Doenças Associadas ao TAF1: Síndrome TAF1 (Perturbação do Desenvolvimento Intelectual Ligada ao X Sindrómica 33) e Distonia-Parkinsonismo Ligada ao X

Duas doenças alélicas do mesmo gene do cromossoma X: uma perturbação do neurodesenvolvimento de início pré-natal ou neonatal causada sobretudo por variantes missense e duplicações, e uma doença neurodegenerativa do adulto filipino causada por um haplótipo fundador com uma inserção retrotransposónica intrónica. Inclui ainda a síndrome de Alazami-Yuan, doença autossómica recessiva de outra subunidade do TFIID, o TAF6, com fenótipo próximo da síndrome de Cornelia de Lange.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Um gene, duas doenças

O gene TAF1 codifica a maior subunidade do fator de transcrição geral IID (TFIID), o complexo que reconhece o promotor e nucleia a montagem do complexo de pré-iniciação da RNA polimerase II, provavelmente em quase todos os genes que codificam proteínas [2, 13]. Duas doenças sem sobreposição clínica resultam de alterações do mesmo locus. A síndrome TAF1, ou perturbação do desenvolvimento intelectual ligada ao X sindrómica 33 (MRXS33), é uma doença do neurodesenvolvimento de rapazes, presente desde o nascimento, causada por variantes missense, por uma variante do codão de iniciação, por variantes de splicing raras e por duplicações que incluem o gene [1, 2, 4]. A distonia-parkinsonismo ligada ao X (XDP) é uma doença neurodegenerativa de homens adultos com ascendência materna da ilha de Panay, nas Filipinas, causada por um haplótipo fundador que transporta uma inserção do retrotransposão SVA no intrão 32, sem alteração da sequência codificante [28, 29]. A distinção tem consequências práticas: os testes que detetam uma doença não detetam a outra, os riscos para a família têm cronologias diferentes e a gestão clínica pertence a especialidades diferentes [11].

1.2. História da síndrome TAF1

Em 2015, O'Rawe e colaboradores descreveram 14 rapazes de 11 famílias com atraso global do desenvolvimento, défice intelectual, dismorfia facial, hipotonia generalizada e sinais neurológicos variáveis; 12 tinham variantes de nucleótido único em TAF1 e dois tinham duplicações de cerca de 0,42 Mb em Xq13.1 que incluíam o gene [1]. O estudo usou uma estratégia «genótipo primeiro», reuniu grupos independentes através do DECIPHER e de um pré-print no bioRxiv, e partiu de uma proposta anterior de TAF1 como gene candidato de défice intelectual, baseada na segregação de variantes missense em duas famílias [1]. Em 2020, Cheng e colaboradores acrescentaram 27 famílias, das quais 22 foram analisadas em pormenor (24 indivíduos), alargaram o fenótipo a malformações cerebrais, convulsões, défice auditivo e cardiopatias, e mostraram a dificuldade de classificar variantes missense herdadas da mãe num gene do cromossoma X [2]. Seguiram-se uma família de cinco gerações estudada na Suécia com a mesma variante já descrita em duas outras famílias [30], doentes com hipoplasia cerebelosa [31] e, em 2026, dois rapazes com síndrome de espasmos epilépticos infantis [32]. Também em 2026, Han e colaboradores identificaram uma variante do codão de iniciação de TAF1 na família original da síndrome de Abidi, descrita em 1999 com oito homens afetados em três gerações e mapeada em Xq13.2, o que integra esta entidade no espetro TAF1 [4, 19].

1.3. Nomenclatura da síndrome TAF1

A literatura designa a entidade como síndrome TAF1, síndrome de défice intelectual por TAF1 ou síndrome TAF1/MRXS33 [1, 2, 31]. O OMIM usa intellectual developmental disorder, X-linked, syndromic 33 (300966), com herança ligada ao X recessiva [16]. O Orphanet escolheu um nome descritivo que inclui o remanescente caudal sagrado (ORPHA:480907) e classifica-a como síndrome malformativa de início pré-natal [3]. A síndrome de Abidi mantém no OMIM o símbolo «%» (fenótipo com base molecular desconhecida), com última edição em julho de 2025, anterior à publicação de Han [4, 19]. A designação «síndrome TIMES» não aparece nos títulos e resumos indexados na Europe PMC nem nas fontes de base consultadas; o termo «transcriptomopatia» foi usado por Cheng e colaboradores a propósito da sobreposição clínica entre TAF1, TAF6 bialélico e a síndrome de Cornelia de Lange [2].

1.4. História da XDP

Lee e colaboradores descreveram em 1976 uma frequência invulgarmente elevada de distonia de torção em Panay: de 28 doentes filipinos, 23 eram da ilha e 19 da província de Capiz, todos homens, com início médio aos 31 anos [6]. A designação inicial foi dystonia musculorum deformans; lubag significa torção ou postura intermitente no dialeto local, e os termos wa-eg (posturas mantidas) e sud-sud (marcha arrastada) descrevem outros sinais [5]. Kupke e colaboradores demonstraram a herança ligada ao X em 1990 e localizaram o locus em Xq21; o intervalo foi depois reduzido para Xq13.1 [5, 6]. Uma família filipina com parkinsonismo ligado ao X publicada por Johnston e McKusick em 1963 corresponde à mesma doença [6]. Em 2003, Nolte e colaboradores descreveram cinco alterações de nucleótido específicas da doença (DSC1, 2, 3, 10 e 12) e uma deleção de 48 pb que definem o haplótipo, e chamaram DYT3 a um sistema de transcritos que partilha exões 3' de TAF1 [5, 6]. Em 2007, Makino e colaboradores encontraram a inserção SVA no intrão 32 de TAF1 com redução da expressão de TAF1 no núcleo caudado [28], e em 2018 Aneichyk e colaboradores restringiram a causa ao locus TAF1 e mostraram que a excisão da inserção por CRISPR/Cas9 normaliza a transcrição em células derivadas de doentes [29]. A nomenclatura da International Parkinson and Movement Disorder Society designa a doença DYT/PARK-TAF1 [7].

1.5. Definições usadas

A síndrome TAF1 é aqui definida como a perturbação do neurodesenvolvimento de início precoce associada a uma variante de TAF1 classificada como patogénica ou provavelmente patogénica, ou a uma duplicação de Xq13.1 que inclui TAF1, sabendo que as duplicações incluem outros genes e se associam a um quadro mais grave e progressivo [1]. A XDP é definida pela presença do haplótipo fundador com a inserção SVA num doente com o fenótipo de distonia e/ou parkinsonismo, ou num portador ainda assintomático [5, 24].

1.6. Síndrome de Alazami-Yuan (TAF6): história e definição

O epónimo junta dois trabalhos publicados em 2015. Alazami e colaboradores sequenciaram o exoma de 143 famílias consanguíneas multiplex com doenças neurológicas, nas quais os genes já conhecidos tinham sido excluídos por mapeamento de autozigotia e análise de genes candidatos, e descreveram 33 genes recessivos sem associação prévia a doença, entre eles o TAF6 [33]. Yuan e colaboradores estudaram por exoma 32 doentes turcos com diagnóstico clínico de síndrome de Cornelia de Lange, dos quais 7 (21,9%) eram filhos de pais consanguíneos, e encontraram num rapaz sem diagnóstico molecular uma variante homozigótica de TAF6; reuniram-na com a família saudita da série de Alazami, em que três irmãos eram homozigóticos para outra variante do mesmo gene, e propuseram o TAF6 como gene de uma forma autossómica recessiva de síndrome de Cornelia de Lange ou de fenótipo sobreponível [8]. Os mesmos autores defenderam que a síndrome de Cornelia de Lange e as entidades vizinhas se compreendem melhor como «transcriptomopatias», perturbações globais da transcrição, do que apenas como coesinopatias [8].

Seguiram-se uma terceira família, turca, em 2020; um rapaz chinês de pais não consanguíneos com variantes em heterozigotia composta, em 2022; uma adolescente americana com diagnóstico clínico de síndrome de Cornelia de Lange desde a primeira infância, apresentada em 2025 como a sétima doente com diagnóstico molecular; e um rapaz jordano com encefalopatia epiléptica e bloqueio auriculoventricular completo, em 2026 [10, 18, 22, 34]. O OMIM regista a entidade com o número 617126 e o Orphanet com o código ORPHA:694946, classificada como síndrome malformativa [9, 20]. A síndrome de Alazami-Yuan é aqui definida como o quadro clínico associado a variantes bialélicas de TAF6 classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas; o doente chinês, em que um dos alelos é uma variante de significado incerto, é descrito com essa reserva [18]. A entidade partilha com a síndrome TAF1 o mecanismo geral, a disfunção do TFIID, e o principal diagnóstico diferencial, a síndrome de Cornelia de Lange [2, 8, 10].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Estrutura e função do TAF1

O TFIID é formado pela proteína de ligação à caixa TATA (TBP) e por 12 a 14 fatores associados à TBP (TAF) [1]. O TAF1 (TAFII250) tem 1893 aminoácidos na numeração usada pela literatura clínica e várias atividades: o domínio TAND N-terminal liga a TBP e inibe a sua ligação ao DNA; uma região central (DUF3591, com o domínio de acetiltransferase de histonas) liga o TAF7; um domínio winged-helix e um domínio zinc knuckle ligam o DNA; dois bromodomínios C-terminais em tandem reconhecem histonas acetiladas, butiriladas e crotoniladas; e domínios cinase N- e C-terminais fosforilam a proteína RAP74 (subunidade do TFIIF) [2, 4, 13]. A atividade de acetiltransferase é inibida pela ligação do TAF7 [1]. O gene foi inicialmente clonado como CCG1 (gene do ciclo celular 1), porque corrigia uma linha de hamster mutante bloqueada em G1 [13]. O gene tem 38 exões conservados e cinco exões a jusante (d1–d5), de origem evolutiva recente, que participam no sistema de transcritos DYT3; há também uma isoforma neuronal (NTAF1, TA14-391) formada pela inclusão do microexão 34 [2, 13].

O TAF1 está entre os genes mais restringidos do genoma: ocupa o 53.º lugar entre 1003 genes com restrição máxima, tem pLI de 1,0 e, no gnomAD v2.1.1, um índice Z de missense de 5,49, com 326 variantes missense observadas contra 748 esperadas (razão observado/esperado 0,44) [1, 2, 30]. Não se conhecem variantes de perda de função hemizigóticas ou homozigóticas na isoforma canónica em bases populacionais [2]. O peixe-zebra com knockout completo de taf1 morre na fase embrionária e mostra desregulação de genes do neurodesenvolvimento [30], e o ratinho macho com knockout ubíquo de Taf1 também é letal na fase embrionária; as fêmeas heterozigóticas não mostram alterações estruturais cerebrais, o que sugere inativação do X enviesada contra o alelo nulo, mas ganham peso e movem-se menos [35]. Estes dados apoiam a hipótese de que as variantes humanas compatíveis com a vida são hipomórficas.

2.2. Mecanismo na síndrome TAF1

Na série de 2015, quatro das oito variantes missense afetavam domínios importantes para a ligação ao TAF7: p.Cys807Arg fica no centro do triplo barril formado por TAF1 e TAF7; p.Asp976His altera a alça rica em glicina que contacta um motivo rico em arginina do TAF7; p.Arg1246Trp e p.Arg1190Cys situam-se no domínio de interação com RAP74 (todas em numeração antiga) [1]. A variante publicada como p.Arg1431His, p.(Arg1432His) no MANE Select, afeta uma hélice de superfície do primeiro bromodomínio e pode desestabilizar o bolso de ligação à lisina acetilada [1]. Na série de 2020, a modelação estrutural previu destabilização para p.(Arg727Pro) (ΔΔG 1,56) e perda de contacto na interface TAF1-TAF7 para p.(Ser985Phe); no bromodomínio, p.(Asn1481Ile) atinge a asparagina que ancora o grupo acetilo, e p.(Lys1576Glu) introduz uma carga repulsiva na interface entre os dois bromodomínios [2]. Nenhuma variante de doença foi descrita no domínio zinc knuckle (aminoácidos 1261–1300) [2].

Os estudos funcionais são limitados. O RNA-seq de sangue da família com p.Ile1337Thr identificou 213 genes diferencialmente expressos (179 diminuídos e 34 aumentados), com enriquecimento em alvos de proteínas E-box (p corrigido 0,0052) e em vias das doenças de Parkinson, de Alzheimer e de Huntington; os autores consideram estes resultados preliminares, de uma única família e potencialmente confundidos por idade, sexo e composição celular [1]. No peixe-zebra, a redução de taf1 por morfolino diminuiu cerca de 10% a área do tecto ótico (133 embriões contra 134 controlos; p<0,0001), efeito corrigido pelo mRNA humano normal [1]. A variante p.Ser1600Gly (numeração antiga) alterou, em células SH-SY5Y, a expressão de canais iónicos neuronais, incluindo CACNA1G, a diferenciação e a proliferação [31]. As variantes p.(Thr79Asn) e p.(Asp1591Asn) (numeração antiga) reduziram o nível da proteína em células HEK293T, e a redução de Taf1 em neurónios corticais de ratinho diminuiu o crescimento de neurites e de dendrites e aumentou a excitabilidade [32]. Linfoblastos de doentes com p.(Met1?) e p.(Gln1429Pro) mostraram redução da fosforilação de RAP74 dependente do TAF1 [4].

As duplicações de Xq13.1 que incluem TAF1 (0,423 Mb e 0,42 Mb na série original) associaram-se a neurodegeneração grave e progressiva e a menor sobreposição com o fenótipo das variantes pontuais; uma delas coexistia com uma deleção de 0,63 Mb em 17q21.31 que incluía KANSL1, e nenhuma das duas famílias tinha feito exoma, pelo que a contribuição de TAF1 e dos genes vizinhos não está resolvida [1]. As duplicações de Xq13.2–q13.3 que incluem RLIM, mais distais, causam outra síndrome com défice intelectual ligeiro e face distinta [36].

2.3. Mecanismo na XDP

O haplótipo da XDP inclui sete alterações herdadas em bloco: a inserção SVA antissentido no intrão 32 e seis alterações não codificantes, entre elas DSC1 (num elemento Alu), DSC2 (num LINE2) e DSC10 (no intrão 32), DSC12 (no intrão 18), a deleção de 48 pb (no intrão 2) e DSC3, a única num exão transcrito (exão d4 do sistema DYT3), designada c.94C>T (p.Arg32Cys) nesse transcrito [5, 14]. Estas alterações estavam presentes em 46 de 46 doentes e ausentes em 178 controlos filipinos (208 cromossomas X), numa região de heterozigosidade invulgarmente baixa [6]. A inserção tem 2627 pb, cerca de 70% de GC e mais de 150 dinucleótidos CpG, e está hipermetilada no caudado dos doentes [13, 28]. Em tecido cerebral, a expressão de TAF1 e do gene do recetor D2 da dopamina (DRD2) estava reduzida no núcleo caudado [28].

A montagem integrada de genoma e transcriptoma mostrou diminuição do transcrito canónico (cTAF1) e splicing alternativo com retenção do intrão 32 junto ao SVA, anticorrelacionada com a expressão total de TAF1, em várias linhagens neuronais derivadas de células estaminais pluripotentes; a excisão do SVA corrigiu a assinatura transcricional [29]. Em 2026, Capponi e colaboradores mostraram que o SVA induz clivagem e poliadenilação prematuras dentro do locus e que a depleção de BRD4 corrige a assinatura molecular por um mecanismo independente da sua função coativadora canónica [37]. Num modelo repórter, o comprimento do hexanucleótido modulou a atividade transcricional, e o trato tem motivos com potencial para formar G-quadruplexos [14]. A neuropatologia mostra perda neuronal e astrocitose em mosaico no caudado e no putâmen; a fase distónica foi associada à perda de estriossomas com preservação relativa da matriz, e a fase parkinsónica ao envolvimento da matriz [5, 6]. Uma série de 18 cérebros publicada em 2026 descreveu degeneração em gradiente dorsoventral, com maior vulnerabilidade da matriz do que se admitia, mais relacionada com a duração da doença do que com o comprimento da repetição [38].

2.4. Repetição hexanucleotídica, modificadores e penetrância na XDP

O trato (CCCTCT)n dentro do SVA (escrito (AGAGGG)n na outra cadeia) varia entre 35 e 52 repetições nos doentes e correlaciona-se inversamente com a idade de início (n=140) [14]. Num estudo de 355 doentes, o número de repetições correlacionou-se inversamente com a idade de início (n=295) e com a expressão de TAF1 no sangue (n=31), e positivamente com a gravidade (n=28) e com a disfunção cognitiva (n=15); a idade de início, e não o número de repetições, determinou se a doença começava por distonia ou por parkinsonismo; a repetição foi instável entre gerações, com tendência a aumentar, e mostrou mosaicismo somático no cérebro [39]. A repetição explica cerca de 50% da variabilidade da idade de início; um estudo de associação genómica identificou três loci, em ou junto de MSH3 e PMS2, que explicam 25,6% da variância restante (13,0% do total), com alelos protetores que atrasam o início cerca de sete anos [40]. A sequenciação por nanoporos de 202 doentes encontrou interrupções divergentes em mosaico no início do trato; em conjunto, repetição e variantes de MSH3 e PMS2 explicam cerca de 65% da variância da idade de início [41]. Em 2026, Mejia Maza e colaboradores mostraram que o MSH3 modifica a expansão e a contração somáticas da repetição no sangue e no cérebro, em paralelo com a idade de início [42]. Numa coorte de 27 doentes de Mindanao, a repetição explicou cerca de 68% da variabilidade da idade de início e um modelo preditivo publicado não diferiu da idade observada [43]. A antecipação não foi descrita no GeneReviews de 2018 [5], apesar da tendência para expansão da repetição na transmissão [39].

Kupke e colaboradores observaram que 64 de 120 filhos de mães portadoras (52%) estavam afetados, proporção próxima da esperada para penetrância completa nos homens [6]. As mulheres podem manifestar a doença por homozigotia, inativação do X desequilibrada ou aneuploidia [44].

2.5. Espetro de variantes e nomenclatura HGVS

O transcrito MANE Select é NM_004606.5 (NP_004597.3). A literatura clínica de 2015 a 2026 usa sobretudo NM_004606.3/.4 (NP_004597.2), cujo codão de iniciação fica 60 nucleótidos a montante: a posição c. do MANE é 60 unidades inferior e a posição p. é 20 unidades inferior, relação confirmada variante a variante no VariantValidator [2, 12]. Por isso, a variante p.(Arg1190Cys) descrita em três famílias corresponde a NM_004606.5:c.3508C>T p.(Arg1170Cys). O artigo de Han de 2026 já usa a numeração MANE [4, 12]. Os relatórios laboratoriais e as bases de dados podem apresentar a mesma variante com números diferentes, e a comparação deve fazer-se pelas coordenadas genómicas.

Na série de 2020, as classificações ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) atribuídas pelos autores foram: provavelmente patogénica em 11 variantes (10 de novo, uma materna), significado incerto (VUS) em 11 variantes maternas e provavelmente benigna em seis, uma delas reclassificada quando se verificou que um tio materno saudável a transportava [2]. Nenhuma das 22 variantes analisadas estava presente em homens no gnomAD, mas a variante p.(Asp1591Asn) (numeração antiga) existe num homem hemizigótico do gnomAD (frequência 0,0011%) [2, 32]. No ClinVar, a pesquisa TAF1[gene] devolvia, em 31 de outubro de 2026, 1200 registos, 353 deles com classificação patogénica ou provavelmente patogénica, incluindo variantes estruturais grandes que abrangem o gene; muitas variantes codificantes de significado incerto aparecem associadas pelos laboratórios à condição XDP, que não é causada por variantes codificantes [45]. A inserção SVA está registada como alelo OMIM 313650.0001 (ClinVar RCV000010537) [13].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo

Na síndrome TAF1, as variantes distribuem-se pelo domínio de ligação à TBP, pela região de interação com o TAF7, pelo domínio de interação com RAP74, pelos bromodomínios e pelo codão de iniciação, sem correlação estabelecida entre domínio e fenótipo [2, 4, 32]. A análise de agrupamento por 51 termos da Human Phenotype Ontology (HPO) separou um grupo «clássico», com atraso global, atraso da fala, hipotonia, défice intelectual, dificuldades alimentares, lábio superior fino, estrabismo e fosseta sagrada, de grupos com menos sinais; uma variante que se veio a revelar benigna ficou no grupo mais afastado [2]. As duplicações associam-se a quadro mais grave e progressivo [1]. Na XDP, todos os doentes têm o mesmo haplótipo, e a variabilidade depende da repetição e dos modificadores da via de reparação de bases mal emparelhadas (MSH3, PMS2) [5, 40].

2.7. Doenças alélicas e entidades relacionadas

A XDP e a síndrome TAF1 são doenças alélicas, e a síndrome de Abidi integra-se no espetro da síndrome TAF1 [4, 5]. Outras subunidades do TFIID causam doenças do neurodesenvolvimento: TAF2, TAF6 e TAF13 bialélicos causam défice intelectual autossómico recessivo com microcefalia, e o TAF6 bialélico a síndrome de Alazami-Yuan, com quadro sobreponível ao da síndrome de Cornelia de Lange (subsecções 1.6, 2.8 e 3.13); a expansão de CAG em TBP causa a ataxia espinocerebelosa tipo 17 [2].

2.8. TAF6 e síndrome de Alazami-Yuan: gene, mecanismo e variantes

O TAF6 localiza-se em 7q22.1 (OMIM gene 602955; HGNC:11540) e codifica uma subunidade do TFIID com um domínio N-terminal de prega de histona, semelhante à histona H4, e um domínio C-terminal de repetições HEAT [15, 46]. No núcleo do TFIID, um homodímero de TAF6 liga os módulos do complexo numa estrutura rígida, pelo que a proteína tem papel estrutural além de regulador; o TAF6 pertence também ao módulo central de TAF partilhado pelo TFIID e pelo complexo coativador SAGA [46, 47]. Em levedura, substituições no domínio de prega de histona e no domínio HEAT aboliram, de forma independente, a ocupação dos promotores pelo TFIID e pelo SAGA e a ativação transcricional dependente dos ativadores Gcn4 e Gal4 [46]. O transcrito MANE Select é o NM_139315.3 (NP_647476.1, isoforma alfa de 677 aminoácidos). A literatura clínica usa o NM_005641.3, que codifica a mesma isoforma de 677 aminoácidos, e todas as variantes publicadas têm numeração idêntica nos dois transcritos, verificada no VariantValidator [12]. O NM_001190415.1, citado na descrição de 2025, desloca a numeração em 111 nucleótidos: c.212T>C corresponde aí a c.323T>C, e c.1863dup a c.1974dup [10].

As duas primeiras variantes descritas, p.(Arg46Cys) e p.(Ile71Thr), situam-se no domínio de prega de histona. Em células S2 de Drosophila com depleção do TAF6 endógeno, a região N-terminal humana com p.(Arg46Cys) perdeu parcialmente a interação com a maioria dos componentes testados (TAF1, TAF4, TAF9) e a região com p.(Ile71Thr) reduziu a ligação a todos; ambas deixaram de se ligar à proteína de ligação à caixa TATA (TBP), o que sugere instabilidade do complexo [8]. Num ensaio de complementação numa estirpe termossensível de levedura, o crescimento diminuiu pouco, o que é compatível com alelos hipomórficos e com a sobrevivência dos doentes [8]. A ligação entre um fator de transcrição geral de expressão ubíqua e um fenótipo morfológico restrito explica-se, segundo os autores, pela convergência da coesina, dos reguladores da cromatina e do TFIID na regulação da transcrição pela RNA polimerase II; a depleção de TAF6 em Drosophila produziu um fenótipo restrito à asa, sugestivo de função morfogenética [8]. A duplicação no último exão descrita em 2025 não provocou decaimento do mRNA nem alterou o splicing no transcriptoma de sangue; substitui os últimos 56 codões por uma sequência nova com o codão de terminação na região 3' não traduzida, que deixa de existir na forma canónica, e o efeito presumido é proteico [10]. Não existe um ensaio bioquímico desta disfunção aplicável ao diagnóstico [15].

Com oito doentes genotipados, não há correlação genótipo-fenótipo estabelecida. A p.(Ile71Thr) é a única variante recorrente, em famílias de origem saudita, turca e americana, tem no Exome Sequencing Project (ESP) uma frequência alélica de 1 em 13 000 e estava ausente de 516 exomas sauditas [8, 10]. O único doente homozigótico para uma variante de deslocamento de leitura precoce, o rapaz jordano, teve o quadro mais grave, com encefalopatia epiléptica e bloqueio auriculoventricular completo [22]; o doente chinês, com inteligência normal, tem como segundo alelo uma missense de significado incerto, relativamente frequente, o que torna a atribuição do fenótipo provisória [18]. O suporte da associação gene-doença continua escasso: o ClinGen não curou o TAF6 e as duas submissões ao GenCC divergem (forte no PanelApp Australia, limitada na Labcorp/Invitae) [15].

Na família alargada das doenças do TFIID, além do TAF1 e do TAF6, variantes bialélicas de TAF2 e TAF13 causam défice intelectual autossómico recessivo com microcefalia [2], e variantes de novo de perda de função previsível de TAF4 foram descritas em oito indivíduos com perturbação do neurodesenvolvimento autossómica dominante, com défice intelectual, alterações do comportamento e dismorfia facial [49].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Síndrome TAF1: coortes de referência

A série fundadora incluiu 14 rapazes com 1 a 22 anos, a maioria de ascendência europeia, com famílias do Equador, da Colômbia, de Espanha, do Reino Unido, da Albânia e da Grécia [1]. A série alélica de 2020 reuniu 27 famílias de 15 instituições em sete países, quatro delas identificadas no estudo britânico Deciphering Developmental Disorders; as frequências foram calculadas sobre 24 indivíduos de 22 famílias, incluindo portadores de VUS, pelo que os autores admitem erros nos dois sentidos [2]. A família de cinco gerações estudada na Suécia acrescentou seis homens com 6 a 65 anos, a observação mais longa publicada [30]. As frequências das duas séries principais estão na tabela seguinte (denominadores com informação conhecida).

Fontes: [1, 2, 16]. CIV, comunicação interventricular; CIA, comunicação interauricular.

3.2. Neurodesenvolvimento e comportamento

A apresentação típica é a hipotonia e o atraso do desenvolvimento no primeiro ano de vida, seguidos do diagnóstico de défice intelectual, de perturbação do espetro do autismo ou de ambos; o atraso da linguagem é a regra [2]. A gravidade do défice intelectual foi descrita como geralmente grave na série inicial e variável na série alélica [1, 2]. Foram registados autoagressão (3 de 24) e movimentos estereotipados das mãos (2 de 24) [2]. Um rapaz de 5 anos com p.Ser1600Gly era sociável, com audição normal, flapping e apraxia da fala [31]. Na família estudada na Suécia, todos os seis homens tinham défice intelectual e atraso da fala, sem comportamentos autistas registados nos dois avaliados para esse item [30].

3.3. Sistema nervoso: neuroimagem, epilepsia e motricidade

A hipoplasia do corpo caloso foi o achado de imagem mais frequente na série inicial; a série de 2020 acrescentou ventriculomegalia e outras malformações cerebrais [1, 2]. A hipoplasia cerebelosa foi descrita num rapaz, com perda de volume cerebeloso aos 21 meses, aumento do quarto ventrículo, corpo caloso fino e mielinização atrasada, sem progressão posterior [31]. As convulsões ocorreram em 25% dos 24 doentes da série de 2020, com crises focais e generalizadas tónico-clónicas, tónicas, mioclónicas, atónicas e ausências [2, 32]. Em 2026 foram descritos dois rapazes com síndrome de espasmos epilépticos infantis e hipsarritmia, com início aos 7 e aos 3 meses, um deles com evolução para ausência de crises e o outro farmacorresistente com défice intelectual grave [32]. Uma coorte chinesa de síndrome de West de 2018 já tinha descrito variantes missense maternas de TAF1, incluindo uma presente num hemizigoto do gnomAD, e a sobreposição de doentes entre os dois trabalhos chineses não é declarada [2, 32]. Os sinais motores incluem espasticidade (diplegia espástica; espasticidade dos membros inferiores tratada com toxina botulínica num doente), movimentos distónicos, tremor, ataxia possível, instabilidade postural e alteração da marcha em cerca de um terço [1, 2, 31].

3.4. Crescimento, alimentação e aparelho digestivo

A restrição de crescimento intrauterino e o atraso de crescimento pós-natal são frequentes, e a disfagia orofaríngea foi registada em nove de dez doentes com informação na série inicial; as dificuldades alimentares atingiram 62,5% e o refluxo gastroesofágico 20,8% na série de 2020 [1, 2]. A família estudada na Suécia não tinha atraso de crescimento, e os homens tinham mãos e pés grandes [30].

3.5. Dismorfia, coluna e esqueleto

O fenótipo facial descrito inclui arcadas supraciliares proeminentes, fendas palpebrais descendentes, olhos encovados, bochechas descaídas, filtro longo, orelhas baixas e proeminentes, face longa, palato alto, lábio superior fino, queixo pontiagudo e narinas antevertidas com ponta nasal bulbosa [1, 16]. Na série de 2020, os traços faciais foram mais variáveis e os autores concluíram que a gestalt não é suficientemente específica para reconhecer a síndrome sem teste [2]. A prega glútea anómala com remanescente caudal sagrado e fosseta sagrada foi um sinal quase constante na série inicial (12 de 13), sem defeito medular na ressonância magnética de dois doentes, e esteve presente em cerca de um terço na série alélica [1, 2]. Ausência de costelas, escoliose, cifose, pectus, displasia da anca, pé plano, sindactilia dos dedos dos pés, braquidactilia e polidactilia pré-axial foram registados em minorias [2, 30]. Dois doentes receberam o diagnóstico clínico de síndrome de Cornelia de Lange antes do diagnóstico molecular, um com pontuação de 10 nos critérios de consenso para a forma não clássica [2].

3.6. Órgãos dos sentidos, coração e aparelho geniturinário

O défice auditivo (neurossensorial ou misto), a otite média crónica e o estrabismo são frequentes; foram também descritos obstrução do canal lacrimal, miopia, mamilos supranumerários e aplasia cutânea congénita [1, 2, 31]. As cardiopatias congénitas foram a comunicação interventricular (25%), a comunicação interauricular, a coarctação da aorta e a tetralogia de Fallot; criptorquidia e hipospádias foram as anomalias geniturinárias registadas [2].

3.7. Duplicações de Xq13.1 e evolução no adulto

Os dois rapazes com duplicações que incluíam TAF1 tinham neurodegeneração grave e progressiva, e um deles morreu aos 8 anos de insuficiência cardiopulmonar atribuída a infeção [1]. Três doentes com variantes pontuais tinham também sintomas progressivos [1]. Na família estudada na Suécia, os homens de 52, 54 e 65 anos mantinham défice intelectual, sem descrição de neurodegeneração; três homens da família tinham falecido aos 6, 25 e 65 anos, e a tabela clínica do artigo não indica a causa de morte [30]. Os dados de história natural no adulto são, por isso, escassos.

3.8. Mulheres portadoras e raparigas afetadas

As mães portadoras são habitualmente assintomáticas e mostram inativação do X enviesada a favor do alelo normal (99:1, 97:3, 100:0, 92:8, 90:10 ou 96:4 nas famílias estudadas) [1, 2, 31]. Na família estudada na Suécia, cinco portadoras tinham inativação de 100% do alelo mutado e três não portadoras tinham padrão aleatório [30]. Duas raparigas com variantes de novo tinham fenótipo de síndrome TAF1, e a que foi testada tinha inativação do X >90:10 [2].

3.9. Síndrome de Abidi

A família original da síndrome de Abidi tinha oito homens com défice intelectual em três gerações e sinais somáticos variáveis e ligeiros: baixa estatura em 4 de 8, perímetro cefálico pequeno em 5 de 8, testa fugidia em 5 de 8, défice auditivo em 3 de 8, orelhas em concha em 2 de 8 e testículos pequenos em 4 de 6 [19]. Uma segunda família com três homens afetados e a variante p.(Gln1429Pro) tinha também défice intelectual com sinais somáticos variáveis [4].

3.10. XDP: apresentação e evolução nos homens

O início nos homens ocorre em média aos 39 anos (12–64) segundo o GeneReviews; outras coortes deram médias de 31 anos (28 doentes, 1976), 34,8±8,1 anos (42 doentes de 21 famílias, 1990) e 38,6 anos (12–56) [5, 6]. Embora a distonia tenha sido descrita como sinal inicial em séries antigas, o seguimento longitudinal de portadores confirmados mostrou que o parkinsonismo é quase sempre o primeiro sinal, com alteração precoce, por vezes assimétrica, dos movimentos alternados rápidos [5]. Numa série de 42 doentes, a primeira manifestação localizou-se na cabeça e no pescoço em 39%, nos membros inferiores em 33%, nos membros superiores em 24% e no tronco em 9% [6]. O parkinsonismo inclui tremor de repouso, bradicinesia, rigidez, instabilidade postural e marcha arrastada com quedas; alguns doentes têm parkinsonismo puro durante anos, assimétrico e com resposta à levodopa, e são confundidos com doença de Parkinson [5].

A distonia começa focal, sobretudo na mandíbula, no pescoço, no tronco e nos olhos, e menos nos membros, na língua, na faringe e na laringe [5]. A forma mais característica é a distonia mandibular de abertura que progride para o pescoço, com retrocolo mais frequente do que torcicolo, por vezes com extensão do pescoço superior a 90 graus e hiperextensão do tronco; o tremor cefálico distónico e os gestos antagonistas são frequentes; a distonia do pé é rara, ao contrário da DYT-TOR1A [5]. A distonia faríngea, que acompanha a orolingual, causa perda de peso, pneumonia de aspiração e morte precoce, e a distonia laríngea com estridor pode causar morte súbita [5]. O intervalo entre o início da distonia e a generalização foi de 1 a 23 anos, com média de 3,8 anos; uma revisão de 2010 citada numa revisão de âmbito de 2026 registou generalização em cinco anos em 84% [5, 50]. Outros sinais são o tremor tipo essencial, o tremor lento de 1 a 3 Hz semelhante a miorritmia, a coreia distal com atetose e a mioclonia de ação de origem cortical [5].

As formas com parkinsonismo puro e pouca distonia têm melhor prognóstico, com sintomas pouco incapacitantes e lentamente progressivos; as que combinam parkinsonismo com distonia orobucolingual e cervical nos primeiros um a dois anos generalizam entre o segundo e o quinto ano, levam ao acamamento e à morte prematura por pneumonia de aspiração, estridor laríngeo ou infeções [5]. A cognição global fica relativamente preservada, com défice executivo frontal; a depressão é frequente, e foram descritos jogo patológico e outras perturbações do controlo dos impulsos [5]. Uma revisão de 2023 sublinha a frequência dos sintomas cognitivos e do humor [51], e a disfunção cognitiva correlacionou-se com o número de repetições [39]. As revisões de âmbito descrevem estigma, perda de identidade, sobrecarga dos cuidadores, dificuldades financeiras e diagnóstico tardio [50].

3.11. XDP nas mulheres

O registo filipino de janeiro de 2010 incluía 505 casos, 500 homens e 5 mulheres; os autores consideraram que os dois sexos seguiam um curso progressivo semelhante [17]. O GeneReviews descreve as mulheres sintomáticas com distonia focal não progressiva, coreia (por vezes hemicoreia), tremor focal ou parkinsonismo ligeiro, e raramente distonia generalizada [5]. Num estudo de 17 portadoras de cinco famílias, nove (53%) eram sintomáticas ou tinham exame anómalo; das oito sintomáticas, sete eram heterozigóticas e uma homozigótica para DSC3, com início médio aos 52 anos (26–75), parkinsonismo ou tremor em quatro, coreia em três e distonia numa [6]. Em 2025 foi publicada a primeira estimulação cerebral profunda numa mulher com XDP manifesta [52].

3.12. XDP: imagem e biomarcadores

A tomografia computorizada e a ressonância magnética foram normais em 20 doentes sintomáticos numa série clínica, com atrofia cerebral ligeira em alguns e atrofia do caudado na doença avançada; a difusão mostrou envolvimento da substância branca e do putâmen; o PET com fluorodopa mostrou envolvimento pré- e pós-sináptico, e o PET com fluorodesoxiglicose alterações putaminais em doença precoce com ressonância normal; o SPECT do transportador da dopamina pode ser semelhante ao da doença de Parkinson, mesmo no parkinsonismo puro inicial [5]. A ecografia transcraniana mostrou hiperecogenicidade da substância negra em 79% e dos núcleos lenticulares em 81% dos doentes [5]. Num estudo de 2026 com 138 participantes (61 doentes, 19 portadores não manifestantes e 58 controlos), a hiperecogenicidade do núcleo lentiforme foi encontrada em 81%, 47% e 20%, respetivamente, e associou-se a idade de início estimada mais precoce e a mais repetições nos portadores [53]. A olfação está reduzida: no teste de identificação de odores de 25 itens adaptado à cultura (ccUPSIT), 20 doentes tiveram 18±3,19 pontos contra 20,5±3,02 em 20 controlos (p=0,003), sem correlação com fenótipo, gravidade ou duração [5]. Os estudos de condução nervosa, potenciais evocados, eletroencefalograma e reflexo do pestanejo foram normais em dez doentes [5].

3.13. Síndrome de Alazami-Yuan: doentes publicados e espetro clínico

Até outubro de 2026 estavam publicados oito doentes com genótipo em seis famílias, e três irmãos não testados com quadro descrito como semelhante morreram na infância ou na adolescência [8, 10, 18, 22, 34]. Todos os dados vêm de relatos de caso e de uma família, sem coorte nem seguimento sistemático, e os denominadores das frequências variam porque nem todos os traços foram avaliados em cada doente; a síntese de 2025 agrupou os três irmãos sauditas numa só coluna por falta de dados individuais [10].

Na comparação reunida em 2025 com os sete primeiros doentes, as sobrancelhas arqueadas (7/7) e as pestanas longas (5/5) foram os únicos traços universais; seguiram-se o dorso nasal proeminente (6/7), o atraso do desenvolvimento e o défice intelectual (6/7), a sinofris, a implantação baixa do cabelo e a hipertricose (5/7 cada), o lábio superior fino (5/6), a microcefalia (3/4), a restrição de crescimento pré-natal (2/3) e pós-natal (2/4), a escoliose (2/2) e a surdez (1/3); a consanguinidade estava presente em 5 de 7 [10]. Nenhum dos doentes avaliados tinha epilepsia (0/3), cardiopatia congénita (0/3), hérnia diafragmática congénita (0/4) ou oligodactilia (0/6) [10]. O doente jordano, descrito depois dessa síntese, acrescentou ao espetro a encefalopatia do desenvolvimento e epiléptica, o bloqueio auriculoventricular completo e as cataratas congénitas bilaterais, que antes só tinham sido vistas, unilateralmente, na doente americana [10, 22].

A semelhança com a síndrome de Cornelia de Lange é real mas incompleta. O dorso nasal proeminente e a implantação baixa do cabelo foram os traços dos doentes com TAF6 que a comparação de 2025 não encontrou na série de referência da síndrome de Cornelia de Lange; em sentido inverso, nenhum doente com TAF6 tinha o nariz curto com dorso côncavo, as anomalias das mãos ou a hérnia diafragmática, que são mais específicos dessa síndrome [10]. Com a pontuação clínica do consenso internacional, todos os doentes com TAF6 somaram entre 4 e 10 pontos, o suficiente para justificar o estudo molecular de síndrome de Cornelia de Lange, mas nenhum atingiu os 11 pontos da forma clássica, e só o rapaz turco CdLS-4, com 10 pontos e três sinais cardinais, cumpria os critérios da forma não clássica [10, 25].

A história natural é mal conhecida. A doente americana passou duas semanas em cuidados intensivos neonatais por dificuldade alimentar, precisou de sonda nasogástrica aos 6 meses depois de uma pneumonia de aspiração e de gastrostomia com fundoplicatura de Nissen aos 11 meses; aos 17 anos alimentava-se sobretudo por via oral, com penetração vestibular intermitente de líquidos finos sem aspiração traqueal no estudo videofluoroscópico [10]. Dos 9 anos em diante teve três a quatro episódios anuais de artrite dolorosa das interfalângicas com resolução espontânea em até 4 dias, velocidade de sedimentação de 44 mm/h e diagnóstico de reumatismo palindrómico aos 16 anos; os autores não sabem se a autoimunidade é parte da síndrome ou comorbilidade [10]. O rapaz chinês, com inteligência normal, foi avaliado por aumento testicular e crescimento rápido aos 11 anos, com idade óssea avançada em 2 anos, ressonância hipofisária normal, gonadotrofinas e testosterona em níveis puberais iniciais, défice de vitamina D e hiperinsulinemia em jejum (23,1 mU/L) [18]. A mortalidade precoce dos irmãos não testados das famílias turca e jordana sugere que o espetro inclui formas letais na infância, mas a causa da morte não foi documentada [8, 22].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Síndrome TAF1

Num recém-nascido ou lactente do sexo masculino, a combinação de hipotonia, dificuldades alimentares ou disfagia orofaríngea, restrição de crescimento, microcefalia e uma prega glútea anómala com remanescente caudal sagrado ou fosseta sagrada deve fazer incluir TAF1 no diagnóstico molecular [1, 3]. Na criança, o padrão é o atraso global com atraso marcado da linguagem, evoluindo para défice intelectual e/ou autismo, com défice auditivo, otites de repetição, estrabismo, hipoplasia do corpo caloso ou cerebelosa e, em cerca de um quarto, epilepsia [2, 31]. Uma história familiar de rapazes afetados por via materna, com mulheres saudáveis, aponta para doença ligada ao X; a ausência de história familiar não a exclui, porque cerca de metade das variantes é de novo [1, 2]. A face não é específica e a síndrome pode ser confundida clinicamente com a síndrome de Cornelia de Lange [2].

Os sinais que pedem avaliação urgente são os espasmos epilépticos (contrações em salvas, com paragem ou regressão do desenvolvimento), que exigem eletroencefalograma para procurar hipsarritmia [32], a disfagia com aspiração, a perda de peso e as infeções respiratórias de repetição [1], e a regressão neurológica, que deve fazer procurar uma duplicação de Xq13.1 ou um segundo diagnóstico [1, 2]. Na série de 2020, quatro doentes tinham um segundo diagnóstico molecular (síndrome de deleção 1p36, variantes de novo em RAC1 e HNRNPU e mucopolissacaridose IIIA) [2].

4.2. XDP

A XDP deve ser considerada em homens com distonia de início no adulto, sobretudo mandibular, cervical (retrocolo) ou do tronco, com parkinsonismo, e em homens com parkinsonismo assimétrico e responsivo à levodopa, quando há ascendência materna filipina, em especial de Panay [5, 54]. A origem étnica é um elemento de anamnese na abordagem a qualquer distonia: a distonia de torção autossómica dominante de início precoce é 5 a 10 vezes mais frequente em judeus asquenazes, e a distonia-parkinsonismo ligada ao X ocorre em filipinos [54]. Cerca de 94% dos doentes têm história familiar [5], e foram descritos doentes fora de Panay, em Mindanao, e homens filipinos emigrados tratados na Alemanha e na Irlanda [43, 55, 56]. Nas mulheres, a coreia, o tremor focal ou o parkinsonismo ligeiro numa família com XDP devem fazer pensar na doença [5].

Os sinais de alerta na XDP são a distonia orolingual ou faríngea com disfagia e perda de peso, o estridor (distonia laríngea, com risco de morte súbita), a generalização rápida nos primeiros anos e a pneumonia de aspiração [5]. Um doente com distonia generalizada de agravamento rápido e alimentação por sonda nasogástrica foi encaminhado para estimulação cerebral profunda 12 meses após a apresentação [56].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para nenhuma das duas entidades nas fontes consultadas.

4.4. Síndrome de Alazami-Yuan

A suspeita surge numa criança com gestalt facial próxima da síndrome de Cornelia de Lange (sobrancelhas arqueadas, pestanas longas, sinofris, lábio superior fino, hipertricose), atraso do desenvolvimento e restrição de crescimento, sem variante nos genes da coesina, e sobretudo quando os pais são consanguíneos ou há irmãos afetados de ambos os sexos, o que aponta para herança autossómica recessiva [8, 10]. A ausência de anomalias de redução dos membros, de oligodactilia e de hérnia diafragmática, com dorso nasal proeminente em vez de nariz curto com dorso côncavo, desloca a hipótese da forma clássica para uma entidade sobreponível [10]. Um diagnóstico clínico antigo de síndrome de Cornelia de Lange sem confirmação molecular justifica reavaliação em qualquer idade: a doente americana teve esse diagnóstico desde os 6 meses, com testes de NIPBL e SMC1A negativos, e só recebeu o diagnóstico de TAF6 aos 16 anos [10]. A catarata congénita, a surdez neurossensorial, o refluxo com aspiração e as crises epilépticas são sinais de alerta que pedem avaliação dirigida; a bradicardia ou a síncope pedem eletrocardiograma, porque um doente teve bloqueio auriculoventricular completo aos 18 meses [10, 22]. Não existe rastreio neonatal para esta doença.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Síndrome TAF1: critérios e estratégia

Não há critérios clínicos formais publicados. O diagnóstico assenta na identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica de TAF1 (ou de uma duplicação que o inclua) num doente com fenótipo compatível [2, 3]. A sequência habitual parte da avaliação clínica e do microarray cromossómico (que deteta as duplicações de Xq13.1), seguidos de exoma ou genoma, de preferência em trio; a síndrome do X frágil e o cariótipo foram normais na maioria dos doentes da série de 2020, que já os tinha realizado [1, 2, 11]. A ressonância magnética cerebral, o eletroencefalograma, a avaliação audiológica e o ecocardiograma orientam-se pelo fenótipo [11].

5.2. Síndrome TAF1: interpretação de variantes e limites

A classificação de variantes missense herdadas da mãe é a principal dificuldade. Até março de 2019, um laboratório comercial tinha sequenciado 18 256 probandos com atraso do neurodesenvolvimento e reportado 71 com variante de TAF1 (58 VUS, 12 provavelmente patogénicas, uma provavelmente benigna, nenhuma patogénica); outro laboratório, com cerca de 8100 probandos, reportou 15 variantes (uma provavelmente patogénica e 14 VUS) [2]. Estes números medem variantes reportadas e não a frequência da síndrome. Os elementos que ajudam a classificar uma variante são a ocorrência de novo, a segregação com os homens afetados da família e a ausência em homens saudáveis (um tio materno saudável portador levou à reclassificação de uma variante como provavelmente benigna), a ausência em hemizigotos do gnomAD, a inativação do X enviesada na mãe portadora (um padrão aleatório pesa contra a patogenicidade) e a concordância com o fenótipo nuclear [2]. A presença de um diagnóstico alternativo deve ser considerada como critério contra a patogenicidade [2]. A proporção de variantes do gene em bases de dados não equivale à sensibilidade clínica do teste.

A inativação do X materna foi usada como ferramenta de reanálise numa coorte italiana: encontraram-se padrões enviesados (>90%) em 16 de 186 mães de rapazes com perturbações do neurodesenvolvimento (8,6%) e em 12 de 90 raparigas afetadas (13,3%), contra 3,6% na população geral, e a reanálise do exoma resolveu 7 de 28 casos com enviesamento (25%), um deles com variante de TAF1 [23]. Nos doentes com uma variante de significado incerto, os estudos de expressão de RNA (como no caso da variante de splicing c.3708A>G em numeração antiga) e os estudos de fosforilação de RAP74 em linfoblastos foram usados em investigação, e não estão validados como teste clínico [1, 4].

O relatório laboratorial deve indicar o gene, o transcrito com versão, a nomenclatura HGVS, a hemizigotia ou heterozigotia, a classe ACMG/AMP e a origem parental quando estudada; dada a diferença de 60 nucleótidos entre NM_004606.5 e as versões anteriores, as coordenadas genómicas evitam erros de correspondência com a literatura [12]. Um exoma negativo não exclui variantes intrónicas profundas nem rearranjos não detetados.

5.3. XDP: critérios e testes

O diagnóstico clínico de suspeita apoia-se na distonia e/ou parkinsonismo do adulto, na história familiar compatível com herança ligada ao X e na ascendência materna de Panay; o teste molecular é exigido quando não há história familiar, quando os sintomas são muito precoces ou quando o fenótipo é de parkinsonismo puro, tremor puro ou coreia sem distonia, e em mulheres sintomáticas [5]. O GeneReviews de 2018 descreve a análise dirigida à variante marcadora DSC3, c.94C>T (p.Arg32Cys) no transcrito DYT3, detetada em 100% dos doentes de ascendência filipina, como teste indireto; variantes do locus não associadas à XDP não podem ser interpretadas como causais [5]. A literatura posterior considera confirmatória a deteção da inserção SVA [24, 29]. A sequência e a repetição são de análise técnica difícil; o trato pode ser caracterizado por PCR de amplicão com sequenciação por nanoporos, PCR com primer na repetição e enriquecimento por Cas9 [5, 41].

O ponto prático mais importante é que a XDP não é causada por uma variante codificante: o exoma, os painéis de genes de distonia baseados em sequenciação da região codificante e a análise de número de cópias não detetam o haplótipo, e um resultado «negativo para TAF1» não a exclui [11]. A recomendação da ERN-RND de fazer teste genético antes de qualquer estimulação cerebral profunda em distonia aplica-se aqui através de um teste dirigido [7, 11]. Inversamente, muitas variantes codificantes de significado incerto de TAF1 aparecem no ClinVar associadas à condição XDP, o que não tem fundamento mecanístico [45]. A olfação, o SPECT do transportador da dopamina e a ecografia transcraniana apoiam o diagnóstico, e o GeneReviews admite o uso do teste olfativo como apoio em zonas rurais sem acesso ao teste genético, sem que substitua a confirmação molecular [5, 53].

5.4. Algoritmo prático

5.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Na síndrome TAF1, com a variante familiar conhecida e classificada como patogénica ou provavelmente patogénica, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis; não se devem basear em VUS [2]. Na XDP, o teste pré-natal e o diagnóstico pré-implantação são possíveis depois de identificado o haplótipo num familiar afetado [5]. A ressalva do GeneReviews sobre o carácter indireto do marcador DSC3 perdeu peso com a identificação do mecanismo do SVA, mas o teste dirigido continua a exigir um laboratório com experiência neste locus [5, 29].

5.6. Síndrome de Alazami-Yuan: diagnóstico molecular e limites

Não existem critérios clínicos próprios; o diagnóstico é molecular e exige duas variantes de TAF6 em trans, ambas classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas [10, 18]. A pontuação clínica do consenso da síndrome de Cornelia de Lange serve de ponto de partida: 4 ou mais pontos com pelo menos um sinal cardinal justificam o estudo molecular, e todos os doentes com TAF6 atingiram esse limiar [10, 25]. O teste de primeira linha é o exoma, de preferência em trio, ou um painel alargado que inclua TAF6, além dos genes da síndrome de Cornelia de Lange e das perturbações sobreponíveis: a doente americana foi diagnosticada com um painel de 2775 genes de perturbação do espetro do autismo, atraso do desenvolvimento e défice intelectual analisado em trio, depois de cariótipo, microarray, sequenciação de NIPBL e SMC1A e pesquisa de deleções e duplicações de NIPBL sem resultado [10]. Nas famílias consanguíneas, o mapeamento das regiões de ausência de heterozigotia a partir do exoma ou de um microarray de polimorfismos orienta a filtragem: nas duas famílias de 2015, a variante de TAF6 situava-se numa dessas regiões [8].

Os limites são os de qualquer exoma: as variantes intrónicas profundas e as variações estruturais podem escapar, e um resultado negativo não exclui a doença. Na heterozigotia composta, o estudo dos pais é indispensável para confirmar que as variantes estão em trans [10, 18]. As missense novas ou relativamente frequentes ficam como variantes de significado incerto até haver segregação ou estudo funcional, como a c.76A>T do doente chinês [18]; o estudo do transcriptoma de sangue ajudou a interpretar o efeito da c.1863dup ao excluir decaimento do mRNA e alteração do splicing [10]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito MANE com versão (NM_139315.3), a nomenclatura HGVS, a zigosidade, a fase confirmada e a classe ACMG/AMP [12]. Num doente com fenótipo clássico de síndrome de Cornelia de Lange e estudo negativo no sangue, a hipótese mais provável continua a ser o mosaicismo de NIPBL, presente em 15% a 20% dos doentes com a forma clássica e indetetável nos linfócitos; o consenso recomenda o estudo de fibroblastos não cultivados ou de outro tecido antes de procurar causas recessivas [25]. O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando as duas variantes familiares estão classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas, e não se baseiam em variantes de significado incerto [18].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diferencial da síndrome TAF1

O diferencial inclui as outras formas de défice intelectual ligado ao X com face e sinais somáticos variáveis, as síndromes de cromatina e de transcrição com sobreposição de gestalt e as malformações cerebrais com hipotonia [2]. A síndrome de Cornelia de Lange merece destaque, porque dois doentes tiveram esse diagnóstico clínico antes do diagnóstico de TAF1 [2]. As duplicações de Xq13 com RLIM têm face própria, défice intelectual ligeiro e mães com inativação do X enviesada, e distinguem-se pelo microarray [36]. A síndrome de Abidi faz parte do espetro de TAF1 [4, 19].

6.2. Diferencial da XDP

O GeneReviews remete para a revisão geral das distonias e sublinha a confusão inicial com doença de Parkinson, síndromes Parkinson-plus ou tremor essencial quando a distonia está ausente ou é subtil [5]. A atrofia do caudado na doença avançada lembra a doença de Huntington [5]. A distonia do pé, rara na XDP, é frequente na DYT-TOR1A, mais comum em judeus asquenazes [5, 54]. O Orphanet cataloga outras entidades com distonia-parkinsonismo, como a distonia-parkinsonismo de início rápido (ATP1A3), a distonia 16 (PRKRA), a neurodegeneração associada a PLA2G6 do adulto e a distonia-parkinsonismo infantil [57].

6.3. Diferencial da síndrome de Alazami-Yuan

O diferencial central é a síndrome de Cornelia de Lange, causada por variantes de NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21, HDAC8, BRD4 e ANKRD11 segundo o consenso internacional, com herança autossómica dominante ou ligada ao X e, na grande maioria, variantes de novo [25]. A herança recessiva, a consanguinidade e a ausência dos sinais mais específicos (nariz curto com dorso côncavo, anomalias de redução dos membros, hérnia diafragmática) favorecem o TAF6 [10]. As outras perturbações da maquinaria de transcrição e da cromatina com sobreposição de gestalt formam o segundo grupo: nos doentes com síndromes de Coffin-Siris, Rubinstein-Taybi ou Nicolaides-Baraitser, a pontuação do consenso nunca indicou a forma clássica e indicou a forma não clássica em 4% a 10% [8, 25].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Síndrome TAF1: princípios

Não existe tratamento dirigido nem diretriz de gestão publicada; os cuidados são de suporte e dirigidos às manifestações: intervenção precoce e terapias do desenvolvimento (fisioterapia, terapia ocupacional e terapia da fala), apoio alimentar, tratamento da epilepsia, reabilitação auditiva e correção das cardiopatias quando presentes [2, 11]. A orientação da tabela seguinte assenta no fenótipo publicado e não em ensaios.

Nos dois rapazes com espasmos infantis, o primeiro recebeu hormona adrenocorticotrófica (ACTH) 2 U/kg/dia durante 28 dias, valproato 30 mg/kg/dia e topiramato, com resolução da hipsarritmia e ausência de crises a partir dos 2 anos; o segundo não respondeu à ACTH nas mesmas doses nem a levetiracetam, valproato e lamotrigina, e teve seis meses sem crises com dieta cetogénica iniciada aos 18 meses, seguidos de recidiva [32]. Estas doses são as do relato de caso e não constituem recomendação específica para a síndrome TAF1; o tratamento segue as orientações gerais dos espasmos infantis.

7.2. XDP: tratamento farmacológico

Nenhum fármaco tem autorização para a XDP, e não há ensaios aleatorizados [11, 24]. O GeneReviews descreve uma estratégia por fases, apoiada em experiência clínica e séries: na distonia focal ou segmentar inicial usam-se anticolinérgicos (triexifenidilo, Artane™, com efeito mais consistente do que o biperideno, Akineton™, nas fases moderada a avançada) e benzodiazepinas (clonazepam), com maior efeito quando combinados; na distonia multifocal ou generalizada, a polimedicação dá alívio parcial e o zolpidem e a tetrabenazina beneficiam sobretudo os doentes com distonia fásica sem contraturas [5]. Com zolpidem, alguns doentes têm melhoria quase completa da distonia durante horas; o efeito dura 6 a 8 horas por dose de 10 mg nas primeiras semanas e reduz-se depois para 2 a 3 horas, e a sonolência é tolerada ou ultrapassada [5]. No parkinsonismo, a levodopa é eficaz sobretudo no parkinsonismo puro, perde efeito à medida que a distonia progride e não causa discinesias induzidas com o uso prolongado; os agonistas dopaminérgicos controlam o tremor, são menos eficazes na bradicinesia e na marcha e raramente agravam a distonia [5]. Uma revisão de âmbito de 20 estudos terapêuticos considerou os fármacos orais marginalmente eficazes [24].

7.3. XDP: toxina botulínica e outras injeções

A toxina botulínica melhora a distonia focal, sobretudo cervical, blefarospasmo, distonia lingual e mandibular; numa série de 109 doentes, a toxina botulínica tipo A deu melhoria acentuada da distonia oromandibular e lingual, melhoria moderada da distonia axial e do tronco e redução significativa da dor [5]. As injeções no pescoço ou na língua podem agravar de forma acentuada a deglutição em doentes com disfagia prévia, e o custo limita o acesso nas zonas rurais [5, 24]. As toxinas botulínicas têm rótulo FDA para distonia cervical e blefarospasmo (por exemplo Botox®, Dysport®, Xeomin® e Daxxify®), e não para XDP; a dose é a das indicações rotuladas e da prática de distonia focal, ajustada ao músculo [11]. As injeções de etanol e lidocaína para bloqueio aferente, mais baratas, dão benefício de uma a duas semanas, com dor intensa na injeção e fibrose e contraturas com a repetição [5].

7.4. XDP: estimulação cerebral profunda e cirurgia lesional

O primeiro doente tratado com estimulação bilateral do globo pálido interno (GPi-DBS), com distonia generalizada, distonia grave de abertura mandibular, sialorreia, disfagia e fala ininteligível, apesar de levodopa, piribedil, triexifenidilo e zolpidem, melhorou na primeira semana e manteve benefício aos 13 anos [5]. Num estudo prospetivo de 16 homens filipinos (idade média 40,9±7,3 anos, duração de 1 a 6 anos, distonia predominante) operados em Lübeck entre 2013 e 2014 e seguidos nas Filipinas até 46 meses, a gravidade da distonia avaliada em vídeo por observadores cegos diminuiu 55% à primeira semana (intervalo de −94% a +59%; p<0,01) e 59% aos 6 meses (−100% a +22%; p<0,001); a escala motora de Parkinson (UPDRS-III) diminuiu 19% e 27%; melhoraram as atividades de vida diária, a dor, o peso e a qualidade de vida; a atrofia do caudado predisse menor benefício (r=0,817; p=0,004), e os autores propuseram considerar a cirurgia cedo [55]. A revisão sistemática da ERN-RND (pesquisa até junho de 2024) reuniu 15 doentes com escalas individuais pré e pós-operatórias: 12 (80%) foram bons respondedores, com melhoria média de 64,2% (desvio-padrão 23,5) na escala motora de Burke-Fahn-Marsden (BFMDRS-M), três com mais de 80% e um não respondedor [7]. O parkinsonismo responde menos e pode progredir apesar do benefício na distonia [5, 7]. Foi descrita uma perturbação do controlo dos impulsos após GPi-DBS [5].

Na Irlanda, dois homens filipinos foram tratados precocemente com GPi-DBS com registo de potenciais de campo locais: o primeiro (32 anos) passou de 17 para 6,5 pontos na BFMDRS (62%) e de 49 para 16 na escala específica de XDP a um ano, com regresso ao trabalho; o segundo (47 anos, distonia bulbar predominante) melhorou 28% na BFMDRS e 41% na escala específica aos 9 meses, sem melhoria da distonia lingual, que se agravava de forma intolerável quando a estimulação era desligada [56]. A tractotomia palidotalâmica por ultrassons focados guiados por ressonância magnética (tcMRgFUS) foi descrita em três doentes, com melhoria global de 36,2% na escala XDP-MDSP a um ano, dor no braço moderada a grave entre 2 e 7 meses em dois doentes e agravamento de uma subescala não motora [58]; existe um programa de acesso expandido nas Filipinas (NCT05592028) [59]. Talamotomias, palidotomias e um implante cerebeloso falharam em doentes antigos [5].

Nenhum destes estudos tem grupo de controlo com placebo ou cirurgia simulada; as percentagens dependem da escala, da fase da doença e da seleção (distonia predominante), e não devem ser comparadas entre estudos.

7.5. XDP: recomendações e divergências

Não há diretriz específica para a XDP. A revisão sistemática da ERN-RND formulou, por consenso de peritos, a recomendação de GPi-DBS na distonia generalizada ou segmentar por DYT/PARK-TAF1 após falha das terapias não invasivas, de teste genético antes de qualquer DBS por distonia, e de avaliação sistemática antes e depois da cirurgia com uma escala de distonia, uma escala por cada outra perturbação do movimento e um resultado reportado pelo doente [7]. O GeneReviews de 2018 reserva a DBS para a doença avançada e refratária [5], enquanto o estudo de 2019 e a ERN-RND apontam para uma indicação mais precoce, dada a relação entre atrofia do caudado e pior resultado [7, 55]. A revisão de âmbito de 2024 considera a DBS palidal a melhor opção atual e o tcMRgFUS promissor mas com dados limitados [24]. A DBS foi aprovada pela FDA para distonia em 2003 ao abrigo de uma isenção de dispositivo humanitário (H020007) [7].

7.6. XDP: prevenção de complicações e cuidados de suporte

A avaliação da deglutição orienta a modificação da dieta e as técnicas de deglutição que reduzem a aspiração, e a fisioterapia, associada ao tratamento médico e cirúrgico, pode atrasar o acamamento [5]. A perda de peso é frequente; um ensaio controlado aberto com um suplemento alimentar local em 50 doentes não mostrou diferença significativa no índice de massa corporal às 12 semanas (p=0,084), com uma morte no grupo de controlo e nenhuma hospitalização por infeção [60]. Após o diagnóstico, o GeneReviews recomenda exame neurológico, avaliação da fala, da deglutição e nutricional, eletromiografia de superfície e consulta de genética [5]. As revisões de âmbito recomendam integrar apoio psicológico, redução do estigma, apoio aos cuidadores e redes comunitárias [50].

7.7. Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 foram publicados: a demonstração, em células, de que o SVA causa clivagem e poliadenilação prematuras e de que a depleção de BRD4 corrige a assinatura molecular (pré-clínico) [37]; o papel do MSH3 na expansão e na contração somáticas da repetição, com a proposta de estratégias que reduzam ou inibam o MSH3 (estudo genético humano, sem intervenção) [42]; a hiperecogenicidade do núcleo lentiforme como marcador prodrómico (estudo observacional) [53]; a neuropatologia de 18 cérebros [38]; a recomendação de consenso da ERN-RND sobre DBS [7]; e, na síndrome TAF1, a integração da síndrome de Abidi [4] e a descrição de espasmos infantis [32]. No ClinicalTrials.gov não havia, em 31 de outubro de 2026, ensaios farmacológicos registados para XDP ou síndrome TAF1; estavam registados o acesso expandido a tcMRgFUS (NCT05592028), um estudo observacional alemão de integração sensoriomotora (NCT05713721, estado desconhecido) e o ensaio nutricional concluído (NCT03019458) [59, 60]. Na síndrome de Alazami-Yuan, o único dado novo do período é a descrição, em agosto de 2026, de um doente com encefalopatia epiléptica, bloqueio auriculoventricular completo e cataratas bilaterais, tratado com estimulação vagal auricular transcutânea (relato de caso, subsecção 7.10); não havia ensaios registados [22, 61].

7.8. Investigação pré-clínica

A excisão do SVA por CRISPR/Cas9 normalizou a expressão de TAF1 em células derivadas de doentes [29]. Um estudo de história natural de 87 homens (29 positivos sintomáticos, 7 positivos assintomáticos e 51 negativos) seguidos 18 meses identificou uma bateria mínima de 21 medidas (questionários, escalas e medidas objetivas da função bulbar e nutricional) que explica 67,3% da variância ao longo do estudo, para servir de desfecho em ensaios [62]. Na síndrome TAF1, o potenciador de canais de cálcio do tipo T SAK3, administrado por via oral a 0,25 mg/kg em ratos com edição de Taf1 por CRISPR/Cas9, corrigiu alterações comportamentais e protegeu células de Purkinje e neurónios corticais, normalizando a via BDNF/AKT/GSK3β [63, 64]. O ratinho com alelo condicional de Taf1 foi proposto como plataforma terapêutica [35]. Nenhuma destas abordagens chegou a ensaio humano nas fontes consultadas.

7.9. Populações e situações especiais

Na síndrome TAF1, a transição para cuidados de adulto tem poucos dados, com homens descritos até aos 65 anos, e as fontes consultadas não descrevem cuidados perioperatórios específicos [30]. Na XDP, a disfagia e a distonia laríngea aumentam o risco de aspiração; as mulheres portadoras sintomáticas têm em geral doença ligeira e foram tratadas com levodopa e, num caso, com DBS [5, 6, 52]. As fontes consultadas não descrevem a gravidez nas mulheres com XDP manifesta nem nas mães portadoras de síndrome TAF1.

7.10. Síndrome de Alazami-Yuan: gestão

Não há tratamento dirigido, nem ensaio registado, diretriz, consenso ou série de casos sobre o tratamento da síndrome de Alazami-Yuan; uma pesquisa no ClinicalTrials.gov por TAF6 e pelo nome da síndrome não devolveu estudos em outubro de 2026, e não há terapias génicas em desenvolvimento descritas nas fontes consultadas [15, 61]. A gestão é sintomática e, pela sobreposição fenotípica, orienta-se por extrapolação pelo consenso internacional da síndrome de Cornelia de Lange, ajustado aos achados de cada doente [25]. Desse consenso, os pontos aplicáveis são a terapia da fala iniciada nos primeiros 18 meses, com recurso a comunicação não verbal; o acompanhamento por nutricionista; o tratamento da doença de refluxo gastroesofágico com modificação da alimentação entérica e inibidores da bomba de protões em primeira linha, endoscopia na falta de resposta e fundoplicatura reservada às falhas do tratamento médico e nutricional; a avaliação auditiva inicial com audiometria e otoemissões acústicas e/ou potenciais evocados auditivos do tronco cerebral; a avaliação regular da visão; a vigilância da escoliose; a consulta de anestesiologia antes de qualquer cirurgia; e um cartão de emergência com os dados clínicos principais [25]. Na doente americana, o refluxo grave levou a gastrostomia com fundoplicatura de Nissen aos 11 meses, a surdez foi corrigida com próteses auditivas, a catarata congénita progressiva tinha extração cirúrgica programada e a escoliose de 15° ficou em vigilância sem intervenção; recebe terapia da fala, ocupacional e física na escola [10].

As condutas farmacológicas publicadas são de doentes isolados e não constituem recomendação. No rapaz chinês, com 146,1 cm aos 11 anos, idade óssea de 13 anos e IGF-1 normal, os autores associaram triptorrelina (Decapeptyl®/Diphereline®) 3,75 mg injetada de 28 em 28 dias e somatropina 10 UI por via subcutânea todas as noites para melhorar a estatura final, com ganho de 3,6 cm em 4 meses, e vitamina D 2000 UI/dia e carbonato de cálcio 500 mg/dia durante 3 meses para o défice de vitamina D, sem efeitos adversos registados [18]. A somatropina sem défice de hormona de crescimento documentado é uso fora das indicações aprovadas, e a combinação não foi avaliada além desse caso [18].

No rapaz jordano, a encefalopatia epiléptica, com 2 a 4 crises prolongadas por dia, foi refratária a perampanel, levetiracetam, fenobarbital, topiramato e clonazepam, e a estimulação vagal implantada foi evitada por causa do pacemaker epicárdico unipolar VVIR colocado aos 18 meses por bloqueio auriculoventricular completo [22]. Foi tratado com estimulação transcutânea do ramo auricular do nervo vago (taVNS) na cimba da concha, a 25 Hz, 250 μs, intensidade titulada até 1,7 mA, 4 horas por dia, iniciada em cuidados intensivos pediátricos com monitorização eletrocardiográfica contínua durante 5 dias e seguida prospetivamente durante 9 meses com diário de crises, eletroencefalogramas, eletrocardiogramas e interrogações do pacemaker [22]. Ao primeiro mês, as crises desceram para 2 a 3 por semana, sobretudo tónicas generalizadas breves, e mantiveram-se em cerca de 2 por semana aos 9 meses; o fenobarbital foi suspenso ao mês 3 e o levetiracetam ao mês 7, com redução do topiramato e do clonazepam; a pontuação PedsQL-FIM (impacto na família) subiu de 10,4 para 84,0; o eletroencefalograma manteve-se muito alterado; não houve arritmias nem alterações do dispositivo, e o único efeito adverso foi uma irritação cutânea local transitória [22]. É um estudo humano de um só doente, sem controlo, publicado em agosto de 2026, que mostra exequibilidade da técnica num doente dependente de pacemaker, não a sua eficácia na síndrome [22].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Síndrome TAF1

Nas séries publicadas, cerca de metade das variantes surgiu de novo e a outra metade foi herdada de mães portadoras saudáveis: 11 famílias na série inicial (variantes pontuais: 6 de novo e 3 maternas; duplicações: uma de novo e uma materna) e 22 famílias na série alélica (10 de novo e 12 maternas) [1, 2]. Quando a mãe é portadora, cada filho tem 50% de probabilidade de herdar a variante e, se a herdar, de ser afetado, e cada filha tem 50% de probabilidade de ser portadora, em regra assintomática com inativação do X enviesada [2, 30]. Na família estudada na Suécia, a doença atravessou cinco gerações através de mulheres saudáveis [30]. Quando a variante é de novo no probando e não é detetada no sangue materno, o risco de recorrência é baixo mas não nulo, pela possibilidade de mosaicismo germinativo; as fontes consultadas não dão uma estimativa numérica. Raparigas com variantes de novo podem ser afetadas [2].

O teste das irmãs e das tias maternas em idade reprodutiva só tem valor quando a variante está classificada como patogénica ou provavelmente patogénica; com uma VUS materna, a segregação nos homens da família (afetados e saudáveis) é o primeiro passo e pode reclassificar a variante [2]. O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação exigem variante classificada como patogénica ou provavelmente patogénica.

8.2. XDP

A herança é ligada ao X: o pai de um doente não é portador; a mãe é portadora obrigatória quando há mais de um afetado na família, e num caso isolado é provavelmente portadora, porque não se observou ocorrência de novo do haplótipo [5]. Cada filho de uma portadora tem 50% de probabilidade de herdar o haplótipo e de vir a ser afetado, e cada filha 50% de ser portadora, em regra sem sintomas; um homem afetado transmite o haplótipo a todas as filhas e a nenhum filho; as tias maternas podem ser portadoras [5]. Kupke e colaboradores observaram 52% de filhos afetados entre 120 filhos de mães portadoras [6]. A repetição tende a aumentar na transmissão, e o comprimento e as variantes de MSH3 e PMS2 modulam a idade de início, o que permite estimativas de idade de início em investigação mas não uma previsão individual validada para a prática clínica [39, 40, 43].

O teste preditivo em homens assintomáticos em risco é possível depois de identificado o haplótipo na família, com aconselhamento prévio sobre as consequências sociais e económicas e a necessidade de seguimento [5]. Em menores assintomáticos, o GeneReviews considera o teste preditivo inapropriado, porque a doença começa na idade adulta e não há tratamento precoce com benefício demonstrado, com base nas posições da National Society of Genetic Counselors e da American Academy of Pediatrics/ACMG; os menores sintomáticos podem ser testados em qualquer idade [5]. O teste de portadoras, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico pré-implantação são possíveis com o haplótipo identificado, e o melhor momento para os discutir é antes da gravidez; o armazenamento de DNA é útil nos doentes sem confirmação molecular [5].

8.3. Síndrome de Alazami-Yuan

A herança é autossómica recessiva: os pais de um doente são, em regra, heterozigóticos saudáveis, e cada gravidez seguinte tem 25% de probabilidade de um filho afetado, 50% de um portador saudável e 25% de um não portador, independentemente do sexo [8, 18]. Na família turca, os pais e uma irmã eram portadores e o irmão mais novo saudável não tinha a variante; na família saudita, os pais eram portadores e os irmãos não afetados eram homozigóticos para o alelo de referência [8]. O risco de um irmão saudável ser portador é de dois terços. Nas famílias consanguíneas, o teste dos familiares em idade reprodutiva e do cônjuge consanguíneo tem maior utilidade, porque a probabilidade de um casal de portadores na mesma família é maior. A confirmação da fase das variantes nos pais é obrigatória antes de calcular o risco, e o diagnóstico pré-natal ou o teste genético pré-implantação só se oferecem com as duas variantes classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas [10, 18]. Nenhuma das fontes descreve portadores heterozigóticos com sinais da doença; na família turca, uma irmã heterozigótica de 17 anos tinha epilepsia e défice intelectual, que os autores não atribuíram à variante [8]. Não há dados sobre a reprodução dos doentes.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Síndrome TAF1

Não existe estimativa de prevalência. O Orphanet classifica-a como <1/1 000 000 e regista apenas uma contagem de casos, que não é uma prevalência [3, 11]. As séries descrevem doentes de ascendência europeia (incluindo Reino Unido, Espanha, Albânia, Grécia e Suécia), do Equador, da Colômbia, dos Estados Unidos, do Japão e da China [1, 2, 30, 32]. Os dados de laboratórios comerciais americanos (71 variantes em 18 256 probandos e 15 em cerca de 8100) medem variantes reportadas, maioritariamente de significado incerto, e não a frequência da doença [2]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal nem do Brasil.

9.2. XDP

A XDP é uma doença de efeito fundador filipino com origem estimada há cerca de 50 gerações meióticas (cerca de 1000 anos) na ilha de Panay [5]. A prevalência foi estimada em 5,24/100 000 em Panay, 18,9/100 000 na província de Capiz e 0,34/100 000 nas Filipinas em geral [5]; o Orphanet indica 0,31/100 000 nas Filipinas [11, 21], e Lee e colaboradores calcularam cerca de 1 em 4000 homens em Capiz [17]. Estas estimativas vêm de registos e inquéritos regionais e não de rastreio populacional. O registo filipino tinha 505 casos em janeiro de 2010 [17]. Todos os doentes conhecidos têm ascendência filipina, embora nem todos tenham ascendência materna rastreável a Panay, e há coortes em Mindanao [5, 43]. Fora das Filipinas, os doentes são emigrantes ou descendentes, como os tratados na Alemanha e na Irlanda [55, 56]; o Orphanet não atribui um número à Europa [11]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal nem do Brasil. As desigualdades de acesso ao teste genético, à toxina botulínica e à cirurgia nas zonas rurais filipinas, com distâncias superiores a 100 km, condicionam a doença tratada [5, 50].

9.3. Redes europeias e associações

A ERN ITHACA (malformações congénitas e défice intelectual) é a rede de referência para a síndrome TAF1 [26], e a ERN-RND (doenças neurológicas raras), que promoveu a revisão sobre DBS em distonia monogénica, é a rede para a XDP [7, 27]. Para a XDP, o GeneReviews indica a Sunshine Care Foundation (Filipinas), a Dystonia Medical Research Foundation, a American Parkinson Disease Association e a Parkinson's Foundation [5]. As fontes consultadas não identificaram uma associação de doentes específica da síndrome TAF1.

9.4. Síndrome de Alazami-Yuan

Não existe estimativa de prevalência; os oito doentes publicados até outubro de 2026 são uma contagem de casos [10, 15, 22]. As famílias vêm da Arábia Saudita, da Turquia (duas), da China, dos Estados Unidos e da Jordânia, e três das seis famílias são consanguíneas (as duas turcas e a saudita); a variante p.(Ile71Thr) foi encontrada em três famílias de origens diferentes, sem estudo de haplótipo que indique efeito fundador [8, 10, 18, 22, 34]. As fontes consultadas não descrevem doentes europeus, portugueses ou brasileiros. A ERN ITHACA é a rede europeia pertinente [26]; as fontes consultadas não identificaram uma associação de doentes específica; o consenso internacional da síndrome de Cornelia de Lange, aplicável por extrapolação à gestão, foi promovido pelo conselho científico da World Federation of CdLS Support Groups [25].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Xiao e colaboradores descreveram em 2026 um rapaz chinês, sem antecedentes perinatais nem familiares relevantes, com desenvolvimento adequado até aos 6 meses (controlo cefálico aos 3 meses, sentado com apoio aos 6) [32]. Aos 7 meses surgiram espasmos epilépticos em salvas de 5 a 8, duas a três salvas por dia, com paragem da progressão do desenvolvimento, e o eletroencefalograma mostrou hipsarritmia típica [32]. A ressonância magnética cerebral e o rastreio metabólico no sangue e na urina foram normais [32]. O exoma em trio identificou uma variante missense hemizigótica de TAF1, publicada como c.236C>A (p.T79N) e correspondente a NM_004606.5:c.176C>A p.(Thr59Asn), herdada da mãe assintomática; o irmão mais velho e os pais eram saudáveis, e não foram encontradas outras variantes patogénicas associadas a défice intelectual ou epilepsia [12, 32]. A variante afeta um resíduo conservado do domínio de ligação à TBP e reduziu o nível da proteína em células transfetadas [32]. O tratamento com ACTH 2 U/kg/dia durante 28 dias, valproato 30 mg/kg/dia e topiramato resolveu a hipsarritmia aos 9 meses, persistindo espasmos ocasionais; depois de ajustes da medicação, ficou sem crises a partir dos 2 anos [32]. Aos 5 anos tinha défice intelectual moderado nas escalas de Gesell e, aos 11 anos, andava sem ajuda mas não corria e falava em frases de 7 a 8 palavras [32]. A figura 1 do artigo (legenda consultada no texto integral da PMC) mostra as genealogias, os cromatogramas de Sanger, a conservação dos resíduos e o esquema dos domínios do TAF1 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13583436/figure/fig-0001/) [32]. O caso mostra uma variante materna de doente com mãe saudável, a expansão do fenótipo epiléptico e a evolução favorável das crises com tratamento padrão dos espasmos infantis; as doses são as do relato e não um protocolo específico da síndrome. O segundo doente da mesma publicação, com variante no bromodomínio, teve espasmos farmacorresistentes e défice grave, o que ilustra a variabilidade [32].

Como contraponto na XDP, um homem filipino de 32 anos tratado na Irlanda apresentou-se com seis meses de dor e rigidez dos membros inferiores, espasmos abdominais e dos flexores da anca e perda de peso; o teste confirmou a XDP, a doença progrediu até à alimentação por sonda nasogástrica apesar da medicação, e a GPi-DBS bilateral, 12 meses após a apresentação, reduziu a BFMDRS de 17 para 6,5 pontos e permitiu o regresso ao trabalho a tempo inteiro, com supressão sustentada de picos beta nos potenciais de campo locais [56]. A figura 1 desse artigo (legenda consultada) mostra os potenciais de campo locais e as escalas clínicas ao longo do seguimento (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12275003/figure/mdc370044-fig-0001/) [56].

Na síndrome de Alazami-Yuan, Pappas e colaboradores descreveram em 2025 uma rapariga americana nascida às 36 semanas por cesariana, por trabalho de parto pré-termo e apresentação pélvica, leve para a idade gestacional (1,79 kg, abaixo do percentil 3), sem antecedentes familiares relevantes nem consanguinidade [10]. Esteve duas semanas em cuidados intensivos neonatais por dificuldade alimentar e catarata congénita esquerda; aos 6 meses teve uma pneumonia de aspiração e foi alimentada por sonda nasogástrica, e nessa altura as sobrancelhas espessas e arqueadas, as pestanas longas, os dentes espaçados e a microcefalia levaram ao diagnóstico clínico de síndrome de Cornelia de Lange [10]. O cariótipo, o microarray, a sequenciação de NIPBL e SMC1A e a pesquisa de deleções e duplicações de NIPBL foram normais; aos 11 meses fez gastrostomia com fundoplicatura de Nissen por refluxo grave, aos 12 meses tinha atraso global e surdez neurossensorial bilateral ligeira a moderada, e a ressonância magnética aos 23 meses mostrou apenas mielinização no limite inferior para a idade [10]. Dos 9 anos em diante teve episódios de artrite das interfalângicas e descoloração transitória dos dedos; aos 16 anos recebeu os diagnósticos de reumatismo palindrómico, hipermobilidade articular generalizada e escoliose lombar de 15°, com anticorpos anti-SS-B positivos [10]. Na reavaliação genética aos 16 anos, um painel de 2775 genes analisado em trio identificou NM_139315.3:c.212T>C p.(Ile71Thr), paterna, e c.1863dup p.(Thr622HisfsTer116), materna, ambas provavelmente patogénicas, sem variantes nos genes da síndrome de Cornelia de Lange ou das entidades sobreponíveis incluídos no painel, entre eles TAF1 [10, 12]. A sua pontuação no consenso internacional foi de 8, abaixo do limiar da forma não clássica [10, 25]. Aos 17 anos pesava 41,7 kg, media 152,4 cm e tinha 48,8 cm de perímetro cefálico; mantinha-se não verbal mas respondia à fala por língua gestual com próteses auditivas, não tinha regressão, alimentava-se sobretudo por via oral e aguardava a extração da catarata [10]. O caso mostra que um diagnóstico clínico de síndrome de Cornelia de Lange sem confirmação molecular pode esconder uma doença recessiva com risco de recorrência de 25%, e que a reavaliação com um painel alargado ou exoma tem rendimento mesmo na adolescência.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na síndrome TAF1, o prognóstico é o de uma perturbação do neurodesenvolvimento permanente, com défice intelectual e atraso da linguagem na maioria; a sobrevivência até à idade adulta avançada está documentada numa família, com homens de 52, 54 e 65 anos [2, 30]. As duplicações com TAF1 e alguns doentes com variantes pontuais tiveram curso progressivo, e um rapaz com duplicação morreu aos 8 anos [1]. A epilepsia, quando presente, pode ser farmacorresistente [32]. Não há estudos de história natural da síndrome.

Na XDP, o prognóstico depende do fenótipo inicial: o parkinsonismo puro evolui devagar, enquanto a combinação precoce de distonia orobucolingual e cervical com parkinsonismo generaliza em 2 a 5 anos e associa-se a morte prematura por aspiração, estridor ou infeções [5]. A idade de início depende da repetição e dos modificadores [39, 40]. A GPi-DBS melhora a distonia de forma mantida até pelo menos 46 meses no estudo prospetivo e 13 anos no primeiro caso, sem efeito equivalente no parkinsonismo [5, 55].

Na síndrome de Alazami-Yuan, o prognóstico é o de uma perturbação do neurodesenvolvimento permanente na maioria dos doentes, com variação entre a inteligência normal do doente chinês e o atraso grave com encefalopatia epiléptica do doente jordano [18, 22]. Os doentes descritos tinham entre 4 e 18 anos, sem dados de adultos mais velhos; a doente americana não teve regressão até aos 17 anos [10, 34]. Três irmãos não testados com quadro semelhante morreram aos 5 e aos 9 meses (família turca) e na adolescência (família jordana), o que sugere mortalidade precoce numa parte das famílias [8, 22].

11.2. Vigilância

As fontes consultadas não definem intervalos de vigilância para a síndrome TAF1; os intervalos indicados para esta entidade decorrem do fenótipo e são clínicos, não de diretriz. Para a síndrome de Alazami-Yuan, também não há intervalos de vigilância publicados; as linhas correspondentes aplicam por extrapolação o consenso da síndrome de Cornelia de Lange, que recomenda ecocardiograma e ecografia renal a todos os doentes com essa síndrome ao diagnóstico, e acrescentam o eletrocardiograma pelo bloqueio auriculoventricular descrito num doente [22, 25].

12. Resumo e Considerações Finais

O TAF1 codifica a maior subunidade do TFIID e é um dos genes mais restringidos do genoma; a perda completa é letal, e as doenças humanas resultam de alterações hipomórficas ou de expressão. A síndrome TAF1 (MRXS33) é uma perturbação do neurodesenvolvimento de rapazes, com atraso global, défice intelectual e/ou autismo, hipotonia, disfagia, dismorfia facial pouco específica, prega glútea com remanescente caudal sagrado, défice auditivo, hipoplasia do corpo caloso e epilepsia em cerca de um quarto, incluindo espasmos infantis. Metade das variantes é herdada de mães saudáveis com inativação do X enviesada, o que torna a classificação das variantes missense dependente da segregação, da inativação do X, dos dados populacionais e do fenótipo. A síndrome de Abidi integra-se no espetro, e as duplicações de Xq13.1 com TAF1 associam-se a um quadro mais grave. A literatura usa uma numeração 60 nucleótidos acima do transcrito MANE NM_004606.5, o que exige conversão rigorosa. O tratamento é de suporte.

A XDP é uma doença neurodegenerativa do adulto de ascendência filipina, causada por um haplótipo fundador com uma inserção SVA intrónica que reduz o transcrito canónico de TAF1 por splicing aberrante, retenção intrónica e terminação prematura. A repetição hexanucleotídica do SVA, instável e somaticamente mosaica, e as variantes de MSH3 e PMS2 explicam a maior parte da variação da idade de início. O exoma não deteta esta causa, pelo que o diagnóstico exige um teste dirigido. O tratamento é sintomático: fármacos orais com efeito limitado, toxina botulínica com cautela na disfagia e GPi-DBS, recomendada pela ERN-RND para a distonia segmentar ou generalizada após falha das terapias não invasivas, com melhor resultado antes de haver atrofia do caudado. A vigilância anual dos portadores a partir dos 30 anos, o seguimento semestral dos doentes e a avaliação da deglutição completam a gestão. Os alvos em investigação (BRD4, MSH3, excisão do SVA) permanecem em fase pré-clínica.

A síndrome de Alazami-Yuan, causada por variantes bialélicas de TAF6, outra subunidade do TFIID, é uma doença autossómica recessiva com fenótipo próximo da síndrome de Cornelia de Lange, descrita em oito doentes de seis famílias. As sobrancelhas arqueadas e as pestanas longas são constantes, o dorso nasal é proeminente e faltam as anomalias dos membros e a hérnia diafragmática; nenhum doente atingiu a pontuação da forma clássica dessa síndrome. O espetro inclui atraso do desenvolvimento e défice intelectual na maioria, restrição de crescimento, surdez, catarata congénita, refluxo com aspiração e, num doente, encefalopatia epiléptica e bloqueio auriculoventricular completo. O diagnóstico faz-se por exoma ou painel alargado com confirmação da fase nos pais, e deve ser procurado em doentes com diagnóstico clínico de síndrome de Cornelia de Lange sem causa molecular, sobretudo com consanguinidade. A gestão segue, por extrapolação, o consenso da síndrome de Cornelia de Lange, e o aconselhamento assenta num risco de recorrência de 25%.

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