Doença de Niemann-Pick Tipo C

Doença lisossómica do tráfego intracelular do colesterol causada por variantes bialélicas em NPC1 (NP-C1) ou NPC2 (NP-C2), com referência à deficiência de esfingomielinase ácida (Niemann-Pick tipos A e B) como diagnóstico diferencial.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A doença de Niemann-Pick tipo C ocupa um lugar particular entre as doenças lisossómicas: o defeito primário não reside numa hidrolase, mas no transporte do colesterol que chega ao lisossoma por endocitose de lipoproteínas de baixa densidade (LDL). Esta diferença tem consequências práticas: não existe um doseamento enzimático que faça o diagnóstico, os marcadores plasmáticos refletem a perturbação da homeostase do colesterol e não um substrato único, e o curso clínico depende sobretudo da idade em que começa a doença neurológica, que é independente da gravidade ou da precocidade das manifestações viscerais [2, 7].

O nome resulta de uma herança histórica. O epónimo «doença de Niemann-Pick» foi cunhado no final dos anos 1920, a partir dos trabalhos de Albert Niemann e Ludwig Pick, para designar um grupo heterogéneo de lipidoses autossómicas recessivas com hepatoesplenomegalia e acumulação de esfingomielina [2]. Em 1958, Allen Crocker e Sidney Farber publicaram a revisão de 18 doentes que é considerada o ponto de partida da descrição do tipo C: num deles estavam já descritas a paralisia do olhar para cima, a ataxia, a distonia, a espasticidade e as crises epilépticas, sobre um fundo de células espumosas e armazenamento de esfingomielina [20, 21]. Crocker propôs depois a divisão em quatro grupos (A a D); o tipo D individualizava doentes de um isolado acadiano da Nova Escócia [2, 21].

A separação definitiva deu-se quando o grupo de Brady demonstrou, em 1966, o défice de esfingomielinase nos tipos A e B, enquanto a enzima era normal nos tipos C e D [2, 21]. O conceito evoluiu então de «doença de armazenamento de esfingomielina» para «doença de armazenamento de colesterol»: Pentchev e colaboradores descreveram, no ratinho mutante BALB/c, a esterificação defeituosa do colesterol exógeno e mostraram a mesma alteração em fibroblastos de doentes; estudos de híbridos de células somáticas indicaram que o tipo D era alélico do tipo C e distinto dos tipos A e B [21]. Os estudos de complementação revelaram dois grupos genéticos [2, 21]. Em 1997, a clonagem posicional identificou NPC1, que codifica uma proteína de 1278 aminoácidos com semelhança com o recetor PATCHED e com as regiões sensoras de esteróis da SCAP e da HMG-CoA redutase; a transfeção de fibroblastos de doentes com o ADNc normal corrigiu a acumulação lisossómica de colesterol derivado das LDL [22]. Em 2000, o segundo gene foi identificado como HE1, que codifica uma proteína lisossómica solúvel de ligação ao colesterol, indetetável em fibroblastos de doentes NP-C2; a adição da proteína recombinante corrigiu a acumulação de colesterol [23].

Hoje, por definição, a designação «Niemann-Pick C» abrange as doenças com alteração específica do transporte intracelular do colesterol endocitado e sequestro de colesterol não esterificado em lisossomas e endossomas tardios, causadas por variantes em NPC1 ou NPC2; o tipo D deixou de se justificar como entidade e nenhum doente deve ser classificado apenas como «doença de Niemann-Pick» sem especificar se se trata de deficiência de esfingomielinase ácida ou de tipo C [1, 2]. Nas últimas duas décadas, a área foi transformada por três avanços: os biomarcadores plasmáticos, que substituíram o teste da filipina como primeira linha diagnóstica; o reconhecimento das formas do adolescente e do adulto, com apresentação psiquiátrica ou cognitiva; e a chegada de terapêuticas com indicação aprovada, com autorizações distintas nos EUA e na União Europeia [6, 10, 17].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Genes e proteínas

NPC1 localiza-se em 18q11.2 e tem 25 exões; o ATLAS descreve uma extensão genómica de 47 kb e a revisão de Vanier de 56 kb [1, 2, 21]. Codifica uma proteína de 1278 aminoácidos da membrana do endossoma tardio e do lisossoma, com 13 hélices transmembranares, cinco das quais formam um domínio sensor de esteróis (SSD, sterol-sensing domain), e três ansas luminais [7, 22]. NPC2, inicialmente conhecido como HE1, localiza-se em 14q24.3, estende-se por 13,5 kb, tem cinco exões e codifica uma proteína lisossómica pequena, solúvel e de domínio único, que liga o colesterol [2, 7, 23]. O padrão de hereditariedade é autossómico recessivo para ambos os genes; o mecanismo é a perda de função, demonstrada em estudos in vitro [1].

Fontes da tabela: [1, 2, 4, 6, 7].

2.2. Mecanismo celular: a transferência do colesterol entre NPC2 e NPC1

O colesterol das LDL é libertado sob a forma não esterificada no lúmen do endossoma tardio/lisossoma. As duas proteínas atuam em sequência, segundo um modelo de transferência («hand-off»): facilitada pelo ácido lisobisfosfatídico (LBPA), a NPC2 capta o colesterol das vesículas intraluminais, acopla-se à ansa média da NPC1 e transfere o esterol para a ansa N-terminal; esta roda e forma um túnel entre as outras ansas que permite ao colesterol atravessar o glicocálice e atingir o SSD. As etapas finais da saída do colesterol continuam por esclarecer [7]. A perda de função de qualquer das duas proteínas produz o mesmo resultado, o sequestro de colesterol não esterificado no compartimento endossomal tardio/lisossómico e o atraso das respostas homeostáticas a jusante, o que explica a indistinguibilidade clínica e bioquímica entre NP-C1 e NP-C2 [3, 7, 21].

O defeito é específico do colesterol exógeno: os fibroblastos de doentes e de ratinhos afetados não conseguem formar ésteres de colesterol a partir do colesterol das LDL captado por endocitose, apesar de a acil-CoA:colesterol aciltransferase ser normal, enquanto o colesterol de síntese endógena, que não passa pelos lisossomas, é processado normalmente [21]. A perturbação estende-se ao efluxo: fibroblastos de doentes têm menor efluxo de colesterol mediado pela apolipoproteína A-I e menos ARNm e proteína ABCA1; numa série, 17 de 21 doentes tinham colesterol HDL baixo, um achado que o ATLAS propõe como auxiliar diagnóstico [21].

2.3. Perfil de lípidos acumulados e neuropatologia

O perfil de armazenamento difere entre órgãos. No fígado e no baço acumulam-se, sem composto predominante, colesterol não esterificado, esfingomielina, vários glicolípidos, esfingosina e LBPA. No cérebro, apesar da coloração anormal pela filipina nos neurónios, não há aumento global de colesterol nem de esfingomielina na substância cinzenta, e a alteração dominante é a acumulação de gangliósidos GM2 e GM3; a acumulação de esfingolípidos parece secundária ao armazenamento do colesterol [7]. As alterações neuropatológicas principais, além do armazenamento neuronal, são a perda marcada de células de Purkinje, a distrofia neuroaxonal, os novelos neurofibrilhares semelhantes aos da doença de Alzheimer, a formação de meganeurites e a dendritogénese ectópica; o atraso e a perda de mielina só são proeminentes na forma neurológica infantil precoce [7, 21]. A alteração da libertação de cálcio a partir de compartimentos acídicos e os defeitos da autofagia contribuem provavelmente para a cascata patogénica [7]. O GeneReviews acrescenta que a disfunção lisossómica desencadeia uma resposta inflamatória e apoptose [1]; um estudo com tomografia por emissão de positrões dirigida à microglia ativada em nove doentes sugeriu que a neuroinflamação, sobretudo na substância branca, contribui para a neurodegenerescência [1].

Os dados terapêuticos históricos reforçaram a ideia de que o sistema nervoso central (SNC) evolui de forma autónoma: fármacos hipocolesterolemiantes, transplante de medula óssea no ser humano e transplante combinado de fígado e medula no modelo murino não influenciaram a neurodegenerescência, e um transplante hepático numa rapariga de sete anos com cirrose restaurou a função hepática sem travar a deterioração neurológica [6, 21].

2.4. Variantes patogénicas, nomenclatura e correlações genótipo-fenótipo

Os estudos de famílias com vários afetados mostram que as variantes, em NPC1 ou em NPC2, predizem sobretudo a forma neurológica e não a doença sistémica; o fenótipo neurológico tende a repetir-se entre irmãos, com exceções em que um irmão tem hidrópsia ou doença hepática neonatal fatal e outro uma forma neurovisceral clássica [1, 2, 6]. Variantes nulas em ambos os alelos (frameshift, sem sentido, grandes deleções) associam-se em regra à forma neurológica infantil precoce, com maior risco de doença sistémica neonatal grave; as variantes homozigóticas no SSD são muito deletérias, sem proteína madura, e a ansa luminal rica em cisteína concentra cerca de um terço das variantes descritas, incluindo as três mais frequentes [2, 6]. Algumas variantes missense associam-se a uma alteração menos acentuada do tráfego do colesterol, o perfil «variante» do teste da filipina, que nunca foi observado na forma infantil precoce, é raro na infantil tardia e surge em cerca de metade dos doentes de início adulto [2, 10].

A tabela seguinte normaliza as variantes citadas nas fontes principais segundo os transcritos MANE Select, confirmadas no VariantValidator (GRCh38), com a classificação agregada do ClinVar quando foi consultada. Na literatura antiga, a variante acadiana foi descrita como «G3097T», numa numeração do ADNc anterior à atual; a descrição normalizada é NM_000271.5:c.2974G>T, p.(Gly992Trp) [1, 4, 21].

Fontes da tabela: [1, 2, 4, 6, 10, 24, 25].

Duas observações da tabela têm consequência direta na interpretação de relatórios. Primeiro, a classificação no ClinVar não acompanha necessariamente o uso clínico de uma variante historicamente associada à doença: a variante acadiana tem classificações conflituosas e a variante NPC2 p.(Val39Met), descrita em homozigotia em doentes adultos com atrofia frontal, está registada como de significado incerto [1, 25]. Segundo, a resposta a um tratamento ou uma segregação parcial não convertem uma variante de significado incerto em patogénica; o próprio GeneReviews sublinha que uma variante de significado incerto em NPC1 ou NPC2 não estabelece nem exclui o diagnóstico, e o consenso de 2018 recomenda confirmar a segregação nos pais e recorrer ao teste da filipina para avaliar o impacto funcional de variantes novas [1, 6].

O carácter muito polimórfico de NPC1 dificulta a interpretação das variantes missense e de splicing novas [6, 10]. A p.(Ile1061Thr) é um exemplo de proteína funcional que é desviada para degradação associada ao retículo endoplasmático por má conformação, o que a tornou um alvo conceptual para terapêuticas do tipo chaperona [2].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Princípios de organização do espetro

O atingimento visceral (fígado, baço e, por vezes, pulmão) e as manifestações neurológicas ou psiquiátricas surgem em momentos diferentes e seguem cursos independentes. Quando existe doença sistémica, ela precede sempre o início neurológico, mas pode diminuir com o tempo, ser mínima ou estar ausente. Com exceção de um pequeno grupo de doentes que morre no período perinatal e de casos excecionais do adulto, todos acabam por desenvolver doença neurológica progressiva e fatal [2, 7]. Por isso, o consenso internacional recomenda classificar os doentes pela idade de início das manifestações neurológicas (depois dos três meses de vida) e não pela idade do primeiro sinal visceral, porque a idade de início neurológico prevê a gravidade e a esperança de vida (recomendação forte, evidência moderada) [6]. Existe sobreposição entre as formas, que constituem um contínuo [6].

Adaptado da tabela 2 do GeneReviews; VSSP, paralisia supranuclear das sacadas verticais; VSGP, paralisia supranuclear do olhar vertical [1].

A distribuição das formas varia entre coortes e regiões. A tabela seguinte reproduz os dados compilados no consenso de 2018 [6]. Dois padrões emergem: a forma neurológica infantil precoce parece mais frequente no Sul da Europa, e as formas do adolescente/adulto representam pelo menos 20% dos casos e, pela sobrevida mais longa, provavelmente o maior grupo em termos de prevalência [6].

O PNDS francês de 2021 usa a mesma classificação em quatro formas neurológicas e atribui, de forma aproximada, cerca de 20% dos casos à forma infantil precoce, 20% à infantil tardia, 25% à juvenil e 25% à do adolescente/adulto; refere ainda que o atingimento visceral falta em 10–15% dos doentes, ou só é detetável por ecografia, e que mais de 90% acabam por desenvolver doença neurológica [9]. Estas proporções são arredondadas, não identificam a coorte de origem e atribuem às formas do adolescente/adulto uma fração maior do que a série francesa da tabela (16%), o que é coerente com o aumento dos diagnósticos de início tardio em França depois de 2009 [9, 26].

No registo internacional prospetivo de 163 doentes de 14 países europeus, Austrália, Brasil e Canadá (dados até março de 2012), a idade média de início neurológico foi de 10,9 anos e as manifestações neurológicas mais frequentes foram a ataxia (70%), a VSGP (70%), a disartria (66%), o défice cognitivo (62%) e a disfagia (52%); 72% estavam sob miglustat à entrada [27]. Estes valores descrevem doentes referenciados a centros de registo e não a população geral.

3.2. Apresentações fetais, perinatais e do lactente

No período fetal podem surgir ascite fetal ou hidrópsia, muitas vezes com esplenomegalia; doentes com hidrópsia sobrevivem no máximo alguns dias [2, 7]. Uma série de formas fetais em cinco famílias, três consanguíneas, descreveu ascite e esplenomegalia no diagnóstico pré-natal, morte in utero, morte por doença colestática nos primeiros sete meses e deterioração neurológica rápida aos dez meses [21].

Cerca de um terço dos doentes tem icterícia colestática neonatal prolongada com hepatoesplenomegalia; na maioria, a colestase resolve espontaneamente, em regra até aos 3–4 meses, e persiste apenas a organomegalia [6, 7]. Em cerca de 8–9% dos casos, segundo o consenso, as manifestações hepáticas evoluem rapidamente para insuficiência hepática ou multiorgânica e morte nos primeiros seis meses; a revisão de Vanier estima que a insuficiência hepática cause morte antes dos 3–6 meses em cerca de 10% dos recém-nascidos com icterícia colestática [2, 6]. O PNDS francês situa a icterícia colestática com hepatoesplenomegalia em cerca de 40% dos recém-nascidos afetados, valor superior ao terço indicado pelas outras fontes, e a forma neonatal grave com insuficiência hepática progressiva em menos de 10% dos casos; alguns lactentes têm, já no período neonatal, hipotonia e atraso do despertar [9]. As formas reveladas por ascite pré-natal podem evoluir para anasarca, com parto prematuro por cesariana, hepatoesplenomegalia, colestase e insuficiência hepatocelular que leva à morte em dias ou semanas [9]. Num estudo francês retrospetivo de 34 crianças com envolvimento hepático precoce, todas tinham hepatomegalia na avaliação inicial, 33 esplenomegalia e 30 colestase; a alfa-fetoproteína sérica estava elevada em 17 de 21; quatro morreram antes dos seis meses e a colestase regrediu em todas as que sobreviveram além dessa idade [1]. A anatomia patológica precoce pode mostrar hepatite de células gigantes com colestase [21].

O pulmão pode ser infiltrado por células espumosas, quer acompanhando a doença hepática neonatal quer como apresentação primária, com insuficiência respiratória por alteração das trocas gasosas [1]. Esta forma respiratória é mais frequente com variantes em NPC2 e pode cursar com proteinose alveolar pulmonar e morte nos primeiros meses [7]. O PNDS francês descreve nestes lactentes uma evolução intersticial e depois broncoalveolointersticial (lipoproteinose alveolar) até à insuficiência respiratória fatal antes dos 3–4 anos, em paralelo com doença neurológica de início infantil precoce [9]. Na revisão de 105 casos de forma infantil precoce, a visceromegalia estava presente em 80 de 89 doentes NP-C1 e em 15 de 16 NP-C2, a icterícia prolongada em 30 de 89 e 7 de 16, e o envolvimento pulmonar precoce em 12 de 16 doentes NP-C2; a mediana de idade de início neurológico foi de 12 meses em NP-C1 e de 7,5 meses em NP-C2 [28]. Em homozigotia, a variante fundadora beduína NPC1 p.(Arg404Gln) associa-se a doença pulmonar precoce [1].

3.3. Formas neurológicas

Infantil precoce (início entre os 2 meses e os 2 anos). Lactentes com hepatoesplenomegalia preexistente, muitas vezes com antecedentes de colestase neonatal, apresentam hipotonia central e atraso dos marcos motores entre os 9 meses e os 2 anos; muitos nunca chegam a andar, e a perda das aquisições motoras é seguida de espasticidade com sinais piramidais e regressão mental, proporcionalmente menos marcada. Há sinais de atingimento da substância branca. A sobrevida raramente ultrapassa os seis anos [2, 7]. A hipotonia pode ter componente cerebral e/ou periférico, a comunicação está inicialmente preservada e a VSGP pode existir, mas é difícil de reconhecer [6]. O PNDS francês acrescenta que os sinais de alerta surgem habitualmente entre os 6 e os 18 meses, que a imagem cerebral mostra primeiro alterações da substância branca sugestivas de dismielinização e depois atrofia cortical e subcortical, que a epilepsia é excecional nesta forma, que a hipertonia espástica evolui rapidamente para tetraparesia grave e que pode haver défice motor distal com «mãos caídas» por neuropatia periférica desmielinizante; a morte ocorre na primeira década [9].

Infantil tardia (2–<6 anos). A hepatoesplenomegalia costuma estar presente há algum tempo, mas pode faltar. O atraso da linguagem é frequente; entre os 3 e os 5 anos surgem alterações da marcha e desajeitamento por ataxia, a que se seguem a disfunção cognitiva, a cataplexia gelástica (por vezes como sintoma inicial, eventualmente com narcolepsia), a surdez neurossensorial e, frequentemente, epilepsia [6, 7]. O PNDS descreve uma criança hipotónica, que cai com facilidade, com lentidão motora global, hipomimia, boca aberta, sialorreia e, por vezes, disfagia ou disartria; o atraso da linguagem, inserido num défice cognitivo mais global, pode ser agravado por otite serosa ou surdez neurossensorial. A epilepsia (crises focais frontais ou generalizadas, tónico-clónicas febris ou não, ausências atípicas) pode surgir cedo, com EEG de anomalias intercríticas generalizadas ou de predomínio frontal, e torna-se grave e farmacorresistente em 30–50% das crianças, com crises mioclónicas que podem evoluir para estado de mal mioclónico. A distonia começa focal, de ação, num membro, e generaliza, associada a síndrome cerebelosa franca; com a progressão, a cataplexia associa-se a episódios narcolépticos e a perda de autonomia e a disfagia impõem assistência nutricional. A imagem cerebral é pouco contributiva (corpo caloso fino, atrofia ligeira, sem leucodistrofia) [9].

Juvenil (6–<15 anos). É, na maioria dos países, a forma mais comum, e a segunda mais frequente no consenso [2, 6]. O início é mais insidioso: dificuldades escolares, com problemas de escrita e de atenção, frequentemente interpretadas como perturbação de défice de atenção, seguidas de desajeitamento, ataxia, distonia e VSGP [1, 7]. A esplenomegalia é variável e não é detetável em pelo menos 10% dos casos [2]. Segundo o PNDS, existe em 80% e pode estar documentada há muitos anos; a cataplexia é frequente e pode provocar quedas traumáticas, a epilepsia raramente é inaugural mas pode tornar-se farmacorresistente, e a VSGP é quase constante. Nas fases avançadas, a RM mostra atrofia supratentorial e infratentorial com predomínio cerebeloso na parte anterossuperior do vérmis, e a evolução, mais lenta do que nas formas infantis, conduz à dependência total com disfagia que exige nutrição entérica [9].

Adolescente e adulta (≥15 anos). A idade ao diagnóstico vai dos 15 aos 60 anos ou mais e a apresentação é ainda mais insidiosa [7]. Na revisão de 68 casos adultos (13 franceses e 55 publicados), o início neuropsiquiátrico ocorreu em média aos 25 ± 9,7 anos e o diagnóstico com um atraso médio de 6,2 ± 6,4 anos; os sinais mais frequentes foram ataxia cerebelosa (76%), oftalmoplegia supranuclear vertical (75%), disartria (63%), alterações cognitivas (61%), doenças do movimento (58%), esplenomegalia (54%), perturbações psiquiátricas (45%) e disfagia (37%) [29]. Na coorte francesa de 47 adultos diagnosticados entre 1990 e 2015, as idades médias de início neurológico e de diagnóstico foram 23,9 e 34 anos; quase metade apresentava inicialmente apenas uma de três manifestações (marcha por ataxia e/ou distonia, alterações cognitivo-comportamentais, sinais psicóticos) e a VSGP, raramente referida pelo doente, foi registada em 93% no diagnóstico, anos depois do início [26]. A epilepsia é rara no adulto e a esplenomegalia inconstante [7]. Foram descritos doentes diagnosticados na sétima década com quadros de paralisia supranuclear progressiva, parkinsonismo ou degenerescência corticobasal [1]. O PNDS distingue no adolescente/adulto três apresentações isoladas, que podem coexistir ou suceder-se: psiquiátrica (síndrome psicótica com delírio e alucinações, que pode levar ao diagnóstico de esquizofrenia), neurológica motora (ataxia cerebelosa, distonia e, mais raramente, mioclonias, com disartria e disfagia mais tardia) e cognitivo-comportamental de tipo frontal (alterações da memória e disexecutivas, desinibição, apatia, estereotipias). Mais raramente, a queixa inicial é oculomotora, auditiva ou uma esplenomegalia, habitualmente moderada, que tende a diminuir com os anos e não evolui para cirrose no adulto. A cataplexia gelástica é rara nestas formas, e a evolução estende-se por anos ou décadas [9].

3.4. Manifestações por sistema

3.5. Heterozigotos

A deteção de heterozigotos por métodos bioquímicos é pouco fiável: cerca de metade dos heterozigotos obrigatórios tem esterificação do colesterol intermédia e alguns têm células espumosas na medula ou na pele [21]. Um estudo de 20 heterozigotos obrigatórios para variantes de NPC1 descreveu hepatoesplenomegalia, colestano-triol aumentado, hiposmia, perturbação do comportamento do sono REM e alterações oculomotoras típicas; em contrapartida, três estudos de grande dimensão não encontraram associação entre heterozigotia para NPC1 e doença de Parkinson, degenerescência lobar frontotemporal, paralisia supranuclear progressiva, perturbação do comportamento do sono REM ou demência com corpos de Lewy [1]. Estes dados justificam informar as famílias sem atribuir aos portadores um risco de doença neurodegenerativa que não está demonstrado.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O diagnóstico é frequentemente tardio porque cada sinal isolado é pouco específico; o que orienta é a combinação de domínios (visceral, neurológico, psiquiátrico) e a pesquisa ativa da paralisia vertical das sacadas [10, 32]. O índice de suspeição (NP-C Suspicion Index) foi desenvolvido numa revisão retrospetiva de 216 doentes de cinco centros europeus e dois australianos; icterícia/colestase neonatal, esplenomegalia, VSGP, cataplexia e declínio cognitivo/demência foram preditores fortes, tal como sintomas em vários domínios e familiares com NP-C, e uma pontuação ≥70 indica referenciação para teste [32]. A sensibilidade melhorou separando as crianças em dois grupos (≤4 e >4 anos), e existe um índice abreviado «2-de-3» para doentes com ataxia de início precoce [1, 10].

O exame oculomotor é o gesto clínico com maior rendimento. As sacadas verticais lentas são muitas vezes mascaradas pelo pestanejo, pelo que as pálpebras devem ser levantadas durante o exame; a VSSP pode preceder as manifestações viscerais, neurológicas ou psiquiátricas e é, por vezes, o único sinal no adulto [10]. O GeneReviews salienta que muitos pais atentos se apercebem precocemente da alteração das sacadas verticais e que, nos irmãos mais novos de um caso índice, a VSSP pode ser a primeira manifestação, detetável apenas por videoculografia [1].

O PNDS francês acrescenta pistas para a psiquiatria: confusão marcada durante o episódio delirante, resistência a dois ou mais antipsicóticos, défice cognitivo de predomínio frontal rapidamente progressivo e má tolerância aos neurolépticos, com disartria, devem levar a pedir avaliação neurológica e a examinar especificamente as sacadas, porque a paralisia do olhar para baixo raramente é referida pelo doente; os doentes tendem a fechar os olhos durante a sacada descendente, e o examinador pode ter de manter as pálpebras abertas com os dedos [9]. Para o médico assistente, o PNDS propõe três critérios de referenciação: lactente ou criança com colestase e visceromegalia para pediatria, hepatologia pediátrica ou centro de doenças hereditárias do metabolismo; lactente ou criança com sinais neurológicos (hipotonia, regressão psicomotora, alterações motoras, cognitivas, epilépticas ou sensoriais), isolados ou com visceromegalia, para neuropediatria; e adolescente ou adulto com quadro neurológico progressivo, síndrome cerebelosa ou distónica para neurologia, eventualmente depois de RM cerebral [9]. No adulto com ataxia ou distonia crónicas, declínio cognitivo progressivo ou psicose atípica, a NP-C torna-se mais provável quando o início é precoce, quando atipias impedem confirmar um diagnóstico mais frequente e quando há argumentos para doença recessiva (consanguinidade, irmão afetado); o quadro completo (psicose, perturbação motora generalizada, défice cognitivo, paralisia do olhar para baixo, surdez e hepatoesplenomegalia) é, segundo o PNDS, muito sugestivo e praticamente sem diferencial [9].

As fontes de abordagem às doenças hereditárias do metabolismo colocam a NP-C em várias encruzilhadas diagnósticas. Na criança, surge nas tabelas de icterícia colestática (podendo apresentar-se como icterícia transitória assintomática antes de os sinais neurológicos surgirem), de hepatoesplenomegalia com sinais de armazenamento, de regressão com mioclonias e oftalmoplegia, de ataxia progressiva tratável, de distonia e coreoatetose, e de paralisia supranuclear (vertical na NP-C, horizontal na doença de Gaucher) [33]. No adulto, integra o grupo de perturbações psiquiátricas isoladas de início na adolescência ou idade adulta num doente previamente assintomático, a par das hiper-homocisteinemias, da leucodistrofia metacromática, da gangliosidose GM2, da adrenoleucodistrofia e da xantomatose cerebrotendinosa; uma história de icterícia neonatal prolongada sugere doenças do metabolismo dos esteróis e a esplenomegalia sugere NP-B, NP-C, Gaucher ou doença de Tangier [34]. O Oxford Desk Reference inclui a NP-C entre as causas de icterícia prolongada com alterações neurológicas e hepatoesplenomegalia [35].

O rendimento em grupos de risco não selecionados é baixo. Segundo as recomendações de 2017, a NP-C foi encontrada em 1–2% dos doentes com ataxia de início precoce estudados com painéis, e em menos de 1% noutros grupos clínicos [10]. Numa série de doentes de consulta de ataxia com doença recessiva e declínio cognitivo, a NP-C foi confirmada em um sexto [6]. Num centro do Colorado, 27% dos lactentes inicialmente diagnosticados com colestase neonatal idiopática e 8% de todos os lactentes com colestase tinham NP-C [1]; o ATLAS cita uma série britânica antiga em que a NP-C surgia como segunda causa de doença hepática do lactente, depois do défice de alfa-1-antitripsina [21]. Estes números refletem séries hospitalares de referência e não frequências populacionais.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critério diagnóstico e estratégia geral

O diagnóstico de NP-C estabelece-se num probando com achados sugestivos e variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em NPC1 ou NPC2 [1]. O consenso internacional de 2018 formula três enunciados que estruturam o percurso laboratorial: os biomarcadores devem ser considerados a primeira linha de rastreio, isolados ou combinados, com confirmação obrigatória por análise molecular e, se necessário, pelo teste da filipina (recomendação forte, evidência moderada); qualquer pessoa com suspeita clínica e/ou perfil de biomarcadores anormal deve fazer estudo genético dos genes NPC, com referenciação a genética clínica (recomendação forte, evidência alta); o teste da filipina deixou de ser de primeira linha, mas mantém-se útil em casos com resultados inconclusivos e na avaliação da patogenicidade de variantes novas (recomendação forte, evidência alta) [6]. As recomendações de 2017 acrescentam que os biomarcadores devem ser pedidos precocemente em doentes com esplenomegalia ou hepatoesplenomegalia, icterícia colestática no recém-nascido ou lactente, sintomas neurológicos ou psiquiátricos, alta suspeição clínica ou pertença a grupos clínicos de risco, e que, se o primeiro biomarcador não for compatível, se deve considerar outro [10]. A escolha e a ordem dos testes dependem da disponibilidade local [10]; o painel brasileiro propôs um fluxograma adaptado ao acesso no país [18].

O PNDS francês segue a mesma sequência: biomarcadores plasmáticos (oxisteróis e/ou lisoesfingolípidos) em primeira intenção, confirmação obrigatória pelo estudo de NPC1 e NPC2 com estudo familiar de segregação, discussão em reunião de concertação multidisciplinar dos casos difíceis (variante de significado incerto, uma só variante identificada) e teste da filipina apenas excecionalmente, decidido caso a caso com o laboratório; quando o diagnóstico resulta de um painel por porta de entrada clínica (ataxia, colestase) ou de um exoma, os biomarcadores servem depois para o reforçar [9]. Na prática laboratorial francesa, os biomarcadores medem-se no plasma de um ou dois tubos de EDTA (microtubos nas crianças pequenas), centrifugado, decantado e enviado congelado; o estudo genético usa um tubo de EDTA enviado à temperatura ambiente, com prescrição assinada e consentimento para estudo genético [9].

Síntese de [1, 6, 10, 32].

5.2. Biomarcadores

Os valores de sensibilidade e especificidade da tabela provêm de coortes de desenvolvimento ou de validação analítica com doentes já diagnosticados, maioritariamente NP-C1; não equivalem a valores preditivos num rastreio populacional, e não há biomarcador isolado específico de NP-C [10]. A colestase neonatal é a armadilha mais relevante: num estudo de sete recém-nascidos com colestase grave e suspeita de NP-C, seis tinham C-triol e 7-KC marcadamente aumentados, mas a genética só confirmou NP-C num deles; nos restantes, o aumento foi atribuído provavelmente a atrésia das vias biliares [43]. Nesta situação, as recomendações indicam os ácidos biliares como teste mais adequado [6, 10]. O GeneReviews refere que os ácidos biliares derivados do 7-oxocolesterol e do C-triol também são úteis em adultos [1]. Nenhum biomarcador separa NP-C1 de NP-C2, o que torna indispensável a análise dos dois genes [3].

O PNDS francês acrescenta quatro limitações práticas: foram descritos falsos negativos raros dos oxisteróis em formas neurológicas de início tardio; a PPCS tem falsos positivos, nomeadamente na dislipidemia; a lyso-SM é normal ou próxima do normal na NP-C e habitualmente elevada na ASMD, pelo que a dúvida entre as duas se resolve com a atividade de esfingomielinase ácida; e cerca de 25% dos heterozigotos têm biomarcadores moderadamente elevados [9]. Em 2021, os ácidos biliares derivados dos oxisteróis não eram doseados em França, ao contrário da indicação do consenso e das recomendações de 2017, que os preferem na colestase neonatal [6, 9, 10]. O mielograma, pedido no estudo de uma esplenomegalia, pode mostrar macrófagos espumosos ou histiócitos azul-marinho, e a quitotriosidase, moderadamente elevada, não é sensível nem específica [9].

5.3. Testes genéticos: estratégia, cobertura e limites

O GeneReviews considera que o teste de um único gene (sequenciação de NPC1 e/ou NPC2 seguida de pesquisa de deleções/duplicações) raramente é útil e, em regra, não é recomendado; propõe testes genómicos abrangentes (exoma, mais usado, ou genoma) ou um painel multigénico que inclua NPC1 e NPC2 e os genes do diagnóstico diferencial, incluindo painéis de colestase neonatal, doenças lisossómicas, doenças neurometabólicas tratáveis, doenças mendelianas com sintomas psiquiátricos e hidrópsia fetal metabólica [1]. A maioria das variantes patogénicas descritas está na região codificante e é detetável por exoma; variantes intrónicas profundas podem exigir genoma, e o microarray cromossómico deteta grandes deleções/duplicações [1].

Segundo as recomendações de 2017, a sequenciação de rotina (exões e fronteiras exão-intrão) identifica as duas variantes em mais de 90% dos doentes; cerca de 5% das variantes (grandes deleções/duplicações, alterações intrónicas profundas) exigem outras técnicas, e menos de 5% dos alelos mutados de NPC1 permanecem por identificar mesmo nos grupos mais experientes [10]. Perante suspeição clínica alta ou biomarcadores positivos, um resultado negativo ou heterozigótico deve ser sempre questionado e complementado: hibridação genómica comparativa em microarray para grandes alterações de dosagem, PCR quantitativa ou MLPA para alterações abaixo da resolução do microarray, e análise do ADNc seguida da sequenciação das regiões intrónicas implicadas, a estratégia preferida dado o polimorfismo das regiões intrónicas [10]. O painel brasileiro sublinha que algumas variantes de splicing só se detetam inibindo o decaimento do ARNm mediado por codões sem sentido, e aconselha referenciação a centro especializado nestes casos [18].

As percentagens da tabela 1 do GeneReviews (por exemplo, 76% das variantes patogénicas de NPC1 detetadas por sequenciação e 22% por análise dirigida de deleções/duplicações) referem-se à proporção de variantes descritas na base HGMD por método e não à sensibilidade clínica do teste num doente [1]. Nos doentes aparentemente homozigóticos, há que considerar uma deleção de um ou mais exões no outro alelo não detetada pela sequenciação, que cria uma falsa homozigotia, ou isodissomia uniparental; se apenas um progenitor for portador, com paternidade confirmada, pode tratar-se de variante de novo ou de mosaicismo parental [1].

O relatório molecular deve identificar o gene, o transcrito com versão (NM_000271.5 para NPC1; NM_006432.5 para NPC2), a nomenclatura HGVS ao nível do ADNc e da proteína, a zigosidade e a fase (cis/trans, confirmada por estudo dos pais), a classificação segundo os critérios ACMG/AMP e as limitações do método, nomeadamente a cobertura de CNV e de regiões intrónicas [1, 4, 10]. Quando a literatura usa designações históricas, estas devem ser apresentadas ao lado da HGVS normalizada e não em sua substituição [4].

5.4. Teste da filipina e estudos celulares

A filipina é uma sonda fluorescente que se liga ao colesterol não esterificado. Após incubação de fibroblastos cultivados com LDL, as vesículas perinucleares coram intensamente nos doentes; associada à demonstração da esterificação defeituosa do colesterol exógeno, foi durante décadas o padrão de referência [7, 21]. Historicamente, 86% dos doentes tinham taxas de esterificação inferiores a 10% do normal, mas a correlação com o fenótipo era fraca; a filipina mostrou-se mais sensível nas formas variantes e mais específica, porque a esterificação também está alterada na mucolipidose II, na hipercolesterolemia familiar e no défice de lipase ácida [21]. O teste exige biópsia cutânea, cultura e interpretação especializada, sobretudo nos cerca de 15% de casos com acumulação ligeira (perfil «variante», protótipo p.(Pro1007Ala)); a distinção entre perfil variante e as alterações ligeiras de alguns heterozigotos pode ser difícil, e em alguns doentes não é possível concluir apesar de investigação completa [6, 7]. Falsos positivos ocorrem na mucolipidose II/III e a ASMD pode dar padrão semelhante [6]. A microscopia eletrónica mostra inclusões concêntricas eletrodensas e vacúolos eletrolúcidos; as células espumosas e os histiócitos azul-marinho podem ser encontrados na medula óssea, conjuntiva e pele, mas não em todos os doentes [7, 21].

5.5. Neuroimagem, neurofisiologia e avaliação funcional

A ressonância magnética (RM) cerebral é geralmente normal até fases avançadas, quando surgem atrofia do vérmis cerebeloso superior/anterior, adelgaçamento do corpo caloso, atrofia cerebral ligeira e hipersinal periatrial; num adulto, as lesões confluentes da substância branca simularam esclerose múltipla [1]. O consenso descreve reduções de volume do cerebelo, hipocampo e substância cinzenta subcortical e alterações difusas da substância branca, mais úteis como biomarcadores de doença do que como ferramenta diagnóstica; a razão ponte/mesencéfalo aumenta, como na paralisia supranuclear progressiva, embora em menor grau [6]. A espectroscopia por RM mostrou, em 16 adultos, que a razão colina/N-acetilaspartato no centro semioval acompanha a progressão e responde ao miglustat [1]. A ausência de alterações na RM não exclui o diagnóstico [10]; o painel brasileiro, perante dificuldades de acesso, recomenda preferir a RM à tomografia computorizada quando só um exame for possível [18]. As medidas das sacadas horizontais (ganho, velocidade de pico e latência) são medidas objetivas do estado da doença e correlacionam-se com estruturas cerebrais (recomendação fraca, evidência moderada) [6, 30]. Na avaliação inicial, o GeneReviews recomenda ainda escala de gravidade clínica específica, avaliação do sono e eletroencefalograma quando a história o sugira, avaliação neuropsicológica, audiometria, avaliação da deglutição e da mobilidade [1].

O PNDS francês resume os achados dos exames de rotina, que orientam sem serem específicos e servem sobretudo para excluir diagnósticos alternativos, em particular os que têm tratamento próprio:

Fonte: PNDS da HAS, secção 2.3 [9].

Para avaliar a gravidade no diagnóstico, o PNDS pede exame neurológico com as escalas SARA e MRC (força muscular) quando a colaboração o permite, escalas de desenvolvimento adaptadas à idade, avaliação neuropsicológica com pelo menos o MMS e a BREF (bateria rápida de eficiência frontal) no adulto, exame cardiopulmonar, visceral, ortopédico, oftalmológico e auditivo, avaliação em terapia da fala, hemograma com plaquetas e provas hepáticas, ecografia abdominal, imagem torácica em pediatria, RM cerebral, EEG, ENMG na criança, audiometria e potenciais evocados auditivos [9].

As escalas usadas na clínica e nos ensaios incluem a escala de incapacidade modificada de Pineda (marcha, manipulação, linguagem, deglutição, movimentos oculares e crises), sugerida pelo consenso para o seguimento, embora não validada formalmente para monitorizar tratamentos [6], a escala de gravidade clínica NPC (NPCCSS) e as suas versões de cinco domínios (5DNPCCSS) e de quatro domínios reavaliada (R4DNPCCSS, sem o domínio cognitivo e com o domínio da deglutição repontuado), usadas nos ensaios do arimoclomol, e a escala SARA (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia, 0–40) e a sua versão funcional fSARA, usadas nos ensaios da levacetilleucina [15, 44, 45].

5.6. Diagnóstico pré-natal, de irmãos e rastreio neonatal

O diagnóstico pré-natal faz-se hoje exclusivamente por genética molecular, a partir das variantes familiares, de preferência em vilosidades coriónicas [6, 7]. O PNDS francês exige que as duas variantes patogénicas do caso índice estejam identificadas e a segregação estudada, e indica a colheita de vilosidades coriónicas a partir das 11 semanas de amenorreia ou de líquido amniótico a partir das 15 semanas [9]. No passado foi feito por testes bioquímicos em amniócitos e vilosidades: numa série de 37 gravidezes de risco foram identificados 13 fetos afetados, mas só as famílias com expressão bioquímica mais grave eram candidatas fiáveis [21]. Os irmãos de um caso índice devem ter o estado genético clarificado para identificar precocemente quem possa beneficiar de terapêutica dirigida [1].

Em 2017, as recomendações consideravam o rastreio neonatal tecnicamente viável, mas sem evidência suficiente para a sua implementação, e com questões éticas por resolver [10]. O ácido biliar TCG em gota de sangue seco foi proposto como base de um rastreio neonatal pronto para projetos-piloto [41]. Nos EUA, programas de investigação de rastreio neonatal expandido registados no ClinicalTrials.gov incluem a NP-C entre as condições estudadas, por via bioquímica (ScreenPlus, NCT05368038) ou genómica (Early Check, NCT03655223) [46]. Nas fontes consultadas não se identificou programa de rastreio neonatal de NP-C de âmbito populacional em vigor.

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial muda com a idade de apresentação. O consenso de 2018 recomenda considerar, nos primeiros dois anos, as outras causas de icterícia colestática, a hepatite neonatal idiopática, a doença de Wolman, a Niemann-Pick A/B, a doença de Gaucher tipo III e a xantomatose cerebrotendinosa; da infância à adolescência, excluir as outras doenças neurodegenerativas próprias da idade; e, no adulto com psicose atípica ou síndrome neurológica progressiva com ataxia, distonia, défice cognitivo, disartria ou VSGP, testar a NP-C e excluir doença de Huntington, doença de Wilson, xantomatose cerebrotendinosa, gangliosidoses GM1 ou GM2 e ataxia de Friedreich, notando que, ao contrário de várias destas, a NP-C não tem neuropatia periférica e tem RM normal ou com alterações inespecíficas (recomendações fortes, evidência moderada) [6]. A esplenomegalia isolada, em qualquer idade, deve incluir a NP-C no diferencial com a Niemann-Pick B (mesmas células de armazenamento) e a doença de Gaucher [6, 7].

O PNDS francês considera que o quadro neurológico não é patognomónico, mas que quatro elementos associados são muito sugestivos: antecedente de colestase neonatal, esplenomegalia, alteração das sacadas verticais ou paralisia supranuclear vertical, e cataplexia gelástica na criança [9]. Alarga o diferencial em vários contextos. Na colestase neonatal grave e persistente, além da ASMD, da doença de Gaucher e da doença de Wolman, lista os défices de síntese dos ácidos biliares primários, a xantomatose cerebrotendinosa, o défice de mevalonato-cinase, a argininemia, o défice de citrina, as doenças peroxissómicas, as citopatias mitocondriais, a glicogenose tipo IV e as doenças congénitas da glicosilação. Na associação de sinais neurológicos com esplenomegalia, lembra as histiocitoses e a neurossarcoidose. Perante paralisia supranuclear vertical, inclui a doença de Gaucher tipo 3 avançada (em que a paralisia é primeiro horizontal), as formas tardias de gangliosidose GM2 e de hiperglicinemia não cetótica, as lesões do tronco cerebral, a doença de Whipple e a doença celíaca; perante cataplexia gelástica, a narcolepsia-cataplexia idiopática e as síndromes de Prader-Willi e de Coffin-Lowry. No adulto, a paralisia do olhar para baixo surge ainda em algumas ataxias cerebelosas genéticas e na paralisia supranuclear progressiva [9].

6.1. Deficiência de esfingomielinase ácida (Niemann-Pick A, A/B e B)

A ASMD, causada por variantes bialélicas em SMPD1, é uma doença diferente e é aqui tratada apenas pelo que importa à distinção. Constitui um contínuo entre a forma neuronopática aguda (tipo A), as formas intermédias e a forma visceral crónica (tipo B) [7, 19]. No tipo A, a hepatoesplenomegalia é proeminente antes dos 3–4 meses, a regressão neurológica começa entre os 5 e os 10 meses, a mancha vermelho-cereja é típica e a morte ocorre entre 1,5 e 3 anos; no tipo B, dominam a hepatoesplenomegalia, a doença pulmonar intersticial com redução da difusão, o perfil lipídico aterogénico com HDL muito baixo e o atraso de crescimento, sem envolvimento neurológico [7]. A mancha vermelho-cereja e a doença pulmonar intersticial também podem surgir na NP-C, mas são características da ASMD, enquanto a VSSP, a cataplexia e a psicose orientam para NP-C [7, 33].

O laboratório distingue as duas: na ASMD, a atividade de esfingomielinase ácida em leucócitos, gota de sangue seco ou fibroblastos está profundamente reduzida e a lyso-SM está muito elevada; oxisteróis, PPCS e TCG estão elevados em ambas [6, 7]. Por outro lado, a atividade de esfingomielinase pode estar secundariamente diminuída em células com sobrecarga de colesterol, como ilustra um caso de NP-C2 com cerca de 50% de atividade [47]. A ASMD tem tratamento enzimático próprio, a olipudase alfa (Xenpozyme®), autorizada na UE a 24/06/2022 e pela FDA a 31/08/2022 para as manifestações não neurológicas, que não tem efeito sobre o SNC e não tem indicação na NP-C [11, 13, 19].

6.2. Quadro comparativo

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e tratamento de suporte

A NP-C não tem cura, mas é tratável: o consenso recomenda seguimento multidisciplinar por equipas com experiência na doença e referenciação a centro especializado sempre que possível (recomendação forte, evidência alta) [6]. Os objetivos terapêuticos devem ser estabelecidos no diagnóstico e revistos periodicamente [6]. O painel brasileiro recomenda iniciar o suporte logo após o diagnóstico, independentemente dos sintomas [18]. As fontes consultadas indicam as classes e os fármacos de suporte, mas não indicam doses para a NP-C. Na falta de dose própria da NP-C, as doses dos principais fármacos de suporte da tabela seguinte são as dos rótulos oficiais na indicação aprovada mais próxima (condição análoga), extrapoladas para a NP-C; o ajuste à idade, ao peso, à deglutição e às interações (sobretudo com o miglustat e os antiepiléticos) cabe à equipa de referência.

O PNDS francês acrescenta aos objetivos a prevenção das complicações (refluxo gastroesofágico, obstipação, desnutrição, pneumonia de aspiração, consequências ortopédicas, dor, sofrimento psicoafetivo), a vigilância da adesão e dos efeitos adversos, a antecipação da conduta nas descompensações e o descanso dos cuidadores, por internamentos pontuais em reabilitação, em estruturas médico-sociais, no serviço de referência ou em casas de acolhimento temporário. A coordenação cabe a um médico referente, que pode ser o médico de família, o pediatra, o neuropediatra, o neurologista, o fisiatra, o médico do centro de referência ou o do serviço de educação especial e cuidados domiciliários, com intervenção, conforme a situação, de consulta multidisciplinar, hospitalização domiciliária ou equipa de cuidados paliativos. O PNDS afirma ainda não existir contraindicação medicamentosa de princípio ligada à NP-C [9].

O GeneReviews recomenda evitar fármacos que causem sialorreia excessiva, fármacos que possam agravar crises por interação com os antiepiléticos, o álcool e os muitos fármacos que agravam a ataxia [1]. O PNDS, que não reconhece contraindicação de princípio, identifica no anexo sobre a dor fármacos que podem agravar problemas concretos: as benzodiazepinas e a toxina botulínica (sobretudo cervical) podem acentuar a hipotonia axial, respiratória e da deglutição, com risco de congestão respiratória no doente que se alimenta por via oral; os neurolépticos, o valproato (mesmo sem sobredosagem) e a intoxicação por fenitoína podem agravar ou desencadear distonia ou discinesias; e a amitriptilina e o baclofeno podem agravar uma epilepsia mal controlada; o agravamento com carbamazepina e vigabatrina refere-se, no PNDS, a epilepsias generalizadas com mioclonias em crianças com NP-C [9]. Na lista de tratamentos, o PNDS assinala como uso fora da autorização os neurolépticos, os antidepressivos e o metilfenidato antes dos 6 anos na hiperatividade e nas perturbações do comportamento, e inclui entre os produtos dietéticos os regimes sem dissacarídeos e cetogénicos, além da gastrostomia e, se necessário, de cateter venoso central [9].

Dor. O PNDS dedica um anexo à dor, frequente e difícil de exprimir nestes doentes: dor nociceptiva de causa intercorrente (dentária, ORL, ocular, digestiva, cutânea, osteoarticular, osteoporótica), dor neuropática (por atingimento da mielina, neuronopatia axonal ou compressão nervosa) e dor por contraturas espásticas ou distónicas. Recomenda procurar sempre uma causa curável, tratar continuamente a dor crónica e prevenir a dor iatrogénica com creme anestésico (EMLA®) e mistura equimolar de oxigénio e protóxido de azoto antes de punções e cuidados dentários, pré-medicação analgésica e ansiolítica, analgesia perioperatória sistemática e antecipação da dor da fisioterapia. A analgesia nociceptiva segue os patamares da OMS: paracetamol, ibuprofeno e outros anti-inflamatórios não esteroides; codeína (sempre associada ao paracetamol ou ao ibuprofeno, não antes dos 12 anos nem após amigdalectomia ou adenoidectomia, e depois dos 12 anos só após falha do paracetamol ou de um anti-inflamatório), nalbufina ou tramadol; morfina e derivados, sem contraindicação de princípio. Na dor neuropática paroxística usam-se antiepiléticos (gabapentina, pregabalina ou lamotrigina nas dores centrais; carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato ou clonazepam nas periféricas) e, na dor contínua, tricíclicos (amitriptilina, clomipramina); os morfínicos reservam-se às dores mistas. A dor osteoporótica responde a bifosfonatos. A dor das contraturas trata-se com baclofeno, benzodiazepinas, dantroleno e vigabatrina e, nas distonias, com anticolinérgicos, antidopaminérgicos, L-dopa, agonistas dopaminérgicos ou clonidina, recorrendo nos casos graves à neurotomia seletiva, à toxina botulínica, à bomba de baclofeno intratecal ou à estimulação bipalidal. O PNDS prefere fármacos de ação mista quando coexistem várias perturbações (por exemplo, um antiepilético com efeito analgésico na pessoa com epilepsia e dor neuropática), e completa os fármacos com cuidados de conforto: instalação e mudanças de posição regulares, ergoterapia, distração e hipnoanalgesia, acessível a partir de uma idade intelectual de 4 anos [9]. Na UE, desde 2013, a codeína analgésica está reservada à dor aguda moderada acima dos 12 anos e está contraindicada abaixo dos 18 anos após amigdalectomia ou adenoidectomia por apneia obstrutiva do sono, nos metabolizadores ultrarrápidos do CYP2D6 e na amamentação. Desde 2015, a codeína para a tosse está contraindicada abaixo dos 12 anos [57, 58]. Nos EUA, a codeína e o tramadol estão contraindicados abaixo dos 12 anos e após amigdalectomia ou adenoidectomia abaixo dos 18 anos [59, 60]. Em França, o tramadol em gotas está autorizado a partir dos 3 anos, na dose de 1 mg/kg por toma, o que constitui uma divergência entre jurisdições [61].

7.2. Miglustat

Mecanismo. O miglustat (N-butil-desoxinojirimicina) é um iminoaçúcar que inibe de forma reversível a glucosilceramida sintase, o primeiro passo da síntese dos glicoesfingolípidos, e atravessa a barreira hematoencefálica; o racional assenta no componente glicoesfingolipídico do armazenamento neuronal [2, 62]. No ratinho e no gato mutantes, atrasou o início dos sintomas neurológicos e prolongou em 20% a sobrevida do ratinho [2].

Indicação e posologia na União Europeia. O Zavesca® (cápsulas de 100 mg) está autorizado na UE desde 20/11/2002 e o RCM atual inclui o tratamento das manifestações neurológicas progressivas em adultos e crianças com NP-C; os genéricos Yargesa®, Miglustat Gen.Orph® e Miglustat Dipharma® têm a mesma indicação [11, 31]. A terapêutica deve ser orientada por médicos com experiência na doença [31]. Em França, segundo o PNDS de 2021, a indicação na NP-C existe desde 2009 e há genéricos desde 2019; a prescrição exige o aval de um médico de centro de referência ou de competência para a doença [9].

Fonte: RCM do Zavesca®, secção 4.2; os limiares de superfície corporal foram confirmados por leitura visual da tabela no documento oficial [31]. A experiência abaixo dos 4 anos é limitada e não há experiência acima dos 70 anos; pode ser necessária redução temporária da dose por diarreia; pode ser tomado com ou sem alimentos [31].

Posologia e tolerância segundo o PNDS francês. O PNDS visa 600 mg/1,73 m² por dia, em três (ou duas) tomas orais, ou seja 600 mg/dia (seis cápsulas de 100 mg), que é também a dose máxima, no adulto, com introdução progressiva ao longo de 2–3 semanas. Para limitar os efeitos digestivos, que podem ser intensos (diarreia, dor abdominal, perda de peso por vezes muito marcada), agravar os sintomas neurológicos em doentes graves e justificar a suspensão, recomenda combinar várias medidas: tomar as cápsulas pelo menos 30 minutos antes ou depois das refeições; associar, se necessário, antidiarreicos, como probióticos (Saccharomyces boulardii, Ultra-Levure®) e loperamida (Imodium®); e usar a dieta pobre em dissacarídeos sobretudo como segunda linha, porque é exigente, podendo muitas vezes ser retirada de forma progressiva após alguns meses sem recrudescência da diarreia [9]. As faixas de superfície corporal do RCM aproximam esta fórmula, arredondada a múltiplos de 100 mg (por exemplo, numa criança com menos de 12 anos e 1,0 m², cerca de 350 mg/dia pela fórmula e 400 mg/dia pelo RCM; em ambos, máximo de 600 mg/dia). O RCM não prevê titulação inicial, permite a toma com ou sem alimentos e propõe a toma entre refeições apenas como medida para os efeitos gastrointestinais; a titulação e o intervalo de 30 minutos são, portanto, medidas de tolerância do PNDS e não condições do rótulo [9, 31].

Efeitos adversos e sua gestão. Os acontecimentos gastrointestinais, sobretudo diarreia, ocorreram em mais de 80% dos doentes e resultam provavelmente da inibição das dissacaridases intestinais; respondem à modificação individual da dieta (redução de sacarose, lactose e outros hidratos de carbono), à toma entre refeições e à loperamida, podendo exigir redução temporária da dose [31]. O GeneReviews descreve fezes moles e flatulência controláveis pela redução ou eliminação da lactose e de outros açúcares, e o painel brasileiro sublinha a modificação da dieta e do estilo de vida [1, 18]. O tremor foi referido por 58% dos doentes no ensaio de NP-C, em regra no primeiro mês e muitas vezes transitório, podendo melhorar com redução da dose; houve perda de peso em 55% dos doentes tratados (todas as indicações), com maior prevalência entre os 6 e os 12 meses [31]. Foram notificados após comercialização casos de doença de Crohn em doentes com NP-C, a considerar perante diarreia crónica ou dor abdominal refratárias [31]. No ensaio de NP-C, 40–50% dos doentes tinham plaquetas abaixo do limite inferior do normal antes do tratamento e observaram-se reduções ligeiras sem hemorragia, pelo que se recomenda monitorizar as plaquetas; foi descrita redução do crescimento em crianças no início do tratamento, pelo que o crescimento deve ser vigiado [31]. Foram notificados casos de neuropatia periférica, e todos os doentes devem ter avaliação neurológica basal e repetida [31]. O miglustat atravessa a placenta e não deve ser usado na gravidez nem na amamentação; as mulheres em idade fértil devem usar contraceção, e os homens devem manter contraceção durante o tratamento e nos três meses seguintes, suspendendo o fármaco três meses antes de tentar conceber, por efeitos sobre a espermatogénese no rato [31].

Evidência de eficácia. No ensaio aleatorizado de 2007, 29 doentes com 12 ou mais anos receberam miglustat 200 mg três vezes por dia (n = 20) ou tratamento habitual (n = 9) durante 12 meses, com uma coorte adicional de 12 crianças tratadas com dose ajustada à superfície corporal. O objetivo primário, a velocidade das sacadas horizontais, melhorou com o miglustat, com significado estatístico apenas excluindo os doentes sob benzodiazepinas (p = 0,028); observaram-se ainda melhoria da deglutição, estabilidade da acuidade auditiva e deterioração mais lenta do índice de marcha [62]. Os acontecimentos adversos mais frequentes foram diarreia (85%), flatulência (70%) e perda de peso (65%) [6]. Na extensão a 24 meses, o objetivo primário não foi atingido, mas 68% dos doentes mantiveram estabilidade neurológica [6]. O RCM resume ainda a experiência de 41 doentes do ensaio (até 5,6 anos de tratamento) e de 66 doentes de um inquérito retrospetivo [31].

Os estudos observacionais mais extensos sustentam um efeito favorável, com as limitações próprias do desenho. Num estudo retrospetivo de 789 doentes de cinco coortes nacionais (Brasil, República Checa, França, Reino Unido e EUA) e do registo NPC, o miglustat associou-se a menor risco de morte, com razão de riscos (HR) de 0,51 no grupo analisado desde o início neurológico e de 0,44 no grupo analisado desde o diagnóstico (ambos p < 0,001), com significado estatístico nos doentes de início infantil tardio e, no grupo do diagnóstico, nos de início juvenil; os autores pedem interpretação cautelosa [63]. O GeneReviews traduz esta análise como um ganho médio de cerca de cinco anos de sobrevida contado desde o diagnóstico ou de cerca de dez anos desde o início neurológico [1]. Num estudo de coorte de 50 doentes NP-C1 do NIH com estudos videofluoroscópicos, o miglustat associou-se a menor probabilidade de agravamento da deglutição (odds ratio 0,09; IC 95% 0,02–0,36) [64]. Na coorte francesa de adultos, 79% receberam miglustat e o tratamento durante 2 ou mais anos associou-se a melhor sobrevida (p = 0,029), com melhor resposta nos doentes menos incapacitados no início [26]. Em contraste, num estudo nacional francês da forma infantil precoce, 10 crianças tratadas (início mediano aos 24,5 meses) e 16 não tratadas tiveram evolução neurológica semelhante, nenhum doente sobreviveu além dos 7,4 anos e as curvas de sobrevida não diferiram (mediana 5,56 versus 4,42 anos; p = 0,11) [65]. A experiência francesa anterior em 20 crianças já mostrara estabilização em 75% das formas infantis tardias e ausência de boa evolução nas infantis precoces [6].

Critérios de início e de não início. O consenso de 2018 recomenda considerar o miglustat em todos os doentes com diagnóstico confirmado (recomendação fraca, evidência baixa; 51% de concordância total ou maioritária), não o oferecer a doentes pré-sintomáticos ou apenas com organomegalia, que devem ser vigiados para iniciar tratamento no início neurológico, não o iniciar na doença neurológica avançada (demência profunda com necessidade de cuidados permanentes, incapacidade de marcha sem cadeira de rodas, ausência total de comunicação verbal, disfagia com gastrostomia) nem em doentes com outra doença com esperança de vida inferior a um ano (todas recomendações fracas, evidência baixa) [6]. O RCM recomenda avaliar o benefício regularmente, por exemplo a cada seis meses, e reavaliar a continuação após pelo menos um ano [31]. O painel brasileiro recomenda iniciar o miglustat no primeiro sinal neurológico ou psiquiátrico, exceto na doença neurológica terminal ou apenas visceral, reconhecendo que a literatura é controversa [18]. O PNDS francês converge com o consenso: o miglustat não tem efeito sobre o atingimento visceral e não deve ser iniciado na doença apenas visceral, mas estes doentes devem ser vigiados para começar o tratamento o mais cedo possível no início neurológico, incluindo as alterações oculomotoras, que devem ser pesquisadas clinicamente de forma regular; na forma infantil precoce, em que o fármaco não parece modificar significativamente a evolução, o interesse avalia-se caso a caso conforme a evolução e a tolerância; nos doentes mais velhos, pode estabilizar os sintomas neurológicos, sobretudo no adulto, ou abrandar a evolução [9].

Estatuto regulamentar fora da UE. Nos EUA, o rótulo do Zavesca® cobre apenas a doença de Gaucher tipo 1 em adultos para quem a terapêutica enzimática não é opção; o uso na NP-C é fora de indicação, exceto como parceiro obrigatório do arimoclomol [3, 12, 17]. No Brasil, o miglustat foi aprovado pela ANVISA em 2019, mas, segundo o painel de 2025, não é reembolsado pelo Sistema Único de Saúde para a NP-C [18]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados de acesso ou comparticipação em Portugal.

7.3. Arimoclomol (Miplyffa®)

Mecanismo. O arimoclomol é uma pequena molécula oral que atravessa a barreira hematoencefálica e foi estudada por amplificar a resposta ao choque térmico, com produção de proteínas de choque térmico, e por estimular os fatores de transcrição TFEB e TFE3 da rede de expressão lisossómica coordenada; o GeneReviews nota que a translocação nuclear de TFEB/TFE3 só foi observada in vitro com 400 µM, concentração cuja obtenção no ser humano não está esclarecida, enquanto o aumento da proteína NPC1 em linhas celulares de doentes dependeu da dose e da variante [1, 66]. O rótulo da FDA declara que o mecanismo do efeito clínico é desconhecido [67].

Indicação e posologia (EUA). Aprovado pela FDA a 20/09/2024 (nova entidade molecular, revisão prioritária), em associação com miglustat, para as manifestações neurológicas da NP-C em adultos e crianças com 2 ou mais anos; não há dados suficientes para determinar a eficácia sem miglustat [13, 67]. As cápsulas de 47, 62, 93 e 124 mg de arimoclomol (equivalentes a 75, 100, 150 e 200 mg de citrato) podem ser engolidas inteiras ou abertas e misturadas em 15 mL de água, sumo de maçã ou alimento mole [67].

Fonte: rótulo FDA, versão efetiva de 18/03/2026; dose máxima diária recomendada de 372 mg; com ou sem alimentos; dose esquecida não deve ser compensada [67].

Segurança. O rótulo não tem contraindicações e inclui três advertências: reações de hipersensibilidade (urticária com angioedema em dois doentes, 6%, e urticária isolada num, 3%, nos primeiros dois meses), a exigir suspensão definitiva nas reações graves; toxicidade embriofetal em animais, com recomendação de planeamento e prevenção da gravidez; e aumento médio de 10–20% da creatinina sérica por inibição do transportador OCT2, sem alteração da filtração glomerular, pelo que a função renal deve ser avaliada por medidas não baseadas na creatinina [17, 67]. No subgrupo tratado com miglustat do ensaio pivotal, as reações mais frequentes com arimoclomol versus placebo foram infeções respiratórias altas (31% versus 15%), diarreia (23% versus 23%), perda de peso (15% versus 0%) e diminuição do apetite, tremor, urticária, cefaleias, infeções respiratórias baixas e crises (12% cada no braço ativo); três doentes (6%) abandonaram por aumento da creatinina (um) e por urticária e angioedema progressivos (dois); a trombocitopenia ocorreu em três doentes, todos sob miglustat há seis ou mais meses [67]. O arimoclomol inibe o OCT2 e pode aumentar a exposição a fármacos substratos deste transportador, pelo que se recomenda vigiar reações adversas e reduzir a dose do substrato [67]. O boletim do ACMG descreve estas advertências como «boxed warning», mas nos rótulos consultados (versão de 2026) não existe advertência em caixa, apenas advertências e precauções [17, 67].

Evidência. No ensaio de fase 2/3 NPC-002 (NCT02612129), 50 doentes dos 2 aos 18 anos foram aleatorizados 2:1 para arimoclomol ou placebo durante 12 meses, estratificados pelo uso de miglustat; o objetivo primário foi a variação da 5DNPCCSS. A progressão média foi de 0,76 com arimoclomol e de 2,15 com placebo, uma diferença de −1,40 (IC 95% −2,76 a −0,03; p = 0,046), correspondente a uma redução de 65% da progressão anual; no subgrupo pré-especificado sob miglustat, a diferença foi de −2,06 (p = 0,006). Houve acontecimentos adversos em 88,2% dos doentes tratados e 75,0% dos que receberam placebo, e acontecimentos adversos graves em 14,7% e 31,3%, respetivamente [68]. Segundo o boletim do ACMG, a FDA levantou dúvidas sobre a eficácia em 2021, e a nova submissão usou a R4DNPCCSS [17]. Nesta análise post hoc, o efeito foi de −1,70 (p = 0,0155) na população total e de −2,21 (p = 0,0077) no subgrupo com miglustat; o rótulo da FDA apresenta para este subgrupo uma diferença de −2,2 (IC 95% −3,8 a −0,6) [44, 67]. Na extensão aberta de 48 meses, 41 doentes continuaram e 29 completaram o período; os doentes que passaram de placebo para arimoclomol reduziram a variação anual da 5DNPCCSS de 2,0 para 0,1 no primeiro ano, mas as pontuações aumentaram em média 3,2 pontos ao longo dos 48 meses, sem novos sinais de segurança [69]. Num subestudo aberto de cinco lactentes dos 6 aos <24 meses, todos sob miglustat, a exposição foi comparável à das crianças maiores e um doente foi retirado por elevação das aminotransferases considerada provavelmente relacionada [66].

Situação na União Europeia. O primeiro pedido (Miplyffa®, EMEA/H/C/005203) foi retirado a 22/03/2022 [11]. O segundo (Meplyffa®, EMEA/H/C/006736), para utilização com miglustat a partir dos 2 anos, recebeu parecer negativo do CHMP a 23/07/2026: a eficácia não foi considerada suficientemente demonstrada, houve dúvidas sobre a fiabilidade dos resultados pela forma como os dados foram tratados e analisados, não se observou benefício na marcha nem na cognição, e o efeito no subgrupo sob miglustat não foi considerado robusto por não ter sido demonstrado na população global [14]. A empresa pediu reexame, cujo início foi registado na reunião do CHMP de 14–17 de setembro de 2026; à data deste artigo não há decisão final, e os programas de uso compassivo mantêm-se em articulação com as autoridades nacionais [14, 70, 71]. Um parecer negativo, mesmo em reexame, não é uma decisão da Comissão Europeia, e o arimoclomol não tem autorização de introdução no mercado na UE. Em França, foi disponibilizado por autorização temporária de utilização nominativa, depois acesso precoce, desde fevereiro de 2021; o PNDS, redigido antes da aprovação norte-americana, descreve-o como bem tolerado, melhor do que o miglustat, sem efeitos adversos particulares no ensaio, apreciação que o rótulo da FDA, com as advertências de hipersensibilidade, toxicidade embriofetal e elevação da creatinina, matiza [9, 67].

7.4. Levacetilleucina (Aqneursa®)

Mecanismo. A levacetilleucina é o enantiómero L da acetil-leucina; estudos celulares e animais sugerem aumento da biogénese lisossómica e da função mitocondrial por modulação do ciclo dos ácidos tricarboxílicos e translocação nuclear de TFEB, mas o rótulo da FDA declara que o alvo molecular é desconhecido e o RCM europeu refere correção do metabolismo energético em estudos não clínicos [1, 15, 16]. É metabolizada em acetato e L-leucina, sem envolvimento do citocromo P450, com semivida de cerca de uma hora [15].

Indicações. Nos EUA, foi aprovada a 24/09/2024 para as manifestações neurológicas da NP-C em adultos e crianças com peso ≥15 kg, sem exigência de associação ao miglustat; a 18/09/2026, um suplemento de eficácia acrescentou o tratamento da ataxia na ataxia-telangiectasia (≥15 kg) [13, 15]. Na UE, recebeu parecer positivo do CHMP a 13/11/2025 e autorização a 19/01/2026, para as manifestações neurológicas da NP-C em associação com miglustat, ou em monoterapia quando o miglustat não é tolerado, em adultos e crianças com 6 ou mais anos e pelo menos 20 kg [11, 16].

Fontes: rótulo FDA versão 7 (efetiva a 17/09/2026) e RCM europeu [15, 16].

Segurança. O rótulo norte-americano não tem contraindicações e inclui a advertência de toxicidade embriofetal (morte embriofetal e malformações esqueléticas em ratos e coelhos com exposições 1,4 e 6 vezes a dose máxima humana): antes de iniciar, confirmar ausência de gravidez e usar contraceção eficaz durante o tratamento e até 7 dias após a última dose [15]. O RCM europeu contraindica a hipersensibilidade, desaconselha o uso na gravidez e em mulheres em idade fértil sem contraceção, refere a possibilidade de anafilaxia, e o excipiente isomalte impede o uso na intolerância hereditária à frutose [16]. No período I do ensaio pivotal, as reações com incidência ≥5% e superior ao placebo foram infeção respiratória alta (17% versus 3%), dor abdominal, disfagia e vómitos (7% versus 0% cada); um doente teve agravamento de rosácea; houve trombocitopenia abaixo de 100 000/µL em quatro doentes, todos sob miglustat há pelo menos 42 dias [15]. O RCM europeu lista apenas a flatulência como reação frequente (1,2%) em 84 doentes [16]. Deve evitar-se a associação com N-acetil-DL-leucina ou N-acetil-D-leucina (o enantiómero D compete pela captação através dos transportadores de monocarboxilatos) e vigiar os substratos da glicoproteína P [15, 16].

Evidência. No ensaio cruzado aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo (NCT05163288), 60 doentes dos 5 aos 67 anos (37 adultos e 23 crianças; 85% sob miglustat) receberam levacetilleucina e placebo em períodos de 12 semanas. O objetivo primário foi a pontuação total da SARA (0–40): variação de −1,97 ± 2,43 com levacetilleucina e de −0,60 ± 2,39 com placebo (diferença −1,28; IC 95% −1,91 a −0,65; p < 0,001); os objetivos secundários foram globalmente concordantes, sem ajuste para comparações múltiplas, e não houve acontecimentos adversos graves relacionados [45]. A FDA avaliou o mesmo ensaio com a fSARA (marcha, sentar, posição de pé e fala; 0–16): 5,1 com levacetilleucina versus 5,6 com placebo (diferença −0,4; IC 95% −0,7 a −0,2) [15]. Na extensão aberta (53 doentes), a variação da 5DNPCCSS a 12 meses foi de −0,27 com levacetilleucina face a +1,5 numa coorte histórica, e a 18 meses de +0,05 face a +2,25; os autores classificam esta evidência como de classe IV [72]. No ensaio de fase 2 anterior (33 doentes dos 7 aos 64 anos), o objetivo primário era uma impressão clínica de mudança de 7 pontos, com diferença de 0,86 (p = 0,029) entre 6 semanas de tratamento e 6 semanas de suspensão [17].

7.5. Outras terapêuticas e abordagens

Ciclodextrinas. A 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPβCD) mobiliza o colesterol lisossómico em modelos celulares e animais. Num estudo aberto de fase 1–2a, 14 doentes NP-C1 tratados com HPβCD intratecal mensal tiveram uma progressão da escala de gravidade neurológica de 1,22 pontos/ano, face a 2,92 pontos/ano numa coorte histórica de 21 doentes (p = 0,0002), e todos desenvolveram hipoacusia de frequências médias a altas, efeito adverso esperado [73]. Um ensaio controlado de fase 2b/3 por via intratecal (VTS-270/adrabetadex, NCT02534844) não mostrou diferença entre os grupos [1, 74]. Numa série japonesa de cinco doentes com doença rapidamente progressiva apesar do miglustat, tratados com HPβCD intratecal entre 200 mg duas vezes por semana e 900 mg em semanas alternadas durante 5–11 anos, todos estabilizaram após progressão inicial e três tiveram hipoacusia ligeira a moderada [1]. Estas doses são de investigação e não constituem recomendação. Em 2021, o PNDS francês registava que a fase de extensão do ensaio de HPβCD intratecal fora interrompida por relação benefício-risco desfavorável, à espera de dados a mais longo prazo para um ensaio complementar nos EUA [9]. A via intravenosa é discutida em 7.7.

Transplantes. O transplante de medula óssea e o transplante hepático não alteraram a evolução neurológica da NP-C1 [21]. Na NP-C2, como a proteína é solúvel e pode ser captada pelas células, há fundamento para o transplante de células progenitoras hematopoiéticas, mas o único doente conhecido que sobreviveu ao procedimento tinha evolução neurológica pobre aos nove anos [7]. O PNDS francês considera que, nos raros doentes NP-C2 transplantados, a gravidade do estado clínico no momento do transplante, com risco vital, ou o fraco benefício neurológico impedem recomendar o transplante de medula, e que alguns doentes NP-C1 com transplante hepático precoce não tiveram benefício neurológico [9].

Terapêuticas sem benefício ou em investigação inicial. Os fármacos hipocolesterolemiantes não modificaram o curso da doença [6]. Em ratinhos, a expressão de Npc1 dirigida ao SNC preveniu a neurodegenerescência e prolongou a vida, o que sustenta o interesse pela terapia génica, sem ensaio clínico registado nas fontes consultadas [21, 75]. Foram registados ensaios de fase inicial com vorinostat, N-acetilcisteína e carbonato de lítio, sem que estes fármacos tenham indicação [75]. O PNDS de 2021 referia ainda inibidores de substrato em estudo, com menos efeitos adversos esperados do que o miglustat, grupo em que se insere o nizubaglustat [9, 76].

Terapia génica. A estratégia estudada é a adição génica: um vetor de vírus adenoassociado (AAV), sobretudo do serótipo 9, transporta o ADNc humano de NPC1 sob um promotor neuronal (CamKII) ou ubíquo (EF1a), administrado por via intravenosa, intracerebroventricular ou combinando ventrículo lateral e cisterna magna; o objetivo é repor a proteína funcional nos neurónios e, com promotores ubíquos e vias sistémicas, também nos órgãos viscerais. No ratinho Npc1−/−, uma dose sistémica única aumentou a sobrevida média de 69 para 166 dias com o promotor ubíquo e para 97 dias com o neuronal, com menos perda de células de Purkinje e menor acumulação de colesterol no SNC e, com o promotor ubíquo, no fígado [77]. A via intracerebroventricular prolongou a vida, preservou a função motora e reduziu a patologia bioquímica, sem efeitos adversos atribuíveis à sobre-expressão de NPC1, com benefício, mesmo em dose baixa, pelo menos igual ao do miglustat na comparação direta [78]. Com um vetor AAV9/3 com mutações de tirosina injetado no ventrículo lateral e na cisterna magna de ratinhos recém-nascidos, a sobrevida média ultrapassou as 28 semanas, quando todos os controlos morreram antes das 16 semanas, com preservação das células de Purkinje [79]. Cápsides neurotrópicas (AAV-PHP.B) melhoraram a transdução do SNC por via sistémica, com melhoria fenotípica mesmo com transdução modesta [80]. Num estudo de otimização de 2026, doses mais altas e tratamento mais precoce, antes do início fenotípico, associaram-se a maior sobrevida e progressão mais lenta, com benefícios semelhantes num modelo homozigótico para a variante hipomórfica p.(Ile1061Thr), a mais frequente na Europa Ocidental [81]. Para a aplicação clínica, o primeiro obstáculo é a imunidade prévia ao vetor: em 22 doentes NP-C1 seguidos no NIH, 59–64% não tinham anticorpos neutralizantes anti-AAV9 (título <1:5) e só três seroconverteram ao longo de 4–15 anos, o que os autores interpretam como favorável à elegibilidade [82]. Não há dados de segurança ou eficácia no ser humano. Uma revisão sistemática de 2025 verificou que nenhum dos estudos pré-clínicos de terapia génica na NP-C cumpria as normas ARRIVE 2.0, com falta de informação sobre dimensão amostral, aleatorização, ocultação e métodos estatísticos, o que limita a extrapolação dos resultados animais [83]. Em 2021, o PNDS francês descrevia resultados pré-clínicos melhores do que o esperado para uma proteína transmembranar, sem ensaio previsto a curto prazo [9]; numa pesquisa no ClinicalTrials.gov a 6/11/2026 não se encontrou ensaio clínico de terapia génica registado para a NP-C, o que não exclui programas em fase de desenvolvimento pré-clínico regulamentar.

7.6. Situação regulamentar comparada

A autorização não garante comercialização nem comparticipação em cada país: no Brasil, o miglustat foi aprovado pela ANVISA, mas o painel de 2025 refere que não é reembolsado pelo SUS para a NP-C; nas fontes consultadas não foram encontrados dados sobre a comparticipação das três terapêuticas em Portugal [18]. Em França, segundo o PNDS de 2021, o miglustat tem genéricos desde 2019, o arimoclomol estava acessível por autorização temporária de utilização nominativa ou acesso precoce desde fevereiro de 2021, e os doentes têm isenção do ticket moderador, com cobertura a 100% das despesas ligadas à doença, ao abrigo das afeções de longa duração [9]. O boletim do ACMG sublinha que, como o arimoclomol só está aprovado com miglustat e a maioria dos doentes dos ensaios da levacetilleucina recebia miglustat, a eficácia destas terapêuticas sem miglustat é difícil de interpretar; não há estudos publicados sobre a associação de arimoclomol com levacetilleucina; e os dados para além de cinco anos são muito limitados [17].

7.7. Ensaios clínicos, novidades recentes e limites da evidência

No TransportNPC, os acontecimentos adversos graves foram mais frequentes com a ciclodextrina (35,9% versus 16,7%), com taxas semelhantes de acontecimentos graves considerados relacionados (3,1% versus 3,3%); os acontecimentos auditivos ocorreram em 15,6% versus 13,3%, incluindo um caso grave de surdez bilateral relacionado com o tratamento; a empresa mantém a intenção de submeter um pedido à FDA no quarto trimestre de 2026 e divulgou uma análise de sobrevida com controlos externos do registo INPDR na forma infantil, que é uma comparação não aleatorizada [84].

Estes resultados não permitem ordenar os fármacos. As escalas (5DNPCCSS, R4DNPCCSS, SARA, fSARA, 4DNPCCSS), as durações (12 semanas a 96 semanas), as idades e a proporção de doentes sob miglustat diferem, e as comparações entre ensaios são indiretas. A R4DNPCCSS do arimoclomol foi construída post hoc, e o parecer europeu considerou a evidência insuficiente na população global [14, 44]. As diferenças absolutas na SARA (cerca de 1,3 pontos em 40) e na fSARA (0,4 pontos em 16) referem-se a 12 semanas, e o benefício a longo prazo da levacetilleucina assenta numa extensão aberta comparada com uma coorte histórica [15, 45, 72]. O efeito favorável em subgrupos sob miglustat, observado no arimoclomol e na ciclodextrina intravenosa, gera hipóteses, mas não substitui a demonstração na população global [14, 84]. Ensaios negativos, como o de fase 2b/3 da ciclodextrina intratecal, e o objetivo primário não atingido do TransportNPC fazem parte da evidência e não devem ser omitidos na discussão com as famílias [1, 84].

Nos últimos 12 meses, por ordem de hierarquia: são autorizações a da levacetilleucina na UE (19/01/2026) e a extensão norte-americana do Aqneursa® à ataxia-telangiectasia (18/09/2026); é um parecer regulamentar negativo, ainda sem decisão final, o do CHMP sobre o Meplyffa® (23/07/2026, em reexame); são publicações revistas por pares a extensão de 48 meses do arimoclomol (2025), o subestudo em lactentes (2026), o ensaio RAINBOW (2026), a análise longitudinal da aspiração silenciosa do NIH (2026) e o boletim terapêutico do ACMG (2025); e é um comunicado de empresa, sem revisão por pares, o resultado preliminar do TransportNPC (30/09/2026) [11, 13, 14, 17, 66, 69, 76, 84, 86]. O GeneReviews informa que estão a ser preparadas diretrizes revistas de gestão clínica que incorporem o arimoclomol e a levacetilleucina; o consenso de 2018 é anterior a ambas as aprovações [1].

7.8. Divergências entre o PNDS francês e as outras orientações

O PNDS da HAS foi publicado em novembro de 2021, depois do consenso internacional de 2018 e antes das aprovações do arimoclomol e da levacetilleucina. A comparação com as restantes fontes mostra as seguintes diferenças; nas doses, a referência é a diretriz e o rótulo serve de comparação [9].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

A NP-C transmite-se de forma autossómica recessiva. Os pais de um doente são, presumivelmente, heterozigotos, e o estudo molecular de ambos é recomendado para confirmar a fase das variantes e permitir um cálculo fiável do risco de recorrência [1]. Se apenas um progenitor tiver a variante, com maternidade e paternidade confirmadas, uma das variantes pode ter surgido de novo no probando ou resultar de mosaicismo pós-zigótico parental, situação descrita numa família mexicana com provável mosaicismo germinativo paterno; se o probando parecer homozigótico, há que excluir uma deleção de um ou mais exões no outro alelo e a isodissomia uniparental [1].

Quando ambos os pais são heterozigotos, cada irmão de um doente tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser heterozigoto e 25% de não herdar nenhuma das variantes. O fenótipo tende a repetir-se na fratria: se o probando tem doença de início precoce, os irmãos afetados terão em regra um curso semelhante, embora haja exceções com apresentações diferentes, sobretudo quando um irmão teve doença perinatal fatal [1, 2]. Os filhos de um doente são heterozigotos obrigatórios, e cada irmão dos pais do probando tem 50% de probabilidade de ser heterozigoto [1]. A deteção de heterozigotos só é fiável por genética molecular, depois de identificadas as variantes familiares; os métodos bioquímicos são pouco fiáveis neste contexto [1, 6, 21]. Deve considerar-se o estudo de portador nos parceiros reprodutivos de portadores conhecidos e de doentes, sobretudo se partilharem a mesma ascendência, tendo em conta as variantes fundadoras acadiana e beduína [1]. No isolado acadiano da Nova Escócia, a frequência de portadores foi estimada entre 10% e 26% e a incidência da doença em 1% no condado estudado [21].

O PNDS francês fixa o risco de recorrência em 1/4 por gravidez para os casais em risco e pede uma consulta de genética dedicada. A informação da parentela cabe aos pais do caso índice, ao próprio doente adulto ou a um geneticista quando lhe é delegada, e pode levar ao estudo dos irmãos. O rastreio de heterozigotos é útil sobretudo nas uniões entre parentes, por pesquisa dirigida da variante familiar nos dois membros do casal; fora da consanguinidade, o risco para a descendência de um portador conhecido, ou de um doente adulto, depende da probabilidade de o parceiro ser portador, estimada em 1/150 na população geral, e o estudo do parceiro discute-se caso a caso [9]. Com estes valores, o risco de filho afetado é de cerca de 1/600 por gravidez para um portador com parceiro não testado (1/150 × 1/4) e de cerca de 1/300 para um doente (1/150 × 1/2). Uma sequenciação negativa do parceiro reduz este risco, mas não o anula, por causa das variantes de significado incerto e das variantes intrónicas não detetadas [9].

O momento ideal para determinar o risco genético e discutir o diagnóstico pré-natal e pré-implantação é antes da gravidez [1]. O consenso recomenda oferecer diagnóstico pré-natal a todos os casais em risco, com aconselhamento por geneticistas e especialistas em NP-C, sendo a análise molecular de vilosidades coriónicas, a partir das variantes identificadas na família, a estratégia de eleição (recomendação forte, evidência moderada) [6]. O teste genético pré-implantação também é possível quando as variantes familiares são conhecidas [1]. Em França, o diagnóstico pré-natal molecular é o método de escolha; perante um feto afetado, a interrupção médica da gravidez pode ser realizada, se o casal o desejar, em articulação com um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal; o diagnóstico pré-implantação, feito num número restrito de centros autorizados, assenta na fertilização in vitro com seleção dos embriões, tem tempos de espera longos e uma taxa de sucesso igual à da fertilização in vitro, de cerca de 30% [9].

O teste pré-sintomático de irmãos ou de outros familiares deve ser gerido caso a caso: em algumas jurisdições não é permitido em menores, e riscos e benefícios devem ser discutidos com aconselhamento formal; os indivíduos identificados antes dos sintomas devem ser seguidos em centro especializado para deteção precoce das manifestações neurológicas (recomendação fraca, evidência moderada) [6]. Este enunciado coexiste com a recomendação do GeneReviews de clarificar precocemente o estado genético dos irmãos em risco, uma vez que a VSSP pode ser a primeira manifestação e só se deteta com videoculografia, e com o enunciado de que doentes pré-sintomáticos não devem iniciar miglustat [1, 6]. Na prática, o diagnóstico de um irmão assintomático serve para vigilância estruturada e não para tratamento imediato com miglustat.

As terapêuticas exigem planeamento reprodutivo. O miglustat não deve ser usado na gravidez nem na amamentação, e os homens tratados devem usar contraceção durante o tratamento e nos três meses seguintes [31]. O arimoclomol causou perdas pós-implantação e malformações em animais, pelo que o rótulo recomenda planeamento e prevenção da gravidez e refere possível compromisso da fertilidade [67]. Para a levacetilleucina, o rótulo norte-americano exige confirmar a ausência de gravidez e contraceção até 7 dias após a última dose, e o RCM europeu desaconselha o uso na gravidez [15, 16]. Nenhuma das fontes consultadas descreve gravidezes em mulheres com NP-C tratadas.

A transição dos cuidados pediátricos para os de adulto deve começar cedo, porque a maioria das crianças com formas infantil tardia e juvenil atinge a idade adulta com necessidades médicas e psicossociais complexas (recomendação forte, evidência moderada) [6]. O PNDS francês acrescenta que a transição deve ser antecipada e organizada, ter em conta o estado clínico tanto quanto a idade legal e pode incluir uma primeira consulta conjunta entre o pediatra referente e o médico de adultos, com entrega de um documento de síntese; o médico de família tem aqui um papel central, as equipas de cuidados paliativos de adultos podem render as pediátricas e as fileiras de saúde das doenças raras asseguram a articulação entre os dois setores [9].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

A NP-C é pan-étnica. As estimativas variam com o método (série de laboratório, base de dados administrativa, frequência alélica em exomas), o período e o grau de reconhecimento das formas tardias, e devem ser lidas com essa distinção [2, 6].

A fração por gene não deve ser confundida com a frequência da doença: NPC2 explica cerca de 5% dos doentes, com cerca de 30 famílias conhecidas em 2010 e cerca de 60 segundo o Saudubray [2, 7]. A ficha do GeneGuidance calcula para a NP-C2 cerca de 0,03/100 000, aplicando a fração de 5% à prevalência da Europa Ocidental; trata-se de um valor derivado e não medido [3].

Populações fundadoras e diversidade alélica. Três isolados com variantes fundadoras de NPC1 estão bem descritos: os acadianos da Nova Escócia, com origem na Normandia (p.Gly992Trp, antigo tipo D); os hispânicos do sul do Colorado e do Novo México com raízes no vale do alto Rio Grande (p.Ile1061Thr); e um grupo beduíno em Israel (p.Arg404Gln) [1, 2]. A p.Ile1061Thr corresponde a 20–25% dos alelos em doentes de França e do Reino Unido, mas é muito menos frequente em Portugal, Espanha e Itália [2]. Na maioria das populações predomina a heterozigotia composta [21]. As variantes recorrentes de NPC2 foram descritas sobretudo em doentes com origem no Norte de África, Itália e Turquia [6]. Em Espanha, 40 doentes não relacionados permitiram estabelecer associações genótipo-fenótipo para p.(Gln775Pro) e p.(Cys177Tyr) [1]. No Japão, as variantes incluíram duas alterações de splicing [21].

Distribuição das formas clínicas. A forma infantil precoce parece mais frequente no Sul da Europa (37% em Espanha) do que na Alemanha ou no Reino Unido (3–6%), e as formas do adolescente/adulto representam pelo menos 20% dos casos [6]. Em França, a proporção de casos de início na adolescência ou idade adulta aumentou 2,5 vezes depois de 2009 face a 2000–2008, por maior sensibilização, e estes doentes representaram cerca de 25% dos diagnósticos do período estudado [26], valor que o PNDS de 2021 adota para o conjunto das formas do adolescente/adulto [9].

Brasil. Uma série de cinco doentes brasileiros (8–26 anos) mostrou VSGP, ataxia cerebelosa, demência, distonia e disartria em todos; a filipina teve padrão clássico em dois e variante em três, e a p.(Pro1007Ala) pareceu associar-se ao padrão variante; quatro receberam miglustat [18, 89]. O painel nacional de 2025, com experiência acumulada de cerca de 35 doentes, adaptou o algoritmo diagnóstico à disponibilidade de testes no país, salientando o acesso limitado à filipina, aos oxisteróis e aos ácidos biliares e a maior utilização dos lisoesfingolípidos em gota de sangue seco [18]. O Brasil participou no registo internacional e na análise de sobrevida com miglustat [27, 63].

Portugal. Além da incidência elevada no Norte do país no estudo de 1985–2003, as fontes consultadas não fornecem séries clínicas, dados genotípicos nacionais nem informação de acesso às terapêuticas; esta ausência nas fontes não demonstra inexistência de estudos publicados [2, 87].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Paralisia supranuclear como apresentação de NP-C1 de início tardio

Mohamed e colaboradores descreveram um homem de 46 anos, de ascendência brasileira e europeia, com NP-C1 diagnosticada dez anos antes, internado por pneumonia; na avaliação cardíaca identificou-se um padrão de síndrome de Brugada tipo 1A. Estava sob miglustat desde o diagnóstico. Ao exame, estava orientado apenas quanto ao nome, cumpria ordens simples de forma intermitente, tinha disartria hipofónica, ausência de sacadas voluntárias para a esquerda e para cima e sacadas limitadas para a direita, superadas por movimentos oculocefálicos em todas as direções (paralisia supranuclear), movimentos manuais desajeitados, aumento do tónus nos membros superiores e reflexos rotulianos vivos; usava cadeira de rodas há dois anos [90]. Na infância tivera dislexia e perturbação de hiperatividade com défice de atenção, mas concluíra um curso superior com apoio. Aos 34 anos surgiram as dificuldades nos movimentos oculares, seguidas de declínio cognitivo que o obrigou a voltar a viver com os pais. Aos 35 anos, o estudo genético identificou duas variantes em NPC1, descritas pelos autores como «c.2974G>T, p.G992R» no exão 20 e «c.3104C>T, p.A1035V» no exão 21; um microarray mostrou uma duplicação de significado incerto em 12p13.33; os pais não foram estudados. A ecografia inicial mostrara baço de 18 cm. Deixou de conduzir aos 40 anos, ficou dependente de cadeira de rodas aos 44 e, nos cinco anos anteriores, tinha tremor, alogia, disfagia, amnésia, ataxia e alteração da motricidade fina [90]. O artigo inclui um vídeo suplementar do exame oculomotor (material suplementar), que não foi visualizado para este artigo.

O caso ilustra vários pontos do artigo. O atraso entre os primeiros sinais e o diagnóstico é típico das formas do adulto, e as dificuldades de aprendizagem e de atenção na infância são compatíveis com o padrão de sinais visceral ou cortical que pode anteceder anos os sinais de tronco cerebral [26, 29]. O doente progrediu apesar do miglustat, o que é coerente com a evidência de efeito de estabilização parcial e com a melhor resposta em doentes menos incapacitados no início [6, 26]. Há uma incoerência na nomenclatura publicada: segundo o VariantValidator, NM_000271.5:c.2974G>T corresponde a p.(Gly992Trp), a variante fundadora acadiana, enquanto p.(Gly992Arg) corresponde a c.2974G>C; c.3104C>T corresponde a p.(Ala1035Val) [4]. Sem o relatório original não é possível saber qual das descrições está correta, e a falta de estudo parental impede confirmar a fase das variantes, como recomendam as diretrizes [6]. Os autores sugerem que o rastreio de NP-C em todas as crianças com perturbação de défice de atenção poderia ser custo-efetivo; trata-se de opinião dos autores, que nenhuma das diretrizes consultadas sustenta [90].

10.2. Apresentação pulmonar de NP-C2

Sheth e colaboradores descreveram duas crianças indianas com NP-C2 de apresentação pulmonar [47]. A primeira, uma menina de pais não consanguíneos, teve infeções respiratórias recorrentes e atraso de crescimento desde os 9 meses e hepatoesplenomegalia nos cinco meses seguintes; permaneceu taquipneica e dependente de oxigénio apesar de antibióticos, antifúngicos e corticoides. A radiografia mostrava infiltrados alveolares bilaterais difusos e a tomografia de alta resolução vidro despolido; a biópsia pulmonar indicou proteinose alveolar com macrófagos espumosos e a biópsia hepática hepatócitos e células de Kupffer vacuolizados. A quitotriosidase estava elevada e a esfingomielinase ácida reduzida a cerca de 50% (3,6 nmol/h/mg; referência 8,0–14,5). A sequenciação de NPC2 identificou c.141C>A, p.(Cys47Ter), em homozigotia (figura 1a). A segunda, um rapaz de pais consanguíneos em terceiro grau, apresentou aos 12 meses dispneia, hepatomegalia, atraso de crescimento e hipotonia; a tomografia mostrou fibrose alveolar em placas e adenopatias mediastínicas, o lavado broncoalveolar macrófagos espumosos e a medula óssea células espumosas, com esfingomielinase ácida e glucocerebrosidase normais; foi identificada em homozigotia a variante de splicing c.82+2T>C (figura 1b) [47]. Os autores compilaram cerca de 20 doentes NP-C2 com envolvimento pulmonar e 12 variantes homoalélicas (figura 2) [47]. Figuras: figura 1, cromatogramas e figura 2, mapa das variantes de NPC2.

As duas descrições foram confirmadas no VariantValidator (NM_006432.5:c.141C>A, p.(Cys47Ter); NM_006432.5:c.82+2T>C, efeito proteico não previsível sem estudo do ARN); a figura 2 do artigo grafa a primeira como «c.141G>A», o que contradiz o texto e a sequência de referência [4, 47]. O caso mostra que o envolvimento pulmonar precoce, sobretudo com hepatomegalia, deve fazer pensar em NP-C2, e que uma redução parcial da esfingomielinase ácida não basta para diagnosticar ASMD [7, 28]. Hoje, o percurso recomendado começaria por biomarcadores e por um painel ou exoma que incluísse NPC1 e NPC2, em vez da sequenciação de um único gene escolhido pela clínica [1, 6]. O artigo não descreve a evolução das crianças.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A NP-C leva a morte prematura, com raras exceções: são conhecidos três doentes com mais de 53 anos com esplenomegalia isolada [2]. A doença sistémica pode ser fatal no primeiro ano, mas, na maioria dos doentes, a esperança de vida é determinada pela idade de início neurológico [2]. A forma infantil precoce tem sobrevida que raramente ultrapassa os seis anos e mortes frequentes entre os 3 e os 5 anos; na infantil tardia, a morte ocorre habitualmente entre os 7 e os 12–14 anos; na juvenil, a sobrevida é muito variável, com uma proporção considerável a atingir os 30 anos; na revisão de 68 casos do adulto, a idade média de morte (20 doentes) foi de 38 ± 10,2 anos, com alguns doentes a chegar aos 70 [2, 7]. O PNDS francês situa a morte na primeira década na forma infantil precoce e habitualmente entre os 6 e os 15 anos na infantil tardia, descreve na juvenil uma esperança de vida reduzida mas variável e, no adolescente/adulto, uma progressão ao longo de anos ou décadas, com pendente muito variável, até à demência com comunicação muito difícil, à perda da marcha e da utilização dos membros superiores e à disfagia grave com gastrostomia [9]. A disfagia progressiva e a epilepsia grave aceleram a evolução, e a pneumonia de aspiração é a causa de morte mais comum [1, 2, 17].

No estudo longitudinal do NIH (130 doentes NP-C1, 2006–2024), a aspiração silenciosa ocorreu em 18,4%, recorreu em metade destes, e 20,8% tinham risco de aspiração moderado a profundo; o tempo médio até à aspiração silenciosa foi de cerca de dez anos desde o início neurológico, sem diferença entre formas, e associou-se à gravidade neurológica, à duração da doença, à epilepsia e, nas crianças, ao baixo percentil de peso; o miglustat associou-se a proteção na coorte global, mas não no subgrupo com menos de 20 anos [86]. Os autores concluem que a avaliação à cabeceira pode subestimar a aspiração silenciosa e recomendam vigilância instrumental proativa nos doentes de maior risco [86].

11.2. Vigilância

11.3. Cuidados continuados e fim de vida

O seguimento deve ter objetivos definidos no diagnóstico e revistos periodicamente, centrados no bem-estar físico e psicossocial do doente e da família; os centros especializados, o médico de família ou pediatra e os cuidados paliativos locais devem articular-se para o planeamento antecipado de cuidados, a circulação da informação e um ponto de contacto designado em cada fase, com acesso a cuidados paliativos no fim de vida (recomendações fortes, evidência moderada) [6].

O PNDS francês pormenoriza o anúncio e o acompanhamento. O diagnóstico deve ser comunicado por um médico que conheça a doença, nas formas pediátricas em entrevista com os dois pais ou representantes legais sempre que possível, explicando o diagnóstico, a transmissão, os cuidados, as perspetivas terapêuticas, a possibilidade de participar em estudos epidemiológicos e ensaios, e a evolução esperada segundo a idade de início e o quadro: uma doença neurodegenerativa progressiva sem tratamento curativo, mas com tratamento específico que pode abrandar ou estabilizar as formas menos graves; uma segunda consulta deve ser proposta rapidamente, eventualmente com um médico do centro de referência [9]. Nas formas de evolução rápida, uma consulta conjunta precoce com a equipa de cuidados paliativos ajuda a assegurar o conforto da criança, a acompanhar a família e a construir um projeto de vida, incluindo o regresso a casa com hospitalização domiciliária. Os cuidados paliativos podem ser integrados desde cedo, em paralelo com o tratamento específico ou com um ensaio, e não se limitam ao fim de vida; o lugar de vida, o descanso dos cuidadores e a antecipação das descompensações discutem-se no respeito do tempo da família, procurando evitar tanto a obstinação irrazoável como a perda de oportunidade; depois da morte de um doente, o luto dos próximos exige acompanhamento atento [9].

Na educação terapêutica, o PNDS não impõe restrições de princípio ao modo de vida e pede atenção ao conforto e à manutenção das capacidades relacionais e sociais; recomenda as regras de higiene de vida da epilepsia (stress, privação de sono, desporto, condução), aconselhamento nutricional aos doentes e cuidadores na disfagia, para preservar o estado nutricional e reduzir as aspirações, e a vacinação contra a gripe [9].

11.4. Redes de referência e associações de doentes

O consenso de 2018 foi desenvolvido no projeto do Registo Internacional da Doença de Niemann-Pick (INPDR, com 27 parceiros de 13 países) e adotado pela MetabERN para a gestão dos doentes na rede europeia [6]. As associações e registos indicados pelas fontes incluem a International Niemann-Pick Disease Alliance (INPDA), a National Niemann-Pick Disease Foundation (EUA), a Ara Parseghian Medical Research Foundation, a Niemann-Pick UK, o International Niemann-Pick Disease Registry e, segundo a revisão de 2010, a Fundación Niemann-Pick de España e a Associazione Italiana Niemann-Pick [1, 2]. Nas fontes consultadas não foram identificadas associações específicas em Portugal ou no Brasil.

Organização em França. Os centros de referência das doenças raras, incluindo as lisossómicas, foram rotulados a partir de 2004. O centro de referência das doenças lisossómicas tem, para a NP-C, um polo pediátrico no Hospital Armand Trousseau e um polo de adultos com expressão neurológica no Hospital Pitié-Salpêtrière (Assistance Publique–Hôpitaux de Paris), articulados com os centros de referência e de competência das doenças hereditárias do metabolismo e com a fileira de saúde G2M. O Comité de Avaliação do Tratamento das Neurolipidoses (CETNL), subgrupo do comité das terapêuticas lisossómicas (CETL), pode ser consultado por qualquer médico sobre um doente com suspeita ou diagnóstico de NP-C e contribui para harmonizar as práticas. As consultas multidisciplinares dedicadas reúnem, em meio dia a dois dias, os especialistas e exames necessários, uma ou duas vezes por ano, e a rede cidade-hospital, incluindo serviços de cuidados e escolas, sustenta o percurso. Os biomarcadores fazem-se em poucos laboratórios (Hospices Civils de Lyon e Pitié-Salpêtrière), o estudo dirigido de NPC1 e NPC2 em Lyon, no Hospital Necker-Enfants Malades, em Rouen e em Nancy, e noutros laboratórios por painéis listados na Orphanet, e o teste da filipina em Lyon [9].

O apoio social descrito pelo PNDS inclui a escolarização em escola regular com projeto personalizado de escolarização, acompanhante de aluno com deficiência e serviço de educação especial e cuidados domiciliários (SESSAD), ou em estrutura médico-social quando a deficiência o exige, decididos com a casa departamental das pessoas com deficiência (MDPH), cujos prazos de vários meses a um ano obrigam a antecipar os pedidos; o trabalho em meio ordinário com adaptação do posto, em empresa adaptada ou em estabelecimento de apoio pelo trabalho, com reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência; o encaminhamento para estruturas médico-sociais nos adultos dependentes; a cobertura a 100% das despesas como afeção de longa duração; o reembolso dos transportes para centros a mais de 150 km mediante acordo prévio; o subsídio diário de presença parental e a licença de cuidador, de até 3 meses, fracionável e renovável até um ano; as prestações de compensação da deficiência para crianças e adultos; e o cartão de invalidez a partir de 80% de incapacidade e o cartão de estacionamento [9]. A associação francesa Vaincre les Maladies Lysosomales (VML), reconhecida de utilidade pública, tem um grupo dedicado à NP-C e é membro da INPDA [9].

12. Resumo e Considerações Finais

A doença de Niemann-Pick tipo C é uma doença lisossómica autossómica recessiva do tráfego do colesterol endocitado, causada em cerca de 95% dos doentes por variantes em NPC1 e nos restantes por variantes em NPC2, cujas proteínas cooperam na saída do colesterol do lisossoma [1, 7]. A apresentação vai da hidrópsia e da colestase neonatal à psicose e à demência do adulto, e a idade de início neurológico, e não a doença visceral, determina o prognóstico [2, 6]. A paralisia supranuclear das sacadas verticais, a ataxia, a cataplexia gelástica e a associação de sinais psiquiátricos e neurológicos são os sinais com maior valor de orientação, e a ausência de organomegalia não exclui a doença [1, 10].

O diagnóstico começa pelos biomarcadores plasmáticos (oxisteróis, PPCS com lyso-SM e ácido biliar TCG), que não distinguem NP-C1 de NP-C2 nem são totalmente específicos, sobretudo face à ASMD e à colestase neonatal, e confirma-se pela identificação de variantes bialélicas em NPC1 ou NPC2 com estudo de segregação; a filipina mantém-se para os casos inconclusivos [6, 10]. O tratamento continua a assentar em cuidados multidisciplinares de suporte, com atenção particular à deglutição, à epilepsia, à cataplexia e à saúde mental [6]. Na UE, o miglustat é o tratamento modificador de base e a levacetilleucina foi autorizada em 2026; nos EUA, o arimoclomol, associado ao miglustat, e a levacetilleucina estão aprovados desde 2024, e o miglustat é usado fora de indicação; na UE, o arimoclomol recebeu parecer negativo em 2026, em reexame [14–16, 31, 67]. A evidência destas terapêuticas assenta em ensaios pequenos, com escalas e durações diferentes, efeitos absolutos modestos e benefícios mais claros em subgrupos sob miglustat; os resultados preliminares negativos no objetivo primário do TransportNPC e o ensaio de fase 3 do nizubaglustat em curso determinam o que poderá mudar nos próximos anos [17, 84, 85]. Em França, o PNDS de 2021 organiza o percurso em centros de referência e confirma estes princípios, com diferenças sobretudo na posologia prática do miglustat, no ritmo de seguimento e na disponibilidade dos ácidos biliares [9]. A revisão das diretrizes internacionais anunciada pelo GeneReviews deverá integrar estas novas opções [1].

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