil, a consulta aos dados abertos de medicamentos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no ficheiro de 13 de outubro de 2026 consultado a 1 de novembro de 2026, identificou mil e vinte registos cujo princípio ativo inclui riboflavina, dos quais cinquenta e nove com situação ativa, todos de associações — polivitamínicos, complexos de vitaminas do grupo B, estimulantes do apetite e antianémicos com ferro — e nenhum de monocomponente, nem com indicação em doença mitocondrial [74]. A riboflavina não tem autorização centralizada pela Agência Europeia de Medicamentos. O uso em dose alta é, portanto, feito fora das condições de qualquer rótulo, a partir de suplemento alimentar ou de preparação manipulada, o que deve ser dito às famílias.

A dose com fonte na própria condição é a de até 200 miligramas por dia, por via oral, durante doze meses, utilizada no estudo prospetivo de dois doentes [33]. Esta dose e os desfechos de ataxia que lhe estão associados foram obtidos do resumo estruturado da publicação, uma vez que o texto integral não ficou acessível; o resumo não discrimina o fracionamento das tomas, o peso ou a idade dos doentes à data do tratamento, a formulação utilizada, a dose máxima tolerada nem a duração máxima do esquema, e esses elementos não podem, por isso, ser indicados [33].

Na ausência de dose estabelecida por diretriz para esta condição, a referência adicional obtém-se de uma condição análoga tratada com o mesmo fármaco, com a extrapolação declarada. A condição análoga mais próxima é o défice do transportador de riboflavina, causado por variantes bialélicas dos genes SLC52A2 e SLC52A3, em que a suplementação oral em dose alta é eficaz e possivelmente salvadora de vida e em que o capítulo de referência estabelece um esquema explícito [67]. A tabela seguinte reúne as doses disponíveis e a sua origem.

A forma líquida existe mas é de obtenção difícil, pelo que as cápsulas são frequentemente abertas e misturadas com alimentos, como iogurte [67]. A administração parenteral pode, teoricamente, aumentar a captação e o efeito, mas não existe evidência clínica que o sustente [67]. O precedente de segurança da dose alta vem de fora da doença mitocondrial: no ensaio aleatorizado de profilaxia da migrânea, quatrocentos miligramas por dia durante três meses em cinquenta e cinco doentes produziram dois efeitos adversos menores no braço da riboflavina, diarreia e poliúria, e um no braço do placebo, nenhum grave [75]. Os efeitos secundários da dose alta, quando presentes, incluem diarreia, aumento da diurese e descoloração da urina, e as reações alérgicas são raras; qualquer efeito adverso, problema ou deterioração em qualquer momento exige discussão com o clínico responsável [67]. Dois princípios de conduta da condição análoga transpõem-se com utilidade: a resposta positiva pode surgir com latência, pelo que o tratamento deve continuar mesmo sem melhoria inicial aparente, e a resposta é melhor quando o tratamento é dado mais cedo na vida ou no curso da doença, sendo o início tardio frequentemente associado a ausência de melhoria, provavelmente por reflexo do dano neuronal já estabelecido [67]. A transposição destes princípios é uma extrapolação, e deve ser apresentada como tal, uma vez que o mecanismo das duas doenças é distinto: no défice do transportador, o problema é a disponibilidade intracelular da vitamina, enquanto nas doenças por AIFM1 o problema é a estabilidade de uma flavoproteína que a utiliza como cofator [67, 72].

7.2.4 Outros cofatores

As duas declarações de consenso da Mitochondrial Medicine Society, obtidas por processo Delphi com painel de especialistas, aplicam-se a qualquer doença mitocondrial primária geneticamente confirmada e, por isso, às quatro entidades deste artigo. A declaração de 2015 formula quatro recomendações de suplementação com destinatário definido: a coenzima Q10 deve ser oferecida à maioria dos doentes com diagnóstico de doença mitocondrial, e não apenas aos que têm défice primário de coenzima Q10; o ácido alfa-lipoico e a riboflavina devem ser oferecidos aos doentes com doença mitocondrial; o ácido folínico deve ser considerado nos doentes com manifestações do sistema nervoso central, e é de uso corrente nos que têm défice cerebral de folato documentado; e a L-carnitina deve ser administrada apenas quando existe défice documentado, com monitorização dos níveis durante o tratamento [76]. A estas junta-se uma regra de método com consequências práticas: ao iniciar a suplementação, deve introduzir-se um suplemento de cada vez, sempre que possível, em vez de um conjunto simultâneo [76]. Esta regra é precisamente a que os relatos de doentes com variantes deste gene não seguiram — a riboflavina foi dada em associação com a coenzima Q10, a tiamina e a piridoxina e, num caso, com dieta cetogénica —, e é a razão pela qual a contribuição de cada componente não pode ser isolada nesses doentes [15, 24, 76]. A declaração de normas de cuidados de 2017 acrescenta duas indicações dirigidas, a riboflavina na miopatia por défice de ACAD9 e a riboflavina com coenzima Q10 na miopatia por variantes de ETFDH, e estabelece que, na doença crítica, os suplementos e a terapêutica de cofatores devem ser continuados sempre que possível [77].

A base de evidência destas recomendações é, no entanto, explicitamente fraca, e o relatório do workshop do Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos de dezembro de 2014 enuncia os seus limites: os relatos anecdóticos não permitem conclusões baseadas em evidência; os ensaios controlados existentes foram julgados fracos, muitas vezes com cinco doentes ou menos, ou com doses inadequadas; muitos suplementos nunca foram estudados; e os níveis-alvo da maior parte deles não são conhecidos [78]. O mesmo relatório documenta o custo da suplementação: no inquérito a doentes do consórcio norte-americano de doenças mitocondriais, cerca de 28% dos respondentes relataram efeitos secundários, mais frequentemente desconforto gástrico, náuseas, odor corporal forte e diarreia [78]. A restrição da L-carnitina ao défice documentado tem fundamento próprio: a carnitina é hoje considerada menos benigna do que se pensava, pela produção de N-óxido de trimetilamina dependente do microbioma intestinal e pelo possível risco cardiovascular associado [78]. Não existe tratamento aprovado por autoridade reguladora para a doença mitocondrial genética [78].

A coenzima Q10, a tiamina e a piridoxina foram usadas em doentes concretos, em associação com a riboflavina, sem que a contribuição de cada uma possa ser isolada [15, 24]. Os defeitos da biossíntese de coenzima Q10 respondem a coenzima Q10 oral em dose alta, de pelo menos 30 miligramas por quilograma por dia na infância e até 3 gramas por dia nos adultos, mas essa indicação é específica desses defeitos e não se transpõe para o AIFM1 [30]. O manual de referência adverte que, embora alguns dos «cocktails» de vitaminas e cofatores defendidos por certos centros tenham racional lógico — como os ensaios de riboflavina no défice do complexo I ou de tiamina no défice do complexo piruvato-desidrogenase —, muitos componentes são antioxidantes não específicos e não existe base de evidência que apoie ou refute o seu uso [30]. O dinucleótido de nicotinamida e adenina reduzido foi proposto como candidato terapêutico para a neuropatia auditiva, por resgatar a dimerização da proteína e reduzir a apoptose em linhas celulares com variantes p.(Thr260Ala), p.(Arg422Trp) e p.(Arg451Gln); trata-se de resultado pré-clínico celular, sem qualquer estudo humano [52].

7.3 Tratamento da neuropatia e da componente neuromuscular

O tratamento da neuropatia é sintomático e conduzido por equipa multidisciplinar que inclua neurologia, medicina física e de reabilitação, ortopedia, fisioterapia e terapia ocupacional [21]. A diretriz pediátrica internacional, desenvolvida por consórcio com revisões sistemáticas de dez questões clínicas, metodologia Delphi modificada e aplicação da abordagem de classificação de recomendações, avaliação, desenvolvimento e avaliação, inclui três recomendações baseadas em evidência e trinta e uma baseadas em consenso, que abrangem a gestão da fraqueza muscular, o compromisso do equilíbrio e da mobilidade, os sintomas sensitivos, as cãibras musculares, o compromisso da função do membro superior, o compromisso respiratório, a manutenção da amplitude de movimento articular e o tratamento não cirúrgico da deformidade articular; em algumas áreas não houve consenso, o que os autores atribuem a diferenças de prática entre clínicos e contextos de cuidados, e a diretriz defende o melhor acesso a cuidados multidisciplinares [79]. O texto integral desta diretriz não foi acessível, pelo que as recomendações numeradas individuais não são aqui transcritas; a conduta descrita nos parágrafos seguintes provém do capítulo de referência da neuropatia de Charcot-Marie-Tooth, revisto em 20 de novembro de 2025, que a integra, e da diretriz espanhola de 2025 [21, 31, 79].

As medidas estabelecidas são as seguintes. O calçado deve ter bom apoio do tornozelo, e as ortóteses tornozelo-pé corrigem o pé pendente e auxiliam a marcha; as talas noturnas não melhoraram a amplitude de movimento do tornozelo em estudos dedicados [21, 63]. Alguns doentes necessitam de canadianas ou de bengalas para estabilidade da marcha, e menos de 5% necessitam de cadeira de rodas na neuropatia de Charcot-Marie-Tooth em geral, proporção que não se aplica às formas graves deste gene, em que a dependência de cadeira de rodas é frequente [21, 56, 63]. Os alongamentos diários do tendão de Aquiles previnem o encurtamento, e os exercícios de preensão dirigem-se à fraqueza das mãos; o exercício é encorajado dentro da capacidade individual, e muitos doentes mantêm atividade física [21]. A cirurgia ortopédica pode ser necessária para corrigir o pé cavo grave, e um estudo de quarenta e cinco doentes mostrou que a correção cirúrgica do pé cavo é muito benéfica; a decisão de referenciar e de intervir deve envolver neurologia, fisioterapia e ortopedia, e por vezes é necessária cirurgia para displasia da anca [21]. O cuidado dos pés previne a ulceração nos doentes com défice sensitivo, e a escoliose deve ser vigiada nos adolescentes, sendo mais comum nos de início precoce e raramente grave na neuropatia em geral — observação que não se transpõe para as formas com cifoscoliose neuromuscular progressiva deste gene [62, 63]. A diretriz espanhola acrescenta que a gestão ortopédica e de reabilitação deve iniciar-se precocemente, para identificar e melhorar os défices funcionais, e incluir orientações de exercício individualizadas, adaptação de ortóteses e avaliação de cirurgias conservadoras, como a transferência de tendões [31].

A dor exige caracterização antes de tratamento. A dor musculoesquelética pode responder ao paracetamol ou a anti-inflamatórios não esteroides, e a dor neuropática a antidepressivos tricíclicos ou a fármacos como a carbamazepina ou a gabapentina [21]. O modafinil foi utilizado no tratamento da fadiga [21].

O exercício é objeto de recomendação própria no consenso da medicina mitocondrial, e com uma condição prévia que importa cumprir nestes doentes. A combinação de exercício progressivo com exercício de resistência é considerada ótima para os doentes com doença mitocondrial, e a declaração estabelece que estes devem ser submetidos a rastreio cardíaco antes de iniciar um programa de exercício [76]. Dado que a cardiomiopatia hipertrófica e a dilatada fazem parte do espetro deste gene, esse rastreio não é formal: é o ecocardiograma e o eletrocardiograma descritos na secção 11 [15, 76]. A declaração de normas de cuidados precisa que o exercício pode beneficiar os doentes com miopatia mitocondrial, que a prova de esforço não é recomendada para todos, pelo risco de descompensação metabólica, e que a intensidade da atividade deve ser definida pela cardiologia em função da função cardíaca [77]. A avaliação por medicina física e de reabilitação destina-se a manter a segurança e a mobilidade, com reabilitação em internamento quando necessário, e, nas manifestações de distúrbio do movimento, a maximizar a mobilidade, prevenir contraturas e aliviar a dor [76, 77].

Duas complicações ortopédicas documentadas em doentes com variantes deste gene definem alvos concretos de vigilância. A primeira é a subluxação neurogénica bilateral da anca, observada aos dois anos e cinco meses na doente com encefalomiopatia, o que justifica a vigilância das ancas na criança não deambulante [15]. A segunda é a cifoscoliose neuromuscular progressiva, que no doente com a forma encefalomiopática exigiu instrumentação vertebral posterior de T3 a L3 aos onze anos, o que justifica a vigilância da coluna [62]. Os doentes com risco aumentado de paralisia das cordas vocais merecem consulta de otorrinolaringologia no momento do diagnóstico, e a rouquidão ou o estridor em qualquer momento justificam monitorização periódica, por a hipomotilidade das cordas vocais e a obstrução da via aérea constituírem complicação potencialmente letal; esta observação pertence à neuropatia de Charcot-Marie-Tooth em geral, e as fontes consultadas não documentam paralisia das cordas vocais nas doenças por AIFM1 [21].

7.4 Tratamento da componente auditiva

A avaliação audiológica com respostas evocadas auditivas do tronco cerebral e emissões otoacústicas orienta a protetização [12]. Na série de seiscentos e quarenta e cinco doentes com neuropatia auditiva, as intervenções incluíram próteses auditivas, sobretudo bilaterais, e implantes cocleares, sobretudo unilaterais, e os recetores de implante tinham idades de diagnóstico e de início mais baixas e limiares auditivos protetizados superiores aos dos utilizadores de prótese [32].

O implante coclear tem evidência específica, embora limitada. Num estudo de cinco pessoas com neuropatia de Charcot-Marie-Tooth associada a perda auditiva neurossensorial e a distúrbio do espetro da neuropatia auditiva, os implantes foram seguros e fiáveis e melhoraram a audição e a fala, com a ressalva de que quatro dos descritos pertenciam a uma família com uma variante do gene da proteína de mielina periférica 22 e não a este gene [21]. Uma série de quatro casos publicada em 2026 incluiu um rapaz de doze anos com distúrbio do espetro da neuropatia auditiva por AIFM1 e disfunção mitocondrial, que obteve reconhecimento de fala moderado — 56% no teste de consoante-núcleo-consoante e 75% no teste AzBio — mas se manteve limitado em ambientes ruidosos [35]. Nos outros casos da mesma série, uma mulher de sessenta anos com neuropatia auditiva bilateral e esclerose múltipla associada passou de 8% para 68% no teste de consoante-núcleo-consoante um ano após o implante; um rapaz de vinte meses com a forma ligada ao X por variante da conexina 32 obteve ganhos auditivos rápidos; e um homem de trinta e dois anos com a forma tipo 5 por variante da fosforribosilpirofosfato-sintetase 1 e perda pré-lingual profunda melhorou a consciência sonora para 20 a 30 decibéis de nível de audição mas não obteve ganho de perceção da fala, por privação auditiva prolongada [35]. A conclusão dos autores é que os resultados são variáveis mas significativamente benéficos, com os melhores resultados na intervenção precoce, e que é essencial uma abordagem personalizada que integre o perfil genético, a reabilitação adaptada e o estabelecimento de expectativas realistas [35]. O capítulo de referência do espetro de Leigh recomenda, de forma geral, próteses auditivas ou implantes cocleares na perda neurossensorial, referência a terapia da fala e a serviços de apoio auditivo, e aconselhamento para evitar a exposição a ruído excessivo, que pode agravar a perda [20].

Duas advertências condicionam a decisão de implantar e devem ser explicitadas, porque decorrem da natureza pós-sináptica da lesão: o defeito situa-se no nervo auditivo e nos neurónios do gânglio espiral, com células ciliadas externas preservadas, e o implante estimula precisamente o nervo a jusante dessas células. A primeira advertência é anatómica. O trabalho que identificou o gene como causa da neuropatia auditiva ligada ao X concluiu que o achado de hipoplasia do nervo coclear em alguns doentes implica que a ressonância magnética pode ser útil para localizar a lesão e que a implantação coclear nesses doentes pode ter sucesso limitado [46]. A série de cinquenta doentes quantificou o problema e identificou o exame que o deteta: a tomografia computorizada do osso temporal foi normal em todos os doentes, enquanto a ressonância magnética mostrou hipoplasia bilateral do nervo coclear em três dos sete doentes estudados por esse método [17]. A consequência prática é que a avaliação pré-implante deve incluir ressonância magnética dirigida aos nervos cocleares, e não apenas tomografia computorizada, e que as expectativas comunicadas à família devem ser ajustadas ao estado do nervo [17, 46].

A segunda advertência é funcional e diz respeito ao exame que fundamenta a decisão. Na mesma série, o score de discriminação da fala deteriorou-se de forma desproporcionada em relação ao limiar tonal: metade dos doentes com perda auditiva apenas ligeira tinha score de discriminação de zero, proporção significativamente superior à dos grupos com perda moderada e grave, e nenhum dos nove doentes com menos de cinco anos de doença tinha score de zero, contra metade dos ouvidos com mais de cinco anos de duração [17]. A decisão de implantar não pode, por isso, assentar no audiograma tonal, que subestima o compromisso funcional, e deve basear-se na audiometria vocal [17]. O marcador a seguir para documentar a função das células ciliadas externas é a microfónica coclear, que se manteve obtida em 96,4 a 100% dos doentes em todas as faixas de idade da coorte de seiscentos e quarenta e cinco, enquanto as emissões otoacústicas por produtos de distorção desaparecem gradualmente [32]. O corolário temporal das três observações é convergente com o resultado da própria série de implantes: a intervenção deve ser precoce, porque a privação auditiva prolongada anulou o ganho de perceção da fala no doente com perda pré-lingual profunda [17, 35]. Quanto ao implante do tronco cerebral auditivo, que seria a opção teórica na hipoplasia grave do nervo, não foi identificado nenhum caso publicado em doentes com variantes deste gene, e a sua eficácia nesta doença não pode ser afirmada [46].

7.5 Tratamento do distúrbio do movimento

O tremor pode atingir gravidade incapacitante com resposta fraca aos fármacos. Em dois irmãos com a variante p.(His457Tyr), identificada por sequenciação de nova geração, e fenótipo compatível com síndrome de Cowchock com distúrbio do movimento complexo e progressivo, a estimulação cerebral profunda do núcleo ventral intermédio do tálamo melhorou o tremor contralateral e a qualidade de vida, o que os autores interpretaram como sugestivo de um papel benéfico desta intervenção no tremor resistente ao tratamento nas doenças deste gene [34]. Trata-se de uso fora de indicação de um dispositivo estabelecido, apoiado numa série de dois doentes, e deve ser apresentado às famílias nesses termos.

A distonia, quando presente, trata-se segundo as recomendações do espetro de Leigh: o ben-hexol, o baclofeno, a tetrabenazina e a gabapentina podem ser úteis, isolados ou em combinação, com dose inicial baixa e aumento gradual até ao controlo das manifestações ou até ao aparecimento de efeitos secundários intoleráveis; a toxina botulínica foi usada em doentes com distonia grave e intratável, com a cautela de poder agravar a fraqueza muscular e com a contraindicação de uso no território da cabeça e do pescoço, pelo risco de comprometer a deglutição [20]. Num doente concreto, a clonidina foi usada para reduzir a distonia e a inquietação motora [15]. A clonidina, o clonazepam, o tri-hexifenidilo, a gabapentina, a clorpromazina, a melatonina e o propranolol integravam o regime crónico de um doente de onze anos com a forma encefalomiopática, e o episódio de rabdomiólise que esse doente sofreu no pós-operatório foi atribuído a distonia precipitada pela privação de benzodiazepinas, o que obriga a não interromper abruptamente estes fármacos [62].

7.6 Tratamento de suporte da encefalomiopatia

O capítulo de referência do espetro de Leigh estabelece a conduta de suporte por manifestação, aplicável aos doentes com a forma encefalomiopática deste gene. A tabela seguinte reproduz as suas recomendações, com as adições específicas documentadas em doentes com variantes de AIFM1.

Outras medidas de suporte aplicáveis às doenças mitocondriais em geral incluem a cirurgia da ptose, as transfusões na anemia, o pacemaker nos defeitos de condução e, ocasionalmente, o transplante de órgão em contexto clínico apropriado, como o envolvimento terminal isolado de um órgão numa criança de resto saudável; a L-arginina pode atenuar os episódios semelhantes a acidente vascular cerebral na encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica, e o ácido folínico foi relatado como melhorando convulsões e outros problemas neurológicos nos doentes com défice cerebral de folato [30].

Os cuidados respiratórios merecem enunciado próprio, porque a declaração de normas de cuidados estabelece um conjunto de avaliações que não decorre do capítulo de referência do espetro de Leigh. A polissonografia deve ser considerada de base em todos os doentes ao diagnóstico, para rastreio de apneia e de perturbações do sono [77]. A espirometria deve ser considerada em posição sentada e em decúbito, porque a diferença entre as duas posições revela a fraqueza diafragmática, e as provas respiratórias devem ser repetidas durante as descompensações agudas [77]. A avaliação pulmonar pré-cirúrgica deve incluir, no mínimo, oximetria de pulso, com gasometria se a saturação periférica de oxigénio for inferior a 95% [77]. A ventilação não invasiva deve ser considerada no pré-operatório dos doentes com fraqueza neuromuscular, com extubação para ventilação não invasiva no pós-operatório, e a atelectasia pós-operatória exige limpeza agressiva das vias aéreas com assistência à tosse e cinesiterapia respiratória [77]. Os opioides devem ser limitados, porque suprimem a tosse e atrasam a recuperação [77]. O percurso real documentado no doente com a forma encefalomiopática confirma a pertinência de cada um destes pontos: tinha pressão positiva contínua noturna a seis centímetros de água por apneia obstrutiva do sono e oxigenoterapia em regime de necessidade antes da cirurgia e, no pós-operatório, teve insuficiência respiratória com necessidade de oxigénio, dessaturação com ativação da equipa de resposta rápida e retransferência para cuidados intensivos, atelectasia e pneumonia do lobo inferior esquerdo, resolvidas com cinesiterapia respiratória e retoma da pressão positiva contínua [62].

Na deglutição e na nutrição, a mesma declaração estabelece o estudo da deglutição na suspeita de aspiração ou de disfunção bulbar, com orientação de terapia da fala sobre estratégias de alimentação, e a decisão de gastrostomia ou de jejunostomia em consulta estreita com gastroenterologia, com colocação precoce de gastrostomia se os suplementos orais não forem tolerados [77]. O suporte nutricional deve ser iniciado tão cedo quanto seja clinicamente seguro, idealmente nas primeiras quarenta e oito horas de internamento, o peso e o estado nutricional devem ser vigiados pelo menos a cada seis meses, e os episódios pseudo-obstrutivos exigem pausa alimentar com hidratação intravenosa com dextrose e eletrólitos [77]. A doente com encefalomiopatia seguiu este percurso, com alimentação por sonda nasogástrica por disfagia e depois gastrostomia endoscópica percutânea [15].

Nos cuidados agudos, o princípio é evitar a entrada em catabolismo: a descompensação aguda deve ser tratada com fluidos intravenosos contendo dextrose, as terapêuticas de ambulatório devem ser mantidas sempre que possível, e cada doente deve ter um plano de emergência escrito e identificação médica de alerta [76]. O doente crítico exige triagem cuidadosa e referência a um centro capaz de tratar disfunção multissistémica, com vigilância do lactato e do piruvato na introdução da alimentação e no desmame do suporte respiratório [77]. A neuroimagem é útil para seguir a progressão neurológica e deve ser repetida em qualquer doente com alteração aguda do estado neurológico [76]. Os níveis plasmáticos ou leucocitários de coenzima Q10 são úteis para avaliar a absorção e a adesão, e os de carnitina devem ser monitorizados durante o tratamento [76].

7.7 Agentes e circunstâncias a evitar

A tabela seguinte reúne as evicções com fonte.

A convergência entre as fontes merece registo explícito, porque reforça duas das evicções. A vigabatrina e o propofol constam da lista de precaução do consenso da medicina mitocondrial, e os dois doentes com variantes deste gene cujo percurso farmacológico está publicado confirmam a pertinência dessa lista: num, a vigabatrina foi necessária no tratamento da síndrome de West e a decisão teve de ser pesada; no outro, o propofol e os halogenados foram deliberadamente evitados na anestesia, pela ação sobre os complexos I, IV e V e pelo risco da síndrome de infusão de propofol [15, 62, 77]. Importa notar que o consenso Delphi internacional sublinha que não há evidência que exclua os restantes fármacos na maioria dos doentes com doença mitocondrial primária e que as decisões de prescrição devem ser adaptadas às necessidades e aos riscos de cada doente; esta recomendação é aqui representada por atribuição indireta, a partir das fontes secundárias que a citam [20, 30, 80].

7.8 Perioperatório

A anestesia pode agravar as manifestações respiratórias e precipitar insuficiência respiratória, pelo que o seu uso e a monitorização antes, durante e depois exigem consideração cuidadosa [20]. O relato perioperatório mais detalhado disponível descreve um rapaz de onze anos, com 41 quilogramas e classificação 4 da Sociedade Americana de Anestesiologistas, submetido a instrumentação vertebral posterior dos segmentos T3 a L3 por cifoscoliose neuromuscular progressiva [62].

A avaliação pré-operatória encontrou gastrostomia de alimentação colocada, regime crónico com clonidina, clonazepam, tri-hexifenidilo, gabapentina, clorpromazina, melatonina, propranolol, suplementos vitamínicos e broncodilatadores inalados, pressão positiva contínua noturna a 6 centímetros de água para apneia obstrutiva do sono e oxigenoterapia domiciliária em caso de necessidade; a coagulação, o hemograma, os eletrólitos séricos e a função renal eram normais [62]. A conduta anestésica consistiu em jejum de seis horas, pré-medicação com midazolam e aprepitant orais, cetamina 5 miligramas por quilograma por via intramuscular por agitação pré-operatória, indução com óxido nitroso a 50% em oxigénio para colocação do acesso periférico e depois lidocaína 1 miligrama por quilograma, fentanilo 2 microgramas por quilograma e remimazolam em duas doses de 0,25 miligramas por quilograma, num total de 0,5 miligramas por quilograma, com rocurónio 0,5 miligramas por quilograma; a manutenção foi feita com metadona 0,1 miligramas por quilograma, remifentanilo 0,1 a 0,5 microgramas por quilograma por minuto, remimazolam 5 a 25 microgramas por quilograma por minuto e lidocaína 1 miligrama por quilograma por hora, tituladas para um índice bispectral de 50 a 60 e uma pressão arterial média de 50 a 65 milímetros de mercúrio [62]. A profilaxia da infeção do local cirúrgico usou cefazolina 50 miligramas por quilograma a cada três horas e gentamicina 5 miligramas por quilograma em dose única, o ácido tranexâmico foi administrado a 50 miligramas por quilograma seguidos de 5 miligramas por quilograma por hora, com recuperação intraoperatória de sangue, e a pressão arterial média foi controlada com clevidipina 0,3 a 0,6 microgramas por quilograma por minuto ou fenilefrina 0,4 a 0,7 microgramas por quilograma por minuto; a sala foi aquecida e usou-se dispositivo de aquecimento por ar forçado para manter a normotermia [62]. O tempo total de anestesia foi de cinco horas, os fluidos somaram 1300 mililitros, a perda de sangue estimada foi de 100 mililitros e a diurese de 670 mililitros; o bloqueio neuromuscular residual foi revertido com sugamadex 2 miligramas por quilograma e a extubação fez-se com o doente acordado, com bólus adicionais de fentanilo 1,2 microgramas por quilograma para a dor e de dexmedetomidina 1 micrograma por quilograma para a agitação no despertar [62].

A escolha de anestesia intravenosa total com remimazolam e remifentanilo assentou nas preocupações teóricas quanto ao efeito dos anestésicos voláteis e do propofol sobre a função mitocondrial, expostas na secção anterior; o remimazolam foi aprovado pela agência reguladora norte-americana para uso em adultos em 2020, pelo que o seu uso nesta criança foi fora de indicação [62]. O curso pós-operatório ilustra a vulnerabilidade destes doentes: analgesia multimodal com hidromorfona em analgesia controlada pelo doente, paracetamol e cetorolaco intravenosos em horário fixo, perfusão de lidocaína e diazepam em caso de necessidade, fisioterapia respiratória e retoma da pressão positiva contínua noturna; e, como complicações, fuga em torno da gastrostomia, íleo com necessidade de suspender a alimentação, insuficiência respiratória com necessidade de oxigénio suplementar, privação de benzodiazepinas com distonia e rabdomiólise, atelectasia e pneumonia do lobo inferior esquerdo, infeção respiratória viral intercorrente, trombose venosa profunda e superficial do membro superior direito com celulite, tenossinovite e osteomielite sobrepostas, tratada com enoxaparina, e íleo persistente com necessidade de jejunostomia; a reabilitação internada começou ao quadragésimo segundo dia e a alta ocorreu ao octogésimo segundo [62]. Este relato não define um protocolo, mas documenta os riscos a antecipar e justifica planeamento multidisciplinar e internamento em cuidados intensivos no pós-operatório das cirurgias maiores.

7.9 Gravidez e lactação

As fontes consultadas não descrevem gravidezes em mulheres afetadas por doenças relacionadas com AIFM1, o que se explica pela predominância de doentes do sexo masculino e pela gravidade das formas que afetam mulheres. Dois conjuntos de dados são aplicáveis por analogia e devem ser apresentados como tal.

O primeiro refere-se à neuropatia de Charcot-Marie-Tooth em geral, que é um fator de risco independente de complicações maternas na gravidez e no parto: num estudo de cento e cinquenta e sete partos em cento e noventa e três gestações, em 9,3% das gestações surgiram novas manifestações ou agravaram-se as existentes — redução da força e da sensibilidade, cãibras e dor — podendo persistir após a gravidez, e a placenta prévia, a apresentação anormal não cefálica e o parto pré-termo ocorreram com mais frequência, respetivamente em 1,6%, 8,4% e 20,3% das gestações [21]. Estes números descrevem a neuropatia no seu conjunto, e não a forma causada por este gene.

O segundo refere-se à suplementação com riboflavina na condição análoga: nas mulheres com défice do transportador de riboflavina, a vitamina deve ser tomada antes e durante a gravidez e durante a amamentação, para evitar induzir défice no feto e no lactente, na dose de 10 miligramas por quilograma por dia [67]. Esta recomendação não se transpõe diretamente, porque o mecanismo é distinto, mas estabelece que doses desta ordem foram consideradas aceitáveis na gravidez nessa condição.

7.10 Transição para cuidados de adulto

As fontes consultadas não contêm um programa de transição específico para estas doenças. Os elementos a assegurar decorrem do perfil da doença: continuidade do seguimento neurológico, audiológico, cardiológico, respiratório e ortopédico; manutenção da equipa de reabilitação; aconselhamento genético reiterado na idade adulta, com informação sobre opções reprodutivas; e aconselhamento antecipatório sobre carreira e emprego, uma vez que a fraqueza persistente das mãos e dos pés tem implicações importantes nessas áreas [21]. Na doença de Charcot-Marie-Tooth, os adultos que conduzam devem informar a autoridade competente de licenciamento de condução [63].

7.11 Informação regulamentar

A tabela seguinte resume a situação regulamentar das intervenções descritas.

7.12 Ensaios clínicos e novidades dos últimos doze meses

Não existem ensaios clínicos registados dirigidos às doenças relacionadas com AIFM1, nem resultados de ensaio, comunicados de resultados preliminares, pedidos aceites, pareceres de comité ou autorizações [69, 70, 82]. A pesquisa no registo norte-americano a 1 de novembro de 2026 devolveu apenas dois estudos que mencionam o gene, e em ambos a proteína é usada como marcador de apoptose, sem relação com a doença: um estudo de marcadores de apoptose na periodontite agressiva e um estudo de apoptose do músculo esquelético no envelhecimento, ambos concluídos [82]. A pesquisa por «Cowchock» não devolveu nenhum estudo [82]. Esta pesquisa tem uma limitação de método que deve ser declarada: a pesquisa por termo livre do registo faz expansão difusa de sinónimos e devolve totais elevados com ordenação pouco pertinente — a consulta por «Charcot-Marie-Tooth» devolveu novecentos e oitenta e seis registos, sobretudo de síndrome do túnel cárpico —, pelo que os estudos identificados são os pertinentes nas listagens lidas e não a totalidade do registo, e uma pesquisa negativa não prova inexistência [82]. Por essa razão, não é possível apresentar uma tabela de ensaios com população, número de participantes, duração, desfecho primário e resultado com intervalo de confiança: o único estudo prospetivo de intervenção publicado é o tratamento aberto de dois doentes com riboflavina, descrito na secção 7.2, que não constitui um ensaio clínico e cuja leitura está sujeita a todas as limitações de uma série aberta de dois casos sem grupo de comparação, sem ocultação e sem pré-registo [33]. A redução percentual do score de ataxia nesse estudo não deve ser lida sem o valor absoluto da escala, que a publicação apresenta apenas nos resultados detalhados, nem comparada com reduções obtidas noutras doenças com outras intervenções.

As publicações dos últimos doze meses, classificadas pelo nível de evidência, são as seguintes. Em novembro de 2025 foi publicado o relato de cuidados perioperatórios com anestesia intravenosa total e remimazolam num doente com a forma encefalomiopática, que constitui um resultado publicado sob a forma de relato de caso [62]. Em março e abril de 2026 foram publicadas duas séries retrospetivas: a história natural de seiscentos e quarenta e cinco doentes com neuropatia auditiva ao longo de vinte e sete anos, com perfis comparativos por gene, e uma série de quatro casos de implante coclear na neuropatia de Charcot-Marie-Tooth incluindo um doente com variante deste gene [32, 35]. Em abril de 2026 foi publicada a caracterização clínica e molecular completa da variante p.(Glu336Lys), um estudo funcional em fibroblastos e em proteína purificada [50]. Em junho de 2026 foi publicado o relato da primeira mulher clinicamente afetada, com revisão da literatura sobre o fenótipo cardíaco, igualmente um resultado publicado sob a forma de relato de caso com revisão [15]. Nenhuma destas publicações constitui ensaio clínico, comunicado de promotor, parecer regulatório ou autorização. As vias de participação que existem para estes doentes situam-se, por isso, nos ensaios do espetro de Leigh e da doença mitocondrial primária que aceitam defeitos de genes nucleares, e devem ser apresentadas como tal. Dois estudos de fase 2 têm critérios que, em princípio, admitem um doente com espetro de Leigh por variante deste gene: o estudo de sirolimus na síndrome de Leigh, que exige diagnóstico geneticamente confirmado com manifestações do neurodesenvolvimento, dos seis meses aos cinquenta e cinco anos e com peso igual ou superior a cinco quilogramas, sem restrição de gene, a recrutar por convite com quinze participantes estimados e conclusão prevista para dezembro de 2027; e o estudo de dissulfureto de cisteamina-panteteína no espetro da síndrome de Leigh, que exige diagnóstico confirmado de síndrome de Leigh ou de doença tipo Leigh com manifestações do neurodesenvolvimento, dos cinco aos cinquenta e cinco anos, ainda não a recrutar, com dezoito participantes estimados [82]. Duas observações negativas completam o quadro e são clinicamente mais informativas do que as anteriores. O ensaio pediátrico de sonlicromanol, que aceitava expressamente qualquer doença mitocondrial geneticamente confirmada cujo defeito diminua uma ou mais enzimas do sistema de fosforilação oxidativa, dos zero aos dezassete anos, e para o qual um doente com variante deste gene seria elegível, está suspenso por decisão estratégica do promotor, declaradamente não relacionada com preocupações de segurança [82]. O ensaio de fase 3 do mesmo composto, a recrutar desde abril de 2026 com duzentos e vinte participantes estimados, exclui estes doentes, porque exige a variante m.3243A>G do ácido desoxirribonucleico mitocondrial com heteroplasmia ajustada à idade de pelo menos 20% e idade adulta [82]. O ensaio pivotal de elamipretida na miopatia mitocondrial primária, com duzentos e dezoito participantes, cento e nove por braço, e quarenta miligramas por dia por via subcutânea durante vinte e quatro semanas, não cumpriu os desfechos primários, o teste de marcha de seis minutos e a fadiga total na escala de avaliação de sintomas de miopatia mitocondrial; três quartos dos participantes tinham alteração do ácido desoxirribonucleico mitocondrial e os restantes defeitos de genes nucleares, pelo que doentes com genes nucleares foram incluídos e o resultado lhes é aplicável [83]. Os programas de vatiquinona, de REN001 e do agonista do recetor delta ativado por proliferadores de peroxissomas foram terminados por decisão dos promotores [82].

Duas vias permanecem abertas e devem ser oferecidas às famílias, por não exigirem intervenção: o registo e biorrepositório de doentes do consórcio norte-americano de doenças mitocondriais, que aceita doentes com doença mitocondrial diagnosticada ou suspeita, incluindo variantes de genes nucleares que afetam a função mitocondrial, a recrutar até dezembro de 2026 com mil participantes estimados; e o registo internacional da síndrome de Leigh, aberto a qualquer participante com esse diagnóstico, a recrutar até junho de 2030 com duzentos participantes estimados [82].

No plano das designações de medicamento órfão, não existe nenhuma designação para as doenças relacionadas com AIFM1. Na União Europeia existem seis designações para a síndrome de Leigh, verificadas nas páginas da Agência Europeia de Medicamentos: sonlicromanol, designado em outubro de 2014; vatiquinona, em dezembro de 2011; um vetor viral adeno-associado de serótipo 9 com o gene humano SURF1, em novembro de 2021; canabidiol, em julho de 2023; citrato de sildenafila, em outubro de 2023; e um éster metílico de ácido butanoico da Pharming, em dezembro de 2023 [84]. A leitura destes dados exige duas cautelas. A primeira é que a designação órfã não significa que o medicamento esteja disponível ou autorizado: é um estatuto de apoio ao desenvolvimento. A segunda é que três das seis designações foram retiradas a pedido dos promotores entre dezembro de 2025 e abril de 2026 — o sonlicromanol, a vatiquinona e o vetor com o gene SURF1 —, o que descreve um campo em contração e não em expansão [84]. Na designação do citrato de sildenafila, a própria página da agência é internamente discordante, com a secção de apresentação a indicar designação em maio de 2023 para distúrbios miotónicos e o título e os dados essenciais a indicarem outubro de 2023 para a síndrome de Leigh; adota-se aqui a data dos dados essenciais e registe-se a divergência [84]. Quanto aos Estados Unidos, a base de designações órfãs do gabinete de produtos órfãos da agência reguladora não devolveu resultados nas consultas de 1 de novembro de 2026, pelo que não foi possível enumerar as designações americanas; esta é uma limitação de acesso desta recolha, e não permite afirmar nem negar a sua existência [82].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 O primeiro ponto do aconselhamento: um gene nuclear num cromossoma sexual

O ponto de partida do aconselhamento é esclarecer uma confusão frequente. Embora a proteína atue dentro da mitocôndria e a doença seja, em sentido fisiopatológico, uma doença mitocondrial, o AIFM1 é um gene nuclear localizado no cromossoma X; a herança é ligada ao X e não materna nem mitocondrial, pelo que os riscos de recorrência e a estratégia de teste são os de uma doença ligada ao X [12]. A consequência prática é importante: não há heteroplasmia, não há estrangulamento genético, não se aplicam as dificuldades de estimativa de risco das doenças do ácido desoxirribonucleico mitocondrial, e o aconselhamento, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são relativamente simples quando a variante familiar está identificada, seguindo os princípios de qualquer doença mendeliana [12, 30]. Não se aplicam, igualmente, as técnicas de doação mitocondrial, concebidas para prevenir a transmissão de variantes do ácido desoxirribonucleico mitocondrial [30].

8.2 Riscos de recorrência por cenário

Numa família em que a mãe é heterozigótica conhecida, a transmissão do alelo ocorre em 50% das gestações, pelo que cada gestação tem 25% de probabilidade de resultar num filho afetado e 25% de resultar numa filha heterozigótica [12]. Um varão afetado que sobreviva e se reproduza transmite a variante a todas as filhas, que são heterozigóticas obrigatórias, e a nenhum filho [12].

Quanto aos progenitores de um varão afetado, o pai não terá a doença nem será hemizigótico para a variante, pelo que não requer avaliação adicional [20]. Numa família com mais de um indivíduo afetado, a mãe é heterozigótica obrigatória; se uma mulher tiver mais de um filho afetado e nenhum outro familiar afetado, e a variante familiar não for detetável no ácido desoxirribonucleico dos leucócitos, muito provavelmente tem mosaicismo gonadal [20]. Se o varão for o único afetado da família, isto é, num caso simplex, a mãe pode ser heterozigótica ou ter mosaicismo somático ou gonadal, mas também pode não ser portadora, e nesse caso a variante ocorreu de novo [20].

As variantes de novo não são raras neste gene e devem ser consideradas no cálculo de risco. Estão documentadas na variante p.(Thr141Ile) de um doente com ataxia cerebelosa, na variante sinónima p.(Asp240=) de um doente com a entidade esquelética, na variante p.(Asp237Gly) de outro doente da mesma entidade e na variante p.(Pro169Leu) da menina com fenótipo completo [1, 11, 15]. Na série de doze doentes com a entidade esquelética, as variantes ocorreram de novo ou foram herdadas de mães não afetadas [11].

8.3 As mulheres heterozigóticas: a revisão necessária

A posição tradicional é a de que as mulheres heterozigóticas são portadoras não afetadas. A síntese do gene afirma que todos os indivíduos afetados publicados são varões hemizigóticos, que as variantes são tipicamente de herança materna, que as mães das famílias relatadas foram portadoras transmissoras não afetadas e que, por isso, as heterozigóticas devem ser aconselhadas como esperadas não afetadas; acrescenta, com prudência, que não há estudo publicado do enviesamento da inativação do cromossoma X como modificador em portadoras deste gene e que, por isso, não se pode prometer a uma portadora a ausência total de risco, apenas que nenhuma foi descrita [12]. O manual de erros congénitos do metabolismo classifica igualmente o AIFM1, com o NDUFA1, o TAZ e o TIMM8A, no grupo dos defeitos da fosforilação oxidativa ligados ao X em que a doença é descrita só em varões ou com fenótipo muito ligeiro nas mulheres [30]. A família original seguiu este padrão: as mulheres heterozigóticas eram assintomáticas, embora apresentassem anomalias menores na condução nervosa sensitiva, na eletromiografia e na audição, julgadas inconstantes para a identificação de portadoras [5, 42].

Quatro conjuntos de observações publicados obrigam a revisão desta posição, e devem constar do aconselhamento.

O primeiro é o caso da menina com fenótipo completo, publicado em junho de 2026, portadora de uma variante heterozigótica de novo c.506C>T p.(Pro169Leu) com inativação do cromossoma X extremamente enviesada, num padrão de 98 para 2, que desenvolveu encefalomiopatia mitocondrial de início na lactência com síndrome de West e cardiomiopatia [15]. Os autores concluíram que uma variante heterozigótica pode resultar em manifestação de doença em mulheres e que a vigilância cardíaca cuidadosa deve incluir as portadoras femininas de variantes [15]. É notável que a mãe dos varões afetados com a mesma variante, descritos anteriormente, não tinha sintomas cardíacos nem cerebrais apesar de ser portadora germinal, o que mostra que a expressão nas mulheres depende do padrão de inativação e não apenas da variante [15, 49].

O segundo é a coorte chinesa de neuropatia auditiva, em que cinco dos cinquenta doentes eram do sexo feminino, todas com a mesma variante c.1030C>T p.(Leu344Phe), a mais comum do gene nas variantes associadas ao fenótipo auditivo [17]. Não houve diferença de limiar auditivo entre doentes masculinos e femininos com esta variante, embora os audiogramas das mulheres afetadas variassem de normal a profundo ao longo do tempo; os autores concluíram que, além do padrão recessivo ligado ao X, se observa também um padrão dominante ligado ao X na neuropatia auditiva associada a este gene, com mulheres afetadas [17]. Com exceção de uma, as mulheres afetadas não tinham história familiar [17].

O terceiro é a mãe do probando da família com a variante c.1195G>A p.(Gly399Ser), que tinha ataxia cerebelosa ligeira, défice intelectual e distúrbio do humor e do comportamento, mas sem neuropatia nem perda auditiva, com inativação do cromossoma X altamente enviesada [16]. O quarto é a família marroquina com neuropatia auditiva por variante c.1045A>G p.(Ser349Gly), em que a análise do pedigree foi compatível com herança dominante ligada ao X [18].

A formulação adequada para o aconselhamento é, portanto, a seguinte: o padrão predominante é a herança recessiva ligada ao X, com portadoras habitualmente assintomáticas, mas o enviesamento da inativação do cromossoma X pode tornar uma portadora sintomática, com gravidade que vai de manifestações ligeiras a um fenótipo completo, e existem descrições de padrão dominante ligado ao X, sobretudo na neuropatia auditiva por p.(Leu344Phe). Os dois padrões devem ser registados no processo e explicados à família. Não existe, nas fontes consultadas, letalidade masculina no sentido de perda de gestações masculinas, embora o fenótipo infantil grave seja frequentemente fatal na primeira infância [12].

8.4 Teste em cascata e deteção de portadoras

Identificada a variante no probando, o teste em cascata começa pela mãe e estende-se às irmãs do probando, às irmãs da mãe e às suas descendentes, seguindo a linha materna. O teste é molecular e dirigido à variante familiar; a deteção de portadoras por meios indiretos não é fiável, como a família original demonstrou, ao apresentar anomalias menores na condução sensitiva, na eletromiografia e na audição das mulheres que os autores consideraram insuficientemente consistentes para esse fim [5, 42].

Duas particularidades devem ser antecipadas. A primeira é que uma portadora identificada pode vir a ter manifestações, pelas razões expostas na secção anterior, pelo que o resultado não deve ser comunicado como ausência de risco pessoal; o estudo do padrão de inativação do cromossoma X é informativo quando há sintomas [15, 16]. A segunda é que uma portadora identificada tem, por si, um risco acrescido de toxicidade neurológica a fármacos neurotóxicos, como a observação da mãe que desenvolveu neuropatia axonal grave após vincristina documenta, pelo que a informação deve constar do seu processo clínico e ser comunicada em qualquer decisão oncológica futura [5, 21, 33].

8.5 Diagnóstico pré-natal e diagnóstico genético pré-implantação

Com a variante familiar conhecida, o diagnóstico pré-natal é tecnicamente simples, por análise do ácido desoxirribonucleico fetal obtido por biopsia das vilosidades coriónicas ou por amniocentese, com determinação prévia ou simultânea do sexo fetal. O diagnóstico genético pré-implantação é igualmente aplicável, e os autores de uma das descrições sublinharam explicitamente a utilidade da identificação da variante para o aconselhamento genético, para o rastreio de embriões em fertilização in vitro e para o diagnóstico pré-natal [30, 57].

A vigilância ecográfica dirigida tem valor complementar nas formas graves. Na família palestiniana, a ecografia de uma gravidez subsequente mostrou ventriculomegalia e os restantes achados anormais num feto masculino, o que identificou a recorrência; os progenitores optaram pela interrupção da gravidez [3, 27]. Esta observação não converte a ecografia em método diagnóstico, porque a maioria dos fenótipos não tem expressão pré-natal e porque mesmo a forma grave pode não a ter, mas justifica a ecografia morfológica precoce nas gravidezes de risco conhecido.

8.6 Aconselhamento de menores e questões relacionadas

O teste genético em crianças justifica-se quando são sintomáticas, como é regra na neuropatia hereditária: o teste é habitualmente feito em crianças se estas tiverem sintomas [63]. O teste preditivo em menores assintomáticos de risco, na ausência de intervenção que altere o prognóstico, não tem indicação estabelecida nas fontes consultadas; a exceção prática decorre do perfil deste gene, uma vez que a identificação precoce de um varão de risco permitiria vigilância auditiva e cardíaca dirigida e evitaria a exposição a fármacos neurotóxicos, argumentos que devem ser ponderados caso a caso com a família.

O aconselhamento antecipatório sobre carreira e emprego é apropriado, dado que a fraqueza persistente das mãos e dos pés tem implicações nessas áreas [21]. A qualidade de vida e a definição de incapacidade foram medidas e comparadas entre grupos de doentes com neuropatia de Charcot-Marie-Tooth, e esses dados sustentam a utilidade da avaliação funcional formal no seguimento [21]. Por fim, a variabilidade intrafamiliar documentada — irmãos com a mesma variante e cursos muito diferentes, varões da mesma família com início da perda auditiva entre os dezoito meses e os trinta e quatro anos — deve ser comunicada explicitamente, porque impede o prognóstico individual a partir do curso de um familiar afetado [25, 59]. Uma informação concreta deve constar do aconselhamento, por ser a única participação em investigação atualmente ao alcance destas famílias e por não exigir intervenção terapêutica: existem dois registos abertos a doentes com variantes deste gene, o registo e biorrepositório do consórcio norte-americano de doenças mitocondriais, que aceita doentes com doença mitocondrial diagnosticada ou suspeita, incluindo variantes de genes nucleares que afetam a função mitocondrial, e o registo internacional da síndrome de Leigh, aberto a qualquer participante com esse diagnóstico [82]. Dado que não existe nenhum ensaio clínico dirigido a estas doenças e que as vias de participação em ensaios do espetro de Leigh são limitadas e, em parte, encerradas, a inscrição num registo é a forma de contribuir para que coortes futuras tenham denominadores reais, que é precisamente o que falta hoje a cada número de prognóstico deste artigo [82].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Prevalência declarada e o que cada número mede

As quatro entidades têm, no Orphanet, a mesma classe de prevalência: inferior a um caso por milhão de pessoas [4, 6, 8, 9]. Esta classificação indica raridade extrema e não constitui uma estimativa populacional obtida por estudo epidemiológico; corresponde à categoria mais baixa da escala usada pelo Orphanet quando o número de casos publicados é muito pequeno. Não existe, nas fontes consultadas, estudo de prevalência ou de incidência dedicado a qualquer destas entidades em qualquer população.

O número de doentes publicados permite uma ordem de grandeza. Para o défice combinado da fosforilação oxidativa tipo 6, as descrições reúnem cerca de duas dezenas de doentes [3, 24]. Para a doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 4, somam-se a família original com sete varões afetados, a família irlandesa com sete varões, casos isolados em Itália, em Israel e na China e as séries subsequentes [5, 25, 57]. Para a entidade esquelética, a série de referência reuniu doze doentes de seis famílias, acrescidos de casos isolados posteriores [11, 26]. Para a entidade auditiva, os números são substancialmente maiores, por o fenótipo ser mais ligeiro e por existirem programas de rastreio audiológico que identificam estes doentes: uma única coorte chinesa reuniu cinquenta doentes de trinta e seis famílias [17].

O contraste com a prevalência das categorias mais amplas é instrutivo. A doença de Charcot-Marie-Tooth, no seu conjunto, é a doença neuromuscular hereditária mais comum, com prevalência estimada de um em dois mil e quinhentos, e a forma causada por este gene representa uma fração mínima desse total [63]. A doença mitocondrial, no seu conjunto, tem prevalência estimada de um em cinco mil nascimentos, e o AIFM1 responde por menos de um por cento dos casos do espetro de Leigh de codificação nuclear [15, 20].

9.2 Rendimento diagnóstico nas populações estudadas

Os números mais robustos deste grupo não são de prevalência, mas de rendimento diagnóstico em populações clínicas selecionadas, e devem ser lidos como tal.

Na neuropatia auditiva de início tardio, os casos positivos para este gene representaram 18,6% numa coorte chinesa de trinta e seis famílias e cinquenta doentes, e as variantes estavam ausentes no grupo de perda auditiva neurossensorial da mesma instituição [17]. Numa série anterior, o rastreio do gene identificou variantes hemizigóticas em onze de noventa e três varões (10%) com distúrbio sensorial auditivo esporádico [7, 46]. Numa coorte retrospetiva de trezentos e onze doentes com neuropatia auditiva, variantes patogénicas e provavelmente patogénicas em vinte e três genes foram identificadas em noventa e oito doentes, isto é, em 31,5% do total, e o AIFM1 figurou, com o OTOF, entre os dois genes mais comuns; a prevalência de variantes variou com o desenho, sendo de 54,4% nos trios e de 56,2% nas famílias, contra 22,9% nos casos estudados apenas no probando, e de 45,7% no grupo de lactentes contra 25,6% no grupo não-lactente, com o AIFM1 identificado exclusivamente neste último [29]. Na série de seiscentos e quarenta e cinco doentes com neuropatia auditiva seguidos ao longo de vinte e sete anos no mesmo centro chinês, a taxa de diagnóstico variou de um a quarenta e quatro casos por ano, refletindo a evolução do conhecimento da doença, do rastreio auditivo e dos métodos diagnósticos [32].

Na perda auditiva hereditária em geral, a investigação molecular-epidemiológica de três mil seiscentos e quarenta e seis doentes chineses não relacionados obteve taxa diagnóstica global de 52,72%, com a contribuição agregada dos genes do cromossoma X a representar cerca de 1,14% dos casos diagnosticados, ou seja, vinte e dois de mil novecentos e vinte e dois; o POU3F4 respondeu por cerca de 59% destes, e o AIFM1 por uma parte do restante [53]. Numa coorte checa de perda auditiva não sindrómica pré-lingual sem causa conhecida após teste do gene da conexina 26, o AIFM1 explicou a doença num único doente, de um total de cinquenta e quatro casos esclarecidos [64].

A diferença entre os números chineses e o número checo não deve ser interpretada como diferença de frequência populacional do gene: as coortes selecionam fenótipos distintos. As séries chinesas selecionam neuropatia auditiva, isto é, exatamente o fenótipo deste gene, enquanto a coorte checa selecionou perda auditiva pré-lingual, apresentação em que este gene praticamente não ocorre, por ter início pós-lingual [17, 29, 64].

9.3 Distribuição geográfica das descrições e ausência de efeito fundador

As famílias publicadas distribuem-se por várias regiões. Nos Estados Unidos, a família italo-americana original e os dois irmãos com a variante p.(Ile433Met) [42, 59]. Em Itália, os dois primos com a primeira variante identificada, o doente adulto com ataxia cerebelosa, os dois primos com o fenótipo de doença do neurónio motor e o caso neonatal com a variante na sequência-alvo mitocondrial [24, 39, 44, 56]. Nos territórios palestinianos, a família com ventriculomegalia pré-natal [27]. Em Israel, os dois doentes com ataxia tratados com riboflavina [33]. Na Irlanda, a família multigeracional com sete varões afetados [25]. Na Alemanha, o doente com a forma protraída [28]. Na Polónia, as duas famílias da entidade esquelética [19]. No Japão, parte da série de doze doentes com essa entidade e um caso previamente publicado [11]. Em Marrocos, a família com neuropatia auditiva e padrão dominante ligado ao X [18]. Na Bélgica, a família com a variante p.(Gly399Ser) [16]. Em Espanha, os dois irmãos com neuropatia motora distal [40]. Na China, a grande maioria dos doentes com o fenótipo auditivo, provenientes de vinte e nove províncias e onze grupos étnicos diferentes na série mais extensa [17, 32, 55, 57, 60]. Na República Checa, um doente isolado [64].

Nenhuma variante foi descrita como fundadora. A variante recorrente mais importante é a p.(Leu344Phe), presente em 36,1% dos casos positivos da coorte chinesa de neuropatia auditiva, seguida da p.(Arg422Trp), em 13,9%; outras variantes recorrentes nessa coorte foram a p.(Ile304Met) e a p.(Tyr560His) [17]. A variante p.(Met340Thr) ocorreu em duas famílias não relacionadas, uma israelita e uma irlandesa, e a p.(Asp237Gly) em três famílias, duas polacas e uma japonesa, uma delas por mutação de novo [11, 19, 25, 33]. A recorrência destas variantes em populações distintas sugere pontos de maior suscetibilidade na sequência do gene e não origem comum, embora as fontes consultadas não apresentem análise de haplótipos que o demonstre. Na família polaca original, a variante p.(Asp237Gly) estava ausente numa base interna de mil trezentos e quarenta e três indivíduos da população polaca, o que exclui que seja um polimorfismo local [1, 19].

Deve notar-se a sobre-representação da China nos dados do fenótipo auditivo e da Europa nos dados dos fenótipos graves. Esta assimetria reflete a organização dos serviços — a existência de centros de referência de neuropatia auditiva com coortes grandes na China e de centros de doenças mitocondriais com acesso a enzimologia e a sequenciação na Europa ocidental — e não uma diferença de distribuição da doença. Qualquer inferência sobre frequência relativa dos fenótipos a partir destes números seria indevida.

9.4 Dados de Portugal e do Brasil

As fontes consultadas não descrevem doentes com doenças relacionadas com AIFM1 em Portugal ou no Brasil, nem contêm estimativas de prevalência para estes países. Esta ausência não demonstra que não existam doentes diagnosticados nem publicações que as fontes consultadas não cubram; registe-se apenas que, nas séries, coortes e casos reunidos, nenhum é identificado como português ou brasileiro.

Duas observações de acesso são aplicáveis a Portugal. A primeira é a inexistência de medicamento de riboflavina em monocomponente com autorização de introdução no mercado, verificada por consulta ao Infomed a 1 de novembro de 2026, com as consequências descritas na secção 7 [73]. A segunda é a existência de três redes europeias de referência pertinentes, com centros em Portugal, descritas na secção seguinte.

9.5 Populações e situações especiais

O doente em idade pediátrica é a situação mais frequente em todas as entidades exceto a auditiva, cujo início se situa entre a infância tardia e a idade adulta jovem [17]. Os aspetos específicos da conduta pediátrica — nutrição, desenvolvimento, educação, ortopedia de crescimento — estão descritos nas secções 7 e 11.

O doente adulto com forma ligeira constitui uma população sub-reconhecida: a polineuropatia axonal isolada de início tardio, com poupança do sistema nervoso central e dos restantes órgãos, foi descrita numa família e pode ser diagnosticada em contexto de consulta de neuropatias do adulto sem qualquer suspeita de doença mitocondrial [41]. O mesmo se aplica à neuropatia sensitiva atáxica com alteração auditiva de início tardio [14].

O doente com exposição oncológica é uma situação de risco específico. A toxicidade da vincristina sobre nervos periféricos comprometidos está documentada neste gene, numa portadora, e a necessidade de evitar ou substituir regimes com vincristina deve constar do processo clínico de todos os doentes e portadoras identificados [5, 21, 33].

O doente submetido a cirurgia maior exige planeamento multidisciplinar, pelas razões e com os detalhes descritos na secção 7 [62].

9.6 Redes europeias de referência e associações de doentes

Três redes europeias de referência cobrem as manifestações deste grupo. A rede para as doenças neuromusculares raras é a pertinente para a neuropatia e para a componente miopática [38]. A rede para as doenças metabólicas hereditárias é a pertinente para a forma encefalomiopática e para o enquadramento como doença mitocondrial [36]. A rede para as doenças neurológicas raras é a pertinente para a ataxia, para a leucodistrofia e para o distúrbio do movimento [37]. A entidade esquelética beneficia, adicionalmente, de referência à rede de doenças ósseas raras. O encaminhamento por via de rede de referência é o mecanismo que permite, na prática, o acesso a enzimologia da cadeia respiratória, a estudos funcionais de variantes e a segunda opinião em doenças com um número tão reduzido de doentes.

Quanto às associações de doentes, a Charcot-Marie-Tooth Association, nos Estados Unidos, mantém a lista atualizada de medicamentos com risco neurotóxico nas neuropatias hereditárias que o capítulo de referência da doença recomenda consultar, e constitui por isso um recurso de utilidade clínica direta [21, 81]. A United Mitochondrial Disease Foundation, nos Estados Unidos, e a Mitocon, em Itália, apoiam doentes com doenças mitocondriais [85, 86]. Em Portugal, a Associação Portuguesa de Doentes Neuromusculares acompanha doentes com neuropatias e miopatias hereditárias [87]. No Reino Unido, o grupo de apoio referido pelo manual de genética clínica para a doença de Charcot-Marie-Tooth é a CMT UK [63]. As páginas do Orphanet de cada entidade reúnem a informação de referência em várias línguas, incluindo português [4, 6, 8, 9].

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso descrito por Sandmann e colaboradores em junho de 2026 é o primeiro de uma mulher clinicamente afetada por uma variante deste gene e, por ter seguimento longitudinal de seis anos com documentação cardíaca seriada, é o que melhor ilustra a progressão do fenótipo encefalomiopático e cardíaco [15].

A doente nasceu às trinta e nove semanas por cesariana programada, com 2440 gramas, 47 centímetros e índices de Apgar de 9, 10 e 10. A ecografia precoce da gravidez tinha mostrado translucência da nuca aumentada, e a biopsia das vilosidades coriónicas excluiu anomalias cromossómicas. A mãe tomou levotiroxina 50 microgramas por dia durante toda a gravidez, e o Doppler das artérias uterinas mostrou resistência vascular ligeiramente elevada; a gravidez foi, de resto, sem incidentes, e não houve complicações perinatais. A doente tem um irmão mais velho saudável e não havia história familiar de doenças neurológicas, cardíacas ou metabólicas [15].

A primeira admissão hospitalar ocorreu aos sete meses, para avaliação de suspeita de síndrome de West, regressão do desenvolvimento e perda de interação social. Segundo os pais, os sintomas tinham começado por volta dos dois meses, com má alimentação, episódios frequentes de choro e reatividade diminuída; seguiu-se um período de irritabilidade aumentada, de um a dois meses, e depois diminuição da vocalização, perda do sorriso social e estagnação do ganho ponderal. A mãe descrevia episódios semelhantes a crises desde o início da lactência, cerca de seis vezes por dia, com flexão súbita da cabeça e do tronco para a frente, adução dos braços, ausência de choro ou de cianose e sono subsequente. Os pais notaram ainda odor a mofo na urina e dejeções pegajosas com odor anormal [15].

O exame físico mostrou hipotonia muscular generalizada, microcefalia com perímetro cefálico de 39,8 centímetros, abaixo do primeiro percentil e com desvio-padrão de −4,07, e atraso de crescimento, com comprimento de 62,5 centímetros, abaixo do primeiro percentil e com desvio-padrão de −2,92, e peso de 5,71 quilogramas, no primeiro percentil e com desvio-padrão de −2,27. O eletroencefalograma demonstrou hipsarritmia sem anomalias focais, confirmando o diagnóstico de síndrome de West. A investigação subsequente mostrou lactato elevado no sangue, com 31,0 miligramas por decilitro para um valor normal inferior a 16, e no líquido cefalorraquidiano, com 4,00 milimoles por litro para um intervalo normal de 1,1 a 1,8, proteína ligeiramente aumentada no líquido cefalorraquidiano e alanina elevada; a urina mostrou razões lactato/creatinina elevadas e metabolitos mitocondriais, especificamente 2-metil-2,3-di-hidroxibutirato, 3-hidroxi-metilglutaconato e ácido 3-hidroxiglutárico. A ressonância magnética cerebral seriada, aos sete e aos vinte meses, documentou alterações estruturais progressivas características de encefalopatia mitocondrial, com mielinização anormal, lesões palidais arredondadas hiperintensas em T2, envolvimento da substância cinzenta profunda e atrofia cortical, apresentadas na figura 1 da publicação [15].

O estudo genético aos oito meses identificou a variante de novo c.506C>T, p.(Pro169Leu), no transcrito NM_004208.4, previamente descrita em varões afetados de outra família. Considerando a herança recessiva ligada ao X esperada, foi excluída variação do ácido desoxirribonucleico mitocondrial. Para avaliar o impacto funcional, mediram-se as atividades enzimáticas nos fibroblastos da doente: os complexos I, I+III, II, II+III, III e V e o complexo piruvato-desidrogenase estavam todos normais em relação ao conteúdo proteico e às enzimas de referência citrato-sintase e citocromo c oxidase. O estudo da inativação do cromossoma X mostrou inativação extremamente enviesada, num padrão de 98 para 2, o que, em conjunto com o fenótipo multissistémico característico e com as alterações típicas da ressonância magnética, sustentou a causalidade da variante apesar das atividades enzimáticas normais [15].

O tratamento antiepilético inicial com prednisolona e vigabatrina produziu melhoria temporária das crises e do eletroencefalograma, mas os espasmos epiléticos recidivaram durante a redução da prednisolona, pelo que se acrescentaram levetiracetam, gabapentina, lacosamida e fenobarbital e se iniciou dieta cetogénica. Com a suspeita de doença mitocondrial, foram suplementadas piridoxina, tiamina, riboflavina e coenzima Q. A alimentação, inicialmente por sonda nasogástrica por disfagia, foi transferida para gastrostomia endoscópica percutânea. Aos treze meses, mantinham-se espasmos, crises gelásticas e mioclonias, e surgiram movimentos distónicos e retenção urinária, tratados com clonidina para a distonia e a inquietação motora e com hidrato de cloral e midazolam para o distúrbio do sono. Aos dois anos e cinco meses foi diagnosticada subluxação neurogénica bilateral da anca [15].

A evolução cardíaca foi o eixo do seguimento. Aos sete meses e meio, perante bradicardias diurnas e noturnas recorrentes, o eletrocardiograma de doze derivações em repouso e o registo de vinte e quatro horas mostraram ritmo sinusal regular sem intervalos patológicos nem arritmia. Aos oito meses, a ecocardiografia revelou hipertrofia ventricular esquerda, com valor z do septo interventricular em diástole de +3,5 e da parede posterior em diástole de +3,6, sem obstrução do trato de saída e com função sistólica preservada, com fração de encurtamento de 42,4% e fração de ejeção de 76,2%, achado interpretado como fenótipo possível de cardiomiopatia hipertrófica; estas imagens constam da figura 2 da publicação. Por volta de um ano e meio, a hipertrofia miocárdica mantinha-se estável e surgiu dilatação ventricular, com valor z do diâmetro diastólico de +3,9 e fração de ejeção descida para 51,2%, com fração de encurtamento de 25,6%. Aos dois anos e seis meses, estavam preenchidos os critérios diagnósticos de cardiomiopatia dilatada pediátrica, com valor z do diâmetro diastólico de +4,4, fração de encurtamento de 16,9% e fração de ejeção de 35,3%, apesar da hipertrofia persistente, e o eletrocardiograma mostrava hipertrofia ventricular esquerda com alterações terminais da repolarização nas derivações inferolaterais. Nesse momento iniciou-se terapêutica de insuficiência cardíaca, com boa tolerância a propranolol em dose baixa e a ramipril, a que se juntaram posteriormente espironolactona e furosemida. A imagem de controlo aos quatro anos mostrou estabilização parcial, com melhoria da função sistólica — fração de encurtamento de 21,4% e fração de ejeção de 44,4% — e dilatação ventricular reduzida, mantendo-se a hipertrofia; a progressão longitudinal dos parâmetros ecocardiográficos é apresentada na figura 3 da publicação [15].

Aos seis anos, a doente mantinha-se não deambulante, com tetraplegia, não verbal, com disfagia e alimentação por sonda, distonia e crises ocasionais, viva e clinicamente estabilizada [15].

As figuras efetivamente consultadas são as seguintes: a figura 1, com a ressonância magnética cerebral aos sete e aos vinte meses, disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13287274/figure/Fig1/ ; a figura 2, com as imagens ecocardiográficas e os eletrocardiogramas aos oito e aos trinta meses, em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13287274/figure/Fig2/ ; e a figura 3, com a progressão longitudinal dos parâmetros ecocardiográficos, em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13287274/figure/Fig3/ [15].

Três aspetos deste relato não devem ser lidos como conduta de rotina. O primeiro é a dieta cetogénica, que foi aqui usada no contexto de epilepsia farmacorresistente, indicação em que tem lugar, mas que não tem evidência de eficácia nas formas de espetro de Leigh que não resultem de défice do complexo piruvato-desidrogenase [15, 20]. O segundo é a suplementação simultânea com quatro cofatores, cuja contribuição individual não é avaliável e para a qual não existe base de evidência que a apoie ou a refute; os próprios autores atribuem a estabilização clínica ao conjunto de polifarmácia, substituição de cofatores e dieta cetogénica, sem isolar qualquer componente [15, 30]. O terceiro é a interpretação das atividades enzimáticas normais nos fibroblastos: neste caso, a normalidade não excluiu o diagnóstico, e o doente previamente descrito com a mesma variante tinha atividade reduzida do complexo IV no músculo, o que ilustra a heterogeneidade por tecido discutida na secção 5 [15, 49].

Duas conclusões dos autores têm valor de recomendação e convergem com as diretrizes gerais de doença mitocondrial: o rastreio cardíaco precoce, com ecocardiografia e biomarcadores como o lactato e o péptido natriurético do tipo B N-terminal, deve integrar o estudo diagnóstico dos casos suspeitos; e o início oportuno de terapêutica de insuficiência cardíaca, além da substituição de cofatores, pode conduzir a recuperação funcional parcial [15, 20].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico por entidade

O prognóstico das doenças mitocondriais de início precoce é, em geral, mau, mas a história natural é extremamente variável mesmo entre doentes com o mesmo defeito genético, pelo que qualquer previsão individual deve ser formulada com reserva [30].

No défice combinado da fosforilação oxidativa tipo 6, os óbitos documentados ocorreram aos três meses, por pneumonia de aspiração e cardiomiopatia hipertrófica, aos dezasseis meses, por morte súbita durante o sono, e aos quatro anos, por insuficiência respiratória recorrente; um doente estava tetraplégico, em cadeira de rodas, incapaz de comunicar e com ventilação artificial permanente aos cinco anos [3, 27, 44]. Numa revisão de doze varões do espetro, três morreram antes dos cinco anos, enquanto outros ainda andavam no início da idade adulta, e o curso podia alternar deterioração rápida com longos planaltos [12, 28]. A forma protraída e o caso neonatal com estabilização aos seis meses mostram que a apresentação precoce não determina necessariamente evolução rápida [24, 28]. A doente com fenótipo completo e cardiomiopatia estava viva, estabilizada, aos seis anos, sob terapêutica antiepilética, dieta cetogénica, substituição de cofatores e terapêutica de insuficiência cardíaca [15].

Na doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 4, o marco funcional melhor documentado é a perda da marcha: um doente ficou dependente de cadeira de rodas aos vinte anos [56]. Na família irlandesa, seis dos sete varões tiveram perda auditiva entre os catorze e os trinta e quatro anos e dificuldades da marcha poucos anos depois, com sobrevida preservada na idade adulta; o sétimo, com início aos dezoito meses, teve curso mais grave [25]. Dos dois irmãos com a variante p.(Ile433Met), um andava com bengala aos dezassete anos e o outro necessitava de cadeira de rodas e de ventilação não invasiva aos treze [59]. Na família com a variante p.(Gly399Ser), a progressão das anomalias neurológicas foi limitada após a primeira década, o que constitui o prognóstico mais favorável descrito [16]. A proporção de doentes que necessita de cadeira de rodas na neuropatia de Charcot-Marie-Tooth em geral, inferior a 5%, não se aplica a esta forma [21, 63].

Na surdez ligada ao X tipo 5, a sobrevida não está comprometida e o prognóstico é funcional, auditivo e comunicativo. A progressão é lenta e desigual: em seguimentos de um a dez anos não houve deterioração aparente dos limiares tonais, enquanto em seguimentos superiores a dez anos os limiares das frequências baixas e altas aumentaram significativamente [17]. O prognóstico comunicativo é pior do que o audiométrico: metade dos doentes com perda auditiva ligeira tinha score de discriminação da fala igual a zero, e a proporção de ouvidos com discriminação nula subiu de nenhum, nos doentes com menos de cinco anos de doença, para metade nos doentes com duração superior [17]. Ao longo de décadas, a neuropatia auditiva pode progredir para perda neurossensorial com lesão das células ciliadas externas, como mostra o desaparecimento das emissões otoacústicas num doente com trinta e três anos de doença [17]. Na série de seiscentos e quarenta e cinco doentes, a má discriminação da fala persistiu no seguimento, apesar da estabilidade da microfónica coclear [32].

Na displasia espondiloepimetafisária com leucodistrofia hipomielinizante, o curso é lentamente progressivo, a incapacidade significativa resulta da degeneração cerebelosa, piramidal e do neurónio motor inferior, e a morte precoce pode ocorrer na segunda década de vida; um doente da série de referência morreu aos vinte anos [1, 11, 24]. As deformidades esqueléticas progressivas, como a escoliose, contribuem para o fenótipo respiratório grave, pelo que o prognóstico depende em parte da conduta ortopédica e respiratória [24].

11.2 Fatores de prognóstico

Quatro fatores emergem das séries. O primeiro é a idade de início: nas formas encefalomiopáticas, o início intrauterino ou nos primeiros meses associa-se a morte na primeira infância, embora com exceções [24, 27]. Na entidade auditiva, quanto mais precoce o início, mais grave é a alteração auditiva, com médias tonais de 55,7, 51,2 e 47,7 decibéis de nível de audição nos grupos com início antes dos doze anos, entre os doze e os dezasseis e depois dos dezasseis, embora as diferenças não atinjam significado estatístico [17]. O segundo é a duração da doença, determinante do declínio da discriminação da fala [17]. O terceiro é a presença de envolvimento cardíaco, que afeta adversamente o prognóstico nas doenças mitocondriais em geral e cuja evolução para dilatação e insuficiência pode ser rápida [15]. O quarto é a presença de insuficiência respiratória e de disfagia, que determina as causas de morte documentadas [24, 27].

A variante, por si, não permite prognóstico individual. A mesma variante p.(Met340Thr) produziu fenótipos diferentes em doentes de duas famílias, e na família irlandesa produziu, entre sete varões, cursos que diferiam em mais de três décadas na idade de início [25, 33]. Esta observação deve ser explicitada na comunicação do prognóstico.

11.3 Tabela de vigilância

A tabela que segue reúne as recomendações de vigilância aplicáveis. A base é o programa de vigilância do espetro de Leigh de codificação nuclear, adaptado com as recomendações de vigilância da declaração de normas de cuidados da doença mitocondrial primária, com as recomendações específicas documentadas nas doenças por AIFM1 e com as do seguimento da neuropatia hereditária [15, 20, 21, 77]. Os intervalos indicados são os das fontes, e coincidem com os referidos na secção 7. Em dois exames, as fontes divergem, e a divergência está assinalada na própria tabela em vez de resolvida em silêncio: o consenso da medicina mitocondrial admite espaçar o eletrocardiograma e o ecocardiograma para cada dois a três anos após três anos de estabilidade e aceita avaliação audiológica cada um a dois anos, enquanto este artigo adota o intervalo anual em ambos, pelo risco cardíaco documentado neste gene, com a recomendação expressa de rastreio cardíaco precoce e de monitorização cuidadosa que inclua as portadoras, e pela centralidade do fenótipo auditivo, cuja discriminação da fala se deteriora de forma desproporcionada em relação ao limiar tonal [15, 17, 77].

O princípio que organiza esta vigilância é o de que o envolvimento de múltiplos órgãos é típico das doenças da fosforilação oxidativa, que o padrão de órgãos afetados pode orientar o diagnóstico e que é imperativo procurar envolvimentos para os quais exista terapêutica de suporte; a reavaliação ao longo do tempo é essencial, porque a evolução clínica com progressão e envolvimento de novos sistemas é a regra [30]. A vigilância pode ser dirigida pelo conhecimento dos fenótipos associados a defeitos génicos específicos, o que neste caso significa dar prioridade à audição, ao nervo periférico, ao cerebelo, ao coração e à função respiratória [20].

11.4 Seguimento das portadoras

As portadoras identificadas devem ter vigilância cardíaca, pela recomendação explícita dos autores do caso da mulher afetada, e devem ter registo no processo clínico da necessidade de evitar fármacos neurotóxicos, pela observação da portadora que desenvolveu neuropatia axonal grave após vincristina [5, 15, 33]. A avaliação audiológica e neurológica basal é defensável nas portadoras de variantes associadas ao fenótipo auditivo, dado que cinco mulheres com a variante p.(Leu344Phe) tinham perda auditiva com limiares não diferentes dos dos varões [17]. As fontes consultadas não estabelecem um programa formal de vigilância de portadoras, e esta conduta decorre da interpretação dos dados publicados.

12. Resumo e Considerações Finais

O AIFM1 é um gene nuclear do cromossoma X, em Xq26.1, cuja proteína reside no espaço intermembranar da mitocôndria e funciona como oxidorredutase dependente do dinucleótido de flavina e adenina. A função que explica a doença humana não é a apoptótica, que lhe deu o nome, mas a metabólica: a proteína controla a importação da CHCHD4 e, por essa via, a montagem e a manutenção dos complexos da fosforilação oxidativa. Daí resulta, nas formas graves, um défice combinado de vários complexos respiratórios, com predomínio dos complexos I e IV, e daí resulta também a consequência prática mais relevante para o aconselhamento: embora se trate de uma doença mitocondrial, a herança é ligada ao X e não materna, pelo que os riscos de recorrência, a estratégia de teste e as opções reprodutivas são os de uma doença mendeliana [1, 12, 14].

A nosologia atual divide estas doenças em quatro entidades. O défice combinado da fosforilação oxidativa tipo 6 é a forma encefalomiopática grave, com início intrauterino ou nos primeiros meses, hipotonia, regressão psicomotora, arreflexia, convulsões, lesões dos gânglios da base, disfagia, insuficiência respiratória e, em alguns doentes, cardiomiopatia que evolui de hipertrófica para dilatada; a morte na primeira infância é frequente. A doença de Charcot-Marie-Tooth recessiva ligada ao X tipo 4, descrita em 1985 por Cowchock e resolvida em 2012, combina uma neuropatia axonal sensitivo-motora progressiva com surdez do tipo neuropatia auditiva e, em muitos doentes, ataxia cerebelosa com atrofia do vérmis, tremor, disartria e espasticidade, com idade de início entre a lactência e a idade adulta jovem. A surdez ligada ao X tipo 5 é a forma mais ligeira, com neuropatia auditiva de início entre os cinco e os vinte anos, discriminação da fala desproporcionadamente má para o limiar tonal e neuropatia sensitiva distal tardia, sem compromisso da sobrevida nem da cognição. A displasia espondiloepimetafisária com leucodistrofia hipomielinizante é a única com fenótipo esquelético e a única definida pelo genótipo, uma vez que todas as variantes conhecidas se situam no intrão 6 ou no exão 7 [3, 5, 7, 11].

A divisão nosológica não corresponde a fronteiras clínicas nítidas. As entradas OMIM remetem umas para as outras como entidades sobrepostas, um doente classificado numa pode adquirir características de outra ao longo da evolução, e a característica unificadora de todo o espetro é a presença de neuropatia axonal, variando a extensão do envolvimento do cerebelo, das vias piramidais, do sistema extrapiramidal e dos neurónios motores inferiores. As correlações genótipo-fenótipo estão mal definidas, variantes no mesmo domínio podem causar fenótipos distintos, e a variabilidade intrafamiliar é notável: na família irlandesa, sete varões com a mesma variante tiveram idades de início da perda auditiva que diferiam em mais de três décadas. As convulsões são o único sinal com valor discriminativo forte dentro do espetro, por terem sido relatadas apenas na forma encefalomiopática [5, 24, 25].

O diagnóstico é molecular e exige sequenciação do exoma ou do genoma, ou painéis que cubram o gene, interpretados com atenção a três armadilhas. A primeira é a de que variantes sinónimas e intrónicas são patogénicas neste gene e escapam a filtros convencionais. A segunda é a de que a química clínica, a imagem cerebral e a biopsia muscular são inespecíficas e inconsistentes, e um estudo metabólico normal não exclui o gene. A terceira é a de que atividades enzimáticas normais da cadeia respiratória em fibroblastos não excluem a doença, por heterogeneidade específica de tecido. A notação deve ser referida ao transcrito MANE Select NM_004208.4, com a proteína NP_004199.1, e normalizada no VariantValidator ou no ClinVar, uma vez que a literatura utiliza pelo menos quatro transcritos diferentes [11–13, 15].

Não existe tratamento modificador da doença. A única intervenção com racional dirigido é a riboflavina em dose alta, cofator da flavoproteína defeituosa, e a sua eficácia é objeto de divergência explícita na literatura: um estudo prospetivo aberto em dois doentes obteve redução de 39% e de 20% do score de ataxia aos doze meses com até 200 miligramas por dia, estudos celulares mostraram estabilização da proteína em algumas variantes, e a revisão dedicada ao gene conclui que os tratamentos disponíveis não produzem melhorias substanciais, apoiando-se em variantes que não responderam. A resposta é dependente da variante e não previsível antes da prova terapêutica. A riboflavina não tem medicamento em monocomponente autorizado em Portugal nem rótulo de prescrição em monocomponente nos Estados Unidos, pelo que o uso em dose alta é feito fora das condições de qualquer rótulo, e as doses de referência adicionais provêm de condições análogas tratadas com o mesmo fármaco, por extrapolação declarada: 10 a 50 miligramas por quilograma por dia em três tomas, com titulação mensal, no défice do transportador de riboflavina, e 100 a 400 miligramas por dia no défice de ACAD9 [14, 30, 33, 67, 70, 72, 73].

O restante tratamento é sintomático e organiza-se em quatro eixos. O da neuropatia segue as diretrizes da doença de Charcot-Marie-Tooth, com ortóteses tornozelo-pé, alongamentos diários, exercício dentro da capacidade, cirurgia do pé cavo grave e tratamento diferenciado da dor musculoesquelética e da dor neuropática. O da audição assenta em protetização e em implante coclear, com resultado útil mas limitado em ambiente ruidoso e dependente do tempo de privação auditiva. O do distúrbio do movimento inclui a estimulação cerebral profunda do núcleo ventral intermédio do tálamo no tremor refratário, apoiada numa série de dois doentes e usada fora de indicação. O da encefalomiopatia segue o programa de suporte do espetro de Leigh, por manifestação, com atenção particular à acidose, à epilepsia, à nutrição, à função respiratória e à cardiomiopatia [20, 21, 31, 34, 35].

As evicções têm importância clínica equivalente à das intervenções. O valproato de sódio deve ser evitado pelo efeito inibitório sobre a cadeia respiratória, as soluções com lactato devem ser evitadas nos doentes em risco de acidose, os anestésicos voláteis e o propofol em perfusão prolongada são objeto de preocupação por deprimirem a fosforilação oxidativa, e a quimioterapia com vincristina pode agravar gravemente a neuropatia — incluindo nas portadoras, como documenta a mãe que desenvolveu neuropatia axonal grave aos cinquenta anos depois de tratamento por cancro da mama. O planeamento perioperatório multidisciplinar é obrigatório nas cirurgias maiores, e o relato disponível de anestesia intravenosa total com remimazolam numa criança com a forma encefalomiopática documenta tanto a estratégia como o perfil de complicações a antecipar [20, 21, 62].

Duas revisões da doutrina estabelecida devem ser incorporadas na prática. A primeira é a de que as mulheres heterozigóticas não são necessariamente assintomáticas: uma menina com variante de novo e inativação do cromossoma X enviesada num padrão de 98 para 2 desenvolveu o fenótipo encefalomiopático completo com cardiomiopatia, cinco mulheres de uma coorte de cinquenta tinham neuropatia auditiva com limiares não distinguíveis dos dos varões, uma mãe portadora tinha ataxia cerebelosa ligeira e défice intelectual com inativação enviesada, e uma família marroquina tem pedigree compatível com herança dominante ligada ao X. A contraprova que completa esta revisão é decisiva para o aconselhamento e não a contradiz: a mesma variante c.506C>T p.(Pro169Leu) que produziu o fenótipo completo na menina com inativação enviesada foi assintomática na portadora germinal descrita antes, mãe dos varões afetados, que não tinha manifestações cardíacas nem cerebrais. A variante, por si, não prediz o fenótipo da portadora, e o que o modula é o padrão de inativação do cromossoma X; uma portadora não pode, por isso, ser informada de que não tem risco pessoal, nem de que o terá necessariamente. O padrão predominante continua a ser o recessivo ligado ao X, mas os dois padrões devem ser registados no processo e explicados à família, e as portadoras devem ter vigilância cardíaca, avaliação audiológica e neurológica basal quando a variante familiar for das associadas ao fenótipo auditivo, e registo da evicção de fármacos neurotóxicos [49]. A segunda é a de que o envolvimento cardíaco faz parte do espetro e segue uma sequência previsível de hipertrofia para dilatação com insuficiência sistólica, parcialmente reversível com terapêutica oportuna, pelo que a ecocardiografia deve integrar o estudo diagnóstico e o seguimento anual [15–18].

O prognóstico é muito heterogéneo. Nas formas encefalomiopáticas, três dos doze varões reunidos pela revisão cumulativa da literatura publicada até 2015 morreram antes dos cinco anos, enquanto outros ainda andavam no início da idade adulta, proporção que descreve os casos publicados dessa época e não uma taxa de mortalidade atual; nas formas neuropáticas e atáxicas, a perda da marcha pode ocorrer na terceira década ou a progressão pode cessar praticamente após a primeira; nas formas auditivas, a sobrevida não está comprometida e o problema é comunicativo, com declínio da discriminação da fala desproporcionado em relação ao limiar tonal e agravado pela duração da doença. A vigilância deve ser multissistémica e repetida, porque a progressão com envolvimento de novos órgãos é a regra, e a comunicação do prognóstico deve explicitar que a variante identificada não permite previsão individual [12, 16, 17, 25, 30].

Por fim, as lacunas. Não há ensaio clínico registado, terapia génica em desenvolvimento clínico ou qualquer processo regulatório em curso para estas doenças. Não há estudo de prevalência em nenhuma população, e os números disponíveis são de rendimento diagnóstico em coortes clínicas selecionadas, não transponíveis para outras populações. Não há dados publicados de doentes portugueses ou brasileiros nas fontes consultadas. Não existe declaração de acionabilidade nem classificação da validade da relação gene-doença por parte do consórcio ClinGen, nem programa formal de vigilância de portadoras. A questão mecanística central — se a doença resulta da falência bioenergética, da suscetibilidade aumentada à morte celular independente de caspases ou de uma combinação variável das duas — permanece aberta, e a sua resolução é a condição para que a suplementação de cofatores possa ser substituída por terapêutica dirigida [12, 14, 24, 69].

13. Referências Bibliográficas

1. Online Mendelian Inheritance in Man. APOPTOSIS-INDUCING FACTOR, MITOCHONDRIA-ASSOCIATED, 1; AIFM1. MIM 300169. Baltimore: Johns Hopkins University. Disponível em https://www.omim.org/entry/300169
2. OMIM Gene Map / Morbid Map (ficheiros genemap2.txt, morbidmap.txt, mimTitles.txt). Baltimore: Johns Hopkins University
3. Online Mendelian Inheritance in Man. COMBINED OXIDATIVE PHOSPHORYLATION DEFICIENCY 6; COXPD6. MIM 300816. Baltimore: Johns Hopkins University. Disponível em https://www.omim.org/entry/300816
4. Orphanet. Severe X-linked mitochondrial encephalomyopathy. ORPHA:238329. https://www.orpha.net/en/disease/detail/238329
5. Online Mendelian Inheritance in Man. CHARCOT-MARIE-TOOTH DISEASE, X-LINKED RECESSIVE, 4, WITH OR WITHOUT CEREBELLAR ATAXIA; CMTX4. MIM 310490. Baltimore: Johns Hopkins University. Disponível em https://www.omim.org/entry/310490
6. Orphanet. X-linked Charcot-Marie-Tooth disease type 4. ORPHA:101078. https://www.orpha.net/en/disease/detail/101078
7. Online Mendelian Inheritance in Man. DEAFNESS, X-LINKED 5, WITH PERIPHERAL NEUROPATHY; DFNX5. MIM 300614. Baltimore: Johns Hopkins University. Disponível em https://www.omim.org/entry/300614
8. Orphanet. X-linked hereditary sensory and autonomic neuropathy with deafness. ORPHA:139583. https://www.orpha.net/en/disease/detail/139583
9. Orphanet. Leukoencephalopathy-spondyloepimetaphyseal dysplasia syndrome. ORPHA:83629. https://www.orpha.net/en/disease/detail/83629
10. Orphanet. Spondyloepimetaphyseal dysplasia, Bieganski type. ORPHA:168448. https://www.orpha.net/en/disease/detail/168448
11. Miyake N, Wolf NI, Cayami FK, et al. X-linked hypomyelination with spondylometaphyseal dysplasia (H-SMD) associated with mutations in AIFM1. Neurogenetics. 2017;18(4):185-94. doi:10.1007/s10048-017-0520-x
12. GeneGuidance. Síntese do gene AIFM1, versão de 26 de setembro de 2026
13. VariantValidator (vvdb_2025_3, vvta_2025_02). Normalização de 44 variantes de AIFM1 no transcrito MANE Select NM_004208.4, com mapeamento genómico em GRCh38. Consultado em 1 de novembro de 2026. https://variantvalidator.org/
14. Wischhof L, Scifo E, Ehninger D, Bano D. AIFM1 beyond cell death: an overview of this OXPHOS-inducing factor in mitochondrial diseases. EBioMedicine. 2022;83:104231. doi:10.1016/j.ebiom.2022.104231
15. Sandmann C, Gudapati S, Mayr JA, et al. Cardiomyopathy and mitochondrial encephalomyopathy in a female child associated with a heterozygous X-linked AIFM1 variant. Mol Cell Pediatr. 2026;13(1). doi:10.1186/s40348-026-00246-z
16. Pandolfo M, Rai M, Remiche G, Desmyter L, Vandernoot I. Cerebellar ataxia, neuropathy, hearing loss, and intellectual disability due to AIFM1 mutation. Neurol Genet. 2020;6(3):e420. doi:10.1212/NXG.0000000000000420
17. Wang H, Bing D, Li J, et al. High Frequency of AIFM1 Variants and Phenotype Progression of Auditory Neuropathy in a Chinese Population. Neural Plast. 2020;2020:5625768. doi:10.1155/2020/5625768
18. Elrharchi S, Riahi Z, Salime S, et al. Novel Mutation in AIFM1 Gene Associated with X-Linked Deafness in a Moroccan Family. Hum Hered. 2020;85(1):35-9. doi:10.1159/000512712
19. Mierzewska H, Rydzanicz M, Bieganski T, et al. Spondyloepimetaphyseal dysplasia with neurodegeneration associated with AIFM1 mutation - a novel phenotype of the mitochondrial disease. Clin Genet. 2017;91(1):30-7. doi:10.1111/cge.12792
20. Rahman S, Thorburn DR. Nuclear Gene-Encoded Leigh Syndrome Spectrum Overview. In: GeneReviews. Seattle: University of Washington
21. Bird TD. Charcot-Marie-Tooth Hereditary Neuropathy Overview. In: GeneReviews. Seattle: University of Washington; criado 1998-09-28, atualizado 2018-06-28, revisto 2025-11-20. NBK1358
22. Shearer AE, Hildebrand MS, Schaefer AM, Smith RJH. Genetic Hearing Loss Overview. In: GeneReviews. Seattle: University of Washington
23. Hobson GM, Garbern JY. Pelizaeus-Merzbacher Disease, Pelizaeus-Merzbacher-Like Disease 1, and Related Hypomyelinating Disorders. In: GeneReviews. Seattle: University of Washington
24. Zambon AA, Ghezzi D, Baldoli C, et al. Expanding the spectrum of neonatal-onset AIFM1-associated disorders. Ann Clin Transl Neurol. 2023;10(10):1844-53. doi:10.1002/acn3.51876
25. Bogdanova-Mihaylova P, Alexander MD, Murphy RP, et al. Clinical spectrum of AIFM1-associated disease in an Irish family, from mild neuropathy to severe cerebellar ataxia with colour blindness. J Peripher Nerv Syst. 2019;24(4):348-53. doi:10.1111/jns.12348
26. Edgerley K, Barnicoat A, Offiah AC, et al. AIFM1-associated X-linked spondylometaphyseal dysplasia with cerebral hypomyelination. Am J Med Genet A. 2021;185(4):1228-35. doi:10.1002/ajmg.a.62072
27. Berger I, Ben-Neriah Z, Dor-Wolman T, et al. Early prenatal ventriculomegaly due to an AIFM1 mutation identified by linkage analysis and whole exome sequencing. Mol Genet Metab. 2011;104(4):517-20. doi:10.1016/j.ymgme.2011.09.020
28. Kettwig M, Schubach M, Zimmermann FA, et al. From ventriculomegaly to severe muscular atrophy: expansion of the clinical spectrum related to mutations in AIFM1. Mitochondrion. 2015;21:12-8. doi:10.1016/j.mito.2015.01.001
29. Wang H, Guan L, Wu X, et al. Clinical and genetic architecture of a large cohort with auditory neuropathy. Hum Genet. 2024;143(3):293-309. doi:10.1007/s00439-024-02652-7
30. Rahman S, Mayr JA. Disorders of Oxidative Phosphorylation. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 10, secções 10.1-10.5.6
31. Sivera Mascaró R, García Sobrino T, Horga Hernández A, et al. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of Charcot-Marie-Tooth disease. Neurologia (Engl Ed). 2025;40(3):290-305. doi:10.1016/j.nrleng.2024.02.008
32. Zhou X, Wu X, Li D, et al. Auditory Function and Natural History of 645 Auditory Neuropathy Patients Over a 27-Year Span in China. Ear Hear. 2026;47(2):517-31. doi:10.1097/AUD.0000000000001746
33. Heimer G, Eyal E, Zhu X, et al. Mutations in AIFM1 cause an X-linked childhood cerebellar ataxia partially responsive to riboflavin. Eur J Paediatr Neurol. 2018;22(1):93-101. doi:10.1016/j.ejpn.2017.09.004
34. Tunyi J, Abreu NJ, Tripathi R, et al. Deep Brain Stimulation for the Management of AIFM1-Related Disabling Tremor: A Case Series. Pediatr Neurol. 2023;142:47-50. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2023.02.007
35. Hughes SE, Mehta AH, Stucken EZ, et al. Evaluating Cochlear Implantation Outcomes in Charcot-Marie-Tooth Disease: A Case Series Analysis of Genetic Profiles and Intervention Timing. Otol Neurotol. 2026;47(3):e525-8. doi:10.1097/MAO.0000000000004815
36. European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders (MetabERN). https://metab.ern-net.eu/
37. European Reference Network on Rare Neurological Diseases (ERN-RND). https://www.ern-rnd.eu/
38. European Reference Network on Rare Neuromuscular Diseases (EURO-NMD). https://ern-euro-nmd.eu/
39. Diodato D, Tasca G, Verrigni D, et al. A novel AIFM1 mutation expands the phenotype to an infantile motor neuron disease. Eur J Hum Genet. 2016;24(3):463-6. doi:10.1038/ejhg.2015.141
40. Sancho P, Sánchez-Monteagudo A, Collado A, et al. A newly distal hereditary motor neuropathy caused by a rare AIFM1 mutation. Neurogenetics. 2017;18(4):245-50. doi:10.1007/s10048-017-0524-6
41. Hu B, Wang M, Castoro R, et al. A novel missense mutation in AIFM1 results in axonal polyneuropathy and misassembly of OXPHOS complexes. Eur J Neurol. 2017;24(12):1499-506. doi:10.1111/ene.13452
42. Cowchock FS, Duckett SW, Streletz LJ, Graziani LJ, Jackson LG. X-linked motor-sensory neuropathy type-II with deafness and mental retardation: a new disorder. Am J Med Genet. 1985;20(2):307-15. doi:10.1002/ajmg.1320200214
43. Shi T, Chen Z, Li J, et al. AIF translocation into nucleus caused by Aifm1 R450Q mutation: generation and characterization of a mouse model for AUNX1. Hum Mol Genet. 2024;33(10):905-18. doi:10.1093/hmg/ddae010
44. Ghezzi D, Sevrioukova I, Invernizzi F, et al. Severe X-linked mitochondrial encephalomyopathy associated with a mutation in apoptosis-inducing factor. Am J Hum Genet. 2010;86(4):639-49. doi:10.1016/j.ajhg.2010.03.002
45. Rinaldi C, Grunseich C, Sevrioukova IF, et al. Cowchock syndrome is associated with a mutation in apoptosis-inducing factor. Am J Hum Genet. 2012;91(6):1095-102. doi:10.1016/j.ajhg.2012.10.008
46. Zong L, Guan J, Ealy M, et al. Mutations in apoptosis-inducing factor cause X-linked recessive auditory neuropathy spectrum disorder. J Med Genet. 2015;52(8):523-31. doi:10.1136/jmedgenet-2014-102961
47. Bieganski T, Dawydzik B, Kozlowski K. Spondylo-epimetaphyseal dysplasia: a new X-linked variant with mental retardation. Eur J Pediatr. 1999;158(10):809-14. doi:10.1007/s004310051211
48. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 121-3
49. Moss T, May M, Flanagan-Steet H, et al. Severe multisystem pathology, metabolic acidosis, mitochondrial dysfunction, and early death associated with an X-linked AIFM1 variant. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2021;7(3):a006081. doi:10.1101/mcs.a006081
50. Ferrer M, Pedron M, Soriano O, et al. Clinical and molecular characterization of a novel pathogenic AIFM1 E336K mutation connecting mitochondrial dysfunction and neurodegeneration. Cell Commun Signal. 2026;24(1). doi:10.1186/s12964-026-02862-8
51. Qiu Y, Wang H, Fan M, et al. Impaired AIF-CHCHD4 interaction and mitochondrial calcium overload contribute to auditory neuropathy spectrum disorder in patient-iPSC-derived neurons with AIFM1 variant. Cell Death Dis. 2023;14(6):375. doi:10.1038/s41419-023-05899-6
52. Qiu Y, Wang H, Pan H, et al. AIFM1 variants associated with auditory neuropathy spectrum disorder cause apoptosis due to impaired apoptosis-inducing factor dimerization. J Zhejiang Univ Sci B. 2023;24(2):172-84. doi:10.1631/jzus.B2200081
53. Feng H, Huang S, Ma Y, et al. Genomic and phenotypic landscapes of X-linked hereditary hearing loss in the Chinese population. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):342. doi:10.1186/s13023-024-03338-z
54. ClinVar. Consulta ao gene AIFM1 pelas E-utilities do NCBI, 1 de novembro de 2026. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=AIFM1%5Bgene%5D
55. Wang B, Li X, Wang J, et al. A novel AIFM1 mutation in a Chinese family with X-linked Charcot-Marie-Tooth disease type 4. Neuromuscul Disord. 2018;28(8):652-9. doi:10.1016/j.nmd.2018.05.008
56. Ardissone A, Piscosquito G, Legati A, et al. A slowly progressive mitochondrial encephalomyopathy widens the spectrum of AIFM1 disorders. Neurology. 2015;84(21):2193-5. doi:10.1212/WNL.0000000000001613
57. Wang C, Lin Z, Yuan Z, et al. Whole-exome sequencing detected a novel AIFM1 variant in a Han-Chinese family with Cowchock syndrome. Hereditas. 2023;160(1):22. doi:10.1186/s41065-023-00282-z
58. Peng Q, Ma K, Wang L, et al. Case Report: A Novel Intronic Mutation in AIFM1 Associated With Fatal Encephalomyopathy and Mitochondrial Disease in Infant. Front Pediatr. 2022;10:889089. doi:10.3389/fped.2022.889089
59. Vasquez A, Schimmenti LA, Demirel N, et al. Novel AIFM1 Variant in 2 Siblings With Sensorineural Hearing Loss and Cerebellar Ataxia. Neurol Genet. 2024;10(6):e200216. doi:10.1212/NXG.0000000000200216
60. Wang Q, Xingxing L, Ding Z, Qi Y, Liu Y. Whole exome sequencing identifies a novel variant in an apoptosis-inducing factor gene associated with X-linked recessive hearing loss in a Chinese family. Genet Mol Biol. 2019;42(3):543-8. doi:10.1590/1678-4685-GMB-2018-0051
61. Morton SU, Prabhu SP, Lidov HGW, et al. AIFM1 mutation presenting with fatal encephalomyopathy and mitochondrial disease in an infant. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2017;3(2):a001560. doi:10.1101/mcs.a001560
62. Olakunle IC, Tobias JD. Perioperative Care of a Child With Combined Oxidative Phosphorylation Deficiency 6: Total Intravenous Anesthesia With Remimazolam. J Med Cases. 2025;16(11):434-9. doi:10.14740/jmc5179
63. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 362-5
64. Safka Brozkova D, et al. Spectrum and frequencies of non GJB2 gene mutations in Czech patients with early non-syndromic hearing loss detected by gene panel NGS and whole-exome sequencing. Clin Genet. 2020;98(6):548-54. doi:10.1111/cge.13839
65. Kim HJ, Sohn KM, Shy ME, et al. Charcot-Marie-Tooth Neuropathy X Type 5. In: GeneReviews. Seattle: University of Washington
66. Olpin S, Morris A. Disorders of Mitochondrial Fatty Acid Oxidation and Riboflavin Metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 12, secção 12.2
67. Cali E, Dominik N, Manole A, Houlden H. Riboflavin Transporter Deficiency. In: GeneReviews. Seattle: University of Washington; criado 2015-06-11, atualizado 2021-04-08. NBK299312
68. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. NANS deficiency (MIM 610442). In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford: Oxford University Press; 2018. p. 236-239.
69. ClinicalTrials.gov. Consultas por AIFM1, Cowchock e Charcot-Marie-Tooth disease type 4, 1 de novembro de 2026. https://clinicaltrials.gov/
70. Food and Drug Administration. Rótulos de medicamentos contendo riboflavina. Consulta de 1 de novembro de 2026. https://open.fda.gov/apis/drug/label/
71. Plantone D, Pardini M, Rinaldi G. Riboflavin in Neurological Diseases: A Narrative Review. Clin Drug Investig. 2021;41(6):513-27. doi:10.1007/s40261-021-01038-1
72. Zhao Y, Lin Y, Wang B, et al. A Missense Variant in AIFM1 Caused Mitochondrial Dysfunction and Intolerance to Riboflavin Deficiency. Neuromolecular Med. 2023;25(4):489-500. doi:10.1007/s12017-023-08750-5
73. INFARMED. Infomed — Base de dados de medicamentos de uso humano. Consulta por riboflavina, 1 de novembro de 2026. https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
74. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Brasil). Dados abertos de medicamentos, ficheiro de 13 de outubro de 2026. Consulta por riboflavina, 1 de novembro de 2026. https://dados.anvisa.gov.br/dados/
75. Schoenen J, Jacquy J, Lenaerts M. Effectiveness of high-dose riboflavin in migraine prophylaxis. A randomized controlled trial. Neurology. 1998;50(2):466-70. doi:10.1212/wnl.50.2.466
76. Parikh S, Goldstein A, Koenig MK, et al. Diagnosis and management of mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med. 2015;17(9):689-701. doi:10.1038/gim.2014.177
77. Parikh S, Goldstein A, Karaa A, Koenig MK, et al. Patient care standards for primary mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med. 2017;19(12):1380-97. doi:10.1038/gim.2017.107
78. Camp KM, Krotoski D, Parisi MA, Gwinn KA, et al. Nutritional interventions in primary mitochondrial disorders: developing an evidence base. Mol Genet Metab. 2016;119(3):187-206. doi:10.1016/j.ymgme.2016.09.002
79. Yiu EM, Bray P, Baets J, et al. Clinical practice guideline for the management of paediatric Charcot-Marie-Tooth disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022;93(5):530-8. doi:10.1136/jnnp-2021-328483
80. De Vries MC, Brown DA, Allen ME, et al. Safety of drug use in patients with a primary mitochondrial disease: an international Delphi-based consensus. J Inherit Metab Dis. 2020;43(4):800-18. doi:10.1002/jimd.12196
81. Charcot-Marie-Tooth Association. https://www.cmtausa.org/
82. ClinicalTrials.gov. Consultas por AIFM1, Cowchock, neuropatia auditiva, doença mitocondrial, miopatia mitocondrial primária, síndrome de Leigh, riboflavina e Charcot-Marie-Tooth, 1 de novembro de 2026. https://clinicaltrials.gov/
83. Karaa A, Bertini E, Carelli V, Cohen BH, et al. Efficacy and safety of elamipretide in individuals with primary mitochondrial myopathy: the MMPOWER-3 randomized clinical trial. Neurology. 2023;101(3):e238-52. doi:10.1212/WNL.0000000000207402
84. European Medicines Agency. Orphan designations for the treatment of Leigh syndrome: EU/3/14/1336, EU/3/11/937, EU/3/21/2531, EU/3/23/2800, EU/3/23/2831, EU/3/23/2867. Consulta de 1 de novembro de 2026. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/orphan-designations/
85. United Mitochondrial Disease Foundation. https://www.umdf.org/
86. Mitocon — Insieme per lo studio e la cura delle malattie mitocondriali. https://www.mitocon.it/
87. Associação Portuguesa de Doentes Neuromusculares. https://www.apn.pt/