Doença de Best e Bestrofinopatias

Distrofia macular viteliforme de Best (BVMD), distrofia macular viteliforme do adulto associada ao BEST1, bestrofinopatia autossómica recessiva (ARB) e vitreorretinocoroidopatia autossómica dominante (ADVIRC); distrofia foveomacular viteliforme do adulto por PRPH2, IMPG1 e IMPG2 como subsecção e diagnóstico diferencial.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

As siglas da tabela explicam-se no texto: EPR, epitélio pigmentar da retina; EOG, eletro-oculograma; ERG, eletrorretinograma; SD-OCT, tomografia de coerência ótica de domínio espectral; CNV, variação do número de cópias; NVC, neovascularização coroideia; anti-VEGF, inibidores do fator de crescimento do endotélio vascular; AV, acuidade visual.

1. Introdução

1.1. Da descrição de Best à identificação do gene

Em 1905, o oftalmologista alemão Friedrich Best descreveu uma família com uma afeção macular hereditária, publicada na Zeitschrift für Augenheilkunde com o título «Über eine hereditäre Maculaaffektion» [33]. A designação «doença de Best» fixou-se a partir dessa observação, e a lesão macular amarela, redonda e bem delimitada, comparada à gema de um ovo estrelado, deu origem ao termo «viteliforme» (do latim vitellus, gema). Durante grande parte do século XX a entidade foi definida pela clínica e, a partir dos anos sessenta e setenta, pela eletrofisiologia: a redução marcada da subida à luz no eletro-oculograma (EOG), com eletrorretinograma (ERG) de campo total normal, tornou-se o marcador funcional da doença e permitiu reconhecer portadores com fundo ocular normal [1, 25]. Um inquérito populacional realizado no condado de Västerbotten, no norte da Suécia, e publicado em 1974, documentou uma concentração elevada de degenerescência macular hereditária, com 95 indivíduos afetados, 75 dos quais pertencentes a uma única família, o que sugere efeito fundador [20, 34].

A fase molecular começou com o mapeamento do locus da distrofia macular viteliforme em 11q12–q13.1. Stöhr e colaboradores construíram, em 1998, um mapa de transcritos com 19 genes num intervalo de cerca de 1,4 Mb [35]. No mesmo ano, dois grupos identificaram de forma independente o gene responsável. Petrukhin e colaboradores, por análise de pontos de recombinação em famílias que incluíam a grande genealogia sueca designada «pedigree S1», encontraram cinco variantes independentes específicas da doença num gene expresso na retina, que denominaram VMD2 [36]. Marquardt e colaboradores reduziram o intervalo crítico a 980 kb entre o marcador D11S4076 e o gene da uteroglobina e detetaram variantes heterozigóticas nos 12 probandos de grandes famílias multigeracionais estudadas: dez substituições missense em aminoácidos conservados desde Caenorhabditis elegans até ao ser humano (designações publicadas V9M, A10T, W24C, R25Q, R218Q, Y227N, Y227C, V235M, P297A e F305S; em NM_004183.4, segundo o ClinVar, c.25G>A p.(Val9Met), c.28G>A p.(Ala10Thr), p.(Trp24Cys), c.74G>A p.(Arg25Gln), c.679T>A p.(Tyr227Asn), c.680A>G p.(Tyr227Cys), c.703G>A p.(Val235Met), c.889C>G p.(Pro297Ala) e c.914T>C p.(Phe305Ser); R218Q mantém-se como designação publicada, sem registo correspondente no ClinVar) e a deleção de um codão, ΔI295 (NM_004183.4:c.884_886del p.(Ile295del)), em duas famílias, com expressão do transcrito restrita ao epitélio pigmentar da retina (EPR) por Northern blot [37]. O gene foi depois renomeado BEST1 e a proteína bestrofina-1.

Os marcos seguintes alargaram o espetro. Em 2000, Krämer e colaboradores encontraram 23 variantes distintas em 41 doentes não aparentados com doença de Best, quatro variantes em 32 doentes com distrofia macular viteliforme do adulto (duas delas também presentes em doentes com doença de Best, o que estabeleceu uma sobreposição etiológica) e nenhuma variante em 200 doentes com degenerescência macular da idade (DMI) [8]. Em 2002, Sun e colaboradores demonstraram que as bestrofinas humana, de Drosophila e de C. elegans formam canais de cloreto oligoméricos e que a humana é sensível ao cálcio intracelular, enquadrando a doença de Best como canalopatia [38]. Em 2004, Yardley e colaboradores associaram a vitreorretinocoroidopatia autossómica dominante (ADVIRC) com nanoftalmia a variantes de BEST1 que alteram o splicing [4]. Em 2008, Burgess e colaboradores descreveram a bestrofinopatia autossómica recessiva (ARB) e propuseram-na como fenótipo nulo do BEST1 no ser humano [3]. Em 2009, Davidson e colaboradores atribuíram a BEST1 uma forma de retinose pigmentar, a RP50 [39]. Em 2014 foram resolvidas as primeiras estruturas cristalográficas de bestrofinas, de galinha e bacteriana, que mostraram um canal pentamérico [40, 41]. Em setembro de 2025 iniciou-se o primeiro ensaio clínico de terapia génica específico para bestrofinopatias, o BIRD-1 [28].

1.2. Nomenclatura e reclassificações

O termo «bestrofinopatias», usado pelo GeneReviews, agrupa as doenças causadas por variantes patogénicas em BEST1 [1]. A antiga designação genética VMD2 (vitelliform macular dystrophy 2) persiste nos títulos de artigos anteriores a cerca de 2008 e no nome da entrada OMIM 153700 («Macular dystrophy, vitelliform, 2») [1]. Os números VMD3, VMD4 e VMD5 designam as distrofias maculares viteliformes associadas a PRPH2, IMPG1 e IMPG2, respetivamente, e não variantes da doença de Best [6, 10, 11]. A denominação «distrofia macular viteliforme de Best autossómica recessiva», usada em publicações de 2011–2012, refere-se ao que hoje se designa ARB, e a entidade «retinose pigmentar 50» é contestada pelo próprio GeneReviews [1, 2]. A distrofia foveomacular viteliforme do adulto aparece com as siglas AOFVD (Orphanet) e AFVD (literatura clínica); AFVD designa aqui a entidade clínica de qualquer causa e AVMD a forma associada a BEST1 descrita no GeneReviews [1, 5].

1.3. Definição das entidades do âmbito

A distrofia macular viteliforme de Best (BVMD) é uma distrofia macular autossómica dominante, de início habitual entre os 3 e os 15 anos, caracterizada por uma lesão viteliforme macular, uni ou bilateral, que atravessa uma sequência de estádios até à atrofia ou à cicatriz fibrosa, com EOG anormal e ERG de campo total normal [1]. A distrofia macular viteliforme do adulto associada a BEST1 (AVMD) partilha o aspeto da lesão, mas manifesta-se entre os 30 e os 50 anos, tem lesões menores e EOG normal ou ligeiramente reduzido [1]. A ARB é a forma autossómica recessiva, com depósitos sub-retinianos multifocais, líquido intra e sub-retiniano, hipermetropia e predisposição para o glaucoma de ângulo fechado, ERG frequentemente reduzido e EOG gravemente anormal [1, 3]. A ADVIRC é uma doença autossómica dominante com envolvimento de todo o globo ocular: banda de hiperpigmentação circunferencial na retina periférica, com linha de demarcação nítida, opacidades pré-retinianas brancas, condensação fibrilhar do vítreo e associação a nanoftalmia, microcórnea, hipermetropia e ângulo estreito [1, 23]. A síndrome MRCS (microcórnea, distrofia de bastonetes e cones, catarata e estafiloma posterior; ORPHA:263347) é considerada pelo Orphanet uma forma alélica ligada a BEST1, partilhando a entrada OMIM 193220 com a ADVIRC [42]. A distrofia foveomacular viteliforme do adulto é um fenótipo clínico com heterogeneidade genética, no qual BEST1 explica uma minoria dos casos e PRPH2, IMPG1 e IMPG2 outra parte, permanecendo a maioria sem causa identificada [1, 24, 43].

A retinose pigmentar e as distrofias hereditárias da retina, a doença de Stargardt e as retinopatias associadas ao ABCA4 e as distrofias de cones e de cones-bastonetes são os diagnósticos diferenciais com que as bestrofinopatias mais se confundem, e a MELAS e o espetro da variante m.3243A>G podem apresentar lesões viteliformes no adulto.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene BEST1 e a bestrofina-1

O gene BEST1 situa-se em 11q12.3 (HGNC:12703; NCBI Gene 7439; Ensembl ENSG00000167995) e o transcrito de referência MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é o NM_004183.4, que codifica a proteína NP_004174.1, com 585 aminoácidos [7, 23, 44]. O GeneReviews usa ainda a versão anterior NM_004183.3 [1]. A proteína não tem péptido-sinal, pelo que a numeração histórica dos aminoácidos coincide com a numeração atual da Human Genome Variation Society (HGVS); essa coincidência foi confirmada no VariantValidator para p.(Tyr227Asn) e p.(Ile295del), duas das variantes descritas por Marquardt em 1998 [7, 37].

A bestrofina-1 é expressa sobretudo no EPR, onde se localiza na membrana plasmática basolateral [1]. É um canal aniónico ativado pelo cálcio intracelular, permeável ao cloreto e ao bicarbonato; em repouso adota uma conformação parcialmente aberta [44]. Para além da função de canal, a bestrofina-1 regula canais de cálcio dependentes de voltagem do tipo L (CaV1) através de domínios de ligação SH3, e a sua desfosforilação pela fosfatase PP2A sugere participação numa via de transdução relacionada com a modulação do pico de luz do EOG [1]. A estrutura da bestrofina-1 de galinha, resolvida a 2,85 Å, mostrou um pentâmero com uma grande região citosólica onde o cálcio se liga (o «grampo de Ca²⁺»), um poro único com cerca de 95 Å de comprimento e pelo menos 15 locais de ligação de aniões, e um «pescoço» hidrofóbico que funciona como porta; as variantes patogénicas concentram-se no aparelho de abertura [40]. A estrutura do homólogo bacteriano KpBest, também pentamérico e com o poro fechado por três anéis hidrofóbicos, serviu de base a um modelo por homologia da proteína humana que localiza as variantes patogénicas [41].

2.2. Do canal ao fenótipo

O mecanismo tecidual comum às bestrofinopatias é a disfunção do transporte iónico do EPR. A falha do canal leva à acumulação de líquido e de material derivado dos segmentos externos dos fotorrecetores entre o EPR e a retina neurossensorial, com acumulação de lipofuscina dentro e por baixo do EPR, o que forma o material viteliforme [1, 36, 44]. No modelo canino natural de bestrofinopatia (designado cmr ou cBest), Guziewicz e colaboradores mostraram que a lesão clínica visível é apenas a parte mais aparente de uma alteração de toda a retina: há um defeito na interação entre as microvilosidades apicais do EPR e os segmentos externos dos cones, com matriz interfotorrecetora associada aos cones insolúvel, e um microdescolamento difuso entre o EPR e os fotorrecetores, que se contrai com a adaptação ao escuro e se expande com luz moderada [45]. Em doentes com variantes bialélicas, os mesmos autores observaram grandes regiões com defeitos de laminação, perda grave de sensibilidade dos fotorrecetores e lentificação do ciclo retinoide [45]. A consequência funcional mensurável é a redução da subida à luz do EOG, que traduz a perda da despolarização da membrana basolateral do EPR [25, 44].

2.3. Mecanismos moleculares por entidade

O GeneReviews descreve o mecanismo das bestrofinopatias como perda de função: as variantes missense associadas a doença reduzem ou abolem a corrente de membrana [1]. A investigação posterior distingue três mecanismos, com consequências diretas para a escolha da terapêutica génica [23]. A perda de função simples caracteriza a maioria das variantes da ARB; Burgess e colaboradores mostraram que dois missense da ARB reduzem gravemente a atividade do canal sem efeito dominante-negativo quando coexpressos com a proteína selvagem, e que os heterozigóticos não têm alterações clínicas nem eletrofisiológicas, o que levou à proposta da ARB como fenótipo nulo [3]. Na BVMD, Sun e colaboradores observaram que quatro mutantes coexpressos com a proteína selvagem a inibiam de forma dominante [38], e a integração de subunidades mutantes num canal pentamérico explica que um efeito dominante-negativo torne o canal não funcional ou instável; o desequilíbrio de expressão alélica no locus BEST1 favorece este efeito [23]. Zhao e colaboradores demonstraram que algumas variantes ditas dominantes se comportam como dominantes-negativas e que variantes de perda e de ganho de função exigem razões mutante:selvagem diferentes [46]. A ADVIRC, por fim, associa-se a variantes que provocam salto de exão e produzem isoformas encurtadas com deleção interna; segundo a revisão de Haldrup e colaboradores, as células do EPR derivadas de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) de doentes com ADVIRC têm maior transporte aniónico, o que configura ganho de função [4, 23, 47]. Em células do EPR derivadas de doentes com seis variantes dominantes de BVMD, todas mostraram perda de função, em graus e tipos diferentes [48]. Do ponto de vista da biologia celular, as proteínas com variantes recessivas são reconhecidas no retículo endoplasmático e degradadas mais depressa, enquanto as variantes dominantes escapam a esse controlo de qualidade e são degradadas no aparelho de Golgi (atribuição indireta, segundo Beryozkin e colaboradores) [20].

2.4. Espetro de variantes

A base de dados Leiden Open Variation Database (LOVD) tinha registadas, em janeiro de 2024, 485 variantes de BEST1, das quais 366 (75%) classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas e 44 (9%) com interpretações conflituosas que incluem essa classe [23]. A revisão de Beryozkin e colaboradores, que integrou a LOVD3, a Human Gene Mutation Database (HGMD) e a literatura até janeiro de 2023, contou 351 variantes missense diferentes (2141 alelos; 251 dominantes e 100 recessivas), 17 nonsense (74 alelos), 16 de splicing (63 alelos), 27 com alteração da grelha de leitura (87 alelos) e 16 deleções ou inserções sem alteração da grelha (85 alelos) [20]. As variantes nonsense, de splicing e com alteração da grelha de leitura associam-se a doença recessiva; as deleções e inserções sem alteração da grelha são em geral recessivas, exceto quando atingem os aminoácidos 295–304, região onde tendem a ser dominantes [20]. As variantes missense concentram-se na metade N-terminal da proteína. As regiões menos tolerantes são as transmembranares (aminoácidos 31–50, 71–94, 235–257 e 269–287) e as intracelulares (1–30, 95–234 e os primeiros cerca de 35 aminoácidos do segmento 288–585); as regiões extracelulares (51–70 e 258–268) têm apenas cinco missense descritas [20]. Nos domínios IC1, TM2 e IC3, mais de 80% das variantes causam BVMD; o domínio IC2 concentra mais variantes recessivas (n=71), e em TM1, EC1 e TM4 mais de 75% são recessivas. Cerca de 23% das variantes missense publicadas são recessivas e cerca de 10% foram descritas com ambos os modos de herança [20]. Em termos mundiais, 90,1% dos alelos são missense e 32,3% dos alelos publicados são recessivos [20].

A tabela seguinte reúne as variantes citadas ao longo do artigo, normalizadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE Select e o genoma GRCh38 [7]. Quando a fonte publicou uma notação nucleotídica que não corresponde à sequência de referência atual, a tabela regista a discrepância e não a reproduz como nomenclatura válida.

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

Para a maioria das variantes de BEST1 não existe correlação genótipo-fenótipo demonstrada, e a mesma variante produz quadros diferentes dentro da mesma família [1]. As exceções descritas são poucas. A variante p.(Val89Ala) associou-se a perda visual tardia, aos 40–50 anos, numa família [49]; p.(Tyr227Asn) a lesões viteliformes pequenas e tardias numa família estudada também por correlação clinicopatológica [50]; e p.(Ala243Val) a doença ligeira ou tardia, com um padrão de autofluorescência distinto [51–53]. Na Noruega, os genótipos mais frequentes, c.89A>G p.(Lys30Arg) e c.403G>A p.(Gly135Ser), associaram-se a BVMD com início mais tardio do que os restantes genótipos [55]. Na ARB, a variante p.(Thr363Pro) só foi encontrada em doença limitada à mácula numa coorte francesa de 34 doentes [60]. A relação entre o tipo de variante e o modo de herança é a correlação mais robusta: variantes que truncam a proteína e a maioria das deleções sem alteração da grelha causam doença recessiva, variantes missense em domínios intracelulares e transmembranares específicos causam sobretudo doença dominante, e variantes que alteram o splicing do exão 6 causam ADVIRC [9, 20]. Burgess e colaboradores mostraram que as variantes c.704T>C e c.707 alteram um potenciador exónico de splicing e aumentam a ligação do fator ASF/SF2, enquanto a variante c.703G>C, associada a doença de Best, não altera o splicing [9]. Yardley e colaboradores, com ensaios de minigene, verificaram que as três alterações identificadas em cinco famílias com ADVIRC produziam simultaneamente a substituição missense e o salto de exão, gerando três isoformas (selvagem, missense e deleção sem alteração da grelha) [4].

2.6. Penetrância e expressividade

A penetrância da BVMD é elevada mas incompleta, superior a 70%, sobretudo quando o EOG anormal é aceite como prova de expressão [1]. A expressividade varia muito entre famílias e dentro delas: heterozigóticos podem ter fundo ocular normal com EOG anormal, lesões unilaterais, lesões multifocais ou formas periféricas atípicas, como a distrofia viteliforme circinada da média periferia com mácula poupada descrita no pai de um doente com doença de Best [1, 61]. Por essa razão, a ausência de história familiar aparente não exclui herança dominante e o exame do fundo ocular dos pais é pouco fiável para excluir o estado de portador [1, 62]. Na ARB, os heterozigóticos não têm, em geral, doença clínica; vários estudos descreveram, no entanto, redução ligeira do ERG multifocal (mfERG) ou sintomas maculares discretos em alguns portadores [1, 63–65].

2.7. Doenças alélicas e entidades controversas

A retinose pigmentar associada a BEST1 (RP50; OMIM 613194) foi proposta por Davidson e colaboradores com base em quatro variantes missense (três novas) em doentes com distrofia de bastonetes e cones; p.(Leu140Val) e p.(Ile205Thr) reduziam as correntes de cloreto e p.(Leu140Val) e p.(Asp228Asn) deslocavam a proteína da membrana basolateral para o citoplasma [39]. O GeneReviews considera o diagnóstico de retinose pigmentar contestado e cita a hipótese de etiologia multigénica, em que a variante de BEST1 seria achado incidental ou modificador [1, 66]. A herança desta entidade não é consensual: o OMIM regista-a como autossómica recessiva, enquanto no GenCC dois laboratórios a submetem como autossómica dominante, com evidência «Strong» num caso e «Limited» no outro [44]. O GeneReviews de retinose pigmentar não sindrómica inclui BEST1 entre os genes raros, responsável por 1% ou menos dos casos [17]. O consórcio ClinGen classificou como «Definitive» a validade da relação entre BEST1 e a retinopatia dominante, sem asserção de acionabilidade [44].

A síndrome MRCS foi descrita em famílias com variantes de BEST1; Michaelides e colaboradores descreveram, em 2006, um rapaz de 12 anos com MRCS sem variante em VMD2, demonstrando heterogeneidade genética, e notaram que todos os casos anteriores tinham variantes neste gene [67]. O Orphanet contabiliza sete casos ou famílias, com início na infância e herança dominante [42]. A associação de BEST1 a nanoftalmia decorre da ADVIRC e indica um papel do EPR e da bestrofina-1 no crescimento e na padronização do globo ocular [4]; a hipermetropia e o comprimento axial curto são também frequentes na BVMD e na ARB [22, 23]. Uma série de 2026 com oito olhos de doentes com ADVIRC encontrou, ao contrário da associação clássica, refração esférica mediana de −0,63 D e comprimento axial mediano de 24,7 mm, e a revisão sistemática que a acompanha indica que a miopia é mais prevalente do que a hipermetropia na ADVIRC publicada [47].

2.8. Genes da distrofia foveomacular viteliforme do adulto

O gene PRPH2 (6p21.1; antigo RDS) codifica a periferina-2, proteína estrutural do bordo dos discos dos segmentos externos. As suas variantes causam um espetro que inclui distrofia macular em padrão (MIM 169150), distrofia coroideia areolar central (MIM 613105), distrofia macular viteliforme 3 (MIM 608161), retinite punctata albescens, retinose pigmentar 7 e a forma digénica PRPH2/ROM1, com variabilidade intrafamiliar marcada; na família descrita por Weleber e colaboradores, a mesma deleção do codão 153 ou 154 produziu retinose pigmentar, distrofia em padrão e fundus flavimaculatus [10, 68, 69]. Felbor e colaboradores encontraram variantes de PRPH2 em 18% de 28 doentes não aparentados com distrofia macular viteliforme do adulto [43].

O gene IMPG1 (6q14.1) codifica um proteoglicano da matriz interfotorrecetora (SPACR). Manes e colaboradores descreveram em 2013 a variante c.713T>G p.(Leu238Arg) em três famílias com herança dominante e, no rastreio de 144 probandos, uma forma recessiva homozigótica c.807+1G>T e uma heterozigotia composta c.461T>C p.(Leu154Pro) com c.1519C>T p.(Arg507Ter); a razão de Arden era normal ou moderadamente diminuída na maioria [12]. O ClinGen classifica como «Definitive» a relação de IMPG1 com retinopatia dominante e com retinopatia recessiva (2023), e o gene causa também a retinose pigmentar 91 (MIM 153870) com envolvimento macular precoce [6, 70].

O gene IMPG2 (3q12.3) segue uma regra de dosagem: variantes bialélicas causam retinose pigmentar 56 (MIM 613581) com atrofia macular precoce, e variantes monoalélicas causam distrofia macular viteliforme 5 (MIM 616152) ou distrofia em padrão. Numa série britânica, seis doentes bialélicos tiveram início médio aos 18,4 anos e acuidade visual média de 1,90 e 1,82 logMAR aos 68,7 anos, enquanto cinco doentes monoalélicos (quatro com lesão viteliforme e um com padrão) tiveram início médio aos 54,2 anos e acuidade visual média de 0,15 e −0,01 logMAR; o mecanismo proposto para a forma monoalélica é a haploinsuficiência [11, 71]. Brandl e colaboradores, em 106 doentes negativos para BEST1 e PRPH2, descreveram três variantes nonsense de IMPG2, p.(Glu226Ter), p.(Ser522Ter) e p.(Gln856Ter), e cinco missense, p.(Ala243Pro), p.(Gly1008Asp), p.(Phe1016Ser), p.(Tyr1042Cys) e p.(Cys1077Phe); portadores assintomáticos de p.(Ala243Pro) e de p.(Cys1077Phe) tinham irregularidades foveais subtis [13]. As variantes de referência normalizadas são PRPH2 NM_000322.5:c.554T>C p.(Leu185Pro) (sempre presente na retinose pigmentar digénica com ROM1), IMPG1 NM_001563.4:c.713T>G p.(Leu238Arg) e IMPG2 NM_016247.4:c.3230G>T p.(Cys1077Phe) [7, 10, 24].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

As bestrofinopatias são doenças exclusivamente oculares. As fontes consultadas não descrevem manifestações sistémicas associadas a BEST1, embora a bestrofina-1 tenha homólogos expressos noutros tecidos [1, 44]. O espetro organiza-se por entidade, com diferenças de idade de início, de topografia retiniana e de envolvimento do segmento anterior que condicionam o prognóstico e a vigilância.

3.1. Distrofia macular viteliforme de Best: história natural por estádios

A BVMD é uma distrofia macular de evolução lenta, com início habitual entre os 3 e os 15 anos [1]. A lesão pode ser uni ou bilateral, única ou múltipla, macular ou excêntrica; lesões múltiplas e extramaculares ocorrem em pelo menos 25% dos doentes [1]. A progressão segue habitualmente a sequência pré-viteliforme, viteliforme, pseudo-hipópion, viteliruptiva e atrófica ou cicatricial, mas nem todos os doentes passam por todos os estádios e há variabilidade inter e intrafamiliar [1, 23]. A classificação de Gass, reproduzida no GeneReviews, associa a cada estádio um aspeto de fundo e um padrão angiográfico [1].

Fontes: estádios e angiografia segundo o GeneReviews [1]; função visual segundo a revisão de Haldrup e colaboradores [23].

A acuidade visual pode passar de 20/20 a menos de 20/200 ao longo da vida [1]. A revisão de Haldrup e colaboradores refere, citando literatura anterior, que 75% dos doentes com menos de 40 anos mantêm acuidade visual de 6/12 ou melhor em pelo menos um olho; trata-se de atribuição indireta e não de uma coorte lida diretamente [23]. A perda visual rápida associa-se sobretudo à neovascularização coroideia (NVC) com hemorragia [23]. Hipermetropia, astigmatismo e alterações do segmento anterior foram descritos também na BVMD, possivelmente pelo papel da bestrofina-1 no crescimento ocular [23]. O PNDS francês de 2021 associa a hipermetropia da doença de Best a risco de glaucoma no adulto e descreve uma sequência simplificada em três fases (vitelina, de fragmentação e de reabsorção), que podem coexistir em lesões diferentes do mesmo olho; a diminuição da acuidade visual só é sentida quando o material vitelino se fragmenta, e a acuidade pode melhorar depois da reabsorção, o que faz da doença de Best a única maculopatia genética em que o PNDS descreve melhoria visual durante a evolução [21].

As coortes recentes acrescentam dados quantitativos de história natural. Numa coorte chinesa de 134 doentes de 115 famílias com variantes de BEST1 (60 com BVMD, de 48 famílias, e 74 com ARB, de 67 famílias), 58 dos doentes com BVMD tinham alterações viteliformes ou atróficas típicas e dois tinham um padrão semelhante a distrofia em padrão ou alterações irregulares do EPR; a NVC estava presente em 35,0% dos olhos com BVMD, os olhos com NVC tinham pior acuidade visual e o declínio da acuidade visual foi lento, sobretudo na ausência de NVC e de glaucoma de ângulo fechado [72]. Num estudo italiano de microperimetria mesópica (MAIA, grelha de 68 pontos nos 10° centrais) com 23 olhos de 13 doentes com BVMD, idade mediana de 29,4 anos e média de três exames numa mediana de 4,4 anos, a sensibilidade macular mediana na linha de base era de 21,4 dB, com 44% de pontos normais, 54% de escotomas relativos e 2% de escotomas profundos; não houve declínio global significativo (−0,16 dB/ano; p=0,21), mas os pontos inicialmente normais perderam 0,36 dB/ano (p=0,006), com perda mais acentuada nos 5° centrais (−0,56 dB/ano; p=0,028), e surgiu em média um novo ponto de escotoma profundo a cada cinco anos (0,22 pontos/ano; p=0,015) [73]. Numa série de 15 doentes com BVMD confirmada (10 crianças e 5 adultos), as crianças tinham estádios menos avançados e melhor acuidade visual (0,13 ± 0,17 logMAR contra 0,91 ± 0,52); o mfERG mostrou disfunção macular em todos, mesmo em crianças com 20/20, com redução da onda P1 no anel 1 de 51% em crianças e em adultos, e correlacionou-se mais com o grau de liquefação viteliforme na tomografia de coerência ótica (OCT) do que com a acuidade visual; o ERG de campo total foi normal nas crianças e reduzido ou atrasado em alguns adultos [74].

A doença não se limita ao polo posterior. Num estudo com imagem de ultra-grande angular de 72 olhos de 36 doentes (58 olhos de 29 doentes com BVMD e 14 olhos de 7 doentes com ARB) comparados com 78 olhos de 39 controlos, os doentes tinham maior probabilidade de alterações periféricas; as mais frequentes foram as áreas de «branco sem pressão» e «escuro sem pressão», sobretudo na ARB (86% dos olhos), com atenuação da zona elipsoide nas áreas escuras sem tração vítrea, e quase metade dos olhos tinha anomalias vasculares (anomalias microvasculares intrarretinianas e tortuosidade mais na BVMD; estreitamento focal mais na ARB), distribuídas por todos os estádios de Gass [75]. Estes dados concordam com o microdescolamento difuso observado no modelo canino [45].

A histopatologia de um homem de 72 anos com doença de Best molecularmente confirmada, apresentada no GeneReviews, mostrou no olho direito perda de fotorrecetores, camada plexiforme externa atenuada, depósitos positivos para o ácido periódico de Schiff (PAS) e grânulos de pigmento na fóvea sem EPR subjacente, com hiperpigmentação do EPR perifoveal; no olho esquerdo havia uma pequena cicatriz disciforme de tecido fibroso fino com material PAS-positivo, sem EPR [1].

3.2. Neovascularização coroideia na BVMD

O GeneReviews classifica a NVC como infrequente na BVMD [1]. A angiografia por OCT (OCTA) mudou essa perceção. Na Universidade de Iowa, entre setembro de 2017 e outubro de 2021, Han e colaboradores examinaram por OCTA de fonte varrida 53 olhos de 27 doentes com BVMD molecularmente confirmada (14 homens e 13 mulheres; idade média de 45 anos, mediana de 49, intervalo 8–79; acuidade visual média de 0,38 logMAR) e encontraram NVC em 27 olhos (50,9%), todas do tipo 1 (sob o EPR); apenas 11 destes 27 olhos (40,7%) tinham diagnóstico clínico prévio de NVC [56]. A NVC estava presente em 17 de 27 olhos (63,0%) com lesão viteliforme típica e líquido sub-retiniano (estádio 2 de Gass), em nenhum olho com lesão viteliforme sólida, e em todos os olhos com «pilar» sub-retiniano fibrótico (8/8) ou escavação coroideia focal (8/8) (p<0,01); a espessura coroideia subfoveal média foi de 287,5 ± 126,9 µm e maior nos olhos com NVC (323,2 contra 250,5 µm; p=0,04) [56]. No subgrupo longitudinal de sete doentes, com média de 4,1 exames em 21,3 meses (12–37), a NVC foi detetada em 10 de 14 olhos (71,4%) [56]. Num estudo prospetivo de Parodi e colaboradores com 78 olhos com BVMD, a neovascularização macular estava presente em 50 olhos (64%) na linha de base e em 51 (65%) no fim de um seguimento de 24,7 ± 9,7 meses; nos estádios 2–3 havia neovascularização em 4 de 30 olhos (13%), exsudativa, e nos estádios 4–5 em 46 de 48 olhos (96%), sem exsudação, que se mantiveram estáveis apenas com observação [76]. Os autores distinguem, por isso, uma forma exsudativa, rara e precoce, com hemorragia e líquido, e uma forma não exsudativa, comum e tardia [76]. O PNDS francês de 2021 indica uma frequência de NVC de cerca de 15% na doença de Best, sem identificar a série de origem, e considera a complicação muito rara na doença de Stargardt e constante por volta dos 50 anos na distrofia de Sorsby [21]. A diferença entre este valor, os 35% de olhos com NVC da coorte chinesa e os 51–65% das séries com OCTA decorre sobretudo do método de deteção: os valores mais baixos correspondem à NVC clinicamente reconhecida, e a OCTA acrescenta a neovascularização não exsudativa, que na maioria dos olhos não tem tradução clínica [56, 72, 76].

Han e colaboradores propõem que a NVC participa na própria evolução da lesão: a neovascularização sob a lesão viteliforme romperia o EPR e permitiria a saída do líquido para a coroide, originando a lesão viteliruptiva; a regressão da NVC com anti-VEGF pode reconstituir o líquido e a lesão viteliforme [56]. Estão descritas, em séries de 2026, a maculopatia adquirida semelhante a «torpedo» associada a neovascularização macular e a NVC pediátrica monitorizada por OCT e OCTA [77, 78].

3.3. Distrofia macular viteliforme do adulto associada a BEST1

A AVMD integra o grupo das distrofias em padrão. Os sintomas surgem habitualmente na quinta década, com início típico entre os 30 e os 50 anos; alguns doentes são assintomáticos e outros têm redução da acuidade visual e metamorfopsia, com deterioração lenta [1]. Os depósitos subfoveais amarelos têm cerca de um terço do diâmetro papilar, aumentam e depois diminuem até deixarem uma área atrófica; a lesão sub-retiniana tem hiper-refletividade heterogénea e metade dos olhos tem descolamentos do epitélio pigmentado [1]. A acuidade visual varia entre 20/40 e 20/200 e a NVC é rara [1]. Pela idade de início, a AVMD é frequentemente confundida com DMI [23]. Um caso de 2026 descreve BVMD com aspeto de maculopatia paquiviteliforme num idoso [79].

3.4. Bestrofinopatia autossómica recessiva

A ARB tem início típico na primeira década, mas pode manifestar-se até à quinta, e é mais grave do que a BVMD [1]. O fundo ocular mostra depósitos amarelos sub-retinianos multifocais na mácula e na periferia, com líquido intra e sub-retiniano nas fases iniciais e fibrose sub-retiniana nas tardias; a acuidade visual varia de normal a menos de 20/200, consoante o envolvimento macular [1]. Nas seis crianças de três famílias resumidas no GeneReviews, quatro tinham lesões viteliformes múltiplas [1]. Na série neerlandesa de Boon e colaboradores, com 10 doentes de 7 famílias, o início variou entre os 2 e os 54 anos; todos eram hipermétropes, alguns tinham ângulos estreitos com predisposição para glaucoma de ângulo fechado, o EOG era anormal em todos e o ERG de campo total anormal em 8 e normal em 2 [22].

A coorte francesa de Bianco e colaboradores (centro de referência REFERET, Quinze-Vingts, Paris) incluiu 34 doentes consecutivos (68 olhos) com confirmação molecular, idade mediana na linha de base de 32 anos (intervalo interquartil 18,3–46,9) [60]. Na autofluorescência de onda curta, 21% (7/34) tinham lesões maculares isoladas (grau 1), 44% (15/34) lesões multifocais ou alterações difusas do polo posterior com preservação zonal (grau 2) e 35% (12/34) alterações panretinianas (grau 3); a atenuação marcada do ERG só ocorreu no grau 3 [60]. O ângulo fechado primário estava presente em 29% (10/34), e a idade mediana em que se atingiu défice visual grave pelos critérios da Organização Mundial da Saúde foi de 47 anos nos doentes com ângulo fechado e de 68 anos nos restantes (p=0,01), sem associação com o grau de autofluorescência; não houve alteração linear anual significativa da acuidade visual num seguimento mediano de 3 anos [60]. O risco visual na ARB é, assim, dominado pelo ângulo fechado. Na coorte chinesa, 67 de 74 doentes com ARB tinham lesões viteliformes dispersas, 5 tinham descolamento de retina grave e a NVC estava presente em 25,5% dos olhos [72]. Casos publicados em 2025–2026 descrevem glaucoma agudo de ângulo fechado como primeira manifestação, olhos curtos com câmara anterior pouco profunda, alterações do tipo esquise macular e oclusão da veia central da retina associada ao ângulo fechado [30, 59, 80, 81].

3.5. Vitreorretinocoroidopatia autossómica dominante

A ADVIRC caracteriza-se por hiperpigmentação circunscrita da retina periférica, com uma linha de demarcação nítida na média periferia entre retina normal e anormal; a banda situa-se entre as veias vorticosas e a ora serrata e é o sinal distintivo da doença [1, 23]. Há opacidades pré-retinianas brancas punctiformes nas áreas hiperpigmentadas, estreitamento arteriolar, degenerescência macular cistoide frequente, neovascularização pré-retiniana, e células e condensação fibrilhar no vítreo que podem obscurecer a visão; a acuidade visual mantém-se boa até fases tardias, quando toda a retina é envolvida [1, 23]. Associam-se alterações do desenvolvimento ocular: nanoftalmia, microcórnea, hipermetropia, catarata pré-senil, câmara anterior pouco profunda com glaucoma de ângulo fechado e displasia do nervo ótico [1, 9, 23]. A série de Ni e colaboradores comparou 8 olhos com ADVIRC, 10 com BVMD e 10 controlos (idades medianas de 51, 38 e 50 anos; acuidade visual mediana de 0,20, 0,02 e 0,00 logMAR): a camada de segmentos externos era mais fina na ADVIRC do que na BVMD em todas as localizações e a camada de fotorrecetores era mais fina do que na BVMD e nos controlos na perifóvea [47].

3.6. Síndrome MRCS e fenótipo de retinose pigmentar

A síndrome MRCS combina microcórnea, distrofia de bastonetes e cones, catarata e estafiloma posterior, com início na infância [42, 67]. O fenótipo semelhante a retinose pigmentar associado a BEST1 é contestado (secção 2.7) [1, 39].

3.7. Distrofia foveomacular viteliforme do adulto não associada a BEST1

Nas formas por IMPG1 e IMPG2 do centro de referência francês (13 doentes de 4 famílias), o início médio foi aos 42 anos e a acuidade visual média de 20/40; lesões semelhantes a drusas adjacentes à lesão foveal estavam presentes em 9 de 13 doentes, o material viteliforme situava-se acima do EPR em todos os estádios, com refletividade do EPR preservada, e o EOG era normal ou limítrofe em 9 casos [24]. Brandl e colaboradores descreveram como quadro comum uma acumulação foveal bilateral central em cúpula com EPR íntegro, com sintomas mais graves nas formas por IMPG1, e dois casos simplex de início na infância precoce [13]. As formas por PRPH2 manifestam-se como distrofias maculares e em padrão na quarta e quinta décadas, com declínio lento da acuidade visual [10].

3.8. Frequência dos achados por fenótipo BEST1

Fonte: tabela 2 do GeneReviews [1]. A frequência de NVC detetada por OCTA na BVMD é superior à que a classificação clínica sugere (secção 3.2) [56, 76].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

Na criança e no adolescente, a suspeita surge perante uma lesão macular amarela, redonda e bem delimitada, por vezes descoberta num exame de rotina com acuidade visual normal, ou perante diminuição visual, metamorfopsia ou fotofobia [1, 23]. Lesões viteliformes múltiplas, extramaculares ou unilaterais não afastam o diagnóstico [1]. Uma criança com lesões viteliformes deve ser estudada para BEST1 mesmo quando os pais têm EOG e imagem normais, porque esse é o padrão esperado na ARB [2]. A diferença de acuidade visual entre os olhos numa criança com lesão macular unilateral levanta a suspeita de ambliopia associada [1].

No adulto jovem com hipermetropia, olhos curtos e câmara anterior pouco profunda, o glaucoma de ângulo fechado associado a alterações retinianas inexplicadas (esquise macular, líquido sub-retiniano, depósitos amarelos multifocais) deve levar a considerar a ARB e a pedir teste genético [29, 59]. Entre os 30 e os 50 anos, uma lesão viteliforme subfoveal pequena e bilateral sugere AVMD ou AFVD de outra causa e é frequentemente rotulada como DMI [1, 23]. Uma banda periférica hiperpigmentada com demarcação nítida, nanoftalmia ou microcórnea sugere ADVIRC [1].

O PNDS francês das maculopatias genéticas resume os elementos clínicos que orientam para uma maculopatia hereditária: diminuição da acuidade visual central não corrigível com lentes, em regra bilateral e simétrica, com a exceção das distrofias viteliformes, que podem ser unilaterais ou assimétricas; escotoma central, que se traduz por dificuldade em reconhecer rostos; e alterações da visão cromática proporcionais à perda de acuidade [21]. A fotofobia inaugural ou intensa orienta antes para uma distrofia de cones, e a restrição do campo visual periférico ou a cegueira noturna para uma distrofia mista (de cones e bastonetes ou de bastonetes e cones); as metamorfopsias são raras nas maculopatias hereditárias fora das fases atróficas e da NVC, pelo que o seu aparecimento sugere complicação neovascular [21]. A ausência de história familiar não exclui a origem genética, mas, num caso isolado, o PNDS manda afastar causas adquiridas: fármacos (antipalúdicos de síntese, antirretrovirais, suplementos alimentares), drogas (nitritos inalados, ou poppers), exposição a lasers recreativos ou à luz solar, diabetes, oclusões vasculares e doenças inflamatórias ou infecciosas (toxoplasmose, coroidites multifocais, epiteliopatia em placas, doença da arranhadela de gato) [21]. Os sinais extraoculares apontam para formas sindrómicas que podem começar com atingimento macular: polidactilia, obesidade, défice intelectual e alterações renais na síndrome de Bardet-Biedl; regressão do desenvolvimento, alterações do comportamento e epilepsia na lipofuscinose ceroide neuronal; alterações da marcha, disartria e disfagia na ataxia espinocerebelosa do tipo 7; e, no adulto, surdez e diabetes de transmissão materna com atingimento multissistémico progressivo na síndrome de diabetes e surdez de transmissão materna (MIDD) [21].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

A diminuição recente da acuidade visual ou a metamorfopsia num doente com lesão viteliforme conhecida sugere NVC exsudativa ou transição para o estádio viteliruptivo e justifica observação oftalmológica rápida com OCT e OCTA [1, 56]. A hemorragia sub-retiniana é sinal de NVC ativa [1]. O glaucoma agudo de ângulo fechado, que pode ser a primeira manifestação da ARB, é uma urgência oftalmológica num doente com ARB, ADVIRC ou BVMD com olhos curtos [29, 59]. O descolamento de retina grave foi observado em 5 de 74 doentes com ARB numa coorte chinesa [72].

4.3. Rastreio neonatal e rastreio populacional

Não existe rastreio neonatal nem populacional para as bestrofinopatias. A identificação de familiares em risco faz-se por teste em cascata e exame oftalmológico (secção 8) [1].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não existem critérios diagnósticos de consenso publicados para as bestrofinopatias [1]. O GeneReviews estabelece o diagnóstico num probando com achados clínicos e eletrofisiológicos sugestivos e uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica em BEST1 (formas dominantes) ou variantes bialélicas (ARB) [1]. As variantes patogénicas e provavelmente patogénicas são clinicamente equivalentes para este efeito, e uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. A história familiar é habitualmente dominante; irmãos afetados ou consanguinidade sugerem ARB; a ausência de história familiar não exclui nenhuma das formas [1].

Fonte: achados sugestivos segundo o GeneReviews [1]; ARB segundo Boon e colaboradores e a norma da ISCEV [22, 25].

O PNDS francês de 2021 enumera critérios clínicos da doença de Best próximos dos do GeneReviews, com algumas precisões práticas [21]. A descoberta pode ser fortuita, antes de qualquer queixa; o doente é muitas vezes hipermétrope; o fundo ocular mostra depósitos amarelos arredondados, únicos ou múltiplos, maculares ou extramaculares, uni ou bilaterais e por vezes em fases diferentes no mesmo olho; a SD-OCT mostra espessamento retiniano com material hiper-refletivo até à reabsorção, após a qual a retina pode ficar adelgaçada; a autofluorescência mostra material fortemente hiperautofluorescente; o ERG de campo total tem amplitudes e tempos de culminação normais, exceto na forma recessiva; e o EOG, alterado na maioria dos doentes (razão de Arden reduzida), é o exame que, associado à pesquisa da variante familiar, permite reconhecer os portadores assintomáticos, sem que um EOG normal exclua o diagnóstico [21]. Na forma recessiva, o PNDS destaca os depósitos múltiplos, as lesões quísticas, os descolamentos serosos múltiplos, a extensão dos depósitos para lá das arcadas vasculares e o ERG alterado, e considera-a mais grave do que a forma dominante [21].

5.2. Eletro-oculograma

O EOG mede o potencial de repouso do olho durante movimentos sacádicos padronizados, primeiro em adaptação ao escuro e depois à luz. A norma da Sociedade Internacional de Eletrofisiologia Clínica da Visão (ISCEV), atualizada em 2017, prevê 15 minutos de adaptação ao escuro seguidos de 15 minutos de adaptação à luz, com fundo luminoso de 100 cd·m⁻² fotópicas (aceitável 90–110), pupilas dilatadas com registo do diâmetro e pelo menos 30 minutos de iluminação interior estável antes do teste, evitando nesse período oftalmoscopia indireta, autofluorescência e retinografia [25]. A ISCEV recomenda a designação «razão LP:DT» (pico de luz/vale de escuro), equivalente à razão de Arden. Cada laboratório deve estabelecer valores normativos próprios (mediana e percentis 5–95); a razão LP:DT normal situa-se tipicamente entre 1,7 e 4,3 e o tempo até ao pico de luz entre 7 e 12 minutos [25]. O relatório deve incluir a razão LP:DT, a amplitude do vale de escuro em µV e o tempo até ao pico [25]. O GeneReviews indica como normal uma razão de Arden superior a 1,8 e, na BVMD, valores inferiores a 1,5, quase sempre entre 1,0 e 1,3 [1]. A razão diminui com a idade a partir da quarta década, pelo que o limiar não é absoluto [1].

A norma da ISCEV resume o papel diagnóstico do EOG nas bestrofinopatias: na doença de Best, o ERG de campo total é habitualmente normal e a razão LP:DT anormal, e um EOG anormal pode distinguir a doença de Best de outras doenças dominantes com fundo semelhante, incluindo alguns casos de distrofia macular viteliforme do adulto e de distrofia em padrão; na ARB e na ADVIRC, o ERG é frequentemente anormal, mas o EOG é grave ou desproporcionadamente anormal [25]. Na maioria das outras doenças retinianas, as alterações do EOG são proporcionais às do ERG de bastonetes e não têm valor diagnóstico próprio [25]. Na distrofia viteliforme por IMPG1 ou IMPG2, o EOG é normal ou limítrofe, o que orienta o diagnóstico para estes genes [6, 24].

Os limites do EOG são práticos e biológicos. O EOG pode ser ocasionalmente normal numa BVMD molecularmente confirmada, como na família italiana com uma variante de novo descrita por Testa e colaboradores [1, 82]. A contaminação entre olhos é de cerca de 15% com elétrodos junto aos cantos internos e pode chegar a cerca de 40% se os elétrodos se tocarem; doentes que não fixam, por má visão central ou nistagmo, e crianças pequenas podem não colaborar nos movimentos sacádicos [25]. O exame é demorado, o que motivou protocolos encurtados, com registo durante o ERG ou adaptação mais curta [83]. O EOG de comprimento de onda curto (448 nm a 30 cd/m²) foi reduzido em quatro de quatro casos de BVMD geneticamente confirmada e considerado mais confortável pelos doentes, mas é um resultado preliminar que requer validação [84].

5.3. Eletrorretinografia

O ERG de campo total é normal na BVMD e na AVMD e reduzido, com respostas escotópicas e fotópicas diminuídas, na ARB; na prática, um ERG de campo total reduzido orienta para a forma recessiva [1, 44]. Na coorte francesa de ARB, a atenuação marcada do ERG ocorreu apenas na doença panretiniana [60]. A Academia Americana de Oftalmologia (AAO) considera o ERG de campo total desnecessário na doença de Best, mas indica que, quando o EOG não está disponível, o ERG de campo total deve ser normal na doença de Best [85]. O PNDS francês considera o ERG de campo total segundo a norma da ISCEV indispensável em qualquer idade perante uma maculopatia, para medir a gravidade, estimar a evolução e separar as maculopatias das distrofias de cones e das distrofias mistas, com uma única exceção: o quadro típico de doença de Best, com material viteliforme característico e transmissão autossómica dominante [21]. O ERG multifocal e o ERG foveal mostram amplitudes centrais reduzidas, e as áreas anormais no mfERG coincidem com as áreas anormais na OCT e na retinografia [1]. O mfERG está alterado mesmo em crianças com acuidade visual de 20/20 [74]. A visão cromática mostra, numa proporção significativa de doentes, discriminação anómala sobretudo no eixo protan, um achado inespecífico e sem valor diagnóstico [1].

5.4. Imagem multimodal

A SD-OCT é o exame central do estadiamento: nos estádios pré-viteliformes a arquitetura é normal ou com alterações subtis da retina externa; nos estádios intermédios há separação e elevação do complexo retina externa–EPR, com material em cúpula e líquido sub-retiniano; no estádio atrófico há adelgaçamento da retina e do EPR [1]. A autofluorescência de fundo mostra hiperautofluorescência do material viteliforme e hipoautofluorescência nas fases atróficas [1]. Na ARB, as alterações marcadas da autofluorescência, associadas à ausência de subida à luz no EOG desproporcionada face ao ERG, são a base do diagnóstico diferencial [22]. A angiografia fluoresceínica é difícil de interpretar na BVMD, pela acumulação de corante dentro da lesão, pela coloração ligada à patologia do EPR e pela localização sub-EPR da neovascularização; a OCTA deteta NVC não suspeitada clinicamente e Han e colaboradores recomendam considerá-la na monitorização de rotina [56]. A imagem de ultra-grande angular revela alterações periféricas na BVMD e na ARB [75]. Nas formas por IMPG1 e IMPG2, o material viteliforme situa-se acima do EPR, entre as linhas elipsoide e de interdigitação, com refletividade do EPR preservada, enquanto nas formas por BEST1 e PRPH2 o complexo EPR participa na lesão [6, 24]. Meunier e colaboradores propõem pedir IMPG1 e IMPG2 perante défice visual moderado, lesões semelhantes a drusas, linha do EPR de refletividade normal e depósitos entre as linhas elipsoide e de interdigitação [24].

O PNDS francês dá à autofluorescência um papel central: considera-a indispensável ao diagnóstico e entende que substituiu a angiografia fluoresceínica, que deixa de estar indicada na investigação das distrofias hereditárias [21]. Esta posição difere da prática descrita no GeneReviews e por Han e colaboradores, que usam a difusão na angiografia para caracterizar a NVC exsudativa (secção 7.3) [1, 56]. O PNDS propõe uma árvore de decisão baseada no padrão de autofluorescência: anomalias unilaterais ou assimétricas orientam para as distrofias viteliformes, incluindo a doença de Best; nas anomalias bilaterais e simétricas, os depósitos arredondados orientam para as bestrofinopatias e as distrofias em padrão, as manchas flavimaculadas para a doença de Stargardt, as formas pseudo-Stargardt, as distrofias em padrão e as mitocondriopatias, o anel hiperautofluorescente perifoveal para a retinose pigmentar, as distrofias de cones ou de cones e bastonetes e as maculopatias como a doença de Stargardt, a fóvea «demasiado larga e demasiado visível» para as distrofias de cones ou de cones e bastonetes e a doença de Stargardt, o aspeto granitado para as distrofias de cones, a acromatopsia e a doença de Stargardt, e os elementos quísticos para o edema macular da retinose pigmentar, a retinosquise, a doença de Goldmann-Favre e a maculopatia por CRB1 [21]. O exame inicial é adaptado à idade: na criança pequena privilegiam-se cortes de OCT de aquisição rápida, maculares e, se possível, temporais, para não deixar passar uma distrofia mista incipiente, e o ERG de campo total; na criança mais velha e no adulto recomendam-se acuidade visual, campo visual, retinografias a cores, SD-OCT com cortes maculares e temporais e estudo da camada de fibras ganglionares, autofluorescência macular e de grande campo, ERG de campo total e, se o ERG for normal numa doença por depósitos ou houver suspeita de causa tóxica, EOG [21].

5.5. Teste genético

O GeneReviews propõe duas abordagens [1]. Quando o fenótipo é sugestivo, faz-se sequenciação de BEST1 e, se negativa, análise de deleções e duplicações; em doentes de ascendência sueca pode testar-se primeiro a variante fundadora p.(Trp93Cys) [1]. Em alternativa, usa-se um painel multigénico de distrofias retinianas que inclua BEST1 e os genes do diagnóstico diferencial (PRPH2, IMPG1, IMPG2, ABCA4 e outros), sabendo que os genes incluídos e a sensibilidade variam entre laboratórios [1]. Quando o diagnóstico não foi considerado, o exoma (mais usado) ou o genoma permitem a abordagem ampla [1]. A AAO recomenda teste genético para a maioria dos doentes com presumível degenerescência retiniana hereditária, na visita inicial, com repetição no seguimento quando o resultado é inconclusivo, e considera-o necessário para a elegibilidade em ensaios de terapia génica [85].

Em França, o PNDS prevê a sequenciação de nova geração de um painel de genes de distrofias retinianas (208 genes à data da publicação), com análise do número de cópias por exão, interpretada pelos critérios ACMG/AMP, e o estudo do ADN dos pais nas formas recessivas para confirmar por segregação que as duas variantes provêm de progenitores diferentes [21]. No Plano França Medicina Genómica 2025 (PFMG2025), as maculopatias passaram a ser pré-indicação de sequenciação do genoma, que pode ser proposta em primeira linha, de preferência em trio com os pais; o PNDS sublinha que as pré-indicações e os critérios de trio podem mudar [21]. O mesmo documento conta 21 genes de maculopatias hereditárias, excluindo as distrofias de cones, e descreve as variantes de BEST1 como sobretudo missense na primeira metade do gene, umas associadas às formas dominantes e outras às recessivas, estas a exigir uma segunda variante em trans [21].

A proporção da tabela refere-se às variantes detetadas por cada método entre probandos em que foi encontrada uma variante e não à sensibilidade clínica do teste perante um fenótipo viteliforme [1]. Na prática, o rendimento depende do fenótipo de partida. No consórcio israelita, apenas 76 de 134 doentes (57%) com diagnóstico clínico ou eletrofisiológico de BVMD ou condições relacionadas tinham variantes em BEST1; em 9 famílias não se encontrou variante e, em 4 famílias com fenótipo semelhante a BVMD, o exoma identificou variantes em PRPH2 e IMPG2 [20]. Na distrofia macular viteliforme do adulto, Felbor e colaboradores encontraram variantes de PRPH2 em 18% dos doentes, Krämer e colaboradores variantes de BEST1 em 4 de 32 doentes, e Meunier e colaboradores variantes de IMPG1 ou IMPG2 em 8% das famílias já negativas para BEST1 e PRPH2 [8, 24, 43]. O rendimento global do teste genético nas distrofias hereditárias da retina situa-se entre 56% e 76% [85]. Os números do PNDS francês, sem indicação da série de origem, são da mesma ordem: resultado positivo em mais de metade dos doentes com maculopatia, em cerca de 70% das distrofias pseudoviteliformes, em mais de 62% dos casos de doença de Stargardt e em cerca de 30% das maculopatias recessivas que não são doença de Stargardt [21]. Um resultado negativo pode dever-se a variantes em regiões não exploradas dos genes do painel, em genes fora do painel ou em genes ainda não descritos, o que justifica o exoma ou o genoma; uma variante num gene inesperado deve levar a rever o diagnóstico clínico, e as variantes novas podem exigir estudos funcionais para serem classificadas [21].

Os limites do teste devem constar da interpretação. O exoma, que detetou a maioria das variantes na coorte israelita, não exclui grandes deleções ou inserções, e 9 de 56 famílias índice ficaram sem variante identificada [20]. A análise em ADN leucocitário pode não detetar mosaicismo somático [1]. Um resultado negativo não exclui a doença, e testes negativos ou inconclusivos devem ser revistos à medida que surgem novos genes e reclassificações [85]. Na ARB, a deteção de uma única variante (como num dos 10 doentes da série de Boon) obriga a procurar o segundo alelo por análise de CNV ou de regiões não codificantes e a confirmar a fase por estudo dos pais [1, 22]. A homozigotia aparente com apenas um progenitor portador sugere uma deleção grande no outro alelo ou isodissomia uniparental do cromossoma 11 [1]. Em IMPG2, o número de alelos (um ou dois) define a doença, o prognóstico e o modo de herança, e o relatório deve explicitá-lo [11]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_004183.4 para BEST1), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e, para variantes recessivas, a fase quando conhecida [1]. As notações publicadas que não correspondem ao transcrito atual, como as listadas na secção 2.4, devem ser normalizadas por ferramenta de validação antes de serem usadas em relatórios ou em testes em cascata [7].

5.6. Algoritmo prático

Perante uma lesão viteliforme, o primeiro passo é a imagem multimodal (retinografia, SD-OCT, autofluorescência e, se houver suspeita de NVC, OCTA), que define a topografia (macular, multifocal, periférica) e a posição do material em relação ao EPR [1, 24, 56]. O segundo passo é a eletrofisiologia: EOG com razão LP:DT reduzida e ERG de campo total normal apontam para BVMD; EOG desproporcionadamente reduzido com ERG anormal aponta para ARB ou ADVIRC; EOG normal ou limítrofe numa lesão viteliforme do adulto aponta para AFVD não BEST1, sobretudo IMPG1/IMPG2 ou PRPH2 [24, 25]. Em doentes com ARB, BVMD ou ADVIRC deve avaliar-se o ângulo da câmara anterior por gonioscopia e biometria [29, 60]. O terceiro passo é o teste genético por painel de distrofias retinianas, com análise de CNV, e o estudo dos pais para segregação e fase [1, 85]. A VUS não deve orientar o teste preditivo de familiares; a segregação familiar e a reavaliação periódica podem reclassificá-la [1, 85].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Após identificação das variantes familiares, são tecnicamente possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação; a variabilidade intrafamiliar impede prever a expressão e a idade de início a partir do resultado [1]. Em França, o PNDS enquadra o pedido de diagnóstico pré-natal ou pré-implantação numa consulta com geneticista ou conselheiro em genética, admite-o apenas de forma muito restrita e caso a caso, e salienta o limite imposto pela dificuldade em distinguir variantes raras não patogénicas de variantes patogénicas [21]. Os aspetos de aconselhamento constam da secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva.

6.2. Diferenciais principais

A distrofia de fundo de Sorsby figura também entre as distrofias maculares hereditárias a considerar [62]. A distinção mais frequente na criança é com a doença de Stargardt, que o GeneReviews indica como a distrofia macular hereditária juvenil mais frequente, ficando a BVMD em segundo lugar; as manchas amarelas lineares, a atrofia macular e o EOG proporcional ao ERG orientam para ABCA4 [1]. No adulto, a lesão viteliforme pequena e bilateral levanta o diferencial entre AVMD associada a BEST1, AFVD por PRPH2, IMPG1 ou IMPG2, distrofias em padrão e DMI; a maioria dos casos de AFVD permanece sem causa identificada e o EOG, a posição do material viteliforme em relação ao EPR e o painel genético são os discriminadores [1, 24, 25]. Krämer e colaboradores não encontraram variantes de BEST1 em 200 doentes com DMI, nem associação do locus com a DMI [8]. A cirurgia de catarata em olhos com AFVD (18 olhos) produziu melhoria da acuidade visual de 0,60 ± 0,34 para 0,23 ± 0,11 logMAR a um mês, sem nova NVC nem atrofia, semelhante à observada em olhos com DMI [31].

A ARB e a ADVIRC confundem-se com retinose pigmentar, distrofias de cones e bastonetes, retinosquise e glaucoma primário de ângulo fechado; a combinação de olho curto, ângulo fechado e alterações retinianas inexplicadas num adulto jovem deve levar ao estudo de BEST1 [29, 59]. Os diferenciais descritos recentemente incluem a distrofia macular associada a THRB, em que uma variante de splicing heterozigótica c.283+1G>A produziu numa família um quadro de distrofia macular oculta na mãe e de distrofia viteliforme no filho [91], as lesões viteliformes retinianas como apresentação de início no adulto da variante mitocondrial m.3243A>G [92], e a coexistência de variantes em BEST1 e EFEMP1 num mesmo doente [89]. A distrofia macular oculta, cujo quadro a mãe da família com THRB apresentava, tem como causa clássica as variantes de sentido trocado autossómicas dominantes no RP1L1, a mais comum das quais é a NM_178857.6:c.133C>T p.(Arg45Trp); numa coorte francesa multicêntrica de 20 doentes de 19 famílias com retinopatia associada ao RP1L1, 12 tinham distrofia macular oculta, 9 deles com a p.(Arg45Trp), a idade média de início foi de 31,5 anos (6 a 66), a MAVC mediana era de 0,6 logMAR e declinou cerca de uma linha ETDRS em cada dois anos, e a penetrância das formas dominantes foi estimada em 85% [90]. Distingue-se da BVMD e da AVMD pela ausência de material viteliforme e pela autofluorescência normal ou quase normal, sendo o ERG multifocal o exame que demonstra a disfunção macular; o ffERG foi normal na maioria dos doentes, mas um doente homozigótico para a p.(Arg45Trp) tinha disfunção de cones-bastonetes generalizada com início aos 9 anos, pelo que o ffERG deve ser feito mesmo quando o quadro parece puramente macular [90]. A maculopatia viteliforme polimorfa exsudativa aguda, nas formas idiopática e paraneoplásica, produz lesões viteliformes múltiplas sem base genética [93].

O PNDS francês lista ainda, entre as maculopatias hereditárias raras, a forma dominante da doença de Stargardt por ELOVL4, as maculopatias por PROM1, CRX, CRB1 e RP1, a MIDD, a distrofia de Sorsby, a Malattia leventinese e a distrofia da Carolina do Norte, e sublinha que a lista não é exaustiva e que é o teste genético que separa estas entidades [21]. A distinção com as distrofias de cones assenta na fotofobia precoce, nas alterações da visão cromática mais graves para o mesmo nível de acuidade e no ERG de campo total, com respostas de cones reduzidas ou abolidas e respostas de bastonetes preservadas [21]. Depois dos 50 anos, a DMI distingue-se pelo atingimento mais assimétrico, um olho após o outro, e a atrofia macular extensa com pseudodrusas pela evolução rápida para cegueira legal; a mácula em cúpula e as maculopatias ocultas mantêm o ERG de campo total normal e exigem OCT macular e ERG multifocal [21].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e enquadramento das recomendações

Não existe tratamento aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) norte-americana nem pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para qualquer bestrofinopatia [23, 94]. Também não existe diretriz de prática clínica específica: o GeneReviews regista a ausência de diretrizes publicadas em 2020, a rede europeia ERN-EYE não tem documento de consenso sobre a doença de Best (a sua secção de consensos contém apenas o de Bardet-Biedl, de 2024) e as diretrizes aplicáveis à avaliação e ao seguimento são a declaração clínica da AAO de 2022 sobre degenerescências retinianas hereditárias, em que as distrofias maculares constituem a classe 4, e o protocolo nacional de diagnóstico e cuidados (PNDS) francês «Maculopathies génétiques», publicado pela Haute Autorité de Santé (HAS) em julho de 2021, elaborado pelo centro de referência MAOLYA (Montpellier) na filière SENSGENE e revisto pelos centros CARGO e REFERET, que trata em conjunto a doença de Stargardt, a doença de Best e as maculopatias por PRPH2 [1, 21, 32, 85]. O PNDS assenta numa revisão da literatura publicada entre 1970 e 2020 e na experiência dos centros de referência, sem graus de recomendação, e não indica doses de fármacos [21]. A norma da ISCEV de 2017 regula o EOG [25]. O tratamento atual dirige-se às complicações (NVC, glaucoma de ângulo fechado, ambliopia, edema macular), à reabilitação visual e ao aconselhamento genético, e a terapia génica encontra-se em ensaio de fase inicial [1, 28].

Após o diagnóstico, o GeneReviews recomenda exame oftalmológico com acuidade visual melhor corrigida (AVMC), fundoscopia, retinografias e SD-OCT para estadiar, consulta de baixa visão conforme a necessidade e consulta de genética [1]. A AAO acrescenta, na visita inicial, anamnese que inclua fármacos retinotóxicos, heredograma, AVMC pela escala do Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), pressão intraocular (PIO), biomicroscopia, autofluorescência e teste genético, e avaliação de baixa visão na linha de base [85]. O PNDS francês fixa como objetivos do tratamento a gestão da baixa visão, o tratamento das complicações, as medidas gerais de higiene de vida e o apoio global ao doente e à família, e atribui ao médico de família e ao oftalmologista quatro funções: suspeitar o diagnóstico e referenciar a um centro de referência ou de competência, garantir um seguimento regular por equipas formadas em deficiência visual e reabilitação, coordenar os aspetos médico-sociais (cobertura a 100% e processo na Maison départementale des personnes handicapées, MDPH) e orientar para as estruturas educativas e de reabilitação adequadas [21].

7.2. Reabilitação visual, educação e ambliopia

As ajudas de baixa visão estão indicadas quando a acuidade visual está significativamente reduzida [1]. Nos Estados Unidos, o GeneReviews descreve o plano educativo individualizado (IEP, revisto anualmente, com ambiente o menos restritivo possível e consultor de visão na equipa) e o plano 504 (lugar à frente na sala, tecnologia de apoio, escriba, tempo extra, trabalhos adaptados, texto ampliado), bem como aconselhamento ocupacional [1]. As fontes consultadas não descrevem os mecanismos equivalentes em Portugal ou no Brasil. Nas crianças, o GeneReviews recomenda exames anuais para prevenir a ambliopia, sobretudo quando há diferença significativa de AVMC entre os olhos, e a prova de oclusão convencional do olho melhor pode esclarecer se existe ambliopia [1]. Na família descrita por Iannaccone e colaboradores, o tratamento da ambliopia do olho com cicatriz viteliforme subfoveal melhorou a acuidade visual de 20/200 para 20/50 [2].

O PNDS francês acrescenta medidas concretas. Na doença de Best, a hipermetropia frequente deve ser corrigida o mais cedo possível para reduzir o risco de ambliopia, e todos os doentes devem ter a melhor correção ótica possível [21]. A reabilitação precoce de baixa visão é conduzida por um ortoptista especializado, em articulação com o oftalmologista e o ótico de baixa visão, perto do domicílio ou num centro multidisciplinar; a educação terapêutica centra-se no treino da fixação excêntrica, que ensina a usar a retina não atingida, em regra acima da fóvea, e no uso de ajudas óticas (óculos de ampliação, lupas, telescópios), não óticas (livros de caracteres grandes, relógios falantes, teclados de telefone ampliados) e eletrónicas (sistemas de leitura); a equipa pode intervir no domicílio para aplicar as regras de segurança e participar na adaptação do posto de trabalho [21]. Para a fotofobia indicam-se lentes filtrantes que aumentam o contraste, com armação envolvente de hastes largas; existem minicâmaras acopladas aos óculos que leem o texto apontado com o dedo e programas de reconhecimento de voz ou de caracteres; o Braille e a institucionalização raramente são necessários nestas maculopatias, e o instrutor de locomoção e o cão-guia podem ajudar nos défices graves [21]. O ergoterapeuta é útil sobretudo nas formas sindrómicas, a cinesiterapia trata as dores musculoesqueléticas causadas pelas posturas adotadas para ver, e o apoio psicológico deve ser oferecido ao doente e à família, porque a fase de queda da acuidade se acompanha com frequência de ansiedade e depressão, que tendem a atenuar-se quando a acuidade estabiliza e o doente aprende a usar a retina preservada [21].

Na escola, a criança com maculopatia não sindrómica segue o ensino regular, com lugar em frente ao quadro, iluminação adequada, computador com ampliação e programas áudio, tablet para fotografar o quadro e os documentos, materiais em formato digital, auxiliar de vida escolar quando necessário e tempo suplementar em testes e exames, que em França podem ser formalizados num plano de acolhimento individualizado (PAI) [21]. No adulto, o PNDS indica que, em França, a condução deixa de ser autorizada com acuidade visual inferior a 5/10 e/ou escotoma central, e prevê reorientação profissional com o médico do trabalho e o assistente social e, quando necessário, reabilitação global em institutos especializados [21]. Os critérios legais de aptidão para a condução em Portugal e no Brasil não constam das fontes consultadas.

7.3. Neovascularização coroideia: quando tratar

A decisão de tratar a NVC na BVMD não assenta em ensaios. As duas séries com OCTA convergem na distinção entre neovascularização exsudativa e não exsudativa, mas divergem no limiar de tratamento. Parodi e colaboradores trataram apenas a neovascularização exsudativa dos estádios 2–3 (4 de 30 olhos), com ranibizumab e estabilização clínica, e observaram sem tratamento as 46 neovascularizações não exsudativas dos estádios 4–5, que permaneceram estáveis [76]. Han e colaboradores observam a NVC não exsudativa em doentes estáveis, mas oferecem uma prova terapêutica com anti-VEGF não só perante exsudação nova evidente (hemorragia intra ou sub-retiniana, difusão clara na angiografia fluoresceínica), mas também perante suspeita de exsudação, definida como perda visual subjetiva com redução do líquido sub-retiniano dentro da lesão viteliforme (transição viteliforme → viteliruptiva), mesmo sem NVC definida na imagem; suspendem quando a função volta ao basal, quando a NVC deixa de ser visível na OCTA ou quando a OCT atinge um patamar, alargando os intervalos como na DMI inativa [56]. No subgrupo longitudinal desta série, dois doentes com colapso da lesão e NVC foram tratados e os restantes com NVC sem alteração visual foram apenas observados [56]. As duas posições são opinião de autores baseada em séries de um único centro, e uma revisão baseada na evidência dos anti-VEGF em doenças retinianas pediátricas classificou a literatura sobre a doença de Best como constituída por casos e séries retrospetivas, de nível de evidência baixo [95]. O PNDS francês limita-se a indicar que as injeções intravítreas de anti-VEGF se discutem na fase ativa da NVC e que não estão indicadas nem são eficazes na fase de fibrose, sem definir critérios de atividade nem esquema posológico [21].

Antes da era anti-VEGF, a fotocoagulação laser direta era usada no estádio 4c ou perante NVC com hemorragia, enquanto Marano e colaboradores sugeriram uma abordagem conservadora com base em dois doentes com BVMD cuja acuidade visual melhorou espontaneamente; não há ensaios a comparar laser e observação [1, 96]. O GeneReviews considera os anti-VEGF o tratamento padrão da NVC subfoveal em geral e cita o bevacizumab intravítreo num rapaz de 13 anos com BVMD, com recuperação visual e regressão mais rápidas [97], o ranibizumab intravítreo com sucesso [98] e a ausência, à data, de relatos com aflibercept; o seguimento a longo prazo é desconhecido [1]. A terapêutica fotodinâmica com verteporfina produziu regressão da NVC e resolução da hemorragia sub-retiniana num doente adulto [99] e, numa série italiana de 30 doentes com variantes de BEST1, 5 tiveram NVC antes dos 15 anos e 3 foram tratados com terapêutica fotodinâmica, com acuidade visual estável no primeiro ano e melhoria lenta depois, associada a fibrose macular, num seguimento médio de 77 meses (62–99) e sem efeitos adversos [100]. A posologia da verteporfina usada nestes relatos não consta das fontes consultadas.

7.4. Fármacos anti-VEGF: posologia e segurança

Os anti-VEGF intravítreos usados na NVC das bestrofinopatias são o ranibizumab, o aflibercept e o bevacizumab. Nenhum rótulo menciona a doença de Best; as doses abaixo são as dos rótulos nas indicações mais próximas, ou as descritas nos relatos de casos, e o enquadramento regulamentar difere entre jurisdições (secção 7.5).

As fontes consultadas não incluem a secção de lactação dos rótulos nem dados de lactação em bestrofinopatias.

7.5. Estado regulamentar comparado

Fontes: rótulos e listas oficiais da FDA e da EMA [26, 27, 101–103]; OPGx-BEST1 segundo o relatório trimestral e o comunicado do promotor [94, 105]. As fontes consultadas não incluem dados sobre comparticipação ou acesso nacional em Portugal ou no Brasil para o uso destes fármacos na doença de Best.

7.6. Ensaios e séries que sustentam o tratamento

A leitura desta evidência tem limites que condicionam a prática. Nenhum ensaio aleatorizado incluiu doentes com bestrofinopatia: a eficácia do ranibizumab no MINERVA foi demonstrada noutras etiologias de NVC e a sua extrapolação para a doença de Best é indireta, embora a etiologia não pareça ter modificado o sentido do efeito [26]. As séries de Han e de Parodi não comparam tratamento com observação, e a comparação indireta entre elas é limitada pelas diferenças de desenho (retrospetivo contra prospetivo), de idade e de definição de atividade [56, 76]. A elevada frequência de neovascularização não exsudativa estável indica que a deteção de NVC na OCTA, isoladamente, não é indicação de tratamento [56, 76]. Os dados da terapia génica provêm de um comunicado de imprensa e de um relatório à Securities and Exchange Commission (SEC), sem revisão por pares, sem grupo de controlo, com cinco doentes e seguimento de três a seis meses; a «melhoria clinicamente significativa» é definida pelo promotor e não foram divulgadas magnitudes nem intervalos de confiança [94, 105]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 não encontrou ensaios de intervenção específicos de BEST1 suspensos, terminados ou negativos; a ausência de registos não prova a sua inexistência [28].

7.7. Glaucoma de ângulo fechado

O glaucoma de ângulo fechado é a complicação que mais condiciona o prognóstico visual na ARB: na coorte francesa, os doentes com ângulo fechado atingiram défice visual grave numa idade mediana de 47 anos, contra 68 anos nos restantes [60]. Crowley e colaboradores, a propósito de um jovem com ARB homozigótica c.636+1G>A tratado com terapêutica tópica, iridotomias periféricas e facoemulsificação, recomendam que todos os doentes com ARB ou BVMD sejam examinados para ângulos estreitos e glaucoma [29]. Boon e colaboradores, na série neerlandesa, referem que várias opções terapêuticas atualmente disponíveis devem ser consideradas; o detalhe dessas opções consta do texto integral, que não foi acessível [22].

A cirurgia filtrante nestes olhos curtos tem riscos próprios. Numa série de três doentes com ARB e glaucoma de ângulo fechado, com 35 a 48 anos, PIO pré-operatória de 27, 28 e 47 mmHg, comprimento axial de 22,73, 21,52 e 20,96 mm e profundidade da câmara anterior de 2,51, 1,97 e 2,19 mm, os três desenvolveram glaucoma maligno imediatamente após trabeculectomia, resolvido com uma segunda cirurgia que incluiu vitrectomia anterior e capsulotomia posterior [30]. Estão descritas alternativas em casos isolados: numa mulher de 29 anos com glaucoma refratário a trabeculectomias repetidas, a ciclodestruição por ultrassons no olho esquerdo estabilizou a PIO e reduziu as alterações do tipo esquise e o líquido sub-retiniano aos 7 meses, enquanto o olho adelfo sob tratamento médico progrediu [59]; numa rapariga de 12 anos, a ciclofotocoagulação transescleral micropulsada aprofundou a câmara anterior, baixou a PIO e resolveu a retinosquise, com regressão parcial do aprofundamento a partir do dia 12 e recidiva da esquise ao dia 67 [81]; num homem de 28 anos com ARB homozigótica e ângulo fechado bilateral, uma oclusão da veia central da retina no olho esquerdo foi tratada com anti-VEGF intravítreo, panfotocoagulação e trabeculectomia, seguida de trabeculectomia no olho direito, com PIO de 12 mmHg ou menos sem medicação a um ano [80]. São relatos de casos, sem comparação entre técnicas. As fontes consultadas não incluem recomendações específicas sobre a midríase farmacológica em doentes com ARB e ângulo estreito; a avaliação do ângulo antes da dilatação decorre da recomendação geral de Crowley e colaboradores [29].

7.8. Edema macular, catarata e outras intervenções

O edema macular cistoide ocorre na ARB e na ADVIRC [1]. As fontes consultadas não descrevem tratamento do edema macular específico das bestrofinopatias; nos fenótipos de retinose pigmentar associados a PRPH2 e IMPG2, a curadoria do GeneGuidance indica inibidores da anidrase carbónica (acetazolamida oral, dorzolamida tópica), com possível efeito de recidiva [10, 11]. A cirurgia de catarata em olhos com AFVD produziu melhoria da acuidade visual sem nova NVC nem atrofia a um mês, numa série de 18 olhos [31]. Para os fenótipos de retinose pigmentar, a mesma curadoria recomenda evitar vitamina E em dose elevada (por exemplo, 400 UI/dia), luz intensa e tabaco [10]. Não existe terapia génica para PRPH2 [10].

7.9. Terapia génica e edição génica: novidades de outubro de 2025 a outubro de 2026

A justificação biológica para a terapia génica nas bestrofinopatias assenta em três argumentos: a progressão lenta com preservação prolongada dos fotorrecetores centrais, que oferece uma janela terapêutica; a existência de desfechos estruturais quantificáveis por OCT e autofluorescência (líquido sub-retiniano, lesões viteliformes); e a possibilidade de escolher a estratégia conforme o mecanismo da variante [23]. As variantes de perda de função e as dominantes-negativas são candidatas a aumento génico; as de ganho de função exigem silenciamento do alelo endógeno combinado com substituição [23, 46].

Evidência pré-clínica. No modelo canino, o aumento génico sub-retiniano com vetor de vírus adenoassociado do serótipo 2 (AAV2) reverteu as lesões sub-retinianas e os microdescolamentos em três genótipos caninos, com títulos de 0,1 a 5×10¹¹ vg/mL [45]. O estudo de toxicidade e eficácia segundo boas práticas de laboratório do OPGx-BEST1 (rAAV2/2-VMD2-BEST1: ADNc de BEST1 humano sob o promotor VMD2/BEST1, cápside AAV2) tratou 12 cães mutantes, em quatro grupos de três, com injeção sub-retiniana de 0,15 mL no olho esquerdo a 9,5×10⁹, 3,0×10¹⁰ ou 3,0×10¹¹ vg/mL (doses de 1,4×10⁹, 4,5×10⁹ e 4,5×10¹⁰ vg) ou veículo; não houve toxicidade sistémica nem ocular, as respostas de bastonetes e cones no ERG melhoraram e a OCT mostrou redução ou prevenção das lesões viteliformes e reversão dos microdescolamentos nas áreas tratadas, com dose sem efeito adverso observável de 4,5×10¹⁰ vg/olho [106]. Em EPR derivado de iPSC humanas, o aumento génico restaurou a corrente de cloreto ativada pelo cálcio e a degradação da rodopsina num modelo de ARB e em dois de três modelos de BVMD dominante com variantes em domínios de ligação a iões; o terceiro não respondeu, mas normalizou com edição CRISPR-Cas9 específica do alelo mutante, o que levou os autores a propor o aumento génico como primeira linha para alguns doentes e a edição para os não respondedores [107]. Em EPR derivado de doentes, a suplementação de BEST1 selvagem por AAV restaurou as correntes de cloreto dependentes de cálcio com eficácia semelhante para variantes dominantes e recessivas [48]. As variantes de ganho de função não foram resgatadas pelo aumento génico isolado, mas sim pela sua combinação com silenciamento do BEST1 endógeno por dCas9-KRAB-MeCP2 [46].

Edição génica. Em 2026, Milenkovic e Weber testaram em EPR derivado de iPSC guias de ARN alelo-específicos para p.(Arg218Cys), p.(Ala243Val) e p.(Ile295del); apenas uma das três variantes obteve um guia com elevada eficiência de corte e sem atividade fora do alvo detetável, e a eliminação do transcrito mutante melhorou a localização e a estabilidade da bestrofina-1 e restaurou o transporte aniónico, o que mostra que a edição alelo-específica é viável para variantes selecionadas, mas exige teste de cada guia [54]. Um preprint de julho de 2026, sem revisão por pares, descreve a correção da variante c.851A>G p.(Tyr284Cys) por edição de bases (citidina) em iPSC, com normalização da monocamada, da barreira e do transcriptoma do EPR, e a entrega por AAV duplo com divisão por inteína a monocamadas mutantes, com eficiência máxima de edição de 13,42 ± 3,64% [57].

Ensaio clínico BIRD-1 (OPGx-BEST1). O ensaio NCT07185256 (DUO-1001), da Opus Genetics, é de fase 1b/2a, aberto, de escalonamento de dose e de tipo «cesto», com injeção sub-retiniana única num olho de adultos (18 anos ou mais) com BVMD ou ARB; o vetor contém o BEST1 humano completo com codões otimizados sob o promotor específico do EPR VMD2 [28]. Iniciou-se a 25 de setembro de 2025, prevê 10 participantes e conclusão em agosto de 2030, e estava em recrutamento na última atualização de 24 de setembro de 2026, em cinco centros dos EUA [28]. Os desfechos primários são as toxicidades limitantes de dose (grau 3 ou superior nos 90 dias após a administração), os acontecimentos adversos relacionados com o procedimento (vitrectomia via pars plana e injeção sub-retiniana sob anestesia geral) e os relacionados com o fármaco, até 5 anos; os secundários incluem SD-OCT, autofluorescência, OCTA, microperimetria, AVMC ETDRS, acuidade visual em baixa luminância e o questionário Michigan Retinal Degeneration [28]. O participante sentinela de cada coorte tem AVMC de 20 letras ou menos (20/200 ou pior) e os seguintes entre 65 e 20 letras (20/50 a 20/400) [28]. A FDA aceitou o pedido de investigação (IND) em agosto de 2025 e o primeiro participante foi tratado em novembro de 2025; as doses são de 1,5×10⁹ vg/olho na coorte 1 e 4,5×10⁹ vg/olho na coorte 2 [105, 108]. Em fevereiro de 2026, os dados do sentinela apresentados na Macula Society indicaram ausência de inflamação ocular, de acontecimentos adversos relacionados com o tratamento e de toxicidade limitante de dose, ganho equivalente a 12 letras de AVMC e redução de 23% da espessura do subcampo central no olho tratado [105]. Em 9 de setembro de 2026, o promotor comunicou os resultados da coorte 1 (cinco participantes: três com BVMD seguidos 3 meses e dois com ARB seguidos 6 meses): sem acontecimentos adversos graves, toxicidade limitante de dose ou inflamação intraocular, com todos os acontecimentos relacionados com o tratamento ligeiros ou moderados; melhoria de pelo menos uma medida funcional nos cinco, concentrada na «zona de transição» do EPR tratado e maior na doença menos avançada; e melhoria estrutural em quatro de cinco (redução do material viteliforme em dois dos três doentes com BVMD e do líquido intrarretiniano nos dois doentes com ARB) [94]. Na mesma data, o promotor comunicou uma reunião de tipo C com a FDA, em agosto de 2026, na qual foi discutido como potencial desfecho principal de fase 3 uma melhoria de pelo menos 3 dB na microperimetria em pelo menos 5 loci pré-especificados, conjugada com um desfecho relatado pelo doente, num ensaio aleatorizado e controlado, com início da administração na fase 3 previsto para 2027; a coorte 2 foi alargada de 5 para 8 participantes [94]. Estes dados têm o nível de evidência de comunicado de empresa (8-K e 10-Q na SEC), reproduzido por imprensa especializada que não constitui confirmação independente [94, 109, 110]. O relatório trimestral não menciona designação de medicamento órfão nem outras designações para o OPGx-BEST1, o que não demonstra que não existam [105]. A Foundation Fighting Blindness financiou com quase 2 milhões de dólares os estudos de prova de conceito na Universidade da Pensilvânia, e o seu braço de filantropia de risco fundou a Opus Genetics em 2021 [108].

Estudos de história natural. O estudo NCT05809635, observacional e prospetivo, coordenado pela Universidade de Columbia com centros em Tübingen, Paris (Quinze-Vingts) e no National Eye Institute, prevê 52 doentes com BVMD seguidos até 3 anos, com perimetria cromática adaptada ao escuro, ERG e EOG segundo a ISCEV, OCT e autofluorescência quantitativa [111]. A proposta de usar a perda de sensibilidade nos pontos inicialmente normais da microperimetria como desfecho de ensaios de terapia génica decorre da coorte italiana de história natural [73].

7.10. Medidas a evitar, populações especiais e transição

O GeneReviews recomenda a cessação tabágica para ajudar a prevenir a neovascularização, com base em evidência derivada da DMI (estudo AREDS, relatório 19) [1, 112]. As fontes consultadas não identificam fármacos específicos a evitar nas bestrofinopatias; a AAO recomenda registar na anamnese a exposição a fármacos retinotóxicos [85]. O PNDS francês recomenda, para todas as maculopatias genéticas, abstinência tabágica, alimentação variada e equilibrada, rica em fruta, legumes e antioxidantes, com peixe três vezes por semana, atividade física regular, ainda que moderada (cerca de uma hora por dia), e proteção contra a luz (lentes filtrantes, chapéu com pala, filtros de luz azul ou ajuste dos ecrãs) [21]. São medidas preventivas gerais, sem ensaio nas bestrofinopatias. A contraindicação da suplementação de vitamina A, a evicção dos derivados da quinina, o caráter obrigatório da proteção luminosa e a evicção de desportos de combate referem-se no PNDS à doença de Stargardt por ABCA4, pelo mecanismo próprio do ciclo visual e pelo risco de hemorragia retiniana, e não são extrapoladas para a doença de Best [21].

Na gravidez não há dados específicos das bestrofinopatias. O rótulo norte-americano do ranibizumab indica que só deve ser usado numa grávida se claramente necessário, após anomalias esqueléticas em macacos com exposição 13 vezes superior à humana, e o do aflibercept que só deve ser usado se o benefício potencial justificar o risco para o feto, após malformações em coelhos sem nível fetal sem efeito adverso identificado [27, 101]. Nas crianças, a segurança e a eficácia do ranibizumab não estão estabelecidas fora da retinopatia da prematuridade, e o aflibercept só tem indicação pediátrica nessa doença; os casos pediátricos de BVMD e ARB tratados com bevacizumab ou terapêutica fotodinâmica são relatos isolados [2, 26, 100, 101, 104]. O exame pediátrico pode exigir sedação para resultados fiáveis antes dos 2 anos, e os campos visuais são pouco fiáveis antes dos 7 anos [85]. O BIRD-1 inclui apenas adultos [28].

No contexto perioperatório, os olhos com ARB e ADVIRC, curtos e com câmara anterior pouco profunda, têm risco elevado de glaucoma maligno após cirurgia filtrante [30]. A injeção sub-retiniana do ensaio BIRD-1 exige vitrectomia sob anestesia geral [28]. O PNDS francês prevê, no fim da adolescência, a passagem organizada para os serviços de adultos, para evitar a interrupção do seguimento, e inclui entre os objetivos do seguimento a avaliação da aptidão para a condução e para a atividade profissional [21]; a AAO recomenda repetir o aconselhamento genético mais tarde na vida nas doenças de início precoce [85].

7.11. Recomendações das fontes de referência e divergências

Fontes: [1, 21, 25, 29, 56, 76, 85].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Formas dominantes: BVMD, AVMD e ADVIRC

A maioria dos doentes com BVMD, AVMD ou ADVIRC tem um progenitor afetado, mas estão descritos casos de novo, em proporção desconhecida [1]. O GeneReviews recomenda teste molecular aos pais de um probando aparentemente isolado, porque a fundoscopia pode ser pouco fiável: um heterozigótico pode ter fundo ocular normal [1]. Uma história familiar aparentemente negativa pode resultar da falta de reconhecimento da doença em familiares, da penetrância incompleta ou de mosaicismo; o mosaicismo germinativo parental é teoricamente possível, mas não foi descrito, e o ADN leucocitário pode não detetar mosaicismo somático [1]. O pai de um doente com doença de Best com distrofia viteliforme circinada da média periferia e mácula poupada ilustra a expressividade variável que pode mascarar a transmissão [61]. O PNDS francês atribui ao EOG, associado à pesquisa da variante familiar, o papel de reconhecer os portadores assintomáticos, e lembra que os casos aparentemente isolados por variantes em genes dominantes são frequentes e implicam risco de transmissão à geração seguinte, mesmo quando a expressão no progenitor é ligeira ou ausente [21].

Se um progenitor é afetado ou portador, o risco para cada irmão do probando é de 50%, com idade de início, manifestações e grau de incapacidade muito variáveis entre heterozigóticos [1]. Se a variante não foi detetada nos pais, o risco para os irmãos é de cerca de 1%, pela possibilidade de mosaicismo germinativo [1]. Se os pais não foram testados mas são clinicamente não afetados, com EOG normal, o risco é baixo, mas superior ao da população por causa da penetrância incompleta e do mosaicismo [1]. Cada filho de um heterozigótico tem risco de 50% de herdar a variante [1]. A penetrância superior a 70% significa que nem todos os heterozigóticos desenvolverão doença clinicamente evidente [1].

8.2. Bestrofinopatia autossómica recessiva

Os pais de um doente com ARB são habitualmente heterozigóticos [1]. Quando apenas um progenitor é portador, uma homozigotia aparente sugere deleção grande no outro alelo ou isodissomia uniparental do cromossoma 11, e uma heterozigotia composta sugere uma variante de novo [1]. Os irmãos têm risco de 25% de serem afetados, 50% de serem portadores assintomáticos e 25% de não serem afetados nem portadores; os filhos de um doente com ARB são heterozigóticos obrigatórios, e os irmãos dos pais têm risco de 50% de serem portadores [1]. Os portadores não têm, em geral, doença clínica nem alterações eletrofisiológicas, com EOG normal, o que distingue a ARB da BVMD, em que heterozigóticos com fundo normal podem ter EOG anormal [2, 3, 29]. Alguns portadores tiveram, porém, mfERG ligeiramente reduzido ou sintomas ligeiros de maculopatia [1, 63, 64]. Na coorte israelita, a consanguinidade foi de 42% entre os árabes muçulmanos e de 13,6% ou menos entre os judeus, e 14 das 43 famílias com variantes tinham doença recessiva [20]. A distinção entre BVMD com variante dominante e ARB tem consequências diretas: o mesmo fenótipo de lesões viteliformes múltiplas pode corresponder a um risco de 50% para os filhos (dominante) ou a um risco baixo para os filhos e de 25% para os irmãos (recessiva) [1, 2].

8.3. Distrofias viteliformes não BEST1

Os heterozigóticos de IMPG2 podem ser assintomáticos com irregularidades foveais subtis, de modo que um progenitor aparentemente não afetado não exclui transmissão dominante; em IMPG2 e IMPG1, a contagem de alelos define o modo de herança e o risco de recorrência [11–13]. Nos casos esporádicos de distrofia macular sem diagnóstico, o Oxford Desk Reference considera a etiologia genética provável e o risco de recorrência elevado, sendo a herança recessiva a mais provável, mas lembra que as distrofias viteliformes dominantes têm penetrância incompleta e expressividade variável, e recomenda guardar ADN [62].

8.4. Teste em cascata, menores e planeamento reprodutivo

A deteção de portadores e o teste preditivo exigem o conhecimento prévio das variantes familiares [1]. O GeneReviews recomenda clarificar o estado genético dos familiares assintomáticos, mais velhos e mais novos, para permitir avaliação oftalmológica precoce e seguimento, incluindo a prevenção da ambliopia nas crianças [1]. A AAO sublinha que o teste em familiares assintomáticos de doenças sem terapêutica estabelecida exige aconselhamento genético, que os resultados devem ser interpretados e comunicados por um médico experiente ou um conselheiro genético e que o aconselhamento deve ser repetido mais tarde na vida nas doenças de início precoce [85]. O momento ótimo para o aconselhamento reprodutivo é antes da gravidez, e deve ser oferecido aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco [1]. O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis depois de identificadas as variantes familiares, mas a variabilidade intrafamiliar não permite prever, a partir do resultado, a idade de início nem a gravidade [1]. O teste genético é também necessário para a elegibilidade em ensaios de terapia génica [21, 85].

O PNDS francês organiza o anúncio do diagnóstico numa consulta dedicada, eventualmente com vários membros da equipa (oftalmologista, geneticista, pediatra, psicólogo, ortoptista, assistente social), que explica a doença, a evolução e as terapêuticas existentes ou a falta delas, apresenta a equipa de seguimento e as associações de doentes e inicia o aconselhamento genético; a consulta de genética deve ocorrer tão cedo quanto possível, e o acompanhamento dos pais e dos profissionais de proximidade continua em cada fase difícil [21]. O teste genético exige consentimento escrito; num menor, só é feito com o acordo dos pais ou do tutor e quando existem sinais clínicos, pelo que, numa doença dominante, um menor não afetado não pode ser testado para conhecer o seu estado genético [21]. Esta regra difere da recomendação do GeneReviews de clarificar o estado genético dos familiares mais novos para orientar a vigilância (secção 7.11); o PNDS manda ainda discutir com os pais o impacto psicológico do exame clínico sistemático dos irmãos de doentes jovens [1, 21].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As estimativas de prevalência das bestrofinopatias diferem conforme o numerador (diagnóstico clínico, diagnóstico com confirmação genética, todas as distrofias viteliformes ou todas as retinopatias BEST1), o denominador e o método de averiguação.

O valor de 1:5500, apresentado pelo GeneReviews e pela curadoria do GeneGuidance como prevalência da BVMD numa população norte-americana, corresponde no artigo original à prevalência de todas as distrofias viteliformes em Olmsted County; a prevalência da doença de Best no mesmo estudo é de 1:16 500 a 1:21 000 [1, 19, 44]. A revisão de Haldrup e colaboradores cita um intervalo de 1:5000 a 1:67 000 para a BVMD e uma prevalência de 1:1 000 000 para a ADVIRC [23]. Na ARB, o Orphanet contabiliza 20 casos ou famílias, mas as séries recentes são maiores (34 doentes em Paris, 74 na China, 15 na Noruega, 14 famílias em Israel) [15, 20, 55, 60, 72]. Na ADVIRC, o Orphanet contabiliza 3 famílias e a série norueguesa incluiu 4 doentes [16, 55]. Na Noruega, as variantes de BEST1 são a terceira causa de distrofia hereditária da retina [55].

As estimativas comerciais do promotor do OPGx-BEST1, obtidas por inquérito a mais de 150 profissionais de saúde ocular, de cerca de 23 600 doentes sintomáticos nos EUA (13 000 diagnosticados) e 45 400 no mundo, ou a estimativa anterior de 8400 e 21 800, não são estudos epidemiológicos de base populacional [94, 105].

9.2. Ascendência, efeito fundador e proporção de formas recessivas

A variante p.(Trp93Cys) é fundadora entre os descendentes da grande genealogia sueca «pedigree S1» [1, 36]. Em Israel, 6 das 20 variantes eram recorrentes em famílias da mesma origem, o que sugere efeito fundador, e foram descritas variantes novas associadas a ARB: c.967G>A p.(Asp323Asn), c.970G>T (nonsense), c.1740-1G>C e c.1622del [20]. A proporção de alelos recessivos foi de 38,3% em Israel, contra 32,3% no total mundial publicado [20]. Na Dinamarca, uma variante no codão 302 era recorrente em quatro famílias não aparentadas [18]. Na Noruega predominam c.89A>G e c.403G>A [55]. Segundo a meta-análise em preprint, os doentes bialélicos representariam cerca de 20% da população BEST1 nos países ocidentais e cerca de um terço na Ásia Oriental, e a ARB seria menos frequentemente relatada como tal nos EUA do que na Europa [113]. A coorte chinesa, com 74 doentes com ARB e 60 com BVMD, é compatível com uma maior proporção de formas recessivas na Ásia Oriental [72].

9.3. Portugal, Brasil e lacunas

As fontes consultadas não incluem estudos de prevalência ou de espetro de variantes de BEST1 em Portugal ou no Brasil, o que não demonstra a inexistência de dados publicados. A rede ERN-EYE tem como membro português a Unidade Local de Saúde de Coimbra [32].

9.4. Populações especiais

As crianças constituem o grupo em que a BVMD habitualmente se manifesta e em que o tratamento da NVC é mais frequentemente fora de indicação (secção 7.10) [1, 26]. Os doentes de populações com consanguinidade elevada têm maior proporção de ARB [20]. Os doentes com ARB e olhos curtos constituem um grupo de risco cirúrgico [30].

9.5. Rede europeia e associações de doentes

A ERN-EYE (European Reference Network for Rare Eye Diseases; https://www.ern-eye.eu) reúne 52 membros de pleno direito e 8 parceiros afiliados em 24 dos 27 países da União Europeia, abrange mais de 900 doenças oculares raras e mantém um programa de formação à distância sobre distrofias hereditárias da retina [32]. Entre as associações e recursos de doentes encontram-se a Retina International (https://retina-international.org), a Foundation Fighting Blindness (https://www.fightingblindness.org), com o registo My Retina Tracker, a Macular Society no Reino Unido (https://www.macularsociety.org), a PRO RETINA Deutschland (https://www.pro-retina.de), a Retina UK (https://retinauk.org.uk) e, no Brasil, a Retina Brasil (https://retinabrasil.org.br), com endereços confirmados em outubro de 2026. O repositório eyeGENE do National Eye Institute recolhe amostras e dados de doentes com doenças oculares hereditárias, e o GeneReviews lista ainda a Macular Degeneration Foundation e a Association for Macular Diseases [1]. Não foi identificado um sítio oficial de associação portuguesa de doentes com distrofias da retina nas pesquisas efetuadas.

Em França, a organização dos cuidados assenta na filière de saúde de doenças raras sensoriais SENSGENE (https://www.sensgene.com) e nos centros de referência de doenças raras (CRMR) de oftalmologia genética: MAOLYA (afeções sensoriais genéticas, CHU de Montpellier, coordenador do PNDS), REFERET (afeções retinianas e maculares de origem genética, Centre hospitalier national d'ophtalmologie des Quinze-Vingts, Paris), CARGO (afeções raras em genética oftalmológica, CHU de Estrasburgo) e OPHTARA (doenças oftalmológicas raras, Hospital Necker-Enfants malades, Paris), a que se juntam o centro de referência das surdezes genéticas (relevante para a MIDD) e centros de competência regionais em Clermont-Ferrand, Grenoble, Brest, Lille, Nantes, Marselha, Nice, Bordéus, Poitiers, Toulouse e Saint-Denis (Reunião) [21]. O PNDS recomenda que o seguimento seja coordenado por um especialista de um CRMR ou centro de competência, que organiza a rede de cuidados perto do domicílio; a doença pode beneficiar de cobertura a 100% como afeção fora da lista das afeções de longa duração (isenção do ticket modérateur), e a MDPH avalia as prestações por deficiência, incluindo o apoio a pedidos de cão-guia [21]. As associações de doentes francesas listadas no PNDS incluem a Retina France (http://www.retina.fr), a Fédération des Aveugles de France, a Association Valentin Haüy, a RETGEN, a Information Recherche Rétinite Pigmentaire, a SOS Rétinite, a Fondation Stargardt e a Histoire de voir un peu; o recurso a uma associação deve ser sempre proposto, ficando a escolha ao doente [21].

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso seguinte foi publicado por Han e colaboradores, da Universidade de Iowa, como doente 13 da série de 27 doentes com BVMD estudados por OCTA de fonte varrida [56]. Um homem de 27 anos, com BVMD molecularmente confirmada por uma variante heterozigótica de BEST1 p.(Lys30Arg), correspondente a NM_004183.4:c.89A>G, apresentou-se com um mês de diminuição da acuidade visual e distorção subjetiva progressiva no olho direito [7, 56]. A AVMC era de 20/25 em ambos os olhos. O olho direito, sintomático, tinha uma lesão viteliruptiva (estádio 4 de Gass) com líquido sub-retiniano mínimo na OCT, e a OCTA mostrou uma NVC associada a um pequeno descolamento do epitélio pigmentado [56].

Os autores administraram bevacizumab intravítreo 1,25 mg/0,05 mL na visita inicial e repetiram a injeção ao fim de um mês, por persistência da NVC [56]. Aos dois meses, a AVMC tinha regressado a 20/20, com resolução dos sintomas; a OCTA mostrou regressão da NVC e houve reacumulação de líquido sub-retiniano dentro da lesão, pelo que o tratamento adicional foi diferido [56]. Aos seis meses, a AVMC mantinha-se em 20/20 e a lesão viteliforme tinha-se reconstituído, com reacumulação de líquido sub-retiniano e sem NVC visível na OCTA, isto é, uma regressão do estádio 4 para o estádio 2 de Gass [56]. A figura 4 do artigo, consultada na página de figuras do PubMed Central (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10164042/figure/F4/), documenta esta sequência, com a legenda «Reversion of a vitelleruptive lesion (Gass stage 4) to a vitelliform lesion (Gass stage 2) after the treatment of choroidal neovascular membrane (CNV)» [56]. Os autores descrevem um segundo caso semelhante no material suplementar [56].

O caso ilustra três aspetos com consequências práticas. Primeiro, a transição de uma lesão viteliforme para viteliruptiva com perda visual recente pode traduzir NVC subjacente, por vezes pouco evidente na angiografia fluoresceínica e identificável na OCTA [56]. Segundo, a reacumulação de líquido sub-retiniano após o anti-VEGF não indicou atividade neovascular, mas a reconstituição da lesão viteliforme, de acordo com o modelo fisiopatológico proposto pelos autores, em que a NVC rompe o EPR e drena o líquido para a coroide [56]. Terceiro, a conduta descrita é a de um centro e envolve um fármaco usado fora de indicação; não corresponde a uma recomendação de diretriz, que não existe, e a série de Parodi e colaboradores aplica um limiar de tratamento mais restritivo, limitado à neovascularização exsudativa [76]. Um caso pediátrico complementar, de um rapaz de 6 anos com BVMD e AVMC de 20/40 no olho direito e 20/160 no esquerdo, tratado com bevacizumab 1,25 mg/0,05 mL (duas injeções no olho esquerdo e uma no direito), terminou aos 9 meses com 20/50 no olho esquerdo, 20/30 no direito e NVC cicatrizada, sem efeitos adversos [104].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por entidade

Na BVMD, a deterioração visual é lenta e a acuidade visual pode variar ao longo da vida entre 20/20 e menos de 20/200 [1]. A perda visual substancial associa-se aos estádios viteliruptivo e atrófico e à NVC exsudativa, e os olhos com NVC têm pior acuidade visual [23, 56, 72]. A sensibilidade macular na microperimetria não mostrou declínio global significativo em 4,4 anos de mediana, mas os pontos inicialmente normais perderam 0,36 dB/ano [73]. Na AVMD, a acuidade visual situa-se entre 20/40 e 20/200, com deterioração lenta [1]. Na ARB, a acuidade visual varia entre 20/20 e menos de 20/200; a idade mediana ao défice visual grave foi de 47 anos com ângulo fechado e de 68 anos sem ângulo fechado, sem alteração linear anual significativa da acuidade visual em 3 anos de seguimento mediano, e o declínio é mais lento na ausência de NVC e de glaucoma de ângulo fechado [1, 60, 72]. Na ADVIRC, a acuidade visual mantém-se boa até fases tardias, quando toda a retina é envolvida [1]. Nas formas por IMPG1/IMPG2, a acuidade visual média na série francesa foi de 20/40, e a forma monoalélica de IMPG2 manteve acuidade visual média de 0,15 e −0,01 logMAR, ao passo que a forma bialélica evoluiu para 1,90 e 1,82 logMAR aos 68,7 anos [11, 24]. As fontes consultadas não incluem dados longitudinais sobre a manutenção da carta de condução nem sobre a idade média de cegueira legal na BVMD. Para a condução em França, o PNDS fixa o limite de acuidade visual de 5/10 e a ausência de escotoma central, e prevê a reavaliação periódica da aptidão (secção 11.2) [21].

11.2. Vigilância

O GeneReviews recomenda exame oftalmológico anual, com AVMC, campos visuais e SD-OCT, para monitorizar as lesões e detetar NVC, e exame anual nas crianças para prevenir a ambliopia [1]. A AAO recomenda, para as distrofias maculares, seguimento a cada 1–2 anos, com os exames indicados na tabela [85]. O PNDS francês recomenda exame anual pelo oftalmologista assistente e revisão num centro de referência ou de competência a cada dois a três anos (o texto indica três anos na secção dedicada ao ritmo das consultas), com encurtamento perante perda de acuidade ou novas dificuldades e alongamento quando a acuidade estabiliza; cada consulta inclui campo visual, autofluorescência e SD-OCT, ajuste da correção ótica, pesquisa de edema macular e de neovascularização, e pode incluir consulta de psicologia e de genética e avaliação da aptidão para a condução (acuidade visual e campo visual binocular) e para o posto de trabalho [21]. Os doentes devem procurar o oftalmologista perante diminuição da visão ou metamorfopsia, e a grelha de Amsler pode servir para autoavaliação em alguns casos [1]. Na prática, a vigilância anual do GeneReviews aplica-se às crianças e aos doentes com lesões ativas, e o intervalo de 1–2 anos da AAO aos adultos com doença estável.

A retinografia deve usar-se com parcimónia nas maculopatias, pelo potencial de toxicidade luminosa, e a autofluorescência de onda curta com iluminação reduzida quando possível [85]. A cessação tabágica integra o seguimento [1].

12. Resumo e Considerações Finais

As bestrofinopatias formam um espetro de doenças oculares causadas por variantes em BEST1, gene que codifica um canal aniónico ativado pelo cálcio na membrana basolateral do EPR. A BVMD, dominante e de início na infância, define-se por uma lesão viteliforme macular que evolui por estádios, com EOG anormal e ERG de campo total normal; a AVMD é a forma de início no adulto; a ARB, recessiva, é mais extensa e associa-se a hipermetropia e glaucoma de ângulo fechado; a ADVIRC, causada por variantes que alteram o splicing, envolve todo o globo ocular. A distrofia foveomacular viteliforme do adulto é geneticamente heterogénea, com PRPH2, IMPG1 e IMPG2 entre as causas identificadas, e o EOG normal e a posição do material acima do EPR orientam para as formas por IMPG1 e IMPG2.

O diagnóstico combina imagem multimodal, EOG segundo a norma da ISCEV e teste genético por painel com análise de CNV, interpretado com atenção ao número de alelos, à fase e à nomenclatura sobre o transcrito NM_004183.4; algumas notações publicadas, incluindo a da variante fundadora sueca p.(Trp93Cys), não correspondem à sequência de referência atual. O aconselhamento distingue o risco de 50% das formas dominantes, com penetrância incompleta e expressividade variável, do risco de 25% para irmãos na ARB, cujos portadores têm EOG normal.

Não existe tratamento aprovado nem diretriz específica da doença de Best; o PNDS francês de 2021 trata-a no conjunto das maculopatias genéticas, com vigilância anual, revisão em centro de referência a cada 2–3 anos, reabilitação de baixa visão e regras próprias de condução e de teste de menores. A OCTA mostrou que a NVC é frequente na BVMD, mas maioritariamente não exsudativa e estável; o anti-VEGF intravítreo reserva-se para a neovascularização exsudativa ou suspeita, com o ranibizumab dentro da indicação genérica de NVC em adultos na UE e os restantes usos fora de indicação. Na ARB, o ângulo fechado é o principal determinante do défice visual grave, a gonioscopia deve fazer parte da avaliação e a cirurgia filtrante comporta risco de glaucoma maligno. A terapia génica OPGx-BEST1 tem dados pré-clínicos caninos de eficácia e segurança e resultados preliminares de cinco doentes divulgados pelo promotor, sem revisão por pares; a edição alelo-específica e a edição de bases permanecem em fase pré-clínica. Os estudos de história natural em curso e os desfechos de microperimetria propostos em 2026 preparam ensaios controlados. Os dados epidemiológicos de Portugal e do Brasil não constam das fontes consultadas.

13. Referências Bibliográficas

1. MacDonald IM, Lee T, Lawrence J. Bestrophinopathies. 2003 Sep 30 [updated 2020 Jul 16]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. PMID: 20301346. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1167/
2. Iannaccone A, Kerr NC, Kinnick TR, Calzada JI, Stone EM. Autosomal recessive best vitelliform macular dystrophy: report of a family and management of early-onset neovascular complications. Arch Ophthalmol. 2011;129(2):211-7. doi:10.1001/archophthalmol.2010.367. PMID: 21320969.
3. Burgess R, Millar ID, Leroy BP, Urquhart JE, Fearon IM, De Baere E, et al. Biallelic mutation of BEST1 causes a distinct retinopathy in humans. Am J Hum Genet. 2008;82(1):19-31. doi:10.1016/j.ajhg.2007.08.004. PMID: 18179881. PMC2253971.
4. Yardley J, Leroy BP, Hart-Holden N, Lafaut BA, Loeys B, Messiaen LM, et al. Mutations of VMD2 splicing regulators cause nanophthalmos and autosomal dominant vitreoretinochoroidopathy (ADVIRC). Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45(10):3683-9. doi:10.1167/iovs.04-0550. PMID: 15452077.
5. Orphanet. Adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy (ORPHA:99000). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/99000
6. GeneGuidance. IMPG1 — curadoria clínica do gene. Exportação de 26 de setembro de 2026, consultada em 10 de outubro de 2026.
7. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: Accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. PMID: 28967166. PMC5765404.
8. Krämer F, White K, Pauleikhoff D, Gehrig A, Passmore L, Rivera A, et al. Mutations in the VMD2 gene are associated with juvenile-onset vitelliform macular dystrophy (Best disease) and adult vitelliform macular dystrophy but not age-related macular degeneration. Eur J Hum Genet. 2000;8(4):286-92. doi:10.1038/sj.ejhg.5200447. PMID: 10854112.
9. Burgess R, MacLaren RE, Davidson AE, Urquhart JE, Holder GE, Robson AG, et al. ADVIRC is caused by distinct mutations in BEST1 that alter pre-mRNA splicing. J Med Genet. 2009;46(9):620-5. doi:10.1136/jmg.2008.059881. PMID: 18611979.
10. GeneGuidance. PRPH2 — curadoria clínica do gene. Exportação de 26 de setembro de 2026, consultada em 10 de outubro de 2026.
11. GeneGuidance. IMPG2 — curadoria clínica do gene. Exportação de 26 de setembro de 2026, consultada em 10 de outubro de 2026.
12. Manes G, Meunier I, Avila-Fernández A, Banfi S, Le Meur G, Zanlonghi X, et al. Mutations in IMPG1 cause vitelliform macular dystrophies. Am J Hum Genet. 2013;93(3):571-8. doi:10.1016/j.ajhg.2013.07.018. PMID: 23993198. PMC3769927.
13. Brandl C, Schulz HL, Charbel Issa P, Birtel J, Bergholz R, Lange C, et al. Mutations in the Genes for Interphotoreceptor Matrix Proteoglycans, IMPG1 and IMPG2, in Patients with Vitelliform Macular Lesions. Genes (Basel). 2017;8(7). doi:10.3390/genes8070170. PMID: 28644393. PMC5541303.
14. Orphanet. Best vitelliform macular dystrophy (ORPHA:1243). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/1243
15. Orphanet. Autosomal recessive bestrophinopathy (ORPHA:139455). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/139455
16. Orphanet. Autosomal dominant vitreoretinochoroidopathy (ORPHA:3086). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/3086
17. Fahim AT, Daiger SP, Weleber RG. Nonsyndromic Retinitis Pigmentosa Overview. 2000 Aug 4 [updated 2023 Apr 6]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1417/
18. Bitner H, Schatz P, Mizrahi-Meissonnier L, Sharon D, Rosenberg T. Frequency, genotype, and clinical spectrum of best vitelliform macular dystrophy: data from a national center in Denmark. Am J Ophthalmol. 2012;154(2):403-412.e4. doi:10.1016/j.ajo.2012.02.036. PMID: 22633354.
19. Dalvin LA, Pulido JS, Marmorstein AD. Vitelliform dystrophies: Prevalence in Olmsted County, Minnesota, United States. Ophthalmic Genet. 2017;38(2):143-147. doi:10.1080/13816810.2016.1175645. PMID: 27120116. PMC5638045.
20. Beryozkin A, Sher I, Ehrenberg M, Zur D, Newman H, Gradstein L, et al. Best Disease: Global Mutations Review, Genotype-Phenotype Correlation, and Prevalence Analysis in the Israeli Population. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2024;65(2):39. doi:10.1167/iovs.65.2.39. PMID: 38411968. PMC10910552.
21. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Maculopathies génétiques. Centre de Référence Maladies Rares «Maladies Sensorielles Génétiques» (MAOLYA), Filière SENSGENE. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2021 Jul 28. Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3280082
22. Boon CJ, van den Born LI, Visser L, Keunen JE, Bergen AA, Booij JC, et al. Autosomal recessive bestrophinopathy: differential diagnosis and treatment options. Ophthalmology. 2013;120(4):809-20. doi:10.1016/j.ophtha.2012.09.057. PMID: 23290749.
23. Haldrup SB, McClements ME, Cehajic-Kapetanovic J, Corydon TJ, MacLaren RE. Gene Therapy Strategies for the Treatment of Bestrophinopathies. Int J Mol Sci. 2025;26(19):9421. doi:10.3390/ijms26199421. PMID: 41096689. PMC12524932.
24. Meunier I, Manes G, Bocquet B, Marquette V, Baudoin C, Puech B, et al. Frequency and clinical pattern of vitelliform macular dystrophy caused by mutations of interphotoreceptor matrix IMPG1 and IMPG2 genes. Ophthalmology. 2014;121(12):2406-14. doi:10.1016/j.ophtha.2014.06.028. PMID: 25085631.
25. Constable PA, Bach M, Frishman LJ, Jeffrey BG, Robson AG. ISCEV Standard for clinical electro-oculography (2017 update). Doc Ophthalmol. 2017;134(1):1-9. doi:10.1007/s10633-017-9573-2. PMID: 28110380. PMC5309273.
26. European Medicines Agency. Lucentis (ranibizumab): EPAR — product information (Summary of Product Characteristics). Autorização na UE 2007-01-22; última decisão da CE 2026-09-28. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/lucentis
27. Genentech, Inc. LUCENTIS (ranibizumab injection), for intravitreal use. Prescribing information. BLA125156. Initial U.S. approval: 2006. Revisão em vigor 2025-11-21. DailyMed setid de4e66cc-ca05-4dc9-8262-e00e9b41c36d. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfoSetid.cfm?setid=de4e66cc-ca05-4dc9-8262-e00e9b41c36d
28. Opus Genetics, Inc. Safety and tolerability of subretinally injected OPGx-BEST1 in patients with Best vitelliform macular dystrophy (BVMD) or autosomal-recessive bestrophinopathy (ARB) (BIRD-1). ClinicalTrials.gov identifier: NCT07185256. Atualizado 2026 Sep 24 [citado 2026 Oct 10]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT07185256
29. Crowley C, Paterson R, Lamey T, McLaren T, De Roach J, Chelva E, et al. Autosomal recessive bestrophinopathy associated with angle-closure glaucoma. Doc Ophthalmol. 2014;129(1):57-63. doi:10.1007/s10633-014-9444-z. PMID: 24859690. PMC4074353.
30. Sun Z, Liu C, Liu W, Zhang M, Ren S, Gao L, et al. Surgical treatment of autosomal recessive bestrophinopathy with angle-closure glaucoma: vitreous liquefaction as the key to correcting postoperative malignant glaucoma-three case reports. Front Med (Lausanne). 2025;12:1560475. doi:10.3389/fmed.2025.1560475. PMID: 41244779. PMC12615444.
31. Shmueli O, Batash T, Nitzan I, Chowers I, Tiosano L. Cataract surgery in eyes with adult-onset foveomacular-vitelliform dystrophy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2026;264(2):355-364. doi:10.1007/s00417-025-07018-x. PMID: 41182355. PMC12923482.
32. European Reference Network for Rare Eye Diseases (ERN-EYE). Página inicial e consensus statements [Internet]. [citado 2026 Oct 10]. Disponível em: https://www.ern-eye.eu/ ; https://www.ern-eye.eu/guidelines/
33. Best F. II. Über eine hereditäre Maculaaffektion. Z Augenheilkd. 1905;13:199-212. doi:10.1159/000290318.
34. Nordström S. Hereditary macular degeneration—a population survey in the county of Västerbotten, Sweden. Hereditas. 1974;78(1):41-62. doi:10.1111/j.1601-5223.1974.tb01427.x. PMID: 4448697.
35. Stöhr H, Marquardt A, Rivera A, Cooper PR, Nowak NJ, Shows TB, et al. A gene map of the Best's vitelliform macular dystrophy region in chromosome 11q12-q13.1. Genome Res. 1998;8(1):48-56. doi:10.1101/gr.8.1.48. PMID: 9445487. PMC310689.
36. Petrukhin K, Koisti MJ, Bakall B, Li W, Xie G, Marknell T, et al. Identification of the gene responsible for Best macular dystrophy. Nat Genet. 1998;19(3):241-7. doi:10.1038/915. PMID: 9662395.
37. Marquardt A, Stöhr H, Passmore LA, Krämer F, Rivera A, Weber BH. Mutations in a novel gene, VMD2, encoding a protein of unknown properties cause juvenile-onset vitelliform macular dystrophy (Best's disease). Hum Mol Genet. 1998;7(9):1517-25. doi:10.1093/hmg/7.9.1517. PMID: 9700209.
38. Sun H, Tsunenari T, Yau KW, Nathans J. The vitelliform macular dystrophy protein defines a new family of chloride channels. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(6):4008-13. doi:10.1073/pnas.052692999. PMID: 11904445. PMC122639.
39. Davidson AE, Millar ID, Urquhart JE, Burgess-Mullan R, Shweikh Y, Parry N, et al. Missense mutations in a retinal pigment epithelium protein, bestrophin-1, cause retinitis pigmentosa. Am J Hum Genet. 2009;85(5):581-92. doi:10.1016/j.ajhg.2009.09.015. PMID: 19853238. PMC2775838.
40. Kane Dickson V, Pedi L, Long SB. Structure and insights into the function of a Ca(2+)-activated Cl(-) channel. Nature. 2014;516(7530):213-8. doi:10.1038/nature13913. PMID: 25337878. PMC4454446.
41. Yang T, Liu Q, Kloss B, Bruni R, Kalathur RC, Guo Y, et al. Structure and selectivity in bestrophin ion channels. Science. 2014;346(6207):355-9. doi:10.1126/science.1259723. PMID: 25324390. PMC4341822.
42. Orphanet. MRCS syndrome (ORPHA:263347). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/263347
43. Felbor U, Schilling H, Weber BH. Adult vitelliform macular dystrophy is frequently associated with mutations in the peripherin/RDS gene. Hum Mutat. 1997;10(4):301-9. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1997)10:4<301::AID-HUMU6>3.0.CO;2-J. PMID: 9338584.
44. GeneGuidance. BEST1 — curadoria clínica do gene. Exportação de 26 de setembro de 2026, consultada em 10 de outubro de 2026.
45. Guziewicz KE, Cideciyan AV, Beltran WA, Komáromy AM, Dufour VL, Swider M, et al. BEST1 gene therapy corrects a diffuse retina-wide microdetachment modulated by light exposure. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(12):E2839-E2848. doi:10.1073/pnas.1720662115. PMID: 29507198. PMC5866594.
46. Zhao Q, Kong Y, Kittredge A, Li Y, Shen Y, Zhang Y, et al. Distinct expression requirements and rescue strategies for BEST1 loss- and gain-of-function mutations. Elife. 2021;10. doi:10.7554/eLife.67622. PMID: 34061021. PMC8169119.
47. Ni RL, Procopio R, Siebert E, Thompson JA, Lamey TM, McLaren TL, et al. Gain of function in BEST1: photoreceptor changes and myopia in autosomal dominant vitreoretinochoroidopathy. Ophthalmic Genet. 2026;47(4):380-391. doi:10.1080/13816810.2026.2635605. PMID: 41991505.
48. Ji C, Li Y, Kittredge A, Hopiavuori A, Ward N, Yao P, et al. Investigation and Restoration of BEST1 Activity in Patient-derived RPEs with Dominant Mutations. Sci Rep. 2019;9(1):19026. doi:10.1038/s41598-019-54892-7. PMID: 31836750. PMC6910965.
49. Eksandh L, Bakall B, Bauer B, Wadelius C, Andréasson S. Best's vitelliform macular dystrophy caused by a new mutation (Val89Ala) in the VMD2 gene. Ophthalmic Genet. 2001;22:107-15. PMID 11449320.
50. Mullins RF, Oh KT, Heffron E, Hageman GS, Stone EM. Late development of vitelliform lesions and flecks in a patient with best disease: clinicopathologic correlation. Arch Ophthalmol. 2005;123:1588-94. PMID 16286623.
51. Khan KN, Islam F, Moore AT, Michaelides M. The fundus phenotype associated with the p.Ala243Val BEST1 mutation. Retina. 2018;38:606-13. PMID 28225368.
52. Boon CJ, Klevering BJ, Leroy BP, Hoyng CB, Keunen JE, den Hollander AI. The spectrum of ocular phenotypes caused by mutations in the BEST1 gene. Prog Retin Eye Res. 2009;28(3):187-205. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.002. PMID: 19375515.
53. Querques G, Zerbib J, Santacroce R, et al. The spectrum of subclinical Best vitelliform macular dystrophy in subjects with mutations in BEST1 gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:4678-84. PMID 21436265.
54. Milenkovic A, Weber BHF. Allele-specific suppression of pathogenic bestrophin-1 transcripts by CRISPR/Cas9-mediated genome editing. Genome Med. 2026;18(1). doi:10.1186/s13073-026-01649-3. PMID: 42010707. PMC13104400.
55. Sæther E, Bertelsen G, Bragadottir R, Holtan JP. Clinical and genetic characterization of BEST1-associated retinal dystrophies in the Norwegian population. Acta Ophthalmol. 2026;104(6):682-690. doi:10.1111/aos.70065. PMID: 41627933. PMC13460395.
56. Han IC, Coussa RG, Mansoor M, Critser DB, Sohn EH, Russell JF, et al. Choroidal Neovascularization Is Common in Best Vitelliform Macular Dystrophy and Plays a Role in Vitelliform Lesion Evolution. Ophthalmol Retina. 2023;7(5):441-449. doi:10.1016/j.oret.2022.11.014. PMID: 36528270. PMC10164042.
57. Kalmodia S, Aparicio JG, Stepanian K, Beck A, Salas A, Harutyunyan N, et al. Allele-specific correction of dominant Best vitelliform macular dystrophy in patient-derived retinal pigment epithelium [preprint]. bioRxiv. 2026 Jul 15. doi:10.64898/2026.07.09.737567.
58. Bitner H, Mizrahi-Meissonnier L, Griefner G, Erdinest I, Sharon D, Banin E. A homozygous frameshift mutation in BEST1 causes the classical form of Best disease in an autosomal recessive mode. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:5332-8. PMID 21467170.
59. Lu R, Zhou L, Tang L, Li X, Cao G. Case Report: Acute angle-closure glaucoma as the initial presentation of autosomal recessive bestrophinopathy caused by compound heterozygous BEST1 mutations. Front Med (Lausanne). 2026;13:1861665. doi:10.3389/fmed.2026.1861665. PMID: 42774095. PMC13593448.
60. Bianco L, Antropoli A, Boulanger-Scemama E, Nassisi M, Benadji A, Mésa G, et al. Autosomal Recessive Bestrophinopathy-Phenotypic Variability, Natural History, and Genotype-Phenotype Correlations. Am J Ophthalmol. 2026;283:188-198. doi:10.1016/j.ajo.2025.12.012. PMID: 41421761.
61. Formenti F, Salvetti AP, Boon CJF, Invernizzi A, Staurenghi G, Romano F. Circinate Midperipheral Vitelliform Dystrophy With Macular Sparing in the Father of a Patient With Best Disease. Retina. 2026;46(1):e3-e5. doi:10.1097/IAE.0000000000004578. PMID: 40591937.
62. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 304 (Retinal receptor dystrophies).
63. MacDonald IM, Gudiseva HV, Villanueva A, Greve M, Caruso R, Ayyagari R. Phenotype and genotype of patients with autosomal recessive bestrophinopathy. Ophthalmic Genet. 2012;33:123-9. PMID 21809908.
64. Wivestad Jansson R, Berland S, Bredrup C, Austeng D, Andréasson S, Wittström E. Biallelic mutations in the BEST1 gene: additional families with autosomal recessive bestrophinopathy. Ophthalmic Genet. 2016;37:183-93. PMID 26333019.
65. Zhao L, Grob S, Corey R, et al. A novel compound heterozygous mutation in the BEST1 gene causes autosomal recessive Best vitelliform macular dystrophy. Eye (Lond). 2012;26:866-71. PMID 22422030.
66. Johnson AA, Guziewicz KE, Lee CJ, et al. Bestrophin 1 and retinal disease. Prog Retin Eye Res. 2017;58:45-69. PMID 28153808.
67. Michaelides M, Urquhart J, Holder GE, Restori M, Kayali N, Manson FD, et al. Evidence of genetic heterogeneity in MRCS (microcornea, rod-cone dystrophy, cataract, and posterior staphyloma) syndrome. Am J Ophthalmol. 2006;141(2):418-20. doi:10.1016/j.ajo.2005.09.018. PMID: 16458719.
68. Weleber RG, Carr RE, Murphey WH, Sheffield VC, Stone EM. Phenotypic variation including retinitis pigmentosa, pattern dystrophy, and fundus flavimaculatus in a single family with a deletion of codon 153 or 154 of the peripherin/RDS gene. Arch Ophthalmol. 1993;111(11):1531-42. PMID: 8240110.
69. Boon CJ, den Hollander AI, Hoyng CB, Cremers FP, Klevering BJ, Keunen JE. The spectrum of retinal dystrophies caused by mutations in the peripherin/RDS gene. Prog Retin Eye Res. 2008;27(2):213-35. PMID: 18328765.
70. Olivier G, Corton M, Intartaglia D, Verbakel SK, Sergouniotis PI, Le Meur G, et al. Pathogenic variants in IMPG1 cause autosomal dominant and autosomal recessive retinitis pigmentosa. J Med Genet. 2021;58(8):570-578. PMID: 32817297.
71. Al-Khuzaei S, Shalaby AK, Yu J, Shanks M, Clouston P, MacLaren RE, et al. Expanding the genetic spectrum in IMPG1 and IMPG2 retinopathy. Genes (Basel). 2025;16(12):1474. doi:10.3390/genes16121474. PMID: 41465146.
72. Shi J, Tian L, Sun TY, Xu K, Xie Y, Zhang XH, et al. Bestrophinopathies: Clinical Characteristics, Natural History, and Genetic Landscape. Ophthalmol Retina. 2026;10(4):452-464. doi:10.1016/j.oret.2025.10.014. PMID: 42559932.
73. Bianco L, Forte G, Antropoli A, Del Fabbro S, Doddato G, Calzavara S, et al. Natural History of Macular Sensitivity in Best Vitelliform Macular Dystrophy: Microperimetry-Derived Outcome Measures in Preparation For Clinical Trials. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2026;67(11):1. doi:10.1167/iovs.67.11.1. PMID: 42678224. PMC13549402.
74. Polosa A, Lu M, Dorfman AL, Masis-Solano M, Costantino S, Qian CX. Characterization of functional and structural impairments in best vitelliform macular dystrophy using visual electrophysiology and optical coherence tomography in pediatric and adult patients. Doc Ophthalmol. 2026;152(2):129-144. doi:10.1007/s10633-025-10064-9. PMID: 41222609.
75. Battaglia Parodi M, Mansour A, Saladino A, Arrigo A, Cicinelli MV, Vilela M, et al. ULTRA-WIDEFIELD EXAMINATION OF THE PERIPHERAL RETINA IN BEST1 -RELATED RETINOPATHY. Retina. 2026;46(8):1424-1430. doi:10.1097/IAE.0000000000004846. PMID: 41914891.
76. Parodi MB, Arrigo A, Bandello F. Optical Coherence Tomography Angiography Quantitative Assessment of Macular Neovascularization in Best Vitelliform Macular Dystrophy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020;61(6):61. doi:10.1167/iovs.61.6.61. PMID: 32602906. PMC7415901.
77. Battaglia Parodi M, Bianco L, Antropoli A, Nunziata A, Del Fabbro S, Arrigo A, et al. Acquired Torpedo-like Maculopathy Associated With Macular Neovascularization in Best Vitelliform Macular Dystrophy. Retina. 2026;46(4):e28-e29. doi:10.1097/IAE.0000000000004666. PMID: 40924902.
78. Voide N, Eandi C, Gaillard MC, Kaeser PF, Hoeckele N, Munier F, et al. Choroidal Neovascularisation Secondary to Best Vitelliform Macular Dystrophy: Paediatric Cases Monitored by OCT and OCT-A. Klin Monbl Augenheilkd. 2026;243(4):475-478. doi:10.1055/a-2810-4233. PMID: 42008983.
79. Kritfuangfoo T, Pandit A, Feo A, Faghihi S, Sarraf D. Best vitelliform macular dystrophy masquerading as pachyvitelliform maculopathy in an elderly patient. Can J Ophthalmol. 2026. doi:10.1016/j.jcjo.2026.08.008. PMID: 42632626.
80. Besalti Ekinci Z, Ozbek M, Artunay O. Central retinal vein occlusion in BEST1-related angle-closure glaucoma in autosomal recessive bestrophinopathy: a case report. Ophthalmic Genet. 2026:1-4. doi:10.1080/13816810.2026.2658716. PMID: 41987504.
81. Liu J, Xue Y, Huang W, Wang Y. Micropulse transscleral cyclophotocoagulation in the treatment of autosomal recessive bestrophinopathy combined with angle closure glaucoma: a case report. Front Med (Lausanne). 2025;12:1567964. doi:10.3389/fmed.2025.1567964. PMID: 40861203. PMC12370765.
82. Testa F, Rossi S, Passerini I, et al. A normal electro-oculography in a family affected by Best disease with a novel spontaneous mutation of the BEST1 gene. Br J Ophthalmol. 2008;92:1467-70. PMID 18703557.
83. Padhy SK, Habjan MŠ, Constable PA. Review of the clinical electrooculogram - Part 2: the bestrophinopathies and modified protocols. Doc Ophthalmol. 2026;152(3):287-307. doi:10.1007/s10633-026-10093-y. PMID: 41795754. PMC13194349.
84. Padhy SK, Constable PA. The short wavelength electro-oculogram (SW-EOG) in best disease: preliminary results. Doc Ophthalmol. 2026;152(2):117-127. doi:10.1007/s10633-026-10081-2. PMID: 41629643. PMC13083315.
85. Duncan JL, Branham K, Birch DG, Daiger SP, Ferris FL 3rd, Fishman GA, et al. Guidelines on clinical assessment of patients with inherited retinal degenerations [Clinical Statement]. San Francisco (CA): American Academy of Ophthalmology; 2022. Disponível em: https://aao.org/Assets/fb574a6a-a13a-4353-bcbd-34d767a7147d/638006550690630000/inherited-retinal-degenerations-clinical-statement-2022-pdf
86. Kinnick TR, Mullins RF, Dev S, et al. Autosomal recessive vitelliform macular dystrophy in a large cohort of vitelliform macular dystrophy patients. Retina. 2011;31:581-95. PMID 21273940.
87. Orphanet. Pattern dystrophy (ORPHA:63454). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/63454
88. Orphanet. Butterfly-shaped pigment dystrophy (ORPHA:99001). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/99001
89. Pawloff M, Hollaus M, Mylonas G, Pircher M, Hitzenberger CK, Pfeifer M, et al. Multimodal Imaging of Dual BEST1/EFEMP1-Associated Hereditary Macular Disease. J Clin Med. 2026;15(14). doi:10.3390/jcm15145495. PMID: 42513409. PMC13412455.
90. Antropoli A, Bianco L, Zanlonghi X, Benadji A, Condroyer C, Antonio A, et al. Phenotypic and Genotypic Characterization of RP1L1-Associated Retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2025;66(4):7. doi:10.1167/iovs.66.4.7. PMID: 40172514. PMC11967996.
91. Mahler EA, Moeller LC, Wall K, Saßmannshausen M, Kron B, Bolz HJ, et al. Mutation of the Thyroid Hormone Receptor Beta Gene (THRB) Causes Vitelliform Macular Dystrophy with High Intrafamilial Variability. Genes (Basel). 2025;16(10). doi:10.3390/genes16101240. PMID: 41153457. PMC12564572.
92. Rajavoor Muniswamy JK, Stewart M, Eggenberger E, Muthusamy K. Vitelliform retinal lesions: Uncommon adult-onset presentation of the common mitochondrial MELAS variant. Mol Genet Metab. 2026;149(1-2):110245. doi:10.1016/j.ymgme.2026.110245. PMID: 42648229.
93. Orphanet. Acute exudative polymorphous vitelliform maculopathy (ORPHA:715855). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/715855
94. Opus Genetics, Inc. Opus Genetics announces positive low dose cohort 1 data from phase 1/2 clinical trial of OPGx-BEST1 and successful FDA Type C meeting with potential phase 3 dosing in 2027 [comunicado de imprensa; Exhibit 99.1, Form 8-K]. Research Triangle Park (NC); 2026 Sep 9. Disponível em: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1228627/000114036126035979/ef20081753_ex99-1.htm
95. Chaudhary KM, Mititelu M, Lieberman RM. An evidence-based review of vascular endothelial growth factor inhibition in pediatric retinal diseases: part 2. Coats' disease, best disease, and uveitis with childhood neovascularization. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2013;50(1):11-9. doi:10.3928/01913913-20120821-02. PMID: 22938515.
96. Marano F, Deutman AF, Leys A, Aandekerk AL. Hereditary retinal dystrophies and choroidal neovascularization. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2000;238:760-4. PMID 11045344.
97. Leu J, Schrage NF, Degenring RF. Choroidal neovascularisation secondary to Best's disease in a 13-year-old boy treated by intravitreal bevacizumab. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2007;245:1723-5. PMID 17605026.
98. Querques G, Zerbib J, Santacroce R, et al. Functional and clinical data of Best vitelliform macular dystrophy patients with mutations in the BEST1 gene. Mol Vis. 2009;15:2960-72. PMID 20057903.
99. Andrade RE, Farah ME, Costa RA. Photodynamic therapy with verteporfin for subfoveal choroidal neovascularization in best disease. Am J Ophthalmol. 2003;136:1179-81. PMID 14644242.
100. Sodi A, Murro V, Caporossi O, Passerini I, Bacci GM, Caputo R, et al. Long-Term Results of Photodynamic Therapy for Choroidal Neovascularization in Pediatric Patients with Best Vitelliform Macular Dystrophy. Ophthalmic Genet. 2015;36(2):168-74. doi:10.3109/13816810.2015.1009121. PMID: 25675349.
101. Regeneron Pharmaceuticals, Inc. EYLEA (aflibercept) injection, for intravitreal use. Prescribing information. BLA125387. Initial U.S. approval: 2011. Revisão em vigor 2026-07-07. DailyMed setid f96cfd69-da34-41ee-90a9-610a4655cd1c. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfoSetid.cfm?setid=f96cfd69-da34-41ee-90a9-610a4655cd1c
102. European Medicines Agency. Eylea (aflibercept): EPAR — indicações terapêuticas. Autorização na UE 2012-11-21; última decisão da CE 2026-01-15. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/eylea
103. European Medicines Agency. Lytenava (bevacizumab gamma): EPAR — indicações terapêuticas. Autorização na UE 2024-05-27. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/lytenava
104. Chhablani J, Jalali S. Intravitreal bevacizumab for choroidal neovascularization secondary to Best vitelliform macular dystrophy in a 6-year-old child. Eur J Ophthalmol. 2012;22(4):677-9. doi:10.5301/ejo.5000095. PMID: 22139615.
105. Opus Genetics, Inc. Form 10-Q, quarterly report for the period ended June 30, 2026. Washington (DC): U.S. Securities and Exchange Commission; 2026 Aug 6. Disponível em: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1228627/000162828026054381/ird-20260630.htm
106. Gray A, Kwok JC, Sato Y, Assenmacher CA, Choudhary M, Jayagopal A, et al. Evaluation of the Toxicity and Efficacy of an Adeno-Associated Viral Vector Expressing BEST1 Delivered by Subretinal Injection in a Canine Model of Human Bestrophinopathy. Hum Gene Ther. 2026;37(17-18):876-886. doi:10.1177/10430342261458076. PMID: 42411064. PMC13401768.
107. Sinha D, Steyer B, Shahi PK, Mueller KP, Valiauga R, Edwards KL, et al. Human iPSC Modeling Reveals Mutation-Specific Responses to Gene Therapy in a Genotypically Diverse Dominant Maculopathy. Am J Hum Genet. 2020;107(2):278-292. doi:10.1016/j.ajhg.2020.06.011. PMID: 32707085. PMC7413860.
108. Foundation Fighting Blindness. Opus Genetics launches gene therapy clinical trial for Best disease. 2025 Nov 14. Disponível em: https://www.fightingblindness.org/news/opus-genetics-launches-gene-therapy-clinical-trial-for-best-disease-3148
109. Phase 1/2 clinical trial of OPGx-BEST1 shows positive results for inherited retinal diseases. Ophthalmology Times. 2026 Sep 10. Disponível em: https://www.ophthalmologytimes.com/view/phase-1-2-clinical-trial-of-opgx-best1-shows-positive-results-for-inherited-retinal-diseases
110. Opus Genetics reports positive phase 1/2 data for OPGx-BEST1 in BEST1-related retinal disease. Eyewire+. 2026 Sep 9. Disponível em: https://eyewire.news/news/opus-genetics-reports-positive-phase-12-data-for-opgx-best1-in-best1-related-retinal-disease
111. Columbia University. Study of BEST1 vitelliform macular dystrophy (natural history). ClinicalTrials.gov identifier: NCT05809635. Atualizado 2025 Jul 30 [citado 2026 Oct 10]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05809635
112. Clemons TE, Milton RC, Klein R, Seddon JM, Ferris FL 3rd. Risk factors for the incidence of advanced age-related macular degeneration in the Age-Related Eye Disease Study (AREDS) AREDS report no. 19. Ophthalmology. 2005;112:533-9. PMID 15808240.
113. Leenders M, Gaastra M, Tuller S, Magrath G, Jayagopal A, Malone KE. Review and meta-analysis of BEST1 retinopathy: global prevalence and mutational landscape [preprint]. medRxiv. 2026 Jan 16. doi:10.64898/2026.01.15.26343613.