Distrofia Muscular de Emery-Dreifuss

Doença do envelope nuclear com contraturas articulares precoces, fraqueza úmero-peroneal lentamente progressiva e cardiopatia de condução, arrítmica e miocárdica, causada sobretudo por variantes em EMD, LMNA e FHL1.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 9 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A distrofia muscular de Emery-Dreifuss é uma miopatia hereditária definida por uma tríade: contraturas articulares que surgem cedo, muitas vezes antes de existir fraqueza com significado funcional; fraqueza e atrofia musculares de distribuição inicialmente úmero-peroneal, isto é, dos bicípites e tricípites braquiais e dos compartimentos peroneais e tibiais anteriores; e um envolvimento cardíaco que começa habitualmente por doença do nó sinusal, da condução auriculoventricular e das aurículas, e que pode evoluir para arritmias ventriculares malignas, miocardiopatia e insuficiência cardíaca [1, 18]. A gravidade cardíaca não acompanha a gravidade muscular, e a morte súbita pode ser a primeira manifestação, o que faz da EDMD uma doença em que o diagnóstico precoce tem consequência terapêutica direta [1, 18].

A descrição moderna parte de uma família da Virgínia com oito homens afetados em três gerações, estudada por Dreifuss e Hogan em 1961 e publicada por Alan Emery e Fritz Dreifuss em 1966 como um «tipo invulgar de distrofia muscular benigna ligada ao X» [2, 30]. Nesses doentes, a fraqueza começava por volta dos 4 ou 5 anos com tendência para a marcha em pontas, a marcha bamboleante com hiperlordose lombar estava estabelecida no início da adolescência e a cintura escapular era atingida depois, com uma progressão lenta compatível com atividade profissional [2]. A reavaliação da mesma família por Emery, 25 anos depois, mostrou que a cardiopatia, apresentada sobretudo como bloqueio auriculoventricular, era uma componente maior da doença, e outras famílias revelaram doença cardíaca letal, com predomínio de arritmias auriculares, tanto em homens hemizigóticos como em mulheres heterozigóticas [2]. O adjetivo «benigna» do título original refletia a evolução motora lenta e não o prognóstico cardíaco, que se tornou o principal determinante da esperança de vida [1].

O locus da forma ligada ao X foi mapeado em Xq28 por ligação a marcadores próximos do gene do fator VIII e dos pigmentos visuais vermelho e verde [2]. Em 1994, Bione e colaboradores identificaram nesse intervalo o gene então chamado STA, hoje EMD, mutado nos cinco doentes estudados, e designaram «emerina» a proteína rica em serina por ele codificada, com um domínio hidrofóbico C-terminal que a ancora a membranas [31]. Em 1996 demonstrou-se que a emerina se localiza na membrana nuclear interna do músculo esquelético, cardíaco e liso e que está ausente no músculo dos doentes, o que deu origem ao primeiro teste diagnóstico por anticorpo [32, 33]. Em 1999, Bonne e colaboradores mapearam a forma autossómica dominante em 1q11–q23 numa grande família francesa e identificaram quatro variantes de LMNA em cinco famílias, a primeira demonstração de que uma alteração de um componente da lâmina nuclear causa doença muscular hereditária; no mesmo ano, Fatkin e colaboradores descreveram variantes de LMNA em famílias com miocardiopatia dilatada (MCD) e doença do sistema de condução sem miopatia [34, 35]. Em 2000 ficou estabelecido que LMNA também causa uma forma autossómica recessiva [36].

A década seguinte acrescentou genes que codificam proteínas do complexo LINC (linker of nucleoskeleton and cytoskeleton), que liga a lâmina nuclear ao citosqueleto: SYNE1 e SYNE2, que codificam as nesprinas 1 e 2, identificados em 2007 em quatro de 190 probandos com fenótipo EDMD ou semelhante [37]; FHL1, identificado em 2009 numa coorte francesa negativa para EMD e LMNA [38]; TMEM43, que codifica a proteína LUMA, em 2011 [39]; e SUN1 e SUN2, descritos em 2014 como genes causais putativos e como modificadores [40]. O OMIM numera os subtipos de EDMD1 a EDMD7, numeração que não abrange todos os genes associados a fenótipos semelhantes [2, 41].

A nomenclatura merece atenção por três motivos. Primeiro, a distrofia muscular das cinturas tipo 1B (LGMD1B), definida como uma distrofia autossómica dominante das cinturas, lentamente progressiva, com perturbações da condução auriculoventricular dependentes da idade e sem contraturas precoces, foi reclassificada como EDMD2 pelo grupo de trabalho da classificação das LGMD em 2018 [3]. O 253.º workshop do ENMC (European Neuromuscular Centre), de 2022, registou a discordância dos peritos com essa fusão: consideram a LGMD1B uma forma com características clínicas e radiológicas próprias, relevante para o diagnóstico e o prognóstico, publicada em pelo menos 192 doentes [23]. Segundo, o termo «laminopatias do músculo estriado» designa o contínuo de fenótipos de LMNA que inclui a distrofia muscular congénita relacionada com LMNA (L-CMD), a EDMD, a forma de cinturas e a MCD isolada com defeitos de condução [23]. Terceiro, a mesma variante de LMNA pode originar, dentro de uma família, EDMD, um fenótipo de cinturas ou MCD isolada com doença de condução, pelo que as fronteiras entre estas entidades são fenotípicas e não genéticas [1].

Neste artigo, a EDMD é tratada como o conjunto de fenótipos neuromusculares com a tríade ou parte dela associados aos oito genes indicados. A miocardiopatia dilatada LMNA sem miopatia, o bloqueio auriculoventricular genético, a emerinopatia cardíaca com não compactação do ventrículo esquerdo e as distrofinopatias, principal diferencial ligado ao X, são referidos apenas no que distingue ou liga estas entidades à EDMD. A lipodistrofia parcial familiar tipo Dunnigan e a progéria de Hutchinson-Gilford são doenças alélicas de LMNA mencionadas como tal.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O envelope nuclear como sistema mecânico e regulador

O envelope nuclear é formado por duas membranas, interna e externa, atravessadas pelos complexos do poro, e pela lâmina nuclear, uma rede de filamentos intermédios do tipo V situada sob a membrana interna. As laminas A e C, produtos de LMNA, polimerizam nessa rede, conferem rigidez e resistência mecânica ao núcleo, ligam a cromatina e numerosas proteínas da membrana interna, e participam na montagem nuclear, na dinâmica dos telómeros e na reparação de quebras de dupla cadeia do DNA [18, 42]. A emerina é uma proteína da membrana interna com domínio LEM (de LAP2, emerina e MAN1), que se liga às laminas, contribui para a rede de actina nuclear, liga os centrossomas ao envelope e restringe a acumulação nuclear de β-catenina [43]. As nesprinas 1 e 2 (com domínio KASH, de homologia Klarsicht, ANC-1 e Syne, na membrana externa) e as proteínas SUN1 e SUN2 (de homologia Sad1 e UNC-84, na membrana interna) constituem o complexo LINC, que transmite forças entre o citosqueleto e a lâmina nuclear e posiciona o núcleo na célula; a emerina e a lamina A/C ligam-se às nesprinas [44, 45]. A LUMA, codificada por TMEM43, reside na membrana nuclear interna e no retículo endoplasmático e é necessária para reter a emerina no envelope [39, 46]. A FHL1 é diferente das restantes: tem quatro domínios LIM e meio, existe nas isoformas A, B e C distribuídas entre citoplasma e núcleo, e intervém na estabilidade do sarcómero, na montagem das miofibrilhas e na regulação transcricional [38, 47].

O GeneReviews resume a patogénese em dois mecanismos não exclusivos [1]. No modelo estrutural, um envelope nuclear frágil deforma-se e rompe sob o esforço mecânico repetido do músculo esquelético e cardíaco, com dano do DNA e morte celular. No modelo de expressão génica, a organização anómala da cromatina periférica altera os programas de proliferação e diferenciação e as vias de sinalização das células musculares; a emerina e a lamina A/C interagem com a actina nuclear num complexo de remodelação da cromatina associado à matriz nuclear [1]. Os fibroblastos de doentes com variantes em SYNE1 e SYNE2 mostram núcleos convolutos, micronúcleos, núcleos gigantes e fragmentados, perda de integridade do envelope e deslocalização da lamina A/C e da emerina; a perda de nesprina no envelope foi observada também em fibroblastos de outras formas genéticas de EDMD e o silenciamento por RNA de interferência de SYNE1 ou SYNE2 reproduz os defeitos, o que sustenta a hipótese de um desacoplamento entre nucleosqueleto e citosqueleto como via comum [6, 37].

Na cardiomiopatia LMNA, a sinalização pelas cinases ativadas por mitogénio (MAPK), em particular a p38, está aumentada, o que fundamentou o ensaio com o inibidor da p38α ARRY-371797 [15, 42]. Em modelos murinos, os níveis da proteína SUN1 estão elevados quando Lmna está mutado, e a ausência de SUN1 prolonga a sobrevida de murganhos com deleção cardíaca de Lmna ou com a variante p.Asn195Lys (designação publicada do modelo knock-in murino) por mais de um ano, com função cardíaca aparentemente normal; um minigene de SUN1 dominante-negativo introduzido por vetor viral adenoassociado (AAV) suprime parte da patologia e prolonga a sobrevida [23]. Em 2026 demonstrou-se num modelo murino com deleção induzível de Lmna nos cardiomiócitos que a rutura do envelope nuclear ativa sensores de DNA citosólico e a imunidade inata, alterando a comunicação entre cardiomiócitos, fibroblastos e células imunes, e que a disrupção do complexo LINC com um KASH dominante-negativo reduz a rutura nuclear, normaliza mais de metade dos genes desregulados e melhora a função e a sobrevida [48]. A fibrose, muscular e miocárdica, parece ter um papel central na progressão: o soro e os mioblastos de doentes com EDMD têm um secretoma pró-fibrótico e a fibrose miocárdica detetada por realce tardio com gadolínio é um fenótipo precoce comum [23].

A progéria de Hutchinson-Gilford ilustra que nem todas as laminopatias partilham o mesmo mecanismo. A variante sinónima NM_170707.4:c.1824C>T p.(Gly608=), historicamente «G608G», ativa um dador de splicing críptico no exão 11 e produz progerina, uma prelamina A truncada que permanece farnesilada e tem efeito tóxico de ganho de função; por isso o inibidor da farnesiltransferase lonafarnib atua na progéria e não tem papel nas laminopatias estriadas [4, 42].

2.2. Gene a gene: estrutura, mecanismo e espetro de variantes

EMD situa-se em Xq28, tem cerca de 2100 pares de bases e 6 exões e codifica uma proteína de 254 aminoácidos [18]. A maioria das variantes patogénicas são nonsense, de splicing ou pequenas deleções e inserções que introduzem terminação prematura e conduzem à ausência completa de emerina em Western blot e imuno-histoquímica; as variantes missense são minoria [18]. O mecanismo é a perda de função [1]. As variantes missense podem manter emerina reduzida ou normal e associam-se a fenótipos mais ligeiros e, com frequência, a doença cardíaca isolada [1]. A sequenciação deteta cerca de 99% das variantes conhecidas e as deleções ou duplicações de exões são raras [1].

LMNA situa-se em 1q22 e produz as laminas A e C por splicing alternativo; a lamina A deriva de uma prelamina A que sofre farnesilação e clivagem proteolítica [34, 42]. As variantes associadas a EDMD são sobretudo missense, com algumas nonsense, de splicing e pequenas indels; não foram relatadas deleções ou duplicações intragénicas em EDMD, ao contrário do que sucede na miocardiopatia LMNA e em fenótipos complexos [1]. Na forma autossómica dominante, o mecanismo é dominante-negativo e/ou haploinsuficiência; as variantes recessivas atingem geralmente resíduos diferentes das dominantes, mas ainda não é possível prever, a partir da variante isolada, o modo de herança [1]. As variantes que desestabilizam a estrutura tridimensional do domínio C-terminal em dobra de imunoglobulina associam-se predominantemente a EDMD, as missense em geral a contraturas precoces e envolvimento muscular de tipo EDMD, e as que alteram a grelha de leitura a sintomas musculares mais tardios de tipo cinturas [1]. A base UMD-LMNA (Universal Mutation Database) reúne mais de 400 variantes associadas a laminopatias musculares [49]. O protocolo nacional francês de 2022 (PNDS, Protocole National de Diagnostic et de Soins) descreve o gene com cerca de 24 kb e 12 exões, que por splicing alternativo originam quatro isoformas de tipo A (A, AΔ10, C e C2), das quais as laminas A e C são as principais e partilham os primeiros 566 aminoácidos, divergindo apenas no segmento C-terminal [24]. O mesmo documento contabiliza, a partir da literatura, da UMD-LMNA e do HGMD, 623 variantes patogénicas associadas a mais de 15 fenótipos; entre as 301 primeiras variantes publicadas, 72% eram missense, 9% indels sem alteração da grelha, 9% indels com alteração da grelha, 7% de sítios canónicos de splicing e 5% nonsense [24]. As variantes que atingem tecidos diferentes do músculo estriado concentram-se em resíduos ou exões específicos (por exemplo, a lipodistrofia no domínio em dobra de imunoglobulina, com o resíduo Arg482, e a progéria nos codões 608 e 527), enquanto as do músculo estriado se distribuem ao longo de todo o gene sem pontos quentes que separem EDMD, forma de cinturas e MCD com doença de condução [24].

FHL1 situa-se em Xq26.3. As variantes associadas a EDMD6 concentram-se nos exões distais (5 a 8) e incluem missense em cisteínas conservadas, perda do codão de terminação e indels com alteração da grelha, com redução acentuada das isoformas FHL1 e atraso na formação de miotubos [1, 38]. O mecanismo da EDMD6 é perda de função; em contraste, as missense no segundo domínio LIM formam agregados tóxicos com efeito dominante-negativo e causam a miopatia de corpos redutores [47]. Em três homens com variantes novas de FHL1, a ausência de todas as isoformas no Western blot associou-se a um fenótipo muscular mais benigno do que o efeito citotóxico de missense expressas, embora todos tivessem miocardiopatia hipertrófica (MCH) [50]. A literatura histórica de FHL1 usa geralmente o transcrito NM_001449, diferente do MANE Select NM_001159699.2, e a conversão das coordenadas exige ferramenta de normalização [4].

SYNE1 (6q25.2) e SYNE2 (14q23.2) são genes muito grandes. Em 2007 foram identificadas quatro variantes missense heterozigóticas em 190 probandos; uma família tinha a mãe heterozigótica para SYNE2 p.Thr89Met e o filho, mais afetado, com essa variante e uma segunda em SYNE1 [6, 37]. As variantes bialélicas de SYNE1 causam outras doenças, como a ataxia cerebelosa autossómica recessiva de Beauce (com fundador franco-canadiano) e a artrogripose [1, 51]. A relação de SYNE2 com EDMD é contestada: não tem curadoria de validade da ClinGen (Clinical Genome Resource), é classificada como «limitada» por dois laboratórios no GenCC e «sem relação conhecida» por outro, e o ClinVar contém mais de 2600 variantes de significado incerto neste gene, pelo que uma missense rara em SYNE2 deve ser interpretada com grande cautela [44]. O mecanismo proposto para SYNE1, SYNE2 e TMEM43 é dominante-negativo [1].

TMEM43 (3p25.1) foi associado à EDMD7 por duas variantes missense heterozigóticas, p.Glu85Lys e p.Ile91Val, encontradas em 2 de 41 doentes japoneses negativos para os genes conhecidos; a p.Glu85Lys reduz a marcação nuclear de LUMA e a sua oligomerização [9, 39]. A evidência para EDMD é limitada [46]. O mesmo gene causa a cardiomiopatia arritmogénica do ventrículo direito tipo 5 (ARVC5), dominada pela variante fundadora da Terra Nova NM_024334.3:c.1073C>T p.(Ser358Leu), de penetrância completa e influenciada pelo sexo [4, 46].

SUN1 (7p22.3) e SUN2 (22q13.1) foram associados à EDMD em uma família cada, com herança recessiva (SUN1, com heterozigotia composta e desorganização dos mionúcleos) e dominante (SUN2) [1, 40]. Atuam também como modificadores quando cossegregam com variantes noutros genes de EDMD [40].

2.3. Validade gene–doença e acionabilidade

A relação de EMD com EDMD ligada ao X é classificada como definitiva ou forte pelos curadores do GenCC (Gene Curation Coalition), sem curadoria formal de validade pela ClinGen [43]. A relação de LMNA com MCD é definitiva na ClinGen [15]. Na avaliação de acionabilidade da ClinGen, a MCD LMNA (documento AC138) tem acionabilidade forte no adulto e moderada em idade pediátrica, enquanto a EDMD (AC143) tem acionabilidade limitada no adulto; o GeneGuidance regista esta última asserção como completa no registo de EMD e FHL1 e como pendente de consenso no de LMNA [42, 43, 47]. A relação de FHL1 com XMPMA é definitiva no Gene2Phenotype (G2P) e forte noutros curadores [47]. Para SYNE2 e TMEM43, a evidência relativa à EDMD é limitada, e uma variante nestes genes não deve ser apresentada como causa estabelecida sem segregação e dados funcionais [44, 46].

As percentagens da tabela derivam da proporção de variantes registadas no HGMD (Human Gene Mutation Database) e não são frequências populacionais nem sensibilidades clínicas; cerca de 63,4% dos casos registados permanecem sem causa genética identificada [1]. Em 2009, apenas 35% dos casos de EDMD eram explicados por EMD e LMNA, e em 2014 cerca de metade dos doentes continuava sem variante identificável nos seis genes então conhecidos [38, 40].

2.4. Variantes normalizadas

As variantes seguintes foram normalizadas no VariantValidator para o transcrito MANE Select de LMNA NM_170707.4 (proteína NP_733821.1; genómico GRCh38 NC_000001.11), com a classificação ClinVar consultada em outubro de 2026 [4, 52]. As fontes antigas usam NM_170707.3; nas variantes da tabela, a mudança de versão não altera a numeração c.

Outras variantes citadas neste artigo foram confirmadas no VariantValidator (GRCh38) a partir da designação publicada: LMNA p.Gln410Ter, descrita como «Q410X» numa figura de eletrocardiograma, corresponde a NM_170707.4:c.1228C>T p.(Gln410Ter) (g.156136284C>T); LMNA p.Glu358Lys corresponde a NM_170707.4:c.1072G>A p.(Glu358Lys) (g.156136036G>A); EMD p.Val26Ala corresponde a NM_000117.3:c.77T>C p.(Val26Ala) (NC_000023.11:g.154379561T>C) [4, 10, 59]. Nas variantes de FHL1, a numeração publicada usa o transcrito histórico NM_001449.5 (NP_001440.2), cuja sequência codificante tem menos 16 codões no início do que o transcrito MANE Select NM_001159699.2 (NP_001153171.1): p.Trp122Ser (numeração histórica, = NM_001449.5:c.365G>C) corresponde a NM_001159699.2:c.413G>C p.(Trp138Ser), e c.746G>A p.(Cys249Tyr) (numeração histórica, = NM_001449.5:c.746G>A) corresponde a NM_001159699.2:c.794G>A p.(Cys265Tyr), NC_000023.11:g.136209928G>A [4, 47, 60]. As variantes EMD da série canadiana da secção 10 não foram especificadas pelos autores [61]. Variantes descritas em SYNE1 (p.Arg257His, p.Glu646Lys) e SYNE2 (p.Thr89Met) usam a numeração do OMIM [6].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

Em EMD, a variabilidade intra e interfamiliar é a regra; as variantes nulas tendem a fenótipos mais graves e as missense com emerina residual a fenótipos mais ligeiros ou cardíacos isolados [1]. Numa série de ressonância magnética (RM) de corpo inteiro em oito doentes japoneses, o único doente com variante missense teve menor pontuação de substituição gorda do que os portadores de variantes truncantes [62]. Em LMNA, a mesma variante dá fenótipos muito diferentes, mesmo na mesma família [1]. Na cardiomiopatia, as variantes não-missense (inserções, deleções, truncantes ou de splicing) associam-se a arritmias ventriculares malignas: numa meta-análise de 12 estudos com 1818 portadores, os eventos cardiovasculares combinados foram 30,5% nos não-missense contra 21,3% nos missense (razão de probabilidades, OR, 2,22) e as arritmias ventriculares malignas 25,5% contra 18,9% (OR 2,37), enquanto os eventos graves de insuficiência cardíaca não diferiram (18,2% contra 23,9%; OR 0,956; apenas 5 estudos) [63]. Na base UMD-LMNA, 33% dos doentes com doença cardíaca isolada tinham variantes potencialmente truncantes (nonsense, indels com alteração da grelha, splicing), contra 8% dos que tinham envolvimento cardíaco e esquelético, o que liga os alelos truncantes ao fenótipo cardíaco puro e ao risco arrítmico [24]. Em sentido oposto, as variantes missense nos domínios da cabeça e do bastão predizem eventos de insuficiência cardíaca (secção 11) [64]. Para FHL1, SUN1, SUN2, SYNE1, SYNE2 e TMEM43 não há correlações definidas [1].

A penetrância é completa nos homens hemizigóticos para EMD e FHL1. Nas heterozigotas, o envolvimento cardíaco surge em geral depois dos 50 anos, a distrofia muscular é rara e o fenótipo EDMD completo é excecional [1]. Em LMNA há penetrância reduzida ocasional [1]; na cardiomiopatia LMNA, a penetrância depende da idade, começa na 3.ª–4.ª década e ultrapassa 90–95% na 7.ª década [15]. O PNDS francês resume estudos de famílias com MCD em que a penetrância cardíaca global variou entre 57% e 64% e foi de 88% a 100% depois dos 35 anos, e considera muito rara a penetrância incompleta, isto é, a ausência definitiva de doença cardíaca num portador [24]. Para os genes menores, a penetrância parece completa, mas os dados são escassos [1].

2.6. Modificadores e digenismo

Foram relatados casos digénicos de EDMD com combinações LMNA + EMD, LMNA + SUN1 ou SUN2, EMD + SUN1 e LMNA + DES, em que o doente com duas variantes tem fenótipo mais grave [1, 23]. Numa grande família LMNA com idade de início muscular variável, foram identificados dois loci modificadores candidatos, e um estudo francês em curso (Instituto Nacional da Saúde e da Investigação Médica, INSERM, 8 centros, 40 participantes, conclusão prevista em 2027) procura modificadores genéticos nas laminopatias estriadas com sequenciação de genoma de grandes famílias e RNA-seq de portadores das variantes recorrentes NM_170707.4:c.1072G>A p.(Glu358Lys) e c.1357C>T p.(Arg453Trp) [23, 49]. Como a perda de lamina A/C pode dar um fenótipo menos grave do que uma variante dominante, é possível que alguns modificadores atenuem e não agravem a doença [23].

2.7. Doenças alélicas

Os genes da EDMD causam outras doenças. A tabela reúne as doenças alélicas listadas no GeneReviews e no OMIM.

Fontes da tabela: [1, 3, 15, 42, 46, 47, 51].

Na lipodistrofia parcial tipo Dunnigan, a maioria das variantes atinge o resíduo arginina 482; a degeneração dos adipócitos começa na puberdade, com perda de gordura subcutânea dos membros, nádegas e tronco e acumulação na face e no pescoço, insulinorresistência, hipertrigliceridemia, colesterol das lipoproteínas de alta densidade (HDL) baixo e diabetes em geral após os 20 anos [15, 42]. A sobreposição entre EDMD e lipodistrofia, descrita nas formas recessivas com p.Arg482Gln ou p.Arg482Trp e em cinco famílias dominantes publicadas em 2026, é desenvolvida na secção 3 [1, 55].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Início e evolução global

A EDMD tem grande variabilidade inter e intrafamiliar na idade de início, na gravidade e na progressão, desde formas graves de início na primeira infância até formas lentas de início no adulto [1]. As contraturas surgem em geral nas duas primeiras décadas e são seguidas de fraqueza e atrofia; o envolvimento cardíaco aparece habitualmente depois da segunda década; a função cognitiva está preservada [1]. Numa série japonesa citada pelo GeneReviews, a idade de início foi 10,1 ± 9,5 anos em 20 doentes com variantes de EMD e 3,3 ± 2,9 anos em 27 doentes com variantes de LMNA, e o início depois dos 20 anos é excecional [1].

A coorte multicêntrica italiana de EDMD1, publicada em 2026, oferece a descrição contemporânea mais extensa da forma ligada ao X: 14 centros neuromusculares, análise retrospetiva de 38 homens com diagnóstico genético (16 de 6 famílias e 22 casos esporádicos) e 10 portadoras, incluindo apenas doentes com fraqueza ou contraturas ao exame [65]. A idade média de início foi 12,0 ± 3,4 anos (intervalo indicado pelos autores de 2 a 61 anos); 32 dos 38 homens (84,2%) apresentaram-se com fraqueza ou contraturas e 6 (15,8%) com sintomas cardíacos [65]. O envolvimento cardíaco atingiu 29 de 38 (76,3%), com início médio aos 24,2 ± 13,1 anos; o início pela via muscular associou-se a pior desempenho motor no último seguimento na escala de Gardner-Medwin-Walton (p = 0,0163) [65]. A perda de marcha ocorreu em 3 de 38 (7,9%), após 35, 49 e 35 anos de doença, e os restantes mantinham graus 1 a 3 dessa escala; os autores descrevem uma história natural dominada pelo coração e uma fraqueza lentamente progressiva, e identificaram 10 variantes EMD novas [65]. Esta coorte reflete doentes acompanhados em centros, com tratamento cardíaco contemporâneo, e não a história natural sem intervenção.

3.2. Contraturas e coluna

As contraturas começam na primeira infância, predominam nos cotovelos, nos tornozelos (tendões de Aquiles) e nos músculos cervicais posteriores, e precedem geralmente a fraqueza significativa [1, 18]. A contratura dos cotovelos mantém os braços em flexão, a dos tendões de Aquiles produz marcha em pontas e a dos extensores cervicais limita a flexão do pescoço, a que se segue a limitação da flexão anterior de toda a coluna; podem surgir contraturas dos extensores do punho e dos flexores dos dedos [1, 66]. O grau e a progressão não se relacionam de forma estrita com a idade nem com a fraqueza, e contraturas graves da coluna e dos membros inferiores podem por si sós causar perda de marcha [1, 23]. No contínuo das laminopatias, a L-CMD tem contraturas de início mais precoce e progressão mais rápida do que a EDMD clássica: em cinco doentes com a forma de «cabeça pendente» sem corticoterapia, todas as articulações estudadas tinham contraturas antes dos 10 anos (Aquiles aos 3,4 anos em média, anca aos 6,1, cotovelos aos 6,3, joelhos aos 6) e a perda de marcha ocorreu em média aos 7,4 anos [23].

3.3. Músculo esquelético

A fraqueza e a atrofia são bilaterais e aproximadamente simétricas, começam nos compartimentos umeral (bicípite e tricípite) e peroneal (peroneais e tibial anterior) e estendem-se depois às cinturas escapular e pélvica e aos músculos axiais [1]. A progressão é lenta nas três primeiras décadas e acelera depois; a perda de marcha é rara e resulta da fraqueza ou das contraturas [1, 18]. Os casos assintomáticos na 4.ª década são muito raros [18]. O OMIM sublinha os traços que distinguem a EDMD1 da distrofia de Becker: deformidades em flexão dos cotovelos desde a infância, pectus excavatum ligeiro, sinais cardíacos, ausência de pseudo-hipertrofia, envolvimento dos músculos do antebraço e ausência de défice intelectual [2]. A eletromiografia mostra padrão miopático com condução nervosa normal [1].

A RM e a tomografia computorizada musculares mostram infiltração gorda sobretudo nos paravertebrais, glúteos, quadricípite, bicípite femoral, semitendinoso, semimembranoso, grande adutor, solear e gastrocnémios [1]. Na RM de corpo inteiro de oito doentes japoneses com EDMD1, avaliando 47 músculos com a escala de Mercuri modificada, o solear e os paravertebrais estavam substituídos por gordura nos oito, e o gastrocnémio medial, semimembranoso, bicípite femoral (cabeça longa), serrátil anterior e bicípite braquial em sete; a pontuação do bicípite braquial correlacionou-se com a força de flexão do cotovelo (r = −0,75; p = 0,03), o que sugere um marcador de gravidade [62]. Num estudo prospetivo francês em adultos com laminopatias, a força de extensão e flexão do joelho e a marcha de 6 minutos estavam alteradas na maioria dos doentes com fraqueza e também em alguns com função motora aparentemente preservada (MCD com defeitos de condução ou lipodistrofia), e o défice da escala de medição da função motora de 32 itens (MFM32) dependia sobretudo do domínio de posição de pé e transferências [23].

3.4. Coração

3.4.1. Sequência típica e achados

O envolvimento cardíaco começa em geral do fim da 2.ª à 3.ª década, com palpitações, pré-síncope, síncope ou má tolerância ao esforço, e a morte súbita pode ser o evento inaugural [1]. A doença de condução progride de bradicardia sinusal e bloqueio sinoauricular para prolongamento do intervalo PR, bloqueio auriculoventricular (BAV) de 1.º grau, períodos de Wenckebach e BAV completo, a que se juntam bloqueios de ramo [1, 18]. As arritmias auriculares (extrassístoles, fibrilhação auricular, flutter e taquicardias auriculares) e ventriculares (extrassístoles, taquicardia ventricular) são frequentes; a insuficiência cardíaca com MCD ou MCH, a morte súbita apesar de pacemaker e a insuficiência terminal com transplante completam o espetro [1]. A paralisia auricular (paragem auricular, atrial standstill), com ausência de ondas P e aurícula direita dilatada, é considerada quase patognomónica e deve levar sempre a excluir EDMD [18]. Nos estudos de autópsia da forma ligada ao X, o miocárdio é substituído gradualmente por tecido fibroso e adiposo, começando nas aurículas, com predomínio direito, envolvendo muitas vezes o nó auriculoventricular e só depois os ventrículos [18, 67]. A gravidade cardíaca não se correlaciona com a muscular [18, 68].

3.4.2. EDMD1 (EMD)

A visão clássica descreve a EDMD1 como uma doença predominantemente bradiarrítmica e auricular, com cardiomiopatia rara [67]. Na tabela de síntese do livro Clinical Cardiogenetics, mais de 95% dos doentes com EDMD ligada ao X têm BAV, paralisia auricular, flutter ou fibrilhação auricular aos 30 anos, com início entre os 10 e os 39 anos e morte súbita frequente nos doentes não estimulados e, em menor grau, nos estimulados [18]. A coorte internacional de Cannie e colaboradores, de 12 unidades de cardiomiopatias, alterou essa visão: em 38 homens (idade média 33,4 ± 13,3 anos) e 21 mulheres portadoras (43,3 ± 16,8 anos) seguidos durante uma mediana de 65 meses, 9 homens (23,7%) tiveram arritmia ventricular maligna e 5 (13,2%) insuficiência cardíaca terminal [17]. Nos homens com fenótipo cardíaco, a incidência de arritmia ventricular maligna foi de 4,8 por 100 pessoas-ano, contra 6,6 nos homens LMNA com fenótipo cardíaco (p = 0,49), e a de insuficiência terminal 2,4 contra 5,9 por 100 pessoas-ano (p = 0,09) [17]. Nenhuma mulher teve arritmia maligna ou insuficiência terminal, mas 9 de 21 (42,8%) desenvolveram fenótipo cardíaco a uma idade mediana de 58,6 anos [17]. É uma coorte retrospetiva de centros terciários, com risco de viés de referenciação para doentes mais graves.

O estudo longitudinal italiano de Boriani (18 doentes, 10 com forma ligada ao X, incluindo 3 portadoras, e 8 com forma dominante; idade 42,8 ± 19,6 anos; seguimento de 1 a 30 anos) mostrou fibrilhação ou flutter auriculares em 11 de 18 (61%), seguidos de paragem auricular em 5 desses 11 (45%) e de AVC embólico, geralmente incapacitante, em 4 de 11 (36%); 10 de 18 (56%) receberam pacemaker, com complicações em 3 dos 10 [68]. Na série canadiana de quatro homens com EDMD1 seguidos numa clínica multidisciplinar, todos tinham doença de condução com pacemaker, implantado entre os 14 e os 31 anos [61]. Os autores sublinham que na forma ligada ao X o BAV surge mais cedo e a fibrilhação e o flutter auriculares são mais frequentes do que na forma dominante, que a paragem auricular é a principal causa de morte cardíaca evitável com pacemaker e que a disfunção sistólica é mais prevalente na forma dominante [61].

A emerinopatia pode ser exclusivamente cardíaca. Em 87 probandos japoneses com doença do nó sinusal familiar ou defeito de condução progressivo, foram encontradas três variantes EMD, com um fenótipo comum de arritmias auriculares progressivas até à paragem auricular e não compactação do ventrículo esquerdo, sem contraturas nem miopatia; os seis homens portadores das quatro famílias receberam pacemaker ou CDI e havia forte história familiar de AVC [69]. O OMIM agrupa estas formas na MCD 3C ligada ao X, que inclui 31 doentes de 20 famílias hemizigóticos para EMD p.Val26Ala, nenhum com miopatia esquelética, em que todos os que chegaram aos 55 anos tinham insuficiência cardíaca, 9 tiveram arritmia ventricular maligna e 13 receberam transplante, sem MCD diagnosticada antes dos 34 anos [10].

3.4.3. EDMD2 e EDMD3 (LMNA)

A cardiopatia é considerada mais grave na forma dominante do que na ligada ao X: 35% dos doentes com EDMD dominante desenvolvem MCD progressiva potencialmente fatal até à meia-idade, e as arritmias ventriculares são causa importante de morte súbita apesar do pacing [18]. A sequência típica da cardiomiopatia LMNA começa por doença de condução (bradicardia sinusal, onda P de baixa voltagem, BAV de 1.º grau, QRS inicialmente estreito) e arritmias precoces, auriculares e ventriculares, e progride para BAV completo, arritmia ventricular maligna ou morte súbita e, por fim, MCD com insuficiência cardíaca ou AVC embólico [59]. Em 16 genealogias LMNA, 51 de 64 portadores (79%) tinham alterações eletrocardiográficas, com início médio aos 41,2 anos, e 26 tinham disfunção ventricular, com início médio aos 47,6 anos; o eletrocardiograma (ECG) precedeu a MCD por uma mediana de cerca de 7 anos [70]. Num estudo retrospetivo de 122 portadores com função ventricular esquerda preservada na apresentação, cerca de 24% desenvolveram disfunção e 7% insuficiência cardíaca em 7 anos [15]. O risco de taquiarritmia ventricular é elevado mesmo com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) preservada [59]. Numa coorte europeia de 269 portadores LMNA com seguimento mediano de 43 meses, 48 (18%) tiveram um primeiro episódio de arritmia ventricular maligna (11 reanimações, 25 terapias apropriadas de CDI e 12 mortes súbitas) [71]. Nos laminopatas avaliados por RM cardíaca, o realce tardio com gadolínio (RTG) surge antes da dilatação: numa meta-análise de 10 estudos e 847 indivíduos, a razão de risco de RTG foi 14,39 face a controlos, e o RTG associou-se a BAV (razão de risco 6,94) e, com tendência, a taquiarritmia ventricular (3,32; p = 0,056), sem diferença de volumes e massa ventriculares [72]. LMNA figura também entre os raros genes de miocardiopatia restritiva primária: num doente com uma variante frameshift de LMNA, com BAV e fraqueza muscular esquelética progressiva, o fenótipo foi descrito como FEVE ligeiramente deprimida com características restritivas proeminentes, enquanto a mãe e a irmã portadoras tinham bradicardia e defeitos de condução sem miocardiopatia restritiva nem dilatada; a presença de BAV nas famílias LMNA e DES com fenótipo restritivo sugere que a miocardiopatia restritiva por genes de filamentos intermédios se associa à doença de condução [73].

A revisão sistemática de Valenti e colaboradores, com 11 estudos e 1070 doentes LMNA (idade média 26 a 45 anos) e 40 doentes EMD descritos à parte, estimou taxas de fibrilhação, flutter ou taquicardia auricular de 6,1 a 13,9 por 100 doentes-ano, de paragem auricular de 0 a 2, de arritmia ventricular maligna até 10,2, de intervenções apropriadas de CDI de 15,6, de perturbações de condução avançadas de 3,2 a 7,7 e de eventos tromboembólicos até 8,9 por 100 doentes-ano [74]. Num registo espanhol de 1203 doentes com MCD genotipada, os genótipos arrítmicos de alto risco (LMNA, FLNC, desmossómicos, PLN, TMEM43, RBM20; 185 doentes, 15,4%) tiveram em 5,7 anos de seguimento mediano mais eventos de insuficiência cardíaca avançada (24,3% contra 10,1% nos genótipo-negativos; razão de riscos, HR, 1,85) e de arritmias ventriculares malignas (29,7%; HR 2,52), dados agregados que não isolam LMNA [75]. Até 15% dos doentes LMNA desenvolvem insuficiência cardíaca terminal apesar do tratamento convencional [23].

O PNDS francês de 2022 reúne as séries que definiram a história natural da cardiopatia LMNA do adulto [24]. No estudo original de Fatkin, 39 doentes de cinco famílias com cardiopatia (início médio aos 38 anos, de 19 a 53) tinham BAV ou disfunção sinusal em 87%, fibrilhação ou flutter auriculares em 59% e MCD em 64%; 54% tinham pacemaker por defeito de condução de alto grau e seis tinham sido transplantados, e os 20 portadores sem alterações cardíacas tinham todos menos de 30 anos [24]. Na meta-análise de van Berlo (299 portadores de famílias com MCD, EDMD ou forma de cinturas), as perturbações do ritmo ou da condução atingiam 74% entre os 20 e os 30 anos e 92% depois dos 30, os pacemakers passavam de 3% entre os 10 e os 20 anos para 44% depois dos 30, e a insuficiência cardíaca de 10% antes dos 30 anos para 64% depois dos 50 [24]. Numa coorte multicêntrica de 122 portadores seguidos durante 7 anos, a prevalência de BAV subiu de 46% para 57%, a de arritmia auricular de 39% para 63%, a de arritmia ventricular de 16% para 34% e a de disfunção sistólica de 44% para 57%; 59% receberam CDI, 19% chegaram à insuficiência terminal e 13% morreram [24]. As manifestações elétricas precedem a miocardiopatia, em média, cerca de 10 anos, e as arritmias supraventriculares foram descritas em 73% dos doentes de uma série de MCD LMNA [24]. A forma de apresentação parece marcar a evolução: em 40 doentes, os que se apresentaram pelo quadro neuromuscular tiveram fibrilhação ou flutter auriculares mais cedo (média de 28 contra 41 anos) e pacemaker mais cedo (30 contra 44 anos) do que os que se apresentaram pelo quadro cardíaco, com prevalência global semelhante destes eventos e menos MCD e arritmias ventriculares sustentadas [24]. A fibrose do septo interventricular associa-se ao prolongamento do PR e às arritmias ventriculares e é um mecanismo provável da disfunção septal, do BAV e das taquiarritmias [24]. São dados de coortes com envolvimento cardíaco, em grande parte anteriores à generalização dos CDI e das terapêuticas atuais de insuficiência cardíaca.

A expressão cardíaca na criança é muito rara e foi descrita sobretudo nas distrofias congénitas e nas formas precoces de EDMD; numa série de três crianças, a arritmia auricular foi a apresentação cardíaca nas três, e os sintomas de insuficiência cardíaca, incluindo diarreia e edema periférico, precederam um declínio rápido da FEVE [24]. Além do fenótipo típico, o PNDS lista formas atípicas de cardiomiopatia LMNA: não compactação do ventrículo esquerdo (variantes LMNA em cerca de 5% dos casos), aneurisma apical do ventrículo esquerdo com arritmias ventriculares sem dilatação nem disfunção iniciais, hipoplasia apical isolada do ventrículo esquerdo e cardiomiopatia arritmogénica do ventrículo direito, em que cerca de 4% dos doentes com diagnóstico definitivo ou provável têm uma variante LMNA, geralmente com doença de condução, razão pela qual LMNA integra os painéis de cardiomiopatia arritmogénica [24]. Foi relatada miocardiopatia ou doença elétrica em todas as formas extracardíacas de laminopatia (EDMD, forma de cinturas, lipodistrofia de Dunnigan, progéria, neuropatia de Charcot-Marie-Tooth tipo 2 recessiva), o que justifica vigilância cardíaca em qualquer portador; nenhum estudo demonstrou que uma destas formas tenha, por si só, risco cardíaco maior ou menor [24].

Na forma recessiva, o GeneReviews reúne 13 indivíduos confirmados molecularmente: o início motor vai da primeira infância à adolescência ou mais tarde, alguns perdem a marcha entre a 3.ª e a 5.ª década, e o envolvimento cardíaco é mínimo ou ausente em 9 (avaliados entre os 6 e os 50 anos) e mais significativo em 4, com arritmias auriculares e miocardiopatia, num caso com transplante aos 48 anos [1]. Três dos 13 eram homozigóticos para p.Arg482Gln ou p.Arg482Trp e tinham EDMD com lipodistrofia, enquanto os pais e irmãos heterozigóticos tinham apenas lipodistrofia; os heterozigotos de outras famílias são habitualmente assintomáticos, com exceção de cardiopatia tardia numa família espanhola [1, 5]. Um caso de 2026 alargou o espetro recessivo: uma mulher de 39 anos homozigótica para LMNA p.(Arg331Trp), com MCD biventricular primária sem miopatia, tratada com ablação, fármacos e pacemaker [58].

3.4.4. EDMD6 (FHL1)

Na descrição original da EDMD6, todos os probandos das sete famílias tinham cardiopatia com defeitos de condução, arritmias e MCH, quatro homens portadores tinham cardiopatia isolada (MCH franca em dois) e as portadoras eram assintomáticas ou tinham cardiopatia ou miopatia ligeiras [38]. A revisão sistemática de 2026 sobre cardiomiopatia FHL1 reuniu 22 estudos e 114 doentes com variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas (69% homens; início mediano aos 18 anos): hipertrofia ventricular esquerda em 56%, arritmias em 51%, alterações de condução em 8%, morte súbita em 7%, transplante em 5% e envolvimento muscular esquelético em 75%, desde contraturas ligeiras a miopatia grave [76]. As variantes truncantes associaram-se a apresentações cardíacas graves em homens jovens, e não há consenso sobre intervalos de rastreio nem critérios de CDI primário específicos de FHL1 [47, 76]. Uma família chinesa com FHL1 c.746G>A p.(Cys249Tyr) (numeração histórica NM_001449.5; = NM_001159699.2:c.794G>A p.(Cys265Tyr)) mostrou seis homens afetados com fraqueza progressiva, contraturas ausentes ou mínimas e um probando apenas com taquicardia sinusal, o que ilustra a variabilidade [60]. Na XMPMA, descrita numa família austríaca, os homens tinham aspeto «atlético» com atrofia dos músculos posturais e hipertrofia dos restantes, contraturas de Aquiles e isquiotibiais, coluna curvada, escoliose e creatina cinase (CK) elevada, início por volta dos 30 anos e morte entre os 45 e os 72 anos, tipicamente por insuficiência cardíaca [8].

3.4.5. Genes menores

Nos doentes com variantes de SYNE1 o envolvimento cardíaco é ambíguo: um homem com início aos 11 anos ficou em cadeira de rodas aos 26 sem cardiopatia aparente, e outro teve apenas CK elevada aos 47 anos com hipertrofia septal ligeira [6]. Numa família com SYNE2, o probando tinha fraqueza proximal e escápulas aladas aos 8 anos, insuficiência respiratória ligeira e não tinha cardiopatia, mas o pai tinha hipertrofia ventricular esquerda e outros familiares insuficiência cardíaca precoce; noutra família, um rapaz com fraqueza proximal desde a infância desenvolveu arritmias aos 17 anos e MCD com transplante aos 26 [7]. Os dois doentes japoneses com TMEM43 tinham início no adulto, com fraqueza de cinturas e defeitos de condução num homem de 40 anos e fraqueza proximal numa mulher que recebeu pacemaker aos 64 anos por fibrilhação auricular com bradicardia [9]. O único doente com SUN1 não tinha cardiopatia e o relato de SUN2 não traz detalhes fenotípicos [1].

3.4.6. AVC cardioembólico

O AVC cardioembólico é uma complicação frequente e incapacitante, por vezes inaugural [1, 54]. Numa revisão sistemática de 1021 doentes com EDMD (EMD e LMNA), ocorreram 56 eventos tromboembólicos (5,48%), com incidências de 0,3 a 8,9 por 100 doentes-ano; num inquérito a 103 doentes ou cuidadores a frequência foi 5,4%; numa coorte italiana de laminopatias estriadas, 6 de 78 doentes (7,7%) tiveram AVC provavelmente cardioembólico entre os 41 e os 59 anos, todos com fibrilhação auricular; e no observatório francês de doentes com laminopatias e emerinopatias (OPALE) foram registados 107 AVC em 68 de 753 doentes LMNA [23]. A fibrilhação auricular nestas doenças associou-se a uma probabilidade de AVC isquémico nove vezes superior (OR 9,2; intervalo de confiança a 95%, IC95%, 1,1–74,7), estimativa imprecisa [23]. A diretriz europeia de cardiomiopatias de 2023 indica um risco de AVC de 8 a 22% na MCD LMNA [77]. Numa coorte comparada com doentes com MCD idiopática, as variantes LMNA associaram-se de forma independente a um risco de trombose arterial e venosa cerca de cinco vezes superior [24]. Nenhum estudo foi desenhado para medir a epidemiologia do AVC nestas doenças, e a maioria dos dados provém de coortes com envolvimento cardíaco [23].

3.5. Respiração, deglutição e nutrição

O compromisso respiratório ocorre em alguns doentes em fases tardias, sendo a disfunção avançada incomum e mais frequente nas formas graves LMNA ou FHL1 [1]. A doença restritiva resulta da fraqueza dos músculos respiratórios, da rigidez torácica progressiva e da deformidade vertebral; a coluna cervical rígida em hiperextensão ou a cabeça pendente podem causar disfagia [23]. Os problemas gastrointestinais e nutricionais (atraso de crescimento, dificuldades alimentares, obstipação) predominam nas formas congénitas e graves [23].

3.6. Lipodistrofia e metabolismo

A lipodistrofia é rara na EDMD LMNA. Quando existe, a fraqueza, a atrofia e as contraturas surgem entre a infância e a adolescência, a lipodistrofia instala-se progressivamente na adolescência e as alterações metabólicas (hipertrigliceridemia, insulinorresistência, intolerância à glicose e diabetes) aparecem mais tarde [1]. Em cinco famílias dominantes, com probandos femininos (8 mulheres de 18 a 57 anos e 3 homens de 25 a 41 anos) e as variantes p.Thr528Arg, p.Arg527Pro, p.Arg541Pro ou p.Arg453Trp, havia contraturas e fraqueza proximal em 5 mulheres e 2 homens, CDI ou pacemaker-desfibrilhador por arritmias em 4 mulheres e 1 homem, perda de gordura subcutânea das extremidades em todas as mulheres e em 2 homens, e diabetes com hipertrigliceridemia em 4 mulheres [55]. Duas mulheres morreram aos 50 e 58 anos (pneumonia de aspiração e AVC) [55]. Os autores recomendam avaliar a lipodistrofia e as complicações metabólicas em todos os doentes com EDMD dominante [55]. Nas formas lipodistróficas e progeroides, a doença cardiovascular pode assumir a forma de aterosclerose coronária precoce e grave e de calcificações valvulares e arteriais, por vezes reveladoras, pelo que o PNDS francês recomenda rastreio e controlo sistemáticos dos fatores de risco cardiovascular e um teste de isquemia à menor suspeita [24]. Nos irmãos huteritas homozigóticos para p.Arg482Gln, a irmã ficou em cadeira de rodas aos 30 anos com escoliose grave e doença pulmonar restritiva, ambos tinham lipodistrofia parcial e o irmão fibrilhação auricular crónica [5].

O protocolo nacional francês da lipodistrofia parcial familiar de Dunnigan (FPLD2), de 2021, estima a prevalência desta forma em cerca de 1/100 000 na Europa, provavelmente subestimada, e distingue dois perfis cardiovasculares [29]. Na forma clássica, ligada às substituições do resíduo Arg482, predomina a aterosclerose precoce, que pode instalar-se sem diabetes e por vezes antes dos 45 anos. Nos fenótipos complexos que juntam lipodistrofia e laminopatia do músculo estriado esquelético ou cardíaco, em regra causados por outras variantes LMNA, o risco é o da cardiomiopatia LMNA: MCD, insuficiência cardíaca, perturbações da condução, arritmias supraventriculares e ventriculares e morte súbita, com os mesmos preditores de arritmia maligna da forma cardíaca (sexo masculino, variante não-missense, BAV de 1.º grau ou de alto grau, TVNS e disfunção ventricular esquerda) [29]. Algumas formas de FPLD2 associam distrofia muscular, sobretudo das cinturas, com retração dos tendões de Aquiles ou dos cotovelos, dificuldade em apoiar-se nos calcanhares, marcha em pontas dos pés e, nas formas miopáticas, amiotrofia com défice de força marcado; a doença muscular avançada pode reduzir a função respiratória [29]. A CK está em regra moderadamente elevada e raramente ultrapassa 2 a 3 vezes o limite superior do normal; a RM muscular mostra amiotrofia ou substituição gorda de alguns feixes, sobretudo das coxas, com gémeos hipertrofiados e quase sem gordura subcutânea, e a eletromiografia confirma o padrão miopático, ficando a biópsia para discussão em consulta especializada [29]. A hipertrofia dos músculos dos membros, quase constante na FPLD2 e acentuada pela lipoatrofia, contrasta com a atrofia úmero-peroneal da EDMD e ajuda a reconhecer a sobreposição [29]. O mesmo protocolo descreve síndromes de compressão nervosa frequentes e por vezes multifocais (túnel cárpico, nervo cubital no cotovelo, túnel társico, meralgia parestésica), polineuropatia diabética e risco aumentado de síndrome de apneia obstrutiva do sono, a pesquisar clinicamente e por polissonografia à menor dúvida [29]. A lipodistrofia tem penetrância quase completa, é mais marcada nas mulheres e pode ser discreta ou pouco sintomática nos homens; foi descrita antecipação das complicações metabólicas ao longo das gerações, e as variantes bialélicas, sobretudo em uniões consanguíneas, correspondem a menos de 5% dos casos da UMD-LMNA e associam-se a formas mais graves [29].

3.7. Mulheres heterozigotas das formas ligadas ao X

As portadoras de EMD e FHL1 são habitualmente assintomáticas, mas têm risco de doença cardíaca, em geral depois dos 50 anos; a distrofia muscular progressiva é rara e o fenótipo EDMD excecional [1]. Nas portadoras de EMD, a manifestação mais típica é a paralisia auricular, mais tardia do que nos homens e sem fraqueza nem contraturas [18]. Entre 30 portadoras, 20% tinham sintomas cardíacos, metade com 50 anos ou mais, e o padrão de inativação do X nos linfócitos não distinguiu sintomáticas de assintomáticas [78]. Na coorte de Cannie, 42,8% desenvolveram fenótipo cardíaco por volta dos 58,6 anos, sem eventos malignos [17]. A declaração da AHA (American Heart Association) de 2017 refere que as portadoras de EDMD ligada ao X também têm risco de morte súbita, em geral mais tarde na vida [67]. Alguns casos publicados de portadoras com manifestações podem corresponder a doença dominante não reconhecida [18].

3.8. Síntese por gene

Fontes da tabela: [1, 7, 17, 18].

Fonte da tabela: síntese do capítulo de doenças neuromusculares do Clinical Cardiogenetics (2020) [18]. As recomendações de vigilância atuais, mais completas, estão nas secções 7 e 11.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade e contexto

Na criança, a suspeita nasce da combinação de marcha em pontas, incapacidade de estender completamente os cotovelos e limitação da flexão do pescoço, sobretudo quando estas contraturas precedem uma fraqueza discreta de distribuição úmero-peroneal [1, 66]. Perante um quadro de distrofia das cinturas, a fraqueza úmero-peroneal sugere EDMD, e as contraturas dos cotovelos, dos tendões de Aquiles ou da coluna obrigam a considerar uma laminopatia, a EDMD ligada ao X ou a miopatia de Bethlem [66]. Como as contraturas podem estar ausentes ou ser ligeiras na primeira década e a cardiopatia costuma faltar nas duas primeiras décadas, a distinção clínica precoce pode ser difícil [1]. O OMIM recorda que o diagnóstico precoce da EDMD1 é importante sobretudo para prevenir as complicações cardíacas que podem causar morte súbita, e que uma criança de 3 anos com contraturas de Aquiles, sem contraturas dos cotovelos nem cardiopatia, tinha já ausência de emerina na biópsia [2].

No adolescente e no adulto jovem, o sinal de alerta principal é cardíaco: bradicardia sinusal, BAV, onda P de baixa amplitude, paragem auricular, fibrilhação ou flutter auriculares precoces e arritmias ventriculares, com ou sem queixas musculares [18, 77]. A diretriz europeia de cardiomiopatias de 2023 lista como bandeiras vermelhas no fenótipo de MCD o BAV (laminopatia e EDMD1, entre outras causas), a amplitude baixa da onda P e a paragem auricular (EDMD1 e EDMD2); a fraqueza muscular, que no fenótipo hipertrófico aponta para FHL1 e nos fenótipos dilatado e não dilatado para laminopatias; e a CK persistentemente elevada, sugestiva de miopatia [77]. A mesma diretriz descreve a combinação de miopatia esquelética, BAV, fibrilhação auricular prematura e arritmias ventriculares malignas como indicação para sequenciação de nova geração dirigida a cardiomiopatia LMNA ou EDMD, com gestão conjunta por cardiologia e neurologia [77].

O AVC isquémico num adulto jovem pode ser a apresentação: num caso espanhol, o AVC cardioembólico levou ao diagnóstico de EDMD LMNA com a variante p.(Arg89Leu), e no caso português da secção 10 uma mulher de 45 anos com AVC e fibrilhação auricular de novo tinha uma distrofia de cinturas não diagnosticada [53, 54]. O 253.º workshop do ENMC considera as variantes de LMNA uma causa subvalorizada de AVC em adultos jovens e em idade pediátrica [23].

Numa família com MCD, a doença de condução precoce, as arritmias ventriculares e a história de pacemakers ou de morte súbita em idade jovem sugerem herança dominante e LMNA, e o exame deve procurar contraturas, sobretudo dos cotovelos e tornozelos [15, 79]. Doentes com MCD de causa genética ligada a doença neuromuscular, ou sem causa identificada, devem ser avaliados para doença neuromuscular subclínica [18]. Uma MCH com sinais neuromusculares deve levar ao estudo de FHL1 [76]. A lipodistrofia parcial com miopatia, contraturas ou arritmias sugere sobreposição entre EDMD e lipodistrofia de Dunnigan [55].

4.2. Sinais de urgência

Síncope, pré-síncope, palpitações mantidas, documentação de BAV avançado, de taquicardia ventricular ou de pausas, e défices neurológicos focais exigem avaliação imediata, porque a morte súbita e o AVC podem ser a primeira manifestação [1, 59]. Nos portadores LMNA, a ocorrência de novos sintomas obriga a avaliação imediata e não à espera da consulta programada [15]. Um bloqueio de Wenckebach noturno pode ser normal num jovem, e a sua interpretação deve ser feita por cardiologista com experiência nestas doenças [18].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a EDMD. A deteção pré-sintomática faz-se por teste em cascata nas famílias (secção 8).

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

O GeneReviews, apoiado em critérios de consenso, propõe o diagnóstico clínico quando coexistem três elementos: contraturas precoces e proeminentes, tipicamente na primeira década, dos cotovelos, dos tendões de Aquiles e dos músculos cervicais posteriores ou de toda a coluna; fraqueza e atrofia bilaterais, aproximadamente simétricas, inicialmente úmero-peroneais; e doença cardíaca, em geral na 2.ª ou 3.ª década, elétrica (defeitos de condução, arritmias supraventriculares e ventriculares) ou miocárdica (dilatação, com ou sem disfunção, MCD ou MCH) [1]. A cardiopatia pode ser inicialmente assintomática ou manifestar-se por palpitações, bradicardia, tonturas, cefaleia, fadiga, pré-síncope, síncope ou intolerância ao esforço; o início é geralmente na infância, a progressão lenta e a cognição está preservada [1]. A história familiar pode ser dominante, ligada ao X ou, raramente, recessiva, e a sua ausência não exclui o diagnóstico [1]. O diagnóstico molecular estabelece-se pela identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica hemizigótica em EMD ou FHL1, heterozigótica em LMNA, SUN2, SYNE1, SYNE2 ou TMEM43, ou bialélica em LMNA ou SUN1 [1]. O 253.º workshop do ENMC reconheceu que a classificação atual é incompleta e propôs critérios mais finos (idade de início, marcos motores, tónus axial, hiperlordose, ordem das contraturas, padrão de fraqueza, imagem e genética) para distinguir formas precoces, clássicas e progressivas de EDMD, L-CMD graves e menos graves e formas típicas e atípicas da antiga LGMD1B [23].

5.2. Exames complementares e biomarcadores

A CK sérica é normal ou moderadamente elevada, entre 2 e 10 vezes o limite superior do normal, mais alta no início da doença [1]. Na doença dominante das cinturas a CK fica habitualmente abaixo de 10 vezes o normal [66]. Na série canadiana de EDMD1, os três valores indicados foram 345, 434 e 1695 U/L, e os autores descrevem um intervalo de normal até 15 vezes o limite superior sem relação com a gravidade cardíaca ou esquelética [61]. A eletromiografia é miopática com condução nervosa normal, e a RM muscular mostra um padrão de substituição gorda que orienta o diagnóstico (secção 3.3) [1, 62].

A avaliação cardíaca inclui ECG de 12 derivações, de preferência também registado a 50 mm/s e interpretado por cardiologista com experiência porque as alterações iniciais são subtis, Holter de 24 horas, ecocardiograma e RM cardíaca [1, 18]. O ECG típico da doença LMNA mostra onda P de baixa voltagem, PR prolongado e QRS inicialmente estreito, como na mulher de 50 anos com MCD ligeira (FEVE 52%) e variante truncante descrita no Clinical Cardiogenetics [59]. A RM cardíaca pode mostrar RTG ventricular antes da dilatação e, na EDMD, RTG auricular direito isolado com paragem auricular; numa RM cardíaca, a atrofia dos paravertebrais incluída no campo de imagem ajudou ao diagnóstico [72, 80]. Um estudo descreveu sinais eletrocardiográficos de remodelação septal (complexos QS ou QRS fragmentado em V1–V3, ou má progressão da onda R) que distinguiram os portadores LMNA de controlos saudáveis e de doentes com outras cardiomiopatias; no ecocardiograma, a dilatação ventricular é muitas vezes menos marcada do que noutras MCD, pode existir miocardiopatia hipocinética não dilatada e, nalguns doentes, a dilatação auricular domina a ventricular; e a RM mostra com frequência fibrose septal mesoparietal, não específica mas sugestiva [24]. O péptido natriurético tipo B (BNP) e a sua fração N-terminal (NT-proBNP) fazem parte da avaliação proposta pelo ENMC, embora não estejam validados como marcadores de prognóstico em populações LMNA; a FEVE é o único biomarcador de insuficiência cardíaca validado nessas populações, e a carga de extrassístoles ou de taquicardia ventricular não mantida (TVNS) e a duração do PR são preditores independentes de taquiarritmia ventricular maligna [23]. A monitorização prolongada (Holter de 7 a 14 dias ou registador de eventos implantável) deve ser discutida perante palpitações, tonturas ou síncope inexplicadas [23].

5.3. Estudo da proteína em tecido

A biópsia muscular pode não mostrar alterações específicas à microscopia ótica, mas a imunodeteção é útil nas formas EMD e FHL1, sobretudo perante uma variante de significado incerto [1]. A emerina pode ser detetada por imunofluorescência ou Western blot em células bucais esfoliadas, linfócitos, linhas linfoblastoides, fibroblastos e músculo, e está ausente em 95% dos doentes com EDMD ligada ao X [1]. Nas portadoras, a emerina falta numa proporção variável de núcleos por inativação do X; o Western blot não é fiável para as identificar [1]. Na EDMD dominante, a emerina é normal [1]. As isoformas de FHL1 detetam-se em músculo fresco, mioblastos, fibroblastos e cardiomiócitos e estão ausentes ou muito reduzidas na EDMD6; na miopatia de corpos redutores, a coloração de menadiona com nitroazul de tetrazólio (NBT) evidencia os corpos positivos para FHL1 [1, 47]. A imunodeteção das laminas A/C não é fiável na EDMD dominante, porque o alelo normal é expresso, e o Western blot é normal em muitos doentes [1].

5.4. Teste genético

O teste de primeira linha é um painel multigénico que inclua os genes da EDMD e do diagnóstico diferencial, com sequenciação e deteção de deleções e duplicações; se o fenótipo for atípico, a sequenciação do exoma ou do genoma é a alternativa [1]. Quando a apresentação é cardíaca, o painel de cardiomiopatias (ou de cardiomiopatias e arritmias) ou a genómica abrangente são preferíveis ao teste de gene único [15]. A diretriz do ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics) de 2018 indica avaliação genética, incluindo teste, em todos os doentes com diagnóstico de cardiomiopatia, com história familiar alargada, rastreio fenotípico dos familiares e referenciação a centros especializados [81]. No PNDS francês, o estudo faz-se por sequenciação de Sanger dirigida a LMNA quando a suspeita de laminopatia é forte, ou por painel de sequenciação de nova geração, habitualmente de 40 a 80 genes, na investigação de MCD, doença de condução, arritmias ou sinais extracardíacos, e só uma variante de classe 4 ou 5 da ACMG confirma o diagnóstico [24]. LMNA é um dos 19 genes com evidência forte que o ClinGen recomenda incluir sistematicamente nos painéis de MCD [24]. O teste pode fazer-se depois da morte, idealmente em tecido fresco congelado (baço ou fígado), após morte súbita ou insuficiência cardíaca aguda, mesmo quando a autópsia já sugere miocardiopatia, pelo valor que o resultado tem para os familiares [24]. Uma variante já descrita noutro fenótipo de laminopatia deve levar a procurar as manifestações metabólicas, musculares ou progeroides correspondentes [24].

Fonte da tabela: GeneReviews, a partir do HGMD [1]. As colunas de deteção indicam a fração das variantes conhecidas que cada método identifica, e não a sensibilidade clínica do teste num doente com suspeita de EDMD; perante 63,4% de casos sem causa genética conhecida, um painel negativo não exclui o diagnóstico.

Os limites do teste devem ser explicitados no relatório e no aconselhamento. A sequenciação deteta variantes missense, nonsense, de splicing e pequenas indels, mas não deteta de forma fiável deleções ou duplicações de exões ou de genes inteiros; estas exigem reação em cadeia da polimerase (PCR) quantitativa, PCR longa, amplificação multiplex dependente de sondas (MLPA) ou microarray dirigido, e o exoma e o genoma detetam-nas com sensibilidade menor [1]. Na cardiomiopatia LMNA, a sequenciação identifica mais de 99% das variantes dos probandos e as deleções explicam menos de 1%, mas há pelo menos três relatos de MCD por deleções de LMNA; num quadro típico com sequenciação negativa deve procurar-se uma variante estrutural por MLPA [15, 59]. Uma homozigotia aparente pode corresponder a uma deleção não detetada no outro alelo ou a isodissomia uniparental [1]. O mosaicismo parental pode escapar à sequenciação de Sanger e à amostragem de um só tecido: numa rapariga com EDMD2 e LMNA c.1622G>A aparentemente de novo, a sequenciação ultraprofunda e a PCR digital em gota mostraram na mãe frações alélicas de 18% a 29% em sangue, urina, saliva, epitélio oral e unhas [57]. As variantes intrónicas profundas e as alterações de regiões reguladoras não são cobertas pela maioria dos painéis, e a interpretação de missense raras em SYNE1 e SYNE2 é limitada pela dimensão destes genes e pela evidência fraca da sua relação com a EDMD [44].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (de preferência o MANE Select, Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI), a variante em nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) ao nível c. e p., a zigosidade (hemizigótica, heterozigótica, homozigótica ou heterozigótica composta), a classificação segundo os critérios ACMG/AMP (Association for Molecular Pathology) e as limitações do método [4]. Uma variante de significado incerto não confirma nem exclui o diagnóstico; o estudo de segregação na família, a imunodeteção da emerina ou da FHL1 e a revisão por centros de referência podem reclassificá-la, e a equipa do GeneReviews disponibiliza revisão de variantes de significado incerto em LMNA [1]. Nos probandos sem diagnóstico molecular, o armazenamento de DNA é recomendado para reanálise futura [1].

5.5. Avaliação inicial após o diagnóstico

A declaração da AHA de 2017 recomenda referenciação a cardiologia no momento do diagnóstico de EDMD de qualquer genótipo, mesmo sem sintomas (classe I, nível C) [67]. O GeneReviews propõe avaliação articular por fisiatria, ortopedia ou fisioterapia; avaliação cardiológica com ECG, Holter, ecocardiograma, RM cardíaca e, quando indicado, estudo eletrofisiológico; avaliação respiratória com capacidade vital e outros volumes; avaliação metabólica com perfil lipídico, triglicéridos, glicemia, hemoglobina glicada (HbA1c) e ecografia hepática, com endocrinologia se necessário, pela sobreposição rara com lipodistrofia; e aconselhamento genético [1]. No adulto com laminopatia estriada, o ENMC propõe consulta com cardiologista especializado em cardiomiopatias, ECG, ecocardiograma, NT-proBNP e Holter de 24 horas no diagnóstico, e RM cardíaca no diagnóstico [23]. Na criança, a mesma avaliação inicial completa-se com RM cardíaca se o ecocardiograma for anormal, ou se puder ser feita sem anestesia ou com risco anestésico baixo [23].

O PNDS francês, centrado no adulto com cardiopatia, divide a avaliação inicial em duas partes [24]. A cardíaca inclui exame dirigido a sinais de insuficiência cardíaca, ECG (intervalo PR, BRE completo, perda de onda R nas derivações anteriores, extrassístoles), ecocardiograma (FEVE <50% e strain longitudinal global), RM cardíaca com RTG, Holter, prova de esforço de preferência com medição do consumo de oxigénio, cateterismo hemodinâmico quando se discute assistência circulatória ou transplante, e análises com NT-proBNP, CK, perfil de ferro na insuficiência cardíaca e perfis lipídico e glicémico; numa coorte de 53 doentes, a elevação da troponina e dos péptidos natriuréticos associou-se a arritmias ventriculares [24]. A extracardíaca, indicada a todos os portadores, pesquisa mialgias, fraqueza, contraturas, diabetes atípica (não autoimune, em jovens sem excesso de peso), hipertrigliceridemia, esteatose hepática, pancreatite aguda pessoal ou familiar e síndrome do ovário poliquístico; procura no exame lipodistrofia (perda de gordura dos membros com conservação ou acumulação na face, no pescoço e nas regiões supraclaviculares), acantose nigricans, neuropatia periférica, sinais progeroides (alopecia precoce, ombros descaídos, pele esclerodermiforme, pigmentação anómala) e sinais de aterosclerose; e inclui sistematicamente CK, perfil lipídico (colesterol total, HDL, LDL direto, triglicéridos), aminotransferases, gama-glutamiltransferase e glicemia em jejum [24]. À menor dúvida acrescentam-se eletromiografia, imagem muscular, prova de tolerância à glicose oral com 75 g e medição da glicemia e da insulinemia aos 0, 30, 60, 90 e 120 minutos (se não houver diabetes), ecografia hepática, pesquisa de aterosclerose e consulta de ginecologia, com referenciação a um centro de doenças neuromusculares ou metabólicas [24].

Quando a EDMD ou outra laminopatia estriada se acompanha de lipodistrofia, o PNDS da FPLD2 propõe um percurso cardiovascular escalonado [29]. Em todos os doentes, recolhem-se os antecedentes pessoais e familiares de aterosclerose e de perturbações do ritmo ou da condução (morte súbita, insuficiência cardíaca, pacemaker ou CDI, doença neuromuscular) e os fatores de risco cardiovascular, e fazem-se medição ambulatória da pressão arterial, ECG de 12 derivações e ecocardiograma transtorácico de referência. O Holter de 24 a 48 horas é sistemático se a lipodistrofia se associar a sinais neuromusculares ou progeroides, se a variante não atingir o codão 482, se houver história familiar de perturbações do ritmo ou da condução ou se o exame ou o ECG forem anormais. A RM cardíaca, quando disponível, procura redução ligeira da FEVE e RTG, sobretudo septal, que pode anunciar perturbações da condução e arritmias ventriculares. O teste de isquemia (prova de esforço ou estímulo farmacológico) ou a angiotomografia coronária consideram-se a partir dos 30 anos se houver história familiar de aterosclerose ou fatores de risco, e fazem-se sem demora perante alterações clínicas ou do ECG; o eco-Doppler dos troncos supra-aórticos, da aorta e dos membros inferiores pode completar a pesquisa de aterosclerose [29]. A avaliação metabólica inicial do mesmo protocolo inclui glicemia e insulinemia em jejum (péptido C se o doente estiver sob insulina), PTGO de 75 g com insulinemia na ausência de diabetes, autoanticorpos anti-GAD, anti-IA2 e anti-insulina se houver diabetes, perfil lipídico, lipase se os triglicéridos excederem 5 g/L (5,65 mmol/L) ou houver dor abdominal, provas hepáticas com bilirrubina, albumina, plaquetas e tempo de Quick, índice FIB-4, leptina, CK, absorciometria de raios X de dupla energia (DEXA) e medição das pregas cutâneas (na mulher, uma prega tricipital inferior a 7 mm sugere lipoatrofia na ausência de desnutrição), ecografia hepática e, na mulher, doseamento de FSH, LH, estradiol, testosterona, hormona anti-mülleriana e globulina de ligação às hormonas sexuais [29]. A interpretação destes exames é a da lipodistrofia.

5.6. Algoritmo prático

Algoritmo construído a partir de [1, 15, 59, 77].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificada a variante familiar, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis; as opções e o seu enquadramento ético estão na secção 8 [1, 66].

6. Diagnóstico Diferencial

A maioria das doenças neuromusculares que lembram a EDMD não tem a tríade completa, e a distinção assenta na combinação de contraturas, padrão de fraqueza, tipo de cardiopatia, imagem muscular e teste genético [1]. O diferencial organiza-se em três grupos: distrofias e miopatias com contraturas precoces e pouca ou nenhuma cardiopatia; distrofias e miopatias com cardiopatia relevante mas sem contraturas precoces; e cardiopatias de condução ou miocardiopatias sem miopatia evidente, que pertencem ao mesmo espetro genético.

Fontes da tabela: [1, 2, 10, 24, 35, 59, 66, 69].

A distrofia de Becker é o diferencial clássico da EDMD1, por partilhar a herança ligada ao X e o envolvimento cardíaco. Na distrofia de Becker, as contraturas e os defeitos de condução ou arritmias estão raramente presentes; o OMIM sublinha que a deformidade em flexão dos cotovelos desde a infância, o envolvimento dos antebraços e a ausência de pseudo-hipertrofia e de défice intelectual separam a EDMD1 da distrofia de Becker [1, 2]. Em doentes sem contraturas com quadro de cinturas, o rastreio de deleções e duplicações de DMD é apropriado [66]. Na XMPMA por FHL1, três membros de uma família britânica tinham recebido o diagnóstico presuntivo de distrofia de Becker [8].

A miopatia de Bethlem é o diferencial mais próximo pelas contraturas: fraqueza proximal com contraturas frequentes dos cotovelos, dos flexores dos dedos e dos tendões de Aquiles, por vezes subtis, com queloides e hiperqueratose folicular como pistas e sem cardiopatia [66]. O envolvimento dos flexores dos dedos, característico das colagenopatias VI, contrasta com a cardiopatia de condução que define a EDMD.

No contínuo das laminopatias, a distinção entre EDMD2, a antiga LGMD1B, a L-CMD e a MCD com defeitos de condução é fenotípica: a forma de cinturas tem fraqueza proximal das cinturas com defeitos de condução e sem contraturas precoces; a L-CMD começa na primeira infância, desde lactentes muito hipotónicos sem controlo cefálico até formas com queda da cabeça após a aquisição da posição sentada ou da marcha, com contraturas precoces de progressão rápida e complicações respiratórias e cardíacas frequentes antes da idade adulta; e a MCD LMNA manifesta-se no adulto jovem por doença de condução, arritmias e dilatação ventricular sem miopatia clinicamente evidente [3, 15, 23]. Quando o teste genético é negativo numa MCD com doença de condução, o exame deve procurar sinais neuromusculares de EDMD, de distrofia das cinturas ou de miopatia por desmina [15]. A emerinopatia exclusivamente cardíaca, com paragem auricular progressiva e não compactação do ventrículo esquerdo, deve ser considerada em homens com disfunção sinusal familiar ligada ao X [69]. O PNDS francês acrescenta que, nas distrofias com contraturas, as arritmias auriculares surgem mais cedo com EMD, enquanto as arritmias ventriculares são mais frequentes (cerca de 60%) e mais precoces com LMNA, diferença que justifica um diagnóstico genético preciso, e que um BAV ou uma arritmia auricular precoce num jovem sem diagnóstico neurológico conhecido deve levar a pensar em laminopatia [24].

Entre as distrofias com cardiopatia relevante, a distrofia miotónica tipo 1 partilha os defeitos de condução, mas distingue-se pela miotonia e pela ausência de contraturas precoces, e a desminopatia tem fraqueza proximal e distal com BAV e bloqueios fasciculares [1, 59]. Nas miopatias miofibrilhares (genes DES, CRYAB, MYOT, LDB3, FLNC, FHL1, BAG3, com idade mediana de início de 55 anos), o envolvimento cardíaco da desminopatia é semelhante ao das laminopatias e segue as mesmas regras de vigilância e de CDI profilático, e as variantes FHL1 podem dar fenótipo de EDMD [18].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e organização dos cuidados

Não existe tratamento modificador da doença aprovado para nenhuma forma de EDMD, e a gestão é de suporte e de prevenção das complicações [1, 41]. Para a cardiopatia há diretrizes de estratificação do risco de morte súbita nas laminopatias, incluindo as formas LMNA de EDMD, e dados recentes sobre as emerinopatias; para o envolvimento muscular, respiratório e ortopédico não há diretrizes específicas, e as recomendações assentam na experiência dos peritos [1, 23]. O 253.º workshop do ENMC concluiu que a evidência existente justifica a elaboração de diretrizes cardíacas para as laminopatias estriadas, sobretudo no adulto, mas que para os aspetos respiratórios, ortopédicos e gastrointestinais só é possível, por agora, um consenso de peritos por método Delphi [23]. O seguimento deve decorrer em centros com experiência em genética cardiovascular e doenças neuromusculares, com eletrofisiologia disponível e recolha estruturada de dados [15, 18]. A diferença entre as gerações de recomendações é relevante: o 107.º workshop do ENMC (2002), que estruturou a vigilância cardíaca nas distrofias musculares, é a base histórica de várias recomendações ainda citadas nos livros, mas foi substituído na prática pelas diretrizes ESC (European Society of Cardiology) e norte-americanas mais recentes [18, 82].

Em França, a gestão das laminopatias com cardiopatia está descrita num PNDS publicado pela Haute Autorité de Santé (HAS) em dezembro de 2022 (versão de 21 de outubro de 2022), elaborado pelo centro de referência das cardiomiopatias e perturbações do ritmo hereditárias ou raras (Hôpital de la Pitié-Salpêtrière) e pelo centro de referência de doenças neuromusculares do Hôpital Cochin, no âmbito da fileira nacional de saúde CARDIOGEN, com revisão das propostas terapêuticas pela agência francesa do medicamento (ANSM, Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) [24]. O documento aplica-se às formas de revelação na idade adulta com envolvimento cardíaco e exclui as formas infantis, como a L-CMD, que considera entidades nosológicas distintas [24]. Recomenda o seguimento em centros especializados, pela complexidade e pela evolução mais grave do que a de outras cardiomiopatias, com cardiologistas com experiência em cardiomiopatias (insuficiência cardíaca, ritmologia, imagem), neurologia com diferenciação em miologia, genética clínica, laboratório de genética molecular, conselheiro em genética, psicologia e serviço social, e endocrinologia e diabetologia nas formas com envolvimento metabólico, em articulação com o médico assistente, a quem cabe verificar a adesão terapêutica, o seguimento especializado e a vigilância familiar [24]. Prevê programas de educação terapêutica adaptados à insuficiência cardíaca e ao portador de CDI, destinados a ajudar o doente e os familiares a compreender a doença e o tratamento, a colaborar com os profissionais e a manter a qualidade de vida [24].

7.2. Bradiarritmias, doença de condução e prevenção da morte súbita

7.2.1. Pacemaker ou CDI

A doença de condução não tem tratamento farmacológico, e o pacing é indicado na bradicardia sintomática e no risco elevado de BAV completo ou morte súbita [59]. Nas distrofias musculares, qualquer grau de bloqueio pode progredir de forma imprevisível, mesmo sem sintomas [21]. As recomendações históricas do ENMC já justificavam um pacemaker definitivo em doentes assintomáticos com EDMD ligada ao X quando o ECG começava a mostrar doença do nó sinusal ou auriculoventricular, acrescentando que o estudo eletrofisiológico invasivo pouco acrescenta à decisão quando há alterações no ECG de superfície, mas pode ajudar a escolher o modo e os locais de estimulação [18]. A diretriz ESC de 2022 sobre arritmias ventriculares indica que o pacemaker definitivo pode também ser considerado na EDMD ou na distrofia das cinturas com qualquer grau de BAV, pelo risco substancial de progressão rápida para bloqueio completo [22].

O problema central é que o pacemaker trata a bradicardia mas não previne a morte súbita arrítmica das laminopatias. Numa meta-análise citada pela diretriz ESC de pacing de 2021, 46% dos doentes LMNA que morreram subitamente tinham pacemaker; as taxas de morte súbita foram semelhantes com miocardiopatia isolada e com fenótipo neuromuscular; e em dois estudos de doentes LMNA com indicação de pacing que receberam CDI, as terapias apropriadas atingiram 42% e 52% aos 3 e 5 anos [21]. Por isso, as diretrizes recomendam, nos doentes LMNA com indicação de pacing, um CDI com capacidade de pacing em vez de um pacemaker simples, desde que a sobrevida esperada seja de pelo menos um ano, apesar do risco maior de complicações dos CDI [18, 21]. Quando há BAV e FEVE inferior a 50% com percentagem elevada de pacing ventricular esperada, deve ser considerada a terapêutica de ressincronização cardíaca com desfibrilhador (CRT-D) [21]. O ENMC desaconselha o CDI subcutâneo na maioria dos doentes LMNA, pelo risco elevado de BAV completo que exige pacing permanente [23]. O PNDS francês converge: as perturbações da condução auriculoventricular foram registadas em 32 a 57% dos doentes, em idades médias de 40 a 41 anos, com progressão para BAV completo em 15 a 18%; a decisão de pacing segue os critérios gerais, mas, como na meta-análise de van Berlo 10 dos 84 doentes com pacemaker (cerca de 12%) morreram subitamente, sobretudo por arritmias ventriculares, o PNDS recomenda um CDI transvenoso em vez de pacemaker quando há indicação de estimulação permanente e desaconselha o CDI subcutâneo [24]. Em 19 doentes que receberam CDI por doença de condução grave (HV >70 ms, BAV completo ou disfunção sinusal grave), 8 (42%) tiveram choques apropriados em 34 meses de seguimento mediano, e uma segunda série de doentes com doença de condução e CDI registou terapias apropriadas em 52% num seguimento médio de 62 meses [24]. Na série canadiana de EDMD1, um doente de 18 anos com pacemaker desde os 14 recebeu um CDI subcutâneo de prevenção primária, opção individual que se afasta desta recomendação para LMNA e não está avaliada na forma ligada ao X [61].

7.2.2. Estratificação do risco arrítmico na forma LMNA

A coorte europeia de 269 portadores identificou quatro fatores de risco independentes de arritmia ventricular maligna: TVNS, FEVE inferior a 45% na primeira avaliação, sexo masculino e variante não-missense; as arritmias só ocorreram em portadores com pelo menos dois fatores, e o risco aumentava com cada fator adicional [71]. O consenso HRS (Heart Rhythm Society) de 2019 traduziu esta evidência numa recomendação: num registo internacional com 7 anos de seguimento, a taquicardia ou fibrilhação ventricular sustentada ocorreu em 9% dos doentes com um fator, 28% com dois, 47% com três e 69% com quatro [83].

A calculadora LMNA-risk-VTA foi desenvolvida em 839 adultos com variantes LMNA (660 do registo nacional francês e 179 de outros países), com coorte de derivação de 444 doentes e de validação externa de 145; as arritmias ventriculares potencialmente fatais ocorreram em 86 (19,3%) e 34 (23,4%) doentes em seguimentos medianos de 3,6 e 5,1 anos [25]. Os preditores são o sexo masculino, a variante não-missense, o BAV de 1.º grau ou superior, a TVNS e a FEVE; o índice C foi 0,776 (IC95% 0,711–0,842) na derivação e 0,800 (0,642–0,959) na validação, e um limiar de risco a 5 anos de 7% previu 96,2% dos eventos e reclassificou 28,8% dos doentes com eventos face às diretrizes então vigentes [25]. A diretriz ESC de 2022 propõe considerar o CDI de prevenção primária com risco estimado a 5 anos de pelo menos 10% e fenótipo cardíaco manifesto (TVNS, FEVE inferior a 50% ou atraso da condução auriculoventricular), para evitar a sobreimplantação em portadores sem fenótipo; as fontes recuperadas não incluem a tabela de recomendações desta secção, pelo que a sua classe formal não é aqui indicada [22]. A diretriz de cardiomiopatias de 2023 atribui a LMNA uma taxa anual de morte súbita de 5 a 10% e indica que o risco deve ser estimado pela calculadora [77].

O PNDS francês recomenda selecionar os candidatos a CDI de prevenção primária por critérios validados nas laminopatias e não pelo limiar de FEVE <35% usado na MCD em geral, que considera pouco sensível, e dá como formal a indicação de prevenção secundária (paragem cardíaca recuperada, arritmia ventricular sustentada) [24]. Admite duas estratégias: a contagem dos quatro fatores de risco da coorte europeia, validada numa coorte francesa de 101 doentes (3,4 anos de seguimento; índice C de 0,76), em que dois ou mais fatores justificam CDI e zero ou um fator justificam vigilância; e a calculadora LMNA-risk-VTA, com o limiar de 10% a 5 anos aplicado pela maioria das equipas [24]. Propõe combiná-las, notando que a comparação direta favoreceu a calculadora, e pede discussão caso a caso, e não implantação sistemática, nos homens com variante não-missense, que somam dois fatores apenas por estas duas características, em função da expressão cardíaca e do risco calculado [24]. Lembra que a decisão tem custos, com cerca de 30% de complicações a 5 anos (choques inapropriados, infeções, fraturas de elétrodos), pelo que a escolha informada do doente pesa sobretudo no risco intermédio [24].

A validação externa da calculadora mostrou poucos eventos no risco intermédio (7–25%), o que motivou a procura de marcadores adicionais [84]. Numa coorte francesa de 138 portadores (seguimento mediano de 79 meses; 47,8% homens; idade média 41,5 anos), houve 30 eventos (21,7%; 3,3% por ano), e os preditores independentes a 5 anos foram a FEVE mais baixa, o BAV e a história de morte súbita antes dos 60 anos num familiar de 1.º grau [84]. No risco intermédio de 7–20% (57 doentes), os eventos ocorreram em 19% dos que tinham essa história familiar e em 2,8% dos que não a tinham; uma estratégia que implanta com risco superior a 20%, ou de 7–20% com fenótipo e história familiar, teve sensibilidade de 88% e especificidade de 64%, contra 82% e 51% do algoritmo ESC de 2022 [84]. É um estudo retrospetivo de centros terciários, em que cerca de um terço dos doentes participou na derivação de 2019, e os autores pedem validação antes de alterar recomendações [84].

O PNDS da FPLD2 adota a mesma orientação nos fenótipos complexos com lipodistrofia: como as perturbações do ritmo e da condução podem preceder a lesão estrutural do miocárdio, o CDI de prevenção primária é em geral implantado cedo na cardiomiopatia LMNA, a indicação apoia-se na calculadora LMNA-risk-VTA, e a cardiomiopatia e as arritmias devem ser seguidas por cardiologistas habituados às laminopatias [26, 29].

7.2.3. Estratificação do risco nas formas EMD e FHL1

Não existe calculadora específica para a EDMD1. Os dados de Cannie e colaboradores mostram que os homens EMD com cardiopatia têm taxas de arritmia ventricular maligna e de insuficiência terminal comparáveis às dos portadores LMNA, e os autores propõem considerar precocemente o CDI e a terapêutica de insuficiência cardíaca nesses doentes [17]. A recomendação ESC 2022 de considerar CDI nas distrofias de Emery-Dreifuss ou das cinturas tipo 1B com indicação de pacing não distingue o genótipo [22]. Para FHL1, não há consenso sobre critérios de CDI primário, e os CDI publicados foram sobretudo de prevenção secundária [76].

7.2.4. Recomendações das diretrizes

Fontes da tabela: [21–24, 29, 67, 77, 83, 85]. Nas classes norte-americanas, B-NR designa evidência de estudos não aleatorizados e C-LD dados limitados; nas europeias, o nível C corresponde a consenso de peritos ou estudos pequenos.

As sociedades divergem em três pontos. Primeiro, no limiar de prevenção primária na forma LMNA: o consenso HRS de 2019 usa a contagem de fatores (≥2 de FEVE <45%, TVNS e sexo masculino), enquanto as diretrizes ESC de 2022 e 2023 usam a calculadora com limiar de 10% a 5 anos e exigem fenótipo cardíaco, e o ENMC aceita qualquer dos dois critérios [22, 23, 77, 83]. Segundo, no limiar para pacing e CDI na doença de condução: a ESC de 2021 recomenda CDI com pacing perante critérios convencionais de pacemaker ou PR prolongado com BRE, a ACC/AHA/HRS de 2018 formula pacing com desfibrilhação «se necessário» para PR >240 ms com BRE, e a ESC de 2022 admite pacemaker com qualquer grau de BAV e CDI quando há RTG significativo [21, 22, 85]. Terceiro, nas recomendações dirigidas à criança, o ENMC admite pacing profilático com PR >240 ms ou BRE completo, mas reconhece a ausência de ferramenta de risco pediátrica e as dificuldades anatómicas de implantação [23]. O PNDS francês de 2022 ocupa uma posição intermédia no primeiro ponto, porque aceita a contagem de fatores e a calculadora e propõe combiná-las, e é mais explícito do que as restantes fontes ao excluir o critério de FEVE <35% e ao pedir avaliação individual dos homens com variante não-missense sem outro fator de risco [24].

7.3. Arritmias auriculares e prevenção do tromboembolismo

O livro Clinical Cardiogenetics recomenda anticoagulação em todos os doentes com emerinopatia que desenvolvam arritmia supraventricular sustentada, independentemente da pontuação CHA2DS2-VASc e mesmo nas formas paroxísticas [18]. O ENMC recomenda anticoagulação oral sistemática nas laminopatias com arritmias supraventriculares sustentadas, independentemente da pontuação, e anticoagulação curativa na criança com fibrilhação ou flutter auriculares, mesmo com função ventricular normal [23]. O estudo de Boriani já propunha profilaxia antitromboembólica na EDMD com fibrilhação ou flutter auriculares ou paragem auricular [68]. A diretriz ESC de 2023 anticoagula a fibrilhação auricular na MCD segundo o risco cardioembólico, sempre que há insuficiência cardíaca ou FEVE reduzida, e assinala o risco de AVC de 8 a 22% na MCD LMNA [77]. A declaração da AHA de 2017 considera que a profilaxia trombótica pode ser considerada em crianças com doença neuromuscular, função sistólica normal e fibrilhação ou flutter auriculares (IIb, C), e desaconselha anticoagulação ou antiagregação em doentes neuromusculares sem história de arritmia (III, C) [67]. A mesma declaração descreve um estudo de 139 doentes neuromusculares com fibrilhação ou flutter auriculares em que 6,5% tiveram AVC ou embolia, nenhum sob anticoagulação oral, e cujos autores propuseram anticoagular apenas com fator de risco adicional, posição contrária às recomendações gerais de fibrilhação auricular [67]. A pontuação CHA2DS2-VASc não está validada na EDMD [61]. Na série canadiana, um doente com miopatia auricular progressiva passou de ácido acetilsalicílico (AAS) para apixabano, e os autores notam que o AAS em dose baixa foi usado por preferência, sem evidência que o sustente [61]. Na prática, a convergência das fontes sobre doenças com paragem auricular e alto risco embólico justifica anticoagular qualquer arritmia auricular sustentada nas formas EMD e LMNA, sem esperar pela pontuação de risco. O PNDS francês recomenda também anticoagulação curativa de qualquer fibrilhação ou flutter auricular, paroxístico ou permanente, sem recurso à pontuação CHA2DS2-VASc, e, perante o risco tromboembólico venoso aumentado observado em estudos preliminares, uma atitude proativa de tromboprofilaxia venosa nas situações de risco e a consideração deste risco na anticoagulação após um evento venoso [24]. Sobre o ritmo, nota que não há comparações entre controlo do ritmo e da frequência, mas prefere manter o ritmo sinusal pelo risco de deterioração da função sistólica; a ablação de fibrilhação auricular parece menos eficaz do que na população geral, sobretudo com remodelação auricular avançada (numa série, 7 de 8 doentes recidivaram precocemente, em média aos 4 meses), e os antiarrítmicos seguem as regras gerais, respeitando as contraindicações impostas pela disfunção ventricular, pela doença de condução e pela hiperexcitabilidade ventricular [24].

Para o controlo do ritmo e da frequência, a diretriz ESC de 2023 propõe, na MCD, bloqueador beta como fármaco preferido de controlo da frequência, digoxina ou ablação do nó auriculoventricular com ressincronização ou pacing fisiológico, e controlo do ritmo com amiodarona, sotalol (com cautela) ou ablação quando há sintomas, insuficiência cardíaca ou disfunção ventricular [77]. O ENMC prefere a cardioversão química ou elétrica ao controlo da frequência nas arritmias auriculares persistentes da laminopatia, pelo potencial benefício na preservação da função sistólica, e regista que a ablação auricular tem eficácia muito baixa nos doentes LMNA, com recorrências e complicações frequentes [23]. Num adolescente com EDMD e flutter auricular multifocal, a ablação por campo pulsado foi usada para reduzir a duração da anestesia profunda, com bom resultado, num relato de caso isolado [86].

7.4. Arritmias ventriculares

Os doentes neuromusculares com arritmias ventriculares são tratados como os restantes doentes (ESC 2022, I, C) [22]. A ablação de taquicardia ventricular tem resultados particularmente maus na cardiomiopatia LMNA, pode exigir estratégias de recurso (etanol transcoronário, ablação bipolar ou cirúrgica) e deve ser feita em centros especializados [22]. O ENMC considera baixo o benefício da ablação, com alto risco de recorrência, e recomenda discutir um projeto de transplante nos doentes com taquiarritmias ventriculares sustentadas refratárias [23]. Numa série multicêntrica de taquicardia ventricular refratária na laminopatia, citada pelo PNDS francês, a ablação teve recidiva em 91%, com progressão para insuficiência terminal em 44% e mortalidade de 26%, resultados atribuídos a um substrato difuso, intramural e do septo basal; o PNDS propõe estratégias agressivas com amiodarona e ablação num centro com experiência no substrato mesomiocárdico depois de um episódio de taquicardia ventricular, e sublinha que, com arritmias recorrentes e disfunção sistólica, o tratamento rítmico não deve atrasar um projeto de transplante [24]. O caso português da secção 10 ilustra este percurso, da ressincronização com desfibrilhador à tempestade arrítmica refratária e à inscrição para transplante [53].

7.5. Insuficiência cardíaca e transplante

A insuficiência cardíaca trata-se segundo as diretrizes gerais, com início precoce e titulação rápida dos fármacos, e os doentes com disfunção ventricular esquerda ou direita grave devem ser referenciados cedo para avaliação de transplante, porque a progressão costuma ser rápida [23]. A declaração da AHA de 2017 recomenda, em todas as doenças neuromusculares com fração de ejeção reduzida, IECA ou antagonistas dos recetores da angiotensina (ARA) (I, B) e bloqueadores beta (I, B), diuréticos se houver retenção (I, C), e desaconselha os bloqueadores beta sem fração de ejeção reduzida com o objetivo de prevenir a MCD (III, C) [67]. Os antiarrítmicos das classes I, II e IV podem agravar a fraqueza muscular periférica, embora o seu uso siga as regras da população geral [67]. Os fármacos que agravam o bloqueio auriculoventricular, como bloqueadores beta e bloqueadores dos canais de cálcio, devem ser evitados na presença de BAV, salvo se houver pacemaker ou CDI [15]. O BNP elevado foi descrito como preditor de mortalidade em doentes com EDMD, segundo um estudo citado na série canadiana [61]. O PNDS francês remete para as diretrizes gerais de insuficiência cardíaca, com bloqueadores beta, IECA ou ARA, sacubitril/valsartan (inibidor do recetor da angiotensina e da neprilisina, ARNI) e gliflozinas (inibidores do cotransportador sódio-glicose tipo 2, iSGLT2), notando que a eficácia específica destes fármacos nas laminopatias não foi estudada; acrescenta, assim, duas classes ausentes da declaração da AHA de 2017, posterior a esta mas anterior aos ensaios que as estabeleceram [24, 67]. A ressincronização aplica-se pelos critérios gerais, com resposta (estabilização da FEVE e da progressão clínica) em 38 a 62% dos doentes, e a disfunção ventricular esquerda ou direita importante obriga a referenciação rápida a um centro de insuficiência cardíaca avançada, para aumentar a probabilidade de sucesso de um projeto de assistência circulatória ou transplante e reduzir as complicações graves durante a espera [24].

O transplante cardíaco é a opção na insuficiência terminal e nas arritmias ventriculares refratárias. Em 40 doentes LMNA transplantados em três centros franceses entre 2003 e 2024 (idade mediana 45,4 anos; 57,5% homens; 33% transplantados após tempestade elétrica), a sobrevida foi de 90% aos 3 meses, 74% a 1 ano e 70% a 5 anos, semelhante à de 160 controlos com MCD não isquémica emparelhados por pontuação de propensão (HR 1,01; IC95% 0,52–1,95) [87]. A tempestade elétrica nos dias anteriores ao transplante foi o único fator associado à mortalidade (HR 8,46; IC95% 1,66–43,17), e o envolvimento neuromuscular não se associou à mortalidade nem se agravou após o transplante, o que leva os autores a defender que um envolvimento neuromuscular ligeiro não deve ser contraindicação e que o transplante deve ser considerado cedo nos doentes com instabilidade arrítmica [87, 88]. O PNDS francês chega à mesma conclusão a partir de uma família com sete doentes com distrofia das cinturas tipo 1B transplantados, que não tiveram mais complicações precoces ou tardias do que os restantes transplantados em 8 anos de seguimento médio (1 a 17 anos), sem rabdomiólise nem agravamento muscular notório [24]. O GeneReviews nota que alguns doentes não são candidatos por envolvimento muscular e respiratório grave [1]. A assistência ventricular esquerda é raramente possível porque a função sistólica do ventrículo direito está muitas vezes gravemente comprometida, e o envolvimento direito com insuficiência tricúspide importante é indicação para transplante e não para cirurgia valvular [23]. A AHA admite assistência circulatória mecânica (IIb, C) e transplante (IIb, C) em doentes neuromusculares selecionados, com cuidados paliativos precoces (I, C) [67].

Na criança LMNA, o tratamento da insuficiência cardíaca segue as diretrizes gerais, as classificações funcionais habituais não se aplicam e o transplante ou a assistência ventricular raramente são possíveis pela gravidade do envolvimento muscular esquelético, respiratório e ventricular direito [23].

7.6. Fármacos: doses descritas nas fontes consultadas

Nenhum fármaco tem indicação aprovada para a EDMD, e os fármacos cardiovasculares usam-se segundo as indicações gerais de insuficiência cardíaca, arritmia e tromboembolismo, como recomendam o PNDS francês e a declaração da AHA de 2017 [24, 67]. Nenhuma fonte específica da EDMD fixa doses, pelo que a primeira tabela usa, por extrapolação declarada, as doses de início e as doses-alvo das diretrizes ESC de insuficiência cardíaca (2021) e de fibrilhação auricular (2024) para adultos, e o resumo das características do medicamento (RCM) português da amiodarona, sem diretriz que fixe a sua dose [89–91]. Nos doentes com BAV sem dispositivo, os bloqueadores beta e outros fármacos que deprimem a condução exigem cautela ou implantação prévia de pacemaker ou CDI [15].

As doses dos anticoagulantes são as da fibrilhação auricular não valvular; na fibrilhação auricular com estenose mitral moderada a grave ou prótese valvular mecânica usa-se antagonista da vitamina K, com o alvo de razão normalizada internacional (INR) próprio da indicação [90]. As doses da insuficiência cardíaca são titulações para adultos com fração de ejeção reduzida, com aumentos a cada 2 a 4 semanas segundo a tolerância [89].

As fontes específicas da EDMD consultadas só indicam doses em ensaios ou em casos individuais, reproduzidas na tabela seguinte para documentar o que foi usado, e não como recomendação posológica.

As classes farmacológicas indicadas pelo GeneReviews para a sobreposição metabólica (fibratos, estatinas, metformina, insulina e agonistas do recetor do péptido semelhante ao glucagom tipo 1, GLP-1) são citadas sem doses [1]. Os PNDS franceses fixam os limiares de início e os alvos (secção 7.10), mas também não indicam doses; as doses da metformina, da atorvastatina e do fenofibrato na tabela acima vêm dos rótulos norte-americanos das indicações gerais, usados por extrapolação, e as da metreleptina do resumo das características do medicamento europeu, que o PNDS da FPLD2 ilustra com 5 mg por dia na mulher com mais de 40 kg [29, 92–95]. A tradução para a prática portuguesa e brasileira usa as mesmas substâncias ativas, com as doses dos respetivos resumos das características do medicamento.

7.7. Exercício e estilo de vida

A diretriz ESC de 2022 não recomenda exercício de alta intensidade a portadores LMNA com fenótipo de MCD, pela associação a morte súbita e a redução da FEVE [22]. A diretriz de cardiomiopatias de 2023 permite exercício intenso à maioria dos portadores sem fenótipo, mas pede consideração especial para LMNA e TMEM43, pela evidência emergente de efeito adverso na função cardíaca e no risco arrítmico [77]. Nas doenças neuromusculares lentamente progressivas, a AHA considera provavelmente seguros os regimes de fortalecimento submáximo e descreve benefício modesto de programas de marcha de 15 a 30 minutos, 3 a 4 dias por semana, a 50–60% da reserva de frequência cardíaca [67]. A obesidade deve ser evitada pelo impacto na marcha e nas articulações [1]. O PNDS francês é mais restritivo: contraindica o desporto de competição em qualquer doente com expressão cardíaca de laminopatia, sobretudo com MCD ou hiperexcitabilidade ventricular, recomenda limitar as atividades físicas sustentadas de longa duração, sobretudo de alta intensidade, e evitar o sedentarismo, e considera que nos portadores sem expressão cardíaca a competição deve ser discutida caso a caso, sendo habitualmente desaconselhada [24]. Apoia-se num modelo murino em que o exercício intenso antecipou a MCD, na associação independente entre desporto de competição e morte súbita ou eventos graves de insuficiência cardíaca e na associação entre atividade física acumulada ao longo da vida, disfunção sistólica e NT-proBNP mais elevado [24]. Diverge, assim, da diretriz ESC de 2023, que permite exercício intenso à maioria dos portadores genéticos sem fenótipo e reserva para LMNA apenas uma consideração especial [24, 77]. Nas formas lipodistróficas, o PNDS recomenda exercício regular de intensidade moderada, depois de exame cardiovascular que exclua contraindicações [24]. O PNDS da FPLD2 quantifica a atividade física em pelo menos 3 h 30 min por semana no adulto e 1 hora por dia na criança, com alongamentos, adaptada às complicações cardiovasculares, à dor e à fadiga muscular, sempre depois de exame cardiovascular [29]; este volume vale para as formas sem contraindicação cardíaca, e as restrições do PNDS das laminopatias prevalecem quando há expressão cardíaca [24].

7.8. Contraturas, coluna e reabilitação

A fisioterapia e os alongamentos mantêm a mobilidade e previnem contraturas; as ajudas técnicas (bengalas, andarilhos, ortóteses, cadeira de rodas) compensam a perda funcional; e a cirurgia ortopédica liberta os tendões de Aquiles e outras contraturas ou corrige a escoliose [1]. O ENMC regista a falta de estudos sobre o impacto das contraturas na mobilidade e propõe um estudo prospetivo de dois anos com medição padronizada por goniometria, correlação com escalas motoras, escoliose, função respiratória e estado cardíaco, e radiografias anuais da coluna com ângulo de Cobb [23]. A corticoterapia oral, eficaz em parte das crianças com L-CMD antes dos 6 anos, não mostrou benefício claro na EDMD pediátrica e causou complicações metabólicas graves num rapaz de 8 anos; não há recomendação formal para doentes mais velhos ou com EDMD [23]. A decisão anestésica nas cirurgias ortopédicas segue a secção 7.11. O PNDS francês, que também não reconhece tratamento específico da amiotrofia nem da perda de força, propõe para as mialgias e cãibras analgesia por degraus adaptada à intensidade, ao contexto, à idade e às comorbilidades, descontraturantes e massagem, e, nas formas avançadas e em consulta multidisciplinar neuromuscular, fisioterapia motora com alongamentos, massagem e fortalecimento suave, ajudas técnicas (bengalas, ortóteses, andarilho, cadeira de rodas) para prolongar a marcha, cirurgia das retrações tendinosas (sobretudo aquilianas) e das escolioses graves, e cinesiterapia respiratória com ajuda à tosse e ventilação não invasiva quando necessárias [24].

7.9. Respiração

O tratamento inclui treino dos músculos respiratórios, técnicas de tosse assistida e ventilação mecânica nas fases tardias [1]. O ENMC recomenda, nas laminopatias estriadas, vigilância a cada 6 a 12 meses, adaptada à idade e à gravidade, com espirometria (capacidade vital forçada, débito de pico da tosse e pressão inspiratória máxima) e, pelo menos anualmente, gasometria capilar diurna e oxicapnografia do sono para detetar hipoventilação [23]. A ventilação não invasiva está indicada na hipercapnia diurna sintomática, na hipoventilação noturna sintomática, na hipercapnia ou hipopneias noturnas assintomáticas, no atraso de crescimento e nas infeções respiratórias recorrentes [23]. O Oxford Desk Reference recomenda medir a capacidade vital forçada sentado e deitado e fazer oximetria noturna conforme indicado [66]. A periodicidade do ENMC, pensada para o conjunto das laminopatias estriadas incluindo a L-CMD, é mais apertada do que a do GeneReviews para a EDMD (provas a cada 2–3 anos se normais), e a escolha deve atender à gravidade do doente (secção 11) [1, 23].

Nos doentes com envolvimento respiratório, o PNDS da FPLD2 pede vacinação antigripal e antipneumocócica atualizada, e a cirurgia das retrações tendinosas e das escolioses graves deve ser precedida de avaliação da função respiratória, com cinesiterapia respiratória, ajuda à tosse e ventilação não invasiva quando necessárias [29].

7.10. Metabolismo e nutrição

Na sobreposição com lipodistrofia, o tratamento inclui modificação dietética, fibratos e estatinas para a dislipidemia, e metformina, insulina ou agonistas GLP-1 para a diabetes e a insulinorresistência [1]. Nas formas graves com atraso de crescimento ou disfagia, o ENMC propõe registo seriado de peso, altura e índice de massa corporal, inquérito alimentar, adaptação do posicionamento e dos utensílios, alimentos espessados, refeições frequentes sem jejuns diurnos de 4 horas ou mais, tratamento da obstipação com hidratação e macromoléculas, e sonda nasogástrica ou gastrostomia se as medidas conservadoras forem insuficientes [23].

Os dois PNDS franceses detalham a gestão metabólica das laminopatias com lipodistrofia [24, 29]. A base são a dieta equilibrada, adaptada ao índice de massa corporal, pobre em açúcares de índice glicémico elevado e em gorduras saturadas, a evicção de álcool, de bebidas açucaradas e de tabaco, e a atividade física regular. A metformina, fora de indicação aprovada, pode iniciar-se logo que haja glicemia em jejum superior a 1 g/L ou intolerância à glicose na PTGO (glicemia às 2 horas superior a 1,40 g/L) [29]; as doses, extrapoladas do rótulo da diabetes tipo 2, constam da secção 7.6 [92]. Como estes doentes são considerados de risco cardiovascular elevado, o alvo de colesterol LDL em prevenção primária é inferior a 1,00 g/L (2,58 mmol/L), com colesterol não-HDL inferior a 1,30 g/L (3,35 mmol/L); desce para menos de 0,70 g/L (1,8 mmol/L) se houver diabetes ou outro fator de risco e para menos de 0,55 g/L (1,4 mmol/L) em prevenção secundária [29]. O PNDS das laminopatias, mais sucinto, só baixa o alvo para 0,7 g/L na presença de diabetes [24]. O PNDS da FPLD2 classifica estes doentes como de risco cardiovascular elevado, mas a diretriz ESC/EAS de 2019 associa a categoria de risco elevado a um alvo de LDL inferior a 1,8 mmol/L (70 mg/dL) com redução de pelo menos 50% em relação ao valor basal, e reserva o alvo de 2,6 mmol/L (100 mg/dL) para o risco moderado; a diabetes com lesão de órgão-alvo ou com três ou mais fatores de risco major passa ao risco muito elevado, com alvo inferior a 1,4 mmol/L (55 mg/dL) [98]. O alvo de 1,00 g/L dos protocolos franceses de 2021–2022 é, portanto, menos exigente do que o da diretriz europeia para a mesma categoria, que serve de referência. A estatina é a primeira escolha, com molécula e dose ajustadas ao alvo, e a ezetimiba é a alternativa na intolerância (no rótulo norte-americano, por extrapolação das dislipidemias, 10 mg por via oral uma vez por dia no adulto) [99]; o fibrato inicia-se com triglicéridos superiores a 5 g/L (5,65 mmol/L), eventualmente com ómega-3 se a resposta for insuficiente, e pode considerar-se com triglicéridos de 2,00 g/L (2,26 mmol/L) ou mais e colesterol HDL baixo (inferior a 0,50 g/L na mulher e a 0,40 g/L no homem) depois de atingido o alvo de LDL; em associação com estatina, prefere-se o fenofibrato, e o gemfibrozil não deve associar-se a estatinas [29]. Pela possível doença muscular, o PNDS da FPLD2 pede o doseamento da CK e das provas hepáticas antes de qualquer hipolipemiante, não o inicia com CK superior a 5 vezes ou aminotransferases superiores a 3 vezes o limite superior do normal, vigia clinicamente os sintomas musculares e repete o perfil lipídico, as provas hepáticas e, se houver queixas musculares, a CK 2 a 3 meses depois do início e depois 1 a 2 vezes por ano [29]. Esta regra tem aplicação direta na EDMD com lipodistrofia, em que a CK basal já pode estar elevada. Na hipertensão arterial, o tratamento segue as recomendações gerais, mas os bloqueadores beta e os antagonistas do cálcio bradicardizantes exigem precaução pela possibilidade de BAV de alto grau, salvo se o doente tiver dispositivo de pacing [29]. A metreleptina, análogo da leptina e único tratamento específico das lipodistrofias, não reconstitui o tecido adiposo; na UE está autorizada na lipodistrofia parcial confirmada, a partir dos 12 anos, quando as complicações metabólicas não são controladas pelo tratamento padrão [95]. Em França, é de prescrição hospitalar por pediatras ou endocrinologistas, a indicação é validada e revista pelo menos anualmente em reunião multidisciplinar da rede PRISIS com leptinemia basal documentada, a prescrição é reavaliada a cada 6 meses e o tratamento não é recomendado na gravidez; cerca de 30% dos doentes têm efeitos adversos, sobretudo hipoglicemias sob insulina, perda de peso e reações no local de injeção, e os anticorpos antimetreleptina são frequentes mas raramente neutralizantes [29].

7.11. Anestesia e período perioperatório

A suscetibilidade a hipertermia maligna não foi descrita na EDMD, mas o GeneReviews considera apropriado antecipar uma possível reação e evitar os agentes desencadeantes, a succinilcolina e os anestésicos voláteis halogenados (halotano, isoflurano) [1]. O PNDS francês formula a mesma precaução para os doentes com envolvimento muscular manifesto, invocando um risco teórico de hipertermia maligna [24]. O PNDS da FPLD2 estende a precaução a todas as laminopatias musculares, sem a condicionar a envolvimento manifesto; a diferença de formulação tem pouca consequência na EDMD, em que o envolvimento muscular é a regra [29]. A AHA recomenda avaliação cardíaca antes de anestesia ou sedação e, nos doentes com sintomas ou história cardíaca, que essa avaliação ocorra nos 3 a 6 meses prévios (I, C), com monitorização por anestesista experiente em centro com cuidados intensivos se o risco estiver aumentado (I, C) [67]. As arritmias e os defeitos de condução podem ser precipitados no perioperatório [18]. Num homem de 27 anos com EDMD multissistémica grave, a implantação de um ressincronizador decorreu sem incidentes sob anestesia total intravenosa com rocurónio e reversão com sugamadex; os autores sublinham a via aérea potencialmente difícil pelas contraturas cervicais, a fisiologia restritiva, a instabilidade cardíaca e a preparação para pacing externo [97]. Num homem submetido a hernioplastias e correção de hidrocelo, a anestesia epidural evitou os desencadeantes e a via aérea difícil, com marcha no dia seguinte [100]. Estes relatos descrevem opções individuais e não comparações entre técnicas.

7.12. Gravidez e lactação

A literatura sobre gravidez na EDMD é muito limitada. As complicações descritas incluem aparecimento ou progressão de miocardiopatia, parto pré-termo, envolvimento respiratório, desproporção cefalopélvica e recém-nascido de baixo peso; a cesariana pode ser necessária, e o seguimento deve decorrer numa unidade obstétrica diferenciada em colaboração estreita com cardiologia [1]. O GeneReviews da MCD LMNA considera a gravidez contraindicada em mulheres com MCD, pela mortalidade aumentada, e recomenda avaliação cardiovascular e aconselhamento genético antes da gravidez nas mulheres em risco com estado genético desconhecido [15]. A diretriz ESC de 2023, citando um estudo de 2022, refere que a gravidez pode não se associar a progressão adversa a longo prazo nem a pior sobrevida livre de eventos em mulheres portadoras de LMNA, e identifica como preditores de mortalidade materna na MCD a classe funcional III/IV da NYHA (New York Heart Association) e a fração de ejeção inferior a 40% [77]. O PNDS francês descreve evolução favorável em cinco mulheres LMNA com miocardiopatia inicial e sem insuficiência cardíaca, sem arritmias ameaçadoras de vida, e uma série norueguesa [24]. Nessa série, o protocolo descreve «89 grávidas», mas o estudo original incluiu 89 mulheres portadoras de variante LMNA patogénica ou provavelmente patogénica (28% probandos; idade de 41 ± 16 anos), das quais 60 tinham tido pelo menos uma gravidez; as arritmias ocorreram em 9% das gestações, sem aumento das complicações maternas ou fetais, e o número de gestações não se associou, em 5 anos de seguimento mediano, a maior risco de fibrilhação auricular, BAV, arritmia ventricular sustentada, implantação de dispositivo, declínio da FEVE (−0,5 contra −0,3 pontos percentuais por ano) ou morte, assistência ventricular ou transplante [101]. Recomenda vigilância cardiológica apertada na gravidez, com ecocardiograma (dimensões e FEVE), Holter e NT-proBNP, em intervalos definidos pelos sintomas e pelas manifestações da doente, porque pode ser necessário ajustar o tratamento e as condições do parto [24]. A posição é mais permissiva do que a do GeneReviews da MCD LMNA, que contraindica a gravidez nas mulheres com MCD; a diferença resulta sobretudo das populações (portadoras com doença precoce no PNDS, MCD estabelecida no GeneReviews), e ambas as fontes exigem avaliação prévia e seguimento em centro diferenciado [15, 24]. As fontes consultadas não tratam especificamente a lactação nem a escolha de anticoagulante na gravidez em mulheres com EDMD, que segue as regras gerais da cardiopatia na gravidez.

Nas formas com lipodistrofia, o PNDS da FPLD2 contraindica os estrogénios por via oral, pelo risco de hipertrigliceridemia e de pancreatite, e aconselha contraceção progestativa ou não hormonal [29]. A gravidez deve ser preparada em consulta pré-concecional e seguida em conjunto por um centro de lipodistrofias e uma maternidade de nível 2 ou 3: suspendem-se os fármacos potencialmente teratogénicos (estatinas, fibratos, anti-hipertensores), pede-se HbA1c inferior a 6,5% na diabetes prévia, a metformina para ao diagnóstico da gravidez e pode retomar-se a partir do 2.º trimestre se a insulina não bastar, a pressão arterial vigia-se pelo menos mensalmente, os triglicéridos medem-se mensalmente se excederem 5 g/L antes da gravidez, e acima de 10 g/L, valor associado a risco de pancreatite aguda, podem propor-se ómega-3 e pede-se parecer de centro especializado [29]. Na EDMD, a revisão dos fármacos cardiovasculares antes da conceção faz-se em conjunto com a cardiologia.

7.13. Transição da idade pediátrica para a adulta

As recomendações cardíacas do ENMC distinguem a criança do adulto: na criança não há ferramenta de risco validada, a implantação de dispositivos é tecnicamente mais difícil e a RM cardíaca pode exigir anestesia [23]. A transição deve transferir para a equipa de adultos a estratificação de risco com a calculadora LMNA-risk-VTA, aplicável a partir da idade adulta, e a avaliação de transplante, além do seguimento respiratório e ortopédico [23, 25]. As fontes consultadas não descrevem um modelo de transição específico para a EDMD.

7.14. Estado regulamentar

Fontes da tabela: [19, 20, 23, 102]. A pesquisa de designações de medicamento órfão para EDMD ou cardiomiopatia LMNA na FDA e na EMA não devolveu resultados durante a recolha, e o ficheiro de designações da EMA não estava acessível; um resultado negativo não prova a inexistência de designações. Não há, por isso, dados de acesso nacional (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, INFARMED, em Portugal; Agência Nacional de Vigilância Sanitária, ANVISA, e Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde, CONITEC, no Brasil) a reportar.

7.15. Ensaios clínicos

O ensaio REALM-DCM ilustra um limite metodológico do campo: o resultado aberto de fase 2, em 12 doentes, sem grupo de controlo e com desfecho funcional sensível a efeitos de expectativa, não se confirmou no ensaio aleatorizado [19, 96]. Os ensaios em doenças raras usam desfechos substitutos (marcha de 6 minutos, NT-proBNP, FEVE, carga arrítmica), porque eventos como hospitalização, AVC ou arritmias são raros em estudos curtos; o ENMC lista os biomarcadores com valor prognóstico validado em populações LMNA (FEVE, carga de arritmia ventricular, duração do PR) e os que ainda não o têm (NT-proBNP, strain, carga de RTG, T1 e volume extracelular) [23]. A subanálise de actigrafia do REALM-DCM, com 35 doentes monitorizados durante uma mediana de 293 dias, mostrou que as métricas de atividade se associam à classe funcional e à marcha de 6 minutos, o que sustenta a viabilidade de biomarcadores digitais [106]. Não há comparações diretas entre intervenções, e os resultados de ensaios diferentes não devem ser comparados indiretamente. Na pesquisa do ClinicalTrials.gov de outubro de 2026 (112 registos para EDMD, LMNA e laminopatia), não foi encontrado nenhum ensaio intervencional dirigido às formas EMD ou FHL1 [102].

7.16. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

As novidades com nível de evidência humano são as seguintes. A calculadora de risco de insuficiência cardíaca nas laminopatias do adulto (estudo de coorte com validação externa, 2026) identifica sexo masculino, FEVE <50%, variantes missense nos domínios da cabeça e do bastão e BRE completo como preditores (secção 11) [64, 107]. A coorte francesa de transplante (estudo retrospetivo, 2026) favorece o transplante precoce nas laminopatias com instabilidade arrítmica [87]. A meta-análise de variantes missense contra não-missense (2026) reforça o peso arrítmico das não-missense [63]. A coorte italiana de EDMD1 (2026) descreve a história natural contemporânea [65]. O consenso clínico ESC de 2025 sobre familiares de doentes com MCD organiza o rastreio familiar pelo risco a priori (secção 8) [108]. O ensaio de fase 1/2 SUNBEAM-LMNA iniciou o recrutamento em junho de 2026 (ensaio humano iniciado, sem resultados); a empresa promotora tinha anunciado em maio de 2025 um financiamento de 45 milhões de dólares para esse ensaio, comunicado empresarial e não fonte regulatória [20, 109].

Os restantes avanços são pré-clínicos. A disrupção do complexo LINC por KASH dominante-negativo reduziu a rutura nuclear e melhorou a sobrevida num modelo murino de MCD LMNA [48]. A reexpressão de lamina A nos cardiomiócitos por AAV melhorou a função sistólica e a sobrevida de murganhos Lmna−/− [110]. Um rastreio de 1520 fármacos num modelo de Drosophila identificou bloqueadores dos canais de cálcio do tipo L que resgatam apenas modelos com substituições no domínio em bastão, candidatos a testar em modelos pré-clínicos e não a usar clinicamente com esta base [111]. O ENMC descreveu ainda a correção do gene por edição CRISPR (repetições palindrómicas curtas agrupadas e regularmente interespaçadas), com inserção dirigida independente de homologia e com guias específicos da variante c.745C>T, e a correção ao nível do RNA (trans-splicing, silenciamento alélico), com resultados in vivo limitados pela entrega ao músculo estriado, e um inibidor da cinase MEK (cinase da via MAPK/ERK), o CIP-137401, com eficácia no modelo murino Lmna H222P [23]. Um programa transatlântico da Fundação Leducq (PRIORITY) estuda os mecanismos e a terapêutica personalizada da cardiolaminopatia [1, 112]. Os inibidores do mTOR (alvo da rapamicina em mamíferos) e a terapia génica permanecem em modelos animais [1]. O PNDS francês refere também os bloqueadores do recetor do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR), com potencial para corrigir alterações rítmicas em modelos in vitro, e as abordagens específicas da variante (compensação da haploinsuficiência por terapia génica, correção por CRISPR-Cas9), todas pré-clínicas e sem prazo previsível de chegada à clínica [24].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por modo de herança

Na forma ligada ao X (EMD, FHL1), o pai de um homem afetado não é portador [1]. Numa família com mais de um afetado, a mãe é heterozigota obrigatória; se uma mulher tiver mais de um filho afetado sem a variante nos leucócitos, o mosaicismo gonadal é provável [1]. Num caso simplex, a mãe pode ser heterozigota, a variante pode ser de novo no probando (frequência desconhecida) ou a mãe pode ter mosaicismo somático ou gonadal, com um caso de mosaicismo gonadal publicado na EDMD ligada ao X [1]. O teste molecular da mãe é recomendado tanto para estimar o risco de recorrência como para decidir a sua própria vigilância muscular e cardíaca, sabendo que o DNA leucocitário não deteta todo o mosaicismo somático nem o gonadal isolado [1]. Se a mãe for heterozigota, cada filho tem 50% de probabilidade de ser afetado e cada filha 50% de ser heterozigota; se a variante não for detetada na mãe, o risco para os irmãos é baixo mas superior ao da população [1]. Um homem afetado transmite a variante a todas as filhas e a nenhum filho, e as tias e primas maternas do probando podem ser heterozigotas [1]. A identificação de heterozigotas exige que a variante familiar seja conhecida, porque a imunodeteção e o Western blot não são fiáveis para esse fim [1].

Na forma autossómica dominante (LMNA, SYNE1, SYNE2, TMEM43, SUN2), alguns doentes herdam a variante de um progenitor afetado, mas uma grande proporção tem variante de novo: segundo dados não publicados da base UMD-LMNA citados pelo GeneReviews, 65% dos doentes com EDMD dominante por LMNA [1]. Num caso simplex, os pais devem ser avaliados clínica e molecularmente, sobretudo do ponto de vista cardíaco, porque um caso aparentemente isolado pode resultar de doença não reconhecida, penetrância reduzida, morte precoce ou início tardio num progenitor; a origem de novo só se confirma com o teste a ambos os pais [1]. O mosaicismo parental de LMNA está descrito e o progenitor mosaico pode ter fenótipo ligeiro; no caso referido na secção 5.4, a mãe clinicamente saudável de uma rapariga com EDMD2 tinha mosaicismo gonossomático com frações alélicas de 18% a 29% em vários tecidos, o que eleva o risco de recorrência acima do esperado para uma variante de novo [1, 57]. Cada filho de uma pessoa afetada tem 50% de probabilidade de herdar a variante, com expressividade muito variável [1].

Na forma autossómica recessiva (LMNA, SUN1), os pais são presumivelmente heterozigotos e devem ser testados; se só um for portador, a variante do outro alelo pode ser de novo ou resultar de mosaicismo pós-zigótico parental, e a homozigotia aparente pode corresponder a uma deleção não detetada ou a isodissomia uniparental [1]. Os irmãos têm 25% de probabilidade de ser afetados, 50% de ser heterozigotos e 25% de não herdar nenhuma variante [1]. Os heterozigotos não desenvolvem EDMD recessiva, mas, quando o probando é homozigótico para p.Arg482Gln ou p.Arg482Trp, os heterozigotos podem ter lipodistrofia parcial, e numa família espanhola desenvolveram cardiopatia tardia [1, 5]. Os filhos de um doente são heterozigotos obrigatórios.

Quando a causa genética não é identificada num caso simplex, o risco para os familiares é incerto e pode chegar a 50% [1].

8.2. Teste em cascata e vigilância dos familiares

Os irmãos, pais e outros familiares em risco, incluindo as familiares femininas dos homens com EDMD ligada ao X, devem ser avaliados mesmo sem sintomas, porque a morte súbita pode ser a primeira manifestação: teste molecular quando a variante familiar é conhecida; avaliação musculoesquelética e cardíaca (ECG e ecocardiograma) quando não o é [1]. A diretriz ESC de 2023 recomenda que, nos familiares com variantes em LMNA, EMD ou DES, se considere uma avaliação mais detalhada da condução e das arritmias, e que se considere RM cardíaca nos portadores de variantes de alto risco de morte súbita, como LMNA e TMEM43, mesmo com função normal [77]. O consenso clínico ESC de 2025 recomenda rastreio cardíaco de todos os familiares de 1.º grau de doentes com MCD, com um regime adaptado ao risco a priori estimado a partir do genótipo, da imagem e do ECG [108].

Os familiares que não têm a variante familiar têm risco semelhante ao da população e são geralmente dispensados da vigilância, com duas ressalvas: a avaliação deve ser individualizada se a patogenicidade da variante for duvidosa ou se houver mais de uma variante a segregar na família, e um ECG basal é aconselhável [15, 59]. Quando o teste não é possível, os familiares de 1.º grau devem ser avaliados anualmente, porque um ECG e um ecocardiograma basais normais não excluem doença futura [15]. A genealogia deve cobrir pelo menos três gerações e registar insuficiência cardíaca, MCD, transplantes, pacemakers e CDI, mortes súbitas, doença de condução e AVC ou tromboembolismo sem explicação; a história de morte súbita antes dos 60 anos num familiar de 1.º grau é um marcador independente de risco arrítmico nos portadores LMNA [15, 84]. As mulheres em risco nas famílias com EDMD ligada ao X devem conhecer o seu estado de portadora e, se heterozigotas, fazer vigilância periódica com ECG e Holter para detetar doença auricular ou do nó auriculoventricular [18, 67]. O PNDS francês acrescenta os elementos da prática em França [24]. O diagnóstico é anunciado numa consulta própria, multidisciplinar (cardiologia e genética), que explica a doença cardíaca crónica, a possibilidade de envolvimento extracardíaco e a origem genética, organiza a informação aos familiares e fornece os contactos das associações de doentes [24]. A informação genética explica a herança dominante, com 50% de risco para cada familiar de 1.º grau de qualquer sexo, a expressão cardíaca habitualmente tardia (em geral depois dos 20 anos, por vezes só aos 40 a 50), discretamente mais precoce nos homens e muito variável dentro da família, e a possibilidade muito rara de penetrância incompleta, com genealogia de pelo menos três gerações [24]. Por lei, a equipa não contacta diretamente os familiares: a informação passa pelo probando, a quem pode ser entregue uma ficha escrita, a recusa de informar a família pode implicar responsabilidade civil (decreto n.º 2013-527, de 20 de junho de 2013) e existe um procedimento de informação parcial para casos complexos [24]. O teste do probando exige consentimento escrito, prescrição por médico com experiência na doença e laboratório certificado, e o teste preditivo só pode ser prescrito por médicos de uma equipa multidisciplinar declarada à Agence de la biomédecine (Código da Saúde Pública, artigo L1131-1-2; decreto n.º 2008-321) [24]. Quando um familiar em risco não quer fazer o teste, o rastreio cardíaco mínimo (ECG, ecocardiograma e Holter de 24 horas) começa aos 10–12 anos e repete-se a cada 2–3 anos dos 10 aos 20 anos e a cada 2–5 anos depois, habitualmente até aos 60 anos [24]. Este intervalo é mais longo do que a avaliação anual que o GeneReviews da MCD LMNA propõe aos familiares sem teste possível, e a escolha deve atender à idade, à história familiar e aos achados do primeiro rastreio [15, 24]. Os intervalos de vigilância dos portadores constam da secção 11.

8.3. Menores

Como o envolvimento cardíaco pode começar na adolescência, com descrições de envolvimento cardíaco aos 5 anos e de pacemaker aos 14, e a morte súbita pode ser inaugural, o teste em cascata em crianças de famílias com variante conhecida tem consequência médica direta: define quem precisa de vigilância cardíaca e quem pode dela ser dispensado [1, 18, 61]. O GeneReviews e o ENMC não fixam uma idade mínima para o teste, mas o PNDS francês recomenda o teste preditivo sistemático dos familiares de 1.º grau a partir dos 10–12 anos, ou mais cedo se houver formas precoces na família, depois de identificada no probando uma variante de classe 4 ou 5; os não portadores deixam a vigilância específica, e os que não querem conhecer o seu estado genético mantêm a vigilância cardíaca [24]. O ENMC propõe, para as crianças com laminopatia estriada, a mesma avaliação cardíaca anual do adulto desde o diagnóstico [23]. O aconselhamento de jovens adultos em risco e a discussão do risco reprodutivo devem ocorrer antes da gravidez [1]. O PNDS da FPLD2 coincide na idade: o teste pré-sintomático dos filhos menores pode propor-se a partir dos 10 anos, conforme o contexto familiar e a forma clínica, para adaptar a vigilância cardiometabólica e a escolha da contraceção; sem teste, os familiares assintomáticos mantêm vigilância metabólica (glicemia e lípidos, sobretudo antes de prescrever contraceção) e, nas famílias com atingimento cardíaco, ECG, ecocardiograma e Holter a partir dos 10 anos [29]. Como os homens portadores podem permanecer muito tempo pouco sintomáticos, o inquérito familiar não deve basear-se apenas na ausência de queixas [29].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar identificada, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [1]. A decisão é pessoal e as perspetivas sobre o uso destes testes divergem entre profissionais e famílias [1]. Nas famílias sem diagnóstico molecular, o armazenamento de DNA do probando preserva a possibilidade de diagnóstico futuro dos familiares [1]. Na forma ligada ao X, a interpretação deve considerar que as filhas de um homem afetado são heterozigotas obrigatórias, com risco cardíaco tardio, e na forma dominante que a expressividade é imprevisível [1]. No caso português da secção 10, os familiares foram referenciados para aconselhamento genético e teste em cascata depois do diagnóstico da probanda [53]. Em França, o diagnóstico pré-natal só é autorizado para doenças de particular gravidade e incuráveis (Código da Saúde Pública, artigo L2131-1), e o diagnóstico pré-implantação obedece à mesma lei; os centros pluridisciplinares de diagnóstico pré-natal (CPDPN) raramente aceitam pedidos por cardiomiopatia, mas fazem-no mais facilmente nas miopatias e nas laminopatias complexas, caso a caso e sobretudo nas formas mais graves [24].

O PNDS da FPLD2 admite discutir o diagnóstico pré-natal caso a caso, sobretudo quando a lipodistrofia se associa a cardiomiopatia grave, com a variante familiar identificada, um progenitor portador e validação pelo CPDPN em articulação com o serviço de procriação medicamente assistida [29].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As estimativas de prevalência da EDMD variam até uma ordem de grandeza, e a diferença resulta sobretudo do que cada número mede.

O valor da Orphanet e o do GeneReviews não medem a mesma coisa. O primeiro é uma estimativa direta de prevalência na Europa para todas as formas; o segundo é uma extrapolação que aplica a uma prevalência medida da forma ligada ao X uma proporção de genes calculada a partir de uma base de variantes publicadas, que não é uma amostra populacional [1, 11]. A extrapolação dá um valor 4 a 7 vezes superior ao da Orphanet, e os dados disponíveis não permitem reconciliar as duas estimativas [42]. O número do Norte de Inglaterra mede a prevalência de doentes diagnosticados numa população de consulta de doenças musculares, que por construção não inclui doentes com apresentação exclusivamente cardíaca seguidos fora dessa consulta [16]. Observa-se predomínio masculino, coerente com as formas ligadas ao X [1]. Para a cardiomiopatia LMNA, não há prevalência populacional; LMNA é a segunda causa genética de MCD não sindrómica depois de TTN, presente em 5 a 13% das MCD de causa desconhecida segundo o GeneReviews e em 5 a 10% das MCD segundo as diretrizes ESC [15, 22]. O PNDS francês indica variantes LMNA em 5 a 9% das MCD, em 6 a 28% das MCD familiares e em 33 a 45% das MCD com doença de condução, sobretudo BAV, e considera-as causa rara de fibrilhação auricular isolada; são proporções em séries de doentes estudados, e não prevalências populacionais [24]. Uma empresa de biotecnologia estimou em mais de 100 000 os doentes com MCD LMNA nos EUA e na Europa, estimativa comercial sem validação epidemiológica [109].

9.2. Geografia, ascendência e populações fundadoras

A variante LMNA c.1445G>A p.(Arg482Gln) tem uma frequência de portadores de 1,45% nos huteritas Dariusleut e Lehrerleut de Alberta, no Canadá, uma população fundadora; os heterozigotos têm lipodistrofia parcial com risco de hiperlipidemia e hipertensão, e os homozigotos têm lipodistrofia e EDMD recessiva [5, 56]. A variante TMEM43 p.(Ser358Leu), fundadora da Terra Nova, causa ARVC5 e não EDMD; na coorte original de 15 famílias, a esperança de vida mediana foi de 41 anos nos homens e 71 nas mulheres, famílias espanholas com outro haplótipo tiveram 38,7% de morte súbita, e o CDI de prevenção primária é proposto em homens pós-púberes e em mulheres a partir dos 30 anos portadores desta variante [46]. A ataxia de Beauce, por variantes bialélicas de SYNE1, tem um fundador franco-canadiano [51].

Os dados disponíveis provêm sobretudo de coortes europeias (França, Itália, Reino Unido, Países Baixos, Espanha), norte-americanas e japonesas. O registo francês OPALE incluía, em 2022, 753 doentes com variantes de LMNA, 451 com laminopatia estriada, acompanhados por 98 clínicos de 40 serviços, com pelo menos 38 novas inclusões por ano [23]. A coorte italiana de EDMD1 reuniu 14 centros [65]. No Japão foram descritas séries de doentes com EMD e LMNA, as primeiras variantes de TMEM43 em EDMD e as emerinopatias cardíacas com não compactação [1, 39, 62, 69]. Na China foram descritas uma família com EDMD6 por FHL1 e uma família com MCD 3C por EMD, com morte súbita em 5 de 8 homens entre os 25 e os 42 anos [10, 60]. Os 31 doentes com MCD ligada ao X por EMD p.Val26Ala pertenciam a 20 famílias, sem que as fontes consultadas indiquem a origem dessas famílias [10]. O registo internacional de doenças musculares congénitas (CMDIR) contava 100 indivíduos com variantes de LMNA de 21 países [23].

Em Portugal, as fontes consultadas incluem o caso de EDMD2 com AVC descrito por um centro hospitalar de Viseu (secção 10) e a Associação Portuguesa de Neuromusculares [53, 114]. No Brasil, foi publicado na revista brasileira de anestesiologia um relato de anestesia epidural num homem com EDMD, e existe a Associação Brasileira de Distrofia Muscular; as fontes consultadas não incluem dados epidemiológicos brasileiros ou portugueses de EDMD [100, 115]. A ausência de dados nestas fontes não demonstra a ausência de publicações.

9.3. Populações especiais

As mulheres heterozigotas das formas ligadas ao X são uma população com risco cardíaco tardio que exige vigilância própria (secções 3.7 e 11) [1, 17]. As crianças com laminopatia estriada têm recomendações cardíacas distintas e menos evidência para decisões de dispositivo [23]. Os portadores LMNA que praticam desporto devem ser aconselhados sobre a restrição do exercício de alta intensidade quando têm fenótipo [22, 77]. As grávidas e as mulheres que planeiam gravidez precisam de avaliação cardiovascular prévia (secção 7.12) [15]. Os doentes com envolvimento muscular e respiratório grave podem não ser candidatos a transplante, embora a coorte francesa mostre que o envolvimento ligeiro não piora os resultados [1, 87].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a ERN EURO-NMD (doenças neuromusculares raras) e a ERN GUARD-Heart (doenças cardíacas raras e complexas) são as redes pertinentes, e o ENMC propôs elaborar, com o apoio da EURO-NMD, diretrizes de cuidados cardíacos para as laminopatias estriadas e transformar o OPALE num registo europeu ou internacional em articulação com as duas redes [23, 27, 28]. A TREAT-NMD é uma rede internacional de investigação e cuidados neuromusculares [116]. O GeneReviews lista a associação italiana A.I.D.M.E.D. (aidmed.org), a AFM-Téléthon em França, o European Neuromuscular Centre, a Japan Muscular Dystrophy Association, a LMNA Cardiac Diseases Network (LMNAcardiac.org), a Muscular Dystrophy Association nos EUA, a Muscular Dystrophy UK e o EDMD and Related Diseases Registry [1, 117, 118]. A Cure-CMD gere o registo CMDIR, que inclui doentes com L-CMD [23]. Em Portugal e no Brasil, a APN e a ABDIM apoiam doentes com doenças neuromusculares [114, 115]. Os representantes de doentes do 253.º workshop do ENMC pediram consensos de cuidados acessíveis a médicos sem experiência nestas doenças, sobretudo quanto às indicações de CDI, à anticoagulação e às avaliações periódicas, e uma plataforma internacional de informação [23].

Em França, a organização assenta na fileira nacional de saúde CARDIOGEN (doenças cardíacas hereditárias ou raras), que reúne o centro de referência das cardiomiopatias e perturbações do ritmo hereditárias ou raras (coordenador na Pitié-Salpêtrière, em Paris, com centros constitutivos noutros hospitais de Paris, incluindo o centro de doenças neuromusculares do Hôpital Cochin, e em Nantes, Bordéus e Lyon) e uma rede de centros de competência em numerosas regiões metropolitanas e nos departamentos ultramarinos de Guadalupe e da Reunião, e na fileira FILNEMUS (doenças neuromusculares raras); as formas metabólicas articulam-se com a rede PRISIS [24]. O PNDS serve de base ao protocolo de cuidados que o médico assistente estabelece com o médico-conselheiro do seguro de doença [24]. As associações indicadas são a Ligue contre la cardiomyopathie, a AFM-Téléthon e a APODEC, associação de portadores de desfibrilhador, e a CARDIOGEN mantém um centro nacional de recursos psicológicos para apoio e orientação [24]. O seguimento dos pacemakers e CDI faz-se em meio especializado, o apoio psicológico é frequentemente útil, e a medicina escolar (projeto personalizado de escolarização) e a medicina do trabalho podem ser envolvidas [24].

Nas formas com lipodistrofia, a referência francesa é a rede PRISIS, cujos centros de referência e de competência coordenam o seguimento com o médico assistente e validam a metreleptina [29]. A FPLD2 tem cobertura a 100% como afeção de longa duração fora da lista (ALD 31), o reconhecimento de deficiência pode pedir-se à MDPH (Maison départementale des personnes handicapées), e na escola elaboram-se, se necessário, um projeto de acolhimento individualizado ou um projeto personalizado de escolarização [29]. As associações indicadas são a AFLIP (Association Française des Patients Lipodystrophiques), a AELIP (associação de famílias afetadas por lipodistrofias em Espanha, na Europa e na América Latina) e, para a diabetes, a AJD (Aide aux Jeunes Diabétiques) e a Fédération Française des Diabétiques [29].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Gonçalves e colaboradores, do Centro Hospitalar Tondela-Viseu, descreveram em 2024 uma mulher portuguesa de 45 anos, sem antecedentes conhecidos nem medicação, que recorreu ao serviço de urgência com hemiparésia esquerda súbita e disartria com 2 horas de evolução [53]. A tomografia computorizada (TC) não mostrou lesão e os sintomas melhoraram, pelo que se colocou a hipótese provisória de acidente isquémico transitório; houve depois recorrência com paralisia facial central e défice do membro superior, e a angiografia por TC mostrou interrupção abrupta do segmento M1 da artéria cerebral média direita, inicialmente interpretada como vasculopatia de tipo moyamoya (Figura 1 do artigo, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11648976/figure/FIG1/) [53]. Na madrugada seguinte instalou-se hemiplegia esquerda com pulso irregular e foi documentada fibrilhação auricular de novo; a doente foi submetida a trombectomia mecânica com reperfusão de grau 2b na escala TICI (thrombolysis in cerebral infarction), e a pontuação na escala de AVC dos National Institutes of Health (NIHSS) desceu de 12 para 2 [53]. A RM cerebral mostrou lesões estriatocapsulares, da coroa radiada e focos corticais no território da artéria cerebral média direita [53].

O ecocardiograma transtorácico revelou dilatação das quatro cavidades, ventrículo esquerdo muito dilatado (diâmetro telediastólico de 65 mm), FEVE de 37%, acinesia inferior e inferolateral e insuficiência mitral funcional moderada; a coronariografia era normal [53]. A RM cardíaca confirmou FEVE de 35% com hipocinesia global e RTG moderado de padrão misto, subendocárdico e mesoparietal, sobretudo na parede lateral, assinalado por setas vermelhas nas duas incidências da Figura 4 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11648976/figure/FIG4/) [53]. O exame neurológico mostrou postura lordótica, marcha bamboleante, sinal de Gowers, atrofia proximal das cinturas, atrofia ligeira dos temporais e das eminências tenares e tetraparésia flácida hiporreflexa, com força 3+/5 proximal e 4/5 distal; a CK era de 223 U/L (referência 30–200) e a eletromiografia mostrou miopatia moderada de predomínio proximal [53]. A doente referia dificuldade em subir escadas e elevar os braços desde os 20 e poucos anos. O pai, já falecido, e as irmãs tinham fraqueza proximal, marcha atípica e cardiopatia; o pai, uma irmã e dois sobrinhos tinham recebido pacemaker-desfibrilhador em idade jovem, e outra irmã fora avaliada para síndrome de Brugada com estudo genético negativo [53].

O painel de sequenciação de nova geração para miopatias identificou em heterozigotia a variante LMNA NM_170707.3:c.80C>T p.(Thr27Ile), no exão 1, classificada como provavelmente patogénica, e foi estabelecido o diagnóstico de EDMD2 [53]. A normalização para o transcrito MANE Select dá NM_170707.4:c.80C>T, NP_733821.1:p.(Thr27Ile), NC_000001.11:g.156114998C>T, com mudança apenas da versão do transcrito; no ClinVar (variação 804298) a variante está classificada como provavelmente patogénica por vários submissores sem conflito, com última avaliação em outubro de 2024 [4, 52]. A doente recebeu um CRT-D, mas, apesar de terapêutica otimizada, teve múltiplas taquicardias ventriculares com choques e uma tempestade arrítmica; a taquicardia ventricular refratária, não passível de ablação, e a insuficiência cardíaca progressiva levaram à inscrição em lista para transplante cardíaco, e os familiares foram referenciados para aconselhamento genético e teste em cascata [53].

O caso ilustra vários pontos do artigo. O AVC cardioembólico foi a apresentação de uma laminopatia não diagnosticada, com fibrilhação auricular e MCD com RTG lateral, em linha com a advertência do ENMC sobre LMNA como causa subvalorizada de AVC no adulto jovem [23]. O fenótipo muscular era de cinturas, sem contraturas descritas, isto é, o da antiga LGMD1B, hoje incluída na EDMD2 [3]. A história familiar de dispositivos em idade jovem e de fraqueza com cardiopatia em várias gerações era, retrospetivamente, uma bandeira vermelha [15]. A sequência de CRT-D, falência da ablação e referenciação para transplante coincide com o que as diretrizes e o ENMC propõem para a cardiomiopatia LMNA com disfunção sistólica e arritmia ventricular refratária [21–23]. A interpretação inicial da oclusão arterial como vasculopatia e a ausência de diagnóstico até aos 45 anos são achados do relato e não um percurso desejável: com a história familiar descrita, a avaliação neuromuscular e cardíaca em cascata teria permitido estratificar o risco antes do AVC [1].

A série canadiana de Kashyap e colaboradores complementa este caso com a forma ligada ao X [61]. Os quatro homens com EDMD1 seguidos numa clínica multidisciplinar de Alberta tinham todos doença de condução com pacemaker; o eletrocardiograma da Figura 2 do artigo mostra, no doente 1, fibrilhação auricular com ritmo ventricular estimulado a 60 batimentos por minuto e, no doente 4, ritmo de escape juncional a 50 batimentos por minuto com eixo normal (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9879840/figure/ytad013-F2/) [61]. O doente 3, de 50 anos, tinha fibrilhação auricular permanente, hipertrofia ventricular esquerda grave e aurículas muito dilatadas, e passou de AAS para apixabano; o doente 4, de 18 anos, com disfunção sinusal e auriculoventricular, flutter, taquicardia auricular e TVNS, recebeu pacemaker aos 14 anos, duas ablações e um CDI subcutâneo [61]. As escolhas antitrombóticas e de dispositivo desta série são individuais e, no caso do AAS e do CDI subcutâneo, afastam-se das recomendações discutidas na secção 7.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico motor

O prognóstico motor depende da fraqueza e da extensão das contraturas, sobretudo dos membros inferiores [1]. Na coorte italiana de EDMD1, apenas 3 de 38 homens (7,9%) perderam a marcha, após 35 a 49 anos de doença, e o início pela via muscular associou-se a pior função motora final [65]. Na forma recessiva LMNA, alguns doentes perdem a marcha entre a 3.ª e a 5.ª década [1]. No extremo grave do contínuo, a L-CMD tem prognóstico muito mais reservado: apenas um terço dos 15 doentes da série original de 2008 estava vivo cerca de 15 anos depois, a maioria tendo morrido subitamente ou no contexto de arritmias graves [23].

11.2. Prognóstico cardíaco

A esperança de vida depende sobretudo da doença cardíaca avançada, isto é, das arritmias ventriculares malignas e da insuficiência terminal, e a morte súbita pode ser a primeira manifestação [1]. Os dados disponíveis descrevem sobretudo doença tratada em centros especializados. Na EDMD1, 23,7% dos homens tiveram arritmia ventricular maligna e 13,2% insuficiência terminal numa mediana de 65 meses [17]. Na laminopatia, a arritmia ventricular maligna atingiu 18% dos portadores em 43 meses na coorte europeia e 19,3% e 23,4% em 3,6 e 5,1 anos nas coortes de derivação e validação da calculadora [25, 71]. Até 15% dos doentes LMNA evoluem para insuficiência terminal apesar do tratamento convencional [23]. Num estudo de 18 doentes com EDMD seguidos até 30 anos, os autores concluíram que a sobrevida após pacemaker pode ser longa com monitorização [68]. Depois de transplante cardíaco, a sobrevida dos doentes LMNA (70% a 5 anos) é semelhante à de outras MCD não isquémicas [87].

O PNDS francês reúne dados de mortalidade de coortes de laminopatia [24]. Na meta-análise de van Berlo houve 76 mortes cardíacas (idade média de 46 anos), súbitas em 46% e por insuficiência cardíaca em 12%, com taxas de morte súbita semelhantes no fenótipo cardíaco isolado e no fenótipo misto cardíaco e esquelético; na coorte europeia de 269 portadores, os CDI presentes à entrada tiveram terapias apropriadas em 13% por ano na prevenção secundária e em 8% por ano na primária, e a morte por insuficiência cardíaca (47%) superou a súbita (31%); e na derivação da calculadora a arritmia ventricular grave ocorreu a 3,9% por ano, repartida entre terapias apropriadas de CDI (36%), mortes súbitas (16%) e taquicardias ventriculares com compromisso hemodinâmico (47%) [24]. Numa coorte de 105 doentes com MCD, aos 45 anos 55% dos portadores LMNA tinham morrido de causa cardiovascular ou recebido transplante, contra 11% dos não portadores; em 487 doentes com MCD, LMNA e os genes desmossómicos tiveram o maior risco de morte súbita e de arritmias ventriculares, independentemente da FEVE; e numa meta-análise de cerca de 8000 doentes com MCD, as taxas de transplante e de morte súbita ou arritmia ventricular foram as mais altas nos portadores LMNA [24]. No registo nacional francês, as arritmias malignas ocorrem a cerca de 4% por ano, o que justifica reavaliar periodicamente a indicação de CDI [24]. São dados de doentes seguidos em centros, com tratamento, e não de história natural sem intervenção.

O primeiro modelo de previsão de eventos graves de insuficiência cardíaca nas laminopatias do adulto foi derivado em 470 adultos do registo nacional francês e validado em 245 doentes de outros centros [64]. Em 7,1 anos de seguimento mediano, 65 dos 470 tiveram hospitalização ou morte por insuficiência cardíaca, assistência circulatória ou transplante; os preditores foram o sexo masculino (HR ajustada 1,86; IC95% 1,06–3,29), a FEVE inferior a 50% (2,18; 1,08–4,40), as variantes missense nos domínios da cabeça e do bastão (2,91; 1,11–7,63) e o BRE completo (2,99; 1,40–6,40), com índice C de 0,750 na derivação e 0,758 na validação [64]. A incidência cumulativa a 5 anos foi 1,5%, 5,0% e 22,0% com 0, 1 e 2 ou mais fatores, e os doentes com FEVE inferior a 30%, excluídos do modelo, tiveram 50% de eventos a 1 ano [64]. O modelo complementa a calculadora arrítmica: as variantes não-missense predizem arritmia, enquanto as missense dos domínios cabeça e bastão predizem insuficiência cardíaca [64, 107].

11.3. Vigilância

As recomendações divergem sobretudo na intensidade. A vigilância anual mínima por ECG nas distrofias musculares é uma recomendação de classe I da ESC de 2022 [22]. O ENMC acrescenta, para as laminopatias, o NT-proBNP anual e a RM cardíaca periódica, e o GeneReviews da EDMD prevê vigilância respiratória menos frequente do que o ENMC, que considera o conjunto das laminopatias estriadas incluindo formas congénitas [1, 23]. Os intervalos gerais para portadores de variantes de cardiomiopatia da ESC de 2023 são mais longos do que os específicos de LMNA, que devem prevalecer nestes portadores, dada a necessidade de vigilância mais frequente e de um limiar mais baixo para CDI na MCD LMNA reconhecida pela própria diretriz [15, 77]. O PNDS francês fixa para os portadores LMNA adultos um mínimo anual de ECG, ecocardiograma e Holter, mesmo sem manifestações (sobretudo a partir dos 30 anos), mais apertado do que o intervalo de 1–2 anos do GeneReviews da MCD LMNA para o portador assintomático, e para os familiares sem teste intervalos de 2–5 anos, mais longos do que a avaliação anual do GeneReviews; inicia a vigilância das crianças aos 10 anos, bienal sem fenótipo, e coincide com o ENMC na RM a cada 3–5 anos [15, 23, 24]. A presença de sintomas novos obriga a avaliação imediata em qualquer destes grupos [15]. Nas formas com lipodistrofia, o PNDS da FPLD2 pede perfil lipídico, glicemia, HbA1c e CK pelo menos anuais, mais frequentes do que os 2–3 anos que o GeneReviews da EDMD admite quando os resultados são normais, e acrescenta a pesquisa de isquemia a partir dos 30 anos, ausente das restantes fontes [1, 29].

12. Resumo e Considerações Finais

A distrofia muscular de Emery-Dreifuss é um grupo de doenças do envelope nuclear em que a tríade de contraturas precoces, fraqueza úmero-peroneal lentamente progressiva e cardiopatia identifica o fenótipo, mas é o coração que determina o prognóstico. A forma ligada ao X por EMD e a forma dominante por LMNA são as mais frequentes entre os casos com causa conhecida; FHL1 acrescenta uma forma ligada ao X com miocardiopatia hipertrófica, e SYNE1, SYNE2, TMEM43, SUN1 e SUN2 têm evidência limitada. Cerca de dois terços dos casos registados não têm causa genética identificada, pelo que um painel negativo não exclui o diagnóstico.

A doença cardíaca começa habitualmente pelas aurículas e pelo sistema de condução, com bradicardia, BAV, fibrilhação ou flutter auriculares e paragem auricular, e pode evoluir para arritmias ventriculares malignas, insuficiência cardíaca e AVC cardioembólico, por vezes como primeira manifestação. Os dados recentes mostram que os homens com EDMD1 e cardiopatia têm um risco arrítmico e de insuficiência terminal comparável ao da laminopatia, e que as portadoras de EMD desenvolvem frequentemente fenótipo cardíaco depois dos 50 anos. Na laminopatia, o pacemaker isolado não previne a morte súbita, e as diretrizes preferem um CDI com capacidade de pacing quando há indicação de estimulação, com estratificação da prevenção primária pela calculadora LMNA-risk-VTA (ESC) ou pela contagem de fatores de risco (HRS). A anticoagulação das arritmias auriculares sustentadas não deve depender das pontuações habituais de risco, que não estão validadas nestas doenças.

Não existe terapêutica modificadora aprovada. O inibidor da p38α ARRY-371797 falhou o ensaio de fase 3, e a terapia génica dirigida ao complexo LINC entrou em ensaio de fase 1/2 em 2026. A gestão assenta na vigilância cardíaca pelo menos anual, no recurso atempado a dispositivos, anticoagulação, tratamento da insuficiência cardíaca e transplante, na reabilitação das contraturas, na vigilância respiratória e metabólica, nos cuidados anestésicos e no aconselhamento genético com teste em cascata, que permite identificar os familiares em risco antes da primeira complicação. A colaboração entre neurologia, cardiologia, genética, pneumologia, ortopedia e anestesiologia, em centros ligados às redes europeias EURO-NMD e GUARD-Heart, é a forma de organizar estes cuidados.

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