Doenças da Biossíntese da Âncora de GPI (incluindo Síndrome de Mabry)

Deficiências hereditárias de glicosilfosfatidilinositol: um grupo de cerca de duas dezenas e meia de doenças recessivas (uma ligada ao X) da síntese, transferência e remodelação da âncora que fixa mais de 150 proteínas à membrana, com encefalopatia epilética, défice intelectual, dismorfia e, em parte dos genes, hiperfosfatasia persistente.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. A âncora de GPI e as doenças da sua biossíntese

O glicosilfosfatidilinositol (GPI) é um glicolípido que liga a extremidade C-terminal de proteínas à face externa da membrana plasmática; no ser humano modifica mais de 150 substratos, entre os quais enzimas como a fosfatase alcalina não específica de tecido (TNSALP, na nomenclatura internacional também TNAP), a acetilcolinesterase e a 5′-nucleotidase, os reguladores do complemento CD55 e CD59, moléculas de adesão como a NCAM1, os glipicanos e as contactinas, e várias proteínas sinápticas [1]. Estima-se que cerca de 0,5% das proteínas de mamífero tenham âncora de GPI [36]. A síntese e a remodelação desta estrutura exigem mais de 20 passos enzimáticos e 33 proteínas codificadas pelos genes PIG (phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis) e PGAP (post-GPI attachment to proteins), e em 2024 tinham sido descritas doenças em 24 desses genes [1]. O Oxford Desk Reference resume o grupo como doenças multissistémicas, habitualmente com componente neurológico grave, causadas por pelo menos 27 genes envolvidos na biossíntese e no transporte das proteínas ancoradas por GPI [37, 38].

A primeira doença conhecida do GPI foi adquirida: a hemoglobinúria paroxística noturna, causada por variantes somáticas de PIGA nas células estaminais hematopoiéticas, com perda de CD55 e CD59 nos eritrócitos e hemólise mediada pelo complemento [1, 5]. Durante anos supôs-se que as variantes germinativas de PIGA seriam letais na fase embrionária [39, 40]. A primeira deficiência hereditária de GPI foi descrita em 2006 por Almeida e colaboradores em três crianças de duas famílias consanguíneas com trombose venosa esplâncnica e convulsões, homozigotas para uma variante do promotor de PIGM [1, 41].

1.2. Síndrome de Mabry: da descrição clínica ao gene

Em 1970, Mabry, Bautista, Kirk, Dubilier, Braunstein e Koepke publicaram no Journal of Pediatrics a «hiperfosfatasia familiar com défice intelectual, convulsões e défices neurológicos», três irmãos e um primo direito, filhos de dois casais consanguíneos, com fosfatase alcalina muito elevada, aparentemente de origem hepática, convulsões e défice profundo do desenvolvimento, observados pela unidade móvel de genética da Universidade de Kentucky [5, 42, 43]. O nome síndrome de Mabry foi proposto mais tarde, a partir de séries de casos, para o quadro de dismorfia facial, braquitelefalangia, convulsões e hiperfosfatasia persistente [5, 44]. Em 2010, Krawitz e colaboradores identificaram o primeiro gene da síndrome, PIGV, por sequenciação do exoma de três irmãos de uma união não consanguínea com filtragem das regiões idênticas por descendência, e encontraram variantes bialélicas de PIGV em mais três famílias [45]. Seguiram-se PIGO em 2012, PGAP2 em 2013, PGAP3 e PIGW em 2014 e PIGY em 2015, que deram a série fenotípica HPMRS1–6, numerada pela ordem de descoberta [5, 6, 46–49]. Em 2020, a sequenciação de um painel de genes GPI nos dois doentes sobreviventes da família original, localizados em 2016 em lares de apoio na região dos Apalaches, identificou variantes bialélicas hipomórficas de PGAP2: os casos índice de Mabry têm, assim, HPMRS3 e não HPMRS1 [5].

1.3. Outras entidades fundadoras

Em 2011, Maydan e colaboradores mapearam por homozigotia uma síndrome recessiva com dismorfia, anomalias congénitas múltiplas, défice neurológico grave, coreia, convulsões e morte precoce e identificaram a variante PIGN c.2126G>A p.(Arg709Gln), com redução de dez vezes do CD59 em fibroblastos; os autores concluíram que atraso, hipotonia e epilepsia associados a anomalias congénitas, sobretudo anorretais, devem fazer suspeitar de um défice de GPI [50]. Em 2012, Johnston e colaboradores descreveram uma família com doença letal ligada ao X, com fenda palatina, convulsões neonatais, contraturas e malformações do sistema nervoso central (SNC), causada por PIGA c.1234C>T p.(Arg412Ter), o primeiro fenótipo germinativo de PIGA [39]. No mesmo ano, Ng e colaboradores identificaram PIGL como causa da síndrome CHIME (colobomas, cardiopatia, dermatose ictiosiforme, défice intelectual e anomalias auriculares com hipoacusia de condução) [51]. Em 2013, Kvarnung e colaboradores descreveram uma síndrome de DI com fácies distinta, hipotonia, convulsões e alterações esqueléticas, endócrinas e oftalmológicas por PIGT [52]. Em 2015, Tarailo-Graovac e colaboradores reviram todas as variantes germinativas de PIGA e propuseram o termo «défice de PIGA» [40]. Em 2016, Fauth e colaboradores identificaram a variante recorrente PIGA p.(Arg412Ter) na família de Terespolsky, descrita em 1995 como forma letal infantil da síndrome de Simpson-Golabi-Behmel e designada tipo 2 (SGBS2) [53, 54]. O OMIM integra hoje essa família na MCAHS2 e mantém a entrada SGBS2 (300209) associada a OFD1, com base numa família polaca com discinesia ciliar, pelo que a designação SGBS2 tem dois sentidos na literatura [22, 54, 55].

1.4. Nomenclatura e reclassificação

As designações HPMRS e MCAHS nasceram de um critério bioquímico: sempre que um gene novo da via se associava a atraso do desenvolvimento com FA elevada, juntava-se à série HPMRS; se a FA era normal, entrava na série MCAHS (PIGA, PIGN, PIGT, depois PIGQ) [4]. A acumulação de exceções (doentes PIGA com FA elevada, doentes PIGO, PIGW, PGAP2 e PGAP3 com FA apenas no limite superior, e genes como PIGC, PIGP e PIGG sem os traços de nenhuma das séries) levou o OMIM a adotar a designação GPIBD, numerada de 1 a 21 em 2024 e de 1 a 25 na versão consultada em outubro de 2026, e Knaus e colaboradores a recomendar em 2018 uma classificação centrada no gene [2, 4, 5]. Li e colaboradores usam a designação IGD e lembram que HPMRS e MCAHS foram reclassificadas sob esse conceito; o Saudubray designa as formas por gene seguido de «-CDG» (por exemplo, PIGA-CDG) [1, 56]. Uma doença por défice de GPI só cumpre o critério de HPMRS se a FA estiver elevada de forma persistente e estável [5]. A prática atual designa cada forma pelo gene, com a sigla IGD para o conjunto, e mantém as siglas históricas onde a literatura as usa [1, 4].

1.5. Âmbito

A classe abrange todas as deficiências hereditárias de GPI, incluindo a síndrome de Mabry (HPMRS1–6), a síndrome de Fryns relacionada com PIGN, que é um extremo alélico do mesmo gene, e a síndrome CHIME. A hemoglobinúria paroxística noturna adquirida interessa ao diagnóstico diferencial com a doença germinativa. Os defeitos da glicosilação de lípidos sem relação com o GPI (ST3GAL5-CDG e B4GALNT1-CDG), também agrupados pelo Saudubray na secção 43.3, pertencem às esfingolipidoses [56]. A designação MCAHS2 inclui a antiga forma letal infantil ligada a Xp22 da síndrome de Simpson-Golabi-Behmel, por vezes chamada SGBS2, que o OMIM integrou na entrada 300868 depois da identificação de PIGA p.(Arg412Ter) na família de Terespolsky [53, 54]. Ficam fora da classe as doenças causadas pela perda de uma proteína ancorada por GPI, e não da via que constrói a âncora: os glipicanos são proteoglicanos de heparano sulfato fixados à membrana por GPI, e a perda de função de GPC3 causa a síndrome de Simpson-Golabi-Behmel tipo 1, ao passo que a de GPC4 causa a síndrome de Keipert; nestas doenças as restantes proteínas ancoradas estão presentes à superfície celular, e a síndrome de Keipert é referida como diferencial nas secções 6.1 e 6.2 [22, 33, 35].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A via de biossíntese, transferência e remodelação

A âncora madura é formada por uma ponte de etanolamina-fosfato (EtNP) ligada à proteína, um núcleo glicano Manα2Manα6Manα4GlcNα6-inositol e uma cauda glicerofosfolipídica inserida na membrana; o núcleo pode receber cadeias laterais adicionais [1]. A biossíntese decorre em duas fases. Na primeira, no retículo endoplasmático (RE), o fosfatidilinositol é modificado por passos sucessivos até formar o GPI livre; na segunda, o GPI completo é transferido para a proteína e o conjunto é remodelado no RE e no aparelho de Golgi antes de chegar à membrana, onde as proteínas ancoradas se concentram em jangadas lipídicas [1, 5]. A Tabela 2.1 resume os passos e os genes com doença.

Os números de genes publicados variam com a data e com o critério: pelo menos 26 genes em 2014 e 2017, pelo menos 27 em 2016 e no Oxford Desk Reference, 29 com 18 associados a doença em 2019, cerca de 30 produtos génicos essenciais segundo a revisão de Murakami de 2025, e 33 proteínas com 24 genes de doença segundo Li e colaboradores em 2024 [1, 37, 57–61]. Knaus e colaboradores dividem a via em síntese precoce, síntese tardia, transamidase e remodelação dos ácidos gordos, divisão que tem tradução clínica [4].

2.2. Da âncora defeituosa ao fenótipo

Um defeito num único passo diminui a apresentação à superfície de todo o conjunto de proteínas ancoradas, pelo que as manifestações dependem do tecido e da proteína mais sensível [1, 6]. A análise de ontologia génica de todas as proteínas ancoradas humanas mostra enriquecimento em orientação axonal e desenvolvimento do sistema nervoso, o que é coerente com o predomínio neurológico [1]. Proteínas ancoradas defeituosas podem perturbar as vias Wnt, Hedgehog e BMP durante o desenvolvimento, e os glipicanos (GPC3, GPC6) associam-se, numa análise da ontologia do fenótipo humano (HPO), a 25 dos 34 termos que descrevem os GPIBD [5, 21]. Numa análise HPO de 152 doentes de 58 publicações, os defeitos da fase de síntese associaram-se mais a anomalias esqueléticas e digitais (33% dos termos de morfologia digital anómala) do que os de transamidase e remodelação (6,7%) [5]. As manifestações extraneurológicas são mais frequentes nos genes de síntese do que nos de maturação e remodelação [1].

Fosfatase alcalina. A TNSALP é uma proteína ancorada por GPI. Quando a célula não consegue sintetizar GPI livre completo, a transamidase reconhece e cliva o péptido-sinal hidrofóbico C-terminal da pró-proteína e a FA é secretada em forma solúvel, o que eleva a sua atividade no soro; quando o defeito está na própria transamidase, a pró-proteína não é processada e segue para a degradação associada ao RE (ERAD), pelo que não há hiperfosfatasia [1, 5]. Em células de ovário de hamster chinês, a deleção de proteínas dos passos intermédios da síntese, incluindo Pigv, libertou para o meio proteínas clivadas a seguir ao sinal de GPI mas sem âncora, ao passo que a deleção das proteínas dos passos iniciais ou da transamidase levou à sua degradação; a FA em excesso na HPMRS1 é de tipo hepático [43]. Esta regra explica a FA elevada nos defeitos de PIGV e PIGO, a FA normal ou baixa nos defeitos da transamidase (PIGT, GPAA1, PIGK, PIGU), e a FA geralmente normal nos defeitos dos primeiros passos, em que a transamidase não chega a ser ativada [1, 4, 6]. Nos defeitos de remodelação, a FA sai da célula por outra via: em PGAP3, a âncora instável é libertada pela fosfolipase C; em PGAP2, o intermediário liso-GPI é clivado pela fosfolipase D específica do GPI [5]. Nove doentes com MCAHS3 (PIGT) tiveram FA baixa, num padrão semelhante ao da hipofosfatasia [6].

Vitamina B6. O piridoxal-5′-fosfato (PLP) circulante tem de ser desfosforilado pela TNSALP de superfície para que o piridoxal atravesse as membranas e a barreira hematoencefálica; dentro da célula é refosforilado e serve de cofator, entre outras, da descarboxilase do ácido glutâmico, que sintetiza o ácido γ-aminobutírico (GABA) [1, 7]. A redução da TNSALP à superfície dos neurónios diminuiria o PLP intracelular e favoreceria as crises, o mesmo mecanismo da hipofosfatasia, e fundamenta o uso de doses altas de piridoxina [1, 5, 62]. Messina e colaboradores documentaram, numa doente com PGAP2, PLP baixo no líquido cefalorraquidiano (LCR) apesar de PLP plasmático elevado, e Thompson e Knaus propõem que a FA aumentada reduza o PLP disponível para transporte cerebral [5, 63]. O mecanismo exato em cada gene não está esclarecido: em PIGV e PIGO a FA seria libertada prematuramente dentro da célula, enquanto em PGAP2 é clivada e libertada para o exterior [63].

Complemento e GPI livre. Nos defeitos da transamidase o GPI completo é sintetizado mas não se liga às proteínas e fica exposto à superfície. Na HPN associada a PIGT, este GPI livre ativa a via das lectinas do complemento, a formação de complexos C5b-9 e a secreção de interleucina-1β, o que explica a autoinflamação [64]. O antigénio eritrocitário Emm, de alta incidência e que define o 42.º sistema de grupo sanguíneo, é transportado só pelo GPI livre e o seu epítopo é formado pela segunda e terceira etanolaminas, pelo que a sua expressão diminui em várias IGD [65, 66].

2.3. Padrões de herança

Todos os genes de IGD são autossómicos exceto PIGA, ligado ao X; a maioria das IGD é, por isso, autossómica recessiva e só genótipos homozigóticos ou heterozigóticos compostos são patogénicos [1]. Nas famílias PIGA, a variante segregou de forma ligada ao X em 60 doentes de 47 famílias, foi de novo em sete casos, e uma mãe aparentemente não portadora tinha mosaicismo de baixo grau (13%); todas as portadoras conhecidas eram não afetadas [7]. As variantes germinativas de PIGA compatíveis com a vida são hipomórficas, com atividade residual: a própria variante truncante p.(Arg412Ter) restaura parcialmente as proteínas ancoradas em células sem PIGA [6, 39]. Nos genes autossómicos, a doença resulta também de alelos hipomórficos com atividade residual, e muitas variantes são missense [1, 61]. Os portadores heterozigóticos de PIGV são não afetados e, na citometria, os pais heterozigóticos mostram apenas diferenças subtis em relação aos controlos [4, 6]. Duas situações invulgares merecem registo: a HPN associada a PIGT exige uma variante germinativa num alelo e a perda somática do outro por deleção 20q numa célula estaminal hematopoiética, e foi descrita uma família com HPN por perda somática neutra em número de cópias de uma variante germinativa heterozigótica de PIGB [1, 8, 64].

2.4. Espetro de variantes e nomenclatura

A Tabela 2.2 reúne as variantes recorrentes, fundadoras ou com interesse de nomenclatura, normalizadas no VariantValidator e no ClinVar com o transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) [67, 68].

Duas discrepâncias de numeração devem ser conhecidas por quem lê relatórios antigos. Em PGAP2, vários autores usam o transcrito NM_001256240.2; a variante dos casos índice de Mabry é c.881C>T p.(Thr294Met) no transcrito MANE e c.698C>T p.(Thr233Met) na isoforma alternativa, e a variante de deslocamento de leitura de Messina e colaboradores, publicada como NM_001256240.2:c.103del p.(Leu35Serfs*90), corresponde à proteína prevista no transcrito MANE (NM_014489.4:c.103del p.(Leu35SerfsTer90)), já que no NM_001256240.2 o VariantValidator prevê p.(Leu35SerfsTer29) [5, 63, 67]. Em PIGM, a designação c.-270C>G refere-se à distância ao codão de iniciação e não ao transcrito atual [41, 67]. Em PIGA, a variante de splicing dos irmãos com fenótipo de Fryns surge como c.-63+1G>C no texto e c.63+1G>C na legenda da figura do mesmo artigo, e não foi possível normalizá-la [7].

Na coorte de 76 doentes PIGA (NM_002641.3) havia 42 sítios variantes: 34 missense, quatro de splicing e quatro truncantes. As missense concentram-se no primeiro enrolamento de Rossmann do domínio citoplasmático (22 de 37) e na parte C-terminal do segundo, nenhuma no domínio transmembranar, e 29 de 33 afetam aminoácidos muito conservados; ocupam regiões com pouca variação na população (razão de tolerância a missense, p = 0,034) e produzem substituições com maior distância de Grantham (p = 0,027) [7]. A variante p.(Arg19Gln), prevista como benigna pelos algoritmos, foi confirmada como patogénica por citometria em granulócitos [7]. Em PIGN, o espetro inclui deleções intragénicas, variantes de splicing, de deslocamento de leitura e sem sentido, e missense [21, 71].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

PIGA. O espetro vai de uma forma neurológica pura, com epilepsia focal, multifocal ou generalizada, traços autistas e DI ligeira a moderada, até um fenótipo semelhante ao da síndrome de Fryns; dos 76 doentes, dois tinham fenótipo Fryns-símile, 64 MCAHS e oito uma forma neurológica pura [7]. Os oito doentes ligeiros ou moderados tinham variantes missense no domínio citoplasmático (numeração proteica publicada, sobre NM_002641.3: p.Gly79Val, p.Arg81His, p.Thr123Met, p.Ser132Cys, p.Ile181Ser), embora variantes graves também se localizem nesse domínio [7]. As variantes p.Arg77Leu e p.Arg77Gly (numeração proteica publicada, NM_002641.3) associaram-se a crises generalizadas, DI profunda e início das crises por volta dos 6 meses, sem espasmos; p.Arg119Gln e p.Arg119Trp a DI grave a profunda e crises antes dos 3 meses [7]. A divisão antiga em forma grave e forma ligeira deu lugar a um contínuo [7, 74].

Dois estudos chineses de 2026 alargaram o extremo ligeiro e propuseram correlações dependentes da posição. No projeto China Epilepsy Gene 1.0, a sequenciação do exoma em trio de doentes com epilepsia focal identificou seis variantes PIGA em sete casos não relacionados, todas herdadas de mães assintomáticas e, numa família, a cossegregar com dois varões afetados; quatro doentes tinham atraso do desenvolvimento e três tinham desenvolvimento normal, e as variantes associadas a epilepsia focal de evolução favorável situavam-se fora dos domínios funcionais, enquanto as do domínio de biossíntese do GPI e as de pontuação de patogenicidade mais elevada acompanhavam os fenótipos graves [75]. Huang e colaboradores descreveram cinco crianças com variantes missense e, numa revisão de 107 casos publicados, distribuíram o espetro por três categorias, grave (15,9%), intermédia (72,0%) e ligeira (12,1%); nas suas cinco crianças, as três de fenótipo ligeiro tinham a variante no exão 2 e as duas graves nos exões 3 e 5 [76]. Estas correlações assentam em séries pequenas, retrospetivas e sem medição funcional sistemática das variantes, pelo que orientam a interpretação, mas não permitem prever a gravidade num doente concreto; como em PIGO, cuja gravidade se correlacionou com a função medida numa linha celular sem a proteína, a avaliação funcional da variante é o complemento mais informativo [58, 75].

PIGN. Em 61 casos, as variantes truncantes bialélicas (16 doentes) associaram-se sobretudo a síndrome de Fryns (10), com risco aumentado de morte pré-natal ou neonatal, polidrâmnios, anomalias congénitas como hérnia diafragmática congénita (HDC) e dismorfia; as missense bialélicas ou mistas (45 doentes) deram fenótipo neurológico (32) ou MCAHS1 (12), sem HDC nem defeitos da parede abdominal, exceto um doente com a missense NM_176787.5:c.2679C>G p.(Ser893Arg), que se revelou funcionalmente nula [71]. A penetrância do atraso foi completa e a das convulsões e hipotonia quase completa nos que sobreviveram ao período neonatal [71]. Propõe-se que a gravidade acompanhe a gravidade funcional prevista das variantes [21, 77].

PIGO. Em nove famílias japonesas, os fenótipos foram da letalidade infantil a dificuldades de aprendizagem ligeiras; a gravidade correlacionou-se com a função medida numa linha celular sem PIGO e não com o nível das proteínas ancoradas no sangue nem com o grau de hiperfosfatasia [58].

PIGT. As variantes recorrentes NM_015937.6:c.1582G>A p.(Val528Met) e NM_015937.6:c.1580A>G p.(Asn527Ser), avaliadas em 25 indivíduos, associam-se ao extremo menos grave e às crises mioclónico-atónicas; outros alelos causam encefalopatia de início neonatal [6, 72].

PIGG. Variantes com atividade nula ou muito reduzida causam hipotonia, atraso, convulsões, atrofia cerebelosa e disfunção mitocondrial; variantes com redução ligeira manifestam-se como perturbação do espetro do autismo (PEA) [6, 78].

PIGL. Quase todos os doentes com CHIME são heterozigóticos compostos para NM_004278.4:c.500T>C p.(Leu167Pro) e outra variante, o que levou a supor que p.Leu167Pro seria ligeira e que o segundo alelo determinaria o fenótipo; uma criança homozigótica com CHIME completa pôs em causa essa hipótese [73]. Alelos de deslocamento de leitura deram um fenótipo de HPMRS sem colobomas, cardiopatia nem dermatose [79], e uma missense homozigótica NM_004278.4:c.438C>A p.(Phe146Leu) causou, em três irmãos, um quadro pré-natal letal com HDC [80].

PGAP3. Os dez doentes egípcios com a variante fundadora de perda de função, presumivelmente completa, tinham anomalias cerebrais frequentes (corpo caloso fino 8/10, hipoplasia do vermis 4/10, ventriculomegalia 3/10, malformação de Dandy-Walker 1/10) [4].

Marcadores laboratoriais e gravidade. Nem o nível de superfície das proteínas ancoradas na citometria nem o grau de hiperfosfatasia predizem a gravidade clínica; quatro doentes PIGV com gravidade muito diferente tinham perfis citométricos semelhantes [4, 58].

2.6. Fenótipos alélicos, somáticos e não neurológicos

A mesma via produz entidades que o clínico deve distinguir. A HPN adquirida resulta de variante somática de PIGA numa célula estaminal hematopoiética, que basta por o gene ser ligado ao X, e não tem fenótipo do desenvolvimento; um achado germinativo de PIGA numa criança com convulsões não significa HPN, não a prevê e não indica inibidores do complemento [1, 6]. A HPN associada a PIGT combina hemólise e trombose típicas com crises autoinflamatórias, incluindo meningite assética recorrente [64]. PIGG define o sistema de grupo sanguíneo Emm: os homozigóticos para alelos nulos são Emm-negativos e podem ter anticorpos anti-Emm de ocorrência aparentemente natural, já responsáveis por uma reação hemolítica transfusional aguda significativa [65, 81, 82]. Em PIGB, além da DEE80, uma variante intrónica recessiva com salto de exão causa a disostose acrofrontofacionasal tipo 1, do espetro das displasias frontonasais, nas famílias brasileiras originais [83]. A variante PIGA p.(Arg412Ter) explica a forma letal infantil da síndrome de Simpson-Golabi-Behmel descrita por Terespolsky, que Fauth e colaboradores designaram SGBS2, ao passo que a entrada SGBS2 do OMIM está associada a OFD1 [53–55].

2.7. Modificadores genéticos

Numa família com dois irmãos com PIGA-CDG, epilepsia e atraso ligeiro, portadores da variante p.(Ser132Cys), o avô materno e um tio-avô eram hemizigóticos para a mesma variante e assintomáticos. A sequenciação do genoma e o estudo da linhagem identificaram candidatos a modificadores, e a perda de CNTN2, que codifica uma proteína ancorada por GPI da interação neurónio-glia, resgatou o fenótipo de PIGA no olho e as crises e defeitos de locomoção em modelos de Drosophila [70]. A penetrância incompleta tem implicações para a interpretação de variantes e para o aconselhamento [6].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Descrição comum da classe e tabela dos tipos

As IGD partilham um núcleo neurológico: atraso global do desenvolvimento e DI, epilepsia, hipotonia e dismorfia facial, presentes desde cedo [1, 36]. Numa análise retrospetiva de 273 doentes com IGD, as crises foram generalizadas, focais ou de início indeterminado, com predomínio motor; entre as crises focais motoras, as mioclónicas (41 de 77) e os espasmos epiléticos (17 de 77) foram os mais frequentes, e a idade de início variou entre 0,03 e 276 meses, com mediana de 7 meses [1]. Foi diagnosticada DEE em doentes com variantes de PIGA, PIGQ, PIGP, PIGY, PIGW, PIGN, PIGB, PIGO, PIGK, PIGS e PIGT [1]. A ressonância magnética (RM) pode mostrar imaturidade da substância branca, atraso da mielinização, atrofia cerebral, corpo caloso fino e atrofia cerebelosa [1]. Os traços dismórficos mais referidos são hipertelorismo, ponte nasal larga, lábio superior em tenda, fenda palatina, braquitelefalangia e unhas hipoplásicas; infeções respiratórias recorrentes, por vezes fatais, foram descritas em algumas IGD, o que se atribui aos recetores imunitários ancorados por GPI [1]. O Saudubray inclui os defeitos da âncora de GPI entre as categorias emergentes de doenças hereditárias do metabolismo com epilepsia proeminente, que em geral associam DI, movimentos anómalos e manifestações neuropsiquiátricas [84]. A combinação de convulsões com unhas aplásicas ou hipoplásicas, ou com FA anómala, sugere uma IGD [36].

A Tabela 3.1 reúne todos os tipos com doença humana descrita.

As contagens de casos vêm da revisão tabulada de Li e colaboradores e servem apenas como ordem de grandeza: contam relatos publicados e não equivalem a frequência [1].

3.2. Síndrome de Mabry (HPMRS1–6)

A HPMRS pode apresentar-se como DI aparentemente não sindrómica num extremo e como síndrome de malformações congénitas múltiplas no outro [4]. A fácies inclui olhos afastados, muitas vezes de aspeto grande, fendas palpebrais oblíquas para cima, nariz curto com ponte e ponta largas e lábio superior em tenda [4]. O Oxford Desk Reference descreve traços grosseiros, hipoplasia ungueal e, por vezes, anomalias anorretais como ânus anteriorizado ou fístula anal [37, 104]. O desenvolvimento e o crescimento costumam ser normais nos primeiros meses, seguindo-se atraso progressivo, DI e, na maioria, epilepsia [63]. A Tabela 3.2 resume a revisão de Knaus e colaboradores, que agregou casos publicados e novos.

Fonte: Knaus et al. 2018, Tabela 1; «—», não documentado [4].

Antes da descoberta dos genes, as séries clínicas já descreviam o quadro: Kruse e colaboradores observaram, em dez anos, nove crianças de seis famílias com hiperfosfatasia persistente e DI, três delas com atraso grave e crises resistentes; Marcelis e colaboradores descreveram duas irmãs marroquinas com DI, epilepsia, ânus anteriorizado, fístula anovestibular e hipoplasia das falanges terminais e das unhas, semelhantes à síndrome de Coffin-Siris mas sem fácies grosseira nem cabelo escasso; e Thompson e colaboradores, em cinco doentes, registaram FA entre 1,3 e 20 vezes o limite superior ajustado à idade, relativamente constante ao longo do tempo, sem doença óssea ou hepática ativa [43].

Atraso psicomotor, DI e elevação variável da FA foram os únicos traços constantes. A linguagem expressiva é mais afetada do que a motricidade e mais de metade dos doentes não adquiriu fala; a hipoacusia, presente numa minoria, agrava a dificuldade de linguagem [4]. As convulsões, de vários tipos, ocorreram em cerca de 65% e, na maioria, responderam bem aos antiepiléticos; a hipotonia ocorreu em cerca de 85% [4]. A FA persistentemente elevada variou entre cerca de 1,1 e 17 vezes o limite superior ajustado à idade, com média de cinco a seis vezes; no mesmo doente, medições em idades diferentes variaram de duas a sete vezes o limite, e o grau de elevação não se associou à gravidade neurológica, ao gene nem à classe de variante [4]. O crescimento ao nascer é normal; cerca de 8% desenvolvem baixa estatura pós-natal e má progressão ponderal, cerca de 28% microcefalia e menos de 10% macrocefalia [4].

HPMRS1 (PIGV). Na maior coorte de espetro de variantes, com dismorfia, braquitelefalangia, atraso grave e hiperfosfatasia constantes, o extremo grave manifestou-se como síndrome de malformações múltiplas com frequência alta de doença de Hirschsprung, anomalias vesicoureterais e renais e malformações anorretais [69]. Nos genes PIGV, PIGO e PGAP2, as malformações anorretais (atresia ou estenose anal) ocorreram em cerca de 30%, a doença de Hirschsprung em cerca de 26%, as malformações vesicoureterais e renais (hidronefrose congénita, megaureter, refluxo) com frequência semelhante e as cardiopatias em cerca de 20% [4]. A braquitelefalangia traduz-se em unhas e falanges distais hipoplásicas na radiografia, com falanges distais dos polegares e dos halux curtas e largas [4]. Os defeitos diafragmáticos estão sobre-representados em PIGV em comparação com outros genes da via; a RM é normal com frequência semelhante à das alterações (atrofia cortical, atraso da mielinização, hidrocefalia, corpo caloso hipoplásico); numa coorte polaca avaliada de forma sistemática, os traços autistas, o défice de atenção e a hiper-responsividade sensorial foram proeminentes [6].

HPMRS2 (PIGO). O fenótipo clássico junta DI, dismorfia, convulsões, braquitelefalangia e FA persistentemente elevada, com defeitos septais cardíacos em alguns [6, 46]. Em comparação com PIGA, a doença de Hirschsprung, a braquitelefalangia e a hiperfosfatasia são traços distintivos de PIGO [58]. Há doentes com epilepsia intratável e atraso grave sem dismorfia característica nem hipoplasia das falanges e com FA só ligeiramente elevada, o que torna a síndrome difícil de reconhecer [105]. A maioria tem malformações anorretais, genitourinárias e dos membros [94].

HPMRS3 (PGAP2). Caracteriza-se por DI moderada a grave, desenvolvimento motor muito pobre, hipotonia, fala pobre ou ausente, dismorfia, convulsões por vezes farmacorresistentes e FA persistentemente elevada; foram descritas hipoplasia do vermis inferior e do corpo caloso, redução da substância branca, hipoacusia, défice visual, puberdade precoce, hipermobilidade articular, braquidactilia, camptodactilia, sindactilia e macrocefalia [6, 106]. Até 2024 tinham sido publicadas 14 variantes patogénicas em 24 doentes, de distribuição pan-étnica [6]. Nos casos índice de Mabry, a doença permitiu sobrevida até à sexta década [5].

HPMRS4 (PGAP3). O fenótipo nuclear é grave: atraso profundo, DI grave com fala ausente ou mínima, microcefalia pós-natal e FA persistentemente elevada [48]. A fenda palatina é a malformação mais frequente (quase 60%), as outras malformações são raras e a braquitelefalangia está ausente (um terço tem unhas largas sem alteração radiológica) [4]. As alterações do comportamento, sobretudo do sono e traços autistas, ocorreram em cerca de 81% a 90%, a ataxia e a marcha instável em quase metade e cerca de um terço não adquiriu marcha autónoma [4]. Na primeira série da África subsariana, três doentes tinham DI grave, ausência de fala, hipotonia, palato anómalo (fenda em dois, palato muito ogival em um), braquitelefalangia ausente ou mínima e FA elevada [107].

HPMRS5 (PIGW) e HPMRS6 (PIGY). A doença por PIGW (16 doentes na revisão de 2024) tem como traço central epilepsia precoce, sobretudo síndrome de West ou crises focais, muitas vezes farmacorresistentes, com hipotonia, atraso moderado a grave, dismorfia que evolui com a idade e FA variavelmente elevada; há doentes com nistagmo e défice visual cortical, estereotipias manuais, infeções respiratórias recorrentes e cardiopatia (tetralogia de Fallot), uma criança sem epilepsia e dois primos com FA normal [6, 90, 108]. A doença por PIGY conhece-se por duas famílias de um único artigo: duas irmãs com doença multissistémica, convulsões, atraso grave, cataratas, dismotilidade gastrointestinal e morte precoce, com hiperfosfatasia ligeira, e dois irmãos com uma variante do promotor, microcefalia primária e atraso moderado [6, 49].

3.3. Défice de PIGA (PIGA-CDG, MCAHS2)

A coorte de Bayat e colaboradores reuniu 40 rapazes novos e 36 casos publicados (76, incluindo um nado-morto e duas interrupções da gravidez) e avaliou o fenótipo neurológico em 73 nados-vivos [7]. A gravidez decorreu com poucas complicações e a ecografia morfológica das 20 semanas foi normal na maioria, com casos isolados de defeito septal e de redução dos movimentos fetais; a idade gestacional foi de 34 a 41 semanas, o peso médio ao nascer de 3,8 kg (1,6–5,0) e o comprimento médio de 50 cm (40–54); houve polidrâmnios em 10 de 49 [7].

Neurológico. Todos tiveram crises, com idade mediana de início de 5 meses (do primeiro dia aos 60 meses) e, em todos menos quatro, no primeiro ano de vida [7]. As crises mioclónicas e/ou tónicas, muitas vezes com apneia e por vezes com evolução para tónico-clónicas bilaterais, ocorreram em 38 de 73; as focais em 28, os espasmos epiléticos em 17 (só com DI moderada a profunda), as ausências em seis, as atónicas em três, as crises focais migratórias em duas e as gelásticas numa; a sensibilidade à febre, em geral com convulsões febris no início seguidas de crises não provocadas mal controladas, ocorreu em 26 de 73, e houve estado de mal em quatro [7]. O eletroencefalograma (EEG) foi anómalo nos 15 traçados revistos, com lentificação difusa e pontas-ondas multifocais ou difusas de grande amplitude, pré-frontais ou posteriores [7]. Na coorte nova, o grau de DI foi ligeiro em quatro, moderado em quatro, grave em 13 e profundo em 18, enquanto todos os publicados antes tinham DI grave ou profunda [7]. Houve perturbações do movimento em 23 de 73 (discinesia, distonia, coreoatetose, tremor), só nos graves e profundos, hiper-reflexia em 16, espasticidade em três e alterações comportamentais ou psiquiátricas (traços autistas, estereotipias, perturbação obsessivo-compulsiva) em 14 [7]. O Oxford Desk Reference inclui PIGA entre os genes da encefalopatia mioclónica precoce e da encefalopatia epilética infantil precoce [109].

Neuroimagem. Houve anomalias múltiplas em 41 de 69: hipoplasia cerebelosa (11), corpo caloso anómalo (20), perda de volume cortical e subcortical com atrofia do tronco (23), imaturidade da substância branca (22), ventriculomegalia (8), restrição da difusão (6) e casos isolados de displasia cortical, nervos óticos pequenos e esclerose do hipocampo [7]. Todos os doentes ligeiros e moderados tinham RM normal, mas cinco publicados e três novos com DI profunda também, pelo que uma RM normal não prediz o grau de DI [7].

Outros sistemas. Houve cardiopatia congénita em 14 de 76 (comunicação interauricular em sete, miocardiopatia em três, e casos isolados de foramen oval patente, aneurisma do septo auricular, válvula aórtica bicúspide, aorta ascendente ligeiramente dilatada e bloqueio auriculoventricular de primeiro grau); anomalias renais e urinárias em 17 de 76 (hidronefrose, refluxo vesicoureteral, rins displásicos, nefrolitíase), micropénis em três e criptorquidia bilateral em dois [7]. As alterações gastrointestinais afetaram 25% de 73, sobretudo dificuldades alimentares (17), com gastrostomia em 15, refluxo gastroesofágico em 10 e obstipação grave em oito [7]. Houve défice visual cortical em 15 de 39 doentes novos e hipoacusia em oito de 73 [7]. As alterações cutâneas, frequentes, incluíram dermatite (12 de 73), excesso de pele (10), ictiose (8), psoríase (4) e pregas palmares profundas (2); a hiperplasia gengival foi observada em quatro doentes novos, todos com alterações cutâneas e nenhum sob fenitoína, fenobarbital ou vigabatrina [7]. O cálcio, o fosfato e as hormonas tiroideias e paratiroideia foram normais em todos; a FA estava elevada em 11 de 73 [7]. Houve escoliose e ossos longos com mineralização reduzida em oito [7].

Extremo grave e formas particulares. A variante recorrente p.(Arg412Ter) produz encefalopatia epilética precoce intratável com surto-supressão, hipotonia generalizada, anomalias cerebrais, macrocefalia e peso ao nascer aumentado, contraturas, fácies grosseira com olhos afastados, nariz curto com narinas antevertidas, hiperplasia gengival e boca larga, membros curtos com falanges distais curtas e micropénis, com morte na primeira infância; foi encontrada na família de Terespolsky, com quatro primos varões, hidropsia e morte nas primeiras oito semanas, classificada antes como forma letal infantil da síndrome de Simpson-Golabi-Behmel, cujo quadro inclui macrossomia, macroglossia, fenda labial ou palatina e hidropsia fetal [22, 53, 54]. Dois irmãos com uma variante de splicing tinham um fenótipo semelhante ao da síndrome de Fryns: um tinha dismorfia e braquitelefalangia com hipoplasia ungueal, sem HDC, e morreu aos 24 meses; no outro, a gravidez foi interrompida às 16 semanas por HDC grave [7]. Na família de três gerações descrita por Swoboda e colaboradores, três varões tiveram desenvolvimento normal até ao início das crises, entre os 7 e os 9 meses, seguido de regressão, mioclonias, espasticidade, cegueira cortical, surdez e microcefalia adquirida, com hepatomegalia; morreram aos 7 e aos 16 anos, este por insuficiência hepática com cirrose e depósito extenso de ferro; em três doentes posteriores havia ferritina, ferro sérico e saturação da transferrina elevados, FA elevada e hepcidina baixa [110]. A síndrome ferro-cérebro-cutânea, descrita em três casos pelo Orphanet, junta neurodegeneração progressiva, ictiose ou dermatite seborreica e sobrecarga sistémica de ferro, com crises de início na lactância, encefalopatia, hipotonia axial com hipertonia periférica, cegueira cortical, surdez, mioclonias, hepatoesplenomegalia, microdontia e hiperplasia gengival [6, 13]. O Saudubray assinala a sobrecarga de ferro ainda inexplicada em alguns doentes e a elevada frequência de morte súbita, sobretudo na infância [56]. No extremo ligeiro, há doentes com epilepsia mioclónica ou focal, DI ligeira, diplegia espástica e PEA, com FA normal e sem anomalias de órgãos [74]. Na série chinesa de epilepsia focal, três dos sete doentes tinham desenvolvimento normal, o que coloca a epilepsia focal isolada, sem DI, dentro do espetro de PIGA e leva a considerar o gene na investigação genética da epilepsia focal em rapazes [75]. Nas cinco crianças chinesas de Huang e colaboradores, todas tinham crises sensíveis à febre e a FA sérica foi normal, por contraste com a FA elevada descrita em parte das coortes ocidentais (11 de 73 na de Bayat), uma diferença que o pequeno número de doentes não permite atribuir à população [7, 76].

3.4. Doenças relacionadas com PIGN: MCAHS1, síndrome de Fryns e forma neurológica

A MCAHS1 manifesta-se por hipotonia neonatal, desenvolvimento psicomotor ausente ou mínimo, convulsões, dismorfia e anomalias cardíacas, urinárias e gastrointestinais variáveis, e a maioria dos lactentes afetados morre antes dos 3 anos [6]. O Orphanet descreve, na MCAHS genérica, defeitos cardíacos como foramen oval patente, comunicação interauricular e canal arterial, anomalias genitourinárias (hidrocelo, dilatação do sistema coletor, hidroureter, hidronefrose, bexiga trabeculada) e gastrointestinais (refluxo, estenose anal, ânus imperfurado, fístula anovestibular), com fácies grosseira, occipital proeminente, estreitamento bitemporal, hipertelorismo, ponte nasal deprimida, filtro longo, boca grande e aberta e palato ogival [11].

A síndrome de Fryns é uma síndrome de anomalias congénitas múltiplas autossómica recessiva com defeito diafragmático (hérnia, eventração, hipoplasia ou agenesia), fácies característica (grosseira, olhos afastados, ponte nasal larga e deprimida com ponta larga, filtro longo, orelhas baixas e anómalas, lábio superior em tenda, boca larga, mandíbula pequena), falanges distais curtas e unhas pequenas, hipoplasia pulmonar e anomalias associadas [21]. A HDC está presente em mais de 90% dos diagnósticos clínicos de Fryns, mas em apenas 50% dos doentes com variantes de PIGN, e a hérnia de Bochdalek esquerda é a mais comum [21]. Nos doentes com variantes de PIGN foram descritos tetralogia de Fallot, comunicação interventricular, canal arterial, aorta cavalgante, tronco pulmonar hipoplásico e artéria subclávia direita aberrante; pielectasia, displasia renal segmentar, micropénis e criptorquidia; polegares e dedos curtos e unhas pequenas ou ausentes; corpo caloso fino e curto, hipoplasia do vermis e agenesia dos bolbos olfativos; onfalocelo e má rotação intestinal; opacidade corneana e cataratas [21]. Nos poucos sobreviventes ao período neonatal surgem convulsões, por vezes refratárias [21]. O OMIM mantém a síndrome de Fryns como entidade de base molecular desconhecida e classifica os fetos com variantes truncantes de PIGN e diagnóstico clínico de Fryns como MCAHS1; numa revisão de 112 doentes, 82 cumpriam critérios estritos (pelo menos quatro de seis traços), e a HDC, presente em mais de 80% dos casos, falta em pelo menos 13 casos publicados [9]. O Smith acrescenta o higroma quístico e o polidrâmnios pré-natais, que a maioria dos afetados é nado-morta ou morre no período neonatal precoce e que a DI grave é a regra nos sobreviventes; o sobrevivente mais velho descrito andou aos 6 anos e não tinha fala aos 9 [111]. A forma neurológica por PIGN combina atraso, hipotonia e convulsões com anomalias ligeiras, sem HDC nem outras malformações viscerais [21, 71].

3.5. Défice de PIGT (MCAHS3)

A MCAHS3 é uma doença grave e progressiva de início neonatal ou na lactância, com hipotonia, atraso global e epilepsia de início precoce, frequentemente desencadeada pela febre, com crises tónico-clónicas generalizadas, mioclónicas, atónicas, tónicas e discognitivas nas crianças e multifocais, clónicas e mioclónicas nos recém-nascidos; foi descrita apneia epilética [6]. A dismorfia inclui fronte alta, estreitamento bitemporal, braquicefalia, telecanto e sobrancelhas arqueadas; há malformações cardíacas (comunicação interauricular, canal arterial), renais (incluindo quistos), esqueléticas e genitourinárias, e osteopenia generalizada [6]. A imagem mostra atrofia cerebral, cerebelosa e do tronco progressiva, com imaturidade da substância branca e anomalia do corpo caloso; a atrofia cerebelosa muitas vezes não é visível na primeira infância e surge por volta dos 4 anos [6]. O Oxford Desk Reference assinala que PIGT pode combinar, de forma invulgar, macrocefalia e hipoplasia cerebelosa [38]. A família turca consanguínea da descrição original tinha quatro doentes com macrossomia e macrocefalia ligeiras ao nascer, braquicefalia, fronte alta com estreitamento bitemporal, crises antes dos 2 anos, défice visual, estrabismo, nistagmo, perda precoce dos incisivos, nefrocalcinose, dilatação ureteral, escoliose e pectus excavatum [112]. Em 13 crianças de oito famílias, todas tinham hipotonia, atraso grave e epilepsia, com início das crises entre o primeiro dia de vida e os 2 anos e gravidade desde crises tratáveis até encefalopatia neonatal grave [113]. Até 2024 tinham sido publicados 41 casos com 18 variantes diferentes [100]. A síndrome M, descrita historicamente, corresponde à MCAHS3 [6].

3.6. Síndrome CHIME e outras formas por PIGL

A síndrome foi descrita por Zunich e Kaye entre 1983 e 1985 em duas crianças com dermatose ictiosiforme migratória precoce, colobomas bilaterais, hipoacusia de condução, convulsões, DI e fácies semelhante, e o acrónimo CHIME foi proposto por Shashi e colaboradores em 1995 [114]. A síndrome CHIME (síndrome neuroectodérmica de Zunich) combina colobomas oculares, cardiopatia congénita, dermatose ictiosiforme migratória de início precoce, DI e anomalias auriculares com hipoacusia de condução; a epilepsia faz parte da definição do Orphanet, que regista oito casos ou famílias validados [6, 15]. As variantes de PIGL produzem também um fenótipo de HPMRS sem colobomas, cardiopatia nem dermatose [79], e uma apresentação pré-natal letal em três irmãos, com HDC esquerda, disgenesia do vermis inferior, edema pré-nasal, fenda palatina, micropénis ou genitais ambíguos, dilatação piélica e polidrâmnios [80]. O GeneReviews de Fryns inclui PIGL no diferencial das causas de HDC [21].

3.7. Défice de PIGM (GPIBD1)

A forma clássica, por homozigotia para a variante do promotor, manifesta-se na primeira infância por trombose da veia porta e das veias hepáticas com hipertensão portal, esplenomegalia, varizes e, mais tarde, cirrose; ausências atípicas persistentes; macrocefalia; trombocitopenia ou outras citopenias; e trombose venosa cerebral com enfarte de início infantil [6, 16]. Nas duas famílias da descrição original, de origem médio-oriental e turca, os probandos tiveram trombose portal e hipertensão portal até aos 2 anos e crises de ausência ou atónicas aos 3–4 anos; o irmão mais novo da família turca, anticoagulado de forma profilática, não teve trombose mas teve ausências aos 5 anos [2]. Não há hemólise intravascular significativa porque a transcrição eritroide de PIGM está preservada [6]. Pode haver atraso ligeiro a moderado e atrofia cerebral e cerebelosa [16]. O primeiro diagnóstico pré-natal, numa das famílias de Pode-Shakked e colaboradores, permitiu acompanhar a história natural desde o nascimento [91]. As variantes codificantes de PIGM dão quadros diferentes e muitas vezes mais graves: epilepsia intratável com DI sem trombose, doença multissistémica neonatal letal com trombose portal e encefalomalácia multiquística, e DEE precoce com hipomielinização e morte na lactância [6].

3.8. Defeitos da transamidase (PIGK, GPAA1, PIGS, PIGU)

PIGK. Em 12 indivíduos de nove famílias, a hipotonia e o atraso ou DI estiveram presentes em todos, a atrofia cerebelosa progressiva em 10, a ataxia em seis dos oito avaliáveis, a epilepsia em oito (bem controlada com antiepiléticos convencionais em três dos quatro descritos em pormenor), a dismorfia em nove e as anomalias oftalmológicas em oito; menos vezes, anomalias dentárias, das mãos e pés, outros movimentos anómalos, malformações genitourinárias, refluxo e alterações esqueléticas [6, 95].

GPAA1. Nos dez doentes de cinco famílias da descrição original, a maioria tinha atraso global, hipotonia, convulsões precoces, atrofia cerebelosa e osteopenia; uma série internacional de sete doentes incluiu casos menos graves e mais velhos, com anomalias cerebelosas na maioria, ataxia da marcha, dismetria, disartria, nistagmo e espasticidade [6, 96, 97]. O Orphanet descreve estreitamento bitemporal, fronte proeminente e narinas antevertidas [17].

PIGS. Início in utero ou na primeira infância, com atraso global grave, epilepsia precoce intratável, hipotonia com fraqueza, ataxia e dismorfia sem gestalt distintiva; microcefalia, malformações cerebrais, défice visual, hipoacusia e malformação renal; dois fetos tinham contraturas múltiplas compatíveis com acinesia fetal [98, 99]. Na série de 2021, quatro de seis doentes morreram por complicações neurológicas [99].

PIGU. Cinco doentes de três famílias, homozigóticos para uma de duas variantes missense, tinham atraso global, DI grave a profunda, hipotonia, convulsões, anomalias cerebrais (corpo caloso fino, atrofia cerebelosa), escoliose e dismorfia ligeira, com gestalt facial semelhante à da doença por GPAA1 [6, 60].

3.9. Outros genes de síntese e remodelação

PIGG. A série fundadora descreveu cinco doentes de famílias do Egito, do Paquistão e do Japão com DI, hipotonia e convulsões precoces [59]. Em 22 doentes de 19 famílias, a atividade nula ou muito reduzida associou-se a atrofia cerebelosa, manifestações neurológicas variadas e disfunção mitocondrial, e a atividade ligeiramente reduzida a PEA [78]. Oito doentes de seis famílias tinham neuropatia motora de início na infância com bloqueio de condução variável e dispersão temporal, tremor de início na infância em todos, envolvimento cerebeloso em cinco e convulsões febris em seis [82].

PIGB. Em dez famílias, a maioria tinha atraso global ou DI, todos tinham convulsões, dois tinham polimicrogiria e quatro neuropatia periférica; oito crianças morreram antes dos 4 anos e duas tinham diagnóstico clínico de síndrome DOORS (surdez, onicodistrofia, osteodistrofia, DI e convulsões) [92].

PIGF. Dois indivíduos não aparentados, homozigóticos para a mesma variante missense, tinham um quadro de DOORS sem surdez, com atraso e DI, convulsões, falanges terminais e unhas hipoplásicas e dismorfia [93].

PIGQ. Em sete crianças de seis famílias, as convulsões, a hipotonia axial, o atraso e as anomalias congénitas múltiplas foram constantes, com início das crises entre os 2,5 e os 7 meses, gravidade desde crises facilmente tratáveis até estado de mal recorrente e mortalidade aumentada; houve problemas gastrointestinais graves, incluindo volvo do intestino médio operado em duas crianças, e anomalias cardíacas com arritmias [6, 85]. Um doente apresentou ataxia congénita não progressiva com atrofia cerebelosa e epilepsia generalizada [6].

PIGP, PIGC e PIGH. Na família consanguínea estudada por Vetro e colaboradores, quatro crianças com variantes de PIGP tinham encefalopatia epilética-discinética precoce com surto-supressão, hipotonia grave e discinesia com evolução para tetraplegia, e duas morreram entre os 2 e os 12 anos [6, 89]. Nos 18 probandos com variantes de PIGC, o atraso e o défice cognitivo, as crises precoces e resistentes e a morte prematura (10 de 18, mediana de 40 meses, entre 40 dias e 7 anos) foram a regra, com alterações de imagem em 14 de 15, hipotonia em 15 de 18 e anomalias esqueléticas em 5 de 17 [86]. Na doença por PIGH, o atraso ou DI e a hipotonia são constantes, a epilepsia não é obrigatória (um rapaz com autismo teve apenas duas convulsões febris), a FA é normal e a variante NM_004569.5:c.487C>T p.(Arg163Trp) associou-se a um fenótipo mais grave com fraturas, escoliose e perda da marcha [6, 87, 88].

ARV1 e C18orf32. O OMIM inclui na série GPIBD dois genes ausentes da revisão de 2024. ARV1 (GPIBD23, também DEE38) codifica um componente do complexo GPI-GnT que se associa a PIGQ e facilita o recrutamento do fosfatidilinositol [2, 101]; numa série saudita de cinco famílias publicada em 2026, a gravidade foi desde DEE farmacorresistente com morte precoce até formas estáticas ligeiras com remissão das crises e sobrevida na idade adulta, com envolvimento cardíaco, esquelético, sensorial, gastrointestinal e genitourinário e gravidade muito diferente entre famílias com a mesma variante [102]. C18orf32 (GPIBD25), necessário para a desacilação do inositol do GPI, foi associado a uma perturbação do neurodesenvolvimento com atraso global, anomalias cerebrais, hipotonia e contraturas em dois irmãos homozigóticos para NM_001035005.4:c.90dup p.(Phe31LeufsTer3) [103].

PGAP1. O início é na lactância, com atraso global grave, hipotonia, DI e fala pobre ou ausente; a maioria desenvolve espasticidade com hipertonia dos membros e reflexos vivos, com dismorfia inespecífica, microcefalia, problemas alimentares neonatais, atrofia cerebral e défice visual cortical; o atraso psicomotor é descrito como não progressivo [6, 57].

3.10. História natural e doença tratada

A informação disponível é quase toda de história natural sob tratamento sintomático: não existem séries de doentes com tratamento modificador da doença. Os dados de mortalidade mais completos são os da coorte PIGA, em que 25 de 73 nados-vivos morreram prematuramente (8 antes dos 3 meses, 4 entre os 3 meses e os 4 anos, 2 aos 7 e 8 anos e 9 na adolescência ou idade adulta), com idade mediana de morte de 9 anos, e em que os doentes vivos mais velhos tinham 46 e 48 anos [7]. As formas MCAHS têm, em conjunto, pior prognóstico do que as HPMRS, pelas crises precoces, muitas vezes intratáveis, e pela morte precoce na maioria [4]. Na HPMRS, a tendência epilética diminuiu com a idade em alguns doentes, e os casos índice de Mabry deixaram de ter crises e de tomar antiepiléticos na idade adulta [4, 5].

3.11. Síndrome de Fryns de todas as causas

Definição e história. Fryns e colaboradores descreveram em 1979 duas irmãs com uma síndrome letal de opacidade da córnea, defeitos diafragmáticos e deformações distais dos membros; desde então foram publicados mais de 50 doentes [111]. É a síndrome autossómica recessiva mais frequente entre as que se associam a HDC e a forma sindrómica de HDC mais comum, e combina HDC, hipoplasia pulmonar, anomalias craniofaciais, hipoplasia distal dos membros e malformações internas [115, 116]. A designação é clínica e anterior à identificação de PIGN, pelo que continua a abranger doentes sem causa molecular: o OMIM mantém a entrada 229850 como fenótipo de base desconhecida, e o Orphanet associa a entidade a PIGN com herança autossómica recessiva e início pré-natal ou neonatal [9, 19]. A síndrome de Lujan-Fryns, relacionada com MED12, é uma entidade diferente.

Critérios clínicos. As diretrizes diagnósticas iniciais foram formuladas a partir de oito doentes; a revisão de Slavotinek concluiu que a HDC com braquitelefalangia, hipoplasia ungueal ou ambas sugere fortemente o diagnóstico e que a hipoplasia pulmonar, a dismorfia craniofacial, as fendas orofaciais e o polidrâmnios são suficientemente frequentes para terem valor diagnóstico [115]. A mesma revisão considerou compatíveis com a síndrome a dilatação ventricular ou hidrocefalia, a agenesia do corpo caloso, as heterotopias neuronais ou cerebelosas, as anomalias da aorta, os quistos e a displasia renais, a dilatação dos ureteres, o útero bicórnio, os polegares de implantação proximal e as clavículas largas [115]. Lin e colaboradores reformularam os critérios em seis itens: defeito diafragmático, fácies característica, hipoplasia digital distal (unhas ou falanges), hipoplasia pulmonar significativa, pelo menos uma anomalia associada característica (polidrâmnios, opacidade da córnea ou microftalmia, fenda orofacial, malformação cerebral, cardiovascular, genitourinária ou gastrointestinal, displasia renal ou quistos corticais) e irmão afetado ou história familiar compatível com herança autossómica recessiva; o diagnóstico clínico exige quatro dos seis [21, 117, 118]. Na revisão de Lin, 112 doentes cumpriam as diretrizes: 82 com critérios estritos (grupo I), 30 com critérios mais amplos (grupo II) e 12 descritos como Fryns com traços atípicos (grupo III) [117]. O GeneReviews acrescenta como critério laboratorial a ausência de uma variante do número de cópias associada a HDC e a um fenótipo semelhante, como as deleções 8p23.1 ou a trissomia 1q em mosaico, e lembra que a ausência de consanguinidade ou de história familiar não exclui o diagnóstico [21]. A extensão tolerável do desvio fenotípico continua controversa: a ectrodactilia, a aplasia do raio radial, o encurtamento dos membros e os pterígios múltiplos foram aceites por uns autores e recusados por outros [21]. Kosinski e colaboradores propuseram separar a síndrome de Fryns, autossómica recessiva, de um fenótipo Fryns-símile com as mesmas manifestações e causas moleculares diferentes [118].

Manifestações. O peso ao nascer varia entre menos do percentil 5 e mais do percentil 90, e o crescimento pós-natal dos sobreviventes é normal [111]. Os defeitos diafragmáticos, presentes em 89% dos doentes da compilação do Smith, são geralmente unilaterais; as anomalias genitais (86%) incluem, nas raparigas, útero bicórnio, útero e vagina duplos e atresia uterina e cervical e, nos rapazes, criptorquidia, hipospádias, micropénis, escrotalização do falo e escroto bífido, a par de displasia renal quística, megaureter, hidronefrose, agenesia renal, genitais ambíguos e fusão esplenogonadal ou esplenopancreática [111]. Metade tem malformação do sistema nervoso central (malformação de Dandy-Walker, hipoplasia das vias óticas ou olfativas, arrinencefalia, heterotopias e agenesia do corpo caloso) [111]. As alterações oculares descritas compreendem opacidade central ou paracentral da córnea, provavelmente por anomalia do endotélio, microftalmia, irregularidades da camada de Bowman, cápsula posterior do cristalino espessada e displasia retiniana [21, 119]. Entre os outros achados estão a má rotação e a não fixação intestinais, o pescoço curto e largo, as extremidades mediais das clavículas largas, o pé boto, as anomalias costais e o tórax estreito; as irmãs descritas por Fryns tinham implantação baixa do cabelo e hipertricose, ao contrário do cabelo escasso da síndrome de Pallister-Killian [21, 111]. Na revisão cardiovascular de Lin, 42 dos 82 doentes do grupo I (51%) tinham malformação cardiovascular, sobretudo comunicações interauriculares ou interventriculares (23 de 42); depois de excluir quatro comunicações interventriculares sem significado hemodinâmico, as malformações conotruncais (11 de 38, 29%) foram mais frequentes do que na população geral de lactentes, e no grupo atípico quatro das seis malformações eram conotruncais, três delas interrupções do arco aórtico de tipo B [117]. Os autores recomendam ecocardiograma fetal, pós-natal ou ambos em todos os doentes [117].

As frequências do grupo PIGN resultam de sete publicações com poucos doentes e podem refletir o modo de averiguação; a HDC parece menos comum nos doentes de La Réunion e das ilhas vizinhas [21].

Heterogeneidade etiológica. A primeira associação com PIGN veio da sequenciação do exoma de um feto belga com HDC bilateral, anomalias cardiovasculares, displasia renal segmentar, dismorfia facial, fenda palatina e oligodactilia, homozigótico para uma variante de splicing [120]. Em 2016, o exoma de dois irmãos e de três doentes não relacionados com diagnóstico clínico de Fryns identificou, nos irmãos, NM_176787.5:c.1966C>T p.(Gln656Ter) (publicada como p.Glu656X) em heterozigotia composta com NM_176787.5:c.1674+1G>C, que provoca a exclusão do exão 18 e o uso de um aceitador críptico no exão 19, e, num doente não relacionado, NM_176787.5:c.694A>T p.(Lys232Ter) em homozigotia; os outros dois doentes não tinham variantes de PIGN [116]. Alessandri e colaboradores descreveram mais seis doentes com fenótipo de Fryns, com ou sem HDC, e alelos de perda de função, incluindo a deleção intragénica com provável efeito fundador em La Réunion, e propuseram um espetro em que a perda completa de função dá a síndrome de Fryns e a função residual dá a MCAHS1 [121]. Até 2025 estavam publicados cerca de 15 doentes com síndrome de Fryns e variantes bialélicas de PIGN, e a proporção de diagnósticos clínicos explicada por este gene não é conhecida [21]. O mesmo fenótipo foi associado a variantes de outros genes da via (PIGA, PIGL, PIGV, PIGW e PIGS), a desequilíbrios cromossómicos, como a tetrassomia 12p em mosaico e a trissomia 1q em mosaico, e a genes fora da via de GPI (secção 6) [21, 118, 122]. Na série de seis casos de trissomia 1q em mosaico (mos 46,X,der(Y)t(Y;1)(q12;q21)/46,XY), o mosaicismo limitado a alguns tecidos dificultou a confirmação pós-natal, e os autores recomendam estudar vários tecidos nas perdas fetais e consideram a anomalia de novo, com baixo risco de recorrência [122].

História natural. No registo do Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group, que reuniu entre 1995 e 2001 os nados-vivos com HDC de 83 hospitais, 23 de 1833 doentes (1,3%) tinham síndrome de Fryns; todos precisaram de intubação precoce, dez (43%) tinham outras anomalias major, sete foram operados com uma idade média de 7,5 dias (de 6 horas a 14 dias), e a mortalidade foi de 83%, contra 33% na HDC unilateral (p = 0,01) [123]. Dez doentes morreram nas primeiras 24 horas e, em seis, os pais optaram pela suspensão do suporte; dos quatro sobreviventes, três tinham atraso marcado do desenvolvimento e o quarto não tinha sido avaliado formalmente [123]. Nos doentes com Fryns por PIGN, nenhum sobreviveu ao período neonatal: dois morreram in utero, em quatro a gravidez foi interrompida e nove morreram entre o primeiro dia e os 2,5 meses de vida [21]. Nos sobreviventes com diagnóstico clínico, a DI grave é a regra, embora duas crianças tivessem atraso ligeiro com 1 ano e outra atraso e hipotonia ligeiros aos 2 anos; o sobrevivente mais velho andou aos 6 anos e não falava aos 9 [111]. O prognóstico é descrito como mais favorável sem HDC do que com HDC [21]. Estas séries clínicas misturam provavelmente causas diferentes, e os sobreviventes de longa duração podem não ter a mesma base molecular que os casos letais por PIGN.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A suspeita de IGD surge perante DI, atraso do desenvolvimento, convulsões e dismorfia sem outra explicação evidente [1]. Algumas combinações aumentam a probabilidade: convulsões com unhas aplásicas ou hipoplásicas, ou com FA alterada [36]; atraso, hipotonia e epilepsia com anomalias congénitas, sobretudo anorretais [50]; DI com dismorfia facial, braquitelefalangia e convulsões de início neonatal ou na infância [44]. A FA sérica elevada é uma pista barata e acessível num lactente com encefalopatia epilética inexplicada [6]. A HPMRS deve ser considerada no diferencial da fácies grosseira com hipoplasia ungueal, das anomalias anorretais sindrómicas, da hipoplasia cerebelosa (sobretudo quando acompanhada de macrocefalia, que sugere PIGT) e do lactente hipotónico [37, 38, 104, 124]. PIGA deve ser ponderado nas crises neonatais em rapazes [7], PIGK e GPAA1 na atrofia cerebelosa progressiva [6, 95], PIGG na neuropatia motora sem diagnóstico [82] e PIGM nas tromboses portal ou venosa cerebral da infância com ausências [16].

4.2. Sinais de alerta por idade

4.3. Sinais de urgência

Constituem urgência o estado de mal epilético (descrito em quatro de 73 doentes PIGA e de forma recorrente em doentes PIGQ), as crises com apneia, a HDC ao nascimento, que exige intubação imediata para evitar a insuflação do intestino herniado, o volvo do intestino médio (PIGQ), a trombose portal ou venosa cerebral (PIGM) e as infeções respiratórias graves, que figuram entre as causas suspeitas de morte [1, 6, 7, 21]. A morte súbita é frequente na infância no défice de PIGA, e na família original de Mabry dois doentes morreram provavelmente por morte súbita inesperada na epilepsia (SUDEP) apesar da medicação [5, 56].

4.4. Rastreio neonatal

As fontes consultadas não descrevem nenhum programa de rastreio neonatal para as IGD. Os testes de rastreio bioquímico das CDG baseados na transferrina e nos N-glicanos dão resultados normais nos defeitos da âncora de GPI, pelo que não servem para as detetar [3].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios diagnósticos formais nem diretrizes de diagnóstico para o grupo; na prática, o diagnóstico combina avaliação clínica, análise genética e testes laboratoriais funcionais [1]. Para a HPMRS, a coorte de espetro de PIGV usou como critérios mínimos a DI e a FA sérica elevada, e Thompson e Knaus exigem que a elevação seja persistente e estável [5, 69]. A síndrome de Fryns tem critérios clínicos (defeito diafragmático, fácies característica, hipoplasia digital distal, hipoplasia pulmonar, pelo menos uma anomalia associada característica e história familiar compatível com herança autossómica recessiva), mas o diagnóstico clínico não identifica PIGN como causa e há doentes com critérios clínicos sem variantes de PIGN [6, 21]. Em todas as formas, o diagnóstico definitivo exige variantes patogénicas bialélicas (ou hemizigóticas em PIGA) no gene, e a FA e a citometria servem para apoiar a interpretação das variantes e selecionar quem sequenciar [1, 6].

5.2. Algoritmo

5.3. Fosfatase alcalina sérica

A FA é a marca bioquímica que deu nome à HPMRS e o sinal que deve levar a testar estes genes [6, 44]. Na revisão de Knaus e colaboradores, a FA persistentemente elevada variou entre cerca de 1,1 e 17 vezes o limite superior ajustado à idade, com média de cinco a seis vezes, e oscilou no mesmo doente entre duas e sete vezes o limite em idades diferentes [4]. Na doente com HPMRS3 de Messina e colaboradores, a FA manteve-se entre 1300 e 1832 U/L (referência 150–380 U/L), com provas hepáticas normais [63]. O Saudubray descreve a elevação como ligeira a moderada [44], e em doentes PIGO e PIGW pode ser apenas limítrofe ou ausente [6, 105]. O sinal tem três limites: é variável entre genes e não identifica o gene, porque ocorre em PIGV, PIGO, PGAP2, PGAP3, PIGW, PIGY e também em alguns doentes PIGA e PIGL [4–6]; não se correlaciona com a gravidade neurológica [4, 58]; e é normal ou baixa em muitos genes, sobretudo nos da transamidase, pelo que uma FA normal ou baixa não exclui uma IGD (nove doentes PIGT tiveram FA baixa, e em GPAA1 foi normal em cinco de sete e baixa em um) [1, 6]. A hiperfosfatasia da síndrome de Mabry não se acompanha de alterações ósseas, o que a distingue da osteoectasia com hiperfosfatasia [125]. O fenilbutirato de sódio, usado no défice de PIGM, pode aumentar a FA sanguínea segundo o seu resumo das características do medicamento (RCM) [126].

5.4. Citometria de fluxo das proteínas ancoradas por GPI

A citometria de fluxo mede a expressão à superfície de proteínas ancoradas e do próprio GPI. Os alvos habituais são CD55 e CD59, expressos em quase todas as células, CD16, expresso sobretudo em granulócitos e monócitos, CD24, e a aerolisina fluorescente (FLAER), variante inativa de uma toxina bacteriana que reconhece o núcleo do GPI em todas as proteínas ancoradas, também usada no diagnóstico da HPN [1]. Nos fibroblastos usam-se FLAER, CD55, CD59, CD73 e CD109 [4, 95]. No protocolo de Knaus e colaboradores, o sangue era colhido em tubos estabilizadores, enviado e analisado em menos de 72 horas, os granulócitos eram identificados como células CD45-positivas de granularidade alta, e a redução era expressa como razão entre a intensidade mediana de fluorescência do doente e a de um controlo enviado em paralelo; os pais heterozigóticos mostraram diferenças apenas subtis em relação aos controlos [4]. A norma técnica do ACMG de 2025 indica que a citometria pode confirmar o defeito de síntese da âncora, que pode ter de ser pedida especificamente ao laboratório e que a neutropenia e as transfusões limitam o seu desempenho [3].

Os limites da citometria são importantes. Em 39 doentes estudados no sangue e 14 em fibroblastos, não houve perfil específico de gene nem correlação entre os níveis de superfície e a gravidade, e a medição pareceu mais sensível nos fibroblastos do que no sangue [4]. Na maioria das IGD há redução global das proteínas ancoradas, mas há exceções em PIGB, PIGO, PIGG, PIGS, PIGT, PIGU, PGAP1 e PGAP3: em PIGG a influência é mínima; em PIGB e PIGO a proteína pode ligar-se à EtNP da segunda manose; em PGAP3 o CD59 eritrocitário é normal; e em PIGS, PIGT e PIGU desce o CD16 granulocitário com CD55 e CD59 inalterados [1]. Em PGAP1, as proteínas ancoradas dos linfoblastos B são normais em quantidade, mas tornam-se sensíveis à fosfolipase C específica do fosfatidilinositol [57]. Em PIGW houve doentes com alterações apenas subtis, e em PIGM o CD59 eritrocitário não é fiável porque a expressão eritroide está quase preservada [6]. Um resultado normal não exclui, portanto, uma IGD, sobretudo se o defeito afetar um passo cujo produto não é medido nos granulócitos [6]. Também não distingue uma IGD de uma HPN: na HPN, a citometria de alta sensibilidade em eritrócitos e granulócitos com FLAER, CD55 e CD59 define e quantifica o clone e é o teste diagnóstico [6].

5.5. Testes moleculares

O exoma, frequentemente em trio, é a via habitual de diagnóstico; na doença germinativa por PIGA, todos os casos publicados foram identificados por exoma ou genoma [1, 6]. No estudo DDD, a análise dos exomas de 4293 trios de crianças com perturbação do neurodesenvolvimento, restrita a 31 genes da via, deu um diagnóstico provável em seis famílias [26]. Os painéis de genes ou de um único gene podem não detetar variantes patogénicas, e a sequenciação do genoma combinada com a do ARN pode ser preferível para variantes intrónicas e da região 3′ não traduzida [5]. Para PIGN, o GeneReviews recomenda, depois da sequenciação, a análise de deleções e duplicações exónicas, que a sequenciação pode não detetar, e lembra que as deleções intragénicas, como a fundadora de La Réunion, fazem parte do espetro [21]. A variante clássica de PIGM situa-se no promotor, fora das regiões codificantes cobertas pelos exomas e painéis convencionais [41]. Na PIGB, a variante da disostose acrofrontofacionasal é intrónica (NM_004855.5:c.795-19T>G) [83]. Na doença por PIGA, a pesquisa de mosaicismo materno de baixo grau é recomendada nos casos aparentemente de novo [7]. Um teste molecular negativo não exclui a doença quando a suspeita clínica e funcional é forte, porque as variantes não codificantes e as estruturais escapam a parte dos métodos [5, 21].

5.6. Interpretação, relatório e variantes de significado incerto

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (de preferência MANE Select), a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) c. e p., a zigosidade, a fase das variantes (confirmada pelo estudo dos pais) e a classificação segundo as regras do ACMG e da Association for Molecular Pathology (AMP) [1]. A interpretação de variantes novas é difícil porque as correlações genótipo-fenótipo são pouco conhecidas, e a citometria de fluxo, com ensaios de resgate por transfeção de ADNc normal em linhas celulares sem o gene, é a prova funcional mais usada [4, 95]. A FA e a citometria apoiam a funcionalidade de uma variante mas não identificam o gene, porque a mesma assinatura ocorre em todos os genes da via [6]. A gestalt facial analisada por ferramentas automáticas também pode ajudar: num estudo com 91 fotografias de cinco genes, o classificador acertou o gene em 52,2% dos casos (45,8% com grupos de 10, contra 20% esperados ao acaso), e Thompson e Knaus defendem que uma gestalt característica pode sustentar o critério PP4 do ACMG [4, 5]. Algoritmos de previsão podem classificar como benignas variantes patogénicas confirmadas por citometria, como PIGA p.(Arg19Gln) [7]. A classificação ClinGen de validade da relação gene-doença deve acompanhar o relatório nos genes com evidência limitada (por exemplo, PIGY, PIGU, PIGF, PIGM) [6].

5.7. Outros exames

A isoeletrofocagem da transferrina e os perfis de N-glicanos são normais nos defeitos da âncora de GPI, porque estes não afetam a N-glicosilação [3]. O EEG mostra hipsarritmia nos espasmos e pode mostrar surto-supressão nas formas graves [6, 53]. A RM avalia o corpo caloso, a mielinização, o cerebelo e o tronco [1, 7]. Na suspeita de sobrecarga de ferro no défice de PIGA, estudam-se a ferritina, a saturação da transferrina e o fígado [6]. A tipagem do antigénio Emm identifica os doentes PIGG Emm-negativos, e a diminuição da expressão de Emm em vários doentes com IGD é indicativa de defeito do GPI [65]. O LCR mostrou PLP e 5-metiltetra-hidrofolato baixos e ácido homovanílico elevado na doente PGAP2 de Messina e colaboradores, com PLP plasmático elevado, mas não se sabe se o achado é comum ao grupo [63].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis [21]. Na ecografia de rotina, a HDC e outras malformações da síndrome de Fryns podem ser visíveis, em geral a partir do segundo trimestre; perante HDC sem história familiar, deve considerar-se também o cariótipo e o mosaicismo para isocromossoma 12p [21]. No défice de PIGA, a ecografia das 20 semanas foi geralmente normal, com polidrâmnios em 10 de 49 gestações, pelo que a ecografia não exclui a doença [7]. O primeiro diagnóstico pré-natal de défice de PIGM foi descrito em 2019 [91].

Perante HDC fetal com outras anomalias, a sequência proposta para a síndrome de Fryns começa pelo cariótipo, para pesquisar o isocromossoma 12p da síndrome de Pallister-Killian, e pelo microarray cromossómico, para as restantes variantes do número de cópias; o cariótipo deve ser feito em vilosidades coriónicas, amniócitos ou fibroblastos, porque o isocromossoma pode estar ausente dos linfócitos, e um cariótipo ou microarray normal em sangue periférico não exclui a síndrome de Pallister-Killian [21, 127]. Na síndrome de Pallister-Killian, a biópsia de vilosidades ou da placenta é a primeira colheita proposta, seguida de amniocentese se o primeiro resultado for normal, e a FISH interfásica em células não cultivadas aumenta a deteção [127]. Excluídas estas causas, o exoma ou o genoma em trio ou em família, com estudo do RNA quando há variantes de splicing, identifica as formas por PIGN e outros genes [21, 118]. A ecografia deteta cerca de 60% das HDC, sobretudo na ecografia morfológica das 20 semanas; numa revisão britânica, 14 de 121 diagnósticos pré-natais de HDC (12%) foram falsos positivos, com malformação adenomatoide quística, quisto broncogénico, sequestro pulmonar e outras lesões, e a ressonância magnética fetal ajuda nos casos difíceis [127]. Numa gravidez de risco por irmão afetado, sugerem o diagnóstico, além da HDC e da hipoplasia pulmonar, o polidrâmnios do segundo ou terceiro trimestre, a translucência da nuca aumentada ou o higroma quístico, o intestino hiperecogénico, os rins hiperecogénicos ou quísticos, o hidroureter, as cardiopatias, a dilatação ventricular ou hidrocefalia, a agenesia do corpo caloso e a malformação de Dandy-Walker; a ecografia bidimensional e tridimensional e a ressonância magnética fetal permitiram o diagnóstico, e a ecografia tridimensional avalia melhor a face [21]. Sem diagnóstico molecular no probando, o diagnóstico pré-natal depende da ecografia e, se não tiver sido feito no irmão, do cariótipo e do microarray de células fetais, e deve ponderar-se o armazenamento de DNA do probando para estudos futuros [21].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais

O primeiro diferencial é interno à classe: as manifestações sobrepõem-se tanto entre genes que só a análise molecular atribui o subtipo, mesmo dentro da série HPMRS, que pode resultar de PIGV, PIGY, PIGO, PGAP2, PIGW ou PGAP3 [4, 6]. Alguns traços orientam: a braquitelefalangia aponta para PIGV ou PIGO e está ausente em PGAP2, PGAP3 e PIGW; a doença de Hirschsprung só foi descrita em PIGV, PIGO e PGAP2; a fenda palatina com alterações do sono e autismo, sem braquitelefalangia, sugere PGAP3; os defeitos diafragmáticos sugerem PIGN, PIGA, PIGL, PIGV ou PIGW; a trombose portal sugere PIGM; a neuropatia motora com tremor sugere PIGG; e a FA normal ou baixa com atrofia cerebelosa sugere um defeito da transamidase [1, 4, 6, 21].

O segundo diferencial é a confusão entre a doença germinativa e a HPN. Ambas resultam do mesmo defeito bioquímico em PIGA, mas em tecidos e tempos diferentes: na doença germinativa todas as células são afetadas desde a conceção, ao passo que na HPN o defeito está confinado à descendência de uma célula estaminal hematopoiética e o que importa é a perda de CD55 e CD59 dos eritrócitos [6]. Um resultado germinativo de PIGA não indica HPN nem inibidores do complemento, e a citometria isolada não distingue as duas situações [6].

O terceiro diferencial é o das hiperfosfatasias. A FA elevada de forma isolada e transitória acompanha infeções víricas, leucemia e doença celíaca; a doença de Paget juvenil tem alterações ósseas marcadas; e a hiperfosfatasia familiar benigna, com e sem DI (a síndrome de Mabry), não altera o osso [125]. No sentido oposto, a FA baixa de alguns doentes PIGT ou GPAA1 pode sugerir hipofosfatasia [6].

O quarto diferencial é o das epilepsias B6-responsivas. A deficiência de antiquitina, a de PNPO e a de PLPBP respondem à piridoxina ou ao PLP e não têm hiperfosfatasia; a hipofosfatasia e os defeitos da âncora de GPI comprometem o transporte de PLP através da membrana, com défice intracelular de PLP e convulsões [44, 62]. Uma revisão sistemática de 2023 das epilepsias dependentes de vitamina B6, com 497 doentes pediátricos, incluiu os defeitos de síntese de GPI entre as doenças tratáveis com piridoxina ou PLP [130].

Por fim, a síndrome de Fryns não é sinónimo de PIGN: a heterogeneidade genética é provável, e o fenótipo de Fryns pode resultar de PIGA e de outros genes GPI e não GPI [7, 21, 111]. A síndrome de Lujan-Fryns, relacionada com MED12, é uma entidade diferente.

A síndrome de Keipert entra no diferencial das formas HPMRS pela combinação de dismorfia facial, alterações das falanges distais e défice cognitivo num rapaz. Foi descrita em 1973 por Keipert, Fitzgerald e Danks numa família australiana com falanges terminais largas e alterações faciais, e em 2019 Amor e colaboradores identificaram nessa família uma variante truncante hemizigótica no último exão de GPC4, que eliminava o local de N-glicosilação Asn514 e o local de ligação do GPI (Ser529); encontraram depois sete varões de cinco outras famílias com variantes de GPC4, com segregação e estudos de inativação do X nas portadoras a apoiar a patogenicidade [35, 129]. A distinção com a síndrome de Mabry assenta na morfologia digital, porque a síndrome de Keipert tem falanges distais largas e não a braquitelefalangia com hipoplasia ungueal das formas PIGV e PIGO, na FA, normal, e na ausência de epilepsia precoce e de malformações anorretais, cardíacas ou renais como traços da síndrome [4, 35]. A expressividade é variável: um rapaz turco de 11 anos com a variante hemizigótica herdada da mãe NM_001448.3:c.655C>T p.(Arg219Cys) (transcrito MANE) tinha fronte larga, narinas antevertidas e háluces largos, sem braquidactilia, hipoacusia nem défice intelectual, mas com epilepsia, descargas epileptiformes frontocentrotemporais esquerdas e hipersinais inespecíficos da substância branca subcortical, controlada com ajuste dos antiepiléticos [131]. Um quadro de epilepsia com dismorfia ligeira num rapaz pode, por isso, resultar tanto de PIGA como de GPC4, e o exoma em trio resolve a distinção [75, 131].

As síndromes com HDC complexa distinguem-se da síndrome de Fryns pelo seu padrão próprio de anomalias e pela ausência da hipoplasia ungueal e digital característica [21]. A distinção mais difícil é com a síndrome de Pallister-Killian, em que a fácies grosseira com olhos afastados também se sobrepõe; o cabelo escasso, a sindactilia e as alterações lineares da pigmentação favorecem a síndrome de Pallister-Killian, e por vezes só o cariótipo em fibroblastos ou células fetais, ou o padrão de herança, separa as duas [21]. A trissomia 1q em mosaico reproduz o fenótipo, incluindo as unhas hipoplásicas, e exige estudo de vários tecidos [122]. A síndrome de Simpson-Golabi-Behmel tipo 1 tem HDC em até 30% dos doentes, mas o sobrecrescimento, as anomalias esqueléticas e os tumores separam-na [21]. Nas formas por genes da via de GPI, a HDC foi descrita em 2 de 16 doentes PIGA, numa família PIGL, em 1 de 5 doentes PIGV e em 1 de 6 doentes PIGW [21]. Perante HDC isolada, o risco de recorrência em irmãos é de cerca de 1%, muito diferente dos 25% de uma síndrome de Fryns autossómica recessiva confirmada [21, 127].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Nenhuma IGD tem tratamento autorizado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos, pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) ou pelo INFARMED, e não existe diretriz de tratamento para o grupo [1, 6]. O tratamento é de suporte e dirigido às manifestações: controlo das crises, apoio ao desenvolvimento e à alimentação, fisioterapia e terapia ocupacional para a hipotonia e as contraturas, e correção das malformações [1, 6]. Knaus e colaboradores recomendam abordagem multidisciplinar, pelo menos uma ecografia renal e um ecocardiograma basais em todos os doentes, exclusão de doença de Hirschsprung e de anomalias anais perante obstipação crónica, avaliação auditiva em todos, avaliação por psicólogo clínico quando há problemas de comportamento, e avaliações do desenvolvimento e EEG regulares [4]. A FA elevada é um marcador e não um alvo terapêutico, e não deve ser tratada como doença óssea [6].

7.2. Epilepsia

Antiepiléticos. Não há ensaios comparativos de antiepiléticos nas IGD, e a escolha segue a prática habitual das DEE [1, 6]. Na HPMRS, a maioria dos doentes respondeu bem aos antiepiléticos e apenas alguns foram farmacorresistentes; a tendência para crises diminuiu com a idade em alguns, e Knaus e colaboradores admitem um ensaio de suspensão com redução progressiva quando doente e médico o acordam [4]. No défice de PIGA, as crises foram intratáveis em 51 de 73 doentes; 11 ficaram sem crises com associações de antiepiléticos e seis tiveram efeito parcial [7]. Na MCAHS3 (PIGT), a maioria dos doentes publicados manteve crises apesar de fenobarbital, valproato, fenitoína, levetiracetam, carbamazepina e clonazepam e precisou de topiramato, zonisamida, fenobarbital em dose alta ou dieta cetogénica, com resultados mistos; o brometo de potássio e a acetazolamida foram eficazes em doentes isolados com encefalopatia grave [6]. No défice de PIGK, a epilepsia foi bem controlada com antiepiléticos convencionais em três dos quatro doentes descritos em pormenor [6, 95]. A doente PGAP2 de Messina e colaboradores teve ausências aos 8 anos, bem controladas com etossuximida [63]. Os antiepiléticos usados nestas doenças têm indicações aprovadas para epilepsia em geral; as doses seguem os respetivos RCM e não há posologias específicas das IGD nas fontes consultadas.

Dieta cetogénica. Dos 51 doentes PIGA refratários, 21 fizeram dieta cetogénica: oito ficaram sem crises e cinco tiveram redução significativa da frequência [7]. A dieta foi também usada na MCAHS3 e numa criança PGAP2 com epilepsia focal farmacorresistente após benefício só parcial da piridoxina [6].

7.3. Vitamina B6 (piridoxina e piridoxal-5′-fosfato)

Fundamento. A redução da TNSALP à superfície das células compromete a desfosforilação e a captação do PLP, com défice intracelular de PLP e menor atividade de enzimas dependentes dele, incluindo a descarboxilase do ácido glutâmico; doses altas de vitamina B6 compensariam esse défice [1, 5, 62]. O Atlas descreve a epilepsia dos defeitos de ancoragem de GPI como responsiva à vitamina B6, enquanto o Saudubray, na secção sobre a HPMRS, considera que não está esclarecido se as crises respondem à piridoxina [44, 62]. Esta divergência reflete a qualidade da evidência, que se resume a dois estudos prospetivos pequenos e a relatos de casos.

Estudos prospetivos. No estudo-piloto prospetivo, aberto e multicêntrico de Tanigawa e colaboradores (registo UMIN000024185), nove doentes com IGD diagnosticada por citometria e/ou genética (idade média 66,3 ± 44,3 meses; todos com redução acentuada do CD16 granulocitário; genes PIGO em dois, PIGL em dois e desconhecido em cinco) receberam piridoxina oral 20–30 mg/kg/dia durante um ano, além do tratamento anterior. Dos seis com crises, a frequência desceu mais de 50% em três e mais de 90% em um; nenhum piorou. Oito dos nove tiveram melhoria modesta do desenvolvimento, sem significado estatístico (p = 0,14), e o único efeito adverso foi diarreia ligeira e transitória num doente [27]. Na coorte de uso compassivo de Bayat e colaboradores, sete participantes com 5 a 23 anos (um do sexo feminino; défices de PIGA, PIGT ou PIGV), todos com epilepsia farmacorresistente, fizeram piridoxina oral 20–30 mg/kg/dia durante três meses, com mudança para PLP 20–30 mg/kg/dia durante mais três meses se a carga de crises não mudasse; a frequência desceu mais de 50% em dois e menos de 50% em três, nenhum ficou sem crises e seis não tiveram alteração eletrofisiológica relevante [28]. A revisão de Li e colaboradores afirma que nenhum doente do estudo de Tanigawa teve diarreia, o que contradiz o resumo original, que regista diarreia ligeira e transitória num doente [1, 27].

Relatos por gene. Na coorte PIGA, um doente com epilepsia intratável tratado com piridoxina intravenosa teve efeito parcial e outro ficou sem crises [7]. Na doença por PGAP2, uma criança com PLP e 5-metiltetra-hidrofolato baixos no LCR normalizou a bioquímica com piridoxina 100 mg duas vezes por dia e ácido folínico 15 mg uma vez por dia, com progressos na linguagem e na motricidade fina; outro doente teve boa resposta à piridoxina em dose alta; uma terceira criança, com epilepsia focal farmacorresistente, teve benefício apenas parcial e mudou para dieta cetogénica [6, 63]. Em PGAP3 há relatos de melhor controlo das crises com piridoxina em dose alta [6]. Em PIGS, a série original descreveu crises com resposta parcial à piridoxina e a série de 2021 classificou a epilepsia como responsiva à piridoxina; o GeneGuidance considera razoável uma prova de piridoxina, associada aos antiepiléticos, numa criança com PIGS confirmado e epilepsia refratária [6, 98, 99]. Antes da descoberta dos genes, Thompson e colaboradores descreveram uma rapariga com hiperfosfatasia, PLP sérico baixo e convulsões responsivas à piridoxina, sem diagnóstico molecular [132]. Em sentido contrário, a piridoxina e o PLP foram ineficazes nas séries de MCAHS3, salvo um relato de benefício como adjuvante, e não há dados em PIGB, PIGC, PIGH, PIGG, PIGU, GPAA1, PIGY nem PIGW [6]. Em PIGG, a extrapolação é também fraca do ponto de vista mecanístico, porque as proteínas ancoradas à superfície estão essencialmente normais [6].

Posologia. A Tabela 7.1 reúne as doses usadas nas IGD e, para comparação, as do RCM português.

A dose de 20–30 mg/kg/dia usada nas IGD é uso fora de indicação; sobrepõe-se ao intervalo de 15–30 mg/kg/dia que o RCM da Piridoxina Labesfal prevê para as convulsões piridoxina-dependentes da criança, uma indicação diferente e de curta duração (sete dias), ao passo que nas IGD a piridoxina foi mantida durante meses a anos [27, 28, 133]. Não há na FDA nenhum produto de piridoxina com indicação para doenças do GPI; a vitamina figura nos rótulos apenas como vitamina ou componente de multivitamínicos pré-natais [6]. Uma pesquisa por «piridoxal» no Infomed, a 31 de outubro de 2026, não devolveu nenhum medicamento autorizado em Portugal, pelo que o PLP, quando usado, não tem autorização de introdução no mercado nacional.

Segurança. O RCM da piridoxina associa a administração prolongada de doses elevadas a neuropatias periféricas graves, e descreve neuropatia sensitiva grave, paralisia, sedação profunda, hipotonia e convulsões, sobretudo com doses elevadas ou prolongadas, em geral reversíveis com a suspensão; outros efeitos são náuseas, cefaleias, parestesias, perturbações da memória, insónia, sonolência, púrpura trombocitopénica, reações alérgicas e diminuição do ácido fólico [133]. A piridoxina reduz as concentrações plasmáticas de fenobarbital e de fenitoína, e a isoniazida, a hidralazina e a penicilamina reduzem os níveis de piridoxina; está contraindicada por via intravenosa em doentes com doença cardíaca e em associação com levodopa sem inibidor da descarboxilase [133]. O RCM do Benadon® acrescenta fotossensibilidade e dermatite bolhosa e, na sobredosagem, aumento da AST e diminuição do ácido fólico sérico [134]. Os estudos nas IGD não registaram efeitos graves em períodos de 3 a 12 meses [27, 28]. É razoável vigiar sinais clínicos de neuropatia periférica durante o tratamento prolongado, por extrapolação do RCM.

7.4. Fenilbutirato de sódio e anticoagulação no défice de PIGM

Na forma clássica do défice de PIGM, a variante do promotor causa hipoacetilação das histonas no promotor; o butirato, inibidor das desacetilases de histonas, aumentou a transcrição de PIGM e a expressão de GPI à superfície in vitro e in vivo, de forma dependente de Sp1, e fez cessar por completo as crises intratáveis de uma criança [29]. Numa série posterior, um doente tratado com fenilbutirato de sódio oral até cerca de 100 mg/kg/dia teve melhoria clínica modesta (crises mais curtas, melhor linguagem e atenção) sem alteração mensurável dos marcadores GPI nos granulócitos, a falta de adesão limitou a avaliação noutro, e um rapaz tratado antes dos sintomas continuava sem crises aos 4 anos [6]. Num doente com uma variante codificante, o fenilbutirato não trouxe benefício, o que é coerente com um mecanismo específico do defeito do promotor dependente de Sp1 [6]. O uso é fora de indicação: o RCM europeu do AMMONAPS® (fenilbutirato de sódio) limita a indicação à terapêutica adjuvante crónica das doenças do ciclo da ureia, com dose habitual de 450–600 mg/kg/dia em crianças com menos de 20 kg e 9,9–13,0 g/m²/dia acima de 20 kg, sem segurança estabelecida acima de 20 g/dia; nos Estados Unidos, o Buphenyl® tem também indicação apenas nas doenças do ciclo da ureia [6, 126]. A dose usada no défice de PIGM é inferior à do ciclo da ureia. Os efeitos adversos do rótulo incluem amenorreia e irregularidade menstrual (muito frequentes), anemia, trombocitopenia, leucopenia, acidose metabólica, diminuição do apetite, depressão, cefaleias, edema, dor abdominal, vómitos, disgeusia, odor corporal anómalo e acidose tubular renal; cada comprimido de 500 mg contém 62 mg de sódio [126]. A gestão inclui ainda a anticoagulação para tratamento ou prevenção das tromboses venosas e o tratamento da hipertensão portal; num irmão anticoagulado antes dos sintomas, a anticoagulação não preveniu as crises [6]. As fontes consultadas não indicam fármaco nem doses de anticoagulação específicos para esta doença.

7.5. Malformações e manifestações de órgão

Hérnia diafragmática congénita. No recém-nascido com HDC, a intubação deve ser imediata para impedir a insuflação do intestino herniado, e a cirurgia e as medidas de suporte seguem as da HDC em geral; após a reparação, o doente deve ser seguido num centro especializado com avaliações periódicas por equipa multidisciplinar (cirurgião pediátrico, enfermeiro especialista, cardiologista, pneumologista e nutricionista) [21]. As restantes anomalias exigem, conforme o caso, avaliação craniofacial, cardiológica, urológica, nefrológica, gastrenterológica e oftalmológica, e o GeneReviews recomenda tratamento antiepilético padrão por neurologista experiente e serviços de desenvolvimento que incluam alimentação, motricidade, comportamento adaptativo, cognição e terapia da fala, com apoio familiar e social [21]. A elevada mortalidade precoce das formas Fryns e MCAHS1 torna os cuidados paliativos e o apoio à família parte do plano [6].

Terapia fetal, polidrâmnios e decisão perinatal na síndrome de Fryns. A oclusão traqueal endoluminal fetoscópica (FETO) foi avaliada em dois ensaios aleatorizados TOTAL, que incluíram apenas fetos com HDC esquerda isolada. Na hipoplasia pulmonar grave, a FETO às 27–29 semanas aumentou a sobrevivência até à alta da unidade de cuidados intensivos neonatais de 15% (6 de 40) para 40% (16 de 40; risco relativo 2,67), com mais rotura prematura de membranas antes do trabalho de parto (47% contra 11%) e mais partos pré-termo (75% contra 29%) [135]. Na hipoplasia moderada, a FETO às 30–32 semanas deu 63% contra 50% de sobrevivência até à alta, sem significado estatístico (risco relativo 1,27; IC 95% 0,99–1,63; p = 0,06), com rotura prematura de membranas em 44% contra 12% [136]. Estes resultados não se aplicam diretamente à síndrome de Fryns, porque a HDC sindrómica foi excluída; o GeneReviews admite que a HDC da síndrome de Fryns pode ser candidata a correção pré-natal, mas não descreve resultados nesta síndrome, e a administração de VEGF (fator de crescimento do endotélio vascular), promissora em modelos de HDC, não foi usada em doentes com Fryns [21]. O polidrâmnios sintomático pode exigir amniodrenagem: numa família do norte da Europa, duas drenagens de 1000 mL às 30 e às 35 semanas aliviaram os sintomas maternos, e na cesariana foram drenados 8 L de líquido amniótico [118]. Após o nascimento, a HDC segue as vias de cuidados da HDC em geral, com centros de grande volume, estratégias de ventilação, tratamento da hipertensão pulmonar e oxigenação por membrana extracorporal [21, 137]. A presença de anomalias letais, reconhecida cedo, e o aconselhamento genético precoce ajudam a decidir quais os recém-nascidos candidatos a tratamento intensivo e quando se justificam cuidados paliativos [123]. Não existe tratamento farmacológico dirigido à síndrome de Fryns, e a epilepsia dos sobreviventes trata-se com os antiepiléticos habituais [21].

Aparelho digestivo. A doença de Hirschsprung e as malformações anorretais de PIGV e PIGO têm tratamento cirúrgico; perante obstipação crónica devem ser excluídas [4, 6]. Na doença por PIGQ, duas crianças precisaram de cirurgia por volvo do intestino médio [6]. As dificuldades alimentares são frequentes e, no défice de PIGA, levaram a gastrostomia em 15 de 73 doentes [7].

Rim, coração e outros órgãos. O refluxo vesicoureteral e as anomalias renais de PIGV exigem avaliação e seguimento urológico [6]. A ecografia renal e o ecocardiograma basais estão indicados em todos os doentes com HPMRS e no défice de PIGT [4, 6]. As cataratas de PIGY podem exigir cirurgia [6]. Na MCAHS3, a osteopenia e o risco de fratura devem ser tidos em conta [6]. No défice de PIGK é recomendada avaliação oftalmológica e dentária, dada a frequência destas anomalias, e o estado neurológico deve ser seguido ao longo do tempo pela atrofia cerebelosa progressiva [6]. Na doença por PIGG com neuropatia motora e tremor, está indicada avaliação neuromuscular e reabilitação [6].

Sobrecarga de ferro. Na apresentação com hemocromatose do défice de PIGA (MIM 301072), a sobrecarga sistémica de ferro deve ser avaliada e tratada por si; as fontes consultadas não descrevem um esquema terapêutico específico [6].

Transfusão e gravidez nos Emm-negativos. Os anticorpos anti-Emm são habitualmente detetados na tipagem e na prova cruzada; uma grávida norte-africana Emm-negativa, sem transfusões prévias, tinha anti-Emm reativo com os eritrócitos do pai, com risco teórico de doença hemolítica do recém-nascido, que não ocorreu [66]. Os doentes com o fenótipo Emm-nulo devem ser identificados aos serviços de transfusão, porque o anti-Emm pode surgir sem transfusão prévia, já causou reação hemolítica transfusional aguda significativa e torna difícil obter sangue compatível [6, 81].

Desenvolvimento e comportamento. A reabilitação deve atender aos traços autistas e à hiper-responsividade sensorial descritos em PIGV, às alterações do sono e ao autismo frequentes em PGAP3, e à comunicação aumentativa nos doentes sem fala; na doente PGAP2 de Messina e colaboradores, a comunicação fez-se por Makaton com terapia da fala, fisioterapia e terapia ocupacional [4, 6, 63].

7.6. Hemoglobinúria paroxística noturna associada a PIGT

Na HPN associada a PIGT, o eculizumab (Soliris®), autorizado para a HPN, aboliu a hemólise intravascular e as crises autoinflamatórias nos doentes descritos; a indicação é a da HPN em geral e não é específica de PIGT, e o rótulo tem advertência em caixa para infeção meningocócica grave, com vacinação contra os serogrupos A, C, W, Y e B pelo menos duas semanas antes da primeira dose, salvo se o risco do atraso for superior [6, 64]. Os inibidores do complemento não têm papel na MCAHS3 nem em nenhuma IGD germinativa, incluindo o défice de PIGA; prescrevê-los com base num resultado germinativo seria um erro [6].

7.7. Situação regulamentar

7.8. Estudos clínicos

Os dois estudos de piridoxina não tiveram grupo de controlo, incluíram poucos doentes de genes diferentes (cinco dos nove do estudo japonês sem gene identificado) e usaram desfechos e durações distintos, pelo que não permitem comparar resultados entre si nem estimar uma taxa de resposta; a ausência de doentes livres de crises no estudo europeu, todos farmacorresistentes, contrasta com a resposta em mais de metade dos doentes com crises no estudo japonês, mas as populações não são comparáveis [27, 28]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov, a 31 de outubro de 2026, não identificou ensaios de intervenção em IGD; os registos com PIGA referem-se à HPN, e o estudo dinamarquês BrainDrugs-Epilepsy (NCT05450822) inclui PIGA, PIGV e PIGT num painel genético, sem intervenção dirigida [139]. Thompson e Knaus defendem um ensaio clínico de piridoxina na HPMRS com dose padronizada [5].

7.9. Novidades e investigação

As novidades dos últimos 12 meses são, na sua maioria, pré-clínicas. Uma pré-publicação de dezembro de 2025, ainda não revista por pares, mostrou que, em ratinhos com deleção de Piga no cérebro embrionário, uma única administração intracerebroventricular de PIGA humano num vetor de vírus adeno-associado do serotipo 9 (AAV9-hPIGA) no primeiro dia de vida resgatou a sobrevivência, as anomalias cerebrais estruturais e os défices neurológicos e restaurou as proteínas ancoradas [30]. A terapia génica com AAV que expressa PIGO completo já tinha restaurado as proteínas ancoradas nos granulócitos e o défice de crescimento num modelo murino sem PIGO, e existem ratinhos PIGV obtidos por CRISPR-Cas9 [1, 5]. Modelos de Drosophila de PIGA-CDG reproduzem fenótipos dos doentes e permitiram identificar CNTN2 como modificador protetor [6, 70]. Num modelo de Drosophila com olho pequeno por redução de PIGA, uma triagem de 1520 compostos já aprovados pela FDA ou pela EMA identificou fármacos que normalizavam o tamanho do olho, entre os quais moduladores da sinalização dopaminérgica e inibidores das ciclo-oxigenases; a inibição genética do recetor D2 da dopamina e do transportador de recaptação da dopamina melhorou também as crises e os défices locomotores das moscas, um resultado pré-clínico sem dados em doentes que ainda não fundamenta o uso destes fármacos na prática [140]. Em ratinhos, a deleção condicional de Piga mostrou que a sua expressão no rombencéfalo é indispensável à sobrevivência, enquanto a deleção de Pgap2 nas mesmas regiões teve consequências muito menores, o que ajuda a definir os territórios a atingir numa futura terapia génica [141]. A suplementação com fragmentos sintéticos de GPI resgatou in vitro as proteínas ancoradas em células sem PIGA ou sem PIGL, mas não em células sem PIGW ou sem PIGM [1]. Para a MCAHS3, uma revisão de 2024 defende o desenvolvimento de terapia génica ou edição génica com vetor que atravesse a barreira hematoencefálica, reconhecendo que não existe ainda terapia genética para estes defeitos [6]. Em estudos humanos, foram publicadas em 2025 uma série de 18 probandos com PIGC e a revisão de Murakami sobre biossíntese, défices e tratamento [61, 86]. Não foi identificado nenhum pedido regulatório, parecer do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da EMA nem autorização para qualquer terapêutica das IGD.

7.10. Agentes a evitar, populações especiais e transição

Agentes a evitar. Os inibidores do complemento não devem ser usados na doença germinativa [6]. As doses elevadas e prolongadas de piridoxina exigem atenção à neuropatia periférica, e a piridoxina diminui as concentrações de fenobarbital e fenitoína, o que importa nos doentes medicados com estes antiepiléticos [133]. Nos doentes Emm-negativos, a transfusão exige sangue compatível [81].

Gravidez e lactação. A gravidez em mulheres com IGD não está descrita nas fontes consultadas. O RCM da piridoxina refere que doses elevadas na gravidez podem causar no recém-nascido convulsões por dependência da piridoxina, desaconselha o uso na gravidez e indica que a piridoxina passa para o leite materno; o RCM do Benadon® contraindica-o na gravidez e no aleitamento [133, 134].

Período perioperatório. As fontes consultadas não descrevem recomendações anestésicas específicas para as IGD. A correção cirúrgica de HDC, doença de Hirschsprung, malformações anorretais, fenda palatina e cataratas é frequente, e o planeamento deve considerar a epilepsia, a hipotonia e, nos doentes PIGM, a anticoagulação e a hipertensão portal [6, 21].

Transição. Há doentes que chegam à idade adulta, como os casos índice de Mabry, com PGAP2, avaliados quase 50 anos depois da descrição, e os doentes PIGA vivos mais velhos, com 46 e 48 anos; os dados sobre a epilepsia no adulto são escassos, e Bayat e colaboradores apelam a estudos de história natural na idade adulta [5, 7].

7.11. Recomendações e divergências entre fontes

Na ausência de diretriz, as recomendações disponíveis vêm de três tipos de documentos: a norma técnica do ACMG de 2025, sobre a necessidade de pedir especificamente a citometria e as limitações por neutropenia e transfusão [3]; as recomendações de especialistas de Knaus e colaboradores para a avaliação de órgãos e o seguimento na HPMRS [4]; e o GeneReviews da síndrome de Fryns para a gestão da HDC [21]. As fontes divergem na apreciação da vitamina B6: a revisão de Li e colaboradores descreve uma eficácia promissora e indica a dose típica de 20–30 mg/kg, o Atlas fala de epilepsia responsiva à vitamina B6, o Saudubray considera a resposta não esclarecida e o GeneGuidance classifica-a como investigacional, com evidência a favor em PIGO, PIGL, PIGA, PIGV, PGAP2, PGAP3 e PIGS e contra ou ausente em PIGT, PIGG, PIGU e GPAA1 [1, 6, 44, 62]. As provas disponíveis sustentam uma prova terapêutica individual e monitorizada, fora de indicação, sobretudo na epilepsia refratária, mas não sustentam a extrapolação a todos os genes [6, 27, 28].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Formas autossómicas recessivas

Em todos os genes exceto PIGA, os pais de um doente são, em regra, heterozigóticos, e cada irmão tem, à conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador [1, 21]. O estudo molecular dos pais é recomendado para confirmar que ambos são heterozigóticos e para permitir um cálculo fiável do risco de recorrência, e o teste de portadores nos familiares em risco é possível quando as variantes familiares são conhecidas [21]. Os portadores heterozigóticos são assintomáticos, e a citometria não os distingue com segurança dos não portadores, porque as diferenças em relação aos controlos são subtis [4, 6]. Em populações com variantes fundadoras, o parceiro de um portador pode ser testado para essa variante: o GeneReviews sugere o rastreio da deleção intragénica de PIGN em parceiros com ascendência de La Réunion ou de outras ilhas do oceano Índico [21]. A consanguinidade aumenta a probabilidade de homozigotia, e várias famílias fundadoras das séries eram consanguíneas [26, 41, 142].

8.2. Défice de PIGA (ligado ao X)

Quando a mãe é portadora, cada filho tem 50% de probabilidade de ser afetado e cada filha 50% de ser portadora; a confirmação molecular distingue este cenário do autossómico recessivo, em que o risco para os irmãos é de 25% [6]. As portadoras conhecidas não eram afetadas [7]. A inativação do X enviesada na mãe apoia o estado de portadora, mas a sua ausência não o exclui [6, 40]. Em sete de 76 doentes a variante era de novo, e uma mãe tinha mosaicismo de baixo grau (13%) detetado em vários tecidos; por isso, Bayat e colaboradores recomendam pesquisar mosaicismo materno de baixo grau nos casos aparentemente de novo, considerar estas mães como possíveis mosaicos gonadais e oferecer diagnóstico pré-natal [7]. Na série chinesa de epilepsia focal, todas as variantes tinham sido herdadas de mães assintomáticas e, numa família, dois varões estavam afetados, o que mostra que as variantes ligeiras se transmitem por portadoras saudáveis ao longo de gerações e que o risco de 50% para cada filho se aplica também quando o fenótipo do probando é ligeiro [75]. A penetrância incompleta, documentada numa família com familiares hemizigóticos assintomáticos e com CNTN2 como modificador provável, deve ser explicada quando se testam familiares do sexo masculino [6, 70].

8.3. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e situações particulares

Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis [21]. A ecografia pode detetar HDC e outras malformações da síndrome de Fryns a partir do segundo trimestre, mas pode ser normal no défice de PIGA e em muitas outras IGD [7, 21]. O primeiro diagnóstico pré-natal de défice de PIGM permitiu seguir a doença desde o nascimento e tratar uma criança antes dos sintomas [6, 91]. Perante um resultado germinativo de PIGA num familiar, deve explicar-se que não existe risco aumentado de HPN associado [6]. As fontes consultadas não abordam de forma específica o teste de portadores em menores saudáveis nas IGD.

Na síndrome de Fryns sem diagnóstico molecular, o aconselhamento parte da presunção de herança autossómica recessiva, com risco de 25% para cada irmão, mas essa presunção só é razoável depois de excluídas as causas cromossómicas e as variantes do número de cópias, cujo risco de recorrência é em regra baixo, como na trissomia 1q em mosaico [21, 122]. Os irmãos dos pais de um doente com variantes confirmadas têm 50% de probabilidade de serem portadores, e não se conhece descendência de doentes com síndrome de Fryns [21]. Recomenda-se armazenar DNA do probando quando a causa não foi identificada [21]. Na família de Marchetto e colaboradores, não foi feito estudo genético entre as duas gestações afetadas, e o diagnóstico molecular, que só chegou depois da segunda criança, explicou a recorrência; o caso mostra a vantagem de oferecer exoma ou genoma ao casal logo após a primeira criança com anomalias múltiplas [118].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

Não existe nenhuma estimativa de prevalência populacional para as IGD, nem para o grupo nem para um gene isolado; os números publicados são contagens de casos e não taxas [1, 6]. A revisão de Li e colaboradores contou, até 2024, 85 casos PIGA, 65 PGAP3, 61 PIGN, 51 PIGT, 30 PIGG, 26 PIGV, 18 GPAA1, 17 PIGO, 16 PIGB, 15 PIGL, 14 PIGK e PGAP2, 13 PIGS, 11 PIGQ e PGAP1, oito PIGH e PIGW, sete PIGP e PIGM, cinco PIGC e PIGU, quatro PIGY, dois PIGF e um PIGX [1]. Depois dessa revisão foram publicados, por exemplo, 18 probandos novos com PIGC [86]. O Orphanet classifica a síndrome de hiperfosfatasia-défice intelectual (todas as causas) com prevalência <1/1 000 000 e 24 casos validados, a MCAHS com 15, a MCAHS2 com 24, a CHIME com oito, a síndrome ferro-cérebro-cutânea com três, a doença por GPAA1 com dez e a síndrome de hipercoagulabilidade por défice de GPI com duas famílias [11–17]. A estimativa mais próxima de uma frequência relativa vem do estudo Deciphering Developmental Disorders (DDD), em que os defeitos de biogénese da âncora explicaram cerca de 0,15% das crianças com perturbação do desenvolvimento estudadas por exoma em trio (seis famílias em 4293 trios); este valor é uma proporção diagnóstica numa coorte selecionada e não uma prevalência [5, 26].

Para a síndrome de Fryns, de todas as causas, Aymé e colaboradores estimaram em França cerca de 0,7 por 10 000 nascimentos, a partir de seis casos numa série de 112 276 nascimentos consecutivos, valor anterior aos testes genéticos atuais; numa coorte de 1833 doentes com HDC acompanhados durante seis anos, 23 (1,3%) tinham síndrome de Fryns [21, 23]. Só cerca de 15 doentes com síndrome de Fryns por PIGN estavam publicados [21]. O Orphanet classifica a prevalência ao nascimento em França e na Europa na classe de 1–9 por 100 000 (valor médio de 7), com base nessa série, e considera desconhecida a prevalência mundial [19, 23]. Numa série de 31 HDC com diagnóstico pré-natal num hospital universitário francês, dez fetos tinham anomalias associadas, quatro com anomalias cromossómicas e quatro com síndrome de Fryns [127]. Os números de prevalência da HPN (prevalência pontual de 3,81 por 100 000 no Reino Unido e de 2,0 por 100 000 na Europa) pertencem à doença adquirida e não podem ser atribuídos ao défice germinativo de PIGA [6].

O subdiagnóstico é provável, porque doentes com epilepsia intratável e FA apenas ligeiramente elevada podem não ser reconhecidos, e em sentido oposto a sequenciação do exoma em coortes de epilepsia e DI tende a aumentar o número de diagnósticos [6, 105].

9.2. Populações e variantes fundadoras

Para a Ásia Oriental, além das famílias japonesas com PIGO, os dados de PIGA provêm de séries chinesas: sete casos de epilepsia focal do projeto China Epilepsy Gene 1.0, todos com variante herdada da mãe, e cinco crianças com encefalopatia epilética, em que a sensibilidade à febre foi constante e a FA normal [75, 76]. Os dados americanos derivam de séries multicêntricas e do consórcio FCDGC, cujo estudo de história natural inclui doentes com PIGA, PIGG, PIGN, PIGS, PIGT e PGAP3 [138]. Um serviço de genética médica de Porto Alegre participou nas séries de PIGA e de PIGF [7, 93]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados de frequência portugueses nem brasileiros; esta ausência refere-se às fontes e não prova a inexistência de estudos.

9.3. Populações especiais

As raparigas e mulheres heterozigóticas para PIGA são, nas séries publicadas, não afetadas, e o défice germinativo de PIGA afeta rapazes [7]. Nos doentes Emm-negativos (PIGG), a compatibilidade transfusional é um problema prático [81].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, as IGD cruzam três redes europeias de referência: a ERN-ITHACA, para síndromes malformativas raras e perturbações raras do desenvolvimento intelectual e do neurodesenvolvimento; a EpiCARE, para epilepsias raras e complexas; e a MetabERN, para doenças hereditárias do metabolismo, que inclui as CDG [24, 31, 32]. Nos Estados Unidos, o consórcio Frontiers in Congenital Disorders of Glycosylation conduz o estudo de história natural NCT04199000 [138]. As associações de doentes incluem a CDG CARE (Community Alliance and Resource Exchange) nos Estados Unidos e a World CDG Organization, coordenada pela rede CDG & Allies – PPAIN, sediada na Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade NOVA de Lisboa [144, 145]. Para a HDC da síndrome de Fryns, a rede europeia pertinente é a ERNICA, que tem uma área de malformações do diafragma e da parede abdominal, e as associações de doentes incluem a CDH UK e a CHERUBS (Association of Congenital Diaphragmatic Hernia Research, Awareness and Support), a CDH International e, para o luto, a Compassionate Friends e a Helping After Neonatal Death [21, 25, 127].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Hiperfosfatasia com défice intelectual tipo 3 (PGAP2) com alterações do LCR corrigidas por piridoxina e ácido folínico

Messina e colaboradores descreveram, em 2023, uma rapariga de ascendência afro-caribenha, filha única de pais não consanguíneos, referenciada aos 5 anos e 10 meses à consulta de doenças metabólicas pediátricas por DI e atraso da linguagem [63]. O parto foi induzido às 37 semanas por restrição do crescimento intrauterino com fluxo diastólico invertido na artéria umbilical, numa gravidez vigiada por lúpus eritematoso sistémico materno. Os pais notaram desde os 6 meses tónus baixo, vocalização mínima e aquisições lentas: sentou-se sem apoio por volta de 1 ano, andou aos 2 e correu aos 4; vocalizava apenas vogais e consoantes isoladas e tinha dificuldades alimentares persistentes por incoordenação orofaríngea. Frequentava ensino especial, com fisioterapia, terapia ocupacional e terapia da fala, e comunicava por Makaton. Aos 12 meses tinha esotropia intermitente e astigmatismo miópico; a audição foi normal aos 3 anos [63].

Ao exame, pesava 26,7 kg (percentil 98), media 119 cm (percentil 91) e tinha perímetro cefálico de 52,3 cm (percentis 50–75). Não tinha dismorfia nem estigmas neurocutâneos; tinha pelos púbicos e axilares escassos desde os 4 anos, hipotonia dos quatro membros com sinal de Gowers e reflexos osteotendinosos normais. Na escala de Bayley (3.ª edição), a idade de desenvolvimento era de 23 meses; a avaliação da linguagem situou-a nos 26 meses, com défice grave receptivo e expressivo e DI moderada. Não tinha convulsões [63].

O estudo metabólico (metabolismo intermediário, oligoelementos, funções peroxissomal e lisossomal, glicosilação, creatina, purinas e pirimidinas), o array de hibridação genómica comparativa e o estudo do X frágil foram normais. A FA manteve-se persistentemente elevada, entre 1300 e 1832 U/L (referência 150–380 U/L), com provas hepáticas normais. O estudo dos esteroides urinários confirmou adrenarca precoce; a radiografia do punho aos 5 anos e 8 meses mostrou esclerose mínima da metáfise radial distal, sem sinais de raquitismo, e a idade óssea era de 8 anos e 11 meses. No LCR, o PLP era de 8 nmol/L (referência 10–37), o 5-metiltetra-hidrofolato de 66 nmol/L (referência 72–172) e o ácido homovanílico de 611 nmol/L (referência 71–565), com PLP plasmático elevado (190 nmol/L; referência 15–73) e folatos eritrocitários e plasmáticos normais. A RM aos 6 anos e o estudo de condução nervosa e eletromiografia foram normais. O EEG mostrou surtos breves de complexos ponta-onda a 4–6/s nas regiões posteriores, facilitados pelo fecho dos olhos, e surtos mais longos durante a sonolência, sem tradução clínica [63].

A combinação de hiperfosfatasia persistente com DI levou a um painel de sequenciação dos genes da série fenotípica HPMRS (PGAP2, PGAP3, PIGO, PIGV, PIGW), que identificou duas variantes novas de PGAP2 em trans: c.103del p.(Leu35Serfs*90), de deslocamento de leitura, classificada como provavelmente patogénica segundo os critérios do ACMG (PVS1, PM2, PP4 moderado), e c.134A>G p.(His45Arg), missense num aminoácido muito conservado, também provavelmente patogénica (PM2, PM3, PP4 moderado); a sequenciação de Sanger confirmou as variantes e o estado de portadores dos pais [63]. Os autores anotaram as variantes no transcrito NM_001256240.2; normalizadas no transcrito MANE, correspondem a NM_014489.4:c.103del p.(Leu35SerfsTer90) e NM_014489.4:c.134A>G p.(His45Arg) [67].

Aos 7 anos, perante o EEG anómalo e o PLP e o 5-metiltetra-hidrofolato baixos no LCR apesar do PLP plasmático alto, iniciou piridoxina 100 mg duas vezes por dia e ácido folínico 15 mg uma vez por dia, mantidos até aos 11 anos [63]. Continuou a progredir: passou a comunicar com frases de uma ou duas palavras e desenvolveu melhor a pinça digital. Aos 8 anos surgiram ausências, bem controladas com etossuximida. Aos 10 anos, o LCR mostrou normalização do 5-metiltetra-hidrofolato (78 nmol/L; referência 46–160), do PLP (12 nmol/L; referência 10–37) e do ácido homovanílico (388 nmol/L; referência 71–565) [63].

10.2. Leitura crítica

O caso ilustra três pontos do grupo: a FA persistentemente elevada como pista que orienta o estudo genético num quadro de DI sem dismorfia evidente, a possibilidade de um défice de PLP no LCR com PLP plasmático elevado e a dificuldade de atribuir os progressos do desenvolvimento ao tratamento, que os autores reconhecem exigir coortes maiores [63]. A dose usada (cerca de 7–8 mg/kg/dia para o peso registado aos 5 anos e 10 meses) é inferior à de 20–30 mg/kg/dia dos estudos prospetivos e o ácido folínico não foi avaliado em mais nenhum doente com IGD nas fontes consultadas; a conduta não constitui, por isso, rotina, e a piridoxina continua a ser uso fora de indicação [27, 28, 63]. A adrenarca precoce foi a primeira descrita na HPMRS [63].

10.3. Fenótipo de Fryns por PIGA: figura publicada

Na coorte de Bayat e colaboradores, dois irmãos com uma variante de splicing de PIGA tinham fenótipo semelhante ao da síndrome de Fryns; a figura 4 do artigo mostra a dismorfia facial e a braquitelefalangia com hipoplasia ungueal do doente que nasceu sem HDC e morreu aos 24 meses (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12400216/figure/F4/), e o irmão foi alvo de interrupção da gravidez às 16 semanas por HDC grave [7].

10.4. Síndrome de Fryns por PIGN em dois irmãos com diagnóstico pré-natal

Um casal não consanguíneo do norte da Europa, com 27 e 25 anos, quatro abortos precoces e um filho saudável, foi referenciado a um centro terciário às 34,4 semanas por polidrâmnios de causa desconhecida [118]. A translucência da nuca do primeiro trimestre estava acima do percentil 95, mas a amniocentese não foi interpretável por falta de crescimento celular; a partir das 30 semanas, o polidrâmnios tornou-se sintomático (maior bolsa vertical de 13 cm), e a ecografia mostrou um feto grande para a idade gestacional, rim pélvico unilateral com hidronefrose de grau 3, megaureter e agenesia renal contralateral, suspeita de estenose aórtica com comunicação interventricular, edema cutâneo generalizado, malformação craniofacial e artéria umbilical única [118]. Os pais recusaram nova amniocentese e prosseguiram a gravidez. O rapaz nasceu por cesariana às 39 semanas, com fácies grosseira, fenda labial e palatina bilateral, agenesia do corpo caloso, tórax estreito com mamilos afastados, hepatomegalia e não rotação duodenal operada, sem cardiopatia e sem HDC [118]. Teve crises intermitentes, hipotonia grave com opistótonos e dificuldades de sucção e deglutição, e morreu aos 2,5 meses, em estado de mal epilético, poucos dias depois de ser internado por pneumonia grave com insuficiência respiratória; a autópsia foi recusada [118].

Ano e meio depois, sem estudo genético entretanto, a gravidez seguinte mostrou às 14,4 semanas edema cutâneo generalizado, higroma quístico da nuca e HDC esquerda [118]. O cariótipo e o microarray de amniócitos às 16,6 semanas foram normais, e o seguimento revelou malformação craniofacial, fenda palatina, truncus arteriosus com comunicação interventricular, encurtamento simétrico dos ossos longos, crescimento no percentil 50 e suspeita de alteração da giração com agenesia do corpo caloso [118]. Após aconselhamento multidisciplinar, a gravidez prosseguiu, com duas amniodrenagens de 1000 mL e cesariana às 37,3 semanas, em que foram drenados 8 L de líquido amniótico [118]. A recém-nascida tinha fácies grosseira, fenda labial e palatina, tórax estreito, HDC esquerda, truncus arteriosus de tipo 3 com comunicação interventricular, hepatomegalia, unhas hipoplásicas nas mãos e ausentes nos pés, hipotonia, contraturas múltiplas e alteração dos sulcos e circunvoluções na ecografia cerebral, e morreu no primeiro dia de vida [118].

O exoma dos dois filhos e dos pais identificou, em trans, NM_176787.5:c.2619G>A p.(Leu873=), sinónima, no último nucleótido do exão 29 e herdada da mãe, e NM_176787.5:c.996_1023+2del, deleção de 30 pb que abrange parte do exão 12 e os dois primeiros nucleótidos do intrão 12, herdada do pai [118]. A sequenciação do RNA dos pais confirmou a exclusão do exão 29, que desloca a grelha de leitura e cria um codão de terminação prematuro, e a exclusão do exão 12, que remove 20 aminoácidos sem alterar a grelha [118]. As figuras 1 e 2 do artigo mostram a posição das variantes e a exclusão dos exões (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11122441/).

10.5. Leitura crítica do caso de Fryns

Os dois irmãos cumpriam pelo menos quatro dos seis critérios de Lin, mas só a rapariga tinha HDC; o rapaz, sem HDC, viveu mais tempo, de acordo com o prognóstico menos desfavorável descrito na ausência de HDC [21, 118]. A variante sinónima, que os filtros de exoma tendem a desvalorizar, só foi classificada como causal com o estudo do RNA [118]. A falta de estudo genético depois da primeira criança, num casal com quatro abortos precoces, deixou a gravidez seguinte sem diagnóstico pré-natal dirigido [118].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende do gene e da gravidade funcional das variantes. Na síndrome de Fryns, a mortalidade dos nados-vivos com HDC foi de 83% numa série de 23 doentes, e nenhum doente com Fryns por PIGN sobreviveu ao período neonatal (secção 3.11) [21, 123]. As formas MCAHS têm, em conjunto, prognóstico pior do que as HPMRS, pelas crises precoces e muitas vezes intratáveis e pela morte precoce na maioria [4]. No défice de PIGA, 25 de 73 nados-vivos morreram prematuramente, com idade mediana de morte de 9 anos (desde nado-morto até 48 anos): oito antes dos 3 meses, quatro entre os 3 meses e os 4 anos, dois aos 7 e 8 anos e nove na adolescência ou idade adulta; as causas suspeitas mais frequentes foram SUDEP e insuficiência respiratória por pneumonia, raramente confirmadas por autópsia, e os doentes vivos mais velhos tinham 46 e 48 anos [7]. A variante p.(Arg412Ter) associa-se a letalidade na primeira infância [53]. Na síndrome de Fryns por PIGN, nenhum doente sobreviveu ao período neonatal (duas mortes in utero, quatro interrupções da gravidez e nove mortes entre o primeiro dia e os 2,5 meses), e na MCAHS1 a maioria morre antes dos 3 anos [6, 21]. Na doença por PIGC, 10 de 18 probandos morreram na infância, com mediana de 40 meses [86]; na doença por PIGB, oito crianças morreram antes dos 4 anos [92]; na doença por PIGS, quatro de seis morreram por complicações neurológicas [99]; e na doença por PIGP, duas de quatro crianças de uma família morreram entre os 2 e os 12 anos [6]. A MCAHS3 é progressiva, com atrofia cerebelosa que surge por volta dos 4 anos, mas o alelo NM_015937.6:c.1582G>A p.(Val528Met) dá um curso mais ligeiro com epilepsia controlada [6]. Na HPMRS, a evolução é mais estável: os dois casos índice de Mabry sobreviventes, avaliados após quase 50 anos, mantinham FA elevada, hipotonia e controlo motor, tinham deixado de ter crises e de tomar antiepiléticos na idade adulta e apresentavam um fenótipo relativamente estável, ao passo que dois outros afetados da família morreram provavelmente por SUDEP apesar da medicação [5]. A tendência para crises diminuiu com a idade em alguns doentes com HPMRS [4]. Nenhum marcador laboratorial prediz o prognóstico: o grau de hiperfosfatasia e o nível de proteínas ancoradas na citometria não se correlacionam com a gravidade, e uma RM normal não prediz o grau de DI [4, 7, 58].

11.2. Vigilância

As fontes consultadas não definem intervalos fixos para a repetição destes exames; os intervalos indicados como «conforme achados» refletem essa limitação e devem ser ajustados ao gene e à gravidade.

12. Resumo e Considerações Finais

As deficiências hereditárias de GPI formam uma classe de cerca de 24 doenças monogénicas, todas autossómicas recessivas exceto o défice de PIGA, ligado ao X, em que a síntese, a transferência ou a remodelação da âncora que fixa mais de 150 proteínas à membrana está comprometida. O quadro comum é neurológico, com atraso global, DI muitas vezes profunda, epilepsia de início precoce e hipotonia, ao qual se somam, conforme o gene, dismorfia, braquitelefalangia, malformações anorretais e renais, doença de Hirschsprung, cardiopatias, fenda palatina, HDC, trombose portal, sobrecarga de ferro ou o fenótipo Emm-nulo. As designações históricas HPMRS (síndrome de Mabry) e MCAHS foram definidas pela fosfatase alcalina, mas a sobreposição clínica e as exceções bioquímicas justificam a classificação atual pelo gene. Os casos índice de Mabry de 1970 têm, afinal, doença por PGAP2.

O diagnóstico assenta na sequenciação do exoma ou do genoma, apoiada pela fosfatase alcalina sérica e pela citometria de fluxo das proteínas ancoradas, que deve ser pedida de forma explícita e que não identifica o gene, não prediz a gravidade e pode ser normal. A transferrina é normal, e uma FA normal ou baixa não exclui a doença, sobretudo nos defeitos da transamidase. A confusão entre a doença germinativa por PIGA e a hemoglobinúria paroxística noturna adquirida tem consequências terapêuticas: os inibidores do complemento não têm papel na doença germinativa.

Não há tratamento modificador autorizado. A gestão é multidisciplinar, com ecocardiograma, ecografia renal, avaliação auditiva e EEG ao diagnóstico, tratamento antiepilético e dieta cetogénica nas formas refratárias, correção cirúrgica das malformações e reabilitação. A piridoxina oral em dose de 20–30 mg/kg/dia, fora de indicação, reduziu a frequência de crises em parte dos doentes de dois estudos pequenos e não controlados, com resposta diferente entre genes, e o fenilbutirato de sódio tem um fundamento específico na variante do promotor de PIGM. A terapia génica, os modelos animais e o estudo de modificadores como o CNTN2 permanecem no domínio pré-clínico. No aconselhamento, a confirmação molecular distingue o risco de 25% das formas recessivas do de 50% para os filhos de uma portadora de PIGA, e o mosaicismo materno e a penetrância incompleta devem ser considerados.

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