Doença Renal Tubulointersticial Autossómica Dominante (ADTKD)

Grupo de nefropatias monogénicas de transmissão autossómica dominante com fibrose tubulointersticial lentamente progressiva, sedimento urinário anódino e rins de tamanho normal ou pequeno, causadas sobretudo por variantes de UMOD, MUC1 e REN e, com menor frequência, de SEC61A1 e DNAJB11; a forma associada a HNF1B entra no diferencial.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e âmbito

A doença renal tubulointersticial autossómica dominante (ADTKD, autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease) designa um grupo de nefropatias hereditárias definidas por quatro características: transmissão autossómica dominante; doença tubulointersticial crónica de progressão lenta, que conduz à doença renal terminal (DRT) entre a terceira e a sétima década; sedimento urinário anódino, com pouca ou nenhuma hematúria e proteinúria; e ecografia renal normal no início da doença [1, 2]. O conceito reúne, sob um fenótipo renal comum, doenças causadas por genes com funções muito diferentes, cuja distinção tem consequências práticas para o diagnóstico laboratorial, para o tratamento das manifestações extrarrenais e para o aconselhamento familiar. A expressão «doença renal crónica» (DRC) é aqui usada no sentido da classificação KDIGO, com estádios definidos pela taxa de filtração glomerular estimada (TFGe), em mL/min/1,73 m².

Este artigo trata as formas dominantes associadas a UMOD (uromodulina), MUC1 (mucina-1), REN (renina), SEC61A1 (subunidade do translocão do retículo endoplasmático) e DNAJB11 (co-chaperona do retículo endoplasmático), e inclui no diagnóstico diferencial as formas associadas a APOA4, a BICC1, ao DNA mitocondrial (mtDNA) e à nefropatia tubulointersticial cariomegálica por variantes bialélicas de FAN1. A ADTKD associada a HNF1B (síndrome de quistos renais e diabetes) cumpre a definição, mas é uma doença multissistémica com malformações renais e do trato genital, diabetes do tipo MODY5 e alterações hepáticas; aqui surge apenas no diferencial [26, 27].

1.2. Panorama histórico

Antes de 2000, a ADTKD era um diagnóstico exclusivamente clínico, descrito em menos de 50 famílias, sob designações que refletiam o traço mais visível em cada linhagem: nefropatia hiperuricémica juvenil familiar, quando predominavam a hiperuricemia e a gota precoce, ou doença renal quística medular, quando a biópsia ou a imagem mostravam quistos na medula [2, 28]. As fontes consultadas não descrevem em pormenor as primeiras famílias publicadas, pelo que este artigo parte da era molecular.

Em 2002, Hart e colaboradores mapearam a doença em 16p11–p13 em duas famílias com nefropatia hiperuricémica juvenil familiar e identificaram quatro variantes novas de UMOD a segregar com a doença em três famílias com esse diagnóstico e numa família com doença renal quística medular tipo 2, demonstrando que as duas entidades eram alélicas [29]. Em 2009, Živná e colaboradores, por análise de ligação e sequenciação de genes candidatos em três famílias com anemia precoce, hiperuricemia com baixa excreção de urato e falência renal progressiva, identificaram as variantes p.Leu16del e p.Leu16Arg (numeração histórica, = NM_000537.4:c.46_48del p.(Leu16del) e NM_000537.4:c.47T>G p.(Leu16Arg)) no péptido sinal da renina [30].

A forma associada a MUC1 resistiu durante mais de uma década à identificação. A doença renal quística medular tipo 1 tinha sido mapeada numa região de 2 Mb do cromossoma 1, mas só em 2013, por clonagem, sequenciação capilar e montagem de novo, Kirby e colaboradores encontraram, em seis famílias, a inserção de uma citosina numa unidade (diferente em cada família) de um VNTR codificante muito longo e rico em guanina e citosina (GC) do gene MUC1, uma sequência quase invisível à sequenciação massiva paralela; os autores apresentaram o achado como um alerta metodológico para a genómica clínica [31]. Seguiram-se SEC61A1 em 2016, em duas famílias com ADTKD e anemia congénita [23], e DNAJB11 em 2018, num fenótipo que combina rins quísticos não aumentados com fibrose intersticial e evolução tardia para a falência renal [7]. Entre 2024 e 2026 foram descritas formas dominantes associadas a APOA4 com amiloidose medular [32] e, em pré-publicação ainda não revista por pares, variantes truncantes de BICC1 [33] e inserções no promotor mitocondrial LSP2 em famílias com transmissão materna [34].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

Em 2014, uma conferência de consenso da organização KDIGO, reunida em Boston, propôs o termo ADTKD, no singular por razões práticas, com uma subclassificação pelo gene causal (ADTKD-UMOD, ADTKD-MUC1, ADTKD-REN, ADTKD-HNF1B) e a categoria ADTKD-NOS (not otherwise specified) para as famílias sem teste genético ou com teste inconclusivo [2]. O relatório rejeitou uma numeração por tipos, para evitar um passo de tradução entre número e gene, e recomendou expressamente abandonar a sigla MCKD (medullary cystic kidney disease), porque os quistos não são característicos, não são predominantemente medulares e surgem em fases avançadas, tal como noutras DRC [2]. A conferência KDIGO de 2022 sobre genética na DRC manteve a nomenclatura em duas partes, que admite o uso do termo ADTKD isolado ou acompanhado do gene [35]. Os termos «doença renal associada à uromodulina» e «doença renal associada à mucina-1» continuam aceites na comunicação com os doentes [2].

Nas bases de dados persistem designações históricas: o OMIM numera as formas como ADTKD1 (UMOD), ADTKD2 (MUC1), ADTKD4 (REN) e ADTKD5 (SEC61A1), e o Orphanet marca como obsoleta a entrada «nefropatia hiperuricémica juvenil familiar tipo 1» (ORPHA:209886) [5, 6, 13]. Algumas obras de referência de genética clínica descrevem ainda a entidade com grafias incorretas e atribuem a DRT à quarta–sétima década, intervalo mais estreito do que o dos GeneReviews [26].

1.4. Definição de cada entidade

A ADTKD-UMOD define-se pela presença de uma variante patogénica heterozigótica em UMOD num doente com DRC tubulointersticial, hiperuricemia por baixa excreção renal de urato e, em cerca de metade dos casos, gota precoce [1]. A ADTKD-MUC1 resulta de variantes de mudança de grelha que produzem uma proteína anómala única, a MUC1fs, e manifesta-se apenas por DRC lentamente progressiva [4]. A ADTKD-REN resulta de variantes que comprometem a biossíntese e o tráfego da renina e tem duas formas, de início infantil e de início adulto, conforme o domínio da proteína afetado [5, 22]. A ADTKD-SEC61A1 associa a DRC a anemia congénita, neutropenia ou restrição de crescimento [23]. A doença associada a DNAJB11 ocupa a fronteira entre a ADPKD e a ADTKD [7, 19].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura genética e mecanismo comum

As formas principais de ADTKD partilham um mecanismo de proteotoxicidade: uma proteína mutante, produzida em células tubulares específicas, acumula-se no retículo endoplasmático (RE) ou no compartimento intermédio entre o RE e o aparelho de Golgi (ERGIC, ER–Golgi intermediate compartment), desencadeia stress do RE e morte celular prematura e conduz a atrofia tubular, perda de nefrónios e fibrose intersticial [1, 4, 5]. A localização celular da expressão explica a diferença de fenótipos: a uromodulina é produzida só no ramo ascendente espesso da ansa de Henle (TAL, thick ascending limb), a renina nas células justaglomerulares e a mucina-1 em vários epitélios, embora as manifestações clínicas da MUC1fs se limitem ao rim [1, 4]. Em coortes de referenciação com diagnóstico presuntivo de ADTKD, UMOD e MUC1 explicam a maioria das famílias resolvidas; REN, SEC61A1 e DNAJB11 são muito mais raros [21, 36, 37]. A ADTKD corresponde a cerca de 5% das doenças monogénicas que causam DRC, segundo uma revisão citada pelo GeneGuidance [6].

Fontes da tabela: [1, 4–6, 8, 11].

2.2. ADTKD-UMOD

O gene UMOD (16p12.3) tem 11 exões, sendo o primeiro não codificante, e codifica a uromodulina, uma glicoproteína com âncora de glicosilfosfatidilinositol que é a proteína mais abundante da urina normal [1, 29]. A uromodulina organiza a membrana apical do TAL, forma um gel que influencia o manuseamento de água e eletrólitos, liga Escherichia coli com fímbrias tipo 1 e outros uropatogénios e inibe a formação de cristais; a sua função precisa na integridade de um segmento de muito baixa permeabilidade à água e de reabsorção intensa de sal continua incompleta [1, 3].

As variantes patogénicas são sobretudo missense, concentram-se nos exões 3 e 4 (93% das descritas até 2015) e acrescentam ou removem uma cisteína ou um resíduo polar muito conservado, alterando as pontes dissulfeto e o enrolamento da proteína [1, 2]. A uromodulina mutante acumula-se no RE do TAL, o que torna a ADTKD-UMOD uma doença de armazenamento do RE; a excreção urinária de uromodulina nos heterozigóticos é muito inferior a metade do esperado, indicando um efeito dominante negativo sobre a proteína normal [1]. O tráfego defeituoso inibe a chegada do cotransportador NKCC2 à membrana luminal, reduz a reabsorção de cloreto de sódio no TAL e provoca um defeito de concentração com contração ligeira do volume extracelular; a resposta proximal a essa contração aumenta a reabsorção de urato, o que explica a hiperuricemia precoce e o seu agravamento com a restrição de sódio, os diuréticos e a desidratação [1, 2].

As variantes notáveis recolhidas no GeneReviews, com o número de famílias e a idade mediana de DRT do consórcio internacional de 2020, constam da tabela seguinte; as associações entre parênteses são possíveis e exigem mais evidência [1, 20].

O GeneGuidance indica o RefSeq NM_001008389 como transcrito do gene, mas a numeração clínica corrente segue o MANE Select NM_003361.4 usado no GeneReviews e no VariantValidator [3, 9]. Exemplos de variantes com cisteína no ClinVar são c.376T>C p.(Cys126Arg), patogénica com critérios, e c.444T>G p.(Cys148Trp), patogénica sem critérios [40]. O GeneReviews mantém uma lista de mais de 200 variantes clinicamente significativas e considera muito provavelmente patogénicas as que afetam cisteínas [1].

A variante NM_003361.4:c.184A>C p.(Thr62Pro) ilustra um alelo de efeito intermédio: presente em cerca de 1 em 1000 europeus, com penetrância incompleta, associou-se a falência renal no projeto 100 000 Genomes (odds ratio [OR] 3,99; intervalo de confiança a 95% [IC 95%] 1,84–8,98) e no UK Biobank (OR 4,12; IC 95% 1,32–12,85), com progressão mais lenta e redução intermédia da uromodulina urinária; o ClinVar regista classificações conflituantes [40, 41]. Oito variantes missense descritas em famílias com ADTKD estão presentes no gnomAD com frequências alélicas de 10⁻⁵ a 10⁻³, o que exige prudência na interpretação de variantes raras de UMOD [41].

O consórcio internacional de 2020 analisou também o alelo menor do polimorfismo rs4293393 do promotor de UMOD, que reduz a produção de uromodulina em cerca de 50% e tem uma frequência de 19% na população: estava presente em apenas 11,6% dos afetados, um desequilíbrio que impediu a análise por randomização mendeliana; uma pontuação in vitro da gravidade do defeito de tráfego da uromodulina mutante mostrou-se um preditor promissor da idade de DRT [20]. Variantes comuns do locus UMOD associam-se, em estudos de associação genómica, à função renal, à DRC e à hipertensão arterial (HTA), o que liga a doença monogénica à DRC multifatorial [2].

2.3. ADTKD-MUC1

O gene MUC1 (1q22) codifica a mucina-1, uma glicoproteína transmembranar muito glicosilada expressa na mama, nas vias respiratórias, nas glândulas salivares e sebáceas, na mucosa gástrica e nos túbulos renais distais [2, 4]. A proteína é clivada numa subunidade α adesiva, com função de barreira mucosa, e numa subunidade β sinalizadora; os marcadores séricos KL-6 e CA15-3 correspondem a epítopos da mesma molécula [42]. O domínio extracelular contém um VNTR codificante de unidades de 60 nucleótidos, cada uma com um trato de sete citosinas, com 20 a 125 repetições por alelo [4]. O relatório KDIGO de 2015 estimava 25–125 unidades (1,5–7,5 kb) com mais de 80% de GC, e o artigo de 2013 descrevia uma extensão de cerca de 1,5–5 kb; o intervalo depende das populações estudadas [2, 31].

Em cerca de 99% dos doentes, a variante causal situa-se no VNTR e, em cerca de 95% destes, é a inserção de uma citosina no trato de sete citosinas de uma unidade cuja posição varia entre famílias, segundo a observação dos autores do GeneReviews em 196 famílias [4]. Na sequenciação de molécula única com 300 indivíduos, a duplicação de citosina, designada «59dupC» pela sua posição na unidade de 60 pb, correspondeu a cerca de 90% das famílias, e os outros oito tipos de mudança de grelha apareceram no máximo duas vezes; o mesmo estudo identificou 215 alelos VNTR distintos compostos por 80 tipos de unidade, 46 deles novos [43]. A mesma inserção é designada «27dupC» por outros grupos, segundo uma convenção de numeração diferente dentro da unidade [18].

Todas as variantes causais produzem a mesma proteína de mudança de grelha, a MUC1fs, que perde a âncora transmembranar e se acumula no ERGIC [4, 44]. A MUC1fs ativa o ramo ATF6 da resposta às proteínas mal enroladas e fica retida em vesículas com o recetor de carga TMED9 [44]. A doença resulta de um ganho de função tóxico: não se conhecem doentes com variantes truncantes ou de perda de função de MUC1 [4]. Embora a MUC1fs exista em todos os tecidos que expressam MUC1, as manifestações limitam-se ao rim, por apoptose acelerada das células tubulares [4]. Numa pré-publicação de 2026, a MUC1fs mostrou em células tubulares primárias obtidas da urina de doentes uma semivida muito mais longa do que a mucina-1 normal [45]. Um inquérito de registo mostrou que os doentes produzem cerca de metade da mucina-1 plasmática normal [46].

Nomenclatura das variantes de MUC1

Como o número de unidades do VNTR e a unidade mutada variam entre alelos, a inserção de citosina não tem uma descrição HGVS (Human Genome Variation Society) única no transcrito de referência; o ClinVar regista-a como intervalo genómico, NC_000001.10:g.(155160963_155162030)insC (GRCh37; VCV000055830, patogénica sem critérios) [9, 40]. O transcrito NM_001371720.2 é o RefSeq Select do gene, sem MANE Select atribuído; o GeneReviews usa NM_002456.5 [4, 9].

A Tabela 4 do GeneReviews de MUC1 contém uma linha incongruente: atribui a designação NM_002456.5:c.253C>T p.Gln85Ter à «presença de uma adenina no trato de sete citosinas de uma unidade do VNTR» [4]. No VariantValidator, NM_002456.6:c.253C>T corresponde a NP_002447.4:p.(Gln85Ter), NC_000001.11:g.155188192G>A, uma substituição sem sentido na sequência de referência e não uma inserção; o ClinVar regista esta variante como VCV001301998, sem classificação [9, 40]. A inserção de adenina no trato de citosinas, tal como a inserção de citosina, descreve-se pela posição na unidade do VNTR e não por c.253C>T, designação que não deve ser usada como sinónimo.

2.4. ADTKD-REN

O gene REN (1q32.1) codifica a pré-prorrenina de 406 aminoácidos, composta por um péptido sinal (aminoácidos 1–23), um prossegmento (24–66) e a renina madura (67–406) [22]. A renina é uma protease aspártica que cliva o angiotensinogénio em angiotensina I, o passo limitante do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), com papéis no tónus vascular, no manuseamento renal de sódio e potássio, na eritropoiese, na sede e no desenvolvimento renal pré-natal [5, 17].

O mecanismo depende do domínio afetado [5, 22]. As variantes do péptido sinal reduzem a sua hidrofobicidade, impedem a translocação cotraducional para o RE e acumulam pré-prorrenina não glicosilada no citoplasma; como bloqueiam o translocão, afetam também a síntese a partir do alelo normal, um paralelismo com SEC61A1 e com variantes da pré-proinsulina. As variantes do prossegmento impedem o enrolamento correto e depositam prorrenina e renina no ERGIC. As variantes da renina madura depositam a proteína mutante no RE, de modo semelhante à uromodulina, e causam formas mais ligeiras [22]. Em todos os casos há stress do RE, perda progressiva das células justaglomerulares, atrofia tubular e DRC, semelhante ao que ocorre em ratinhos com ablação dessas células [5]. O défice de aldosterona reduz a secreção distal de potássio e de hidrogeniões (hipercaliemia e acidose), a angiotensina II baixa explica a pressão arterial limítrofe e a TFGe baixa, e a eritropoietina baixa explica a anemia hipoproliferativa [17]. Como a redução da renina é um objetivo terapêutico em muitas DRC, os autores do GeneReviews notam que, nesta doença, o défice funciona como tratamento parcial de si próprio [5].

O GeneReviews de REN delimita os domínios pelo intervalo «c.45–113» para o péptido sinal, «c.114–242» para o prossegmento e «c.243–1262» para a renina madura, mas esse intervalo é incompatível com a numeração c. das variantes que lista: c.28T>C corresponde ao codão 10 e é uma descrição HGVS válida, NM_000537.4:c.28T>C p.(Trp10Arg), NC_000001.11:g.204166266A>G [5, 9]. O intervalo parece seguir uma numeração antiga do ARN mensageiro que inclui a região 5' não traduzida, pelo que este artigo define os domínios pelos aminoácidos. A designação histórica «p.delLeu16» corresponde, segundo a regra de alinhamento à direita, a NM_000537.4:c.46_48del p.(Leu16del), registada no ClinVar como c.36GCT[3] (VCV000013125) [9, 40].

Na coorte internacional de 111 indivíduos de 30 famílias, 69 (62%) tinham variantes do péptido sinal, 27 (24%) do prossegmento e 15 (14%) da renina madura [22]. Só variantes missense e pequenas indels que afetam a biossíntese ou o tráfego causam a doença; não se descreveram deleções ou duplicações [5]. As variantes notáveis, com o número de famílias em relação ao total do domínio, são as seguintes.

O GeneReviews usa o transcrito NM_000537.3; as variantes verificadas no VariantValidator (c.28T>C, c.47T>G, c.49T>C, c.58T>C) mantêm a mesma numeração c. no MANE Select NM_000537.4, e c.58T>C p.(Cys20Arg) está classificada no ClinVar como patogénica ou provavelmente patogénica por múltiplos submissores sem conflitos (VCV000974505) [9, 40]. Em afro-americanos, a variante p.Pro8Ala (frequência alélica 0,007) não teve efeito funcional, p.Arg33Trp (0,001) comportou-se como as variantes do prossegmento e pode contribuir para renina baixa e DRC, e p.Ser45Asn não segregou com a doença [22].

2.5. ADTKD-SEC61A1

O gene SEC61A1 (3q21.3) codifica a subunidade formadora do poro do translocão Sec61, que medeia a translocação co e pós-traducional das proteínas com péptido sinal, a inserção de segmentos transmembranares e um efluxo passivo de cálcio do RE [6]. As duas famílias fundadoras tinham as variantes missense heterozigóticas c.200T>G p.(Val67Gly) e c.553A>G p.(Thr185Ala), descritas no transcrito NM_013336, que deslocalizam a proteína para o Golgi, comprometem seletivamente o transporte da renina e reduzem a abundância da bomba de cálcio SERCA2; no peixe-zebra, o silenciamento do ortólogo causou defeitos dos túbulos pronéfricos corrigidos pelo ARN mensageiro humano normal mas não pelo mutado [6, 23]. O caso sueco descrito na secção 10 tinha uma variante de novo NM_013336.4:c.1372T>G p.(Phe458Val), no último domínio transmembranar [10]. Uma série de Omã descreveu c.554C>G p.(Thr185Ser) numa adolescente com DRC, hipomagnesemia, microcefalia e epilepsia, esta última nunca antes associada ao gene [49]. O fenilbutirato, uma chaperona química, reverteu o transporte defeituoso da renina e a homeostasia do cálcio em modelos celulares com p.Val67Gly e p.Thr185Ala, sem estudos animais nem ensaios clínicos [6].

2.6. Doença associada a DNAJB11

O gene DNAJB11 (3q27.3) codifica a ERdj3, co-chaperona da BiP (HSPA5) necessária à maturação e ao tráfego da policistina-1 [11]. As variantes heterozigóticas de perda de função causam haploinsuficiência, com defeito de maturação da policistina-1 e da uromodulina; o mecanismo converge com o de GANAB, ALG9 e ALG5 [7, 11]. A descrição inicial reuniu sete famílias com 23 afetados e as variantes NM_016306.6:c.161C>G p.(Pro54Arg) e NM_016306.6:c.166_167insTT p.(Arg56LeufsTer40), e estimou que o gene explica cerca de 7% das famílias com ADPKD sem diagnóstico genético [7]; a série de 2020 acrescentou 13 variantes de perda de função em 20 famílias [19].

2.7. Herança, penetrância e expressividade

Todas as formas são autossómicas dominantes. A penetrância de UMOD é aparentemente completa mas dependente da idade, e algumas pessoas, sobretudo mulheres, só chegam à DRT na sexta ou sétima década [1]. A penetrância de MUC1 é completa, sem correlações genótipo-fenótipo conhecidas no GeneReviews [4]; uma pré-publicação de 2025 associou a progressão rápida a menos unidades de repetição no alelo normal e mais unidades no alelo mutado, uma contribuição modesta que explica cerca de 6% da variância [51]. Na ADTKD-REN, todos os heterozigóticos têm alterações bioquímicas desde o nascimento, mesmo quando clinicamente assintomáticos [5]. O relatório KDIGO resume a penetrância como próxima de 100% se os doentes viverem o suficiente, com gravidade e idade de início variáveis dentro e entre famílias [2]. Na mesma família, um membro com ADTKD-UMOD pode chegar à DRT aos 30 anos e outro só aos 70 [1].

2.8. Doenças alélicas

Não se conhecem outros fenótipos germinativos associados a variantes heterozigóticas de UMOD ou MUC1 [1, 4]. A homozigotia ou a heterozigotia composta para variantes nulas de REN causa disgenesia tubular renal autossómica recessiva (OMIM 267430), com rins macroscopicamente normais, perda da diferenciação tubular proximal, anúria fetal, oligoâmnios com sequência de Potter e morte perinatal por hipoplasia pulmonar [5, 17]. Variantes heterozigóticas de SEC61A1 causam também a imunodeficiência comum variável 15 (OMIM 620670), descrita em 11 doentes de duas famílias com hipogamaglobulinemia e infeções respiratórias graves por bloqueio da diferenciação plasmocitária (NM_013336.4:c.254T>A p.(Val85Asp)), e a neutropenia congénita grave 11 (OMIM 620674), com relação ainda provisória [6]. Variantes bialélicas de DNAJB11 causam uma doença quística rim-fígado-pâncreas com malformação da placa ductal hepática (síndrome de Ivemark II) [8].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fenótipo renal comum

O relatório KDIGO enumera os achados habituais da ADTKD: transmissão autossómica dominante; perda progressiva da função renal; sedimento urinário anódino; albuminúria ou proteinúria ausente a ligeira; ausência de HTA grave nas fases iniciais; ausência de exposição a fármacos causadores de nefrite tubulointersticial; rins de tamanho normal ou pequeno na ecografia; e noctúria ou enurese na infância, por perda da capacidade de concentração urinária [2]. A idade de início da terapêutica de substituição renal (TSR) situa-se, em geral, entre os 20 e os 80 anos, com a maioria dos doentes entre os 30 e os 50 anos, e a velocidade de declínio da TFGe é muito variável [2]. Numa revisão de 2025, a idade média de falência renal foi de cerca de 45 anos [28]. Podem surgir quistos de número e tamanho variáveis, geralmente não medulares, com frequência não superior à de outras DRC não quísticas, em fases avançadas e sem papel causal no declínio da TFGe; a HTA, quando surge, é posterior à disfunção renal e geralmente moderada [2].

A histologia mostra fibrose intersticial, atrofia tubular, espessamento e lamelação das membranas basais tubulares e, por vezes, dilatação tubular microquística; a imunofluorescência é negativa para imunoglobulinas e complemento, os glomérulos são normais ou têm esclerose secundária, e a microscopia eletrónica acrescenta pouco, embora possa mostrar a uromodulina mutante retida no RE do TAL [2]. As proteinúrias toleradas pelas definições dos GeneReviews variam por gene: menos de 250 mg/24 h na ADTKD-UMOD, menos de 500 mg/24 h na ADTKD-MUC1 e menos de 1 g/24 h na ADTKD-REN, exceto na DRC avançada [1, 4, 5].

Fonte: relatório KDIGO, Tabela 4, «achados possíveis mas não obrigatórios» [2].

3.2. ADTKD-UMOD

A apresentação mais comum é uma creatinina elevada numa pessoa com história familiar de doença renal, por vezes detetada de forma incidental na infância ou no rastreio dos filhos de um progenitor afetado [1]. A DRC é muitas vezes notada na adolescência, com TFGe abaixo de 90 mL/min/1,73 m² desde a infância, e progride lentamente até à DRT entre a terceira e a sétima década; a DRT na infância é rara [1, 39]. No consórcio internacional de 722 afetados de 249 famílias com 125 variantes, a idade mediana de DRT foi de 47 anos, e os homens tiveram maior risco de progressão (hazard ratio [HR] 1,78; p<0,001) [20]. Nos registos europeu e americano reunidos em 2020, a sobrevida renal mediana foi de 54 anos na ADTKD-UMOD, contra 46 anos na ADTKD-MUC1 [21]. Na modelação da história natural do registo de Wake Forest (371 adultos), o declínio da TFGe seguiu uma curva sigmoide, com uma fase inicial lenta e um declínio rápido após um ponto de inflexão; os homens atingiram a idade característica de falência renal quatro anos antes das mulheres, e uma idade mais avançada na primeira consulta associou-se a progressão mais lenta [52].

A hiperuricemia existe em quase todos os doentes, por baixa excreção renal de urato, e precede qualquer declínio da função renal [1]. A gota ocorre em 55% dos afetados, com idade mediana de início de 28 anos, e em 8% antes dos 18 anos [1, 20]. O relatório KDIGO refere idades de início da gota entre os 3 e os 51 anos e DRT entre os 25 e mais de 70 anos [2]. Nos registos de 2020, a sobrevida mediana livre de gota foi de 30 anos na ADTKD-UMOD e de 67 anos na ADTKD-MUC1 [21]. Nem todos os afetados têm gota, mas quase todas as famílias têm membros com gota, muitas vezes reconhecida pelos próprios familiares; as crises atingem tipicamente o hálux, outras zonas do pé, os tornozelos ou os joelhos, agravam-se e tornam-se mais frequentes com a perda de função renal, podem ser desencadeadas por esforço desportivo na criança e, sem tratamento, evoluem para tofos e artrite incapacitante [1]. A variante p.(Val93_Gly97delinsAlaAlaSerCys) associa-se a gota menos frequente [38].

3.3. ADTKD-MUC1

A DRC é a única manifestação primária, e todas as outras alterações são secundárias à perda de função [4]. Os doentes estão em geral assintomáticos quando surgem as alterações laboratoriais, no fim da adolescência ou no início dos 20 anos; cerca de 50% das crianças afetadas têm TFGe abaixo de 90 aos 15 anos, e raramente abaixo de 60 antes dos 18 anos [4, 53]. Noutros doentes a TFGe só desce na idade adulta: numa coorte de 311 pessoas, 14% dos doentes entre os 20 e os 29 anos e 1% dos doentes entre os 30 e os 49 anos mantinham TFGe superior a 90, segundo observações não publicadas dos autores do GeneReviews [4]. A ecografia mostra rins normais ou pequenos, com quistos ocasionais [4].

A idade mediana de DRT é de 46 anos, com intervalo de 20 a 70 anos, raros casos antes dos 20 anos e alguns doentes sem DRT depois dos 70 [4, 21]. Na modelação de Wake Forest (233 adultos), o declínio após o ponto de inflexão foi mais rápido do que na ADTKD-UMOD [52]. A gota relaciona-se apenas com a perda de excreção de urato: em seis grandes famílias cipriotas, a hiperuricemia existia em cerca de 50% dos afetados com DRC e em 81% dos que tinham DRT, e a gota ocorreu em 5 de 75 afetados [54]. No rastreio sistemático francês por exoma, entre 24 doentes com descrição completa, a idade mediana de falência renal foi de 50 anos, 38% tinham múltiplos quistos renais bilaterais, 8% tinham gota precoce e 58% tinham HTA [18].

Num inquérito de registo de 2021, a infeção prévia por COVID-19 foi mais frequente na ADTKD-MUC1 (19 de 83, 23%) do que na ADTKD-UMOD (14 de 125, 11%), e as mortes por COVID-19, incluindo familiares, foram de 10 em 41 (24%) contra 1 em 30 (3%) (OR 9,21; IC 95% 1,22–69,32); no registo longitudinal de três anos, morreram 19 de 360 doentes com ADTKD-MUC1 (5%) e 3 de 478 com ADTKD-UMOD (0,6%; p=0,0007) [46]. Na regressão, a ADTKD-MUC1 (OR 8,4; IC 95% 2,9–29,5), o transplante renal, o índice de massa corporal e a idade associaram-se ao risco, e a mucina-1 plasmática antes da infeção foi mais baixa nos infetados (7,06 ± 4,12 contra 10,21 ± 4,02 U/mL) [46]. O estudo é observacional, baseado num inquérito com baixa taxa de resposta, e não estabelece causalidade.

3.4. ADTKD-REN

As duas apresentações correspondem aos domínios da renina afetados [5]. Na forma de início na infância ou adolescência, mais frequente e associada a variantes do péptido sinal ou do prossegmento, a baixa produção de renina, com renina e aldosterona plasmáticas baixas ou normais-baixas na maioria dos doentes, manifesta-se por pressão arterial no limite inferior, habitualmente assintomática; hipercaliemia superior a 5 mEq/L, por vezes até 6,5 mEq/L, em cerca de 50%, muitas vezes desde o nascimento; acidose com bicarbonato de 15–24 mEq/L; e anemia hipoproliferativa até ao primeiro ano de vida na maioria das crianças, com eritropoietina baixa, hemoglobina habitualmente de 9–11 g/dL, reticulócitos baixos para a hemoglobina e restante hemograma normal [5]. A hiperuricemia (urato superior a 6 mg/dL) existe em 80% dos afetados desde a infância, e a gota pode surgir no início da adolescência [5]. A TFGe é inferior a 60 mL/min/1,73 m² na primeira apresentação da maioria das crianças, porque a renina é necessária ao desenvolvimento renal pré-natal; algumas crianças têm poliúria, e o primeiro contacto é muitas vezes uma LRA durante uma infeção viral ou desidratação, sobretudo com anti-inflamatórios não esteroides (AINE), que se resolve com tratamento, deixando uma DRC persistente [5, 50].

A anemia infantil resolve na puberdade, o que se atribui ao aumento da testosterona, e pode recorrer com a perda de função renal [2]. Na coorte internacional, sem eritropoietina, a hemoglobina média foi de 9,6 ± 1,04 g/dL abaixo dos 10 anos, 10,1 ± 1,1 g/dL dos 10 aos 15 anos e 10,5 ± 1,2 g/dL dos 15 aos 20 anos, com mínimo de 7,5 g/dL; as raparigas tiveram mais anemia na infância (97% contra 46%; p=0,005), e nos homens a hemoglobina subiu depois dos 20 anos, enquanto nas mulheres se manteve baixa [22]. A hipercaliemia foi frequente mas raramente grave, o bicarbonato esteve muitas vezes abaixo de 24 mEq/L, o urato sem hipouricemiante foi de 9,4 ± 2,7 mg/dL nos homens e 7,7 ± 1,6 mg/dL nas mulheres (p=0,02), e a atividade de renina plasmática aleatória (normal 2,9–24 ng/mL/h) foi de 0,5 ± 0,8, 0,5 ± 0,6 e 0,8 ± 0,7 ng/mL/h nos grupos do péptido sinal, do prossegmento e da renina madura [22]. Apesar da TFGe baixa na apresentação, a função manteve-se estável na infância e na adolescência, por exemplo com TFGe de cerca de 30 entre os 2 e os 16 anos num doente com NM_000537.4:c.58T>C p.(Cys20Arg); só uma criança, com NM_000537.4:c.116T>A p.(Met39Lys) e TFGe de 19, precisou de TSR, aos 15 anos [22].

Na forma de início adulto, associada a variantes da renina madura, os doentes apresentam-se na terceira década com gota e DRC ligeira de progressão lenta, sem anemia, hipercaliemia nem acidemia; a gota é facilmente controlada com alopurinol, e a DRT ocorre em média aos 64 anos, por vezes só na sétima década [5, 22].

Fontes: GeneReviews, Tabela 4, adaptada da coorte de 111 indivíduos de 30 famílias, e texto integral do artigo original; a análise da apresentação incluiu 81 doentes, excluídos 14 sem dados e 16 identificados por rastreio genético; DP, desvio-padrão [5, 22]. O artigo apresenta valores discordantes para a comparação da DRT entre o grupo da renina madura e os restantes (HR 0,367 no resumo, 0,37 no texto e 0,237 na legenda de uma figura), pelo que a direção do efeito é segura mas a magnitude exata não o é. A anemia na infância associou-se a DRT mais precoce (HR 2,82; p=0,03), e o sexo não teve associação [22].

3.5. ADTKD-SEC61A1

As duas famílias fundadoras tinham DRC lentamente progressiva, sedimento anódino, albuminúria ausente ou ligeira, rins pequenos displásicos com quistos, anemia congénita e, numa família, restrição de crescimento intrauterino e, na outra, neutropenia; a histologia mostrou fibrose intersticial, atrofia tubular, espessamento da membrana basal tubular, dilatação microquística e alterações glomeruloscleróticas ou glomeruloquísticas secundárias [6, 23]. A leucopenia com abcessos e a restrição de crescimento intrauterino e pós-natal são as pistas que a distinguem das outras formas, e a anemia não deve ser atribuída apenas à DRC [1, 6]. O caso sueco de 2024 acrescentou um hipoaldosteronismo hiporreninémico com hipotensão grave, um quadro sobreponível ao da ADTKD-REN infantil [10].

3.6. Doença associada a DNAJB11

O fenótipo é consistente: quistos renais pequenos e bilaterais, habitualmente sem aumento do volume renal, que evoluem para rins fibróticos e insuficiência renal com características de ADTKD; quistos hepáticos ocasionais [8]. Em 77 doentes de 27 famílias, 32 chegaram à DRT entre os 55 e os 89 anos (mediana de 75), sem diferença entre sexos; os quistos foram identificados de forma inconsistente antes dos 45 anos, e quatro famílias tinham fenótipos vasculares (aneurismas intracranianos, dilatação da aorta torácica, disseção carotídea) [19]. Na descrição inicial, uma família tinha gota recorrente [7].

3.7. Histologia por gene

Quando a biópsia foi feita antes de se considerar o diagnóstico, a ADTKD-UMOD mostra fibrose intersticial com atrofia tubular focal, por vezes infiltrado linfocítico, e acumulação de uromodulina mutante visível pela coloração de ácido periódico de Schiff como material polimórfico desestruturado [1]. Na ADTKD-MUC1 e na ADTKD-REN encontram-se atrofia tubular focal, cicatrização glomerular secundária e fibrose intersticial inespecíficas; na ADTKD-REN, a imunomarcação de renina e prorrenina está muito reduzida nas células granulares do aparelho justaglomerular nas fases precoces e desaparece nas fases avançadas [4, 5].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A transmissão autossómica dominante é o achado-chave numa doença com poucos traços distintivos: a ADTKD deve ser considerada sempre que o doente e um dos progenitores têm doença renal, mesmo que a doença do progenitor tenha sido atribuída a outra causa, como a hipertensão ou a gota [1]. A combinação de DRC com sedimento anódino, proteinúria mínima, rins de tamanho normal ou pequeno e ausência de HTA prévia ao declínio da função renal deve motivar uma história familiar de três gerações [2]. A ausência de história familiar não exclui o diagnóstico, por variantes de novo, morte precoce de um progenitor, fenótipo ligeiro ou início tardio [4]. No rastreio francês por VNtyper, 6 de 33 índices com ADTKD-MUC1 não tinham história familiar e a origem de novo foi confirmada em 2; na série chinesa, 50% das variantes de HNF1B eram de novo [37, 55].

4.2. Sinais de urgência

Os sinais que exigem avaliação imediata concentram-se na ADTKD-REN e na ADTKD-SEC61A1: hipercaliemia acima de 6,5 mEq/L, acidose metabólica marcada, LRA durante febre, vómitos ou diarreia, e hipotensão sintomática com fadiga extrema [5, 10]. Numa criança com ADTKD-REN, a administração de AINE durante um episódio febril precipitou insuficiência renal aguda [50]. Em todas as formas, a crise de gota aguda exige tratamento rápido, e o exantema após o início de alopurinol exige a sua suspensão imediata pelo risco de reações cutâneas graves [2, 58].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para nenhuma forma de ADTKD. Nas famílias com ADTKD-REN, os filhos de um progenitor afetado podem ser avaliados precocemente com hemoglobina, potássio, bicarbonato, creatinina e urato, porque a anemia, a acidose e a hipercaliemia são tratáveis [2, 5].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de consenso

O relatório KDIGO de 2015 distingue um diagnóstico suspeito e um diagnóstico estabelecido [2]. A história familiar compatível com transmissão autossómica dominante exige pelo menos um afetado em pelo menos duas gerações. Os casos isolados sem história familiar não devem ser classificados como suspeitos sem evidência histológica, para evitar sobrediagnóstico, e, depois de estabelecido o diagnóstico numa família, a biópsia de outros membros é geralmente desnecessária [2].

Fonte: relatório KDIGO, Tabela 5 [2]. Os critérios nomeiam quatro genes (UMOD, MUC1, REN, HNF1B) por serem anteriores à descrição de SEC61A1 e DNAJB11; a conferência KDIGO de 2022 não os atualizou [6, 35].

5.2. Biomarcadores

O urato sérico deve ser interpretado com normas por idade e sexo; considera-se hiperuricemia com função renal normal um valor superior a 1 desvio-padrão acima da média [1]. Na criança, a creatinina pode ser normal com o urato já elevado [1]. Uma obra de referência de doenças metabólicas indica uricemias normais de cerca de 300 μmol/L (5,0 mg/dL) nos homens, 240 μmol/L (4,0 mg/dL) nas mulheres e 180–240 μmol/L (3,0–4,0 mg/dL) nas crianças, e considera sempre anormal um valor superior a 360 μmol/L (6,0 mg/dL) na criança [59].

Fonte: urato sérico com função renal normal, GeneReviews de UMOD e de REN, Tabela 1 [1, 5].

A excreção fracionada de urato (FEUA) calcula-se como (urato urinário × creatinina sérica) ÷ (urato sérico × creatinina urinária) × 100; um valor mais de 1 desvio-padrão abaixo da média para a idade sugere excreção reduzida [5]. Na ADTKD-UMOD e na ADTKD-REN, a FEUA é habitualmente inferior a 5% nos homens adultos e inferior a 6% nas mulheres adultas, e a redução é detetável em crianças com função renal preservada; contudo, valores inferiores a 5% ocorrem também em pessoas saudáveis [1, 5]. O teste tem três limites: é preferível a urina de 24 horas à amostra pontual; devem evitar-se ácido acetilsalicílico, diuréticos e AINE durante a colheita; e, como a FEUA sobe acima de 5% com a perda de função renal, deixa de ser sensível com TFGe inferior a 70 mL/min [5]. A hiperuricemia e a FEUA baixa não são patognomónicas, porque se sobrepõem às da DRC de outras causas [2].

Fonte: FEUA com função renal normal, GeneReviews de REN, Tabela 2 [5].

A uromodulina urinária ou sérica ajuda a separar a ADTKD-UMOD das outras formas. Nos registos de 2020, a excreção urinária de uromodulina e a sua distribuição tubular eram normais na ADTKD-MUC1 e reduzidas na ADTKD-UMOD, e um algoritmo que combina uma pontuação clínica simples com a uromodulina urinária identificou portadores de variantes de UMOD com sensibilidade de 94,1%, especificidade de 74,3% e valor preditivo positivo de 84,2% [21]. Na série chinesa de 70 doentes, a uromodulina distinguiu a ADTKD-UMOD com área sob a curva de 0,85 no plasma, 0,86 na urina e 0,93 combinadas [37]. Numa série japonesa de 13 doentes, a uromodulina sérica foi de 24,5 ± 13,9 ng/mL, significativamente mais baixa do que noutras doenças renais, e os autores consideraram-na mais fiável do que a urinária pela sua estabilidade [60]. Estes valores vêm de séries pequenas e não definem limiares de decisão.

Na ADTKD-REN, a renina e a aldosterona plasmáticas são baixas a normais-baixas na maioria dos doentes, mas o relatório KDIGO considera que não têm valor diagnóstico; o GeneReviews recomenda medi-las na forma infantil com hipotensão, como parte da avaliação [2, 5].

5.3. Biópsia renal

Os autores dos três GeneReviews recomendam não fazer biópsia renal para o diagnóstico: é invasiva, tem riscos e os achados são inespecíficos, enquanto o teste molecular é o padrão de referência, mais seguro e menos dispendioso [1, 4, 5]. O relatório KDIGO aceita a histologia como critério de suspeita nos casos isolados e como critério de diagnóstico estabelecido quando combinada com história familiar [2]. Esta divergência reflete a época: em 2015 o teste de MUC1 não estava clinicamente disponível [2]. Na prática, a biópsia continua a ser feita quando a doença não é suspeitada: na coorte japonesa, 55% dos doentes tinham sido biopsados e a confirmação patológica de ADTKD foi obtida em 41% [36]. Quando existe tecido, a imuno-histoquímica para MUC1fs deteta a proteína independentemente da variante e é útil nos casos geneticamente não resolvidos, mas é um teste especializado, disponível em laboratórios de investigação [43, 47]. Nas famílias irlandesas, a MUC1fs foi também detetada em esfregaço de células urinárias [61].

5.4. Teste genético: estratégia

As indicações de teste listadas pelo relatório KDIGO são a confirmação diagnóstica em adultos com DRC suspeita, a avaliação de familiares com função normal que queiram doar um rim, o diagnóstico de adultos saudáveis em risco, o diagnóstico genético pré-implantação e as crianças com suspeita de variante de REN [2]. A conferência KDIGO de 2022 acrescenta indicações gerais: categoria clínica com elevada prevalência monogénica, história familiar positiva, início precoce, características sindrómicas, consanguinidade, possibilidade de tratamento dirigido e alternativa à biópsia em doentes de alto risco; as doenças tubulointersticiais têm rendimento diagnóstico superior ao da nefropatia diabética [35]. Para um potencial dador vivo de uma família com variante conhecida, o teste é obrigatório [2]. As indicações do teste genético no adulto com doença renal crónica de causa indeterminada e os limites técnicos dos painéis renais são comuns às nefropatias hereditárias.

Para UMOD e REN, a sequenciação de gene único, um painel multigénico de doença renal ou o exoma são adequados [1, 5]. A sequenciação deteta mais de 95% das variantes patogénicas de UMOD registadas no HGMD (Human Gene Mutation Database), e todas as variantes de REN descritas até 2020; esta proporção mede a fração de variantes conhecidas acessíveis ao método e não a sensibilidade clínica do teste num doente com suspeita de ADTKD [1, 5]. Não foram descritas deleções ou duplicações exónicas ou do gene inteiro como causa em nenhum dos dois genes, e a utilidade do teste de número de cópias é desconhecida [1, 5]. No exoma americano de 3315 doentes com DRC, a ADTKD-UMOD foi diagnosticada em 9 e a categoria tubulointersticial teve rendimento de 4,5% (11 de 244) [62].

5.5. O caso particular de MUC1

A variante mais frequente de MUC1 não é detetada pelos painéis clínicos, pelo exoma ou pelo genoma analisados de forma padrão, nem pela sequenciação de Sanger, por causa do elevado conteúdo em GC e da natureza repetitiva do VNTR; os painéis que incluem MUC1 identificam menos de 1% das variantes causais, as que ficam fora do VNTR [4, 31]. As leituras curtas cobrem só as primeiras unidades do VNTR [63]. No estudo dinamarquês de sequenciação de genoma em 114 doentes com falência renal de causa indeterminada até aos 50 anos, todas as causas encontradas eram detetáveis pelo genoma, exceto as variantes de MUC1 [64]. Uma carta de Bleyer, Kmoch e Greka sobre o exoma americano de 2019 lembrou que esse estudo não podia detetar a ADTKD-MUC1 [65]. Uma revisão de 2026 do grupo de Wake Forest afirma que o teste de MUC1 não é feito em painéis multigénicos nem obtido por exoma ou genoma [66], o que é exato para a análise padrão; os grupos franceses, dinamarqueses, checos e alemães mostraram, entre 2024 e 2026, que algoritmos dedicados aplicados aos mesmos dados de leituras curtas detetam a variante quando a cobertura do VNTR é suficiente.

O GeneReviews propõe uma abordagem em três passos: painel multigénico de doença renal hereditária com UMOD, REN e outros genes; se negativo, análise dirigida a MUC1, que deteta de forma fiável a duplicação de citosina responsável por cerca de 95% dos casos mas pode falhar variantes raras; e, se negativo, referenciação a um centro académico com experiência em variantes não detetadas pela análise dirigida [4]. A revisão alemã de 2026 propõe a análise de leituras curtas sem alinhamento como primeira linha e a sequenciação de leituras longas dirigida ao VNTR como confirmação [67]. O teste de MUC1 está disponível em vários laboratórios comerciais na Europa e, nos Estados Unidos, gratuitamente no Broad Institute e no registo de Wake Forest [4].

5.6. Algoritmo

O algoritmo do GeneReviews parte do sedimento urinário: com hematúria e proteinúria, a suspeita orienta-se para as glomerulonefrites hereditárias; com sedimento anódino (vestígios de sangue ou nenhum, proteinúria inferior a 500 mg/24 h), avalia-se a história familiar, e uma transmissão só entre irmãos sugere doença recessiva, como a doença renal poliquística autossómica recessiva ou a nefronoftise [4]. A imagem renal, começando pela ecografia, é sempre feita: muitos quistos corticais e medulares com rins aumentados indicam ADPKD; quando os quistos são insuficientes para ADPKD, a herança é dominante, a urina é anódina e os rins são normais ou pequenos, pesquisa-se UMOD, REN e MUC1 [4]. A figura original do algoritmo não foi consultada; a descrição segue o texto.

Fontes: [2, 4, 32, 34, 67].

5.7. Relatório, variantes de significado incerto e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_003361.4 para UMOD, NM_000537.4 para REN, NM_013336.4 para SEC61A1), a descrição HGVS, a zigosidade e a classificação segundo os critérios do ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology); para MUC1, deve indicar o tipo de evento no VNTR e o método usado, porque não há descrição HGVS única [4, 9]. As variantes patogénicas e provavelmente patogénicas são clinicamente equivalentes, e uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [4]. Para as VUS de UMOD, existem um ensaio funcional in vitro do tráfego da uromodulina e a imuno-histoquímica de uma biópsia prévia, e os autores do GeneReviews oferecem-se para rever variantes com os clínicos [1, 20]. A segregação familiar é limitada pela penetrância dependente da idade. Um teste negativo, em qualquer gene, não exclui ADTKD [2].

5.8. Avaliação após o diagnóstico

Fontes: GeneReviews, Tabelas 4 (UMOD), 3 (MUC1) e 6 (REN) [1, 4, 5].

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar identificada, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) são tecnicamente possíveis para UMOD e REN [1, 5]. Em 2021, o teste pré-natal para variantes de MUC1 não estava disponível nos Estados Unidos, o que reflete a dificuldade técnica do VNTR [4]. As fontes consultadas não descrevem a oferta atual de diagnóstico pré-natal de MUC1 na Europa.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diferencial entre as formas de ADTKD

O diferencial mais frequente da ADTKD-MUC1 é a ADTKD-UMOD: a gota ocorre em cerca de metade dos doentes com ADTKD-UMOD e precede a DRC, mas muitas famílias com ADTKD-UMOD sem gota apresentam-se de forma idêntica [4]. Na ADTKD-MUC1, a gota só costuma surgir com DRC estádio 3 ou superior, e não há anemia nem outras manifestações na infância [1]. Anemia na infância e potássio ligeiramente elevado em familiares orientam para a ADTKD-REN [4]. A ADTKD-REN de início adulto é indistinguível da ADTKD-UMOD sem teste genético [5]. A uromodulina urinária normal favorece MUC1 e a baixa favorece UMOD ou REN [2, 21].

6.2. Diferencial monogénico

Fontes: GeneReviews de UMOD (Tabela 3), de MUC1 (Tabela 2) e de REN (Tabela 5) e fontes específicas indicadas no texto [1, 2, 4, 5, 32–34, 57, 70].

6.3. Diferenciais principais

A nefronoftise juvenil pode simular a ADTKD em adultos jovens, mas é autossómica recessiva, e só raras famílias pseudodominantes criam confusão [2]. A ADPKD, com sedimento anódino e herança dominante, exclui-se pelos numerosos quistos na ecografia depois dos 25 anos [1]; a doença associada a DNAJB11 complica esta distinção, porque os rins não aumentam e os quistos são inconsistentes antes dos 45 anos; a tomografia computorizada com contraste deteta pequenos quistos simples em 39% das pessoas de 19 a 49 anos e em 63% das de 50 a 75 anos da população geral, pelo que a presença de quistos discrimina mal [11, 19]. A doença de Fabry clássica nos homens com menos de 1% de atividade de α-galactosidase A começa na infância ou adolescência, com proteinúria superior à da ADTKD-UMOD e DRT na terceira a quinta década; os homens com mais de 1% de atividade têm variantes cardíacas ou renais, e raras mulheres heterozigóticas são tão graves como os homens [1].

Na ADTKD associada a APOA4, descrita em cinco famílias com as variantes NM_000482.4:c.196C>G p.(Leu66Val) e NM_000482.4:c.97G>A p.(Asp33Asn) (coordenadas hg19 chr11:116692578G>C e chr11:116693454C>T), 44 de 48 portadores tinham TFGe inferior a 60, incluindo todos os 25 com falência renal, e 11 de 14 não portadores tinham TFGe superior a 60; a espectrometria de massa identificou a ApoA4 mutante como principal constituinte de uma amiloidose limitada à medula [32]. Numa pré-publicação de 2026, variantes truncantes heterozigóticas de BICC1 segregaram com ADTKD em oito famílias, com mecanismo proposto dominante negativo ou de ganho de função [33].

A doença tubulointersticial mitocondrial distingue-se pela transmissão exclusivamente materna. A variante NC_012920.1:m.547A>T foi descrita com DRC tubulointersticial sem anemia infantil, hipercaliemia nem acidemia [57]. Numa pré-publicação de 2026, 18 de 33 famílias não resolvidas com transmissão materna (55%) tinham variantes do mtDNA, sobretudo inserções homoplásmicas recorrentes no promotor LSP2 (9 famílias) e variantes de MT-TF (5 famílias); 54 de 60 filhos de mães afetadas (90%) tinham TFG abaixo do normal, contra 1 de 17 filhos de pais afetados (6%) [34]. A nefropatia tubulointersticial cariomegálica por variantes bialélicas de FAN1 foi caracterizada em 86 famílias de 22 países: apresentação mediana aos 38,5 anos, provas hepáticas elevadas em 46%, complicações pulmonares em 39%, cancro em 6%, falência renal mediana aos 45 anos (IC 95% 38–56) e morte em 27,1% (mediana aos 55 anos); a variante NM_014967.5:c.2120G>A p.(Trp707Ter) associou-se a mais complicações pulmonares (OR ajustado 8,26) e menor sobrevida (HR 3,24) [70].

6.4. Diferencial metabólico da hiperuricemia e da gota juvenil

A hiperuricemia da ADTKD-UMOD e da ADTKD-REN resulta de hipoexcreção de urato com função renal normal, o que a distingue das hiperuricemias por sobreprodução [59, 71]. A hiperatividade da fosforribosilpirofosfato sintetase 1 (PRPS1) causa gota ou litíase úrica em homens jovens, com possível insuficiência renal, e o défice parcial de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase (HPRT) causa hiperuricemia isolada com litíase; em ambos a excreção urinária de urato é alta [71]. A glicogenose tipo I, a acidemia metilmalónica (em que a gota e a nefropatia hiperuricémica podem ser o sinal de apresentação), outras acidemias orgânicas, as hiperlactacidemias e a síndrome HUPRA (SARS2) causam hiperuricemia com excreção baixa por competição na secreção tubular de urato [59]. Em sentido inverso, a hipouricemia renal tipo 1 (SLC22A12, URAT1, mais comum na Ásia) e tipo 2 (SLC2A9, GLUT9) apresenta urato baixo, excreção fracionada aumentada, nefrolitíase e LRA induzida pelo exercício [71]. A nefropatia tubulointersticial ocorre também na glicogenose tipo I, na acidemia metilmalónica e nas doenças da cadeia respiratória [59].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe terapêutica modificadora da doença aprovada para nenhuma forma de ADTKD, e o transplante renal é a única opção para a falência renal [2, 72]. A única diretriz específica é o relatório de consenso KDIGO de 2015, cujas recomendações, segundo o próprio texto, não assentam em evidência de alto nível porque não há ensaios aleatorizados [2]. O tratamento segue as diretrizes gerais da DRC, ajustadas por gene: controlo dos fatores de risco de progressão (HTA, diabetes, obesidade, tabagismo), seguimento por nefrologia desde o diagnóstico e preparação atempada da TSR [1, 2, 4]. Na ADTKD-MUC1, o GeneReviews recomenda manter uma saúde ótima para o transplante, com exercício, evicção da obesidade e do tabaco e controlo estrito da HTA, da dislipidemia e de outros fatores de risco cardiovascular [4].

7.2. Hiperuricemia e gota

O relatório KDIGO recomenda, na ADTKD-UMOD, iniciar alopurinol ou, se este não for tolerado, febuxostato após a resolução da primeira crise de gota, porque as crises recorrentes são prováveis [2]. O GeneReviews acrescenta que, sob alopurinol, o urato normaliza e as crises podem ser totalmente prevenidas, que a terapêutica é vitalícia e que, na ADTKD-REN, o tratamento vitalício da hiperuricemia com alopurinol previne a gota em todos os doentes [1, 5]. Não há evidência suficiente de que o alopurinol abrande a progressão renal: os estudos disponíveis são pequenos, não aleatorizados, de seguimento curto e anteriores ao diagnóstico genético [1, 2]. A dieta estrita pobre em purinas não tem benefício conhecido, mas o GeneReviews de REN recomenda evitar a ingestão elevada de carne e marisco [2, 5]. O início do alopurinol pode desencadear uma crise, o que não justifica a sua suspensão [2, 58].

O alopurinol (Zyloprim® nos Estados Unidos; na União Europeia, medicamentos de autorização nacional) é um inibidor da xantina oxidase. O rótulo americano recomenda, no adulto com gota e função renal normal, iniciar com 100 mg por via oral uma vez por dia, com aumentos semanais de 100 mg até um urato igual ou inferior a 6 mg/dL, até um máximo de 800 mg/dia, e, na insuficiência renal, iniciar com 50 mg/dia e aumentar 50 mg a cada 2–4 semanas [58]. Antes de iniciar, avaliam-se urato, hemograma, bioquímica, provas hepáticas, creatinina e TFGe; a profilaxia das crises com colquicina ou um anti-inflamatório mantém-se até à normalização do urato e durante vários meses sem crises [58]. O rótulo não define a dose máxima para cada nível de TFGe e recomenda vigiar a função renal e reduzir ou suspender perante agravamento persistente [58]. As fontes consultadas não incluem o resumo das características do medicamento (RCM) de nenhum Estado-membro.

Fonte: rótulo da FDA (Food and Drug Administration), Tabela 1, revisão de 3 de setembro de 2026; adultos com gota e insuficiência renal; aumentos de 50 mg/dia a cada 2–4 semanas até ao alvo, sem dose máxima por nível de TFGe definida na fonte [58].

Os efeitos adversos graves do alopurinol são a síndrome de Stevens-Johnson (SJS), a necrólise epidérmica tóxica (NET) e a reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), com frequência de cerca de 5 em 10 000 (0,05%); o fármaco deve ser suspenso definitivamente ao primeiro exantema [2, 58]. Os portadores do alelo HLA-B*58:01 têm risco maior de síndrome de hipersensibilidade, o uso não é recomendado nesses portadores salvo benefício claro, e o rastreio deve considerar-se em populações de alta prevalência do alelo (ascendência africana, chinesa Han, coreana, tailandesa, havaiana e das ilhas do Pacífico) [58]. Outros riscos são a nefrotoxicidade, que obriga a doses menores na DRC, a hepatotoxicidade reversível, a mielossupressão e a sonolência [58]. Na criança, a segurança e a eficácia do alopurinol na gota não estão estabelecidas, e o rótulo só prevê o uso pediátrico na hiperuricemia oncológica; o uso na gota da ADTKD-UMOD ou da ADTKD-REN infantil é, por isso, fora de indicação [58].

O febuxostato (Uloric® nos Estados Unidos, Adenuric® na União Europeia) é um inibidor não purínico da xantina oxidase. O GeneReviews considera-o uma alternativa em caso de alergia ou intolerância ao alopurinol, sem dados específicos na ADTKD [1]. O rótulo americano inclui um aviso em caixa sobre o aumento da mortalidade cardiovascular face ao alopurinol em doentes com gota e doença cardiovascular estabelecida, restringe o uso a doentes com resposta inadequada ao alopurinol titulado, intolerância ou contraindicação, e recomenda 40 mg/dia, com aumento para 80 mg/dia se o urato se mantiver igual ou superior a 6 mg/dL ao fim de duas semanas, e um máximo de 40 mg/dia na insuficiência renal grave [73]. O RCM europeu indica 80 mg/dia, com passagem a 120 mg/dia se o urato for superior a 6 mg/dL (357 μmol/L) após 2–4 semanas, sem ajuste na insuficiência renal ligeira ou moderada, com eficácia e segurança não totalmente avaliadas abaixo de uma depuração de creatinina de 30 mL/min, profilaxia das crises durante pelo menos seis meses e aviso cardiovascular na secção 4.4 sem caixa [74]. O RCM europeu não recomenda o febuxostato em recetores de transplante de órgão, por ausência de experiência, o que é relevante para os doentes com ADTKD transplantados [74]. Ambos os rótulos contraindicam ou desaconselham a associação com azatioprina ou mercaptopurina, e nenhum estabelece o uso pediátrico [73, 74].

Na crise aguda, a prednisona, os AINE de curta duração e a colquicina são eficazes; os AINE devem evitar-se a partir da DRC estádio 3, e na ADTKD-REN a prednisona é preferida aos AINE, porque a associação de AINE com um estado de renina baixa causa LRA [1, 5]. As fontes consultadas não fixam doses de prednisona ou colquicina específicas para a ADTKD, que seguem as recomendações gerais da gota ajustadas à função renal.

7.3. ADTKD-REN: fludrocortisona, eritropoiese, acidose e volume

A fludrocortisona, análogo sintético da aldosterona, corrige o défice de aldosterona e a hipotensão ligeira e melhora o urato, o potássio e o bicarbonato séricos [5]. O uso na ADTKD é fora de indicação: o rótulo americano limita a indicação à terapêutica de substituição parcial na doença de Addison (dose habitual de 0,1 mg/dia, com intervalo de 0,1 mg três vezes por semana a 0,2 mg/dia, reduzindo para 0,05 mg/dia se surgir HTA transitória) e à síndrome adrenogenital com perda de sal (0,1–0,2 mg/dia), sem dose máxima definida na fonte e sem dose pediátrica, desaconselha expressamente o uso noutras condições por causa da retenção de sódio, recomenda vigiar a pressão arterial, o edema, o peso e os eletrólitos, pode exigir restrição de sal e suplemento de potássio e aumenta a excreção de cálcio; a segurança e a eficácia pediátricas não estão estabelecidas [75].

A primeira descrição do tratamento, numa família com a variante c.58T>C p.(Cys20Arg), usou 0,1 mg de acetato de fludrocortisona por via oral uma vez por dia numa menina de 10 anos, com descida do potássio, subida da pressão arterial e aumento significativo e sustentado da TFGe ao fim de seis semanas, sem efeito sobre a FEUA nem sobre a poliúria; em dois adultos, incluindo um com p.(Leu16del), um protocolo de três dias a 0,1 mg/dia seguido de quatro dias a 0,2 mg/dia não teve efeito hemodinâmico nem sobre a TFGe [50]. Na coorte internacional, dois doentes receberam fludrocortisona de forma contínua (desde os 11 e os 13 anos) e sete por períodos curtos, sem efeitos adversos, com potássio mais baixo (4,37 ± 0,54 contra 4,77 ± 0,55 mEq/L; p<0,01) e bicarbonato mais alto (25,9 ± 2,3 contra 23,7 ± 3,5 mEq/L; p=0,003) sob tratamento, e aumento sustentado da TFGe no doente que iniciou aos 11 anos; o artigo não indica as doses, e o número pequeno limita as conclusões [22]. Num caso de ADTKD-SEC61A1, a dose foi titulada de 0,025 mg/dia aos 8 anos (22 kg) para 0,125 mg/dia (28 kg) e 0,15 mg/dia aos 12 anos (38,4 kg) [10].

O GeneReviews sugere iniciar a fludrocortisona antes do estádio 3 (TFGe superior a 60 mL/min/1,73 m²), porque com TFGe inferior a 60 pode causar retenção hídrica e HTA, segundo a observação dos autores, e valoriza a toma de um comprimido de 0,1 mg face às doses elevadas de bicarbonato de sódio, muitas vezes superiores a 1300 mg/dia, sobretudo nas crianças, sem dose máxima definida na fonte [5]. O relatório KDIGO admite a fludrocortisona para a hipotensão sintomática, pondera o risco teórico de agravar a fibrose intersticial e determina que não deve ser usada com função renal em declínio, HTA, hipercaliemia ou edema [2]. O benefício potencial invocado é a redução, por retroação, da produção da renina anómala, a ponderar contra os efeitos nocivos da aldosterona na DRC [50].

A anemia pode reverter com agentes estimuladores da eritropoiese por via subcutânea, geridos por hematologia ou nefrologia pediátrica, com dose ajustada à resposta e sem alvo de hemoglobina estabelecido; muitas crianças com hemoglobina de 10–11 g/dL podem ser seguidas sem tratamento, a dose deve reduzir-se quando a hemoglobina sobe na adolescência, e a ferropenia, quando existe, trata-se como condição independente [2, 5]. Na coorte internacional, 14 crianças nunca tratadas tiveram hemoglobina média de 9,8 ± 1,2 g/dL [22].

A acidose trata-se com comprimidos de bicarbonato de sódio ou citrato de sódio líquido, doseados pelo tamanho corporal e pelo grau de acidemia; a correção é muitas vezes subótima, e na coorte internacional o bicarbonato sob tratamento alcalino ficava frequentemente abaixo de 24 mEq/L, ao passo que com fludrocortisona era mais provável superar esse valor [5, 22]. A hipotensão responde a uma ingestão de sódio de 3–4 g/dia, ao bicarbonato de sódio ou à fludrocortisona, e a hipercaliemia à restrição dietética de potássio e ao próprio bicarbonato [5]. Para a febre e a dor na criança, devem preferir-se analgésicos e antipiréticos diferentes dos AINE [5, 50].

7.4. Volume, sódio e agentes a evitar

A dieta hipossódica habitualmente prescrita na DRC não é recomendada na ADTKD-UMOD, porque agrava a hiperuricemia, nem na ADTKD-REN, porque agrava a depleção de volume [1, 2]. Recomenda-se ingestão hídrica liberal e cautela com os diuréticos em todas as formas [2]. Devem evitar-se a desidratação, a depleção de volume e o esforço físico em condições extremas de calor [1, 5].

7.5. Proteção renal: bloqueio do SRAA e inibidores do SGLT2

Não há dados sobre o efeito dos IECA ou dos antagonistas do recetor da angiotensina II (ARA) na progressão da ADTKD; quando usados num doente com hiperuricemia, o relatório KDIGO sugere preferir o losartan, o único que baixa o urato por aumento da sua excreção urinária [2]. O GeneReviews de REN desaconselha os IECA e não se pronuncia sobre os ARA [5]. Num estudo observacional ainda não revisto por pares, 27 doentes com ADTKD receberam inibidores do cotransportador de sódio-glicose tipo 2 (iSGLT2); 12 pararam antes de um ano por receio da subida aguda e esperada da creatinina, não houve efeitos adversos, e o declive da TFGe foi de −2,61 ± 2,58 mL/min/1,73 m² por ano depois do início, contra −3,13 ± 5,39 antes (p=0,71) e −2,25 ± 2,39 em 30 controlos emparelhados (p=0,83), sem alteração da hemoglobina nem da molécula de lesão renal 1 (KIM-1), o que levou os autores a sugerir que estes fármacos podem não ser benéficos nesta doença [76]. O tamanho da amostra e o desenho observacional não permitem excluir um efeito.

7.6. Transplante renal e dadores vivos

O transplante renal é o tratamento de eleição da falência renal, e a doença não recorre no enxerto [2]. Os doentes com ADTKD-UMOD e ADTKD-MUC1 são bons candidatos: a progressão lenta dá tempo para encontrar um dador vivo, e a ausência de manifestações sistémicas, além da gota, reduz a comorbilidade [1, 4]. O GeneReviews de MUC1 recomenda referenciar para avaliação de transplante quando a TFGe desce abaixo de 19 mL/min/1,73 m² [4]. No registo nacional irlandês, 31 doentes com ADTKD (28 com diagnóstico definitivo, 23 com variante identificada) receberam 36 enxertos, com sobrevida do enxerto e do doente semelhantes às de 4633 recetores sem ADTKD e sem sinais de recorrência em 25 biópsias do enxerto; o número pequeno limita a precisão [24].

Qualquer familiar candidato a dador deve fazer o teste da variante familiar, e só os não portadores prosseguem a avaliação [1, 2]. Na doença associada a DNAJB11, um dador aparentado com rins normais e poucos quistos pode ser aceite por engano sem teste genético [11]. Na ADTKD-HNF1B com diabetes, o relatório KDIGO sugere considerar o transplante rim-pâncreas [2].

7.7. Gravidez e lactação

As gravidezes de mulheres com ADTKD têm, segundo dados não publicados dos autores do GeneReviews de MUC1, desfechos maternos e fetais melhores do que noutras nefropatias com função renal semelhante: cerca de 20% desenvolvem HTA na gravidez, cerca de 10% têm parto antes das 38 semanas e a taxa de cesariana não aumenta [4]. Na ADTKD-UMOD, os desfechos fetais são comparáveis aos da população geral, com risco maior de internamento por HTA segundo a observação dos autores, e não há dados específicos sobre aceleração da perda de função [1]. Na ADTKD-REN, estão documentadas gravidezes bem-sucedidas, sem aumento de abortos ou de outros desfechos adversos [5].

As mulheres em idade fértil devem rever a medicação antes da conceção. Os IECA podem causar lesão e morte fetal mesmo no início da gravidez, pelo que se substituem por outro anti-hipertensor em quem está grávida, planeia engravidar ou não usa contraceção eficaz [1, 4]. O alopurinol deve ser suspenso antes da gravidez, segundo o relatório KDIGO, pela associação a fenda palatina e outras anomalias faciais [2]. Os dados humanos são limitados: em cerca de 50 gravidezes publicadas houve duas malformações major; um caso de 2011 descreveu malformações múltiplas e morte ao oitavo dia; e numa série prospetiva de 31 gravidezes expostas no primeiro trimestre a taxa global de malformações foi a esperada, mas uma criança teve malformações graves semelhantes [58, 77, 78]. O padrão dessas malformações assemelha-se ao do micofenolato, um paralelismo que os autores do GeneReviews consideram preocupante pelo mecanismo comum de interferência no metabolismo das purinas [1]. Na experiência dos autores, a maioria das mulheres com ADTKD-REN completa a gravidez sem gota e sem alopurinol [5].

A prednisona associa-se a restrição do crescimento fetal e, no primeiro trimestre, a um ligeiro aumento de fendas orofaciais; o uso crónico de colquicina no período periconcecional associou-se, numa coorte de febre mediterrânica familiar, a maior risco de anomalias cromossómicas fetais, enquanto os ciclos curtos fora desse período têm risco baixo [1]. A eritropoietina tem baixa probabilidade de causar anomalias congénitas, com base em grávidas transplantadas renais [5]. Para a fludrocortisona, o rótulo americano (categoria C) recomenda observar sinais de hipoadrenalismo no recém-nascido de mães expostas, e o GeneReviews de REN, citando a informação de prescrição, refere o risco de hiperaldosteronismo clínico neonatal com doses altas [5, 75]. O febuxostato não deve ser usado na gravidez nem na amamentação segundo o RCM europeu, e o rótulo americano considera os dados insuficientes [73, 74]. As fontes consultadas não descrevem a segurança dos restantes fármacos na amamentação; o GeneReviews remete para o serviço MotherToBaby [1].

7.8. Perioperatório, intercorrências e transição

Nas cirurgias, nas doenças febris e nos episódios de vómitos ou diarreia, os princípios são os mesmos da gestão crónica: manter a volemia, evitar os AINE e os nefrotóxicos e vigiar a creatinina e o potássio, sobretudo na ADTKD-REN, em que a LRA com desidratação é característica [2, 5]. Na transição para a nefrologia de adultos, a ADTKD-REN exige atenção à evolução da anemia, que regride na puberdade e pode recorrer com a perda de função, e à redução dos agentes estimuladores da eritropoiese quando a hemoglobina sobe [2, 5]. O relatório KDIGO recomenda que as crianças em risco de ADTKD-REN e ADTKD-HNF1B sejam referenciadas à nefrologia pediátrica, por beneficiarem de gestão precoce [2].

7.9. Estado regulamentar

Nenhum fármaco tem indicação aprovada para a ADTKD; os hipouricemiantes usam-se pela indicação geral de gota ou hiperuricemia, e a fludrocortisona usa-se fora de indicação.

Fontes: [2, 58, 73–75]. As fontes consultadas não incluem dados de comparticipação ou de acesso em Portugal ou no Brasil.

7.10. Estudos clínicos

Não há ensaios aleatorizados de qualquer intervenção na ADTKD, e a pesquisa no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 não encontrou ensaios intervencionais de terapêutica modificadora da doença registados, nem registo de ensaio com BRD4780 [79]. A evidência disponível sobre intervenções é observacional ou provém de estudos de colheita de dados.

Estes estudos não permitem estimar efeitos de tratamento com intervalos de confiança: são séries pequenas, sem grupo de controlo aleatorizado, com seleção por referenciação e, no caso dos iSGLT2, uma pré-publicação. As diferenças observadas sob fludrocortisona são variações bioquímicas intraindividuais e não desfechos renais. A ausência de efeito dos iSGLT2 numa amostra de 27 doentes é compatível com um efeito pequeno não detetado. Para preparar ensaios, o grupo de Wake Forest e da Universidade da Florida publicou em maio de 2026 um simulador de ensaios clínicos de acesso público, baseado nos modelos de história natural, que trata o declive da TFGe e a TFGe final como desfechos substitutos e estima o poder estatístico por cenário [52, 72].

7.11. Novidades e investigação

O BRD4780 continua em fase pré-clínica sete anos depois da sua descrição, e o texto do GeneReviews de 2021 que antecipava ensaios em dois a cinco anos não se concretizou até outubro de 2026 [4, 79]. A ausência de registo não prova que não exista desenvolvimento em curso. No diagnóstico, os últimos doze meses trouxeram a sequenciação de molécula única do VNTR com 300 indivíduos, a leitura longa de amplicões com VNTRtools, o VNtyper 2 em pré-publicação e a descrição de BICC1 e de inserções no promotor mitocondrial LSP2, também em pré-publicação [33, 34, 43, 67, 68]. A caracterização da nefropatia por FAN1 em 86 famílias foi publicada em 2026 [70].

7.12. Recomendações das diretrizes e divergências

Fontes: [1, 2, 4, 5]. A ERKNet não publicou uma diretriz específica de ADTKD nas fontes consultadas [25].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

Todas as formas de ADTKD descritas neste artigo são autossómicas dominantes, e a maioria dos doentes tem um progenitor afetado [1, 4, 5]. A proporção de casos de novo não está estabelecida para MUC1 e REN, porque poucos casos simplex foram identificados; em séries recentes, variantes de novo de MUC1 foram confirmadas em dois doentes franceses e num doente alemão de 32 anos, e a variante de SEC61A1 do caso sueco era de novo [4, 10, 55, 67]. Um caso italiano de ADTKD-UMOD sem história familiar, com pais falecidos e irmã não portadora, ilustra a dificuldade de distinguir uma variante de novo de uma história familiar não reconhecida [85].

Uma história familiar aparentemente negativa só se confirma com o teste dos progenitores, porque pode resultar de falha de reconhecimento, fenótipo ligeiro, morte precoce ou início tardio [1]. Na ADTKD-REN, os progenitores afetados terão tido anemia na infância, que pode ter passado despercebida ou ser esquecida [5]. A velocidade de progressão e a idade de DRT variam muito entre irmãos e correlacionam-se mal com a do progenitor [1].

8.2. Teste em cascata e teste preditivo

O teste preditivo exige a variante familiar conhecida, é útil para prever a DRC e é obrigatório para os candidatos a dador [1, 2]. Nos adultos assintomáticos em risco, é apropriado clarificar o estado genético, porque a DRC é muitas vezes assintomática e o diagnóstico permite vigiar a função renal e evitar agentes nefrotóxicos; na ADTKD-MUC1, uma função renal normal num familiar em risco não exclui a doença [1, 4]. A responsabilidade de informar os familiares recai habitualmente no doente [2].

8.3. Aconselhamento de menores

O teste de crianças para doenças de início adulto sem tratamento específico é geralmente desaconselhado, para preservar a autonomia futura, e o relatório KDIGO não o recomenda por rotina, recomendando uma decisão individualizada [2, 4]. A posição varia por gene. Na ADTKD-UMOD, pode considerar-se o teste para iniciar a prevenção da gota numa família com DRT precoce e gota na adolescência, ou numa criança atleta ou bailarina, e deve evitar-se em famílias com DRT tardia e sem gota infantil; o teste exige discussão com a criança, o seu assentimento e o consentimento dos pais [1]. Na ADTKD-MUC1, a alternativa é a medição anual da pressão arterial e da creatinina, com teste genético se a creatinina subir ou se houver familiares com início precoce; numa série, sete pessoas testadas preditivamente na infância relataram elevada satisfação [4]. Na ADTKD-REN, o esclarecimento precoce é particularmente importante, pelos riscos de LRA, anemia, acidemia e gota, e os sintomáticos devem ser testados em qualquer idade [4, 5].

8.4. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e planeamento familiar

Com a variante familiar identificada, o diagnóstico pré-natal e o PGT são possíveis para UMOD e REN, e o relatório KDIGO inclui o interesse no diagnóstico pré-implantação entre as razões de teste [1, 2, 5]. Para MUC1, o teste pré-natal não estava disponível nos Estados Unidos em 2021 [4]. As perspetivas sobre o uso destes testes numa doença de início adulto, com tratamento de substituição eficaz, diferem entre pessoas e devem ser discutidas sem diretividade [1]. Às mulheres com ADTKD-MUC1 que pensam engravidar, o GeneReviews sugere não adiar a gravidez, porque o declínio da TFGe ocorre durante os anos férteis e uma gravidez mais precoce decorre com melhor função renal e menos complicações [4]. A revisão da medicação antes da conceção (alopurinol, IECA) é descrita na secção 7.7.

8.5. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento deve ser feito por profissionais de genética e abordar a transmissão dominante, a penetrância dependente da idade e a variabilidade intrafamiliar, o significado de um teste negativo, em especial para MUC1, a obrigação do teste nos dadores, a evicção de AINE, de desidratação e de dieta hipossódica, e o bom prognóstico do transplante [1, 2]. Nas famílias sem variante identificada (ADTKD-NOS), a vigilância anual da função renal dos familiares em risco mantém-se, e a reanálise com novos métodos para MUC1, APOA4, BICC1 e o mtDNA pode resolver casos antigos [2, 32, 43].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

A prevalência da ADTKD não está estabelecida, e o relatório KDIGO considerava em 2015 que UMOD e MUC1 seriam mais frequentes do que HNF1B e REN [2]. As estimativas publicadas divergem porque medem frações diferentes de populações diferentes, e nenhuma é uma prevalência nacional validada.

Os valores de 0,2%, 1% e 2% não se contradizem: o mais alto vem de um centro que procurou ativamente a história familiar, o intermédio de uma revisão e o mais baixo de exomas em DRC não selecionada, que por construção não incluem a ADTKD-MUC1. No exoma americano, a doença foi diagnosticada em doentes com diagnósticos clínicos muito variados, o que mostra que muitos casos chegam ao teste sem suspeita de ADTKD [62]. Em França, entre 4040 doentes referenciados sem suspeita de ADTKD, a taxa de deteção de MUC1 foi de 0,05% nas doenças glomerulares, 1,2% nas ciliopatias, 0,09% nas anomalias congénitas do rim e do trato urinário (CAKUT) e 2,5% na DRC de causa desconhecida [55]. Cerca de 2000 pessoas com ADTKD-UMOD estavam identificadas em 2020, número que deverá crescer com o reconhecimento e os testes [1]. Uma revisão de 2025 descreve a ADTKD como a terceira causa monogénica mais frequente de falência renal, uma afirmação dos autores [28].

9.2. Europa e Estados Unidos

O Orphanet, segundo o GeneGuidance, regista para a ADTKD-UMOD 1,7 por milhão na Áustria e 9 por milhão no Reino Unido, e para a ADTKD-MUC1 0,4 por 100 000 na Irlanda e 0,07 por 100 000 nos Estados Unidos, com prevalência mundial desconhecida; a ADTKD-REN pertence à classe inferior a 1 por milhão, com cerca de 35 famílias [17, 42]. Nos registos europeu (consórcio belga, suíço e europeu) e americano (Wake Forest) reunidos em 2020, 726 doentes de 585 famílias com diagnóstico presuntivo tinham variantes de UMOD em 216 de 562 famílias (38,4%) e de MUC1 em 72 de 205 famílias negativas para UMOD (35,1%); estas proporções descrevem uma coorte de referenciação e não a prevalência [21]. Na Irlanda, 54 indivíduos de 16 famílias com critérios clínicos tinham MUC1 em 3 famílias, UMOD em 5, HNF1B em 2 e MUC1fs em esfregaço urinário em 3 [61]. Em Lille, os autores sugerem que MUC1 pode ser a primeira causa de ADTKD na sua coorte [69]. No estudo checo-americano de sequenciação de molécula única, metade das famílias com suspeita de ADTKD-MUC1 tinha uma mudança de grelha [43].

Nos Estados Unidos, entre 1996 e 2017, o programa de Wake Forest recebeu 665 referenciações, 27% diretamente das famílias através da internet, com positividade genética semelhante à das referenciações por profissionais (24%, 27% e 25%); 25% das famílias diagnosticadas chegaram por autorreferenciação, e 99% dos contactos diretos eram de pessoas brancas de zonas com rendimento mais alto, um viés de acesso que limita a representatividade dos registos americanos [87].

9.3. Populações fundadoras e outras regiões

Seis grandes famílias cipriotas com ADTKD-MUC1 constituíram uma das primeiras séries clínicas [54]. A variante «C744G» de UMOD, hoje c.744C>G p.(Cys248Trp), foi associada a um possível efeito fundador, numa atribuição feita pelo título do artigo [39]. A variante c.1172C>G p.(Thr391Arg) de REN foi descrita numa família tunisina [5]. Na China, num hospital de Pequim entre 2010 e 2024, 70 doentes com critérios KDIGO tinham variantes de UMOD em 51%, HNF1B em 23%, MUC1 em 20% e REN em 6%, com idade ao diagnóstico de 32 ± 11 anos e TFGe de 46 ± 21 [37]. No Japão, entre 1097 famílias testadas por suspeita de CAKUT, nefronoftise, doença quística ou ADTKD, 40 famílias tinham ADTKD (UMOD 18, MUC1 16, REN 5, SEC61A1 1), com idade mediana ao diagnóstico de 38,5 anos e DRT já presente em 37% ao diagnóstico; 75% das famílias com MUC1 foram identificadas por leitura longa [36]. Noutra série japonesa, a leitura longa detetou MUC1 em 8 de 39 doentes negativos na sequenciação de leituras curtas, com taxa de deteção global de 18,8% e idade mediana de DRT de 45 anos [63]. Em Omã, uma série pediátrica descreveu três irmãos com REN c.49T>C p.(Trp17Arg), dois com hipomagnesemia significativa [49].

9.4. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não contêm estimativas de prevalência para Portugal ou para o Brasil. Centros de Lisboa (Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte, GenoMed e Instituto de Medicina Molecular, NOVA Medical School) e de Niterói (Universidade Federal Fluminense) participaram no consórcio internacional de ADTKD-UMOD de 2020, e autores portugueses participaram no estudo de sequenciação de molécula única de MUC1 de 2026 [20, 43]. No Brasil, um estudo observacional da Universidade Federal Fluminense avaliou a frequência de doenças renais familiares em 1308 doentes em TSR no sudeste do país, entre 2017 e 2020, sem resultados publicados no registo [79]. A ausência de dados nestas fontes não demonstra a ausência de dados publicados.

9.5. Populações especiais

Nas crianças, a ADTKD-REN e a ADTKD-SEC61A1 são as formas com manifestações precoces, e as normas de urato e FEUA por idade são indispensáveis [1, 5]. Os homens com ADTKD-UMOD progridem mais depressa, a gota na adolescência é mais frequente no sexo masculino, e algumas mulheres só chegam à DRT na sexta ou sétima década [1, 2, 20]. Nos doentes de ascendência africana ou asiática, o rastreio do HLA-B*58:01 antes do alopurinol merece consideração [58]. Os doentes transplantados com ADTKD-MUC1 tiveram maior risco de morte por COVID-19 no inquérito de registo [46]. Na seleção de dadores vivos aparentados, o teste genético é indispensável em todas as formas [2].

9.6. Redes europeias e associações de doentes

A ERKNet integra a ADTKD no grupo das doenças estruturais autossómicas dominantes; em outubro de 2026, o registo ADTKD-Net contava 377 doentes (42 pediátricos e 335 adultos), e o registo central ERKReg 6385 doentes nesse grupo; o projeto GeNepher associa um registo a um biobanco de DNA [25]. No Reino Unido, o grupo de doenças raras RaDaR da UK Kidney Association tem um grupo de ADTKD, com um representante de doentes, dias de doentes (Londres em 2018, Newcastle em 2024) e ligação à Purine Metabolic Patients Association (PUMPA); as famílias são inscritas pela equipa local [88]. Nos Estados Unidos, o programa de Wake Forest mantém registos de UMOD, MUC1 e REN com materiais educativos, e a Rare Kidney Disease Foundation, uma organização liderada por doentes, participou no webinar de 2026 com a FDA [1, 4, 84]. O MedlinePlus disponibiliza informação para doentes [1].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. ADTKD-UMOD descoberta numa análise de rotina

Um homem de 42 anos, em Itália, teve uma creatinina de 1,6 mg/dL (TFGe 52,7 mL/min/1,73 m²) e um urato de 8 mg/dL em análises anuais, com urina normal [85]. Um mês depois, a creatinina era de 1,67 mg/dL, o urato de 8,3 mg/dL e a proteinúria de 150 mg/24 h; a ecografia mostrou rins de tamanho normal com um quisto no polo superior direito. Não tinha gota, não tomava medicamentos e não tinha história familiar de doença renal ou gota: o pai tinha diabetes tipo 2 e um irmão tinha HTA [85]. Na admissão, a pressão arterial era de 115/75 mmHg, a creatinina de 1,44 mg/dL (TFGe 59,5), o urato de 7,5 mg/dL, a cistatina C de 1,11 mg/L e a proteinúria de 75 mg/dia, com autoimunidade e complemento normais [85].

A biópsia renal, com 12 glomérulos (1 globalmente esclerosado), mostrou espessamento focal da cápsula de Bowman, atrofia tubular e fibrose intersticial ligeiras (menos de 10%) e inclusões hialinas citoplasmáticas em alguns perfis do TAL no tricrómio de Masson, com imunofluorescência negativa (Figura 1 do artigo) [85]. O exoma clínico identificou a variante NM_003361.4:c.409T>C p.(Cys137Arg) no exão 3 de UMOD, confirmada por Sanger (Figura 2 do artigo), ausente do ClinVar e do LOVD (Leiden Open Variation Database) e classificada como provavelmente patogénica (critérios PM1, PM2, PP3 e PP4); a irmã não era portadora e não tinha sinais de doença, e os pais tinham falecido, pelo que a origem de novo foi considerada possível mas não demonstrada [9, 85]. O doente foi informado do risco de 50% para a descendência e teve alta sem fármacos: sem IECA nem ARA, por ter pressão arterial normal e proteinúria mínima, e sem hipouricemiante, que recusou. Um ano depois, a creatinina era de 1,5 mg/dL (TFGe 51), o urato de 7,6 mg/dL e a hemoglobina de 14 g/dL, sem gota e com pressão arterial de cerca de 120/75 mmHg [85].

O caso mostra três traços da ADTKD-UMOD: a hiperuricemia que antecede uma DRC assintomática, a proteinúria mínima e a ausência de história familiar como obstáculo ao reconhecimento. A conduta diagnóstica divergiu das recomendações dos GeneReviews, que desaconselham a biópsia quando se considera o diagnóstico [1]; aqui a doença não foi suspeitada antes da biópsia, que orientou o teste. Os autores sublinham que a classificação da variante assenta em critérios computacionais e de raridade, sem estudos funcionais e com segregação limitada [85]. A substituição de uma cisteína é, contudo, o tipo de alteração que o GeneReviews considera muito provavelmente patogénico [1].

10.2. Hipoaldosteronismo numa criança com variante de novo de SEC61A1

Uma rapariga sueca apresentou-se com um ano de idade com atraso de crescimento, falência renal (TFG 18 mL/min/1,73 m²), hipercaliemia e acidose [10]. A biópsia aos 18 meses, com 24 glomérulos, não mostrou glomerulosclerose nem alterações glomeruloquísticas, mas podócitos imaturos focais e uma densidade glomerular sugestiva de disgenesia tubular, com renina no aparelho justaglomerular em 3 de 14 glomérulos. Aos dois anos, a pressão arterial era de 60/30 e 80/40 mmHg. Recebeu continuamente eritropoietina e ferro, vitamina D e bicarbonato de sódio. Um painel de genes de disgenesia tubular (REN, AGT, ACE, AGTR1) aos 18 meses identificou apenas uma variante de AGT herdada da mãe não afetada, provavelmente benigna [10].

Aos 8 anos foi internada por fadiga extrema, com pressão arterial média de 24 horas de 70/46 mmHg e noturna de 60/42 mmHg e aldosterona indetetável [10]. Iniciou acetato de fludrocortisona, com 22 kg, a 0,025 mg/dia, aumentado para 0,125 mg/dia com 28 kg e para 0,15 mg/dia aos 12 anos (38,4 kg; superfície corporal de 1,26 m²), com sal a 4,2 mmol/kg/dia e água por gastrostomia. O bem-estar melhorou de forma marcada, a pressão arterial subiu para 95/70 mmHg, o potássio e o equilíbrio ácido-base normalizaram, e a TFG medida pelo iohexol subiu de 18 para 54 mL/min/1,73 m² aos 12 anos, sem proteinúria nem poliúria [10]. Uma segunda biópsia aos 9 anos mostrou esclerose global ou quase global em 10 de 16 glomérulos e fibrose tubulointersticial ligeira (Figura 1 do artigo) [10]. O genoma em trio, aos 9 anos, identificou a variante de novo NM_013336.4:c.1372T>G p.(Phe458Val) de SEC61A1, no último domínio transmembranar, classificada como provavelmente patogénica (PS2 e PM2); a uromodulina sérica era baixa (mediana de 72 contra 168 ng/mL nos controlos) (Figura 2 do artigo), tal como a angiotensina II [10].

O caso ilustra a sobreposição entre a ADTKD-SEC61A1 e a ADTKD-REN infantil, explicada pelo transporte defeituoso da renina através do translocão, e o atraso diagnóstico de oito anos de um painel dirigido face ao genoma [10, 23]. A fludrocortisona é aqui um uso fora de indicação, numa criança, com titulação por peso que não pode ser generalizada; o início com TFG de cerca de 18, muito abaixo do limiar de 60 sugerido pelo GeneReviews para a ADTKD-REN, e a resposta favorável mostram que esse limiar resulta de observação clínica e não de estudos comparativos [2, 5].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico renal

O prognóstico é dominado pela idade de chegada à DRT, que varia com o gene, com a variante e entre membros da mesma família. Na ADTKD-UMOD, a idade mediana de DRT foi de 47 anos no consórcio internacional, com risco maior nos homens (HR 1,78), e a sobrevida renal mediana foi de 54 anos nos registos de 2020; algumas variantes associam-se a DRT precoce, como p.(Cys92Gly) com mediana de 31,5 anos, e outras a DRT tardia, como p.(Cys248Trp) com 71 anos [1, 20, 21]. Na ADTKD-MUC1, a idade mediana de DRT é de 46 anos (20–70) [4, 21], com declínio mais rápido do que na ADTKD-UMOD após o ponto de inflexão da curva de TFGe [52]. Na ADTKD-REN, a idade média de DRT foi de 53,1 anos no grupo do péptido sinal, 50,8 no do prossegmento e 63,6 no da renina madura, e a anemia na infância associou-se a DRT mais precoce [22]. Na doença associada a DNAJB11, a DRT ocorre entre os 55 e os 89 anos, com mediana de 75 [19]. Na modelação de Wake Forest, a TFGe e a idade na primeira consulta explicaram parte da variabilidade da progressão, e uma idade mais avançada na primeira consulta associou-se a progressão mais lenta [52].

Estes dados vêm de coortes de referenciação de famílias com doença manifesta e não de amostras populacionais, e descrevem doentes tratados com os cuidados gerais da DRC; não existem dados de história natural sem tratamento comparáveis. O transplante renal oferece sobrevida do enxerto e do doente semelhantes às de outros recetores, sem recorrência [24]. A mortalidade por COVID-19 foi maior na ADTKD-MUC1 do que na ADTKD-UMOD num estudo observacional [46].

11.2. Vigilância

11.3. Sinais que mudam a conduta

A subida da creatinina, a hipercaliemia ou a acidose em agravamento, a hipotensão sintomática, a LRA durante intercorrências, a primeira crise de gota e a gravidez planeada são os momentos em que o tratamento muda [2, 5]. A descida da TFGe abaixo de 19 mL/min/1,73 m² marca, na ADTKD-MUC1, a referenciação para transplante [4]. Na criança com ADTKD-REN, a subida da hemoglobina na adolescência permite reduzir os agentes estimuladores da eritropoiese, e, na transição para a nefrologia de adultos, a periodicidade da vigilância ajusta-se à função renal [5].

12. Resumo e Considerações Finais

A ADTKD é um grupo de nefropatias autossómicas dominantes que partilham uma DRC tubulointersticial lenta, um sedimento anódino, uma proteinúria mínima e rins de tamanho normal ou pequeno, e que conduzem à falência renal entre a terceira e a sétima década. Os genes principais são UMOD, MUC1 e REN, com SEC61A1 e DNAJB11 como causas raras e APOA4, BICC1 e o DNA mitocondrial como entidades recentes do diagnóstico diferencial; a forma associada a HNF1B entra também no diferencial. O mecanismo comum é a proteotoxicidade de proteínas mutantes retidas no retículo endoplasmático ou no compartimento intermédio, com perda progressiva de células tubulares.

Cada forma tem pistas próprias. A ADTKD-UMOD associa-se a hiperuricemia com baixa excreção fracionada de urato desde a infância e a gota em cerca de metade dos doentes, com idade mediana de falência renal de 47 anos. A ADTKD-MUC1 não tem outro sinal além da DRC, com falência renal mediana aos 46 anos, e a sua variante mais frequente, uma inserção de citosina no VNTR, escapa à análise padrão de painéis, exomas e genomas, exigindo testes dirigidos, sequenciação de leituras longas ou algoritmos como o VNtyper. A ADTKD-REN manifesta-se na infância por anemia hipoproliferativa, hipercaliemia, acidose, pressão arterial baixa e suscetibilidade à lesão renal aguda, ou na idade adulta por gota e DRC indistinguíveis da ADTKD-UMOD.

O diagnóstico assenta na história familiar e no teste genético, que os GeneReviews preferem à biópsia; um teste negativo não exclui a doença, sobretudo quando MUC1 não foi avaliado por um método dirigido. A frequência na doença renal terminal varia entre cerca de 0,2% e 2% conforme o denominador e a seleção dos estudos, e nenhum desses números é uma prevalência nacional.

Não existe terapêutica modificadora da doença. O tratamento segue as diretrizes gerais da DRC, com alopurinol para a gota, evicção de AINE, desidratação e dieta hipossódica, agentes estimuladores da eritropoiese e alcalinização na ADTKD-REN e, nesta forma, fludrocortisona fora de indicação em casos selecionados com função preservada. O relatório de consenso KDIGO de 2015 continua a ser a única diretriz específica, e as suas indicações sobre a biópsia e o teste de MUC1 foram ultrapassadas pela evolução técnica. O transplante renal é o tratamento de eleição da falência renal, sem recorrência no enxerto, e o teste genético é obrigatório para os dadores vivos aparentados. As terapêuticas dirigidas aos recetores de carga TMED e à eliminação das proteínas mutantes permanecem em fase pré-clínica.

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