Distrofia Muscular Facioescapuloumeral (FSHD)

Contração da matriz D4Z4 em 4q35 (FSHD1), relaxamento epigenético por SMCHD1, DNMT3B ou LRIF1 (FSHD2) e expressão de DUX4 num haplótipo 4qA permissivo.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A distrofia muscular facioescapuloumeral ocupa um lugar singular entre as distrofias musculares: não resulta da perda de uma proteína estrutural da fibra muscular, mas da reativação, no músculo adulto, de um gene que deveria permanecer silenciado depois das primeiras divisões do embrião. O nome descreve a topografia que permite o reconhecimento clínico — face, cintura escapular e braço —, mas a doença atinge com frequência o tronco e os membros inferiores, tem um curso heterogéneo e manifesta-se, na mesma família, desde formas graves de início na infância até portadores sem sintomas. Para o geneticista, a FSHD é um modelo de doença de repetições em que a lesão patogénica é uma redução de cópias, de herança digénica, de mosaicismo frequente e de interpretação dependente da população de origem [2, 5].

A descrição clínica moderna deve-se a Louis Landouzy e Jules Dejerine, que, na década de 1880, caracterizaram uma «miopatia atrófica progressiva» de início na face, sem alteração do sistema nervoso, e a sua natureza familiar; a comunicação de 1886 à Sociedade de Biologia de Paris descreve o tipo escapulo-umeral que deu origem ao epónimo [15, 16]. A designação de Landouzy–Dejerine caiu em desuso e foi substituída pela de FSHD [2]. Durante um século, o diagnóstico foi exclusivamente clínico, o que explica que estudos anteriores à genética molecular registassem prevalências próximas de 5/100 000, provavelmente subestimadas [5].

A genética da FSHD avançou por etapas que acompanham a história da genómica estrutural. Em 1992, Wijmenga e colaboradores demonstraram rearranjos de ADN em 4q associados à doença e, no mesmo ano, a transmissão de uma mutação de novo [17, 18]. Em 1993, van Deutekom e colaboradores mostraram que esses rearranjos correspondiam à deleção de um número inteiro de cópias de uma unidade repetida de cerca de 3,3 kb, a D4Z4 [1, 19]. Em 2002, Lemmers e colaboradores verificaram que a contração só é patogénica numa das duas variantes do subtelómero 4q, a 4qA [20]. Em 2010, o mesmo grupo propôs um modelo genético unificador: os haplótipos permissivos contêm um sinal de poliadenilação que estabiliza o transcrito de DUX4 [6]. Seguiram-se a descrição da FSHD2 por variantes em SMCHD1 combinadas com um alelo D4Z4 permissivo (2012), a implicação de DNMT3B (2016) e de LRIF1 (2020) [21–23].

No plano assistencial, a Academia Americana de Neurologia (AAN) e a Associação Americana de Medicina Neuromuscular e Eletrodiagnóstica publicaram em 2015 a primeira diretriz baseada em evidência, reafirmada em julho de 2024; o 171.º workshop do Centro Neuromuscular Europeu (ENMC) definira em 2010 padrões de cuidados; a rede europeia de ensaios em FSHD atualizou em 2024 os critérios de diagnóstico genético; e o 279.º workshop do ENMC (2024, publicado em 2025) reorganizou a terminologia das formas de início na infância [5, 7, 12, 13]. Em França, a Haute Autorité de Santé publicou em janeiro de 2022 o Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) da FSHD, redigido por um grupo pluridisciplinar de centros de referência de doenças neuromusculares e destinado a orientar o percurso de cuidados, incluindo a admissão no regime de doença de longa duração [9]. Em 2024–2026, a área passou de ensaios negativos com moduladores indiretos para terapêuticas dirigidas ao ARN de DUX4 com dados de biomarcadores em humanos, sem qualquer autorização de introdução no mercado até à data deste artigo [10, 24].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A matriz D4Z4, o haplótipo permissivo e o gene DUX4

A região subtelomérica de 4q35 contém uma matriz macrossatélite de unidades D4Z4 em tandem, cada uma com cerca de 3,3 kb e uma grelha de leitura aberta, DUX4, que codifica uma proteína com dois homeodomínios [2]. Na população europeia, a matriz varia entre 8 e mais de 100 unidades; por convenção, os laboratórios reportam apenas unidades completas (U), pelo que um alelo de «6U» mede de facto entre 6 e 7 unidades [5]. Uma matriz quase idêntica existe em 10q26, mas as suas contrações não causam FSHD, porque o gene DUX4 de 10q tem variantes no sinal de poliadenilação que impedem um transcrito estável [2].

Distalmente à última unidade D4Z4, o subtelómero 4q existe em duas variantes principais, 4qA e 4qB, com frequências próximas de 50% em populações europeias e asiáticas, subdivididas em pelo menos nove haplótipos [2, 5, 25]. Nos haplótipos 4qA permissivos existe uma sequência adicional (pLAM) com um sinal de poliadenilação canónico usado em células somáticas; só os transcritos de DUX4 processados com esse exão distal são suficientemente estáveis para originar proteína [2, 6]. O haplótipo permissivo mais comum é o 4A161; 4A159, 4A163, 4A166H e 4A168 são permissivos menos frequentes; o 4A166, descrito em duas famílias neerlandesas, e todos os haplótipos 4B são não permissivos [2]. Na população geral, cerca de 66% dos indivíduos têm pelo menos um haplótipo permissivo, razão pela qual a haplotipagem isolada, sem dimensionamento da matriz, é pouco informativa [2].

Cerca de 20% da população tem alelos «translocados»: matrizes de tipo 4q em 10q, ou matrizes híbridas com unidades de tipo 4q e de tipo 10q em 4q35. As matrizes translocadas para 10q são não permissivas; as contrações em matrizes híbridas localizadas em 4q35 causam FSHD; e foram descritas, raramente, translocações em que a extremidade distal permissiva de 4qA passa para o cromossoma 10, tornando-se patogénica [2]. Estes alelos explicam parte dos resultados falsamente negativos e falsamente positivos (secção 5).

2.2. FSHD1: contração da matriz

Em cerca de 95% das pessoas com FSHD, a desrepressão de DUX4 resulta da contração da matriz D4Z4 para 1–10 unidades num haplótipo 4qA permissivo [2, 5]. O GeneReviews classifica os alelos em três categorias: normais (≥11 unidades, isto é, fragmentos EcoRI/p13E-11 ≥43 kb, ou qualquer número de unidades num haplótipo não permissivo); contraídos de penetrância reduzida (8–10 unidades em haplótipo permissivo); e contraídos de penetrância completa (≤7 unidades em haplótipo permissivo) [2]. As diretrizes de 2024 designam os alelos de 8–10U como «zona cinzenta», porque estão presentes em cerca de 1–2% da população europeia de controlo sem sinais nem história familiar [5]. A contração associa-se a relaxamento local da cromatina, com perda de metilação CpG proporcional ao tamanho do alelo [5].

O Oxford Desk Reference expressa os mesmos limiares em fragmentos de restrição: alelos de doença tipicamente ≤34 kb, alelos normais habitualmente >42 kb e uma zona de sobreposição de 34–42 kb, geralmente associada a fraqueza escapulo-umeral ligeira [1]. O relatório do ENMC 279 resume que, na maioria das FSHD1, o fragmento EcoRI corresponde a 4–10 unidades (15–38 kb) e que contrações grandes (1–3 unidades, 10–14 kb) se associam a fenótipo mais grave [13].

2.3. FSHD2: relaxamento epigenético sem contração clássica

Na FSHD2, que corresponde a cerca de 5% dos doentes, o relaxamento da cromatina D4Z4 deve-se a uma variante patogénica num modificador epigenético; a hipometilação atinge as matrizes de 4q e de 10q, mas só causa doença se existir um alelo 4qA permissivo, habitualmente com 8–20 unidades [2, 5]. Um portador de variante em SMCHD1 com dois alelos 4qB não exprime DUX4 nem desenvolve FSHD [5]. Clinicamente, FSHD1 e FSHD2 são indistinguíveis, e em ambas existe uma correlação inversa grosseira entre o tamanho do alelo 4qA permissivo mais curto e a gravidade [5].

O GeneReviews agrupa as três etiologias sob «FSHD2», enquanto o OMIM separa FSHD3 (LRIF1) e FSHD4 (DNMT3B); ambas as nomenclaturas descrevem o mesmo mecanismo de hipometilação num alelo permissivo [2, 3]. Os valores de metilação de D4Z4 inferiores a 25% indicam FSHD2: a média de controlos é de 45% e a de doentes com FSHD2 de 11%, mas a interpretação depende sempre do tamanho das matrizes de 4 e 10, porque matrizes curtas têm, por si, menor metilação [2]. As duplicações em cis da matriz, raras em controlos, foram encontradas em cerca de 8% dos doentes com FSHD2 [5]. Uma variante patogénica em SMCHD1 só causa FSHD em cerca de 20% dos portadores — os que têm um alelo 4qA permissivo, sobretudo com 8–20 unidades [5].

2.4. Mecanismo celular e tecidual

As duas vias convergem na expressão inapropriada de DUX4 em núcleos de músculo esquelético, um mecanismo de ganho de função [2, 6]. DUX4 é um fator de transcrição de expressão germinal e embrionária; no músculo adulto, a sua expressão é esporádica e considera-se tóxica, conduzindo à morte celular [1, 5, 13]. Esta expressão em «impulsos» ajuda a compreender a assimetria, o curso em degraus descrito por muitos doentes e a dificuldade em medir DUX4 diretamente em biópsias, o que levou ao uso de painéis de genes-alvo de DUX4 e, mais recentemente, da proteína plasmática KHDC1L como marcador farmacodinâmico circulante [2, 13, 28]. Na ressonância magnética (RM), a expressão de DUX4 é maior em músculos com hipersinal em T2-STIR, que evoluem com maior frequência para substituição adiposa [13].

Hipóteses anteriores ao modelo DUX4, como a desrepressão de genes vizinhos de 4q35 por perda de um complexo repressor ligado a D4Z4 (incluindo FRG1, situado cerca de 100 kb centromérico da matriz), tiveram papel histórico, mas o consenso atual atribui a doença a DUX4 [1, 2]. Em amostras de biópsia, as alterações são miopáticas crónicas inespecíficas, com fibras pequenas e angulosas e, em até 40% dos casos, infiltrado mononuclear, tipicamente perivascular, por vezes suficiente para sugerir miopatia inflamatória [1, 2].

2.5. Modificadores, mosaicismo e dose alélica

O tamanho do alelo explica apenas cerca de 10% da variabilidade fenotípica [2, 29]. Diferenças interindividuais de metilação de D4Z4 independentes do tamanho correlacionam-se com a variabilidade clínica em portadores de 7–10U, mesmo sem variante em SMCHD1, e variantes em genes de FSHD2 agravam a FSHD1 em famílias com alelos da zona cinzenta [5, 26]. A coexistência de um alelo FSHD1 limítrofe com outra doença muscular («dupla patologia») pode explicar fenótipos atípicos; o Saudubray dá como exemplo a deficiência de AMP desaminase 1, que deve ser interpretada com cautela quando coexiste com FSHD [5, 30].

Entre 10% e 30% dos casos de FSHD1 resultam de um rearranjo de novo [2, 5]. Em cerca de metade destes eventos, a contração ocorre nas primeiras divisões pós-zigóticas, originando mosaicismo gonadossomático; na outra metade, ocorre na linha germinativa de um progenitor [2, 5]. O Oxford Desk Reference indica que pelo menos 40% das novas mutações surgem por mitose no blastocisto precoce [1]. A gravidade de um portador em mosaico depende da proporção de células afetadas e do tamanho do alelo; a descendência que herda o alelo de um progenitor em mosaico terá o alelo em todas as células e tende a ser mais afetada [2, 5]. Köhler e colaboradores descreveram mosaicismo germinativo na FSHD1 ocorrendo predominantemente na oogénese [31].

Foram descritos heterozigotos compostos para dois alelos FSHD1, com efeito de dose fenotípico, e um homozigoto brasileiro para alelos 4A contraídos sem fenótipo mais grave do que alguns parentes heterozigotos, na mesma família em que muitos heterozigotos eram assintomáticos [2, 32]. Não foi descrita antecipação: o tamanho da repetição mantém-se estável entre gerações [2].

O PNDS francês acrescenta alguns dados de enquadramento. As unidades D4Z4 de 4q e de 10q são cerca de 98% idênticas em sequência; as contrações da matriz em 10q26, presentes em 10–20% da população geral, não se associam a FSHD nem a outra doença, e nunca foi observada FSHD com perda total da matriz (zero unidades), como na monossomia 4qter [9]. Na população geral, as variantes distais 4qA e 4qB têm frequências de cerca de 42% e 52%, e a FSHD1 nunca foi associada a 4qB [9]. A correlação inversa entre número de unidades e gravidade é apresentada em três faixas — 1–3 unidades com formas graves e precoces, 4–7 com formas clássicas de idade de início e gravidade muito variáveis, 8–10 («zona cinzenta») com formas mais ligeiras e tardias —, com a ressalva de que há fenótipos graves com 8 ou mais unidades e portadores de 2–3 unidades assintomáticos ou pouco afetados [9]. A penetrância global situa-se entre 79% e 97% conforme os estudos, desce para cerca de 50% com 9–10 unidades e é maior no sexo masculino; os casos de novo têm alelos mais curtos (1–4 unidades) do que os familiares (5–10 unidades) e fenótipo em regra mais grave; nos mosaicos de novo, a diferença de gravidade entre homens e mulheres é mais marcada do que nas contrações constitucionais [9]. O PNDS estima em 80% a proporção de FSHD2 com variante em SMCHD1, contra cerca de 85% no GeneReviews, e menciona FAT1 como gene implicado num pequeno número de doentes sem contração nem variante em SMCHD1 [2, 9].

2.6. Doenças alélicas e entidades relacionadas

As variantes missense heterozigóticas no domínio ATPase alargado de SMCHD1 causam a síndrome de Bosma (arrinia, microftalmia e hipogonadismo hipogonadotrófico), habitualmente de novo, com inteligência normal [33–36]. Tanto as variantes associadas à FSHD2 como as associadas à síndrome de Bosma reduzem a metilação de DUX4; as variantes da FSHD2 distribuem-se por todo o gene, enquanto as da síndrome de Bosma se restringem ao domínio ATPase, com resíduos maioritariamente específicos de cada doença [37]. Num estudo de 14 doentes com FSHD2 e 4 familiares portadores de variantes missense N-terminais, nenhum apresentava defeitos congénitos ou dismorfias de Bosma; os autores concluíram que as duas doenças não constituem um espectro fenotípico único e que as variantes em SMCHD1 não bastam, por si, para causar nenhuma delas [38]. O Smith refere a FSHD2 como exemplo claro de herança digénica [33].

A deleção 18p que inclui SMCHD1 produz hemizigotia do gene; estima-se que cerca de um em cada oito indivíduos com síndrome de deleção 18p possa estar em risco de FSHD2, por combinação com um alelo permissivo de tamanho adequado [39, 40]. Variantes bialélicas em DNMT3B causam a síndrome de imunodeficiência, instabilidade centromérica e anomalias faciais tipo 1 (ICF1; OMIM 242860), de herança autossómica recessiva e sem relação clínica com a distrofia [2, 3]. Não há outros fenótipos associados à contração de D4Z4 nem a variantes germinativas de LRIF1 [2].

2.7. Nomenclatura de variantes e transcritos de referência

Os genes da FSHD2 devem ser reportados com o transcrito MANE Select e a respetiva versão: SMCHD1 NM_015295.3 (NP_056110.2), DNMT3B NM_006892.4 (NP_008823.1) e LRIF1 NM_018372.4 (NP_060842.3) [41]. A tabela seguinte apresenta exemplos verificados no ClinVar a 6 de outubro de 2026; servem para ilustrar a nomenclatura e as associações, não para estimar frequências.

O estado de revisão «sem critérios de asserção» indica submissões de investigação e não equivale a uma classificação clínica revista por pares; a classificação de variantes de SMCHD1 exige a prova funcional da hipometilação de D4Z4, como recomendam as diretrizes de 2024 [5, 41]. A classificação em cinco classes segue o sistema do Colégio Americano de Genética Médica e Genómica e da Associação de Patologia Molecular (ACMG/AMP) [42].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Forma clássica

A FSHD caracteriza-se por fraqueza muscular progressiva da face, da cintura escapular, do braço, da perna (músculos peroneais) e, em fases tardias, da cintura pélvica, com assimetria frequente da face, dos membros e dos ombros [2]. A apresentação clássica surge entre os 15 e os 30 anos; no GeneReviews, os doentes tornam-se sintomáticos tipicamente na adolescência, com idade de início variável [2, 43]. O Oxford Desk Reference descreve início habitual antes dos 20 anos, envolvimento dos membros inferiores em cerca de metade dos doentes e fraqueza dos dorsiflexores do pé como sinal precoce [1]. A progressão é geralmente lenta, mas muitos doentes descrevem um curso em degraus, com períodos de estabilidade intercalados com deterioração rápida; cerca de 20% acabam por necessitar de cadeira de rodas e a esperança de vida não está reduzida [1, 2]. A associação europeia de doentes argumenta que a doença deve ser descrita como progressiva com curso muito variável, e não apenas como «lentamente progressiva», para refletir o peso real da doença [44]. O PNDS francês lista como motivos de consulta mais frequentes a dificuldade em elevar os braços, a escápula alada uni ou bilateral, a dificuldade de marcha com steppage, as quedas e a dor musculoesquelética; a camptocórmia pode ser o modo de revelação, o início pode ser agudo ou subagudo num membro ou segmento de membro, e a fraqueza facial, embora presente há anos, raramente motiva a consulta [9]. Ao exame, descreve um sulco horizontal nos peitorais atrofiados, o sorriso «transversal» sem elevação das comissuras, a preservação dos movimentos oculares, da língua e da mandíbula, o envolvimento secundário do longo supinador e, tardiamente e com pouca frequência, fraqueza distal dos dedos até uma mão pendente de aspeto pseudorradial; o sinal de Beevor está presente em cerca de 90% dos doentes, a disfagia em menos de 2%, e a combinação de steppage com fraqueza proximal produz uma marcha bamboleante [9]. O fenótipo muscular da FSHD2 não difere significativamente do da FSHD1, com padrões de RM dos membros inferiores comparáveis [9].

3.2. Dor, fadiga e impacto psicossocial

A dor crónica é frequente: no estudo PRISM-FSHD, 82% dos doentes referiam dor, com impacto negativo na qualidade de vida, independentemente da duração da doença ou da idade [2]. A diretriz da AAN registou dor em até 79% dos doentes, com a região lombar como local mais comum [7]. A fadiga crónica é o sintoma mais marcado depois da fraqueza no registo neerlandês e afeta a participação social e o emprego [2]. No relatório do ENMC 279, a fadiga (83%), a dor (63%) e a redução da qualidade de vida (70%) foram descritas no conjunto dos doentes com FSHD; as crianças referem mais dor e fadiga e pior qualidade de vida do que pares saudáveis, e os adolescentes com doenças neuromusculares mostram maior «absorção» da identidade pela doença [13]. O PNDS francês estima em cerca de 50% a proporção de doentes com dor crónica muscular, articular ou ligamentar, valor inferior aos 79–82% acima, o que reflete diferenças de definição e de população; recomenda avaliação sistemática da dor e pesquisa sistemática de síndrome depressivo, que amplifica a perceção dolorosa [9].

3.3. Sistema respiratório

A prevalência de disfunção respiratória é incerta, porque a maioria dos doentes nunca fez provas funcionais: numa coorte de referência, até 50% dos testados tinham alterações, com padrão restritivo e capacidade vital forçada (CVF) reduzida, geralmente ligeira ou subclínica [2]. Uma revisão de 2026 estima padrões restritivos em cerca de 10–45% dos doentes, associados a início precoce, maior gravidade, deformidades da coluna e perda de marcha, e sublinha que a perturbação respiratória do sono pode surgir independentemente da incapacidade motora global e ser a primeira manifestação clinicamente relevante [45]. No ENMC 279, até 11% das crianças com início precoce necessitaram de intervenção respiratória, contra 1% num estudo de adultos [13]. A diretriz da AAN considera rara a insuficiência respiratória, mas recomenda provas funcionais basais em todos os doentes e monitorização regular quando os resultados são anómalos ou existe fraqueza proximal grave, cifoescoliose, dependência de cadeira de rodas ou comorbilidade ventilatória (nível B) [7]. O PNDS francês cita a maioria das séries com menos de 20% de envolvimento respiratório, mas um estudo de 94 doentes ambulatórios e não ambulatórios encontrou síndrome restritivo em 38,3% e necessidade de ventilação assistida em 14%, contra 1–3% em estudos anteriores; a probabilidade aumenta com início precoce, fenótipo moderado a grave e contração <3 unidades, e parece maior na FSHD2 [9]. As perturbações respiratórias do sono (apneias, hipoventilação alveolar noturna) seriam frequentes e precoces, sem relação clara com a gravidade motora; a fraqueza facial dificulta a oclusão bucal no bocal e pode subestimar as provas funcionais [9].

3.4. Olho

A vasculopatia retiniana — telangiectasias, microaneurismas e tortuosidade arterial, visíveis na angiografia fluoresceínica ou na angiografia por tomografia de coerência ótica — é frequente e habitualmente assintomática [1, 2]. A AAN refere alterações retinianas em até 25% dos doentes e doença retiniana sintomática em 0,6% [7]. Uma retinopatia exsudativa indistinguível da doença de Coats pode causar descolamento da retina e perda visual, e é potencialmente evitável por fotocoagulação precoce [2, 7]. No ENMC 279, a vasculopatia foi descrita em 37% das crianças com início precoce, com perda visual em 6%, contra 0,8–1,7% na FSHD clássica [13]. Em Portugal, foi publicado o caso de um homem de 62 anos com FSHD geneticamente confirmada e maculopatia exsudativa por telangiectasia macular, tratada com bevacizumab intravítreo e fotocoagulação focal, com acuidade visual de 20/20 aos 12 meses [46]. A fraqueza do orbicular pode causar queratite de exposição [2]. O PNDS francês dá uma frequência de anomalias vasculares retinianas de 21–75% conforme os estudos, quase exclusivamente nas contrações grandes (1–4 unidades), por vezes bilaterais e em qualquer idade, ao contrário da doença de Coats, excecionalmente anteriores às manifestações musculares e nunca descritas na FSHD2; aponta a tomografia de coerência ótica de nova geração como alternativa útil em doentes cuja pupila dilata mal, e a lâmpada de fenda com teste de fluoresceína para a lagoftalmia noturna [9].

3.5. Audição

A surdez neurossensorial de altas frequências é a manifestação extramuscular mais frequente. Cerca de 15% dos doentes têm audiograma anormal, valor que chega a 32% nos portadores de grandes contrações (fragmentos <20 kb) [2, 7]. Na rede populacional norte-americana MD STARnet, entre 548 pessoas com FSHD seguidas entre 2008 e 2019, 13% tinham surdez registada, com mediana de idade ao diagnóstico de 46,5 anos [47]. Entre 93 crianças diagnosticadas antes dos 19 anos na mesma rede, a surdez foi a comorbilidade mais comum (20,4%), atingindo 39,4% das crianças com FSHD1 de 1–3 unidades [48]. No ENMC 279, 40% das crianças de 0–7 anos com início precoce tinham surdez [13]. O Oxford Desk Reference sublinha que os estudos não concordam quanto à proporção de audiogramas anormais nos adultos [1]. O PNDS francês situa o défice auditivo entre 25% e 65% dos doentes, em regra bilateral e subclínico, de origem coclear segundo os potenciais evocados auditivos, mais frequente nas contrações <4 unidades, e refere surdez grave em 68% das formas infantis com essas contrações [9].

3.6. Coração

Alterações da condução cardíaca são descritas em 5–13% dos doentes, sobretudo arritmias auriculares ligeiras ou assintomáticas [2]. O Oxford Desk Reference refere a maior incidência de taquiarritmias auriculares, raramente sintomáticas [1]. A AAN não recomenda rastreio cardíaco de rotina na ausência de sintomas [7]. A coexistência de FSHD1 com miocardiopatia hipertrófica sarcomérica, descrita num caso português, ilustra a necessidade de investigar outra causa quando surge cardiopatia estrutural, e não uma manifestação típica da FSHD [49]. O PNDS francês refere bloqueio de ramo direito assintomático em cerca de um terço dos doentes, mais do que na população geral, e casos excecionais de miocardiopatia de imputabilidade incerta; propõe, apesar disso, ECG, ecocardiograma e Holter de 24 horas na avaliação inicial (secção 7.8) [9].

3.7. Sistema nervoso central e outras manifestações

Nas formas de início precoce, o ENMC 279 regista epilepsia em 8% e atraso do desenvolvimento em até 15%, com correlação parcial entre o tamanho da contração e a frequência de surdez, défice cognitivo e epilepsia; a desnutrição associa-se ao subgrupo de início muito precoce [13]. Na MD STARnet, 2,0% tinham convulsões registadas, metade com 10 anos ou menos ao diagnóstico [47]. A agravação da fraqueza após a gravidez é um dos achados sugestivos listados no GeneReviews [2]. O PNDS francês acrescenta que a disartria e a hipomimia das formas infantis podem ser tomadas por défice cognitivo, que a avaliação neurocognitiva se justifica nessas formas sobretudo se houver sinais centrais como epilepsia, e que no adulto as perturbações cognitivas são excecionais, com anomalias da substância branca ocasionais na RM cerebral [9]. As perturbações da deglutição podem ser causa de morte nas crianças com formas graves; no adulto são raras e ligeiras, e a fraqueza cervical com cabeça pendente obriga a vigiar o posicionamento durante as refeições [9]. Num estudo transversal de 94 adultos com FSHD1, cerca de um terço tinha défice de vitamina D e 11% densidade mineral óssea reduzida, correlacionada com a força e o estado funcional [9].

3.8. Formas segundo a idade de início e apresentações atípicas

O ENMC 279 abandonou o termo «FSHD infantil» e definiu a FSHD de início na infância como início antes dos 18 anos, num espectro que vai desde o início precoce (<10 anos), mais progressivo e com manifestações extramusculares, até ao início na adolescência com fenótipo clássico [13]. Historicamente, o início precoce foi definido por fraqueza facial antes dos 5 anos e escapular antes dos 10 anos (critérios de Brouwer) [13]. O início na infância tem prevalência estimada de 5/100 000 e o início precoce de 1/100 000; nos lactentes (0–2 anos), cerca de 40% perdem a marcha até aos 18 anos [13]. As mutações de novo ocorrem em 4% do fenótipo clássico e em 46% das formas precoces [13]. No registo nacional italiano, 72,2% dos casos índice com início até aos 10 anos e alelos de 1–3 unidades eram de novo, mas a gravidade não diferiu significativamente da dos casos de início mais tardio [50]. Numa coorte chinesa de 92 casos de novo (17,8% das FSHD1), a idade mediana de início foi de 10 anos contra 16 nos familiares, com mais envolvimento dos membros inferiores, mediado sobretudo pelo menor número de unidades [51]. Na MD STARnet pediátrica, 45,8% das crianças com FSHD1 tinham 1–3 unidades, 31,4% tinham início precoce e 88,2% mantinham marcha na última consulta [48].

Entre as variantes clínicas, incluem-se a distrofia escapulo-umeral com poupança facial e o início tardio [2]. No estudo ReSolve, 41 doentes com início tardio, em comparação com 190 de início adulto, eram mais frequentemente mulheres (58,5%), tinham alelos mais longos (6,5 vs 5,7 unidades), menor envolvimento facial e dos membros superiores e maior envolvimento dos membros inferiores, que foi o sintoma inicial em 30% [52]. Quando a fraqueza facial é mínima, a FSHD pode ser confundida com distrofia das cinturas; a escápula alada marcada, a subida dos ombros na elevação dos braços, o pé pendente e a assimetria devem orientar o diagnóstico [53]. O PNDS francês, anterior ao ENMC 279, mantém o termo «forma infantil» com os critérios de défice facial antes dos 5 anos e escapular antes dos 10 anos, e descreve nela diplegia facial, hipotonia, atraso motor, hiperlordose, dificuldade de sucção nas formas neonatais e disartria como sinal de alerta [9]. Enumera ainda formas atípicas confirmadas por biologia molecular: FSHD com poupança facial, quadro de distrofia das cinturas sem fraqueza facial nem escápula alada, miopatia distal da loja anterior ou posterior da perna, fraqueza monobraquial ou muito assimétrica, atrofia monomélica de um membro inferior, oftalmoplegia externa progressiva, camptocórmia ou défice axial predominante, atrofia de um hemicorpo, diplegia facial isolada e atrofia da língua; na maioria destes casos, a anamnese ou o exame encontraram outros sinais frustes ou antecedentes familiares sugestivos [9].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O GeneReviews propõe suspeitar de FSHD perante fraqueza que envolve predominantemente a face, os estabilizadores da escápula e/ou os dorsiflexores do pé sem fraqueza ocular ou bulbar, frequentemente assimétrica; agravamento após gravidez; diagnóstico prévio de miopatia inflamatória refratária à imunossupressão; e história familiar compatível com herança autossómica dominante [2]. A ausência de história familiar não afasta o diagnóstico, devido a mutações de novo, mosaicismo somático ou penetrância incompleta [5].

As diretrizes de diagnóstico genético de 2024 recomendam pedir o teste perante um ou mais sinais típicos, sobretudo com história familiar positiva, e alertam para o risco de falso positivo quando o teste é pedido sem fenótipo sugestivo, dada a frequência de alelos de 8–10U na população [5].

O PNDS francês manda considerar FSHD perante fraqueza com assimetria marcada, predomínio nos membros superiores, envolvimento toraco-abdominal, ou fraqueza paravertebral predominante com fraqueza facial discreta; nas formas de início na primeira infância, a presença de surdez ou de retinopatia vascular torna o diagnóstico quase certo [9]. A CK acima de 1 000 U/L é considerada atípica e deve fazer pensar noutra miopatia, limiar mais baixo do que os 1 500 UI/L do GeneReviews [2, 9]. Perante suspeita, o médico assistente orienta o doente para neurologia, de preferência num centro de referência ou de competência de doenças neuromusculares [9].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de confirmação

O diagnóstico de FSHD1 estabelece-se num probando com quadro clínico característico e contração heterozigótica patogénica da matriz D4Z4 em 4q35 num haplótipo permissivo; o de FSHD2, num probando com quadro característico e hipometilação de uma matriz D4Z4 encurtada (mas não ao nível da FSHD1) num haplótipo permissivo, por variante heterozigótica em SMCHD1 ou DNMT3B, variantes bialélicas em LRIF1, ou causa desconhecida [2]. O consenso de 2024 acrescenta a categoria de «FSHD clínica, causa genética desconhecida» para doentes com fenótipo típico, pelo menos um alelo 4qA permissivo e sem hipometilação [5]. A AAN atribui ao teste de FSHD1 sensibilidade de cerca de 93% e especificidade de cerca de 98%, e recomenda a confirmação genética em apresentações atípicas sem familiar em primeiro grau confirmado (nível B) [7]. O PNDS francês coloca o teste genético do locus FSHD1 em primeira linha, apesar de não ser totalmente sensível nem específico, e reserva a biópsia muscular para fenótipos atípicos ou esporádicos sem confirmação molecular [9].

5.2. Exames complementares não moleculares

A CK sérica é normal ou elevada, raramente acima de 3–5 vezes o limite superior; valores superiores a 1 500 UI/L sugerem outro diagnóstico [1, 2]. A eletromiografia pode mostrar alterações miopáticas ligeiras nos músculos sintomáticos [2]. A biópsia muscular mostra alterações miopáticas crónicas inespecíficas e reserva-se para casos suspeitos não confirmados geneticamente [1, 2]. A RM e a ecografia muscular não são instrumentos diagnósticos primários, mas servem como biomarcadores nos ensaios; na RM, músculos com hipersinal STIR predizem agravamento radiológico [13, 43]. Quando o teste não confirma FSHD1, o PNDS francês recomenda: eletroneuromiografia para afirmar a natureza miogénica e excluir neuropatia, plexopatia (síndrome de Parsonage-Turner) ou doença da junção neuromuscular; biópsia muscular, que não tem achado específico mas mostra, em cerca de 30–40% dos casos, infiltrado mononuclear de linfócitos T CD8+ perifascicular ou endomisial sem invasão parcial de fibras, o que a distingue da polimiosite; doseamento sistemático da alfa-glucosidase ácida em gota de sangue seco para excluir doença de Pompe, que também pode dar escápula alada assimétrica; e RM muscular quantitativa ou semiquantitativa para documentar a distribuição e seguir a evolução [9].

5.3. Técnicas moleculares para D4Z4

O teste da FSHD não usa sequenciação convencional: o exoma e o genoma de leituras curtas não determinam o tamanho nem o haplótipo da matriz D4Z4 [2, 5].

As armadilhas técnicas são múltiplas. Em cerca de 3% das famílias europeias com FSHD1, uma deleção que inclui a região da sonda p13E-11 torna a contração invisível no teste padrão; estes alelos com deleção proximal (DPED) também podem remover DUX4c, FRG2 e potenciadores miogénicos, e metade deriva de um alelo fundador antigo [2, 55]. Os alelos complexos — DPED, duplicações em cis, híbridos e translocações — somam talvez 5% das FSHD1, sobretudo entre os que dariam falso negativo inicial [5]. As variantes 4qA-S e 4qA-L são igualmente patogénicas, e a 4qA-L parece específica de populações europeias [5]. A reanálise com o genoma de referência telomere-to-telomere mostrou sequências semelhantes a D4Z4 noutros cromossomas, o que reforça as limitações das referências incompletas para análises baseadas em leituras [56].

5.4. Algoritmo diagnóstico

1. Suspeita clínica (secção 4) e árvore familiar de três gerações; exame cuidadoso de familiares, que revela frequentemente portadores paucissintomáticos [1, 57].
2. Dimensionamento de D4Z4 e haplotipagem simultânea: contração de 1–10U em 4qA permissivo confirma FSHD1, com interpretação cautelosa de 8–10U [2, 5].
3. Em casos esporádicos, procurar mosaicismo no probando e estudar os pais [5].
4. Sem contração e com pelo menos um alelo permissivo: análise de metilação de D4Z4; hipometilação conduz à sequenciação de SMCHD1, DNMT3B e LRIF1 e, se negativa, à análise de deleções/duplicações [2].
5. Variante em SMCHD1 encontrada por painel de neuromusculares: confirmar alelo permissivo e hipometilação antes de concluir FSHD2 [5].
6. Fenótipo típico, alelo permissivo e metilação normal: «FSHD clínica, causa genética desconhecida»; considerar técnicas de alelos complexos e diferencial [5].
7. Discordância entre gravidade clínica e resultado molecular: rever alelos complexos, segunda doença ou modificador [5].

Em França, segundo o PNDS de 2022, o diagnóstico molecular da FSHD1 é feito em dois laboratórios, em Marselha (o único com plataforma de molecular combing) e em Paris (Hospital Cochin), com tempo médio de resultado de 6–8 meses; o Southern blot exige uma colheita de sangue de grande volume e extração otimizada para fragmentos longos, e o molecular combing exige sangue fresco [9]. A prescrição segue a lei de bioética: o teste é pedido por um médico articulado com uma equipa de genética clínica, após informação prévia sobre as implicações do resultado e sobre o modo de informar a parentela [9]. A investigação molecular da FSHD2 não era oferecida por rotina e estava a ser transferida da investigação para o diagnóstico, com indicações discutidas em reunião de concertação pluridisciplinar dedicada e sem uso preditivo nem pré-natal [9].

5.5. Interpretação segundo a população de origem

Nos doentes do Japão e da Coreia do Sul, os alelos FSHD1 variam entre 1 e 6 unidades, sugerindo menor patogenicidade de 7–10U; um alelo de 8U deve ser reportado como provavelmente patogénico num doente europeu, mas tem patogenicidade menos certa num doente japonês, pelo que a origem étnica deve constar do pedido [5]. Doentes da Índia, do Japão e da Coreia do Sul têm menor penetrância com 8–10 unidades, e na China os alelos de 1–6 unidades são mais comuns do que os de 7–10 [2]. Em populações africanas, cerca de 91% dos alelos são 4qA, mas o número de doentes identificados de ascendência africana subsariana é baixo, sugerindo fatores de proteção ainda não identificados [5].

Um estudo italiano e brasileiro de mais de 800 controlos encontrou 3% de indivíduos saudáveis com alelos de 4–8 unidades, um terço dos quais (1,3%) com o haplótipo 4A161PAS, e apenas 50,1% de 253 probandos italianos com a assinatura clássica de 1–8 unidades em 4A161PAS; os autores propuseram rever os critérios moleculares [58]. Os consensos posteriores mantiveram o modelo de contração em alelo permissivo, explicando a sobreposição pela zona cinzenta, pela penetrância incompleta e pelos modificadores, mas os dados reforçam que o resultado molecular deve ser interpretado com o fenótipo e a família [2, 5].

5.6. Conteúdo do relatório genético

O relatório deve indicar o tamanho de cada matriz em unidades completas e o fragmento correspondente, o haplótipo e o cromossoma de origem (4 ou 10), a presença de mosaicismo e a proporção estimada de células, a técnica usada e as suas limitações; na FSHD2, o valor de metilação e o tamanho do alelo permissivo, a variante em HGVS com transcrito e versão, a zigosidade e a classificação ACMG/AMP [5, 42]. Uma variante de significado incerto em SMCHD1 não se torna patogénica pela simples segregação parcial: a hipometilação de D4Z4 é a prova funcional necessária [5]. O pedido deve incluir um formulário clínico estruturado [5].

6. Diagnóstico Diferencial

A topografia facioescapuloumeral assimétrica é a principal ferramenta de diferenciação. A figura do apêndice do Oxford Desk Reference, derivada de Emery, compara a distribuição da fraqueza predominante nas distrofias de Duchenne/Becker, Emery–Dreifuss, cinturas, FSHD, distal e oculofaríngea [59].

Na síndrome de Bosma, a etiologia partilhada (SMCHD1) não implica sobreposição clínica com a FSHD2 e não deve ser apresentada como risco cruzado em aconselhamento [33, 38].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e avaliação inicial

Até 6 de outubro de 2026 não existe qualquer medicamento autorizado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) com indicação para a FSHD; a gestão é sintomática, preventiva e multidisciplinar, assente na diretriz da AAN, nos padrões do ENMC 171 e nas tabelas do GeneReviews [2, 7, 10, 12]. A associação europeia de doentes sublinha que «ausência de terapêutica modificadora» não equivale a «ausência de tratamento»: os cuidados sintomáticos multidisciplinares já constituem tratamento eficaz e devem manter-se no centro do acompanhamento [44].

O PNDS francês dá atenção específica ao anúncio do diagnóstico: deve ser feito cedo, por um médico experiente e em articulação com o médico assistente, numa consulta própria e num local que garanta confidencialidade; nas formas infantis é feito aos dois pais e à criança, com informação adaptada à sua compreensão [9]. Nos casos esporádicos, o choque do anúncio pode impedir a retenção da informação, pelo que se prevê uma nova consulta num prazo de semanas a poucos meses, documentos escritos validados, contacto com associações de doentes e apoio psicológico desde o anúncio [9].

7.2. Tratamento das manifestações

Os fármacos sintomáticos acima (anti-inflamatórios, antidepressivos, antiepiléticos) não têm indicação nem posologia própria para a FSHD em nenhum rótulo; a dose de referência é a do rótulo de cada medicamento para a dor que mais se aproxima da do doente (uso fora das condições do rótulo na FSHD), e as posologias de rótulo da amitriptilina, duloxetina, gabapentina, pregabalina e carbamazepina na dor neuropática estão tabeladas, com as divergências entre a FDA, a EMA e o INFARMED, na secção 7.4 do texto sobre Charcot-Marie-Tooth. A AAN recomenda não prescrever albuterol (salbutamol), corticosteroides ou diltiazem para aumentar a força (nível B), com base em ensaios negativos, e regista que o anticorpo anti-miostatina MYO-029 não melhorou a força [7]. As intervenções sobre a coluna (por exemplo, artrodese por hiperlordose) e a anestesia exigem avaliação respiratória prévia [2, 7].

Quanto à fixação escapular, o PNDS francês é mais restritivo do que a AAN: considera-a excecional e de último recurso, porque não há estudos prospetivos controlados e as complicações peri e pós-operatórias são relevantes, e exclui os doentes com défice significativo do deltoide ou do tríceps (<4/5 na escala do Medical Research Council) [7, 9]. Nos doentes em crescimento, com cartilagens de conjugação abertas, descreve a escapulopexia transitória à grelha costal ou à escápula contralateral com aloenxerto tendinoso; no adulto, a artrodese escapulotorácica, que exige coifa dos rotadores funcional e deltoide pouco ou nada afetado [9]. Os riscos incluem pneumotórax ou hemotórax, infeção local, pseudartrose e desconforto do material; o ganho em antepulsão é limitado e a abdução diminui, pelo que a cirurgia só se propõe quando se antecipa um ganho funcional real, em centro especializado [9]. A transposição tendinosa para um pé pendente incapacitante, a cirurgia estética do peitoral (sem ganho funcional) e as plastias palpebral, labial ou abdominal discutem-se caso a caso [9].

7.3. Perioperatório e anestesia

A AAN recomenda provas de função respiratória antes de procedimentos com anestesia geral (nível B), e o GeneReviews inclui a consulta de pneumologia antes de cirurgias com anestesia na vigilância [2, 7]. Na série de gestações de Ciafaloni, as complicações anestésicas foram mais frequentes do que na população geral [63]. O PNDS francês não identifica precauções anestésicas próprias da FSHD nem aumento do risco de hipertermia maligna, e aplica as precauções comuns às doenças neuromusculares; na secção sobre gravidez, porém, recomenda evitar os anestésicos halogenados inalatórios e a succinilcolina, pelo risco de rabdomiólise e hipercaliemia, e usar curarizantes não despolarizantes em dose reduzida com monitorização do bloqueio neuromuscular, uma incoerência interna do documento que o anestesista deve resolver caso a caso [9]. O mesmo documento prevê a entrega ao doente de um cartão de cuidados e de urgência, atualizado ao longo do seguimento [9]. Na insuficiência respiratória, contraindica os mucolíticos e os fármacos depressores respiratórios; para as estatinas, segue a posição da agência francesa do medicamento de 2002 — sem contraindicação muscular absoluta, com ponderação do risco cardiovascular face à fragilidade muscular e vigilância muscular atenta durante o tratamento; as vacinas não estão contraindicadas [9].

7.4. Terapêuticas investigadas: ensaios concluídos

Os ensaios mostram três lições de interpretação. Primeiro, um sinal exploratório de fase 2 (ReDUX4) não foi replicado na fase 3 (REACH), e o grupo placebo do REACH não teve o declínio funcional esperado em 48 semanas, o que limita a sensibilidade de desfechos funcionais de curta duração numa doença lenta e heterogénea [64, 65]. Segundo, o aumento de volume muscular por inibição da via da miostatina (ACE-083, emugrobart) não se traduziu em ganho funcional [66, 69]. Terceiro, os biomarcadores de DUX4 em biópsia têm variabilidade elevada entre indivíduos e ao longo do tempo, o que motivou o desenvolvimento de marcadores circulantes [13, 28].

O PNDS francês, redigido em 2021, regista também como negativos os ensaios com albuterol associado ou não à oxandrolona (NCT00004685, NCT00027391), corticosteroides, diltiazem, MYO-029 (NCT00104078) e ACE-083; um ensaio com quatro antioxidantes (vitaminas C e E, zinco e selénio) contra placebo melhorou a força e a resistência do quadricípite sem alterar a distância de marcha, e a suplementação com ácido fólico e metionina não alterou a metilação do ADN; cita ainda um ensaio de fase 2 aleatorizado em dupla ocultação com creatina mono-hidratada em crianças (NCT02948244), com variação da MFM aos 3 meses como desfecho [9]. A descrição do losmapimod nesse documento — melhoria significativa da força e redução da infiltração gorda na fase 2 de 80 participantes, com fase 3 prevista para 2022 — está ultrapassada: o desfecho primário do ReDUX4 foi negativo e o REACH não atingiu nenhum desfecho (tabela acima) [9, 24, 64].

7.5. Terapêuticas em desenvolvimento e novidades dos últimos 12 meses

A hierarquia de evidência deve ser explícita. Os dados de del-brax com números provêm de comunicados da empresa, não de artigos revistos por pares; o anúncio de 2026 não divulgou a magnitude dos efeitos; a afirmação de que a via de aprovação acelerada «está aberta» é uma declaração do promotor sobre o diálogo com a FDA, e não um pedido aceite, um parecer nem uma autorização [10, 71, 72]. Os dados de EPI-321 e de SRP-1001 são resultados preliminares de séries pequenas e abertas [73, 75]. A redução de KHDC1L e de CK demonstra envolvimento do alvo, mas a relação entre biomarcador e benefício clínico ainda não foi estabelecida; a própria Novartis e a FSHD Society notam que o benefício clínico continua por estudar [10, 28]. As doses citadas para os fármacos em investigação são regimes de ensaio, não recomendações de uso.

7.6. Situação regulamentar comparada

Como não há medicamento autorizado, não se colocam diferenças de rótulo EUA/UE, extensões pediátricas, comparticipação pelo INFARMED em Portugal nem incorporação pela ANVISA/CONITEC no Brasil. O relatório do ENMC 279 antecipa que, quando houver terapêuticas aprovadas pela EMA, os processos nacionais de reembolso e as restrições por idade, subtipo ou progressão poderão gerar desigualdade de acesso entre países, e defende a inclusão de crianças e de doentes não ambulatórios nos ensaios [13].

7.7. Gestão de risco e vigilância

A vigilância por sistema, com as periodicidades e os limiares do GeneReviews, da AAN, do ENMC 279 e do PNDS francês, está reunida na tabela da secção 11.3 [2, 7, 9, 13].

7.8. Divergências entre o PNDS francês e as outras orientações

O PNDS não indica doses de medicamentos para a FSHD; não havendo fármaco autorizado com essa indicação, não existe comparação de rótulo a fazer, e as posologias dos analgésicos são as dos respetivos rótulos para a dor correspondente, conforme a secção 7.2 [9].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. FSHD1: herança autossómica dominante

Cerca de 70–90% dos probandos com FSHD1 têm um progenitor com sinais clínicos e alelo contraído; 10–30% têm uma contração de novo constitucional ou em mosaico [2]. Quando o probando parece ser o único afetado, recomenda-se estudar os pais; um progenitor pode parecer não afetado por penetrância reduzida, morte precoce, início tardio ou falta de reconhecimento [2]. Se nenhum progenitor tiver a contração no sangue e a filiação estiver confirmada, consideram-se: contração de novo no probando; herança de um progenitor com deleção da região da sonda (falso negativo); ou mosaicismo gonadal (ou gonadossomático) parental, cuja incidência é desconhecida [2]. O Oxford Desk Reference recomenda procurar mosaicismo nos pais de casos aparentemente isolados, porque o risco para irmãos pode ser significativo [1].

A penetrância aumenta com a idade e com a redução do tamanho do alelo. Num estudo brasileiro de 52 famílias, a penetrância até aos 30 anos foi de 83% globalmente, 95% nos homens e 69% nas mulheres; as novas mutações em mosaico foram mais frequentes em mulheres, e os casos graves surgiram mais por mutação nova ou transmissão materna [1, 81]. O GeneReviews cita estes valores com atribuição a um estudo neerlandês de 2018; esse estudo, em 10 probandos com alelos de 4–9 unidades e 140 familiares, mostrou penetrância dependente do tamanho da repetição e crescente até à idade adulta tardia, com 25% de portadores assintomáticos mas com sinais subtis ao exame e 17% de não penetrância [2, 57]. Pelo menos 50% dos portadores têm sinais de fraqueza muscular, sobretudo facial, aos 12 anos [1]. A severidade tende a seguir uma tendência semelhante dentro de uma família, sendo invulgar encontrar irmãos com graus de afetação muito diferentes [1].

8.2. FSHD2: herança digénica

Os pais de um probando com FSHD2 podem ter uma alteração cada (ambos assintomáticos) ou um deles ter ambas [2]. Os familiares portadores de uma variante patogénica em SMCHD1 devem ser identificados e informados: são habitualmente assintomáticos, mas podem transmitir a variante e, combinada com um alelo permissivo <20U do parceiro, originar FSHD na descendência [5]. Um descendente que herde uma variante num modificador da cromatina e um alelo de ≤10 unidades em 4qA terá contributo de FSHD1 e FSHD2 e poderá ser mais afetado [2, 5]. Nos indivíduos com síndrome de deleção 18p que inclua SMCHD1, o risco de FSHD2 depende do alelo 4qA e deve ser discutido em aconselhamento [39, 40].

8.3. Teste preditivo e menores

O teste preditivo é possível quando a alteração familiar está identificada e deve ser precedido de aconselhamento formal sobre consequências, capacidades e limitações [2]. O teste de menores assintomáticos para uma doença tipicamente do adulto sem benefício de intervenção precoce deve ser adiado até que possam decidir; em crianças sintomáticas, o teste tem papel diagnóstico [1, 2]. O Oxford Desk Reference sublinha que a FSHD é habitualmente penetrante no início da idade adulta e que o teste preditivo é viável se o probando tiver um fragmento curto [1]. Em alelos de 8–10U, a previsão do fenótipo é impossível apesar de um diagnóstico genético fiável [5]. Em França, o PNDS lembra que o doente com anomalia genética que possa causar doença grave com medidas de prevenção ou de cuidados tem a obrigação legal de informar os familiares em risco (decreto n.º 2013-527, de 20 de junho de 2013) [9]. O teste preditivo só é possível quando a contração foi previamente identificada num familiar em primeiro grau afetado, realiza-se num protocolo de acompanhamento médico-psicológico pluridisciplinar e confirma-se sempre numa segunda colheita; no menor assintomático não é autorizado, podendo discutir-se excecionalmente depois dos 10 anos, por exemplo perante questões de orientação profissional [9]. Quando o diagnóstico permanece clínico, sem anomalia molecular identificada, o aconselhamento genético mantém-se necessário, mas não há teste preditivo a propor aos familiares; na FSHD2, o mecanismo digénico e a falta de teste de rotina impedem, em França, o teste preditivo e o diagnóstico pré-natal [9].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Na FSHD1 com alteração familiar conhecida, o diagnóstico pré-natal é possível por amostragem de vilosidades coriónicas (10–13 semanas) ou amniocentese (15–17 semanas, com necessidade de cultura celular), confirmando por marcadores indiretos para excluir contaminação materna [2, 5]. O diagnóstico genético pré-implantação depende de teste indireto com marcadores de 4q35 (D4S2390, D4S1652, D4S2930, D4S1523), tem risco estimado de 5% de erro por recombinação e deve ser confirmado por diagnóstico pré-natal [2, 5]. A sequenciação de leitura longa do probando foi recentemente aplicada à preparação de testes pré-implantação, ainda em séries pequenas [54]. O GeneReviews considera que o diagnóstico pré-natal e pré-implantação para FSHD2 não estão disponíveis; o consenso de 2024 admite que, em famílias com variante conhecida, o primeiro passo seja testar essa variante e, se presente, genotipar o haplótipo e a origem parental dos alelos [2, 5]. O Oxford Desk Reference observa que os pedidos de diagnóstico pré-natal tendem a surgir nas formas graves, porque a FSHD é habitualmente uma doença do adulto, com cognição normal e esperança de vida próxima da normal [1]. O PNDS francês pratica o diagnóstico pré-natal da FSHD1 por biópsia das vilosidades coriónicas por volta das 12 semanas de amenorreia, apenas quando a anomalia parental está bem caracterizada e frequentemente após o estudo de vários familiares afetados e não afetados, com acompanhamento conjunto do centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal, do centro de referência e do laboratório acreditado, e sem caráter sistemático; o casal deve ser informado sobre o material fetal necessário, novas colheitas parentais, a estratégia molecular e os prazos longos de resultado [9]. O diagnóstico pré-implantação não é oferecido em França por razões de exequibilidade técnica e de fiabilidade, embora esteja disponível noutros países, como os EUA ou a Bélgica, por estudo indireto de marcadores polimórficos com análise familiar [9].

8.5. Gravidez e parto

Num estudo de 105 gestações em 38 mulheres com FSHD, os desfechos foram geralmente favoráveis, mas houve mais recém-nascidos de baixo peso, partos instrumentados, cesarianas e complicações anestésicas do que na população geral; a fraqueza agravou-se em 24% das gestações, com início na gravidez e geralmente sem recuperação após o parto [2, 63]. As revisões neerlandesas de 2022 e 2026 propõem um enquadramento de cuidados desde a contraceção e a fertilidade ao aconselhamento pré-concecional, à gravidez, ao parto e ao pós-parto, com aconselhamento individualizado e equipa multidisciplinar, e discussão pré-concecional com obstetrícia [5, 82, 83]. O PNDS francês resume os dados de forma semelhante: agravamento da fraqueza em 12–27% das grávidas, por vezes persistente após o parto; trabalho de parto prolongado com aumento significativo da extração instrumental, mesmo em mulheres que desconheciam o diagnóstico, e aumento não significativo das cesarianas; menor peso ao nascer numa série, sem restrição de crescimento intrauterino; sem excesso de pré-eclâmpsia, hipertensão ou prematuridade [9]. Considera a gravidez de risco e vigiada, sobretudo com fraqueza motora grave; a analgesia epidural e a raquianestesia são permitidas [9]. Se houver insuficiência respiratória conhecida com capacidade vital <70% do previsto, recomenda medições seriadas — um valor do ano anterior à gravidez ou, na sua falta, um no primeiro e outro no terceiro trimestre — para decidir ventilação por máscara antes do parto se a capacidade vital cair com hipopneia noturna, e parto obrigatoriamente numa maternidade de nível 3 se houver insuficiência respiratória prévia ou agravamento durante a gravidez [9].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência

A prevalência estimada da FSHD situa-se entre 4 e 10/100 000 no GeneReviews, e as diretrizes de 2024 descrevem a FSHD como a segunda distrofia muscular mais comum em adultos [2, 5]. O PNDS francês classifica-a como a distrofia muscular mais frequente do adulto e a terceira em todas as idades, embora a sua síntese para o médico assistente a descreva como a segunda miopatia mais frequente do adulto, e estima em cerca de 30% os casos sem história familiar [9]. As frequências da tabela referem-se à FSHD no seu conjunto; a FSHD2 corresponde a cerca de 5% e a FSHD por SMCHD1 a cerca de 4% de todas as FSHD, pelo que a frequência global não deve ser transferida para subtipos ou genes isolados [2].

9.2. Variação genética entre populações e efeitos fundadores

Os limiares de patogenicidade foram estabelecidos sobretudo em doentes de ascendência europeia e norte-americana [5]. No Japão e na Coreia do Sul, os alelos patogénicos têm 1–6 unidades; na Índia, a penetrância de 8–10 unidades é menor; na China, os alelos de 1–6 unidades predominam, com mediana de 5 unidades e mediana de idade de início de 16 anos na série nacional [2, 5, 86]. A variante 4qA-L parece específica de populações europeias [5]. A análise dos subtelómeros 4q e 10q em populações de todo o mundo identificou apenas quatro transferências intercromossómicas na evolução humana, o que explica os alelos translocados e híbridos [87]. Metade dos alelos DPED caracterizados em famílias europeias e norte-americanas deriva de um alelo fundador antigo [55]. Em populações africanas, 91% dos alelos são 4qA, mas há poucos doentes identificados [5].

9.3. Brasil e Portugal

O Brasil contribuiu com estudos clássicos do grupo de Mayana Zatz em São Paulo: a série de 52 famílias que estimou a penetrância de 83% aos 30 anos com diferença entre sexos, o homozigoto para alelos FSHD1 sem fenótipo mais grave e a participação de controlos brasileiros no estudo que encontrou alelos curtos em indivíduos saudáveis [32, 58, 81]. Peritos brasileiros integraram o consenso internacional de diagnóstico genético de 2024 e o workshop pediátrico do ENMC [5, 13]. Em Portugal, as fontes consultadas incluem relatos de casos de maculopatia exsudativa tratada (Porto) e de coexistência com miocardiopatia hipertrófica sarcomérica (Lisboa) [46, 49]. Nas fontes consultadas não foram encontradas estimativas de prevalência nacional para o Brasil ou para Portugal; esta ausência não demonstra inexistência de estudos publicados.

9.4. Sexo e outras populações especiais

O efeito do sexo é controverso: o estudo brasileiro encontrou maior penetrância e gravidade nos homens e mais mulheres entre os portadores assintomáticos, o GeneReviews refere maior penetrância do mosaicismo nos homens, mas estudos posteriores não confirmaram diferenças de gravidade nem efeito da exposição vitalícia a estrogénios [2, 5, 81]. No estudo ReSolve, o início tardio foi mais frequente em mulheres [52]. Nas crianças, a investigação clínica deve incluir os doentes mais graves e não ambulatórios, e o consentimento e o assentimento devem ser adaptados à idade [13].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Dois irmãos com FSHD1 e pais clinicamente normais (Jiang et al., 2024)

Jiang e colaboradores, do West China Second University Hospital (Chengdu), descreveram uma família não consanguínea com dois irmãos afetados e pais sem sintomas, estudada por sequenciação do exoma, mapeamento ótico do genoma e sequenciação com bissulfito da região distal de D4Z4 [88]. O heredograma, as fotografias clínicas e os mapas óticos estão disponíveis nas figuras originais: Figura 1 — heredograma e fenótipo e Figura 3 — resultados do mapeamento ótico.

A probanda, primeira filha, notou aos 17 anos limitação na elevação do braço direito, na mesma altura em que o irmão, então com 15 anos, procurava avaliação por fraqueza dos dois membros superiores com 2 anos de evolução [88]. A CK era de 840 UI/L (referência 24–194) e o eletromiograma mostrava alterações miopáticas; a reabilitação não trouxe melhoria significativa. Aos 20 anos, a atrofia dos braços agravara-se e havia dificuldade em subir escadas, correr e saltar; aos 27, mantinha autonomia mas tinha dificuldade em pentear-se [88]. Ao exame, em 2022, apresentava hipomimia, encerramento palpebral incompleto, lábios espessados com pseudo-hipertrofia do orbicular da boca, incapacidade de franzir os lábios, encher as bochechas ou assobiar, fraqueza assimétrica do braço e escápula alada, com reflexos, sensibilidade, cognição e audição normais [88]. A RM mostrou alterações nas nádegas e coxas, no braço direito e nos músculos paravertebrais; o MLPA de DMD (2015) e o exoma (2021) tinham sido negativos. Por pretender engravidar, fez avaliação pré-concecional: provas funcionais com síndrome restritivo ligeiro (reserva ventilatória de 88,1%), Holter com arritmia sinusal, ecocardiograma normal e RM cardíaca com trabeculação ventricular esquerda discreta e função sistólica normal [88].

O irmão notou atrofia dos braços aos 13 anos; aos 15 tinha CK de 1 153 UI/L, alterações miopáticas no eletromiograma e uma biópsia com distrofia muscular primária, tendo sido inicialmente suspeitada distrofia miotónica [88]. Aos 25 anos tinha fraqueza facial completa, atrofia dos ombros, braços e tórax, escápula alada, fraqueza abdominal e do pé, marcha anómala e dificuldade em levantar-se do agachamento, com escalas de gravidade superiores às da irmã (pontuação clínica FSHD 9 vs 8; pontuação de gravidade corrigida para a idade 533 vs 353) [88].

O mapeamento ótico mostrou que a probanda era heterozigótica composta para dois alelos 4qA contraídos, de 4 e de 8 unidades; o irmão tinha um alelo 4qA de 4 unidades e um 4qB de 28 unidades. O pai, normal ao exame neurológico, tinha o alelo 4qA de 8 unidades; a mãe, não afetada, tinha um alelo 4qA de 49 unidades e um mosaicismo de baixo nível para um alelo 4qA de 4 unidades, o que levou os autores a concluir por mosaicismo germinativo materno [88]. A metilação do CpG6 distal foi de 60% na probanda, 20% no irmão e 90% em ambos os pais, acompanhando a gravidade clínica [88].

10.2. Interpretação e limites

O caso reúne vários pontos do artigo: um probando sem história familiar aparente; o exoma negativo, porque a sequenciação de leituras curtas não deteta a contração de D4Z4; o diagnóstico tardio, cerca de 10 anos após os primeiros sintomas; o alelo de 8 unidades, da zona cinzenta, num pai sem sinais; e o mosaicismo parental de baixo nível que muda o risco de recorrência [5, 88]. A heterozigotia composta não resultou num fenótipo mais grave do que o do irmão com um só alelo de 4 unidades, em concordância com a observação de que a dose alélica não prediz por si a gravidade [2, 32, 88]. A CK do irmão, cerca de 6 vezes o limite superior, excedeu o intervalo habitual de 3–5 vezes, lembrando que estes limiares orientam mas não excluem [2]. A correlação entre metilação e gravidade numa só família é ilustrativa e não constitui um teste preditivo validado. A avaliação respiratória e cardíaca pré-concecional da probanda reflete a prática dos autores; as diretrizes não recomendam rastreio cardíaco de rotina em doentes sem sintomas, mas apoiam provas respiratórias basais e aconselhamento pré-concecional [7, 82].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. História natural

A FSHD não reduz a esperança de vida na maioria dos doentes; cerca de 20% acabam por necessitar de cadeira de rodas [1, 2]. Num registo norte-americano de 313 doentes geneticamente confirmados (2002–2011), o risco de passar a usar cadeira de rodas em 6 anos foi de 24,0% (IC 95% 18,6–29,3), com distribuição bimodal: um pico na segunda década associado a contrações grandes e um aumento posterior dependente da idade [89]. Na série nacional chinesa de FSHD1, 12,0% perderam a marcha independente, com duração esperada de 40 anos entre o início da fraqueza e a perda de marcha; a perda associou-se a menos unidades e a início mais precoce [86]. O relatório do ENMC 279 resume perda de marcha em cerca de 10% na forma clássica (10–20% acima dos 50 anos) e em 40% dos lactentes sintomáticos até aos 18 anos [13]. Estes números descrevem coortes diferentes — registo de doentes, série de centro de referência e síntese de workshop — e não são intercambiáveis. O PNDS francês descreve um impacto funcional em regra compatível com atividade quase normal até aos 30–40 anos e necessidade de cadeira de rodas em 15–20% dos doentes aos 50 anos [9].

O início precoce e as contrações grandes associam-se a maior incapacidade: a AAN recomenda que deleções grandes (fragmentos de 10–20 kb) alertem para maior probabilidade de incapacidade significativa, início mais precoce e manifestações extramusculares sintomáticas (nível B) [2, 7]. No estudo de Fujian, a idade de início medeia o efeito do número de unidades sobre a gravidade [90]. Contudo, o registo italiano não encontrou diferença significativa de gravidade entre casos de início antes e depois dos 10 anos, e um viés de verificação pode inflacionar a associação [2, 50]. A disfunção respiratória contribui para morbilidade e mortalidade aumentadas nos doentes graves [45].

11.2. Instrumentos de avaliação

Os instrumentos usados em clínica e investigação incluem a pontuação clínica FSHD (0–15), a escala de gravidade de Ricci (0–5) e a sua versão corrigida para a idade, o reachable workspace, a dinamometria e o teste quantitativo de força, a corrida/marcha de 10 m, o teste de 6 minutos, a medida composta FSHD-COM (também em versão pediátrica), a escala de independência para doenças neuromusculares e questionários como o FSHD-HI pediátrico, o PedsQL neuromuscular e o domínio de fadiga do Neuro-QoL [13, 78, 88]. A RM de corpo inteiro (fração de gordura, músculos STIR-positivos), a ecografia e a miografia por impedância elétrica são biomarcadores de imagem e de tecido sensíveis a alterações em 1–2 anos [13]. Nas crianças, o crescimento pode simular melhoria na ecografia ou na RM [13]. Para a avaliação de medicina física e reabilitação, o PNDS francês propõe a escala de Walton (de 0, atividade normal, a 10, acamado e dependente), as escalas de Brooke para os membros superiores (1–6) e de Vignos para os membros inferiores (1–10), a Medida da Função Motora (MFM-32 no adulto e versão de 20 itens na criança, em três dimensões — posição de pé e transferências, motricidade axial e proximal, motricidade distal —, aplicada por pessoal treinado), testes cronometrados (subir e descer 4 degraus, levantar-se de uma cadeira, Timed Up and Go, 10 m, 6 minutos) e a escala de gravidade de Ricci, graduada de 0 a 5 em meios pontos; a escolha depende das práticas locais, mas deve manter-se ao longo do tempo [9].

11.3. Plano de seguimento

Em síntese: fisioterapia pelo menos anual; avaliação da dor em cada consulta; provas respiratórias basais e repetição conforme a gravidade, com consulta especializada se CVF <60% ou sintomas de sono; oftalmoscopia anual nas contrações grandes; audiometria nas crianças; avaliação cardíaca apenas com sintomas; e, nas crianças, consultas multidisciplinares cada 6–12 meses, com atenção à escola, ao apoio psicológico e à transição para cuidados de adultos, entendida como processo planeado desde a adolescência até depois dos 20 anos [2, 7, 13]. Os familiares em risco devem ser examinados cuidadosamente, porque muitos portadores têm sinais subtis sem queixas [57]. Em França, o PNDS recomenda uma avaliação pluridisciplinar anual num centro de referência ou de competência — neurológica, de reabilitação, respiratória, cardiológica, neurossensorial e, se necessário, neuropsicológica —, ou cerca de 2 em 2 anos nas formas frustes ou pouco evolutivas, com envio de um relatório de síntese ao doente e aos profissionais, idealmente em 15 dias [9].

11.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a FSHD integra a Rede Europeia de Referência para doenças neuromusculares raras (ERN EURO-NMD), de que fazem parte vários autores das diretrizes de 2024 [5, 14]. A FSHD European Trial Network, fundada em 2021, coordena grupos de trabalho sobre diagnóstico genético, medidas de desfecho, biomarcadores, imagem e início na infância, em articulação com a Clinical Trial Research Network norte-americana, a FSHD Society, a TREAT-NMD e as ERN [13]. A FSHD Europe representa organizações de doentes de onze países [13]. O GeneReviews lista, entre outros, a FSHD Society, a Friends of FSH Research, a FSHD Global Research Foundation, o registo canadiano de doenças neuromusculares e o registo norte-americano de distrofia miotónica e FSHD (Rochester); o Oxford Desk Reference indica a Muscular Dystrophy UK [1, 2]. Em Portugal, a Associação Portuguesa de Neuromusculares (APN) e, no Brasil, a Associação Brasileira de Distrofia Muscular (ABDIM) apoiam pessoas com doenças neuromusculares [91, 92].

Em França, os cuidados organizam-se na filière de doenças neuromusculares FILNEMUS, com consultas pluridisciplinares acreditadas como centros de referência ou de competência (listados no anexo do PNDS), dois laboratórios de diagnóstico molecular (Marselha e Paris) e o Observatório nacional da FSHD, um registo sediado no Centro Hospitalar Universitário de Nice que recolhe dados clínicos, genéticos e demográficos para epidemiologia, investigação e preparação de ensaios [9]. A FSHD grave enquadra-se na doença de longa duração n.º 9 (formas graves das doenças neurológicas e musculares), com cobertura a 100% iniciada pelo especialista e renovada pelo médico assistente; o doente recebe um cartão de doente e um cartão de cuidados e de urgência; a casa departamental das pessoas com deficiência (MDPH) atribui o cartão de mobilidade e a prestação de compensação da deficiência para ajuda humana e técnica, e, nas formas infantis, as adaptações escolares, o acompanhante do aluno com deficiência (AESH) e o subsídio de educação da criança com deficiência (AEEH); a adaptação do posto de trabalho ou a invalidez avaliam-se caso a caso [9]. A associação de doentes de referência é a AFM-Téléthon (Associação Francesa contra as Miopatias) [9].

12. Resumo e Considerações Finais

A FSHD é uma das distrofias musculares mais frequentes do adulto, com prevalência de 4–12/100 000 nas populações europeias estudadas, e resulta da expressão ectópica de DUX4 no músculo, possível apenas num haplótipo 4qA permissivo [2, 6, 8]. Em cerca de 95% dos doentes, a causa é a contração da matriz D4Z4 para 1–10 unidades (FSHD1, autossómica dominante, com 10–30% de casos de novo e mosaicismo frequente); nos restantes, a hipometilação por variantes em SMCHD1, DNMT3B ou LRIF1 combina-se com um alelo permissivo (FSHD2, digénica) [2, 5]. O diagnóstico exige técnicas próprias — Southern blot, mapeamento ótico, molecular combing ou leitura longa — com haplotipagem e, na suspeita de FSHD2, metilação; um exoma negativo não exclui FSHD, e os alelos de 8–10 unidades, os alelos complexos e a origem étnica do doente condicionam a interpretação [5]. O quadro clínico combina fraqueza assimétrica facial, escapular, umeral e peroneal com dor, fadiga, surdez e vasculopatia retiniana em subgrupos, sobretudo nas contrações grandes e no início na infância [2, 13]. O aconselhamento difere radicalmente entre FSHD1 (50% para a descendência, com penetrância dependente da idade, do tamanho do alelo e possivelmente do sexo) e FSHD2 (riscos de 25% ou 37,5% conforme o haplótipo do parceiro) [2, 81]. Os cuidados são multidisciplinares e sintomáticos, com recomendações da AAN e do ENMC sobre exercício, dor, respiração, olho e audição; os ensaios com losmapimod, ACE-083 e emugrobart foram negativos para desfechos clínicos, e os produtos dirigidos ao ARN de DUX4, com del-brax em fase 3, ainda não têm autorização em qualquer jurisdição [7, 10, 24, 66, 69]. O PNDS francês de 2022 acrescenta a esta base uma prescrição explícita de exercício, critérios de exclusão para a fixação escapular, vigilância pediátrica anual da audição e da retina, orientações para a gravidez e uma organização nacional de cuidados centrada nos centros de referência da filière FILNEMUS, com divergências em relação à AAN sobretudo no rastreio cardíaco [7, 9].

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