Doença de Moyamoya e Angiopatia Moyamoya Monogénica

Arteriopatia estenoclusiva progressiva da porção terminal das artérias carótidas internas, com rede colateral basal de vasos frágeis, que surge como doença idiopática com suscetibilidade genética (RNF213), como doença mendeliana (ACTA2, GUCY1A1, BRCC3, ANO1, NOS3 e outros genes) ou como síndrome moyamoya associada a doenças genéticas sistémicas.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e nome

As alterações angiográficas que viriam a definir a doença foram descritas no Japão em 1957 como uma «hipogénese» bilateral das artérias carótidas internas, e a entidade autonomizou-se ao longo da década de 1960 [40]. Em 1969, Jiro Suzuki e Akira Takaku publicaram, em língua inglesa, a série que lhe deu o nome de moyamoya disease, a partir do aspeto angiográfico da rede de vasos colaterais na base do cérebro, semelhante a uma «baforada de fumo» («moyamoya», em japonês, algo nebuloso como fumo de cigarro a pairar no ar) [1, 6, 18]. A descrição angiográfica reúne três elementos: estenose ou oclusão progressiva da porção terminal das artérias carótidas internas (ACI) e das porções proximais das artérias cerebrais anterior (ACA) e média (ACM); uma rede de pequenos vasos colaterais dilatados (perfurantes lenticuloestriadas e talâmicas) junto às lesões; e, à medida que a oclusão progride, a regressão destes vasos e a passagem da perfusão hemisférica para os sistemas da carótida externa e vertebrobasilar [2, 40].

Em 1974 foi criado no Japão o Comité de Investigação da Doença de Moyamoya (Research Committee on Moyamoya Disease [Spontaneous Occlusion of the circle of Willis]), que estabeleceu os primeiros critérios de diagnóstico em 1978 e os reviu em 1987, 1995, 2009, 2015 e 2021 [1]. A doença foi classificada no Japão como doença intratável, com subsídio público das despesas médicas e da investigação [40].

1.2. Doença de moyamoya, síndrome moyamoya e angiopatia moyamoya

Os critérios japoneses definem a DMM como doença de causa desconhecida e chamam «quase-moyamoya» ou síndrome moyamoya ao quadro angiográfico idêntico que ocorre num doente com uma comorbilidade associada [1]. A diretriz da Organização Europeia do AVC (European Stroke Organisation, ESO) usa o termo angiopatia moyamoya (AMM) para o conjunto e distingue a DMM idiopática da SMM associada a doenças hereditárias, como a trissomia 21, a neurofibromatose tipo 1 (NF1) ou a drepanocitose, e a condições adquiridas, como a radioterapia da cabeça e do pescoço [2]. A lista de comorbilidades excluídas mudou ao longo do tempo: em 2021 foram retirados a aterosclerose, o traumatismo craniano e a categoria «outros», e o hipertiroidismo deixou de excluir o diagnóstico de DMM [1]. A declaração da Associação Americana do Coração e da Associação Americana do AVC (American Heart Association/American Stroke Association, AHA/ASA) de 2023 lembra que não há acordo universal sobre estas exclusões e que os critérios japoneses não incluem a drepanocitose, rara na Ásia Oriental mas reconhecida no Ocidente como causa de SMM [18].

A distinção entre DMM e SMM é de natureza nosológica e não etiológica. A descoberta de genes como RNF213, ACTA2, GUCY1A1, BRCC3, ANO1 e NOS3 mostrou que uma parte da chamada doença idiopática tem base monogénica ou de suscetibilidade, e que algumas formas «sindrómicas» (com acalasia, aortopatia ou hipogonadismo) são doenças mendelianas com a angiopatia como manifestação principal [35, 37, 45]. O OMIM organiza estas formas numa série fenotípica de oito entradas (MYMY1 a MYMY8) e o Orphanet trata a angiopatia moyamoya como grupo clínico com subentidades monogénicas [4, 6].

1.3. Marcos da descoberta molecular

A agregação familiar foi reconhecida cedo: cerca de 10% dos casos japoneses eram familiares, 76% deles entre irmãos [6]. Os estudos de ligação genética apontaram loci em 3p24-p26 (MYMY1) e em 8q23 (MYMY3, 12 famílias japonesas, LOD 3,6) sem identificar o gene [6, 8]. Em 2009, Guo e colaboradores mostraram que variantes heterozigóticas de ACTA2, já conhecidas como causa de aneurisma e dissecção da aorta torácica familiar, predispõem também a doença coronária precoce, AVC isquémico precoce e DMM (MYMY5) [46]. Em 2010, Milewicz e colaboradores descreveram a variante de novo ACTA2 p.Arg179His como causa de uma síndrome de disfunção do músculo liso de todo o organismo [47].

Em 2011, dois grupos japoneses identificaram RNF213 em 17q25.3: Kamada e colaboradores, por estudo de associação genómica (GWAS) com 72 doentes e 45 controlos, e Liu e colaboradores, por ligação em oito famílias de três gerações seguida de sequenciação do exoma, ambos com uma variante fundadora (p.R4810K, notação histórica de NM_001256071.3:c.14429G>A p.(Arg4810Lys), designada p.R4859K numa numeração alternativa) [48, 49]. No mesmo ano, Miskinyte e colaboradores associaram deleções Xq28 que removem BRCC3 a uma síndrome moyamoya ligada ao X [37]. Em 2014, Hervé e colaboradores descreveram a doença autossómica recessiva com moyamoya e acalasia causada por perda de função de GUCY1A3 (hoje GUCY1A1), a subunidade α1 da guanilil-ciclase solúvel, recetor principal do óxido nítrico [35]. Seguiram-se DIAPH1 (2021), variantes RNF213 de novo em crianças com doença oclusiva difusa (2021), ANO1 com ganho de função (MYMY7, 2023) e NOS3 em homozigotia (MYMY8, 2023), além de variantes de novo em CHD4, CNOT3 e SETD5 [13, 20, 38, 45, 50].

1.4. Definição das entidades e âmbito

A angiopatia moyamoya é tratada como classe. Define-se DMM como estenose ou oclusão das artérias centradas na porção terminal da ACI intracraniana, com vasos moyamoya na vizinhança, bilateral ou unilateral, depois de excluídas as causas de quase-moyamoya [1]. As formas monogénicas aprofundadas são: a suscetibilidade associada a RNF213 (MYMY2) e a síndrome por variantes RNF213 de novo; a doença por ACTA2 (MYMY5) e a síndrome de disfunção multissistémica do músculo liso (MSMDS; smooth muscle dysfunction syndrome, SMDS) por substituições do resíduo arginina 179; a MYMY6 por GUCY1A1; a MYMY4 por deleção de BRCC3; a MYMY7 por ANO1; a MYMY8 por NOS3; e os genes com evidência mais limitada (DIAPH1, IRAG1/MRVI1, CHD4, CNOT3, SETD5). As doenças sistémicas que causam SMM (NF1, trissomia 21, drepanocitose, síndrome de Alagille, nanismo primordial microcefálico osteodisplásico tipo II, síndrome de Aicardi-Goutières por SAMHD1, síndrome de Grange e outras) entram no diagnóstico diferencial. A síndrome moyamoya rádio-induzida, não genética, é referida porque a NF1 aumenta o seu risco [51].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Fisiopatologia comum da angiopatia

A lesão característica é um espessamento fibrocelular da íntima, sobretudo na porção terminal das ACI, com ondulação da lâmina elástica interna, adelgaçamento da média e, por vezes, depósito lipídico; as artérias do polígono de Willis podem estar estreitadas, e à volta formam-se numerosos pequenos canais perfurantes e anastomóticos [1]. As células neointimais exprimem marcadores de célula muscular lisa (CML) sem a deposição lipídica e inflamatória da aterosclerose, o que separa a AMM das estenoses ateroscleróticas [45]. A redução do diâmetro externo das artérias afetadas (remodelação negativa), visível em sequências de RM fortemente ponderadas em T2, é outro traço que a distingue da aterosclerose, na qual só o lúmen estreita [1]. Esta remodelação negativa explica também o insucesso da angioplastia e do stent [52].

As manifestações resultam de três mecanismos que se equilibram ao longo da doença: isquemia hemodinâmica por redução da perfusão e da reserva cerebrovascular, embolia artério-arterial (sinais microembólicos no Doppler transcraniano) e hemorragia por rotura das colaterais frágeis, das anastomoses coroideias ou de aneurismas formados nas colaterais [2, 40]. A hiperventilação, a desidratação, a febre e a hipotensão precipitam isquemia porque reduzem o fluxo num território dependente de colaterais [2, 40]. A circulação posterior funciona como via colateral; quando a artéria cerebral posterior (ACP) é envolvida, aumentam o risco de enfarte, o défice cognitivo e, nos adultos, a hemorragia posterior por anastomoses coroideias e talamoperfurantes [2].

Os genes conhecidos agrupam-se em vias biológicas parcialmente sobrepostas: a ubiquitinação e a imunidade celular autónoma (RNF213, BRCC3), o aparelho contrátil e a diferenciação da CML (ACTA2, DIAPH1), a via óxido nítrico–guanilil-ciclase solúvel–GMP cíclico (NOS3, GUCY1A1, IRAG1), os canais iónicos da CML (ANO1) e a remodelação da cromatina (CHD4, CNOT3, SETD5, além de YY1AP1 e SMARCAL1 nas formas sindrómicas) [13, 18, 35, 38, 45, 50].

2.2. Tabela de genes e tipos

Fontes da tabela: [2, 6–13, 20, 21, 35, 37, 38, 45, 46, 50, 53, 54].

2.3. RNF213 (MYMY2)

RNF213 (mysterina) codifica uma proteína citosólica de cerca de 591 kDa com domínios ATPase AAA+ (motivo Walker) e um domínio RING com atividade de ubiquitina-ligase E3 [49, 55]. A proteína ubiquitina proteínas e lípidos, incluindo o lipopolissacárido bacteriano, e atua como sensor da imunidade celular autónoma; intervém também no armazenamento de lípidos e na angiogénese por sinalização Wnt não canónica [18, 55]. A declaração da AHA/ASA de 2023 admite que a p.R4810K seja hipomórfica e falhe a degradação de dois substratos, NFAT1 e filamina A, e nota que a maioria das variantes associadas à doença é missense e se localiza na região C-terminal, o que sugere efeito dominante negativo ou de ganho de função e não haploinsuficiência [18]. No estudo de Liu, as proteínas mutantes p.(Arg4810Lys) e p.(Asp4013Asn) (p.R4810K e p.D4013N na notação de uma letra do artigo) tinham expressão, localização e atividade de ubiquitinação normais, mas o silenciamento de rnf213 no peixe-zebra produziu paredes irregulares nas artérias do tronco e brotos vasculares anómalos [7, 49]. A hipótese de um «segundo golpe» imunológico ou infecioso, apoiada pela função antimicrobiana da proteína e por casos de AMM após infeção, permanece em estudo [18].

A variante fundadora da Ásia Oriental designa-se, no transcrito MANE Select, NM_001256071.3:c.14429G>A p.(Arg4810Lys), corresponde a NC_000017.11:g.80385145G>A (GRCh38) e ao dbSNP rs112735431, e está registada no OMIM como alelo 613768.0002 [7, 56, 57]. A literatura japonesa inicial usou outra numeração, c.14576G>A p.(Arg4859Lys), referida a um transcrito mais longo (alelo OMIM 613768.0001); as duas designações descrevem a mesma substituição, e o VariantValidator rejeita a coordenada c.14576 na versão atual NM_020954.4, pelo que a conversão não deve ser feita à mão [19, 48, 56]. No ClinVar, a variante (VCV000039700) tem classificações conflituosas, com última avaliação a 15 de junho de 2026, em coerência com o seu estatuto de alelo de suscetibilidade e não de variante patogénica mendeliana [57].

Os estudos de associação deram os valores seguintes. Kamada e colaboradores encontraram a variante em 95% das famílias, 73% dos casos não familiares e 1,4% dos controlos japoneses (OR 190,8; IC 95% 71,7–507,9); nas famílias, estava em 39 de 41 afetados (92,9%), mas também em 13 de 28 familiares não afetados (46,4%), e nenhum dos 15 familiares sem a variante tinha doença [7, 48]. Liu e colaboradores, em 251 casos e 707 controlos asiáticos orientais, obtiveram OR 111,8 e um haplótipo fundador partilhado por 42 famílias [49]. Miyatake e colaboradores encontraram-na em 95,1% dos casos familiares, 79,2% dos esporádicos e 1,8% dos controlos (OR 259) [19]. A frequência de portadores na população geral japonesa, coreana e chinesa situa-se entre 0,5% e 2,5%, e a variante está ausente nos doentes e controlos europeus estudados [7, 20, 55, 58].

Em doentes não asiáticos, o papel do gene manifesta-se por variantes raras diferentes. Num estudo de carga genética com 68 probandos europeus e 573 controlos franceses, as variantes missense raras de RNF213 associaram-se à AMM (OR 2,24; IC 95% 1,19–4,11), com efeito maior nos casos de início na infância ou familiares (OR 4,54; IC 95% 1,80–11,34); estas variantes tinham pontuações de patogenicidade mais altas e concentravam-se num hotspot C-terminal que inclui o domínio RING (aminoácidos à volta de 3997–4035), ao contrário das variantes dos controlos, distribuídas ao longo do gene [20, 58]. A variante p.(Asp4013Asn) segregou com DMM em duas famílias europeias grandes [58]. Liu e colaboradores tinham já descrito p.(Asn3962Asp), p.(Asp4013Asn), p.(Arg4062Gln) e p.(Pro4608Ser) em casos caucasianos, e p.(Asp4863Asn), p.(Glu4950Asp), p.(Ala5021Val), p.(Asp5160Glu) e p.(Glu5176Gly) em asiáticos (na notação de uma letra das publicações originais: N3962D, D4013N, R4062Q, P4608S, D4863N, E4950D, A5021V, D5160E e E5176G) [49]. A revalidação destas designações no VariantValidator e no ClinVar a 1 de novembro de 2026 confirmou a numeração de todas, mas mostrou que a p.(Ala5021Val) está hoje classificada como benigna ou provavelmente benigna no ClinVar, pelo que a lista corresponde às variantes descritas nessas coortes e não a um conjunto de variantes causais confirmadas [56]. Estas posições proteicas, como as das variantes de novo descritas a seguir, seguem a numeração do transcrito NM_001256071 (versão .2 no estudo europeu), a mesma em que a variante fundadora ocupa o resíduo 4810 [56, 58].

Um terceiro mecanismo é a variante de novo. Pinard e colaboradores, em 28 trios de crianças com DMM e pais não afetados, identificaram três variantes RNF213 de novo (uma no domínio RING e duas numa região conservada distal, aminoácidos 4114–4120) e reuniram mais dois casos publicados na mesma região: todos tinham DMM agressiva antes dos 3 anos e oclusões noutras artérias (renais, aorta abdominal, ilíacas, femorais), o que define uma síndrome própria [20]. As variantes de novo descritas incluem p.(His4014Asn) e p.(Cys4017Ser), que atingem resíduos de cisteína ou histidina que coordenam o zinco no domínio RING, e p.(Lys4115del), p.(Ser4118Phe) e p.(Val4146Ala) [58]. A diretriz da ESO acrescenta que estas variantes de novo no domínio E3 se associam, em lactentes, a manifestações hepáticas, renais e cutâneas que atrasam o diagnóstico [2].

2.4. Penetrância e modificadores de RNF213

A penetrância da p.Arg4810Lys em heterozigotia é baixa à escala populacional, estimada em cerca de 1 em 150 portadores japoneses (0,67%), com intervalos citados entre 1/150 e 1/300; em homozigotia é superior a 78% [18–20]. Em contexto familiar a penetrância é muito maior: nas famílias europeias com variantes raras, cerca de 25% dos portadores estavam afetados, o que levou à hipótese oligogénica (fatores adicionais partilhados na família) [58]. A declaração pediátrica da AHA/ASA cita uma penetrância familiar de cerca de 23% [36]. Nas famílias japonesas muito agregadas a transmissão é predominantemente materna e as mães afetadas têm mais descendência feminina afetada, o que sugere imprinting; num estudo coreano de base populacional, o risco nos familiares de primeiro grau era maior com um gémeo afetado, seguido de irmão, mãe e, por último, pai [18].

2.5. ACTA2 (MYMY5 e MSMDS)

ACTA2 codifica a isoforma da actina α específica da CML vascular, componente central do aparelho contrátil [46]. As variantes causais são quase todas missense com efeito dominante negativo sobre a polimerização dos filamentos e a transmissão de força [59]. Na série de Guo e colaboradores (20 famílias), só metade dos portadores tinha doença aórtica, e os portadores apresentavam também doença coronária precoce e AVC isquémicos precoces, incluindo DMM; as artérias doentes e as CML explantadas mostravam proliferação aumentada, que contribuiria para as lesões oclusivas [46]. Em três famílias com aneurisma da aorta torácica e DMM, o AVC surgiu entre os 5 e os 46 anos, e um membro de cada família tinha moyamoya isolado; as variantes incluíam p.(Arg258His) e p.(Arg258Cys), na numeração proteica do transcrito NM_001613.4 [10, 60]. Roder e colaboradores encontraram ACTA2 p.(Arg179His) em 1 de 39 europeus com DMM esporádica (AVC aos 3 anos) [10].

As substituições do resíduo arginina 179, sobretudo NM_001613.4:c.536G>A p.(Arg179His) (NC_000010.11:g.88941309C>T), abolem de forma generalizada a diferenciação da CML e causam a MSMDS; com uma única exceção, surgiram de novo [21, 59, 60]. O resíduo situa-se junto de um local de interação proteína-proteína na superfície da actina; a análise da sequência não encontrou um motivo mutável que explique a recorrência, que poderá refletir o recrutamento preferencial de um fenótipo muito reconhecível [39]. Em modelo murino com inserção induzível de Arg179Cys num alelo Acta2 nas CML, que resulta em 67% de CML mutantes na aorta, as CML Acta2 R179C/+ explantadas da aorta ascendente têm níveis reduzidos de cadeia pesada de miosina do músculo liso, actina α, transgelina e calponina-1, menos formação de filamentos de actina α, proliferação e migração aumentadas e conservam o perfil metabólico das células estaminais: taxa de acidificação extracelular mais alta, indicadora de glicólise, e consumo de oxigénio basal, ligado ao ATP e máximo mais baixos [61]. O defeito oxidativo corresponde a expressão reduzida de 8 das 13 subunidades da cadeia transportadora de eletrões codificadas no ADN mitocondrial, a níveis mais baixos de PGC-1α e de TFAM e a menor quantidade e atividade dos complexos I e IV, sem diferenças no número, na área ou nas cristas das mitocôndrias em microscopia eletrónica, o que indica disfunção mitocondrial e não redução da massa mitocondrial [61]. A redução de Cox4i1 por ARN de interferência em CML normais baixou a expressão de Acta2, Cnn1, Tagln e Myh11, ligando a função da cadeia respiratória à diferenciação da CML [61]. Depois de ligadura da carótida esquerda às 8 semanas de idade, 22% dos ratinhos mutantes morreram até ao 5.º dia pós-operatório (11 de 52, contra 0 de 40 controlos; p<0,01), com mortalidade mais alta nas fêmeas (8 de 28; p=0,012) do que nos machos (3 de 24; p=0,09), gradiente que acompanha a predominância feminina da doença cerebrovascular na MSMDS; ao 21.º dia, os sobreviventes tinham lúmenes carotídeos preenchidos por células positivas para actina α do músculo liso, perda de neurónios piramidais nas regiões CA2-CA3 do hipocampo e no estriado, polígono de Willis estreitado e colaterais leptomeníngeas ipsilaterais mais dilatadas e tortuosas, enquanto os controlos mantiveram lúmenes permeáveis e não tiveram perda neuronal [61].

Na doença aórtica, as variantes que afetam p.Arg179 e p.Arg258 conferem risco significativamente maior de evento aórtico, e p.Arg185Gln e p.Arg118Gln risco menor; nas formas que predispõem a doença oclusiva, recomenda-se rastreio de doença coronária e cerebrovascular [39, 59]. A aortopatia por ACTA2 integra o grupo das aortopatias hereditárias.

2.6. Via do óxido nítrico: GUCY1A1, NOS3 e IRAG1

GUCY1A1 (antigo GUCY1A3) codifica a subunidade α1 da guanilil-ciclase solúvel (sGC), heterodímero α1β1 que é o recetor do óxido nítrico (NO) e produz GMP cíclico (GMPc), segundo mensageiro que relaxa a CML vascular e esofágica e regula o tónus e a remodelação vasculares [35, 62]. Nas três famílias consanguíneas iniciais (França e Argélia), as variantes homozigóticas eram, no transcrito NM_000856.4 e com a mesma numeração no transcrito MANE Select NM_001130682.3, c.1045C>T p.(Arg349Ter), c.1170del p.(Glu391LysfsTer19) e c.1086+1G>A (efeito na proteína não determinado), todas com terminação prematura prevista [35, 63]. As plaquetas dos doentes não tinham subunidades α1 nem β1, agregavam e aderiam menos ao colagénio e ao fator de von Willebrand e não fosforilavam a VASP em resposta a dadores de NO, o que revelou um papel estimulador da sGC na ativação plaquetária [35]. Os autores propuseram que a perda da via NO–sGC–GMPc altere a remodelação vascular em locais de fluxo laminar perturbado, como a bifurcação da ACI, e que a acalasia resulte da falta de relaxamento do esfíncter esofágico inferior mediado por NO [11, 35].

A série foi alargada por Wallace e colaboradores, que encontraram heterozigotia composta com perda de função em 2 de 96 probandos europeus com DMM, um deles sem acalasia aos 3 anos, e estimaram que GUCY1A1 explique até 2% da DMM em doentes de origem europeia; Guey e colaboradores descreveram uma mulher turca homozigótica para p.(Arg593His), com sintomas aos 43 anos, estenose do óstio da artéria mesentérica superior e sem acalasia [11]. A variante heterozigótica de perda de função no mesmo gene, numa família com enfarte do miocárdio, e as variantes comuns associadas à doença coronária (OR 1,08) mostram que GUCY1A1 tem efeitos dependentes da dose e do tecido [62].

NOS3 codifica a sintase endotelial do NO. Em duas famílias consanguíneas (Marrocos e Tunísia), variantes homozigóticas ausentes das bases populacionais causaram moyamoya infantil grave com lesões estenoclusivas da ACP (MYMY8) [13]. IRAG1 (MRVI1) codifica o substrato da cinase dependente de GMPc associado ao recetor do inositol-trifosfato, que regula a libertação intracelular de cálcio; o polimorfismo p.(Pro186Ser) (rs35857561) segregou com moyamoya em duas famílias europeias com NF1, sugerindo um modificador da SMM na NF1 [54, 64].

2.7. BRCC3 (MYMY4)

BRCC3 codifica uma desubiquitinase das cadeias de ubiquitina ligadas pela lisina 63, subunidade dos complexos BRCA1-A e BRISC [37, 65]. Em três famílias com síndrome moyamoya ligada ao X, as deleções Xq28 sobrepunham-se numa região crítica de 3,4 kb que inclui o exão 1 de MTCP1/MTCP1NB e os exões 1–3 de BRCC3, com perda de expressão de ambos; os peixes-zebra com silenciamento de brcc3 tinham defeitos de angiogénese corrigidos pela expressão endotelial do gene [9, 37]. A penetrância da angiopatia nos homens com esta deleção é superior a 75%, a mais alta entre as doenças mendelianas com moyamoya [58].

2.8. ANO1 (MYMY7)

ANO1 codifica a anoctamina-1, canal de cloreto ativado pelo cálcio expresso na CML. Pinard e colaboradores identificaram a variante p.(Met658Val) (NM_018043.6) em duas famílias aparentadas (LOD 3,3) e seis outras variantes raras; nos ensaios de patch-clamp, p.(Met658Val), p.(Thr740Ile) e p.(Glu459Lys) aumentavam a sensibilidade ao cálcio intracelular (ganho de função), p.(Arg890Gln) reduzia a função e p.(Arg77Gln) e p.(Ser196Thr) não diferiam do tipo selvagem [12, 38]. A transmissão foi dominante com penetrância incompleta em seis famílias e recessiva numa família consanguínea com p.(Glu170Lys) em homozigotia; numa família, os portadores que herdaram a variante da mãe adoeceram mais cedo, o que sugere imprinting paterno [12].

2.9. DIAPH1, CHD4, CNOT3 e SETD5

DIAPH1 codifica a formina diaphanous-1, efetor de Rho que forma filamentos de actina não ramificados nas células vasculares e nas plaquetas. Em 24 probandos (75% europeus) estudados em trio, três tinham variantes DIAPH1 (duas de novo e uma transmitida danosa); numa coorte de validação de 84 probandos, mais três doentes tinham variantes ultrarraras; os seis eram não asiáticos, tinham DMM bilateral grave e trombocitopenia dependente de transfusão, tal como um doente com heterozigotia composta no interator EVL [50]. O mesmo gene causa surdez autossómica dominante de baixas frequências (DFNA1), macrotrombocitopenia com surdez e uma síndrome recessiva de convulsões, cegueira cortical e microcefalia [66]. A análise de 39 trios mostrou variantes de novo em CHD4, CNOT3 e SETD5, genes de perturbações do neurodesenvolvimento, e variantes raras adicionais em 158 probandos apoiaram CHD4 e CNOT3; por exemplo, CNOT3 p.(Gln215Ter) de novo numa mulher com deficiência intelectual e AMM bilateral diagnosticada aos 20 anos [45]. No GeneReviews da perturbação do neurodesenvolvimento associada a CHD4, duas de três crianças com AVC pós-natal tinham DMM [67].

2.10. Herança, penetrância e expressividade

O modo de transmissão da DMM idiopática é desconhecido; os dados favorecem herança autossómica dominante com penetrância incompleta e influência de outros fatores genéticos e ambientais [18]. Cerca de 10–12% dos doentes japoneses têm história familiar [6, 30], 7–12% dos probandos em coortes norte-americanas e europeias têm familiares afetados [38], e a agregação familiar é rara em doentes brancos (3,4% numa grande série norte-americana) [18, 36]. O Orphanet lista para a DMM herança autossómica dominante, autossómica recessiva, multigénica/multifatorial e ligada ao X recessiva, o que reflete a heterogeneidade; o GeneReviews da calcificação arterial generalizada da infância atribui a RNF213 os dois padrões, dominante e recessivo [3, 68]. A expressividade é variável dentro da mesma família: em GUCY1A1, a acalasia foi constante e a angiopatia surgiu em cerca de metade dos portadores; em ANO1, uma mãe portadora tinha apenas aneurismas intracranianos múltiplos; em ACTA2, alguns familiares tinham só aneurisma aórtico e outros só moyamoya [10, 12, 35].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e o que medem

Os dados clínicos vêm de inquéritos nacionais japoneses, de registos e bases administrativas (Coreia, EUA), de coortes hospitalares de centros de referência (Boston, Zurique, Paris, Houston) e de séries genéticas pequenas. As séries hospitalares sobrerrepresentam doentes operados e sintomáticos; as bases administrativas assentam em códigos de diagnóstico sem validação para distinguir DMM e SMM [18]; e as séries monogénicas descrevem, muitas vezes, menos de dez famílias, pelo que as frequências por gene devem ler-se como descrições e não como estimativas de risco. A história natural sem cirurgia só se conhece por estudos retrospetivos e por braços conservadores, porque a revascularização é a prática corrente na doença sintomática [52].

A idade de início tem distribuição bimodal, com um pico na infância, por volta dos 10 anos, e outro por volta dos 40 anos [18]. No inquérito japonês de 2003, os picos foram aos 10–14 anos nos homens e aos 20–24 anos nas mulheres [30]; o OMIM regista um pico menor na quarta década [6]; e vários estudos epidemiológicos chineses situam o pico pediátrico entre os 5 e os 9 anos, com picos adultos variáveis (40–44 anos em Taiwan; 35–39 anos em Nanjing e na planície central) [34].

3.2. Apresentação na criança

Na criança predomina a isquemia. Numa coorte unicêntrica de 54 crianças com arteriopatia moyamoya (mediana de 7,5 anos ao diagnóstico), 70% tiveram AIT e 48% AVC isquémico agudo; os défices mais frequentes foram hemiparesia ou hemi-hipostesia (72%), com cefaleia crónica em 52% e convulsões em menos de 10%, e 52% já tinham enfartes silenciosos na primeira imagem [36]. Noutra coorte de 60 crianças que se apresentaram com AIT, 92% tiveram AIT recorrentes e 23% evoluíram para enfarte; a gravidade da arteriopatia no diagnóstico correspondeu ao risco de AVC subsequente [36]. A moyamoya está associada a 6–10% dos AVC e AIT na infância, e as arteriopatias progressivas têm o maior risco de recorrência (1 em cada 3 crianças com novo AVC no primeiro ano) [36]. A hemorragia é rara na criança (cerca de 3% contra 25–60% nos adultos) [2]. Em todas as regiões estudadas, mais de 75% dos doentes com início na infância apresentam-se com isquemia [69].

Os episódios são classicamente desencadeados por hiperventilação, como no choro, ao soprar (instrumentos de sopro, balões) ou ao comer sopas e massas quentes, e por desidratação em vómitos e diarreia [40]. O défice cognitivo, as perturbações do movimento involuntário, as cefaleias tipo enxaqueca e as convulsões fazem parte do espetro e podem ser a única manifestação [2, 34]. O envolvimento da ACP, observado em 35% de uma coorte pediátrica sobretudo europeia, e o início antes dos 2 anos associam-se a maior carga de AVC, pior QI não verbal, menor velocidade de processamento e piores desfechos sociais 10 anos após a cirurgia [2].

3.3. Apresentação no adulto

No adulto coexistem isquemia e hemorragia. A proporção de hemorragia como primeira manifestação varia entre regiões: 56% na China, 52% em Taiwan, 29% no Havai, 21% no Japão e 10% no Iowa [69]. Numa coorte de 200 doentes europeus caucasianos, 9,5% tiveram apresentação hemorrágica [2]. A hemorragia resulta da rotura das colaterais dilatadas ou de aneurismas periféricos formados nelas; as hemorragias posteriores, atribuídas às artérias coroideias e talamoperfurantes, recidivam mais [18, 40]. No ensaio japonês de adultos com moyamoya (Japan Adult Moyamoya, JAM), o grupo sem cirurgia teve nova hemorragia em 17,1% por ano quando a hemorragia inicial era posterior, e a presença de anastomose coroideia elevou a nova hemorragia para 13,1% por ano, contra 0,3% por ano sem ela [2, 40]. A disfunção cognitiva vascular, as cefaleias e as perturbações psiquiátricas acompanham muitas vezes a doença adulta, e foram associadas à hipoperfusão regional medida por SPECT e PET [2].

3.4. História natural e progressão

A angiopatia é progressiva em ambos os grupos etários, mais depressa nas crianças. Sem cirurgia, o risco de AVC numa criança sintomática foi estimado em 32% a 1 ano e em 66–90% a 5 anos, e desce para menos de 5% a 1 e 5 anos após revascularização na maioria das séries [36]. Nos adultos, séries retrospetivas dos EUA e da Alemanha registaram 80–82% de recorrência cerebrovascular a 5 anos após um primeiro AVC, enquanto um estudo prospetivo de 49 adultos registou 10,2% em 3,7 anos [2]. Num estudo prospetivo de 90 doentes multiétnicos em tratamento conservador (42,8 meses), a reserva cerebrovascular comprometida, a origem asiática oriental e o AIT prévio foram preditores independentes, e o risco anual de AVC ou de lesão silenciosa variou entre 0,5% e 20% conforme estes fatores [2].

A doença inicialmente unilateral progride para bilateral em 59% das crianças asiáticas, em cerca de 30% das crianças caucasianas em 2,2 anos e em 38,9% dos adultos caucasianos em 12,7 meses; nos adultos asiáticos operados e não operados, a progressão foi de 20% em 73,6 meses, e mais de metade das progressões coincidiu com um AVC [2]. A progressão para a ACP pode surgir 0,5 a 15 anos após a cirurgia (média 5,4 ± 4,4 anos) [2]. Nos doentes assintomáticos, um inquérito japonês (13–59 anos, seguimento médio de 44 meses) registou eventos cerebrovasculares, incluindo AIT, em 21% e risco anual de AVC isquémico ou hemorrágico de 3,2%; a análise intercalar de 5 anos do registo japonês AMORE registou AVC em 7 de 103 doentes assintomáticos (6 hemorrágicos), risco anual de 1,4% por pessoa e 1,0% por hemisfério, com micro-hemorragias e canais coroideus desenvolvidos como preditores de hemorragia [2, 52]. Na Coreia, a sobrevivência a 1 e 5 anos foi de 96,9% e 92,9% nos adultos e de 99,6% e 99,3% nas crianças [31].

3.5. Doença associada a RNF213

Os portadores de p.Arg4810Lys apresentam mais agregação familiar, início mais precoce, apresentação isquémica e envolvimento da ACP [55]. Os homozigotos têm início mediano aos 3 anos (contra 7 nos heterozigotos e 8 nos não portadores); 60% são diagnosticados antes dos 4 anos e todos se apresentam com enfarte [19]. Noutro estudo, os homozigotos tinham mais história familiar, início antes dos 5 anos, enfarte ao diagnóstico e défice cognitivo a 1 ano [2]. Em heterozigotia, a variante não se associou a pior desfecho em três coortes de doentes operados (129 crianças japonesas, 94 doentes japoneses e 2545 doentes chineses) [2].

A vasculopatia ligada a RNF213 ultrapassa as artérias cerebrais. A p.Arg4810Lys está em cerca de 20–22% dos doentes japoneses com estenose ou oclusão de grandes artérias intracranianas sem moyamoya e associa-se à aterosclerose intracraniana (OR 5,19) [2, 20, 55]. Os homozigotos podem ter estenoses múltiplas de artérias extracranianas e estenose das artérias pulmonares periféricas, mesmo sem DMM [68]. As variantes de novo dos aminoácidos 4114–4120 e do domínio RING causam DMM antes dos 3 anos com estenose das artérias renais, da aorta abdominal e das artérias ilíacas e femorais [20], e algumas apresentam envolvimento hepático, renal e cutâneo [2]. O GeneReviews da calcificação arterial generalizada da infância refere ainda um fenótipo semelhante ao da síndrome de Grange (estenose renal, braquidactilia, sindactilia dos pés e deficiência intelectual) com uma variante RNF213 patogénica [68].

3.6. Doença associada a ACTA2 e MSMDS

Nos portadores de variantes ACTA2 em geral, a doença aórtica é a manifestação mais conhecida (eventos aórticos em 48%, 88% dos quais dissecções, com 25% de mortalidade; risco cumulativo de evento aórtico aos 85 anos de 76%), mas há também doença coronária precoce, AVC isquémico precoce e moyamoya, livedo reticularis e flóculos da íris [39, 59]. A MSMDS por Arg179 é uma doença congénita multissistémica. Na série de 33 doentes de Regalado e colaboradores (mediana de 12 anos), todos tinham midríase congénita ou anomalias pupilares afins (pupilas fixas, hipoplasia da íris, aniridia parcial) e canal arterial persistente ou janela aortopulmonar com intervenção neonatal; 36% tiveram cirurgia de aneurisma aórtico ou dissecção (mediana de 14 anos), a doença aórtica era completamente penetrante aos 25 anos, 9% tinham aneurismas axilares com tromboembolismo e 9 doentes (27%) morreram entre os 6 meses e os 32 anos, por dissecção aórtica, complicações pós-operatórias, AVC ou causas pulmonares [21, 39].

A doença cerebrovascular da MSMDS distingue-se da DMM idiopática: as ACI proximais estão dilatadas, as artérias intracranianas têm trajeto anormalmente retilíneo, as estenoses atingem a ACI distal, as artérias cerebrais e a circulação posterior, e falta a rede basal de colaterais [21, 39]. O capítulo de aortopatias hereditárias do Clinical Cardiogenetics, que contava cerca de 40 doentes descritos com MSMDS, qualifica este envolvimento como lembrando a doença de moyamoya sem lhe ser inteiramente semelhante e ilustra-o com a angio-RM de uma rapariga de 17 anos (figura 19.13 do livro): ACI esquerda dilatada até à porção terminal, doença oclusiva da circulação intracraniana distal, trajeto anormalmente retilíneo das artérias intracranianas e ausência de colaterais moyamoya [39]. A estenose ou oclusão intracraniana estava presente em 77% dos doentes (mediana de 8 anos, já aos 5 dias de vida), atingia mais de uma artéria em 53% (ACI distal 53%, artérias cerebrais 60%, vertebral 20%, basilar 17%), e 95% tinham hiperintensidades da substância branca periventricular; o AVC isquémico ocorreu em 27% e as convulsões em 18% [21]. Num estudo de 113 RM de 27 doentes, os lactentes tinham enfartes agudos da substância branca em zona fronteira interna, a ACI terminal estreitou progressivamente em 80% e esse estreitamento correlacionou-se com as estenoses críticas e os enfartes, enquanto as hiperintensidades da substância branca permaneceram estáveis e as lesões quísticas aumentaram com o tempo [53]. Outras manifestações incluem hipertensão pulmonar (com transplante pulmonar bilateral aos 18 meses num caso), asma e doença pulmonar quística, hipoperistaltismo e malrotação intestinal, bexiga hipotónica com megacistos, criptorquidia, útero atónico na gravidez, tortuosidade das artérias da retina e disautonomia com dificuldade em regular a pressão arterial [21, 39, 53, 70]. O Oxford Desk Reference inclui a MSMDS no espetro das miopatias viscerais, ao lado da síndrome de megacistos-microcólon-hipoperistaltismo intestinal (ACTG2 heterozigótico ou MYH11 bialélico) e da pseudo-obstrução intestinal crónica, que podem manifestar-se na gravidez por megacistos fetal [71].

3.7. MYMY6 (GUCY1A1)

A acalasia de início neonatal ou nos primeiros meses é o traço constante: nas três famílias iniciais esteve presente em 9 de 9 doentes, com miotomia de Heller entre os 2 meses e os 3 anos, e a angiopatia intracraniana grave surgiu em 4 de 9 (moyamoya bilateral em 3) [35]. Os mais graves tiveram enfartes na primeira infância com hemiparesia e incapacidade, com envolvimento das circulações anterior e posterior; os menos graves tinham imagem cerebral normal mas outras alterações vasculares: hipertensão arterial em 4 doentes (uma com HTA maligna, retinopatia, neuropatia ótica isquémica e insuficiência renal aos 25 anos), fenómeno de Raynaud, livedo reticularis e disfunção erétil [11, 35]. Não houve hemorragias clínicas apesar da disfunção plaquetária [35]. Os doentes europeus de Wallace e colaboradores mostraram que a acalasia pode faltar: um teve acalasia aos 4 anos e AVC aos 18, outra teve AVC grave aos 20 meses, HTA e dilatação ligeira da aorta ascendente sem acalasia aos 3 anos [11].

3.8. MYMY4 (BRCC3), MYMY7 (ANO1) e MYMY8 (NOS3)

Na síndrome por deleção Xq28, os nove homens descritos em três famílias tiveram eventos neurológicos agudos entre os 4 e os 36 anos, isquémicos e hemorrágicos; todos tinham baixa estatura e dismorfia facial (nariz largo, olhos encovados, orelhas de implantação baixa, hipertelorismo, ptose, filtro longo, narinas abertas), e outros traços foram o hipogonadismo hipergonadotrófico com azoospermia (7/9), o encanecimento precoce (6/9), o défice parcial de hormona de crescimento (4/9), a HTA (3/9), a cardiomiopatia dilatada (3/9), a doença coronária prematura (1/9), as cataratas precoces (4 doentes de uma família) e o atraso do desenvolvimento (2) [9, 37]. O probando argelino morreu aos 34 anos por insuficiência cardíaca [9].

Na MYMY7, os 11 doentes de 7 famílias tiveram início entre os 9 meses e os 50 anos, com hemiparesia, mau rendimento escolar, movimentos coreiformes, enxaqueca e AIT; a doença incluiu aneurismas intracranianos (incluindo da ponta da basilar), oclusão progressiva da basilar e colaterais posteriores, e uma portadora tinha apenas aneurismas múltiplos [12, 38]. Na MYMY8, uma mulher marroquina teve hemiparesias transitórias dos 9 meses aos 9 anos com enfartes nos territórios da ACP e da ACM, e um rapaz tunisino com restrição de crescimento intrauterino, baixa estatura e dismorfias teve AVC aos 6 e aos 12 meses (o segundo durante uma orquidopexia) e novos AVC durante infeções respiratórias apesar de duas revascularizações [13].

3.9. Síndromes moyamoya de doenças genéticas sistémicas

A probabilidade de AMM varia muito entre doenças mendelianas, de menos de 2% nas RASopatias a mais de 75% na deleção de BRCC3 [58]. Na trissomia 21, a probabilidade de moyamoya é 26 vezes superior à da população: numa amostra nacional de internamentos dos EUA (2002–2009), 3,8% dos doentes com DMM tinham trissomia 21 (9,5% dos menores de 15 anos), com mais isquemia (15,3%) do que hemorragia (2,7%) [36, 72]. Na NF1, a prevalência de moyamoya é de cerca de 2–5%, a vasculopatia (hiperplasia da íntima e da média) pode atingir também as artérias renais, a aorta média e as coronárias, e a moyamoya surge cerca de três vezes mais do que o esperado após irradiação craniana [25, 36, 73]. Na drepanocitose, até 50% das crianças com HbSS ou HbSβ0 têm doença cerebrovascular aos 14 anos, e entre crianças com AVC em transfusão crónica as colaterais moyamoya estavam presentes em 43% e associaram-se a mais eventos recorrentes (58% contra 28%) [27, 74].

No nanismo primordial microcefálico osteodisplásico tipo II (MOPD II, PCNT), 22 de 47 doentes tinham vasculopatia moyamoya e 25 aneurismas intracranianos, cerca de metade teve AVC, e o risco de moyamoya concentrou-se antes dos 5 anos, desde a vida intrauterina [23, 75, 76]. Na síndrome de Alagille, as alterações vasculares ocorrem em 15–30%, os acidentes neurovasculares atingem até 15% e responderam por 34% da mortalidade numa grande série, e a moyamoya pode estar presente em até um terço dos doentes [26, 77]. Em Portugal, um grupo do Centro Hospitalar de São João (Porto) descreveu uma rapariga com embriotóxon posterior, estenose pulmonar periférica e fácies típica, sem colestase nem anomalias vertebrais, com padrão moyamoya em angio-RM e a duplicação heterozigótica JAG1 NM_000214.3:c.715dup, prevista como p.(Ser239LysfsTer3) [78, 79]. Na síndrome PHACE (malformações da fossa posterior, hemangioma, lesões arteriais, anomalias cardíacas ou coartação da aorta e anomalias oculares), o diagnóstico definitivo exige um hemangioma infantil facial segmentar (em geral com mais de 5 cm) e dois critérios major; as lesões arteriais cervicais e intracranianas incluem formas sugestivas de moyamoya, e a declaração pediátrica da AHA/ASA pede RM cerebral, angio-RM da cabeça e do pescoço, ecocardiograma e observação oftalmológica, com vigilância vascular nas lesões de risco intermédio ou alto [36]. Na síndrome de Aicardi-Goutières, a doença de grandes vasos intracranianos (estenoses, padrão moyamoya, aneurismas) é quase exclusiva de SAMHD1 bialélico [24, 80]. Estão descritos casos na displasia imuno-óssea de Schimke (SMARCAL1), na anemia de Fanconi, na perturbação do espetro ESCO2 (moyamoya em 2%), na síndrome CHOPS (AFF4), na síndrome de Smith-Magenis com deleção grande, na síndrome de Legius, na osteopatia estriada com esclerose craniana e na síndrome de Grange (YY1AP1) [28, 29, 68, 81–87].

Entre as causas adquiridas, a irradiação craniana por tumor cerebral na infância causou moyamoya em 3,5% de 345 crianças, mais depressa com NF1 (mediana de 38 contra 55 meses) e com doses superiores a 5000 cGy; cada 100 cGy aumentou o risco em 7% [51]. A AHA/ASA cita taxas de 2–4,3% após irradiação e até 60% na NF1 irradiada por glioma das vias óticas [18]. Nos EUA, os doentes brancos com moyamoya têm mais doenças autoimunes, como diabetes tipo 1 (8,5% contra 0,4% na população) e doença da tiroide (17% contra 8%) [36], e o hipertiroidismo foi encontrado em 10,5% de 114 crianças japonesas com DMM contra 0,9% dos controlos [1].

3.10. Disfunção multissistémica do músculo liso e espectro ACTA2 afim

Designação e genótipos. A MSMDS (também designada SMDS, síndrome de disfunção do músculo liso) foi descrita em 2010 e resulta de variantes missense heterozigóticas de ACTA2 que substituem a arginina 179 por um de cinco aminoácidos: histidina, NM_001613.4:c.536G>A p.(Arg179His); cisteína, c.535C>T p.(Arg179Cys); leucina, c.536G>T p.(Arg179Leu); serina, c.535C>A p.(Arg179Ser); e glicina, c.535C>G p.(Arg179Gly) [43, 88]. A substituição por prolina é possível pelo código genético, mas não foi observada [43]. As cinco substituições associam-se a idade de início e a manifestações semelhantes [43]. Numa compilação de 90 doentes publicados até 2024, o genótipo estava descrito em 85, e a p.(Arg179His) representava 63,5% dos casos [42]. A mesma revisão indica 120 variantes ACTA2 registadas na HGMD em abril de 2024 (108 missense ou sem sentido, 5 de splicing e 7 microdeleções) [42].

Dados agregados de relatos publicados. Dos 90 doentes, 80,0% provinham de relatos da Europa e dos EUA, 7 da China e 1 do Japão, e 66,7% eram do sexo feminino. O início variou entre a vida fetal e a idade adulta. A midríase congénita (92,6%) e o canal arterial persistente (91,6%) foram as manifestações mais frequentes. A doença pulmonar intersticial ocorreu em 12 doentes (13,3%), todos com início no primeiro ano de vida, 11 com p.(Arg179His) e 1 com p.(Arg179Cys) [42]. Entre os doentes com p.(Arg179His), 10 (18,5%) tinham morrido à data da publicação, entre os 0,5 e os 32,7 anos. Só 6 (11,1%) tinham seguimento descrito, e 38 (70,4%) não tinham informação prognóstica [42]. São dados de relatos de caso, sujeitos a viés de publicação e de apuramento, e não estimam a prevalência nem o risco vitalício. A série de Regalado e colaboradores (33 doentes, secção 3.6) continua a ser a fonte de frequências por órgão com denominador definido [21]. Num estudo de 24 doentes centrado no aparelho digestivo, 75% precisavam de medicação para obstipação crónica [89]. Num recém-nascido de Roma, o diagnóstico de MSMDS com p.(Arg179His) foi feito no período neonatal. Na revisão que acompanha o caso, os autores incluem no espetro a doença coronária precoce, a doença pulmonar intersticial crónica e a hidrópsia da vesícula biliar [90]. Uma rapariga de 3 anos com MSMDS teve hidrocefalia comunicante com hipertensão intracraniana, primeira descrição desta associação. Os autores propõem procurar ventriculomegalia e sinais de pressão intracraniana elevada nestes doentes [91].

Arteriopatia cerebral. Uma revisão de 15 artigos (58 doentes com arteriopatia cerebral e variante ACTA2 confirmada) caracterizou a circulação carotídea interna com dilatação dos segmentos proximais, doença oclusiva distal e dolicoectasia, com AVC isquémico na infância. A mesma revisão propõe avaliação por geneticista e genotipagem de ACTA2 nos doentes com diagnóstico de DMM e disfunção de órgãos de músculo liso [92]. A descrição clássica sem rede basal de colaterais foi revista num estudo longitudinal de angiografia de subtração digital em 10 crianças de Zurique com variante ACTA2 confirmada. O calibre da ACI petrosa era de 8,4 ± 2,8 mm (valor normativo 3,8 ± 0,4) e o da ACI supraclinoideia de 2,6 ± 0,7 mm (normativo 3,3 ± 0,3). Havia colaterais do tipo moyamoya clássico em 2 doentes na avaliação inicial e em 5 no seguimento [93]. Numa família alemã com ACTA2 NM_001613.4:c.592C>T p.(Arg198Cys), os quatro portadores tinham artérias intracranianas de trajeto retilíneo, e nenhum tinha dilatação da ACI proximal. A probanda tinha também uma rede basal de colaterais, menos desenvolvida do que na AMM idiopática [88, 94]. O trajeto retilíneo das artérias intracranianas é, segundo estes autores, o achado mais constante da arteriopatia por ACTA2 [94].

Espectro afim fora do resíduo 179. Kaw e colaboradores descreveram cinco doentes de ascendência europeia (registo do consórcio Montalcino, Houston) com variantes novas [43, 88]:

Os autores lembram outros fenótipos parcialmente sobreponíveis nos resíduos Arg258 (canal arterial de penetrância variável, aortopatia de início mais tardio, estenose distal da ACI, hiperintensidades da substância branca e retificação intracraniana, sem complicações vesicais ou intestinais), Asn117 (doença cerebrovascular semelhante à moyamoya, canal arterial, pupilas pouco reativas e tortuosidade das artérias da retina, sem aortopatia numa família), Asp181 (arteriopatia, hiperintensidades periventriculares, hipoplasia do corpo caloso e canal arterial) e Lys328 (aneurismas cerebrais, aortopatia antes dos 50 anos, estenose distal da ACI e midríase congénita) [43]. Propõem a designação «SMDS relacionada com ACTA2» para os doentes com o quadro completo ou com variantes já associadas à síndrome, e «SMDS-like relacionada com ACTA2» para os que têm só parte das complicações [43]. Na lactância, a midríase congénita, o canal arterial e as complicações intestinais e vesicais estão presentes em todos os doentes com variante do resíduo 179 e são os preditores clínicos do diagnóstico [43]. Um doente com mosaicismo somático para uma variante do resíduo Asn117 foi diagnosticado aos 62 anos e morreu aos 66 [42].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

Na criança, a moyamoya deve ser considerada perante AIT recorrentes com hemiparesia alternante ou fixa, sobretudo quando desencadeados pelo choro, pelo esforço, pela febre, pelo calor, por refeições quentes ou por instrumentos de sopro; perante AVC isquémico sem causa cardíaca; perante convulsões focais, movimentos involuntários, cefaleias persistentes ou declínio escolar inexplicado; e perante enfartes silenciosos encontrados em imagem feita por outra razão [23, 36, 40]. A moyamoya entra no diagnóstico diferencial de todos os episódios tipo AVC em doentes com suspeita de doença hereditária do metabolismo, ao lado de MELAS, homocistinúrias, doenças congénitas da glicosilação, doença de Fabry e doença de Menkes [95–97]. No adulto, deve ser procurada em hemorragias intraventriculares ou intraparenquimatosas profundas sem hipertensão nem malformação vascular, e em AVC isquémico ou défice cognitivo num adulto jovem sem fatores de risco vasculares [2, 18].

A investigação dirigida de moyamoya justifica-se em populações de risco, mesmo sem sintomas, porque a doença é muitas vezes reconhecida antes de défices fixos nas crianças com NF1 estudadas por outras manifestações [98]. A AHA/ASA salienta o risco de atribuir a outra causa um AVC numa criança com trissomia 21 e cardiopatia, quando a causa é uma moyamoya [36].

4.2. Pistas para uma causa monogénica

4.3. Sinais de alerta e de urgência

São urgências o défice neurológico focal agudo ou flutuante, a cefaleia súbita com alteração da consciência (hemorragia), as convulsões e o agravamento neurológico durante febre, desidratação, hipotensão ou anestesia [2, 21]. Na MSMDS, qualquer alteração súbita da função neurológica deve ser avaliada de imediato, e as infeções febris com hipoxemia aumentam a necessidade metabólica cerebral num território mal perfundido [21]. Na criança com moyamoya conhecida, deve evitar-se a hipotensão durante o AVC agudo, que deve ser tratada de forma ativa [36].

4.4. Rastreio neonatal e de populações de risco

Não existe rastreio neonatal. A midríase congénita fixa num recém-nascido com canal arterial deve levar a avaliação genética e teste de ACTA2 [21]. No MOPD II, recomenda-se RM com angio-RM ao diagnóstico, incluindo no período neonatal, porque há AVC in utero e moyamoya neonatal [23]. Na drepanocitose, o Doppler transcraniano anual em todas as crianças com as formas HbSS e HbSβ0 rastreia o risco de AVC, e a presença de SMM em angio-RM altera a estratégia de prevenção primária [27, 36].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de diagnóstico japoneses de 2021

Fonte: [1].

A redução do diâmetro externo só se torna aparente a partir do estádio 3 de Suzuki; nos estádios 1 e 2, a RM pode não preencher os três critérios e a angiografia é necessária [1]. A ESO, para incluir estudos, usou os critérios angiográficos de 1997, apenas com doença bilateral, e considerou a doença unilateral só nos casos sindrómicos; a AHA/ASA aceita a doença unilateral e mantém a angiografia como padrão de referência [52]. Os estádios angiográficos de Suzuki (I, estreitamento da bifurcação carotídea; II, início da rede moyamoya com dilatação das artérias cerebrais; III, intensificação da rede com desaparecimento das ACM e ACA; IV a VI, minimização e desaparecimento da rede com perfusão pela carótida externa) descrevem a evolução mas têm aplicação limitada a uma angiografia isolada [18]. O consenso chinês acrescenta o sistema de Berlim (hemorragia, enfarte, atrofia e reserva cerebrovascular) e uma classificação das colaterais que inclui a circulação posterior [34].

5.2. Imagem e avaliação hemodinâmica

A RM com angio-RM é o exame inicial, por evitar radiação e contraste; o FLAIR mostra enfartes crónicos e o «sinal da hera» (ivy sign, hiperintensidade sulcal serpiginosa por fluxo leptomeníngeo lento), presente em cerca de 80% dos casos, e a imagem da parede vascular ajuda a distinguir vasculite [18, 36]. Se a RM sugere moyamoya, a angiografia de subtração digital (ASD) deve ser fortemente considerada, por maior sensibilidade, por distinguir vasculite e porque as colaterais transdurais que mostra orientam a cirurgia (a sua preservação reduziu os AVC perioperatórios em mais de 40%); as complicações da angiografia são de cerca de 1% em centros de grande volume [36]. Na MSMDS, a RM é preferida à TC porque a radiação é um fator de risco de moyamoya, e a angiografia por cateter reserva-se para sintomas focais ou estreitamento crítico ou progressivo em angio-RM ou Doppler [21].

A ESO sugere avaliação hemodinâmica (TC ou RM de perfusão, SPECT ou PET com acetazolamida, Doppler transcraniano com teste de reatividade) em todos os doentes no diagnóstico, com o método mais disponível em cada centro; a PET com água marcada com oxigénio-15 permite quantificar a fração de extração de oxigénio e a reserva, mas é pouco acessível [2]. Recomenda ainda avaliar o envolvimento da ACP em todas as crianças, sobretudo antes dos 5 anos, e em todos os adultos [2]. As diretrizes japonesas só recomendam a avaliação hemodinâmica no pós-operatório precoce, para distinguir isquemia de hiperperfusão [52].

5.3. Estudo complementar na suspeita de síndrome moyamoya

O estudo inclui pesquisa das doenças associadas: exame da pele e dos olhos (manchas café com leite, nódulos de Lisch, flóculos da íris, midríase), ecocardiograma e imagem da aorta quando há suspeita de ACTA2, pressão arterial e imagem das artérias renais e abdominais (lesões extracranianas de RNF213 de novo, de GUCY1A1, de NF1 e da síndrome de Grange), hemograma e eletroforese de hemoglobinas, função tiroideia e autoanticorpos, e, perante sinais neurológicos de interferonopatia, a assinatura de interferão tipo I e o líquor [1, 18, 20, 99]. A AHA/ASA recomenda testar a doença sistémica quando há sinais: acalasia para GUCY1A1, traços de trissomia 21 para cariótipo, fenótipo Noonan para PTPN11 e CBL, e sinais de NF1 para o gene NF1 [18].

5.4. Teste genético: indicações, estratégia e limites

As diretrizes divergem quanto ao teste. A ESO sugere não fazer rastreio sistemático de RNF213 p.Arg4810Lys em doentes com AMM, qualquer que seja a etnia (consenso de peritos, voto 8/10), porque nenhum estudo comparou testar com não testar e a heterozigotia não se associou ao prognóstico [2]. As diretrizes japonesas não se pronunciam [52]. A AHA/ASA considera que o teste pode ajudar a distinguir DMM de outras estenoses intracranianas em doentes asiáticos orientais, que o seu papel é incerto em não asiáticos e que é limitado para familiares não afetados, mas que as manifestações sistémicas devem levar ao teste da doença associada [18]. A declaração pediátrica da AHA/ASA lembra que, na América do Norte, menos de 5% dos casos pediátricos têm associação genética clara, exceto nas crianças de ascendência asiática, das quais 30–50% têm variantes RNF213, e que a identificação de uma variante tem consequências para o rastreio familiar e para a cirurgia [36].

Na prática, a sequenciação do exoma (de preferência em trio) ou um painel alargado com análise de variação do número de cópias (CNV) aplica-se quando há início na infância, história familiar, consanguinidade, doença extracraniana, sinais sistémicos ou ascendência asiática oriental [18, 20, 45, 50]. A análise de CNV é indispensável para a deleção Xq28 de BRCC3 [37]. Perante o fenótipo característico da MSMDS, o teste dirigido do codão 179 de ACTA2 é o primeiro passo, completado por sequenciação alargada se negativo [39]. RNF213 é um gene muito grande (a variante fundadora situa-se na posição c.14429 da sequência codificante) e muito polimórfico, com variantes raras também nos controlos europeus; uma variante rara fora do hotspot C-terminal, transmitida por um progenitor saudável, tem interpretação difícil [56, 58].

Os limites devem constar do relatório. O diagnóstico de DMM é imagiológico, não genético: uma variante RNF213 não confirma nem exclui a doença, porque a p.Arg4810Lys existe em 0,5–2% dos asiáticos orientais saudáveis e falta em muitos doentes, sobretudo não asiáticos [55]. A proporção de doentes com variante identificada numa série não equivale à sensibilidade clínica do teste, e um exoma negativo não exclui causa genética, porque grande parte da AMM europeia e norte-americana permanece sem explicação molecular [36, 45]. O mosaicismo parental deve ser considerado quando uma variante aparenta ser de novo, e as variantes intrónicas profundas, as regiões repetitivas e as variantes estruturais pequenas escapam ao exoma convencional.

Na suspeita de arteriopatia por ACTA2, o trajeto anormalmente retilíneo das artérias intracranianas justifica a sequenciação de ACTA2, mesmo sem história familiar de aortopatia, sem outros sinais de MSMDS e mesmo na presença de rede basal de colaterais [94]. Nos portadores de variantes ACTA2 fora do resíduo 179, Kaw e colaboradores propõem imagem cerebrovascular quando a variante é nova e de novo, quando há canal arterial ou midríase congénita, ou quando a cirurgia aórtica ou a dissecção ocorreram antes dos 30 anos [43]. A classificação ACMG de variantes ACTA2 novas pode ficar em «significado incerto» ou «provavelmente patogénica» mesmo com fenótipo sobreponível. A origem de novo e a concordância fenotípica são critérios que pesam na reclassificação, como no caso da NM_001613.4:c.137T>G p.(Met46Arg) [43]. No lactente com doença pulmonar intersticial, midríase e cardiopatia congénita, o exoma em trio deve ser pedido cedo. Num lactente de 8 meses, o resultado só chegou duas semanas depois da morte [42]. O diagnóstico pré-natal é possível quando a ecografia mostra megacistos ou ventriculomegalia, mas estes achados não são específicos [43].

5.5. Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (MANE Select: RNF213 NM_001256071.3; ACTA2 NM_001613.4; GUCY1A1 NM_001130682.3; ANO1 NM_018043.6 nas publicações), a nomenclatura HGVS cDNA e proteína, a zigosidade (homozigotia ou heterozigotia composta confirmada por fase em GUCY1A1 e NOS3), a classificação segundo os critérios do ACMG/AMP e, para RNF213 p.Arg4810Lys, a indicação de que se trata de um alelo de risco e não de uma variante patogénica mendeliana [38, 56, 57, 60, 63]. A numeração histórica c.14576G>A/p.R4859K deve acompanhar a designação atual quando o relatório se refere à literatura japonesa [19, 56]. As variantes de significado incerto em RNF213 fora do domínio RING beneficiam de estudo de segregação em familiares afetados e não afetados, sabendo que a penetrância familiar ronda 25% e que a ausência de doença num portador não a torna benigna [58].

5.6. Algoritmo prático

Fontes do algoritmo: [1, 2, 18, 20, 36, 39].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal ou genético pré-implantação é tecnicamente possível quando a variante familiar é mendeliana e de penetrância alta (deleção de BRCC3, variantes bialélicas de GUCY1A1 ou NOS3, ACTA2 Arg179 num progenitor portador, que é excecional porque a MSMDS é quase sempre de novo) [9, 11, 13, 21]. Para a p.Arg4810Lys em heterozigotia, a penetrância baixa não sustenta um diagnóstico pré-natal com valor preditivo útil; a homozigotia, com penetrância superior a 78%, coloca uma questão diferente que exige aconselhamento individual [18, 19]. As fontes consultadas não descrevem séries de diagnóstico pré-natal na AMM.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Doença de moyamoya contra estenose aterosclerótica e vasculite

No adulto, sobretudo no doente idoso com doença unilateral, a principal dificuldade é separar a DMM da estenose aterosclerótica da porção terminal da ACI ou da ACM. Os critérios de 2021 incorporaram por isso a redução do diâmetro externo em T2 fortemente ponderado, própria da DMM e ausente na aterosclerose, e exigem angiografia na lesão unilateral ou com aterosclerose [1]. A diferença tem consequência terapêutica: a cirurgia indireta forma colaterais em cerca de 80% dos adultos com DMM, mas não na estenose aterosclerótica com falência hemodinâmica [1]. As vasculites e as doenças autoimunes sistémicas causam quase-moyamoya e devem ser excluídas por imagem da parede vascular, líquor e serologia [1, 36].

6.3. Formas monogénicas entre si

Dentro das formas genéticas, as pistas extracranianas orientam o teste: a midríase congénita com canal arterial é patognomónica da MSMDS, e o padrão angiográfico desta (ACI proximal dilatada, artérias retilíneas, sem rede basal) difere do da DMM clássica [21, 53]; a acalasia remete para GUCY1A1, embora possa faltar [11]; o hipogonadismo com baixa estatura num homem remete para a deleção de BRCC3 [37]; e os aneurismas intracranianos e a doença da circulação posterior sugerem ANO1 [38]. As variantes RNF213 de novo distinguem-se pela idade muito precoce e pela extensão das oclusões à aorta abdominal e às artérias renais e dos membros, o que as aproxima da síndrome de Grange e da NF1 [20, 68].

6.4. Síndromes moyamoya de doenças sistémicas

Na drepanocitose, a SMM é um marcador de risco: entre crianças com AVC tratadas com transfusões crónicas, as que tinham colaterais moyamoya tiveram mais eventos recorrentes e mais AVC recorrentes (21% contra 4%) [74]. Na NF1, a apresentação e a evolução angiográfica são comparáveis às da DMM, mas os doentes irradiados têm mais risco de AVC e de complicações perioperatórias [98]. Na trissomia 21, a cardiopatia congénita pode levar a atribuir um AVC a embolia e atrasar o reconhecimento da moyamoya [36]. A síndrome de Alagille, o MOPD II e a síndrome de Aicardi-Goutières por SAMHD1 combinam estenoses e aneurismas, e na última a base inflamatória da arteriopatia coloca a hipótese de imunossupressão [23, 24, 26]. A gestão da doença de base segue as recomendações próprias de cada doença.

Entre as causas genéticas de AVC isquémico na criança a considerar além da moyamoya, a declaração pediátrica da AHA/ASA destaca a síndrome ACTA2, as variantes de COL4A1 e a síndrome PHACE, e lembra que os episódios tipo AVC mitocondriais não respeitam territórios arteriais [36]. O DADA2, descrito em 2014 como doença autoinflamatória monogénica com AVC e vasculite sistémica de pequenos e médios vasos em crianças pequenas, partilha com a doença por ACTA2 e com a MYMY6 o livedo reticularis, mas os enfartes são lacunares e profundos e não há estenose da ACI terminal; o diagnóstico assenta na atividade baixa ou ausente de ADA2 no plasma ou no soro, confirmada pela análise molecular [100]. A distinção tem consequência terapêutica direta: no DADA2, os inibidores do fator de necrose tumoral (etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab) controlam a inflamação e reduzem a ocorrência de AVC, e recomenda-se suspender o ácido acetilsalicílico e os anticoagulantes pelo risco de AVC hemorrágico, ao contrário da antiagregação usada na AMM [100].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Nenhum tratamento trava a progressão das lesões estenoclusivas; a gestão procura reduzir o risco de AVC isquémico e hemorrágico e a incapacidade, através de três instrumentos: a revascularização cirúrgica, a antiagregação na doença não hemorrágica e a prevenção dos fatores que reduzem a perfusão cerebral [2, 40]. Não há fármaco aprovado para a AMM nem terapêutica dirigida a qualquer dos genes, e a decisão cirúrgica deve ser tomada por equipas multidisciplinares experientes (neurologia vascular, neuropediatria, neurocirurgia, neurorradiologia e anestesia) em centros de referência [2, 36, 41]. A AHA/ASA documentou que os centros pediátricos de grande volume (mais de 30 procedimentos cerebrovasculares por ano) tiveram internamentos 32% mais curtos, custos 57% menores, probabilidade 8 vezes maior de alta para o domicílio e mortalidade 15 vezes menor [36].

7.2. Medidas gerais e prevenção de fatores desencadeantes

Os doentes e as famílias devem saber que a hiperventilação, a desidratação, a febre e a hipotensão precipitam isquemia. As diretrizes japonesas aconselham as crianças a evitar refeições muito quentes, exercício extenuante, instrumentos de sopro e encher balões, e nos lactentes a evitar o choro prolongado e a desidratação por vómitos ou diarreia [40]. O PNDS francês acrescenta a prevenção da desidratação na gastroenterite e no calor e o controlo dos fatores de risco vasculares (dislipidemia, diabetes, hipertensão, tabagismo), com prudência no uso de anti-hipertensores, que podem agravar a hipoperfusão [41]. Na MSMDS, recomenda-se hidratação adequada e, perante tonturas súbitas, sentar ou deitar com as pernas elevadas [21].

A homocisteína elevada, o índice de massa corporal e a diabetes associaram-se a maior risco ou a recorrência isquémica, e a hipertensão e a dislipidemia a eventos nos assintomáticos [52]. O consenso chinês sugere estatina no pós-operatório, com colesterol LDL igual ou inferior a 1,8 mmol/L, com base num estudo não aleatorizado em que a atorvastatina 20 mg/dia melhorou as colaterais pós-operatórias e numa coorte coreana com menos AVC isquémicos e hemorrágicos sob estatina; nem a ESO, nem as diretrizes japonesas, nem a AHA/ASA fazem recomendação sobre estatinas [34, 52].

7.3. Antiagregação plaquetária

A ESO sugere antiagregação a longo prazo na AMM não hemorrágica para reduzir o risco de AVC embólico sem aumentar a hemorragia (consenso de peritos, 9/9), reconhecendo qualidade muito baixa da evidência [2]. Os estudos observacionais são discordantes: num estudo por hemisfério com 62 meses de seguimento, o enfarte ocorreu em 2,3% com e sem antiagregação e a hemorragia em 5,9% contra 7,8%; noutro, com emparelhamento por propensão (33 meses), o AVC isquémico foi menos frequente sob antiagregação (5,6% contra 8,4%); no registo japonês de 344 doentes, a recorrência não diferiu (2,9% contra 1,6% em 5 anos), mas as hemorragias recorrentes foram mais frequentes sem antiagregação (4,2% contra 0% em 5 anos); e no Estudo Internacional de AVC Pediátrico, a recorrência de 20% em 13 meses em 174 crianças não diferiu com a antiagregação [2]. Numa base nacional coreana de 163 347 pessoas-ano, a antiagregação associou-se a menor mortalidade (HR 0,77; IC 95% 0,70–0,84), com benefício maior com cilostazol, mas a meta-análise da ESO de 2870 doentes não encontrou efeito na mortalidade (RR 1,07; IC 95% 0,22–5,36) [2, 18].

As diretrizes japonesas admitem a antiagregação oral na DMM isquémica (grau C, evidência baixa), com cautela no uso prolongado pelo risco de transformação hemorrágica, vigilância de micro-hemorragias em T2*, troca por clopidogrel ou cilostazol se a aspirina não previne os eventos, e risco hemorrágico alto da dupla antiagregação prolongada, sobretudo com atrofia cerebral ou colaterais muito desenvolvidas [40]. A diretriz AHA/ASA de 2021 para prevenção secundária considera que a antiagregação, tipicamente aspirina em monoterapia, pode ser razoável após AVC isquémico ou AIT na DMM (classe 2b, nível C-LD) [18]. O consenso chinês dá recomendação forte com evidência moderada à antiagregação na DMM isquémica, pesando o risco hemorrágico, e condicional ao cilostazol no défice cognitivo [34]. O PNDS francês indica aspirina em primeira linha na ausência de hemorragia [41]. Na doença hemorrágica nenhuma diretriz faz recomendação [52]. Na criança, a diretriz do Colégio Americano de Médicos do Tórax (ACCP, CHEST) de 2012 sugere aspirina em vez de nenhum tratamento como terapêutica inicial do AVC isquémico agudo por moyamoya (grau 2C) e referenciação a centro de revascularização [101].

A diretriz não fixa dose de aspirina para o adulto com AMM; a dose do RCM português para a prevenção de AIT e trombose cerebral (100–300 mg/dia) é a referência disponível, e a única dose testada em ensaio na AMM é 100 mg/dia, num estudo ainda não iniciado [102, 103]. Na criança, a dose da ACCP (1–5 mg/kg/dia) prevalece sobre o rótulo português, que não autoriza o uso abaixo dos 18 anos [101, 102]. Os dados japoneses e coreanos que favorecem o cilostazol (melhor fluxo cerebral e cognição do que o clopidogrel numa coorte prospetiva, recorrência isquémica de 6% em 5 anos com cilostazol ou clopidogrel, maior benefício de sobrevivência) são observacionais, e o rótulo europeu tem contraindicações cardiovasculares extensas [18, 104]. Os bloqueadores dos canais de cálcio não são recomendados pelo consenso chinês [34]. A heparina intravenosa perioperatória aumentou a hemorragia sem melhorar a patência do bypass [18]; as diretrizes japonesas citam a heparina de baixo peso molecular como alternativa nas crianças com resistência à aspirina [40].

7.4. Tratamento do AVC agudo

As diretrizes japonesas admitem a trombólise intravenosa com ativador tecidular do plasminogénio recombinante (rt-PA) na fase hiperaguda da DMM isquémica, com avaliação cuidadosa do risco hemorrágico (grau C, evidência baixa), e recomendam não baixar a pressão arterial na fase aguda da isquemia, glicerol no edema com hipertensão intracraniana, antipiréticos, anticonvulsivantes, controlo da glicemia, oxigénio e normocapnia se houver ventilação mecânica [40]. A ESO e a AHA/ASA não fazem recomendação sobre trombólise ou trombectomia na AMM, por falta de dados [52]. Na hemorragia aguda, as diretrizes japonesas admitem a redução da pressão sistólica como na hemorragia intracerebral espontânea, ponderando a isquemia concomitante (grau C), e a suspensão dos antiagregantes ou anticoagulantes, com drenagem ventricular quando indicada [40]. Na criança com AVC por moyamoya, deve evitar-se a hipotensão, tratada de forma ativa [36]. Na drepanocitose, o tratamento agudo inclui hidratação, correção da hipoxemia e da hipotensão [36].

7.5. Revascularização cirúrgica: indicações

A revascularização é o tratamento primário da DMM e da SMM sintomáticas [36]. A técnica direta anastomosa um ramo da artéria temporal superficial (ATS) a um ramo cortical da ACM (ou da ACA) e aumenta de imediato o fluxo; as técnicas indiretas colocam tecido vascularizado (dura-máter, músculo temporal, gálea, a própria ATS, omento) em contacto com o córtex para estimular a formação de novos vasos, com efeito em semanas a meses (3–6 meses mesmo na criança); as combinadas juntam as duas [2, 18]. As técnicas indiretas incluem encefalomiossinangiose (EMS), encefaloarteriossinangiose (EAS), encefaloduroarteriossinangiose (EDAS), encefaloduroarteriomiossinangiose (EDAMS), sinangiose pial e múltiplos orifícios de trépano [2, 40].

Na AMM hemorrágica do adulto, a ESO recomenda a revascularização (com evidência apenas para o bypass direto ATS–ACM) quando há compromisso hemodinâmico e colaterais coroideias (evidência de qualidade baixa; recomendação fraca a favor) [2]. As diretrizes japonesas consideram-na razoável, sobretudo na hemorragia posterior (grau B, evidência média), e a declaração da AHA/ASA de 2023 cita a classe 2a [40, 52]. Na AMM isquémica do adulto, a ESO mantém incerteza na evidência e sugere, por consenso, revascularização quando há sintomas e/ou marcadores de compromisso hemodinâmico; as diretrizes japonesas consideram-na razoável (grau B, evidência baixa); a diretriz AHA/ASA de 2021 considera que a revascularização direta ou indireta pode ser benéfica para prevenir AVC isquémico ou AIT (classe 2a, nível C-LD, segundo a declaração de 2023) [2, 18, 40]. No adulto assintomático, a ESO sugere tratamento conservador, exceto quando coexistem compromisso hemodinâmico e lesões isquémicas silenciosas na mesma região [2].

Na criança, a ESO sugere revascularização quando há sintomas isquémicos persistentes ou compromisso hemodinâmico e cirurgia precoce nos AIT ou AVC isquémicos recorrentes, exceto com grande lesão territorial [2]. A AHA/ASA pediátrica indica a cirurgia perante AVC, AIT ou outra evidência de compromisso do fluxo ou da reserva, com contraindicações relativas na arteriopatia muito inicial com perfusão normal e no compromisso médico ou neurológico profundo [36]. O consenso chinês incentiva a cirurgia precoce na criança para proteger o neurodesenvolvimento e inclui o défice cognitivo, os movimentos involuntários, as cefaleias e as convulsões entre as indicações [34].

7.6. Revascularização: técnica, momento e resultados

Para a técnica, a ESO sugere no adulto revascularização direta ou combinada em vez de indireta, e na criança combinada sempre que tecnicamente possível, para reduzir o risco de AVC a curto prazo [2]. As diretrizes japonesas consideram insuficiente a cirurgia indireta isolada no adulto [40]. A meta-análise da ESO de cinco estudos em adultos encontrou uma redução não significativa do AVC com a técnica direta ou combinada (RR 0,58; IC 95% 0,24–1,39), com certeza muito baixa; um dos estudos favoreceu a técnica indireta (24% contra 12%) [2]. Em crianças, a superioridade da técnica combinada não é evidente (0% de AVC em ambos os grupos numa série de 64 crianças seguida 6,6 anos; 5% contra 2% noutra de 108), e uma análise de decisão de 2017 atribuiu à técnica indireta mais anos de vida ajustados à qualidade a 10 anos [2, 36]. As complicações perioperatórias não diferem entre técnicas [2].

Quanto ao momento, a ESO sugere esperar 6–12 semanas após um evento agudo, evitando entretanto desidratação, febre, hiperventilação e hipotensão, e admite cirurgia mais precoce em crianças com AIT recorrentes ou AVC com recuperação rápida e completa; num estudo retrospetivo, as complicações foram de 39,3% com cirurgia antes de 90 dias contra 13,8% depois, mas o novo AVC durante a espera foi de 31% contra 11% (p=0,06) [2]. O consenso chinês adia a cirurgia 1–3 meses após um evento isquémico recente e faz a revascularização 1–3 meses após a reabsorção de uma hemorragia, preservando a ATS se for necessário evacuar o hematoma [34]. A AHA/ASA pediátrica aconselha operar logo que possível, aceitando atrasos de semanas para organizar a equipa ou deixar regredir o edema [36].

Os resultados sustentam o benefício. Num estudo multicêntrico retrospetivo de 282 crianças, a cirurgia associou-se a menos AVC (2,8% contra 13,2%; RR 0,21; IC 95% 0,08–0,57) e menos incapacidade (2,8% contra 20,6%; RR 0,14; IC 95% 0,05–0,34) em 41 meses [2]. Num seguimento de 93 doentes 10,5 ± 4,4 anos após cirurgia combinada, a hemorragia tardia foi de 0,10% por doente-ano e a progressão contralateral ou da ACP de 1,5% por doente-ano [2]. Na NF1, 95% das 22 crianças seguidas mais de 6 meses após sinangiose pial (média de 80,2 meses) mantiveram-se estáveis ou melhoraram, apesar de progressão angiográfica em 48% [98]. A revascularização é desaconselhada por via endovascular: a angioplastia e o stent tiveram sucesso de 25% e hemorragia devastadora em 7%, e as diretrizes japonesas e a AHA/ASA desaconselham-nos [18, 52].

7.7. Perioperatório e anestesia

A anestesia de um doente com AMM, mesmo para procedimentos menores, deve ser planeada com a equipa de referência [35, 41]. A AHA/ASA recomenda hidratação intravenosa na véspera, linha arterial antes da indução, pressão sistólica no valor basal assintomático ou acima dele (evitando mais de 180 mmHg), normocapnia com CO2 expirado entre 35 e 45 mmHg, euvolemia ou ligeira hipervolemia e evitar o manitol [18]. Na criança, a hidratação a 1,25–1,5 vezes a manutenção e a prevenção da hiperventilação causada pelo choro, pela dor ou pelos vómitos são centrais [36].

A síndrome de hiperperfusão cerebral ocorreu em 16,5% (IC 95% 11,3–22,3%) de 2225 doentes de 27 estudos (3,8% nas crianças, 19,9% nos adultos), com défices transitórios (70,2%), hemorragia (15,0%) e convulsões (5,3%); controla-se com pressão sistólica abaixo de 130 mmHg, e a minociclina ou a edaravona perioperatórias podem preveni-la [18, 40]. O consenso chinês regista disfunção neurológica transitória pós-operatória em 16,5–38,2% e aconselha antiepiléticos perioperatórios [34]. A ESO considera segura a manutenção da aspirina em monoterapia durante o bypass; se suspensa, deve ser reiniciada 1–7 dias após a cirurgia conforme a TC, e na dupla antiagregação o clopidogrel (ou o segundo antiagregante) suspende-se 7 dias antes [2]. A aspirina pós-operatória associou-se a maior patência do bypass num estudo (98,7% contra 89,7%) mas não noutro [2].

Na MYMY6, um episódio de disfunção microvascular com cianose após anestesia com sevoflurano e a recomendação de rastrear a angiopatia antes da miotomia da acalasia sublinham o risco perioperatório [35]. Na MYMY8, um AVC ocorreu durante uma orquidopexia [13].

7.8. Gestão por entidade genética

MSMDS (ACTA2 Arg179). As recomendações de Regalado e colaboradores pedem cuidados multidisciplinares coordenados, porque os fármacos usados num órgão podem agravar outro [21]. Na vertente neurológica, recomendam RM cerebral e angio-RM da cabeça e do pescoço basais, rastreio cerebrovascular periódico (com intervalo ainda não estabelecido), Doppler transcraniano como instrumento possível de vigilância e angiografia por cateter só perante sintomas focais ou estreitamento crítico ou progressivo; a aspirina pode ser considerada para prevenção primária nos assintomáticos com vasculopatia, com vigilância da síndrome de Reye; anticoagulação nos portadores de prótese valvular mecânica ou com tromboembolismo; vigilância apertada nas infeções febris e na hipoxemia; e avaliação cognitiva e psicológica de rotina [21]. A revascularização cerebral teve, na MSMDS, mais AVC isquémicos pós-operatórios do que na DMM; três doentes com cirurgia indireta formaram colaterais e melhoraram a perfusão sem redução global do risco de AVC ou AIT, e um morreu de AVC três anos depois [21]. A AHA/ASA pediátrica descreve esta população como de risco muito alto, a quem a cirurgia indireta é oferecida após discussão com a família e com controlo tensional intraoperatório estrito [36]. Na vertente cardiovascular, recomendam-se o encerramento cirúrgico do canal arterial no lactente (o atraso agrava a hipertensão pulmonar), a avaliação de toda a aorta ao diagnóstico, a vigilância da aorta descendente e abdominal a partir dos 10 anos (ou antes se houver alterações), o adiamento da cirurgia da raiz até o anel aceitar um enxerto de adulto, a discussão de cirurgia com preservação valvular aos 45 mm e a vigilância anual por ecografia dos aneurismas periféricos, reparando os sintomáticos, trombosados ou maiores de 20 mm; nenhum fármaco foi testado especificamente em portadores de ACTA2 [21, 39]. No planeamento da reparação aórtica dos portadores de ACTA2, o Clinical Cardiogenetics recomenda contar com o envolvimento mais extenso da raiz, da aorta ascendente e do arco e considerar a reparação de todas estas regiões, mesmo que uma delas ainda não esteja dilatada; nas HTAD em geral, recomenda fármacos que reduzam o stress hemodinâmico, como os bloqueadores beta-adrenérgicos, e notam-se fenótipos mais graves nas substituições do resíduo 179 e nas variantes de p.Arg258 [39].

MSMDS: revascularização e alternativas médicas após 2018. No estudo de Zurique, 8 crianças consecutivas com instabilidade neurológica e compromisso hemodinâmico confirmado foram operadas por técnica indireta ou combinada direta e indireta, e 2 crianças estáveis mantiveram tratamento conservador. A revascularização pós-operatória teve grau A ou B de Matsushima em 6 doentes, com colaterais cirúrgicas permeáveis e suficientes até 14 anos depois [93]. Os autores concluem que a neovascularização cirúrgica é comparável à da DMM idiopática e pode apoiar a revascularização nas crianças sintomáticas com compromisso hemodinâmico. O estudo é pequeno, sem grupo de comparação, e só o resumo foi publicado até agora [93]. Numa mulher de 46 anos (Tóquio) com p.(Arg179His) e enfarte do giro do cíngulo direito, um bypass direto triplo (três anastomoses da artéria temporal superficial direita às artérias cerebrais média e anterior) complicou-se com AVC isquémico pós-operatório. Os autores atribuem a dificuldade à fragilidade da artéria dadora e ao fraco desenvolvimento de colaterais, mas mantêm o bypass direto como opção perante AVC múltiplos progressivos [105]. Num rapaz de 11 anos com AIT repetidos, ACI proximais com dilatação fusiforme, estenose segmentar terminal, ramos distais retificados e lesões da substância branca em aumento, a equipa optou pelo bosentano, antagonista oral dos recetores da endotelina, em vez da cirurgia, pelo risco perioperatório. Os episódios isquémicos cessaram e as lesões da substância branca não aumentaram em 7 anos [106]. É um caso isolado, sem controlo. O resumo não indica a dose. Em doentes com MSMDS e hipertensão pulmonar, a gestão descrita é sintomática: diuréticos, sildenafil ou bosentano, encerramento do canal arterial e correção da coartação, oxigénio e tratamento das infeções na doença pulmonar intersticial [42].

Bosentano: dose de referência e vigilância. Não há dose publicada do bosentano para a arteriopatia por ACTA2. A referência é o RCM europeu do Tracleer® (bosentano) na hipertensão arterial pulmonar (HAP), uma extrapolação de outra condição tratada com o mesmo fármaco [107]. No adulto, o RCM indica 62,5 mg 2 vezes/dia durante 4 semanas e depois 125 mg 2 vezes/dia como manutenção. Nas crianças com 1 ano ou mais, a dose inicial e de manutenção é de 2 mg/kg de manhã e à noite. As concentrações pediátricas não subiram com doses acima de 2 mg/kg nem com três tomas diárias, e o RCM não estabelece dose para a hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido. O RCM não define dose máxima para além da manutenção de 125 mg 2 vezes/dia no adulto e de 2 mg/kg 2 vezes/dia na criança [107]. As aminotransferases medem-se antes de iniciar o tratamento, depois todos os meses e 2 semanas após cada aumento de dose. A hemoglobina mede-se antes de iniciar, todos os meses nos primeiros 4 meses e depois a cada 3 meses [107]. O bosentano está contraindicado na gravidez, na disfunção hepática moderada a grave, com aminotransferases basais acima de 3 vezes o limite superior do normal e com a ciclosporina A. Nas mulheres em idade fértil exige contraceção fiável e testes de gravidez mensais, e reduz a eficácia dos contracetivos hormonais [107]. Na MSMDS, a hipotensão e a disautonomia (secção 3.6) acrescentam risco a qualquer vasodilatador sistémico, e a decisão deve ser tomada por uma equipa com experiência na síndrome.

Doença por ACTA2 sem Arg179. A gestão aórtica segue os limiares específicos do gene (cirurgia da raiz ou da aorta ascendente a ≥4,5 cm sem fatores de risco e a ≥4,2 cm com fatores de risco, segundo a diretriz ACC/AHA de 2022 citada pelo GeneReviews e pelo GeneGuidance), e nos portadores de variantes que predispõem a doença oclusiva recomenda-se rastreio de doença coronária e cerebrovascular [22, 59]. Nos doentes com espectro SMDS-like (canal arterial ou midríase congénita sem o quadro completo), Kaw e colaboradores recomendam a mesma vigilância vascular da MSMDS, observação oftalmológica anual e ponderação da reparação simultânea de um arco ainda normal quando se repara a raiz e a aorta ascendente [43]. Na família com p.(Arg198Cys), a probanda com hipoperfusão no território da ACM direita fez bypass da artéria temporal superficial para a ACM e aspirina 100 mg/dia [94]. Um terço dos doentes com ACTA2 teve dissecção com diâmetros inferiores a 5,0 cm, o que fundamenta a reparação aos 4,5 cm [94].

MYMY6 (GUCY1A1). Os autores da descrição inicial recomendam rastrear GUCY1A1 na acalasia isolada de início precoce e, se houver variante patogénica, fazer angio-RM TOF 3D para detetar angiopatia assintomática, sobretudo antes da cirurgia da acalasia [35]. A HTA foi tratada com nicardipina e perindopril num doente [35]. A perda da isoforma α1β1 com preservação da isoforma α2β1 em alguns tecidos levou os autores a propor inibidores da fosfodiesterase 5 (sildenafil) para o fenómeno de Raynaud e a disfunção erétil, dadores de NO ou estimuladores e ativadores da sGC; estas propostas não foram testadas [35].

MYMY4 (BRCC3). A gestão inclui, além da angiopatia, a vigilância da cardiomiopatia dilatada, do défice de hormona de crescimento, do hipogonadismo e das cataratas, descritos nos doentes [9, 37].

Síndromes moyamoya de doenças sistémicas. Na drepanocitose, as transfusões regulares (hemoglobina S abaixo de 30%) ou a hidroxiureia após um ano de transfusões são a prevenção primária do AVC quando não há SMM em angio-RM; a terapêutica médica é ineficaz na SMM drepanocítica e a cirurgia é uma opção [36, 40]. Na NF1, a sinangiose pial mostrou-se segura e eficaz, e os doentes irradiados têm mais risco perioperatório [98]. No MOPD II, a moyamoya foi tratada por EDAS ou sinangiose pial, sobretudo na infância, e os aneurismas por clipagem, embolização ou stent [23]. Na síndrome de Alagille, a revascularização foi descrita com bons resultados [108]. Na síndrome de Aicardi-Goutières por SAMHD1, as arteriopatias oclusivas podem ser revascularizadas e os aneurismas clipados ou embolizados, e a base inflamatória levanta a hipótese de imunossupressão [24].

7.9. Agentes e situações a evitar

Devem evitar-se os fármacos que induzem hipotensão ou vasoconstrição: vasoconstritores nasais, triptanos e derivados da cravagem do centeio, por qualquer via [41]. A AHA/ASA lembra que as cefaleias, frequentes e muitas vezes semelhantes a enxaqueca, não devem ser tratadas com fármacos vasoconstritores, que inibam a vasodilatação ou que baixem a pressão arterial; o consenso chinês considera os anti-inflamatórios não esteroides uma escolha razoável [18, 34]. Os anti-hipertensores usam-se com prudência [41]. A irradiação desnecessária deve ser evitada, sobretudo na NF1, em que a radioterapia só se usa quando é absolutamente necessária (também pelo risco de tumor maligno da bainha dos nervos periféricos), e na MSMDS prefere-se a RM à TC [21, 51, 109]. As situações de risco incluem a desidratação, a febre, a hiperventilação (choro, ansiedade, instrumentos de sopro), a hipotensão e as anestesias não planeadas [2, 40, 41].

7.10. Gravidez e lactação

As diretrizes japonesas consideram aceitáveis a gravidez e o parto na DMM, com cooperação estreita entre obstetrícia, pediatria e neurologia, porque não se pode excluir aumento do risco de AVC na gravidez, no parto e no puerpério [40]. Num inquérito nacional japonês, os eventos neurológicos perinatais ocorreram em 5,1% de 59 partos em mulheres com DMM conhecida (morbilidade 1,7%), e num inquérito a doentes em 6,6% de 76 partos com diagnóstico prévio e 2,0% de 202 partos sem diagnóstico, sem morbilidade permanente; a cesariana foi usada em cerca de 70–76%, sem diferença de eventos entre cesariana e parto vaginal; entre 5 mulheres diagnosticadas após um evento perinatal, 3 ficaram com incapacidade e uma morreu de hemorragia [110]. Numa revisão sistemática de 54 publicações, 95,2% das mulheres com DMM conhecida tiveram bons desfechos e não houve maus desfechos fetais; quando a DMM foi diagnosticada por um evento na gravidez (em média às 28,7 semanas, hemorrágico em 69,5%), a mortalidade materna foi de 13,6% e a morte fetal de 23,5%; os autores concluíram que a DMM não contraindica a gravidez se a pressão arterial e a ventilação forem controladas e que não há evidência de benefício do bypass prévio nem da cesariana [111]. Na MSMDS, a gravidez é de alto risco (dissecção aórtica, AVC, útero atónico com contração insuficiente para o parto vaginal), e recomenda-se avaliação cardiológica e por obstetrícia de alto risco antes da conceção [21]. Na doença por ACTA2, 20% das dissecções aórticas foram relacionadas com a gravidez numa série, e recomenda-se reparação pré-concecional a 4,5 cm [59]. O cilostazol está contraindicado na gravidez e a aspirina em doses superiores a 100 mg/dia no terceiro trimestre [102, 104]. As fontes consultadas não dão orientação específica sobre a lactação na AMM.

7.11. Transição para a idade adulta

A doença pediátrica continua a progredir na idade adulta, com progressão para a ACP até 15 anos após a cirurgia, e o seguimento imagiológico deve manter-se a longo prazo [2]. Na MSMDS, o aconselhamento genético dos adolescentes e jovens adultos sobre herança, recorrência e opções reprodutivas faz parte dos cuidados, e a mortalidade aumenta depois dos 30 anos [21]. Os genes de perturbações do neurodesenvolvimento (CHD4, CNOT3, SETD5) mostram que complicações cerebrovasculares podem surgir na idade adulta em doentes seguidos na infância por outra razão [45].

7.12. Situação regulamentar

Não há medicamentos autorizados pela FDA, pela Comissão Europeia ou pelo INFARMED para a AMM ou para qualquer forma monogénica nas fontes consultadas; os antiagregantes usados são medicamentos autorizados para outras indicações cardiovasculares.

7.13. Evidência de intervenção disponível

O único ensaio aleatorizado de cirurgia é o JAM, limitado a adultos japoneses com hemorragia e mRS 0–2, com amostra reduzida de 160 para 80 doentes e desfecho primário de significância marginal (p=0,057); a sua generalização a doentes europeus, a crianças e à doença isquémica não está demonstrada [2, 52]. Não há ensaios aleatorizados de revascularização na doença isquémica, que a AHA/ASA e outros consideram eticamente difíceis de realizar [52]. As reduções relativas devem ler-se com as taxas absolutas (no JAM, 5 pontos percentuais por ano de diferença no desfecho composto), e não é legítimo comparar indiretamente ensaios e coortes com populações e desfechos diferentes. O ensaio de condicionamento isquémico remoto é um estudo piloto unicêntrico pequeno, sem diferença hemodinâmica. Os ensaios chineses de cirurgia na DMM hemorrágica (NCT02319980, fase 3, 360 doentes previstos) e de dl-3-n-butilftalida (NCT04205578) têm estado desconhecido no ClinicalTrials.gov, sem resultados [115].

7.14. Novidades dos últimos 6–12 meses

Pré-clínico (2025). Nas CML Acta2 R179C/+ em cultura, a nicotinamida ribosídeo, precursor do dinucleótido de nicotinamida e adenina (NAD+), aumentou o consumo de oxigénio basal, ligado ao ATP e máximo, reduziu a produção de lactato e o fluxo de glucose pela glicólise, pela via das pentoses-fosfato e pelo ciclo de Krebs, restaurou a quantidade e a atividade dos complexos I e IV da cadeia respiratória, aumentou os marcadores contráteis e diminuiu a migração, sem alterar a proliferação nem aumentar a apoptose ou a necrose; o efeito passou pelo aumento da função dos complexos e não pela biogénese mitocondrial, porque o ADN mitocondrial e a marcação mitocondrial não subiram [61]. Em ratinhos com Acta2 R179C/+ nas CML tratados com 1000 mg/kg a dias alternados, desde 5 dias antes da ligadura da carótida esquerda até ao 21.º dia pós-operatório, não houve mortes (0 de 16, contra 8 de 28 fêmeas não tratadas; p=0,02), as pontuações da escala de défice neurológico do 1.º dia baixaram, as lesões neointimais e as células intraluminais positivas para P-selectina diminuíram, a perda de neurónios do hipocampo e do estriado foi evitada e a remodelação das colaterais leptomeníngeas atenuou-se até valores próximos dos controlos; a geometria estreitada do polígono de Willis e a redução de 20–25% do fluxo sanguíneo cerebral ipsilateral não foram revertidas [61]. As limitações declaradas pelos autores são a dose utilizada, porque estudos farmacocinéticos anteriores no ratinho mostraram eficácia semelhante entre 100 e 1000 mg/kg e não se excluem efeitos fora do alvo, a ausência de testes cognitivos ou de memória que confirmassem o défice funcional correspondente à perda de neurónios do hipocampo, a impossibilidade de excluir efeitos da nicotinamida ribosídeo noutros tipos celulares e as diferenças entre a anatomia cerebrovascular do ratinho e a humana [61]. O aparecimento das lesões oclusivas com apenas 67% de CML mutantes sugere que uma estratégia de edição do genoma só evitaria a doença cerebrovascular se corrigisse a quase totalidade das CML mutantes, porque as células que migram para a neoíntima tendem a ser as mutantes [61].

Edição génica na MSMDS: dimensão e racional da abordagem. A variante mais frequente da MSMDS, NM_001613.4:c.536G>A p.(Arg179His), substitui um par C•G por um par T•A e é, por isso, corrigível por um editor de bases de adenina, que converte A•T em G•C através da desaminação de uma única adenina, sem quebra das duas cadeias do ADN e sem necessidade de reparação por recombinação homóloga; as duas equipas que desenvolveram a estratégia escolheram esta classe de edição e não a edição prime, a nuclease CRISPR-Cas9 convencional, o silenciamento alélico específico por oligonucleótidos antisense ou por ARN de interferência, nem a transferência génica por AAV de uma cópia normal do gene [116, 117]. O racional decorre do mecanismo dominante-negativo: a proteína mutada incorpora-se nos filamentos e desestabiliza o citoesqueleto de actina das CML, dos pericitos e das restantes células que expressam a α-actina do músculo liso, de modo que acrescentar cópias normais do gene não anula o efeito do alelo mutado e a correção tem de incidir sobre a própria base patogénica; a correção precisa evita também os riscos de sobre-expressão de um transgene [117]. A edição prime e a nuclease Cas9 foram utilizadas apenas para construir os modelos celulares e os modelos animais, não como terapêutica [116, 117]. Nenhuma das fontes consultadas descreve um programa de silenciamento alélico específico, de ARN de interferência ou de adição génica para ACTA2, e nenhuma descreve edição génica ou terapia génica dirigida a RNF213, a GUCY1A1, a ANO1 ou a BRCC3.

Correção in vivo com AAV9 e promotor específico do músculo liso (2025). Na primeira das duas estratégias, o editor ABE8e acoplado a uma variante de SpCas9 com especificidade de PAM alterada (VRQR) corrigiu a variante em linhas isogénicas de células estaminais pluripotentes induzidas humanas com eficiência de 81,67% no alvo e 2,50% de edição vizinha, com edição fora do alvo de 0,1% ou menos nos oito locais candidatos testados e cariótipo normal após a edição; as CML derivadas dessas linhas corrigidas normalizaram a proliferação, a migração, a contração em gel de colagénio, a razão entre actina filamentosa e globular, o perfil transcricional e a expressão da metaloproteinase da matriz 9, que estava 2,9 vezes aumentada nas células R179H/+ [116]. Para a fase in vivo, os autores geraram um ratinho humanizado com a sequência humana c.536G>A no exão 6 do Acta2 murino, que reproduziu a doença multissistémica: pressão arterial sistólica e diastólica baixas às 7 semanas, dilatação da aorta ascendente, rasgaduras da camada média em cerca de 30% (5 de 16) aos 6 meses, bexiga dilatada em cerca de 80%, intestino delgado dilatado com vilosidades desorganizadas em cerca de 70% e hidronefrose em cerca de 40% dos animais [116]. O editor, com 5,1 kb, excede a capacidade de empacotamento de um AAV (cerca de 4,7 kb), pelo que foi dividido em dois vetores AAV9 reunidos dentro da célula por inteínas de trans-splicing, sob um promotor quimérico SM22/telocina selecionado entre quatro candidatos por dirigir a expressão para o músculo liso vascular e visceral com expressão mínima no fígado e no coração; a administração foi intravenosa única, pela veia facial, no 3.º dia de vida, num total de 9×10¹³ vg/kg [116].

Magnitude do efeito e limites da primeira estratégia. Nos ratinhos tratados, a pressão arterial normalizou-se (sistólica 129,0±3,7 mmHg contra 96,7±3,7 nos não tratados e 132,9±6,1 nos controlos normais; diastólica 88,1±4,4 contra 57,1±2,9 e 87,3±6,8), o diâmetro da aorta ascendente passou de 1,49±0,05 mm nos não tratados para 1,33±0,03 mm, idêntico aos 1,32±0,03 mm dos controlos, e a espessura da média recuperou de 48,5±1,0 µm para 62,1±1,6 µm, próxima dos 64,8±2,7 µm dos controlos, com normalização do depósito de colagénio e da fragmentação da elastina [116]. A morfologia da bexiga, do intestino e do rim também se aproximou do normal, e os animais tratados resistiram a uma perfusão de angiotensina II de 1 µg/kg por minuto durante 14 dias que dilatou a aorta dos não tratados; não houve elevação das aminotransferases, da ureia nem da creatinina [116]. A eficiência de edição nos tecidos foi, no entanto, baixa: 2,10±0,74% na aorta (máximo cerca de 5%), 1,11±0,29% na bexiga, 1,45±0,91% no intestino e 1,16±0,50% no rim, muito abaixo dos 10–30% obtidos pelo mesmo grupo no miocárdio, o que os autores atribuem ao facto de as CML representarem apenas 10–20% do tecido aórtico e à hipótese de que a restauração em mosaico do fenótipo contrátil basta para atrasar a progressão [116]. As limitações declaradas são a menor gravidade da aortopatia do modelo em comparação com a doença humana, possivelmente por redução da penetrância no fundo genético híbrido, as diferenças anatómicas entre ratinho e homem, a possibilidade de efeitos adversos do AAV, o mecanismo não esclarecido do benefício desproporcionado à edição obtida e o facto de o desenho avaliar prevenção, com tratamento no 3.º dia de vida, sem demonstrar que a correção previne os aneurismas ao longo de toda a vida [116].

Editor desenhado para o alelo mutado e cápside com tropismo para o músculo liso (2026). A segunda estratégia partiu de um problema de segurança: com SpCas9 selvagem, a correção vinha acompanhada de edição vizinha frequente que introduzia a substituição p.Met178Val, a qual, testada em CML humanas primárias, elevou a expressão da desacetilase de histonas HDAC9 e desorganizou os filamentos de actina tal como a própria p.Arg179His, ou seja, convertia a correção num resultado contraproducente; além disso, um local fora do alvo situado num exão de ACTC1, que codifica a α-actina cardíaca, era editado com eficiência de cerca de 10% e produzia a mesma substituição Met178Val na proteína cardíaca [117]. Os autores fizeram engenharia de proteína sobre a sequência mutada e obtiveram uma variante de SpCas9-VRQR com a substituição S55R (eVRQR) que desloca a janela de edição, mantém a seletividade de PAM e maximiza a correção: cerca de 45% de correção no alvo no modelo celular homozigótico, edição vizinha de p.Met178Val cerca de 25 vezes menor e edição fora do alvo inferior a 3% em 5 de 117 locais validados, todos em regiões intergénicas, em ARN longos não codificantes ou num intrão de KDM4C, com os restantes no limite de deteção [117]. A nomeação dos locais fora do alvo combinou predição in silico, um ensaio celular não enviesado e um ensaio bioquímico específico para editores de bases aplicado ao ADN genómico de três linhas de fibroblastos de doentes com MSMDS, e mais de 80% das leituras ficaram no local-alvo, editado cerca de 8,5 vezes mais eficientemente do que qualquer local fora do alvo [117].

Sobrevida e reversão fenotípica no modelo condicional. O modelo usado foi um ratinho com o alelo Acta2 R179H ativado por Cre sob o promotor Myh11, restrito às CML, com mediana de sobrevida de 6 semanas por megacólon tóxico, ganho ponderal insuficiente, pior desempenho no rotarod e no campo aberto, aorta mais larga, artéria carótida interna distal mais estreita, midríase, hidronefrose, bexiga e intestino distendidos e hipomielinização da substância branca cerebral [117]. O editor dividido em dois vetores AAV, reunido por inteínas, foi administrado por via intravenosa no 3.º dia de vida, 8×10¹⁰ vg de cada vetor, comparando a cápside AAV9 com a cápside AAV-PR, desenhada para transduzir pericitos e CML; a correção foi de até cerca de 60% no fígado, 22% no coração, 23% na vasculatura cerebral e inferior a 3% na aorta, com a AAV-PR a superar a AAV9 em todos os tecidos e cerca de 4 vezes na vasculatura cerebral, apesar de menos cópias virais nos tecidos, o que indica maior eficiência por genoma vetorial [117]. No tempo pré-especificado de 8 semanas estavam vivos todos os animais tratados e nenhum dos não tratados, e no seguimento prolongado a mediana de sobrevida subiu de 6 para 22,6 semanas, com animais vivos até às 44 semanas, um ganho de cerca de quatro vezes; as mortes dos tratados resultaram de distensão intestinal e vesical que obrigou a eutanásia, sem dissecções aórticas nem AVC registados [117]. O tratamento recuperou o peso, o desempenho locomotor, o diâmetro aórtico na ecocardiografia, a tortuosidade da elastina das artérias cerebrais anterior e posterior, a morfologia das arteríolas talâmicas e hipocampais, a mielinização cortical, a morfologia do rim, do pulmão e do fígado, o conteúdo de actina filamentosa e a expressão da α-actina do músculo liso, e suprimiu a HDAC9 na aorta [117]. A injeção no 14.º dia de vida deu edição menor e melhoria apenas parcial da sobrevida, do peso, do desempenho físico e do diâmetro aórtico, o que define um gradiente de benefício em função da idade de tratamento [117]. As limitações declaradas são a dificuldade de avaliar as consequências biológicas da edição vizinha e fora do alvo em linhas celulares transformadas e num genoma murino, a necessidade de ensaios em células humanas primárias ou organoides e de vigilância prolongada dos doentes, a obrigatoriedade de dividir o editor em dois vetores, e o risco de toxicidade genómica e de resposta imunitária adaptativa decorrente da expressão sustentada do editor a partir do epissoma do AAV, que os autores propõem resolver com inativação temporal da expressão ou com entrega transitória por nanopartículas de ARN mensageiro ou por partículas semelhantes a vírus [117].

Estado clínico. Não existe qualquer ensaio em seres humanos de edição génica ou de terapia génica na MSMDS, na doença de moyamoya ou na angiopatia associada a RNF213: a pesquisa no ClinicalTrials.gov não identifica estudos de intervenção com estas tecnologias nestas condições, e os únicos estudos registados especificamente para a MSMDS são o estudo observacional de história natural das vasculopatias genéticas NCT06552052 (Massachusetts General Hospital, a recrutar desde maio de 2024, 50 participantes previstos), o ensaio de fase 1 de nicotinamida ribosídeo NCT06280482 e o estudo de doente único com sapropterina NCT07574034, ainda não iniciado [113, 115, 118, 119]. Ambas as estratégias de edição de bases estão em fase pré-clínica, em instituições académicas e sem promotor industrial declarado para um programa clínico; uma pesquisa negativa não prova inexistência, mas nenhuma das fontes consultadas anuncia data de submissão regulatória.

Eficácia, riscos e implicações práticas. A eficácia demonstrada é a prevenção, em modelos animais tratados nos primeiros dias de vida, da aortopatia, da arteriopatia cerebral, da desmielinização e da morte precoce, com reversão parcial quando o tratamento é mais tardio; nenhum dos estudos demonstrou reversão de estenoses arteriais já estabelecidas, de défices neurológicos instalados ou da disfunção intestinal e vesical grave, que continuou a determinar a mortalidade dos animais tratados [116, 117]. Os riscos identificados são de três ordens. A edição vizinha pode criar um segundo alelo patogénico, e a edição fora do alvo num exão de ACTC1 pode atingir a α-actina cardíaca, o que mostra que a segurança depende do enzima e do posicionamento da janela de edição e não apenas da tecnologia; com o enzima desenhado para o alelo mutado estes eventos ficaram abaixo de 3% e em regiões sem consequência conhecida, mas só foram avaliados em células transformadas e em genoma murino [117]. A imunogenicidade é dupla, contra a cápside do AAV e contra a proteína do editor expressa de forma persistente a partir do epissoma, com risco adicional de edição continuada; acresce a exposição a uma dose vetorial elevada, não transponível para o ser humano a partir dos valores murinos [116, 117]. A entrega vascular é o principal obstáculo: as CML são mal transduzidas e a correção na aorta não passou de 3–5% mesmo com promotor específico ou cápside modificada, e o benefício fenotípico desproporcionado a esta edição mínima não tem explicação estabelecida, pelo que não pode ser assumido como garantido no ser humano [116, 117]. Esta observação divergia da previsão feita a partir do modelo R179C/+, segundo a qual só a correção da quase totalidade das CML mutantes evitaria a doença cerebrovascular, por serem as células mutantes as que migram para a neoíntima; a discordância permanece sem resolução experimental [61, 116, 117]. Na prática clínica e no aconselhamento, a abordagem não deve ser apresentada como opção terapêutica disponível nem com prazo previsível, não há uso compassivo possível, e a conduta mantém-se a vigilância imagiológica, a revascularização nos doentes com compromisso hemodinâmico e a gestão da aortopatia; é útil orientar as famílias para os estudos de história natural e os registos de vasculopatias genéticas, porque a caracterização longitudinal é condição para um futuro ensaio. A janela terapêutica sugerida pelos dados animais é anterior à lesão irreversível, o que valoriza o diagnóstico precoce — possível pela midríase congénita associada à sequenciação do exoma — e justifica o teste dirigido em recém-nascidos de famílias com variante conhecida [116, 117]. O aconselhamento deve explicitar que o editor foi desenhado para a transição c.536G>A e não serve as variantes p.(Arg179Cys) nem p.(Arg179Ser), que resultam de alterações nucleotídicas diferentes, e que decisões reprodutivas, incluindo diagnóstico pré-natal e pré-implantatório, não devem assentar na expectativa de uma terapêutica génica a curto prazo [117]. Os próprios autores situam a MSMDS como modelo de uma classe mais ampla, incluindo CADASIL, angiopatia amiloide, doença de moyamoya, síndrome de Marfan, de Loeys-Dietz e Ehlers-Danlos vascular, sem que exista para qualquer delas um alvo de edição validado [117].

Ensaio clínico em curso. O ensaio de fase 1 NCT06280482 (Universidade do Texas, Houston; a recrutar desde março de 2024; 15 doentes com 1 ano ou mais e SMDS; conclusão primária estimada em julho de 2027) testa nicotinamida ribosídeo oral em dose ajustada ao peso (valor não indicado no registo), uma vez por dia com alimentos durante 60 dias, com desfechos de pressão arterial, perfusão cerebral por espectroscopia no infravermelho próximo em teste de inclinação, cognição, sintomas autonómicos, cefaleia, função pulmonar e diâmetro aórtico; não há resultados publicados [113].

Relato n-of-1 (2026). Com base em simulação molecular e rastreio in silico, a sapropterina (Kuvan®, análogo da tetra-hidrobiopterina aprovado na fenilcetonúria) foi proposta como estabilizadora da actina R179H e melhorou a organização da actina em fibroblastos de doentes; numa rapariga de 6 anos com MSMDS e doença cerebrovascular progressiva, a sapropterina fora da indicação (10 mg/kg/dia, aumentada para 20 mg/kg/dia ao fim de 2 semanas) associou-se em 18 meses a menores velocidades no Doppler transcraniano, maior calibre vascular na angio-RM, melhoria da razão entre a ACI supraclinoideia e a petrosa e melhor qualidade de vida física, sem efeitos adversos; trata-se de um único doente, sem controlo, e não sustenta uso clínico fora de investigação [112].

Estudo clínico de imagem (outubro de 2026). O estudo angiográfico longitudinal de 10 crianças com arteriopatia por ACTA2 (Zurique) descreveu colaterais do tipo moyamoya em 5 doentes no seguimento e uma revascularização cirúrgica de grau A ou B de Matsushima em 6 de 8 operados, permeável até 14 anos. O artigo foi publicado em linha antes da impressão e, para já, só o resumo está disponível [93].

Pré-clínico (2026), aparelho digestivo. No ratinho ACTA2 R179H, que reproduz a MSMDS, houve dilatação do cego e do cólon, intestino mais curto, alteração dos complexos motores migratórios cólicos, trânsito mais lento e resposta contrátil reduzida a estímulos elétricos e farmacológicos. O transcriptoma mostrou alterações de genes do citoesqueleto de actina nas CML, e houve mais infiltração linfocitária, sem alterações evidentes do sistema nervoso entérico [89].

Ensaio registado, ainda não iniciado. O ensaio aleatorizado NCT07762547 (Hospital Tiantan de Pequim; início previsto em julho de 2026; 724 adultos com DMM ou SMM ligeira) compara aspirina 100 mg/dia com placebo e condicionamento isquémico remoto com procedimento simulado durante um ano [103].

A pesquisa no ClinicalTrials.gov (67 estudos) não encontrou ensaios de fármacos dirigidos a RNF213, GUCY1A1 ou BRCC3, nem suspensões ou retiradas de fármacos na AMM [115]; uma pesquisa negativa não prova inexistência.

7.15. Síntese das recomendações e divergências

Fontes da tabela: [2, 18, 34, 36, 40, 41, 52].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por cenário

O aconselhamento depende de se ter identificado uma causa genética e da sua natureza. Na DMM sem causa identificada, o risco para familiares é aumentado mas não quantificável com precisão: 10–12% dos doentes japoneses têm história familiar, cerca de 7–12% nas coortes ocidentais, e a agregação familiar é rara em doentes brancos (3,4% numa grande série norte-americana) [30, 36, 38]. Nos estudos de agregação, o risco é maior para o gémeo de um afetado, seguido do irmão, da mãe e, por último, do pai [18].

8.2. Rastreio de familiares e teste em cascata

A AHA/ASA pediátrica reserva a RM com angio-RM dos familiares não afetados aos familiares de primeiro grau de doentes que têm outros familiares de primeiro ou segundo grau com moyamoya, aos que têm história sugestiva (AIT, AVC, cefaleias graves ou convulsões sem causa) e aos gémeos idênticos; sem sintomas, é razoável adiar a imagem até a criança tolerar RM sem anestesia, e o intervalo após uma RM normal é desconhecido, porque exames normais podem mais tarde mostrar doença sintomática [36]. O PNDS francês só admite a imagem de familiares assintomáticos depois de uma consulta de aconselhamento genético e de neurologia vascular [41]. Quando se identifica uma variante mendeliana (ACTA2, GUCY1A1, BRCC3, NOS3, ANO1), o teste em cascata permite concentrar a vigilância nos portadores; para RNF213 p.Arg4810Lys, a AHA/ASA considera o benefício limitado nos familiares não afetados, dada a penetrância incompleta [18]. A AHA/ASA pediátrica cita, para os portadores de variante RNF213 em famílias com moyamoya, uma probabilidade próxima de 50% de manifestar arteriopatia e uma penetrância familiar de cerca de 23%, números que mostram a variabilidade das estimativas consoante o desenho do estudo [36].

Nas famílias com ACTA2, o rastreio de familiares inclui a aorta e, nas variantes com doença oclusiva, as circulações coronária e cerebral [22, 59]. Na família alemã com p.(Arg198Cys), o teste em cascata identificou a variante na mãe (61 anos), numa filha (12 anos) e num filho (9 anos) da probanda; o gémeo dizigótico do filho e uma tia materna não eram portadores [94]. Os três portadores estavam assintomáticos, mas todos tinham artérias intracranianas retilíneas na RM. A mãe tinha também estenoses bilaterais da ACI terminal, da ACM e da ACA proximais e hiperintensidades da substância branca, com TC torácica sem dilatação aórtica. Teve depois uma dissecção da aorta torácica descendente, tratada com stent, e morreu no mesmo ano por rotura aórtica [94]. A família mostra que a imagem cerebral e aórtica dos portadores identificados em cascata tem consequência clínica, e que uma aorta sem dilatação não exclui dissecção. Na família com NM_001613.4:c.115C>T p.(Arg39Cys), a mesma variante herdada originou aortopatia com canal arterial em vários familiares e, na probanda, doença pulmonar, digestiva e urinária sem doença vascular. Os autores admitem uma segunda variante não identificada noutro gene [43]. Nas famílias com acalasia precoce, um irmão com acalasia deve ser testado para GUCY1A1 e estudado com angio-RM [35].

8.3. Portadores, mosaicismo e menores

Os heterozigóticos para GUCY1A1 e NOS3 não têm doença cerebrovascular descrita nas famílias publicadas [13, 35]. As mulheres portadoras da deleção Xq28 não foram descritas como afetadas [37]. A possibilidade de mosaicismo germinativo deve ser referida quando a variante é de novo (ACTA2 Arg179, RNF213 de novo, DIAPH1, CHD4, CNOT3). O teste preditivo em menores justifica-se quando altera a vigilância: na MSMDS e na deleção de BRCC3 o diagnóstico é clínico desde cedo; nas famílias com variante mendeliana conhecida, o resultado orienta a imagem cerebral e aórtica; para a p.Arg4810Lys isolada, o valor preditivo é baixo e a decisão deve ser individual [18, 36]. Nas aortopatias hereditárias, o Clinical Cardiogenetics aceita o teste preditivo de menores nas doenças de início na infância com medidas preventivas disponíveis, considera menos evidente o benefício nas formas não sindrómicas, em que o teste é muitas vezes adiado para a idade adulta para proteger a autonomia futura, e pede sempre apoio psicossocial e aconselhamento pré-teste sobre riscos, benefícios e limites; na doença por ACTA2, em que o AVC e a moyamoya podem surgir na infância, esta ponderação faz-se caso a caso [39].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação são possíveis nas formas mendelianas com variante familiar conhecida [9, 11, 13]. Na suscetibilidade RNF213, a penetrância baixa em heterozigotia não fundamenta estas opções; a homozigotia requer aconselhamento especializado [18, 19]. Na MSMDS, a gravidez de uma mulher afetada é de alto risco materno e exige avaliação prévia [21].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Ásia Oriental

O Japão tem os dados mais antigos: em 2003, estimou-se que 7700 doentes estavam em tratamento (IC 95% 6300–9300), com razão mulheres:homens de 1,8, picos aos 10–14 anos nos homens e aos 20–24 anos nas mulheres, 0,54 novos diagnósticos por 100 000 habitantes por ano (0,35 em 1994) e história familiar em 12,1% [30]. A revisão sistemática de estudos populacionais situou a incidência japonesa entre 0,35 e 0,94 por 100 000 pessoas-ano [69], e a AHA/ASA cita uma prevalência de 3,16/100 000 [18]. O Orphanet regista para o Japão uma prevalência de 6,2/100 000 e uma incidência de 0,74/1 000 000 por ano, ambas não validadas [3]. Na Coreia, uma base nacional registou 8154 doentes em 2011, prevalência de 16,1/100 000, incidência de 1,7–2,3/100 000 por ano (2007–2011) e razão mulheres:homens de 1,8 [31]. Na China, a prevalência em Nanjing foi de 3,92/100 000 (validada no Orphanet), a incidência nacional subiu de 0,88/100 000 em 2016 para 1,47/100 000 em 2018, a prevalência mais alta foi registada em Henan (1,050/100 000), e a razão mulheres:homens numa série unicêntrica foi de 1,5:1; em Taiwan, a incidência foi muito mais baixa (0,02/100 000 pessoas-ano na revisão sistemática; 0,048/1 000 000 por ano no Orphanet) [3, 34, 69]. A variante p.Arg4810Lys explica a maior frequência asiática: está presente em 0,5–2,5% da população geral do Japão, da Coreia e da China e em cerca de 80% dos doentes japoneses e coreanos [20, 55, 58].

9.2. Estados Unidos

Nos estados de Washington e Califórnia (1987–1998), a incidência foi de 0,086/100 000, com razões de incidência face aos brancos de 4,6 (IC 95% 3,4–6,3) nos asiático-americanos, 2,2 nos afro-americanos e 0,5 (IC 95% 0,3–0,8) nos hispânicos [32]. Na amostra nacional de internamentos (2002–2008), a incidência foi de 0,57/100 000 por ano, com idade média de 32 anos ao diagnóstico, razão mulheres:homens de 2,6 e 49% de doentes brancos, 24% negros e 11% asiáticos [18]. Num estudo recente de quatro estados (Florida, Geórgia, Maryland e Nova Iorque; 2011–2020; 4192 casos incidentes), a incidência padronizada da AMM foi de 0,75/100 000 por ano (DMM 0,57; SMM 0,18), maior nas mulheres (razão ajustada 1,97), nos asiáticos (2,46) e nos negros (2,58) do que nos brancos não hispânicos, com aumento anual de 7,7%, sobretudo depois dos 45 anos [33]. Estes valores medem incidência de internamento por códigos de diagnóstico, cuja validade para separar DMM de SMM é limitada [18]. Até 56% dos asiático-americanos com moyamoya têm variante RNF213, contra 3,6–29% dos doentes não asiáticos [36].

9.3. Europa

A ESO estima que a AMM seja cerca de 10 vezes menos frequente nos países ocidentais (0,047–0,086/100 000) do que na Ásia Oriental, e provavelmente subdiagnosticada [2]. O Orphanet regista para França uma prevalência pontual de 0,33/1 000 000 (parecer de peritos) e para a Europa uma incidência de 0,035/1 000 000 por ano, não validada [3]. O PNDS francês considera a incidência e a prevalência em França imprecisas e cita, em crianças, uma incidência de 0,4/100 000 por ano e uma prevalência de 0,065/100 000, obtidas por inquérito a neuropediatras em 2011 [41]. A doença europeia difere da asiática: menos hemorragia no adulto (9,5% numa coorte de 200 doentes), ausência da p.Arg4810Lys e associação com variantes raras de RNF213 no domínio RING, com GUCY1A1 (até 2% dos doentes europeus) e com DIAPH1 [2, 11, 50, 58]. As fontes consultadas não fornecem dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil; de Portugal há o relato, citado no GeneReviews, de padrão moyamoya numa rapariga com síndrome de Alagille e variante JAG1 seguida no Porto [26, 78].

9.4. Populações fundadoras e consanguíneas

A p.Arg4810Lys é um alelo fundador asiático oriental com haplótipo partilhado [49]. As formas recessivas (GUCY1A1, NOS3, a família recessiva de ANO1) foram descritas em famílias consanguíneas de França, Argélia, Marrocos, Tunísia e Turquia, e uma família menonita do Ontário teve DMM em gémeos monozigóticos e num irmão [6, 11–13, 35].

9.5. Populações especiais

As crianças com trissomia 21, NF1, drepanocitose, síndrome de Alagille, MOPD II ou irradiação craniana constituem populações de risco aumentado, nas quais a imagem vascular deve ser considerada perante sintomas e, em algumas, por rotina [23, 36, 51]. A AMM associa-se a doenças autoimunes nos doentes brancos dos EUA e ao hipertiroidismo [1, 36].

9.6. Rede europeia e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a VASCERN (doenças vasculares multissistémicas raras), cujo grupo de doenças neurovasculares (NEUROVASC-WG) inclui a moyamoya; a diretriz da ESO foi endossada pela VASCERN [2, 44]. Em França, o Centro de referência das doenças vasculares raras do cérebro e do olho (CERVCO), o Centro nacional de referência do AVC da criança e a Association Tanguy Moyamoya estão indicados no PNDS [41]. O Orphanet mantém as fichas das entidades da classe [3, 15–17].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Moyamoya com acalasia por perda de função de GUCY1A1 (família F1 de Hervé e colaboradores, 2014)

Dois irmãos, filhos de pais saudáveis e consanguíneos, sem antecedentes familiares ou pré-natais relevantes, tiveram regurgitações repetidas nos primeiros dias de vida; o trânsito esofagogastroduodenal mostrou megaesófago e a manometria um padrão de acalasia, e ambos foram submetidos a miotomia de Heller, aos 4 meses e aos 3 anos [35]. O mais velho (F1 II-1) teve AVC isquémicos aos 3 e aos 9 anos. A angiografia de subtração digital mostrou oclusão das bifurcações terminais das duas ACI e do segmento P2 da ACP direita, com uma rede fina de vasos moyamoya junto às artérias ocluídas, ou seja, envolvimento das circulações anterior e posterior (figura 2 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3951937/figure/fig2/) [35]. Depois do segundo AVC ficou com hemiparesia esquerda e síndrome opercular; as dificuldades de deglutição, por acalasia e por AVC, levaram a gastrostomia aos 10 anos e a dilatação pneumática do cárdia aos 22; a partir dos 20 anos teve hipertensão arterial controlada com nicardipina e perindopril; a ecografia do coração, dos rins e das artérias renais foi normal; as plaquetas mantiveram-se à volta de 100 000/µL, com tempo de hemorragia de 4 minutos e sem hemorragias clínicas [35].

O irmão (F1 II-3) teve evolução diferente: vida social e profissional normais, disfagia intermitente ligeira após a miotomia, fenómeno de Raynaud extenso desde a infância (dedos, mãos, pés e nariz), disfunção erétil desde a adolescência e, aos 25 anos, hipertensão maligna com retinopatia grave, neuropatia ótica isquémica posterior e insuficiência renal (depuração de 50 mL/min), com rins pequenos e artérias renais normais na ecografia; aos 28 anos, o cérebro e as artérias intracranianas eram normais [35]. A sequenciação de Sanger de GUCY1A3 (hoje GUCY1A1) mostrou nos dois irmãos a deleção homozigótica de um nucleótido NM_000856.4:c.1170del, que prevê p.(Glu391LysfsTer19) e é designada com a mesma numeração no transcrito MANE Select NM_001130682.3 [35, 63]. As plaquetas dos dois não tinham as subunidades α1 e β1 da guanilil-ciclase solúvel, agregavam menos com ADP, aderiam menos ao colagénio e ao fator de von Willebrand (55–63% do controlo) e não respondiam aos dadores de NO [35]. Os heredogramas das três famílias e as variantes estão na figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3951937/figure/fig1/) e os registos manométricos da acalasia na figura 3 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3951937/figure/fig3/) [35].

10.2. Ensinamentos

O caso mostra a expressividade variável dentro da mesma família, com o mesmo genótipo bialélico: um irmão com moyamoya bilateral grave, anterior e posterior, desde os 3 anos, e outro sem angiopatia intracraniana aos 28 anos mas com hipertensão maligna e fenómenos vasculares periféricos [35]. A acalasia precoce, constante nesta série, é a pista que deve levar ao teste de GUCY1A1 e à angio-RM antes de qualquer cirurgia digestiva, porque a moyamoya aumenta o risco isquémico perioperatório; na irmã de outra família da mesma série, uma anestesia com sevoflurano foi seguida de um episódio de disfunção microvascular com cianose [35]. A disfunção plaquetária não se traduziu em hemorragias, o que é relevante quando se pondera antiagregação [35]. As opções de tratamento propostas pelos autores para os sintomas vasculares (inibidores da fosfodiesterase 5, dadores de NO) não foram testadas e não são prática corrente; a conduta cerebrovascular segue as recomendações gerais da AMM [2, 35].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende da idade de início, da apresentação, do estado hemodinâmico, do envolvimento da ACP e do acesso à revascularização. Na criança sintomática sem cirurgia, o risco de AVC foi estimado em 32% a 1 ano e 66–90% a 5 anos, e desce para menos de 5% após revascularização na maioria das séries [36]. Na Coreia, a sobrevivência a 5 anos foi de 92,9% nos adultos e 99,3% nas crianças [31]. A hemorragia intracraniana é o principal fator de mau prognóstico e a principal causa de morte na AMM [40, 52]. O envolvimento da ACP e o início antes dos 2–5 anos associam-se a mais AVC, a pior desenvolvimento cognitivo e a piores desfechos sociais a longo prazo [2]. Após cirurgia combinada, os eventos tardios são raros, mas a progressão para a circulação contralateral ou posterior continua (1,5% por doente-ano) [2].

Nas formas monogénicas, o prognóstico é variável. Os homozigotos RNF213 p.Arg4810Lys e os portadores de variantes RNF213 de novo têm doença precoce e grave [19, 20]. Na MSMDS, 27% dos 33 doentes morreram entre os 6 meses e os 32 anos, e a maioria dos doentes conhecidos não ultrapassa a terceira década, por complicações aórticas, cerebrovasculares ou pulmonares [21, 39]. Na deleção de BRCC3, a cardiomiopatia dilatada pode ser a causa de morte [9]. Na MYMY6, a gravidade vai da incapacidade grave na infância à ausência de angiopatia no adulto jovem [35].

11.2. Vigilância

11.3. Reabilitação e apoio

A reabilitação motora e cognitiva e o apoio psicológico fazem parte dos cuidados em todas as fases, pelo risco e pela incapacidade associados à doença [41]. Na MSMDS, a avaliação cognitiva de rotina orienta a reabilitação e as adaptações escolares e domiciliárias [21]. O médico assistente deteta eventos neurológicos e complicações (AVC, AIT, cefaleias, défices cognitivos, epilepsia), previne a desidratação e os fármacos de risco e coordena os cuidados domiciliários na incapacidade [41].

12. Resumo e Considerações Finais

A angiopatia moyamoya é uma doença estenoclusiva progressiva da porção terminal das carótidas internas e dos seus ramos, com uma rede de colaterais frágeis, que causa AIT e enfartes sobretudo na criança e hemorragias e enfartes no adulto. É mais frequente na Ásia Oriental, onde a variante fundadora RNF213 p.(Arg4810Lys) está presente em cerca de 80% dos doentes e em 0,5–2,5% da população, com penetrância baixa em heterozigotia e alta em homozigotia. Fora da Ásia, a doença é cerca de dez vezes menos frequente, associa-se a variantes raras de RNF213 no domínio RING e a um conjunto crescente de genes mendelianos: ACTA2 (com a síndrome de disfunção multissistémica do músculo liso por Arg179), GUCY1A1 e NOS3 da via do óxido nítrico, BRCC3, ANO1, DIAPH1 e genes de remodelação da cromatina. A distinção entre doença e síndrome moyamoya é nosológica; as doenças genéticas sistémicas mais frequentes com SMM são a NF1, a trissomia 21 e a drepanocitose.

O diagnóstico é imagiológico. Os critérios japoneses de 2021 aceitam a doença unilateral, exigem angiografia quando há dúvida com aterosclerose e acrescentam a redução do diâmetro externo arterial em RM. O teste genético não substitui a imagem, tem indicações seletivas (início precoce, família, consanguinidade, sinais sistémicos, doença extracraniana, ascendência asiática oriental) e deve ser interpretado com cuidado: a p.Arg4810Lys é um alelo de risco e não uma variante patogénica mendeliana, e um resultado negativo não exclui causa genética. Pistas clínicas simples orientam o teste: midríase congénita com canal arterial, acalasia precoce, hipogonadismo com baixa estatura num homem, aneurismas da circulação posterior e estenoses extracranianas no lactente.

A revascularização cirúrgica, direta, indireta ou combinada, é o tratamento central na doença sintomática; o único ensaio aleatorizado, o JAM, mostrou redução da nova hemorragia com bypass direto em adultos japoneses. A antiagregação, com aspirina em primeira linha, é sugerida na doença não hemorrágica com evidência de qualidade muito baixa, e as diretrizes europeia, japonesa, americana, chinesa e francesa divergem sobre o teste genético, a avaliação hemodinâmica, a trombólise, a técnica e o momento da cirurgia. A prevenção da hiperventilação, da desidratação e da hipotensão, o planeamento das anestesias e a evicção de vasoconstritores são medidas comuns a todas as diretrizes. Não há terapêutica dirigida aprovada; a nicotinamida ribosídeo na MSMDS está em ensaio de fase 1 após resultados pré-clínicos, e a sapropterina tem apenas um relato n-of-1. O seguimento por imagem deve ser prolongado, porque a doença progride mesmo após cirurgia, e o aconselhamento familiar depende da causa identificada, com rastreio seletivo dos familiares e teste em cascata nas formas mendelianas. A rede VASCERN e os centros de referência nacionais concentram a experiência cirúrgica de que dependem os resultados.

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