Doença de Rendu-Osler-Weber (Telangiectasia Hemorrágica Hereditária)

Displasia vascular autossómica dominante da via BMP9/BMP10–ALK1–endoglina–SMAD4, com epistaxe recorrente, telangiectasias mucocutâneas e malformações arteriovenosas pulmonares, cerebrais, hepáticas e digestivas; inclui as formas por ENG e ACVRL1, a síndrome combinada polipose juvenil–telangiectasia hemorrágica hereditária por SMAD4 (com aortopatia torácica) e a anomalia vascular relacionada com GDF2.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A telangiectasia hemorrágica hereditária é uma displasia vascular sistémica em que leitos capilares são substituídos por ligações diretas entre artérias e veias [1, 26]. Às malformações de pequeno calibre chama-se telangiectasias, lesões de poucos milímetros formadas por dilatações focais das vénulas pós-capilares, com parede apenas endotelial e sem tecido elástico; às de maior calibre, que podem ter vários centímetros e se localizam sobretudo no pulmão, no fígado e no encéfalo, chama-se malformações arteriovenosas (MAV) [1, 12, 26]. O quadro clínico resulta de duas consequências distintas destas lesões: a hemorragia, sobretudo nasal e digestiva, com anemia ferropénica crónica, e o shunt através das MAV, que no pulmão permite a passagem de êmbolos, ar e bactérias para a circulação sistémica e, no fígado, cria estados de débito cardíaco elevado [1, 16].

A primeira descrição é atribuída a Sutton, em 1864, mas o epónimo consagrou os nomes de Osler, nos Estados Unidos, de Parkes Weber, no Reino Unido, e de Rendu, em França, pelo que a literatura de língua francesa usa a ordem Rendu-Osler-Weber e a de língua inglesa Osler-Weber-Rendu [1]. O livro de Smith data a individualização da entidade da comunicação de Osler de 1901, intitulada On a family form of recurring epistaxis, associated with multiple telangiectases of skin and mucous membrane, e a designação «telangiectasia hemorrágica hereditária» foi proposta por um dos internos de Osler [1, 26]. O OMIM precisa a cronologia: Osler (1849–1919) só encontrou na literatura o relato de Rendu, de 1896; Parkes Weber descreveu casos mais tarde, no âmbito do seu interesse pelos angiomas; e foi Hanes, interno no Johns Hopkins Hospital, quem em 1909 publicou uma discussão abrangente, com ilustrações a cores das lesões dos lábios, da língua e da face, e deu à doença o nome de hereditary hemorrhagic telangiectasia — data que difere da de 1912 indicada pelo GeneReviews [1, 4]. O mesmo texto nota que a sequência epónima, embora não cronológica, se justifica pela contribuição de cada autor para a nosologia, e que, em rigor, a lesão individual é uma telangiectasia (telangiectasis) e o processo a telangiectasia [4].

A era molecular começou em 1994, quando McAllister e colaboradores identificaram a endoglina, uma proteína endotelial de ligação ao fator de crescimento transformante beta (TGF-β), como o gene da THH tipo 1 [27]. Em 1996, Johnson e colaboradores descreveram variantes no gene do recetor do tipo cinase semelhante ao da ativina 1 (ACVRL1, ALK1) na THH tipo 2 [28]. Em 2004, Gallione e colaboradores mostraram que as famílias com polipose juvenil e THH combinadas tinham variantes em SMAD4 (então MADH4) e nenhuma em ENG ou ACVRL1, definindo a síndrome combinada [29]. Em 2013, Wooderchak-Donahue e colaboradores descreveram variantes no gene da proteína morfogenética óssea 9 (BMP9, codificada por GDF2) numa síndrome de anomalia vascular com sobreposição fenotípica com a THH [30]. A uniformização clínica chegou em 2000 com os critérios de Curaçao, a primeira diretriz internacional foi publicada em 2011 e a segunda, em 2020, acrescentou recomendações sobre anemia, pediatria e gravidez [15, 16, 21].

A doença é subdiagnosticada e o atraso entre os primeiros sintomas e o diagnóstico é longo: no registo americano CHORUS, a maioria dos doentes tinha manifestações típicas aos 13 anos, mas 63% só foram diagnosticados em meados ou no fim da idade adulta, com um intervalo médio superior a duas décadas [16, 31]. Essa demora importa porque as complicações mais graves — acidente vascular cerebral (AVC) isquémico e abcesso cerebral por MAV pulmonares, hemorragia intracraniana por MAV cerebrais e hemorragia pulmonar na gravidez — são, em grande parte, preveníveis por rastreio e tratamento [1, 16, 31].

Este artigo trata as quatro formas genéticas da THH e integra a aortopatia torácica associada a SMAD4. A polipose juvenil, o risco oncológico digestivo e a respetiva vigilância endoscópica dos portadores de SMAD4, bem como a hipertensão arterial pulmonar hereditária, são abordados apenas nos aspetos próprios da THH.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A via BMP9/BMP10–ALK1–endoglina–SMAD4

Todos os defeitos genéticos conhecidos da THH afetam proteínas da superfamília do TGF-β [1]. O ACVRL1 codifica o recetor do tipo cinase semelhante ao da ativina 1 (ALK1), um recetor de tipo I de serina-treonina cinase, expresso predominantemente no endotélio, cujos ligandos são a BMP9 (produto do GDF2) e a BMP10; a ligação do ligando reúne dois recetores de tipo II e dois de tipo I, os de tipo II fosforilam o ALK1 e este ativa os mediadores transcricionais SMAD [1, 6]. O ENG codifica a endoglina, uma glicoproteína transmembranar homodimérica do endotélio vascular que funciona como correcetor do complexo, necessária para a sinalização da BMP9 através de SMAD1 e para a resposta das células endoteliais ao fluxo sanguíneo [1, 6]. A BMP9 é um inibidor circulante da angiogénese que sinaliza exclusivamente através do ALK1, com a endoglina como correcetor — o mesmo eixo cuja perturbação por variantes em ACVRL1 ou ENG causa a THH, o que explica a sobreposição fenotípica da doença relacionada com GDF2 [6]. O SMAD4 codifica uma proteína intracelular de 552 aminoácidos, o mediador comum (co-SMAD) da transdução de sinal das vias TGF-β/BMP [1, 6]. O Oxford Desk Reference resume este eixo como a via do recetor de superfície da superfamília do TGF-β, incluindo a BMP9, que medeia a remodelação vascular através de efeitos sobre a produção de matriz extracelular [12].

O mecanismo de doença é a perda de função: essencialmente todas as variantes patogénicas conhecidas são alelos nulos, e a curadoria de sensibilidade à dosagem do ClinGen atribui ao ACVRL1 e ao SMAD4 pontuação de haploinsuficiência 3 (evidência suficiente) [1, 6]. A haploinsuficiência endotelial de endoglina ou de ALK1 compromete a sinalização que normalmente restringe a ativação endotelial e orienta a remodelação vascular dependente do fluxo, e os leitos capilares são substituídos por ligações arteriovenosas diretas — telangiectasias à pequena escala e MAV à grande escala [6]. Como as paredes destas lesões são finas, têm trajeto tortuoso, estão próximas da superfície mucosa e carecem de elementos contráteis, rompem com traumatismos mínimos e sangram de forma rápida e difícil de controlar [1].

A doença hepática ilustra a fisiopatologia do shunt. Três tipos de comunicação intra-hepática, frequentemente simultâneos — artéria hepática–veia porta, artéria hepática–veia hepática e veia porta–veia hepática — produzem quadros sobrepostos de insuficiência cardíaca de débito elevado, hipertensão portal, encefalopatia, isquemia biliar e isquemia mesentérica [16]. O desvio de sangue pelas lesões associa-se a atividade regenerativa hepatocelular; a hiperplasia nodular focal é cerca de cem vezes mais prevalente do que na população geral, e a nodularidade hepática que os exames de imagem interpretam como cirrose corresponde, na maioria das vezes, a hiperplasia nodular regenerativa — a THH não causa insuficiência hepatocelular [1, 16].

2.2. Genes, proporções e loci sem gene identificado

Fontes: GeneReviews (Tabelas 1 e A), McDonald e colaboradores (2020), OMIM, GeneGuidance e livro de Smith (proporção de GDF2, inferior a 1% dos doentes) [1, 3, 5, 6, 11, 26].

As proporções da tabela derivam de uma coorte de centro de referência em que os probandos cumpriam estritamente os critérios de Curaçao: houve variante em ENG em 67 de 152 (44,1%; IC 95% 36,0–52,4), em ACVRL1 em 79 de 152 (52,0%; IC 95% 43,7–60,1) e em SMAD4 em 2 de 152 (1,3%), e apenas 4 de 152 (2,6%) ficaram sem variante [11]. As fontes mais antigas dão rendimentos mais baixos — cerca de 85% no Oxford Desk Reference e cerca de 90% no livro de Smith —, diferença que os autores da coorte atribuem à heterogeneidade da experiência dos clínicos que enviam amostras aos laboratórios [11, 12, 26]. A diretriz de 2020 refere 97% de deteção nos doentes com diagnóstico clínico definitivo [16]. O livro de Smith atribui ao SMAD4 1–2% dos casos e o Orphanet 1–3%; a diretriz menciona cerca de 3% de doentes com THH e variante em SMAD4 [2, 16, 26].

Resta um locus sem gene identificado, numa região de 7 Mb em 7p14 (THH tipo 4), mapeado por análise de ligação (lod máximo de 3,60) numa única família com oito afetados e quatro suspeitos, em que a epistaxe e as telangiectasias eram menos frequentes e menos numerosas do que noutras formas e havia MAV pulmonares e cerebrais; os genes candidatos BMPER, CCM2, RALA e INHBA foram excluídos, e a família continuava sem variante causal após sequenciação genómica e análise de deleções/duplicações realizadas até 2024 [1, 5]. O locus THH tipo 3, mapeado em 2005 num intervalo de 5,4 cM em 5q31.3–q32 numa genealogia de quatro gerações com envolvimento pulmonar, deixou de ter fundamento: em 2024, a sequenciação genómica no projeto 100 000 Genomes encontrou nessa família uma variante patogénica de mudança de grelha em ENG, e pelo menos uma pessoa que cumpria três critérios de Curaçao não era afetada [4, 33]. A família foi reclassificada como THH tipo 1 [4]. O livro de Smith refere ainda variantes em RASA1 raramente descritas em doentes com suspeita de THH, hoje enquadradas no diagnóstico diferencial da síndrome de malformação capilar–malformação arteriovenosa [1, 26].

2.3. Correlações gene–fenótipo

As MAV pulmonares e cerebrais são mais frequentes nas variantes em ENG, e as MAV hepáticas nas variantes em ACVRL1; ainda assim, ambos os genes causam displasia vascular multissistémica e a maioria das manifestações ocorre com qualquer deles, pelo que o gene causal não pode ser previsto com segurança a partir da clínica [1]. Na rede franco-italiana (93 doentes com THH tipo 1 e 250 com THH tipo 2), as MAV pulmonares sintomáticas foram mais frequentes na THH tipo 1 (34,4% contra 5,2%), tal como os abcessos cerebrais (7,5% contra 0,8%); as MAV pulmonares assintomáticas detetadas por rastreio também (54% contra 12,8%); a hemorragia digestiva foi mais frequente na THH tipo 2 (16,4% contra 6,5%), a epistaxe começou mais tarde e com penetrância incompleta na THH tipo 2, e o envolvimento hepático sintomático só se observou na THH tipo 2 [34]. A diretriz internacional situa as MAV pulmonares em cerca de 50% na THH tipo 1 e em cerca de 10% na THH tipo 2, e as malformações vasculares cerebrais em 8–16% e em 1–2%, respetivamente; a apresentação das MAV hepáticas é mais grave na THH tipo 2 e a variante em ACVRL1 é um dos preditores de progressão [16]. Numa série italiana de 142 doentes com diagnóstico genético publicada em 2026, a idade associou-se de forma independente às MAV hepáticas e as variantes em ENG a menor probabilidade de MAV hepáticas, enquanto a idade, o gene ENG e o caráter truncante da variante foram preditores independentes de MAV cerebrais [35].

A hipertensão pulmonar sem shunt sistémico grave, rara, ocorre sobretudo em portadores de variantes em ACVRL1; o Oxford Desk Reference descreve-a como complicação rara de algumas famílias com variantes em ACVRL1 e lembra que a maioria das formas familiares de hipertensão arterial pulmonar se deve a variantes em BMPR2, outro recetor da mesma superfamília [1, 12]. O GeneReviews da hipertensão arterial pulmonar hereditária inclui ACVRL1, ENG e GDF2 entre os doze genes com evidência definitiva, cada um responsável por menos de 1% dos casos no PAH Biobank (2 572 doentes), com os fenótipos «HAP-THH», HAP isolada e HAP com MAV [36].

Não existe correlação absoluta entre variantes específicas, ou tipos de variante, e o fenótipo [1]. Na série franco-italiana, as variantes truncantes de ACVRL1 associaram-se a maior frequência de epistaxe e telangiectasias [34]. As MAV pulmonares e hepáticas agregam-se em famílias com THH tipo 1 e tipo 2, respetivamente [34].

2.4. SMAD4: síndrome combinada polipose juvenil–THH e aortopatia

As variantes de perda de função em SMAD4 causam uma síndrome distinta, com características combinadas da síndrome de polipose juvenil e da THH [1, 29]. Historicamente, os portadores eram identificados em consultas de gastrenterologia ou de cancro hereditário, sem avaliação vascular dirigida, e as séries sugeriam que só uma minoria tinha sinais de THH — o Oxford Desk Reference refere 15–22% [1, 37]. Quando a avaliação vascular é sistemática, cerca de 95% dos portadores exibem sinais de THH e 75–80% preenchem os critérios diagnósticos, pelo que qualquer variante patogénica em SMAD4 deve ser considerada causadora da síndrome combinada, com risco para as duas componentes [1]. Há indícios de que as MAV pulmonares, cerebrais e hepáticas possam ser mais prevalentes na forma por SMAD4 do que nas formas por ENG ou ACVRL1 [1].

A aortopatia torácica completa o fenótipo associado a SMAD4. O capítulo de doenças aórticas torácicas hereditárias do Clinical Cardiogenetics divide os genes da doença aórtica torácica hereditária entre os que codificam componentes da matriz extracelular e os que afetam a capacidade de remodelar a parede aórtica em resposta à carga mecânica, e inclui o SMAD4 entre os genes da via do TGF-β, ao lado de TGFBR1, TGFBR2, TGFB2, TGFB3, SMAD2 e SMAD3 [32]. Na tabela que ordena as entidades de cada gene das mais sindrómicas às não sindrómicas, o SMAD4 associa-se à síndrome de polipose juvenil, à THH, à síndrome de Myhre e à doença aórtica torácica hereditária isolada [32]. Vários estudos mostraram prevalência de aortopatia torácica de 31–38% na síndrome combinada, e um estudo encontrou alguma manifestação de doença do tecido conjuntivo em dois terços dos doentes — sobretudo laxidez articular, seguida de micrognatia e deformidades torácicas [1]. O GeneReviews da polipose juvenil acrescenta dilatação da raiz aórtica, aneurisma e disseção aórtica e disfunção da válvula mitral, e relatos de retinite pigmentosa, descolamento da retina, laxidez articular e hábito marfanoide cuja pertença ao fenótipo ainda não está estabelecida [38]. O Oxford Desk Reference recomenda, por isso, rastrear a dilatação da raiz aórtica nos portadores de SMAD4, a par do rastreio de pólipos juvenis [12].

2.5. Doenças alélicas e entidades relacionadas

Não se conhecem fenótipos alélicos de variantes germinativas em ACVRL1 ou ENG além dos descritos neste artigo [1]. Variantes em ENG foram identificadas em dois doentes jovens com polipose juvenil sem variante em SMAD4 ou BMPR1A; nenhum tinha ainda sinais de THH, mas também não tinha atingido a idade habitual de manifestação [38]. No SMAD4, as variantes heterozigóticas de ganho de função que afetam os aminoácidos 496 ou 500 causam a síndrome de Myhre, uma doença multissistémica e progressiva do tecido conjuntivo, por um mecanismo de ganho de função ou dominante negativo oposto ao da THH [1, 6, 38]. O livro de Smith situa a primeira descrição molecular em 2011, com variantes de sentido trocado no mesmo codão Ile500 em 11 doentes, e refere que só se identificaram depois variantes nos codões 496 e 500 do domínio MH2; o quadro reúne espessamento progressivo da pele e das serosas, hipertrofia muscular, limitação articular e doença cardiovascular [39]. O atlas de displasias ósseas descreve a síndrome de Myhre como autossómica dominante por variantes de novo, com tendência para idade paterna avançada, e atribui ao mesmo gene a síndrome LAPS (estenose laríngea, artropatia, prognatismo e baixa estatura) [40]. O GDF2 tem uma forma recessiva: foram descritos três homozigóticos — um com hipertensão arterial pulmonar e telangiectasias faciais lineares, um com MAV pulmonares múltiplas e um com MAV pulmonares difusas de pequeno calibre e epistaxe — e a perda bialélica abole a BMP9 e a BMP10 circulantes [1, 6].

2.6. Nomenclatura das variantes

A nomenclatura deve usar os transcritos MANE Select: NM_000020.3 (ACVRL1, proteína NP_000011.2, 503 aminoácidos), NM_001114753.3 (ENG, NP_001108225.1, 658 aminoácidos), NM_005359.6 (SMAD4, NP_005350.1, 552 aminoácidos) e NM_016204.4 (GDF2, NP_057288.1, 429 aminoácidos) [10]. No ENG, a base GeneGuidance e parte da literatura usam como referência o NM_000118, transcrito que não é o MANE Select; as posições descritas nos dois transcritos não devem ser convertidas à mão, mas confirmadas no VariantValidator [6, 10, 41]. O Painel de Peritos de Curadoria de Variantes de THH do ClinGen publicou, em 20 de março de 2024, especificações das normas ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) para ACVRL1 e para ENG [1], e o ClinVar regista dezenas de variantes destes dois genes revistas por esse painel [42].

O Oxford Desk Reference descreve, na polipose juvenil, um «ponto quente» de SMAD4 designado «1372–1375delACAG», em numeração antiga, que não é convertida aqui por não ter sido possível confirmar a correspondência num recurso de referência [37]. Uma variante de significado incerto em ACVRL1, ENG ou SMAD4 não estabelece nem exclui o diagnóstico [1].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Frequência global das manifestações

O Oxford Desk Reference apresenta intervalos próximos, mas mais amplos, por provir de séries mais antigas: MAV digestivas 11–40%, MAV pulmonares até 50% consoante o locus, MAV hepáticas assintomáticas 11–40%, malformações do sistema nervoso central 5–11%, telangiectasias cutâneas 13–89% e telangiectasias nasais acima de 90% [12]. O livro de Smith indica fístulas arteriovenosas pulmonares em 30% e anomalias vasculares cerebrais em 10%, e acrescenta como achados ocasionais angiomas cavernosos, manchas em vinho do Porto e úlcera duodenal [26].

Os dados mais recentes vêm do registo prospetivo americano CHORUS, de 15 centros, com doentes não selecionados e diagnóstico confirmado: nos primeiros 600 participantes (mediana de idade 53 anos; 60% mulheres), a epistaxe espontânea recorrente ocorreu em 95%, a hemorragia digestiva crónica em 30% e a hemorragia menstrual abundante em 35% das mulheres pós-menarca, com hemorragia mucosa moderada a grave em 76% [31]. Ferropenia ou anemia foram diagnosticadas em 68%, 41% precisaram de ferro intravenoso e 25% de transfusões; registaram-se hemorragia intracraniana em 3%, hemorragia pulmonar em 2%, tromboembolismo venoso em 7%, tromboembolismo arterial em 11%, insuficiência cardíaca em 7% e hipertensão pulmonar em 7% [31]. Estes números descrevem uma coorte de centros especializados e não devem ser lidos como incidências populacionais.

3.2. Epistaxe

A epistaxe é a manifestação mais frequente e a que mais vezes leva o doente ao médico [1]. A idade média de início ronda os 12 anos; um terço dos doentes tem epistaxe aos 10 anos, cerca de 80% aos 20 anos e 90% antes dos 30 anos [1]. O livro de Smith refere uma média de 12 anos e 90% aos 21 anos [26]. As hemorragias podem ser espontâneas ou provocadas por traumatismos mínimos — assoar, tocar no nariz durante o banho, ar seco —, e a frequência varia de alguns episódios por ano a vários por dia, com duração de menos de um minuto a várias horas; muitos doentes, porém, nunca têm epistaxe suficientemente intensa para causar anemia ou motivar consulta [1]. O fluxo aéreo turbulento seca a mucosa e fissura as telangiectasias do septo e do corneto inferior [12, 16]. As epistaxes noturnas são particularmente sugestivas [12]. Alguns doentes notam agravamento após ingestão de álcool [1].

3.3. Telangiectasias mucocutâneas

As telangiectasias localizam-se sobretudo nos lábios, na língua, na face, nos dedos e nas mucosas oral, digestiva e nasal; também ocorrem nas conjuntivas, nas orelhas, no tronco, nas extremidades e nos leitos ungueais, mas as de outros locais não são específicas da THH [1, 12, 26]. Aparecem habitualmente depois da epistaxe — o Oxford Desk Reference refere 5 a 20 anos depois —, embora possam surgir na infância: 30% dos doentes notam as primeiras antes dos 20 anos e dois terços antes dos 40 anos [1, 12]. São máculas do tamanho de uma ponta de alfinete a uma cabeça de alfinete, que nas pessoas mais velhas podem tornar-se maiores, elevadas e com várias vénulas de drenagem; mesmo no adulto, é típico encontrar apenas 10 a 20 telangiectasias em exame cuidadoso, e raramente são numerosas ou incontáveis num mesmo local [1]. Distinguem-se de petéquias e angiomas porque desaparecem à pressão e voltam a encher rapidamente; as cutâneas sangram muito menos do que as nasais [1]. A transiluminação dos dedos ajuda a detetar lesões não visíveis à superfície [26]. Na população afro-caribenha das Antilhas Neerlandesas, as telangiectasias faciais foram relativamente raras pela pigmentação cutânea [14]. A figura 1 do capítulo do livro de Smith mostra pequenas telangiectasias na mucosa labial [26].

3.4. Anemia e ferropenia

A anemia ferropénica afeta cerca de metade dos doentes, é grave em até 25% e resulta de epistaxe ou, sobretudo nos mais velhos, de hemorragia digestiva; a epistaxe subvalorizada é causa mais frequente de ferropenia do que a hemorragia digestiva [1, 16]. A anemia é diagnosticada habitualmente na idade adulta e raramente na criança [16]. Além da fadiga, da dispneia de esforço e das palpitações, a ferropenia pode causar pica, queilite angular, coiloníquia, intolerância ao esforço, síndrome das pernas inquietas, queda de cabelo, mialgias e défice de atenção, mesmo sem anemia; a anemia aumenta o débito cardíaco e agrava os estados de débito elevado das MAV hepáticas [16]. As complicações hemorrágicas são a causa mais frequente de hospitalização [16]. Uma série descreveu ainda défice de folato e hemólise como causas adicionais de anemia [16]. O livro de Smith refere que 10% dos doentes nunca sangram e cerca de um terço precisa de hospitalização por hemorragia [26].

3.5. Malformações arteriovenosas pulmonares

As MAV pulmonares ocorrem em cerca de 50% dos doentes e criam shunts direita-esquerda de alto fluxo [1]. Podem causar dispneia e hipoxemia, mas mesmo nos assintomáticos o risco principal é a passagem de ar, trombos ou bactérias pela MAV, sem a filtração pulmonar, com AVC, acidente isquémico transitório e abcesso cerebral ou de outros órgãos; menos frequentemente, manifestam-se por hemoptise, hemotórax ou hemorragia intrapulmonar [1]. Enxaqueca e policitemia são complicações adicionais [1]. A declaração da British Thoracic Society estima que mais de um em cada quatro doentes com MAV pulmonares terá um AVC embólico paradoxal, um abcesso ou um enfarte do miocárdio, e que a hemorragia com risco de vida afeta uma em cada 100 mulheres na gravidez [44]. As MAV pulmonares são, na maioria, congénitas, mas podem aumentar com o tempo [1]; complicações graves raramente ocorrem antes do meio ou do fim da adolescência, embora existam relatos de lesões sintomáticas na infância [12]. Na criança, as complicações graves ocorreram sobretudo em crianças hipoxémicas, com saturação de 93–96% ou menos [1]. Cerca de 80–95% das pessoas com uma MAV pulmonar têm THH [1], e numa série britânica de 83 probandos com MAV pulmonares e THH geneticamente confirmada, 24% tinham poucas ou nenhumas outras manifestações [45].

No livro de Smith, as complicações neurológicas — com pico de incidência na terceira década — resultaram de fístulas arteriovenosas pulmonares em 60% dos casos, de malformações vasculares cerebrais em 28%, medulares em 8% e de encefalopatia portossistémica em 3% [26]. O Oxford Desk Reference sublinha que, numericamente, ocorrem mais eventos neurológicos por MAV pulmonares do que por MAV cerebrais [12]. Num estudo populacional britânico de cuidados primários (675 doentes e 6 696 controlos), a THH associou-se a maior risco de AVC (OR 1,8; IC 95% 1,2–2,6), abcesso cerebral (OR 30,0; IC 95% 3,1–288) e enxaqueca (OR 1,7) [46].

3.6. Malformações vasculares hepáticas

A frequência de anomalias vasculares hepáticas foi de 74% num estudo com tomografia computorizada (TC) sistemática e de 41% noutro com ecografia; só uma minoria era sintomática (8% no estudo por TC) [1]. A idade média ao diagnóstico ronda os 48 anos, com predomínio feminino de 4,5 para 1, e as lesões são habitualmente difusas e pequenas, raramente MAV discretas [16]. Embora só 8–14% sejam sintomáticas na avaliação inicial, o seguimento prospetivo mostrou incidência de morte de 1,1% e de morbilidade de 3,6% por pessoa-ano; a insuficiência cardíaca de débito elevado e a hipertensão portal complicada ocorreram com taxas comparáveis (1,4 e 1,2 por 100 pessoas-ano), e a fibrilhação auricular com 1,6 por 100 pessoas-ano nos estados de débito elevado [16]. Encefalopatia, angina mesentérica e colangite isquémica com bilomas ou «desintegração hepática» são apresentações mais raras [16]. Um terço dos doentes com MAV hepáticas tem colestase anictérica, correlacionada com a gravidade [16]. A MAV hepática pode manifestar-se por hepatomegalia, dor no hipocôndrio direito, massa pulsátil, frémito ou sopro [26].

O PNDS hepático francês (2019) descreve as MAV hepáticas em 32–84% dos doentes com THH tipo 2, com predomínio feminino e sintomas sobretudo depois dos 50 anos, sintomáticas em cerca de 10%; coexistem três tipos de shunt — arteriossistémico (artéria hepática para veias hepáticas; mais de 70% das formas sintomáticas, com débito cardíaco elevado, depois insuficiência cardíaca de alto débito e hipertensão pulmonar em regra pós-capilar, e mais fibrilhação auricular), arterioportal (hipertensão portal) e portossistémico (encefalopatia) —, e todos podem causar roubo mesentérico e, porque as vias biliares dependem só da artéria hepática, isquemia e necrose biliar (colestase, estenoses, bilomas, colangite) [24]. A perfusão heterogénea favorece a hiperplasia nodular focal, com prevalência de 2,9% na THH, cerca de 100 vezes a da população geral (0,03%), e a hiperplasia nodular regenerativa; o diagnóstico é imagiológico e a biópsia deve evitar-se pelo risco hemorrágico [24]. Biologicamente, as transaminases são em regra normais e a GGT aumentada; insuficiência hepatocelular fora de uma descompensação cardíaca obriga a procurar outra causa [24]. Numa série de 154 doentes seguidos durante uma mediana de 44 meses houve 8 mortes (5,2%), 2 entre os 13 sintomáticos e 6 entre os 141 assintomáticos, todas com MAV de grau 4 de Buscarini [24]. O PNDS de 2024 resume a frequência global: MAV pulmonares em cerca de 50% e MAV hepáticas em 40–70%, sintomáticas em menos de 10% [23].

Tabela 3.6a — Graduação ecográfica Doppler das MAV hepáticas (Buscarini), segundo o PNDS hepático francês [24]

A ecografia Doppler tem sensibilidade de 86–97% e especificidade de 100% para as MAV hepáticas, sem estudos que definam o seu valor preditivo positivo; nos rastreios, a prevalência foi de 32–72% em ecografia e de 67–78% em TC; TC e ressonância reservam-se para quando se considera tratamento invasivo (bevacizumab, transplante), e o ecocardiograma com débito e índice cardíaco (normal < 4,0 L/min/m²) justifica-se em qualquer atingimento hepático [24].

3.7. Malformações vasculares cerebrais e medulares

As MAV cerebrais estão habitualmente presentes ao nascimento e ocorrem em cerca de 10% dos doentes [1]. O termo «malformação vascular cerebral» engloba três lesões principais na THH, com riscos de hemorragia distintos: a MAV com nidus, a fístula arteriovenosa cerebral e a malformação vascular capilar; o risco espontâneo é muito baixo na malformação capilar, intermédio na MAV com nidus e alto na fístula, que está sobrerrepresentada nas crianças [16]. Podem sangrar sem sintomas prévios, incluindo antes dos 12 meses de idade [1, 16]. Um grupo pediátrico americano estima o risco de rotura na criança em cerca de 0,7% por lesão e por ano, aditivo entre lesões e ao longo da vida [47]. As malformações vasculares medulares têm prevalência de cerca de 0,5%, são geralmente perimedulares e torácicas e podem manifestar-se por paralisia [1, 16].

3.8. Aparelho digestivo

As telangiectasias digestivas são comuns no adulto, com predomínio no estômago e no duodeno; cerca de um quarto dos doentes acaba por ter hemorragia digestiva, habitualmente depois dos 50 anos, manifestada sobretudo por anemia ferropénica e não por hemorragia aguda [1]. A diretriz situa a hemorragia digestiva em cerca de 30% dos doentes, na quinta e sexta décadas; nos sintomáticos há telangiectasias gástricas em 46–75%, do intestino delgado em 56–91% e do cólon em até 30% [16]. Nenhum alimento, atividade ou medicamento foi identificado como desencadeante [1]. Os doentes sem polipose juvenil têm risco de cancro colorretal semelhante ao da população geral [16].

3.9. Hipertensão pulmonar e envolvimento cardíaco

A hipertensão pulmonar pode resultar do aumento do débito cardíaco por shunt através das MAV hepáticas (menos frequentemente por anemia grave) ou ser clínica e histologicamente indistinguível da hipertensão arterial pulmonar idiopática [1]. O cateterismo cardíaco direito distingue a hipertensão arterial pulmonar pré-capilar, com resistência vascular pulmonar elevada e pressão de encravamento normal, das formas pós-capilares associadas ao débito elevado [16].

3.10. Síndrome combinada por SMAD4

Nos portadores de SMAD4, os sinais de THH podem surgir na primeira infância e, por vezes, antes dos pólipos; destacam-se a frequência de MAV pulmonares com baqueteamento digital e de epistaxe, enquanto as telangiectasias são menos constantes, e descreveram-se também anemia, enxaqueca e intolerância ao esforço [38]. Numa revisão multicêntrica de 34 portadores de 20 famílias, 76% tinham alguma manifestação de THH [38]. A componente digestiva inclui pólipos do cólon em 31 de 32 portadores e fenótipo gástrico agressivo [38]. O OMIM reúne observações que reforçam este perfil: na série de Gallione e colaboradores (2004), 9 de 14 doentes tinham telangiectasias, 9 epistaxe e 7 MAV pulmonares, uma diagnosticada aos 9 meses, e 4 tinham MAV hepáticas, uma aos 9 anos — idades mais precoces do que as habituais na THH —, e o baqueteamento digital e a osteoartropatia hipertrófica regrediram nalguns doentes após embolização das MAV pulmonares; entre 30 doentes com THH sem variante em ENG ou ACVRL1, três tinham variante em SMAD4 e todos tinham pólipos do cólon, um deles com cancro colorretal [8]. Numa família com polipose e variante truncante NM_005359.6:c.1333C>T p.(Arg445Ter), três de cinco afetados tinham dilatação aórtica e três insuficiência mitral, sem telangiectasias, e numa revisão de 26 doentes com THH de 15 famílias os seis com aortopatia — da dilatação ligeira à disseção — eram todos portadores de SMAD4 [8].

3.11. Gravidez

A gravidez é um período de risco de crescimento e rotura das MAV pulmonares: o débito cardíaco aumenta 30–50% e o volume sanguíneo 40% até às 28 semanas, e a progesterona aumenta a distensibilidade venosa [16]. O Oxford Desk Reference refere complicações em até 50% das mulheres com MAV pulmonares, e a diretriz refere um risco global de complicação de 1% nas grávidas com THH e, no contexto das MAV pulmonares não tratadas, estimativas de cerca de 17% de complicações não fatais e de 2% de mortalidade; o risco é máximo nas mulheres não rastreadas e nas que têm MAV pulmonares conhecidas, não tratadas e com artéria nutritiva acima de 2–3 mm [12, 16]. Numa série de um centro terciário britânico (262 gestações de 111 mulheres com THH e MAV pulmonares e 222 gestações de familiares afetadas), 1,0% das gestações teve hemorragia grave de MAV pulmonar e 1,2% morte materna; todas as mortes ocorreram em mulheres consideradas saudáveis, 74% das quais desconheciam o diagnóstico, e o conhecimento prévio associou-se a maior sobrevivência [48]. A epistaxe pode diminuir ou cessar em algumas grávidas e aumentar noutras, com aparecimento de novas telangiectasias [12]; o livro de Smith refere que a gravidez agrava, em geral, as hemorragias [26].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A THH deve ser considerada perante qualquer critério de Curaçao isolado: epistaxe recorrente (tipicamente quatro ou mais episódios por ano), telangiectasias múltiplas nos locais característicos, MAV visceral nos locais típicos ou um familiar em primeiro grau diagnosticado pelos mesmos critérios [1]. A anamnese deve incluir uma árvore familiar de três gerações com perguntas dirigidas sobre epistaxe, telangiectasias, AVC, anemia não explicada, hemorragia digestiva, cefaleias, epilepsia, hemorragia intracraniana, acidente isquémico transitório, abcesso cerebral, dispneia de esforço, hemoptise e hemotórax [12]. Sobre a epistaxe interessa saber se é espontânea, a idade de início e a frequência; as hemorragias noturnas são particularmente suspeitas [12]. O exame objetivo procura com atenção telangiectasias nos lábios, na boca e na língua, nas polpas digitais e nos leitos ungueais — podem ser subtis e só visíveis de perto —, baqueteamento digital e cianose, o tamanho do fígado e um sopro hepático [12].

O reconhecimento é difícil na criança: a epistaxe, as telangiectasias e os sintomas de MAV viscerais estão muitas vezes ausentes, pelo que a aplicação dos critérios clínicos falha frequentemente na identificação de crianças afetadas e uma criança em risco não pode ser considerada saudável apenas pela clínica [1, 6]. No adulto com mais de 40 anos, a ausência de epistaxe recorrente, mesmo ligeira, e de telangiectasias subtis nos locais característicos, em exame cuidadoso, é tranquilizadora [1]. As telangiectasias da gravidez podem ser semelhantes às da THH, mas regridem após o parto; as da doença hepática crónica são quase sempre «aranhas vasculares» da face, do tórax e da região periumbilical; e os adultos saudáveis podem desenvolver uma ou duas telangiectasias cutâneas com a idade, por vezes acompanhadas de angiomas rubi, que não têm relação com a THH [1].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de Curaçao

Fontes: Shovlin e colaboradores (2000), Oxford Desk Reference, diretriz de 2020 e GeneReviews [1, 12, 15, 16].

Os critérios foram publicados em 2000 e mantidos nas duas diretrizes internacionais [15, 16, 21]. O Oxford Desk Reference acrescenta que, dentro de famílias com THH, pode fazer-se o diagnóstico firme com base em duas manifestações viscerais distintas [12]. A proposta de atualização retomada pelo GeneReviews precisa que as MAV fora dos locais típicos são raras e não sugerem THH, que as telangiectasias fora dos locais característicos não são específicas e que qualquer história familiar das manifestações é sugestiva, mas só um familiar em primeiro grau com diagnóstico segundo os critérios cumpre o critério familiar [1]. A primeira diretriz, cujas recomendações se mantêm, recomendou diagnosticar a THH pelos critérios de Curaçao ou pela identificação de uma variante causal (G1), considerar o diagnóstico em quem tem um ou mais critérios (G2) e considerar como possível THH os filhos assintomáticos de um progenitor afetado até exclusão por teste genético (G3) [16].

A especificidade dos critérios cumpridos de forma estrita é elevada — 96,1% dos probandos com THH definitiva tinham variante em ENG ou ACVRL1 —, mas a sensibilidade é limitada, sobretudo nos jovens e nos doentes com poucos sinais [11]. Numa série de 152 adultos não relacionados com THH geneticamente confirmada, apenas 104 (68%) cumpriam três critérios, e o rendimento genético foi semelhante com três critérios (76%) ou com um a dois (68%) [45]. A deteção de MAV hepáticas por imagem pode acrescentar um critério visceral e esclarecer o diagnóstico [16]. Os critérios diagnosticam a THH, mas não o gene, e não distinguem as formas por ENG, ACVRL1, SMAD4 ou GDF2 [6]. Também podem errar no sentido oposto: na família em que se tinha mapeado o locus THH tipo 3, pelo menos um familiar que cumpria três critérios — epistaxe recorrente e telangiectasias em locais característicos, além do parentesco — não tinha a variante familiar em ENG, o que ilustra o risco de sobrediagnóstico em familiares com sinais pouco específicos e a vantagem do teste da variante familiar [4].

5.2. Teste genético: indicações, estratégia e cobertura

A diretriz de 2011 recomenda referenciar para teste genético para identificar a variante causal numa família com diagnóstico clínico, para estabelecer ou excluir o diagnóstico em familiares assintomáticos ou pouco sintomáticos e em quem deseja teste pré-natal, e para apoiar o diagnóstico em quem não cumpre os critérios; nos doentes negativos para as sequências codificantes de ENG e ACVRL1, recomenda considerar o teste de SMAD4 [16]. O Oxford Desk Reference recomenda o teste de ENG sobretudo em famílias com MAV pulmonares, e de ACVRL1 e SMAD4 [12]. O GeneReviews propõe um painel multigénico que inclua ACVRL1, ENG, SMAD4 e os genes do diagnóstico diferencial, ou sequenciação exómica ou genómica; na suspeita de THH está indicado um painel que inclua todos os genes associados à THH, à síndrome de malformação capilar–malformação arteriovenosa (EPHB4, RASA1) e ao BMPR2 [1]. O teste molecular não é necessário para distinguir a THH da ataxia-telangiectasia ou da doença de von Willebrand [1].

A cobertura depende do método. Para ACVRL1 e ENG, a sequenciação deteta cerca de 90% das variantes patogénicas e a análise dirigida de deleções/duplicações (MLPA, multiplex ligation-dependent probe amplification, PCR quantitativa ou microarray dirigido) os restantes 10%; a sequenciação exómica ou genómica pode detetar deleções por profundidade de leitura, com sensibilidade inferior [1]. No SMAD4, a sequenciação deteta mais de 99%, e só uma grande deleção foi descrita num doente com polipose juvenil e THH [1]. No ENG foram descritas variantes não codificantes e grandes deleções/duplicações [36]. O mosaicismo somático, raro, pode escapar à análise de leucócitos [1]. A proporção de variantes detetáveis por um método não é a sensibilidade clínica do teste: mesmo um teste completo deixa sem diagnóstico molecular cerca de 3% dos doentes com THH clínica definitiva, e um resultado negativo não exclui a doença perante um fenótipo convincente [1, 11]. Nos probandos sem diagnóstico molecular deve considerar-se o armazenamento de ADN [1].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (MANE Select), a nomenclatura HGVS de ADN e proteína, a zigosidade, a classificação ACMG/AMP — com as especificações do painel de peritos do ClinGen para ACVRL1 e ENG — e as limitações do método [1, 10]. Variantes patogénicas e provavelmente patogénicas são equivalentes para decisão clínica; uma variante de significado incerto não confirma nem exclui o diagnóstico, e a segregação parcial numa família é investigação, não reclassificação automática [1]. A avaliação de acionabilidade do ClinGen para a THH (documento AC107) classificou-a como moderada no adulto e forte em idade pediátrica, coerente com a falência dos critérios clínicos na criança [6].

O PNDS francês de 2024 propõe, a qualquer doente com diagnóstico clínico definitivo ou possível (pelo menos 2 critérios), um painel de sequenciação que inclua ACVRL1, ENG, SMAD4 e GDF2, de preferência alargado a EPHB4 e RASA1, e, se o painel for negativo numa família com vários indivíduos com diagnóstico definitivo, o genoma completo, para procurar rearranjos equilibrados e variantes intrónicas profundas; a variante familiar deve oferecer-se aos familiares em primeiro grau, mesmo assintomáticos, com resultado comunicado pelo prescritor ou pelo conselheiro em genética, e o doente é informado das obrigações de informação da parentela [23]. Na criança assintomática, como a expressão clínica é fraca, só o teste genético exclui a doença; o PNDS admite o teste pré-sintomático após discussão com os representantes legais e a criança, com entrevista psicológica, sugerindo os 7–10 anos como idade mais adequada, e reserva o teste em sangue do cordão, não sistemático, a raras famílias em que se pretenda RM cerebral e medular entre 1 e 4 meses; o diagnóstico pré-implantação ou pré-natal discute-se só em situações excecionalmente graves, numa comissão pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal [23].

5.3. Rastreio e caracterização das MAV

O ecocardiograma com contraste tem sensibilidade superior à radiografia com oximetria e não usa radiação, mas exige acesso venoso; uma pontuação quantitativa do shunt aumenta a especificidade e orienta a decisão de fazer TC [16]. Na avaliação inicial pediátrica, as duas estratégias são consideradas equivalentes: o «protocolo neerlandês» de oximetria e radiografia não exclui MAV pequenas, pelo que se recomenda profilaxia antibiótica a todos, e a coorte neerlandesa sugere que é suficiente para prevenir complicações [16]. A ecografia Doppler hepática tem sensibilidade e especificidade de 97–99% numa série e permite graduar a gravidade (0,5 a 4), que prevê a evolução; a TC multifásica não se correlaciona com a gravidade; a ressonância é tão exata como a TC sem radiação ionizante [16]. Na endoscopia, os rendimentos diagnósticos em adultos com THH definitiva foram de 67–82% para a endoscopia alta e de 76–91% para a cápsula, que avalia mal o estômago e pode falhar até 50% das lesões gástricas significativas [16].

No PNDS francês de 2024, na criança, a pesquisa de MAV pulmonares é sistemática se houver sintomas respiratórios ou saturação baixa (TC volumétrica de baixa dose sem contraste, com reconstruções MIP e MPR e leitura sagital); na criança assintomática faz-se antes da adolescência por ecocardiograma com contraste, sem TC se este for negativo, e repete-se depois da adolescência; o Doppler hepático não está justificado por rotina na criança; a RM cerebral e medular pode propor-se, sem benefício demonstrado e com divergência entre recomendações europeias e internacionais, antes dos 4 meses ou quando a criança coopera, sobretudo em famílias com complicações neurológicas precoces; as angiodisplasias digestivas só se investigam perante sinais de alerta, e nos portadores de SMAD4 a endoscopia digestiva começa aos 12–15 anos [23]. No adulto, hemograma com ferritina sistemáticos, ecocardiograma com contraste em primeira linha (TC só se não for realizável ou se for positivo, ou com clínica sugestiva; TC de ultrabaixa dose segundo a experiência do centro), Doppler hepático com medição dos calibres e ecocardiograma com débito, índice cardíaco e probabilidade de hipertensão pulmonar, RM cerebral e medular proposta após informação, e endoscopia digestiva (gastroscopia, colonoscopia e, se preciso, cápsula) só perante hemorragia ou ferropenia inexplicada; deixou de se recomendar a angio-RM medular antes da primeira gravidez [23].

5.4. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

A epistaxe recorrente pode ser manifestação de diátese hemorrágica, incluindo a doença de von Willebrand, mas também ocorre em pessoas saudáveis [1]. As telangiectasias surgem em doenças hereditárias de causa conhecida e desconhecida, na síndrome CREST (calcinose, fenómeno de Raynaud, dismotilidade esofágica, esclerodactilia e telangiectasias), na telangiectasia benigna hereditária, na gravidez e na doença hepática crónica [1]. As MAV ocorrem noutras displasias vasculares; a ausência de telangiectasias especificamente nos lábios, na cavidade oral e nos dedos é o que melhor distingue essas displasias da THH [1]. As MAV cerebrais são, na maioria, isoladas, embora haja famílias com MAV cerebrais de transmissão dominante sem outros sinais de THH; múltiplas MAV cerebrais são muito sugestivas de THH [1]. Uma minoria significativa das MAV pulmonares isoladas são eventos esporádicos [1]. O Orphanet inclui ainda as angiodisplasias digestivas e as MAV esporádicas isoladas do pulmão, do fígado e do encéfalo [2].

O livro de Smith sublinha a distinção cutânea entre as lesões das duas entidades mais confundidas: na THH, as telangiectasias localizam-se sobretudo na cavidade oral, nos lábios, nas mãos, na face, nos dedos e nas palmas, não têm halo e são menos numerosas do que as malformações capilares das doenças relacionadas com RASA1, e as MAV mucosas e viscerais são muito mais frequentes na THH [50]. Na CM-AVM por EPHB4, as séries recrutadas a partir de consultas de THH mostram mais epistaxe e telangiectasias (6 e 8 em 10 doentes) do que as recrutadas por malformações capilares [49]. Nos três doentes iniciais com variantes de sentido trocado em GDF2 (identificados por exoma em 38 doentes sem variante nos três genes conhecidos e por sequenciação de outros 153), as lesões cutâneas concentravam-se menos nas mãos e na boca e algumas lembravam as malformações capilares atípicas da CM-AVM; em 2022, uma família britânica com a variante NM_016204.4:c.1282T>C p.(Cys428Arg), em que o probando teve MAV pulmonares difusas desde os 8 anos e a mãe e a irmã formas ligeiras, foi a primeira com THH associada a GDF2 que cumpria os critérios de consenso [9]. No estatuto do GDF2 persiste incerteza: não se sabe se a doença relacionada será considerada um tipo de THH ou uma entidade distinta e sobreponível, mas os casos descritos — três com MAV pulmonar e dois com MAV cerebral — sugerem uma gestão semelhante à das formas por ACVRL1 e ENG [1]. Na criança com polipose, o diferencial inclui a polipose juvenil, a síndrome de Peutz-Jeghers, a síndrome do tumor hamartoma PTEN e a polipose adenomatosa.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Organização dos cuidados e documentos de referência

A gestão assenta nas Segundas Diretrizes Internacionais de 2020, elaboradas com a metodologia GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) por peritos de 15 países, metodologistas, representantes de doentes e pessoas com THH, com 36 recomendações em seis áreas — epistaxe, hemorragia digestiva, anemia e anticoagulação, MAV hepáticas, pediatria e gravidez — que exigiram pelo menos 80% de consenso; as recomendações da primeira diretriz (2011) sobre diagnóstico, MAV cerebrais e MAV pulmonares não foram revistas e mantêm-se [16, 21]. A força da recomendação e a qualidade da evidência são votadas separadamente, pelo que uma recomendação forte pode assentar em evidência baixa, como acontece em várias recomendações pediátricas e obstétricas [16]. O GeneReviews, revisto em fevereiro de 2026, considera as diretrizes complementares da orientação de um perito, habitualmente num centro de excelência em THH; antes de tratar qualquer MAV visceral, os doentes e os seus médicos devem contactar a consulta multidisciplinar de THH mais próxima, localizável através da Cure HHT, nos Estados Unidos, ou do VASCERN, na Europa [1, 16]. O VASCERN publicou posições próprias, que distinguem os cuidados especializados dos não especializados e incluem definições, recomendações práticas, medidas de resultado, anticoagulação, rastreio cerebral e terapêuticas antiangiogénicas [22, 25]. Em 2025, um consenso internacional padronizou a terminologia, as definições e os critérios de resultado da hemorragia e da anemia na THH [51].

7.2. Epistaxe

A hidratação é o pilar: num ensaio controlado de terapêuticas tópicas, o soro fisiológico usado como placebo reduziu a pontuação de gravidade da epistaxe (Epistaxis Severity Score, ESS) às 12 e 24 semanas [16, 52]. O GeneReviews acrescenta humidificação e produtos hemostáticos (gaze, esponjas, pós) e recomenda tratamentos adicionais quando a epistaxe causa anemia ou interfere com as atividades [1]. As terapêuticas ablativas proporcionam melhoria temporária e parcial, com efeitos adversos geralmente menores; a perfuração do septo é complicação conhecida de todas as técnicas, a eletrocirurgia bipolar é preferida à monopolar e a radiofrequência atua a temperatura mais baixa [16]. A escleroterapia com tetradecilsulfato de sódio em espuma, feita em ambulatório com anestesia local, reduziu a ESS num ensaio cruzado de 17 doentes (diferença de 0,95 pontos), mas pode causar perfuração septal, tonturas transitórias, visão turva e, raramente, cegueira permanente [16]. O Oxford Desk Reference considera o laser preferível à cauterização, e a maioria dos otorrinolaringologistas com experiência em THH desaconselha a cauterização elétrica ou química e a embolização transcateter para a epistaxe recorrente [12, 38].

A cirurgia é uma opção equivalente às terapêuticas sistémicas, a decidir com o doente, e pode ser preferível quando uma comorbilidade, como a fibrilhação auricular, exige anticoagulação ou antiagregação [16]. Na maior série de septodermoplastia, 86% dos doentes referiram melhor qualidade de vida após um seguimento médio de 3,75 anos, à custa de agravamento de sinusite (30%), diminuição do olfato (58%), crostas e obstrução nasal [16]. No encerramento nasal, 83% de 43 doentes numa série e 94% dos 50 doentes com dados antes e depois do procedimento noutra série de 100 deixaram de sangrar, sem pedidos de reversão na primeira [16]. O GeneReviews reserva a septodermoplastia e o encerramento nasal à falência das medidas tópicas, do ácido tranexâmico, da ablação e/ou dos antiangiogénicos, por cirurgiões que tratam regularmente doentes com THH [1].

As fontes de base mais antigas mencionam tratamentos hoje secundários. O Oxford Desk Reference refere o tamoxifeno como possível redutor da frequência e gravidade da epistaxe e o bevacizumab ainda «em investigação», e o livro de Smith descreve sucesso ocasional com estrogénios orais e septodermoplastia [12, 26]. A diretriz de 2020 refere que estudos iniciais sugeriram benefício da terapêutica hormonal, mas que os antifibrinolíticos e os antiangiogénicos têm melhor relação benefício-risco, e que a evidência para os moduladores seletivos dos recetores de estrogénio (tamoxifeno, raloxifeno, bazedoxifeno) se limita a pequenos números de casos [16]. A talidomida reduziu a gravidade da epistaxe e a necessidade de transfusões em séries pequenas (67 doentes em seis estudos), mas a neuropatia levou frequentemente à suspensão e persistiu em dois terços após a paragem, e a teratogenicidade impede o seu uso em mulheres em idade fértil [16].

7.3. Hemorragia digestiva

A endoscopia deve ser feita num centro com experiência, pela possibilidade de complicações invulgares como epistaxe maciça e pelas precauções exigidas pelas MAV pulmonares [16]. Os achados endoscópicos (número, tamanho e distribuição das telangiectasias) não se correlacionam bem com a gravidade da anemia, razão pela qual a classificação se baseia no suporte hematológico [16]. Numa série, o ácido tranexâmico oral reduziu de 80% para 40% a necessidade de tratamento endoscópico (tendência, p=0,07), sem melhoria significativa da anemia nos estudos de epistaxe; o efeito na hemorragia digestiva é provavelmente fraco [16]. O tratamento farmacológico da hemorragia digestiva só é habitualmente necessário quando o ferro não mantém a hemoglobina normal [1]. Na extensão do ensaio PATH-HHT, a pomalidomida foi menos eficaz para a hemorragia digestiva do que para a epistaxe, sobretudo nos doentes com grande necessidade transfusional [53].

7.4. Anemia e ferro

A avaliação inclui hemograma e ferritina; se houver anemia com ferritina não diminuída, doseiam-se ferro sérico, capacidade total de fixação e saturação da transferrina e considera-se consulta de hematologia [16]. As crianças assintomáticas não precisam de rastreio laboratorial de rotina [16]. A dose oral inicial proposta pela diretriz é de 35–65 mg de ferro elementar uma vez por dia, 2 horas antes ou 1 hora depois das refeições, com passagem a dias alternados ou a outra preparação se houver intolerância, e aumento da dose diária ou toma bidiária se a correção for insuficiente; um aumento da hemoglobina inferior a 1 g/dL ao fim de um mês é resposta inadequada [16]. Esta posologia baseia-se na evidência de que a hepcidina aumenta após cada toma e reduz a absorção fracionada, sendo ótima uma dose de 40–80 mg por toma [16]. Para comparação, o RCM português do sulfato ferroso de libertação prolongada (Ferro-Gradumet®, 105 mg de ferro elementar por comprimido) indica, no adulto, 1 comprimido por dia, em jejum, com mais de um comprimido diário nos casos graves e duração até 6 meses, salvo perdas continuadas como as da anemia ferropénica crónica [54]; a dose recomendada é a da diretriz, inferior à do rótulo pela fundamentação na absorção descrita. Os antiácidos, os antagonistas H2, os inibidores da bomba de protões, os quelantes de fosfato com alumínio, o cálcio e a colestiramina não devem ser tomados ao mesmo tempo que o ferro, nem o chá, o café e o leite [16]. O ferro intravenoso pode ser calculado pelo défice total (fórmula de Ganzoni) ou administrado como dose inicial total de 1 g, numa ou em várias perfusões; nas hemorragias crónicas são frequentemente necessárias perfusões programadas de poucos em poucos meses [16]. Os rótulos fixam, como comparação, os limites por administração: carboximaltose férrica (Ferinject® em Portugal) com necessidade total de 500–2 000 mg segundo o peso e a hemoglobina, dose única máxima de 20 mg/kg por perfusão (15 mg/kg por injeção) e de 1 000 mg, e máximo de 1 000 mg por semana a partir dos 14 anos; dos 1 aos 13 anos, 15 mg/kg e 750 mg por administração e por semana [55]; nos EUA (Injectafer®), 750 mg em duas doses com pelo menos 7 dias de intervalo, ou 15 mg/kg até 1 000 mg em dose única no adulto com ≥50 kg, e 15 mg/kg em duas doses abaixo de 50 kg [56]; ferumoxitol (Feraheme®) 510 mg seguidos de 510 mg 3–8 dias depois [57]; derisomaltose férrica (Monoferric®) 1 000 mg com ≥50 kg ou 20 mg/kg abaixo desse peso [58]. A carboximaltose férrica em doses repetidas associou-se a hipofosfatemia em mais de 20% dos doentes, e após ferumoxitol a ressonância magnética deve ser evitada durante pelo menos 4 semanas; a ferritina é pouco fiável nas 2 semanas seguintes a uma perfusão [16]. O GeneReviews reserva a transfusão às situações da recomendação C3, incluindo a incapacidade de manter hemoglobina acima de 7–8 g/dL apesar de perfusões frequentes de ferro [1].

7.5. Anticoagulação e antiagregação

A THH não é contraindicação absoluta para anticoagulação (profilática ou terapêutica) nem para antiagregação: a diretriz recomenda-as quando há indicação, ponderando o risco hemorrágico individual (C5; evidência baixa, recomendação forte), e recomenda evitar, sempre que possível, a dupla antiagregação e a associação de antiagregante e anticoagulante (C6; consenso, recomendação fraca) [16]. Quando se anticoagula, preferem-se a heparina não fracionada, a heparina de baixo peso molecular e os antagonistas da vitamina K aos anticoagulantes orais diretos, menos bem tolerados na THH; na fibrilhação auricular com intolerância à anticoagulação pode considerar-se o encerramento do apêndice auricular esquerdo [1, 16]. A THH não protege da trombose: numa grande série, a prevalência de eventos trombóticos foi de 6%, superior à da população geral da mesma idade, independente das comorbilidades e dos tratamentos antihemorrágicos e correlacionada com ferropenia e fator VIII elevado, e foi também descrito maior risco de AVC trombótico; por isso, os doentes devem receber tromboprofilaxia farmacológica nas situações habituais de risco, como imobilização prolongada ou cirurgia major [16]. Quando é necessário um anti-inflamatório não esteroide, pode preferir-se um que não iniba a agregação plaquetária, como o celecoxib [1]. O CHORUS registou tromboembolismo venoso em 7% e arterial em 11% dos participantes [31].

7.6. Terapêutica sistémica da hemorragia: fármacos, doses e segurança

Nenhuma terapêutica dirigida está aprovada pela FDA especificamente para a THH; as quatro opções seguintes são usadas fora de indicação, com dose a rever por um perito em THH, e na idade pediátrica a experiência com bevacizumab, pomalidomida e pazopanib é limitada e não há posologia recomendada [1].

No estudo InHIBIT-Bleed (238 doentes de 12 centros, mediana de tratamento de 12 meses), o bevacizumab aumentou a hemoglobina média em 3,2 g/dL (de 8,6 para 11,8 g/dL) e reduziu a ESS em 3,4 pontos no primeiro ano; nos primeiros 6 meses, as unidades de eritrócitos transfundidas diminuíram 82% e as perfusões de ferro 70% em relação aos 6 meses anteriores, com resultados semelhantes independentemente do gene; a manutenção contínua obteve melhores resultados do que a manutenção «a pedido», com maior exposição, e houve tromboembolismo venoso em 2% [69]. Na experiência europeia do VASCERN (151 doentes, sobretudo na Dinamarca, em França e nos Países Baixos), a hemoglobina subiu em média 2,9 g/dL, as transfusões diminuíram e o débito cardíaco melhorou em 85% dos doentes tratados por insuficiência cardíaca de débito elevado; não houve efeitos adversos graves, mas 70 doentes tiveram pelo menos um [70]. Num inquérito europeu anterior, 69 doentes tratados com bevacizumab (63,8 pessoas-ano) tiveram efeitos adversos de grau 1–3 com incidência de 50 por 100 pessoas-ano, mais frequentes nas mulheres, e um efeito adverso fatal possivelmente relacionado; com a talidomida, a incidência foi de 45,3 por 100 pessoas-ano, com três mortes possivelmente relacionadas [62]. A aplicação tópica não funciona: o spray nasal de bevacizumab (25, 50 ou 75 mg por administração) não reduziu a duração da epistaxe e o ensaio foi interrompido por futilidade, e no ensaio NOSE os sprays de bevacizumab a 1%, estriol a 0,1% e ácido tranexâmico a 10% não foram superiores ao soro fisiológico [52, 71].

O rótulo americano do bevacizumab obriga a suspender o fármaco pelo menos 28 dias antes de cirurgia eletiva e a não o administrar nos 28 dias seguintes a cirurgia major e até à cicatrização [61]. Na THH, a diretriz estima que a janela ótima para o transplante hepático se situe entre 2 e 6 meses após a última dose [16].

7.7. Ensaios clínicos pivotais e de prova de conceito

A comparação entre estes estudos é limitada. Os desfechos diferem — duração, frequência, ESS, hemoglobina, transfusões, débito cardíaco — e só o PATH-HHT e o ATERO mostraram benefício no desfecho primário de eficácia, enquanto no ensaio de Geisthoff a redução da epistaxe foi um desfecho secundário e a hemoglobina, desfecho primário, não se alterou; o ensaio do engasertib tinha como desfecho primário a segurança, e as reduções da epistaxe são resultados secundários, não comparáveis diretamente com os do placebo de outros ensaios [17, 65, 72, 73]. O efeito placebo é grande na THH: no NOSE, todos os grupos, incluindo o soro fisiológico, melhoraram a ESS, e na análise do PATH-HHT o efeito placebo foi menor nos doentes com doença basal mais grave [52, 77]. Nessa análise, a resposta à pomalidomida foi maior com ESS basal mais alta e com antifibrinolítico concomitante, e menor com a idade e, com significado limítrofe, nos portadores de variantes em ACVRL1 [77]. Os dados do bevacizumab provêm de séries não aleatorizadas, sujeitas a viés de seleção e de regressão para a média; a hemoglobina média melhorada é uma média de grupo e não prediz a resposta individual [69, 70]. Um ensaio francês de fase 3 com bevacizumab intravenoso nas hemorragias graves (BABH, desfecho primário: número de transfusões aos 6 meses) está registado como concluído, sem resultados localizados nas fontes consultadas [78]. Os ensaios negativos — nintedanib no desfecho primário, sprays nasais — mostram que um sinal biológico plausível não basta [52, 71, 75].

7.8. Estado regulamentar dos fármacos usados

Na União Europeia existem sete designações órfãs para o tratamento da THH, todas com estado positivo em outubro de 2026, nenhuma correspondente a um medicamento autorizado [20]:

Em síntese, não existe à data nenhuma terapêutica licenciada para a THH em qualquer país, como afirmam os autores do ensaio do engasertib e o comunicado do promotor de agosto de 2026 [17, 18]. O único pedido de autorização europeu identificado, o do bevacizumab (Orblid®) para adultos com THH, foi retirado pelo requerente em 21 de maio de 2026, com publicação no dia seguinte; a retirada de um pedido não anula a designação órfã, que continua positiva [19, 20]. As designações órfãs — raloxifeno, bazedoxifeno, bevacizumab, talidomida, etamsilato, um inibidor de pequena molécula e o anticorpo agonista de ALK1/BMPRII — não significam que o medicamento esteja autorizado ou disponível, nem demonstram eficácia [20, 84]. O acesso aos fármacos fora de indicação em Portugal e no Brasil não foi documentado nas fontes consultadas.

7.9. Malformações arteriovenosas pulmonares

A embolização transcateter é o tratamento de escolha e deve ser considerada para qualquer MAV pulmonar com artéria nutritiva superior a 2–3 mm; está indicada também na dispneia, na intolerância ao esforço e na hipoxemia, mas o seu objetivo principal é prevenir a hemorragia pulmonar e as complicações neurológicas (abcesso cerebral e AVC), mesmo com função pulmonar e saturação normais [1, 6]. Ocasionalmente, uma lesão pequena não é acessível por causa da localização ou do calibre do vaso [1]. Na criança, a diretriz recomenda tratar as MAV grandes e as associadas a dessaturação (E3; moderada, forte), considerando adequadas para embolização as que têm artéria nutritiva de 3 mm ou mais; não há dados que justifiquem tratar MAV pequenas com saturação normal [16]. O livro de Smith indica um limiar mais baixo (artéria nutritiva acima de 1,0 mm), que corresponde a uma recomendação anterior e foi substituído pelos limiares atuais [1, 26]. A primeira diretriz, ainda em vigor, recomenda rastrear todos os doentes com THH possível ou confirmada (I1), usar o ecocardiograma com contraste como exame inicial (I2), tratar por embolização (I3), dar aconselhamento permanente aos doentes com MAV pulmonares tratadas ou não (I4) e assegurar seguimento a longo prazo para detetar crescimento de MAV não tratadas e reperfusão das tratadas (I5) [16]. Após a embolização faz-se habitualmente TC aos 6–12 meses e, se não houver recanalização nem novas MAV, de 3 em 3 anos [1].

Havendo shunt pulmonar no ecocardiograma com contraste, mesmo sem MAV visível na TC, recomenda-se profilaxia antibiótica segundo o protocolo da American Heart Association para tratamentos dentários e outros procedimentos com risco de bacteriemia, porque o risco é o abcesso — sobretudo cerebral — e não a endocardite; recomenda-se também evitar bolhas de ar nas linhas intravenosas (com filtro de ar quando disponível e compatível) e evitar o mergulho com escafandro [1]. O Oxford Desk Reference indica que os doentes com MAV pulmonares, mesmo embolizadas, devem receber profilaxia antibiótica e dá como exemplo de prática britânica a amoxicilina-ácido clavulânico 375 mg antes e depois das consultas dentárias [12]. A profilaxia não consta das indicações do rótulo: no rótulo norte-americano (Augmentin®), 375 mg corresponde ao comprimido de 250 mg de amoxicilina e 125 mg de ácido clavulânico, cuja posologia terapêutica é de um comprimido de 8 em 8 horas nas infeções menos graves, pelo que o esquema citado é uso fora das condições do rótulo [85]. A declaração da British Thoracic Society, centrada em adultos com mais de 16 anos, abrange a embolização, a gestão médica acessória, o rastreio e o seguimento após diagnóstico, intervenção ou rastreio negativo [44].

7.10. Malformações vasculares hepáticas

Não se recomenda tratar MAV hepáticas assintomáticas [16]. A primeira linha inclui tratamento agressivo da anemia, restrição de sal e diuréticos na insuficiência cardíaca de débito elevado, antibióticos na colangite, e a gestão habitual da hipertensão portal e da encefalopatia (lactulose, rifaximina); os bloqueadores beta não seletivos na insuficiência cardíaca grave devem ser supervisionados por cardiologista, a derivação portossistémica intra-hepática transjugular pode precipitar insuficiência cardíaca, e a colangiopancreatografia retrógrada endoscópica com prótese não é opção [16]. A resposta à primeira linha foi completa em 63%, parcial em 21% e ausente, com evolução para morte, em 14% [16]. São preditores de progressão a graduação 4 em Doppler e a variante em ACVRL1, e de doença significativa a idade de apresentação acima de 47 anos, o sexo feminino, hemoglobina abaixo de 8 g/dL e fosfatase alcalina acima de 300 UI/L; outras características preocupantes são pressão arterial pulmonar média de 25 mmHg ou mais, bilirrubina elevada, perda de peso, hemorragia digestiva, isquemia biliar, fibrilhação auricular, elevada necessidade transfusional, dor no hipocôndrio direito e sépsis [16]. O bevacizumab melhorou o débito cardíaco ou os sintomas em 80% dos doentes em séries pequenas, mas as recidivas após suspensão tornam-no um tratamento de transição e não um substituto do transplante [16, 74]. A sobrevivência a 5–10 anos após transplante é de 82–92%, a recidiva no enxerto é rara, tardia e assintomática, o transplante é possível com hipertensão pulmonar se a resistência vascular pulmonar for inferior a 3 unidades Wood, e a diretriz cita pontos de exceção MELD (Model for End-Stage Liver Disease) sugeridos de 40 para a necrose biliar aguda e de 22 para a insuficiência cardíaca de débito elevado [16]. A embolização hepática e a laqueação da artéria hepática têm alta taxa de complicações graves, incluindo morte e enfartes hepáticos, e ficam como último recurso; a biópsia hepática deve ser evitada [1, 16].

7.11. Malformações vasculares cerebrais e medulares

As MAV cerebrais tratam-se por neurocirurgia, embolização e/ou radiocirurgia estereotáxica, consoante o tamanho, a localização e os sintomas, com seguimento por ressonância e angiografia porque podem recidivar, sobretudo na criança [1]. A primeira diretriz recomenda ressonância para rastreio de MAV cerebrais nos adultos com THH possível ou definitiva (H1; recomendação fraca), tratamento definitivo num centro com experiência neurovascular nos adultos com hemorragia aguda por MAV cerebral (H2), referenciação dos restantes adultos com MAV cerebral a esse centro para decisão individualizada (H3), e adiamento do tratamento definitivo de MAV assintomáticas descobertas na gravidez até depois do parto (H4) [16]. Na criança, a segunda diretriz recomenda rastreio de malformações vasculares cerebrais ao diagnóstico ou à apresentação (E5; evidência baixa, força forte) e tratamento das lesões com características de alto risco (E6) — aneurismas das artérias nutritivas ou do nidus, estenoses venosas de drenagem, drenagem venosa profunda, hemorragia prévia, micro-hemorragia intralesional e fístulas piais [16].

Este é o tema com maior divergência entre fontes. A própria diretriz reconhece práticas que vão do rastreio por ressonância na primeira infância à ausência de rastreio rotineiro, e que os representantes dos doentes defenderam o rastreio [16]. A posição do VASCERN (2020) considera que a evidência atual não favorece o tratamento de MAV cerebrais não rotas — que têm baixo risco hemorrágico na THH — e, por isso, não sustenta o rastreio generalizado dos assintomáticos; propõe que todos os doentes possam discutir informadamente o rastreio, com explicitação do possível dano da deteção ou da intervenção sobre lesões que nunca causariam problemas [22]. O Oxford Desk Reference refere pouca evidência de benefício do rastreio e cita o ensaio ARUBA, em que, em adultos com MAV cerebrais não rotas esporádicas, a gestão conservadora foi superior à intervenção ao fim de 3 anos [12]. Em sentido oposto, um grupo multidisciplinar americano argumenta que o ARUBA não se aplica às crianças com THH, que têm predomínio de fístulas de alto fluxo e uma vida inteira de risco aditivo, e considera inaceitável esperar por uma hemorragia [47]. Na prática norte-americana, 25 de 28 centros de excelência voltam a rastrear as crianças, a maioria com ressonância, mas só 4 de 30 voltam a rastrear os adultos [86]. O GeneReviews, que reflete a prática dos EUA, recomenda ressonância o mais cedo possível, de preferência no primeiro ano de vida, e repetição até aos 18–20 anos se a primeira foi feita na infância, não a repetindo se for normal nessa idade [1]. As malformações medulares não exigem rastreio rotineiro [16].

7.12. Hipertensão pulmonar

A hipertensão arterial pulmonar é tratada por cardiologistas, pneumologistas e outros especialistas, e os doentes com insuficiência cardíaca de débito elevado e hipertensão pulmonar devem ser co-geridos pelo centro de THH e por um cardiologista com experiência em THH ou por uma consulta de hipertensão pulmonar [1, 16].

7.13. Componente específica da síndrome por SMAD4

Nos doentes com THH por SMAD4, comprovada ou suspeita, a diretriz recomenda colonoscopia a partir dos 15 anos, repetida de 3 em 3 anos se não houver pólipos ou anualmente, com endoscopia alta, se houver pólipos do cólon; os restantes doentes seguem o rastreio do cancro colorretal da população geral [16]. O GeneReviews da polipose juvenil recomenda considerar ecocardiograma transtorácico ao diagnóstico nos portadores de SMAD4, sem idade de início nem periodicidade definidas, e tratamento da aortopatia e das valvulopatias por cardiologista e cirurgião cardiotorácico [38]. O Oxford Desk Reference recomenda rastrear a dilatação da raiz aórtica nestes doentes, e os autores do relato de dois casos com aortopatia propuseram o rastreio da aorta torácica para prevenir a morte por disseção [12, 43]. O Orphanet resume que a THH por SMAD4 exige rastreio de polipose e seguimento aórtico [2].

7.14. Agentes e circunstâncias a evitar

Com epistaxe significativa devem evitar-se assoar com força, levantar pesos, esforço defecatório e manipulação digital do nariz [1]. Os anticoagulantes, o ácido acetilsalicílico e os anti-inflamatórios que interferem com a coagulação devem ser evitados quando não houver indicação, sem que a THH seja contraindicação absoluta quando há indicação (secção 7.5) [1, 16]. O mergulho com escafandro deve ser evitado, salvo ecocardiograma com contraste negativo para shunt direita-esquerda nos últimos 5 anos, e a biópsia hepática deve ser evitada, sobretudo com MAV hepática documentada [1].

7.15. Novidades dos últimos 12 meses e investigação em curso

Outros agentes encontram-se em estudo: o ALN-6400, um ARN de interferência que reduz o plasminogénio, como hemostático (ensaio de fase 1/2 InsigHHT, com desfecho primário de segurança e centros na Europa, na América do Norte e na Austrália); o nintedanib (um segundo ensaio controlado por placebo, na Suíça e em França, em recrutamento); o tacrolimus e o sirolimus, que atuam através da FKBP12 e da via SMAD1/5/8 ou da mTOR; e o pazopanib, cujo ensaio aleatorizado de fase 2/3 controlado por placebo terminou a fase principal em novembro de 2025, com resultados esperados em 2026 segundo o GeneReviews e ainda sem publicação nas fontes consultadas [1, 68, 90, 91]. Estes registos e comunicados não constituem evidência de eficácia; um comunicado de início de ensaio ou uma designação órfã não equivalem a parecer favorável nem a autorização.

7.16. PNDS franceses (2024 e 2019): recomendações complementares

Tabela 7.16 — Recomendações dos PNDS franceses que acrescentam pormenor às diretrizes internacionais [23, 24]

Tabela 7.16a — Divergências entre os PNDS franceses e as diretrizes internacionais de 2020 [1, 16, 23, 24]

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Hereditariedade e riscos

A THH transmite-se de forma autossómica dominante: cada filho de uma pessoa afetada tem 50% de probabilidade de herdar a variante patogénica [1, 12]. A maioria dos probandos tem um progenitor afetado; raramente, a doença resulta de uma variante de novo ou de mosaicismo pós-zigótico [1]. Se a variante do probando não for detetada no ADN leucocitário de nenhum dos progenitores, depois de confirmada a parentalidade, considera-se uma variante de novo ou mosaicismo gonadal (ou somático e gonadal) parental — o estudo do ADN leucocitário não exclui todos os mosaicismos —, e o risco para os irmãos é ligeiramente superior ao da população geral [1]. Um probando pode parecer o único afetado por falta de reconhecimento da doença nos familiares, penetrância reduzida, morte precoce do progenitor ou início tardio; um progenitor portador pode não ter manifestações até depois dos 40 anos, e os sinais podem ser subtis até bem tarde na idade adulta [1].

A penetrância depende da idade e de cada manifestação. O Oxford Desk Reference refere 62% de sintomáticos aos 16 anos, 83% aos 26 anos e 97% aos 35 anos, com penetrância completa aos 40 anos [12]; o GeneReviews descreve penetrância próxima de 100% no fim da idade adulta, e o Orphanet indica que a maioria tem sintomas antes dos 50 anos [1, 2]. A variabilidade intrafamiliar é considerável, e a gravidade num progenitor não prediz a do filho [1, 2]. Na forma por SMAD4, o filho de um portador herda o risco das duas componentes — vascular e digestiva — e da aortopatia [1, 38].

8.2. Teste preditivo e avaliação de familiares

Os familiares em risco aparentemente assintomáticos, mais novos ou mais velhos, devem ser avaliados para identificar precocemente quem beneficia de vigilância e tratamento [1]. Se a variante familiar é conhecida, faz-se o teste molecular; quem não herdou a variante é libertado do rastreio [1, 16]. Se não é conhecida e a doença não pode ser excluída, o familiar segue o protocolo de vigilância dos afetados; depois dos 40 anos, a anamnese e o exame dirigidos podem bastar, mas até aos 40 anos deve acrescentar-se a avaliação de MAV cerebrais e pulmonares, porque a clínica não identifica os jovens afetados [1]. A diretriz de 2020 aconselha oferecer teste genético diagnóstico aos filhos assintomáticos de um progenitor com THH (E1; evidência alta, força forte), depois de testado um familiar afetado para identificar a variante, e discutir benefícios, alternativas, vantagens e inconvenientes com a criança ou os pais; o valor do teste pode ser visto de forma diferente consoante o protocolo de rastreio de cada país [16]. Nos portadores de SMAD4, o teste preditivo deve ser oferecido antes dos 15 anos, porque a vigilância da componente vascular começa mais cedo do que a dos pólipos [38]. O aconselhamento pré-teste deve discutir consequências socioeconómicas, a necessidade de seguimento prolongado e as limitações do teste [1].

8.3. Opções reprodutivas

A diretriz recomenda discutir as opções de diagnóstico pré-concecional e pré-natal, incluindo o diagnóstico genético pré-implantação, com as pessoas afetadas (F1; evidência muito baixa, força forte) [16]. Identificada a variante familiar, as opções são o diagnóstico genético pré-implantação com transferência de embriões não afetados, a biópsia das vilosidades coriónicas ou a amniocentese (com pequeno risco de aborto, de cerca de 1% e de menos de 0,5%, respetivamente), ou o teste no sangue do cordão umbilical após o parto; a escolha depende da legislação local sobre diagnóstico pré-implantação e interrupção da gravidez, e, se não se considerar a interrupção, os testes invasivos podem ficar reservados a outras indicações [16]. O Orphanet sublinha que o diagnóstico pré-natal não é necessário para a gestão da gravidez e do parto e que as ecografias habituais, feitas por ecografistas conscientes da história familiar, detetam a maioria das MAV major [2]. O momento ótimo para discutir o risco genético é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados ou em risco [1].

8.4. Gravidez e parto

As MAV pulmonares devem, idealmente, ser rastreadas e tratadas antes da gravidez, e o Oxford Desk Reference sugere repetir o rastreio entre gestações [12, 16]. Nas grávidas assintomáticas, a TC e a embolização adiam-se até ao fim da organogénese (12 semanas); nas sintomáticas (complicação hemorrágica ou neurológica), faz-se TC e embolização imediatas em qualquer idade gestacional [16]. A técnica de embolização deve reduzir a radiação fetal — evitar fluoroscopia sobre o abdómen e a pelve, usar fluoroscopia pulsada ou de baixa dose, minimizar as séries angiográficas e colimar —, e a proteção abdominal com chumbo não ajuda e pode aumentar a radiação dispersa [16]. O limiar de calibre para embolizar MAV assintomáticas na gravidez não está estabelecido, mas deverá seguir os 2–3 mm da população geral [16]. Não há evidência para tratar MAV cerebrais assintomáticas não rotas na gravidez, e a gestão da tensão arterial é essencial nas grávidas com malformações cerebrais; a cesariana pode ser considerada nas lesões de alto risco ou com sintomas [16]. Em dois grandes estudos de gravidez na THH (92 anestesias espinhais ou epidurais em 185 partos num, 484 gestações noutro) não houve hemorragias medulares, e o risco teórico deve ser explicado à grávida, que deve consultar o anestesista no início do terceiro trimestre [16]. Na anemia, prefere-se o ferro, podendo ser necessária transfusão na anemia sintomática refratária [1]. O bevacizumab está contraindicado na gravidez e a pomalidomida é teratogénica [16, 63].

O PNDS francês de 2024 recomenda reforçar o hemograma e a ferritina durante a gravidez, com ferro oral em primeiro lugar e, se falhar, carboximaltose férrica ou sacarato férrico intravenosos, cujos dados de farmacovigilância são tranquilizadores; não é necessária RM medular para autorizar a analgesia epidural; o rastreio e o tratamento das MAV pulmonares antes da gravidez são fortemente aconselhados, porque podem crescer e pôr em risco a vida materna ou fetal em 1–2% das gestações; numa grávida assintomática ainda não estudada, a pesquisa faz-se por ecocardiograma com contraste ou por TC de baixa dose, idealmente no início do segundo trimestre, e em qualquer idade gestacional se houver hipoxemia; hemoptise ou dor torácica devem fazer pensar em rutura de MAV pulmonar, e convulsões ou AVC em embolia paradoxal [23].

8.5. Aspetos práticos do aconselhamento

O aconselhamento deve ser feito por profissionais de genética e incluir a árvore familiar, a natureza da doença, o modo de transmissão e as implicações para o doente e a família [1]. O rastreio em cascata da família alargada é importante pela possibilidade de complicações graves evitáveis [12]. Quando não se identifica a causa molecular, deve considerar-se o armazenamento de ADN do probando [1]. O Oxford Desk Reference, numa abordagem anterior às diretrizes pediátricas, limitava o rastreio de MAV pulmonares a depois da puberdade e a quem tivesse epistaxe recorrente, telangiectasias ou variante conhecida, propondo na criança exame clínico de cianose e baqueteamento e oximetria; as recomendações atuais preconizam rastreio pulmonar e cerebral ao diagnóstico, mesmo na criança assintomática [12, 16].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência e o que cada número mede

A prevalência estimada a partir de doentes clinicamente diagnosticados é de cerca de 1 em 5 000, mas os peritos consideram a prevalência real mais elevada [1, 16]. Uma estimativa a partir das frequências alélicas no gnomAD (v4.1) de variantes previstas como patogénicas em ENG e ACVRL1, por três métodos, situou a prevalência entre 2,1 e 11,9 por 5 000, duas a doze vezes acima das estimativas clínicas, com prevalência semelhante entre ancestralidades e com as variantes de sentido trocado como maior contributo — uma estimativa genómica que depende da classificação in silico e não mede doença diagnosticada [13]. O Orphanet indica 1–5 por 10 000 e cerca de 1 em 6 000, e o Oxford Desk Reference cerca de 1 em 10 000 [2, 12]. O livro de Smith refere uma incidência de cerca de 1 em 50 000, valor antigo hoje superado; o OMIM regista a evolução destas estimativas, desde 1–2 por 100 000 numa série de 18 famílias (1964) até às estimativas de 1 em 50 000 a 100 000 que Guttmacher e colaboradores consideraram, em 1994, subestimadas [1, 4, 26]. O VASCERN estima que a THH afete cerca de 85 000 cidadãos europeus [25].

O PNDS francês de 2024 usa uma frequência de cerca de 1 em 6000 nascimentos; o PNDS hepático de 2019 referia 1 em 5000 a 1 em 10 000, com cerca de 10 000 doentes em França repartidos por cerca de 2000 famílias conhecidas e grande variação regional [23, 24].

9.2. Dados populacionais e populações fundadoras

Os efeitos fundadores modificam a razão local entre ACVRL1 e ENG e, com ela, o fenótipo predominante numa região; o seu conhecimento pode simplificar o diagnóstico com algoritmos genéticos locais [93]. Nas Antilhas Neerlandesas, a pigmentação cutânea tornou as telangiectasias faciais relativamente raras, um aspeto a considerar no exame de pessoas de pele escura [14]. A doença ocorre com ampla distribuição étnica e geográfica [1]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil; o doente do caso 10.1 era originário da Argentina e foi tratado em Espanha [94]. A ausência destes dados nas fontes consultadas não demonstra que não existam estudos publicados.

9.3. Populações especiais

Na criança, os critérios clínicos falham e o teste genético tem papel maior do que no adulto; as MAV pulmonares têm prevalência semelhante à do adulto e as fístulas cerebrais estão sobrerrepresentadas [16]. As grávidas constituem o grupo de maior risco de hemorragia pulmonar (secção 8.4) [16, 48]. Nas mulheres em idade fértil, a talidomida e a pomalidomida exigem prevenção rigorosa da gravidez e o bevacizumab está contraindicado na gravidez [16, 63]. As mulheres têm predomínio nas MAV hepáticas (4,5:1) e mais efeitos adversos do bevacizumab [16, 62]. Nos idosos predominam a hemorragia digestiva e as MAV hepáticas sintomáticas [1, 35]. Antes de mergulho ou de procedimentos invasivos, os doentes com shunt pulmonar requerem as precauções descritas na secção 7.9 [1].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a THH integra a Rede Europeia de Referência para Doenças Vasculares Multissistémicas Raras (VASCERN), cujo grupo de trabalho foi criado em 2016 por oito centros fundadores de seis países, com mais de 10 000 doentes acompanhados à data do lançamento e representantes de doentes integrados [25]. Os centros com experiência reconhecida podem ser localizados através da Cure HHT (curehht.org), nos Estados Unidos, e do VASCERN (vascern.eu) [16]. Entre as associações de doentes contam-se a Cure HHT (antiga HHT Foundation International), a HHT Europe, que participou na elaboração da diretriz de 2020, o Telangiectasia Self Help Group, no Reino Unido, e a associação alemã de autoajuda Osler-Selbsthilfe [1, 12, 16, 73, 81]. O registo americano CHORUS e registos institucionais na Argentina e na Europa acompanham coortes prospetivas [31, 95].

Em França, o seguimento organiza-se num centro nacional de referência (Hospices Civils de Lyon) e numa rede de centros de competência da filière FAVA-Multi, com consulta, ou teleconsulta, pelo menos de 2 em 2 anos em doentes estáveis; o médico assistente referencia para confirmação, colabora no seguimento, vigia as medidas preventivas (profilaxia antibiótica, gravidez), apoia os processos de afeção de longa duração n.º 31 e de transporte e propõe apoio psicológico; a associação AMRO-HHT-France apoia e informa os doentes e criou a aplicação ROSE de registo das epistaxes [23].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Abcesso cerebral como primeira complicação reconhecida de MAV pulmonares numa família com THH por ENG

Hernández-de Sosa e colaboradores, do Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, em Barcelona, descreveram em 2023 um homem de 37 anos, não fumador, originário da Argentina, internado em estado pós-crítico após a primeira crise tónico-clónica, precedida de parestesias periorais [94]. Tinha talassemia minor, epistaxe recorrente e anemia microcítica por hemorragias digestivas recorrentes de angiectasias, tratadas com fulguração e ferro oral; a mãe tinha também talassemia minor e um diagnóstico clínico de THH com epistaxe e telangiectasias cutâneas e digestivas [94]. Cumpria três dos quatro critérios de Curaçao [94]. Ao exame tinha baqueteamento digital das mãos e dos pés, sem cianose, e paralisia facial central direita; a gasometria mostrava PaO2 de 63,8 mmHg (saturação 93,4%), sem dispneia [94].

A radiografia torácica mostrou lesões nodulares nos dois lobos inferiores e a TC craniana três lesões ocupantes de espaço, duas frontais e uma parietal direita; iniciaram-se levetiracetam e dexametasona [94]. O diagnóstico diferencial incluiu neoplasias e infeções; as hemoculturas, uroculturas e culturas do líquor e as serologias de VIH, sífilis, cisticercose e micobactérias foram negativas [94]. A ressonância e a tomografia por emissão de positrões sugeriram abcessos cerebrais (figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9978536/figure/f1-amjcaserep-24-e938548/) [94]. A TC toracoabdominal com contraste revelou MAV pulmonares bilaterais de 25, 30 e 26 mm (lobo superior direito, lobo inferior direito e lobo inferior esquerdo), e o ecocardiograma transesofágico com soro fisiológico mostrou passagem tardia de bolhas da direita para a esquerda, sem sinais de endocardite [94]. Com o diagnóstico presuntivo de abcessos sépticos-embólicos, fez 8 semanas de ceftriaxona e metronidazol; os sintomas neurológicos resolveram e as lesões desapareceram na TC de controlo [94]. As MAV com mais de 2 cm foram embolizadas seletivamente (figura 2 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9978536/figure/f2-amjcaserep-24-e938548/) e a hipoxemia crónica normalizou (PaO2 87 mmHg); três meses após a alta não havia sequelas cerebrais [94]. O estudo genético identificou variantes no exão 5 do ENG, cuja nomenclatura HGVS não é indicada no artigo [94].

Três observações enquadram o caso. Primeiro, ilustra o percurso que as diretrizes procuram evitar: um doente com epistaxe, anemia digestiva, mãe afetada e baqueteamento só foi diagnosticado após uma complicação neurológica grave, embora cumprisse critérios de Curaçao — exatamente o atraso descrito no CHORUS e o grupo em que o rastreio de MAV pulmonares (I1) e a embolização (I3) teriam caráter preventivo [16, 31]. Segundo, o artigo não descreve o protocolo de embolização por calibre da artéria nutritiva, e o critério de «MAV com mais de 2 cm» refere-se ao tamanho da malformação, não ao limiar de 2–3 mm da artéria nutritiva recomendado pelas diretrizes; MAV residuais justificam seguimento por TC e profilaxia antibiótica permanente [1, 16]. Terceiro, a discussão dos autores cita frequências de MAV pulmonares na THH de 5–15%, inferiores às das fontes de referência (30–50%) [1, 94]. O estudo genético permite agora o teste preditivo dos descendentes e a avaliação de familiares em risco [16, 94].

10.2. Aortopatia torácica em dois portadores de SMAD4

Teekakirikul e colaboradores descreveram dois doentes não relacionados com polipose juvenil e variantes em SMAD4 com dilatação da aorta torácica [43]. O primeiro, um rapaz caucasiano, teve anemia e hematoquezia maciça aos 6 anos, com múltiplos pólipos juvenis com displasia de baixo grau, e foi submetido a colectomia total aos 10 anos; tinha uma duplicação de 28 pares de bases no exão 10 aparentemente de novo (publicada como c.1340_1367dup28 no NM_005359.5; normalizada como NM_005359.6:c.1349_1376dup, p.(Ala460GlyfsTer43), patogénica/provavelmente patogénica no ClinVar) [41–43]. Aos 11 anos, sem epistaxe nem sinais marfanoides, o ecocardiograma mostrou dilatação ligeira a moderada do anel aórtico (2,40 cm; z-score 4,19) e da raiz (3,29 cm; z-score 4,04) e dilatação ligeira da junção sinotubular e da aorta ascendente; a TC cardíaca confirmou a dilatação e revelou duas MAV pulmonares pequenas (2 e 3 mm), e a ressonância cerebral foi normal; pouco depois teve uma epistaxe espontânea, e aos 12 anos a dilatação aórtica não progredira [43].

A segunda doente, de 34 anos, teve pólipos do cólon aos 6 anos, colectomia parcial e múltiplas polipectomias; aos 28 anos foi diagnosticada THH após MAV pulmonar e epistaxe, e surgiu depois hiperplasia nodular focal hepática; tinha ainda foramen oval patente encerrado por via percutânea, acidentes isquémicos transitórios, enxaqueca e epilepsia mioclónica [43]. Apresentava hábito marfanoide (escoliose de 32°, aracnodactilia, Beighton 9/9) e cumpria os critérios clínicos de síndrome de Marfan; a raiz aórtica media 3,8 cm (limite superior 3,7 cm) e dilatara progressivamente de 2,9 para 3,8 cm em 10 anos [43]. O pai, alto e com sinais marfanoides, pólipos do cólon e diagnóstico clínico de THH, morreu subitamente aos 60 anos por disseção e rotura da aorta ascendente, com aneurisma prévio de 5,4 cm [43]. A doente tinha a variante recorrente c.1245_1248delCAGA (NM_005359.5), hoje NM_005359.6:c.1245_1248del, p.(Asp415GlufsTer20), patogénica no ClinVar; a sequenciação de TGFBR1 e TGFBR2 foi negativa e a de FBN1 não foi feita por opção da doente [41–43].

O artigo não inclui figuras; os dados clínicos estão nas tabelas I e II [43]. Os autores propuseram o rastreio da aorta torácica nos portadores de SMAD4 para prevenir mortes por disseção, posição hoje refletida no Oxford Desk Reference, no GeneReviews e no Orphanet, sem que a idade de início e o intervalo do seguimento estejam definidos; a inclusão do SMAD4 na tabela de genes de doença aórtica torácica hereditária do Clinical Cardiogenetics é coerente com estas observações [2, 12, 32, 38, 43]. Como a síndrome de Marfan não foi excluída molecularmente na segunda doente, a contribuição isolada do SMAD4 para o seu fenótipo esquelético não pode ser afirmada com segurança.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

As telangiectasias e as MAV tendem a aumentar em número e tamanho com a idade [12]. No estudo populacional dinamarquês, a mortalidade global foi ligeiramente aumentada, mas duplicou nos doentes com menos de 60 anos à inclusão, excesso totalmente explicado por manifestações graves da THH [92]. No estudo britânico de cuidados primários, a THH associou-se a HR de morte de 2,0 (IC 95% 1,6–2,6) e a mediana de idade à morte foi 3 anos inferior à dos controlos [46]. O livro de Smith refere que menos de 10% dos doentes morrem das complicações [26]. Segundo o Orphanet, a esperança de vida está reduzida nos doentes não rastreados, mas é comparável à da população geral nos avaliados e tratados para MAV pulmonares num centro de THH [2]. Nas MAV hepáticas, a mortalidade é de 1,1% por pessoa-ano e a sobrevivência após transplante de 82–92% a 5–10 anos [16]. A hemorragia é a principal causa de hospitalização e de perda de qualidade de vida [16].

11.2. Plano de seguimento

Os intervalos de repetição não se baseiam em ensaios, e a prática dos centros varia: nos centros de excelência norte-americanos, 26 de 30 voltam a rastrear MAV pulmonares nos adultos, a maioria de 5 em 5 anos [86]. A transição para os cuidados de adultos deve preservar a vigilância pulmonar, cerebral e, nos portadores de SMAD4, digestiva e aórtica [1, 16].

12. Resumo e Considerações Finais

A telangiectasia hemorrágica hereditária é uma displasia vascular autossómica dominante causada pela perda de função de componentes da via BMP9/BMP10–ALK1–endoglina–SMAD4: ACVRL1 (52%) e ENG (44%) explicam quase todos os casos, SMAD4 cerca de 1% com a síndrome combinada com polipose juvenil, e GDF2 uma forma rara de estatuto ainda incerto [1, 11]. A prevalência clínica de cerca de 1 em 5 000 é provavelmente uma subestimativa, e o atraso diagnóstico supera duas décadas [1, 13, 31].

O diagnóstico clínico assenta nos critérios de Curaçao, muito específicos mas pouco sensíveis na criança e nos doentes com poucos sinais; uma MAV pulmonar isolada deve levar ao teste genético, e o teste da variante familiar é a forma de esclarecer o estado dos filhos de um progenitor afetado [15, 16, 45]. O painel deve incluir os genes do diagnóstico diferencial, sobretudo EPHB4, RASA1, GDF2 e BMPR2, com análise de deleções/duplicações [1].

A gestão divide-se entre o controlo da hemorragia — hidratação nasal, ácido tranexâmico, ablação, antiangiogénicos (bevacizumab, pomalidomida, pazopanib), cirurgia nasal, ferro oral ou intravenoso — e a prevenção das complicações das MAV pelo rastreio e embolização das MAV pulmonares, pela decisão individualizada sobre as MAV cerebrais e pela avaliação das MAV hepáticas complicadas, com transplante nos casos refratários [1, 16]. Nenhum fármaco está autorizado para a THH; o ácido tranexâmico e a pomalidomida têm ensaios aleatorizados com benefício na epistaxe, o engasertib entrou em fase 3 e vários agentes de novos mecanismos iniciaram ensaios em 2026 [17, 65, 72, 82]. Persistem divergências reais, sobretudo no rastreio cerebral de assintomáticos entre a diretriz internacional, a prática americana e a posição do VASCERN [16, 22, 47].

Nos portadores de SMAD4, a THH, a polipose juvenil e a aortopatia coexistem e exigem vigilância simultânea vascular, endoscópica e aórtica [1, 32, 38]. A gravidez é o período de maior risco de hemorragia pulmonar e exige rastreio prévio e gestão especializada [16, 48]. A organização dos cuidados em centros de referência e redes como o VASCERN, com a participação das associações de doentes, é parte da estratégia de prevenção [16, 25].

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