Distrofias de Cones e de Cones-Bastonetes

Distrofia de cones progressiva (COD) e distrofia de cones-bastonetes (CORD) não sindrómicas, com os subtipos por gene (ABCA4, GUCY2D, CRX, GUCA1A, PRPH2, PROM1, RPGR, KCNV2, ADAM9, CDHR1, CERKL, RAB28, POC1B, TTLL5 e outros), as formas sindrómicas com CORD (Alström, Jalili, displasia espondilometafisária com CORD, CORD com baixa estatura) e, como diagnóstico diferencial, a acromatopsia e o monocromatismo de cones azuis.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A tabela seguinte reúne as entidades do âmbito, com o transcrito de referência MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) quando foi confirmado no VariantValidator e o RefSeq do GeneGuidance nos restantes casos [22, 23].

1. Introdução

1.1. Definição e lugar entre as distrofias hereditárias da retina

A retina externa tem dois tipos de fotorrecetores com funções complementares. Os cones funcionam com iluminação elevada e sustentam a acuidade visual de detalhe e a discriminação cromática; os bastonetes funcionam em baixa luminância e servem o campo visual periférico e a deteção de movimento. As distrofias hereditárias dos fotorrecetores classificam-se pela população celular predominantemente afetada (bastonetes, cones ou ambos) e pela presença de envolvimento macular; em 2017 conheciam-se mais de 200 genes associados a este grupo [69]. As distrofias puras de cones ou de bastonetes são raras, e a maioria das doenças envolve os dois fotorrecetores com predomínio de um deles [69].

A distrofia de cones-bastonetes (CORD, também abreviada CRD) é uma doença retiniana hereditária isolada caracterizada pela degenerescência primária dos cones, com envolvimento secundário significativo dos bastonetes e aspeto do fundo variável. A apresentação típica inclui diminuição da acuidade visual, escotoma central, fotofobia e alteração da visão cromática, seguidas de cegueira noturna e perda do campo periférico [1]. Hamel descreveu a CORD como pertencente às retinopatias pigmentares, com a sequência inversa da retinose pigmentar (RP): os cones são atingidos primeiro, ou cones e bastonetes em simultâneo, a baixa de acuidade é o sintoma mais precoce e a nictalopia surge mais tarde e nunca é tão proeminente como na RP [10]. Por esta razão a CORD foi também chamada RP «inversa» ou «central» [4]. Na RP, ou distrofia de bastonetes-cones, a perda precoce é a dos bastonetes (nictalopia e perda de campo médio-periférico) e os cones foveais são afetados tardiamente; na fase terminal as duas doenças podem tornar-se clinicamente indistinguíveis [10, 70].

A distrofia de cones progressiva (COD) é a forma em que a disfunção dos cones domina a apresentação, com fotofobia, perda progressiva da acuidade visual, alterações do campo visual central, visão cromática anormal e evidência psicofísica e eletrofisiológica de disfunção de cones; apresenta-se em regra na infância ou no início da idade adulta, com tendência a desenvolver disfunção de bastonetes mais tarde [2]. Numa coorte de 98 probandos com COD seguidos durante uma média de 19 anos, 37% desenvolveram envolvimento de bastonetes no eletrorretinograma, o que mostra que a fronteira entre COD e CORD é, em parte, uma questão de estádio [13].

1.2. Classificação eletrofisiológica

A classificação operacional assenta no eletrorretinograma de campo total (ffERG, full-field electroretinogram). Na distrofia macular o ffERG é normal e a disfunção está confinada à mácula; na distrofia de cones só as respostas fotópicas estão reduzidas; na CORD estão reduzidas as respostas fotópicas e as escotópicas [16, 70]. A classificação de um mesmo doente pode mudar de distrofia macular para COD ou CORD à medida que a doença progride [16]. A AAO agrupa as degenerescências de cones-bastonetes na sua categoria 2 e coloca a «degenerescência de cones» entre as distrofias com envolvimento macular da categoria 4, com protocolos de avaliação comuns [14].

As doenças de cones dividem-se também em estacionárias e progressivas. As síndromes de disfunção de cones (acromatopsia completa e incompleta, monocromatismo de cones azuis, doença ocular de Bornholm, tricromacia oligocones e bradiopsia) têm início congénito ou na primeira infância, disfunção pura de cones e evolução estável na maioria dos doentes; as distrofias de cones progressivas começam mais tarde e evoluem, em geral, com envolvimento dos bastonetes [9, 11]. A sobreposição existe nos dois sentidos: uma minoria de doentes com acromatopsia tem progressão limitada, e o monocromatismo de cones azuis, em geral estacionário, pode progredir [9].

O protocolo nacional de diagnóstico e cuidados (PNDS) da Haute Autorité de Santé (HAS) francesa para as maculopatias genéticas, de 2021, coloca a distrofia de cones pura na fronteira entre as maculopatias e as distrofias mistas: partilha com as primeiras a baixa de visão, o escotoma central e a discromatopsia, mas os genes são os mesmos da CORD, e a separação entre distrofia de cones pura e CORD é, segundo o documento, clínica e não genética, refletindo a gravidade das variantes e não o gene [19]. Por essa razão, o PNDS das maculopatias trata a COD/CORD apenas como diagnóstico diferencial e anuncia um protocolo próprio para estas distrofias [19].

1.3. Panorama histórico e descoberta molecular

Antes da era molecular, a CORD foi mapeada em loci numerados. Em 2007, Hamel contava 13 genes ou loci (10 clonados e 3 só mapeados), incluindo o CORD1 numa família dinamarquesa com défice intelectual, o CORD4 numa família canadiana com neurofibromatose, o CORD8 numa família paquistanesa, um locus CORD9 numa família brasileira e o CORDX2 em Xq27 [10]. A sequência das descobertas génicas permite ler a fisiopatologia da doença.

Em 1989, Nathans e colaboradores mostraram que o monocromatismo de cones azuis resulta de alterações do agrupamento de genes das opsinas vermelha e verde em Xq28, incluindo deleções de uma região de 579 pb a montante (a região de controlo do locus) essencial à expressão dos dois genes [67]. Em 1997, Freund e colaboradores identificaram o gene homeobox específico dos fotorrecetores CRX no locus CORD2 (19q13), com uma variante de sentido trocado E80A e uma deleção de 1 pb que trunca os 132 resíduos C-terminais; foi o artigo fundador da CORD2 e mostrou que o CRX é necessário à manutenção dos fotorrecetores [27]. Em 1998, Kelsell e colaboradores mapearam o CORD6 em 17p12-p13 e encontraram variantes dominantes no gene da guanilato ciclase retiniana GUCY2D (RETGC-1), até então ligado à amaurose congénita de Leber (LCA) recessiva [71]. No mesmo ano, Payne e colaboradores descreveram a variante p.(Tyr99Cys) do GUCA1A, que codifica a proteína ativadora da guanilato ciclase 1 (GCAP1), numa família britânica com distrofia de cones AD ligada a 6p21.1 [72], e Cremers e colaboradores demonstraram que o gene da doença de Stargardt (ABCR, hoje ABCA4) causa CORD e RP AR numa família consanguínea com pseudodominância, estabelecendo o modelo em que a gravidade acompanha a perda de função residual (Stargardt menos grave do que CORD, e esta menos grave do que RP) [73].

Em 2002, Demirci e colaboradores reatribuíram a CORD ligada ao X do locus COD1 ao exão ORF15 do RPGR [33]. Seguiram-se o KCNV2 na «distrofia de cones com ERG de bastonetes supranormal» (Wu 2006) [35], o ADAM9 em quatro famílias consanguíneas com CORD AR de início precoce (Parry 2009) [37], o CNNM4 na síndrome de Jalili (Parry 2009; Polok 2009) [74, 75], o PCDH21, hoje CDHR1 (Henderson 2010; Ostergaard 2010) [39, 76], o RAB28 (Roosing 2013) [77], o POC1B (Roosing 2014; Durlu 2014) [45, 78], o TTLL5 (Sergouniotis 2014) [79] e o PCYT1A na displasia espondilometafisária com CORD (Hoover-Fong 2014; Yamamoto 2014) [80, 81]. Em 2019, a revisão de Gill e colaboradores contava pelo menos 30 genes de COD/CORD [9].

1.4. Reclassificações e nomenclatura

Dois exemplos mostram por que razão a nomenclatura histórica não pode ser lida como prática atual. A CORD7, atribuída desde 2003 à variante RIMS1 p.(Arg820His) numa família britânica de quatro gerações, foi reavaliada por sequenciação do genoma: os nove afetados portavam a variante PROM1 c.1117C>T p.(Arg373Cys), um afetado com distrofia macular não tinha a variante RIMS1, e esta tinha uma frequência de portadores superior a 1/5000 em europeus; a doença da família fica totalmente explicada pelo PROM1 [31]. Os livros de referência que listam o RIMS1 entre os genes de CORD, e a própria revisão de Gill 2019, refletem a atribuição anterior [9, 69, 82]. Do mesmo modo, a variante GUCA1A p.(Pro50Leu), apresentada como causa de CORD, foi reclassificada como provavelmente benigna depois de se encontrar uma variante patogénica no RPGR na família original [11].

Vários genes mudaram de nome: RDS passou a PRPH2, ABCR a ABCA4, PCDH21 a CDHR1, C8orf37 a CFAP418 e C21orf2 a CFAP410 [4, 9, 76]. A designação «distrofia de cones com resposta supranormal de bastonetes» mantém-se por tradição, embora a função dos bastonetes não esteja aumentada psicofisicamente [9, 11]. O CRB1, frequentemente incluído em listas de genes de distrofias retinianas, não consta da lista de genes de CORD do Orphanet nem da tabela de genes de COD/CORD de Gill 2019; as fontes consultadas associam-no a LCA, distrofia retiniana de início precoce, RP com ou sem vasculopatia tipo Coats e maculopatia, e a única observação numa coorte de distrofias maculares e de cones foi um doente homozigótico com distrofia macular de início tardio aos 49 anos [1, 9, 11, 16]. Por isso, o CRB1 é tratado neste artigo como diagnóstico diferencial e não como gene de CORD estabelecido.

1.5. Âmbito do artigo

O artigo trata as COD e CORD não sindrómicas e os seus subtipos por gene, incluindo a distrofia de cones associada ao KCNV2, a COD/CORD associada ao GUCA1A e a maculopatia em olho de boi por PROM1. As formas sindrómicas em que a CORD é a manifestação ocular (síndromes de Alström, Jalili e Bardet-Biedl, displasia espondilometafisária com CORD e CORD com baixa estatura) são descritas na medida em que condicionam o reconhecimento e o diagnóstico diferencial. A retinopatia associada ao ABCA4, a LCA e as distrofias de início precoce, a RP e a doença de Best, bem como a acromatopsia e o monocromatismo de cones azuis, entram como diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Vias celulares atingidas

Os genes de COD/CORD codificam proteínas de pelo menos seis processos celulares, e a localização da lesão explica parte das diferenças entre fenótipos. O primeiro é a fototransdução e a sua recuperação. A absorção de um fotão converte o 11-cis-retinal em todo-trans-retinal; a opsina ativada ativa a transducina, cuja subunidade α ativa a fosfodiesterase 6 (PDE6) ao remover as subunidades γ inibitórias; a hidrólise do monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) fecha os canais catiónicos regulados por nucleótidos cíclicos (CNG) e hiperpolariza a célula [5, 9]. Nos cones, estes passos dependem da transducina α dos cones (GNAT2), das subunidades α' e γ da PDE6 dos cones (PDE6C e PDE6H) e do canal CNG formado por três subunidades CNGA3 e uma CNGB3 [5]. A recuperação exige a regeneração do cGMP pela guanilato ciclase retiniana 1 (RetGC1, codificada pelo GUCY2D), sob controlo das proteínas ativadoras sensíveis ao cálcio (GCAP), das quais a GCAP1 é codificada pelo GUCA1A [9]. As variantes de ganho de função destes dois genes produzem um excesso de cGMP no escuro, abertura sustentada dos canais CNG, sobrecarga de cálcio e morte dos cones e, mais tarde, dos bastonetes [9, 28].

O segundo processo é a morfogénese e renovação dos discos dos segmentos externos: a periferina-2 (PRPH2) forma, com a ROM1, a estrutura do bordo dos discos; a prominina-1 (PROM1) e a caderina CDHR1 regulam a evaginação e a formação de novos discos; o transportador ABCA4 remove a N-retinilideno-fosfatidiletanolamina dos discos, e a sua perda leva à acumulação de bisretinoides como o A2E na lipofuscina do epitélio pigmentar da retina (EPR) [9, 24, 30, 38]. O terceiro é o transporte ciliar: o RPGR localiza-se no cílio de ligação dos fotorrecetores e depende de RPGRIP1 como andaime e de poliglutamilação pela TTLL5; POC1B é uma proteína do corpo basal e RAB28 é necessária à libertação e fagocitose dos discos dos cones [32, 44, 46, 48, 83]. O quarto é a interface entre os segmentos externos e o EPR, onde a metaloprotease ADAM9 exerce atividade de clivagem de proteínas de membrana; no ratinho Adam9−/− os processos apicais do EPR estão desorganizados aos 12 meses, antes de qualquer alteração dos fotorrecetores, e a degenerescência só surge aos 20 meses [36, 37]. O quinto é a regulação transcricional, com o fator homeodomínio CRX, que transativa promotores das opsinas e coopera com NRL, RORB e RAX2 [26, 49]. O sexto é a transmissão sináptica e a fisiologia iónica do segmento interno, representada pelo canal de cálcio Cav1.4 (CACNA1F), pela subunidade α2δ4 (CACNA2D4) e pela subunidade moduladora silenciosa Kv8.2 (KCNV2), que forma heterotetrâmeros com Kv2.1 e modula a corrente de potássio do segmento interno [9, 11, 35].

Hamel propôs que, em várias destas doenças, os fotorrecetores morrem por apoptose com uma probabilidade aproximadamente constante ao longo da vida («modelo de um impacto»), o que tem implicações para a janela de intervenção terapêutica [10].

2.2. Distribuição genética por modo de herança

A estimativa mais usada da contribuição de cada gene vem da agregação, por Gill e colaboradores, dos probandos não aparentados com COD/CORD publicados até novembro de 2018. O gene foi identificado em 56,3% dos doentes; entre os casos resolvidos, o ABCA4 explicou 62,2% dos casos AR, o GUCY2D 34,6% dos AD e o RPGR 73,0% dos XL, e mais de 75% dos casos AD foram atribuídos a GUCY2D, PRPH2, CRX e GUCA1A; foram contados 10 genes AD, 18 AR e 4 XL [9]. Estas proporções descrevem coortes publicadas, não a distribuição populacional. Hamel estimara, em 2007, que o ABCA4 explicava 30–60% das CORD AR e o CRX 5–10% das CORD dominantes [10]. Georgiou e colaboradores atribuem cerca de 30% das COD/CORD AD ao GUCY2D, cerca de 20% ao PRPH2 e cerca de 15% ao GUCA1A, que em conjunto explicam 65–70% das formas AD, e cerca de 70% das formas XL ao RPGR [11].

As coortes clínicas consecutivas dão uma imagem complementar. Em 251 doentes consecutivos com distrofia macular, COD ou CORD de Bona (Alemanha, 2012–2015), os genes mais frequentes foram ABCA4 (94 doentes, 37%), PRPH2 (29, 12%) e BEST1 (19, 8%), que em conjunto explicaram 57% de todos os doentes e 77% dos resolvidos; seguiram-se CDHR1, GUCY2D e PROM1 (seis doentes cada), CRX (quatro) e GUCA1A (três) [16]. Na coorte de Thiadens, o ABCA4 explicou 9% das COD AR e 26% das CORD AR, o CNGB3 3%, o KCNV2 4% e o PDE6C 1% das COD AR, e o RPGR as duas COD XL e 4 de 5 CORD XL [13]. Em Espanha, nos fenótipos de predomínio de cones, o ABCA4 explicou 82,7% dos casos AR resolvidos e o PRPH2 42,2% dos AD [12]. As diferenças entre coortes refletem critérios de inclusão (algumas incluem distrofias maculares), viés de referenciação para centros com interesse em ABCA4 e populações fundadoras [12, 16].

2.3. Genes de herança autossómica dominante

GUCY2D (CORD6). O GUCY2D (17p13.1) codifica a RetGC1, que sintetiza cGMP nos segmentos externos de bastonetes e cones e permite a recuperação da fototransdução [23]. O gene causa dois quadros sem sobreposição. As variantes bialélicas de perda de função causam LCA1 (10–20% da LCA não sindrómica) e, raramente, cegueira noturna estacionária congénita 1I [6, 23]. As variantes heterozigóticas dominantes causam CORD6 e concentram-se no exão 13, que codifica o domínio de dimerização (hélice anfipática) da enzima [10, 84]. O codão 838 é o ponto quente: NM_000180.4:c.2512C>T p.(Arg838Cys) e c.2513G>A p.(Arg838His) [22, 25]. A família CORD6 original tinha p.(Glu837Asp), e três outras famílias com CORD AD tinham p.(Arg838Cys) [71]. Tucker e colaboradores mostraram in vitro que a p.(Arg838Cys) reduz a atividade catalítica global e a estimulação pela GCAP2, mas aumenta a afinidade aparente para a GCAP1 e desloca a sensibilidade ao cálcio, de modo que a enzima continua estimulada a concentrações de cálcio em que deveria estar inibida; o resultado é um ganho de função dominante, com síntese anómala de cGMP em fotorrecetores adaptados ao escuro [84]. O envolvimento dos bastonetes é mais ligeiro nas famílias com uma variante única do que nas que têm alelos complexos [9]. Este mecanismo tem consequências terapêuticas: a adição de uma cópia normal do gene, eficaz em princípio na LCA1, não corrige uma doença dominante de ganho de função [11, 85].

GUCA1A (COD3/CORD14). O GUCA1A (6p21.1) tem quatro exões e codifica a GCAP1, com três motivos de ligação ao cálcio em «mão EF» [9]. As variantes patogénicas, como p.(Tyr99Cys) na mão EF3, p.(Glu155Gly) e p.(Asp100Gly), impedem que a GCAP1 desligue a RetGC1 quando o cálcio sobe, o que mantém a síntese de cGMP e a abertura dos canais CNG; trata-se de ganho de função [9, 28, 72]. A variante fundadora p.(Tyr99Cys) corresponde a NM_001384910.1:c.296A>G; a literatura antiga usa o transcrito NM_000409.x, com numeração c. idêntica para esta variante [22]. Numa família britânica de quatro gerações com p.(Tyr99Cys), diferentes familiares tinham COD, CORD e disfunção macular isolada [86]. A variante p.(Arg120Leu) foi descrita numa família chinesa com distrofia macular heterogénea [9]. A variante p.(Pro50Leu) (NM_001384910.1:c.149C>T), antes associada à CORD, foi reclassificada como provavelmente benigna [11, 22]. O GUCA1A é frequente nas coortes europeias e raro no Japão (3 de 1192 famílias com distrofia hereditária da retina, 0,25%) [28, 87].

CRX (CORD2). O CRX (19q13.33) codifica um fator de transcrição homeodomínio que transativa o elemento TAATC[CA] a montante dos genes das opsinas [26]. As variantes heterozigóticas causam um espetro que vai da LCA e da distrofia retiniana de início precoce à CORD2, à distrofia macular AD e à RP AD (cerca de 1% da RP AD), por vezes na mesma genealogia [26, 88, 89]. Freund e colaboradores propuseram, no artigo fundador, haploinsuficiência ou efeito dominante negativo [27]; as variantes truncantes ou com mudança de grelha de leitura que removem o domínio de ativação e mantêm a ligação ao DNA associam-se a efeito antimórfico e a doença mais grave, e as variantes de novo são frequentes nas apresentações graves [26, 90]. A variante da família CORD2 original, E80A, corresponde a NM_000554.6:c.239A>C p.(Glu80Ala) [22, 27]. Não há manifestações extraoculares; ceratocone e opacidades do cristalino surgem como alterações tardias [26].

PRPH2. O PRPH2 (6p21.1; antes RDS) tem cinco exões e codifica a periferina-2, uma tetraspanina do bordo dos discos dos segmentos externos [9, 29]. As variantes associadas a CORD concentram-se na segunda ansa intradiscal, rica em cisteínas: p.(Asn244His), p.(Val200Glu) e p.(Arg172Trp) [9]. A p.(Arg172Trp) (NM_000322.5:c.514C>T) tem expressividade extrema, desde a não penetrância à CORD grave, com RP, distrofia macular, distrofia areolar central da coroide e LCA/distrofia de início precoce; associa-se a perda de acuidade mais rápida do que a p.(Arg172Gln) [9, 11, 22]. As variantes p.(Asn244His) e p.(Val200Glu) produzem atrofia central precoce do EPR com progressão periférica e pouca variabilidade intrafamiliar, e a p.(Gly167Asp) associa-se a RP AD e a distrofia em asa de borboleta [11]. A variabilidade intrafamiliar foi documentada desde 1993 numa família com deleção do codão 153 ou 154, com RP, distrofia em padrão e fundus flavimaculatus [91, 92]. A herança digénica PRPH2 c.554T>C p.(Leu185Pro) com uma variante ROM1 causa RP e não CORD [4, 93]. Numa grande coorte francesa de distrofias de cones e de cones-bastonetes, o PRPH2 explicou 3,4% de todos os casos e 11,8% dos AD [16].

PROM1 dominante. A variante recorrente PROM1 NM_006017.3:c.1117C>T p.(Arg373Cys) causa maculopatia AD em olho de boi, associada a distrofia de bastonetes, de bastonetes-cones ou macular. A notação c.1118C>T que aparece em artigos recentes não corresponde à sequência de referência (o nucleótido 1118 é G); a notação correta, confirmada no VariantValidator e no ClinVar (VCV 5610), é c.1117C>T [11, 22, 31]. O mecanismo das formas AD é um efeito da proteína mutante sobre a morfogénese dos discos e não haploinsuficiência [30]. Em cinco famílias não relacionadas, o início variou entre os 9 e os 58 anos, com mosqueado do EPR nos jovens, maculopatia em olho de boi e depois atrofia macular; a eletrofisiologia ia de maculopatia isolada com função generalizada normal a disfunção grave de bastonetes e cones indistinguível de RP [30, 94]. Os rótulos OMIM do PROM1 (Stargardt 4, distrofia macular retiniana 2, CORD12 e RP41) correspondem a pontos de um contínuo [30].

Outros genes AD. O RAX2 causa CORD11 AD numa família de seis membros com uma variante com mudança de grelha de leitura heterozigótica e efeito dominante negativo, com escotomas centrais, palidez cérea do disco, depósitos amarelos maculares e ERG escotópico de flash intenso eletronegativo; as variantes bialélicas causam RP95 AR [49, 50, 95]. O UNC119 (CORD24) tem evidência escassa: uma mulher de 57 anos com CORD tardia e variante sem sentido heterozigótica, um ratinho transgénico com degenerescência e oito doentes mexicanos com distrofia macular ou de predomínio de cones [96]. O AIPL1 consta das listas de genes de CORD AD, mas a ClinGen classificou a relação AD com distrofia retiniana como contestada (abril de 2025), e uma variante heterozigótica isolada não deve ser tomada como causal; a doença bem estabelecida é a LCA4 AR [9, 97]. O PITPNM3 integra a lista de genes AD de Gill 2019, sem dados clínicos adicionais nas fontes consultadas [9].

2.4. Genes de herança autossómica recessiva

ABCA4 (CORD3). O ABCA4 (1p22.1; 50 exões) é o gene mais frequente na CORD AR. A doença associada forma um contínuo determinado pela função residual: alelos ligeiros, muitas vezes de sentido trocado, dão doença de Stargardt tardia com preservação foveal; combinações mais graves dão Stargardt clássica de início infantil; a perda quase completa de função dá CORD (CORD3) ou RP (RP19) com ERG muito reduzido [9, 24]. Estão descritas mais de 1000 variantes causais; as variantes nulas bialélicas associam-se a CORD grave e precoce, e a p.(Gly1961Glu) (NM_000350.3:c.5882G>A) em homozigotia a doença ligeira [9, 22]. Hamel notou que as variantes truncantes, muitas vezes bialélicas, se associam à CORD e as de sentido trocado à doença de Stargardt [10]. Em Espanha, a variante c.3386G>T p.(Arg1129Leu) é a mais frequente nos fenótipos de predomínio de cones e é quase exclusiva da população espanhola, com 19,4% dos alelos no País Basco [12, 22]. A frequência de heterozigotos, estimada em cerca de 0,02 desde 1998, explica a pseudodominância [73]. A retinopatia associada ao ABCA4 tem genética, história natural e ensaios terapêuticos próprios.

KCNV2. O KCNV2 (9p24.2) codifica a subunidade Kv8.2, que não forma canais funcionais sozinha e modula a ativação dos canais Kv2.1 do segmento interno de cones e bastonetes [11, 34]. A doença é AR e o KCNV2 é o único gene da entidade «distrofia de cones com resposta supranormal de bastonetes» [34]. Wu e colaboradores identificaram o gene por mapeamento de homozigotia numa família consanguínea e encontraram variantes em 17 alelos de 10 outras famílias [35]. No relatório internacional de 117 doentes foram descritas 75 variantes em 230 alelos, 28 delas novas; os doentes com variantes de sentido trocado tiveram melhor acuidade e estrutura retiniana [11, 98].

ADAM9 (CORD9). As variantes nulas bialélicas do ADAM9 (8p11.22) causam CORD AR de início precoce e progressiva [36, 37]. A ClinGen classificou a relação ADAM9–retinopatia AR como definitiva (setembro de 2022) [36]. Numa família egípcia consanguínea, a CORD grave associou-se a catarata e, num filho, a lesão macular tipo coloboma [99]. A proporção de CORD AR explicada pelo ADAM9 não foi determinada, e o ClinVar regista 269 variantes de significado incerto, um reflexo da inclusão do gene em painéis [36].

CDHR1 (CORD15). O CDHR1 (10q23.1; antes PCDH21) codifica uma caderina específica dos fotorrecetores necessária à morfogénese dos discos [38]. As primeiras famílias tinham deleções homozigóticas com nictalopia no fim da adolescência, visão central boa até ao fim dos 30 anos e atrofia circular do EPR na mácula e na periferia [76]. Nas Ilhas Faroé, a duplicação NM_033100.4:c.524dup p.(Asn176GlufsTer48) (descrita no artigo original como «c.524dupA p.Q175QfsX47») explica praticamente todos os alelos patogénicos, com frequência de portadores de 1/53 [22, 38, 39]. As variantes hipomórficas dão RP com preservação relativa dos cones ou distrofia macular de início tardio, que pode simular atrofia geográfica da degenerescência macular da idade [38, 100, 101].

CERKL. O CERKL (2q31.3) codifica uma proteína sem atividade de ceramida-cinase, envolvida na proteção contra o stress oxidativo, na autofagia e na homeostasia mitocondrial [40, 102]. O OMIM classifica a doença como RP26 [103], mas o fenótipo inclui frequentemente envolvimento macular precoce e CORD. A nomenclatura exige atenção ao transcrito: o MANE Select é NM_201548.5, e a variante fundadora ibérica «R257X» corresponde a NM_201548.5:c.769C>T p.(Arg257Ter), equivalente a NM_001030311.3:c.847C>T p.(Arg283Ter) na isoforma longa usada na coorte brasileira; c.847C>T no transcrito MANE seria outra variante, p.(Leu283Phe) [22, 41]. Outras variantes fundadoras são c.238+1G>A nos judeus iemenitas e c.375C>G p.(Cys125Trp) na Finlândia (ambas em NM_201548.5) [22, 40, 104].

RAB28 (CORD18). O RAB28 codifica uma pequena GTPase farnesilada localizada no cílio dos cones, na raiz ciliar e no EPR, necessária à libertação e fagocitose dos discos; as variantes impedem a atividade GTPase, com acumulação de material membranar que explica a hiperautofluorescência foveal [77, 83]. A p.(Thr26Asn) prende a proteína na forma inativa ligada a GDP [42]. A variante NM_001017979.3:c.68C>T p.(Ser23Phe) foi descrita em homozigotia numa doente coreana e numa doente haitiana, e em hemizigotia aparente por deleção de novo do alelo materno numa criança coreana [22, 83, 105]. Em Portugal, a p.(His144Tyr) em homozigotia é uma provável variante fundadora [43].

POC1B (CORD20) e TTLL5 (CORD19). O POC1B codifica uma proteína do corpo basal; as variantes NP_758440.1:p.(Arg106Pro) e p.(Gln67del) (designações proteicas publicadas, concordantes com o transcrito MANE NM_172240.3) perdem a localização no corpo basal e a interação com FAM161A [45]. Uma família iraquiana com LCA, síndrome de Joubert e rins poliquísticos é uma observação única [44]. O TTLL5 codifica uma glutamilase da tubulina que poliglutamila a região rica em glutamato e glicina do RPGR-ORF15, colocando a doença na mesma via ciliar do RPGR [79, 106]. Os homens com variantes truncantes bialélicas podem ter motilidade espermática muito reduzida e infertilidade, ao contrário dos portadores de variantes de sentido trocado [46, 47]. As deleções multiexónicas são um mecanismo do TTLL5, o que obriga a análise de variação no número de cópias quando a sequenciação encontra uma ou nenhuma variante [46].

RPGRIP1 (CORD13). O RPGRIP1 codifica o andaime do cílio de ligação que posiciona o RPGR e causa LCA6 e CORD13 num espetro único [48]. Na maior série (18 doentes de 17 famílias), 76% das famílias eram duplo-nulas, com início mais precoce e pior visão, e quase metade das variantes do gene no ClinVar são de significado incerto [48, 107].

SEMA4A (CORD10). A evidência vem de uma coorte paquistanesa de 190 doentes (135 com RP, 25 com CORD e 30 com LCA), em que NP_071762.2:p.(Asp345His) e p.(Phe350Cys) (designações proteicas publicadas, concordantes com o transcrito MANE NM_022367.4) só foram encontradas em afetados [52]; só a p.(Phe350Cys) causou degenerescência num ratinho knock-in, e a p.(Arg713Gln) foi encontrada em familiares homozigóticos não afetados e é provavelmente não patogénica [51]. Uma variante com mudança de grelha de leitura heterozigótica foi encontrada num doente de 48 anos com lesão macular atrófica na coorte de Bona [16]. A herança permanece incerta (AR segundo o OMIM, AD segundo o Orphanet) [51].

Genes alélicos com acromatopsia. O PDE6C causa acromatopsia completa e COD AR de início precoce (COD4); Thiadens e colaboradores identificaram-no por mapeamento de homozigotia em irmãos com COD precoce e outros com acromatopsia incompleta, e concluíram que as duas entidades se sobrepõem genética e clinicamente [108]. O PDE6C explica cerca de 1,4% das famílias com acromatopsia (15 em 1074) [109]. O CNGA3, o CNGB3 e o GNAT2 causam, além de acromatopsia, distrofia de cones progressiva AR, muitas vezes só distinguível da acromatopsia pela progressão documentada [5]. A variante CNGB3 p.(Arg403Gln) em composição com p.(Thr383IlefsTer13) (NM_019098.5:c.1148del, o alelo mais comum da acromatopsia) associa-se a distrofia de cones progressiva, e há herança digénica ou trialélica descrita com p.(Arg403Gln) [11, 22]. O ATF6, fator de transcrição da resposta a proteínas mal enroladas, causa acromatopsia 7 e também CORD e distrofia macular AR, por um mecanismo de seletividade para os cones ainda desconhecido [5, 55].

PROM1 recessivo e outros genes AR. As variantes nulas bialélicas do PROM1 causam CORD panretiniana com envolvimento macular precoce e perda grave de acuidade, em geral até aos 20 anos, numa série bicêntrica de 19 doentes consecutivos [110]; as primeiras famílias tinham degenerescência retiniana grave de início precoce e RP AR com atrofia macular precoce por mudança de grelha de leitura sujeita a degradação mediada por codões sem sentido (NMD) [111, 112]. O CFAP418 (C8orf37) causa CORD16 com polidactilia e é alélico com a síndrome de Bardet-Biedl 21 [8]. O CEP78 e o CFAP410 (C21orf2) são genes de ciliogénese da lista de Gill 2019 [9]. O DRAM2 causou CORD em duas irmãs portuguesas homozigóticas para c.517+5C>A (NM_001349884.2), com início aos 30 anos e ausência de transcrito normal no ARN leucocitário [43].

2.5. Genes de herança ligada ao X

RPGR (CORDX1). O RPGR (Xp11.4) tem 19 exões; a isoforma ORF15, formada pelos exões 1 a 14 e por parte do intrão 15, é a mais expressa na retina e contém o ponto quente mutacional responsável pela maioria das COD/CORD XL [9]. O exão ORF15 é repetitivo e rico em purinas, o que o torna difícil de sequenciar por sequenciação de nova geração (NGS) e de cobrir em painéis [4, 32]. As variantes que causam COD/CORD concentram-se na extremidade 3' do ORF15; a mesma variante pode causar RP e CORD dentro de uma família [9, 11]. Demirci e colaboradores encontraram, nas famílias do locus COD1, deleções de 2 nucleótidos no ORF15 com mudança de grelha de leitura e terminação prematura, e uma deleção de 12 nucleótidos na grelha de leitura que não segregava com a doença e era polimórfica [33]. Em Bona, duas variantes na grelha de leitura no ORF15 (c.2203_2226del e c.2919_2939dup) não foram consideradas causais por surgirem na população normal [16]. A lição é que uma variante na grelha de leitura no ORF15 exige estudo de segregação e de portadoras antes de ser considerada patogénica. O MANE Select do RPGR é a isoforma ORF15, NM_001034853.2 [22]; a nomenclatura dos artigos antigos, como c.2847_2848delinsCT «p.(E950*)» de Gill 2019, usa outras numerações e não deve ser convertida à mão [9]. O mecanismo é a perda da função do RPGR no cílio de ligação, com falha do tráfego ciliar dependente de RAB8A e RAB37 [32]. O RPGR é também um dos genes de discinesia ciliar primária ligada ao X, com RP associada a infeções sinorrespiratórias e surdez [32, 113].

CACNA1F (CORDX3). O CACNA1F (Xp11.23) codifica a subunidade α1F do canal de cálcio Cav1.4 da sinapse dos fotorrecetores. A doença principal é a cegueira noturna estacionária congénita incompleta XL (CSNB2A); a CORDX3, descrita numa família finlandesa, partilha traços da CSNB2A com disfunção dos fotorrecetores modestamente progressiva, campos constritos, escotomas centrais e defeitos vermelho-verde [10, 53]. As mulheres heterozigóticas são em geral não afetadas [53].

OPN1LW e OPN1MW. Os genes das opsinas dos cones L (vermelho) e M (verde) formam um agrupamento em tandem em Xq28, do qual só os dois primeiros genes se expressam; a recombinação desigual produz genes híbridos e deleções [114, 115]. Estes genes surgem na lista de genes de COD XL por causa do monocromatismo de cones azuis e da doença ocular de Bornholm, que em regra são estacionários e são tratados no diagnóstico diferencial [9, 11].

2.6. RIMS1 e a refutação da CORD7

O RIMS1 codifica uma proteína da zona ativa da sinapse e é um dos genes das SNAREopatias do neurodesenvolvimento [82]. A CORD7 AD foi mapeada em 6q numa família britânica de quatro gerações e atribuída à variante NM_014989.7:c.2459G>A p.(Arg820His) (p.Arg844His noutro transcrito) [22, 116]. Martin-Gutierrez e colaboradores verificaram que esta variante tem frequência de portadores superior a 1/5000 em europeus (10 alelos no gnomAD) e está ausente noutros doentes com CORD; a sequenciação do genoma de quatro membros revelou PROM1 c.1117C>T p.(Arg373Cys) nos nove afetados, e um afetado com distrofia macular não tinha a variante RIMS1. O fenótipo coincidia com o de 27 indivíduos com a mesma variante PROM1, e a conclusão foi que a doença da família está totalmente explicada pelo PROM1 [31]. A ClinGen não tem asserção para o gene, as classificações do GenCC vão de contestada a limitada, e o OMIM não regista fenótipo para o RIMS1 [56]. Na prática, uma variante heterozigótica RIMS1, incluindo a p.(Arg820His), não deve ser relatada como causa de CORD, e o doente deve ser estudado para PROM1 e restantes genes. O relato de capacidades cognitivas aumentadas na família CORD7 herda o mesmo problema [56].

2.7. Nomenclatura das variantes de referência

As variantes seguintes foram normalizadas no VariantValidator (GRCh38, transcritos MANE Select) e, quando indicado, confirmadas no ClinVar em 10 de outubro de 2026 [22]. As variantes de artigos antigos que não foram normalizadas (por exemplo, as deleções do CDHR1 de Henderson 2010) ficam na nomenclatura dos artigos.

2.8. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e modificadores

A regra mais consistente é a do ABCA4: quanto menor a função residual, mais precoce e difusa a doença, de modo que a CORD ocupa a posição intermédia entre a doença de Stargardt e a RP [9, 73]. No GUCY2D a regra é a do mecanismo: a perda de função bialélica dá LCA e o ganho de função heterozigótico no domínio de dimerização dá CORD, sem diferença de evolução entre p.(Arg838Cys) e p.(Arg838His) [10, 25]. No KCNV2, no RPGRIP1 e no CERKL, os genótipos duplo-nulos associam-se a início mais precoce e pior visão [11, 107, 117]. No RPGR, a posição da variante dentro do ORF15 orienta o fenótipo, e a miopia elevada prediz declínio mais rápido [9, 11].

A expressividade variável é a regra nas formas dominantes. A p.(Tyr99Cys) do GUCA1A dá COD, CORD e disfunção macular isolada na mesma família [86]; o CRX produz LCA, CORD e degenerescência macular tardia na mesma genealogia [26, 88]; a p.(Arg172Trp) do PRPH2 vai da não penetrância à CORD grave [9]. A penetrância reduzida em algumas famílias AD e a pseudodominância do ABCA4 complicam a leitura das genealogias [16, 69]. Nas mulheres portadoras de variantes RPGR, a gravidade acompanha a inativação do cromossoma X: numa coorte de 77 portadoras de 41 genealogias, 57% das que tinham enviesamento extremo (≥80:20) estavam gravemente afetadas, contra 8% das restantes [118].

2.9. Genes das formas sindrómicas com CORD

O ALMS1 (2p13.1) causa a síndrome de Alström, uma ciliopatia em que a CORD está presente em todos os doentes [59, 60]. O CNNM4 (2q11.2) codifica um transportador basolateral de magnésio e causa a síndrome de Jalili, com CORD e amelogénese imperfeita [57, 74, 75]; um caso resultou de isodissomia uniparental paterna do cromossoma 2 [57]. O PCYT1A (3q29) codifica a CTP:fosfocolina citidililtransferase α (CCTα), enzima limitante da síntese de fosfatidilcolina, e causa três fenótipos AR: displasia espondilometafisária com CORD, distrofia retiniana isolada e lipodistrofia congénita generalizada tipo 5 (OMIM 620680) sem envolvimento retiniano ou esquelético [62, 80, 119, 120]. O CFAP410 causa CORD com baixa estatura [63]. Entre os genes de ciliopatias, o IQCB1 causa LCA, distrofia de início precoce e CORD com nefronoftise (Senior-Løken) [6], e o CFAP418 é alélico com a síndrome de Bardet-Biedl, em que a distrofia retiniana é primariamente uma CORD [8]. O MFSD8 (CLN7), cuja forma adulta se apresenta como distrofia macular ou de cones-bastonetes, consta da lista de genes de CORD do Orphanet; o CLN3 tem uma forma prolongada com CORD do adulto [1, 102]. O ABHD12 causa a síndrome PHARC (polineuropatia, hipoacusia, ataxia, retinose pigmentar e catarata), com disfunção de cones-bastonetes na 2.ª–3.ª década [120]. A ataxia espinocerebelosa tipo 7 (expansão poliglutamínica da ataxina-7) pode começar como distrofia retiniana isolada [10].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Sintomas e sequência de aparecimento

A disfunção dos cones produz redução da visão central, fotofobia e alteração da visão cromática; os doentes funcionam muitas vezes melhor em luz fraca e sentem desconforto e encandeamento intenso em iluminação normal [69]. A disfunção dos bastonetes manifesta-se como má visão em penumbra (nictalopia) e perda de campo periférico [69, 70]. Na COD, a apresentação é perda de visão central, fotofobia e discromatopsia; como a função dos cones é em regra normal no início da vida, o nistagmo está habitualmente ausente, e a ausência de nictalopia precoce distingue a COD da CORD [9]. A discromatopsia atinge em geral os três eixos cromáticos, com exceções descritas de degenerescência preferencial dos cones L (defeito protan) ou dos cones S (defeito tritan) [9].

Hamel descreveu dois estádios na CORD. No primeiro, a baixa de acuidade é descoberta em geral na escola, na primeira década, e não melhora significativamente com óculos; os doentes desviam o olhar para projetar a imagem em regiões parafoveais menos lesadas (fixação excêntrica), têm fotofobia intensa e discromatopsia variável, e a nictalopia é ausente ou pouco proeminente; os campos visuais mostram escotomas centrais com periferia poupada, sem dificuldade de mobilidade [10]. No segundo estádio, a nictalopia torna-se aparente, a perda de campo periférico progride e dificulta a mobilidade autónoma, a acuidade desce até impedir a leitura e o nistagmo é frequente; os doentes atingem a cegueira legal (acuidade inferior a 1/20 na definição usada por Hamel) mesmo com grande parte do campo periférico preservada [10]. Muitos doentes estão gravemente incapacitados ou legalmente cegos no fim da segunda década [10]. Esta descrição de 2007, centrada em doentes de início precoce, deve ser lida em conjunto com as coortes mais recentes, que mostram idades de início e de perda visual muito variáveis.

3.2. Fundo ocular e imagem

Na COD, o fundo mostra classicamente maculopatia em olho de boi, mas mais vezes uma alteração ou atrofia do EPR bilateral e relativamente simétrica, com progressão; a periferia é normal enquanto os bastonetes estão preservados [9]. Na CORD avançada surgem atrofia periférica do EPR e pigmento em espículas ósseas [9]. Hamel descreveu, no início, mácula normal ou lesões finas com palidez do disco ótico, sobretudo temporal (feixe papilomacular), e depois depósitos pigmentares predominantemente maculares, atenuação vascular, palidez cérea do disco e atrofia variável [10]. Outros achados são flecks brancos ao nível do EPR (que anunciam disfunção posterior de bastonetes), sinal de coroide escura na angiografia fluoresceínica e reflexo de tipo tapetal na CORD XL [9].

A autofluorescência do fundo (FAF) de campo largo mostra uma extensão de autofluorescência anormal que se correlaciona com a gravidade e a duração dos sintomas [9]. A tomografia de coerência ótica de domínio espetral (SD-OCT) mostra primeiro a perda da zona de interdigitação, depois a rutura e perda da zona elipsoide (EZ, a linha correspondente aos elipsoides dos segmentos internos) e, na fase avançada, atrofia da retina externa e do EPR [9]. A oftalmoscopia de varrimento laser com ótica adaptativa (AOSLO) revelou, na CORD por GUCY2D, segmentos internos de cones residuais na fóvea que outras modalidades não mostravam, e na retinopatia por ABCA4 as anomalias do mosaico de cones precedem as alterações psicofísicas e da FAF [9, 11].

3.3. História natural em coortes

A coorte de Thiadens e colaboradores é a principal fonte de história natural geral. Incluiu probandos consecutivos dos Países Baixos, Bélgica e Reino Unido (98 com COD e 83 com CORD, mais 41 e 17 familiares afetados), com seguimento médio de 19 anos [13]. A idade média de início foi de 16 anos (desvio-padrão 11) na COD e de 12 anos (desvio-padrão 11) na CORD (p=0,02). Dez anos após o diagnóstico, a maculopatia em olho de boi estava presente em 35% das COD e 51% das CORD, 70% das CORD tinham defeitos absolutos de campo periférico e 37% das COD tinham desenvolvido envolvimento de bastonetes no ERG. A idade média de cegueira legal foi de 48 anos (erro-padrão 3,1) na COD e de 35 anos (erro-padrão 1,1) na CORD (p<0,001). O ABCA4 e o início antes dos 20 anos associaram-se independentemente a progressão mais rápida para a cegueira legal [13]. A revisão de Gill 2019, ao resumir os mesmos autores, refere que mais de metade dos doentes com CORD atingiu a cegueira legal aos 23 anos, contra 48 anos na COD; esse valor não coincide com a idade média de 35 anos publicada no resumo do estudo primário, que é o valor adotado neste artigo [9, 13]. Gill acrescenta que muitos doentes com CORD mantêm a visão periférica no início e desenvolvem escotoma periférico até 10 anos depois, e que a COD/CORD leva a perda visual marcada mais cedo do que a RP [9]. A herança, inferida da história familiar, foi AR em 92% das COD e 90% das CORD, mas as formas AD não foram genotipadas [13]. Nenhum destes dados descreve doença tratada, porque não existe tratamento modificador.

3.4. Fenótipos por gene

ABCA4. A CORD por ABCA4 começa na infância ou no início da idade adulta, com escotoma central e atrofia macular progressiva [11]. O fundo pode ser inicialmente normal ou mostrar só a perda do reflexo foveal, e o diagnóstico atrasa-se se não forem feitas FAF e OCT [9]. A maioria dos doentes tem envolvimento de bastonetes já à apresentação, o que se associa a pior prognóstico; a FAF mostra aspeto de olho de boi com flecks branco-amarelados e atrofia macular crescente [9, 11]. Cerca de 30% dos casos de início infantil não têm flecks à apresentação e cerca de um quarto não tem lesão retiniana clinicamente identificável, o que leva a erros de diagnóstico e a investigações neurológicas desnecessárias [24]. Uma progressão muito rápida na infância deve levar a considerar a doença de Batten juvenil (CLN3) [11].

GUCY2D. Num estudo retrospetivo multicêntrico (Países Baixos, Bélgica e Reino Unido) com 82 doentes de 54 famílias, os 68 doentes com CORD AD tiveram perda visual progressiva a partir da segunda década, com declínio da melhor acuidade visual corrigida (MAVC) de 0,022 logMAR (logaritmo do ângulo mínimo de resolução) por ano (p<0,001), sem diferença entre c.2513G>A e c.2512C>T (p=0,798), num seguimento mediano de 7,2 anos (intervalo interquartil 2,2–14,2) [25]. A probabilidade de cegueira ou défice visual grave aos 40 anos foi de 32%, e a doença culmina em défice visual grave na idade adulta média a tardia; a integridade da EZ e da membrana limitante externa (MLE) correlacionou-se com a MAVC (ρ=0,744 e ρ=0,712) [25]. Os 14 doentes com LCA1 AR tiveram início no primeiro ano e MAVC entre ausência de perceção luminosa e 1,00 logMAR, relativamente estável [25]. Na CORD por GUCY2D, o ERG mostra amplitudes de cones reduzidas e flicker de 30 Hz atrasado e reduzido; pode surgir cedo uma resposta escotópica negativa, e a disfunção dos bastonetes aumenta com o tempo; a FAF mostra hipoautofluorescência central com anel hiperautofluorescente [11].

GUCA1A. O início é na segunda ou terceira década, com fotofobia, perda progressiva da acuidade central e visão cromática alterada; o fundo vai de alterações ligeiras do EPR a atrofia macular extensa, e a FAF mostra áreas hipo e hiperautofluorescentes, com aumento foveal precoce [11, 28]. O traço eletrofisiológico distintivo é a redução das amplitudes fotópicas com tempos de pico preservados, que reflete perda de cones mais do que disfunção generalizada; na maioria das outras COD há redução e atraso [9, 11].

CRX. Na CORD2 falha primeiro a visão central mediada pelos cones (baixa de acuidade, perda cromática, fotofobia, perda de campo central e alteração pigmentar macular) e depois a visão periférica e noturna [26]. A degenerescência macular é o traço mais proeminente e frequente do espetro do CRX [6].

PRPH2. O início é na segunda ou terceira década, com baixa visão central, fotofobia e nictalopia; o fundo vai de maculopatia em olho de boi a atrofia macular, e a FAF mostra um aspeto macular salpicado característico na maioria dos doentes [9, 11]. As distrofias maculares e em padrão por PRPH2 apresentam-se na 4.ª–5.ª década, com declínio lento da acuidade [29].

PROM1. As formas AR são graves e panretinianas, com perda grave de acuidade em geral até aos 20 anos; as formas AD por p.(Arg373Cys) são centradas na mácula, e na série consecutiva a maioria dos doentes AD manteve boa visão até à idade adulta tardia; todos os doentes da série apresentaram perda visual central, com ou sem fotofobia [30, 110]. O ERG varia entre um ERG padrão com P50 reduzido e ffERG normal e uma disfunção grave de bastonetes e cones [11]. O estudo de história natural ProgStar-4 (NCT02410122) inclui doentes com PROM1 [11].

RPGR. A CORD por RPGR caracteriza-se por perda visual central, fotofobia ligeira e miopia, com início entre a segunda e a quarta década nos homens afetados [9]. Num estudo longitudinal, a cegueira legal aos 40 anos foi significativamente mais frequente na COD/CORD por RPGR do que na RP por RPGR, e a miopia elevada predisse declínio mais rápido [9, 11]. A FAF mostra anéis parafoveais hiperautofluorescentes que aumentam com a progressão e se relacionam inversamente com a amplitude do ERG, com rutura progressiva da EZ [11]. Nas portadoras, o fenótipo vai de assintomático a degenerescência grave, com padrão setorial e reflexo de tipo tapetal; em ótica adaptativa, este reflexo corresponde a densidade de cones reduzida e a refletividade aumentada dos segmentos externos dos bastonetes [32, 121]. Na coorte portuguesa, 23 familiares do sexo feminino em 5 de 11 famílias com homens hemizigóticos RPGR ou RP2 tinham sinais clínicos ou subclínicos, e três probandos RPGR eram mulheres heterozigóticas [43].

KCNV2. No relatório internacional de 117 doentes, a idade média de início foi de 3,9 anos e todos estavam sintomáticos antes dos 12 anos; todos tinham baixa de acuidade, 78,6% discromatopsia, 53,5% fotofobia, 43,6% nictalopia e 38,6% nistagmo; num seguimento médio de 8,4 anos, a MAVC passou de 0,81 ± 0,27 para 0,90 ± 0,31 logMAR [98]. Mais de metade dos doentes está sintomática antes dos 3 anos, e cerca de 1 em 10 desde o nascimento; a miopia elevada (superior a 6,0 D) em mais de 30%, associada à fotofobia e à dificuldade de visão noturna, é uma combinação sugestiva [11]. Numa série separada, a cegueira legal ocorreu antes dos 25 anos [34]. A FAF tem três características (sinal central aumentado, autofluorescência diminuída e anel de sinal aumentado) combinadas em cinco padrões, com maculopatia em olho de boi proeminente; 96,5% dos doentes tinham o mesmo grau de OCT nos dois olhos, e cerca de um quarto mudou de grupo de FAF e cerca de um terço de grau de OCT em 5–6 anos [122]. A espessura da camada nuclear externa é um biomarcador estrutural, com uma janela de intervenção estimada até cerca dos 40 anos e ótima nas três primeiras décadas [11, 123].

CDHR1. Numa série do National Eye Institute (EUA) com 10 doentes, a idade média de início foi de 36 ± 8,5 anos (5–45), a acuidade final variou entre 20/20 e 20/2000 (logMAR médio 0,8) e havia três subgrupos (distrofia de bastonetes-cones, CORD e maculopatia), com envolvimento macular em todos e atrofia assimétrica em dois [124]. As variantes hipomórficas podem simular degenerescência macular da idade seca com atrofia geográfica [100].

CERKL. Na maior série (47 doentes de 37 famílias, Moorfields e Japão), a idade média na primeira consulta foi de 29,6 ± 13,9 anos, o sintoma inicial mais frequente foi a perda de visão central (40%), 57% tinham atrofia macular bem delimitada e 77% eram duplo-nulos; nos doentes com eletrofisiologia, 53% tinham disfunção semelhante de bastonetes e cones, 27% padrão de bastonetes-cones, 10% de cones-bastonetes e 10% macular; mais de metade perdeu pelo menos 15 letras na escala ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) num olho nos primeiros cinco anos [117]. Numa coorte brasileira de São Paulo (52 doentes de 50 famílias), 50 tinham CORD e 2 distrofia macular, com início entre os 7 e os 40 anos (mediana à apresentação 18 anos), MAVC inicial entre 0,1 e 2,7 logMAR, e correlação entre a duração da doença e a perda de acuidade nos 37 doentes com dois alelos nulos (R² 0,315 e 0,405) [41]. O contraste entre as duas coortes mostra que o fenótipo do CERKL não cabe na dicotomia RP/CORD e varia com a população e o genótipo [41, 117].

RAB28. A apresentação é na infância ou adolescência, com fotofobia, baixa de acuidade, discromatopsia e perda central progressiva, e a periferia é afetada mais tarde; o fundo mostra hiperpigmentação macular, olho de boi, atrofia do EPR e atrofia peripapilar; o ERG mostra respostas fotópicas muito reduzidas e escotópicas reduzidas mas relativamente preservadas [42, 125]. Os quatro doentes portugueses com p.(His144Tyr) notaram baixa de acuidade entre a primeira infância e os 8 anos, com palidez temporal do disco, reflexo foveal anormal sem pigmento e emetropia na maioria [43]. A possível extensão sindrómica (dois irmãos com polidactilia pós-axial) não tem causalidade estabelecida [42].

ADAM9. A CORD começa na infância, com perda da acuidade central, da visão cromática e da sensibilidade fotópica, seguida de perda periférica; há depósitos pigmentares, descoloração cinzento-esbranquiçada médio-periférica, atenuação vascular e palidez do disco [36, 37].

POC1B e TTLL5. A CORD20 começou na primeira infância numa família consanguínea, com curso lentamente progressivo, fotofobia, baixa de acuidade e discromatopsia sem cegueira noturna; a SD-OCT mostrava fusão das linhas da EZ e da MLE numa linha esbatida na fóvea, e o ERG de cones era não registável em todos [78]. Na CORD19, a maioria dos adultos tem COD ou CORD com início no fim da adolescência, escotoma central e alterações maculares [46].

RPGRIP1. Os sintomas surgem em média aos 0,87 anos (nistagmo, baixa de acuidade, hipermetropia e fotofobia); 44% tinham cegueira legal na primeira visita (2–39 anos), o ERG era abolido ou de padrão CORD, e a arquitetura macular central preservava uma ilha de camada nuclear externa e EZ até à idade adulta; num seguimento médio de 15,7 anos, a MAVC declinou 0,02 logMAR por ano [107].

Outros genes. A CORD11 por RAX2 tem início variável e curso lentamente progressivo [50]. A CORDX3 por CACNA1F tem disfunção modestamente progressiva sobre um fundo de CSNB2A [53]. Nas COD por CNGA3, CNGB3, GNAT2 e PDE6C, a progressão é o principal traço que as separa da acromatopsia [5, 108].

A tabela resume os traços que orientam o gene a partir do fenótipo.

3.5. Formas sindrómicas

Síndrome de Alström. Numa série de 182 casos, a CORD surgiu entre o nascimento e os 15 meses (média de 5 meses) em 100% dos doentes; a obesidade em 98% (média de 2,5 anos), a surdez neurossensorial progressiva em 88% (2–25 anos, média de 9), a cardiomiopatia infantil em 42% (entre 2 semanas e 4 meses), a resistência à insulina em 92%, a diabetes tipo 2 em 68% (média de 16 anos), a baixa estatura em 98% e o hipogonadismo em 78% dos homens; a doença renal progressiva foi universal [60]. Os problemas visuais apresentam-se como distrofia de cones progressiva com défice visual, fotofobia e nistagmo entre o nascimento e os 15 meses; a primeira manifestação é habitualmente o nistagmo ou a cardiomiopatia infantil [6, 7]. O ffERG, necessário para estabelecer o diagnóstico de CORD, é anormal desde cedo, primeiro com compromisso dos cones e depois dos bastonetes; a acuidade desce a 6/60 ou menos aos 10 anos, e a perceção luminosa perde-se aos 35 anos, com muitos doentes a perdê-la no fim da segunda década [7]. A OCT mostra alterações maculares ligeiras na infância precoce que progridem, retenção das camadas internas centrais (imaturidade foveal), opacidades intrarretinianas e drusas do disco; a catarata subcapsular posterior é frequente mesmo sem diabetes [7]. A inteligência é normal na maioria dos doentes [59].

Síndrome de Jalili. Numa série de 7 doentes de 6 famílias, a idade média à apresentação foi de 6,7 anos (3–16), a MAVC média cerca de 20/246, o nistagmo esteve presente em 7 de 7 e a fotofobia em 6 de 7, com progressão estrutural e funcional em todos [126]. A amelogénese imperfeita afeta o esmalte das duas dentições; nos três irmãos originais havia mordida aberta anterior [57]. Foram propostos dois fenótipos: início na lactância com lesão macular progressiva, e início na primeira infância com fundo normal, flicker fotópico afetado primeiro e respostas escotópicas extintas mais tarde [57, 127]. O nistagmo aumenta em condições fotópicas [57].

Displasia espondilometafisária com CORD. Associa baixa estatura grave de início pós-natal (a altura adulta pode ser inferior a 100 cm), marcha bamboleante e genu varo progressivos a défice visual de início precoce com fotofobia, discromatopsia, nistagmo e astigmatismo hipermetrópico, na lactância ou primeira infância [61]. A radiologia mostra platispondilia moderada com vértebras ovoides, costelas em taça, cristas ilíacas serrilhadas, ossos tubulares curtos com predomínio rizomélico, irregularidade metafisária e coxa vara progressiva [61]. Distingue-se da displasia espondilometafisária tipo Kozlowski (TRPV4) porque, em perfil, os corpos vertebrais são ovoides e não achatados e, na incidência anterior, não há sobreposição dos pedículos [128]. A retina mostra maculopatia pigmentar em olho de boi na infância e ERG com disfunção de cones e de bastonetes; o défice visual progride lentamente na infância e estabiliza no fim desta, sem perda total da acuidade [61]. Estavam relatados 12 doentes em 2022 [120], e o Orphanet regista 18 casos [129]. Três doentes italianos de duas famílias tinham distrofia retiniana aparentemente isolada, com radiografias do esqueleto, avaliação metabólica e ecografia hepática normais [62]. O colesterol HDL baixo foi descrito nas duas formas de doença por PCYT1A [120].

Outras formas. Na síndrome de Bardet-Biedl, a distrofia retiniana é primariamente uma CORD com envolvimento macular precoce, que se apresenta com cegueira noturna seguida de perda periférica, diminuição da discriminação cromática e perda de acuidade; o diagnóstico é feito habitualmente na primeira década, e a CORD apresenta-se mais cedo na síndrome de Alström do que na de Bardet-Biedl [8]. Hamel referiu cegueira legal antes dos 20 anos na síndrome de Bardet-Biedl, com prevalência estimada entre 1/13 500 e 1/60 000 [10]. A CORD com baixa estatura (CFAP410) tem início na infância e seis casos ou famílias descritos [63]. O CFAP410 (antes C21orf2) causa também a displasia espondilometafisária axial (MIM 602271), AR, com baixa estatura moderada a grave de início pós-natal, tórax estreito em sino e degenerescência retiniana pigmentar; o ERG mostra defeito grave da função dos cones e ligeiro da dos bastonetes, o défice visual nota-se na lactância, progride rapidamente e pode chegar à perda total da acuidade na idade adulta, e o NEK1 é o outro gene descrito [64]. Hamel lista ainda a hipotricose com distrofia macular juvenil (CDH3, por vezes com CORD), a anemia megaloblástica sensível à tiamina, um caso com a variante mitocondrial NC_012920.1:m.8993T>G (MT-ATP6) e a doença de Refsum infantil [10]. A coorte de Bona encontrou formas sindrómicas não reconhecidas clinicamente em doentes rotulados de retinopatia isolada: síndrome de Alagille (JAG1) com maculopatia em olho de boi e cardiopatia operada, síndrome de Senior-Løken (NPHP1) com transplante renal na adolescência revelado só após o resultado genético, KIF11 com manifestações sistémicas subtis e dois doentes com NC_012920.1:m.3243A>G (MT-TL1) [16].

3.6. Complicações oculares e impacto funcional

As distrofias hereditárias da retina acumulam copatologias tratáveis ao longo do tempo, sobretudo catarata e edema macular cistoide, o que justifica revisões regulares [18, 69]. Os dados quantitativos de complicações vêm da RP: cerca de 50% dos doentes com RP desenvolvem catarata que acaba por exigir cirurgia, e o edema macular cistoide surge em 10–50% conforme a série e o método de deteção [4, 30]; as fontes consultadas não dão frequências específicas para a COD/CORD. Na retinopatia por ABCA4 pode surgir neovascularização coroideia e fibrose sub-retiniana após traumatismo ocular menor [24]. No CRX e no CRB1 descrevem-se ceratocone e opacidades do cristalino tardias [26, 130]. A perda precoce da visão central compromete a leitura, a escolaridade e a escolha profissional muito antes da perda de mobilidade, que só surge com a perda periférica do segundo estádio [10]. As distrofias hereditárias da retina são a principal causa de cegueira legal em adultos em idade ativa em Inglaterra e no País de Gales e a segunda na infância [9].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A suspeita de doença de cones nasce de uma combinação de queixas que os doentes descrevem de forma consistente: fotofobia e encandeamento, melhor desempenho em luz fraca, baixa de acuidade central que não corrige com óculos e dificuldade em distinguir cores [10, 69]. Nas formas de início precoce junta-se o nistagmo; a combinação de nistagmo com fotofobia orienta para acromatopsia, aniridia, albinismo e distrofias de cones [131]. Num doente com aparente RP, as fotopsias iniciais, a visão central anormal, a visão cromática anormal ou uma assimetria marcada sugerem outra doença, como a CORD [4]. A pergunta clínica decisiva é qual dos sintomas surgiu primeiro, a baixa de visão central ou a nictalopia [10]. O PNDS francês acrescenta dois critérios práticos para separar a distrofia de cones de uma maculopatia: a fotofobia pode ser inaugural na distrofia de cones, enquanto nas maculopatias surge tarde e acompanha a gravidade da perda visual; e, para o mesmo nível de acuidade, a alteração da visão cromática é mais grave na distrofia de cones do que na maculopatia, em que acompanha a baixa de acuidade [19]. A redução do campo periférico ou a dificuldade de visão noturna orientam para uma distrofia mista [19]. A ausência de história familiar não exclui doença hereditária, mas num caso isolado devem excluir-se primeiro as causas adquiridas de maculopatia: antipalúdicos de síntese, antirretrovirais, nitritos inalados (poppers), exposição a lasers recreativos ou solar, diabetes, oclusões vasculares e doenças inflamatórias (toxoplasmose, coroidites multifocais, epiteliopatia em placas, doença da arranhadura do gato) [19].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Uma progressão muito rápida na infância, sobretudo com dificuldades de aprendizagem, alterações do comportamento ou crises epiléticas, deve levar a considerar a lipofuscinose ceroide neuronal juvenil (CLN3), que pode começar como perda visual isolada [11, 102]. O nistagmo adquirido depois dos 6 meses exige ressonância magnética cerebral para excluir doença quiasmática [131]. A ataxia, a disartria ou a história familiar de doença neurológica dominante apontam para a ataxia espinocerebelosa tipo 7, que pode começar como distrofia retiniana isolada [10]. A amelogénese imperfeita numa criança com fotofobia, nistagmo e má visão sugere síndrome de Jalili [57]. Em lactentes com miopia elevada, posição anómala da cabeça ou nistagmo e história familiar de cegueira noturna estacionária, o exame oftalmológico e o teste molecular podem dispensar neuroimagem e eletrofisiologia sob sedação [53]. Um agravamento agudo da visão num doente conhecido deve levar a procurar edema macular cistoide, catarata ou neovascularização, que são tratáveis [18].

4.3. Particularidades do exame pediátrico

Nas crianças com menos de 2 anos, o ffERG pode ser feito com elétrodos cutâneos e a OCT com aparelho portátil, com a criança envolvida e adormecida no escuro, mas a sedação dá resultados mais fiáveis; entre os 2 e os 6 anos a sedação permite um exame mais completo, pesando os riscos e usando normas etárias, porque a sedação pode alterar o ERG; os campos visuais são pouco fiáveis antes dos 7 anos [14]. A norma ISCEV de 2022 prevê um protocolo abreviado para doentes de idade ou colaboração limitadas [15].

4.4. Rastreio neonatal

As fontes consultadas não descrevem qualquer programa de rastreio neonatal para as COD/CORD, e o diagnóstico depende do reconhecimento clínico. A maioria dos doentes com síndrome de Alström passa no rastreio auditivo neonatal, porque a surdez é progressiva e é detetada em média aos 7 anos [59].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Não existem critérios diagnósticos formais validados para a COD/CORD. O diagnóstico clínico assenta na baixa precoce da acuidade visual e na fotofobia, nas lesões do fundo, num ERG com amplitudes reduzidas e predomínio do envolvimento dos cones e na progressão destes sinais [10]. O ffERG é o exame-chave, sobretudo em fase assintomática ou com fundo normal, e Hamel recomenda confirmar o diagnóstico repetindo o exame um a dois anos depois [10]. A distinção operacional entre distrofia macular (ffERG normal), COD (só respostas fotópicas reduzidas) e CORD (respostas fotópicas e escotópicas reduzidas) é eletrofisiológica [16]. Um doente jovem com doença aparentemente macular deve fazer ffERG para excluir doença difusa [14].

5.2. Eletrofisiologia

A norma da Sociedade Internacional de Eletrofisiologia Clínica da Visão (ISCEV) de 2022 define seis respostas padrão do ffERG. A DA 0.01, registada após pelo menos 20 minutos de adaptação ao escuro com um flash de 0,01 cd·s·m⁻², reflete as bipolares de bastonetes; as DA 3 e DA 10 são respostas mistas com predomínio de bastonetes (a DA 10 avalia melhor a onda a); os potenciais oscilatórios DA 3 completam a série escotópica; a LA 3, após pelo menos 10 minutos de adaptação a um fundo de 30 cd·m⁻², avalia o sistema de cones, e o flicker LA de 30 Hz, gerado sobretudo pelas bipolares On e Off dos cones, depende dos cones L e M [15]. Depois de exames com iluminação intensa (oftalmoscopia indireta, angiografia, FAF, retinografia, OCT) deve esperar-se pelo menos 30 minutos em luz ambiente antes do ERG [15]. Os protocolos estendidos da ISCEV incluem a resposta negativa fotópica, o flash vermelho em adaptação ao escuro, as respostas On–Off, as séries estímulo-resposta e o ERG de cones S, útil no monocromatismo de cones azuis [15].

Na COD/CORD, o primeiro achado é habitualmente o atraso do tempo implícito do flicker de 30 Hz, seguido da redução da sua amplitude e das ondas a e b fotópicas; a função escotópica está preservada no início e é afetada mais tarde, e o declínio dos cones é mais rápido na CORD do que na COD [9, 11]. A AAO considera os atrasos do tempo implícito da onda b dos cones um sinal precoce de doença retiniana difusa [14]. Dois padrões orientam o gene. No KCNV2, a resposta adaptada ao escuro a flashes fracos é muito pequena e atrasada e cresce desproporcionadamente com a intensidade, com distorção e alargamento do vale da onda a; o ERG padrão (PERG) P50 é indetetável; as reduções médias em relação aos controlos são de 55% na DA 0.01, 21% na onda a da DA 10, 48% no flicker LA 30 Hz e 74% na onda b LA 3, e o declínio com a idade é semelhante ao normal [11, 98]. No GUCA1A, as amplitudes fotópicas estão reduzidas com tempos de pico preservados [11]. O ERG multifocal (mfERG) estimula só a retina central, deteta função macular residual e, com o ffERG, distingue degenerescência de cones-bastonetes de bastonetes-cones; serve também para seguir a função central [4, 10]. Nas formas avançadas o ERG torna-se não detetável acima do ruído [4].

5.3. Imagem e psicofísica

A FAF e a OCT são indispensáveis, porque o fundo pode ser normal no início [9]. Nas maculopatias, a AAO recomenda usar a retinografia e a FAF com moderação pelo risco de fototoxicidade, preferindo autofluorescência com iluminação reduzida (25%), comprimentos de onda mais longos, autofluorescência infravermelha ou refletância no infravermelho próximo [14]. A OCT deve ser feita com cubos de alta densidade e registo da espessura central como linha de base, e serve para vigiar edema macular cistoide, membranas epirretinianas e esquise [14]. A perimetria cinética documenta a condução, a incapacidade e a cegueira legal; nos EUA, a cegueira legal define-se por acuidade de 20/200 ou pior, ou por um diâmetro horizontal do campo de 20° ou menos com o alvo III4e no melhor olho [4, 14]. A microperimetria e o teste de sensibilidade de campo total (FST) são úteis quando a fixação é instável ou o ERG é não registável [14]. O PNDS francês considera o ffERG segundo a norma ISCEV indispensável perante qualquer maculopatia, com a única exceção de um quadro típico de doença de Best com herança AD, porque é ele que separa a maculopatia da distrofia de cones e das distrofias mistas e que informa sobre o risco de atingimento periférico [19]. O mesmo documento considera a FAF indispensável e afirma que substituiu a angiografia fluoresceínica, que não está indicada nas distrofias hereditárias [19]. No lactente, recomenda cortes de OCT rápidos maculares e, se possível, temporais, para detetar uma distrofia mista incipiente; na criança mais velha e no adulto, a avaliação inclui acuidade, campo visual, retinografia a cores, OCT macular e temporal com estudo das fibras ganglionares, FAF macular e de grande campo, ffERG e, se o ffERG for normal numa doença com depósitos ou houver suspeita de causa tóxica, eletro-oculograma [19].

A visão cromática estuda-se com o teste Farnsworth-Munsell 100-hue, o Panel D-15 saturado e dessaturado e o anomaloscópio de Rayleigh, este o mais discriminativo no diferencial com a acromatopsia; as placas de Ishihara e de Hardy-Rand-Rittler (HRR) rastreiam os defeitos vermelho-verde [5]. A ótica adaptativa mostra o mosaico de cones remanescente, mas não tem uso clínico generalizado [4, 5].

5.4. Avaliação sistémica

O primeiro objetivo da avaliação é decidir se a doença é sindrómica [69]. A história inclui uma genealogia de três gerações com consanguinidade, a idade de início, sintomas neurológicos, atraso do desenvolvimento, obesidade, diabetes, surdez, doença renal, cardiomiopatia e fármacos retinotóxicos [14, 69]. O exame regista peso, altura e perímetro cefálico, tensão arterial, dismorfias, anomalias esqueléticas, polidactilia pós-axial, dentes, sinais neurológicos, sopros cardíacos e acantose nigricans [69]. Nas distrofias aparentemente isoladas, a investigação bioquímica pode incluir eletrólitos, função renal e hepática, glicemia em jejum e ácido fitânico; a investigação metabólica alargada (ácidos gordos de cadeia muito longa, apolipoproteína B, ornitina, vitaminas A e E), o hemograma com pesquisa de linfócitos vacuolizados, a ecografia renal e o ecocardiograma fazem-se conforme os sinais [69]. A AAO recomenda incluir os genes das formas sindrómicas no painel, mesmo sem sinais sistémicos, porque estes podem surgir mais tarde [14].

5.5. Teste genético: indicações e estratégia

A Task Force da AAO, na versão de fevereiro de 2014 que atualiza as recomendações de 2012, recomenda oferecer teste genético a doentes com achados sugestivos de doença mendeliana cujo gene causal esteja identificado, garantir aconselhamento por um médico com experiência em doença hereditária ou por um conselheiro genético certificado, usar laboratórios certificados pelas normas CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments), entregar ao doente cópia escrita de cada relatório, evitar testes diretos ao consumidor, evitar testes paralelos desnecessários e evitar o teste de rotina em doenças complexas [132]. Para doenças com muitos genes, um painel único desenhado para todos os genes é a estratégia mais eficaz [132]. A recomendação de 2014 de restringir o exoma e o genoma à investigação em centros terciários foi ultrapassada pela prática posterior [14, 21, 132]. A AAO, em 2022, considera o teste apropriado para a maioria dos doentes com distrofia hereditária da retina e o painel NGS de distrofias retinianas um primeiro passo eficiente; um resultado positivo inequívoco não precisa de ser repetido, e um resultado negativo ou inconclusivo pode ser revisitado [14]. A Task Force da AAO e a ERN-EYE recomendam o teste genético para todas as pessoas com distrofia hereditária da retina presumida ou suspeita [18, 21]. O teste genético é exigido para a elegibilidade para ensaios clínicos e para terapias génicas aprovadas [14]. Em França, o PNDS de 2021 prevê a sequenciação de um painel por NGS (na altura com 208 genes de distrofias retinianas, com análise do número de cópias dos exões), com DNA dos progenitores sempre que possível, e o plano França Medicina Genómica 2025 (PFMG2025) incluiu as maculopatias entre as pré-indicações de genoma completo, que pode ser proposto em primeira intenção; na suspeita de distrofia de cones, o genoma pode ser pedido de preferência em trio (probando e progenitores) [19]. A interpretação segue as recomendações ACMG/AMP, e a identificação de variantes num gene inesperado deve levar a rever o diagnóstico clínico [19].

Na coorte de Bona, a estratégia em dois níveis combinou sequenciação de Sanger (com amplificação múltipla de sondas dependente de ligação, MLPA, para o ABCA4) quando o fenótipo sugeria ABCA4, PRPH2 ou BEST1, seguida de um painel NGS de 48 genes de distrofias maculares e de cones com análise de variação no número de cópias (CNV), amplicões do ORF15 do RPGR e genes de RP, LCA e síndromes; o rendimento foi de 74% (185 de 251), com 193 variantes em 22 genes, das quais 33% eram novas [16]. A taxa de deteção foi de 89% na herança AR aparente, 84% na AD aparente e 68% nos casos esporádicos; dos 66 doentes não resolvidos, 85% eram esporádicos [16]. Na coorte portuguesa de 230 probandos, com exoma, análise de CNV e genotipagem por microarrays, o diagnóstico genético foi alcançado em 76% das famílias e as CNV representaram cerca de 10% dos alelos mutados [43].

Estas percentagens são proporções de doentes com diagnóstico molecular em coortes com critérios de inclusão próprios, e não equivalem à sensibilidade clínica de um teste para uma doença definida [14, 16].

5.6. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui uma distrofia hereditária da retina, porque pode refletir o desenho do painel [14, 18]. O exão ORF15 do RPGR é repetitivo e rico em purinas, é difícil de sequenciar por NGS e pode não estar coberto nos painéis; um homem com distrofia de padrão XL ou caso isolado precisa de sequenciação dirigida ao ORF15 [4, 32]. As deleções multiexónicas do TTLL5 e de outros genes obrigam a análise de CNV quando se encontra uma ou nenhuma variante num gene recessivo compatível [43, 46]. O exoma não deteta inversões, translocações, expansões nem variantes intrónicas profundas ou reguladoras; o genoma é mais abrangente, mas permanecem casos sem solução por rearranjos ou alterações de potenciadores distantes [9]. Estão descritas variantes não codificantes no CRB1 e noutros genes de distrofias retinianas, e as variantes intrónicas profundas do ABCA4 explicam cerca de 10% dos doentes com Stargardt [4, 21]. Na coorte de Bona, 7 de 60 doentes não resolvidos (12%) tinham uma única variante num gene recessivo e fenótipo compatível (cinco no ABCA4) [16].

5.7. Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (de preferência o MANE Select), a variante em nomenclatura HGVS (c. e p.), a zigosidade, a classificação segundo a ACMG/AMP (Colégio Americano de Genética Médica e Genómica e Associação de Patologia Molecular) e a correlação com o fenótipo [18, 83]. A classificação ACMG tem cinco classes, e «provavelmente patogénica» ou «provavelmente benigna» corresponde a uma certeza superior a 90% [18]. As variantes de significado incerto (VUS) reclassificam-se com estudos de segregação: a ausência da variante nos dois progenitores prova a ocorrência de novo (evidência forte), e a cossegregação inequívoca em três ou mais gerações numa família AD ou XL pode justificar a passagem da classe 3 para a 4 ou a 5; os achados fenotípicos específicos de um gene, os ensaios de splicing e as previsões in silico servem de apoio [18]. Na acromatopsia e nas doenças recessivas em geral, duas VUS ou uma variante patogénica com uma VUS não estabelecem nem excluem o diagnóstico [5]. Quando um exoma mostra homozigotia aparente e um dos progenitores não é portador, deve pensar-se em deleção no outro alelo, dissomia uniparental ou não paternidade, e completar o estudo com microarray cromossómico (CMA) em trio [83]. Uma variante patogénica bem documentada pode ser incorretamente numerada na literatura (como PROM1 «c.1118C>T»), e uma variante antes considerada causal pode ser reclassificada (GUCA1A p.(Pro50Leu), RIMS1 p.(Arg820His)) [11, 22, 31]. Perante um resultado negativo, a reavaliação genética deve ser considerada a cada 2–5 anos, e a reanálise de um exoma ou genoma existente é mais simples e barata do que um novo teste [18].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando as variantes causais da família estão identificadas [5, 69]. Hamel sublinhou a questão ética de procedimentos invasivos numa doença que não ameaça a vida [10]. A discussão reprodutiva detalhada está na secção 8.

5.9. Algoritmo prático

O algoritmo seguinte integra as recomendações da AAO, a norma ISCEV e a experiência das coortes de referência. O primeiro passo é a história (sequência dos sintomas, idade de início, genealogia de três gerações e sintomas sistémicos) e o exame oftalmológico com MAVC, refração, visão cromática e biomicroscopia [14, 69]. O segundo é a imagem multimodal com FAF de baixa iluminação e SD-OCT, que demonstra a doença mesmo com fundo normal [9, 14]. O terceiro é o ffERG segundo a norma ISCEV, com mfERG ou PERG quando há dúvida sobre o envolvimento macular, para classificar o doente como distrofia macular, COD ou CORD e reconhecer padrões específicos (KCNV2, GUCA1A, cones S preservados no monocromatismo de cones azuis) [11, 15, 16]. O quarto é a avaliação sistémica dirigida [69]. O quinto é o painel NGS de distrofias hereditárias da retina com CNV, ORF15 do RPGR e genes sindrómicos, precedido de aconselhamento genético pré-teste [14, 18]. O sexto, perante uma variante única num gene recessivo, uma VUS ou um resultado negativo, é o estudo de segregação, a análise de CNV, o CMA, o exoma ou o genoma, e a reanálise periódica [18, 83]. Quando o diagnóstico eletrofisiológico é duvidoso, a repetição do ffERG um a dois anos depois documenta a progressão que separa a COD da acromatopsia [5, 10].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Acromatopsia

A acromatopsia é a síndrome de disfunção de cones mais comum, com prevalência estimada de cerca de 1/30 000 [5, 11]. Apresenta-se ao nascimento ou na primeira infância com nistagmo pendular nas primeiras semanas de vida, seguido de fotofobia marcada, acuidade baixa e perda de visão cromática nos três eixos; a hipermetropia é frequente [5, 11]. A acuidade é de 20/200 ou pior na forma completa e pode chegar a 20/80 na incompleta, em regra estável, e o nistagmo e a fotofobia podem melhorar ligeiramente [5]. A FAF tem quatro padrões (normal, aumento central, redução central, redução central com anel hiperautofluorescente) e a OCT classifica-se em cinco graus (I, EZ contínua; II, rutura da EZ; III, ausência da EZ; IV, zona hiporrefletiva; V, atrofia da retina externa com perda do EPR); numa série de 50 doentes seguidos, a estrutura foi predominantemente estável [11]. A hipoplasia foveal está presente em 60–70% dos doentes com CNGA3 ou CNGB3 e em todos os doentes com ATF6, e está ausente nos casos por GNAT2, PDE6C e PDE6H; os casos por GNAT2 e PDE6C têm função de cones S relativamente preservada [11].

O problema diagnóstico é que os mesmos genes causam distrofia de cones progressiva, e que genes de COD/CORD (ABCA4, AIPL1, CABP4, CNNM4, CDHR1, GUCY2D, KCNV2, RAB28, RPGRIP1) foram encontrados em doentes mal diagnosticados como acromatopsia [5]. Na COD, a função dos cones pode ser normal ao nascer e os sintomas surgem mais tarde, com início entre a infância e a sétima década; os limiares escotópicos podem estar elevados [5]. A distinção é difícil sobretudo com início na primeira infância, e o melhor discriminador é a progressão [5, 108]. A reclassificação genética funciona nos dois sentidos: em Espanha, 37 doentes com diagnóstico de RP foram reclassificados como fenótipos de predomínio de cones depois do teste, incluindo casos por GUCA1A, CNGB3, CNGA3, GNAT2, PDE6C, PDE6H e ATF6 [12].

6.3. Monocromatismo de cones azuis e doença ocular de Bornholm

O monocromatismo de cones azuis é XL e resulta da ausência ou redução marcada das opsinas L e M por três mecanismos: deleções da região de controlo do locus (em geral com fenótipo mais grave), um processo em dois passos com um gene híbrido L/M único inativado por uma variante de sentido trocado (a c.607T>C p.(Cys203Arg), NM_020061.6 no OPN1LW, é a mais comum) e haplótipos de intercâmbio L/M no exão 3 com splicing aberrante (o haplótipo LIAVA é dos mais frequentes) [11, 67, 114]. A clínica assemelha-se à da acromatopsia (fotofobia, nistagmo, acuidade baixa), mas o fundo é míope e normal, os cones S funcionam e o pico da sensibilidade fotópica é de cerca de 440 nm, em vez dos 507 nm dos bastonetes [5, 11]. As respostas de cones obtêm-se com flashes azuis sobre fundo amarelo e com o ERG de cones S do protocolo estendido da ISCEV [5, 15]. A disfunção é congénita e em regra estacionária, com prognóstico diferente do da CORD, o que deve ser explicado às famílias [9, 114]. As portadoras são assintomáticas, embora a ótica adaptativa mostre densidade de cones reduzida por inativação aleatória do X [11]. A doença ocular de Bornholm associa dicromacia, miopia, acuidade de 20/40 a 20/80 desde o nascimento, adelgaçamento do EPR com vasos coroideus visíveis e ERG de cones reduzido [11].

6.4. Retinose pigmentar, LCA e distrofias maculares

Na RP típica, a nictalopia é o primeiro sintoma e fica isolada durante anos com acuidade normal, e o pigmento é periférico; na RP com envolvimento macular precoce, a nictalopia continua a predominar e o ERG mostra predomínio de bastonetes; quando o doente é observado em fase tardia, o ERG pode ser indetetável e a distinção depende da sequência dos sintomas [10]. A LCA apresenta défice visual desde o nascimento, nistagmo, acuidade inferior a 1/20 e ERG plano; um intervalo de vários anos antes do agravamento favorece a CORD [10]. A doença de Stargardt poupa a periferia e tem flecks amarelos, olho de boi e coroide escura; na CORD por ABCA4, o início pode ser semelhante, mas surgem sinais periféricos numa década [10]. As distrofias maculares têm ffERG normal, embora possam evoluir para COD ou CORD [16, 70]. Na distrofia de cones, os bastonetes ficam pelo menos parcialmente poupados até tarde e pode haver ausência de lesões maculares durante anos apesar da baixa de acuidade, enquanto na CORD avançada os bastonetes são não registáveis [10].

Um caso publicado em 2026 ilustra uma armadilha de nomenclatura: uma mulher de 65 anos com perda central progressiva, fotofobia, discromatopsia, atrofia macular, ffERG com amplitudes fotópicas e escotópicas normais e mfERG com disfunção central bilateral, portadora da variante CRX NM_000554.6:c.166G>A p.(Ala56Thr) classificada como provavelmente patogénica, foi descrita como CORD [134]. Com ffERG normal, o fenótipo corresponde, pelos critérios eletrofisiológicos, a distrofia macular associada ao CRX [16].

A distrofia macular oculta (doença de Miyake; OMIM 613587; ORPHA:247834) é o exemplo extremo de disfunção de cones confinada à mácula: o fundo é normal ou quase normal, o ffERG é normal e só a OCT e o mfERG demonstram a doença, pelo que o PNDS francês a inclui entre os diferenciais das maculopatias com ffERG preservado [19, 133]. A forma clássica é AD e deve-se a variantes de sentido trocado no RP1L1 (8p23.1), a mais comum das quais é a NM_178857.6:c.133C>T p.(Arg45Trp), no primeiro domínio doublecortina, estando a maior parte das restantes num segundo ponto quente entre os resíduos 1196 e 1201 [133]. Numa coorte francesa multicêntrica de 20 doentes de 19 famílias (REFERET e Rennes), 12 tinham distrofia macular oculta, 9 deles com a p.(Arg45Trp); os sintomas mais frequentes foram a baixa de acuidade, a fotofobia e a discromatopsia, a idade média de início foi de 31,5 anos (6 a 66), a MAVC mediana era de 0,6 logMAR e declinou cerca de uma linha ETDRS em cada dois anos ao longo de uma mediana de 3,2 anos de seguimento, e a penetrância das formas AD foi estimada em 85% [133]. O ffERG foi normal na maioria, mas dois doentes heterozigóticos tinham disfunção ligeira de cones e um doente homozigótico para a p.(Arg45Trp), filho de pais consanguíneos assintomáticos, tinha disfunção de cones-bastonetes generalizada com início aos 9 anos; as variantes nulas bialélicas do mesmo gene causam RP AR (RP88) [133]. Estes dados mostram que o RP1L1 atravessa a fronteira entre distrofia macular, COD e CORD e que o ffERG deve ser feito mesmo quando o quadro parece puramente macular [133]. O anexo do PNDS francês descreve ainda, entre as maculopatias não sindrómicas raras, formas AD por CRX e PROM1 com adelgaçamento macular e hipoautofluorescência, uma forma AR por CRB1 do adulto jovem com espessamento, pontos hiper-refletivos e quistos, e uma maculopatia AR por RP1 com perda macular da linha elipsoide, com ou sem poupança foveolar e com rebordo hiperautofluorescente [19].

6.5. Distúrbios estacionários e formas sindrómicas

A doença sináptica de cones-bastonetes por CABP4 tem acuidade baixa mas estável, nistagmo de pequena amplitude, fotofobia, visão cromática alterada, hipermetropia e fundo normal, com respostas de bastonetes e cones muito reduzidas por defeito de sinalização sináptica e não por degenerescência; não há nictalopia [68]. A cegueira noturna estacionária congénita (CSNB) tem retina estruturalmente normal e fundo normal [70]. Entre as formas sindrómicas, a síndrome de Alström distingue-se da acromatopsia pela cardiomiopatia, obesidade, surdez neurossensorial, diabetes tipo 2, doença hepática e disfunção renal, e na OCT pela retenção das camadas internas centrais; a atrofia ou cavitação da retina externa central é comum na acromatopsia e não está descrita no Alström [7]. Em relação à síndrome de Bardet-Biedl, os problemas visuais surgem do nascimento aos 2 anos no Alström e em média aos 8,5 anos no Bardet-Biedl, a polidactilia é comum no Bardet-Biedl e não está descrita no Alström, e a surdez (88% contra cerca de 5%) e a diabetes (68% contra 5–10%) são mais frequentes no Alström [59]. O ALMS1 explica menos de 1% da LCA e das distrofias de início precoce, pelo que uma criança com rótulo de LCA não sindrómica pode ter síndrome de Alström e precisa de vigilância cardíaca e metabólica [6, 59]. A síndrome PHARC assemelha-se à doença de Refsum, mas os ácidos fitânico e pristânico são normais [120]. A síndrome de Liberfarb (PISD), descrita em cinco doentes de ascendência portuguesa com deleção intrónica homozigótica, associa displasia espondiloepimetafisária, microcefalia progressiva, défice intelectual, degenerescência coriorretiniana e surdez neurossensorial [120]. Outras doenças com distrofia retiniana a considerar são as síndromes de Cohen, Joubert e Senior-Løken, a doença de Refsum, a abetalipoproteinemia e as doenças peroxissomais [69, 113].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Situação atual

Não existe tratamento comprovado que trave a progressão da COD/CORD ou restaure a visão perdida [9, 10]. Nenhum medicamento nem terapia génica está autorizado pela FDA (Food and Drug Administration, EUA) ou pela Comissão Europeia, sob parecer da Agência Europeia de Medicamentos (EMA), para estas doenças, e por isso não há resumo das características do medicamento nem doses a registar [9, 18]. A única terapia génica retiniana autorizada, o voretigene neparvovec (Luxturna®), destina-se à distrofia retiniana associada a variantes bialélicas do RPE65 e não se aplica a nenhum gene de COD/CORD [14, 23]. Uma pesquisa no ClinicalTrials.gov em 10 de outubro de 2026, com os termos «cone-rod dystrophy», «cone dystrophy», GUCY2D, CNGA3, CNGB3, acromatopsia, RPGR, monocromatismo de cones azuis e PDE6C, não identificou nenhum ensaio de intervenção dirigido especificamente à COD/CORD; os ensaios genéticos encontrados dizem respeito à LCA1 por GUCY2D, à RP ligada ao X (XLRP) por RPGR e à acromatopsia por CNGA3 ou CNGB3 [17]. Uma pesquisa negativa num registo não prova a inexistência de ensaios noutros registos. A gestão atual é a da RP típica, com ênfase nos óculos filtrantes, na reabilitação de baixa visão e na orientação educativa e profissional precoce [10].

7.2. Medidas sintomáticas e reabilitação

A gestão sintomática inclui a correção refrativa, os óculos ou lentes de contacto com filtro para a fotofobia e os auxiliares de baixa visão [9]. As lentes de tonalidade vermelha ou vermelho-laranja reduzem a fotofobia e podem melhorar a acuidade nas doenças de cones, e foram defendidas desde a descrição original da síndrome de Jalili; na acromatopsia usam-se lentes vermelho-escuras, que reduzem a saturação dos bastonetes, e no monocromatismo de cones azuis lentes de tonalidade magenta [5, 7, 11, 57]. Nas fases iniciais da CORD da síndrome de Alström, as lentes graduadas de tinta vermelho-laranja reduzem a fotodisforia [7]. A extrapolação destas medidas da acromatopsia para a COD/CORD assenta no mecanismo comum da fotofobia e não em ensaios comparativos. Na RP, as lentes com filtro de corte a 550 nm (que filtram 97–99% da energia abaixo de 550 nm) são usadas para o encandeamento, o contraste e a adaptação, e os óculos com bloqueio de UV-A e UV-B são recomendados [4].

Os auxiliares de baixa visão incluem lupas de alta potência, sistemas de ampliação por vídeo, dispositivos digitais e iluminação adequada [4, 5]. Na escola, a criança deve sentar-se à frente e longe das janelas [5]. Nas doenças em que a cegueira é previsível, como a síndrome de Alström, o planeamento educativo precoce inclui o ensino de Braille, o treino de mobilidade, as competências de vida autónoma e as competências informáticas (reconhecimento de voz, programas de leitura de ecrã), com materiais em letra ampliada enquanto há visão útil [7, 8]. Como muitos doentes com CORD de início precoce estão gravemente incapacitados no fim da segunda década, Hamel recomendou orientar a formação para profissões adaptadas [10]. A AAO recomenda avaliação de baixa visão na linha de base e a cada 1–2 anos conforme a necessidade, com reabilitação vocacional, treino de mobilidade, tecnologias de apoio, cão-guia, apoio em saúde mental e informação sobre registos e ensaios [14]. Nos EUA, a intervenção precoce cobre o período do nascimento aos 3 anos e é seguida de um plano educativo individualizado [130]. As crianças podem precisar de apoio psicológico e educativo por uma equipa multidisciplinar [69].

O PNDS francês, escrito para as doenças com escotoma central e aplicável por extensão à COD, detalha a reabilitação [19]. Os óculos filtrantes devem ter armação envolvente com hastes largas; existem minicâmaras fixadas aos óculos que leem um texto apontado com o dedo, e programas de reconhecimento de voz e de caracteres; a educação terapêutica centra-se no uso da fixação excêntrica e dos auxiliares óticos, não óticos e eletrónicos, e a coordenação entre profissionais é preferida a intervenções isoladas [19]. O Braille e a institucionalização raramente são necessários nas maculopatias; nas CORD com evolução previsível para cegueira legal mantém-se o planeamento educativo descrito acima; o instrutor de locomoção, o cão-guia, a ergoterapia (sobretudo nas formas sindrómicas) e a fisioterapia para as dores musculoesqueléticas posturais completam a oferta [19]. Na escola, a criança fica de frente para o quadro, com iluminação adaptada, computador ou tábua para fotografar o quadro, materiais em suporte digital, tempo adicional nos exames, auxiliar de vida escolar conforme a necessidade e, se justificado, um protocolo de acolhimento individualizado [19]. Nos adultos franceses, uma acuidade inferior a 5/10 e/ou um escotoma central impedem a condução, e a reorientação profissional envolve o médico do trabalho, o assistente social e centros de reabilitação especializados [19]. O risco de depressão e de ansiedade deve ser avaliado regularmente, sobretudo na fase em que a acuidade está a descer, e a consulta de psicologia deve ser proposta ao doente e à família [19].

7.3. Conselhos dependentes do gene

O diagnóstico molecular muda o aconselhamento sobre o estilo de vida [9, 28]. Na retinopatia por ABCA4, recomenda-se evitar suplementos de vitamina A, que no modelo animal aceleram a acumulação de A2E, e evitar a luz intensa com óculos filtrantes, além de não fumar e de usar proteção ocular no desporto, porque um traumatismo menor pode precipitar fibrose sub-retiniana [9, 24]. O PNDS francês vai mais longe na doença de Stargardt: desaconselha os desportos violentos e de combate com risco de choque na cabeça, pelo risco de hemorragias retinianas densas que evoluem para fibrose sub-retiniana, e considera obrigatórios os óculos filtrantes e o chapéu com pala, com filtros de luz azul ou supressão da luz azul dos ecrãs [19]. Para todas as maculopatias, recomenda não fumar, alimentação variada rica em fruta e legumes, peixe três vezes por semana e atividade física regular, ainda que moderada (uma hora por dia), recomendações gerais sem ensaio na COD/CORD [19]. Na retinopatia por GUCA1A, alguns clínicos aconselham dormir com a luz acesa para evitar a acumulação noturna de cGMP; trata-se de uma opinião baseada no mecanismo, sem ensaio clínico e sem endosso por diretrizes [9, 11]. Os dois conselhos são opostos e mostram que uma recomendação genérica de fotoproteção ou de suplementação não deve ser dada sem conhecer o gene.

7.4. Tratamento das complicações e das manifestações associadas

As complicações tratáveis são a catarata, o edema macular e a inflamação [10]. Na RP, o edema macular cistoide trata-se com inibidores da anidrase carbónica sistémicos (acetazolamida oral) ou tópicos (dorzolamida), com possibilidade de edema de ressalto [4]. As fontes consultadas não dão doses nem dados de eficácia específicos para a COD/CORD, e a utilização destes fármacos nestas doenças é uma extrapolação da RP, fora de indicação aprovada, e as fontes divergem quanto à evidência na RP. Na cirurgia de catarata em doentes com RP, o risco aumentado de inflamação pós-operatória e de edema macular cistoide justifica evitar a manipulação da íris e prolongar os anti-inflamatórios [4]. A neovascularização coroideia, descrita na retinopatia por ABCA4, trata-se com antiangiogénicos intravítreos [24]. O PNDS francês restringe as injeções intravítreas de anti-VEGF à fase ativa da neovascularização e considera-as inúteis na fase de fibrose; a neovascularização é rara na doença de Stargardt, ocorre em cerca de 15% dos doentes com doença de Best e é constante por volta dos 50 anos na distrofia de Sorsby [19]. O PNDS não indica fármaco nem dose; o ranibizumab, o bevacizumab e o aflibercept são usados nas distrofias maculares com limitações de rótulo. Na síndrome de Jalili são necessários cuidados dentários restauradores e preventivos da amelogénese imperfeita [57]. Na displasia espondilometafisária com CORD, o genu varo e a coxa vara podem exigir osteotomias corretivas, e a coxa vara pode levar a epifisiólise [61]. Nas síndromes de Alström e de Bardet-Biedl, a gestão das manifestações cardíacas, metabólicas, renais e auditivas segue os respetivos GeneReviews [7, 8].

7.5. Suplementos e intervenções sem benefício demonstrado na COD/CORD

As recomendações nutricionais da RP não se transferem para a COD/CORD sem conhecer o gene. O palmitato de vitamina A (15 000 UI por dia, segundo o ensaio de Berson de 1993 na RP) não deve ser usado na doença por ABCA4, não é recomendado antes dos 18 anos, é teratogénico e exige monitorização da vitamina A sérica, da função hepática e da densidade óssea; os suplementos de vitamina E em dose elevada (por exemplo, 400 UI por dia) devem ser evitados na RP, e o ácido docosa-hexaenoico e a luteína tiveram resultados limitados [4]. Nenhuma destas intervenções foi testada em ensaios na COD/CORD, e a vitamina A está contraindicada na forma mais frequente da CORD AR, a associada ao ABCA4 [9, 10]. O implante intraocular de fator neurotrófico ciliar (CNTF) foi seguro na RP mas sem benefício na fase II, e na acromatopsia por CNGB3 não melhorou a função dos cones, embora os doentes referissem menor fotossensibilidade com adaptação ao escuro mais lenta [4, 5]. A privação prolongada de luz foi ineficaz na RP [4]. A prótese epirretiniana Argus II foi aprovada pela FDA para a RP terminal com perceção luminosa ou pior [4]; as fontes consultadas não descrevem a sua utilização na CORD.

7.6. Terapias génicas e celulares em investigação

RPGR. Os ensaios de terapia génica com RPGR incluem homens com XLRP; os doentes com fenótipo de COD/CORD por RPGR não são a população estudada, e a eficácia nesse fenótipo é desconhecida [135, 136]. O laruparetigene zovaparvovec (laru-zova, AGTC-501; vetor rAAV2tYF-GRK1 com o ORF15 completo otimizado, administração sub-retiniana; Beacon Therapeutics) foi testado no ensaio de fase 2/3 VISTA (NCT04850118), aleatorizado e controlado, em 85 homens de 12 a 48 anos [135, 137]. Os resultados de topo comunicados a 21 de setembro de 2026 indicam que o desfecho primário, a proporção de doentes com ganho de pelo menos 15 letras na acuidade visual de baixa luminância (LLVA) ao mês 12, foi atingido em 31,0% no grupo de dose alta (6,8×10¹¹ genomas de vetor por olho; p=0,0019) e em 24,1% no de dose baixa (3,7×10¹¹; p=0,0106), contra 0% no grupo controlo não tratado [135, 137]. Os eventos adversos oculares foram sobretudo ligeiros ou moderados e relacionados com o procedimento, com dois eventos adversos graves oculares no grupo de dose baixa atribuídos ao procedimento [135]. O produto recebeu a designação RMAT (Regenerative Medicine Advanced Therapy) da FDA em fevereiro de 2025, e o promotor prevê iniciar um pedido de autorização de produto biológico (BLA) por submissão faseada no fim de 2026 [135]. Estes dados provêm de um comunicado do promotor reproduzido por duas publicações especializadas independentes, sem publicação revista por pares nem confirmação numa fonte regulamentar oficial. Está em curso um ensaio bilateral de fase 2 (NCT07174726, n=10, iniciado em setembro de 2025) [17, 135].

O botaretigene sparoparvovec (bota-vec, AAV5-hRKp.RPGR; MeiraGTx e Johnson & Johnson) foi testado no ensaio de fase 3 LUMEOS (NCT04671433), com 95 doentes aleatorizados para dose alta ou baixa bilateral ou para controlo com tratamento diferido; o desfecho primário, a navegação num labirinto com luz reduzida às 52 semanas, não foi atingido (anunciado em maio de 2025) [136, 138]. Dos 55 doentes tratados, 22 tiveram benefício em vários desfechos secundários (LLVA e perimetria estática), todos tiveram pelo menos um evento adverso emergente do tratamento (86% ligeiros ou moderados) e 53% tiveram pelo menos um evento relacionado com o produto; a extensão NCT04794101 mantém-se ativa [136, 138]. Outros programas para XLRP são o 4D-125 intravítreo (NCT04517149, fase 1/2, n=21), o FT-002 (NCT05874310, NCT06492850) e o cotoretigene toliparvovec (BIIB112; NCT03116113, fase 1/2, n=50, concluído) [17].

GUCY2D. O ATSN-101 (AAV5 sub-retiniano com GUCY2D; Atsena) foi testado num ensaio de fase 1/2 multicêntrico, aberto, unilateral e de escalada de dose (NCT03920007) em 15 doentes com LCA1 por variantes bialélicas [85]. Não houve eventos adversos graves relacionados com o produto, e a inflamação ocular foi ligeira e reversível com corticoides; na dose alta, a sensibilidade de campo total adaptada ao escuro melhorou 20,3 dB (intervalo de confiança a 95%, IC 95%: 6,6–34,0) nos olhos tratados contra 1,1 dB (−3,7 a 5,9) nos não tratados aos 12 meses (p=0,012) [85]. A CORD6 é uma doença AD de ganho de função, e a adição de uma cópia normal do gene não corrige esse mecanismo; o ATSN-101 não se aplica à CORD6 [11, 85]. Para as formas dominantes foi estudada em ratinho e em macaco a inativação do GUCY2D por CRISPR/Cas9 veiculada por AAV, uma abordagem pré-clínica [11].

AIPL1. Quatro crianças de 1,0 a 2,8 anos com distrofia retiniana grave por AIPL1 receberam rAAV8.hRKp.AIPL1 sub-retiniano num olho, fabricado ao abrigo de uma licença «Specials» da MHRA (agência reguladora do Reino Unido); após uma média de 3,5 anos, a acuidade do olho tratado passou da perceção luminosa (cerca de 2,7 logMAR) para 0,9 logMAR, os olhos não tratados tornaram-se não mensuráveis e houve um caso de edema macular cistoide [139]. É um estudo humano de uso especial, não uma autorização de introdução no mercado, e a sua relevância para a COD/CORD é indireta [6, 139].

Acromatopsia. No ensaio de fase 1 de Tübingen (NCT02610582), nove doentes com acromatopsia por CNGA3 receberam AAV8.CNGA3 sub-retiniano unilateral; não houve problemas de segurança substanciais, e a acuidade melhorou 2,9 letras (IC 95% 1,65–4,13) e a sensibilidade ao contraste 0,33 log (IC 95% 0,14–0,51) aos 12 meses [140]. Aos 3 anos, os benefícios persistiam, mas a maioria dos desfechos não foi significativa na comparação com o olho não tratado, e a ambliopia foi apontada como possível limitação [141]. No ensaio de fase 1/2 com AAV8-hCARp.hCNGB3 (NCT03001310), em 23 doentes com CNGB3 (11 adultos e 12 crianças com 3 ou mais anos), houve inflamação intraocular em 9, com dois eventos limitantes da dose, e não houve padrão consistente de melhoria às 24 semanas [142]. O seguimento a longo prazo (NCT03278873) terminou em abril de 2024, e dois ensaios (NCT02935517, NCT02599922) têm estado desconhecido desde 2022 [17].

Pré-clínico. Há estudos em modelos animais para GUCA1A (silenciamento por ARN de interferência no ratinho p.(Tyr99Cys), com aumento da sobrevivência dos fotorrecetores), PRPH2 (terapia génica no ratinho Prph2rd2/rd2, transplante de cones, inibidor da PARP), CDHR1 (resgate de cones e bastonetes durante 23 meses no ratinho Cdhr1−/−), KCNV2 (terapia génica em organoides retinianos; gene pequeno, adequado a AAV), RPGRIP1 (ratinho, cão e organoides), CERKL (fosfatidilcolina em peixe-zebra) e monocromatismo de cones azuis (dois modelos de ratinho) [11, 34, 40, 48, 100, 143]. Nenhum destes estudos envolveu doentes. A terapia celular OpCT-001 (NCT06789445, fase 1/2, n=54) recruta doentes com «doença primária dos fotorrecetores» [17].

7.7. Situação regulamentar

7.8. Ensaios clínicos com relevância para a COD/CORD

Estes ensaios não testaram doentes com COD/CORD, e os resultados não podem ser transpostos para o fenótipo de cones-bastonetes, mesmo quando o gene é o mesmo. Os desfechos diferem entre ensaios (LLVA, navegação, FST, acuidade), as populações e as durações também, e por isso não é legítima a comparação indireta entre produtos. Os ganhos relativos devem ser lidos com as taxas absolutas: no VISTA, um terço dos doentes de dose alta teve ganho de 15 letras na LLVA, e dois terços não tiveram. Os ensaios de fase 1/2 com controlo pelo olho contralateral não tratado têm desenho aberto. O LUMEOS foi negativo no desfecho primário e as terapias da acromatopsia tiveram benefício modesto, o que mostra que a segurança e a expressão do transgene não garantem benefício funcional [136, 141, 142].

7.9. Novidades de outubro de 2025 a outubro de 2026

Os resultados de topo do VISTA (21 de setembro de 2026) são um comunicado do promotor, não um artigo revisto por pares nem uma decisão regulamentar [135, 137]. A aceitação do pedido de BLA do MCO-010 para RP (setembro de 2026) consta de uma única publicação especializada e não foi confirmada numa fonte oficial da FDA [135]. A coorte brasileira de 52 doentes com CERKL (publicada em setembro de 2026) e o caso de CORD por RAB28 com deleção de novo (2026) são estudos observacionais humanos [41, 83]. A ClinGen classificou como contestada a relação AD entre AIPL1 e distrofia retiniana em abril de 2025 [97]. Nenhuma das fontes consultadas descreve autorização regulamentar nova para COD/CORD neste período.

7.10. Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

Na doença por ABCA4, os suplementos de vitamina A devem ser evitados [9, 24]. O PNDS francês estende a precaução à simples suspeita de doença de Stargardt e recomenda também evitar os derivados da quinina [19]. Na avaliação inicial deve registar-se a exposição a fármacos retinotóxicos [14]. A vitamina A em dose alta é teratogénica, o que é relevante para qualquer mulher com distrofia retiniana que a tome por extrapolação da RP [4]. As fontes consultadas não descrevem efeitos da gravidez sobre a evolução da COD/CORD nem recomendações específicas de lactação. Na cirurgia de catarata aplicam-se as precauções descritas para a RP (evitar a manipulação da íris e prolongar os anti-inflamatórios) [4]. Nas formas de início precoce, o aconselhamento deve ser repetido mais tarde na vida, quando o doente atinge a idade adulta e as questões reprodutivas e profissionais se tornam próprias [14]. O PNDS francês prevê a transição para os serviços de adultos no fim da adolescência, para evitar a interrupção do seguimento [19].

7.11. Recomendações das diretrizes e divergências

Não existe diretriz dedicada à COD/CORD. As recomendações aplicáveis vêm de documentos sobre distrofias hereditárias da retina em geral. A AAO (2022) recomenda avaliação inicial e seguimento a cada 1–2 anos com MAVC, SD-OCT, FAF, perimetria e ERG quando apropriado, teste genético com painel que inclua genes sindrómicos e avaliação de baixa visão a cada 1–2 anos [14]. A AAO (2014) recomenda oferecer teste genético com aconselhamento, laboratório certificado e relatório entregue ao doente, e desaconselha o teste de menores assintomáticos para doenças sem tratamento [132]. A ERN-EYE (2021) defende o acesso universal ao teste genómico na Europa [21]. A norma ISCEV (2022) define o ffERG [15]. A principal divergência é temporal: a restrição do exoma e do genoma à investigação, defendida pela AAO em 2014, foi substituída pela recomendação de testar todas as pessoas com suspeita de distrofia hereditária da retina (AAO e ERN-EYE) e pela utilização clínica de painéis amplos, exoma e genoma [18, 21, 132]. O intervalo de seguimento também difere entre fontes: 1–2 anos para a avaliação completa segundo a AAO, avaliação anual de complicações tratáveis segundo Lam e colaboradores, e ffERG a cada 3–5 anos no CRX segundo o GeneGuidance [14, 18, 26].

O PNDS da HAS para as maculopatias genéticas (julho de 2021) é a única diretriz nacional consultada que aborda a COD, ainda que apenas como diferencial [19]. As divergências com as restantes fontes são quatro. No seguimento, o PNDS fixa consulta oftalmológica anual e reavaliação em centro de referência ou de competência a cada 2–3 anos (a secção de seguimento indica três anos), mais frequente do que os 1–2 anos da AAO e coincidente com a avaliação anual de Lam e colaboradores [14, 18, 19]. Na estratégia genética, o PNDS admite o genoma completo em primeira intenção no quadro do PFMG2025, e em trio na suspeita de distrofia de cones, enquanto a AAO (2022) apresenta o painel NGS como primeiro passo eficiente [14, 19]. No teste de menores, o PNDS exclui o teste de um menor não afetado numa doença dominante e só admite testar menores com sinais clínicos, ao passo que a AAO (2014) aceita exceções em circunstâncias extraordinárias com aconselhamento e consentimento escritos [19, 132]. Na fotoproteção, o PNDS recomenda proteção luminosa a todas as maculopatias e torna-a obrigatória no ABCA4, o que é coerente com a doença por ABCA4 mas não com a sugestão, sem ensaio, de dormir com luz na retinopatia por GUCA1A; nas COD/CORD, o conselho deve depender do gene [9, 11, 19].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Princípios

O aconselhamento genético está sempre indicado na COD/CORD, porque todas as heranças são possíveis, e exige um diagnóstico fenotípico preciso, sobretudo nos casos esporádicos [10]. Num doente esporádico com RP, CORD ou distrofia macular sem diagnóstico definitivo após investigação completa, os achados bilaterais e simétricos indicam etiologia genética e risco de recorrência elevado, e a herança AR é o modo mais provável [69]. A coorte de Bona mostra os limites desta regra: dos casos esporádicos resolvidos, 71% eram AR, 27% AD (por variantes de novo ou penetrância reduzida), um era XL e dois mitocondriais; uma genealogia aparentemente dominante de duas gerações pode corresponder a doença AR com pseudodominância (três casos, todos por ABCA4) [16]. O diagnóstico molecular é, por isso, a base do cálculo de risco.

O aconselhamento pré-teste deve explicar os benefícios e os limites do teste: os painéis dirigidos podem falhar diferenciais, os testes amplos geram achados inesperados ou incertos, as formas aparentemente isoladas podem revelar-se sindrómicas, e um resultado positivo não garante elegibilidade para ensaios ou terapias [18]. O aconselhamento pós-teste interpreta o resultado no contexto clínico e identifica os familiares em risco, e deve ser feito por um médico especialista ou por um conselheiro genético [14, 18]. Nos EUA, menos de 1% dos cerca de 5000 conselheiros genéticos certificados tem experiência em oftalmologia, e só 1,5% de 207 pessoas com distrofia hereditária da retina de um sistema universitário (2008–2018) tiveram teste pedido na consulta de oftalmologia [18].

8.2. Herança autossómica recessiva

Nas formas AR (ABCA4, KCNV2, ADAM9, CDHR1, CERKL, RAB28, POC1B, TTLL5, RPGRIP1, PROM1 bialélico e outros), os pais de um doente são heterozigotos obrigatórios e assintomáticos; cada irmão tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador e 25% de não ser portador; os filhos de um doente são portadores obrigatórios e os tios têm 50% de probabilidade de serem portadores [5]. Na doença por ABCA4, a frequência de portadores na população (cerca de 1 em 50 segundo a estimativa de 1998) torna possível que o cônjuge de um doente seja portador, com risco de 50% para cada filho (pseudodominância) [16, 73]. Nas populações com consanguinidade ou efeito fundador (variantes CERKL nos judeus iemenitas, CDHR1 nas Ilhas Faroé, RAB28 em Lisboa), o teste de portadores do cônjuge ganha relevância [39, 43, 104]. Na coorte portuguesa, cerca de 51% dos probandos resolvidos tinham variantes recessivas em homozigotia, muitas vezes em regiões de homozigotia que sugerem variantes fundadoras [43].

8.3. Herança autossómica dominante

Nas formas AD (GUCY2D, GUCA1A, CRX, PRPH2, PROM1 p.(Arg373Cys), RAX2), cada filho de um doente tem 50% de probabilidade de herdar a variante [69]. A expressividade variável (COD, CORD e distrofia macular na mesma família por GUCA1A p.(Tyr99Cys); LCA a degenerescência macular tardia por CRX) impede prever a gravidade da doença na descendência a partir do fenótipo do progenitor [26, 86]. A penetrância reduzida existe em algumas famílias AD, e a variante PRPH2 p.(Arg172Trp) vai da não penetrância à CORD grave [9, 69]. As variantes de novo do CRX são frequentes nas apresentações graves, e um caso isolado pode ser AD [16, 26].

8.4. Herança ligada ao X

Nas formas XL (RPGR, CACNA1F), uma mulher portadora transmite a variante a 50% dos filhos (que serão afetados) e a 50% das filhas (que serão portadoras); um homem afetado transmite-a a todas as filhas e a nenhum filho; a transmissão de homem para homem exclui a herança XL [32]. Deve considerar-se herança XL quando há dois ou mais rapazes afetados ou achados típicos de distrofia XL, e as mães de rapazes isolados devem ter exame do fundo e ERG cuidadosos; na XLRP, 90% das portadoras têm alterações do fundo ou do ERG [69, 70]. A gravidade nas portadoras de variantes RPGR acompanha o enviesamento da inativação do X: 57% das portadoras com enviesamento extremo (≥80:20) estavam gravemente afetadas, contra 8% das restantes, e a maioria das que progrediram para perda moderada ou grave tinha mais de 30 anos [118]. Na coorte portuguesa, 23 familiares do sexo feminino em 5 de 11 famílias tinham sinais clínicos ou subclínicos e três probandos eram mulheres heterozigóticas [43]. Uma portadora sintomática deve ser seguida como doente.

8.5. Situações especiais

Uma homozigotia aparente com um progenitor não portador pode resultar de uma deleção de novo do outro alelo, como no caso de CORD por RAB28 com deleção 4p16.1p15.33 de novo; nessa situação, o risco para os irmãos é baixo (com a ressalva do mosaicismo germinativo) e os filhos da doente são portadores obrigatórios [83]. A isodissomia uniparental foi descrita como causa de síndrome de Jalili [57]. A herança digénica PRPH2/ROM1 causa RP e não CORD, mas deve ser considerada quando uma família com variante PRPH2 tem padrão de herança não mendeliano [4, 93]. Nos homens com variantes truncantes bialélicas do TTLL5, a infertilidade masculina deve ser discutida [46, 47].

8.6. Teste em cascata, portadores e menores

O teste dos familiares e de portadores é possível quando a variante causal é conhecida; o fundo e a eletrofisiologia ajudam, mas o teste genético é o método recomendado [69]. O teste de portadores aplica-se às heranças recessiva e XL [18]. A AAO desaconselha o teste genético de menores assintomáticos para doenças sem tratamento, salvo em circunstâncias extraordinárias, com aconselhamento formal, parecer escrito do conselheiro ou médico e acordo escrito de todos os progenitores com responsabilidade parental [132]. A ACMG e a Academia Americana de Pediatria desaconselham o teste de rotina de menores para doenças de início adulto sem terapêutica, e o teste preditivo em assintomáticos com variante familiar conhecida deve ser feito com cautela [18]. Nas famílias com doença de início infantil, um exame normal aos 20 anos tranquiliza mais do que em doenças de início adulto [70]. A deteção pré-sintomática pode ocorrer de forma incidental, como num rapaz de 7 anos com acuidade de 20/20 e variante RPGR no ORF15 [18]. Em França, o PNDS exige consentimento escrito para qualquer estudo genético, só admite testar um menor com sinais clínicos e com acordo dos pais ou do tutor, exclui o teste de um menor não afetado numa doença dominante e recomenda discutir com os pais o impacto psicológico do exame clínico sistemático dos irmãos de uma criança afetada [19]. Na doença AR, o DNA dos progenitores é necessário para confirmar por segregação que as duas variantes estão em trans [19].

8.7. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e conservação de DNA

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis depois da identificação molecular, e o aconselhamento é idealmente feito antes da gravidez [5, 69]. Numa doença que não ameaça a vida, a realização de procedimentos invasivos levanta uma questão ética que deve ser discutida com o casal [10]. O PNDS francês descreve o diagnóstico pré-natal e o pré-implantação nas maculopatias como possibilidades muito enquadradas e com numerosas restrições, condicionadas pelo limite atual da distinção entre variantes raras não patogénicas e patogénicas, e recomenda que o doente com variante ABCA4 e projeto parental possa oferecer o teste ao cônjuge, explicando que um resultado negativo não exclui variantes intrónicas ou ainda não classificadas, numa população em que, segundo o PNDS, cerca de 1 em 50 pessoas é portadora [19]; as séries moleculares estimam cerca de 1 em 20 portadores de um alelo potencialmente patogénico quando se incluem os alelos hipomórficos frequentes, como c.5603A>T p.(Asn1868Ile) [144]. Numa doença dominante, o risco de 50% por gravidez não equivale a doença certa no portador, por causa da penetrância e da expressividade variáveis [19]. Quando não se obtém diagnóstico, deve guardar-se DNA (e eventualmente uma linha de fibroblastos) para reanálise futura [69]. O aconselhamento deve ser repetido mais tarde na vida dos doentes com formas de início precoce [14].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

Não existe um estudo populacional de base que meça diretamente a prevalência da COD/CORD. Os valores disponíveis medem coisas diferentes e não devem ser confundidos. O Orphanet indica para a CORD uma prevalência pontual europeia de 2,5/100 000 (classe 1–9/100 000), com estado «ainda não validado» [1]. Hamel estimou, em 2007, uma prevalência de 1/40 000, cerca de dez vezes inferior à da RP, sem denominador populacional definido [10]. Gill e colaboradores citam uma incidência de 1/20 000 a 1/100 000, atribuída a estudos anteriores [9]. Em Espanha, um estudo de 6089 afetados de 4403 famílias de todas as comunidades autónomas calculou uma prevalência mínima de 1:27 436 (IC 1:26 192–1:28 804) para os fenótipos de predomínio de cones, um grupo que inclui a maioria das COD e CORD, a acromatopsia e também as distrofias maculares; a RP não sindrómica teve prevalência mínima de 1:13 121 [12]. Esta estimativa é mínima, depende do recrutamento (26,7% dos casos de Madrid) e não isola a CORD [12]. Para comparação, a prevalência global das distrofias hereditárias da retina é estimada entre 1/1000 e 1/4000, e a da RP em cerca de 1/4000 [12, 21, 70].

Para as entidades específicas, os dados são os seguintes. A distrofia de cones associada ao KCNV2 tem prevalência validada no Orphanet inferior a 1/1 000 000 (45 casos); um estudo populacional-genómico de 2026 estimou uma prevalência clínica de 1/865 000 e, a partir do gnomAD (807 162 indivíduos), 1/343 926 considerando só variantes patogénicas conhecidas, valores que funcionam como limites dependentes da classificação das variantes [3, 34]. A acromatopsia tem prevalência mundial validada de 2,7/100 000 e o monocromatismo de cones azuis de 1,0/100 000 [65, 66]. A síndrome de Alström tem estimativas entre 1:100 000 e 1:1 000 000, com cerca de 950 indivíduos identificados no mundo [7, 59]. A síndrome de Jalili, a displasia espondilometafisária com CORD e a CORD com baixa estatura têm prevalência inferior a 1/1 000 000 [58, 63, 129]. Os defeitos cromáticos vermelho-verde, um diferencial frequente, foram encontrados em 5,6% dos rapazes brancos não hispânicos, 3,1% dos asiáticos, 2,6% dos hispânicos e 1,4% dos negros, e em 0,0–0,5% das raparigas, num estudo de 4177 crianças pré-escolares do sul da Califórnia [114, 145].

9.2. Distribuição genética por região

Nos EUA, os dados de COD/CORD vêm sobretudo de séries de centros terciários, como a série do National Eye Institute com CDHR1 [124], e de programas de teste gratuito associados a registos (Foundation Fighting Blindness com o registo My Retina Tracker) [21]. No Reino Unido, numa coorte de 3195 famílias com diagnóstico molecular do Moorfields Eye Hospital, os genes mais frequentes foram ABCA4 (20,8% das famílias; doença de Stargardt e CORD), USH2A, RPGR (5,1%; RP, distrofia de cones ou CORD), PRPH2 (4,6%) e BEST1; o CNGB3 explicou 1,4%, o GUCY2D 1,2%, o PROM1 1,2% e o CNGA3 1,1%, e o RPGR cerca de 40% das retinopatias XL [146]. Trata-se de um centro terciário com viés de referenciação, e as percentagens não são prevalências populacionais [146]. Na Alemanha, a coorte de Bona encontrou ABCA4 em 37%, PRPH2 em 12% e BEST1 em 8% dos doentes com distrofia macular, COD ou CORD [16]. Nos Países Baixos, Bélgica e Reino Unido, a coorte de Thiadens deu ABCA4 em 26% das CORD AR e RPGR em 4 de 5 CORD XL [13]. Em Espanha, o ABCA4 explicou 82,7% dos casos AR resolvidos dos fenótipos de predomínio de cones e o PRPH2 42,2% dos AD [12]. Numa grande coorte francesa citada por Birtel, o PRPH2 explicou 3,4% de todos os casos e 11,8% dos AD [16]. No Japão, o GUCA1A explica apenas 0,25% das famílias com distrofia hereditária da retina, ao contrário da Europa [87].

9.3. Variantes e populações fundadoras

9.4. Portugal e Brasil

Em Portugal, o primeiro estudo da paisagem genética das distrofias hereditárias da retina incluiu 230 probandos (110 homens e 120 mulheres) e 89 familiares do Instituto de Oftalmologia Dr. Gama Pinto, em Lisboa, estudados durante seis anos por exoma, análise de CNV e genotipagem por microarrays [43]. Os diagnósticos clínicos foram RP (47%), CORD (14%, 32 probandos), LCA (10%), síndrome de Usher (6%), doença de Stargardt e distrofia macular (6%), distrofia de cones (5%, 11 probandos) e acromatopsia (2%) [43]. O diagnóstico genético foi alcançado em 76% das famílias, e os genes mais frequentes foram EYS, ABCA4, RPGR e USH2A, uma paisagem distinta da espanhola [43]. A CORD por RAB28 p.(His144Tyr) em quatro doentes de uma região do norte do distrito de Lisboa e a CORD por DRAM2 em duas irmãs são os achados específicos de CORD [43]. A síndrome de Liberfarb (PISD) foi descrita em cinco doentes de ascendência portuguesa [120]. O inquérito da ERN-EYE (2018, atualizado em 2020) indicava que Portugal não tinha iniciativa nacional de teste genético, que os oftalmologistas não podiam prescrever o teste, que o exoma não estava acessível na prática clínica e o genoma só em investigação, que os painéis e a sequenciação de Sanger eram reembolsados mas o exoma e o genoma não, que havia escassez de especialistas em oftalmologia genética e que as amostras eram enviadas para o estrangeiro [21]. Estes dados resultam de um inquérito aos membros da rede e podem estar desatualizados.

No Brasil, a coorte do Instituto de Genética Ocular de São Paulo identificou 52 doentes de 50 famílias com distrofia por CERKL entre 2841 registos de distrofias hereditárias da retina (2006–2025), 50 deles com CORD, com consanguinidade em 15 de 50 famílias e predomínio da variante p.(Arg257Ter) atribuído à imigração ibérica [41]. Duas famílias brasileiras contribuíram para a identificação do PCYT1A na displasia espondilometafisária com CORD [81]. Hamel refere um locus CORD9 mapeado numa família brasileira [10]. As fontes consultadas não dão estimativas de prevalência de COD/CORD para Portugal ou para o Brasil, o que não significa que não existam dados publicados.

9.5. Populações especiais

Nas crianças, a avaliação eletrofisiológica exige adaptações (elétrodos cutâneos, sedação, normas etárias) e o diagnóstico de doença por ABCA4 sem lesões visíveis é frequentemente atrasado [14, 24]. As mulheres portadoras de variantes RPGR podem ter doença clinicamente significativa e devem ser examinadas [43, 118]. Os doentes com formas sindrómicas precisam de seguimento multidisciplinar desde o diagnóstico [7]. Nas populações com consanguinidade elevada, a proporção de casos recessivos e de variantes fundadoras é maior [43, 127].

9.6. Redes de referência e associações de doentes

A ERN-EYE (Rede Europeia de Referência para Doenças Oculares Raras) organiza-se em quatro grupos clínicos (Retina, Neuro-oftalmologia, Pediátrico e Segmento anterior) e seis grupos transversais (Baixa visão, Diagnóstico genético, Registos, Investigação, Educação e Comunicação), e promove o acesso ao teste genómico na Europa [20, 21]. As doenças oculares raras, mais de 900, são a principal causa de défice visual e cegueira em crianças e jovens adultos na Europa [21]. Entre as associações de doentes com sítio verificado estão a Retina UK (https://retinauk.org.uk/), a PRO RETINA Deutschland (https://www.pro-retina.de/), a Foundation Fighting Blindness nos EUA (https://www.fightingblindness.org/) e a Retina Brasil (https://retinabrasil.org.br/); a AAO cita ainda a Retina International, a Fighting Blindness Canada, a American Foundation for the Blind e o CNIB [14]. No Reino Unido, o livro de referência indica o RNIB, a Macular Society, a RP Fighting Blindness, a Fight for Sight e a SENSE [69]. Para a acromatopsia existem associações nos EUA (Achroma Corp), na Alemanha (Achromatopsie Selbsthilfeverein) e em Itália (Associazione Acromati Italiani) [5]. Os registos FFB My Retina Tracker (NCT02435940) e o estudo Universal Rare Gene Study (NCT05589714) recolhem dados de doentes para futuros ensaios [17].

Em França, os cuidados organizam-se na filière de saúde de doenças raras sensoriais SENSGENE (https://www.sensgene.com/), com os centros de referência REFERET (afeções retinianas e maculares de origem genética, Centre hospitalier national d'ophtalmologie des Quinze-Vingts, Paris), MAOLYA (afeções sensoriais genéticas, CHU de Montpellier, centro coordenador do PNDS), CARGO (afeções raras em genética oftalmológica, CHU de Estrasburgo) e OPHTARA (doenças oftalmológicas raras, Hospital Necker-Enfants malades, Paris), e uma rede de centros de competência regionais, entre os quais o serviço de exploração da visão e neuro-oftalmologia do CHRU de Lille [19]. O PNDS recomenda que o seguimento seja dirigido por um perito de um destes centros, que organiza a rede de proximidade, e que o médico assistente coordene a cobertura a 100% (afeção de longa duração fora de lista) e o processo na Maison départementale des personnes handicapées (MDPH) [19]. As associações francesas indicadas incluem a Retina France, a Fondation Stargardt, a Association Valentin Haüy, a Fédération des Aveugles de France, a SOS Rétinite, a IRRP e a RETGEN; o recurso às associações é proposto sistematicamente, ficando a escolha ao doente [19].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. CORD esporádica por variante RAB28 paterna e deleção 4p de novo

Park e colaboradores descreveram, em 2026, uma rapariga coreana de 7 anos referenciada a um hospital universitário por baixa de visão e exotropia intermitente; a escola tinha notado um possível défice de visão cromática, e os pais e o irmão mais novo não tinham queixas [83]. A MAVC era de 20/40 em ambos os olhos; as placas pseudoisocromáticas HRR mostraram defeito vermelho-verde grave e defeito azul-amarelo ligeiro a moderado, e havia exotropia de 25 dioptrias prismáticas. O fundo mostrava atrofia macular e palidez temporal dos discos; a FAF mostrava maculopatia em olho de boi com fóvea hiperautofluorescente, e a SD-OCT perda de fotorrecetores com periferia poupada e espessura macular central de 108 μm em ambos os olhos (Fig. 1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13455248/figure/Fig1/) [83]. O ffERG mostrou respostas fotópicas (LA 3.0 e flicker de 30 Hz) marcadamente reduzidas e respostas escotópicas (DA 0.01 e DA 3.0) relativamente preservadas, com amplitudes ligeiramente reduzidas, um padrão de CORD (Fig. 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13455248/figure/Fig2/) [83]. A criança não tinha dismorfias nem atraso do desenvolvimento, e os pais tinham acuidade, visão cromática e fundo normais. Foi submetida a recessão bilateral dos retos laterais e correção de epibléfaro; na última consulta, aos 9 anos, a acuidade era de 20/60 no olho direito e 20/40 no esquerdo, com equivalente esférico de −3,0 e −1,5 dioptrias [83].

O exoma clínico (painel de mais de 4800 genes, interpretação segundo a ACMG/AMP de 2015 e frequências do gnomAD v4.1.0) mostrou a variante RAB28 NM_001017979.3:c.68C>T p.(Ser23Phe) em aparente homozigotia [22, 83]. A sequenciação de Sanger dos pais revelou que só o pai era heterozigoto, o que não explicava uma doença AR. O microarray cromossómico em trio identificou uma deleção de cerca de 3,4 Mb em 4p16.1p15.33 (arr[GRCh37] 4p16.1p15.33(10379065_13755445)×1) presente só na doente, portanto de novo, que inclui o RAB28 e os genes CLNK, HS3ST1 e NKX3-2 (Fig. 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13455248/figure/Fig3/) [83]. O diagnóstico final foi CORD AR esporádica por uma variante herdada do pai em trans com uma deleção de novo do outro alelo. A variante foi classificada com o critério PM2 e tinha sido descrita em homozigotia numa doente coreana e numa doente haitiana [83, 105].

O caso ensina três pontos de prática. Primeiro, o padrão clínico (baixa de acuidade e defeito cromático na idade escolar, olho de boi, ffERG com predomínio fotópico) é o da CORD e justifica o painel de distrofias retinianas antes de qualquer investigação neurológica. Segundo, uma homozigotia aparente num exoma com um progenitor não portador deve levar a procurar uma deleção, uma dissomia uniparental ou uma falsa paternidade, com estudo de segregação e CMA; a análise conjunta de variantes pontuais e de CNV é necessária para não perder o diagnóstico [18, 83]. Terceiro, o risco de recorrência para os irmãos é baixo, com a ressalva do mosaicismo germinativo, enquanto os filhos da doente serão portadores obrigatórios [83]. A conduta oftalmológica descrita (cirurgia de estrabismo) responde a uma comorbilidade do caso e não é tratamento da CORD.

10.2. Evolução a longo prazo com a mesma variante

Rao e colaboradores seguiram uma mulher haitiana homozigótica para a mesma variante RAB28 p.(Ser23Phe): apresentou-se aos 16 anos com quatro anos de visão turva e acuidade de 20/125 em cada olho, que se manteve relativamente estável; aos 27 anos, o ERG de cones era indetetável e o de bastonetes limítrofe, os campos cinéticos eram completos com o alvo V-4e e indetetáveis com o I-4e, a microperimetria mostrava escotoma central absoluto e a área atrófica expandiu menos de 100 µm em seis anos [42, 105]. As figuras deste artigo não foram consultadas; o resumo é feito a partir do texto do resumo e da curadoria do GeneGuidance. Os dois casos mostram, com a mesma variante, um fenótipo de CORD de início na infância com perda central marcada e progressão estrutural lenta.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico visual da COD/CORD é pior do que o da RP, porque a perda da visão central é precoce [9, 10]. Na coorte de Thiadens, a idade média de cegueira legal foi de 35 anos na CORD e de 48 anos na COD, e o ABCA4 e o início antes dos 20 anos associaram-se a progressão mais rápida [13]. Quanto mais precoce o início, pior o prognóstico, embora com variabilidade intrafamiliar considerável [70]. Os dados por gene permitem um prognóstico mais preciso: na CORD por GUCY2D, a MAVC declina 0,022 logMAR por ano e a probabilidade de cegueira ou défice visual grave aos 40 anos é de 32% [25]; na doença por KCNV2, a MAVC passou de 0,81 para 0,90 logMAR em 8,4 anos, com cegueira legal antes dos 25 anos numa série [34, 98]; na doença por RPGRIP1, o declínio é de 0,02 logMAR por ano após uma fase inicial rápida [107]; na doença por CERKL, mais de metade dos doentes perde pelo menos 15 letras num olho em cinco anos [117]; na CORD por RPGR, a cegueira legal aos 40 anos é mais frequente do que na RP pelo mesmo gene [9]; na doença AD por PROM1, a maioria mantém boa visão até à idade adulta tardia, ao contrário das formas AR [110]. Na síndrome de Alström, a acuidade é de 6/60 ou pior aos 10 anos e a perceção luminosa perde-se até aos 35 anos [7]; na displasia espondilometafisária com CORD, o défice visual estabiliza no fim da infância sem perda total da acuidade [61]. Nenhuma destas estimativas descreve doentes tratados com terapias modificadoras, que não existem.

Os biomarcadores estruturais propostos como desfechos de ensaios são a integridade da EZ e da MLE na SD-OCT (GUCY2D), a espessura da camada nuclear externa (KCNV2) e a área dos anéis hiperautofluorescentes na FAF (RPGR) [11, 25, 123].

11.2. Seguimento

A AAO (2022) recomenda, para as degenerescências de cones-bastonetes (categoria 2), uma visita inicial com história, genealogia, MAVC (ETDRS ou equivalente), visão cromática (opcional), biomicroscopia, pressão intraocular, oftalmoscopia indireta, retinografia a cores, SD-OCT, FAF de comprimento de onda curto com iluminação reduzida, perimetria cinética e estática, microperimetria (se disponível), ffERG e mfERG quando apropriado e teste genético, seguida de reavaliações a cada 1–2 anos [14]. Um ERG não detetável não deve ser repetido; a perimetria estática, a microperimetria e o mfERG têm valor incerto na doença avançada com fixação excêntrica instável ou acuidade muito reduzida, e o FST é útil nessas situações [14]. Nas condições de cones tradicionalmente estacionárias, como a acromatopsia, a AAO recomenda avaliação completa na linha de base e exame anual depois, porque algumas progridem lentamente [14]. Lam e colaboradores recomendam uma avaliação anual para deteção de complicações tratáveis (catarata, edema macular cistoide) e regresso rápido em caso de alteração aguda da visão [18]. O PNDS francês das maculopatias genéticas recomenda um exame anual pelo oftalmologista assistente e uma reavaliação no centro de referência ou de competência a cada 2–3 anos, encurtada se a acuidade baixar e alargada quando estabiliza; a consulta inclui campo visual, FAF e SD-OCT, ajuste da correção ótica, pesquisa de edema macular e de neovasos, apoio psicológico, consulta de genética após o resultado do teste e avaliação da aptidão para a condução (acuidade e campo binocular) e para o posto de trabalho [19].

12. Resumo e Considerações Finais

As distrofias de cones e de cones-bastonetes são doenças hereditárias em que os cones degeneram primeiro, ou em simultâneo com os bastonetes, e que se apresentam com baixa de acuidade central, fotofobia e discromatopsia, seguidas, na CORD, de nictalopia e perda periférica. A distinção entre distrofia macular, COD e CORD é eletrofisiológica e pode mudar com o tempo. A heterogeneidade genética é grande, com pelo menos 30 genes; o ABCA4 domina as formas recessivas, o GUCY2D, o PRPH2, o GUCA1A e o CRX as dominantes e o RPGR as ligadas ao X, e a contribuição de cada gene varia entre populações, com variantes fundadoras na Península Ibérica, nas Ilhas Faroé, em Lisboa e noutras populações.

O diagnóstico exige ffERG segundo a norma ISCEV, imagem multimodal e teste genético por painel que inclua o ORF15 do RPGR, a análise de CNV e os genes das formas sindrómicas, com rendimento entre cerca de 55% e 76% nas coortes publicadas. Um resultado negativo não exclui a doença, a nomenclatura das variantes deve ser verificada no transcrito MANE, e a literatura contém atribuições refutadas, como a da CORD7 ao RIMS1, e variantes reclassificadas, como a GUCA1A p.(Pro50Leu). A acromatopsia e o monocromatismo de cones azuis distinguem-se sobretudo pela ausência de progressão e, no segundo, pela função preservada dos cones S.

Não existe tratamento autorizado para a COD/CORD. A gestão assenta na correção refrativa, nas lentes filtrantes, na reabilitação de baixa visão, no apoio educativo e profissional, no tratamento das complicações e em conselhos dependentes do gene, como evitar a vitamina A na doença por ABCA4. Os ensaios de terapia génica mais avançados incidem sobre a XLRP por RPGR, a LCA1 por GUCY2D e a acromatopsia, e os seus resultados não se transferem para os fenótipos de cones-bastonetes. O seguimento a cada 1–2 anos, com avaliação anual das complicações tratáveis, o aconselhamento genético adaptado ao modo de herança e a reanálise periódica dos casos sem diagnóstico completam a abordagem.

13. Referências Bibliográficas

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