Doença Renal Poliquística Autossómica Recessiva e Doença de Caroli

Síndrome fibroquística hepatorrenal de herança autossómica recessiva, causada sobretudo por variantes bialélicas em PKHD1, com dilatação dos ductos coletores renais e malformação da placa ductal hepática; inclui o espetro das dilatações biliares intra-hepáticas de Caroli (doença e síndrome) e a fibrose hepática congénita.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

A associação entre rins poliquísticos e doença do fígado em crianças foi sistematizada por Blyth e Ockenden em 1971, num trabalho intitulado «doença poliquística do rim e do fígado com apresentação na infância» [19], ao qual o GeneReviews atribui a classificação clínico-histológica em formas perinatal, neonatal, infantil e juvenil [1]. Essa classificação marcou durante três décadas a designação de «doença renal poliquística infantil», ainda presente em textos de referência e no termo «síndrome de Potter tipo I» [1, 20]. A descrição do componente biliar é anterior: em 1958, Jacques Caroli e colaboradores publicaram em Paris duas descrições da dilatação quística congénita das vias biliares intra-hepáticas, uma delas com uma tentativa de classificação e outra com a forma unilobar, que deram o epónimo à doença [21, 22].

Na era pré-molecular, a distinção entre a forma recessiva e a forma dominante dependia da história familiar, da imagem e da histologia. A série finlandesa de Kääriäinen e colaboradores (1988), com 93 crianças com doença poliquística, ilustra esse período: 17 casos foram classificados como dominantes e 32 como recessivos por estudo familiar, e dos 44 casos esporádicos 41 foram atribuídos à forma recessiva; a morte precoce ocorreu em 55 de 73 crianças com a forma recessiva e em 4 de 18 com a dominante, e nenhum parâmetro laboratorial discriminou as duas entidades, embora a capacidade de concentração urinária estivesse sempre reduzida na forma recessiva [23]. Em 1998, Zerres e colaboradores estimaram na Alemanha uma incidência de cerca de 1:20 000 nados-vivos, número que continua a ser o mais citado [1, 10].

O gene foi identificado em 2002 por dois grupos independentes. Ward e colaboradores partiram do rato PCK, modelo de doença poliquística recessiva, demonstraram a relação ortóloga com a região humana e encontraram, em 14 probandos, 6 variantes truncantes e 12 missense; descreveram um transcrito de cerca de 16 kb expresso no rim, no fígado e no pâncreas e uma proteína grande, recetora, a que chamaram fibrocistina [24]. Onuchic e colaboradores descreveram um gene de pelo menos 469 kb com pelo menos 86 exões montados em transcritos alternativos, cuja grelha de leitura mais longa codifica uma proteína de 4074 aminoácidos, a que chamaram poliductina [25]. Daí resulta o nome duplo fibrocistina/poliductina (FPC). A heterogeneidade genética só foi demonstrada de forma conclusiva em 2017, com a identificação de variantes bialélicas em DZIP1L, proteína da zona de transição ciliar [26], seguida em 2021 da descrição do primeiro doente com variantes bialélicas em CYS1, gene do modelo murino cpk [27], e em 2026 de duas novas famílias com variantes em CYS1 [28].

1.2. Nomenclatura e reclassificações

O GeneReviews usa «ARPKD» como termo amplo para todos os doentes com diagnóstico clínico, com ou sem diagnóstico molecular, e propõe uma nomenclatura que acrescenta ao fenótipo e ao modo de herança a etiologia genética: ARPKD-PKHD1, ARPKD-DZIP1L, ARPKD-CYS1 e ARPKD-PKD1 [1]. Neste artigo, DRPAR designa a doença renal poliquística autossómica recessiva no sentido amplo e DRPAR-PKHD1 a forma clássica. A maioria dos casos deve-se a variantes bialélicas em PKHD1; nas coortes maiores, a taxa de deteção de variantes PKHD1 situa-se em cerca de 85% [1], e o consenso de 2014 indicava 80–85% nos casos com forte evidência clínica ou histopatológica [15].

A posição de PKD1 diverge entre fontes. A diretriz KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) de 2025 sobre a doença renal poliquística autossómica dominante (DRPAD) inclui PKHD1, DZIP1L, CYS1 e PKD1 na linha «DRP recessiva» da sua tabela de doenças quísticas e afirma que alterações bialélicas de PKD1 podem causar doença desde o início muito precoce até à idade adulta [6]. O GeneReviews adota a mesma lógica com a designação ARPKD-PKD1 [1]. Pelo contrário, a análise do registo internacional ARegPKD (registo de DRPAR sediado em Colónia) publicada por Halawi e colaboradores em 2023 classifica os doentes com variantes em PKD1 como fenocópias de DRPAR, juntamente com HNF1B, TMEM67, PKD2 e NPHP3 [29]. A divergência é sobretudo conceptual: este artigo trata o fenótipo de DRPAR por PKD1 bialélico hipomórfico como entidade do espetro (secção 2.6) e as formas de DRPAD de início muito precoce, monoalélicas ou digénicas, como diagnóstico diferencial.

1.3. Definições das entidades do âmbito

A DRPAR é definida pelo Orphanet como síndrome fibroquística hepatorrenal genética rara, com dilatação quística e ectasia dos túbulos coletores renais e malformação da placa ductal hepática com fibrose hepática congénita; a apresentação típica é in utero ou ao nascer, e os casos mais graves cursam com sequência de Potter, oligoâmnio, hipoplasia pulmonar e rins ecogénicos maciçamente aumentados [10]. O envolvimento hepático é obrigatório: a malformação da placa ductal está presente em todos os doentes, mesmo quando não é detetável clinicamente [1, 30].

A FHC é um diagnóstico histopatológico de perturbação do desenvolvimento do sistema portobiliar: remodelação defeituosa da placa ductal (malformação da placa ductal, MPD), ramificação anómala das veias porta intra-hepáticas e fibrose progressiva dos espaços porta [12]. Conforme o nível da árvore biliar atingido, a MPD manifesta-se como FHC sem dilatações macroscópicas, ou como FHC com quistos em continuidade com as vias biliares, que corresponde à síndrome de Caroli; a doença de Caroli, muito mais rara, designa as dilatações contíguas à árvore biliar sem FHC [12]. A diretriz da Associação Europeia para o Estudo do Fígado (EASL) de 2022 descreve a doença de Caroli como lesão de tipo V de Todani, limitada à dilatação dos ductos intra-hepáticos de maior calibre, e a síndrome de Caroli como a combinação de dilatação dos pequenos ductos com FHC e, frequentemente, quistos renais [5]. As duas formas coexistem por vezes na mesma família, o que sugere um contínuo [12]. O GeneReviews de 2024 usa, de forma inconsistente, «doença de Caroli» para as dilatações biliares que acompanham a DRPAR [1]; neste artigo adota-se a terminologia da EASL e do Orphanet, em que as dilatações associadas a FHC constituem a síndrome de Caroli. A FHC isolada (ORPHA:485426) é uma doença hepática parenquimatosa com fibrose portal progressiva por paragem da maturação da placa ductal, com formas hipertensiva portal, colangítica, mista ou latente, e sintomas sobretudo na adolescência e no adulto jovem [4].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. PKHD1 e a fibrocistina

PKHD1 localiza-se em 6p12.3-p12.2 e é um dos maiores genes humanos: ocupa cerca de 470–500 kb, tem pelo menos 86 exões e um padrão de splicing alternativo extenso, com vários transcritos; a grelha de leitura mais longa, com 66 exões codificantes, origina a fibrocistina/poliductina de 4074 aminoácidos [15, 20, 25]. O protocolo nacional francês de diagnóstico e cuidados (PNDS) da Haute Autorité de Santé (HAS), de 2026, descreve o gene com mais de 470 kb e 67 exões; a diferença face aos pelo menos 86 exões de Onuchic resulta de este autor contar também os exões dos transcritos alternativos [9, 25]. O transcrito de referência MANE (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é NM_138694.4, correspondente à proteína NP_619639.3 [1, 7]. A proteína tem um grande domínio extracelular com domínios IPT (immunoglobulin-like, plexin, transcription factor) e repetições em β-hélice paralela, um único domínio transmembranar perto do terminal carboxilo e uma cauda citoplasmática curta; alguns transcritos não incluem o domínio transmembranar e podem codificar formas secretadas [25]. A expressão concentra-se no rim, nas vias biliares e no pâncreas [1, 24]. O consenso de 2014 sublinha que parece ser necessária uma quantidade crítica de proteína completa para a função normal [15].

A fibrocistina localiza-se no cílio primário, nas junções celulares e em vesículas extracelulares, onde forma um complexo com a policistina-1 (produto de PKD1) e a policistina-2 (produto de PKD2); fragmentos da cauda citoplasmática foram observados no núcleo e nas mitocôndrias [1]. O registo GeneGuidance descreve-a como proteína de passagem única na membrana ciliar do epitélio renal e biliar, que promove a ciliogénese e a arquitetura do lúmen tubular e regula a duplicação centrossomal, o fuso mitótico e a divisão celular orientada segundo a polaridade planar [11]. Não existe ensaio bioquímico para medir o défice [11]. O ClinGen classificou a relação PKHD1–DRPAR como «definitiva» em novembro de 2020 [11].

2.2. Mecanismo e fisiopatologia renal e hepática

O mecanismo é de perda de função: as variantes bialélicas causam perda parcial ou completa da fibrocistina [1]. Em modelos pré-clínicos, a fibrocistina regula cascatas de sinalização partilhadas com a DRPAD — monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) intracelular, proteína cinase A (PKA), eixo SRC-STAT3 e Myc — e o metabolismo celular, que controlam a proliferação e a morfogénese epitelial [1]. O cílio primário funciona como organelo sensorial que coordena vias de sinalização como Hedgehog e Wnt, e a DRPAR insere-se no grupo das ciliopatias, em que se agrupam também a nefronoftise, as síndromes de Joubert, Meckel e Bardet-Biedl e as displasias torácicas de costelas curtas [31].

No rim, os quistos da DRPAR originam-se só nos ductos coletores, sob a forma de dilatações fusiformes ubíquas do nefrónio distal que produzem numerosos microquistos; na DRPAD, os quistos surgem em todos os segmentos do nefrónio e são menos numerosos e maiores [20, 30]. O desenvolvimento renal inicial é normal, e os rins mantêm a forma reniforme enquanto aumentam de volume [20, 30]. A diluição urinária comprometida, a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona intrarrenal sem elevação sistémica de angiotensina I e II e a desregulação do canal epitelial de sódio do ducto coletor contribuem para a hipertensão arterial e para a hiponatremia por sobrecarga hídrica [15]. O defeito de concentração urinária está presente em todas as crianças com DRPAR [16].

No fígado, a falha de remodelação da placa ductal mantém estruturas biliares embrionárias que podem dilatar-se, acompanhadas de ramificação anómala da veia porta e de fibrose periportal; a resistência intra-hepática resultante explica a HTP com função hepatocelular preservada [1, 12]. Em modelos experimentais, o défice de fibrocistina promove fibrose através do recrutamento de macrófagos [1]. A progressão renal e a hepática são independentes: na coorte prospetiva dos National Institutes of Health (NIH), a gravidade da doença renal não se correlacionou com a da doença hepática [32, 33].

2.3. Espetro de variantes e variantes fundadoras

A maioria dos doentes é heterozigótica composta, com variantes privadas ao longo de todo o gene, e as variantes de significado incerto (VUS) são frequentes [1, 30]. Há variantes truncantes e missense não conservativas, a maioria na região codificante ou em sítios canónicos de splicing; foram descritas variantes intrónicas profundas detetáveis apenas por genoma ou por análise de ARN [1, 20]. A sequenciação deteta mais de 95% das variantes patogénicas conhecidas e as deleções ou duplicações de um ou mais exões representam menos de 5% [1]. A tabela seguinte apresenta as variantes com relevância populacional ou didática, descritas segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) e normalizadas no VariantValidator para o transcrito MANE.

A frequência de c.107C>T é apresentada com métricas diferentes: 13–20% dos doentes portam pelo menos um alelo, enquanto cerca de 10% dos alelos analisados correspondem a esta variante [16, 30]. O GeneReviews apresenta, sem as conciliar, a hipótese de ponto quente mutacional e a de origem europeia única [1]. A variante intrónica dos beduínos tem pontuações de predição de splicing das mais benignas entre as variantes de splicing de PKHD1 conhecidas, o que explica que tenha escapado aos métodos convencionais em 12 doentes de 5 famílias; foi identificada por genoma de leituras curtas e longas e confirmada em células epiteliais tubulares urinárias [36, 37]. As variantes PKD1 descritas em ARPKD-PKD1 (p.Val1045Met e p.Thr1570Met) não foram normalizadas porque a fonte não indica o transcrito. O PNDS francês contabiliza mais de 700 variantes patogénicas de PKHD1 classificadas segundo os critérios do ACMG, das quais cerca de 60% originam proteína truncada (nonsense, alteração da grelha de leitura, splicing), cerca de 40% são missense e as variações do número de cópias são raras; atribui a c.107C>T p.(Thr36Met) a 20% dos doentes europeus, valor situado no limite superior do intervalo de 13–20% acima referido [9].

2.4. Correlações genótipo-fenótipo em PKHD1

A classe das variantes tem valor prognóstico, mas com limites. Quase todos os doentes com duas variantes truncantes têm fenótipo grave com morte perinatal ou neonatal, e os sobreviventes ao período neonatal têm geralmente pelo menos uma missense; contudo, algumas missense são tão graves como as truncantes e há sobreviventes com duas truncantes [15, 20, 30]. O estudo de Burgmaier e colaboradores (2021), com 304 doentes sobreviventes ao período neonatal, maioritariamente de ascendência europeia e sobretudo portadores de missense, refinou estas correlações em duas coortes independentes [38]. As tabelas do GeneReviews derivadas desse estudo resumem-se a seguir.

Fonte: GeneReviews, tabelas 3a e 3b, a partir de Burgmaier 2021 e estudos anteriores [1, 38].

Apesar destas diferenças, o GeneReviews assinala que não houve diferenças estatisticamente significativas na sobrevida renal na infância e adolescência entre subgrupos estratificados apenas pelo diagnóstico molecular [1]. O volume renal acompanha o genótipo: no ARegPKD, a mediana do volume renal total estimado ajustado à altura (haeTKV) foi de 793 mL/m nos doentes nulo/nulo, 403 mL/m nos nulo/missense e 230 mL/m nos missense/missense [39]. Uma série espanhola de 2026, com 40 doentes com confirmação molecular segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), com fase e segregação, mostrou um efeito de dose alélica no rim: início neonatal ou infantil em 88% dos doentes com duas variantes de perda de função, 56% com uma e 29% sem nenhuma (p<0,001), e TSR em 65%, 31% e 0% (p=0,002); a doença hepatobiliar foi muito prevalente em todas as classes, sem associação com a carga de variantes de perda de função [40]. Na coorte NIH, os doentes bialélicos não truncantes e os com uma variante truncante tiveram progressão semelhante [33]. O consenso de 2014 resume o limite destas correlações: é necessária cautela ao prever o curso clínico a partir do genótipo [15].

2.5. Variabilidade intrafamiliar e interfamiliar

Historicamente, 20–42% dos pares de irmãos eram discordantes (morte perinatal num, sobrevivência na infância noutro) [1]. No ARegPKD, em 70 irmãos de 35 famílias, a variabilidade marcada da função renal só ocorreu em três pares, e em 17 de 20 famílias de sobreviventes neonatais os irmãos tinham diferenças mínimas de função renal em idades comparáveis, o que indica forte impacto do genótipo [41]. A variabilidade entre famílias com o mesmo genótipo é demonstrada pelos homozigóticos para a variante fundadora africânder, cujo fenótipo é variável, sugerindo modificadores genéticos ou ambientais [1, 34].

2.6. Genes adicionais: DZIP1L, CYS1 e PKD1 bialélico

DZIP1L codifica uma proteína da zona de transição ciliar, localizada nos centríolos e na extremidade distal dos corpos basais, que interage com a septina-2 na barreira de difusão periciliar; a sua perda compromete a translocação das policistinas 1 e 2 para a membrana ciliar [26]. Lu e colaboradores (2017) descreveram 7 doentes de 4 famílias, com falência renal aos 12, 18, 20 e 26 anos; Hertz e colaboradores (2022) descreveram 4 crianças de 3 famílias consanguíneas homozigóticas para c.193T>C p.(Cys65Arg), com falência renal aos 9 anos [1]. O fenótipo inclui rins aumentados hiperecogénicos com múltiplos quistos pequenos, alguns macroquistos e má diferenciação corticomedular; o fígado não tinha quistos e a elastografia foi normal, embora uma pessoa tivesse hepatoesplenomegalia [1]. O Orphanet associa DZIP1L à ORPHA:731 [10].

CYS1 codifica a cistina-1, proteína miristoilada ciliar e nuclear, cujo défice no ratinho cpk causa doença poliquística; a cistina regula Myc através da necdina [27]. O primeiro doente era uma criança de 5 anos homozigótica para c.318+5G>A, com múltiplos quistos medulares e corticais bilaterais e FHC ligeira [1, 27]. Em 2026 foram descritas duas novas famílias: uma com deleção homozigótica de cerca de 24 kb que abrange a região reguladora e o exão 1, e dois irmãos homozigóticos para c.4G>A p.(Gly2Ser) no motivo de miristoilação, com evidência de um interruptor miristoil-eletrostático regulado pela fosforilação da serina 17 pela PKA e pela fosfatase PPM1A [28]. CYS1 ainda não está listado no Orphanet [10].

As variantes hipomórficas bialélicas de PKD1 causam fenótipo precoce semelhante ao da DRPAR-PKHD1, com rins hiperecogénicos aumentados pré ou perinatais e fígado sem quistos nem FHC na primeira infância, embora tenham sido descritos casos isolados de malformação da placa ductal; num doente com p.Val1045Met e p.Thr1570Met, a falência renal ocorreu aos 8,5 anos [1]. No ARegPKD, as fenocópias por PKD1 tiveram sobrevida sem TSR a 10 anos de 85%, superior à das fenocópias por outros genes (47%) [29]. A KDIGO 2025 assinala que alterações bialélicas de PKD1 podem originar doença desde o início muito precoce até ao adulto [6].

2.7. Heterozigotos e doenças alélicas

Os heterozigotos para PKHD1 não desenvolvem DRPAR, mas num pequeno subgrupo surgem alterações ligeiras. Num estudo do NIH com 110 pais de 64 famílias, 6 (5,5%) tinham hiperecogenicidade medular compatível com nefrocalcinose e 10 (9%) múltiplos pequenos quistos hepáticos, todos assintomáticos e com função normal; a sequenciação completa de PKHD1 nos 16 com alterações confirmou apenas a variante transmitida [42]. A KDIGO 2025 inclui PKHD1 monoalélico entre os genes «suspeitos, com evidência limitada» do espetro da DRPAD e da doença hepática poliquística autossómica dominante (DHPAD), em cerca de 1% das famílias rastreadas, com doença quística renal muito ligeira e função preservada até idade avançada e quistos hepáticos frequentes, que podem surgir sem quistos renais; trata-se de um genótipo de baixa penetrância [6]. Em ratinhos heterozigóticos observa-se ectasia tubular focal semelhante ao rim em esponja medular [35]. Estas alterações não devem levar à classificação de um portador como DRPAR atípica.

A síndrome de Caroli integra o espetro fenotípico da DRPAR e variantes PKHD1 foram descobertas em alguns doentes [5]; o Orphanet associa PKHD1 à doença de Caroli [2]. A FHC e as dilatações biliares surgem também noutras ciliopatias, como Joubert e COACH (hipoplasia do vérmis cerebeloso, oligofrenia, ataxia congénita, coloboma e fibrose hepática), Meckel, Bardet-Biedl, OFD1, Ellis-van Creveld, Jeune e displasia renal-hepática-pancreática [12]. O Smith's refere variantes em WDR19 como causa alélica de displasia cranioectodérmica, Jeune, distrofia retiniana, Senior-Løken e doença de Caroli [43]. Na DRPAD, a FHC é rara: foram documentados 19 doentes de 14 famílias com FHC e HTP, sem variantes PKHD1 como modificador e sem transmissão vertical da FHC, o que sugere um modificador autossómico [12].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Apresentação por idade

A DRPAR atinge primariamente os rins e o fígado, e as manifestações noutros órgãos são sobretudo secundárias [1]. O GeneReviews distingue três idades de apresentação inicial: perinatal (do período pré-natal às 4 semanas) e infantil (das 4 semanas a 1 ano), as mais frequentes, ambas com os rins aumentados clássicos e diferindo sobretudo pelo envolvimento pulmonar da forma perinatal; e a apresentação na infância após o primeiro ano ou no adulto jovem, menos comum, em que pode predominar a doença hepatobiliar [1]. A sobrevida melhorou com o suporte respiratório neonatal, a diálise, o transplante renal, o transplante hepático e o transplante combinado fígado-rim [1]. Parte dos dados de história natural é anterior ao reconhecimento da heterogeneidade genética e provém de coortes «ARPKD» sem estratificação molecular; o fenótipo é semelhante qualquer que seja o gene, mas a etiologia pode influenciar a sobrevida renal [1, 29].

Fonte: GeneReviews, tabela de características por idade de apresentação [1].

A frequência relativa das manifestações por idade, compilada pelo GeneReviews a partir de coortes gerais e de coortes PKHD1, mostra como o peso se desloca do rim e do pulmão para o fígado ao longo da vida.

Legenda: +++ sempre; ++ frequente; + raro; (+) muito raro. Fonte: GeneReviews, tabela 2 [1].

3.2. Período fetal e sistema respiratório

A urina fetal constitui a maior parte do líquido amniótico a partir das 14–16 semanas, e a falta de produção urinária leva a oligoâmnio [16, 20]. Quando o volume é muito reduzido entre as 16 e as 24 semanas, fase canalicular do desenvolvimento pulmonar, a restrição produz a sequência de Potter: hipoplasia pulmonar, micrognatia, fácies característica e anomalias posturais como o pé boto [30, 44]. Quanto mais precoce o oligoâmnio, mais grave o efeito pulmonar [44]. A hipoplasia pulmonar de grau variável é a principal causa de morbilidade e mortalidade neonatal; os rins maciços limitam a excursão diafragmática, agravando a hipoventilação, e a hipertensão pulmonar persistente pode ser proeminente; o pneumotórax é uma complicação adicional [1, 30]. Num grande estudo retrospetivo europeu, 23% dos lactentes (78/333) necessitaram de suporte respiratório [1]. A função pulmonar a longo prazo parece boa, exceto quando houve ventilação mecânica neonatal [1]. A prematuridade é frequente: num estudo internacional de 288 crianças, a idade gestacional média foi de 37,5 ± 2,7 semanas, e de 36,1 ± 2,4 semanas nas que precisaram de diálise no primeiro ano [1].

3.3. Rim

Ao exame do recém-nascido palpam-se massas bilaterais nos flancos [1]. O débito urinário habitualmente não diminui, porque o defeito de concentração causa poliúria e polidipsia; a oligúria e a lesão renal aguda podem, no entanto, surgir nas primeiras semanas [1]. A hiponatremia ocorre em 6–26% dos doentes e resulta provavelmente da diluição urinária comprometida com sobrecarga hídrica, numa fase em que o aporte calórico e o hídrico estão acoplados; tende a resolver-se no primeiro ano, salvo DRC grave [1, 15, 30]. A função renal no período neonatal varia entre o compromisso ligeiro e a falência, e pode melhorar durante o primeiro ano, de forma comparável à maturação renal normal [1, 30]. A falência renal não é a causa principal de morte neonatal [30].

Na fase inicial, o atingimento renal tem perfil túbulo-intersticial: a desorganização do parênquima e a fibrose intersticial progressiva traduzem-se por defeito de concentração quase constante, com síndrome poliúrico-polidípsico e, na criança, atraso da aquisição do controlo esfincteriano, por perda de sal e por acidose tubular distal possível; a proteinúria é de baixo débito (relação proteína/creatinina urinária inferior a 1 g/g, ou 100 mg/mmol) e falta classicamente a hematúria microscópica [9]. A acidose metabólica, frequentemente precoce, surge nos primeiros meses em mais de metade dos doentes com formas neonatais e infantis [9]. Com a evolução, os glomérulos, inicialmente preservados, esclerosam por isquemia e aumento da pressão intracapsular, e a albuminúria aumenta [9]. A biópsia renal quase nunca é feita; quando o é, mostra sobretudo fibrose intersticial inespecífica e dilatações fusiformes dos túbulos e ductos coletores no córtex e na medula [9]. O PNDS recomenda estimar a TFG pela equação de Schwartz na criança ou CKD-EPI no adulto e, de preferência, por equações que combinam creatinina e cistatina C (CKiD 2012, FAS U25) [9].

Depois do primeiro ano, o declínio da função é em média lento. Na coorte americana CKiD (Chronic Kidney Disease in Children), 22 crianças com DRPAR perderam em média 1,4 mL/min/1,73 m² (−6%) de taxa de filtração glomerular (TFG) por ano, com declínio maior a partir dos 10 anos (−11,5% por ano) [1]. No ARegPKD, que reúne até 658 doentes com diagnóstico clínico, o declínio médio anual da TFG estimada (TFGe) após o primeiro ano foi de 1,3 mL/min/1,73 m² na infância e adolescência (0,5–2,2 nos subgrupos), e a probabilidade estimada de falência renal aos 20 anos foi de 50,1% (intervalo de confiança a 95%, IC 95%, 42,2–57,0) [45]. O volume renal relaciona-se com a progressão nos primeiros anos: o haeTKV nos primeiros 18 meses correlaciona-se com a sobrevida renal, que a 10 anos foi de 20% no quartil mais alto e de 94% no mais baixo [39]. Depois dessa idade, o haeTKV mantém-se relativamente estável (aumento médio de 4,5 mL/m por ano), enquanto o comprimento renal ajustado à altura diminui [16, 39]. Esta observação contraria a afirmação do consenso de 2014 de que o tamanho renal não se correlaciona com a função [15]. Na coorte NIH, os doentes com envolvimento corticomedular na ecografia de alta resolução tiveram depuração de creatinina de 61 ± 32 mL/min/1,73 m², contra 131 ± 46 nos que tinham só envolvimento medular (p<0,0001), e declive de TFGe de −1,6 contra −0,6 mL/min/1,73 m² por ano; nenhum doente passou de doença medular a corticomedular [33, 46]. As infeções urinárias são frequentes, sobretudo nos primeiros anos, e a pielonefrite pode ser o modo de revelação; numa série de 25 doentes publicada em 2010, 40% tinham tido infeção urinária antes do diagnóstico, e a proporção atingiu 52% após um seguimento mediano de 12 anos [1, 9]. Foram descritas nefrocalcinose e litíase associadas a pH urinário baixo e hipocitratúria; o aspeto esponjoso e hiperecogénico da medula, devido às dilatações quísticas tubulares, imita as ectasias canaliculares pré-caliciais da doença de Cacchi-Ricci (rim em esponja medular), que nunca se acompanha de doença hepática, pelo que a associação de ectasias pré-caliciais e doença hepática deve orientar para DRPAR [9]. Perante litíase ou nefrocalcinose, o PNDS recomenda estudo metabólico urinário completo (urina de 24 horas ou amostra) e vigilância imagiológica regular [9].

Os quistos renais são frequentes mas não obrigatórios, ao contrário da DRPAD, e em regra têm menos de 1 cm; no adulto, a maioria dos doentes tem mais de 10 quistos em cada rim, mas alguns têm apenas um ou dois, unilaterais [9]. A relação entre o tamanho renal e a estatura mantém-se estável ou diminui durante a infância, e o crescimento renal abranda ou cessa no adulto [9]. A nefromegalia está presente em 35–90% dos doentes, consoante a idade da população estudada e o grau de insuficiência renal, e o comprimento renal médio nos adultos não dialisados ronda 12,6 e 13,2 cm; o aumento é maior quando as dilatações são corticomedulares do que quando são exclusivamente medulares [9]. Em adultos, os rins podem diminuir de tamanho à medida que a função se perde, por fibrose, e assemelhar-se aos da doença quística medular [1, 35].

3.4. Hipertensão arterial e sistema cardiovascular

A hipertensão arterial (HTA) sistémica tem prevalência de 33–75% nas séries do consenso de 2014, é marcada nos primeiros meses e associa-se à necessidade de ventilação mecânica (p<0,0001) [15]. Revisões mais recentes descrevem-na como quase universal em lactentes e crianças com DRPAR, frequentemente com necessidade de vários fármacos, contra cerca de 20% das crianças com DRPAD [16]. Pode ser grave e resistente a politerapia e melhorar com o tempo [1, 30]. O PNDS francês refere HTA nos primeiros meses de vida em 80% das crianças, prevalência pediátrica de 55–100% conforme os estudos e HTA em 50% dos doentes diagnosticados na idade adulta, em regra menos grave; recomenda a pesquisa em cada consulta, complementada por automedição ou MAPA, e avaliação cardiológica quando a HTA se confirma, porque a HTA grave pode causar falência ventricular esquerda [9]. Há taxas elevadas de alterações da geometria ventricular esquerda com disfunção sistólica [1]. Numa série retrospetiva americana de 30 doentes com idade mediana de 7,2 anos, 93% estavam sob anti-hipertensores e a hipertrofia ventricular esquerda (HVE) atingiu 23% ou 50% conforme o critério de índice de massa ventricular; a massa ventricular não se associou à pressão arterial após ajustamento, mas associou-se negativamente à TFGe [47]. Foram descritos aneurismas cerebrais e extracerebrais em 9 pessoas com DRPAR, raros em crianças; não há associação demonstrada e o rastreio de doentes assintomáticos não é recomendado [1, 15].

3.5. Fígado e vias biliares

A fibrose hepática está invariavelmente presente ao nascer, mas os sinais clínicos, imagiológicos ou laboratoriais podem faltar no recém-nascido e no lactente [1]. Na série de Zerres (115 crianças, idade média ao diagnóstico de 29 dias), 46% tinham evidência clínica de envolvimento hepático num seguimento médio de 4,9 anos, com relação positiva com a idade [1]. Na maioria dos doentes o fígado manifesta-se clinicamente mais tarde do que o rim, e a progressão dos dois órgãos pode ser paralela ou dissociada [30]. A função hepatocelular de síntese e destoxificação mantém-se normal, as transaminases estão normais ou pouco elevadas e a gamaglutamiltransferase (GGT) pode estar muito elevada [1, 15]. O PNDS francês estima o atingimento hepático clínico em 45% dos doentes e a hepatomegalia ao exame em 33%, com fígado firme ou duro, por vezes sem tradução imagiológica; a gravidade hepática não depende da renal [9]. Segundo os dados da coorte europeia de Burgmaier citados pelo protocolo, 11% dos doentes tinham ALT aumentada, 4% AST aumentada e um terço GGT acima do normal, com hiperbilirrubinemia em apenas 10%; as alterações, quando existem, são em regra inferiores a 2 vezes o limite superior do normal, e a imagem mostra parênquima heterogéneo em mais de metade dos doentes, quistos, sobretudo pequenos, em 23% e dilatação biliar em 14%, por vezes limitados a um lobo, habitualmente o esquerdo [9]. A biópsia hepática não é geralmente necessária e não é específica da DRPAR [9].

A coorte do NIH (2003–2009) avaliou 73 doentes de 1 a 56 anos (média 12,7 anos): os sintomas iniciais foram hepáticos em 26%, o lobo esquerdo estava aumentado na ressonância magnética (RM) em 69%, a ecogenicidade hepática aumentada em 92% e a esplenomegalia em 65% (60% das crianças com menos de 5 anos); a contagem de plaquetas foi o melhor preditor do volume esplénico (área sob a curva 0,889) [32]. Houve varizes em 22 de 31 doentes endoscopiados, 5 hemorragias varicosas e 2 shunts portossistémicos; cerca de 70% tinham alterações biliares, com síndrome de Caroli em 40% e dilatação isolada do colédoco em 30% [32]. O GeneReviews cita uma série em que as dilatações biliares foram observadas em mais de 60% dos doentes [1]. No seguimento prospetivo do NIH, a HTP estava presente em dois terços, estável em 39% e agravada em 61%, e associou-se a plaquetas mais baixas e a valores relativamente mais altos de aspartato aminotransferase, GGT, bilirrubina direta e amónia, sempre com função de síntese intacta [33].

A FHC conduz a HTP com esplenomegalia, hiperesplenismo (trombocitopenia e leucopenia), colaterais portossistémicas, varizes esofágicas e gástricas, hemorroidas, enteropatia perdedora de proteínas e hemorragia digestiva; a hemorragia varicosa contribui de forma importante para a morbilidade e mortalidade [1, 12]. Numa série polaca de 17 doentes com confirmação molecular (2,5–42 anos), 71% tinham algum sinal de HTP, 59% esplenomegalia, 47% hiperesplenismo e 92% dos avaliados por endoscopia tinham varizes; 4 tiveram hemorragia digestiva e 9 foram submetidos a laqueação elástica [48]. A hipertensão portopulmonar e a síndrome hepatopulmonar são raras; a ascite e a encefalopatia são menos frequentes do que na cirrose [12]. No ARegPKD, entre 304 sobreviventes neonatais observados até aos 15 anos, 60–65% desenvolveram sinais de HTP e cerca de 25% complicações hepáticas substanciais (hemorragia varicosa, transplante hepático, shunt portocava) [1].

O PNDS francês acrescenta dados quantitativos e de rastreio. A HTP atinge até 70% dos doentes seguidos até à idade adulta e a esplenomegalia mais de 50%; o hiperesplenismo atinge sobretudo as plaquetas (trombocitopenia em 42%) e a hemoglobina (anemia em 25%) e pode baixar alguns fatores da coagulação por consumo esplénico, mas a trombocitopenia que resulta apenas da HTP não aumenta o risco hemorrágico [9]. Na coorte de Burgmaier citada pelo protocolo, 10% dos doentes tinham varizes esofágicas e nenhum tinha varizes gástricas; a ascite é raramente clínica e mais vezes só imagiológica [9]. Estima-se que metade dos doentes com fibrose hepática terá pelo menos uma hemorragia digestiva alta ao longo da vida, a maioria entre os 5 e os 20 anos, por vezes inaugural [9]. A enteropatia exsudativa complica a HTP da criança nas formas graves, com edema e ascite, hipoalbuminemia e má absorção, e é um fator de risco maior de desnutrição; a síndrome hepatopulmonar e a hipertensão portopulmonar, raras, são potencialmente mortais e exigem rastreio regular (secção 11.2) [9]. A insuficiência hepatocelular é muito rara, com tempo de protrombina, fator V e INR globalmente normais ao longo do seguimento; a encefalopatia hepática ocorre em menos de 1% dos doentes, sobretudo em falência renal ou logo após transplante renal, ou como complicação de HTP avançada com derivações portossistémicas, com sinais frustes na criança (inversão do ritmo sono-vigília, dificuldades de concentração, sonolência ou agitação) [9]. A fibrose crónica e as anomalias biliares podem levar a transformação nodular, com ocorrência rara de adenoma, colangiocarcinoma e carcinoma hepatocelular [9].

A drenagem biliar anómala predispõe a colangite bacteriana ascendente, recorrente ou persistente, com sépsis, causa importante de morbilidade e mortalidade, sobretudo após transplante renal isolado sob imunossupressão [1]. A tríade clássica de febre, icterícia e dor no hipocôndrio direito é rara em crianças, e a colangite pode apresentar-se como bacteriemia recorrente por bactérias entéricas [1, 15]. Segundo a revisão de Srinath citada pelo PNDS, 7% dos doentes têm pelo menos um episódio de colangite, e mais de metade destes terá episódios recorrentes, que podem evoluir até ao choque séptico e indicar transplante hepático [9, 49]. Não há correlação clara entre a gravidade das alterações biliares e o risco de colangite [15]. O colangiocarcinoma e o carcinoma hepatocelular têm risco aumentado na FHC, mas não foram descritos antes dos 40 anos e não são característicos da DRPAR na infância [15]. Na revisão de 1230 doentes com FHC, as neoplasias hepatobiliares (21 casos, 19 colangiocarcinomas) ocorreram sobretudo depois dos 40 anos em doentes com síndrome de Caroli ou FHC isolada, com idade média de 60,1 anos ao diagnóstico de colangiocarcinoma e o caso mais jovem aos 33 anos [12, 49]. Na mesma revisão, só foi encontrado um cancro hepático entre 788 doentes com DRPAR, mas a pesquisa dirigida de cancro só foi feita em 17, o que impede tomar esse número como estimativa de risco [9, 49].

3.6. Crescimento, nutrição, neurodesenvolvimento e qualidade de vida

A desnutrição, favorecida pela compressão gástrica pela hepatomegalia maciça e agravada pela ascite e pela perda proteica, é um critério de gravidade e um critério de prioridade quando há indicação de transplante hepático [9]. As dificuldades alimentares resultam da compressão gástrica pelos rins, fígado e baço, da hipoplasia pulmonar, da uremia, da anorexia da DRC e da diálise peritoneal [1, 30]. O suporte nutricional agressivo nos dois primeiros anos melhorou o crescimento mesmo com DRC moderada a grave e HTP; numa subanálise da CKiD (idade média 7,9 anos), a DRPAR não teve efeito específico no crescimento face a outras causas congénitas de DRC [1, 30]. A neurocognição de crianças com DRPAR ligeira a moderada é comparável à de crianças com DRC de gravidade semelhante [1, 15]. As complicações neurológicas graves concentram-se nas crianças submetidas a nefrectomia bilateral nos primeiros três meses e nas que tiveram episódios hipotensivos graves (secção 7.4) [50]. Um estudo caso-controlo alemão de 43 crianças (idade 9,0 ± 4,8 anos) mostrou que a qualidade de vida relacionada com a saúde acompanha a função renal, é pior em diálise e não é captada, nos sintomas hepáticos, pelos questionários específicos de doença renal; o atraso de desenvolvimento foi o fator de risco extrarrenal mais importante, e os problemas psicossociais e a sobrecarga dos cuidadores foram iguais ou superiores aos de controlos com DRC avançada [51].

3.7. Adolescente e adulto jovem

Uma proporção pequena mas significativa de doentes mantém a diferenciação corticomedular até ao adulto jovem e não tem DRC até à meia-idade; a doença pode apresentar-se no adulto com envolvimento renal mínimo e predomínio hepático [1, 16]. No ARegPKD, 45 jovens adultos com idade média de 21,4 ± 3,3 anos tinham função renal nativa em DRC estádios 1–3 em mais de metade dos casos; 14 (31%) tinham recebido transplante renal e 6 (13%) transplante hepático ou combinado [52]. Na coorte NIH, 25% dos doentes com apresentação perinatal (n=31) necessitaram de TSR aos 11 anos, enquanto nos doentes sintomáticos depois do primeiro mês (n=42) a mesma proporção de 25% só foi atingida, para o transplante renal, aos 32 anos [46]. Nas mulheres, a gravidez é possível; os dados limitados estão na secção 7.10 [53].

O PNDS francês considera a apresentação no adulto provavelmente subestimada. O diagnóstico é frequentemente tardio ou inicialmente errado, com doentes seguidos como DRPAD atípica, doença de Caroli, FHC ou nefropatia intersticial crónica de causa indeterminada [9]. No adulto predomina a doença hepática, sob a forma de FHC de descoberta tardia revelada por complicações da HTP ou de síndrome de Caroli; o atingimento renal é moderado ou ausente, com DRC lentamente progressiva, rins de tamanho normal e poucos quistos pequenos corticomedulares, calcificações ou aspeto de doença de Cacchi-Ricci [9]. A função renal é muitas vezes normal ao diagnóstico, e a progressão para falência renal surge sobretudo na quarta década, embora várias observações descrevam função preservada [9]. Entre os doentes com DRPAR revelada tardiamente, mais de 40% têm diagnóstico de doença de Caroli e quase todos têm atingimento renal concomitante [9]. As circunstâncias de descoberta incluem achados imagiológicos renais (quistos, calcificações) ou hepáticos (hepatomegalia, dismorfia, fibrose, sinais de HTP, mais raramente quistos ou dilatação biliar), hepatoesplenomegalia, pielonefrite, rutura de varizes esofágicas, colangite, insuficiência renal ou colestase descobertas em análises, nefrocalcinose ou litíase, infeção de quisto renal, investigação etiológica de HTA e rastreio familiar [9].

3.8. Doença de Caroli, síndrome de Caroli e fibrose hepática congénita isolada

A doença e a síndrome de Caroli partilham a dilatação multifocal segmentar, sacular ou fusiforme, dos ductos intra-hepáticos, que pode atingir 5 cm; as dilatações extra-hepáticas são frequentes na doença de Caroli e atribuem-se a colangites recorrentes e à passagem de cálculos [5]. A apresentação principal é a colestase, com formação de cálculos, obstrução biliar, colangite e abcessos [5]. Na revisão sistemática de Fahrner e colaboradores (12 estudos retrospetivos, 561 doentes, 53% mulheres, idade média 41,6 anos), a maioria tinha episódios de colangite, sépsis, febre ou dor abdominal [14]. Na síndrome de Caroli acrescem as manifestações da FHC (HTP, esplenomegalia, varizes) e, na maioria, lesões quísticas renais por dilatação fusiforme dos ductos coletores e túbulos distais, sem correlação entre a gravidade renal e a hepática [3, 5].

O colangiocarcinoma é a complicação mais temida. A prevalência ronda 7% em vários estudos, contra 0,05% na população geral [5]; na revisão de Fahrner, a incidência variou entre 2,7% e 37,5% conforme o estudo, com valor global de 6,6%, e o tumor foi em regra um achado incidental na peça cirúrgica [14]. Estes números provêm de séries cirúrgicas e de centros de referência de adultos, o que tende a sobrestimar o risco em relação a doentes não selecionados.

A FHC isolada, sem doença renal nem dilatação biliar macroscópica, manifesta-se por HTP com esplenomegalia, hiperesplenismo e varizes, com função hepatocelular preservada; o fígado é grande e de forma anómala, com o lobo esquerdo palpável abaixo do apêndice xifoide [4, 12]. Na revisão de 1230 doentes com FHC de 155 artigos, 64% correspondiam a DRPAR com FHC e 9,5% a FHC isolada; num seguimento de 0–38 anos (média 7,5), as sequelas de HTP dominaram (409 doentes, 164 com varizes, 74 com hemorragia e 81 com shunt portossistémico), a colangite ocorreu em 152 e foi fatal em 3 de 23 crianças infetadas após transplante renal [12, 49]. Álcool em excesso, esteato-hepatite, hepatotóxicos e hepatite viral podem acelerar a fibrose [12].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

A suspeita surge habitualmente na ecografia morfológica do segundo trimestre (18–20 semanas) ou no terceiro trimestre, perante rins bilateralmente aumentados, simétricos e hiperecogénicos («brilhantes», isto é, mais ecogénicos do que o fígado ou o baço), com má diferenciação corticomedular, e oligoâmnio progressivo [1, 16, 20]. Os quistos individuais não são habitualmente visíveis no feto; quistos discretos no segundo trimestre não são característicos da DRPAR e devem fazer considerar anomalias congénitas do rim e do trato urinário (CAKUT), como obstrução ou rim multiquístico displásico [16, 20]. Ainda assim, foram descritos quistos bilaterais de 5–7 mm em 29% dos casos, e macroquistos com mais de 10 mm sugerem rim multiquístico displásico [15]. O PNDS francês descreve hiperecogenicidade em regra heterogénea e de predomínio medular, por vezes global e homogénea, com raros macroquistos, visível desde as 18 semanas de amenorreia nas formas precoces, e nefromegalia por vezes maciça, que ocupa toda a cavidade abdominal e aumenta o perímetro abdominal fetal [9]. As alterações hepáticas raramente são visíveis na ecografia pré-natal, mas a RM fetal pode mostrar hepatomegalia, parênquima heterogéneo e vias biliares dilatadas, e é útil quando o oligoâmnio dificulta a ecografia [1, 44]. A maior bolsa vertical de líquido inferior a 3 cm define oligoâmnio no terceiro trimestre, e valores inferiores a 1 cm associam-se a mortalidade perinatal superior a 95%, sobretudo entre as 16 e as 24 semanas [44].

Nem todos os fetos com rins grandes e ecogénicos têm DRPAR. Numa série de 316 fetos com rins hiperecogénicos, a DRPAR correspondeu a 10 casos (3%), menos do que a DRPAD (4%), as CAKUT (31%) ou as aneuploidias (13%) [16]. Numa grande coorte, quase 80% dos fetos com hiperecogenicidade renal isolada tiveram função renal normal após o nascimento, e todos os que tinham rins ecogénicos com líquido amniótico normal tiveram função normal [30]. Os sinais de alerta pré-natais são o oligoâmnio ou anidrâmnio, o aumento renal acentuado (mais de 2 desvios-padrão para a idade gestacional) e a presença simultânea dos três fatores de risco descritos na secção 11.1 [6, 54].

4.2. Recém-nascido e lactente

No recém-nascido, a suspeita apoia-se na distensão abdominal por aumento maciço dos rins e do fígado, nas massas palpáveis nos flancos, na dificuldade respiratória com hipoplasia pulmonar na radiografia, na HTA grave nas primeiras semanas, na hiponatremia e na poliúria [1, 30]. As figuras 1 a 3 da revisão de Liebau (2021), de acesso aberto, mostram a imagem ecográfica e de RM dos rins aumentados (Fig. 1), a patologia com quistos ubíquos e dilatações tubulares (Fig. 2) e o abdómen distendido com hipoplasia pulmonar na radiografia (Fig. 3) [30]. No lactente, a ecografia de alta resolução mostra rins aumentados que mantêm a forma, com inúmeros quistos muito pequenos (raramente acima de 1–2 mm) no córtex e na medula; o termo «sal e pimenta» é considerado desatualizado pelo GeneReviews, porque descrevia o aspeto salpicado obtido com transdutores antigos, embora o PNDS francês de 2026 o continue a usar para o padrão heterogéneo dos microquistos corticomedulares [1, 9]. O PNDS acrescenta, entre os sinais neonatais, a falência ventricular esquerda secundária a HTA grave, a insuficiência respiratória com hipertensão arterial pulmonar e o atraso de crescimento estaturo-ponderal; no lactente e na criança, a pielonefrite com imagem renal sugestiva, os sinais de HTP (esplenomegalia, circulação colateral, ascite, hemorragia digestiva, hipocratismo digital), a colangite e o rastreio familiar [9].

4.3. Criança, adolescente e adulto

Após o primeiro ano, a suspeita surge perante HTA na infância, nefromegalia com macroquistos e diferenciação corticomedular reduzida, defeito de concentração urinária, ou perante sinais de HTP: esplenomegalia, trombocitopenia, varizes ou hemorragia digestiva [1]. A trombocitopenia é o melhor preditor laboratorial de HTP e de esplenomegalia [1, 32]. A DRPAR deve ser considerada no diagnóstico diferencial de doença hepatorrenal fibroquística do adulto jovem, incluindo doentes com HTP não cirrótica e rins discretamente alterados [52]. A capacidade normal de concentração urinária praticamente exclui DRPAR [16]. Para o nefrologista de adultos, o PNDS recomenda considerar o diagnóstico perante qualquer doença renal com quistos corticomedulares, com ou sem aumento renal, sobretudo se houver alterações hepáticas biológicas (colestase, citólise, trombocitopenia), morfológicas (fibrose, hepatoesplenomegalia) ou sinais de HTP; para o hepatologista, perante qualquer FHC ou doença de Caroli, com avaliação renal por imagem e análises de sangue e urina, mesmo sem doença renal evidente [9]. A idade ou uma apresentação renal atípica não excluem o diagnóstico (secção 3.7) [9].

4.4. Sinais de urgência

Constituem urgências a dificuldade respiratória neonatal (hipoplasia pulmonar, hipertensão pulmonar, pneumotórax), a HTA grave com lesão de órgão, a oligoanúria nos primeiros dias, a febre sem foco numa criança com DRPAR (colangite até prova em contrário, sobretudo nos primeiros meses após transplante renal ou sob imunossupressão intensa) e a hematemese, hematoquézia ou melenas, que exigem observação imediata num serviço com capacidade transfusional [1, 15]. Os pais devem conhecer os sinais de hemorragia varicosa e de colangite (febre, dor abdominal, icterícia) [12]. O PNDS acrescenta a falência ventricular esquerda por HTA grave no recém-nascido e a colangite com sinais gerais, que impõe hospitalização porque pode evoluir para choque séptico [9].

4.5. Doença e síndrome de Caroli

A doença de Caroli suspeita-se no adulto ou na criança com colangite recorrente, litíase intra-hepática ou abcessos, e na imagem com dilatações segmentares saculares ou fusiformes dos ductos intra-hepáticos que comunicam com a árvore biliar [5]. O sinal do ponto central, que corresponde aos feixes fibrovasculares (radículas portais) no interior dos ductos dilatados, é típico [1, 5]. A presença de esplenomegalia, trombocitopenia, varizes ou quistos renais orienta para síndrome de Caroli [3, 5].

4.6. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal bioquímico ou genético para a DRPAR nas fontes consultadas, e não há ensaio bioquímico do défice de fibrocistina [11]. A deteção precoce depende da ecografia obstétrica e do exame do recém-nascido.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

O consenso de 2014 considera que rins grandes ecogénicos bilaterais com má diferenciação corticomedular e doença hepática coexistente numa ecografia convencional bastam habitualmente para o diagnóstico, que a ecografia de alta resolução aumenta a sensibilidade nas formas ligeiras e que, em alguns doentes, só a observação seriada permite o diagnóstico correto [15]. Os critérios de Zerres modificados, apresentados por Liebau (2021), exigem imagem renal típica e pelo menos um critério adicional, como mostra a tabela [30].

Os mesmos elementos (ectasia biliar, pais sem quistos, sinais de fibrose periportal, fibrose em biópsia, irmão afetado) foram usados como critérios de inclusão no ensaio de tesevatinib [55]. O consenso de 2014 define, no contexto de DRPAR conhecida, HTP como esplenomegalia (baço palpável mais de 2 cm abaixo do rebordo costal esquerdo ou mais de 1 cm acima do limite superior do normal para a idade) com trombocitopenia inferior a 150 000/mm³, ou varizes conhecidas, ascite ou síndrome hepatopulmonar; e colangiopatia como demonstração radiológica não invasiva de alterações biliares, notando que a colangite pode existir com imagem normal [15]. Com HTP e transaminases inferiores a 2 vezes o limite superior do normal, a FHC é presumida e não estão indicadas biópsia hepática nem investigação extensa de outras causas, mas deve excluir-se trombose da veia porta por ecografia [15]. A história familiar compatível (irmãos afetados, pais não afetados, consanguinidade) apoia o diagnóstico, mas a sua ausência não o exclui [1]. Não existe um algoritmo diagnóstico amplamente aceite [16]. O PNDS francês assenta o diagnóstico em critérios clínicos e imagiológicos e na confirmação genética, e exige, após o diagnóstico renal, a pesquisa sistemática do atingimento hepático (análises e imagem) com seguimento hepatológico mesmo na ausência de manifestações; em sentido inverso, toda a FHC ou doença de Caroli deve levar a avaliação renal e a teste genético [9].

5.2. Imagem

A ecografia é o método de eleição no período pré-natal e em todas as idades pediátricas, por ser acessível, sem radiação nem sedação [1]. A ecografia de alta resolução (sonda de 5–7 MHz ou superior) é superior para doença ligeira: na coorte NIH, 35% dos doentes com alterações só medulares tinham ecografia convencional normal [12, 46]. A avaliação inicial inclui volumes renais e o volume renal total ajustado à altura [1]. No fígado procuram-se hepatomegalia, parênquima heterogéneo, fibrose periportal, quistos e dilatação biliar, e sinais de HTP: aumento do fígado ou do baço, veia porta dilatada, fluxo portal bifásico ou retrógrado, fluxo retrógrado na veia esplénica, colaterais portossistémicas e ascite [1]. A CPRM é o exame mais sensível para a anatomia biliar: as dilatações são hipointensas em T1 e hiperintensas em T2; o contraste realça as radículas portais centrais, mas deve usar-se com cautela quando a função renal está reduzida [1]. As anomalias biliares, combinadas com a imagem renal, são diagnósticas e substituíram em grande parte a biópsia hepática [1]. A elastografia por ARFI (acoustic radiation force impulse), com velocidade de onda de cisalhamento hepática e esplénica, deteta fibrose e HTP, e a elastografia por RM quantifica a rigidez [1]. O PNDS francês sublinha que a ecografia é mais sensível para os quistos no lactente e na criança pequena, sobretudo com sondas lineares de alta frequência; no adulto, a TC ou a RM visualizam melhor os microquistos e as dilatações fusiformes medulares e são a imagem de eleição para complementar a ecografia; na criança, a RM e a TC só se usam em situações particulares, e a TC não tem lugar na deteção, salvo exceção [9]. No fígado, o protocolo recomenda ecografia com Doppler, RM com sequências de colangio-RM e elastografia hepática e esplénica (elastografia transitória ou ARFI), e o rastreio de varizes por endoscopia digestiva alta ou, acima dos 5 anos, por cápsula endoscópica esofágica [9]. A biópsia renal não deve ser feita para diagnosticar DRPAR [1, 9]. A biópsia hepática, quando realizada, mostra ductos biliares abundantes em configuração de placa ductal primitiva, ramificação anómala da porta, fibrose periportal sem inflamação com pontes porta-porta (e não porta-centrais, como na cirrose), complexos de von Meyenburg e parênquima normal [12]; raramente diagnostica colangite e comporta risco com dilatação biliar [15].

5.3. Teste genético

O diagnóstico molecular estabelece-se com achados sugestivos e variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas (P/LP) em PKHD1, termos clinicamente equivalentes segundo a classificação ACMG/AMP [1]. Duas VUS, ou uma variante P com uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [1]. O teste de gene único (sequenciação de PKHD1 com análise de deleções e duplicações) raramente é útil e não é recomendado como primeira linha, dado o número de fenocópias [1, 15]. A abordagem preferida é um painel multigénico de doença renal quística que inclua PKHD1, DZIP1L, CYS1, PKD1, PKD2, HNF1B, os genes de nefronoftise (NPHP3, TMEM67) e PMM2, ou o exoma ou genoma [1, 16]. A revisão de 2025 recomenda o painel nas doenças quísticas bilaterais de início precoce ou grave, na imagem renal atípica e na doença quística com história familiar negativa ou desconhecida, sempre com decisão partilhada após aconselhamento genético [16]. A KDIGO 2025 recomenda oferecer teste genético a crianças com DRPAD de início muito precoce ou apresentação atípica [6]. O teste é fortemente aconselhado após o nascimento ou post mortem nos casos graves, pelo impacto no aconselhamento de gravidezes futuras [16]. O PNDS francês propõe o teste de imediato em seis situações: formas pré-natais sugestivas (nefromegalia fetal, rins hiperecogénicos, oligoâmnio), em que tem caráter de urgência prognóstica nas formas graves; formas neonatais graves; formas infantis ou juvenis com atingimento renal ou hepático compatível; história familiar conhecida ou rastreio de familiares; formas atípicas ou de fronteira (doenças hepáticas fibrosantes, nefropatias túbulo-intersticiais de tipo nefronoftise); e projeto de diagnóstico pré-natal ou pré-implantação [9]. A confirmação exige duas variantes P/LP em trans; uma só variante ou VUS exigem interpretação multidisciplinar (geneticista, nefrologista, biólogo molecular) e podem justificar estudos familiares, e o protocolo situa o rendimento diagnóstico da sequenciação de nova geração das regiões codificantes em cerca de 80–90%, conforme os critérios de inclusão [9]. Quando só se identifica uma variante patogénica num doente afetado, propõe genoma e/ou estudo de ARN de células urinárias ou sanguíneas para procurar variantes intrónicas raras e anomalias de splicing de PKHD1 [9].

Fonte: GeneReviews, tabela 1 [1].

Os valores da tabela representam a proporção das variantes conhecidas detetáveis por cada método, não a sensibilidade clínica do teste. A taxa de deteção de duas variantes PKHD1 em doentes com diagnóstico clínico é de 80–90%, com pelo menos uma variante em até 95% das famílias [15, 30]. No ARegPKD, só cerca de 55% da coorte inicial de 665 doentes tinha teste genético; entre os testados, 243 tinham pelo menos uma variante PKHD1 relevante e 31 (5% da coorte total, 11% dos que tinham variante identificada) tinham uma causa noutro gene [29].

Os limites técnicos têm consequências práticas. O gene é grande e tem splicing complexo; as variantes privadas e as missense novas geram VUS frequentes, e não há ensaios funcionais padronizados [1]. As variantes intrónicas profundas escapam ao exoma e aos painéis, como mostra a variante fundadora dos beduínos, detetada apenas por genoma e confirmada por análise de ARN [36]. O exoma e o genoma detetam deleções e duplicações com menor sensibilidade do que os métodos dirigidos [1]. Uma aparente homozigotia pode corresponder a uma deleção de um ou mais exões no outro alelo (falsa homozigotia) ou a isodissomia uniparental, o que exige o estudo dos pais [1]. A análise de PKD1 é dificultada pelos pseudogenes muito homólogos, e os painéis devem ser desenhados para maximizar a deteção nessa região [1]. Um resultado negativo ou com uma só variante não exclui o diagnóstico [1]. O relatório deve identificar o gene, o transcrito com versão (NM_138694.4 para PKHD1), a nomenclatura HGVS de ADN e proteína, a zigosidade, a classe ACMG/AMP e, para duas variantes heterozigóticas, a fase (cis ou trans) determinada pelo estudo dos pais [1, 40]. A série espanhola de 2026 ilustra o efeito desta disciplina: dos 68 doentes referenciados, 40 tiveram DRPAR confirmada (variantes bialélicas P/LP ou VUS a favor de patogenicidade com segregação em trans), 10 tinham variantes bialélicas de patogenicidade incerta e 18 eram portadores monoalélicos [40].

5.4. Avaliação complementar e biomarcadores

A avaliação laboratorial inclui ureia, creatinina e cistatina C, eletrólitos e gasometria (hiponatremia, hipercaliemia, acidose), osmolalidade e proteinúria, hemograma com plaquetas, tempo de protrombina, albumina, transaminases, GGT, ácidos biliares e 25-hidroxivitamina D [1]. O PNDS francês junta fator V, INR, bilirrubina, fosfatase alcalina e fibrinogénio para avaliar a síntese, a citólise e a colestase, e a alfafetoproteína, o antigénio carcinoembrionário e o CA 19-9 nas situações de alto risco neoplásico (secção 11.2) [9]. O peptidoma urinário por eletroforese capilar acoplada a espectrometria de massa identificou uma assinatura de 77 péptidos, 83% dos quais fragmentos de colagénio: na validação emparelhada, a sensibilidade foi de 84,2% (IC 95% 60,4–96,6) e a especificidade de 100% (92,0–100), mas a especificidade caiu para 76,1% (72,4–79,5) em 591 amostras não emparelhadas de DRC; é um instrumento de investigação, sem validação clínica [56]. Perante FHC sem diagnóstico, a avaliação inclui heredograma de três gerações, ecografia dos pais e irmãos, exame oftalmológico, RM cerebral (sinal do dente molar), radiografia do esqueleto e ecocardiograma, para identificar ciliopatias sindrómicas [12, 31].

5.5. Diagnóstico pré-natal

No feto com rins hiperecogénicos, a avaliação inclui ecografia morfológica detalhada à procura de anomalias extrarrenais, heredograma de três gerações (doença renal do adulto, mortes neonatais por insuficiência respiratória ou renal, teratogénios como os inibidores da enzima de conversão da angiotensina), ecografia renal dos pais para rastrear DRPAD ou doença relacionada com HNF1B pré-sintomáticas, e amniocentese para cariótipo e pesquisa de citomegalovírus por PCR [15, 20, 44]. O microarray cromossómico é o teste genético fetal preferido, por detetar CNV como a deleção 17q12 que inclui HNF1B, causa relativamente frequente de rins fetais ecogénicos; se não for diagnóstico, seguem-se o painel multigénico ou o exoma [16]. O teste pré-natal não invasivo em ADN fetal livre não é atualmente recomendado para CNV nem para doenças monogénicas [16]. A hiperecogenicidade e o aumento renal fetais isolados não bastam para um diagnóstico pré-natal definitivo, e a não deteção de duas variantes não exclui DRPAR [1]. Se a gravidez terminar com rins hiperecogénicos, deve arquivar-se ADN do feto e dos pais e obter autópsia completa ou biópsia renal, que permitirão o aconselhamento posterior [20, 44]. O diagnóstico pré-natal precoce e fiável só é possível por análise molecular quando as variantes familiares são conhecidas (secção 8) [15].

5.6. Doença e síndrome de Caroli

A EASL recomenda que a descoberta de múltiplas dilatações biliares segmentares quísticas ou saculares desencadeie a procura de FHC, para distinguir a doença da síndrome de Caroli (nível de evidência 4, recomendação forte, consenso de 100%) [5]. A tomografia computorizada (TC) e a RM mostram as dilatações saculares ou fusiformes e o sinal do ponto central, e o contraste demonstra a continuidade entre as lesões e os ductos; a CPRM tem a maior acuidade, e a confirmação deve fazer-se idealmente em centros com experiência [5]. A fibrose pode avaliar-se por elastografia hepática, e a imagem renal procura quistos [5]. A colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) não é recomendada para diagnóstico ou rastreio pelo risco de infeção biliar [5].

O papel do teste genético diverge entre especialidades. A EASL considera que, dado o tamanho de PKHD1, o seu splicing complexo e a dificuldade de interpretação, o teste genético tem pouco papel na prática clínica de rotina da doença e da síndrome de Caroli [5]. A nefrologia pediátrica e a KDIGO recomendam painel genético nas doenças quísticas renais de início precoce ou atípicas, e a síndrome de Caroli com quistos renais preenche frequentemente esses critérios [6, 16]. As duas posições respondem a perguntas diferentes: no adulto com doença de Caroli isolada, o resultado raramente altera a gestão hepática; na criança ou no adulto jovem com síndrome de Caroli e rins quísticos, o diagnóstico molecular define o risco de recorrência para irmãos e descendência e permite o diagnóstico pré-natal e pré-implantação.

5.7. Algoritmo prático

Fontes: [1, 5, 15, 16, 30].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Rins aumentados e hiperecogénicos no feto e na criança

A DRPAR pertence ao grupo das síndromes fibroquísticas hepatorrenais congénitas, e o diagnóstico diferencial inclui as formas de DRPAR por genes menos frequentes, as fenocópias genéticas, as ciliopatias sindrómicas e causas não genéticas [1]. A tabela reúne as entidades principais.

O diferencial mais importante, pela frequência e pelas implicações familiares, é com a DRPAD de início muito precoce e com a doença relacionada com HNF1B. No ARegPKD, entre 31 doentes com diagnóstico clínico de DRPAR e causa noutro gene, PKD1 explicou 17 casos (54,8%), HNF1B e TMEM67 5 cada, PKD2 e NPHP3 2 cada; nenhum doente com DRPAD de início muito precoce tinha história familiar de quistos renais [29]. Comparadas com a DRPAR-PKHD1, as fenocópias tinham com maior frequência quistos pré-natais (42,3% contra 21,2%), poliúria (12,9% contra 2,5%) e atraso de crescimento, e menos sinais radiológicos de fibrose hepática ao diagnóstico (13,3% contra 30,4%); só as fenocópias por PKD1 tinham comprimento renal ajustado à altura superior a 10 cm/m após o primeiro ano [29]. A KDIGO 2025 define a DRPAD de início muito precoce (VEO-ADPKD) por diagnóstico pré-natal de rins hiperecogénicos aumentados (mais de 2 desvios-padrão para a idade gestacional) com oligoâmnio, ou por rins quísticos aumentados entre o nascimento e os 18 meses com HTA ou TFGe diminuída; os fenótipos mais graves devem-se frequentemente a combinações de variantes em mais de um gene, e a ecografia dos pais, e dos avós quando os pais têm menos de 40 anos, faz parte da avaliação de uma criança com quistos sem história familiar [6, 57]. Uma ecografia parental normal apoia a DRPAR, mas os heterozigotos PKHD1 podem ter pequenos quistos hepáticos ou hiperecogenicidade medular (secção 2.7) [1, 42]. Os critérios ecográficos de Pei para DRPAD aplicam-se aos pais a partir dos 15 anos e não à criança afetada [8].

A doença relacionada com HNF1B é, em alguns estudos, a causa mais comum de rins fetais hiperecogénicos e tem melhor sobrevida renal; frequentemente leva ao diagnóstico errado de DRPAR [1, 15, 30]. No adulto jovem, as calcificações da DRPAR podem dificultar a distinção do rim em esponja medular [1]; o PNDS francês sublinha que a doença de Cacchi-Ricci nunca se associa a doença hepática, pelo que ectasias pré-caliciais com doença hepática orientam para DRPAR [9]. O mesmo protocolo inclui no diferencial as displasias renais quísticas bilaterais associadas a PAX2, além de HNF1B, a acidúria glutárica tipo II e o défice de carnitina palmitoiltransferase II, a variante do promotor de PMM2 (com quistos glomerulares e, por vezes, quistos hepáticos) e as variantes bialélicas de MPI na FHC; no adulto, como os rins podem ter tamanho normal ou diminuído, qualquer outra causa de DRC avançada entra no diferencial [9].

6.2. Fibrose hepática congénita e dilatações biliares

Poucos quistos hepáticos pequenos podem ser uma variante normal que aumenta com a idade [12]. A doença de Caroli distingue-se da síndrome pela ausência de FHC e a síndrome da DRPAR apenas pela intensidade relativa do envolvimento renal, porque partilham o mesmo espetro [5]. A dilatação biliar sem FHC e sem doença renal é, por definição, doença de Caroli; a FHC sem dilatação nem doença renal corresponde à FHC isolada, cuja causa genética está por definir na maioria dos casos [4, 12].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Diretrizes vigentes e divergências

Não existe tratamento curativo nem terapêutica modificadora aprovada para a DRPAR; a gestão é de suporte e interdisciplinar [1, 16]. O consenso internacional de 2014 (Guay-Woodford e colaboradores) continua a ser o documento de referência para o diagnóstico e a gestão pediátrica, complementado pela recomendação europeia de 2018 para as doenças renais quísticas perinatais (Gimpel e colaboradores) [15, 61]. A atualização das recomendações de prática clínica da DRPAR, preparada pela Sociedade Europeia de Nefrologia Pediátrica (ESPN) e pela ERKNet, foi submetida para publicação mas não estava publicada à data desta revisão [62]. A tabela regista as fontes normativas usadas neste artigo.

Quatro divergências condicionam as decisões. Primeiro, o TIPS: o capítulo do GeneReviews sobre a FHC, retirado (versão de 2014), só o admitia em emergência, enquanto o GeneReviews de 2024 o considera opção, sobretudo com boa função renal residual; prevalece a posição atual [1, 12]. Segundo, o ácido ursodesoxicólico: a EASL recomenda-o na doença e síndrome de Caroli, mesmo em doentes assintomáticos, enquanto o consenso pediátrico de 2014 e o GeneReviews de 2024 não o recomendam como colerético na DRPAR [1, 5, 15]. Terceiro, o teste genético na doença de Caroli (secção 5.6). Quarto, a classificação de PKD1 bialélico (secção 1.2).

O PNDS francês de 2026 é o documento normativo mais recente e o único que cobre o adulto, e introduz divergências adicionais [9]. No ácido ursodesoxicólico, propõe 13–15 mg/kg/dia em 1–2 tomas na colestase crónica da DRPAR, posição próxima da EASL e contrária ao consenso de 2014 e ao GeneReviews; o RCM francês do ácido ursodesoxicólico indica 20–30 mg/kg/dia nas colestases genéticas e contraindica-o na colangite aguda [5, 9, 15, 64]. Na HTA do recém-nascido, prefere betabloqueadores (acebutolol, propranolol) e amlodipina em primeira linha, admitindo IECA de forma muito progressiva, enquanto o consenso de 2014 privilegia os inibidores do sistema renina-angiotensina em todas as idades; o RCM do acebutolol contraindica-o na acidose metabólica, presente em mais de metade das formas neonatais e infantis [9, 15, 65]. Na diálise, admite diálise peritoneal ou hemodiálise e considera a diálise peritoneal difícil ou contraindicada com falta de espaço abdominal ou hipertensão intra-abdominal por nefromegalia, enquanto o consenso e o GeneReviews tratam a diálise peritoneal como modalidade de eleição [1, 9, 15]. Na vigilância hepática, pede ecografia com Doppler pelo menos anual e pesquisa de HTP a cada 6–12 meses, contra 2–3 anos no consenso de 2014 com ecografia negativa (secção 11.2) [9, 15]. No rastreio endoscópico do adulto, dispensa a endoscopia com elastografia até 15 kPa e plaquetas de pelo menos 150 000/mm³; o Baveno VII usa esse par de valores para excluir HTP clinicamente significativa na cirrose compensada, indica o rastreio endoscópico a partir de 20 kPa ou com plaquetas até 150 × 10⁹/L em doentes que não podem receber betabloqueadores e considera que os critérios não invasivos não se aplicam à doença vascular porto-sinusoidal; a FHC não é cirrose, e estes limiares não foram validados nela [9, 63]. No diagnóstico pré-natal, admite o diagnóstico pré-natal não invasivo do alelo paterno no plasma materno e o diagnóstico indireto por marcadores polimórficos quando só se conhece uma variante, ao passo que a revisão de 2025 não recomenda o teste não invasivo em doenças monogénicas e o consenso de 2014 abandonou a análise de ligação como método de escolha (secções 8.1 e 8.3) [9, 15, 16]. No aconselhamento de portadores, não propõe por rotina o teste ao cônjuge não aparentado de um portador, enquanto a KDIGO 2025 recomenda oferecê-lo quando há planeamento reprodutivo [6, 9]. No adulto, fixa o alvo de pressão sistólica abaixo de 130 mmHg e, se tolerado, de 120 mmHg, como nas nefropatias proteinúricas do adulto jovem [9].

7.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

O GeneReviews recomenda, no período perinatal e infantil, parto num centro com cuidados intensivos neonatais e nefrologia pediátrica; avaliação respiratória (exame, oximetria, gasometria, radiografia de tórax, ecocardiograma se indicado); medição regular da pressão arterial, com treino dos pais para a medição domiciliária se estiver elevada; função renal, eletrólitos e gasometria; concentração urinária e proteinúria; pesquisa de infeção urinária se houver febre; avaliação clínica e ecográfica da volemia; ecografia renal com volumes; ecografia abdominal para FHC e HTP, com indicação de elastografia e CPRM; avaliação nutricional com nutricionista; transaminases, ácidos biliares, albumina, coagulação, 25-hidroxivitamina D e outras vitaminas lipossolúveis e hemograma; ecografia transfontanelar inicial; e consulta de genética, psicologia e serviço social [1]. Quando possam surgir decisões sobre abordagem paliativa ou limitação de modalidades terapêuticas, deve iniciar-se cedo uma decisão partilhada interdisciplinar [1]. Depois do primeiro ano, acrescentam-se a medição domiciliária da pressão arterial para distinguir HTA fixa de HTA de bata branca, a avaliação do neurodesenvolvimento com eletroencefalograma, ecografia ou RM craniana quando indicados, e provas de função respiratória quando indicadas [1].

7.3. Período perinatal e suporte respiratório

O consenso de 2014 recomenda parto num centro com unidade de cuidados intensivos neonatais de nível IV, consulta pré-natal multidisciplinar (medicina materno-fetal, neonatologia, nefrologia pediátrica) e um plano de parto que preveja cesariana por distocia abdominal causada pela nefromegalia [15]. A intensidade das intervenções deve considerar as preferências da família, e a decisão de oferecer ou não diálise é partilhada entre médicos e pais [15, 30]. As amnioinfusões seriadas não têm dados suficientes para recomendação geral; na agenesia renal bilateral atenuaram a hipoplasia pulmonar letal com maus desfechos a longo prazo, e na DRPAR não há evidência de utilidade, porque a nefromegalia contribui de forma independente para a restrição torácica [1, 16, 61]. Os corticosteroides pré-natais podem ajudar a maturação pulmonar em fetos pré-termo tardios [1, 30].

O PNDS francês recomenda observar o casal num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN) com parecer de nefrologia pediátrica, parto num centro de neonatologia capaz de tratar a hipoplasia pulmonar e a insuficiência renal e, perante o risco de hipoplasia pulmonar, prevenção da infeção pelo vírus sincicial respiratório (VSR), por vacinação materna (Abrysvo®) entre as 32 e as 36 semanas de amenorreia ou por nirsevimab (Beyfortus®) no lactente [9]. O RCM europeu do Abrysvo® prevê uma dose única de 0,5 mL por via intramuscular no deltoide entre as 24 e as 36 semanas de gestação; a janela de 32–36 semanas do PNDS é mais restrita [9, 66]. O RCM europeu do Beyfortus® prevê, na primeira época de VSR, uma dose única intramuscular de 50 mg abaixo de 5 kg e de 100 mg a partir de 5 kg, desde o nascimento nos nascidos durante a época; nas crianças até 24 meses que continuam vulneráveis na segunda época, 200 mg (duas injeções de 100 mg); a posologia entre 1,0 e 1,6 kg é extrapolada e não há dados clínicos abaixo das 32 semanas de idade pós-menstrual [67]. Nos primeiros dias, o protocolo recomenda vigiar a pressão arterial, a alimentação e o ganho ponderal; medir os rins (eixo longo e volume) e descrever a ecoestrutura renal, o fígado, o baço e o sistema porta; controlar a função renal e o ionograma; e realizar consulta de nefrologia e de hepatologia pediátricas ainda na maternidade [9]. No lactente com insuficiência renal importante ou nefromegalia maciça pode ser necessário suporte nutricional [9].

No recém-nascido, a insuficiência respiratória hipoxémica ou hipercápnica trata-se com suporte não invasivo ou invasivo; a ventilação de alta frequência é usada na hipoplasia ligeira, a hipertensão pulmonar persistente pode responder ao óxido nítrico inalado, e a oxigenação por membrana extracorporal (ECMO) pode ser apropriada em casos selecionados em que a insuficiência respiratória não se deva a hipoplasia letal [1, 15]. O pneumotórax e a hipertensão pulmonar tratam-se conforme indicado [1]. A previsão pré-natal da hipoplasia letal é imprecisa: o volume pulmonar por RM inferior a 0,90 do esperado após as 26 semanas teve sensibilidade de 77,8% e especificidade de 95% para não sobrevivência em 46 fetos com anomalias geniturinárias graves, e o consenso conclui que a imagem pré-natal não prevê com precisão a hipoplasia pulmonar letal [15].

7.4. Rim: diálise, nefrectomia e doença renal crónica

A oligúria ou anúria nos primeiros dias pode exigir diálise, e a diálise peritoneal é a modalidade de eleição [1, 15, 30]. O PNDS francês considera possíveis as duas técnicas, diálise peritoneal e hemodiálise, e decide caso a caso, porque a diálise peritoneal pode ser complexa ou contraindicada por falta de espaço ou hipertensão intra-abdominal devidas à nefromegalia [9]. No registo internacional de diálise peritoneal pediátrica (IPPN), 79 crianças com DRPAR tiveram sobrevida global semelhante à de crianças com síndrome nefrótico congénito e inferior à de crianças com CAKUT, sem diferença na sobrevida da técnica; a DRPAR exigiu apenas pequenas adaptações, e alguns doentes tiveram maior ultrafiltração com glicose, possivelmente relacionada com a HTP [30]. A TSR iniciada no período neonatal ou no primeiro ano associa-se a sobrevida de cerca de 80% aos 2 anos numa coorte internacional e de 80–85% aos 3 anos numa coorte norte-americana [30]. A decisão de iniciar, não iniciar ou suspender a TSR é partilhada com a família e a equipa multidisciplinar, eventualmente com enquadramento ético formal [30].

A nefrectomia uni ou bilateral é defendida por alguns quando os rins maciços impedem a excursão diafragmática, causam intolerância alimentar grave ou HTA incontrolável [1]. O consenso de 2014 sublinha que o racional da nefrectomia unilateral assenta em poucos estudos nutricionais pequenos, que não há evidência de melhoria respiratória após nefrectomia e que não há evidência para a nefrectomia por HTA grave [15]. A revisão de 2025 descreve a sua utilidade como muito controversa [16]. Os riscos são concretos. A nefrectomia bilateral elimina a possibilidade de maturação da função nativa e impõe TSR para toda a vida; após nefrectomia unilateral, o rim contralateral pode aumentar rápida e marcadamente, obrigando por vezes a uma segunda nefrectomia pouco depois [1, 30]. No ARegPKD (504 doentes), a nefrectomia bilateral muito precoce (até aos 3 meses; n=19) associou-se a mais complicações neurológicas graves do que todos os grupos de controlo, e a nefrectomia bilateral muito precoce e os episódios hipotensivos graves documentados foram fatores de risco independentes [50]. A indicação deve ser muito cautelosa nos primeiros meses, quando o controlo autonómico cardiovascular ainda está a amadurecer, sobretudo havendo função renal residual, e a hipotensão grave deve ser evitada [1, 50].

Na DRC aplicam-se as recomendações pediátricas gerais para anemia, acidose e doença mineral óssea, e a hormona de crescimento segue as recomendações da DRC pediátrica [1]. O PNDS francês detalha a nefroproteção: aporte proteico controlado, sal adaptado às necessidades e à pressão arterial, hidratação abundante, evicção do tabaco, do contraste iodado e dos anti-inflamatórios não esteroides, preservação das veias da prega do cotovelo (para futuros acessos vasculares) e controlo estrito da pressão arterial e da proteinúria, com alvo de relação proteína/creatinina urinária inferior a 0,5 g/g (50 mg/mmol), através de IECA ou ARA em primeira linha [9]. As complicações da DRC tratam-se com ferro e eritropoetina na anemia, vitamina D nativa e ativa (alfacalcidol, na insuficiência renal avançada) e quelantes do fósforo conforme o metabolismo fosfocálcico, nutrição entérica quando necessária no lactente e hormona de crescimento perante atraso de crescimento com DRC [9]. O RCM francês do alfacalcidol (Un-Alfa®) indica, na osteodistrofia renal, início com 0,05 µg/kg/dia abaixo de 20 kg e 0,5–1 µg/dia no adulto e na criança acima de 20 kg, com dose curativa de 1 µg/dia abaixo de 20 kg e 1–2 µg/dia no adulto, ajustada ao produto fosfocálcico, sem dose máxima fixada no RCM (a hipercalcemia obriga a suspender) [68]. O RCM europeu da somatropina (Omnitrope®) prevê, no atraso de crescimento da insuficiência renal crónica, 0,045–0,050 mg/kg/dia (1,4 mg/m²/dia), com função renal inferior a 50% do normal e um ano de observação do crescimento antes do início [69]. As infeções urinárias devem ser reconhecidas e tratadas precocemente, evitando aminoglicosídeos sempre que possível [1]. Na falência renal, o transplante renal é o tratamento de eleição e a diálise peritoneal o método preferido de diálise crónica; pode ser necessária nefrectomia nativa prévia ou simultânea ao transplante [1]. Segundo o registo francês REIN citado pelo PNDS, o transplante preventivo (antes da diálise) corresponde a 12% dos transplantes anuais em França, mas a 54% na DRPAR, dos quais 36% com dador vivo intrafamiliar; a doença não recidiva no enxerto, e não é raro o mesmo doente precisar de vários transplantes renais, sobretudo nas formas de início infantil [9].

7.5. Hipertensão arterial

O reconhecimento precoce é essencial, e a HTA dos primeiros meses pode exigir vários fármacos [1, 30]. O consenso de 2014 considera os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou os antagonistas dos recetores da angiotensina (ARA) os pilares do tratamento e desaconselha a combinação IECA com ARA, por mais efeitos adversos sem benefício claro [15]. Liebau (2021) considera os inibidores do sistema renina-angiotensina o tratamento de escolha, com base em observações experimentais e na fisiopatologia [30]. O alvo de pressão arterial no percentil 50 para idade, sexo e altura, derivado do ensaio ESCAPE na DRC pediátrica e das recomendações da KDIGO para a DRC, parece razoável, embora não esteja estabelecido especificamente para a DRPAR [1, 15]. A KDIGO 2025 para a DRPAD pediátrica fixa um alvo igual ou inferior ao percentil 50, ou igual ou inferior a 110/70 mmHg em adolescentes, recomenda a monitorização ambulatória de 24 horas (MAPA) anual a partir dos 5 anos e IECA ou ARA como primeira linha [6, 57].

No recém-nascido e no lactente pequeno, a recomendação de IECA colide com o rótulo e com a prática neonatal. O rótulo americano da solução oral de enalapril (Epaned®) não a recomenda em recém-nascidos (até 1 mês), em prematuros que não atingiram 44 semanas de idade pós-concecional nem com TFG inferior a 30 mL/min/1,73 m² [70], e a solução oral de lisinopril (Qbrelis®) não é recomendada abaixo dos 6 anos nem com TFG inferior a 30 [71]. Starr e Flynn evitam habitualmente os IECA até às 44 semanas de idade pós-menstrual corrigida, porque o captopril pode causar quedas exageradas da pressão arterial, sobretudo em prematuros, e foram descritas hipercaliemia, lesão renal aguda e hipotensão grave; começam frequentemente com isradipina ou amlodipina [72]. Na prática, o tratamento da HTA neonatal grave na DRPAR é fora de indicação aprovada para a maioria dos fármacos e deve ser conduzido por nefrologia pediátrica. Na HTA grave com lesão de órgão usam-se perfusões intravenosas, evitando descidas rápidas pelo risco de isquemia ou hemorragia cerebral, sobretudo em prematuros [72]. Em doentes com HTP, a escolha pode recair num betabloqueador, como ilustra o caso da secção 10, em que o propranolol foi preferido a IECA ou ARA [35].

As doses neonatais provêm da tabela 5 de Starr e Flynn, uma revisão sem ensaios na DRPAR, e não de rótulos [72].

O PNDS francês define o alvo em torno do percentil 50 para a estatura e mantém os bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona como primeira linha [9]. No recém-nascido, em que a HTA pode ser grave e difícil de equilibrar, prefere em primeira linha os betabloqueadores (acebutolol em suspensão oral, Sectral®; propranolol em suspensão oral, em França em autorização de acesso compassivo) e a amlodipina (Amlor®), admitindo os IECA de forma muito progressiva e prudente [9]. Na criança, inicia um IECA em doses muito progressivas e, perante intolerância (sobretudo tosse e cefaleias) ou eficácia insuficiente, substitui-o por um ARA; a HTA pode exigir politerapia [9]. No adulto, recomenda um IECA titulado até à dose máxima tolerada, com alvo de pressão sistólica inferior a 130 mmHg e, se tolerado, de 120 mmHg [9]. Em todas as idades, vigiam-se a pressão arterial (hipotensão, astenia, mal-estar), a caliemia e a creatinina, e os bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona não se usam com hipovolemia, alergia prévia ou angioedema bradicinérgico prévio sob estes fármacos [9]. A tabela compara as doses do PNDS, que constituem a referência, com os RCM franceses.

O PNDS assinala que vários destes fármacos são usados fora das condições da autorização de introdução no mercado (AMM) francesa [9]. Não há ensaios que comparem classes de anti-hipertensores na DRPAR, e o tratamento ótimo da HTA não está definido [16]. Alguns autores sugerem que a HTA pode melhorar com o declínio da função renal [30].

7.6. Hiponatremia, hidratação, nutrição e crescimento

Na hiponatremia com euvolemia ou hipervolemia, o consenso recomenda minimizar o aporte hídrico sem comprometer a nutrição, por exemplo concentrando a alimentação, e tolerar sódio sérico normal-baixo; a suplementação de sódio agrava a HTA e só se justifica com hipovolemia; os antagonistas dos recetores da vasopressina (vaptanos) não são recomendados, porque o mecanismo da hiponatremia é incerto [15, 30]. O PNDS francês concorda: na hiponatremia das primeiras semanas, mesmo sem descida da filtração glomerular, limita o aporte hídrico concentrando o leite (por vezes mal tolerado do ponto de vista digestivo) na criança eu ou hipervolémica, e só dá cloreto de sódio perante hipovolemia ou perda de sal documentada, em cápsulas manipuladas (única forma disponível em França) com dose ajustada às análises [9]. Na criança mais velha, o defeito de concentração exige hidratação abundante e atenção às perdas extrarrenais (diarreia, vómitos, calor intenso), e o protocolo recomenda a vacinação contra o rotavírus [9]. Na acidose metabólica, propõe bicarbonato de sódio em cápsulas manipuladas ou em Bicafres® 1000 mg, fora de AMM abaixo dos 14 anos [9]. O RCM francês do Bicafres® (comprimido gastrorresistente) indica, na acidose metabólica da DRC do adulto, 2 a 3 comprimidos por dia em tomas fracionadas, ajustados para manter o bicarbonato plasmático em pelo menos 22 mmol/L, com eficácia demonstrada até 8 g/dia, e não estabelece segurança nem eficácia abaixo dos 14 anos; na criança, a dose da preparação manipulada titula-se pelo mesmo alvo de bicarbonato plasmático, por extrapolação [79]. A desidratação, o baixo ganho ponderal e o mau crescimento devem ser reconhecidos e tratados, com alimentação suplementar ou fluidos por sonda nasogástrica ou gastrostomia; nos primeiros meses o aporte calórico depende do aporte hídrico, o que exige acompanhamento por nutricionista [1].

A gastrostomia é considerada uma contraindicação relativa na DRPAR, pelo risco de lesão esplénica com esplenomegalia e de varizes do estoma [30]. Num inquérito internacional a cerca de 200 participantes de 39 países, com dados retrospetivos de 38 doentes com DRPAR, a maioria apoiou a gastrostomia quando necessária, as complicações foram comparáveis às de doentes sem DRPAR e houve muito poucas complicações hemorrágicas, mesmo com HTP [30, 80]. Recomenda-se envolver precocemente a gastrenterologia e a cirurgia pediátricas [30].

7.7. Doença hepatobiliar da DRPAR: colangite e hipertensão portal

A gestão hepatobiliar centra-se na colangite ascendente e na HTP [1]. A colangite é subdiagnosticada: deve considerar-se em qualquer criança com DRPAR e febre inexplicada, com suspeição máxima nos primeiros meses após transplante renal ou com imunossupressão elevada [15]. A fosfatase alcalina e a GGT podem subir na colangite aguda, mas valores normais não a excluem; a imagem pode apoiar, e a biópsia hepática raramente é diagnóstica [1, 15]. O tratamento exige frequentemente antibioterapia intravenosa prolongada [15]. O PNDS francês define o esquema: hospitalização sistemática perante sinais gerais; amoxicilina-ácido clavulânico como escolha mais habitual, durante 7–14 dias; fluoroquinolonas reservadas às infeções com documentação bacteriológica e não recomendadas em primeira linha na criança; piperacilina-tazobactam ou cefalosporina de terceira geração nas infeções graves ou nosocomiais; e avaliação morfológica sistemática à procura de estenose biliar ou abcesso, com discussão pluridisciplinar de tratamento endoscópico se houver estenose [9]. As doses provêm dos RCM franceses, por extrapolação das infeções intra-abdominais complicadas, porque o PNDS não as indica (tabela seguinte). A colangite recorrente provoca lesão biliar e colestase e pode indicar transplante hepático [1, 15]. A profilaxia antibiótica de rotina não está indicada; pode considerar-se durante 6–12 semanas após um episódio de colangite, imediatamente após o transplante ou com imunossupressão intensificada, sem recomendação geral nem esquema definido [1, 15]; o PNDS considera os dados insuficientes e decide caso a caso [9]. A colestase causa má absorção de gorduras e de vitaminas lipossolúveis, que se tratam segundo a clínica e a bioquímica [1]. O PNDS francês propõe, na colestase crónica, suplementação de vitaminas A, D, E e K (por exemplo DEKAs Essential®, Vedrop® ou formas injetáveis), aporte calórico aumentado até 150% das necessidades recomendadas e ajuste dos triglicéridos de cadeia média; no prurido colestático, rifampicina fora de AMM e, em segunda linha após discussão em centro de hepatologia, inibidores do transportador ileal de ácidos biliares (IBATi) [9]. Na encefalopatia hepática, pesquisada pela amónia, pelo eletroencefalograma e por imagem cerebral para excluir outros diagnósticos, o tratamento associa lactulose, rifaximina e limitação do aporte proteico, e os episódios recorrentes com perda de qualidade de vida podem indicar transplante hepático [9].

O ácido ursodesoxicólico é contraindicado na colangite aguda segundo o RCM, pelo que o PNDS o reserva para a colestase crónica [9, 64].

O ácido ursodesoxicólico como colerético não pode ser recomendado na DRPAR, segundo o consenso de 2014 e o GeneReviews de 2024: o efeito teórico na colestase crónica não se aplica à maioria dos casos de FHC, e ensaios aleatorizados controlados com placebo em adultos com colangite esclerosante identificaram toxicidade, de relevância desconhecida para a FHC [1, 15]. Esta posição difere da recomendação da EASL para a doença e síndrome de Caroli (secção 7.9). As duas posições aplicam-se a populações diferentes (crianças com DRPAR e FHC, por um lado; adultos com doença ou síndrome de Caroli e colestase ou litíase, por outro) e nenhuma assenta em ensaios.

O PNDS francês pede uma pesquisa regular e sistemática de sinais de HTP a cada 6–12 meses, por ecografia, análises e elastografia (transitória ou ARFI), e endoscopia digestiva alta ou cápsula endoscópica esofágica conforme os resultados; no adulto dispensa a endoscopia com rigidez até 15 kPa e plaquetas de pelo menos 150 000/mm³ e, nos restantes casos, repete-a a cada 2 anos sem varizes e anualmente com varizes de grau 1 (divergência com o Baveno VII na secção 7.1) [9, 63]. A gestão das complicações segue as recomendações de Baveno usadas nas outras doenças hepáticas crónicas: betabloqueador não seletivo perante varizes esofágicas (por exemplo o carvedilol, fora de AMM em pediatria); laqueação elástica ou escleroterapia das varizes de grau II ou III na criança e, no adulto, quando o betabloqueador está contraindicado ou não é tolerado; e, na recidiva hemorrágica apesar de tratamento médico e endoscópico, TIPS no adulto ou na criança ou, na criança em que o TIPS não é exequível e o risco hemorrágico é elevado, shunt cirúrgico portossistémico (portocava ou esplenorrenal) após parecer de centro especializado, muito eficaz contra a hemorragia mas sem efeito, ou com agravamento, nas outras consequências da HTP (encefalopatia, hipertensão arterial pulmonar), que exige vigilância por Doppler da trombose ou da estenose [9]. O Baveno VII prefere o carvedilol aos betabloqueadores tradicionais na cirrose compensada e recomenda, na doença vascular porto-sinusoidal, uma gestão semelhante à da cirrose por falta de dados próprios [63]. Nenhum destes documentos indica doses; o RCM francês do propranolol prevê, na prevenção da hemorragia por varizes no adulto cirrótico, início habitual com 160 mg/dia, adaptado para reduzir a frequência cardíaca em cerca de 25%, sem dose máxima própria desta indicação, e o do carvedilol só tem indicação de insuficiência cardíaca no adulto, com início em 3,125 mg; o uso em crianças na HTP é extrapolação fora de indicação [78, 90]. A hipertensão arterial pulmonar e a síndrome hepatopulmonar são complicações graves que contraindicam o shunt cirúrgico e podem indicar transplante hepático; a primeira pode causar mal-estar de esforço, dispneia de tipo asmático ou cianose e exige seguimento cardiológico especializado, e a segunda fadiga de esforço, dessaturação com ortodeoxia e hipocratismo digital [9]. O rastreio faz-se por oximetria deitado e de pé em cada consulta (idealmente a cada 6–12 meses) e por ecocardiograma anual; uma diferença de 2–4% entre as duas posições leva a ecocardiograma de contraste, não interpretável se houver shunt intracardíaco, e a cintigrafia com macroagregados de albumina marcada, que quantifica o shunt [9]. A prevenção e o tratamento das varizes seguem os princípios usados noutras causas de HTP pediátrica e são decididos pela hepatologia pediátrica: laqueação elástica endoscópica ou escleroterapia, conforme a idade e os procedimentos locais [1, 15]. Nas crianças pequenas usa-se frequentemente escleroterapia, porque os dispositivos de laqueação não cabem nos endoscópios de menor calibre [12]. A laqueação foi eficaz na série polaca, e a cirurgia, incluindo o transplante hepático, foi raramente necessária [48]. Não existe diretriz pediátrica formal de HTP equivalente ao consenso Baveno VII do adulto; um inquérito europeu de 2026 a centros de hepatologia pediátrica encontrou consenso nas definições e no uso de endoscopia para profilaxia primária e secundária, mas divergência notável no uso de betabloqueadores não seletivos, elastografia sem limiares pediátricos padronizados e práticas divergentes nas indicações de shunt e de radiologia de intervenção [18]. A hematemese, a hematoquézia ou as melenas exigem observação imediata num serviço com capacidade transfusional [15]. O hiperesplenismo raramente tem consequências: a leucopenia não aumenta tipicamente o risco infeccioso, a esplenectomia isolada raramente está indicada e é considerada contraindicada pelo capítulo histórico porque não trata a HTP e frequentemente a agrava, e a restrição de desportos de contacto com baço palpável é controversa e não baseada em evidência [12, 15].

Na HTP progressiva pode ser necessário um shunt portossistémico de intervenção ou cirúrgico [1]. Numa série belga de 5 crianças com FHC e DRPAR e HTP grave tratadas com TIPS com prótese coberta de politetrafluoroetileno expandido, seguidas em média durante 7 anos e 2 meses, as varizes esofágicas e a ascite desapareceram em todas, a redução do baço e a subida das plaquetas não foram significativas, a função hepática e a renal mantiveram-se estáveis e não houve encefalopatia; houve suspeita de endotipsite em 2 e estenose intra-stent em 2 [91]. Com base nesta série, o GeneReviews de 2024 considera o TIPS uma opção, sobretudo em doentes com boa função renal residual [1]. O capítulo retirado de 2014 admitia o TIPS apenas em emergência, pela taxa de oclusão, pelas revisões repetidas e pelo contraste iodado potencialmente nefrotóxico, e preferia o shunt cirúrgico nas hemorragias repetidas, sobretudo de varizes gástricas [12]. Prevalece a posição atual, mas as ressalvas mantêm-se: o contraste exige cautela com DRC, a permeabilidade requer vigilância, e foram descritas encefalopatia hepática recorrente e morte após shunt portocava em 2 doentes com insuficiência renal [1, 15]. A HTP intratável ou a doença grave dos dois órgãos justificam transplante hepático ou combinado [1].

7.8. Transplante renal, hepático e combinado

O transplante renal isolado é o tratamento habitual da falência renal, com sobrevida do enxerto comparável à de outras doenças renais [1, 92]. A colangite é a principal ameaça após o transplante: 64–80% das mortes após transplante renal em DRPAR foram atribuídas a colangite ou sépsis [1]. Numa série americana de 3 crianças com doença hepática ligeira a moderada (fibrose e dilatação biliar sem HTP, colangite ou hemorragia), o transplante renal isolado teve sobrevida do doente e do enxerto de 100% aos 2 anos, sem colangite [93]. Na série francesa de 50 crianças, 9 transplantes renais isolados decorreram sem complicações hepáticas, e as indicações de transplante hepático ou combinado limitaram-se a colangite recorrente (um transplante combinado aos 20 anos) e HTP incontrolável (um transplante hepático isolado aos 15 anos por hemorragia varicosa apesar de shunt) [94].

A DRPAR é, com a hiperoxalúria primária tipo 1, uma das duas indicações principais de transplante combinado fígado-rim pediátrico, sem recomendações definitivas [30, 95]. O fígado do mesmo dador protege imunologicamente o rim, com menos rejeição, mas só quando o transplante é simultâneo [1, 95]. No registo ESPN/ERA-EDTA (36 países europeus, 1995–2012), 202 doentes com DRPAR até aos 19 anos foram transplantados após uma mediana de 0,4 anos de diálise, com idade mediana de 9 anos: 32 (15,8%) receberam transplante combinado e 163 (80,7%) renal isolado [92]. A sobrevida do doente a 5 anos foi de 97,4% (IC 95% 94,9–100) após transplante renal e de 87,0% (75,8–99,8) após transplante combinado, com risco de morte 6,7 vezes superior (IC 95% 1,8–25,4; p=0,005) após o combinado; a sobrevida do enxerto renal censurada para a morte foi semelhante (92,1% contra 85,9%; p=0,4) [92]. O registo não tinha dados hepáticos dos recetores de rim isolado, o que impede comparar doentes com doença hepática equivalente [92]. Em sentido inverso, dados da base americana UNOS (United Network for Organ Sharing) mostraram sobrevida do enxerto renal a 5 anos superior após transplante combinado a partir dos 6 meses [1]. Na série de Essen, 6 crianças com DRPAR receberam transplante combinado simultâneo, e a sobrevida cumulativa a 10 anos do conjunto de 21 transplantes combinados ou sequenciais foi de 78,4% [96]. A escolha entre transplante simultâneo e sequencial depende do órgão dominante, da fisiopatologia e dos sistemas de alocação regionais [97]. O GeneReviews propõe considerar o transplante combinado quando há DRC relevante com envolvimento hepático substancial (HTP grave ou colangite recorrente), com decisão individual porque não há critérios claros [1].

O PNDS francês cita, a partir do registo ESPN/ERA-EDTA, sobrevida do enxerto renal a 5 anos de 85,9% após transplante renal isolado na DRPAR, semelhante à das CAKUT (86,8%), e de 92,1% após transplante combinado, semelhante à da hiperoxalúria (83,7%) [9, 92]. Enumera como indicações de transplante hepático, raras, a colangite recorrente, a HTP sem controlo médico com hemorragias digestivas repetidas, a hipertensão arterial pulmonar, a síndrome hepatopulmonar e, excecionalmente, a insuficiência hepatocelular ou a encefalopatia; o transplante hepático pode ser isolado, anterior, posterior ou simultâneo ao renal, conforme a gravidade renal no momento [9]. Algumas equipas pediátricas discutem o transplante hepático preventivo combinado com o renal quando há doença biliar grave, pelo risco de colangites repetidas sob imunossupressão, com morbimortalidade e perda do enxerto renal por sépsis [9]. Após transplante hepático isolado, a função renal perde habitualmente cerca de 25 mL/min/1,73 m² no primeiro ano, e os inibidores da calcineurina são nefrotóxicos, pelo que a avaliação pré-transplante deve incluir a pesquisa sistemática de doença renal e a medição da TFG [9].

7.9. Doença e síndrome de Caroli

O tratamento inicial é sintomático: a colangite trata-se com antibióticos ou com CPRE, os abcessos drenam-se por via radiológica, endoscópica ou cirúrgica, e a colestase e os cálculos tratam-se com ácido ursodesoxicólico; deve vigiar-se a osteoporose pelo défice de vitamina D associado à colestase [5]. A EASL acrescenta, no texto de suporte e sem recomendação graduada própria, que os doentes com doença ou síndrome de Caroli devem receber ácido ursodesoxicólico na dose de 13–15 mg/kg/dia, semelhante à usada na colangite biliar primária, mesmo quando assintomáticos [5]. Esta dose resulta de analogia e o uso nesta indicação é fora do rótulo. A divergência com as fontes pediátricas da DRPAR foi descrita na secção 7.7.

Quando o tratamento sintomático falha, a ressecção hepática é o primeiro passo cirúrgico na doença monolobar sintomática sem fibrose nem HTP [5]. A EASL recomenda considerar a referenciação para transplante hepático nos doentes com colangite recorrente e envolvimento bilobar, ou envolvimento monolobar associado a fibrose hepática ou HTP, quando a ressecção foi excluída (nível de evidência 3, recomendação forte, consenso de 96%) [5]. A sobrevida a 5 anos após transplante varia entre 62% e 100% para o doente e entre 72% e 100% para o enxerto; o colangiocarcinoma é contraindicação, com possível exceção dos tumores até 2 cm em cirrose; não há consenso sobre o momento da inscrição, que deve ocorrer fora da colangite aguda e antes da deterioração física [5]. Na síndrome de Caroli com falência renal, o transplante combinado pode ter vantagens sobre o sequencial, porque a imunossupressão após transplante renal aumenta o risco de colangiocarcinoma e de colangite e o fígado só confere imunoproteção ao rim quando o transplante é simultâneo [5].

A série de Ulrich e colaboradores (Charité, Berlim, 1989–2002) incluiu 40 doentes com doença ou síndrome de Caroli operados após falha do tratamento conservador, com idade mediana de 49 anos, 80% com doença monolobar (esquerda:direita 2,6:1) e mediana de 26,5 meses entre os sintomas e a cirurgia: 33 (82,5%) foram submetidos a ressecção hepática, 4 (10%) a transplante por doença difusa e 3 (7,5%) a anastomose biliodigestiva isolada; as complicações minor ocorreram em 37,5% e 2 transplantados foram reoperados por hemorragia; num seguimento mediano de 86,5 meses houve melhoria significativa dos sintomas, das complicações biliares e do uso de antibióticos, e 3 mortes não relacionadas [98]. Numa série chinesa de 20 doentes com síndrome de Caroli transplantados (Pequim, 2014–2024; 1,23% de 1623 transplantes hepáticos; 3–56 anos), 16 tinham doença renal poliquística; a mediana entre a primeira complicação major e o transplante foi de 12 meses, 6 doentes desenvolveram insuficiência renal crónica no seguimento, e a sobrevida a 1, 3 e 5 anos foi de 90%, 85% e 78,5%, com 4 mortes (20%) [99]. Os autores recomendam atenção à preservação renal e imunossupressão individualizada [99]. A revisão de Fahrner conclui, como opinião dos autores, que o tratamento cirúrgico definitivo deve ser oferecido cedo, porque a sobrevida a 1 ano após colangiocarcinoma foi de 36% e a recidiva atinge 75% [14]; a EASL nota que este valor de recidiva provavelmente sobrestima o real [5]. Nos quistos extra-hepáticos com infeção recorrente ou litíase, o capítulo histórico do GeneReviews sobre a FHC descrevia a excisão do colédoco com hepatojejunostomia em Y de Roux [12].

7.10. Medidas gerais, agentes a evitar, gravidez e contexto perioperatório

Devem evitar-se os simpaticomiméticos na HTA, os nefrotóxicos (anti-inflamatórios não esteroides e aminoglicosídeos) salvo justificação clínica, a dieta rica em sal, o tabaco e a obesidade, e minimizar os hepatotóxicos (paracetamol acima de 30 mg/kg/dia, suplementos de ervas, álcool) [1]. A cafeína, as metilxantinas como a teofilina e os bloqueadores dos canais de cálcio agravaram os quistos em modelos celulares e animais, mas não foram estudados de forma rigorosa na DRPAR e a relevância clínica é incerta [1]. Os anti-inflamatórios não esteroides devem também ser evitados em doentes com varizes, pelo risco hemorrágico e pela disfunção plaquetar [12]. O PNDS francês atribui ao médico assistente o reforço destas regras: dieta adaptada, contraindicação dos anti-inflamatórios não esteroides, punções venosas fora da prega do cotovelo e precaução com o contraste iodado [9].

Com HTP grave e disfunção esplénica, recomenda-se vacinação contra bactérias encapsuladas (pneumococo, Haemophilus influenzae tipo b, meningococo), além do calendário de rotina de crianças saudáveis e prematuras [1]. O texto histórico de FHC menciona a recomendação dos Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de vacinação contra as hepatites A e B na doença hepática crónica [12].

Sobre a gravidez em mulheres com DRPAR sabe-se muito pouco e não há recomendações abrangentes [1]. A DRC em geral aumenta o risco de declínio renal, pré-eclâmpsia e maus desfechos fetais, e a HTP pode aumentar o risco de hemorragia varicosa, com dados escassos na HTP não cirrótica [1]. Numa série do NIH de 12 mulheres adultas, 4 tiveram gravidezes com nado-vivo: uma, diagnosticada aos 6 meses, teve agravamento transitório da creatinina de 1,15 para 1,78 mg/dL aos 21 anos; as outras três decorreram sem complicações, e duas destas mulheres só foram diagnosticadas depois do parto (aos 23 e aos 46 anos) [53]. Recomenda-se aconselhamento individual renal e hepático antes da gravidez, consultas mais frequentes com nefrologia e hepatologia e acompanhamento em consulta de gravidez de alto risco [1]. Os IECA e os ARA têm toxicidade fetal e devem ser suspensos logo que a gravidez seja detetada [70]. As fontes consultadas não contêm dados sobre a lactação na DRPAR.

O PNDS francês inclui o seguimento da gravidez e a gestão perioperatória entre os objetivos do seguimento, sem recomendações próprias [9]. No contexto perioperatório, os pontos críticos são o risco hemorrágico associado à trombocitopenia e às varizes, a nefrotoxicidade do contraste iodado, a hipotensão no lactente (associada a lesão neurológica após nefrectomia bilateral precoce) e o risco de colangite sob imunossupressão após transplante [1, 15, 50]. A gastrostomia exige avaliação prévia do baço e das varizes [30].

7.11. Transição para cuidados de adultos

A revisão de 2025 recomenda introduzir um plano de transição aos 12–14 anos, de forma gradual, com coordenadores pediátricos e de adultos, clínicas conjuntas, coordenação com a hepatologia, acesso a grupos de apoio, educação sobre seguros, aconselhamento genético sobre a descendência e confirmação de que o doente se estabeleceu na nefrologia de adultos; a transferência não deve ocorrer em crise [16]. Os nefrologistas de adultos têm menos experiência com DRPAR, e o seguimento hepatológico deve manter-se [16]. O PNDS francês recomenda antecipar a passagem para os cuidados de adultos com educação terapêutica do jovem e consultas conjuntas ou alternadas de nefrologia e hepatologia pediátricas e de adultos [9]. A educação terapêutica incide sobre a doença, os tratamentos, a nefroproteção e os sinais de alerta de complicações renais e hepáticas; depois da transição, inclui os cofatores que agravam a doença hepática (vírus, álcool, excesso de peso, diabetes) [9]. Recomenda apoio psicológico à criança, aos pais e aos irmãos desde o anúncio do diagnóstico, informação escrita e indicação das associações de doentes, e uma equipa coordenada pelos nefrologistas e hepatologistas, de preferência com enfermeiro coordenador, que inclui urologia, anestesia e radiologia pediátricas, genética, psicologia, serviço social, dietética, enfermagem de prática avançada, educadores e professores e, conforme a situação, psicomotricidade, fisioterapia e terapia da fala [9]. O consenso de 2014 recomenda uma equipa com psicólogo ou neuropsicólogo, vigilância sistemática do desenvolvimento anual ou bienal e avaliação neuropsicológica perante problemas de aprendizagem, atenção ou comportamento [15].

7.12. Estado regulamentar

Nenhum medicamento tem indicação aprovada para a DRPAR ou para a doença de Caroli. O tolvaptano, antagonista do recetor V2 da vasopressina, é o único fármaco com ensaios em curso na DRPAR e está autorizado apenas na DRPAD do adulto.

As fontes consultadas não permitiram verificar o acesso nacional (Portugal, Brasil) a estes medicamentos nem as formulações pediátricas autorizadas na União Europeia.

7.13. Ensaios clínicos e terapias em investigação

O tolvaptano é avaliado com base na eficácia de antagonistas V2 no rato PCK [16]. No Estudo 307, a suspensão e os comprimidos são administrados em regime dividido por peso (por exemplo 15+7,5 mg, 30+15 mg ou 45+15 mg ao acordar e 8 horas depois), e o Estudo 204 previa doses de suspensão de 0,15 a 1 mg/kg/dia; trata-se de posologia experimental, sem indicação aprovada [17, 105]. A monitorização prevista inclui função hepática e renal, balanço hídrico, eletrólitos e crescimento após o início e cada escalada [104]. O tesevatinib, inibidor multicinase, abrandou de forma marcada a doença quística renal e hepatobiliar em dois modelos animais [1]. Nenhum ensaio aleatorizado de terapêutica modificadora foi concluído na DRPAR, e os agentes experimentais não devem ser oferecidos fora de ensaio [11].

A leitura destes ensaios tem limites. O Estudo 307 tem como desfecho primário a segurança e não a eficácia, o Estudo 204 foi retirado, e a comparação com controlos históricos está sujeita a viés de seleção e de época. A exclusão de doentes com HTP afasta precisamente os doentes com doença hepática relevante, e os desfechos renais (TSR) não captam o fígado; a revisão de 2025 identifica a escolha de desfechos, as estratégias de enriquecimento e os resultados relatados pelos doentes como desafios para futuros ensaios [16].

As novidades dos últimos doze meses, com o respetivo nível de evidência, são as seguintes. Em estudo de coorte (ARegPKD, 2025) foi publicado um score prognóstico aplicável aos 2 meses de idade, com cinco preditores, descrito na secção 11.1 [45]. Em estudo de diagnóstico exploratório (2025), uma assinatura urinária de péptidos distinguiu a DRPAR de outras causas de DRC, sem validação clínica [56]. Em estudo genético populacional (2025), foi identificada a variante intrónica profunda fundadora dos beduínos [36, 37]. Em estudo genético e funcional (2026), duas novas famílias com variantes CYS1 consolidaram este gene como causa de fenocópia de DRPAR [28]. Em série clínica (2026), a classificação com fase e segregação definiu um núcleo de DRPAR molecularmente confirmada com efeito de dose alélica no rim [40]. Em estudo caso-controlo (2026), foi quantificada a qualidade de vida e a sobrecarga dos cuidadores [51]. No registo de ensaios, o Estudo 204 foi retirado em dezembro de 2025 e o Estudo 307 mantém-se a recrutar [17, 105]. Em investigação pré-clínica, há trabalhos com vesículas extracelulares urinárias e com o domínio carboxiterminal da fibrocistina, sem dados em humanos. Não foi identificado, nas fontes consultadas, nenhum parecer ou autorização regulamentar novo para a DRPAR.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A DRPAR tem herança autossómica recessiva, e o risco de recorrência é de 25% em cada gravidez dos pais heterozigóticos, independentemente do sexo; cada irmão tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser heterozigoto e 25% de não ser portador [1, 15]. O teste molecular dos pais é recomendado para confirmar a heterozigotia e a fase das variantes [1]. Se só um progenitor for portador, com parentalidade confirmada, deve considerar-se variante de novo no probando ou mosaicismo germinativo ou pós-zigótico num progenitor; a aparente homozigotia exige excluir uma deleção no outro alelo e isodissomia uniparental [1]. A pseudodominância, com doença em duas gerações, foi descrita em raras famílias [1]. Os filhos de um afetado são heterozigotos obrigatórios, salvo se o outro progenitor for afetado ou portador; os tios do probando têm 50% de probabilidade de ser portadores [1]. A frequência de portadores na Europa é de cerca de 1:70, e a KDIGO 2025 recomenda aconselhar os portadores de variantes PKHD1 e oferecer teste ao parceiro quando planeiam filhos, sublinhando a importância desta frequência [1, 6]. O teste de portador do parceiro é particularmente relevante se partilha a ascendência, nomeadamente africânder, judaica asquenaze ou beduína do Negev [1, 36]. O PNDS francês restringe essa oferta: procura uniões consanguíneas nas famílias materna e paterna e, se existirem, propõe o teste de heterozigotia ao familiar aparentado e, se este for portador, ao seu cônjuge; o teste do cônjuge não aparentado de um portador não é proposto por rotina e decide-se caso a caso [9]. O estudo molecular do doente e dos dois pais pode ser pedido pelo nefrologista, pelo geneticista, pelo obstetra ou pelo fetopatologista, por painel de ciliopatias renais ou exoma [9].

Nas fenocópias, o risco depende do gene: as formas por DZIP1L, CYS1 e PKD1 bialélico são autossómicas recessivas; a DRPAD de início muito precoce tem herança dominante e, quando uma forma grave pré-natal ocorre numa família com DRPAD, o risco de novos filhos com doença precoce é maior e pode resultar da co-herança de um alelo hipomórfico transmitido pelo progenitor aparentemente não afetado [8, 20]. A doença relacionada com HNF1B é dominante e frequentemente de novo [16]. Na FHC e na síndrome de Caroli associadas a ciliopatias, o aconselhamento depende do diagnóstico genético específico: a maioria das síndromes é autossómica recessiva, OFD1 é ligada ao X e a DRPAD dominante [12].

8.2. Teste em cascata e avaliação dos irmãos

A expressão é variável entre irmãos, e a imagem abdominal dos irmãos até à idade adulta pode ser apropriada; o teste genético dos irmãos aparentemente assintomáticos é útil quando as duas variantes do probando estão identificadas [15]. O GeneReviews admite o rastreio precoce e o teste genético dos irmãos assintomáticos para identificar quem beneficia de exames e medidas preventivas, precedidos de aconselhamento formal sobre as capacidades e os limites do teste preditivo e as questões socioeconómicas; a ecografia abdominal e a pressão arterial dos irmãos são informativas [1]. Nos irmãos menores, o teste não se limita ao estado de portador: identifica afetados pré-sintomáticos que beneficiam de vigilância da pressão arterial, da função renal e do fígado, o que justifica a sua realização na infância após aconselhamento [1, 15]. O teste de portador exige a identificação prévia das variantes familiares [1]. A ecografia renal e hepática dos pais é útil, quer para excluir DRPAD, quer para identificar as alterações ligeiras dos heterozigotos [1, 42]. O PNDS francês recomenda o rastreio dos irmãos, incluindo o rastreio molecular dos outros filhos do casal [9].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares conhecidas, é possível o diagnóstico pré-natal molecular (biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese) e o teste genético pré-implantação (PGT) após fertilização in vitro [1, 30]. A ecografia deteta muitas vezes a doença demasiado tarde para uma decisão sobre a gravidez, e não há dados sistemáticos sobre a sensibilidade e a especificidade da ecografia pré-natal em gravidezes com risco de 25%; a análise de ligação por haplótipos deixou de ser o método de escolha pelo risco de erro [1, 15]. O PGT deve ponderar aspetos médicos, legais e éticos, incluindo a autonomia e os valores dos pais [30]. O teste pré-natal não invasivo não é atualmente recomendado para doenças monogénicas [16]. Em França, os pedidos de diagnóstico pré-natal e pré-implantação são discutidos caso a caso no CPDPN, e o PNDS admite o diagnóstico pré-natal não invasivo por pesquisa da variante paterna no ADN plasmático materno quando a mãe não a porta; quando, após interrupção médica da gravidez, só uma variante foi identificada, o exame fetopatológico por peritos permite discutir um diagnóstico pré-natal ou pré-implantação indireto por marcadores polimórficos próximos de PKHD1 [9]. Estas duas opções divergem das fontes norte-americanas citadas (secção 7.1). Nas gravidezes de baixo risco com rins aumentados quísticos, o percurso é o descrito na secção 5.5 [1].

8.4. Aconselhamento pré-natal e prognóstico

A interrupção da gravidez pode ser considerada perante rins aumentados hiperecogénicos bilaterais, mas nem todos estes fetos têm DRPAR, e a maioria dos fetos com hiperecogenicidade isolada tem função renal normal após o nascimento [30]. No ARegPKD, a probabilidade prevista de diálise no primeiro ano foi de 1,5% (IC 95% 0,5–4,1) sem alterações ecográficas pré-natais e de 32,3% (IC 95% 22,2–44,5) com oligo ou anidrâmnio, quistos renais e rins aumentados; mesmo com os três fatores, a maioria dos lactentes não precisou de diálise precoce, e aos 36 meses a probabilidade foi de 35% [16, 54]. O oligoâmnio isolado é um indicador impreciso: em 74 nados-vivos com oligoâmnio de causa renal, quase todos os 26 óbitos neonatais tinham anidrâmnio, mas mais de metade dos 48 sobreviventes também o tinham [16]. Estes dados desaconselham um prognóstico sombrio automático. O aconselhamento deve ser não diretivo e multidisciplinar (medicina fetal, nefrologia pediátrica, neonatologia e genética) e incluir o local e o momento do parto, as implicações familiares, o contacto com outras famílias e os cuidados paliativos quando pertinentes [16]. As perspetivas sobre o diagnóstico pré-natal diferem entre famílias, e a decisão é pessoal [1]. O risco de distocia abdominal no parto vaginal deve constar do plano de parto [1, 15]. O PNDS francês recomenda que o anúncio pré-natal se faça em consulta conjunta de nefrologia pediátrica e obstetrícia, se possível com psicólogo, num local dedicado, de preferência com os dois pais e em várias etapas, abordando a história natural, a gestão renal e hepatobiliar, as complicações e a transmissão [9]. Nos casos mais graves, com imagem fetal de alto risco de hipoplasia pulmonar ou de insuficiência renal grave precoce, pode discutir-se a interrupção médica da gravidez, cujo pedido é avaliado colegialmente no CPDPN segundo o critério legal francês de forte probabilidade de afeção de particular gravidade reconhecida como incurável no momento do diagnóstico; após a interrupção, propõe-se exame fetopatológico para o diagnóstico de certeza e o aconselhamento [9].

8.5. Planeamento familiar do adulto afetado

O planeamento familiar deve idealmente preceder a gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido a jovens adultos afetados, portadores ou em risco [1]. Para a mulher afetada, acrescem os riscos maternos descritos na secção 7.10 [1, 53]. Na série do NIH, das 12 mulheres adultas, 6 tiveram filhos: 4 por gravidez com nado-vivo, 1 por gestação de substituição após procriação medicamente assistida e 1 por adoção [53].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Incidência e prevalência: o que cada número mede

O valor mais citado, cerca de 1:20 000 nados-vivos na Europa com frequência de portadores de 1:70, provém de Zerres e colaboradores (1998), na Alemanha, e é uma incidência ao nascer, não uma prevalência pontual [1, 10, 11]. O Orphanet regista uma prevalência ao nascer de 1–9/100 000 (valor médio 5,0/100 000), validada, e considera desconhecida a prevalência pontual na Europa [10]. O PNDS francês de 2026 indica uma incidência de 1/20 000 a 1/30 000 nados-vivos, sem estimativa francesa própria [9]. Numa doença com mortalidade perinatal elevada, a prevalência pontual é muito inferior à incidência ao nascer [11].

Nos Estados Unidos, a base de dados Cerner Health Facts (mais de 500 instituições, 2010–2014) permitiu estimar uma incidência anualizada de 1:26 485 nados-vivos (intervalo anual 1:20 933–1:33 098), uma sobrevivência neonatal de 79% e cerca de 120 novos sobreviventes neonatais por ano; a prevalência anualizada entre os 0 e os 29 anos foi de 1,17/100 000 (0,88–1,45), o que corresponde a cerca de 1500 doentes nessa faixa etária [13]. As limitações são o uso de códigos de diagnóstico de registos eletrónicos sem confirmação clínica ou molecular e a extrapolação a partir da proporção da base em relação às estatísticas vitais [13].

A FHC não tem dados de prevalência; a estimativa de 1/10 000–1/20 000, baseada na prevalência das ciliopatias associadas, é indireta [12]. A doença de Caroli tem incidência anual de 1–9/1 000 000 no Orphanet, e a prevalência pontual da doença e da síndrome é desconhecida [2, 3]. Numa série de transplante hepático de Pequim, a síndrome de Caroli correspondeu a 1,23% de 1623 transplantes, número que reflete a seleção de um centro e não a frequência populacional [99].

9.2. Populações fundadoras

Na população africânder da África do Sul, 25 de 28 famílias com doença poliquística observadas numa consulta de nefrologia pediátrica tinham DRPAR, 92% das quais de língua africânder; a prevalência pontual entre os 0 e os 19 anos foi estimada em 1:26 000 (portadores 1:83) e, com base numa incidência ao nascer de 1:11 000, os portadores seriam 1:53 [108]. A variante p.(Met627Lys) foi encontrada em homozigotia em 27 doentes de 24 de 36 famílias africânderes (67%), num haplótipo comum, o que permite teste dirigido em gravidezes de risco [34]. Nos judeus asquenazes, c.107C>T e c.3761_3762delinsG são variantes fundadoras [1]. Nos beduínos do Negev de ascendência da Península Arábica, a variante intrónica profunda c.8643-2945G>A tem frequência de portadores de 2 em 100 controlos (1:50), e foram identificadas mais 12 variantes PKHD1 nesta população [36]. O GeneReviews refere frequência mais alta em populações isoladas, citando a Finlândia, mas o resumo do estudo finlandês consultado não fornece uma estimativa de incidência [1, 23].

9.3. Dados por região

Os dados norte-americanos provêm da coorte prospetiva do NIH (73 doentes de 1 a 56 anos), da base de dados HRFDCC (Hepatorenal Fibrocystic Disease Core Center), da CKiD e de séries hospitalares [1, 13, 32, 47]. Na Europa, o registo ARegPKD (internacional, sediado em Colónia) reúne a maior coorte, com até 658 doentes [45]. Há séries nacionais de França (50 doentes, 1985–2017; HTP em 58%, colangite em 16%, função hepática normal em todos), da Eslovénia (13 doentes, 1980–2020; diagnóstico pré-natal em 23%, HTA em todos, HTP em 54%, diálise em 46% com idade média de 15,3 anos e 2 óbitos), da Polónia (17 doentes; secção 3.5) e de Espanha (68 referenciados, 40 confirmados) [40, 48, 94, 109]. Na série francesa, o diagnóstico foi pré-natal em 24% e os restantes doentes foram diagnosticados com idade média de 1,8 anos [94]. O PNDS francês cita o registo nacional REIN, em que 54% dos transplantes renais por DRPAR foram preventivos (secção 7.4) [9]. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal nem do Brasil; não foram feitas pesquisas geográficas dirigidas, e esta ausência não demonstra a inexistência de dados publicados. A base norte-americana HRFDCC está aberta a doentes das Américas do Norte, Central e do Sul [13].

9.4. Populações especiais

Os prematuros com DRPAR têm maior risco de insuficiência respiratória e hipertensão pulmonar graves e são mais sensíveis à hipotensão induzida pelos IECA [1, 72]. Os recetores de transplante renal sob imunossupressão têm o maior risco de colangite fatal [15, 49]. As mulheres em idade fértil exigem aconselhamento sobre gravidez e sobre a toxicidade fetal dos IECA e ARA (secção 7.10). Os adultos com diagnóstico tardio e predomínio hepático correm o risco de serem seguidos apenas em hepatologia sem avaliação renal e genética [16, 52].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a ERKNet (Rede Europeia de Referência para Doenças Renais Raras, https://www.erknet.org) é a rede pertinente para a DRPAR, e a ERN RARE-LIVER (https://rare-liver.eu) para a FHC, a doença e a síndrome de Caroli e a HTP pediátrica [1, 18]. Os registos ARegPKD e a base HRFDCC/ARPKD (NCT01401998, atualmente sediada no Children's Hospital of Philadelphia, com recrutamento até 2030) sustentam a investigação [54, 110]. As associações de doentes citadas nas fontes são a ARPKD/CHF Alliance (Estados Unidos, https://www.arpkdchf.org), a PKD Foundation (https://www.pkdcure.org), a PKD Charity (Reino Unido, https://www.pkdcharity.org.uk), a PKD International, a Ciliopathy Alliance (Reino Unido), a National Kidney Foundation, a Kidney Foundation of Canada e, no contexto pré-natal, a Antenatal Results and Choices (ARC, Reino Unido) [1, 30, 31, 44].

Em França, a organização descrita no PNDS de 2026 assenta na filière de saúde de doenças renais raras ORKiD (https://www.filiereorkid.com), com três centros de referência: MaReGe (Hospital Femme Mère Enfant, Bron, Lyon; coordenador do protocolo), SORARE (Toulouse) e MARHEA (Hospital Necker-Enfants Malades, Paris), e com centros de competência em nefrologia pediátrica em cada um dos 28 centros hospitalares universitários [9]. A coordenação dos cuidados cabe a um nefrologista ou hepatologista, pediátrico ou de adultos, de um centro de referência ou de competência, em ligação com o médico assistente, e o protocolo regista os usos fora de AMM [9]. A doença dá direito ao regime de afeção de longa duração (ALD) das doenças renais crónicas, com isenção da comparticipação do doente; conforme a gravidade, um processo na Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH) permite pedir a prestação de educação da criança com deficiência (AEEH), o subsídio de adulto com deficiência (AAH) ou a prestação de compensação (PCH), e os pais podem receber a prestação diária de presença parental (AJPP), com apoio de assistente social hospitalar; os programas de educação terapêutica são autorizados pela agência regional de saúde [9]. As associações francesas são a AIRG-France (Associação para a Informação e a Investigação sobre as Doenças Renais Genéticas, https://www.airg-france.fr, com brochura própria sobre a DRPAR), a France REIN (https://www.francerein.org) e a Polykystose France (https://www.polykystose.org); o protocolo remete também para a ARPKD/CHF Alliance, para a PKD International (Genebra), para o folheto em francês da ERKNet sobre a DRPAR e para a página da ERN RARE-LIVER sobre FHC e doença hepática poliquística, e para o serviço telefónico Maladies Rares Info Services [9].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Arriola-Montenegro e colaboradores, da Mayo Clinic, publicaram em 2026 o caso de uma mulher de 35 anos com DRPAR de evolução atípica, em que os rins diminuíram de volume à medida que a função se perdia [35]. O diagnóstico foi feito aos 6 anos, na avaliação de HTA (155/78 mmHg) e nefromegalia: a creatinina era de 0,5 mg/dL, a depuração de creatinina de 92 mL/min e a ecografia mostrava rins bilateralmente aumentados (12,2 cm cada) com hiperecogenicidade medular. O estudo genético revelou heterozigotia composta para duas variantes missense de PKHD1, uma herdada de cada progenitor: NM_138694.4:c.107C>T p.(Thr36Met), patogénica, e NM_138694.4:c.10414T>G p.(Cys3472Gly), provavelmente patogénica; a ausência de variantes truncantes foi apontada pelos autores como possível explicação do curso mais ligeiro [7, 35]. A HTA foi tratada com propranolol, escolhido em vez de IECA ou ARA por causa da doença hepática parenquimatosa e da HTP evidentes na imagem [35].

Aos 14 anos, a depuração de creatinina era de 80 mL/min e persistia HTA sistólica acima de 140 mmHg; os rins mediam 15,1 e 14,5 cm, com perda da diferenciação corticomedular e pequenos quistos, e havia fibrose hepática com HTP, hiperesplenismo e varizes esofágicas. Aos 16 anos, a volumetria tridimensional automatizada mediu um volume renal total de 723 cm³ e um volume hepático total de 1863 cm³. Aos 22 anos os rins começaram a diminuir (14,2 e 14,4 cm), com creatinina de 1,4 mg/dL e proteinúria de 492 mg/24 h; aos 25 anos a doente estava em DRC estádio G3 (creatinina 1,7 mg/dL), com volume renal de 608 cm³. Aos 32 anos, em estádio G4 (creatinina 3,54 mg/dL), com hiperfosfatemia, acidose metabólica e hipocaliemia, os rins mediam 9,9 e 11,6 cm (387 cm³); a angio-RM cerebral revelou um aneurisma de 2 mm da carótida interna cavernosa esquerda. Aos 35 anos, em estádio G5 sem diálise (creatinina 5,02 mg/dL), o volume renal total era de 238 cm³ (142 cm³ à direita e 96 cm³ à esquerda) e o volume hepático de 1609 cm³ [35]. A figura 1 do artigo mostra a evolução longitudinal dos volumes renal e hepático, as reconstruções tridimensionais aos 35 anos e as imagens coronais seriadas de RM e TC [35].

Os autores retiram quatro ensinamentos: no adulto com DRPAR, a volumetria renal não prediz o prognóstico, porque a fibrose leva à involução dos rins; a TFGe, a proteinúria e a pressão arterial devem ser privilegiadas; as complicações hepáticas (HTP, colangite) progridem independentemente do tamanho renal; e a avaliação precoce para transplante combinado fígado-rim deve ser considerada [35]. Este padrão contrasta com a infância, em que o haeTKV dos primeiros 18 meses tem valor prognóstico [39]. Duas condutas do relato não correspondem às recomendações vigentes como rotina: a angio-RM cerebral em doente assintomática, porque o consenso de 2014 não recomenda o rastreio de aneurismas na DRPAR [15]; e a escolha de um betabloqueador como anti-hipertensor, que se afasta da preferência dos consensos pelos inibidores do sistema renina-angiotensina, embora seja uma decisão individualizada justificada pela HTP [15, 30]. O caso ilustra também a dissociação entre rim e fígado e a importância de manter o seguimento hepatológico no adulto.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Sobrevida e fatores prognósticos

Cerca de 20–30% dos lactentes afetados morrem no período neonatal ou no primeiro ano, sobretudo por insuficiência respiratória ou infeções pulmonares sobrepostas; as estimativas mais antigas, de 30–50% de mortalidade neonatal, são anteriores aos avanços dos cuidados intensivos neonatais [1, 8, 30]. Nos Estados Unidos, a sobrevivência neonatal foi de 79% em 2010–2014 [13]. O PNDS francês situa a mortalidade perinatal das formas graves de diagnóstico pré-natal, devida à hipoplasia pulmonar, em 30–40%, valor que se refere a este subgrupo e não ao conjunto dos doentes [9]. Entre os que sobrevivem ao primeiro ano, a sobrevida subsequente é de 85–87% a 1 ano e de 82% a 10 anos [1]. Num estudo de 164 sobreviventes neonatais, a sobrevida sem falência renal tratada nem morte por falência renal foi de 86% aos 5 anos, 71% aos 10 anos e 42% aos 20 anos [1]. No ARegPKD, a sobrevida renal a 15 anos dos 304 sobreviventes neonatais com variantes PKHD1 foi de 65–75%, e a probabilidade de falência renal aos 20 anos, em até 658 doentes, foi de 50,1% [1, 45]. Na análise de fenocópias, a sobrevida sem TSR ou morte na DRPAR-PKHD1 caiu abruptamente no período pós-natal e depois declinou de forma constante, atingindo 75% aos 10 anos [29]. O PNDS resume estes dados como sobrevida renal de cerca de 50% aos 20 anos, com idade mediana de sobrevida renal de 20 anos na série europeia de 304 doentes, e sobrevida sem complicação hepática grave de 78% aos 20 anos [9].

Os preditores de diálise no primeiro ano no ARegPKD (385 doentes, 9,4% com diálise no primeiro ano) foram o oligo ou anidrâmnio, o aumento renal pré-natal, o índice de Apgar baixo e a necessidade de suporte respiratório pós-natal; o efeito do Apgar e da ventilação desapareceu após 5 e 8 meses, respetivamente [54]. O haeTKV nos primeiros 18 meses, a apresentação perinatal e o envolvimento corticomedular na ecografia de alta resolução associam-se a progressão mais rápida [1, 39, 46]. Em 2025, o ARegPKD publicou um score aplicável aos 2 meses de idade, com cinco preditores: idade gestacional no início do oligo ou anidrâmnio, idade gestacional ao nascer, genótipo funcional, creatinina sérica e HTA documentada aos 2 meses; o desempenho foi bom sobretudo nos primeiros 3 anos e identificou de forma fiável os doentes sem risco de falência precoce [45]. O comentário editorial sublinha que o score se aplica a crianças com mais de 2 meses sem falência renal, estima risco relativo e não absoluto e carece de validação externa [111]. O PNDS francês acrescenta que a prematuridade e a intensidade do suporte ventilatório neonatal se associam a menor sobrevida renal, que o diagnóstico antes de 1 ano se associa a falência renal antes dos 20 anos em 85% dos doentes, contra 35% quando o diagnóstico é posterior, que a HTA reduz a sobrevida renal, que a creatinina elevada aos 2 meses parece associar-se a falência precoce e que uma TFG inferior a 60 mL/min/1,73 m² com 1 ano indica progressão rápida [9].

O prognóstico hepático é independente do renal. Nos sobreviventes neonatais do ARegPKD, 60–65% desenvolveram sinais de HTP e cerca de 25% complicações hepáticas substanciais até aos 15 anos [1]. Num estudo americano, cerca de 7% das crianças sobreviventes ao período neonatal precisaram de transplante hepático; nos jovens adultos do ARegPKD, 13% já tinham recebido transplante hepático ou combinado, o que indica que a doença hepatobiliar tende a tornar-se a característica dominante à medida que a TSR melhora [1, 52]. Na coorte NIH, 23 doentes receberam rim (idade média 17,5 anos) e 10 fígado (idade média 20,3 anos) [33]. Após transplante renal, 64–80% das mortes devem-se a colangite ou sépsis [1]. Após transplante combinado, a sobrevida do doente a 5 anos é inferior à do transplante renal isolado (87,0% contra 97,4%) [92].

Na doença e síndrome de Caroli, o prognóstico depende da colangite recorrente e do colangiocarcinoma (prevalência de cerca de 7%; sobrevida a 1 ano após o diagnóstico do tumor de 36%) [5, 14]. A ressecção hepática na doença localizada e o transplante na doença difusa têm bons resultados a longo prazo nas séries cirúrgicas [98, 99].

11.2. Vigilância

Na DRPAR pediátrica, o colangiocarcinoma não é uma preocupação, porque não foi descrito antes dos 40 anos [15]; a vigilância anual por CPRM aplica-se à doença e síndrome de Caroli diagnosticadas no adulto e, por extensão, ao adulto com DRPAR e síndrome de Caroli, embora a recomendação seja fraca e baseada em opinião [5]. O rastreio de aneurismas intracranianos em doentes assintomáticos não está indicado [15]. O PNDS francês justifica a vigilância hepatológica em todos os doentes, mesmo sem manifestações hepáticas, porque as anomalias biliares e a HTP surgem ao longo da vida e podem ser antecipadas, nomeadamente pela vigilância das varizes [9]. A divergência de intervalos de ecografia hepática entre o PNDS (anual) e o consenso de 2014 (2–3 anos) reflete a inclusão do adulto e da transição no protocolo francês; nenhuma das fontes assenta em ensaios. No adulto, a volumetria renal perde valor prognóstico, e a TFGe, a proteinúria e a pressão arterial devem orientar o seguimento [16, 35].

12. Resumo e Considerações Finais

A DRPAR é uma ciliopatia fibroquística hepatorrenal autossómica recessiva com incidência ao nascer de cerca de 1:20 000 na Europa e 1:26 485 nos Estados Unidos, causada na maioria dos doentes por variantes bialélicas em PKHD1 e, numa minoria, por variantes em DZIP1L, CYS1 ou variantes hipomórficas bialélicas de PKD1. O fenótipo combina, em proporções variáveis, rins aumentados por dilatação dos ductos coletores, com defeito de concentração, HTA precoce e DRC progressiva, e uma malformação da placa ductal obrigatória que evolui para FHC com HTP e, frequentemente, dilatações biliares de tipo Caroli com risco de colangite. A gravidade perinatal depende da hipoplasia pulmonar secundária ao oligoâmnio e à nefromegalia; após o período neonatal, cerca de metade dos doentes atinge a falência renal até aos 20 anos e a doença hepática torna-se progressivamente dominante, de forma independente da renal.

O diagnóstico assenta na imagem renal e hepática, na ecografia dos pais e num painel multigénico com análise de CNV, cujos limites (variantes intrónicas profundas, deleções, VUS, fenocópias por PKD1 e HNF1B) obrigam a interpretar com cautela um resultado negativo ou incompleto. O tratamento é de suporte e interdisciplinar: suporte respiratório, diálise peritoneal, inibidores do sistema renina-angiotensina com as restrições do período neonatal, gestão da hiponatremia sem suplementação de sódio nem vaptanos, nutrição intensiva, vigilância hematológica e ecográfica da HTP, tratamento precoce da colangite, abordagem endoscópica das varizes, TIPS em doentes selecionados com boa função renal, e transplante renal, hepático ou combinado conforme o órgão dominante, ponderando a maior mortalidade do transplante combinado. A nefrectomia bilateral precoce exige cautela pelo risco neurológico.

A doença e a síndrome de Caroli situam-se no mesmo espetro de malformação da placa ductal; a distinção depende da procura de FHC, o risco de colangiocarcinoma no adulto ronda 7% e a gestão inclui antibioterapia, ácido ursodesoxicólico segundo a EASL, ressecção hepática na doença localizada e transplante na doença difusa ou com HTP. As fontes divergem quanto ao ácido ursodesoxicólico, ao teste genético na doença de Caroli, ao TIPS e à classificação de PKD1 bialélico, e essas divergências refletem populações e perguntas diferentes. Não existe terapêutica modificadora aprovada: o tolvaptano é avaliado num ensaio de fase 3b centrado na segurança, outro ensaio foi retirado e o tesevatinib não tem resultados publicados. O PNDS francês de 2026, o documento normativo mais recente e o único que abrange o adulto, acrescenta doses pediátricas de anti-hipertensores, esquemas de antibioterapia da colangite, ácido ursodesoxicólico na colestase crónica, rastreio estruturado da HTP e das suas complicações pulmonares e intervalos de seguimento por gravidade, com divergências face ao consenso de 2014 e ao Baveno VII. A atualização europeia das recomendações de prática clínica, ainda não publicada, deverá substituir o consenso de 2014.

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