Doença de Tay-Sachs e Gangliosidoses GM2

Défice de beta-hexosaminidase A relacionado com HEXA, doença de Sandhoff (HEXB) e défice do ativador do GM2 (GM2A, variante AB).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

As gangliosidoses GM2 são doenças de depósito lisossomal autossómicas recessivas nas quais o gangliosídeo GM2 se acumula nos neurónios por falha da sua degradação. Três produtos génicos participam nesse passo catabólico: as subunidades alfa e beta da beta-hexosaminidase, codificadas por HEXA e HEXB, e a proteína ativadora do GM2, codificada por GM2A. A doença de Tay-Sachs corresponde ao défice da subunidade alfa e, por isso, da beta-hexosaminidase A; a doença de Sandhoff ao défice da subunidade beta e, por isso, das beta-hexosaminidases A e B; a variante AB ao défice do ativador, com enzimas normais [7]. As formas infantis das três entidades têm apresentação e evolução muito semelhantes, pelo que o artigo trata a doença de Tay-Sachs como entidade principal e descreve a doença de Sandhoff e a variante AB nas subsecções em que são clinicamente distintas [4, 7].

O Atlas de Nyhan descreve a doença de Tay-Sachs como protótipo das doenças de depósito lisossomal e como paradigma da investigação em genética bioquímica, tanto pela compreensão molecular da doença como pelo controlo comunitário de uma doença genética [4]. Em 1881, o oftalmologista Warren Tay descreveu num lactente uma mancha macular vermelha associada a atraso do desenvolvimento; o neurologista Bernard Sachs definiu a entidade clínica, a que chamou «idiotia amaurótica familiar» [1, 4]. A designação evoluiu à medida que se identificou o substrato acumulado («lipidose gangliosídica infantil», «gangliosidose GM2 tipo 1») e, depois, a enzima em falta («défice de hexosaminidase A») [1].

Em 1969, Okada e O'Brien mostraram por eletroforese em gel de amido que existem dois componentes de hexosaminidase nos tecidos humanos e que o componente A estava ausente no cérebro, fígado, rim, pele, fibroblastos cultivados, plasma e leucócitos de nove doentes com doença de Tay-Sachs; os autores anteciparam que o doseamento enzimático facilitaria o diagnóstico precoce [18]. Em 1968, Sandhoff, Andreae e Jatzkewitz tinham descrito um doente invulgar que armazenava gangliosídeo no cérebro e globosídeo nas vísceras e que tinha défice de hexosaminidase total, delimitando a entidade que viria a ter o nome de Sandhoff [19, 20]. A classificação bioquímica clássica designou a doença de Sandhoff como variante O (nenhuma das isoenzimas ativa), a doença de Tay-Sachs como variante B (só a isoenzima B ativa) e o défice do ativador como variante AB (ambas as isoenzimas ativas) [4].

A possibilidade de quantificar a isoenzima A de forma rápida e relativamente simples permitiu identificar heterozigotos e fazer diagnóstico pré-natal, abrindo caminho a uma abordagem de saúde pública que reduziu em mais de 90% a incidência da doença na população judaica asquenaze da América do Norte [1, 4]. Esse programa, iniciado na década de 1970, tornou-se o modelo para o rastreio de portadores de outras doenças recessivas [16, 21].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A via catabólica do GM2 e as três proteínas envolvidas

Os esfingolípidos têm como unidade base a ceramida, formada pela acilação da esfingosina; nos gangliosídeos, um açúcar liga-se ao carbono 1 da ceramida. O gangliosídeo GM1 é convertido em GM2 por uma beta-galactosidase (defeituosa na gangliosidose GM1), e o GM2 é normalmente convertido em GM3 pela remoção da N-acetilgalactosamina terminal, reação que falha nas gangliosidoses GM2 [4]. O ativador do GM2 extrai o gangliosídeo da membrana e apresenta-o à hexosaminidase A, que é um heterodímero alfa-beta. A hexosaminidase B, homodímero beta-beta, hidrolisa outros substratos com hexosamina terminal (glicoproteínas e glicolípidos) mas não o GM2 [7]. A combinação de duas subunidades alfa forma a hexosaminidase S, que explica a atividade residual elevada medida com substrato sulfatado na doença de Sandhoff [7].

2.2. Genes, estrutura e mecanismo de doença

HEXA situa-se em 15q23, tem 14 exões distribuídos por cerca de 35 kb e elementos reguladores 5′ e 3′; HEXB situa-se em 5q13.3, tem 14 exões e cerca de 45 kb, com extensa homologia com HEXA tanto no gene como na proteína [2, 4, 20]. As subunidades têm cerca de 25 000 dalton e cada isoenzima cerca de 100 000; as duas hexosaminidases clivam globosídeo e GA2, mas só a Hex A hidrolisa o GM2 [20]. A independência dos dois loci foi demonstrada por segregação independente em híbridos celulares somáticos, e a fusão de fibroblastos de um doente com Tay-Sachs com os de um doente com Sandhoff restaurou a atividade de hexosaminidase por complementação: as células de Sandhoff forneceram a subunidade alfa e as de Tay-Sachs a subunidade beta [20]. GM2A situa-se em 5q33.1 [3].

O mecanismo nas três doenças é a perda de função. A acumulação do GM2, normalmente presente em quantidades muito pequenas nos neurónios, leva a disfunção e perda neuronal e a neurodegenerescência central e periférica [1–3]. Na forma infantil, o GM2 aumenta 100 a 1000 vezes e a acumulação neuronal de glicolípidos pode atingir 12% do peso seco do cérebro; nas formas do adulto, a acumulação é menor e pode limitar-se a regiões como o hipocampo, os núcleos do tronco cerebral e a medula, com o neocórtex poupado [1, 4]. Na doença de Sandhoff, as concentrações cerebrais de GM2 são 100 a 300 vezes as normais, semelhantes às da doença de Tay-Sachs, e o GA2 cerebral aumenta cerca de 100 vezes [20]. A acumulação produz neurónios balonizados com núcleo deslocado para a periferia, meganeurites com formação aberrante de neurites e corpos citoplasmáticos membranosos lamelares visíveis em microscopia eletrónica, incluindo em biópsia cutânea ou conjuntival e no plexo mioentérico de doentes de início tardio; à medida que a degenerescência axonal progride, surgem desmielinização secundária e gliose cortical [4, 7, 20]. Foram descritos níveis aumentados de liso-GM2 no tecido cerebral de formas infantis [7]. Na doença de Sandhoff, a deficiência existe em todos os tecidos, e os doentes acumulam também globosídeo nas vísceras (fígado, rim e baço), com oligossacarídeos e glicopéptidos excretados na urina [20].

2.3. Correlação entre atividade residual, genótipo e fenótipo

A gravidade está inversamente relacionada com a atividade residual. Num ensaio em fibroblastos com o substrato natural, os doentes com Tay-Sachs infantil apresentaram 0,1% da atividade de controlo, as formas infantis tardias ou juvenis 0,5% e as formas do adulto 2–4%; indivíduos assintomáticos com baixa atividade tinham 11–20% [4]. O GeneReviews do ativador resume o mesmo princípio: taxas residuais de conversão do GM2 inferiores a 0,5% correlacionam-se com doença infantil e taxas de 2–4% com formas juvenis ou tardias de Tay-Sachs e Sandhoff [3]. Em termos genotípicos, dois alelos nulos associam-se à forma infantil, um alelo nulo com um alelo missense à forma juvenil subaguda e dois alelos missense à forma tardia, regra válida para HEXA e HEXB [1, 2]. Na coorte juvenil de Maegawa e colaboradores, as variantes p.Arg178His e p.Arg499His previam início precoce e evolução rápida, e as variantes p.Gly269Ser ou p.Trp474Cys associavam-se a início mais tardio e evolução mais lenta [24]. O PNDS francês sublinha que, apesar da relação com a atividade residual, não existe uma correlação genótipo-fenótipo clara em todos os casos [8]. Para GM2A não foram identificadas correlações clinicamente relevantes [3].

2.4. Variantes de HEXA: fundadoras, B1 e pseudodeficiência

Foram descritas mais de 130 variantes patogénicas de HEXA (o GeneReviews refere mais de 150 no ClinVar), distribuídas pelos 14 exões; cerca de 100 diferentes só no fenótipo infantil clássico, onde predominam deleções, alterações da grelha de leitura e codões de terminação; 21 ocorrem em dinucleótidos CpG [1, 4, 7]. Variantes que afetam o processamento ou a montagem da subunidade alfa, como as substituições no codão 504 descritas no Atlas (numeração do livro), produzem uma subunidade secretada que não se associa à subunidade beta [4]. As formas tardias resultam sobretudo de substituições de um único aminoácido, frequentemente em heterozigotia composta [4].

A nomenclatura abaixo foi normalizada no transcrito MANE Select de HEXA, NM_000520.6, e confirmada no VariantValidator; para as variantes testadas, a numeração em NM_000520.5 (usada pelo GeneReviews) coincide com a de NM_000520.6, com as mesmas coordenadas genómicas GRCh38 [1, 25]. A numeração histórica dos artigos antigos («1278insTATC», «IVS12+1G>C», «G269S») mantém-se entre parênteses porque é a usada nas fontes de rastreio.

Os alelos de pseudodeficiência codificam uma enzima que não degrada o substrato sintético in vitro mas degrada o GM2 in vivo; o portador não tem risco de transmitir a doença [1]. Triggs-Raine e colaboradores encontraram p.Arg247Trp em 20 de 62 portadores não judeus definidos por enzima e em nenhum de 36 portadores judeus sem as três variantes comuns; Cao e colaboradores identificaram p.Arg249Trp, e as duas variantes explicaram cerca de 38% dos portadores não judeus definidos por enzima, o que levou os autores a recomendar testes de ADN antes do aconselhamento definitivo [31, 33]. O GeneReviews resume que cerca de 35% dos não judeus e cerca de 2% dos judeus asquenazes identificados como heterozigotos por doseamento enzimático em programas de rastreio são, na realidade, portadores de pseudodeficiência [1]. Inversamente, o alelo B1 produz uma enzima que hidrolisa o substrato sintético não sulfatado mas não o GM2, gerando falsos negativos [1, 22]. A variante p.Arg249Trp, encontrada em composição com p.Gly269Ser num adulto saudável de 42 anos, poderia associar-se a um fenótipo tardio, mas os autores consideraram que qualquer fenótipo teria de ser muito ligeiro [33].

2.5. Variantes de HEXB e GM2A

Na doença de Sandhoff, a maioria das variantes causa o fenótipo infantil e corresponde a deleções, variantes sem sentido ou de splicing; a mais comum é uma deleção de 16 kb que inclui o promotor, os exões 1 a 5 e parte do intrão, observada em doentes franceses e franco-canadianos; uma deleção de 50 kb foi encontrada numa família [20]. Em doentes argentinos foram descritas duas variantes nulas (IVS2+1G>A e 784del4), e na Itália 11 variantes diferentes, seis delas novas [20]. Nos fenótipos tardios predominam heterozigotias compostas (por exemplo I207V com Y456S); numa família com p.Pro417Leu em composição com a deleção de 16 kb houve um probando de 51 anos com início tardio e quatro familiares assintomáticos entre os 51 e os 61 anos [20]. Na «hexosaminidase Paris» (Hex B ausente, Hex A preservada), uma duplicação que atravessa o intrão 13 e o exão 14 criou um local de splicing alternativo com inserção de 18 nucleótidos [20]. O GeneReviews lista variantes associadas a doença infantil em homozigotia ou com outro alelo nulo e com possível efeito fundador, normalizadas no transcrito NM_000521.4 (MANE Select): c.76del, p.(Met26CysfsTer5), comum na comunidade maronita de Chipre; c.115del, p.(Val39TrpfsTer25), comum em pessoas de ascendência Métis do norte do Saskatchewan; e c.445+1G>A, comum na população crioula do norte da Argentina [2, 25].

No défice do ativador, o GeneReviews regista que a sequenciação deteta 24 de 26 variantes patogénicas publicadas; uma deleção homozigótica de 6 kb do exão 2, c.82-2668_243+3312del6142, p.(Pro28_Lys81del) em NM_000405.5, foi descrita num doente; a variante missense c.164C>T, p.(Pro55Leu) foi encontrada em homozigotia em três irmãos e em heterozigotia composta com uma variante sem sentido num doente não aparentado, ambos com possível forma juvenil subaguda [3, 25].

2.6. Relação entre as entidades e doenças alélicas

Não são conhecidos fenótipos alélicos de HEXA, HEXB ou GM2A além dos descritos neste artigo [1–3]. A semelhança de nome não deve induzir confusão com o défice de GM2/GD2 sintase (B4GALNT1), que causa a paraplegia espástica hereditária SPG26 com diminuição, e não acumulação, de GM2 nos fibroblastos [7].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

As doenças relacionadas com HEXA formam um contínuo definido pela atividade residual da Hex A, e a divisão em formas infantil aguda, juvenil subaguda e tardia é, nas palavras dos autores do GeneReviews, algo arbitrária, mas útil para compreender o momento de início, os sintomas de apresentação, o ritmo de progressão e a longevidade [1]. O mesmo se aplica à doença de Sandhoff [2]. O PNDS francês acrescenta uma forma infantil tardia, com início entre os 12 e os 24 meses, e situa o limite entre as formas juvenil e do adolescente/adulto por volta dos 10 anos [6, 8]. O GeneReviews nota a escassez de estudos prospetivos de história natural, sendo a maior parte da informação proveniente de relatos de casos, inquéritos retrospetivos e séries hospitalares [1].

3.1. Forma infantil aguda (Tay-Sachs clássica)

Os lactentes parecem normais ao nascer, embora a acumulação de GM2 tenha sido demonstrada no feto [4]. A manifestação mais precoce pode ser uma reação de sobressalto exagerada ao som, com extensão dos membros, por vezes presente desde o primeiro mês; ao contrário do que acontece em lactentes saudáveis, em que a resposta desaparece por volta dos quatro meses, na doença de Tay-Sachs a hiperacusia torna-se mais marcada, é desencadeada por estímulos sonoros suaves e pode acompanhar-se de clónus [4]. Entre os 3 e os 6 meses surgem fraqueza progressiva, mioclonias e diminuição da atenção visual com movimentos oculares anómalos, que muitas vezes motivam a primeira consulta; o exame oftalmológico revela então a mancha macular vermelho-cereja, presente em praticamente todas as crianças com forma infantil [1]. O PNDS acrescenta o nistagmo e um estridor persistente, que pode ser um sinal precoce, por vezes desde o nascimento [8].

A mancha vermelho-cereja está habitualmente presente aos dois meses e foi documentada por fotografia retiniana nos primeiros dias de vida. A degenerescência branca da mácula é maior e mais visível do que o ponto foveal vermelho, e o conjunto assemelha-se a um ovo estrelado: o lípido acumulado nas células ganglionares oculta a coroide, que só se vê na fóvea, onde há poucas células ganglionares; com o tempo, a mancha pode escurecer e surgirem estrias brancas ao longo dos vasos [4]. O eletrorretinograma é normal, mas os potenciais evocados visuais desaparecem [4].

Entre os 6 e os 10 meses, a aquisição de competências estagna e inicia-se a perda; depois dos 8–10 meses, a progressão é rápida, com redução dos movimentos espontâneos e voluntários, menor reatividade e deterioração visual [1]. Aos 12 meses, poucos doentes se sentam sem apoio [4]. A hipotonia axial coexiste com hiperreflexia, clónus aquiliano mantido e sinal de Babinski [1, 4]. A macrocefalia progressiva, por gliose cerebral reativa seguida de ventriculomegalia, começa por volta dos 18 meses; o cérebro pode pesar 50% mais do que o normal na altura da morte [1, 4]. No segundo ano surgem postura de descerebração, disfagia, agravamento das crises e estado vegetativo [1]. A face tem aspeto de «boneca», com pele clara e translúcida, pestanas longas e cabelo fino; não há hepatoesplenomegalia nem outros sinais periféricos de depósito [4]. A morte, por aspiração e pneumonia, ocorria habitualmente entre os 2 e os 4 anos; o GeneReviews indica 2 a 3 anos, com sobrevida alargada a 5–7 anos graças à gastrostomia e à higiene pulmonar com coletes vibratórios, e o PNDS indica uma esperança de vida de 3 a 4–5 anos na forma infantil precoce [1, 4, 8].

As fontes divergem quanto à resposta das crises epilépticas. O Atlas descreve crises que surgem quase sempre depois do primeiro ano e que não são difíceis de controlar com antiepilépticos, com alterações eletroencefalográficas inicialmente ligeiras e progressivas depois do primeiro ano [4]. O GeneReviews e o PNDS, mais recentes, descrevem crises frequentemente progressivas e refratárias, cujo controlo completo raramente se obtém sem sedação excessiva [1, 8].

A história natural tem sido quantificada em três estudos com desenhos diferentes. No inquérito da NTSAD a famílias de doentes com gangliosidose GM2 infantil (237 inquiridos; 97 questionários retrospetivos detalhados), os sintomas iniciais mais comuns foram paragem do desenvolvimento (83%), sobressalto (65%) e hipotonia (60%); todos os 55 doentes que tinham aprendido a sentar-se sem apoio perderam essa capacidade em menos de um ano; a colocação de sonda gástrica associou-se a maior sobrevida, as variantes de Tay-Sachs e Sandhoff não diferiram e os cinco doentes submetidos a transplante de células hematopoéticas não tiveram sobrevida prolongada [34]. No estudo prospetivo de Minnesota (23 doentes: 9 com Tay-Sachs infantil, 6 com Sandhoff infantil e 8 com GM1 infantil), a hipotonia surgiu antes dos 6 meses, a disfagia e a colocação de sonda antes dos 18 meses, e os testes de neurodesenvolvimento atingiram o limite inferior da escala entre os 20 e os 28 meses [35]. No registo britânico de deterioração intelectual e neurológica progressiva (1997–2010), a idade média de início foi de 6,2 meses na doença de Tay-Sachs infantil e de 4,7 meses na doença de Sandhoff infantil [36].

3.2. Forma juvenil subaguda

O desenvolvimento é normal até cerca dos 2 anos; entre os 2 e os 5 anos, os progressos motores e da fala abrandam, surgem marcha anómala ou disartria e, depois, perda de competências e declínio cognitivo [1]. O PNDS situa o início mais frequentemente entre os 2 e os 6 anos (por vezes até aos 10), com ataxia cerebelosa, alterações do comportamento e deterioração intelectual com perda da linguagem, evoluindo para síndrome cerebelo-espástica, epilepsia parcial ou mioclónica e perda visual [8]. Na forma juvenil, a diminuição da acuidade visual é muito mais tardia, a mancha vermelho-cereja raramente se observa, e a atrofia ótica e a pigmentação retiniana podem surgir tardiamente [1, 8]. As mioclonias podem ser proeminentes [7]. Espasticidade, disfagia e crises estão presentes no fim da primeira década; um estado vegetativo com descerebração surge em muitos doentes entre os 10 e os 15 anos, seguido de morte, habitualmente por aspiração, alguns anos depois; em alguns doentes a evolução culmina na morte em 2 a 4 anos após o início [1]. A variabilidade é marcada, mesmo entre irmãos [1].

Na série prospetiva de 21 doentes de dois centros (15 com variante Tay-Sachs e 6 com Sandhoff), comparada com 134 casos publicados, a idade média de início foi de 5,3 ± 4,1 anos; os sintomas iniciais mais comuns foram perturbação da marcha (66,7%), descoordenação (52,4%), alterações da fala (28,6%) e atraso do desenvolvimento (28,6%); a progressão para cadeira de rodas demorou em média 6,2 ± 5,5 anos e para anartria 5,6 ± 5,3 anos; a atrofia cerebelosa foi o achado mais comum na ressonância magnética (52,9%); e a sobrevida mediana, no conjunto de doentes estudados e revistos, foi de 14,5 anos [24]. Os autores observaram mais perturbações psiquiátricas e neuropatia na variante Sandhoff, e disfagia, incontinência de esfíncteres e alterações do sono mais precoces na variante Tay-Sachs [24]. No registo britânico, a idade média de início das formas juvenis foi de 26,2 meses (Tay-Sachs) e 34,7 meses (Sandhoff) [36].

3.3. Forma tardia do adolescente e do adulto (LOTS)

A forma tardia (late-onset Tay-Sachs, LOTS) manifesta-se em adolescentes mais velhos ou adultos jovens, muitas vezes com história retrospetiva de desajeitamento inespecífico, e progride lentamente ao longo de décadas; o atraso no início é atribuído a uma atividade residual de Hex A suficiente para o adiar [1]. Quase todos os doentes desenvolvem fraqueza neurogénica progressiva, inicialmente dos membros inferiores (extensores do joelho e flexores da anca), com atrofia, cãibras e fasciculações; a dificuldade em subir escadas leva à necessidade de corrimão, e a hiperextensão («bloqueio») dos joelhos para suportar o peso produz uma marcha característica, cujo insucesso origina quedas e lesões [1]. Os membros superiores são afetados anos depois, com predileção pela extensão do cotovelo (tricípite); sinais de via longa podem estar presentes mas ser mascarados pela fraqueza do neurónio motor inferior [1]. A disartria é comum, com débito rápido, quase «pressionado», e má articulação de origem sobretudo cerebelosa, por vezes com disfonia espasmódica; disfagia e aspiração não são comuns no início [1]. Instabilidade com base alargada, menor destreza, tremor, dismetria sacádica e ganho sacádico anómalo atribuem-se, pelo menos em parte, a disfunção cerebelosa [1].

Na coorte francesa de 12 adultos, analisada com 45 doentes da literatura, identificaram-se quatro apresentações típicas: doença do neurónio motor inferior com fraqueza proximal dos membros inferiores que depois se estende aos superiores; ataxia cerebelosa; psicose ou perturbação grave do humor (apenas na doença de Tay-Sachs); e fenótipo complexo combinando as anteriores [37]. O psoas foi o primeiro e mais afetado músculo dos membros inferiores, e o tricípite e os interósseos os mais afetados nos superiores; os potenciais de ação motores compostos diminuíram progressivamente; os potenciais sensitivos foram por vezes baixos, sobretudo na doença de Sandhoff; a atrofia cerebelosa foi o principal achado de imagem, mesmo sem sintomas cerebelosos; e, para lá de 20 anos de evolução, metade dos doentes usava cadeira de rodas [37]. O Saudubray descreve também disfunção autonómica em alguns doentes e oftalmoplegia supranuclear em fenótipos complexos [7]. O Atlas acrescenta atrofia muscular distal ou proximal, pé cavo ou pé pendente, espasticidade, movimentos distónicos, um quadro que lembra uma degenerescência espinocerebelosa, e alterações dos movimentos oculares (desacelerações mais precoces e rápidas e perseguição lenta deficiente) [4].

As manifestações psiquiátricas podem atingir até 40% dos doentes com LOTS, segundo o GeneReviews, e 30–50% dos doentes de início adulto, sobretudo com doença de Tay-Sachs, segundo o Saudubray [1, 7]. Incluem ansiedade e depressão comórbidas, psicose aguda e mania, que podem ser a primeira manifestação [1]. O PNDS descreve psicose com alucinações ou melancolia delirante que não melhora, ou agrava, com o tratamento habitual, acompanhada de atingimento cognitivo marcado [8]. A resposta aos antipsicóticos tem sido fraca [4]. Num estudo transversal de 10 doentes com gangliosidose GM2 tardia, todos tinham alterações oculomotoras quantitativas (incluindo 3 com exame clínico normal), 9 tinham evidência de síndrome cognitivo-afetivo cerebeloso, 4 sonolência diurna excessiva e 8 má qualidade subjetiva do sono [38]. Os défices executivos e de memória desenvolvem-se lentamente, ao longo de décadas, e o Orphanet indica que a cognição está habitualmente preservada [1, 6].

A apresentação neuromuscular pura merece destaque. Numa série irlandesa de quatro doentes não asquenazes não aparentados, a apresentação foi predominante ou exclusivamente neuromuscular, com neuronopatia motora no eletromiograma e sem atrofia cerebelosa, o que contrasta com a descrição do GeneReviews de atrofia cerebelosa «quase universal» na LOTS [1, 39]. Alguns indivíduos com atividade enzimática baixa foram diagnosticados quando ainda clinicamente normais e desenvolveram depois alterações da fala e da marcha; outros permaneceram sem manifestações [4].

3.4. Particularidades da doença de Sandhoff

A doença de Sandhoff infantil pode ser clinicamente indistinguível da doença de Tay-Sachs, sendo frequentemente suspeitada em doentes não judeus com fenótipo de Tay-Sachs [20]. As diferenças mais citadas são a hepatoesplenomegalia (presente em alguns doentes, mas não na maioria, segundo o Atlas; incluída nos achados sugestivos do GeneReviews), sinais ósseos e organomegalia moderados e atingimento cardíaco no lactente [2, 8, 20]. Foram descritas insuficiência mitral e envolvimento cardíaco num lactente de 14 meses, nistagmo como sinal inicial, e o sinal do «bigode turco» na tomografia computorizada [20]. Na autópsia, as vísceras podem ser mais pesadas do que na doença de Tay-Sachs, com histiócitos espumosos na medula óssea e depósitos lipídicos nas células tubulares renais [20]. Na ressonância magnética infantil descrevem-se hipersinal em T1 nos tálamos e gânglios da base e hipersinal em T2 na cápsula externa e na substância branca cerebelosa [2].

Na forma juvenil da doença de Sandhoff, além do quadro comum, são frequentes a dor neuropática episódica ou disestesia das extremidades (acroparestesia), a neuropatia e a disautonomia, que podem ser a manifestação inicial [2]. Podem existir coreoatetose ou distonia, e retinopatia pigmentar com atrofia ótica mais do que mancha vermelho-cereja [20]. Na forma tardia, à neuronopatia motora juntam-se uma neuropatia sensitiva distal comum, disartria menos marcada do que na LOTS e atrofia cerebelosa menos proeminente; sem disfagia nem quedas frequentes, a esperança de vida não está necessariamente reduzida [2]. As fontes divergem quanto à psicose: o GeneReviews da doença de Sandhoff, apoiado na série francesa, afirma que psicose e mania foram descritas exclusivamente no défice de Hex A, admitindo depressão e ansiedade como parte de uma síndrome afetiva cerebelosa; o Atlas, por outro lado, refere em adultos com doença de Sandhoff confusão, labilidade emocional e psicose intermitente, e declínio cognitivo em 44%; e a série juvenil de Maegawa observou mais perturbações psiquiátricas na variante Sandhoff [2, 20, 24, 37].

3.5. Défice do ativador do GM2 (variante AB)

O GeneReviews descreve 13 doentes com forma infantil aguda, clinicamente indistinguível da Tay-Sachs infantil: atraso do desenvolvimento (13/13), mancha vermelho-cereja (13/13), hipotonia (12/13), crises (9/13), sobressalto exagerado (8/13), hiperreflexia (4/13, presente em todos os relatos que a avaliaram) e hepatomegalia (2/13); a macrocefalia por gliose tem sido descrita de forma inconsistente e a morte ocorre habitualmente entre os 2 e os 3 anos [3]. Uma possível forma juvenil foi descrita em duas famílias, com declínio cognitivo, perturbação do movimento hipercinética, epilepsia e atrofia cerebral global [3]. O PNDS sublinha que a apresentação do défice do ativador é a de uma doença de Tay-Sachs, e não de uma doença de Sandhoff [8].

3.6. Manifestações por sistema

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento depende da idade. No lactente, o PNDS manda suspeitar de gangliosidose GM2 perante sobressaltos exagerados ao ruído, fraqueza e hipotonia com início entre os 3 e os 6 meses e perda de aquisições, normo ou macrocefalia, nistagmo ou deterioração visual com mancha vermelho-cereja, estridor persistente e epilepsia que se torna resistente ao tratamento; uma organomegalia moderada ou uma miocardiopatia orientam para doença de Sandhoff [8]. O Saudubray agrupa, entre os sinais de doenças hereditárias do metabolismo com deterioração neurológica no primeiro ano, a combinação de macrocefalia, resposta de sobressalto ao som, mancha vermelho-cereja e mioclonias, que orienta para Tay-Sachs e Sandhoff, e inclui as gangliosidoses GM2 entre as causas de mancha vermelho-cereja (com as doenças de Niemann-Pick A e B, a galactosialidose, a gangliosidose GM1 e a sialidose) [40]. O Oxford Desk Reference inclui a mancha vermelho-cereja no exame do fundo ocular na regressão do desenvolvimento [41].

Na criança até cerca dos 10 anos, os sinais de alerta são uma regressão motora ou cognitiva mais lenta do que no lactente, em regra com ataxia cerebelosa, alterações visuais inconstantes e epilepsia de agravamento progressivo [8]. O Oxford Desk Reference refere a fraqueza muscular e os sinais extrapiramidais da gangliosidose GM2 de início tardio no diagnóstico da ataxia da criança e recomenda considerar as doenças de depósito, incluindo a GM2, na investigação da ataxia progressiva [42].

No adolescente e no adulto, a suspeita deve surgir perante fraqueza proximal dos membros inferiores por neuronopatia motora pura, ataxia cerebelosa ou perturbações psiquiátricas atípicas [8]. O PNDS considera atípica a psicose resistente aos antipsicóticos habituais, com atingimento cognitivo marcado e de evolução demasiado rápida, epilepsia ou distonia iatrogénicas invulgarmente graves, outros casos na fratria, sintomas motores associados ou atrofia cerebelosa na imagem, mesmo sem síndrome cerebelosa clínica [8]. O Saudubray inclui a gangliosidose GM2 entre as doenças metabólicas que se apresentam no adulto com psicose sem défice intelectual prévio, entre as causas de envolvimento do neurónio motor e de fibras finas, de ataxia cerebelosa crónica e de parkinsonismo, distonia e coreia, e recomenda incluir a Hex A plasmática nas investigações mínimas de doentes com sintomas psiquiátricos crónicos; refere ainda que o envolvimento do neurónio motor semelhante à atrofia muscular espinhal é característico da Tay-Sachs de início tardio [43]. O Oxford Desk Reference indica os enzimas leucocitários para GM2 tardia na investigação da ataxia do adulto e da distonia [41, 42].

O atraso diagnóstico é relevante: no registo britânico, o tempo até ao diagnóstico foi em média de 7,4 meses nas formas infantis e de 28,0 meses nas formas juvenis, e 62 de 73 doentes eram casos índex sem história familiar [36]. O médico assistente deve encaminhar para neuropediatria qualquer lactente ou criança com regressão psicomotora ou novos sinais neurológicos, e para neurologia qualquer adolescente ou adulto com fraqueza neurogénica e amiotrofia ou síndrome cerebelosa, idealmente após ressonância magnética e eletroneuromiografia [8].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos de consenso publicados para a doença de Sandhoff nem para o défice do ativador [2, 3]. O diagnóstico de doença relacionada com HEXA estabelece-se num probando com atividade de Hex A anormalmente baixa e variantes patogénicas (ou provavelmente patogénicas) bialélicas em HEXA; o de doença de Sandhoff com atividade baixa de Hex A e Hex B, com aumento da contribuição percentual da Hex A, e variantes bialélicas em HEXB; e o de défice do ativador com achados sugestivos, atividade de Hex A normal e variantes bialélicas em GM2A [1–3]. Uma única variante de significado incerto (VUS) em HEXA, ou VUS bialélicas em HEXB ou GM2A, não estabelece nem exclui o diagnóstico [1–3].

5.2. Doseamento enzimático

O método histórico mede a hexosaminidase total e a termoestável no soro com substratos sintéticos de 4-metilumbeliferona; a Hex A é a fração termolábil, calculada pela diferença antes e depois da desnaturação. A enzima pode medir-se também em leucócitos, lágrimas, fibroblastos e amniócitos; na doença de Tay-Sachs a atividade de Hex A é praticamente nula [4]. Para a Hex A, o Saudubray considera método de escolha o substrato sintético sulfatado, específico da subunidade alfa, que deteta as variantes B e B1; na doença de Sandhoff, este substrato revela uma atividade residual elevada devida ao excesso de hexosaminidase S (alfa-alfa); a hexosaminidase total com substrato fluorogénico permite diagnosticar a doença de Sandhoff [7]. No alelo B1, os ensaios de termoinativação não são aplicáveis [22]. O Orphanet indica atividades leucocitárias de Hex A em torno de 0% na forma infantil grave e de 10–15% na forma tardia [6]. Na doença de Sandhoff infantil, a atividade de cada isoenzima é cerca de 1–3% da normal e as distinções entre formas variantes são difíceis com substratos artificiais, porque a correlação entre gravidade e atividade residual é fraca [20]. Na doença de Sandhoff, os oligossacarídeos urinários podem orientar o diagnóstico, ao contrário do que sucede na doença de Tay-Sachs, em que não há excreção anómala [8, 20].

Três limitações são clinicamente decisivas. Primeiro, os alelos de pseudodeficiência produzem falsos positivos, porque todos os ensaios usam substratos artificiais, já que o GM2 natural não é um reagente estável [1]. Segundo, o alelo B1 pode produzir falsos negativos com substratos não sulfatados [1]. Terceiro, a gravidez e os contracetivos orais aumentam os falsos positivos no soro, pelo que nessas mulheres, e perante resultado séricos inconclusivos, se deve usar o doseamento leucocitário [1, 4, 15]. No défice do ativador, a atividade enzimática medida in vitro é normal; a microscopia eletrónica de biópsia cutânea ou conjuntival pode mostrar corpos lamelares concêntricos nas terminações nervosas e o líquido cefalorraquidiano mostra aumento do GM2, mas o diagnóstico definitivo exige sequenciação de GM2A [7]. Uma criança com fenótipo infantil de Tay-Sachs e painel de hexosaminidases normal não tem a gangliosidose GM2 excluída [5, 8].

5.3. Testes moleculares e respetivos limites

As percentagens referem-se à proporção de variantes patogénicas conhecidas que cada método deteta, segundo a base HGMD, e não à sensibilidade clínica do teste num doente concreto [1, 2]. A análise dirigida de variantes fundadoras pode ser o primeiro passo em pessoas de ascendência franco-canadiana (deleção de 7,6 kb) ou asquenaze (c.1274_1277dup, c.1421+1G>C, c.1073+1G>A, p.Gly269Ser e as duas variantes de pseudodeficiência) [1]. Nos lactentes com achados típicos, os testes dirigidos a genes (gene único ou painel com deleção/duplicação) são preferidos; em doentes mais velhos com fenótipo pouco específico, a sequenciação de exoma ou genoma é a opção, completada por estudo de deleções quando o exoma não for diagnóstico [1]. Quando o diagnóstico resulta de um teste genómico não dirigido, o PNDS exige confirmação pela medição enzimática correspondente, e o estudo dos pais é indispensável para confirmar a segregação dos alelos [6, 8]. O GeneReviews da doença de Sandhoff recorda que uma aparente homozigotia pode resultar de uma deleção não detetada pela sequenciação ou de isodissomia uniparental [2].

O relatório molecular deve identificar o gene, o transcrito com versão (por exemplo, NM_000520.6 para HEXA, NM_000521.4 para HEXB e NM_000405.5 para GM2A), a nomenclatura HGVS em ADN e proteína, a zigosidade, a fase quando houver duas variantes, a classificação segundo os critérios ACMG/AMP e as limitações do método, incluindo regiões não codificantes e variantes estruturais não cobertas [1, 25]. A interpretação das variantes de pseudodeficiência tem implicações próprias: no ClinVar, c.739C>T, p.(Arg247Trp) tem classificação agregada benigna/provavelmente benigna, e c.745C>T, p.(Arg249Trp) tem classificações conflituosas [32]. O caso brasileiro descrito na secção 10 mostra que uma forma tardia com genótipo c.533G>A/c.782G>A pode apresentar uma fração relativa de Hex A preservada (62%), o que reforça a necessidade de integrar a bioquímica com a genética [23].

5.4. Exames complementares de orientação

A ressonância magnética cerebral pode mostrar atrofia cerebelosa e, no lactente, anomalias da substância branca e dos tálamos; a hipointensidade talâmica em T2 foi proposta como pista para a doença de Tay-Sachs [4, 8]. Na forma infantil há macrocefalia com aumento ventricular proporcional a partir dos 18 meses; na forma juvenil, atrofia cerebral global; na LOTS, atrofia cerebelosa isolada [1]. No défice do ativador descreveram-se atraso da mielinização e hipersinal em T2 na substância branca subcortical, gânglios da base e tálamos, mas também ressonância normal [3]. A ressonância medular é normal; a eletroneuromiografia mostra neuronopatia motora isolada no adulto e atingimento axonal sensitivo-motor na criança; o eletroencefalograma é habitualmente anormal na criança, sem achados específicos; a análise de rotina do líquido cefalorraquidiano é normal [8]. Numa revisão de âmbito de 170 doentes com gangliosidose GM2 de início tardio publicados até maio de 2022 (127 LOTS e 43 com doença de Sandhoff tardia; ressonância em 144, apenas tomografia nos restantes), a atrofia cerebelosa foi descrita em 139 de 170 (81,8%), com maior frequência na LOTS (89,0%) do que na doença de Sandhoff tardia (60,5%; p < 0,0001); a atrofia do tronco cerebral surgiu apenas na LOTS (18 de 127; 14,2%), quase sempre associada à cerebelosa, e a atrofia cerebral em 16 de 170 (9,4%); entre os 112 com descrição da gravidade, a atrofia cerebelosa grave foi mais frequente na LOTS (61,0% vs 25,7%) e a imagem cerebelosa normal na doença de Sandhoff (48,6% vs 18,2%) [45]. Numa série iraniana de 18 crianças com formas infantis (9 com doença de Tay-Sachs e 9 com doença de Sandhoff; 83% de pais consanguíneos), a neuroimagem foi normal em 39%, mostrou atingimento talâmico bilateral em 22%, atrofia cerebral em 22% e atraso da mielinização em 16% [46]. A ressonância muscular de corpo inteiro mostrou, em dois doentes brasileiros com LOTS, infiltração gorda seletiva com envolvimento do iliopsoas e do tricípite [23].

Os biomarcadores de seguimento permanecem em investigação. O GM2 no líquido cefalorraquidiano foi usado como desfecho coprimário no ensaio AMETHIST, e a cadeia leve dos neurofilamentos plasmática foi estudada como potencial desfecho substituto num ensaio de levacetilleucina; nenhum destes marcadores é um critério diagnóstico [13, 47]. A determinação enzimática em gotas de sangue seco permitiu diagnósticos retrospetivos em cartões de rastreio neonatal [20].

5.5. Algoritmo diagnóstico

6. Diagnóstico Diferencial

O quadro neurológico não é patognomónico: as manifestações podem ser causadas por muitas doenças hereditárias e adquiridas, incluindo intoxicação por chumbo e outros metais pesados, meningoencefalites infeciosas e pós-infeciosas, panencefalite esclerosante subaguda, hidrocefalia e manifestações neurológicas de doenças sistémicas [1, 2]. O GeneReviews organiza o diagnóstico diferencial por idade de início, e o PNDS por associação de sinais [1, 8].

Entre as próprias gangliosidoses GM2, a doença de Sandhoff tardia distingue-se da LOTS pela neuropatia sensitiva e por menos disartria; a LOTS tende a ter ataxia e atrofia cerebelosa mais marcadas e pode apresentar-se por psicose [1, 2].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento específico curativo para as gangliosidoses GM2, e nenhum medicamento tem indicação autorizada para doença de Tay-Sachs, doença de Sandhoff ou défice do ativador nos Estados Unidos ou na União Europeia [5, 6, 8–10]. A gestão é sintomática, multidisciplinar e orientada pela forma clínica: na forma infantil, nutrição e hidratação adequadas, tratamento das infeções, proteção da via aérea e controlo das crises; nas formas juvenil e tardia, o apoio de fisiatria, fisioterapia, terapia ocupacional e terapia da fala para maximizar a função e fornecer ajudas para as atividades da vida diária [1, 2]. O PNDS insiste em que a abordagem visa a qualidade de vida e também a esperança de vida, graças aos progressos dos tratamentos sintomáticos nas últimas décadas, e em que os cuidados paliativos podem iniciar-se precocemente, por vezes desde o anúncio do diagnóstico [8]. Para decisões difíceis de prolongamento da vida, o GeneReviews da doença de Sandhoff e o do défice do ativador recomendam consulta de ética clínica e, se necessário, de equipas clínicas independentes [2, 3].

7.2. Avaliação após o diagnóstico

Após o diagnóstico recomenda-se avaliação neurológica com ressonância magnética (e eletroencefalograma se houver suspeita de crises), avaliação de medicina física e reabilitação, avaliação nutricional e da deglutição com estudo do risco de aspiração e ponderação de gastrostomia, pesquisa de obstipação, exame oftalmológico, avaliação respiratória da necessidade de higiene brônquica (e de colete de percussão na forma juvenil), aconselhamento genético e avaliação das necessidades de apoio familiar, social e de enfermagem domiciliária [1]. Na forma juvenil acrescentam-se a avaliação do desenvolvimento e das necessidades educativas, e na forma tardia a avaliação da fala e a avaliação neuropsiquiátrica dirigida a psicose, ansiedade e depressão; na doença de Sandhoff tardia, o GeneReviews inclui também eletromiografia e estudos de condução nervosa [1, 2]. O PNDS propõe um exame clínico completo com escalas SARA (ataxia) e MRC (força), avaliação do neurodesenvolvimento, avaliação neuropsicológica (pelo menos MMS e BREF no adulto), exame cardiopulmonar, visceral e ortopédico, ressonância cerebral e explorações neurofisiológicas (EEG, ERG, potenciais evocados visuais e auditivos na criança; eletroneuromiografia no adolescente e no adulto) [8].

7.3. Tratamento sintomático por domínio

As fontes descrevem classes terapêuticas e não doses específicas para as gangliosidoses GM2; cada fármaco deve ser usado segundo o seu resumo das características do medicamento (RCM) e, quando prescrito fora das indicações autorizadas, como uso fora de indicação [8].

7.4. Agentes e circunstâncias a evitar

O GeneReviews recomenda evitar posições que aumentem o risco de aspiração durante as refeições e doses de antiepilépticos que causem sedação excessiva na forma infantil; períodos prolongados de imobilidade e circunstâncias que favoreçam quedas na forma juvenil; e superfícies irregulares e os psicofármacos associados a agravamento clínico, nomeadamente haloperidol, risperidona e clorpromazina, na forma tardia [1]. Esta recomendação baseia-se num estudo retrospetivo e prospetivo breve de cerca de 350 medicamentos em 44 adultos com LOTS [50]. O GeneReviews da doença de Sandhoff estende-a à doença de Sandhoff tardia, por analogia [2]. O PNDS, por seu lado, declara não existir contraindicação medicamentosa de princípio nas gangliosidoses GM2, embora a sua tabela de tratamento da dor assinale que os neurolépticos podem agravar síndromes distónicas e que as benzodiazepinas exigem prudência na hipotonia axial e na disfagia [8]. As duas posições são compatíveis se a lista do GeneReviews for entendida como uma advertência específica para a forma tardia, fundamentada numa série observacional.

7.5. Situação regulamentar

A designação órfã é um estatuto de desenvolvimento e não uma autorização; as autorizações descritas para a doença de Niemann-Pick C e para a ataxia-telangiectasia não se transferem para as gangliosidoses GM2 [5, 51]. A aprovação de setembro de 2026 da levacetilleucina nos EUA refere-se à ataxia-telangiectasia e não à gangliosidose GM2 [9]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados de comparticipação ou acesso específicos de Portugal ou do Brasil para estes fármacos na gangliosidose GM2.

7.6. Ensaios clínicos e terapias investigacionais

A leitura destes ensaios exige cautela. O ensaio de levacetilleucina foi aberto, de seis semanas, sem grupo de controlo simultâneo, com um desfecho primário composto avaliado por vídeo e um limite inferior do intervalo de confiança a 90% coincidente com zero; os próprios autores classificam a evidência como de classe IV, e a análise de neurofilamentos foi feita num subconjunto e financiada parcialmente pelo promotor [12, 47]. O AMETHIST é o único ensaio aleatorizado de fase 3 publicado e é negativo no desfecho clínico, apesar do efeito bioquímico robusto, o que mostra que a redução do GM2 no LCR não é, por si só, um substituto validado de benefício clínico [13]. Os resultados clínicos do RAINBOW provêm de uma extensão sem controlo, em 11 participantes com duas doenças diferentes, e as percentagens de «melhoria ou estabilização» não equivalem a eficácia comparativa [54]. Os dados de terapia génica referem-se a dois doentes tratados em acesso expandido [14]. Não é legítimo ordenar estas intervenções por comparação indireta entre ensaios com populações, durações e desfechos diferentes. Para lá dos ensaios humanos, o Atlas descreve abordagens pré-clínicas: redução de substrato com N-butildesoxinojirimicina em ratinhos Tay-Sachs e Sandhoff (com aumento da sobrevida e menor acumulação de GM2 e GA2 nestes últimos), sialidase em células, transplante de medula óssea em ratinhos Sandhoff (sobrevida de 4–5 para 8 meses, sem melhoria do depósito cerebral) e vetores com uma variante híbrida de Hex A [4, 20]. Um estudo recente em modelo murino de GM2 descreveu efeitos terapêuticos do nizubaglustate [57].

7.7. Novidades dos últimos 6–12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, a informação nova distribui-se por níveis de evidência distintos. Em publicação revista por pares: os resultados do AMETHIST (publicação em linha em 15 out 2025), negativos no desfecho clínico [13]; os resultados de 12 semanas e da extensão de 18 meses do RAINBOW (maio de 2026) [54]; a análise dos neurofilamentos no ensaio de levacetilleucina (julho de 2026) [47]; e dados pré-clínicos de nizubaglustate num modelo murino (janeiro de 2026) [57]. Em registos de ensaios: o programa de fase 3 do nizubaglustate, iniciado em 30 jun 2025, com um protocolo-mãe (NCT07054515) e um subprotocolo para formas infantil tardia e juvenil de GM1 e GM2 (NCT07082543), ativo e sem recrutamento em setembro de 2026, com desfecho primário na variação da SARA total e funcional aos 18 meses, a partir dos 4 anos; uma extensão aberta de longo prazo (NCT07399704) iniciada em fevereiro de 2026; um ensaio de fase 2 de PLX-200 com uma coorte de doença de Sandhoff, ainda sem recrutamento (início previsto em dezembro de 2026); um estudo translacional de terapia génica ex vivo da Assistance Publique–Hôpitaux de Paris, sem recrutamento; e o ensaio de fase 1 de AXO-AAV-GM2 (NCT04669535), terminado em dezembro de 2024 por retirada do promotor e falta de financiamento, com seguimento a longo prazo dos doentes tratados (NCT06614569) [11, 58, 59]. O ensaio de fase 1/2 de terapia génica intratecal TSHA-101 em lactentes (NCT04798235) consta como ativo e sem recrutamento, sem atualização do registo desde maio de 2023 [60]. Em decisões regulamentares, a única novidade do período nas fontes consultadas foi a autorização europeia da levacetilleucina para a Niemann-Pick C e a extensão americana para a ataxia-telangiectasia, nenhuma delas para gangliosidose GM2 [9, 10]. A ausência de outros comunicados nas fontes consultadas não prova a sua inexistência.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos familiares

As três entidades são autossómicas recessivas. Os pais de um doente são heterozigotos obrigatórios e o teste molecular parental é recomendado para confirmar a heterozigotia e permitir uma estimativa fiável do risco de recorrência, porque as variantes de novo ocorrem a uma taxa baixa mas apreciável nas doenças recessivas [1]. Se só um progenitor for portador, com parentalidade confirmada, deve considerar-se uma variante de novo no probando ou mosaicismo pós-zigótico parental; uma aparente homozigotia pode resultar de uma deleção não detetada ou de isodissomia uniparental [2, 3]. Cada irmão de um doente tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não herdar nenhuma variante; os irmãos afetados terão o mesmo fenótipo de base do probando, mas as formas juvenil e tardia têm variabilidade intrafamiliar significativa [1]. Os heterozigotos são assintomáticos e não correm risco de desenvolver a doença [1]. Os filhos de um adulto com LOTS ou doença de Sandhoff tardia serão portadores obrigatórios, salvo se o outro progenitor for afetado ou portador, pelo que se deve oferecer teste de portador ao parceiro [1, 2]. Cada irmão dos pais de um doente tem 50% de probabilidade de ser portador [1]. Até à data, não se conhecem descendentes de doentes com défice do ativador [3].

8.2. Deteção de portadores

Quando as duas variantes familiares são conhecidas, a análise dirigida é o método de teste dos familiares [1]. Sem história familiar, pode usar-se teste molecular ou doseamento de Hex A; o doseamento é muito sensível, mas requer confirmação molecular se o casal portador pretender diagnóstico pré-natal ou pré-implantação [1]. Os heterozigotos têm atividade intermédia, em média 65% do normal no soro [4]. Para a doença de Sandhoff, o GeneReviews indica que o teste bioquímico de portadores não é feito por rotina e precisaria de confirmação molecular, enquanto o Atlas descreve a deteção enzimática de heterozigotos (atividades intermédias de Hex A e Hex B, com Hex B termolábil) e considera a análise molecular o método de eleição quando a variante familiar é conhecida [2, 20]. A existência de alelos de pseudodeficiência torna essencial a análise molecular nos casais identificados como portadores por enzima; não há risco se um ou ambos forem portadores de um alelo de pseudodeficiência [4].

8.3. Rastreio de portadores: diretrizes e divergências

As recomendações divergem sobretudo na escolha do método e da população. As orientações mais antigas privilegiavam a enzima pela sua deteção independente da etnia, enquanto os estudos de sequenciação mostraram que a NGS de todos os exões teve sensibilidade, especificidade e valor preditivo positivo estimados superiores aos da enzima em populações asquenazes e não asquenazes (diferença não significativa apenas na sensibilidade clínica nos asquenazes) e detetou o alelo B1 em dois portadores obrigatórios com enzima normal [44, 64]. O estudo de Cecchi foi feito por um laboratório que comercializa rastreio expandido, conflito de interesses declarado pelos autores [64]. A estratégia ACMG 2021 substitui, na prática americana, o rastreio apenas étnico por um painel universal, ao passo que o CCMG mantém um painel limitado de variantes fundadoras [16, 62].

8.4. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e reprodução assistida

O diagnóstico pré-natal é possível em todas as formas: por biópsia das vilosidades coriónicas às 11–13 semanas de amenorreia ou por amniocentese às 15–17 semanas, pela pesquisa das variantes parentais e/ou pela medição enzimática, exigindo previamente o estudo completo do probando e dos pais [8]. A doença de Tay-Sachs foi, segundo o Atlas, a doença metabólica mais frequentemente diagnosticada no período pré-natal; os erros iniciais foram eliminados com o uso sistemático de amniócitos cultivados, a confirmação prévia da heterozigotia dos dois pais e a ecografia para excluir gemelaridade, persistindo raros erros por troca de amostras; o risco de aborto do procedimento foi estimado em 1% ou menos [4]. Na doença de Sandhoff, a deteção de oligossacarídeos no líquido amniótico também foi usada [20]. O diagnóstico genético pré-implantação é uma alternativa, realizada em poucos centros, com taxas de sucesso semelhantes às da fertilização in vitro (cerca de 30%, segundo o PNDS) [4, 8]. Quando há recurso a doação de gâmetas e o recetor tem risco aumentado de ser portador, deve ser oferecido teste; se o recetor for portador conhecido, o dador deve fazer teste molecular [1]. O momento ideal para o aconselhamento é antes da gravidez, e deve oferecer-se aconselhamento a adultos jovens afetados, portadores ou em risco; nos probandos sem diagnóstico molecular, recomenda-se ponderar o armazenamento de ADN [1]. As perspetivas sobre o diagnóstico pré-natal e pré-implantação variam entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequências por entidade

Os valores do quadro medem coisas diferentes (incidência pré-rastreio, prevalência ao nascimento, frequência de portadores numa clínica ou num laboratório) e não devem ser convertidos uns nos outros sem atender à população e ao método [66, 68]. A divergência mais relevante diz respeito aos franco-canadianos: as estimativas antigas de frequência elevada provinham de áreas específicas do Quebeque ou de populações da Nova Inglaterra de ascendência franco-canadiana, enquanto os dados retrospetivos de 24 anos de toda a população franco-canadiana do Quebeque apontam para uma frequência de portadores de cerca de 1/206 a 1/234 [15, 68].

9.2. Populações fundadoras e programas de rastreio

Nos judeus asquenazes da América do Norte, duas variantes explicam 93% dos alelos mutantes [4]. Entre 1971 e 1992, quase um milhão de jovens adultos foi rastreado em programas de todo o mundo; identificaram-se mais de 36 000 heterozigotos e 1 056 casais em risco, e foram monitorizadas 2 416 gravidezes em risco; o Atlas acrescenta 469 fetos afetados, dos quais 451 foram interrompidos, e 1 881 filhos não afetados nascidos destes casais [4, 21]. Antes do programa nasciam 50 a 100 crianças com doença de Tay-Sachs por ano nos EUA e Canadá, 80% de famílias judaicas; entre 1985 e 1992 nasceram 3 a 10 por ano, 85% de famílias não judaicas, o que corresponde a uma redução superior a 90% na população judaica desses dois países [1, 4]. O ACMG sublinha que, por isso, a maioria das crianças com doença de Tay-Sachs tem hoje pais não judeus, e que o sucesso do programa pode levar à falsa perceção de que a variante deixou de existir na comunidade asquenaze, quando o rastreio tem de ser feito em cada geração [61]. Na Austrália, os programas de rastreio pré-conceção nas escolas secundárias tiveram elevada adesão, baixa morbilidade psicológica e menos nascimentos afetados do que o esperado em 18 anos, embora a maioria dos asquenazes adultos fora desse contexto não tivesse acedido ao rastreio [67].

A doença é também frequente em isolados da Suíça e em descendentes de franceses do leste do Quebeque e do sul da Luisiana [4]. Na população cajun do sudoeste da Luisiana, 11 de 12 alelos infantis eram a inserção do exão 11, e a análise de genealogias apontou para um único casal ancestral vindo de França, sugerindo que a variante existe desde a fundação da população há mais de dois séculos [26]. Outras variantes predominam em judeus marroquinos (deleção de fenilalanina) e em japoneses (variante de splicing do intrão 5), e foram descritas variantes raras em famílias afro-americanas, arménias, italianas e não judias de origem europeia [4].

A variante B1 tem frequência excecionalmente elevada no Norte de Portugal, onde a doença se manifesta sobretudo como forma juvenil: em 11 doentes de uma região definida, 10 eram homozigóticos para o alelo c.533G>A («DN»), com fenótipo homogéneo, e um, com fenótipo mais próximo do infantil tardio, era heterozigoto composto, o que sugere uma origem ancestral comum [30]. Portugal foi sugerido como ponto de origem desta variante, que tem distribuição geográfica e étnica ampla, e o Saudubray descreve a variante B1 como globalmente mais frequente no sul da Europa [7, 22]. Num estudo de amostras anónimas representativas da população portuguesa, a frequência de portadores da variante B1 testada (designada p.R178C no resumo) foi de 1:340 [69].

Na doença de Sandhoff, o Atlas refere frequência elevada no Líbano, numa população crioula a norte de Córdoba, na Argentina, e na Arábia Saudita, onde é uma das quatro doenças lisossomais mais frequentes e metade dos doentes pertencia a uma grande tribo; na Califórnia, a frequência é maior em hispânicos de origem mexicana ou centro-americana [20]. O GeneReviews acrescenta a comunidade maronita de Chipre, as pessoas de ascendência Métis do norte do Saskatchewan e a população crioula do norte da Argentina, com as variantes fundadoras descritas na secção 2, e o GeneGuidance refere uma variante comum em doentes tailandeses [2, 5]. No registo britânico de 1997–2010, as gangliosidoses GM2 representaram 6% (73/1 164) dos diagnósticos de deterioração intelectual e neurológica progressiva na infância (40 Tay-Sachs, 31 Sandhoff e 2 défices do ativador), e as crianças de ascendência paquistanesa estavam sobrerrepresentadas em todos os subtipos, sobretudo na doença de Sandhoff juvenil (10 de 11 casos); os autores sugeriram benefício potencial de programas de rastreio para grupos étnicos de alto risco [36].

9.3. Brasil e outras populações

Nas fontes consultadas não foram encontrados dados de incidência ou de frequência de portadores para o Brasil. Há, porém, contribuição brasileira recente para o conhecimento clínico: a descrição de duas doentes com LOTS acompanhadas em Ribeirão Preto, com caracterização por ressonância muscular (secção 10), e a participação de centros brasileiros no ensaio de fase 2 RAINBOW [23, 54]. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra a inexistência de estudos brasileiros.

9.4. Populações e situações especiais

Nas mulheres grávidas ou a tomar contracetivos orais, o doseamento sérico de Hex A tem mais falsos positivos e deve ser substituído pelo leucocitário [1, 15]. A levacetilleucina, se considerada em contexto de investigação, tem no rótulo americano advertência de toxicidade embrio-fetal com base em estudos animais e exige verificação de gravidez antes do início em mulheres em idade fértil [9]. A transição dos cuidados pediátricos para os de adultos deve ser antecipada e organizada, de preferência com consulta conjunta, porque mais crianças com formas juvenis atingem hoje a idade adulta [8]. Não há recomendação anestésica específica para as gangliosidoses GM2 [8].

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso seguinte resume fielmente o primeiro de dois doentes publicados por Frezatti e colaboradores, do serviço de doenças neuromusculares da Universidade de São Paulo em Ribeirão Preto, em colaboração com o University College London [23].

Uma mulher de 34 anos, filha de pais não consanguíneos, com nascimento, neurodesenvolvimento, rendimento escolar e cognição normais, desenvolveu aos 13 anos um tremor de repouso simétrico dos membros superiores. Nos anos seguintes surgiu fraqueza lentamente progressiva, predominante nos membros inferiores e proximal, com dificuldade desproporcionada em tarefas dependentes da flexão da anca, como subir escadas, levantar-se de uma cadeira ou entrar num automóvel; mais tarde foram afetadas a extensão do braço e a destreza manual [23]. Aos 25 anos tinha marcha anserina e sinal de Gowers; na escala MRC, a flexão da anca era 2, a extensão do cotovelo 2–3, a extensão do joelho 3 e a dorsiflexão e flexão plantar do tornozelo 2, com flexão do cotovelo 4+ e força cervical normal. Os reflexos estavam preservados nos membros superiores e abolidos nos inferiores; havia tremor de repouso ligeiro sem bradicinesia nem rigidez; a sensibilidade, os pares cranianos, a cognição e o fundo ocular eram normais, sem mancha vermelho-cereja nem manifestações psiquiátricas ou extrapiramidais [23]. Os estudos de condução mostraram potenciais sensitivos normais e potenciais motores reduzidos nos membros inferiores, e a eletromiografia desnervação crónica difusa, proximal e não dependente do comprimento. O MLPA mostrou duas cópias de SMN1 [23].

A sequenciação do exoma identificou duas variantes de HEXA (NM_000520.6): c.533G>A, p.(Arg178His), classificada como patogénica no ClinVar e associada a formas atenuadas, e c.782G>A, p.(Gly261Asp), num resíduo conservado, prevista como deletéria por ferramentas in silico e sem homozigotos no gnomAD v4; a sequenciação de Sanger confirmou que estavam em trans [23]. A Hex A absoluta estava ligeiramente reduzida (500,0 nmol/h/mL; referência 550–1 675), a hexosaminidase total reduzida e a fração relativa de Hex A preservada (62%) [23]. A segunda doente, de 32 anos, iniciou aos 15 anos tremor de repouso, desenvolveu fraqueza proximal com quedas frequentes e passou a precisar de cadeira de rodas para longas distâncias aos 21 anos; tinha as variantes c.1495C>T, p.(Arg499Cys) e c.805G>A, p.(Gly269Ser), com Hex A de 129 nmol/h/mL e fração relativa de 38% [23].

A ressonância muscular de corpo inteiro, em T1 com STIR normal, mostrou nas duas doentes infiltração gorda simétrica e seletiva do tricípite braquial, do iliopsoas, dos glúteos médio e mínimo e dos compartimentos anterior e posterior das coxas e pernas, com relativa preservação do longo adutor, do semitendinoso e dos extensores dos dedos (Figura 1 do artigo: PMC13378469, Figura 1) [23]. O padrão na bacia e nas coxas sobrepunha-se ao da atrofia muscular espinhal de predomínio nos membros inferiores ligada a BICD2, mas o envolvimento do iliopsoas e do tricípite não faz parte desse padrão [23].

O caso ilustra vários pontos do artigo. A apresentação neuromuscular pura, sem ataxia, psicose, mancha vermelho-cereja ou atrofia cerebelosa referida, aproxima-se da série irlandesa e afasta-se da descrição clássica da LOTS [1, 39]. A preferência pela flexão da anca e pela extensão do braço corresponde ao padrão descrito na coorte francesa (psoas e tricípite) [37]. A exclusão da deleção de SMN1 não encerra a investigação de uma neuronopatia motora proximal, como recomendam o PNDS e o GeneReviews [1, 8]. A fração de Hex A preservada no primeiro caso mostra que o perfil enzimático de uma forma tardia pode não ser inequívoco e que a interpretação deve integrar genótipo, fase alélica e fenótipo [23]. A classificação de p.(Gly261Asp) apoiou-se em dados in silico, populacionais e de fase descritos pelos autores; a segregação e a resposta clínica não bastam para converter uma variante de significado incerto em patogénica, e o relatório deve explicitar a classificação ACMG/AMP de cada variante [1].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por forma

O prognóstico depende sobretudo da idade de início: quanto mais tardio, melhor o prognóstico e maior a esperança de vida; nas três formas, a morte resulta mais frequentemente de pneumonia de aspiração relacionada com a disfagia [8]. Na forma infantil, a morte ocorria classicamente entre os 2 e os 4 anos (2 a 3 anos segundo o GeneReviews; esperança de vida de 3 a 4–5 anos na forma infantil precoce segundo o PNDS); os cuidados de suporte modernos (gastrostomia e higiene pulmonar) alargaram a sobrevida para 5–7 anos, e a progressão funcional não se correlaciona com a sobrevida, provavelmente por efeito desses cuidados [1, 4, 8, 34]. Na forma juvenil, a sobrevida mediana foi de 14,5 anos, com morte habitualmente na segunda década por aspiração [1, 24]. Na forma tardia, a evolução prolonga-se por décadas, metade dos doentes usa cadeira de rodas após mais de 20 anos de evolução, e, na doença de Sandhoff tardia sem disfagia nem quedas frequentes, a esperança de vida não está necessariamente reduzida [2, 37]. O PNDS descreve que a perda de marcha por paraplegia atinge cerca de metade dos doentes após 20 anos de evolução, que a disfagia raramente exige gastrostomia e que o atingimento cognitivo, quando existe, raramente evolui para demência [8].

11.2. Vigilância

O GeneReviews declara não existirem diretrizes formais de vigilância para as doenças relacionadas com HEXA, recomendando avaliação neurológica desde o diagnóstico e seguimento ditado pelas necessidades clínicas [1]. Para a doença de Sandhoff e o défice do ativador, propõe intervalos específicos [2, 3]. O PNDS recomenda seguimento pelo menos anual, idealmente em consulta multidisciplinar de um centro de referência ou de competência a cada 6–12 meses, com controlo mais contínuo pelo médico assistente e pelas equipas locais ou de hospitalização domiciliária [8].

O PNDS desaconselha repetir os exames de diagnóstico, exceto perante sintoma novo invulgar ou no âmbito de estudos [8]. Nos ensaios recentes usaram-se a SARA e a SARA funcional, o inventário de sinais não atáxicos (INAS), o teste das 9 cavilhas, a impressão clínica de alteração da gravidade e a escala de incapacidade modificada, instrumentos úteis para documentar a evolução [12, 13, 47, 54].

11.3. Redes e recursos

Na Europa, a rede de referência pertinente é a MetabERN, rede europeia para doenças hereditárias do metabolismo, que inclui centros especializados de 28 países e organizações de doentes; a ficha Orphanet da doença de Tay-Sachs foi revista por peritos da MetabERN [6, 17]. Em França, os doentes são acompanhados pelos centros de referência das doenças lisossomais e representados pela associação Vaincre les Maladies Lysosomales, que tem um grupo Sandhoff/Tay-Sachs e integra o European Tay-Sachs Charity Consortium [8]. O GeneReviews indica a National Tay-Sachs & Allied Diseases Association (NTSAD), o Norton & Elaine Sarnoff Center for Jewish Genetics e, para o défice do ativador, a Metabolic Support UK [1, 3]. O estudo de história natural do National Institutes of Health sobre doenças de depósito de glicoesfingolípidos (NCT00029965) continua a recrutar [1, 70].

12. Resumo e Considerações Finais

As gangliosidoses GM2 resultam da falha da degradação lisossomal do gangliosídeo GM2, que depende da hexosaminidase A e do ativador do GM2. A doença de Tay-Sachs (HEXA), a doença de Sandhoff (HEXB) e o défice do ativador (GM2A) partilham um fenótipo infantil quase idêntico, com sobressalto exagerado ao som, hipotonia, regressão a partir dos 3–6 meses, mancha macular vermelho-cereja, epilepsia e macrocefalia, e morte habitualmente na primeira infância, adiada pelos cuidados de suporte modernos. As formas juvenil e tardia, ordenadas pela atividade enzimática residual, apresentam-se com ataxia, disartria, neuronopatia motora proximal, distonia e, na doença de Tay-Sachs do adulto, psicose; a doença de Sandhoff acrescenta, consoante a forma, visceromegalia ligeira, atingimento cardíaco no lactente e neuropatia sensitiva.

O diagnóstico combina o doseamento de Hex A, Hex B e hexosaminidase total, preferencialmente em leucócitos, com a confirmação molecular e o estudo parental. As principais armadilhas são os alelos de pseudodeficiência (falsos positivos), o alelo B1 (falsos negativos com substratos não sulfatados), o doseamento sérico na gravidez ou sob contraceção oral e o défice do ativador, no qual as enzimas são normais. Os relatórios moleculares devem usar os transcritos de referência com versão e explicitar a classificação de cada variante.

Não existe terapêutica modificadora autorizada. O cuidado é sintomático, multidisciplinar e paliativo, com atenção à nutrição, à via aérea, à epilepsia, à mobilidade e à saúde mental, e com prudência no uso de antipsicóticos na forma tardia. O único ensaio aleatorizado de fase 3 publicado, com venglustate, reduziu o GM2 no LCR sem benefício clínico; a levacetilleucina e o nizubaglustate têm dados de fase 2 sem controlo de longa duração, e o nizubaglustate está em fase 3; a terapia génica permanece em fase inicial.

O rastreio de portadores na comunidade judaica asquenaze reduziu em mais de 90% a incidência da doença na América do Norte e tornou-se o modelo do rastreio reprodutivo. As orientações atuais evoluem do rastreio étnico com enzima para a sequenciação de HEXA e para painéis universais (ACMG 2021), mantendo-se programas dirigidos a populações fundadoras (asquenazes, franco-canadianos, cajun). Em Portugal, a variante B1 c.533G>A tem relevância particular no Norte do país; para o Brasil não foram encontrados dados de frequência nas fontes consultadas.

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