Doenças Mitocondriais: Abordagem Geral

Doenças mitocondriais primárias: defeitos da fosforilação oxidativa causados por variantes do ADN mitocondrial ou de mais de 300 genes nucleares — genética, diagnóstico, cuidados transversais e opções reprodutivas.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

As doenças mitocondriais primárias constituem um grupo heterogéneo de doenças de início infantil, juvenil ou adulto, cuja característica comum é o envolvimento variável de órgãos com grande consumo de energia. O sistema nervoso central e periférico, os músculos esquelético e cardíaco, os olhos, os ouvidos, os rins e o fígado são os mais frequentemente atingidos, mas qualquer órgão pode ser afetado, isoladamente ou em combinação, e em qualquer idade [1]. Esta propriedade resulta da presença de mitocôndrias em praticamente todas as células, com exceção dos eritrócitos maduros, e da dependência de todos os tecidos aeróbios da via final comum da cadeia respiratória [1, 2]. Para o geneticista, o grupo tem duas particularidades que o distinguem de quase todas as outras doenças hereditárias: a coexistência de dois genomas, o nuclear e o mitocondrial, e a natureza multicópia do ADNmt, que introduz a heteroplasmia e o efeito de limiar na relação entre genótipo e fenótipo [4, 7].

Este artigo trata do conjunto, isto é, da abordagem geral perante a suspeita de doença mitocondrial. As síndromes com identidade clínica e genética própria — síndrome de Leigh, MELAS, MERRF, neuropatia ótica hereditária de Leber (LHON), síndromes de deleção única do ADNmt, síndromes de depleção, doenças relacionadas com POLG — surgem aqui como exemplos e como diagnóstico diferencial.

Historicamente, a medicina mitocondrial começou como medicina bioquímica e morfológica. Em 1962, Luft e colaboradores publicaram o estudo clínico, bioquímico e morfológico de um caso de hipermetabolismo grave de origem não tiroideia, com defeito na manutenção do controlo respiratório mitocondrial [25]. No mesmo ano, Hartman e colaboradores descreveram o quadro de acidose láctica congénita, que o Atlas de Nyhan considera a primeira descrição desta apresentação [26]. A ligação ao genoma mitocondrial só foi estabelecida em 1988, quando Holt, Harding e Morgan-Hughes demonstraram, em 9 de 25 doentes com miopatia mitocondrial, duas populações de ADNmt muscular, uma delas com deleções até 7 kb, mostrando que a heteroplasmia existe no ser humano e que a doença pode associar-se a defeitos do genoma mitocondrial; a análise do ADNmt leucocitário desses doentes não mostrou diferenças, antecipando um dos limites ainda atuais do teste em sangue [27]. Em 1990, o mesmo grupo descreveu, numa família com transmissão materna de atraso do desenvolvimento, retinopatia pigmentar, demência, convulsões, ataxia, fraqueza neurogénica proximal e neuropatia sensitiva, a variante pontual m.8993T>G no gene da subunidade 6 da ATP sintase, com alguma correlação entre gravidade e proporção de ADNmt mutado — a síndrome hoje designada NARP [28].

Nas décadas seguintes, o diagnóstico assentou na biópsia muscular — fibras ragged-red na coloração tricrómica de Gömöri, fibras com défice de citocromo c oxidase (COX) e ensaios enzimáticos da cadeia respiratória —, que orientava depois o estudo molecular dirigido [2, 4]. A sequenciação de nova geração inverteu a ordem: as orientações britânicas de 2023 descrevem explicitamente a transição de uma abordagem «biópsia primeiro» para uma abordagem genómica com ADN de sangue e/ou urina, e o capítulo do Saudubray assinala que um cenário cada vez mais frequente é a identificação de variantes patogénicas num gene mitocondrial conhecido em doentes nos quais a suspeita prévia era baixa [1, 5].

A orientação clínica geral apoia-se em consensos Delphi, porque a evidência disponível é quase toda de nível baixo. A Mitochondrial Medicine Society publicou em 2015 o consenso sobre diagnóstico e gestão e, em 2017, os padrões de cuidados por sistema; ambos estimam a frequência das doenças mitocondriais em cerca de 1:5000 e reconhecem que a maior parte da literatura corresponde a séries de casos ou opinião de peritos [12, 13]. Na Europa, as Redes Europeias de Referência foram lançadas em 2017, e cinco delas constituíram o grupo Mito InterERNs, que publicou em 2024 o consenso sobre a gestão das crises epilépticas e a segurança dos antiepilépticos [6]. Em 2025 e 2026 surgiram os primeiros medicamentos autorizados para doenças mitocondriais nucleares específicas e os primeiros resultados clínicos da doação mitocondrial, que serão descritos nas secções 7 e 8 [19, 20, 23].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O sistema de fosforilação oxidativa

A cadeia respiratória (complexos I a IV) e o sistema de fosforilação oxidativa (complexos I a V) estão inseridos na membrana mitocondrial interna e asseguram a produção de ATP por metabolismo aeróbio. Os equivalentes redutores gerados pela oxidação do piruvato, dos ácidos gordos e do ciclo de Krebs chegam ao complexo I como NADH e ao complexo II como FADH2; a ubiquinona (coenzima Q10, CoQ10) e o citocromo c funcionam como transportadores móveis de eletrões, que acabam por reduzir o oxigénio molecular a água. A energia libertada é usada para bombear protões da matriz para o espaço intermembranar nos complexos I, III e IV, e o gradiente resultante (força protomotriz de cerca de 150 mV) é utilizado pela ATP sintase (complexo V) para sintetizar ATP [1]. Os complexos I, II e III dependem de centros ferro-enxofre, cuja síntese partilha passos com a do ácido lipoico; por esse motivo, a hiperglicinemia por défice secundário do sistema de clivagem da glicina pode sugerir um defeito de centros ferro-enxofre [1].

A tabela resume a composição descrita no capítulo de Rahman e Mayr; o Atlas apresenta contagens diferentes para alguns complexos, o que reflete a época de redação e a inclusão de subunidades acessórias, e não altera o princípio de que apenas o complexo II é inteiramente nuclear [1, 26].

Na ausência de metabolismo oxidativo, a célula sobrevive com ATP da glicólise anaeróbia, cerca de 20 vezes menos eficiente e com produção de lactato; o piruvato em excesso pode ainda ser transaminado a alanina. A elevação de lactato, piruvato e alanina nos líquidos biológicos é, por isso, típica mas não específica dos defeitos da OXPHOS [1]. Como a perda completa da OXPHOS é incompatível com a vida, há sempre função residual, e a sua variação entre tecidos complica o diagnóstico bioquímico [1]. A razão lactato/piruvato traduz o estado redox citoplasmático (NADH/NAD+) e a razão 3-hidroxibutirato/acetoacetato o estado redox mitocondrial; ambas sobem quando a cadeia respiratória não consegue reoxidar o NADH [26, 29].

2.2. O genoma mitocondrial e as suas regras próprias

O ADNmt humano é uma molécula circular de cadeia dupla com 16 569 pb, sem intrões; com exceção da região de controlo (D-loop), quase todo o genoma é codificante [4, 7]. A referência para a numeração das variantes é a sequência NC_012920.1, versão revista da sequência de Cambridge que mantém a numeração histórica assinalando a ausência de um nucleótido na posição m.3107 [5]. Uma célula somática pode conter até 1000 mitocôndrias, isto é, 5000 a 10 000 cópias de ADNmt; um oócito maduro contém cerca de 100 000 cópias e o espermatozoide cerca de 100 [7]. A taxa de mutação do ADNmt é 10 a 20 vezes superior à do ADN nuclear [4, 7].

Herança materna. O ADNmt é transmitido exclusivamente pela mãe, com raríssimas exceções. As mitocôndrias paternas representam cerca de 0,1% das mitocôndrias do zigoto e são eliminadas precocemente; para efeitos de aconselhamento, o risco de transmissão paterna é considerado praticamente nulo [7].

Homoplasmia e heteroplasmia. Homoplasmia designa a existência de um único tipo de ADNmt numa célula, tecido ou indivíduo — por exemplo, a variante m.1555A>G associada a surdez neurossensorial; heteroplasmia designa a coexistência de ADNmt mutado e normal, em proporções que podem variar entre 0% e 100% de célula para célula e, sobretudo, de tecido para tecido [7].

Efeito de limiar. A expressão bioquímica e clínica exige que a proporção de ADNmt mutado ultrapasse um limiar tecidual. Para muitas variantes pontuais frequentes (as da MELAS e da MERRF) o limiar situa-se tipicamente entre 80% e 95% de carga mutante; para as grandes deleções, entre 50% e 70%; algumas variantes do anticodão de ARN de transferência têm efeito dominante negativo e são patogénicas com cargas inferiores a 20% [1]. Para m.8993T>C/G, a gravidade aumenta abruptamente acima de um limiar relativamente elevado, e as cargas são mais altas nos doentes com síndrome de Leigh do que nos doentes com NARP [2, 7].

Gargalo genético mitocondrial. A grande variação da heteroplasmia entre oócitos da mesma mulher explica-se por um gargalo: durante a oogénese, o número de moléculas de ADNmt é reduzido ou apenas uma subpopulação serve de molde para a amplificação; estudos em ratinho situam-no na linha germinativa feminina em desenvolvimento [7]. Daqui resulta que irmãos herdem cargas diferentes e que a recorrência numa família seja difícil de prever [2].

Variação tecidular e temporal; seleção. A carga mutante acumula-se preferencialmente nos tecidos pós-mitóticos (músculo, cérebro, coração), o que contribui para a natureza progressiva destas doenças, enquanto em tecidos de renovação rápida, como o sangue, as células com carga elevada são eliminadas. Para m.3243A>G, a proporção no sangue diminui a um ritmo previsível de cerca de 1% por ano; as grandes deleções raramente são detetadas no sangue de adultos com mais de 20 anos [5, 7]. Esta dinâmica explica a evolução da síndrome de Pearson para síndrome de Kearns-Sayre: a deleção desaparece das linhagens sanguíneas e acumula-se nos tecidos que não se renovam [1, 4].

Tipos de variantes. O ADNmt pode sofrer variantes pontuais, pequenos rearranjos, grandes rearranjos (deleções únicas, duplicações, deleções múltiplas) e redução do número de cópias (depleção). Há várias centenas de variantes patogénicas catalogadas no MITOMAP; as que atingem uma subunidade proteica produzem geralmente um défice isolado, enquanto as dos ARN de transferência e ribossómicos reduzem vários complexos em simultâneo [1]. A deleção «comum» de cerca de 4,9 kb, designada no capítulo de referência como m.8483_13459del4977, é frequente nas síndromes de Pearson e de Kearns-Sayre e na oftalmoplegia externa progressiva (PEO) [1]. As variantes pontuais são habitualmente de transmissão materna, enquanto as deleções e duplicações são, na maioria, esporádicas [4].

2.3. Genes nucleares e classes de mecanismo

Os cerca de 1500 componentes do proteoma mitocondrial são maioritariamente nucleares, e apenas cerca de 100 participam diretamente na OXPHOS; até 10% do proteoma humano poderá intervir neste metabolismo [1, 11]. O capítulo de referência organiza os 260 genes nucleares então conhecidos em grandes classes, que têm valor prático porque o padrão bioquímico orienta o diagnóstico molecular e vice-versa [1].

A tabela é uma condensação da tabela 10.4 do Saudubray, que deve ser consultada para a lista integral [1]. Os defeitos de oito genes ligados ao X (NDUFA1, NDUFB11, COX7B, HSD17B10, HCCS, TAZ, TIMM8A, AIFM1) agrupam-se em três padrões: só heterozigotas afetadas, presumivelmente por letalidade embrionária nos rapazes (NDUFB11, COX7B, HCCS); ambos os sexos afetados (HSD17B10); ou doença apenas descrita no sexo masculino ou muito ligeira nas mulheres (NDUFA1, TAZ, TIMM8A, AIFM1) [1]. Este terceiro padrão descreve uma tendência e não um limite: foi depois descrita uma menina com encefalomiopatia mitocondrial e cardiomiopatia por variante heterozigótica de novo de AIFM1, com inativação do X enviesada, e as quatro doenças deste gene são o défice combinado da fosforilação oxidativa tipo 6, a CMTX4 ou síndrome de Cowchock, a surdez ligada ao X tipo 5 e a displasia espondiloepimetafisária com leucodistrofia hipomielinizante [30].

2.4. Depleção e deleções múltiplas: os defeitos de manutenção do ADNmt

A síntese do ADNmt é contínua e independente do ciclo celular; exige um fornecimento equilibrado de desoxirribonucleótidos, garantido pelas vias de recuperação mitocondrial e pela importação do citosol, e a troca de conteúdo entre mitocôndrias por fusão e fissão [8]. Quando uma destas proteínas nucleares falha, o resultado é um defeito quantitativo (depleção: redução do número de cópias) ou qualitativo (deleções múltiplas) do ADNmt [8]. Inicialmente vistas como entidades distintas — síndromes de depleção de início infantil e grave, e síndromes de deleções múltiplas do adulto, com PEO e miopatia —, estas doenças são hoje entendidas como extremos de um contínuo, agrupadas sob a designação de defeitos de manutenção do ADNmt; a revisão GeneReviews de 2018 reconhece 20 genes, organizados em síntese do ADNmt (POLG, POLG2, TWNK, TFAM, RNASEH1, MGME1, DNA2), recuperação mitocondrial de nucleótidos (TK2, DGUOK, SUCLA2, SUCLG1, ABAT), metabolismo citosólico de nucleótidos (TYMP, RRM2B), importação (SLC25A4, AGK, MPV17) e fusão mitocondrial (OPA1, MFN2, FBXL4) [8]. Os mesmos defeitos explicam a encefalo-hepatopatia (DGUOK, MPV17, POLG, TWNK, TFAM), a encefalomiopatia (SUCLA2, SUCLG1, RRM2B, FBXL4, ABAT), a miopatia (TK2) e a encefalopatia neurogastrointestinal (TYMP) [8, 31].

Os genes deste grupo não são todos recessivos. Na PEO do adulto, a herança dominante (POLG, TWNK, RRM2B, SLC25A4) coexiste com formas recessivas, e a revisão GeneReviews alerta que a predisposição para formar deleções múltiplas pode ser transmitida de forma autossómica dominante ou recessiva [1, 2]. Na deficiência de timidina fosforilase (TYMP), a acumulação de timidina e desoxiuridina desequilibra o conjunto de nucleótidos e conduz a deleções múltiplas, variantes pontuais e depleção progressiva [1, 31]. Na deficiência de TK2, a falta de fosforilação dos desoxinucleósidos de pirimidina, de que o músculo pós-mitótico depende, priva a replicação do ADNmt de dTTP e dCTP [31, 32].

2.5. Variantes de referência e nomenclatura

Para as variantes do ADNmt usa-se a nomenclatura «m.» sobre NC_012920.1, sem transcrito MANE; o relatório deve indicar o tecido analisado, a carga heteroplásmica ou a homoplasmia e o limite de deteção do método [5]. As variantes de POLG foram confirmadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE Select NM_002693.3, sem conversão de numeração [33].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Princípios gerais

A apresentação pode ocorrer desde o período pré-natal (restrição do crescimento intrauterino, malformações) até à miopatia isolada do idoso [1]. O capítulo de cardiogenética descreve dois picos de apresentação: nos primeiros três anos de vida, com doença habitualmente grave e multissistémica (hipotonia, dificuldades alimentares, má progressão ponderal, intolerância ao esforço, convulsões, encefalopatia), e entre o fim da adolescência e o início da idade adulta, também com frequente envolvimento de vários órgãos, embora possam existir formas de órgão único, como a LHON [11]. A ideia antiga de que as doenças nucleares se manifestam na infância e as do ADNmt na idade adulta deixou de ser válida: muitas doenças do ADNmt começam na infância e muitas doenças nucleares começam no adulto [2]. Ainda assim, as variantes do ADNmt explicam apenas 15–30% dos defeitos da OXPHOS em idade pediátrica, enquanto nos adultos causam mais de 50% dos casos [1].

A maioria dos doentes não se enquadra numa síndrome clássica e apresenta combinações sobreponíveis, pelo que o grupo corresponde, na prática, a centenas de entidades clínicas, e o espectro continua a alargar-se à medida que a sequenciação liga novos genes à disfunção mitocondrial [1]. A variabilidade intrafamiliar é a regra nas doenças do ADNmt, porque os familiares herdam cargas diferentes [4]. A evolução é habitualmente progressiva, com envolvimento de novos órgãos ao longo do tempo, o que obriga à reavaliação periódica [1].

3.2. Manifestações por órgão e sistema

3.3. Apresentações por idade e síndromes reconhecíveis

Período neonatal e lactente. A acidose láctica congénita apresenta-se com taquipneia e quadro semelhante a sépsis, isolada ou com sinais de Leigh, miocardiopatia ou tubulopatia [1]. A síndrome de Leigh é a apresentação mitocondrial mais frequente da infância. A síndrome de Pearson (anemia sideroblástica dependente de transfusões, neutropenia, insuficiência pancreática, acidose) resulta de uma deleção única do ADNmt; a dependência transfusional resolve-se habitualmente até aos 2 anos, mas a mortalidade nos primeiros 5 anos é elevada e os sobreviventes evoluem para Kearns-Sayre [1]. As síndromes de depleção do ADNmt têm formas hepatocerebrais (DGUOK, POLG, TWNK, MPV17, SUCLG1), miopática (TK2, com CK muito elevada e insuficiência respiratória) e encefalomiopáticas (SUCLA2, SUCLG1, RRM2B, ABAT, MGME1), com acidúria metilmalónica ligeira nos defeitos da succinil-CoA ligase [1]. A síndrome de Alpers-Huttenlocher, forma hepatocerebral habitualmente causada por variantes recessivas de POLG, associa epilepsia refratária, regressão e insuficiência hepática, que pode ser desencadeada pelo valproato [1]. Existem também formas reversíveis: a deficiência infantil reversível da cadeia respiratória por m.14674T>C/G em MT-TE, com recuperação a partir dos 6 meses e ventilação por vezes necessária até aos 12–18 meses, e a insuficiência hepática aguda transitória por TRMU [1]. O défice primário de CoQ10, ligado a 10 genes, associa nefropatia rapidamente progressiva, surdez, atrofia ótica, ataxia, distonia e episódios stroke-like, e é uma das formas potencialmente tratáveis [1].

Infância e adolescência. Kearns-Sayre (PEO e retinopatia pigmentar antes dos 20 anos, com bloqueio cardíaco, ataxia ou proteínas no líquido cefalorraquidiano acima de 1 g/L), MELAS, MERRF, NARP, LHON, a epilepsia mioclónica com miopatia e ataxia sensitiva (MEMSA) por POLG e a encefalomiopatia neurogastrointestinal (MNGIE) por TYMP são as síndromes clássicas deste período [1]. A MNGIE tem prevalência estimada em 1–9 por 1 000 000 e idade média de morte de 37,5 anos [31]. O PNDS francês de 2024 estima uma incidência inferior a 1 por milhão na Europa e cerca de 200 doentes descritos no mundo, admitindo subdiagnóstico; os primeiros sintomas, sobretudo digestivos e inespecíficos, surgem antes dos 20 anos em 60% dos doentes e muitas vezes antes dos 12, com idade média de início de 17,9 anos na forma clássica (início antes dos 40 anos), e há formas raras de início após os 40 anos e formas pediátricas graves, incluindo uma forma hepática com cirrose aos 14 meses [17]. Ao longo da evolução, a dismotilidade digestiva é praticamente constante, a oftalmoplegia externa progressiva (de origem miopática) e a neuropatia periférica atingem mais de 90% dos doentes, a surdez neurossensorial 39–45% na forma clássica e 75% na tardia, e a leucoencefalopatia, habitualmente assintomática, é quase constante na doença avançada; a miopatia (cerca de 29%), a diabetes insulinorresistente (cerca de 5%), a hipertrigliceridemia (1–5%), as perturbações cognitivas (cerca de 8%) e o envolvimento cardíaco (cerca de 6%) são menos frequentes, a epilepsia é rara e não se descrevem episódios stroke-like nem atingimento renal [17].

Idade adulta. A variante m.3243A>G manifesta-se mais vezes como diabetes e surdez de herança materna (MIDD), com início habitual na quarta década, do que como MELAS completa, observada em menos de 10% dos portadores; a miocardiopatia pode causar morte súbita [1]. A PEO, com ou sem miopatia proximal, é uma das apresentações mais frequentes, por deleção única esporádica, variante pontual materna ou defeitos nucleares dominantes de manutenção (POLG em primeiro lugar) [1]. A Oxford Desk Reference estima que cerca de 30% das PEO resultam de genes nucleares e que a maioria corre um curso benigno com pouco envolvimento de outros órgãos [4]. A neuropatia sensitiva atáxica com disartria e oftalmoparesia (SANDO), a epilepsia mioclónica ou parcial contínua, a miopatia isolada e a neuropatia de Charcot-Marie-Tooth 2A por MFN2 completam o espectro adulto [1].

3.4. O envolvimento cardíaco como marcador de gravidade

A miocardiopatia mitocondrial é sobretudo hipertrófica e concêntrica, sem obstrução do trato de saída, e evolui para disfunção sistólica com mais frequência do que a miocardiopatia sarcomérica; a miocardiopatia dilatada surge muitas vezes como evolução de uma hipertrófica prévia [11]. A inversão da onda T em V6 é a alteração eletrocardiográfica mais frequente e pode ser o primeiro sinal; na CPEO/Kearns-Sayre predomina o bloqueio de ramo direito com inversão de T, e na MELAS as ondas Q patológicas, a hipertrofia ventricular esquerda, o bloqueio de ramo esquerdo e as alterações ST/T [11]. Na ressonância magnética cardíaca, os doentes com MELAS apresentam realce tardio intramural focal difusamente distribuído [11]. Na série pediátrica de Scaglia, a sobrevivência aos 16 anos foi de 16% com miocardiopatia e de 95% sem miocardiopatia; Holmgren e colaboradores descreveram mortalidade de 71% com miocardiopatia e 26% sem ela; e o início antes dos 6 meses associou-se a risco de morte dez vezes superior [11]. Estes números provêm de séries hospitalares pediátricas e descrevem gravidade relativa, não a prevalência de doença cardíaca na população mitocondrial global.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O diagnóstico mitocondrial é muitas vezes tardio, porque a doença se instala de forma insidiosa ou porque a heterogeneidade das manifestações dilui a suspeita [4]. Tradicionalmente, a suspeita surgia em três cenários: uma constelação de sinais compatível com uma síndrome reconhecida; um quadro multissistémico que envolve dois ou mais órgãos sem relação aparente e que é mais bem explicado por um defeito energético; ou um resultado complementar sugestivo, como acidose láctica, imagem cerebral característica, acidúria 3-metilglutacónica ou miopatia com fibras ragged-red [1]. O capítulo de cardiogenética recomenda suspeitar de doença mitocondrial quando estão atingidos pelo menos dois órgãos [11], e a revisão GeneReviews pede que a hipótese seja considerada no diagnóstico diferencial de qualquer doença multissistémica progressiva [2].

Alguns sinais exigem atuação imediata porque mudam o tratamento. Epilepsia parcial contínua, início explosivo de epilepsia focal ou atividade delta rítmica occipital de grande amplitude com pontas sobrepostas (rhythmic high-amplitude delta with superimposed (poly)spikes, RHADS) no eletroencefalograma sugerem doença por POLG, e o consenso de 2020 recomenda não usar valproato nestes doentes, mesmo antes da confirmação molecular [1, 14]. O rótulo norte-americano do valproato estende a contraindicação às crianças com menos de 2 anos com suspeita clínica de doença relacionada com POLG [18]. A pseudo-obstrução intestinal num doente com MELAS pode anunciar novos episódios stroke-like, e a epilepsia parcial contínua deve levantar a hipótese de um episódio stroke-like metabólico [13]. Uma enxaqueca súbita ou com agravamento recente pode corresponder a um episódio stroke-like ou a crises epilépticas [13]. A regressão do desenvolvimento em qualquer idade obriga a procurar causas tratáveis, incluindo défices de CoQ10, de riboflavina ou de transporte de tiamina e biotina [6, 13].

Duas apresentações enganadoras merecem menção, porque atrasam o diagnóstico durante anos. A primeira é digestiva: na MNGIE, os sintomas gastrointestinais são inaugurais em 45–67% dos casos descritos, com índice de massa corporal médio de 14,5 e pesos adultos de 35–40 kg, e muitos doentes foram submetidos a laparotomias exploradoras sem achados («laparotomias brancas») ou tratados como doença inflamatória intestinal ou anorexia nervosa [17]. O PNDS francês de 2024 enumera os sinais de atipia de uma suposta anorexia nervosa que devem levar à pesquisa da MNGIE: anorexia secundária à dor abdominal e aos vómitos pós-prandiais, sem desejo de perder peso, dismorfofobia ou medo de engordar; emissão de pequenas quantidades de fezes diarreicas em vez de obstipação; sexo masculino (a anorexia nervosa tem uma razão de 1 homem para 3–18 mulheres, enquanto a MNGIE atinge ambos os sexos por igual); e taquicardia de repouso, em vez da bradicardia habitual da anorexia. Propõe ainda que qualquer perturbação intestinal crónica com impacto grave no índice de massa corporal leve a pedir os testes bioquímicos da MNGIE [17]. A segunda é psiquiátrica: os doentes com doença mitocondrial consultam em média 8 médicos antes do diagnóstico, os sintomas psiquiátricos podem precedê-lo em mais de 10 anos, e um quadro atípico que não responde aos psicotrópicos habituais, ou se agrava com eles, deve levar o psiquiatra a referenciar o doente para um centro especializado [17].

O exame clínico deve incluir crescimento (peso, estatura, perímetro cefálico), pesquisa de ptose, nistagmo e oftalmoplegia externa, exame neurológico para hipotonia, mioclonias e ataxia, e fundoscopia para retinopatia pigmentar e catarata [4]. A história familiar deve abranger três gerações, prolongando-se o mais possível pela linha materna, com perguntas dirigidas sobre fraqueza muscular, visão, audição, diabetes e problemas neurológicos [2, 4]. Um caso isolado não exclui a origem genética: pode corresponder a variante de novo, a penetrância reduzida, a doença recessiva, ligada ao X ou materna numa só ocorrência, ou a causa adquirida [2]. A maioria dos adultos com PEO ou Kearns-Sayre e muitas crianças com encefalomiopatia são casos isolados [2].

Uma cautela de nomenclatura evita erros de aconselhamento: o epónimo Leber designa também a amaurose congénita de Leber, distrofia retiniana autossómica recessiva, que não deve ser confundida com a LHON [4].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios e definição de caso

Não existe um critério único para o grupo. Os critérios clínicos históricos foram construídos antes da expansão genómica e incluíam resultados bioquímicos de tecido; o consenso MMS de 2015 lembra que estes marcadores carecem de sensibilidade e especificidade e que o diagnóstico continua frequentemente difícil, caro e por vezes invasivo [12]. Em 2022, o North American Mitochondrial Disease Consortium (NAMDC) propôs critérios revistos para as síndromes mitocondriais clássicas, com o objetivo de harmonizar a terminologia em estudos de história natural e ensaios [35]. Na prática atual, o diagnóstico de doença mitocondrial primária assenta na identificação de variante(s) patogénica(s) ou provavelmente patogénica(s) num gene mitocondrial, compatível(eis) com o fenótipo, com carga heteroplásmica concordante no tecido estudado; os resultados bioquímicos e histológicos apoiam, orientam ou validam, mas isoladamente não distinguem doença primária de disfunção mitocondrial secundária [5, 12].

5.2. Investigação metabólica de primeira linha

O ponto de partida é a avaliação clínica e familiar completa, seguida de exames metabólicos simples (hemograma, pH, bicarbonato, lactato) e da pesquisa de envolvimento multissistémico [1]. O consenso MMS de 2015 recomenda que a avaliação inicial em sangue inclua hemograma, creatina cinase, transaminases, albumina, lactato e piruvato, aminoácidos e acilcarnitinas, com ácidos orgânicos urinários quantitativos ou qualitativos, e que o líquido cefalorraquidiano (LCR), quando colhido, seja enviado para lactato, piruvato, aminoácidos e 5-metiltetra-hidrofolato [12].

Lactato e piruvato. O lactato é facilmente falsamente elevado pelo uso de garrote, pela agitação da criança, pelo esforço ou após uma crise convulsiva; o Atlas recomenda colher sangue de fluxo livre, sem garrote, idealmente por cateter, e repetir determinações [1, 26]. Num doseamento bem colhido, lactato plasmático acima de 3 mmol/L sugere disfunção mitocondrial, primária ou secundária; a sensibilidade do lactato verdadeiramente elevado nas doenças mitocondriais primárias situa-se entre 34% e 62%, com especificidade de 83–100% [12]. O GeneReviews usa os limiares de lactato em jejum acima de 3 mmol/L no sangue e acima de 1,5 mmol/L no LCR, sublinhando que valores normais não excluem a doença [2]. As determinações pós-prandiais são mais sensíveis do que as de jejum [12]; nos defeitos da cadeia respiratória e do complexo piruvato desidrogenase, o lactato máximo surge no estado alimentado, pelo que uma única determinação antes do pequeno-almoço pode falhar uma hiperlactacidemia moderada [36]. A presença de lactatúria com alanina plasmática elevada favorece hiperlactacidemia verdadeira, sendo o limiar de reabsorção tubular do lactato de cerca de 4 mmol/L [29].

Razões redox. A razão lactato/piruvato (L/P), normalmente perto de 10:1, só tem valor quando o lactato está elevado; tem sensibilidade de 31% e especificidade de 100% na distinção entre doença da cadeia respiratória e doenças do metabolismo do piruvato [12, 29]. O piruvato exige desproteinização imediata com ácido perclórico à cabeceira, o que limita o seu uso [1, 29]. O Saudubray descreve três perfis quase patognomónicos: piruvato >0,3 mmol/L com L/P normal ou baixa (<12) e sem hipercetonemia sugere défice do complexo piruvato desidrogenase ou do transportador mitocondrial de piruvato; L/P muito elevada (>30) com hipercetonemia pós-prandial paradoxal e razão 3-hidroxibutirato/acetoacetato baixa (<1,5) sugere défice de piruvato carboxilase ou de alfa-cetoglutarato desidrogenase; L/P e 3-hidroxibutirato/acetoacetato elevadas com hipercetonemia pós-prandial significativa sugerem defeito da cadeia respiratória [36]. O Atlas considera que a L/P normalmente não ultrapassa 15 e que valores acima de 25 indicam defeito da OXPHOS [26].

Outros metabolitos. A alanina, a glicina, a prolina e a treonina sobem com o estado redox alterado; a razão alanina/lisina é normalmente inferior a 3:1 [1, 12]. Nos ácidos orgânicos urinários, o malato e o fumarato correlacionam-se melhor com doença mitocondrial do que os restantes intermediários do ciclo de Krebs [12]. Marcadores com orientação etiológica incluem a acidúria 3-metilglutacónica (defeitos da integridade da membrana interna: TAZ, AGK, SERAC1, TMEM70, CLPB, ATAD3A, HTRA2, OPA3), a acidúria metilmalónica ligeira (SUCLA2, SUCLG1), a acidúria etilmalónica (ETHE1), a timidina e a desoxiuridina plasmáticas (TYMP), a glicina elevada (ácido lipoico e centros ferro-enxofre), o 2-metil-2,3-di-hidroxibutirato (ECHS1, HIBCH) e o succinato na espetroscopia (complexo II) [1]. Algumas variantes de MT-ATP6 elevam a propionilcarnitina (C3) ou a hidroxi-isovalerilcarnitina (C5OH), simulando défice múltiplo de carboxilases [1]. Os doseamentos de CoQ10 em células mononucleares ou tecido apoiam o diagnóstico dos défices de síntese; o consenso MMS considera, contudo, que o doseamento leucocitário é inadequado para diagnosticar defeitos primários e que o músculo é o tecido de referência [1, 12]. O FGF-21 e o GDF15 correlacionam-se com disfunção mitocondrial em doentes miopáticos; a Oxford Desk Reference refere que o FGF-21 está particularmente elevado nos defeitos de manutenção e pode reduzir a necessidade de biópsia, enquanto o consenso MMS de 2015 considerou ambos ainda a aguardar validação [1, 4, 12]. A prova de esforço não é suficientemente sensível nem específica para o diagnóstico das miopatias mitocondriais [29].

Confirmação bioquímica da MNGIE: divergência sobre o material. O GeneReviews considera suficiente para o diagnóstico uma timidina plasmática acima de 3 µmol/L ou uma desoxiuridina plasmática acima de 5 µmol/L, ou uma atividade de timidina fosforilase (TP) na camada leucocitária inferior a 8% da média dos controlos (inferior a 18% nas formas tardias), e lembra que os heterozigotos conservam 30–50% de atividade residual, sobreposta à dos controlos, pelo que a enzimologia não determina o estado de portador [37]. O PNDS francês de 2024 desaconselha o doseamento plasmático dos nucleósidos com fim diagnóstico, por a acumulação ser menos franca no sangue do que na urina; considera muito sugestiva a acumulação urinária de timidina e 2-desoxiuridina na cromatografia de purinas e pirimidinas e apenas sugestivo, sem especificidade, o aumento do uracilo nos ácidos orgânicos urinários; e define como teste diagnóstico a atividade de TP linfocitária — normal exclui o défice, indetetável afirma-o, e uma atividade detetável mas inferior a 50% do normal pode observar-se nas formas tardias —, seguida obrigatoriamente da sequenciação de TYMP para identificar as variantes e permitir o aconselhamento familiar [17]. Não há correlação genótipo-fenótipo demonstrada, e existe variabilidade intrafamiliar [17]. Em França, a atividade de TP é medida em dois laboratórios (Lyon-Bron e Hospital Bicêtre), em 15 mL de sangue com EDTA enviado à temperatura ambiente para chegar em 48 horas, evitando os envios ao fim de semana; o estudo de TYMP exige 7 mL de sangue com EDTA e consentimento escrito [17]. Perante suspeita clínica forte com atividade de TP normal, o PNDS recomenda estudar POLG, RRM2B e LIG3 e o ADNmt (secção 6.4) [17].

5.3. Imagem e avaliação multissistémica

A ressonância magnética cerebral deve ser realizada quando há envolvimento do sistema nervoso central; a espetroscopia com pico de lactato é útil, mas a neuroimagem não é, por si só, critério de confirmação [12]. Lesões stroke-like parieto-occipitais que não respeitam territórios vasculares (MELAS), hipersinais T2 simétricos dos gânglios da base e do tronco cerebral (Leigh), leucoencefalopatias com assinaturas próprias de algumas aminoacil-tRNA sintetases (DARS2, EARS2, KARS1, RARS2) e o pico de succinato nos défices do complexo II são os padrões mais úteis [1]. Na MNGIE, a leucoencefalopatia é difusa e simétrica, em hipersinal T2 e FLAIR, de predomínio periventricular e subcortical e poupando as fibras em U; é menos frequente antes dos 10 anos, pelo que uma RM normal na criança não exclui o diagnóstico, e não tem características de desmielinização, sendo atribuída a microangiopatia e disfunção endotelial; a espetroscopia mostra pico de lactato de forma inconstante [17]. A pesquisa sistemática de envolvimento multissistémico tem dois objetivos — sugerir uma síndrome ou gene e identificar complicações tratáveis — e inclui ecocardiograma, eletrocardiograma, função tubular renal, função endócrina (hipófise, tiroide, paratiroide, pâncreas, suprarrenal), avaliação oftalmológica e audiológica [1]. O consenso MMS de 2017 acrescenta, à data do diagnóstico, rastreio renal com ureia, creatinina, sódio, potássio, cálcio, magnésio, fosfato e razão albumina/creatinina urinária [13].

5.4. Estratégia genética

As orientações britânicas de 2023 descrevem duas estratégias para o probando com suspeita de doença mitocondrial: (1) testes dirigidos de variantes «comuns» do ADNmt e/ou genes nucleares, seguidos de teste abrangente se necessário, adequados a referenciações não urgentes, a fenótipos muito sugestivos (MELAS, MERRF, LHON, Pearson, doença por POLG) ou a recursos limitados; e (2) sequenciação de nova geração do ADNmt completo e/ou dos genes nucleares (painel alargado, exoma ou genoma), adequada a fenótipos complexos e a casos urgentes. Recomenda-se testar em simultâneo o ADNmt e o ADN nuclear; se for necessário um percurso sequencial, o ADNmt completo é habitualmente testado primeiro por ser mais barato e rápido; nas referenciações pediátricas urgentes com trio disponível, o exoma ou genoma «agnóstico» é apropriado [5]. O consenso MMS de 2015 já preferia a sequenciação massiva do ADNmt completo à pesquisa de um número limitado de variantes e desaconselhava, em regra, o teste de gene único, recomendando painéis com cobertura completa dos genes mitocondriais e, se negativos, exoma [12]. A revisão GeneReviews admite ambas as opções — painel multigénico ou teste genómico abrangente — e lembra que muitos centros terciários ainda recorrem à biópsia para orientar o estudo molecular quando os testes dirigidos são negativos [2]. O capítulo de cardiogenética recomenda o estudo simultâneo dos pais (trio) para interpretação das variantes nucleares [11].

A tabela condensa a tabela 1 das orientações britânicas; em todas as linhas, um resultado normal no sangue de pessoas com 18 anos ou mais não exclui a presença da variante noutro tecido, e o estudo nuclear e/ou o ADNmt completo podem ser apropriados [5]. Para os genes nucleares, as mesmas orientações recomendam testes de gene único quando o fenótipo é característico, tratável ou associado a variantes fundadoras (POLG, com rastreio prioritário dos quatro alelos europeus frequentes; TYMP; SLC19A3; TMEM70 na população cigana/Roma, com a variante fundadora NM_017866.6:c.317-2A>G, transcrito MANE Select confirmado no VariantValidator) e, nos restantes casos, painéis segundo o PanelApp, incluindo um painel nuclear «compreensivo» e painéis dirigidos (complexos I–V, manutenção do ADNmt, doença hepática, défice de piruvato desidrogenase) [5, 33].

5.5. Escolha do tecido e limites dos testes

Um teste negativo não exclui doença mitocondrial perante fenótipo convincente: os doentes com forte probabilidade de doença do ADNmt e teste negativo em sangue devem ser estudados noutro tecido [12]. Inversamente, cerca de 1 em 250 pessoas saudáveis transporta uma variante patogénica do ADNmt em baixa carga, pelo que uma variante patogénica com carga inferior à esperada para os sintomas pode ser um achado incidental [5].

5.6. Biópsia muscular e estudos funcionais

O consenso MMS de 2015 recomenda biópsia de músculo e/ou fígado quando o diagnóstico não é confirmado pela genética, preferencialmente aberta (salvo centros com experiência em biópsia percutânea) e no vasto externo, onde a maioria dos laboratórios estabeleceu valores de referência [12]. As regras técnicas incluem evitar músculos submetidos a eletromiografia ou muito atróficos, não infiltrar lidocaína no músculo, não usar eletrocautério antes da excisão, congelar rapidamente em azoto líquido e fixar um fragmento em glutaraldeído para microscopia eletrónica [12]. A histologia inclui hematoxilina-eosina, tricrómio de Gömöri, SDH, NADH-TR, COX e a coloração sequencial COX/SDH; a microscopia eletrónica é fortemente recomendada na criança, em quem as alterações histológicas são menos frequentes [12]. Algumas fibras COX-negativas (nunca mais de 5%) podem ser normais acima dos 40 anos [4]. A microdissecção de fibras isoladas COX-positivas e COX-negativas com quantificação da carga permite avaliar a patogenicidade de novas variantes do ADNmt [1].

Os ensaios espectrofotométricos dos complexos I–IV em tecido congelado, ou com mitocôndrias frescas incluindo o complexo V, devem ser normalizados para enzimas marcadoras (citrato sintase e/ou complexo II) e interpretados com critérios publicados; atividades acima de 20% da média de controlo exigem interpretação cautelosa e um resultado normal não exclui disfunção mitocondrial [12]. A redução combinada dos complexos I, III, IV e V sugere doença dependente do ADNmt (variantes de tRNA/rRNA, rearranjos, defeitos de manutenção e de expressão); a redução de I, II e III com défice de piruvato desidrogenase e glicina elevada sugere defeito de centros ferro-enxofre; a redução de I+III e II+III com complexos individuais normais sugere défice de CoQ10 [1]. Os fibroblastos podem ter ensaios normais quando o músculo ou o fígado estão afetados, e os doentes com POLG podem ter OXPHOS normal no músculo e alterada no fígado [1, 12]. O consenso de 2015 enumera ainda limites inerentes: grande variabilidade entre laboratórios, pouca margem entre intervalos de doentes e controlos, influência da inatividade física e ensaios normais nas fases precoces das síndromes de depleção e deleção [12].

5.7. Interpretação e relatório das variantes

As variantes nucleares classificam-se segundo as normas ACMG/AMP e as especificações ClinGen; para o ADNmt existem desde 2020 especificações ClinGen próprias, que tratam a composição do genoma, os haplogrupos, a herança materna, a heteroplasmia e os ensaios funcionais [5, 15]. As orientações britânicas acrescentam pontos práticos: variantes com frequência ≥1/1000 nas sequências GenBank do MITOMAP, ou ≥1/1000 sequências homoplásmicas no gnomAD v3.1, sem associação a doença, são em regra improváveis como causa; variantes homoplásmicas herdadas de mãe homoplásmica não afetada são improváveis, exceto as de penetrância variável conhecida (m.1555A>G, m.4300A>G, m.11778G>A e outras de LHON); e o MitoTIP oferece uma previsão para variantes dos tRNA [5]. O relatório deve indicar o tecido, a carga heteroplásmica ou homoplasmia, o limite de deteção, a sequência de referência, a classificação, o risco de transmissão (para mulheres em idade reprodutiva) e a ausência de risco de transmissão pelo homem; quando nada é encontrado, deve afirmar que a probabilidade de doença do ADNmt diminui mas não fica excluída [5]. O capítulo de cardiogenética descreve o estudo de familiares próximos como forma de obter informação sobre uma variante de significado incerto — por exemplo, uma variante de novo num gene dominante em pais sem sinais de doença, ou a demonstração de que a variante incerta e uma variante patogénica no mesmo gene recessivo estão em alelos distintos [11]; estes dados reforçam ou enfraquecem a hipótese, mas a reclassificação continua a seguir os critérios ACMG/AMP e não decorre da resposta a um tratamento [5, 15].

5.8. Algoritmo resumido

Na série portuguesa de 450 doentes estudados com um painel de 213 genes nucleares seguido do ADNmt completo, obteve-se diagnóstico molecular em 134 (30%), 88 com variantes nucleares e 46 com variantes do ADNmt; 66% dos diagnosticados eram crianças, e só 39 dos 134 tinham feito biópsia muscular [38]. O inquérito das Redes Europeias de Referência (220 respostas de 24 dos 27 Estados-membros) mostrou que o teste de gene único está amplamente disponível, mas o exoma e o genoma são de acesso desigual, com tempos de espera frequentemente superiores a 6 meses [39].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial tem dois níveis. O primeiro é distinguir doença mitocondrial primária de condições que elevam o lactato ou imitam um quadro multissistémico; o segundo é, uma vez estabelecida a natureza mitocondrial, distinguir entre as entidades do grupo, tarefa em que a genética substituiu largamente a classificação sindrómica.

6.1. Hiperlactacidemia secundária e falsos positivos

Antes de investigar um erro inato, é necessário confirmar que a elevação do lactato é real e excluir as causas secundárias: hipoxia, hipoventilação, choque ou hipoperfusão, sépsis, doença cardíaca, pulmonar ou hepática e anemia grave [26]. O Saudubray acrescenta diarreia, infeções persistentes (sobretudo urinárias), hiperventilação e insuficiência hepática, e lembra que a cetose está ausente na maioria das hiperlactacidemias por hipoxia tecidular, mas é quase constante nos erros inatos (exceto no défice de piruvato desidrogenase, em muitos casos de glicogenose tipo I e nos defeitos da β-oxidação) [36]. A colheita difícil, o garrote e a crise convulsiva recente são as causas mais comuns de falsa elevação [26]. A acidúria D-láctica por fermentação bacteriana intestinal (síndrome do intestino curto, enterocolite necrosante) e a perfusão de glicose acima da capacidade de utilização do recém-nascido produzem lactacidemia factícia; a carência de tiamina sob nutrição parentérica foi descrita como causa reversível de acidose láctica [26].

6.2. Outros erros inatos com lactato elevado

6.3. Fenocópias e disfunção mitocondrial secundária

Várias doenças têm envolvimento mitocondrial secundário e não são, em sentido estrito, doenças mitocondriais primárias: ataxia de Friedreich (FXN), paraplegia espástica 7 (SPG7), doença de Wilson (ATP7B) e encefalopatia etilmalónica (ETHE1), entre outras [2]. Os défices de aminoacil-tRNA sintetases citosólicas imitam doença mitocondrial: LARS1 causa insuficiência hepática aguda nos primeiros meses, com anemia, tubulopatia e agravamento com doenças intercorrentes; QARS1 pode causar encefalopatia epiléptica aguda; AARS1, HARS1, MARS1 e YARS1 causam neuropatias periféricas; DARS1 e RARS1 hipomielinização e espasticidade [1]. Num quadro multissistémico, o capítulo de cardiogenética lembra ainda doenças autoimunes sistémicas, infeções, neoplasias e intoxicações [11].

6.4. Diferencial por fenótipo dominante

6.5. Diferencial interno do grupo

A síndrome de Leigh, a MELAS, a MERRF, a síndrome de Kearns-Sayre, a CPEO, a LHON, a síndrome de Alpers, as síndromes de depleção do ADNmt e respetivas formas hepatocerebrais, a LBSL por DARS2 e a encefalomiopatia infantil entram aqui apenas como diferencial. A sobreposição entre elas é ampla — m.3243A>G causa MELAS, MIDD, PEO ou miocardiopatia isolada; POLG causa Alpers, MEMSA, SANDO, PEO dominante ou recessiva e fenocópias de MNGIE —, o que reforça a conveniência de testes que abranjam o ADNmt completo e os genes nucleares em vez de testes sequenciais por síndrome [1, 12].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Para a grande maioria das doenças mitocondriais não existe tratamento curativo, e a base da gestão é o suporte: rastrear ativamente e tratar de forma precoce as complicações conhecidas, prevenir as descompensações e evitar exposições potencialmente tóxicas [1, 2]. O cuidado deve ser multidisciplinar e, sempre que possível, coordenado por um centro com experiência mitocondrial, com envolvimento de neurologia, genética, doenças metabólicas, cardiologia, oftalmologia, otorrinolaringologia, fisioterapia e serviço social [11, 13]. Na Europa, os doentes podem ser referenciados através das cinco redes que constituem o grupo Mito InterERNs (EpiCare, ERN EYE, ERN-RND, EURO-NMD e MetabERN) [6].

7.2. Formas com tratamento dirigido ou com resposta descrita

As doses fora de indicação acima reproduzem o capítulo de referência ou os consensos citados; a escolha de formulação e a monitorização dependem do centro especializado. O consenso InterERN não encontrou evidência robusta para a carnitina na doença mitocondrial primária nem na toxicidade do valproato [6].

7.3. Suplementos e «cocktails»: uma divergência entre fontes

O consenso MMS de 2015 recomendou oferecer CoQ10 à maioria dos doentes com doença mitocondrial (e não apenas aos défices primários), oferecer ácido alfa-lipoico e riboflavina, administrar L-carnitina quando há défice documentado e introduzir os suplementos um a um; reconheceu, porém, que nenhum ensaio controlado sustenta estas práticas e que a revisão Cochrane encontrou pouca evidência para qualquer vitamina ou cofator [12]. O capítulo de Rahman e Mayr adota a posição oposta: muitos componentes dos «cocktails» são antioxidantes inespecíficos, não há base de evidência para apoiar nem refutar o seu uso e, por isso, não apresenta qualquer lista [1]. A revisão de 2025 de Ball e colaboradores mantém que a evidência para a CoQ10 fora do défice primário é conflituante e que, no défice primário, há resposta favorável em menos de 50% dos doentes [44]. A Oxford Desk Reference limita a reposição de ubiquinona ou idebenona aos raros défices primários de CoQ10 e descreve como anedóticos os benefícios de carnitina e riboflavina [4]. O PNDS francês de 2024 sobre a MNGIE considera não demonstrada a eficácia da CoQ10, da levocarnitina e das vitaminas do complexo B, apoiando-se na mesma revisão Cochrane [17]. A divergência reflete sobretudo práticas regionais — o próprio Saudubray nota que os «cocktails» são defendidos sobretudo em centros norte-americanos [1] —, e o artigo segue a posição mais conservadora: suplementar défices demonstrados e formas com mecanismo específico, discutindo o restante como uso sem evidência estabelecida.

7.4. Exercício e nutrição

O consenso MMS considera a biogénese mitocondrial induzida pelo exercício um alvo terapêutico: o treino de resistência aeróbia aumenta a atividade enzimática mitocondrial e a qualidade de vida, e o treino de força aumenta a força muscular; a combinação progressiva é segura quando supervisionada, começando com baixa intensidade, e deve ser precedida de rastreio cardíaco [12]. O PNDS francês de 2024, que adota para a fisioterapia as recomendações do PNDS das doenças mitocondriais aparentadas à MELAS, diverge na componente de força: desaconselha a musculação e os esforços intensos e privilegia um exercício moderado, suave, abaixo do limiar de dor e predominantemente aeróbio, com progressão por patamares em que só um parâmetro (duração, intensidade ou frequência) muda de cada vez e apenas quando se cumprem todos os critérios de tolerância: ausência de mialgias ou do seu agravamento durante as sessões, de dores musculares e de fadiga invulgar nos dias seguintes, e de sintomas cardíacos, neurológicos ou sensoriais novos; as técnicas exclusivamente passivas não trazem benefício duradouro [17]. Os doentes devem ser avaliados para desnutrição pelo menos de 6 em 6 meses, e a falha de crescimento deve levar à pesquisa de insuficiência pancreática [13]. Uma dieta pobre em resíduos reduziu sintomas digestivos e uso de laxantes num ensaio de fase II em 28 adultos com doença do ADNmt [44]. A dieta cetogénica tem indicação estabelecida no défice de piruvato desidrogenase, mas a evidência noutras doenças mitocondriais é inconclusiva [6, 44].

7.5. Doença aguda, anestesia e cirurgia

O consenso Delphi de 2020 considerou seguros, para a doença mitocondrial primária em geral, os anestésicos voláteis, o fentanilo, a cetamina, os barbitúricos e os bloqueadores neuromusculares não despolarizantes, aceitou o propofol na indução e, na epilepsia refratária, as perfusões de propofol até 48 horas e de barbitúricos; manteve cautela e monitorização adicional com bloqueio neuromuscular nos fenótipos miopáticos [14]. O consenso InterERN de 2024 considerou que o propofol não está contraindicado, mas pede vigilância estreita no uso prolongado pelo risco de síndrome de perfusão do propofol [6]. O dicloroacetato baixa o lactato por ativação do complexo piruvato desidrogenase, mas a melhoria neurológica raramente foi demonstrada e pode agravar ou causar neuropatia periférica; não se recomenda nos défices da gliconeogénese, por poder causar hipoglicemia [26].

O anexo de anestesia do PNDS francês resume os efeitos in vitro dos agentes sobre a cadeia respiratória: inibição do complexo I pelos barbitúricos, pelo etomidato (com efeito fraco no complexo III) e, de forma moderada, pela morfina; dos complexos I, II e III pelo propofol (que inibe também a carnitina palmitoiltransferase 1) e pelas benzodiazepinas; do complexo I, da coenzima Q e, ligeiramente, do complexo V pelos halogenados; efeito incerto da cetamina, mínimo do fentanilo e do remifentanilo e nenhum descrito para a dexmedetomidina; e inibição da translocase de acilcarnitinas pela bupivacaína, menor com a lidocaína e a ropivacaína [17]. A posição sobre o propofol difere entre as fontes: o consenso MMS limita-o a procedimentos curtos, o PNDS aceita a dose única de indução e desaconselha a perfusão contínua, o Delphi de 2020 aceita perfusões até 48 horas na epilepsia refratária e o consenso InterERN não o contraindica, pedindo vigilância no uso prolongado [6, 12, 14, 17]. O PNDS reconhece que os dados específicos da MNGIE são escassos: dois relatos de anestesia sem complicações, um com fentanilo, dexmedetomidina, cetamina e rocurónio num transplante hepático e outro com midazolam, fentanilo, propofol e rocurónio numa cirurgia de megacólon, e o uso repetido de dexmedetomidina com cetamina numa criança de 10 anos [17].

Fichas de urgência do PNDS da MNGIE. O PNDS inclui duas fichas para doentes com pseudo-obstrução e nutrição parentérica, situações partilhadas por outras doenças mitocondriais. Na febre acima de 38 °C num portador de cateter venoso central, deve suspeitar-se de bacteriemia ou fungemia, colher hemoculturas aeróbias e anaeróbias pelo cateter e por via periférica e urocultura antes dos antibióticos, e não retirar o cateter de forma intempestiva se não parecer infetado ou se o acesso venoso for limitado. Na síndrome oclusiva sobre pseudo-obstrução intestinal crónica, a ausência de vómitos fecaloides ou, na criança, de perda de peso (por terceiro espaço digestivo) não deve tranquilizar; a imagem é a tomografia abdominopélvica no adulto e a radiografia simples na criança; a antibioterapia probabilística, dirigida a bacilos Gram-negativos e anaeróbios pelo risco de translocação, inicia-se mesmo sem febre, depois de 3 pares de hemoculturas e urocultura; os antieméticos procinéticos (metoclopramida, domperidona) são ineficazes ou prejudiciais e preferem-se os centrais; a descompressão faz-se pela abertura das ostomias e, eventualmente, por sonda de Foley na ileostomia, com lavagem com soro fisiológico (20 mL/kg); e nenhuma decisão cirúrgica deve ser tomada sem o parecer de um centro de referência ou de competência, porque as intervenções em fase aguda são em regra «brancas» e expõem a complicações [17].

O PNDS não fixa doses máximas nestas fichas; as colunas pediátricas aplicam-se abaixo de 50 kg (ceftriaxona e metronidazol na febre) ou abaixo de 12 anos ou de 40 kg (piperacilina + tazobactam), e acima desses limites usam-se os esquemas do adulto [17].

A dose única de aminoglicosídeo na sépsis grave é coerente com a posição do consenso Delphi de que, em emergência, o benefício supera o risco; nas doenças do ADNmt deve ponderar-se o estado de portador de m.1555A>G ou m.1494C>T (secção 7.6) [14]. As duas fichas usam doses diferentes de amicacina (30 e 25 mg/kg), uma diferença interna do documento [17].

7.6. Fármacos: evicção, cautela e divergências

A lista do PNDS francês, retomada do PNDS das doenças mitocondriais aparentadas à MELAS (2021), aproxima-se mais das listas MMS do que do consenso Delphi de 2020 e do consenso InterERN de 2024: diverge destes na metformina, no topiramato, na zonisamida, na fenitoína e no valproato fora das doenças por POLG, que aqueles consideram utilizáveis com vigilância ou contraindicados apenas em POLG [6, 14, 17]. O PNDS coincide com o Delphi no ajuste da posologia à insuficiência renal e pede, perante psicotrópicos, que a toxicidade mitocondrial seja ponderada antes da prescrição [14, 17]. Para os antiepilépticos, a referência é o consenso InterERN, mais recente e específico; as listas francesa e MMS identificam os fármacos que exigem vigilância reforçada.

As listas mais antigas, como a da Oxford Desk Reference (valproato, barbitúricos, gentamicina, ciprofloxacina, cloranfenicol, metformina, tetraciclina, zidovudina), assentam sobretudo em mecanismos teóricos [4]. O consenso de 2020 explica a divergência: em apenas 18 de 44 fármacos ou classes as concentrações usadas nos modelos pré-clínicos eram comparáveis às terapêuticas, e o risco de retirar um fármaco necessário pode ser maior do que o risco teórico de toxicidade; recomenda vigilância clínica e do lactato nos primeiros dias de qualquer fármaco sem evidência clara in vivo de toxicidade, ajuste da dose na insuficiência renal (por exemplo, levetiracetam) e cautela com fármacos que causem acidose [14]. Uma coorte finlandesa de 44 doentes seguida entre 2010 e 2022 encontrou uso frequente de metformina, bloqueadores beta, estatinas, ciprofloxacina, fluoxetina, ibuprofeno e alguns antiepilépticos, sem uso de fármacos considerados contraindicados e sem interações de alto risco, e chamou a atenção para o uso frequente de analgésicos [46]. Não foi identificado um documento da MMS de 2024 dedicado especificamente a fármacos; o documento europeu de 2024 sobre medicamentos é o consenso InterERN para antiepilépticos.

7.7. Gestão por órgão

Epilepsia. O consenso InterERN endossa as orientações NICE NG217 (2022) para crises e estado de mal em adultos e crianças com mais de 28 dias, com as exceções do valproato em POLG e da vigabatrina no défice de ABAT; considera não contraindicados levetiracetam, lamotrigina, lacosamida, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, perampanel, brivaracetam, zonisamida, cenobamato, canabidiol, benzodiazepinas, barbitúricos, cetamina, dieta cetogénica e estimulação do nervo vago [6]. O Saudubray descreve o levetiracetam e o clobazam como os antiepilépticos que parecem mais eficazes na epilepsia mitocondrial [1]. A epilepsia parcial contínua deve levantar suspeita de episódio stroke-like [13].

Coração. O tratamento da miocardiopatia segue as diretrizes gerais (diuréticos, inibidor da enzima de conversão, bloqueador beta) [11]. O consenso MMS recomenda limiar baixo para pacemaker, cardioversor-desfibrilhador implantável quando há risco de morte súbita, espessura parietal >30 mm ou taquicardia ventricular, ablação nas arritmias tratáveis por esta técnica, ressonância cardíaca quando a ecografia é inconclusiva e transplante cardíaco na insuficiência terminal ponderando comorbilidades e história natural [13]. O modelo europeu de risco de morte súbita na miocardiopatia hipertrófica não está validado nas formas metabólicas e sindrómicas nem abaixo dos 16 anos [11].

Endocrinologia. Pode ser necessária terapêutica com vários fármacos, incluindo insulina, na diabetes mitocondrial; considerar hormona de crescimento no défice documentado; pesquisar insuficiência suprarrenal perante fadiga de novo; otimizar cálcio e vitamina D [13].

Digestivo, fígado e rim. Pseudo-obstrução tratada de forma agressiva, em jejum e com soros com dextrose; gastrostomia ou jejunostomia decididas com gastrenterologia; transplante hepático possível, com cautela adicional em POLG; reposição eletrolítica em grandes volumes na tubulopatia, diálise como medida paliativa e transplante renal após revisão multidisciplinar [13]. Na MNGIE, o PNDS francês detalha a gestão nutricional: refeições fracionadas, densas em energia e proteínas, pobres em fibras e sem jejum; nutrição entérica a baixo débito com controlo dos resíduos gástricos, pelo risco muito elevado de aspiração, com fórmulas poliméricas antes das semielementares; nutrição parentérica cíclica quando necessária, iniciada de forma muito progressiva (10–15 kcal/kg/dia, com micronutrientes) pelo risco de síndrome de realimentação, com alvo de 20–30 kcal/kg/dia, lípidos sempre abaixo de 1 g/kg/dia (com interesse teórico das emulsões com ómega-3) e selos de taurolidina na prevenção primária da infeção do cateter; gastrostomia de alimentação ou de descarga, precedida de teste com sonda nasogástrica; evicção das resseções do intestino delgado, de utilidade e segurança não demonstradas; e transplante intestinal descrito num único doente, após transplante hepático [17]. Na caquexia refratária, o PNDS admite discutir a suspensão de um suporte nutricional demasiado agressivo, fonte de complicações e de dor [17]. O sobrecrescimento bacteriano do intestino delgado, frequente, trata-se empiricamente perante sintomas sugestivos com metronidazol 500 mg 3×/dia, amoxicilina + ácido clavulânico 1 g 3×/dia ou ciprofloxacina 500 mg 2×/dia durante 7–10 dias, muitas vezes em cursos de 10 dias em meses alternados, alternando dois antibióticos; a rifaximina mostrou eficácia, mas não tem autorização em França para esta indicação [17]. Os procinéticos (eritromicina nos episódios agudos de íleo, prucaloprida, neostigmina, piridostigmina, octreótido) têm evidência limitada, sobretudo extrapolada de outras pseudo-obstruções [17]. A hemorragia digestiva, favorecida pela microangiopatia intestinal, deve ser suspeitada perante perdas exteriorizadas ou anemia ferropénica, e a caquexia, a aspiração, o sobrecrescimento e os cateteres centrais expõem a infeções graves que exigem tratamento precoce (secção 7.5) [17].

Dor. A dor neuropática deve ser reconhecida com o questionário DN4 no adulto e no adolescente e com a versão ilustrada DN4P na criança; na criança pequena, pode manifestar-se por fricção ou coçar das mãos e dos pés [17]. No adulto, o PNDS remete para o algoritmo da Sociedade Francesa de Estudo e Tratamento da Dor, com ensaio de cada fármaco durante pelo menos 6 semanas na dose máxima tolerada e objetivo de redução da dor ou de melhoria funcional de pelo menos 30%; a estimulação elétrica transcutânea é prescrita inicialmente por um médico da dor, e os opioides têm pouco interesse e podem agravar a pseudo-obstrução [17]. Na criança, sem fármaco autorizado para esta indicação, o PNDS propõe amitriptilina numa toma à noite, começando em 0,1 mg/kg e aumentando em algumas semanas até, em geral, 0,5–1 mg/kg/dia, ou gabapentina oral em 3 tomas, começando em 5 mg/kg/dia ou menos e aumentando até 10–30 mg/kg/dia, além de emplastros de lidocaína (Versatis®) [17]. Os rótulos servem de comparação e marcam o uso fora de indicação: o RCM britânico da amitriptilina recomenda, na dor neuropática do adulto, 10–25 mg à noite com aumentos de 10–25 mg a cada 3–7 dias até 25–75 mg/dia, cautela acima de 100 mg e nenhuma toma única acima de 75 mg, e desaconselha o uso abaixo dos 18 anos [47]; o rótulo norte-americano da gabapentina, autorizado na nevralgia pós-herpética do adulto (condição análoga, usada aqui como extrapolação), indica 300 mg no dia 1, 600 mg no dia 2 e 900 mg no dia 3, até 1800 mg/dia em 3 tomas, com eficácia comparável entre 1800 e 3600 mg/dia e ajuste à função renal [48]. A dor digestiva, mista, gere-se por patamares: medidas dietéticas (refeições regulares, evicção de gorduras, do excesso de fibras e dos FODMAP) e técnicas psicocorporais; paracetamol, floroglucinol ou nefopam orais; tramadol ou codeína em segunda linha; no hospital, nefopam em perfusão contínua com floroglucinol e paracetamol, depois nalbufina e só então morfina em analgesia controlada pelo doente, em bólus, sem débito contínuo e preferida à oxicodona, com prevenção sistemática da obstipação; a mistura equimolar de oxigénio e protóxido de azoto e a cetamina são adjuvantes, e os canabinoides sintéticos não são recomendados [17].

Órgãos dos sentidos e outros. Próteses auditivas digitais na surdez moderada a grave e implante coclear na profunda; evicção de ruído excessivo; cirurgia de ptose por cirurgião experiente e lubrificação ocular; avaliação de baixa visão [1, 13]. Vacinação completa, incluindo gripe e, com doença pulmonar, pneumococo, porque o risco das infeções supera o risco teórico de descompensação pós-vacinal; avaliação imunológica nas infeções recorrentes ou graves [13]. Transfusões na anemia (Pearson, MLASA), substituição hormonal e transplante de órgão isolado podem ser indicados [1]. O PNDS francês acrescenta pormenores aplicáveis às doenças mitocondriais com surdez: próteses auditivas convencionais quando o limiar auditivo médio ou o limiar de inteligibilidade vocal ultrapassa 30 dB ou há degradação da inteligibilidade no ruído; sistemas CROS e BiCROS não como primeira escolha numa surdez progressiva, sem atrasar o implante coclear; implante coclear na surdez profunda bilateral, na surdez grave com discriminação de dissílabos inferior a 50% a 60 dB em campo livre com prótese bem adaptada e sem leitura labial, e na surdez unilateral grave a profunda com audição contralateral flutuante; e, no portador de implante coclear, tomografia com contraste em urgência e, se a RM for necessária, campo de 1,5 T, ligadura apertada sobre o implante e verificação da compatibilidade [17]. A leitura labial e a língua gestual podem ser comprometidas pela perda visual associada [17]. A cirurgia da ptose é excecional, reservada aos casos em que a pálpebra cobre o eixo visual, porque a oftalmoplegia agrava o risco de exposição corneana; faz-se por suspensão ao músculo frontal, por cirurgião orbitopalpebral, e a cirurgia dos músculos oculomotores não tem indicação; as carências de vitaminas do complexo B e de vitamina A podem agravar o atingimento do nervo ótico e da retina [17]. Os distúrbios da deglutição avaliam-se por nasofibroscopia ou videofluoroscopia, com terapia da fala, adaptação das texturas segundo a classificação IDDSI e da postura [17]. Quanto à vacinação, o PNDS cita a conclusão de 2008 do Comité Consultivo Mundial para a Segurança das Vacinas da OMS de que não há evidência convincente de que a vacinação agrave a doença mitocondrial e recomenda as vacinas contra a gripe, o pneumococo e o SARS-CoV-2 a todos os doentes, enquanto o consenso MMS associa a vacina pneumocócica à doença pulmonar [13, 17].

Psiquiatria. Os doentes mitocondriais têm risco aumentado de perturbações do humor, psicóticas e ansiosas, atribuído a uma alteração primária do metabolismo cerebral e não apenas à doença crónica; a abordagem psicológica não farmacológica é central, os ansiolíticos, antidepressivos e antipsicóticos podem usar-se com atenção à toxicidade mitocondrial descrita na secção 7.6, e a remediação cognitiva e a terapia cognitivo-comportamental ajudam nas perturbações executivas [17].

Reabilitação. O PNDS francês recomenda fisioterapia propriocetiva, de equilíbrio, de marcha e de prevenção de quedas, com alongamentos para retardar a fixação dos pés cavos e do equino; ortóteses plantares, calçado por medida e ortóteses de elevação do pé (dinâmicas quando os flexores plantares têm força ≥4 e os extensores dos dedos ≥3); ajudas técnicas de marcha e cadeira de rodas manual ou elétrica nas formas avançadas; e terapia ocupacional para a preensão, as atividades de vida diária e a adaptação do domicílio e da condução [17].

7.8. Situação regulamentar comparada (6 de outubro de 2026)

Uma autorização não garante comercialização nem comparticipação em cada país; o acesso em Portugal e no Brasil depende das avaliações nacionais, que não foram objeto das fontes consultadas.

7.9. Ensaios clínicos e programas em desenvolvimento

Os dados que sustentam a autorização do Kygevvi provêm de estudos abertos e de uma comparação com controlos externos da literatura e de revisões retrospetivas, não de um ensaio aleatorizado; a redução relativa do risco de morte deve ler-se com as taxas absolutas (3,8% versus 35,9% no período observado) e apenas para o início ≤12 anos [19]. A elamipretida tem aprovação acelerada baseada num desfecho intermédio (força dos extensores do joelho) observado na extensão aberta, depois de o ensaio cruzado de 12 doentes não ter atingido os desfechos primários; não pode extrapolar-se para a miopatia mitocondrial primária, onde o ensaio de fase 3 foi negativo [21, 49]. A revisão estruturada de 2026 sublinha que vários programas anteriores (MOTOR, STRIDE com mavodelpar, Mountainside) também falharam com desfechos de resistência e fadiga em populações geneticamente heterogéneas, e que a comparação indireta entre programas não permite hierarquizar fármacos [43].

Terapia génica na MNGIE. Não existe ensaio em humanos; os programas são pré-clínicos e visam restaurar a atividade de TP para eliminar a timidina e a desoxiuridina circulantes [17]. Seguem duas estratégias. A primeira é in vivo, com vetores de vírus adeno-associados (AAV; o PNDS designa-os, por lapso, como adenovirais) dirigidos ao fígado, órgão com elevada expressão fisiológica de TP: no modelo murino com dupla inativação Tymp/Upp1, um vetor AAV2/8 com a sequência codificante humana de TYMP sob promotor hepático normalizou de forma permanente os nucleósidos sistémicos em cerca de metade dos animais com 2 × 10¹¹ cópias genómicas/kg e em quase todos com doses mais elevadas, prevenindo a depleção de dCTP que limita a replicação do ADNmt [55]; num modelo agravado por exposição oral crónica a timidina e desoxiuridina, o AAV8 com promotores hepáticos (o da alfa-1-antitripsina foi o mais eficaz) preveniu, pela primeira vez, a dilatação ventricular cerebral e o défice motor, além de corrigir a bioquímica [56]. A segunda é ex vivo, por autotransplante de células estaminais hematopoiéticas transduzidas com vetor lentiviral (promotor PGK humano a dirigir TYMP): a atividade sanguínea supranormal de TP reduziu os nucleósidos intestinais com um número mediano de 1,3 cópias do vetor por célula, reverteu as alterações dos astrócitos nas áreas de degenerescência espongiforme e, no seguimento prolongado com análise dos locais de integração, teve um perfil de risco favorável [57]. Estes resultados assentam num modelo murino com fenótipo funcional limitado [56], e a experiência dos transplantes alogénico e hepático mostra que a correção bioquímica não reverte as lesões intestinais neurogénicas e miogénicas já instaladas nem a leucoencefalopatia, o que favorece qualquer intervenção numa fase precoce [17].

7.10. Novidades dos últimos 6–12 meses

Por grau de evidência: (1) autorizações — Comissão Europeia, 26 de março de 2026, Kygevvi para o défice de TK2 com início ≤12 anos [20]; o rótulo norte-americano do Kygevvi (novembro de 2025) e o do Forzinity (dezembro de 2025) são as versões atuais consultadas [19, 21]; (2) ensaios registados — início do KHENERFIN (abril de 2026), extensão aberta do FALCON (junho de 2026) e conclusão do PRIZM (junho de 2026), sem resultados publicados no registo [52–54]; (3) publicações — um comentário de 2026 de investigadores do programa TK2 analisa os estudos abertos de doxecitina/doxribtimina noutras síndromes de depleção, sobretudo por POLG, e considera os seus resultados preliminares e geradores de hipóteses, por serem pequenos, não controlados e com análises unilaterais, lembrando ainda que o excesso crónico de nucleósidos de pirimidina é patogénico na MNGIE [32]; a coorte finlandesa de segurança de fármacos de 2026 e a revisão estruturada de terapias de 2026 completam o panorama [43, 46]. Não há, até à data, terapêutica autorizada para a doença mitocondrial primária em geral nem para as síndromes de depleção que não o défice de TK2.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Princípio de partida: qual genoma?

O aconselhamento depende inteiramente de o diagnóstico ser nuclear ou mitocondrial, e é uma das razões mais fortes para insistir num diagnóstico molecular [2, 5]. Sem diagnóstico molecular, o aconselhamento é muito difícil: no maior estudo de síndrome de Leigh citado pela Oxford Desk Reference, o risco de recorrência situava-se entre 1 em 8 e 1 em 4, podendo ser muito superior se a mãe for portadora, eventualmente não reconhecida, de uma variante do ADNmt [4]. A referenciação para genética clínica ou serviço mitocondrial especializado é recomendada após qualquer diagnóstico [5].

8.2. Defeitos nucleares

Quase toda a doença mitocondrial nuclear de início infantil é autossómica recessiva, com algumas exceções ligadas ao X; as formas nucleares do adulto são frequentemente dominantes, embora algumas sejam recessivas [1]. O aconselhamento, o diagnóstico pré-natal e o PGT seguem os princípios das doenças mendelianas quando as variantes são conhecidas [1]. Na herança recessiva, os pais são heterozigotos obrigatórios e cada irmão tem 25% de risco de ser afetado; deve confirmar-se o estado de portador dos pais antes do diagnóstico pré-natal, e uma variante não encontrada num progenitor pode corresponder a variante de novo, mosaicismo parental ou isodissomia uniparental [2, 5]. Na herança dominante, a descendência tem 50% de risco; quando a variante não é encontrada no sangue de nenhum dos pais, o risco para irmãos estima-se em cerca de 1% pela possibilidade teórica de mosaicismo germinativo [8]. Na herança ligada ao X, a mãe de um rapaz afetado pode ser portadora, ter mosaicismo ou não ser portadora; as raparigas heterozigotas podem ou não ser afetadas [2]. O diagnóstico pré-natal faz-se por vilosidades coriónicas (11–12 semanas) ou amniocentese (15–17 semanas), com exclusão de contaminação por células maternas [5]. O Atlas lembra que o diagnóstico pré-natal bioquímico foi, por vezes, erróneo, e que o conhecimento da variante permite um diagnóstico pré-natal exato [26].

O PNDS francês da MNGIE ilustra estes princípios numa doença nuclear recessiva e acrescenta o enquadramento francês. O anúncio do diagnóstico é uma consulta dedicada, por médico experiente, que comunica ao mesmo tempo a doença grave e crónica e a sua origem genética, com segunda consulta para responder às dúvidas; o aconselhamento genético faz-se numa consulta distinta, por médico formado ou conselheiro genético, de preferência num centro de referência ou de competência [17]. A lei francesa obriga a pessoa diagnosticada a informar os familiares potencialmente atingidos cujos contactos tenha (decreto n.º 2013-527), podendo pedir ao médico que o faça [17]. Os heterozigotos são assintomáticos e o risco de ter um filho afetado com um parceiro da população geral é baixo, mas, havendo consanguinidade, deve pesquisar-se a variante familiar no cônjuge [17]. Nos irmãos, recomenda-se oferecer consulta para diagnosticar precocemente os sintomáticos; não há consenso em França sobre o teste dos assintomáticos, que é discutido caso a caso em reunião multidisciplinar e, se aceite, feito no quadro do diagnóstico pré-sintomático por equipa declarada à Agência de Biomedicina [17]. O diagnóstico pré-natal exige parecer favorável de um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal e faz-se por biópsia de vilosidades coriónicas às 11–13 semanas de amenorreia ou por amniocentese a partir das 16 semanas, intervalos ligeiramente diferentes dos britânicos (11–12 e 15–17 semanas); o diagnóstico pré-natal não invasivo de doenças monogénicas em ADN fetal livre no sangue materno, a partir das 10 semanas, permite detetar a variante paterna [5, 17]. O diagnóstico genético pré-implantação exige o mesmo parecer, variantes caracterizadas e condições ginecológicas compatíveis, obriga a fertilização in vitro, e só cerca de 30% das transferências embrionárias conduzem a uma gravidez evolutiva; em 2024 era praticado em França em Nantes, Grenoble, Paris (Necker e Antoine-Béclère), Estrasburgo e Montpellier [17].

8.3. Defeitos do ADNmt

Antes de um pedido de diagnóstico pré-natal, o risco deve ser avaliado medindo a carga em pelo menos dois tecidos maternos (por exemplo, sangue, urina, mucosa oral) e, se possível, em familiares maternos e em filhos afetados, idealmente antes da gravidez [5]. O teste preditivo pode ser oferecido aos familiares maternos, mas a previsão do fenótipo a partir da carga é muitas vezes incerta [4]. No Reino Unido não é prática testar crianças assintomáticas com menos de 16 anos com história familiar de doença do ADNmt; pode fazer-se ecocardiograma a partir dos 5 anos [5].

8.4. Diagnóstico pré-natal para variantes do ADNmt

Para várias variantes estudadas, a carga é estável no feto a partir de cerca das 10 semanas, pelo que a amostra pré-natal permite estimar o risco da criança; o teste deve ser feito em vilosidades ou amniócitos diretos, nunca em células cultivadas, porque a carga pode alterar-se em cultura [5]. A Oxford Desk Reference resume a mesma ideia — pouca variação tecidular ou seleção in utero — e sublinha que a principal dificuldade é prever o fenótipo a partir da carga [4], enquanto o capítulo de cardiogenética alerta que a carga nos tecidos amostrados pode não corresponder à dos tecidos fetais e mudar por segregação mitótica [11]. O diagnóstico pré-natal é adequado sobretudo para mulheres com baixo risco de recorrência ou variantes de novo; não é, em regra, apropriado para variantes homoplásmicas nem para cargas maternas elevadas, salvo exceções de segregação muito desviada [4, 5]. Para m.1555A>G não se considera apropriado, porque a variante não causa doença neurológica grave e o teste pós-natal permite orientar a escolha de antibióticos [5]. Para m.3243A>G existe um modelo que prevê os resultados prováveis abaixo de um limiar, a partir da carga materna [5].

8.5. Teste genético pré-implantação

O PGT para variantes do ADNmt quantifica a carga num blastómero de embrião em fase de clivagem e seleciona para transferência embriões com carga abaixo de um limiar de expressão; foi proposto o limiar de ≤18%, mas o valor deve ser decidido caso a caso e apenas em centros especializados [5, 11]. Como reduz o risco sem o eliminar, beneficia sobretudo mulheres que produzem oócitos com baixa carga e, em regra, não é indicado com cargas elevadas, exceto para variantes de segregação desviada como m.8993T>G/C e m.9176T>C/G [5]. Na série de Newcastle publicada em 2025, 39 mulheres com variantes heteroplásmicas fizeram PGT: 16 (41%) obtiveram gravidez clínica e houve 18 nados-vivos; nos 10 com estudo pós-natal, a heteroplasmia variou entre indetetável e 7% [24]. O artigo do percurso clínico do mesmo programa contabiliza 13 crianças nascidas após PGT desde o início do percurso, o que reflete uma delimitação diferente das séries [23].

8.6. Doação mitocondrial

A doação mitocondrial é uma técnica de fertilização in vitro na qual o genoma nuclear do casal é transferido para um oócito ou zigoto de dadora com ADNmt normal, por transferência do fuso materno ou transferência pronuclear [5]. O Reino Unido legislou as duas técnicas em 2015, e a Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA) licenciou em março de 2017 a primeira clínica para transferência pronuclear; foi também relatado no México o nascimento de uma criança após transferência do fuso, filha de uma portadora de m.8993T>G, com baixa carga ao nascer e sem seguimento a longo prazo publicado [1]. A técnica destina-se a mulheres para quem as outras opções não são viáveis (variantes homoplásmicas ou cargas elevadas) e está sujeita à legislação de cada país [5].

Os primeiros resultados clínicos do programa do NHS (Newcastle) foram publicados em julho de 2025. Entre 196 referenciações, 32 pedidos de transferência pronuclear foram aprovados pela HFEA, abrangendo dez variantes (NC_012920.1): m.11778G>A (9 mulheres), m.3243A>G (7), m.3460G>A (4), m.8344A>G (4), m.4300A>G (3), m.3250T>C, m.3260A>G, m.3635G>A, m.7510T>C e m.14484T>C (1 cada) [23]. A gravidez clínica ocorreu em 8 de 22 mulheres (36%) submetidas a transferência pronuclear e em 16 de 39 (41%) submetidas a PGT; por transferência embrionária, a taxa foi inferior com transferência pronuclear (20% versus 39,2%) [24]. Nasceram 8 crianças (4 rapazes e 4 raparigas, incluindo gémeos monozigóticos), com uma gravidez em curso; a heteroplasmia no sangue foi indetetável em 5 e de 5% (sangue) e 9% (urina), 12% e 13%, e 16% e 20% nas restantes, o que corresponde a uma redução de 77,6–100% face aos zigotos de origem [23, 24]. Todos os recém-nascidos eram saudáveis; uma criança, filha de mãe homoplásmica para m.4300A>G com hipertrigliceridemia gestacional grave, teve hiperlipidemia e taquicardia auricular com pré-excitação, ambas tratadas, e outra teve epilepsia mioclónica da infância autolimitada; o desenvolvimento era normal em todas, com a mais velha a ter 5 anos [23]. Os autores consideram a doação mitocondrial uma estratégia de redução de risco, a avaliar a longo prazo quanto à estabilidade da heteroplasmia, à reversão para o genótipo materno e à compatibilidade entre genomas nuclear e mitocondrial [23, 24].

8.7. Outras opções e momento do aconselhamento

As opções a discutir incluem o diagnóstico pré-natal, o PGT, a doação mitocondrial, a doação de oócitos — que evita a transmissão do ADNmt materno —, a adoção e a decisão de não ter filhos [1, 23]. Como o PGT e a doação mitocondrial dependem de fertilização in vitro, cujo sucesso diminui com a idade e a reserva ovárica, recomenda-se iniciar o aconselhamento cedo na vida reprodutiva [5, 23]. A insuficiência ovárica prematura de algumas doenças mitocondriais justifica referenciação para procriação medicamente assistida quando há desejo de gravidez [13].

8.8. Gravidez numa mulher com doença mitocondrial

Numa análise retrospetiva de 96 gravidezes de portadoras de m.3243A>G citada pelo consenso MMS, 25% terminaram em parto pré-termo (5,5% extremamente prematuro), 12% tiveram pré-eclâmpsia e 11% diabetes gestacional; 13% dos recém-nascidos tinham peso abaixo do percentil 5 e houve 4 mortes fetais [13]. O consenso recomenda vigilância próxima por especialistas e por obstetrícia de alto risco, prova de tolerância à glicose precoce e tardia, revisão das doses de antiepilépticos e anti-hipertensores e aconselhamento pré-concecional [13]. O capítulo de cardiogenética acrescenta risco de deterioração cardíaca e de toxicidade pelo sulfato de magnésio usado na pré-eclâmpsia [11]. A revisão GeneReviews refere elevada incidência de perdas gestacionais tardias como característica comum [2]. Na MNGIE, o PNDS francês regista apenas duas gravidezes publicadas, ambas com melhoria dos sintomas digestivos, estabilização neurossensorial e partos de termo (um instrumentado e uma cesariana), com ligeira restrição do crescimento intrauterino num caso; a fertilidade pode estar reduzida pela amenorreia secundária ao emagrecimento e por raros casos de insuficiência ovárica e de hipogonadismo [17]. Recomenda consulta pré-concecional para otimizar os aportes energéticos, vitamínicos e de oligoelementos, vigilância do peso e da tolerância à glicose, biometria fetal mensal, discussão antecipada da via de parto (sobretudo com neuropatia grave ou miopatia) e da anestesia, preparação neonatal para eventual restrição do crescimento, amamentação não contraindicada mas de preferência associada a aleitamento artificial, com vigilância nutricional da mãe e do recém-nascido, e vigilância próxima no pós-parto, pela reaparição dos sinais digestivos e possível agravamento neurossensorial [17].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência do grupo: o que cada número mede

As estimativas de frequência variam com o método, e cada uma mede uma coisa diferente. Os consensos MMS usam uma estimativa conservadora de cerca de 1:5000 [12, 13]. O estudo de Gorman e colaboradores no Nordeste de Inglaterra (população adulta de 2 134 449 em 2011) encontrou uma prevalência mínima de doença clinicamente expressa de 12,5/100 000 adultos (IC 95% 11,1–14,1), dos quais 9,6/100 000 por variantes do ADNmt e 2,9/100 000 por variantes nucleares (sobretudo SPG7 recessivo e TWNK dominante); somando os portadores assintomáticos em risco de variantes do ADNmt, a prevalência de variantes patogénicas sobe para cerca de 1 em 4300 [9]. O número de 1 em 4300, repetido em consensos posteriores, inclui portanto pessoas em risco e não apenas doentes [6, 9]. As orientações britânicas usam 12,5/100 000 para os adultos e 4,7/100 000 para as crianças [5]. A Oxford Desk Reference cita dados suecos de incidência de disfunção da cadeia respiratória de 1/11 000 em crianças com menos de 6 anos e de prevalência de 1/21 000 abaixo dos 16 anos, e uma estimativa combinada com adultos britânicos da ordem de 1/8500 [4]. O capítulo de cardiogenética usa 5–15/100 000 para as formas de início na infância e 10–15/100 000 para as de início no adulto [11].

Na América do Norte, um estudo de dados administrativos de Ontário (Canadá), entre 1988 e 2019, identificou 3069 pessoas hospitalizadas com doença mitocondrial, uma prevalência de período de 2,51 por 10 000 (1 em 3989), com primeira hospitalização mais frequente entre os 0 e os 9 anos e entre os 50 e os 69 anos e custos médios de 24 023 dólares canadianos nos 12 meses anteriores à primeira hospitalização; trata-se de uma prevalência baseada em códigos de alta, não validada por confirmação genética [10]. No Sudoeste da Finlândia, a prevalência mínima de doença do ADNmt no adulto subiu de 4,6/100 000 em 2009 para 9,2/100 000 em 2022 (m.3243A>G 4,2/100 000; deleções de grande dimensão 1,3/100 000), com incidência anual de 0,6/100 000, aumento que os autores atribuem à melhoria do diagnóstico e não a uma mudança da frequência real [59].

9.2. Portadores de variantes do ADNmt na população

A distância entre a frequência de portadores e a prevalência de doença traduz a penetrância incompleta, o efeito de limiar e a heteroplasmia; uma frequência de portadores não deve ser apresentada como prevalência de doença.

9.3. Efeitos fundadores e populações específicas

A frequência das variantes nucleares depende muitas vezes de eventos fundadores e difere entre populações; na experiência dos autores do Saudubray, POLG e SURF1 são as causas nucleares mais frequentes, mas a maioria dos genes é rara ou ultrarrara [1]. Exemplos documentados nas fontes consultadas: a variante franco-canadiana da síndrome de Leigh (LRPPRC), originária da região de Saguenay-Lac-Saint-Jean, no Quebeque [1]; a deficiência do complexo V por TMEM70, frequente na população cigana/Roma, com a variante fundadora NM_017866.6:c.317-2A>G [5]; e os quatro alelos recessivos de POLG frequentes na Europa (p.(Ala467Thr), p.(Pro587Leu) em cis com p.(Thr251Ile), p.(Trp748Ser) e p.(Gly848Ser)), cujo rastreio prioritário é recomendado pelas orientações britânicas [5]. Para p.(Ala467Thr), o GeneReviews de POLG refere prevalência de 0,6% numa população belga e uma estimativa de frequência de doença de cerca de 1:10 000 derivada da frequência combinada dos alelos — uma estimativa genética, superior à frequência clínica observada da síndrome de Alpers-Huttenlocher (cerca de 1:51 000) [62]. Na interpretação das variantes do ADNmt, o haplogrupo mitocondrial (que reflete a origem geográfica) deve ser considerado na avaliação da frequência populacional [5]. Na MNGIE, numa série de 13 doentes de origem mediterrânica com idade média de 7 anos ao primeiro sintoma (6 meses a 21 anos), a variante NM_001953.5:c.392C>T p.(Pro131Leu) (transcrito MANE Select, confirmada no VariantValidator) foi encontrada em 9 doentes de 5 famílias e associou-se a prognóstico mais grave e a morte mais precoce, com pseudo-obstrução frequente no último ano de vida [17, 33].

9.4. Europa, Portugal e Brasil

A série portuguesa de um laboratório nacional de referência estudou 450 doentes com suspeita de doença mitocondrial com um painel de 213 genes nucleares seguido de sequenciação do ADNmt completo, obtendo diagnóstico em 30%; entre as variantes do ADNmt identificadas em mais de um doente figuram m.1555A>G, m.3243A>G (em 11 doentes), m.3271T>C e m.8993T>G, e 62 variantes ficaram classificadas como de significado incerto [38]. A série reflete doentes referenciados a um laboratório, não a prevalência nacional. No conjunto europeu, o inquérito das Redes Europeias de Referência documentou desigualdade de acesso ao exoma e ao genoma, insatisfação com a codificação CID-10 (só 12,7% satisfeitos; mais de 70% defendem códigos específicos) e necessidade de formação expressa por 90% dos respondentes [39]. Em França, um estudo retrospetivo dos 42 doentes com MNGIE diagnosticados entre 2009 e 2019 mostrou que 40 tiveram um diagnóstico inicial errado — sobretudo anorexia nervosa (41%), doença de Crohn (33%), doença celíaca (22%) e esofagite ou gastrite (17%) —, com gastroscopias (14 doentes), biópsias intestinais (16) e tomografias (8) desnecessárias; o tempo mediano entre a primeira consulta especializada e o diagnóstico foi de 6 anos (0–23), a primeira consulta foi de gastrenterologia em 63% e o diagnóstico foi feito mais vezes por neurologistas do que por gastrenterologistas (56% contra 24%) [17]. O PNDS refere ainda 4 transplantes hepáticos por MNGIE realizados em França, por comunicação de peritos [17]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados epidemiológicos brasileiros; essa ausência não demonstra a inexistência de estudos.

9.5. Representatividade dos ensaios

Os ensaios em doenças mitocondriais concentram-se na América do Norte e na Europa Ocidental: os EUA representam cerca de 40% dos centros, e Canadá, Reino Unido, Alemanha, Itália, França e Espanha cerca de um terço da infraestrutura [43]. No MMPOWER-3, 94% dos participantes eram brancos [49]; na análise de sobrevida que sustentou a aprovação do Kygevvi, 82% dos tratados eram brancos e 36% de etnia hispânica ou latina [19]. A generalização dos resultados a outras populações deve ter estas proporções em conta.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Caso publicado: miopatia mitocondrial por défice de TK2 de início na infância e evolução atípica

Manini e colaboradores descreveram em 2022 uma mulher italiana de 55 anos, natural da Sicília e filha de pais não consanguíneos [63]. Aos 8 anos foram notadas ptose bilateral ligeira e disfonia; aos 20 anos surgiu disfagia para sólidos e líquidos, com perda de peso; ao longo dos anos instalou-se fraqueza proximal dos membros superiores e hipoacusia ligeira, com progressão lenta nos 20 anos anteriores à publicação e cognição normal. No exame atual tinha ptose bilateral, oftalmoparesia, fácies miopática, disfonia marcada e atrofia e fraqueza proximais dos membros superiores e dos psoas, de predomínio direito [63].

A primeira hospitalização, aos 32 anos, mostrou creatina cinase de 3880 U/L com elevação de AST (243 U/L), ALT (98 U/L) e LDH (1459 U/L); o lactato era apenas ligeiramente elevado em repouso (2,6 mmol/L) e subia com o esforço (4,6 mmol/L). Aos 33 anos, a eletromiografia mostrava recrutamento rápido de potenciais de unidade motora de curta duração e baixa amplitude; audiometria, eletrocardiograma, ecocardiograma e espirometria eram normais. A biópsia do bíceps revelou variação do calibre das fibras, 10% de fibras ragged-red, fibras SDH-hiperativas e COX-negativas e predomínio de fibras tipo 1. O Southern blot e a PCR de longo alcance do ADNmt muscular demonstraram deleções múltiplas, e a PCR quantitativa mostrou conteúdo de ADNmt de cerca de 30% do de controlos da mesma idade [63]. A cronologia da figura 1 situa os estudos moleculares aos 46 anos (Figura 1 — cronologia clínica e diagnóstica); a figura 2 mostra o Southern blot, a PCR de longo alcance com as bandas de deleções múltiplas e o histograma do conteúdo de ADNmt comparado com controlos e com doentes de início infantil (Figura 2 — estudos do ADNmt).

Depois de excluídas variantes nos genes de deleções múltiplas mais comuns (POLG, SLC25A4, POLG2, TWNK, RRM2B, DGUOK), a sequenciação de TK2 identificou duas variantes heterozigóticas: c.278A>G p.(Asn93Ser), já descrita num doente afro-americano com miopatia de início na infância, e uma deleção de um nucleótido publicada como c.543del p.(Leu182Phefs*11), ausente das bases públicas; não foi possível estudar familiares [63]. Com a normalização no VariantValidator sobre o transcrito MANE Select NM_004614.5, as variantes correspondem a NM_004614.5:c.278A>G p.(Asn93Ser) e NM_004614.5:c.544del p.(Leu182PhefsTer12) — a diferença de numeração da deleção resulta da regra de alinhamento 3′ da HGVS e não de uma variante diferente [33]. Como os familiares não foram estudados, a fase das duas variantes (em trans) não foi demonstrada no relatório.

10.2. Leitura do caso à luz do artigo

O caso ilustra vários pontos gerais. Primeiro, a combinação de PEO, disfagia, disfonia e miopatia proximal com CK francamente elevada orienta para o défice de TK2, a exceção conhecida à regra de CK normal ou pouco elevada nas miopatias mitocondriais [13, 63]. Segundo, a coexistência de depleção e deleções múltiplas no músculo restringe a pesquisa aos genes do fornecimento de desoxinucleótidos, coerente com o modelo de contínuo dos defeitos de manutenção [8, 63]. Terceiro, a doença afasta-se da história natural descrita para o início na infância — em que 63% dos doentes ficam dependentes de cadeira de rodas em 10 anos e cerca de metade necessita de ventilação —, porque a doente continua a andar sem apoio e sem insuficiência respiratória aos 55 anos [63]. Quarto, o diagnóstico do caso foi alcançado por um percurso «biópsia primeiro» e sequenciação de genes candidatos; hoje, as orientações britânicas e o consenso MMS privilegiariam o estudo genómico inicial, com a biópsia reservada para resultados inconclusivos [5, 12].

O caso tem, por fim, implicações terapêuticas que não constam do relatório original. Com início dos sintomas aos 8 anos e défice de TK2 geneticamente demonstrado, uma doente nestas condições cumpriria hoje o critério de idade de início das indicações norte-americana e europeia da doxecitina/doxribtimina [19, 20]. Os autores, que escreveram antes da autorização, citavam o estudo aberto de 2019 em 16 doentes, no qual o benefício foi evidente nas formas precoces e graves e mais limitado nas formas de início no adulto, com suspeita de hepatotoxicidade em dois doentes [63, 64]. A decisão de tratar uma doente adulta, com doença lentamente progressiva, deve ponderar a magnitude esperada do benefício, os efeitos gastrointestinais e hepáticos descritos no rótulo e a monitorização obrigatória das transaminases e da bilirrubina [19]; não se trata de uma conduta descrita no caso, mas de uma reflexão a partir dele.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Muitas doenças mitocondriais de início precoce levam à morte na primeira infância, mas a história natural é muito variável, mesmo entre doentes com o mesmo defeito genético, e a maioria das formas de início infantil tem progressão contínua [1]. A idade de início é o principal fator de prognóstico conhecido: o início antes dos 6 meses associa-se a risco de morte dez vezes superior, e a miocardiopatia agrava o prognóstico pediátrico; o capítulo de cardiogenética refere mortalidade até 84% na miocardiopatia mitocondrial, inversamente relacionada com a idade de apresentação [11]. Nos adultos, a insuficiência cardiorrespiratória e os eventos cerebrais agudos são descritos como as principais causas de morte [13]. Alguns números de entidades específicas ilustram a amplitude: no défice de ACAD9, 50% dos doentes com início no primeiro ano não sobreviveram aos 2 anos, contra mais de 90% de sobrevida a 10 anos nos de início mais tardio [40]; na MNGIE, a idade média de morte estimada é de 37,5 anos [31]; na síndrome de Pearson, a mortalidade nos primeiros 5 anos é elevada [1]; a CPEO tem habitualmente curso benigno, enquanto a síndrome de Kearns-Sayre limita a esperança de vida [4]. Estes valores provêm de coortes e séries clínicas e descrevem a doença não tratada ou tratada com suporte; para o défice de TK2 tratado com nucleósidos, a sobrevida observada é muito superior à dos controlos externos (secção 7.9) [19]. Para a MNGIE, o PNDS francês de 2024 refere idade média de morte de 35 anos na forma clássica, com grande variabilidade (18–61 anos), e sobrevida de quase 100% antes dos 19 anos e inferior a 5% acima dos 50, constituída sobretudo pelas raras formas de início após os 40 anos, cujos menos de dez doentes descritos estavam vivos no último seguimento; o mesmo documento indica cerca de 37 anos noutra secção, e a diferença face aos 37,5 anos do Saudubray reflete as séries usadas [17, 31]. Marcam patamares de progressão as suboclusões recorrentes, a gastrostomia, o sobrecrescimento bacteriano, a nutrição parentérica, a cirrose e a perda da marcha; após anos de estabilidade relativa, a deterioração pode ser muito rápida, por vezes anunciada, segundo a experiência dos peritos, por um agravamento súbito oculomotor e auditivo; as mortes devem-se a perfuração intestinal com peritonite, hemorragia digestiva, insuficiência hepática, infeções (aspiração, cateter, sobrecrescimento) e caquexia, e na série de Garone dois doentes suicidaram-se [17].

11.2. Seguimento: o que vigiar e com que intervalo

Os familiares portadores assintomáticos devem ter seguimento ajustado ao risco, em particular cardíaco nas variantes maternas associadas a miocardiopatia [13]. A Oxford Desk Reference resume a vigilância mínima em ECG e glicemia periódicos [4]. Para medir a gravidade global e a progressão, a Newcastle Mitochondrial Disease Scale (NMDS) é um instrumento validado, embora a sua dependência de avaliação qualitativa a torne vulnerável a vieses em estudos abertos [32].

Para a MNGIE, o PNDS francês propõe uma avaliação inicial e um calendário de vigilância próprios, construídos por opinião de peritos e não por diretrizes internacionais [17]. A avaliação inicial inclui, para todos os doentes, albumina, vitaminas B12, B9, D, A, E e C, bioquímica hepática e ferritina, antropometria, tomografia toracoabdominopélvica (distensão, estenoses, divertículos, estase), ecografia hepática com elastografia, cintigrafia de esvaziamento gástrico, exame neurológico, eletroneuromiografia, RM cerebral, avaliação audiológica e oftalmológica completas, glicemia em jejum, HbA1c e perfil lipídico, osteodensitometria, consulta de genética e proposta de apoio psicológico, com ecocardiograma e provas respiratórias; conforme os sintomas, acrescentam-se teste respiratório de hidrogénio, elastase fecal, endoscopias prudentes, cápsula endoscópica precedida de cápsula de patência, manometria, avaliação cognitiva e da deglutição [17].

Face à tabela geral da MMS, o calendário francês da MNGIE é mais apertado na nutrição (de 3 em 3 meses sob nutrição artificial, contra pelo menos de 6 em 6 meses), acrescenta a elastografia hepática anual e a pesquisa periódica de ferropenia, e é menos sistemático na cardiologia (ecocardiograma perante sintomas e antes de anestesias, contra ECG e ecocardiograma anuais nos primeiros 3 anos) e na neuroimagem; a audiologia e a oftalmologia coincidem nos intervalos [13, 17].

11.3. Transição e organização dos cuidados

A natureza crónica e multissistémica das doenças mitocondriais implica consultas e hospitalizações múltiplas, com encargo emocional, psicossocial e financeiro; o consenso MMS recomenda envolver o serviço social e coordenar os cuidados num centro com experiência, e o GeneReviews sobre defeitos de manutenção sugere, no contexto norte-americano, iniciar a planificação da transição para a idade adulta (financeira, laboral, tutelar e médica) por volta dos 12 anos [8, 13]. A reavaliação periódica justifica-se também porque a evolução das doenças mitocondriais inclui o aparecimento de novos órgãos atingidos [1] e porque a reanálise dos dados genómicos pode resolver casos inicialmente sem diagnóstico [5].

Em França, o PNDS da MNGIE descreve uma organização em rede: os centros de referência de doenças mitocondriais da criança e do adulto CALISSON (coordenação em Nice; centro constitutivo em Marselha; centros de competência em Lyon, Montpellier e Toulouse) e CARAMMEL (coordenação no Hospital Necker-Enfants Malades, Paris; centros constitutivos em Angers, Bordéus, Kremlin-Bicêtre e Estrasburgo; centros de competência em Caen, Dijon, Paris-Lariboisière, Créteil, Rouen e Tours), da fileira FILNEMUS; o centro de referência de doenças hereditárias do metabolismo MAMEA, da fileira G2M; e as fileiras FIMATHO (doenças digestivas raras), SENSGENE (doenças genéticas da visão e da audição) e BRAINTEAM (leucoencefalopatias) [17]. A indicação de transplante na MNGIE é discutida numa reunião nacional coordenada pelo centro de Montpellier, e o diagnóstico foi validado em 2021 como indicação prioritária pela Agência de Biomedicina [17]. As associações de doentes indicadas são a AMMi (Association contre les maladies mitochondriales), a Alliance Maladies Rares e a AFM-Téléthon [17]. Cabe ao médico assistente evocar o diagnóstico, tratar das formalidades administrativas, detetar complicações digestivas e infeciosas, coordenar os cuidados domiciliários, vigiar as precauções medicamentosas e contactar o centro em caso de problema agudo [17]. A doença dá direito à isenção de copagamento a 100% como ALD 17, que não cobre a diária hospitalar (21 euros por dia), e o centro deve orientar os doentes nos direitos sociais: projeto personalizado de escolarização, acompanhante escolar e projeto de acolhimento individualizado; prestação diária de presença parental (até 28 meses, segundo o PNDS); prestações por deficiência; reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência; cartão de invalidez com incapacidade de pelo menos 80%; transporte para um centro a mais de 150 km com acordo prévio; e estadias de descanso para os cuidadores [17]. A dor crónica segue o percurso em três níveis da HAS de 2023 (cuidados primários, estruturas de dor crónica de proximidade e centros de avaliação e tratamento da dor de nível 3) [17]. Os cuidados paliativos devem ser precoces numa doença sem tratamento curativo e podem ser prestados no domicílio (hospitalização domiciliária, equipas móveis) ou no hospital, com equipas regionais de cuidados paliativos pediátricos; perante sintomas refratários na fase terminal, aplica-se a sedação profunda e contínua até ao óbito nos termos do guia da HAS de 2020, com acompanhamento do luto [17]. Como a maioria dos doentes com MNGIE inicia a doença na adolescência ou no início da idade adulta, a transição da pediatria para a medicina de adultos deve ser antecipada [17].

12. Resumo e Considerações Finais

As doenças mitocondriais primárias resultam de defeitos da fosforilação oxidativa causados por variantes do ADNmt (37 genes) ou de mais de 300 genes nucleares, e podem seguir qualquer padrão de herança. As propriedades do ADNmt — multicópia, heteroplasmia, efeito de limiar, gargalo genético, variação entre tecidos e ao longo do tempo — explicam a variabilidade clínica, a imprevisibilidade da transmissão materna e os limites dos testes em sangue. Os defeitos nucleares da manutenção do ADNmt formam um contínuo entre a depleção grave do lactente e as deleções múltiplas do adulto.

O reconhecimento assenta na associação de órgãos de alta exigência energética sem ligação aparente, nas síndromes clássicas, na história de transmissão materna e em marcadores como a acidose láctica, cuja sensibilidade é limitada e cuja colheita deve ser rigorosa. O diagnóstico passou a ser genómico: sequenciação do ADNmt completo em sangue e urina e estudo nuclear amplo, preferencialmente em trio, com biópsia de músculo ou fígado quando a genética não é conclusiva, para quantificar o número de cópias, detetar rearranjos ou validar variantes. O relatório deve indicar o tecido, a carga, o limite de deteção e as implicações reprodutivas.

O tratamento continua a ser sobretudo de suporte e preventivo: vigilância sistemática por órgão, plano de emergência, prevenção do catabolismo e evicção seletiva de fármacos — com o valproato contraindicado nas doenças por POLG e os aminoglicosídeos a evitar nos portadores de variantes de MT-RNR1 —, sabendo que os consensos mais recentes consideram a maior parte dos outros fármacos utilizáveis com vigilância. Há formas com tratamento específico (défices de CoQ10, ACAD9, transportadores de tiamina e biotina) e, desde 2025–2026, um medicamento autorizado nos EUA e na UE para o défice de TK2 de início precoce, enquanto os ensaios em populações heterogéneas de miopatia mitocondrial têm sido negativos. O PNDS francês de 2024 para a MNGIE acrescenta uma lista de evicção de fármacos mais conservadora do que os consensos internacionais recentes, regras anestésicas detalhadas e um calendário de vigilância por peritos, e confirma que, na MNGIE, os transplantes alogénico e hepático são por agora as únicas opções que corrigem o desequilíbrio de nucleósidos. Na reprodução, as variantes nucleares seguem as regras mendelianas; para o ADNmt, o diagnóstico pré-natal e o PGT servem algumas variantes heteroplásmicas, e a doação mitocondrial demonstrou em 2025, no Reino Unido, redução da carga transmitida em oito crianças, devendo ainda ser encarada como estratégia de redução de risco sob seguimento prolongado.

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