Doença de Charcot-Marie-Tooth e Neuropatia Hereditária com Suscetibilidade a Paralisias de Pressão (HNPP)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 4 de outubro de 2026.

Neuropatia hereditária sensitivo-motora (HMSN) · atrofia muscular peroneal · CMT1A (duplicação 17p12/PMP22), CMT1B (MPZ), CMT2 (MFN2 e outras formas axonais), CMTX1 (GJB1), CMT4 (formas autossómicas recessivas) · HNPP (deleção 17p12/PMP22) · microduplicação 17p12

0. Tabela de Referência Inicial

(Fontes da tabela: [2, 4, 11–14, 29–33].)

1. Introdução

A doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) designa um grupo de neuropatias periféricas hereditárias crónicas, sensitivo-motoras e dependentes do comprimento axonal, que constitui a doença neuromuscular hereditária mais frequente, com prevalência estimada em cerca de 1 em 2500 pessoas [1, 3]. O quadro típico consiste em fraqueza e atrofia distais de progressão lenta, que começam nos músculos inervados pelos nervos peroneais (fibulares) e mais tarde atingem as mãos, com perda sensitiva distal, hipo ou arreflexia e pé cavo [4]. A heterogeneidade genética é a característica dominante do grupo: a GeneReviews regista mais de 80 genes associados [4], e o Oxford Desk Reference sublinha que os genes envolvidos desempenham papéis na estrutura da mielina, na transcrição, na função mitocondrial e no transporte intracelular de membranas [1].

A designação epónima remonta a 1886, ano em que Jean-Martin Charcot e Pierre Marie, em Paris, descreveram «uma forma particular de atrofia muscular progressiva, frequentemente familiar, que começa pelos pés e pelas pernas e atinge mais tarde as mãos» [34], e em que Howard Henry Tooth, em Cambridge, defendeu na sua tese a natureza neuropática do «tipo peroneal de atrofia muscular progressiva» [35]. Em 1968, Peter Dyck e Edward Lambert separaram, com base na velocidade de condução nervosa e na histologia, uma forma hipertrófica desmielinizante (HMSN I) de uma forma neuronal ou axonal (HMSN II) [36], e Harding e Thomas analisaram em 1980 uma série britânica de 227 doentes classificados pelos estudos de condução, documentando herança AD na maioria das famílias de ambos os tipos, uma fração de casos recessivos e isolados, e fraqueza mais acentuada nos homens [37]. Em 1974, Skre publicou na Noruega ocidental a estimativa populacional de cerca de 1:2500 que ainda hoje é citada [5].

A era molecular iniciou-se em 1991, quando os grupos de James Lupski (Houston) e de Christine Van Broeckhoven (Antuérpia) identificaram, de forma independente, uma duplicação em tandem de cerca de 1,5 Mb em 17p como a alteração causal da CMT1A [38, 39]; em 1992 demonstrou-se que o gene da proteína de mielina periférica de 22 kDa (PMP22) está contido na duplicação [40, 41] e que esta resulta de recombinação desigual entre repetições flanqueadoras, as CMT1A-REP [9]. Em 1993, Chance e colaboradores mostraram que a deleção recíproca da mesma região causa a neuropatia hereditária com suscetibilidade a paralisias de pressão (HNPP) [42], entidade descrita clinicamente por De Jong em 1947 numa família neerlandesa de apanhadores de batatas [2, 43]. No mesmo ano foram identificados os genes da conexina 32 (GJB1) na CMT ligada ao X [44] e da proteína zero da mielina (MPZ) na CMT1B [45]; seguiram-se MFN2 na CMT2A (2004) [46], SH3TC2 na CMT4C (2003) [47], NDRG1 na HMSN-Lom (2000) [48] e, em 2020, SORD como causa da forma recessiva mais frequente de neuropatia hereditária [49].

A abordagem clínica atual parte da classificação neurofisiológica (desmielinizante, intermédia ou axonal) e do padrão de herança, e procede para o diagnóstico molecular, que se inicia pela pesquisa da duplicação/deleção de PMP22 em todos os probandos [4, 16]. Em 2018, Magy e colaboradores propuseram uma nomenclatura baseada no modo de herança, no tipo de neuropatia e no gene (por exemplo, AD-CMTDe-PMP22), adotada pela GeneReviews em paralelo com as designações alfanuméricas históricas [4, 50]. Este artigo trata em conjunto a CMT em geral e os seus subtipos principais (CMT1A, CMT1B, CMT2/MFN2 e outras formas axonais, CMTX1, CMT4), a microduplicação 17p12 enquanto alteração genómica e a HNPP, porque a dosagem de PMP22 liga, por mecanismo recíproco, as duas entidades mais frequentes do grupo [1, 2].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Princípios gerais: célula de Schwann, axónio e classificação neurofisiológica

A classificação clássica distingue processos patológicos primários da célula de Schwann (desmielinização, com velocidades de condução reduzidas) e processos primários do axónio (degeneração axonal, com velocidades preservadas e amplitudes diminuídas) [1]. A GeneReviews define, em relação a uma velocidade de condução motora normal superior a 40–45 m/s, a forma desmielinizante (CMT1) por velocidade inferior a 35 m/s, a forma axonal (CMT2) por velocidade superior a 45 m/s, e a forma dominante intermédia (DI-CMT) por valores entre 35 e 45 m/s [4]. Os limiares históricos variam entre autores: o Oxford Desk Reference refere velocidades motoras habitualmente entre 10 e 38 m/s na HMSN1 e entre 38 e 48 m/s na HMSN2 [1], e o estudo populacional norueguês usou 38 m/s como fronteira, com uma faixa intermédia de 25 a 45 m/s [6]. Nos recém-nascidos de termo, as velocidades motoras correspondem a cerca de 50% dos valores do adulto e aproximam-se destes por volta dos 3 anos, o que exige interpretação ajustada à idade [1].

O PNDS francês de 2020 propõe, a partir de Langlais e colaboradores, uma grelha de dupla entrada que cruza o fenótipo eletrofisiológico com o modo de transmissão: na herança AD distinguem-se AD-CMT1 (desmielinizante), AD-CMT2 (axonal) e DI-CMT (intermédia); na herança AR, AR-CMT1 (CMT4), AR-CMT2 e RI-CMT; e a forma ligada ao X (CMTX) ocupa sobretudo a faixa intermédia [17]. As famílias com traços dos dois padrões (formas intermédias) representam cerca de 10% do total [17]. O mesmo documento reconhece os limites de qualquer classificação: um mesmo gene pode causar formas dominantes e recessivas, e vários genes sem acrónimo CMT podem apresentar-se com uma neuropatia periférica isolada antes dos sinais cardinais da doença de base; por isso remete para a série fenotípica PS118220 do OMIM como lista de referência dos loci [17]. As formas puramente motoras (CMT «espinhal», neuropatias motoras hereditárias distais, atrofia muscular espinhal distal) e as puramente sensitivas ou disautonómicas são tratadas como perturbações aparentadas e, por vezes, classificadas entre as CMT2 [17].

Os genes de CMT agrupam-se por função celular: proteínas estruturais da mielina compacta (PMP22, MPZ, PRX), fatores de transcrição da mielinização (EGR2), junções comunicantes (GJB1), dinâmica e transporte mitocondrial (MFN2, GDAP1), tráfego endossómico e lisossómico (RAB7A, LITAF, SH3TC2, MTMR2, SBF2, FIG4), citoesqueleto e transporte axonal (NEFL, KIF1B, DYNC1H1), chaperonas (HSPB1, HSPB8), aminoacil-tRNA sintetases (GARS1, AARS1, YARS1) e metabolismo (SORD) [1, 4]. O capítulo de Saudubray dedicado às doenças do tráfego celular enquadra muitas formas de CMT nesta categoria: defeitos da via exocítica retículo endoplasmático–Golgi (TFG), da via endolisossómica e da autofagia (RAB7A na CMT2B, FIG4 na CMT4J, SH3TC2, MTMR2 e SBF2 na CMT4B), do transporte axonal dependente de cinesinas e dineínas (KIF5A, DCTN1) e do tráfego glial de conexinas (conexina 32 na CMTX1), e assinala que as manifestações de início tardio destes defeitos tendem a ser predominantemente motoras, com paraparésia espástica, doença do neurónio motor e neuropatia periférica [51]. O mesmo texto descreve DNM2 como causa de CMT com neutropenia e MFN2 como proteína dos locais de contacto entre membranas de organelos [51], e o capítulo do mesmo livro sobre fosfoinositídeos coloca FIG4 (CMT4J, também síndrome de Yunis-Varón) e as fosfatases MTMR2/MTMR13 (CMT4B1/B2) na via de fosforilação dos fosfatidilinositóis [52].

O PNDS organiza a fisiopatologia em nove mecanismos [17]. O primeiro é o desenvolvimento e a manutenção da mielina, alterados por variantes em cerca de vinte genes (PMP22, MPZ e GJB1 os mais conhecidos); quando a variante lesa a mielina e o axónio em simultâneo, o resultado é uma forma intermédia. Seguem-se a biossíntese e a degradação proteicas, com agregação proteica nas CMT2 por NEFH e alteração do aparelho de Golgi por FAM134B (RETREG1); a junção neuromuscular, com efeitos favoráveis da piridostigmina descritos na CMT2D e neuropatia motora hereditária por SLC5A7, que codifica o transportador pré-sináptico da colina; o transporte axonal (DCTN1, DYNC1H1, NEFL, espastina), cujas variantes juntam sinais centrais e periféricos; a endocitose e a autofagia, com RAB7A, uma GTPase em que cinco variantes descritas até 2020 causavam CMT2B sensitiva com úlceras, por perturbação do tráfego endossómico e da sinalização das cinases MAP; a dinâmica de membranas e outras proteínas de transporte (SPTLC1, SPTLC2, MTMR2, SBF1, SBF2); os canais iónicos (SCN9A, SCN10A, SCN11A nas neuropatias sensitivas e autonómicas, TRPV4 na CMT2C, GJB1 na CMTX1); a rede mitocondrial (MFN2, GDAP1, COX6A1 nas formas axonais e intermédias AR, SLC25A46 com atrofia ótica e cerebelosa, HSPB1 com defeito do transporte mitocondrial axonal reversível no modelo murino por inibição da HDAC6, PDK3 na CMTX6, DHTKD1 na CMT2Q, HK1 na CMT4G, MT-ATP6 e SURF1 na CMT4K); e as alterações da transcrição e da tradução, que incluem cinco aminoacil-tRNA sintetases (GARS1, AARS1, HARS1, YARS1, MARS1), a metiltransferase DNMT1 e o fator de transcrição EGR2, cujas variantes alteram a expressão dos genes da mielina em grau variável conforme o alelo [17]. Para a maioria destes genes, o modo como a proteína anómala produz uma neuropatia dependente do comprimento permanece por esclarecer [17].

2.2 PMP22 e a região 17p12: duplicação (CMT1A), deleção (HNPP) e variantes pontuais

PMP22 codifica uma glicoproteína integral de membrana de 22 kDa, componente estrutural da mielina compacta do sistema nervoso periférico e reguladora do crescimento da célula de Schwann, cuja característica central é a sensibilidade à dosagem nos dois sentidos [2, 29]. A duplicação de cerca de 1,4–1,5 Mb que contém PMP22 conduz a sobre-expressão da proteína, a desmielinização uniforme com ciclos repetidos de desmielinização e remielinização e formação de «bolbos de cebola», e a perda axonal secundária que determina a fraqueza [1, 29]. A deleção da mesma região reduz o mRNA e a proteína, desestrutura as junções da mielina e causa instabilidade focal com tomáculos (espessamentos segmentares da bainha, «em salsicha») e vulnerabilidade à compressão; o mecanismo é a haploinsuficiência, comprovada pela identificação de variantes de PMP22 com desvio do quadro de leitura em famílias com HNPP [2]. As variantes pontuais, por fim, geram proteína mal enrolada com efeito não redutível à dosagem e um terceiro espetro: CMT1E (frequentemente com surdez neurossensorial), fenótipo Dejerine-Sottas de início infantil, síndrome de Roussy-Lévy e cerca de 20% dos casos de HNPP [2, 29]. Quatro cópias de PMP22 (homozigotia para a duplicação) produzem o fenótipo mais grave, e a deleção homozigótica do gene foi descrita numa criança com neuropatia sensitiva e paresia facial [29].

O mecanismo de formação é a recombinação homóloga não alélica (NAHR, non-allelic homologous recombination) entre duas cópias de uma repetição de baixo número de cópias (CMT1A-REP, superior a 17 kb na descrição original e cerca de 24 kb na sequência completa) que flanqueiam o intervalo de 1,5 Mb [9]. O ponto quente de recombinação situa-se junto a um elemento semelhante ao transposão mariner [53], e a duplicação e a deleção constituem os produtos recíprocos do mesmo cruzamento desigual [1, 2]. As duplicações de novo estudadas por Palau e colaboradores eram todas de origem paterna, resultantes de troca desigual entre cromatídeos não irmãos durante a espermatogénese [54]. O Oxford Desk Reference usa a CMT1A como exemplo de síndrome de microduplicação clinicamente delineada antes da era dos microarrays, recordando que as microduplicações tendem a ter fenótipo mais ligeiro do que as deleções recíprocas, porque a trissomia segmentar é em geral mais bem tolerada do que a monossomia [10].

2.3 Microduplicação 17p12 enquanto alteração genómica

A microduplicação 17p12 corresponde, na prática diagnóstica, à duplicação recorrente CMT1A; a literatura clássica descreve-a como «17p11.2–p12» porque os primeiros mapas físicos situavam o intervalo na transição entre as duas bandas [1, 38]. A região proximal adjacente (17p11.2) contém RAI1, cuja deleção causa a síndrome de Smith-Magenis e cuja duplicação causa a síndrome de Potocki-Lupski; a obra brasileira de síndromes genéticas recorda que alterações nesta região, que contém cerca de 40 genes, produzem fenótipos distintos como estes, com possível envolvimento cardíaco e pulmonar [3, 55]. Yuan e colaboradores caracterizaram 23 indivíduos com duplicações contíguas, não recorrentes, que englobam simultaneamente PMP22 e RAI1 («síndrome de duplicação de genes contíguos PMP22-RAI1»), com junções de quebra contendo micro-homologias e inserções sugestivas de mecanismos replicativos, e descreveram fenótipos combinados de Potocki-Lupski e CMT1A com início possivelmente mais precoce da neuropatia [56]. Esta entidade tem implicações práticas: um microarray cromossómico realizado por atraso do desenvolvimento pode revelar uma duplicação que inclui PMP22, e nesse caso deve ser antecipada a evolução para neuropatia desmielinizante e evitada a exposição a fármacos neurotóxicos [56, 57]. A duplicação 17p12 isolada também surge como achado em microarrays pedidos por outras razões; a interpretação, segundo o Oxford Desk Reference, deve considerar que estas CNV (copy number variants) recorrentes podem ser herdadas de um progenitor com fenótipo ligeiro não reconhecido, pelo que a avaliação clínica e neurofisiológica dos pais é parte da interpretação [1, 10].

2.4 MPZ (CMT1B e formas axonais/intermédias)

MPZ codifica a proteína zero da mielina (P0), a principal proteína da mielina periférica, uma molécula de adesão da superfamília das imunoglobulinas que mantém a compactação entre lamelas adjacentes [29]. As variantes de MPZ abrangem todo o espetro eletrofisiológico: CMT1B desmielinizante, CMT2I/CMT2J axonais, DI-CMTD intermédia, neuropatia hipomielinizante congénita e Dejerine-Sottas; a síndrome de Roussy-Lévy original foi atribuída a uma variante de MPZ (c.393C>A) [4, 29]. A velocidade de condução na CMT1B tem distribuição bimodal (média de 16,5 m/s num grupo e de 44,3 m/s noutro), o que sugere um mecanismo de ganho de função com início precoce e desmielinização e outro de perda de função com início tardio e patologia axonal; as formas com velocidade quase normal associam-se com mais frequência a surdez e a alterações pupilares (pupila tónica), como na variante p.Thr124Met [29]. Na literatura mais antiga, as variantes de MPZ eram numeradas a partir da proteína madura, sem o péptido-sinal de 29 aminoácidos: p.Thr124Met corresponde ao histórico «Thr95Met» e a variante de Roussy-Lévy c.393C>A (p.Asn131Lys) ao histórico «Asn102Lys»; ambas estão classificadas como patogénicas no ClinVar sobre o transcrito NM_000530.8 (VCV000014181 e VCV000014186), e o relatório deve usar a numeração normalizada, indicando a antiga apenas para permitir a pesquisa bibliográfica [58]. A taxa de variantes de novo é elevada: 25% dos probandos com variantes de MPZ numa série alemã de 1206 casos índice, contra 1,3% nos portadores da duplicação de PMP22 [59].

2.5 GJB1 (CMTX1)

GJB1 (Xq13.1) codifica a conexina 32, que forma junções comunicantes «reflexivas» entre as lamelas não compactas da mesma célula de Schwann, na região paranodal e nas incisuras de Schmidt-Lanterman, permitindo a difusão radial de iões e pequenas moléculas através da bainha [12, 51]. A sua perda produz uma neuropatia com componente desmielinizante e axonal (perda axonal com regeneração, bolbos de cebola dispersos e, à microscopia eletrónica, alargamento do colar citoplasmático adaxonal), distinta da formação generalizada de bolbos de cebola da CMT1A [12]. A conexina 32 também é expressa na mielina central (oligodendrócitos), o que explica as alterações fixas do sistema nervoso central e os episódios transitórios de disfunção da substância branca [12, 51]; o capítulo de Saudubray inclui as mutações de conexina 32 entre as causas de doença da substância branca e de neuropatia por defeito do tráfego glial [51], e o Oxford Desk Reference lista-as entre as leucoencefalopatias com envolvimento nervoso periférico [55]. A sequenciação identifica mais de 99% das variantes patogénicas, algumas em regiões não codificantes (promotor, regiões não traduzidas 5' e 3'), que podem escapar a painéis restritos às regiões codificantes [12]. A variante c.-17G>A associa-se ao fenótipo mais grave entre as cinco variantes mais comuns, e as variantes missense no domínio intracelular a fenótipos mais ligeiros [60]; esta variante da região 5' não traduzida está registada no ClinVar como NM_000166.6:c.-17G>A, patogénica/provavelmente patogénica (VCV000246014), e é um exemplo de alteração que um painel limitado às regiões codificantes não deteta [12, 58].

2.6 MFN2 e outras formas axonais (CMT2)

MFN2 (1p36.22) codifica a mitofusina 2, GTPase da membrana mitocondrial externa necessária para a fusão mitocondrial, para a ligação entre mitocôndrias e retículo endoplasmático e para o recrutamento da parkina na mitofagia; a sua disfunção fragmenta a rede mitocondrial e compromete o fornecimento energético ao longo dos axónios mais longos, originando degeneração axonal dependente do comprimento com mielina preservada [13, 51]. A MFN2-HMSN é AD em cerca de 90% e AR em cerca de 10%, com herança semidominante descrita em duas famílias; a mediana de idade de início é de 12 anos na forma AD e de 8 anos na forma AR, e a atrofia ótica ocorre em cerca de 7% e 20%, respetivamente [13]. A tabela do Oxford Desk Reference inclui ainda, nas CMT2, KIF1B, RAB7 (CMT2B), GARS (CMT2D) e a cadeia leve dos neurofilamentos NEFL (CMT2E) [1]. O capítulo de Saudubray integra RAB7A (via endossoma tardio–lisossoma), DNM2 (CMT com neutropenia), KIF5A (SPG10, CMT2, esclerose lateral amiotrófica) e DCTN1 (neuropatia motora hereditária distal) no grupo de defeitos de tráfego axonal e endossómico [51]. A forma recessiva CMT-SORD resulta de perda de função bialélica da sorbitol desidrogenase, com acumulação de sorbitol (via dos polióis) que é tóxica para o nervo; a variante c.757delG (p.Ala253GlnfsTer27) é o alelo mais comum, e o sorbitol sérico em jejum constitui um biomarcador fiável, útil também na classificação de variantes raras [30, 49]. Em notação normalizada, esta variante escreve-se NM_003104.6:c.757del (ClinVar VCV000929258, patogénica/provavelmente patogénica); a versão de autor do artigo original designava-a c.753delG, porque a deleção ocorre num trato homopolimérico de G e as regras HGVS atribuem-na à posição mais 3', pelo que ambas as designações descrevem o mesmo alelo [49, 58]. O SORD tem um pseudogene muito homólogo, SORD2P, no qual a mesma deleção está fixada em mais de 95% dos cromossomas de controlo; os autores admitem que as linhas de análise de sequenciação tiveram dificuldade em chamar variantes no SORD por esta razão, e a confirmação exigiu PCR específica do gene [49]. Saudubray inclui a deficiência de SORD entre os erros inatos do metabolismo em que a neuropatia periférica é a única manifestação [61].

Outros genes do metabolismo intermediário e da lâmina nuclear explicam formas axonais raras. Variantes ativadoras do gene da isoenzima 3 da cinase da piruvato desidrogenase (PDK3, no cromossoma X) causam a CMT ligada ao X dominante tipo 6 (CMTX6); os dados disponíveis atribuem a neuropatia à redução do fluxo de piruvato provocada pela hiperfosforilação do complexo da piruvato desidrogenase pela proteína mutante p.Arg158His [62]. No DHTKD1 (10p14), que codifica a subunidade E1 do complexo da 2-oxoadipato desidrogenase, a perda de função bialélica produz a acidúria 2-aminoadípica e 2-oxoadípica, considerada de significado clínico baixo ou nulo (mais de metade dos mais de 20 indivíduos conhecidos é assintomática); em contrapartida, uma variante sem sentido heterozigótica, designada p.Tyr485Xaa na fonte, associou-se à CMT tipo 2Q numa grande genealogia chinesa [63]. Nem a forma metabólica recessiva nem a CMT2Q cursam com descompensações metabólicas, pelo que não parecem necessárias medidas específicas durante doenças intercorrentes; doses farmacológicas de tiamina e de piridoxina e a dieta pobre em lisina não alteraram os metabolitos patológicos nem demonstraram benefício clínico [63]. Num subtipo autossómico recessivo de CMT2 foram identificadas variantes no gene da lamina A/C (LMNA), alélico da distrofia muscular de Emery-Dreifuss AD, da distrofia das cinturas LGMD1B, da miocardiopatia dilatada com defeitos de condução, da lipodistrofia parcial familiar, da displasia mandibuloacral, da síndrome de Werner atípica e da progéria de Hutchinson-Gilford [64, 65].

2.7 Formas autossómicas recessivas (CMT4) e outras formas desmielinizantes

As CMT4 são neuropatias desmielinizantes AR, em geral de início na primeira infância e mais graves do que as formas dominantes [1, 4]. SH3TC2 (CMT4C) codifica uma proteína com domínios SH3 e TPR envolvida na reciclagem endossómica da célula de Schwann [14, 47]. MTMR2 (CMT4B1) e SBF2/MTMR13 (CMT4B2) codificam fosfatases (e a sua subunidade reguladora) dos fosfatidilinositóis 3-fosfato e 3,5-bifosfato; a perda de função origina dobras e excrescências focais da mielina (myelin outfoldings), assinatura histológica do grupo CMT4B [52, 66]. FIG4 (CMT4J) codifica uma fosfatase de PI(3,5)P2; na CMT4J um alelo é tipicamente hipomórfico, ao passo que a perda bialélica completa causa a síndrome de Yunis-Varón [51, 52]. NDRG1 (CMT4D, HMSN-Lom) tem uma variante fundadora (NM_006096.4:c.442C>T p.(Arg148Ter)) na população cigana [31, 48]. GDAP1, proteína da membrana mitocondrial externa, causa formas desmielinizantes (CMT4A), axonais (CMT2H/K) e intermédias, AR ou AD, frequentemente com paresia das cordas vocais [4]. EGR2, fator de transcrição mestre da mielinização, causa CMT1D AD, Dejerine-Sottas e neuropatia hipomielinizante congénita [29, 67]. PRX (CMT4F) codifica a periaxina, necessária à formação das bandas de Cajal, e causa neuropatia desmielinizante grave com componente sensitivo marcado [4].

2.8 Variabilidade fenotípica e modificadores

A gravidade da CMT1 varia mesmo entre portadores da mesma alteração, dentro da mesma família e entre gémeos, o que aponta para contribuição de fatores não genéticos e de genes modificadores [3]. O Oxford Desk Reference estima que cerca de 10% dos indivíduos afetados sejam assintomáticos e detetados apenas por exame clínico cuidadoso ou por estudo de condução [1]. Na CMT1A, as velocidades de condução diminuem progressivamente nos primeiros 2 a 6 anos de vida e permanecem relativamente estáveis na idade adulta; a fraqueza correlaciona-se com a redução da amplitude do potencial de ação muscular composto (CMAP), isto é, com a perda axonal secundária, e não com o grau de desmielinização [29].

2.9 NDRG1 e CMT4D (HMSN-Lom): gene, espetro de variantes e mecanismo

A neuropatia hereditária sensitivo-motora tipo Lom (HMSN-Lom, HMSNL), classificada como CMT4D, foi mapeada em 1996 por análise de ligação e desequilíbrio de ligação em grupos ciganos (Roma) endogâmicos da Bulgária, num intervalo estreito do cromossoma 8q24; os haplótipos conservados em grupos de identidade e história migratória diferentes indicavam uma mutação única, anterior à divergência desses grupos [68]. O mapeamento fino em famílias de vários países europeus reduziu a região crítica a cerca de 200 kb [69], e em 2000 a sequenciação dos genes do intervalo identificou o codão de terminação prematura na posição 148 do gene N-myc downstream-regulated gene 1 (NDRG1) [48]. A localização histórica era 8q24.3; a citobanda atual do gene é 8q24.22 [33]. Em notação normalizada, a variante fundadora é NM_006096.4:c.442C>T p.(Arg148Ter) (NC_000008.11:g.133258374G>A, GRCh38), validada no VariantValidator sobre o transcrito MANE Select; aparece na literatura como R148X ou p.R148*, e em relatos posteriores com numerações nucleotídicas antigas (C564T; g.631C>T sobre NM_006096.3) que designam a mesma substituição proteica [48, 70, 71].

O NDRG1 codifica uma proteína citoplasmática de cerca de 43 kDa, com um domínio central de dobra α/β-hidrolase, uma região N-terminal de 30 resíduos e uma região C-terminal com três repetições de 10 resíduos [32]. É expresso de forma ubíqua, mas atinge níveis particularmente elevados na célula de Schwann, onde se localiza no citoplasma e não na bainha de mielina [48, 72]. As funções propostas incluem o tráfego vesicular e a reciclagem endossómica, o metabolismo lipídico e a sinalização entre a célula de Schwann e o axónio necessária à sobrevivência axonal [32, 48]. No ratinho Ndrg1-nulo, a mielinização do nervo ciático é normal nas duas primeiras semanas de vida e a desmielinização progressiva começa por volta das 5 semanas, com fraqueza sobretudo dos membros posteriores, o que aponta para um papel na manutenção, e não na formação inicial, da bainha de mielina [72]. A ablação condicional nos oligodendrócitos compromete a manutenção dos oligodendrócitos maduros e o potencial regenerativo da mielina central, um dado experimental compatível com os sinais centrais descritos em alguns doentes [32].

O espetro de variantes é dominado por alelos de perda de função. A revisão sistemática de Abati e colaboradores (pesquisa até abril de 2025) reuniu 22 variantes patogénicas em 72 doentes de 26 artigos: a p.(Arg148Ter) foi encontrada em 46 doentes (64%), todos de ascendência Roma; seguiram-se c.538-1G>A (6 doentes), c.327-2A>G (4) e a duplicação dos exões 6–8 (3), e as restantes foram descritas num só doente cada [32]. As variantes de splicing NM_006096.4:c.538-1G>A e NM_006096.4:c.327-2A>G, validadas no VariantValidator, levam sobretudo à exclusão dos exões 9 e 6, respetivamente, com uso minoritário de aceitadores crípticos que introduzem um codão de terminação prematuro; o estudo de ADN complementar em sangue e linhas linfoblásticas mostrou preferência pela exclusão do exão em 82% (c.327-2A>G) e 68% (c.538-1G>A) dos transcritos [33]. A c.538-1G>A foi descrita em 2003 num doente búlgaro não Roma, no primeiro rastreio de NDRG1 em 104 doentes com CMT de etnias diversas, e tem no ClinVar classificações discordantes submetidas sem critérios (VCV000005121), embora preencha os critérios ACMG/AMP PVS1, PS3 e PM2 no estudo funcional búlgaro [33, 73]. Fora destas, estão descritas variantes de grelha de leitura, como NM_006096.4:c.739del p.(His247ThrfsTer74) numa doente italiana não Roma [74] e NM_006096.4:c.508dup p.(Glu170GlyfsTer35) em heterozigotia composta com a variante fundadora [33], variantes sem sentido como NM_006096.4:c.553C>T p.(Gln185Ter) e NM_006096.4:c.788C>A p.(Ser263Ter), variantes de splicing como NM_006096.4:c.943+2T>C e NM_006096.4:c.537+2_537+10del, e duas variantes de sentido trocado (p.Leu146Pro e p.Arg234Gln) [32] (todas as designações c. e p. confirmadas no VariantValidator sobre NM_006096.4).

Dois mecanismos menos comuns têm consequências diretas no diagnóstico e no aconselhamento. Numa família turca, a hibridização genómica comparativa em array com sondas exónicas detetou uma duplicação intragénica homozigótica de cerca de 6,25 kb, que abrange os exões 6–8 e reduz a expressão do ARN mensageiro; foi o primeiro exemplo de uma variação do número de cópias como causa de CMT recessiva [75]. Na série checa de 12 doentes, 11 eram homozigóticos para a p.(Arg148Ter) herdada de ambos os progenitores, mas num doente a variante tinha sido herdada só do pai e desmascarada por isodissomia uniparental de todo o cromossoma 8 [76]. A revisão de 2026 não encontrou associação estatisticamente significativa entre o tipo de variante (truncante ou não truncante) e a presença de sinais centrais ou bulbares, mas o número de doentes limita qualquer inferência genótipo-fenótipo [32]. Há modelos animais naturais: no ratinho stretcher, a deleção dos exões 10–14 de Ndrg1 produz um fenótipo mais grave do que o da inativação dirigida [77], e nos cães Alaskan Malamute uma variante de sentido trocado reduz em mais de 70% a proteína no nervo e causa neuropatia desmielinizante semelhante à CMT4D humana [78].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Fenótipo comum da CMT

O quadro clássico inicia-se habitualmente entre os 5 e os 15 anos (5 a 25 anos nas formas desmielinizantes dominantes) com dificuldade na marcha por défice de elevação do pé («pé pendente»), deformidade progressiva dos pés, arco plantar alto e dedos em garra [1, 4]. A atrofia gradual da porção distal das pernas origina o aspeto de «garrafa de champanhe invertida» (ou «pernas de cegonha»), com fraqueza da dorsiflexão e da eversão do pé e pé cavo; a fraqueza das mãos surge mais tarde e raramente é sintomática antes da idade adulta [1]. A obra brasileira descreve a progressão em sentido distal-proximal, a dificuldade de adução e abdução dos dedos por atingimento dos músculos intrínsecos da mão, a marcha escavante, a contratura em equino por desequilíbrio entre os dorsiflexores fracos e o tríceps sural, e a predisposição para quedas e entorses do tornozelo [3]. As queixas sensitivas (tátil, vibratória e propriocetiva) são comuns ao exame mas raramente motivam a consulta; a hipostesia pode condicionar úlceras de pressão, e a perda propriocetiva pode causar ataxia sensitiva [3]. Alguns doentes apresentam tremor postural (antigamente designado síndrome de Roussy-Lévy) [1]. A neuropatia é tradicionalmente descrita como indolor, mas a dor (musculoesquelética e neuropática) é frequente [4].

A obra brasileira enumera como anomalias principais os dedos em martelo, a mão em garra, o pé equinovaro ou cavo-varo, retrações tendinosas, artropatia de Charcot, escoliose, dores e alterações do equilíbrio; como anomalias ocasionais refere impotência, displasia da anca, insuficiência respiratória, apneia do sono, surdez, alterações vestibulares, tremor das mãos, cãibras, calosidades plantares e acrocianose [3]. A perda auditiva neurossensorial pode ocorrer em várias formas [4], e perturbações do processamento auditivo foram descritas em mais de 60% das crianças com CMT1 e CMT2 [29]. A fadiga é um sintoma de elevada prevalência [29]. A gravidade é muito variável: alguns portadores permanecem assintomáticos na idade adulta, ao passo que outros perdem a marcha autónoma; para a maioria, a doença causa limitações nas atividades desportivas e no calçado na infância e alguma limitação da mobilidade na meia-idade, e menos de 5% necessita de cadeira de rodas [1, 4]. A esperança de vida não está reduzida nas formas desmielinizantes dominantes [3, 4].

O PNDS acrescenta dados de frequência a este quadro [17]. Os primeiros sintomas surgem na primeira década em 60% dos doentes, mas há inícios por volta dos 60 anos, e as perturbações do aparelho locomotor têm dois picos de aparecimento, entre os 2 e os 3 anos e na adolescência. A anamnese deve procurar entorses e fraturas do pé e do tornozelo, dificuldades no desporto escolar, lesões plantares recorrentes nas formas sensitivas (úlceras, paroníquias, calosidades), uso de palmilhas, escoliose e cirurgia podológica prévia. O doente desvaloriza muitas vezes a marcha em steppage, e a atrofia global das pernas dá o aspeto de «pernas de galo». Na coorte de Gudmundsson, o pé cavo, secundário à flexão plantar do primeiro metatarsiano e atribuído à desnervação seletiva dos músculos intrínsecos, estava presente em 70% e os dedos em garra em 46%; o pé plano é muito mais raro. A displasia da anca ocorre em 6–10% dos doentes, sobretudo nas formas desmielinizantes, manifesta-se a partir dos 8 anos por dor da anca na marcha (displasia acetabular ou femoral, anteversão femoral, cabeça femoral excêntrica) e evolui sem tratamento para coxartrose precoce. Entre 20% e 30% dos doentes com CMT1 referem dor, sobretudo musculoesquelética e menos vezes neuropática; numa série de 211 doentes, a queixa dolorosa foi mais frequente na CMTX do que na CMT1 e nesta do que na CMT2, e cerca de 30% dos doentes com CMT2 referem dor, sobretudo nos pés. A hipostesia com alteração propriocetiva é frequente ao exame, mas as parestesias raramente são referidas; pode haver acrossíndrome vasomotor, e o atingimento vesicoesfincteriano, possível em todos os tipos, nunca domina o quadro. O exame clínico não permite distinguir uma forma desmielinizante de uma axonal, embora a hipertrofia palpável dos troncos nervosos aponte para algumas formas desmielinizantes [17].

Entre os sinais associados, o PNDS destaca as perturbações do sono [17]. A prevalência da síndrome de apneia-hipopneia obstrutiva do sono está aumentada na CMT1A, possivelmente por neuropatia laríngea, e justifica poligrafia ou polissonografia perante sonolência diurna excessiva, roncopatia diária intensa, noctúria, sono não reparador ou fadiga de predomínio matinal; foram também descritas apneias centrais. A síndrome das pernas inquietas atingiu 40,9% dos doentes com CMT1 contra 16,4% dos controlos no estudo de Boentert e colaboradores (2014), e 37% de uma série de 27 doentes com CMT2 (1998), em particular na CMT2J por MPZ [17]. Uma meta-análise citada no PNDS documentou, face à população geral emparelhada por idade e sexo, pior qualidade de vida, risco aumentado de depressão (ligado à incapacidade mas também independente dela) e menor tempo total de sono, e o documento recomenda a avaliação sistemática do humor no seguimento [17]. A insuficiência respiratória restritiva por atingimento diafragmático é rara nas formas clássicas como a CMT1A, mas surge nas formas pediátricas graves (EGR2, variantes pontuais de PMP22) e nas formas com deformidade torácica, como a CMT2C [17]. Foram descritas paralisias faciais e atingimento glossofaríngeo na CMT1A, e as neuropatias axonais predominam nos doentes com paresia das cordas vocais (9 de 11 numa série) [17].

3.2 CMT1A (duplicação de PMP22)

A CMT1A é a forma mais frequente, responsável por 70–80% das CMT1 e por até cerca de 50% de toda a CMT [4] (31% de todos os casos de CMT numa grande série britânica [79]); no estudo do Inherited Neuropathy Consortium (1652 doentes de 13 centros), CMT1A, CMT1X, CMT2A, CMT1B e HNPP representaram 89,2% dos diagnósticos genéticos [8, 29]. Os sintomas começam habitualmente na primeira ou segunda década, mas alterações neurofisiológicas (latências distais prolongadas) podem existir nos primeiros meses de vida e velocidades lentas foram documentadas aos 2 anos; o quadro completo pode só se manifestar na segunda década ou mais tarde [29]. Numa série de 57 doentes, três apresentaram síndrome do lactente hipotónico, dois fraqueza proximal e distal marcada, um escoliose grave, cinco hipertrofia gemelar e três deformidade das mãos [29]. O espessamento palpável dos nervos (nervo auricular magno, nervo cubital no sulco epitrocleano) é frequente, e a biópsia mostra hipertrofia nervosa com bolbos de cebola [1, 3, 29]. As velocidades de condução no nervo mediano situam-se tipicamente entre 10 e 30 m/s (intervalo de 5 a 38 m/s), com médias de 16,5 a 21 m/s nas séries publicadas e redução uniforme em todos os nervos [3, 29]. A evolução é lenta, com longos períodos de estabilidade [29]. A obra brasileira assinala que eventos externos — cirurgias, quimioterapia, traumatismos e gravidez — podem acelerar a doença ou desencadear sintomas em portadores assintomáticos [3].

O PNDS reúne dados de coortes clássicas da CMT1A [17]. Na série de Birouk e colaboradores, os sintomas começaram nos primeiros 10 anos em 50% dos doentes e antes dos 20 anos em 70%, e 25% eram assintomáticos, identificados no âmbito do aconselhamento genético familiar; o exame mostrava arreflexia dos membros inferiores em 100%, marcha talonante em 66%, atrofia dos músculos do pé em 50%, hipertrofia nervosa em 50% e pé cavo em 33%, com cãibras desde a infância que se acentuavam com a idade e sem parestesias nem disautonomia. A gravidade correlacionava-se com o início precoce e com a perda axonal no nervo mediano, e não com a velocidade de condução. Numa coorte de 72 doentes seguidos por Shy e colaboradores, o CMTNS aumentou em média 0,68 pontos por ano (IC 95% 0,46 a 0,91) e o NIS (Neuropathy Impairment Score) 1,38 pontos por ano (IC 95% 0,61 a 2,12) [17]. Os raros doentes homozigóticos para a duplicação têm fenótipo mais grave do que os heterozigóticos [17]. A proporção de duplicações de novo foi de 11% numa coorte de 118 doentes com paternidade verificada, valor que se discute na secção 8.1 [17].

3.3 CMT1B (MPZ)

A CMT1B representa 6–10% das CMT1 [29]. Distinguem-se dois grupos: um com início na primeira década (por vezes com atraso motor), velocidades muito lentas e fenótipo grave, que no extremo inclui a neuropatia hipomielinizante congénita e o Dejerine-Sottas; e outro de início na idade adulta, com velocidades próximas do normal, menor amplitude dos potenciais motores, surdez e alterações pupilares mais frequentes [29]. A idade de início tende a ser concordante dentro da mesma família [29]. As formas axonais tardias (CMT2I/CMT2J) partilham o fenótipo de comprimento-dependente com dor neuropática em algumas famílias [4].

Numa coorte de 103 doentes com CMT1B citada no PNDS, 61 usavam ortóteses, 19 precisavam de ajuda para a marcha e 10 de cadeira de rodas; 33 não tinham história familiar, 21 tinham surdez e 17 escoliose, e quanto mais precoce o início, mais grave a doença [17]. Em 10 portadores da variante NM_000530.8:c.116A>C p.(His39Pro), classificada no ClinVar como patogénica/provavelmente patogénica (VCV000217232), o início foi na idade adulta e a progressão lenta, salvo num caso subagudo com neuropatia sensitiva dolorosa; 70% tinham surdez e 80% síndrome das pernas inquietas [17]. O início agudo ou subagudo com dor neuropática e pupila de Adie por disautonomia é próprio de algumas variantes de MPZ, a pupila tónica ocorre em 35–70% dos doentes com CMT2J, e a variante NM_000530.8:c.371C>T p.(Thr124Met) associa-se a disautonomia marcada e a perturbações respiratórias [17]. Estão descritas mais de 80 variantes de MPZ, com espetro que vai do Dejerine-Sottas e da hipomielinização congénita à forma intermédia e à forma axonal tardia rapidamente progressiva [17]. Histologicamente, a CMT1B distingue-se pela descompactação da bainha de mielina e por dobras focais das lamelas de mielina, diferentes dos tomáculos, que podem coexistir no mesmo nervo [17].

O PNDS descreve também as restantes formas dominantes desmielinizantes [17]. A CMT1C (LITAF/SIMPLE) representa cerca de 1,6% das CMT1 dominantes em França; inicia-se na segunda década, com reflexos diminuídos mas presentes, défice motor menos frequente do que na CMT1A (44%), neuropatia moderada no CMTNS e velocidades nos nervos mediano e cubital superiores às da CMT1A. A CMT1D (EGR2) corresponde a cerca de 1% das CMT1; metade das 17 famílias inicialmente descritas tinha variante de novo, a maioria dos doentes tem fenótipo grave (de neuropatia infantil sem velocidades mensuráveis a CMT1 clássica), e a associação de défice motor distal grave, ptose e arreflexia é sugestiva; a herança AR do mesmo gene origina a CMT4E. Na CMT1E (variantes pontuais de PMP22), o espetro vai da forma congénita grave a formas moderadas, com casos de padrão axonal descritos com a variante NM_000304.4:c.475C>T p.(Arg159Cys) (designação histórica R159C), classificada no ClinVar como de significado incerto (VCV000637831). NEFL causa sobretudo CMT2E, mas também formas desmielinizantes ou intermédias (CMT1F) e atingimento muscular. FBLN5 pode causar CMT desmielinizante AD, e GJB3, que codifica a conexina 31 e causa eritroqueratodermia variável e progressiva e surdez, foi associado a CMT desmielinizante com surdez e ulcerações cutâneas [17].

3.4 CMT2 (MFN2 e outras formas axonais)

As formas axonais representam cerca de um terço dos casos de CMT [3] e, no estudo populacional norueguês, 49,4% das famílias [6]. Clinicamente assemelham-se à CMT1, mas são em geral menos incapacitantes e com menor perda sensitiva; as velocidades são normais ou ligeiramente reduzidas (38–48 m/s) com amplitudes diminuídas [1, 4]. A MFN2-HMSN (CMT2A) caracteriza-se por atingimento mais grave e mais precoce dos membros inferiores, predomínio motor, pé cavo, instabilidade da marcha e tremor postural frequente [13]; num estudo prospetivo internacional de 196 doentes, o início na infância da forma AD foi o principal preditor de gravidade, independentemente da duração da doença, com maior uso de ortóteses e de cadeira de rodas a tempo inteiro [80], e a MFN2 explica uma fração muito superior dos casos de CMT2 com incapacidade grave do que dos casos ligeiros [13]. Fenótipos associados à MFN2 incluem a HMSN VI (neuropatia com atrofia ótica), a HMSN V (com sinais piramidais) e, nos casos bialélicos, a lipomatose simétrica múltipla com lipodistrofia parcial [13]. Outras formas axonais têm marcas distintivas: RAB7A (CMT2B) com perda sensitiva marcada, úlceras plantares e amputações (neuropatia ulcero-mutilante) [4]; GARS1 e outras aminoacil-tRNA sintetases (CMT2D) com predomínio nas mãos [4]; NEFL (CMT2E/1F), capaz de produzir padrões axonais ou desmielinizantes [29]; HSPB1 e HSPB8, no limite com as neuropatias motoras hereditárias distais [1]; TRPV4 (CMT2C) com paresia das cordas vocais e associação a displasias esqueléticas [4]; e GDAP1 (CMT2K/CMT4A) com paresia das cordas vocais [4]. A CMT-SORD, forma recessiva mais frequente, inicia-se habitualmente na segunda década, é axonal e de predomínio motor (dois terços com fenótipo CMT2 e um terço com neuropatia motora hereditária distal), atinge de forma semelhante a dorsiflexão e a flexão plantar, e cursa com velocidades intermédias em cerca de um quarto dos casos; cerca de um quarto dos doentes usa ortóteses, habitualmente a partir da quarta década, mas a maioria mantém marcha independente [30]. Na CMT2 recessiva por LMNA, o capítulo de cardiogenética de 2020 admite que se possa antecipar um envolvimento cardíaco semelhante ao das restantes laminopatias, mas regista que ainda não foi descrito [64]; o Oxford Desk Reference, que recomenda vigilância cardíaca em todos os doentes com doença muscular por laminopatia, exclui os fenótipos de lipodistrofia parcial e de CMT da evidência forte de cardiopatia progressiva com a idade [65]. No PRPS1 (Xq22–24), que codifica a isoforma 1 da fosforribosilpirofosfato sintetase, a perda de função moderada causa a tríade de neuropatia periférica, hipotonia e surdez antes designada CMT recessiva ligada ao X ou síndrome de Rosenberg-Chutorian (CMTX5); a perda de função grave causa a síndrome de Arts (défice intelectual, hipotonia, ataxia, atrofia ótica e neuropatia periférica, ligada ao X), e variantes missense com défice ligeiro causam surdez não sindrómica ligada ao X, ao passo que a hiperatividade da enzima se manifesta por hiperuricemia, gota e, em algumas famílias, surdez neurossensorial [81].

O PNDS estima as CMT2 em cerca de 30% das CMT e regista que a doença não reduz a esperança de vida, com longos períodos sem deterioração evidente [17]. A maioria é AD; são recessivas as formas por DNAJB2, IGHMBP2, LMNA, MME e TRIM2, e MFN2, GDAP1 e LRSAM1 originam formas dominantes e recessivas, as recessivas em geral mais graves [17]. Embora o quadro típico seja o de arreflexia, há formas de CMT2 com reflexos vivos, sinal de Babinski e atrofia assimétrica; o predomínio sensitivo é próprio de RAB7A, LRSAM1 e, mais raramente, SPTLC1, e a atrofia ótica surge sobretudo com MFN2 e com SLC25A46 [17]. O início ou o predomínio nos membros superiores aponta para genes das neuropatias motoras distais (BSCL2, GARS1, REEP1, HSPB8), e a síndrome piramidal com reflexos preservados para formas de sobreposição com as paraparésias espásticas (KIF5A), para genes das neuropatias motoras distais (GARS1, BSCL2, SETX) ou para genes mitocondriais (MFN2, GDAP1) [17]. Na AR-CMT2 por HINT1, a neuropatia axonal de predomínio motor associa-se a neuromiotonia clínica (miotonia de ação nas mãos) e elétrica (descargas neuromiotónicas e mioquimias); os sintomas começam habitualmente no fim da primeira década, com fraqueza dos dorsiflexores do pé e dos dedos, mas podem surgir até aos 28 anos, e a CK está elevada [17]. Nas variantes de MFN2, o início varia dos 6 meses aos 50 anos, e o espetro inclui acidente vascular cerebral precoce com neuropatia, défice cognitivo, síndrome piramidal, atrofia ótica (com casos de neuropatia ótica aguda) e, numa família homozigótica, lipodistrofia [17].

O anexo 5 do PNDS agrupa os traços que orientam o estudo molecular nas CMT2, resumidos na tabela seguinte com as designações e os modos de herança alinhados pelo OMIM; o anexo inverte as designações CMT2A2A e CMT2A2B, mas no OMIM a CMT2A2A é AD e a CMT2A2B é AR.

A referência do PNDS a cardiomiopatia ou arritmia excecionais na CMT por LMNA contrasta com o capítulo de cardiogenética de 2020, que regista que o envolvimento cardíaco ainda não foi descrito na CMT2 recessiva por LMNA, e com o Oxford Desk Reference, que exclui o fenótipo CMT da evidência forte de cardiopatia progressiva; nenhuma destas fontes formula uma recomendação de vigilância cardíaca específica para esta forma [17, 64, 65].

3.5 CMTX1 (GJB1)

A CMTX1 é a segunda forma mais frequente de CMT e a forma ligada ao X mais comum, representando pelo menos 10–20% dos doentes [12, 60]. Nos homens a neuropatia manifesta-se tipicamente entre os 5 e os 25 anos, com pé pendente bilateral, atrofia simétrica abaixo do joelho, pé cavo, atrofia dos músculos intrínsecos da mão com predomínio tenar, e arreflexia nos quatro membros; os músculos proximais mantêm-se fortes e a mão dominante pode estar mais atingida [12]. O Oxford Desk Reference sugere procurar, ao exame, uma fraqueza da abdução do polegar desproporcionada à do primeiro interósseo dorsal como indício de CMTX1 [1]. As velocidades de condução no antebraço situam-se na faixa intermédia (30–40 m/s nos homens; 30–60 m/s nas mulheres), com o nervo mediano mais afetado do que o cubital e heterogeneidade entre nervos [12]. As mulheres heterozigotas não são portadoras silenciosas: a maioria tem sinais ligeiros a moderados e progressivos, algumas apenas alterações eletrofisiológicas e poucas nenhuma manifestação; numa série de 31 mulheres, dois terços tinham pontuação ligeira e um terço moderada na escala CMTNS (CMT Neuropathy Score), e o padrão de inativação do X nos leucócitos não diferia dos controlos [82]. No estudo internacional de 387 doentes de 295 famílias, os homens estavam mais gravemente afetados à entrada, mas ambos os sexos progrediram de forma semelhante até 8 anos de seguimento [60].

O traço mais frequentemente ignorado é o atingimento do sistema nervoso central: episódios agudos, autolimitados e por vezes recorrentes de disfunção central reversível («pseudo-AVC», stroke-like episodes), com fraqueza de tipo piramidal, disartria, ataxia, disfagia ou alteração da consciência, com duração de horas a semanas [12]. A maioria é desencadeada por hiperventilação ou esforço, readaptação após regresso de altitude, febre, traumatismo craniano ou infeções ligeiras; a ressonância magnética mostra alterações em difusão e T2 na substância branca subcortical e no esplénio do corpo caloso, que regridem em semanas (difusão) ou podem persistir (T2) [12]. Em casos raros, os episódios precedem a neuropatia, situação em que são confundidos com acidente vascular cerebral ou doença desmielinizante [12]. Alterações subclínicas dos potenciais evocados visuais, auditivos do tronco cerebral ou somatossensitivos são comuns, e podem existir alterações fixas (disartria, espasticidade, hiper-reflexia, sinal de Babinski) [12].

O PNDS situa a CMTX1 em cerca de 10% das CMT e em 90% das CMT ligadas ao X, e descreve as lesões dos episódios centrais como simétricas, posteriores e do corpo caloso, com sinais que desaparecem em regra em 48 horas, leucoencefalopatia sempre reversível, sem correlação com variantes particulares de GJB1, e altitude ou infeção intercorrente como desencadeantes identificados [17]. Numa coorte chinesa de 22 doentes com variantes de GJB1, estas explicavam 23,9% das CMT, a idade média de início era de 15,6 ± 8,7 anos e 4 doentes (18%) tiveram sintomas cerebrais súbitos induzidos por febre (afasia, disfagia, paralisias focais ou tetraplegia), reversíveis sem tratamento em horas a dias, que foram a primeira manifestação em dois deles [17]. Nos homens, o estudo de condução mostra padrão desmielinizante ou intermédio (intermédio em 40–90% dos casos, conforme a série), por vezes com dispersão temporal e bloqueios que sugerem erradamente uma neuropatia inflamatória; nas mulheres, o padrão é axonal ou quase normal [17]. A série francesa de Dubourg e colaboradores (2001; 93 doentes de 37 famílias) quantificou a diferença entre os sexos:

(Fonte da tabela: [17], que reproduz a série de Dubourg e colaboradores.)

3.6 CMT4 (formas recessivas)

As CMT4 iniciam-se tipicamente na infância, com fenótipos mais graves, frequentemente com escoliose, atingimento de nervos cranianos e, em alguns subtipos, de nervos laríngeos e frénicos [1, 4]. A SH3TC2-HMSN (CMT4C) apresenta-se, na maioria, por escoliose ou cifoescoliose precoce e grave e por deformidade dos pés (cavo, plano ou valgo) na primeira década ou no início da adolescência; podem ocorrer atingimento da língua, paresia facial, hipoacusia, disartria e problemas respiratórios (cerca de 18%), e as velocidades no mediano variam entre 4 e 37 m/s (média de 22 m/s), sem correlação com a duração da doença [14]. A CMT4B1 (MTMR2) é mais grave do que a CMT4B2 (SBF2), com início mais precoce, atraso motor, uso de cadeira de rodas e envolvimento respiratório mais frequentes; o atingimento das cordas vocais é comum nas duas, e o glaucoma ocorre apenas na CMT4B2 [66]. A CMT4D (HMSN-Lom, NDRG1) associa surdez neurossensorial com potenciais evocados auditivos alterados precocemente [48]. A CMT4J (FIG4) pode cursar com fraqueza proximal e distal e, em alguns doentes, com fraqueza assimétrica rapidamente progressiva, bloqueios de condução e dispersão temporal semelhantes à polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crónica (CIDP) [83]. O Oxford Desk Reference refere ainda formas complexas raras, com surdez, retinite pigmentosa ou paralisia das cordas vocais, que obrigam a considerar diagnósticos alternativos nos casos esporádicos [1].

O PNDS sublinha que as CMT4 são raras, descritas em famílias isoladas, em regiões de consanguinidade elevada ou em populações particulares (Roma), com início muito mais precoce do que nas formas dominantes, por vezes desde o nascimento com atraso motor [17]. Por subtipo, acrescenta [17]: na CMT4A (GDAP1, 8q21), atraso motor no segundo ano de vida, neuropatia grave de predomínio motor com atingimento proximal no fim da primeira década e cadeira de rodas habitualmente na segunda década, com insuficiência respiratória e escoliose; nas formas AR axonais por GDAP1, paralisia das cordas vocais e do diafragma e dependência de cadeira de rodas antes dos 20 anos, ou neuropatia motora rapidamente progressiva com reflexos paradoxalmente vivos (exceto os aquilianos); na CMT4B1 (MTMR2), pé equinovaro, escoliose, possível atingimento diafragmático, facial e bulbar, e cadeira de rodas a partir da terceira década; na CMT4B3 (SBF1, 22q13), quadro semelhante ao da CMT4B1, com uma forma mais grave, axonal, com atingimento de vários nervos cranianos e microcefalia progressiva; na CMT4C (SH3TC2), cerca de 16% das formas recessivas em doentes caucasianos, com espetro do atraso da marcha com atingimento respiratório e craniano a formas ligeiras só com escoliose e deformidade dos pés; na CMT4D (NDRG1), surdez na segunda ou terceira década e atrofia da língua; na CMT4E (EGR2), do quadro lentamente evolutivo à hipomielinização congénita com disfunção respiratória e de nervos cranianos; na CMT4F (PRX, 19q13.2), marcha depois dos 18 meses, amiotrofia distal grave, escoliose precoce, dor neuropática incapacitante, alterações oculares, surdez e insuficiência respiratória; na CMT4G (HK1, 10q22, antiga HMSN-Russe), défice distal na infância com perda sensitiva grave; na CMT4H (FGD4, 12p11.21), início precoce com atraso da marcha e escoliose marcada, e formas menos graves; na CMT4J (FIG4, 6q21), início entre a primeira infância e a sexta década, com atingimento proximal e distal por vezes assimétrico; na CMT4K (SURF1), neuropatia desmielinizante grave da infância com escoliose, surdez, nistagmo e ataxia cerebelosa, lactato sérico elevado, anomalias mitocondriais na biópsia muscular e hipersinal dos putâmenes na ressonância magnética; e, nas formas AR intermédias e axonais, COX6A1 [17]. As citobandas do PRX e do FGD4 seguem o OMIM (o PNDS indica 10q22 e 12q12, respetivamente).

3.7 Formas de início precoce: Dejerine-Sottas e neuropatia hipomielinizante congénita

A designação Dejerine-Sottas refere-se a uma neuropatia desmielinizante grave da infância, com velocidades muito lentas, proteínas do líquido cefalorraquidiano elevadas, fraqueza marcada e nervos hipertróficos com bolbos de cebola; não implica um padrão de herança nem um gene específico [4]. Pode resultar de variantes de novo AD (MPZ, PMP22, EGR2) ou de formas AR, e o Oxford Desk Reference recorda que a maioria destes casos foi reclassificada como HMSN1 com base no gene [1]. A neuropatia hipomielinizante congénita (EGR2, MPZ) manifesta-se desde o nascimento com hipotonia, arreflexia e velocidades que podem atingir 3 m/s [29, 67].

O PNDS trata as formas de Dejerine-Sottas como um contínuo entre a CMT1 e as neuropatias hipomielinizantes congénitas, que se distinguem por um defeito primário de formação da mielina, sem sinais de desmielinização [17]. As formas precoces graves podem comprometer a vida por insuficiência respiratória, associar défices sensoriais e resultar de herança AD, AR ou de variante de novo, sobretudo em PMP22, MPZ, EGR2 e FIG4; perante deformidades precoces dos pés, as variantes recessivas de FGD4, PRX, MTMR2, SBF2, SH3TC2 e GDAP1 são as mais frequentes [17]. Nas formas pediátricas de início na primeira década, os sinais que devem alertar são a dificuldade em adquirir a posição de pé ou o atraso da marcha com hiperlaxidez muito marcada, uma deformidade do pé nem sempre típica e a arreflexia; o pé pendente pode preceder a deformidade clássica, e uma displasia da anca de evolução invulgar ou de aparecimento tardio deve levantar a hipótese de CMT [17]. A anamnese da criança deve procurar disestesias, dor neuropática e fatigabilidade na escrita, que raramente são referidas espontaneamente, e dificuldades de linguagem ou de aprendizagem que sugiram neuropatia auditiva [17]. Nos estudos retrospetivos de crianças com mais de 3 anos avaliadas com a escala CMTPedS, a evolução só se torna mensurável com 2 anos de seguimento, e os itens mais sensíveis são o ângulo de dorsiflexão do pé, o equilíbrio e o salto em comprimento a pés juntos; o fenótipo e o perfil evolutivo dependem do tipo de variante e da idade [17].

3.8 HNPP (deleção de PMP22)

A HNPP caracteriza-se por neuropatias agudas recorrentes, sensitivas e motoras, num ou em vários nervos; a manifestação inicial mais comum é uma mononeuropatia focal indolor de instalação aguda num local de compressão [2]. O primeiro episódio ocorre geralmente na segunda ou terceira década (intervalo de 2 a 70 anos; média de 37 anos), com relatos crescentes de início pediátrico desde a generalização dos testes moleculares [2]. Os locais mais atingidos, por ordem decrescente, são o nervo peroneal na cabeça do perónio (pé pendente), o nervo cubital no cotovelo, o nervo mediano no punho (síndrome do túnel cárpico) e o plexo braquial e nervo radial; menos frequentemente, o plexo braquial motor, o nervo hipoglosso (inclusive após endarterectomia carotídea), o nervo ciático, os nervos laríngeos, frénicos e faciais [2]. A recuperação completa ocorre em cerca de 50% dos episódios, em dias a meses; a recuperação incompleta associa-se a compressão prolongada e deixa habitualmente incapacidade ligeira [2]. O PNDS descreve episódios de instalação súbita com parestesias indolores e acrescenta que a paralisia deixa défice motor grave a longo prazo em 9% dos casos [17]. Pé cavo ligeiro a moderado ocorre em 4–40% dos casos, e alguns doentes desenvolvem polineuropatia ligeira a moderada semelhante à CMT [2]. A dor, antes considerada rara («paralisia indolor»), é hoje reconhecida como frequente: num estudo, 74% referiam dor persistente por mais de uma semana, três quartos desses com dor neuropática e quase 90% com provável sensibilização central [2, 84]; uma revisão sistemática de 2026 reforça esta reavaliação [85]. A penetrância é completa, mas a expressividade é muito variável, e os homens têm mais paralisias e alterações eletrofisiológicas do que as mulheres [2]. Foram descritas lesões assintomáticas da substância branca cerebral, quadros semelhantes à CIDP e, em indivíduos com variantes pontuais de PMP22 (por exemplo, NM_000304.4:c.281dup p.(Arg95GlnfsTer128)), fenótipos que combinam HNPP com polineuropatia de tipo CMT1 [2].

3.9 Manifestações por sistema

3.10 CMT4D (HMSN-Lom): história natural e espetro clínico

A descrição clínica original, em ciganos búlgaros, definiu a sequência típica: alteração da marcha na primeira década, fraqueza dos membros superiores na segunda década e, na maioria, surdez notada sobretudo na terceira década, com perda sensitiva de todas as modalidades e predomínio distal, deformidades esqueléticas frequentes (sobretudo dos pés) e velocidades de condução motora muito reduzidas [86]. A biópsia do nervo mostrou uma neuropatia hipertrófica com bolbos de cebola nos três doentes mais novos, que deixava de ser evidente no doente mais velho, presumivelmente por regressão secundária à perda axonal [86]. Numa família alargada com 27 afetados, o início foi na primeira infância, um terço tinha envolvimento bulbar e a surdez surgiu na segunda ou terceira décadas [87]. Numa família sérvia de dois irmãos, a fraqueza dos membros inferiores começou aos 7 anos, os problemas auditivos aos 12 e a fraqueza das mãos aos 15, com disartria e atrofia proximal ligeira [70].

A revisão sistemática de 2026 dá o retrato agregado mais amplo, com as limitações próprias de uma compilação de relatos heterogéneos (mediana de 1 doente por artigo; dados clínicos indisponíveis para 7 dos 72 doentes) [32]. A mediana da idade de início foi de cerca de 7 anos, e 67 de 70 doentes (96%) começaram por fraqueza dos membros inferiores e dificuldade da marcha; na primeira avaliação neurológica, todos tinham dificuldade da marcha, fraqueza e atrofia distais nos quatro membros, arreflexia generalizada e deformidades esqueléticas [32]. Setenta e cinco por cento dos doentes eram de ascendência Roma; os 18 restantes provinham da Bulgária (9), China (3), Turquia (3), Itália (2) e Índia (1) [32].

(Fonte da tabela: [32]; PEATC, potenciais evocados auditivos do tronco cerebral.)

A surdez da CMT4D é uma neuropatia auditiva. Numa família Roma eslovena, as emissões otoacústicas e os microfonismos cocleares estavam preservados, indicando função normal das células ciliadas externas, mas faltavam as componentes neurais dos potenciais evocados auditivos do tronco cerebral (PEATC); a compreensão da fala estava afetada de forma desproporcionada em relação à perda tonal, e as provas calóricas não obtinham resposta vestibular, sem queixas vestibulares [88]. Os PEATC sugerem desmielinização do VIII par e condução anómala nas vias auditivas centrais do tronco cerebral [86] e estão alterados antes das queixas auditivas e já na infância [33, 89]. Na coorte búlgara de 2024, 4 de 7 doentes com variantes de splicing tinham queixas auditivas, com perda neurossensorial predominante nas frequências agudas; os dois irmãos sem queixas, de 30 e 31 anos, tinham audiogramas normais mas latências prolongadas nos PEATC [33].

O envolvimento dos nervos cranianos e respiratório pode ser grave. Os dois irmãos italianos descritos em 2026 tinham disfagia (grave numa delas, com gastrostomia endoscópica percutânea), paralisia bilateral das cordas vocais em adução e síndrome restritiva com insuficiência respiratória crónica que exigiu ventilação não invasiva, além de atraso cognitivo não avaliado formalmente e potenciais evocados visuais com P100 de baixa amplitude [32]. Os autores atribuem a paralisia em adução ao atingimento preferencial do nervo laríngeo recorrente, mais longo, com relativa preservação do cricotiroideu, inervado pelo laríngeo superior, e lembram que a paralisia das cordas vocais é também descrita na neuropatia por GDAP1 e por MFN2 [32]. Os sinais centrais incluem lesões da substância branca subcortical, descritas pela primeira vez numa família francesa sem ascendência cigana portadora da p.(Arg148Ter) [90], e atrofia ligeira do cerebelo, do bulbo e da medula cervical alta numa doente italiana não Roma com a variante c.739del [74].

A neurofisiologia distingue a CMT4D das formas dominantes. Trata-se de uma neuropatia desmielinizante com perda axonal grave e precoce: a lentificação atinge também os nervos proximais (musculocutâneo, axilar) e cranianos (facial, hipoglosso), os potenciais sensitivos estão ausentes, as ondas M são frequentemente múltiplas, o reflexo de pestanejo tem uma resposta invulgar de três componentes, e a lentificação agrava-se durante a infância, ao contrário da redução estática da CMT1 [87]. Na revisão de 2026, entre 68 doentes com dados de condução motora no mediano ou no cubital, 17 não tinham potencial motor obtenível, e nos restantes a média da velocidade no mediano foi de 13,2 m/s [32]. Na coorte búlgara, os potenciais sensitivos dos quatro membros e os motores dos membros inferiores não eram obteníveis em nenhum doente, exceto numa criança avaliada aos 2,5 anos (peroneal a 12,8 m/s), e os parâmetros pioraram em reavaliações seriadas [33]. A histologia mostra depleção de fibras mielinizadas, com as poucas fibras preservadas de pequeno calibre e bolbos de cebola pouco desenvolvidos [33, 91].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O Oxford Desk Reference sistematiza a anamnese: heredograma de pelo menos três gerações (ou mais, se houver afetados em gerações anteriores), com pesquisa ativa de arcos plantares altos, marcha anómala e limitação da mobilidade (uso de bengalas ou cadeira de rodas) nos familiares; marcos do desenvolvimento motor, dificuldade em correr, andar ou participar em desporto escolar; dificuldade em abotoar, desajeitamento e quedas frequentes; grau atual de incapacidade; e avaliação da visão e da audição [1]. Ao exame recomenda: observar a marcha (pé pendente com «estalido» do pé ou marcha em steppage); testar a marcha sobre os calcanhares (habitualmente difícil) e a abdução dos dedos; procurar atrofia gemelar, arco alto, dedos em garra e espessamento dos nervos periféricos, nomeadamente do nervo auricular magno atrás do lóbulo da orelha (frequente na CMT1A); procurar atrofia dos interósseos; pesquisar a sensibilidade vibratória nos pés e nas mãos, notando se os sinais sensitivos são mais evidentes do que as queixas (o que indica neuropatia antiga e progressiva); e testar os reflexos, que desaparecem primeiro nos aquilianos, embora estes possam persistir em alguns doentes com fraqueza substancial [1]. Em casos esporádicos deve procurar-se retinopatia pigmentar (doença de Refsum), e na presença de dificuldades de aprendizagem deve considerar-se microarray cromossómico (por exemplo, síndrome de Smith-Magenis) [1].

A GeneReviews indica que cegueira, convulsões, demência e défice intelectual não fazem parte do fenótipo de CMT e sugerem outro diagnóstico, nomeadamente leucodistrofia metacromática, doença de Krabbe, doença de Pelizaeus-Merzbacher ou síndrome de Lowe [4]. Uma história familiar negativa não exclui CMT, por expressão subclínica nos familiares, herança recessiva ou variante de novo [4, 59].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios clínicos

O diagnóstico de CMT num indivíduo sintomático baseia-se nos achados característicos de neuropatia periférica na anamnese e no exame físico, completados por estudo neurofisiológico e confirmados por teste molecular [4]. Para a CMT1, a obra brasileira transcreve os critérios da GeneReviews: neuropatia periférica sensitivo-motora progressiva; velocidade de condução nervosa lenta (tipicamente 10–30 m/s, intervalo 5–38 m/s; normal superior a 40–45 m/s); espessamento palpável dos nervos, em especial do nervo cubital no sulco e do nervo auricular magno na face lateral do pescoço; e história familiar compatível com herança AD [3, 29]. A diretriz espanhola recomenda que a avaliação clínica seja seguida de um estudo neurofisiológico com parâmetros definidos e que o diagnóstico genético seja abordado de forma sequencial; o seguimento é exclusivamente clínico, sem necessidade de exames complementares de rotina [16]. O PNDS francês assenta o diagnóstico na tríade de défice motor distal progressivo (com steppage), deformidades esqueléticas (pé cavo, dedos em garra, escoliose) e hipo ou arreflexia generalizada, que pode limitar-se aos aquilianos, comum a todos os subtipos e a muitas polineuropatias adquiridas; o heredograma é obrigatório, o estudo eletroneuromiográfico confirma e classifica a neuropatia, e o diagnóstico de subtipo depende da identificação da alteração genética [17]. Perante a suspeita, o médico assistente deve referenciar o doente a um neurologista, de preferência num centro de referência ou de competência de doenças neuromusculares raras [17].

5.2 Estudo neurofisiológico e classificação por velocidade de condução

O Oxford Desk Reference recomenda determinar a velocidade de condução motora do nervo mediano, que separa as formas desmielinizantes das axonais e orienta a escolha dos genes [1]. Na CMT1A a lentificação é uniforme e difusa, ao passo que nas formas adquiridas e em algumas formas hereditárias (CMT4C, CMT4J, EGR2, CMTX1) pode ser não uniforme ou multifocal [12, 29, 67, 83]. Na HNPP, o achado típico é o prolongamento das latências distais (nervo mediano no punho, nervo peroneal na cabeça do perónio), presente na maioria dos portadores, sintomáticos ou não, o que torna o estudo útil na avaliação de familiares; os critérios eletrofisiológicos de Dubourg incluem o aumento bilateral das latências motora e sensitiva distais do nervo mediano com pelo menos uma alteração adicional da condução motora num nervo peroneal (sensibilidade de 89%); um terço dos doentes tem potenciais surais ausentes ou reduzidos, e pode haver lentificação no local de compressão com bloqueio de condução [2, 93].

O PNDS atribui ao eletroneuromiograma cinco funções: confirmar a neuropatia, defini-la como axonal, desmielinizante ou intermédia, distinguir numa forma desmielinizante o padrão adquirido (segmentar e focal) do hereditário (habitualmente difuso), orientar o estudo genético e ajudar no prognóstico, como mostrou a série longitudinal de 69 doentes com CMT1A seguidos durante 15 anos por Dyck e colaboradores [17]. Na eletromiografia de deteção da série de Birouk (CMT1A), havia potenciais de fibrilhação em repouso em 15% dos doentes, o recrutamento estava reduzido no primeiro interósseo dorsal em todos e no tibial anterior em 92%, e 6% não tinham potencial motor no tibial anterior; nas neuropatias crónicas, os potenciais de unidade motora têm frequentemente amplitude superior a 2 mV e duração superior a 15–20 ms [17]. A neuromiotonia ou as descargas mioquímicas (frequência de 50–80 Hz) numa neuropatia axonal de predomínio motor sugerem HINT1: este gene explicou 10% de 174 doentes com CMT axonal AR, e as variantes bialélicas de HINT1 estão presentes em 76–80% das neuropatias axonais AR com neuromiotonia (o PNDS dá os dois valores em passagens diferentes) [17].

5.3 Algoritmo de testes genéticos

A GeneReviews define três passos [4]. No passo 1, a pesquisa de duplicação/deleção de PMP22 é recomendada como primeiro teste em todos os probandos com CMT, porque a duplicação explica até cerca de 50% de toda a CMT; como a metodologia (MLPA, multiplex ligation-dependent probe amplification, PCR quantitativa, microarray dirigido) difere da sequenciação usada em muitos painéis, deve ser pedida separadamente, salvo se o laboratório declarar explicitamente que a inclui [4]. No passo 2, recomenda-se um painel multigénico que inclua os oito genes mais frequentemente envolvidos (GDAP1, GJB1, HINT1, MFN2, MPZ, PMP22, SH3TC2 e SORD) e outros genes da sua tabela 4, de modo a maximizar o rendimento e a limitar variantes de significado incerto em genes que não explicam o fenótipo [4]. No passo 3, a sequenciação do exoma (ou do genoma) é considerada quando os passos anteriores não identificam a causa [4]. O Oxford Desk Reference acrescenta orientações baseadas no heredograma: se a história familiar mostra herança AD, procurar a duplicação de PMP22; se não há transmissão pai-filho (história compatível com herança ligada ao X), estudar GJB1, recordando que as mulheres são frequentemente sintomáticas mas mais tarde, pelo que a família pode parecer AD; e, dada a heterogeneidade, avançar para painel, exoma ou genoma [1]. Se o quadro é típico e a neurofisiologia mostra lentificação, pode ser razoável testar a duplicação de PMP22 antes de completar o estudo de condução [1].

Para a HNPP, a GeneReviews propõe primeiro a pesquisa dirigida de deleções de PMP22 (que identifica cerca de 80% dos casos) e, se negativa, a sequenciação do gene (cerca de 20%); em alternativa, um painel de neuropatias que inclua análise de deleções/duplicações [2]. Para a CMTX1, a sequenciação deve cobrir o promotor, as regiões não traduzidas, os exões não codificantes e os locais de splicing, porque variantes nestas regiões podem não ser detetadas por painéis convencionais [12]. A reclassificação das variantes de significado incerto de GJB1 com critérios do American College of Medical Genetics adaptados aumentou a proporção de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas no estudo internacional de 387 doentes [60]. Na CMT-SORD, o sorbitol sérico em jejum apoia a patogenicidade de variantes raras [30].

O PNDS descreve o circuito francês [17]. A lei obriga o prescritor a informar o doente sobre a natureza da análise e a registar no processo um consentimento assinado por ambos, e o laboratório recebe um atestado de consulta; o pedido deve acompanhar-se de carta clínica e heredograma, com descrição precisa do fenótipo (idade de início, topografia, sinais adicionais, resultados do eletroneuromiograma), em formulários próprios para as CMT e para as formas motoras distais. Na ausência destes dados, os laboratórios limitam-se à análise mínima, a pesquisa de duplicação/deleção da região do PMP22; se esta for negativa, propõe-se sequenciação de alto débito por painel, e o exoma ou o genoma são discutidos de forma colegial entre clínico e geneticista quando o painel é negativo [17]. As fichas de prescrição propõem pedidos dirigidos (duplicação CMT1A, GJB1, MPZ, MFN2, variante familiar) e quatro painéis: CMT1 para as formas desmielinizantes ou intermédias, definidas por velocidade motora no membro superior inferior a 40 m/s (26 genes, incluindo PMP22, MPZ, GJB1, EGR2, LITAF, NEFL, GDAP1, SH3TC2, MTMR2, SBF1, SBF2, NDRG1, PRX, FGD4, FIG4, HK1, INF2, DNM2, FBLN5, GNB4, KARS1, PLEKHG5, PMP2, SURF1, AARS1 e YARS1); CMT2 para as formas axonais (37 genes); neuropatias motoras hereditárias distais (26 genes); e neuropatias sensitivas puras (17 genes) [17]. As mesmas fichas desaconselham os painéis em primeira linha nos doentes sem contexto familiar e com início da neuropatia depois dos 60 anos [17]. Segundo o documento, o exoma ou o genoma conduziam a diagnóstico molecular em cerca de 30% dos casos negativos no painel, com rendimento tanto maior quanto mais possível o estudo de segregação, e a taxa global de diagnóstico era de cerca de 60% nas CMT e de 20% nas neuropatias motoras hereditárias distais [17]. Para uma variante nova, o estudo de segregação, coordenado por um geneticista em colaboração com o neurologista para que o estado clínico de cada pessoa seja bem definido (com eletroneuromiograma nos paucissintomáticos), exige pelo menos três pessoas colhidas [17]. O limiar de 40 m/s que separa os painéis franceses é mais alto do que os 35 m/s da GeneReviews e os 38 m/s históricos; a diferença afeta sobretudo os doentes com velocidades entre 35 e 40 m/s, que o PNDS encaminha para o painel desmielinizante/intermédio e a GeneReviews classifica como intermédios [4, 17]. Os painéis de 2020 não incluem o SORD, cuja associação à neuropatia foi publicada nesse ano, e só incluem o HINT1 no painel motor distal, ao passo que a GeneReviews coloca ambos entre os oito genes nucleares de qualquer painel de CMT; um painel francês negativo anterior a esta atualização não exclui, por isso, CMT-SORD nem neuropatia por HINT1 [4, 17, 49].

Suspeita clínica de CMT (história familiar + exame) → excluir causas adquiridas → estudo de condução
                │
                ▼
Passo 1 (todos os probandos): pesquisa de duplicação/deleção de PMP22 (MLPA ou equivalente)
                │ negativa
                ▼
Passo 2: painel multigénico (8 genes mais frequentes + outros), orientado pelo estudo de condução e pela herança
   ├── Desmielinizante (<35–38 m/s): sem transmissão ♂→♂ → GJB1; painel com MPZ, PMP22 (sequência),
   │       EGR2, LITAF, SH3TC2, GDAP1, PRX, MTMR2, SBF2, NDRG1, FGD4, FIG4
   ├── Intermédia (35–45 m/s): GJB1 (incluindo regiões não codificantes); MPZ, DNM2, INF2, GDAP1
   ├── Axonal (>45 m/s): MFN2, GDAP1, SORD (+ sorbitol sérico), HINT1, MPZ, NEFL, HSPB1, GARS1, RAB7A...
   └── Paralisias focais recorrentes: deleção de PMP22 → sequenciação de PMP22 (HNPP)
                │ negativo
                ▼
Passo 3: exoma ou genoma (com análise de CNV); reavaliação periódica das variantes; banco de ADN

A GeneReviews recomenda a pesquisa de dup/del de PMP22 em todos os probandos com CMT, independentemente do fenótipo neurofisiológico [4]; o algoritmo acima foi construído a partir de [1, 2, 4, 12, 16].

O rendimento diagnóstico global situa-se em cerca de 60%: 60,4% dos 1652 doentes do Inherited Neuropathy Consortium receberam diagnóstico genético [8], e 66% dos 776 doentes alemães com fenótipo CMT1 (com CMT1A em 51%, CMTX1 em 9% e CMT1B em 5%) [29]. O rendimento é superior nas formas desmielinizantes do que nas axonais; no estudo populacional norueguês apenas 27,2% das famílias tinham variante identificada nos genes então estudados [6]. Quando o diagnóstico molecular não é estabelecido, a GeneReviews recomenda considerar o armazenamento de ADN do probando [4]. O caso publicado por Pandey e colaboradores ilustra o risco de falsos negativos e a importância de repetir ou alargar o teste quando a suspeição clínica é elevada [94].

5.4 Outros exames

Para casos esporádicos de início na infância, o Oxford Desk Reference sugere estudo de condução nos dois progenitores (para detetar portador assintomático), teste para ataxia de Friedreich (expansão GAA no gene da frataxina), avaliação oftalmológica (retinopatia pigmentar ou atrofia ótica), doseamento de ácido fitânico (doença de Refsum), ressonância magnética encefálica se houver regressão, convulsões ou outra anomalia do sistema nervoso central, e biópsia do nervo sural apenas se os estudos de ADN forem inconclusivos [1]. A biópsia mostra bolbos de cebola e hiperplasia das células de Schwann na CMT1 [3], tomáculos na HNPP (achado inespecífico, observado ocasionalmente noutras neuropatias) [2], dobras focais de mielina na CMT4B [66] e alterações do colar adaxonal na CMTX1 [12]; estudos de necrópsia na CMT1 mostraram degenerescência dos cordões posteriores da medula [3]. Na HNPP, a ecografia mostra aumento multifocal da área de secção transversal dos nervos, dentro e fora dos locais de compressão, e a ressonância magnética pode mostrar aumento do calibre e hiperintensidade fascicular [2]. Na CMTX1 com episódios centrais, a ressonância magnética com difusão é o exame-chave [12]. A avaliação funcional usa escalas validadas como o CMTNS (versão 2) e o CMTES [95].

O PNDS acrescenta dados sobre exames complementares [17]. A CK estava elevada em 30% de uma coorte de 205 doentes, e a elevação é típica da AR-CMT2 por HINT1 e de algumas variantes de NEFL (até 1440 UI/L); a punção lombar não está recomendada, embora a mesma coorte mostrasse proteínas do líquido cefalorraquidiano elevadas em 76%. A pesquisa de atingimento autonómico e de pequenas fibras inclui a hipotensão ortostática ao exame, a variabilidade do intervalo RR na respiração profunda e na manobra de Valsalva e a condutância eletroquímica cutânea (Sudoscan). A ressonância magnética dos nervos ciático e tibial com imagem de tensor de difusão distingue um perfil desmielinizante na CMT1A, e a ressonância magnética muscular quantifica a atrofia neurogénica e deteta progressão em 12 meses, mas nenhuma das duas integra o diagnóstico nem o seguimento correntes. A ecografia, que mostra hipertrofia nervosa muito homogénea na CMT1A, ajuda a separá-la da CIDP, e a tomografia computorizada documentou hipertrofia e, num caso de CMT1, calcificações das raízes cervicais. A biópsia de nervo é hoje excecional, reservada aos diagnósticos difíceis (causa adquirida, neuropatia familiar não CMT como a amiloidose), com indicação discutida num centro de referência e processamento em estrutura adequada [17]. Nas formas com fraqueza diafragmática, o PNDS propõe gasometria e provas funcionais respiratórias perante dispneia ou ortopneia e polissonografia se houver suspeita de apneia do sono; o exame ortopédico procura deformidades dos pés, displasia da anca e escoliose, com radiografias se houver anomalia clínica [17]. A avaliação auditiva é recomendada em todas as crianças, com audiometria tonal, potenciais evocados auditivos e prova de perceção da fala em conversação: num estudo de 26 crianças (18 com CMT1 e 8 com CMT2) comparadas com 26 controlos, todas tinham potenciais evocados auditivos alterados (latência atrasada ou amplitude baixa) e limiares tonais normais, mas 61% das crianças em idade escolar com CMT1 e 87% das com CMT2 tinham dificuldade na perceção da fala, com repercussão na comunicação diária [17].

5.5 Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

Cada método cobre apenas uma parte do espetro mutacional, e o relatório deve dizer o que foi e o que não foi analisado. A MLPA, a PCR quantitativa e o microarray dirigido detetam a duplicação e a deleção recorrentes de 17p12, mas não as variantes pontuais de PMP22, responsáveis por cerca de 20% das HNPP e pelas CMT1E; inversamente, um painel de sequenciação só deteta a duplicação/deleção se o laboratório tiver validado a chamada de variações do número de cópias, o que deve constar explicitamente do relatório [2, 4]. Os rearranjos não recorrentes de 17p11.2–p12 (por exemplo, as duplicações PMP22-RAI1) têm pontos de quebra variáveis e só são delimitados por microarray ou genoma [56]. As regiões não codificantes do GJB1 (promotor, regiões não traduzidas e exão não codificante) ficam fora de muitos painéis [12]; as regiões com pseudogenes homólogos, como SORD/SORD2P, exigem alinhamento ou amplificação específicos [49]; e o mosaicismo germinativo (documentado na MPZ) não é detetado no sangue dos progenitores, o que limita a exclusão do risco de recorrência [4]. Um resultado negativo não exclui CMT nem HNPP perante um fenótipo convincente: o caso descrito na secção 10.1 teve um primeiro teste negativo para alterações de PMP22 antes de a sequenciação identificar uma variante pontual [94].

O relatório deve incluir o gene, o transcrito de referência com versão (de preferência o MANE Select: PMP22 NM_000304.4, MPZ NM_000530.8, GJB1 NM_000166.6, MFN2 NM_014874.4, SORD NM_003104.6, SH3TC2 NM_024577.4, GDAP1 NM_018972.4), a nomenclatura HGVS ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade (heterozigótica, homozigótica, heterozigótica composta com fase determinada, ou hemizigótica no GJB1 em homens), a classificação segundo os critérios ACMG/AMP e as limitações técnicas [24, 96]. Para as CNV recorrentes, o relatório deve indicar as coordenadas genómicas e a versão do genoma de referência, além do número de cópias. Quando a literatura usa uma numeração histórica (MPZ sem péptido-sinal, SORD c.753delG), o relatório usa a normalizada e pode mencionar a antiga entre parênteses [58].

Uma variante de significado incerto (VUS) não passa a patogénica por o doente melhorar com uma intervenção nem por ser encontrada em alguns familiares afetados: a cossegregação parcial numa família pequena tem pouco peso estatístico, e o estudo de segregação deve ser descrito como investigação e não como confirmação diagnóstica [96]. A reclassificação das VUS de GJB1 no estudo internacional de CMTX1 usou critérios ACMG adaptados ao gene e evidência agregada de muitas famílias, e não observações isoladas [60]. Na CMT-SORD, o sorbitol sérico elevado é um dado funcional que pode apoiar a classificação, mas deve ser interpretado por laboratório experiente [30]. Nos homens com GJB1 hemizigótica e nas mulheres heterozigotas, a expressividade variável e a inativação do X não alteram a classificação da variante, apenas a previsão do fenótipo [12, 82].

5.6 Diagnóstico da CMT4D

A suspeita assenta na combinação de neuropatia desmielinizante grave de início na primeira década, herança compatível com AR (irmãos afetados, consanguinidade ou endogamia) e surdez neurossensorial ou PEATC alterados, sobretudo em doentes de origem Roma [86, 89]. Os PEATC alterados desde a infância ajudam a separar a HMSN-Lom da HMSN-Russe (CMT4G, HK1), clinicamente semelhante nas crianças, e as velocidades de condução são mais baixas na HMSN-Lom; mesmo assim, o diagnóstico definitivo é genético [89]. Num doente de etnia Roma, ou numa família com herança AR e etnia desconhecida, o algoritmo sérvio propõe a pesquisa dirigida da c.442C>T logo após a exclusão da duplicação de PMP22 [92], e o grupo eslovaco recomenda incluir NDRG1 e HK1 na rotina diagnóstica dos doentes Roma com neuropatia desmielinizante [71]. Fora deste contexto, a CMT4D deve ser considerada em qualquer neuropatia desmielinizante recessiva, porque está descrita em várias populações não Roma [33, 74].

O teste de primeira linha num doente não Roma é o painel multigénico de neuropatia com NDRG1, ou a sequenciação do exoma, com análise de CNV [4]. Os limites próprios deste gene são três. A duplicação intragénica dos exões 6–8 escapa à sequenciação convencional e exige métodos de número de cópias de resolução exónica [75]. Um resultado homozigótico deve ser confirmado nos dois progenitores, porque a isodissomia uniparental do cromossoma 8 imita a homozigotia e reduz o risco de recorrência [76]. E as variantes de splicing intrónicas canónicas beneficiam de estudo de ADN complementar quando a classificação é discordante, como sucedeu com a c.538-1G>A [33]. Os exames complementares de estadiamento no diagnóstico incluem audiometria tonal e vocal, emissões otoacústicas e PEATC, estudo da deglutição e laringoscopia, espirometria e, perante queixas visuais, potenciais evocados visuais e fundoscopia [32, 88].

5.7 Escalas de gravidade e de impacto funcional

A fiabilidade das escalas na CMT foi estudada em 40 doentes (2008) e, por um grupo de peritos, em 479 doentes (2014); cinco itens do CMTNS e três provas clínicas (marcha cronometrada de 10 metros, prova dos nove pinos e dinamometria da dorsiflexão do tornozelo) foram os oito itens mais discriminantes entre graus de gravidade [17]. O PNDS lista os instrumentos disponíveis, resumidos na tabela, e nota que algumas escalas, como o CMTNS e a ONLS, não estão validadas em todas as línguas [17].

6. Diagnóstico Diferencial

A GeneReviews organiza o diagnóstico diferencial em cinco grupos: doenças sistémicas com neuropatia, outras neuropatias hereditárias, miopatias distais, neuropatias sensitivas e autonómicas hereditárias e neuropatias adquiridas [4]. As neuropatias adquiridas incluem alcoolismo, défice de vitamina B12, doença tiroideia, diabetes mellitus, infeção por VIH, vasculite, lepra, neurossífilis, amiloidose, neoplasia oculta, intoxicação por metais pesados e neuropatias inflamatórias ou imunomediadas, nomeadamente a CIDP [4]. Saudubray sublinha que, nos erros inatos do metabolismo, as neuropatias são em regra sindrómicas, ao contrário da CMT clássica; as doenças de armazenamento lipídico envolvem mielina periférica e central (velocidades baixas e leucoencefalopatia), os defeitos do metabolismo energético causam sobretudo neuropatias axonais com velocidade normal, e algumas entidades (deficiência de SORD, defeitos tardios do metabolismo da riboflavina, defeitos da proteína trifuncional) podem apresentar-se apenas com neuropatia [61]. A deficiência de esfingosina-1-fosfato liase distingue-se das AR-CMT2 pelo início agudo/subagudo e por mononeuropatias com tendência à melhoria, padrão mais próprio das neuropatias adquiridas, da HNPP ou da amiotrofia nevrálgica hereditária [61].

Nas neuropatias desmielinizantes recessivas de início na infância, sobretudo em doentes de origem Roma, o diferencial prático faz-se entre as formas fundadoras desta população e algumas formas não fundadoras com surdez:

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais

Não existe, em outubro de 2026, qualquer tratamento modificador da doença aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para qualquer forma de CMT ou para a HNPP; o tratamento é sintomático e preventivo [4, 20, 21]. A GeneReviews recomenda uma equipa multidisciplinar com neurologista, fisiatra, cirurgião ortopédico, fisioterapeuta e terapeuta ocupacional [4]; a obra brasileira acrescenta geneticista e psicólogo, e inclui como objetivos o alívio sintomático, a prevenção de complicações secundárias e a gestão de situações agravantes como a gravidez [3]. A diretriz pediátrica internacional, desenvolvida com revisões sistemáticas de 10 questões, metodologia Delphi modificada e GRADE, inclui 3 recomendações baseadas em evidência e 31 de consenso sobre fraqueza muscular, equilíbrio e mobilidade, sintomas sensitivos, cãibras, função do membro superior, função respiratória, amplitude articular e gestão não cirúrgica das deformidades [15]. A diretriz espanhola recomenda iniciar precocemente a reabilitação e a gestão ortopédica, com prescrição individualizada de exercício, adaptação de ortóteses e avaliação de cirurgias conservadoras como as transferências tendinosas [16]. A persistência de fraqueza das mãos e dos pés tem implicações profissionais, justificando aconselhamento antecipado [4].

Na Europa, a rede europeia de referência para doenças neuromusculares (ERN EURO-NMD) agrega centros com experiência em neuropatias hereditárias e facilita a discussão de casos complexos, o acesso a ensaios e a harmonização de cuidados [25]. As associações de doentes informam famílias e profissionais e apoiam registos e ensaios: em Portugal, a Associação Portuguesa de Neuromusculares (APN); nos EUA, a Charcot-Marie-Tooth Association, que mantém a lista de medicamentos neurotóxicos citada na secção 7.5; e, no Reino Unido, a Charcot-Marie-Tooth UK [26–28]. Para a reabilitação pediátrica existe um resumo prático da diretriz internacional, elaborado por profissionais brasileiros e australianos, com versões em português, espanhol e inglês [15, 101].

Em França, o PNDS de 2020, coordenado pelo centro de referência das doenças neuromusculares raras e da esclerose lateral amiotrófica de Marselha (Hospital de La Timone), define o percurso de cuidados [17]. Os objetivos, na ausência de tratamento etiológico, são prevenir as complicações com reabilitação motora e propriocetiva, ortóteses de elevação do pé, podologia e terapia ocupacional; manter a autonomia com ajudas humanas e técnicas e adaptação do domicílio; oferecer apoio psicológico ao doente e à família; e assegurar seguimento regular, com prática regular de atividade física moderada adaptada [17]. O neurologista estabelece o diagnóstico, faz a comunicação e coordena o seguimento; o médico assistente acompanha o doente no domicílio, aplica as recomendações e trata as doenças intercorrentes; fisiatras, ortopedistas, podologistas, técnicos de ortóteses, geneticistas, fisioterapeutas, terapeutas ocupacionais, psicólogos e enfermeiros completam a equipa, idealmente coordenada por um centro de referência [17]. A comunicação do diagnóstico faz-se numa consulta dedicada, num centro de referência ou de competência, de preferência na presença da pessoa de confiança, com explicação do diagnóstico e dos objetivos terapêuticos, planeamento do seguimento, oferta de apoio psicológico e de fisioterapia, informação sobre o aconselhamento genético e sobre as associações de doentes, e tempo para as perguntas do doente; o médico assistente recebe sem demora um relatório da informação dada, e pode propor-se uma consulta pós-comunicação no mês seguinte [17]. A educação terapêutica abrange a doença e os sinais de alarme, a transmissão e o aconselhamento genético, os tratamentos e os seus efeitos adversos, a importância das avaliações anuais, a vida profissional e familiar e a preparação de viagens, o acesso aos direitos sociais, os recursos institucionais (incluindo a Orphanet e as associações), e a gestão da fadiga, do stress, do autocuidado muscular e esquelético e das ajudas técnicas [17].

A organização francesa articula-se com a rede europeia [17]. A filière de saúde FILNEMUS, uma das 23 filières de doenças raras criadas no segundo plano nacional de doenças raras (2011–2016), agrupa as doenças do músculo, da junção neuromuscular, do nervo periférico e as atrofias musculares espinhais, através de centros de referência (CRMR) e de competência (CCMR) distribuídos por seis redes (PACARARE, NNERF para as neuropatias amiloides familiares e outras neuropatias periféricas raras, Atlantique-Occitanie-Caraïbe, Nord/Est/Ile-de-France, CALISSON e CARAMMEL), e sete laboratórios de diagnóstico molecular (Angers, Lille, Limoges, Lyon, Marselha, Kremlin-Bicêtre e Pitié-Salpêtrière), cujas listas de genes estão na Orphanet [17]. A CMT pode ser reconhecida como doença de longa duração (ALD) «fora da lista», com cobertura a 100% dos cuidados relacionados após protocolo de cuidados validado pelo médico-conselheiro [17]. A Maison départementale des personnes handicapées (MDPH) avalia os pedidos de compensação, decididos pela comissão CDAPH: cartão de mobilidade inclusão (com menção «invalidez» a partir de 80% de incapacidade permanente), reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência (com quota de 6% nas empresas com mais de 20 trabalhadores), adaptação do veículo, prestação de compensação da deficiência (ajudas humanas, técnicas e adaptação do domicílio ou do veículo), subsídio de adulto com deficiência e respetivos complementos, subsídio de educação da criança com deficiência e adaptações escolares, como tempo adicional nos exames; depois dos 60 anos, o subsídio personalizado de autonomia abrange os graus de dependência 1 a 4 da grelha AGGIR [17]. A associação CMT-France, fundada em 1990 e com cerca de 2000 aderentes, tem conselho médico multidisciplinar, delegados regionais, revista trimestral, cartão de alerta médico e congresso nacional anual (cerca de 400 participantes), e é membro da Eurordis e do grupo de representantes de doentes (ePAG) das neuropatias periféricas da ERN EURO-NMD; trabalha com a AFM-Téléthon, a Alliance-Neuro e a Alliance Maladies Rares [17]. Existem curas termais específicas para CMT, com piscina de reabilitação, atividade física adaptada e conferências de neurologistas [17]. O PNDS nota que as avaliações de terapia ocupacional em ambulatório privado e as ajudas técnicas do membro superior não são reembolsados pelo seguro de doença, o que limita o seu uso [17].

7.2 Reabilitação, ortóteses e mobilidade

As medidas recomendadas incluem calçado com bom suporte do tornozelo, ortóteses tornozelo-pé (AFO, ankle-foot orthoses) para o pé pendente, alongamento diário do tendão de Aquiles para prevenir o encurtamento, exercícios de preensão para a fraqueza das mãos e exercício físico adaptado à capacidade individual; as talas noturnas não melhoraram a amplitude do tornozelo em estudos controlados [4]. Algumas pessoas necessitam de canadianas ou bengalas, e menos de 5% de cadeira de rodas [1, 4]. O Oxford Desk Reference recomenda ainda cuidados aos pés com défice sensitivo para prevenir úlceras, vigilância de escoliose nos adolescentes, ajudas técnicas (bengalas, corrimãos) e, no Reino Unido, comunicação à autoridade de licenciamento de condução (DVLA) pelos condutores afetados [1]. A obra brasileira sublinha o estímulo à atividade física, a prevenção de quedas, a hidroginástica e o treino de marcha, e o controlo do peso [3]; a obesidade deve ser evitada por dificultar a marcha [4]. Dufek e colaboradores, citados na mesma obra, avaliaram ortóteses compostas personalizadas na CMT [3].

O PNDS detalha as ortóteses [17]. No pé cavo, o objetivo é responder às queixas (dor plantar, conflito dos dedos e do dorso do pé com o calçado, instabilidade do tornozelo com entorses e quedas): palmilhas termomoldadas para o pé cavo ou instável e, nos casos mais evoluídos, calçado por medida com cano alto rígido, ligeira elevação da parte anterior para facilitar o desenrolar do passo e, se necessário, desvio externo da sola para o varo, reforço do cano ou elevador integrado, este à custa de maior peso. As ortóteses de elevação do pé (suropodálicas) melhoram o equilíbrio, a estabilidade e o controlo do steppage na fase oscilante, e existem em modelos de série ou moldados, em tecido com tira elástica, polipropileno ou carbono. Numa comparação em 26 doentes, só a ortótese rígida convencional melhorou o equilíbrio, e ambas as ortóteses testadas aumentaram o comprimento do passo; a ortótese rígida convém ao défice grave, e a dinâmica é preferível quando os flexores plantares têm força MRC ≥4 e os extensores dos dedos ≥3 [17]. Noutros estudos, as ortóteses reduziram o steppage e as compensações proximais (14 doentes), os doentes que as usavam diariamente caminhavam mais devagar e com maior custo energético, por serem os mais graves (32 doentes), a taxa de uso foi de apenas 20% em 25 doentes com steppage grave, por desconforto, ausência de necessidade sentida ou estigma, e uma ortótese elástica anterior reduziu o custo energético à velocidade confortável sem alterar a velocidade (7 doentes) [17]. No membro superior, a terapia ocupacional pode fabricar ortóteses de postura por medida, usadas em repouso contra a retração dos flexores dos dedos e a dor, e ortóteses funcionais de oponência do polegar [17].

A cinesiterapia é, segundo o PNDS, o pilar da gestão em crianças e adultos [17]. Na criança, as lesões sucedem-se numa ordem previsível, agravada pelo crescimento: défice dos músculos intrínsecos e depois extrínsecos, hipoextensibilidade e retração das partes moles (músculos, aponevrose plantar, estruturas periarticulares), deformação óssea e, por fim, compensações; as deformidades do pé (cavo, cavo-varo, equinovaro e, menos vezes, plano-valgo) passam de redutíveis a fixas, e só então se tornam cirúrgicas. A fisioterapia procura impedir essa fixação, através de alongamentos do tríceps sural, dos flexores dos dedos e da aponevrose plantar e mobilizações de todas as articulações do pé e do tornozelo, em sessões individuais e associadas a massagem; a frequência proposta é de 2 a 3 sessões por semana, ajustada ao tipo, estádio e evolução da doença e às contingências escolares e familiares, com ensino dos gestos aos pais [17]. Não é prescrita automaticamente no diagnóstico: as crianças são seguidas em consulta de medicina física e de reabilitação, que decide o momento oportuno [17]. A reabilitação deve ser suave, abaixo do limiar da dor, com exercício aeróbio passivo e ativo; o exercício muscular moderado é eficaz e seguro, melhorando a marcha e a força, os programas de resistência e de reabilitação muscular melhoram a autonomia, o treino aeróbio melhora a capacidade funcional, os alongamentos mantêm as amplitudes, e o treino dinâmico melhora as queixas propriocetivas, embora falte harmonização das modalidades e dados de segurança a longo prazo [17]. O mesmo documento desaconselha a musculação e os esforços intensos e recomenda atividades como bicicleta, caminhada, ginástica, natação, hidroginástica ou dança, ajustadas às capacidades [17]. A incapacidade progride mais pela perda dos mecanismos de compensação e pela progressão das deformidades do que pelo agravamento do défice motor [17]. As ajudas à marcha (bengalas, canadianas, mais raramente andarilho) previnem quedas em associação com as ortóteses; a cadeira de rodas manual ou elétrica mantém a deslocação autónoma no exterior nas formas graves; o terapeuta ocupacional pode propor suportes de talheres e de canetas, pinças de cabo longo, ajudas para vestir e utensílios adaptados; e, nas formas avançadas, pode ser necessária a adaptação do posto de condução [17].

7.3 Cirurgia ortopédica

A cirurgia ortopédica é indicada na deformidade grave em pé cavo, de preferência com decisão multidisciplinar (neurologia, fisioterapia, ortopedia); num estudo de 45 doentes, a correção cirúrgica do pé cavo mostrou benefício, e a displasia da anca requer por vezes cirurgia [4]. A revisão de Laurá e colaboradores descreve o espetro de deformidades (pé cavo-varo, dedos em garra, instabilidade do tornozelo), a avaliação clínica e as opções conservadoras, cirúrgicas e pós-operatórias, notando a ausência de diretrizes baseadas em evidência e a variabilidade das técnicas (osteotomias, transferências tendinosas — por exemplo, do tibial posterior —, fusões) [102]. Na CMT4C, a escoliose pode exigir colete e cirurgia, que pode ser realizada antes do fim do crescimento linear [14]. Na HNPP, dado que a recuperação espontânea é comum e não há estudos controlados, o benefício da descompressão cirúrgica é controverso [2].

O PNDS dá prioridade ao tratamento conservador sempre que possível e enumera as indicações cirúrgicas (escoliose, pé cavo, dedos dos pés e das mãos em garra, steppage) e as técnicas descritas [17]: a transferência do tendão do tibial posterior (descrita em 1982); a artrodese tripla do retropé, com séries retrospetivas de 16 doentes com CMT (1989) e de 57 doentes, 6 com CMT (1999); a descompressão nervosa, incluindo a descompressão microvascular na nevralgia do trigémio; e, na displasia da anca sintomática, para a qual só a cirurgia é eficaz, a osteotomia periacetabular de Berna, que procura adiar a prótese. Na série comparativa mais recente (2016), 27 doentes com CMT operados tiveram melhoria da dor, mas mais complicações do que 54 doentes com displasia de desenvolvimento (33% contra 13%: neuropraxia ou paralisia ciática, ossificação heterotópica, infeção, não consolidação púbica, dor persistente, artroplastia) [17].

7.4 Dor, cãibras e fadiga

A causa da dor deve ser identificada com precisão [4]. A dor musculoesquelética pode responder a paracetamol ou anti-inflamatórios não esteroides; a dor neuropática a antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, clomipramina) ou a fármacos como carbamazepina, gabapentina e pregabalina; o modafinil foi usado para a fadiga [3, 4, 13]. Na HNPP, o tratamento da dor neuropática pode ir de analgésicos tópicos a pregabalina, carbamazepina ou duloxetina, e ortóteses (palmilhas, AFO) podem aliviar a dor na fase de recuperação [2]. Nenhum destes fármacos tem indicação aprovada específica para a CMT; o seu uso é sintomático, e a orientação do NICE para dor neuropática em adultos propõe amitriptilina, duloxetina, gabapentina ou pregabalina como opções iniciais [103]. As posologias abaixo são as dos rótulos aprovados para outras dores neuropáticas periféricas.

É preciso distinguir a extrapolação de evidência do uso fora de indicação. A eficácia destes fármacos foi demonstrada noutras neuropatias dolorosas (sobretudo diabética e pós-herpética), e a sua aplicação à dor da CMT ou da HNPP é uma extrapolação, sem ensaios específicos [4, 103]. Saber se essa utilização está ou não dentro da indicação depende do texto do rótulo e da jurisdição. Na União Europeia, a pregabalina (Lyrica®, autorização centralizada) está indicada para a dor neuropática periférica e central em adultos, e o resumo das características do medicamento harmonizado da gabapentina refere a dor neuropática periférica em adultos, «como» a neuropatia diabética dolorosa e a nevralgia pós-herpética; a dor neuropática da CMT num adulto cabe, portanto, no texto dessas indicações [113, 114]. Nos Estados Unidos, a gabapentina (Neurontin®) está aprovada apenas para a nevralgia pós-herpética e a pregabalina para a dor da neuropatia diabética, a nevralgia pós-herpética, a fibromialgia e a dor neuropática associada a lesão medular, pelo que o uso na CMT é fora de indicação [104, 106]. A duloxetina está limitada à dor neuropática diabética periférica nos dois lados do Atlântico, tratando-se de uso fora de indicação na CMT, e a amitriptilina não tem indicação para dor neuropática no rótulo americano (uso fora de indicação nos EUA), mas o RCM português a indica no tratamento da dor neuropática em adultos, pelo que em Portugal o uso num adulto com CMT cabe no texto dessa indicação [108, 110, 111, 115]. Em crianças e adolescentes nenhum destes fármacos tem indicação para dor neuropática nos rótulos citados, e na gravidez a escolha deve ser individualizada com base no rótulo de cada medicamento; nestes grupos qualquer prescrição para dor neuropática é fora de indicação [104, 106, 113].

O PNDS francês recomenda tratar a dor, queixa frequente, com antiepiléticos e antidepressivos, reconhece que não foram avaliados especificamente na CMT, prevê o recurso a um centro de dor e não indica posologias; as doses da tabela acima, baseadas nos rótulos e na orientação do NICE, não divergem do PNDS, que é omisso nesse ponto [17, 103]. Para a fadiga, o PNDS desaconselha o ácido ascórbico na CMT1A, por ausência de efeito nos ensaios aleatorizados, e recomenda procurar outra causa: a fadiga de predomínio matinal e a sonolência diurna excessiva devem levar à pesquisa de perturbações respiratórias do sono (apneia obstrutiva, mais frequente na CMT1, e apneias centrais), a síndrome das pernas inquietas e os movimentos periódicos podem fragmentar o sono, e convém excluir depressão e carências nutricionais [17]. O PNDS exprime em miligramas por dia as doses de ácido ascórbico de dois ensaios; os ensaios publicados usaram gramas por dia (1,5 g/dia durante 24 meses em adultos de 18 a 70 anos no CMT-TRIAAL/CMT-TRAUK; 4 g/dia durante 2 anos em doentes de 13 a 70 anos no ensaio norte-americano), valores que constam da secção 7.9 [17, 116, 117].

7.5 Fármacos neurotóxicos a evitar ou usar com vigilância

O Oxford Desk Reference recomenda evitar fármacos neurotóxicos como vincristina, taxanos (paclitaxel), cisplatina, isoniazida e nitrofurantoína [1]; a GeneReviews da MFN2 inclui vincristina, isoniazida e nitrofurantoína, além do álcool em excesso e da malnutrição [13]. A vincristina pode agravar de forma grave a CMT: Graf e colaboradores descreveram três famílias com CMT1 AD nas quais um membro com neoplasia desenvolveu neuropatia grave de instalação rápida após as primeiras doses de vincristina, com duplicação 17p11.2–12 documentada em todas, e recomendaram pesquisar a duplicação antes de iniciar vincristina em doentes com neuropatia familiar ou inexplicada [57]. A revisão sistemática de Cavaletti e colaboradores (2023) encontrou evidência de que a vincristina, e possivelmente o paclitaxel, podem ocasionalmente induzir neurotoxicidade atípica e mais grave nos doentes com CMT, mas não encontrou evidência convincente para recomendações semelhantes relativamente aos restantes fármacos, e sublinhou que os doentes não devem ser privados de tratamentos eficazes, devendo antes ser vigiados de perto [118]. Na sequência desta revisão, a Charcot-Marie-Tooth Association reduziu a sua lista de medicamentos neurotóxicos à vincristina (contraindicada nas formas desmielinizantes) e ao paclitaxel [27].

A revisão de Weimer e Podwall (2006), base das listas posteriores, combinou uma pesquisa da literatura com a base de dados norte-americana de CMT (CMTNA, Universidade de Indiana) [119]. Na literatura encontraram apenas 26 publicações sobre CMT e toxicidade medicamentosa, 22 delas sobre a vincristina, com 30 doentes (15 adultos e 15 crianças); 26 dos 30 não tinham diagnóstico de CMT antes do tratamento, embora 10 apresentassem, em retrospetiva, sinais evidentes (pé cavo, atrofia distal) ou um familiar próximo afetado. Dos 16 doentes estudados geneticamente, 13 tinham a duplicação 17p e um tinha a deleção da HNPP. Na população geral, a neuropatia sensitiva da vincristina surge habitualmente a partir de uma dose cumulativa de 5–8 mg; nos doentes com CMT, 18 dos 30 desenvolveram sintomas sensitivos marcados ou fraqueza nova após 2 a 4 mg (ou a dose pediátrica equivalente de 1,5 mg/m² por administração), por vezes com tetraparesia de padrão semelhante ao de Guillain-Barré, disartria e disfagia; quase todos melhoraram, muitas vezes sem regressar ao estado prévio. Os poucos relatos com outros agentes (cisplatina e doxorrubicina numa CMTX tolerados; paclitaxel com carboplatina com agravamento e docetaxel com carboplatina depois tolerado; análogos de nucleósidos na infeção por VIH em dois doentes com CMT1A e um com HNPP) não permitiram classificar esses fármacos como seguros nem como de risco excessivo. Na CMTNA, com 996 registos de fármacos de 209 pessoas de 190 famílias, 19 fármacos foram associados pelos doentes a agravamento, 18 dos quais já constavam das listas publicadas; os mais frequentes foram o protóxido de azoto (3 de 6 exposições), o metronidazol (3 de 13), a nitrofurantoína (2 de 11), a fenitoína (2 de 11), as estatinas (2 de 20) e a sertralina (5 de 21), com 1 ou 2 relatos para a isoniazida e a penicilina intravenosa em doses elevadas e um para a gabapentina; das 150 anestesias registadas, 12 (8%) foram seguidas de algum agravamento, sem pormenor suficiente para distinguir neuropatia de efeito pós-operatório. Doxorrubicina, cloranfenicol, dapsona, dissulfiram, hidralazina, lítio e piridoxina em dose convencional foram usados sem efeito adverso registado. Não se observou diferença entre subtipos, com números pequenos (22 doentes com subtipo genético confirmado, 12 deles com CMT1A). Os autores sublinharam que estes dados são declarados pelos doentes, sem exames seriados, e que a classificação final é em parte subjetiva [119].

As recomendações práticas da mesma revisão são: não usar vincristina na CMT1A conhecida ou provável e, muito provavelmente, na HNPP; antes da vincristina, colher a história familiar dirigida e procurar sinais clínicos de CMT, com teste genético nos casos suspeitos; usar metronidazol com cautela e por tempo limitado; reservar a nitrofurantoína para quando não houver alternativa adequada; preferir outro antiepilético à fenitoína, reavaliando individualmente quem está bem controlado com ela; vigiar a miopatia e a neuropatia com estatinas; escolher, na infeção por VIH, um análogo de nucleósido menos neurotóxico; e considerar o doseamento da vitamina B12 ou, de preferência, do ácido metilmalónico antes de uma anestesia programada com protóxido de azoto [119]. Na HNPP, a GeneReviews refere especificamente a vincristina [2].

A classificação de Weimer e Podwall (2006) ordena os fármacos em quatro categorias de risco provável para doentes com CMT; o anexo 8 do PNDS francês (2020) reprodu-la com alterações, que constam da última coluna [17, 119]. Desde 2023, a Charcot-Marie-Tooth Association só mantém a vincristina e o paclitaxel, e a revisão sistemática de Cavaletti e colaboradores não encontrou evidência convincente para os restantes [27, 118]:

A designação «óxido nítrico» do anexo do PNDS corresponde ao protóxido de azoto (N₂O), como confirma o texto original de Weimer e Podwall, que justifica a inclusão pela oxidação irreversível do cobalto da cobalamina, capaz de precipitar mieloneuropatia quando a vitamina B12 está no limite inferior ou há consumo abusivo crónico [119]; a degenerescência combinada subaguda e a neuropatia depois de uma anestesia com N₂O estão descritas sobretudo com défice de B12 prévio [121]. Esta lista diverge da orientação mais recente. A revisão sistemática de Cavaletti e colaboradores (2023) só encontrou evidência convincente para a vincristina e, possivelmente, para o paclitaxel, e a Charcot-Marie-Tooth Association reduziu a sua lista a esses dois fármacos, ao passo que o PNDS, anterior a essa revisão, mantém dezenas de fármacos em categorias de risco moderado ou incerto [17, 27, 118]. Também a isoniazida, que o Oxford Desk Reference e a GeneReviews da MFN2 mandam evitar, surge no PNDS como de toxicidade incerta ou menor [1, 13, 17]. Na prática, a vincristina é o único fármaco em que todas as fontes concordam numa contraindicação nas formas desmielinizantes; para os restantes, a lista do PNDS serve para identificar os fármacos que merecem vigilância clínica da função nervosa, sem privar o doente de um tratamento eficaz [17, 118].

Quanto à anestesia, a GeneReviews da SH3TC2 refere que a succinilcolina é habitualmente contraindicada, que os bloqueadores neuromusculares devem ser usados com cautela e que a anestesia local ou regional, incluindo a analgesia epidural no parto, tem sido usada sem problemas, devendo cada caso ser discutido com o anestesiologista [14]. O PNDS francês, pelo contrário, não vê contraindicação à succinilcolina nem aos agentes desencadeantes de hipertermia maligna na CMT, considera seguros o tiopental, o tiamilal e o propofol, não contraindica a anestesia epidural (bupivacaína, fentanilo e morfina sem agravamento da doença) e prefere a anestesia locorregional nas doenças neurológicas, sem complicações acrescidas descritas, embora sem ensaios aleatorizados nem grandes coortes; numa série de 4 doentes com bloqueio por ropivacaína, um teve bloqueio prolongado de 12 horas, totalmente reversível [17]. A divergência quanto à succinilcolina mantém-se entre as duas fontes; a cautela da GeneReviews foi formulada para uma forma recessiva de início precoce e desnervação extensa (CMT4C), e a decisão cabe ao anestesiologista, que pondera o grau de desnervação de cada doente [14, 17].

7.6 Gestão específica por subtipo

CMT4D. Não existe terapêutica dirigida nem modificadora da doença: as fontes consultadas não descrevem ensaios de intervenção, terapia génica ou oligonucleótidos em fase clínica para NDRG1, e o único estudo registado que inclui a CMT4D é o registo internacional de história natural das neuropatias hereditárias da Hereditary Neuropathy Foundation (NCT05902351), em recrutamento [123]. Os modelos murinos e caninos descritos na secção 2.9 são, por ora, ferramentas de estudo da manutenção da mielina e não plataformas terapêuticas com resultados publicados [72, 78]. A gestão segue os princípios gerais da CMT (fisioterapia, ortóteses, cirurgia do pé e da coluna, evicção de neurotóxicos) com quatro acrescentos próprios da CMT4D [4, 32]. O primeiro é a reabilitação auditiva: como a surdez é uma neuropatia auditiva, a compreensão da fala fica abaixo do esperado pelo audiograma e o benefício das próteses convencionais é limitado [88]; numa série multicêntrica de 5 doentes com CMT e surdez neurossensorial ou neuropatia auditiva (genótipos não individualizados), o implante coclear levou o limiar tonal médio de 84,1 para 33,0 dB e o reconhecimento de frases a 5%, 65% e 74% nos três doentes testados, e os autores consideraram o procedimento seguro [122]. O segundo é a avaliação laríngea e da deglutição, com adaptação da textura da dieta ou gastrostomia quando há aspiração, e o terceiro a vigilância respiratória (espirometria, pressões respiratórias máximas, débito da tosse, oximetria noturna), com ventilação não invasiva e assistência mecânica à tosse se houver insuficiência ventilatória [32]. O quarto é o aconselhamento genético dirigido à comunidade, descrito na secção 8.1. A cirurgia de correção do pé cavo pode ser necessária cedo (aos 5 anos num dos doentes italianos), e a perda da marcha ocorre em parte dos doentes entre a terceira e a quarta décadas [32, 33].

7.7 Gravidez

A CMT parece ser um fator de risco independente para complicações maternas: no registo nacional italiano (193 gestações, 157 partos), surgiram ou agravaram-se manifestações de CMT em 9,3% das gestações, por vezes de forma persistente, e foram mais frequentes a placenta prévia (1,6%), a apresentação não cefálica (8,4%) e o parto pré-termo (20,3%) [4, 124]. A obra brasileira refere a gravidez entre as situações que podem exacerbar os sintomas [3]. O PNDS descreve agravamento da neuropatia durante a gravidez na CMT1A, possivelmente ligado ao aumento da progesterona, e considera as complicações obstétricas do parto moderadas e controversas: um estudo de 2012 com 33 doentes não encontrou complicações, ao passo que uma coorte de 2005 com 108 parturientes com neuropatia hereditária mostrou risco de cesariana duas vezes maior, de fórceps três vezes maior, mais apresentações anómalas e mais hemorragia pós-parto por atonia uterina (p = 0,04) [17]. Com base nestes dados, o PNDS aconselha vigilância médica da gravidez e parto numa maternidade de nível 3, e não contraindica a analgesia epidural [17]. Os resultados do registo italiano, posteriores ao PNDS, reforçam a vigilância obstétrica [124].

7.8 Ensaios clínicos e terapêuticas em investigação

PXT3003 (baclofeno, cloridrato de naltrexona e D-sorbitol em dose baixa). Combinação oral identificada por farmacologia de redes, cujos componentes atuam nos recetores GABA-B, opioides e muscarínicos para reduzir o AMP cíclico intracelular e a expressão de PMP22 nas células de Schwann [20]. O ensaio de fase 2 (80 adultos, 1 ano) confirmou a segurança e mostrou melhoria do CMTNS e da ONLS (Overall Neuropathy Limitations Scale) com a dose mais alta; o Comité dos Medicamentos Órfãos da EMA emitiu parecer positivo para designação órfã em fevereiro de 2014 [125], e a designação órfã europeia (EU/3/14/1260, para a CMT1A) data de 26/03/2014; uma designação órfã reconhece apenas a raridade e a plausibilidade do medicamento, não a sua eficácia [126]. No ensaio de fase 3 PLEO-CMT (323 doentes, 15 meses), a dose alta (baclofeno 6 mg, naltrexona 0,70 mg e D-sorbitol 210 mg, 5 mL duas vezes por dia) melhorou a ONLS em −0,37 pontos face ao placebo (IC 97,5% −0,68 a −0,06; p = 0,008), mas o braço de dose alta foi interrompido precocemente por formação de cristais na formulação, com taxa de abandono elevada e adaptação do plano estatístico [127]. O ensaio confirmatório internacional PREMIER (NCT04762758; cerca de 350 doentes em cerca de 52 centros; objetivo primário: variação da ONLS modificada aos 15 meses) não atingiu o objetivo primário, segundo a referência feita pelos autores do ensaio chinês; os resultados não foram publicados em revista com revisão por pares nem colocados no registo, que mantém o estado «desconhecido» desde abril de 2024, pelo que o seu peso na avaliação global deve ser lido com essa limitação [20, 128, 129]. Em contraste, o ensaio de fase 3 chinês (NCT05092841; 176 doentes de 16 a 65 anos, 25 centros; 5 mL duas vezes por dia durante 2 semanas e depois 10 mL duas vezes por dia, durante 15 meses) mostrou diferença na ONLS de −0,249 (IC 95% −0,467 a −0,030; p = 0,0257), com melhoria da subpontuação dos membros inferiores e da força de dorsiflexão, sem acontecimentos adversos graves relacionados com o fármaco; os autores atribuem a discordância a diferenças de fundo genético, gravidade e ambiente [20]. Um comentário de 2026 sublinha que a interpretação do programa é condicionada pela parte dos resultados que não está publicamente acessível [129]. O PXT3003 não está aprovado pela FDA nem pela EMA, e não foi identificado nenhum pedido de autorização de introdução no mercado aceite em qualquer das jurisdições [20, 21, 126].

Govorestat (AT-007) na CMT-SORD. Inibidor oral da aldose redutase que bloqueia o primeiro passo da via dos polióis e normalizou o sorbitol intracelular em fibroblastos e em Drosophila [49]. O ensaio de fase 2/3 INSPIRE (NCT05397665; 56 doentes de 16 a 55 anos, aleatorizados 2:1 para govorestat uma vez por dia ou placebo) tinha como objetivo clínico primário o teste de marcha/corrida de 10 metros aos 12 meses e, como objetivo farmacodinâmico, a redução do sorbitol sanguíneo [22, 130]. Segundo os comunicados do promotor, a análise intercalar aos 12 meses (49 doentes avaliáveis) mostrou redução significativa do sorbitol face ao placebo (p < 0,001), correlação entre a redução do sorbitol e a variação no teste de 10 metros (p = 0,031) e melhoria do índice de saúde CMT-HI (objetivo secundário); não foi comunicada uma diferença estatisticamente significativa entre grupos no objetivo clínico primário [130, 131]. As análises aos 18 e 24 meses incluíram apenas 24 e 15 doentes avaliáveis antes da passagem a extensão aberta, e a afirmação de abrandamento da progressão na ressonância magnética muscular não foi publicada em revista com revisão por pares [131]. Numa reunião de tipo C em 2025, a FDA identificou como questões em aberto a evidência da fisiopatologia, o uso do sorbitol como objetivo substituto, a escolha do objetivo primário de um futuro ensaio de fase 3 e os estudos de carcinogenicidade; o promotor não submeteu pedido de autorização (NDA) [131]. A empresa foi adquirida pela Cycle Pharmaceuticals (aquisição concluída em fevereiro de 2026), e o ensaio confirmatório de fase 3 (NCT07191912; objetivo primário CMT-HI aos 36 meses) foi retirado antes do recrutamento por decisão do promotor [22, 132]. Na UE, o govorestat tem designação órfã para a CMT desde 22/05/2023 (EU/3/23/2783), sem pedido de autorização para esta indicação; o pedido europeu para a galactosemia clássica (Nugalviq®) foi retirado [126, 133]. Uma revisão de 2025 referia que os resultados intercalares sugeriam que o govorestat poderia vir a ser o primeiro fármaco aprovado na CMT [21]; à data desta revisão, não tem aprovação regulatória e o seu futuro na CMT-SORD é incerto.

Ignaseclant (NMD670). Inibidor do canal de cloreto ClC-1 do músculo esquelético que aumenta a excitabilidade muscular e compensa défices de transmissão neuromuscular demonstrados na CMT1 e CMT2 (jitter e bloqueios em eletromiografia de fibra única); em modelos murinos de CMT1A e CMT2D aumentou a força e a resistência [134]. O ensaio de fase 2a exploratório SYNAPSE-CMT em adultos deambulantes com CMT1 ou CMT2 confirmada geneticamente (NCT06482437; 81 doentes; 21 dias de tratamento oral duas vezes por dia, com avaliação ao dia 28) não mostrou diferença face ao placebo no objetivo primário, a prova de marcha de 6 minutos ao dia 21 [23, 135]. Segundo os comunicados do promotor (fevereiro e junho de 2026), houve melhoria em objetivos secundários pré-especificados, com diferença significativa na força de preensão aos dias 21 (p = 0,02) e 28 (p < 0,01) e na escala composta CMT-FOM ao dia 28, sem acontecimentos adversos graves [23, 136]. Estes dados são resultados preliminares do promotor, apresentados em congresso e não publicados em revista com revisão por pares; trata-se de um estudo de 3 semanas, que não permite inferir efeito sobre a progressão da neuropatia. O NMD670 recebeu designação de medicamento órfão da FDA para a CMT em janeiro de 2025 [137].

Terapias génicas e de silenciamento. O ELP-02, vetor AAV9 que expressa FIG4 funcional por via intratecal lombar, iniciou em 2026 um ensaio de fase 1/2 em doentes dos 3 aos 20 anos com CMT4J (NCT07447557) [138]. O EDK060 (Novartis), administrado por perfusão intravenosa única, está em ensaio de fase 1 de doses ascendentes em adultos com CMT1A (NCT07140614) [139]. A revisão de De Grado e colaboradores referia que os silenciadores de PMP22 para a CMT1A estavam próximos da fase clínica e que os inibidores de HDAC6 se aproximavam também dos ensaios [21]; a terapia génica enfrenta desafios de segurança e de direcionamento celular [21, 140]. Um oligonucleótido antissentido personalizado está em estudo num único doente com variante de GARS1 (NCT07226297) [141].

Terapias celulares. O CLZ-2002 (células de Schwann diferenciadas a partir de células estaminais mesenquimatosas de amígdala, por via intramuscular) foi seguro num ensaio de fase 1 em CMT1, com sinais exploratórios de benefício no CMTNSv2 e na ONLS-perna às 24 semanas [142]; o EN001 está em fase 1/2 controlada por placebo na CMT1A (NCT06328712) [143].

Abordagens sem benefício demonstrado. O ácido ascórbico, eficaz no modelo murino, não melhorou a CMT1A nos ensaios aleatorizados CMT-TRIAAL/CMT-TRAUK e norte-americano [116, 117]; o ACE-083 foi descontinuado por não atingir objetivos funcionais [144]. O PNDS de 2020 resume a revisão Cochrane de 2015 (seis ensaios na CMT1A com 1 a 4 g/dia de vitamina C contra placebo, um deles pediátrico), todos sem eficácia, e a revisão Cochrane de 2008, segundo a qual nenhum tratamento específico tinha demonstrado eficácia na CMT [17].

Abordagens pré-clínicas referidas no PNDS. O Sephin1, inibidor seletivo de uma holofosfatase da via da resposta integrada ao stress, preveniu as alterações morfológicas e motoras em ratinhos modelo de CMT1B e de esclerose lateral amiotrófica, e não tinha sido testado em doentes com CMT à data do PNDS; a inibição da HDAC6 reverteu o defeito de transporte axonal mitocondrial num modelo murino de neuropatia por HSPB1; e foram descritos efeitos favoráveis da piridostigmina na CMT2D, em que existe disfunção da junção neuromuscular [17].

7.9 Interpretação dos ensaios clínicos

Estes ensaios não permitem ordenar os fármacos por eficácia. Os desfechos primários diferem (ONLS, ONLS modificada, CMTNS, teste de 10 metros, marcha de 6 minutos, volume muscular), assim como as populações (CMT1A ligeira a moderada, CMT-SORD, CMT1 e CMT2 em conjunto) e as durações (de 21 dias a 2 anos), pelo que qualquer comparação indireta entre eles carece de validade. As diferenças positivas do PXT3003 são pequenas em termos absolutos (cerca de um quarto a um terço de ponto numa escala de 12 pontos) e devem ser lidas à luz da progressão muito lenta da CMT1A, em que o grupo placebo quase não se altera em 15 meses; a relevância clínica de uma diferença desta grandeza não está estabelecida [20, 127]. No PLEO-CMT, o resultado positivo vem de um braço interrompido precocemente, com dados em falta e plano de análise modificado, e a única tentativa confirmatória internacional (PREMIER) foi negativa, de modo que o conjunto não equivale a dois ensaios concordantes [20, 127, 129]. No INSPIRE, a redução do sorbitol é um efeito farmacodinâmico; a correlação entre a redução do sorbitol e a variação funcional, dentro do grupo tratado, não substitui uma diferença entre grupos no objetivo primário, e foi exatamente a validade do sorbitol como objetivo substituto que a FDA pôs em causa [131]. No SYNAPSE-CMT, os efeitos positivos estão em objetivos secundários de um estudo exploratório de 3 semanas e medem desempenho muscular, não a evolução da neuropatia [23]. Os ensaios negativos (ácido ascórbico, PREMIER, ACE-083) fazem parte do conjunto da evidência e lembram que a eficácia em modelos animais da CMT1A não se transpõe necessariamente para o doente [116, 117, 144].

7.10 Situação regulamentar comparada e hierarquia da evidência

Em outubro de 2026, nenhum medicamento tem autorização da FDA ou da Comissão Europeia para tratar a causa ou modificar a evolução de qualquer forma de CMT ou da HNPP; os fármacos usados na prática (analgésicos para dor neuropática) são autorizados para outras indicações [4, 133]. A tabela resume a situação dos agentes referidos neste artigo.

(Fontes da tabela: [104, 106, 108, 111, 113–115, 126, 128, 131, 133, 137].)

A evidência sobre estes agentes tem níveis diferentes, que o texto distingue: artigos revistos por pares (PLEO-CMT, ensaio chinês, ensaios do ácido ascórbico), registos de ensaios (estado e desenho, sem resultados no caso do PREMIER e do INSPIRE), comunicados do promotor e apresentações em congresso (INSPIRE, SYNAPSE-CMT), designações órfãs (que reconhecem a raridade e a plausibilidade, não a eficácia) e decisões de autorização, que não existem para nenhum destes agentes na CMT. Mesmo quando houver autorização, esta não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país; em Portugal a avaliação compete ao INFARMED e no Brasil à ANVISA e, para a incorporação no Sistema Único de Saúde, à CONITEC.

7.11 Divergências entre o PNDS francês e as restantes fontes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Herança e riscos de recorrência

O aconselhamento depende do diagnóstico molecular, do modo de herança e dos resultados dos testes em cada família [4]. Na herança AD (CMT1A, CMT1B, CMT2A AD, HNPP), cada filho de um afetado tem 50% de probabilidade de herdar a variante [2–4]. A proporção de variantes de novo depende do gene: 1,3% dos portadores de duplicação de PMP22 e 25% dos portadores de variantes de MPZ na série alemã de 1206 casos índice [59]; o capítulo histórico da GeneReviews estimava que 20–33% dos probandos com CMT1A tinham duplicação de novo [29]; e cerca de 20% dos doentes com HNPP têm deleção de novo [2]. O PNDS cita uma terceira estimativa para a CMT1A, 11% de duplicações de novo numa coorte de 118 doentes com paternidade verificada, e até 25% de variantes de novo na CMT1B [17]. Os três valores não são diretamente comparáveis, porque usam denominadores diferentes (todos os casos índice referenciados para teste na série alemã, coortes clínicas nas restantes); num caso isolado, só o estudo clínico, eletrofisiológico e molecular dos progenitores distingue uma variante de novo de uma variante herdada de um progenitor pouco sintomático [17, 29, 59]. Quando a variante não é detetada nos leucócitos de nenhum progenitor, o risco para os irmãos é ligeiramente superior ao da população pela possibilidade de mosaicismo germinativo, documentado na MPZ [4]. Uma história familiar aparentemente negativa só pode ser confirmada após avaliação clínica e/ou molecular dos progenitores [4]; o Oxford Desk Reference recomenda estudos de condução nos pais de casos esporádicos [1].

Na herança AR (CMT4, AR-CMT2, CMT-SORD), os progenitores são portadores obrigatórios assintomáticos, e cada irmão tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador e 25% de não ser afetado nem portador [4]. Na SH3TC2-HMSN, como a frequência de portadores em indivíduos de origem cigana espanhola é de cerca de 4% e o início pode ser tardio, o teste de portador pode identificar homozigotos [14]. Na MFN2-HMSN coexistem herança AD (cerca de 90%) e AR (cerca de 10%); um resultado heterozigótico num caso grave ou precoce deve motivar a procura de um segundo alelo, porque altera o prognóstico e o risco de recorrência (25% em vez de 50%) [13]. Na herança ligada ao X (CMTX1), os homens afetados transmitem a variante a todas as filhas e a nenhum filho; as mulheres heterozigotas transmitem-na a 50% dos filhos, sendo os rapazes afetados e as raparigas heterozigotas com manifestações ausentes, ligeiras ou moderadas [4, 12].

O PNDS francês enquadra o aconselhamento genético numa consulta de genética clínica [17]. No adulto, o objetivo é informar sobre o caráter genético da doença e organizar a informação da parentela sobre o risco e a possibilidade de teste, nos termos do decreto francês de 20 de junho de 2013, sabendo que o estudo dos familiares pode revelar heterozigotos ou homozigotos pré-sintomáticos. Na herança AR, perante um projeto reprodutivo e sobretudo havendo consanguinidade, pesquisa-se no cônjuge a variante ou as variantes familiares; o cônjuge raramente é portador, mas, se o for, o risco para cada filho passa a ser de 1 em 4. Na criança, o aconselhamento informa os pais sobre o modo de herança, o risco de recorrência e a possibilidade de diagnóstico pré-natal [17].

Na CMT4D, a herança é AR e o risco de recorrência para cada irmão de um doente é de 25% [4]. Nas comunidades Roma, a endogamia e a frequência elevada de portadores da variante fundadora tornam relevante o teste de portador do parceiro, a pesquisa em cascata nos irmãos e primos e a oferta de diagnóstico pré-natal ou pré-implantação depois de identificadas as duas variantes familiares [4, 99, 145]. Na Croácia, a frequência de portadores da c.442C>T foi de 1,5% numa amostra populacional de Roma Bayash da Baranja, inferior à de outros grupos Vlax, e as diferenças entre grupos croatas da mesma categoria migratória mostram que o risco varia entre subgrupos e não deve ser extrapolado de uma comunidade para outra [99]. A confirmação do estado de portador nos dois progenitores evita um erro de aconselhamento quando a homozigotia resulta de isodissomia uniparental do cromossoma 8, situação em que só um progenitor é portador e o risco de recorrência fica muito abaixo dos 25% da herança AR clássica [76]. Nos búlgaros muçulmanos, as variantes fundadoras c.538-1G>A e c.327-2A>G justificam a mesma abordagem comunitária [33].

8.2 Teste preditivo, diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O teste preditivo de adultos em risco é possível após identificação da variante familiar, com aconselhamento formal sobre consequências e limitações [1, 4]. Em menores assintomáticos com condições de início adulto sem intervenção precoce benéfica, o teste preditivo é considerado inapropriado, mas em famílias com diagnóstico estabelecido é apropriado testar crianças sintomáticas em qualquer idade [1, 4]. Na HNPP e na SH3TC2-HMSN, o esclarecimento do estado genético de familiares assintomáticos tem benefício prático: permite aconselhar sobre circunstâncias a evitar e detetar precocemente a escoliose [2, 14]; na CMTX1 permite informar sobre os precipitantes dos episódios centrais [12]. O diagnóstico pré-natal (biópsia das vilosidades coriónicas) e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis quando a variante familiar é conhecida, mas raramente são pedidos para doenças de início tipicamente adulto que não afetam o intelecto nem a esperança de vida [1, 3, 29]. O momento ideal para a discussão é antes da gravidez [4]. Em França, o diagnóstico pré-natal, praticado sobretudo nas formas de gravidade particular, exige que as variantes do caso índice e dos dois progenitores estejam identificadas, e faz-se por biópsia das vilosidades coriónicas a partir das 11 semanas de amenorreia ou por amniocentese a partir das 15–16 semanas; perante um feto afetado, a interrupção médica da gravidez pode ser pedida pela grávida, após discussão num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal [17]. A variabilidade intrafamiliar (inclusive entre gémeos) deve ser explicada, pois oferece aos pais uma ideia da gama de gravidade possível, mas não permite prever o fenótipo de um descendente [1, 3].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Prevalência global e europeia

A prevalência de 1 em 2500 deriva do estudo de Skre na Noruega ocidental (1974) [1, 5]. O estudo populacional de Braathen e colaboradores (Akershus, Noruega) encontrou 245 afetados de 116 famílias, correspondendo a 1 em 1214 pessoas (IC 95% 1 em 1062 a 1 em 1366); CMT1, CMT2 e CMT intermédia representaram 48,2%, 49,4% e 2,4% das famílias, e a duplicação de PMP22, variantes de GJB1, MPZ e MFN2 foram encontradas em 13,6%, 6,2%, 1,2% e 6,2% das famílias, respetivamente [6]. A Orphanet regista prevalências pontuais validadas de 28,2/100 000 em Espanha, 17,5 em Itália, 16,0 em Chipre, 12,0 na Islândia, 10,8 no Japão, 9,7 na Sérvia e 6,1 na Dinamarca; para a CMT1A, 15,2/100 000 no Reino Unido e 82,37/100 000 na Noruega; e para a HNPP, 16/100 000 na Finlândia e uma estimativa europeia de 3,5/100 000 [7, 146]. O valor norueguês atribuído pela Orphanet à CMT1A provém do estudo de Braathen e corresponde, na realidade, à prevalência de toda a CMT (1 em 1214, ou cerca de 82/100 000), e não à da CMT1A, que nesse estudo representava apenas 13,6% das famílias; não deve, por isso, ser usado como prevalência da CMT1A [6, 7]. A GeneReviews estima a prevalência global das neuropatias hereditárias em cerca de 30/100 000, da CMT1 em 15–20/100 000 e da CMT1A em cerca de 10/100 000, valores que se mantêm em regiões diversas, incluindo a China [29]. A distribuição dos tipos de variantes e o espetro fenotípico da HNPP são homogéneos entre populações [2]. O PNDS francês dá uma faixa de 9,7 a 82,3 casos por 100 000 habitantes em populações de origem europeia, apoiada nos estudos noruegueses e numa revisão sistemática brasileira, e estima as CMT2 em cerca de 30% e a CMTX1 em cerca de 10% das CMT; PMP22 e GJB1 explicam em conjunto cerca de 60% dos casos, MPZ é relevante nas formas desmielinizantes, MFN2, GDAP1, GJB1 e MPZ nas axonais, e GDAP1 e SH3TC2 são os genes recessivos mais frequentes [17]. O único dado francês específico é a fração da CMT1C, cerca de 1,6% das CMT1 dominantes [17]; o PNDS não apresenta prevalência nacional. Não foram encontrados estudos de prevalência populacional da CMT em Portugal, nem séries nacionais de diagnóstico genético, na pesquisa dirigida feita para esta revisão; a ausência nas fontes consultadas não prova que não existam dados não indexados. A literatura portuguesa indexada consiste sobretudo em descrições de famílias, por exemplo com CMT1E por variante pontual de PMP22, com CMT2 associada a NEFL e com CMT4B2 por variante de SBF2 [147–149].

9.2 Populações não europeias

No Brasil, a obra de referência regista que não existem estudos epidemiológicos de CMT1 [3]; numa série de 503 doentes de um centro neuromuscular de referência, 353 tinham CMT desmielinizante, 39 intermédia e 111 axonal, e entre 197 probandos com diagnóstico os genes mais frequentes foram PMP22 (duplicação, 58,88%), GJB1 (11,67%), MFN2 (6,09%), GDAP1 (3,55%), MPZ (3,05%) e PMP22 pontual (3,05%) [150]; trata-se de uma série hospitalar, que mede a distribuição dos genes entre os doentes referenciados e não a prevalência na população. Num grupo de 100 doentes brasileiros não aparentados, as variantes de GDAP1 explicaram 7,14% (5/70) dos casos axonais, todos recessivos e com início precoce grave, proporção que os autores consideram superior à de outros países [151]. Num estudo longitudinal de 30 crianças e adolescentes brasileiros com CMT, a pontuação CMTPedS agravou-se em média 2,25 pontos por ano (2 pontos por ano no subgrupo CMT1A) [152], e uma revisão brasileira de 2023 sintetiza a história da investigação, a frequência dos genes, a dor, a gravidez e os aspetos respiratórios na população do país [153]. Em África, uma revisão sistemática encontrou apenas 107 famílias (185 doentes), sobretudo do Norte de África, com herança AR em 91,2% das famílias e predomínio de LMNA, GDAP1 e SH3TC2, refletindo elevada consanguinidade e escassez de estudos [154]. Numa coorte sul-africana com 50% de ascendência genética africana, o rendimento foi de 44% nas neuropatias genéticas (PMP22 em 4, MFN2 em 3 e genes raros em casos isolados), e o perfil mutacional diferiu substancialmente do observado no Norte global [155]. A deficiência de SORD foi documentada em doentes de ascendência europeia, hispânica, chinesa, do Próximo Oriente e do Norte de África, e o alelo c.757delG é o mais frequente [30]. Não foram encontrados dados de prevalência populacional para a maioria dos países de África subsaariana, do Médio Oriente e da América Latina; as séries existentes são hospitalares e não permitem calcular taxas por 100 000 habitantes.

9.3 Efeitos fundadores

A população cigana (Roma) tem quatro variantes fundadoras privadas associadas a três formas desmielinizantes AR: NDRG1 NM_006096.4:c.442C>T p.(Arg148Ter) (CMT4D/HMSN-Lom), SH3TC2 p.Cys737_Pro738delinsTer (designação publicada) e NM_024577.4:c.3325C>T p.(Arg1109Ter) (CMT4C) e uma alteração G>C num exão alternativo não traduzido de HK1 (CMT4G/HMSN-Russe) [31]. Em 29 famílias ciganas espanholas com CMT desmielinizante AR, a CMT4C representou 57,14%, a HMSN-Russe 25% e a HMSN-Lom 17,86%; a variante HK1 partilha um haplótipo fundador que terá chegado a Espanha no fim do século XVIII [31]. A variante SH3TC2 p.Arg1109Ter é predominante nos ciganos espanhóis com CMT4 [156], e a frequência de portadores de SH3TC2-HMSN nesta população é de cerca de 4% [14]. A mutação NDRG1 p.Arg148Ter foi mapeada em famílias Roma de 8q24.3 com haplótipo conservado, indicando fundador único [48]. O Oxford Desk Reference refere a ataxia de Friedreich, principal diagnóstico diferencial pediátrico, como rara em populações africanas e asiáticas [1].

A distribuição da CMT4D acompanha a história migratória dos Roma. A doença foi identificada na Bulgária e depois em famílias Roma de Itália [157], Espanha [91], Eslovénia [88], Hungria [100], Sérvia [70], República Checa [76], Eslováquia [71] e França [158]. Os grupos Roma europeus constituem uma população fundadora com subisolados: as idades de coalescência dos haplótipos de cinco mutações privadas situam a fundação da população cerca de 32–40 gerações atrás, com eventos fundadores secundários e terciários há 16–25 gerações [145]. As proporções disponíveis medem coisas diferentes e não são prevalências: 17,86% das 29 famílias ciganas espanholas com CMT desmielinizante AR [31]; 11 de 150 probandos búlgaros com CMT desmielinizante selecionados por critérios de CMT4, incluindo famílias Roma (7,3%) [33]; 2,88% de 104 doentes com CMT de etnias diversas em que as causas comuns tinham sido excluídas (4,68% das formas desmielinizantes) [73]; 1,5% de todos os doentes de uma série húngara de 531 casos, em que NDRG1 só foi pesquisado para a variante fundadora nos doentes Roma [100]; e 12 doentes de 8 famílias checas, com a HMSN-Russe duas vezes mais frequente do que a HMSN-Lom no mesmo país [76, 98]. A Orphanet não dá prevalência validada para a CMT4D (ORPHA:99950) [11]. Fora dos Roma, há duas variantes fundadoras de splicing nos búlgaros muçulmanos dos Ródopes, em haplótipos partilhados de 2,4 Mb (c.538-1G>A) e 9,6 Mb (c.327-2A>G) [33], e casos isolados na Turquia, Itália, China, Índia, Arábia Saudita e França [32, 33, 74, 75, 90]. No Brasil, a série de 503 doentes do centro de referência carioca incluiu doentes com as variantes c.943+2T>C (CMT de início precoce com escoliose, paralisia das cordas vocais e doença pulmonar restritiva) e c.788C>A p.(Ser263Ter), segundo a tabela da revisão de 2026 [32, 150]. As fontes consultadas não incluem dados portugueses sobre a CMT4D, o que não demonstra a sua ausência, dada a presença de comunidades ciganas em Portugal.

9.4 Diferenças por sexo

Na CMTX1 os homens são mais gravemente afetados [60]; na HNPP os homens têm mais paralisias e alterações eletrofisiológicas [2]; na CMT-SORD o sexo masculino associa-se a maior fraqueza distal e maior declínio [30]. Harding e Thomas descreveram pontuações de fraqueza mais elevadas nos homens em ambos os tipos de HMSN [37]. O PNDS regista mais doentes do sexo masculino do que feminino, o que atribui à herança ligada ao X mas não apenas a ela, e a série francesa de Dubourg (secção 3.5) quantifica a diferença na CMTX1: fraqueza em 87% dos homens contra 52% das mulheres e velocidade motora mediana de 34,5 contra 44,4 m/s [17].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Caso publicado: neuropatia por variante pontual de PMP22 com fenótipo sobreposto CMT/HNPP e diagnóstico tardio

Pandey e colaboradores descreveram em 2026 uma mulher de 68 anos com sintomas neuropáticos desde a adolescência e história familiar de CMT, observada por quedas múltiplas no ano anterior (uma com perda completa de consciência e outra com perda parcial acompanhada de alterações visuais e da fala transitórias), pé pendente direito recorrente e fraqueza progressiva dos membros direitos [94]. Tinha antecedentes de libertação bilateral do túnel cárpico, enxaqueca crónica, insuficiência tricúspide e perda ponderal marcada após cirurgia bariátrica [94]. O exame revelou pé cavo, dedos em martelo, perda moderadamente grave da sensibilidade vibratória nos membros inferiores com predomínio direito, alterações sensitivas no punho direito e abaixo do joelho direito, e fraqueza direita da preensão, do psoas-ilíaco e do tibial anterior [94]. A tomografia computorizada e a ressonância magnética encefálicas não mostraram lesão aguda (a ressonância mostrou apenas alterações ligeiras e inespecíficas da substância branca, interpretadas pelos autores como microvasculares crónicas), e a estenose lombar moderada em L4-L5 não explicava o quadro difuso [94]. O estudo de condução mostrou latências distais prolongadas e velocidades sensitivas reduzidas nos nervos medianos (cerca de 28–30 m/s), ausência de respostas sensitivas cubitais e dos membros inferiores, e, nos nervos peroneais, latências distais prolongadas, amplitudes reduzidas e velocidades de 22–26 m/s [94]. O teste genético inicial foi negativo para alterações de PMP22; perante a forte suspeição clínica, a sequenciação de nova geração identificou a variante sem sentido heterozigótica NM_000304.4:c.396C>A p.(Tyr132Ter) em PMP22, classificada como patogénica e confirmada em repetição [94]. O diagnóstico final foi de CMT com características sobrepostas de HNPP; a gestão incluiu ortótese tornozelo-pé, gabapentina 300 mg/dia para a dor neuropática, referenciação a consulta de doenças neuromusculares e aconselhamento genético, dado que a filha tinha sintomas neuropáticos; no seguimento, a marcha melhorou com o uso consistente da ortótese [94].

O caso ilustra quatro pontos discutidos neste artigo: as variantes pontuais de PMP22 explicam cerca de 20% da HNPP e podem produzir fenótipos combinados com polineuropatia de tipo CMT1 [2]; a pesquisa de dup/del de PMP22 por MLPA não deteta variantes pontuais, e a sequenciação deve ser pedida quando aquela é negativa [2, 4]; a perda ponderal rápida (aqui pós-bariátrica) e a cirurgia de túnel cárpico prévia são elementos da história que, numa HNPP, merecem atenção, porque a perda ponderal rápida é uma circunstância a evitar e a HNPP entra no diagnóstico diferencial das neuropatias de compressão [2]; e a confirmação molecular permitiu o aconselhamento de uma descendente sintomática [94]. Em notação normalizada, a variante corresponde a NM_000304.4(PMP22):c.396C>A (p.Tyr132Ter), classificada no ClinVar como patogénica/provavelmente patogénica (VCV003381154) [58]. A dose de gabapentina usada é a relatada pelos autores para este caso e não constitui recomendação. Figuras do artigo original (não reproduzidas): tomografia computorizada encefálica (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13476126/figure/FIG1/), ressonância magnética encefálica (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13476126/figure/FIG2/) e tomografia da coluna lombar (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13476126/figure/FIG3/); os estudos de condução estão nas tabelas 1, 2 e 4 do artigo [94].

10.2 Série publicada: neuropatia grave por vincristina em CMT1A não diagnosticada

Graf e colaboradores descreveram três famílias com CMT1 AD em que um membro com doença neoplásica desenvolveu, após as doses iniciais de vincristina num protocolo de quimioterapia de rotina, neuropatia grave de instalação rápida; em todas as famílias pelo menos um afetado tinha a duplicação 17p11.2–12 [57]. Os autores concluíram que a duplicação predispõe a neurotoxicidade grave pela vincristina, que este fármaco deve ser evitado na CMT1A, que deve ser obtida história familiar detalhada em todos os doentes oncológicos e que, em neuropatia familiar ou inexplicada, a duplicação deve ser pesquisada antes de iniciar vincristina [57]. Esta observação continua a ser a base da única contraindicação mantida, juntamente com a cautela relativa ao paclitaxel, na lista atual da Charcot-Marie-Tooth Association [27, 118].

10.3 Caso didático (composto a partir das fontes): CMTX1 com episódio central transitório

Um rapaz de 15 anos, com pé cavo e entorses frequentes desde os 10 anos, é trazido à urgência por disartria e hemiparésia direita instaladas em horas, dois dias após uma viagem a uma estância de montanha e com febre. A ressonância magnética mostra restrição da difusão bilateral e simétrica na substância branca subcortical e no esplénio do corpo caloso, sem território vascular; o quadro reverte em dez dias, e a difusão normaliza em semanas. O exame revela atrofia tenar desproporcionada, arreflexia aquiliana e velocidade motora mediana de 34 m/s. O heredograma mostra um tio materno com «pernas finas» e uma mãe com pé cavo ligeiro, sem transmissão pai-filho. A pesquisa de dup/del de PMP22 é negativa e a sequenciação de GJB1 identifica uma variante hemizigótica patogénica, confirmada em heterozigotia na mãe. Este quadro corresponde ao descrito na GeneReviews para os episódios de disfunção central reversível da CMTX1 (desencadeados por febre, esforço ou readaptação após altitude, com alterações típicas em difusão e T2) [12]; as indicações práticas incluem tratamento de suporte (os episódios são autolimitados), informação sobre os precipitantes e estudo das familiares em risco, recordando que as heterozigotas podem ser sintomáticas [1, 12].

10.4 Caso publicado: dois irmãos Roma com CMT4D, envolvimento bulbar e insuficiência respiratória

Abati e colaboradores descreveram em 2026 dois irmãos italianos de ascendência Roma, uma mulher de 40 anos e um homem de 38, homozigóticos para NM_006096.4:c.442C>T p.(Arg148Ter), filhos de pais saudáveis, aparentemente não consanguíneos [32]. A doente começou a andar com 1 ano, mas com marcha anómala, predominantemente em pontas; aos 5 anos surgiu dificuldade nos movimentos finos das mãos e foi operada ao pé cavo bilateral; andou sem apoio até aos 20 anos, usou bengala a partir dessa idade, andarilho aos 27 e cadeira de rodas aos 36 [32]. A surdez começou na infância e a disfagia aos 18 anos, com três pneumonias de aspiração aos 33, 36 e 38 anos; aos 36 foi diagnosticada paralisia bilateral das cordas vocais em adução, causa de dispneia [32]. Ao exame tinha surdez grave, disartria e hipofonia, acuidade visual reduzida, tremor cefálico cinético, fraqueza ligeira da face e da mandíbula, arreflexia generalizada e atrofia e fraqueza graves com gradiente distoproximal; não se mantinha de pé sozinha e não tinha escoliose [32]. Os potenciais sensitivos e motores distais não eram obteníveis; o nervo axilar tinha latência distal de 19,0 ms com amplitude de 0,2 mV, e o facial latências de 9,8–11,4 ms com amplitudes de 0,1–0,2 mV; a pontuação CMTNSv2 era de 31/36 [32]. A avaliação endoscópica da deglutição confirmou a paralisia das cordas vocais, ausência do reflexo da tosse e disfagia grave para sólidos e líquidos, que levou a gastrostomia endoscópica percutânea; a espirometria mostrou capacidade vital forçada de 44% do previsto e débito expiratório máximo da tosse de 29%, e foram propostas ventilação não invasiva e assistência mecânica à tosse [32]. O irmão tinha um quadro semelhante, mas mais ligeiro: andava com duas bengalas, tinha disfagia ligeira para sólidos (dieta mole), capacidade vital forçada de 70% e pressões respiratórias máximas reduzidas (52% e 40% do previsto), CMTNSv2 de 32/36 e nistagmo torsional [32]. Ambos tinham potenciais evocados visuais com P100 de baixa amplitude e atraso cognitivo desde a infância; das três irmãs, duas tinham clínica compatível com CMT, uma das quais morreu aos 36 anos por complicações de uma traqueotomia, e a segregação confirmou a variante numa irmã afetada e a sua ausência numa irmã saudável [32]. O caso mostra que a CMT4D pode estender-se aos nervos cranianos e aos músculos respiratórios, e fundamenta a recomendação dos autores de avaliar sistematicamente a deglutição, as cordas vocais e a função respiratória [32]. As figuras do artigo original não foram reproduzidas.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

A esperança de vida não está reduzida na CMT1 e na maioria das formas dominantes [3, 4]. A progressão é lenta, com longos períodos de estabilidade; com o tempo, alguns doentes necessitam de bengalas, mas menos de 5% de cadeira de rodas [1, 29]. A obra brasileira refere que nos casos graves (menos de 5%) pode haver dependência de cadeira de rodas e insuficiência respiratória, e que o prognóstico pode depender da idade de início, por sua vez influenciada por eventos externos [3]. A escoliose é mais frequente nas formas de início precoce e raramente grave fora das CMT4 [1, 14]. A gravidade varia por subtipo: na CMT2A AD, o início na infância é o principal preditor de gravidade [80]; a CMT4B1 é mais grave e progride mais rapidamente do que a CMT4B2 [66]; na CMTX1, o CMTES aumenta ao longo de até 8 anos, com resposta máxima a 3 anos e maior sensibilidade à mudança nos fenótipos ligeiros [60]; na CMT-SORD a maioria mantém marcha independente [30]; e na HNPP a incapacidade nas atividades da vida diária é habitualmente ligeira, mas a dor neuropática crónica surge como sequela em 50–75% dos afetados [2]. O PNDS acrescenta que a evolução pode ser progressiva ou por surtos, com agravamentos agudos descritos na gravidez e com fármacos neurotóxicos como a vincristina, que a incapacidade é em geral moderada e dependente do subtipo (dificuldade na marcha e nas escadas, úlceras das extremidades nas formas com grande défice sensitivo) e que, na CMT1A, o CMTNS progride em média 0,68 pontos por ano [17].

A diretriz espanhola considera que o seguimento é exclusivamente clínico e que os exames complementares de rotina não são necessários [16]. O PNDS francês concorda que não há dados consensuais sobre o seguimento paraclínico, mas organiza o seguimento clínico num centro de referência, em consulta, hospital de dia ou internamento curto, de modo que o doente veja todos os profissionais no mínimo de tempo, com frequência anual no início, semestral e depois trimestral quando surgem complicações ou dependência, e semestral na adolescência pelo risco de deformidade durante o crescimento [17]. A periodicidade anual da GeneReviews mantém-se como base para os doentes estáveis; a diferença está no aumento da frequência previsto pelo PNDS para a adolescência e para os doentes com complicações [4, 17]. O PNDS recomenda também a avaliação sistemática do humor, dada a maior frequência de depressão, e prevê uma entrevista psicológica em cada consulta [17]. Escalas validadas (CMTNSv2, CMTES, escala pediátrica CMTPedS, ONLS) são usadas na monitorização e nos ensaios clínicos [60, 80, 95]. Nos casos sem diagnóstico molecular, a reavaliação periódica com novas tecnologias e a revisão da classificação das variantes de significado incerto são recomendadas, como ilustra o caso descrito na secção 10.1 [60, 94].

Na CMT4D, o prognóstico é mais reservado do que nas formas dominantes: a fraqueza estende-se dos membros inferiores às mãos na segunda década, parte dos doentes perde a marcha entre a terceira e a quarta décadas (aos 23 anos num doente búlgaro e com cadeira de rodas aos 36 numa doente italiana), e o envolvimento bulbar e respiratório, embora raramente reportado, pode causar pneumonias de aspiração e insuficiência respiratória [32, 33, 86]. Não há estudos de sobrevida; a morte aos 36 anos de uma irmã dos doentes italianos ocorreu por complicações de uma traqueotomia, e não permite estimar a mortalidade da doença [32].

12. Resumo e Considerações Finais

A doença de Charcot-Marie-Tooth agrupa neuropatias hereditárias sensitivo-motoras dependentes do comprimento, com prevalência de cerca de 1 em 2500 e mais de 80 genes, cuja abordagem combina a classificação neurofisiológica (desmielinizante abaixo de 35–38 m/s, intermédia entre 35 e 45 m/s, axonal acima de 45 m/s), o padrão de herança e o diagnóstico molecular sequencial [1, 4]. A dosagem de PMP22 em 17p12 é o eixo central do grupo: a microduplicação recorrente de 1,4–1,5 Mb, originada por recombinação homóloga não alélica entre as CMT1A-REP, causa a CMT1A, responsável por 70–80% das CMT1 e por até metade de toda a CMT; a deleção recíproca causa a HNPP, com paralisias focais recorrentes nos locais de compressão; e as variantes pontuais causam CMT1E, Dejerine-Sottas e cerca de 20% das HNPP [2, 9, 29, 38, 42]. Por essa razão, a pesquisa de dup/del de PMP22 é o primeiro teste em todos os probandos, seguida de painel que inclua GDAP1, GJB1, HINT1, MFN2, MPZ, PMP22, SH3TC2 e SORD, e de exoma ou genoma [4].

Os subtipos principais distinguem-se por marcadores clínicos com consequências práticas: na CMTX1, velocidades intermédias, mulheres heterozigotas frequentemente afetadas e episódios centrais transitórios desencadeados por febre, esforço ou altitude [12, 60]; na CMT1B, distribuição bimodal das velocidades e taxa elevada de variantes de novo [29, 59]; na CMT2A, início precoce e grave, atrofia ótica e herança AD ou AR [13, 80]; na CMT4C, escoliose precoce e efeito fundador na população cigana [14, 31]; na CMT-SORD, um biomarcador sérico (sorbitol) e um alvo terapêutico [30]. A microduplicação 17p12 pode ser detetada por microarray em contextos não neurológicos, e a duplicação contígua PMP22-RAI1 associa os fenótipos de Potocki-Lupski e CMT1A [10, 56]. A CMT4D (HMSN-Lom), causada sobretudo pela variante fundadora Roma NM_006096.4:c.442C>T p.(Arg148Ter) em NDRG1, junta neuropatia desmielinizante grave da primeira década, surdez por neuropatia auditiva e, em alguns doentes, envolvimento bulbar, respiratório e central; o teste dirigido em doentes Roma, a pesquisa de CNV e a confirmação parental da homozigotia são os pontos críticos do diagnóstico, e a gestão é de suporte, com reabilitação auditiva e vigilância da deglutição e da respiração [32, 33, 75, 76].

O tratamento continua a ser sintomático e multidisciplinar — ortóteses, exercício, cirurgia do pé e da coluna, tratamento da dor, vigilância respiratória, laríngea e oftalmológica conforme o gene — e preventivo, com evicção da vincristina e cautela com o paclitaxel, prevenção da compressão nervosa na HNPP e planeamento da gravidez [2, 4, 15, 16, 118, 124]. O PNDS francês de 2020 acrescenta a organização em centros de referência da filière FILNEMUS, a vigilância das perturbações do sono, do humor e da audição infantil, o seguimento semestral na adolescência e uma lista alargada de fármacos potencialmente neurotóxicos, mais extensa do que a orientação posterior a 2023 [17, 118]. Não existe terapêutica modificadora aprovada; o PXT3003 tem dois ensaios de fase 3 positivos, com diferenças absolutas pequenas, e um confirmatório negativo não publicado; o govorestat reduziu o sorbitol sem diferença comunicada no objetivo clínico primário e o seu ensaio confirmatório foi retirado; o ignaseclant falhou o objetivo primário num estudo exploratório de 3 semanas, com sinais em objetivos secundários comunicados pelo promotor; e as terapias génicas (AAV9-FIG4 na CMT4J) e de silenciamento de PMP22 entraram na fase clínica [20, 22, 127, 138, 139]. A escassez de dados populacionais fora da Europa e a ausência de estudos de prevalência em Portugal e na maioria dos países africanos e latino-americanos são lacunas a considerar no planeamento de serviços [3, 154].

13. Referências Bibliográficas

1. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Charcot–Marie–Tooth disease (CMT); p. 362–365.
2. Chrestian N. Hereditary Neuropathy with Liability to Pressure Palsies. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. 1998 Sep 28 [updated 2020 Aug 27]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1392/ (PMID 20301566).
3. Bonfim HF, Costa TBV, Ribeiro EM. Doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 1 (CMT). In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 294–297.
4. Bird TD. Charcot-Marie-Tooth Hereditary Neuropathy Overview. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. 1998 Sep 28 [updated 2025 Nov 20]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1358/ (PMID 20301532).
5. Skre H. Genetic and clinical aspects of Charcot-Marie-Tooth's disease. Clin Genet. 1974;6(2):98–118. doi:10.1111/j.1399-0004.1974.tb00638.x (PMID 4430158).
6. Braathen GJ, Sand JC, Lobato A, Høyer H, Russell MB. Genetic epidemiology of Charcot-Marie-Tooth in the general population. Eur J Neurol. 2011;18(1):39–48. doi:10.1111/j.1468-1331.2010.03037.x (PMID 20482598).
7. Orphanet. Charcot-Marie-Tooth disease/Hereditary motor and sensory neuropathy (ORPHA:166); Charcot-Marie-Tooth disease type 1A (ORPHA:101081); Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies (ORPHA:640) — dados epidemiológicos (Orphadata, en_product9_prev) [consultado em 3 out 2026]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/166
8. Fridman V, Bundy B, Reilly MM, Pareyson D, Bacon C, Burns J, et al. CMT subtypes and disease burden in patients enrolled in the Inherited Neuropathies Consortium natural history study: a cross-sectional analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015;86(8):873–8. doi:10.1136/jnnp-2014-308826 (PMID 25430934).
9. Pentao L, Wise CA, Chinault AC, Patel PI, Lupski JR. Charcot-Marie-Tooth type 1A duplication appears to arise from recombination at repeat sequences flanking the 1.5 Mb monomer unit. Nat Genet. 1992;2(4):292–300. doi:10.1038/ng1292-292 (PMID 1303282).
10. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Deletions and duplications (microdeletions/microduplications); p. 661–663.
11. Orphanet. Charcot-Marie-Tooth disease type 4D (ORPHA:99950) [Internet]. [consultado em 1 nov 2026]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/99950
12. Abrams CK. GJB1 Disorders: Charcot-Marie-Tooth Neuropathy (CMT1X) and Central Nervous System Phenotypes. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. 1998 Jun 18 [updated 2024 Apr 25]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1374/ (PMID 20301548).
13. Züchner S. MFN2 Hereditary Motor and Sensory Neuropathy. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. 2005 Feb 18 [updated 2025 Mar 27]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1511/ (PMID 20301684).
14. Azzedine H, Salih MA. SH3TC2-Related Hereditary Motor and Sensory Neuropathy. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. 2008 Mar 31 [updated 2021 Mar 11]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1340/ (PMID 20301514).
15. Yiu EM, Bray P, Baets J, Baker SK, Barisic N, de Valle K, et al. Clinical practice guideline for the management of paediatric Charcot-Marie-Tooth disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022;93(5):530–8. doi:10.1136/jnnp-2021-328483 (PMID 35140138).
16. Sivera Mascaró R, García Sobrino T, Horga Hernández A, Pelayo Negro AL, Alonso Jiménez A, Antelo Pose A, et al. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of Charcot-Marie-Tooth disease. Neurologia (Engl Ed). 2025;40(3):290–305. doi:10.1016/j.nrleng.2024.02.008 (PMID 38431252).
17. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Neuropathies héréditaires sensitivomotrices de Charcot-Marie-Tooth. Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires rares et de la SLA, CHU La Timone, Marselha (coord. Attarian S). Texto de março de 2020. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2020 abr 20. Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3168016
18. ClinGen Actionability Working Group. Charcot-Marie-Tooth Disease, Type 1 (PMP22, MPZ, LITAF, EGR2, NEFL), documento AC129: Adult Summary Report v3.0.0 (Moderate Actionability) e Pediatric Summary Report v1.0.0 (Limited Actionability); 2024 [consultado em 3 out 2026]. Disponível em: https://actionability.clinicalgenome.org/ac/Adult/ui/stg2SummaryRpt?doc=AC129
19. ClinGen Actionability Working Group. Hereditary Neuropathy with Liability to Pressure Palsies (PMP22), documento AC063: Adult Summary Report v3.0.0 e Pediatric Summary Report v2.0.0 (Limited Actionability); 2024 [consultado em 3 out 2026]. Disponível em: https://actionability.clinicalgenome.org/ac/Adult/ui/stg2SummaryRpt?doc=AC063
20. Liu X, Cao W, Li H, Sun C, Hao J, Da Y, et al. A phase III clinical trial of PXT3003 in Chinese patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. iScience. 2026;29(9):117284. doi:10.1016/j.isci.2026.117284 (PMID 42699772).
21. De Grado A, Serio M, Saveri P, Pisciotta C, Pareyson D. Charcot-Marie-Tooth disease: a review of clinical developments and its management – what's new in 2025? Expert Rev Neurother. 2025;25(4):427–42. doi:10.1080/14737175.2025.2470980 (PMID 40014417).
22. Applied Therapeutics. Pharmacodynamic efficacy and clinical benefit of AT-007 in patients with sorbitol dehydrogenase (SORD) deficiency (INSPIRE). ClinicalTrials.gov NCT05397665; e Confirmatory study of govorestat in CMT-SORD, NCT07191912 (retirado) [consultado em 3 out 2026]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05397665
23. NMD Pharma A/S. NMD Pharma announces topline results from its Phase 2a study of ignaseclant in Charcot-Marie-Tooth disease types 1 and 2 [comunicado de imprensa]. NMD Pharma; 3 fev 2026 [consultado em 4 out 2026]. Disponível em: https://www.nmdpharma.com/news/topline-results
24. National Center for Biotechnology Information. NCBI Datasets — gene product reports (transcritos MANE Select) de PMP22, MPZ, GJB1, MFN2, SORD, SH3TC2 e GDAP1 [Internet]. Bethesda (MD): NCBI; [consultado em 4 out 2026]. Disponível em: https://api.ncbi.nlm.nih.gov/datasets/v2/gene/symbol/PMP22/taxon/9606/product_report
25. European Reference Network for Rare Neuromuscular Diseases (ERN EURO-NMD) [Internet]. [consultado em 4 out 2026]. Disponível em: https://ern-euro-nmd.eu/
26. Associação Portuguesa de Neuromusculares (APN) [Internet]. [consultado em 4 out 2026]. Disponível em: https://www.apn.pt/
27. Charcot-Marie-Tooth Association (CMTA). Neurotoxic medications [Internet]. Glen Mills (PA): CMTA; revisão de 2022, publicada em julho de 2023 [consultado em 3 out 2026]. Disponível em: https://cmtausa.org/neurotoxic-medications/
28. Charcot-Marie-Tooth UK [Internet]. [consultado em 4 out 2026]. Disponível em: https://cmt.org.uk/
29. Bird TD. Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Type 1 – Retired chapter, for historical reference only. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. 1998 Aug 31 [updated 2015 Mar 26]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1205/ (PMID 20301384).
30. Cortese A, Dohrn MF, Curro R, Negri S, Lassuthova P, Pisciotta C, et al. Genotype and phenotype spectrum of Charcot-Marie-Tooth disease due to mutations in SORD. Brain. 2025;148(10):3737–47. doi:10.1093/brain/awaf021 (PMID 39938083).
31. Sevilla T, Martínez-Rubio D, Márquez C, Paradas C, Colomer J, Jaijo T, et al. Genetics of the Charcot-Marie-Tooth disease in the Spanish Gypsy population: the hereditary motor and sensory neuropathy-Russe in depth. Clin Genet. 2013;83(6):565–70. doi:10.1111/cge.12015 (PMID 22978647).
32. Abati E, Ferrari Aggradi CR, Magri S, Pisciotta C, Balistreri F, Comi G, et al. Clinical and pathological findings in two Italian siblings of Romani ancestry with Charcot-Marie-Tooth type 4D and review of the current literature. J Neuromuscul Dis. 2026;13(6):1546–56. doi:10.1177/22143602261438536 (PMID 42089726).
33. Atkinson D, Chamova T, Candayan A, Kastreva K, Asenov O, Litvinenko I, et al. Identification and characterization of novel founder mutations in NDRG1: refining the genetic landscape of Charcot-Marie-Tooth disease type 4D in Bulgaria. Int J Mol Sci. 2024;25(16):9047. doi:10.3390/ijms25169047 (PMID 39201732).
34. Charcot JM, Marie P. Sur une forme particulière d'atrophie musculaire progressive, souvent familiale, débutant par les pieds et les jambes et atteignant plus tard les mains. Rev Med (Paris). 1886;6:97–138. Disponível em: https://gallica.bnf.fr (texto histórico, sem DOI).
35. Tooth HH. The peroneal type of progressive muscular atrophy [dissertação]. London: H.K. Lewis; 1886. Disponível em: https://archive.org/search?query=peroneal+type+of+progressive+muscular+atrophy (texto histórico, sem DOI).
36. Dyck PJ, Lambert EH. Lower motor and primary sensory neuron diseases with peroneal muscular atrophy. I. Neurologic, genetic, and electrophysiologic findings in hereditary polyneuropathies. Arch Neurol. 1968;18(6):603–18. doi:10.1001/archneur.1968.00470360025002 (PMID 4297451).
37. Harding AE, Thomas PK. Genetic aspects of hereditary motor and sensory neuropathy (types I and II). J Med Genet. 1980;17(5):329–36. doi:10.1136/jmg.17.5.329 (PMID 7218272).
38. Lupski JR, de Oca-Luna RM, Slaugenhaupt S, Pentao L, Guzzetta V, Trask BJ, et al. DNA duplication associated with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Cell. 1991;66(2):219–32. doi:10.1016/0092-8674(91)90613-4 (PMID 1677316).
39. Raeymaekers P, Timmerman V, Nelis E, De Jonghe P, Hoogendijk JE, Baas F, et al. Duplication in chromosome 17p11.2 in Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 1a (CMT 1a). Neuromuscul Disord. 1991;1(2):93–7. doi:10.1016/0960-8966(91)90055-w (PMID 1822787).
40. Patel PI, Roa BB, Welcher AA, Schoener-Scott R, Trask BJ, Pentao L, et al. The gene for the peripheral myelin protein PMP-22 is a candidate for Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Nat Genet. 1992;1(3):159–65. doi:10.1038/ng0692-159 (PMID 1303228).
41. Timmerman V, Nelis E, Van Hul W, Nieuwenhuijsen BW, Chen KL, Wang S, et al. The peripheral myelin protein gene PMP-22 is contained within the Charcot-Marie-Tooth disease type 1A duplication. Nat Genet. 1992;1(3):171–5. doi:10.1038/ng0692-171 (PMID 1303230).
42. Chance PF, Alderson MK, Leppig KA, Lensch MW, Matsunami N, Smith B, et al. DNA deletion associated with hereditary neuropathy with liability to pressure palsies. Cell. 1993;72(1):143–51. doi:10.1016/0092-8674(93)90058-x (PMID 8422677).
43. De Jong JG. Over families met hereditaire dispositie tot het optreden van neuritiden, gecorreleerd met migraine [About families with hereditary disposition to the development of neuritides, correlated with migraine]. Monatsschr Psychiatr Neurol. 1947;50(1-2):60–76. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20271590/ (PMID 20271590).
44. Bergoffen J, Scherer SS, Wang S, Scott MO, Bone LJ, Paul DL, et al. Connexin mutations in X-linked Charcot-Marie-Tooth disease. Science. 1993;262(5142):2039–42. doi:10.1126/science.8266101 (PMID 8266101).
45. Hayasaka K, Himoro M, Sato W, Takada G, Uyemura K, Shimizu N, et al. Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 1B is associated with mutations of the myelin P0 gene. Nat Genet. 1993;5(1):31–4. doi:10.1038/ng0993-31 (PMID 7693129).
46. Züchner S, Mersiyanova IV, Muglia M, Bissar-Tadmouri N, Rochelle J, Dadali EL, et al. Mutations in the mitochondrial GTPase mitofusin 2 cause Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2A. Nat Genet. 2004;36(5):449–51. doi:10.1038/ng1341 (PMID 15064763).
47. Senderek J, Bergmann C, Stendel C, Kirfel J, Verpoorten N, De Jonghe P, et al. Mutations in a gene encoding a novel SH3/TPR domain protein cause autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth type 4C neuropathy. Am J Hum Genet. 2003;73(5):1106–19. doi:10.1086/379525 (PMID 14574644).
48. Kalaydjieva L, Gresham D, Gooding R, Heather L, Baas F, de Jonge R, et al. N-myc downstream-regulated gene 1 is mutated in hereditary motor and sensory neuropathy-Lom. Am J Hum Genet. 2000;67(1):47–58. doi:10.1086/302978 (PMID 10831399).
49. Cortese A, Zhu Y, Rebelo AP, Negri S, Courel S, Abreu L, et al. Biallelic mutations in SORD cause a common and potentially treatable hereditary neuropathy with implications for diabetes. Nat Genet. 2020;52(5):473–81. doi:10.1038/s41588-020-0615-4 (PMID 32367058).
50. Magy L, Mathis S, Le Masson G, Goizet C, Tazir M, Vallat JM. Updating the classification of inherited neuropathies: results of an international survey. Neurology. 2018;90(10):e870–e876. doi:10.1212/WNL.0000000000005074 (PMID 29429969).
51. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 44, Disorders of Cellular Trafficking (secções 44.1.2–44.3.1).
52. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 35, secção 35.5 Inborn Errors of Phosphoinositide Phosphorylation.
53. Reiter LT, Murakami T, Koeuth T, Pentao L, Muzny DM, Gibbs RA, et al. A recombination hotspot responsible for two inherited peripheral neuropathies is located near a mariner transposon-like element. Nat Genet. 1996;12(3):288–97. doi:10.1038/ng0396-288 (PMID 8589720).
54. Palau F, Löfgren A, De Jonghe P, Bort S, Nelis E, Sevilla T, et al. Origin of the de novo duplication in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A: unequal nonsister chromatid exchange during spermatogenesis. Hum Mol Genet. 1993;2(12):2031–5. doi:10.1093/hmg/2.12.2031 (PMID 8111370).
55. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 38 (Testing for genetic status), p. 50 (X-linked recessive inheritance), p. 107 e 255 (síndrome de Smith-Magenis), p. 208 (Leukodystrophy/leukoencephalopathy) e p. 449 (Hereditary spastic paraplegias).
56. Yuan B, Harel T, Gu S, Liu P, Burglen L, Chantot-Bastaraud S, et al. Nonrecurrent 17p11.2p12 rearrangement events that result in two concomitant genomic disorders: the PMP22-RAI1 contiguous gene duplication syndrome. Am J Hum Genet. 2015;97(5):691–707. doi:10.1016/j.ajhg.2015.10.003 (PMID 26544804).
57. Graf WD, Chance PF, Lensch MW, Eng LJ, Lipe HP, Bird TD. Severe vincristine neuropathy in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Cancer. 1996;77(7):1356–62. doi:10.1002/(SICI)1097-0142(19960401)77:7<1356::AID-CNCR20>3.0.CO;2-# (PMID 8608515).
58. National Center for Biotechnology Information. ClinVar: VCV000014181 e VCV000014186 (MPZ), VCV000246014 (GJB1), VCV000929258 (SORD), VCV003381154 (PMP22) [Internet]. Bethesda (MD): NCBI; [consultado em 4 out 2026]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
59. Rudnik-Schöneborn S, Tölle D, Senderek J, Eggermann K, Elbracht M, Kornak U, et al. Diagnostic algorithms in Charcot-Marie-Tooth neuropathies: experiences from a German genetic laboratory on the basis of 1206 index patients. Clin Genet. 2016;89(1):34–43. doi:10.1111/cge.12594 (PMID 25850958).
60. Record CJ, Skorupinska M, Laura M, Rossor AM, Pareyson D, Pisciotta C, et al. Genetic analysis and natural history of Charcot-Marie-Tooth disease CMTX1 due to GJB1 variants. Brain. 2023;146(10):4336–49. doi:10.1093/brain/awad187 (PMID 37284795).
61. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 1, Clinical Approach to Inborn Errors of Metabolism in Paediatrics (secção 1.5.2.4, Peripheral Neuropathy).
62. Brivet M, Gaignard P, Schiff M. Disorders of Pyruvate Metabolism and the Tricarboxylic Acid Cycle. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 11 (secção 11.3.3, Genetics).
63. Kölker S, Hoffmann GF. Cerebral Organic Acid Disorders and Other Disorders of Lysine Catabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 22 (secção 22.3, 2-Aminoadipic and 2-Oxoadipic Aciduria (DHTKD1 Deficiency)).
64. Schade van Westrum SM, Wahbi K, Bonne G, van der Kooi AJ. Hereditary Neuromuscular Diseases and Cardiac Involvement. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 380.
65. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Limb-girdle muscular dystrophies; p. 477–478.
66. Pareyson D, Stojkovic T, Reilly MM, Leonard-Louis S, Laurà M, Blake J, et al. A multicenter retrospective study of Charcot-Marie-Tooth disease type 4B (CMT4B) associated with mutations in myotubularin-related proteins (MTMRs). Ann Neurol. 2019;86(1):55–67. doi:10.1002/ana.25500 (PMID 31070812).
67. Echaniz-Laguna A, Cauquil C, Chanson JB, Tard C, Guyant-Marechal L, Kuntzer T, et al. EGR2 gene-linked hereditary neuropathies present with a bimodal age distribution at symptoms onset. J Peripher Nerv Syst. 2023;28(3):359–67. doi:10.1111/jns.12572 (PMID 37306961).
68. Kalaydjieva L, Hallmayer J, Chandler D, Savov A, Nikolova A, Angelicheva D, et al. Gene mapping in Gypsies identifies a novel demyelinating neuropathy on chromosome 8q24. Nat Genet. 1996;14(2):214–7. doi:10.1038/ng1096-214 (PMID 8841199).
69. Chandler D, Angelicheva D, Heather L, Gooding R, Gresham D, Yanakiev P, et al. Hereditary motor and sensory neuropathy–Lom (HMSNL): refined genetic mapping in Romani (Gypsy) families from several European countries. Neuromuscul Disord. 2000;10(8):584–91. doi:10.1016/s0960-8966(00)00148-6 (PMID 11053686).
70. Dacković J, Keckarević-Marković M, Komazec Z, Rakocević-Stojanović V, Lavrnić D, Stević Z, et al. Hereditary motor and sensory neuropathy Lom type in a Serbian family. Acta Myol. 2008;27(2):59–62 (PMID 19364063).
71. Gabrikova D, Mistrik M, Bernasovska J, Bozikova A, Behulova R, Tothova I, et al. Founder mutations in NDRG1 and HK1 genes are common causes of inherited neuropathies among Roma/Gypsies in Slovakia. J Appl Genet. 2013;54(4):455–60. doi:10.1007/s13353-013-0168-7 (PMID 23996628).
72. Okuda T, Higashi Y, Kokame K, Tanaka C, Kondoh H, Miyata T. Ndrg1-deficient mice exhibit a progressive demyelinating disorder of peripheral nerves. Mol Cell Biol. 2004;24(9):3949–56. doi:10.1128/MCB.24.9.3949-3956.2004 (PMID 15082788).
73. Hunter M, Bernard R, Freitas E, Boyer A, Morar B, Martins IJ, et al. Mutation screening of the N-myc downstream-regulated gene 1 (NDRG1) in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. Hum Mutat. 2003;22(2):129–35. doi:10.1002/humu.10240 (PMID 12872253).
74. Piscosquito G, Magri S, Saveri P, Milani M, Ciano C, Farina L, et al. A novel NDRG1 mutation in a non-Romani patient with CMT4D/HMSN-Lom. J Peripher Nerv Syst. 2017;22(1):47–50. doi:10.1111/jns.12201 (PMID 27982524).
75. Okamoto Y, Goksungur MT, Pehlivan D, Beck CR, Gonzaga-Jauregui C, Muzny DM, et al. Exonic duplication CNV of NDRG1 associated with autosomal-recessive HMSN-Lom/CMT4D. Genet Med. 2014;16(5):386–94. doi:10.1038/gim.2013.155 (PMID 24136616).
76. Šafka Brožková D, Paulasová Schwabová J, Neupauerová J, Sabová J, Krůtová M, Peřina V, et al. HMSN Lom in 12 Czech patients, with one unusual case due to uniparental isodisomy of chromosome 8. J Hum Genet. 2017;62(3):431–5. doi:10.1038/jhg.2016.148 (PMID 28003645).
77. Chandler D, Lopaticki S, Huang D, Hunter M, Angelicheva D, Kilpatrick T, et al. The stretcher spontaneous neurodegenerative mutation models Charcot-Marie-Tooth disease type 4D. F1000Res. 2013;2:46. doi:10.12688/f1000research.2-46.v1 (PMID 24715951).
78. Skedsmo FS, Espenes A, Tranulis MA, Matiasek K, Gunnes G, Bjerkås I, et al. Impaired NDRG1 functions in Schwann cells cause demyelinating neuropathy in a dog model of Charcot-Marie-Tooth type 4D. Neuromuscul Disord. 2021;31(1):56–68. doi:10.1016/j.nmd.2020.11.010 (PMID 33334662).
79. Rossor AM, Polke JM, Houlden H, Reilly MM. Clinical implications of genetic advances in Charcot-Marie-Tooth disease. Nat Rev Neurol. 2013;9(10):562–71. doi:10.1038/nrneurol.2013.179 (PMID 24018473).
80. Pipis M, Feely SME, Polke JM, Skorupinska M, Perez L, Shy RR, et al. Natural history of Charcot-Marie-Tooth disease type 2A: a large international multicentre study. Brain. 2020;143(12):3589–602. doi:10.1093/brain/awaa323 (PMID 33415332).
81. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Phosphoribosylpyrophosphate synthetase and its abnormalities. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. Capítulo 67, p. 516–520.
82. Siskind CE, Murphy SM, Ovens R, Polke J, Reilly MM, Shy ME. Phenotype expression in women with CMT1X. J Peripher Nerv Syst. 2011;16(2):102–7. doi:10.1111/j.1529-8027.2011.00332.x (PMID 21692908).
83. Cottenie E, Menezes MP, Rossor AM, Morrow JM, Yousry TA, Dick DJ, et al. Rapidly progressive asymmetrical weakness in Charcot-Marie-Tooth disease type 4J resembles chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Neuromuscul Disord. 2013;23(5):399–403. doi:10.1016/j.nmd.2013.01.010 (PMID 23489662).
84. Beales D, Fary R, Little C, Nambiar S, Sveinall H, Yee YL, et al. Characterisation of pain in people with hereditary neuropathy with liability to pressure palsy. J Neurol. 2017;264(12):2464–71. doi:10.1007/s00415-017-8648-z (PMID 29079893).
85. Raasveld FV, Pacheco FJ, Rao AS, Godina E, Hao D, Valerio IL, et al. "Painless palsy" revisited: a systematic review of pain in hereditary neuropathy with liability to pressure palsies. Pain Manag. 2026;16(9):1037–55. doi:10.1080/17581869.2026.2676099 (PMID 42165586).
86. Kalaydjieva L, Nikolova A, Turnev I, Petrova J, Hristova A, Ishpekova B, et al. Hereditary motor and sensory neuropathy–Lom, a novel demyelinating neuropathy associated with deafness in gypsies. Clinical, electrophysiological and nerve biopsy findings. Brain. 1998;121(Pt 3):399–408. doi:10.1093/brain/121.3.399 (PMID 9549516).
87. Ishpekova BA, Christova LG, Alexandrov AS, Thomas PK. The electrophysiological profile of hereditary motor and sensory neuropathy-Lom. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76(6):875–8. doi:10.1136/jnnp.2004.040030 (PMID 15897517).
88. Butinar D, Zidar J, Leonardis L, Popovic M, Kalaydjieva L, Angelicheva D, et al. Hereditary auditory, vestibular, motor, and sensory neuropathy in a Slovenian Roma (Gypsy) kindred. Ann Neurol. 1999;46(1):36–44. doi:10.1002/1531-8249(199907)46:1<36::aid-ana7>3.0.co;2-j (PMID 10401778).
89. Guergueltcheva V, Tournev I, Bojinova V, Hantke J, Litvinenko I, Ishpekova B, et al. Early clinical and electrophysiologic features of the two most common autosomal recessive forms of Charcot-Marie-Tooth disease in the Roma (Gypsies). J Child Neurol. 2006;21(1):20–5. doi:10.1177/08830738060210010401 (PMID 16551448).
90. Echaniz-Laguna A, Degos B, Bonnet C, Latour P, Hamadouche T, Lévy N, et al. NDRG1-linked Charcot-Marie-Tooth disease (CMT4D) with central nervous system involvement. Neuromuscul Disord. 2007;17(2):163–8. doi:10.1016/j.nmd.2006.10.002 (PMID 17142040).
91. Colomer J, Iturriaga C, Kalaydjieva L, Angelicheva D, King RH, Thomas PK. Hereditary motor and sensory neuropathy-Lom (HMSNL) in a Spanish family: clinical, electrophysiological, pathological and genetic studies. Neuromuscul Disord. 2000;10(8):578–83. doi:10.1016/s0960-8966(00)00149-8 (PMID 11053685).
92. Keckarevic Markovic MP, Dackovic J, Mladenovic J, Milic-Rasic V, Kecmanovic M, Keckarevic D, et al. An algorithm for genetic testing of Serbian patients with demyelinating Charcot-Marie-Tooth. Genet Test Mol Biomarkers. 2013;17(1):85–7. doi:10.1089/gtmb.2012.0238 (PMID 23163601).
93. Dubourg O, Mouton P, Brice A, LeGuern E, Bouche P. Guidelines for diagnosis of hereditary neuropathy with liability to pressure palsies. Neuromuscul Disord. 2000;10(3):206–8. doi:10.1016/s0960-8966(99)00103-0 (PMID 10734269).
94. Pandey HK, Gudenkauf KJ, Swaminathan V. Delayed genetic diagnosis of a rare presentation of overlapping peripheral myelin protein 22 (PMP22) neuropathies. Cureus. 2026;18(7):e112744. doi:10.7759/cureus.112744 (PMID 42603063).
95. Murphy SM, Herrmann DN, McDermott MP, Scherer SS, Shy ME, Reilly MM, et al. Reliability of the CMT neuropathy score (second version) in Charcot-Marie-Tooth disease. J Peripher Nerv Syst. 2011;16(3):191–8. doi:10.1111/j.1529-8027.2011.00350.x (PMID 22003934).
96. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405–24. doi:10.1038/gim.2015.30 (PMID 25741868).
97. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Serine deficiencies. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. Capítulo 24, p. 201–204.
98. Šafka Brožková D, Haberlová J, Mazanec R, Laštůvková J, Seeman P. HSMNR belongs to the most frequent types of hereditary neuropathy in the Czech Republic and is twice more frequent than HMSNL. Clin Genet. 2016;90(2):161–5. doi:10.1111/cge.12745 (PMID 26822750).
99. Barešić A, Peričić Salihović M. Carrier rates of four single-gene disorders in Croatian Bayash Roma. Genet Test Mol Biomarkers. 2014;18(2):83–7. doi:10.1089/gtmb.2013.0323 (PMID 24180318).
100. Milley GM, Varga ET, Grosz Z, Nemes C, Arányi Z, Boczán J, et al. Genotypic and phenotypic spectrum of the most common causative genes of Charcot-Marie-Tooth disease in Hungarian patients. Neuromuscul Disord. 2018;28(1):38–43. doi:10.1016/j.nmd.2017.08.007 (PMID 29174527).
101. de Paula CS, Donlevy G, Cardoso J, Cornett KMD, Kennedy R, Yiu EM, et al. Translating a clinical practice guideline to a Portuguese, Spanish and English practice brief to promote exercise therapy for paediatric Charcot-Marie-Tooth disease. Physiotherapy. 2024;125:101419. doi:10.1016/j.physio.2024.101419 (PMID 39395361).
102. Laurá M, Barnett J, Benfield J, Ramdharry GM, Welck MJ. Foot surgery for adults with Charcot-Marie-Tooth disease. Pract Neurol. 2024;24(4):275–84. doi:10.1136/pn-2023-003825 (PMID 38631902).
103. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Neuropathic pain in adults: pharmacological management in non-specialist settings. Clinical guideline CG173. London: NICE; 2013 [atualizado 2020]. Disponível em: https://www.nice.org.uk/guidance/cg173
104. Pfizer/Viatris. NEURONTIN (gabapentin) — prescribing information. U.S. Food and Drug Administration; rótulo em vigor em 12 mai 2026. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?query=NEURONTIN
105. Viatris Healthcare. Neurontin (gabapentina) 300 mg cápsulas: resumo das características do medicamento [Internet]. Lisboa: INFARMED — Infomed; [consultado em 26 out 2026]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=6057&tipo_doc=rcm
106. Pfizer/Viatris. LYRICA (pregabalin) — prescribing information. U.S. Food and Drug Administration; rótulo em vigor em 15 jun 2020. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?query=LYRICA
107. European Medicines Agency. Lyrica (pregabalina): resumo das características do medicamento (anexo I do EPAR) [Internet]. Amesterdão: EMA; [consultado em 26 out 2026]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lyrica-epar-product-information_en.pdf
108. Duloxetine delayed-release capsules (referência: CYMBALTA, Eli Lilly) — prescribing information. U.S. Food and Drug Administration; rótulo em vigor em 20 ago 2026. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?query=duloxetine
109. European Medicines Agency. Cymbalta (duloxetina): resumo das características do medicamento (anexo I do EPAR) [Internet]. Amesterdão: EMA; [consultado em 26 out 2026]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/cymbalta-epar-product-information_en.pdf
110. Generis Farmacêutica. ADT (amitriptilina) 10, 25 e 75 mg comprimidos revestidos: resumo das características do medicamento [Internet]. Lisboa: INFARMED — Infomed; [consultado em 26 out 2026]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=137&tipo_doc=rcm
111. Amitriptyline hydrochloride tablets — prescribing information. U.S. Food and Drug Administration; rótulo em vigor em 12 jun 2024 [consultado em 4 out 2026]. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.generic_name:%22amitriptyline%22
112. Novartis Pharmaceuticals. TEGRETOL / TEGRETOL-XR (carbamazepina) — prescribing information. U.S. Food and Drug Administration; rótulo em vigor em 20 ago 2026 [consultado em 26 out 2026]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=8d409411-aa9f-4f3a-a52c-fbcb0c3ec053
113. European Medicines Agency. Lyrica (pregabalina): EPAR — indicação terapêutica; autorização de introdução no mercado de 05/07/2004 [Internet]. Amesterdão: EMA; [consultado em 4 out 2026]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/lyrica
114. European Medicines Agency. Neurontin and associated names (gabapentina): procedimento de arbitragem do artigo 30.º — anexos I, II e III (resumo das características do medicamento harmonizado) [Internet]. Londres: EMEA; 2006 [consultado em 4 out 2026]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/neurontin-article-30-referral-annex-i-ii-iii_en.pdf
115. European Medicines Agency. Cymbalta (duloxetina): EPAR — indicação terapêutica; autorização de introdução no mercado de 17/12/2004 [Internet]. Amesterdão: EMA; [consultado em 4 out 2026]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/cymbalta
116. Pareyson D, Reilly MM, Schenone A, Fabrizi GM, Cavallaro T, Santoro L, et al. Ascorbic acid in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A (CMT-TRIAAL and CMT-TRAUK): a double-blind randomised trial. Lancet Neurol. 2011;10(4):320–8. doi:10.1016/S1474-4422(11)70025-4 (PMID 21393063).
117. Lewis RA, McDermott MP, Herrmann DN, Hoke A, Clawson LL, Siskind C, et al. High-dosage ascorbic acid treatment in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A: results of a randomized, double-masked, controlled trial. JAMA Neurol. 2013;70(8):981–7. doi:10.1001/jamaneurol.2013.3178 (PMID 23797954).
118. Cavaletti G, Forsey K, Alberti P. Toxic medications in Charcot-Marie-Tooth patients: a systematic review. J Peripher Nerv Syst. 2023;28(3):295–307. doi:10.1111/jns.12566 (PMID 37249082).
119. Weimer LH, Podwall D. Medication-induced exacerbation of neuropathy in Charcot Marie Tooth disease. J Neurol Sci. 2006;242(1-2):47–54. doi:10.1016/j.jns.2005.11.014 (PMID 16386273).
120. Charcot-Marie-Tooth Association (CMTA). Neurotoxic Medications [Internet]. Glen Mills (PA): CMTA; versão arquivada de 18 jul 2019 (lista equivalente arquivada a 9 mai 2013) [consultado 7 nov 2026]. Disponível em: https://web.archive.org/web/20190718071906/https://www.cmtausa.org/living-with-cmt/managing-cmt/medications/
121. Patel KK, Mejia Munne JC, Gunness VRN, Hersey D, Alshafai N, Sciubba D, et al. Subacute combined degeneration of the spinal cord following nitrous oxide anesthesia: a systematic review of cases. Clin Neurol Neurosurg. 2018;173:163–8. doi:10.1016/j.clineuro.2018.08.016 (PMID 30144777).
122. Farber NI, Chin OY, Mills DM, Diaz RC, Brodie HA, Sagiv D. Cochlear implantation in Charcot-Marie-Tooth patients: speech perception and quality of life. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2024;133(5):469–75. doi:10.1177/00034894241232206 (PMID 38361273).
123. Hereditary Neuropathy Foundation. Global Registry for Inherited Neuropathies: Natural History Study for Charcot Marie Tooth Disease (NCT05902351) [Internet]. ClinicalTrials.gov; [consultado em 1 nov 2026]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05902351
124. Pisciotta C, Calabrese D, Santoro L, Tramacere I, Manganelli F, Fabrizi GM, et al. Pregnancy in Charcot-Marie-Tooth disease: data from the Italian CMT national registry. Neurology. 2020;95(24):e3180–e3189. doi:10.1212/WNL.0000000000010860 (PMID 32928981).
125. Attarian S, Vallat JM, Magy L, Funalot B, Gonnaud PM, Lacour A, et al. An exploratory randomised double-blind and placebo-controlled phase 2 study of a combination of baclofen, naltrexone and sorbitol (PXT3003) in patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:199. doi:10.1186/s13023-014-0199-0 (PMID 25519680).
126. European Medicines Agency. Orphan designations: EU/3/14/1260 (baclofeno/cloridrato de naltrexona/D-sorbitol, CMT1A, 26/03/2014) e EU/3/23/2783 (govorestat, doença de Charcot-Marie-Tooth, 22/05/2023) [Internet]. Amesterdão: EMA; [consultado em 1 nov 2026]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/orphan-designations/eu-3-14-1260 e https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/orphan-designations/eu-3-23-2783
127. Attarian S, Young P, Brannagan TH, Adams D, Van Damme P, Thomas FP, et al. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of PXT3003 for the treatment of Charcot-Marie-Tooth type 1A. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):433. doi:10.1186/s13023-021-02040-8 (PMID 34656144).
128. Pharnext SCA. Phase III trial assessing the efficacy and safety of PXT3003 in CMT1A patients (PREMIER). ClinicalTrials.gov NCT04762758 [atualizado em 3 abr 2024; consultado em 3 out 2026]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04762758
129. Burns J. PXT3003: lessons for therapeutic development in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A and related neuropathies. iScience. 2026;29(10):117568. doi:10.1016/j.isci.2026.117568 (PMID 42828127).
130. Applied Therapeutics, Inc. Form 8-K: 12-month interim analysis of the INSPIRE trial of govorestat in SORD deficiency. U.S. Securities and Exchange Commission; 15 fev 2024 [consultado em 4 out 2026]. Disponível em: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1697532/000110465924024347/tm246347d1_8k.htm
131. Applied Therapeutics, Inc. Form 8-K, Exhibit 99.3 (full 12-month and topline 18- and 24-month INSPIRE data, 17 jun 2025) e Exhibit 99.1 (third quarter 2025 results and Type C meeting with FDA on CMT-SORD, 13 nov 2025). U.S. Securities and Exchange Commission [consultado em 4 out 2026]. Disponível em: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1697532/000095017025087352/aplt-ex99_3.htm ; https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1697532/000119312525278814/aplt-ex99_1.htm
132. Applied Therapeutics, Inc. Form 8-K, Exhibit 99.1: Cycle Pharmaceuticals to acquire Applied Therapeutics (11 dez 2025); Form 8-K de conclusão da fusão (3 fev 2026). U.S. Securities and Exchange Commission [consultado em 4 out 2026]. Disponível em: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1697532/000119312525316607/d41524dex991.htm ; https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1697532/000119312526034559/d93556d8k.htm
133. European Medicines Agency. Medicines data: Nugalviq (govorestat), EMEA/H/C/006270 — pedido retirado [Internet]. Amesterdão: EMA; [consultado em 4 out 2026]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/download-medicine-data
134. Grønnebæk TS, Haahr-Lillevang H, Skov M, Kelly K, Kerr NR, Viteri JA, et al. Neuromuscular transmission deficits in patients with CMT and ClC-1 inhibition in CMT animal models. Ann Clin Transl Neurol. 2025;12(2):320–31. doi:10.1002/acn3.52252 (PMID 39670429).
135. NMD Pharma A/S. Safety and efficacy of NMD670 in ambulatory adult patients with type 1 and type 2 Charcot-Marie-Tooth disease. ClinicalTrials.gov NCT06482437 [atualizado em 12 nov 2025; consultado em 3 out 2026]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06482437
136. NMD Pharma A/S. SYNAPSE-CMT phase 2a clinical study data presented in late-breaking oral presentation at 2026 PNS Annual Meeting [comunicado de imprensa]. 17 jun 2026 [consultado em 4 out 2026]. Disponível em: https://www.nmdpharma.com/news/late-breaking-oral-presentation-at-2026-pns
137. NMD Pharma A/S. NMD Pharma announces FDA orphan drug designation granted to NMD670 for the treatment of patients with Charcot-Marie-Tooth disease [comunicado de imprensa]. 6 jan 2025 [consultado em 4 out 2026]. Disponível em: https://www.nmdpharma.com/news/fda-orphan-drug-designation
138. Elpida Therapeutics SPC. Study of intrathecal ELP-02 for Charcot-Marie-Tooth disease type 4J (CMT4J). ClinicalTrials.gov NCT07447557 [atualizado em 9 set 2026; consultado em 3 out 2026]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT07447557
139. Novartis Pharmaceuticals. A first-in-human single ascending dose study of EDK060 in adults with Charcot-Marie-Tooth type 1A. ClinicalTrials.gov NCT07140614 [atualizado em 29 jul 2026; consultado em 3 out 2026]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT07140614
140. Qi H, Wang X, Wu B, Chen J, Zhang G. The current status of Charcot-Marie-Tooth disease type 1A treatment. Acta Neurol Belg. 2025;125(6):1525–33. doi:10.1007/s13760-025-02881-1 (PMID 40864398).
141. n-Lorem Foundation. Personalized antisense oligonucleotide for a single participant with GARS1 gene mutation. ClinicalTrials.gov NCT07226297 [consultado em 3 out 2026]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT07226297
142. Kim H, Choi BO, Lee H, Park S, Lim J, Jung SC. A phase 1 clinical trial to evaluate the safety and tolerability of CLZ-2002 for the treatment of patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 1. Stem Cells Transl Med. 2026;15(8):szag048. doi:10.1093/stcltm/szag048 (PMID 42522265).
143. ENCell. Evaluate the safety and efficacy of EN001 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. ClinicalTrials.gov NCT06328712 [consultado em 3 out 2026]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06328712
144. Acceleron Pharma. Study of ACE-083 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. ClinicalTrials.gov NCT03124459 (terminado) [consultado em 3 out 2026]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03124459
145. Morar B, Gresham D, Angelicheva D, Tournev I, Gooding R, Guergueltcheva V, et al. Mutation history of the Roma/Gypsies. Am J Hum Genet. 2004;75(4):596–609. doi:10.1086/424759 (PMID 15322984).
146. Meretoja P, Silander K, Kalimo H, Aula P, Meretoja A, Savontaus ML. Epidemiology of hereditary neuropathy with liability to pressure palsies (HNPP) in south western Finland. Neuromuscul Disord. 1997;7(8):529–32. doi:10.1016/s0960-8966(97)00100-4 (PMID 9447611).
147. Fernandes M, Caetano A, Castelhano L, Santos L. Characterization of a Portuguese family with Charcot-Marie-Tooth disease type 1E due to a novel point mutation in the PMP22 gene. Clin Neurol Neurosurg. 2021;208:106829. doi:10.1016/j.clineuro.2021.106829 (PMID 34332267).
148. Machado R, Pinto-Basto J, Negrão L. The first Portuguese family with NEFL-related Charcot-Marie-Tooth type 2 disease. Acta Myol. 2019;38(3):180–3. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31788662/ (PMID 31788662).
149. Negrão L, Almendra L, Ribeiro J, Matos A, Geraldo A, Pinto-Basto J. Charcot-Marie-Tooth 4B2 caused by a novel mutation in the MTMR13/SBF2 gene in two related Portuguese families. Acta Myol. 2014;33(3):144–8. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25873783/ (PMID 25873783).
150. Uchôa Cavalcanti EB, Santos SCL, Martins CES, de Carvalho DR, Rizzo IMPO, Freitas MCDNB, et al. Charcot-Marie-Tooth disease: genetic profile of patients from a large Brazilian neuromuscular reference center. J Peripher Nerv Syst. 2021;26(3):290–7. doi:10.1111/jns.12458 (PMID 34190362).
151. Figueiredo FB, Silva WA, Giuliatti S, Tomaselli PJ, Lourenço CM, Gouvêa SP, et al. GDAP1 mutations are frequent among Brazilian patients with autosomal recessive axonal Charcot-Marie-Tooth disease. Neuromuscul Disord. 2021;31(6):505–11. doi:10.1016/j.nmd.2021.03.005 (PMID 33903021).
152. Soares BA, Freitas CF, Cardoso J, Baptista CRJA, Marques W, Mattiello-Sverzut AC. Longitudinal assessment of natural disease progression in Brazilian children and adolescents with Charcot-Marie-Tooth disease. Arq Neuropsiquiatr. 2025;83(8):1–8. doi:10.1055/s-0045-1811174 (PMID 40835196).
153. Cavalcanti EBU, Leal RCC, Marques Junior W, Nascimento OJMD. Charcot-Marie-Tooth disease: from historical landmarks in Brazil to current care perspectives. Arq Neuropsiquiatr. 2023;81(10):913–21. doi:10.1055/s-0043-1770348 (PMID 37611635).
154. Yalcouyé A, Esoh K, Guida L, Wonkam A. Current profile of Charcot-Marie-Tooth disease in Africa: a systematic review. J Peripher Nerv Syst. 2022;27(2):100–12. doi:10.1111/jns.12489 (PMID 35383421).
155. Mahungu AC, Steyn E, Floudiotis N, Wilson LA, Vandrovcova J, Reilly MM, et al. The mutational profile in a South African cohort with inherited neuropathies and spastic paraplegia. Front Neurol. 2023;14:1239725. doi:10.3389/fneur.2023.1239725 (PMID 37712079).
156. Claramunt R, Sevilla T, Lupo V, Cuesta A, Millán JM, Vílchez JJ, et al. The p.R1109X mutation in SH3TC2 gene is predominant in Spanish Gypsies with Charcot-Marie-Tooth disease type 4. Clin Genet. 2007;71(4):343–9. doi:10.1111/j.1399-0004.2007.00774.x (PMID 17470135).
157. Merlini L, Villanova M, Sabatelli P, Trogu A, Malandrini A, Yanakiev P, et al. Hereditary motor and sensory neuropathy Lom type in an Italian Gypsy family. Neuromuscul Disord. 1998;8(3-4):182–5. doi:10.1016/s0960-8966(98)00023-6 (PMID 9631399).
158. Ricard E, Mathis S, Magdelaine C, Delisle MB, Magy L, Funalot B, et al. CMT4D (NDRG1 mutation): genotype-phenotype correlations. J Peripher Nerv Syst. 2013;18(3):261–5. doi:10.1111/jns5.12039 (PMID 24028195).