Distrofia do Fundo de Sorsby

Distrofia macular autossómica dominante de penetrância completa causada por variantes heterozigóticas em TIMP3, com depósitos na membrana de Bruch, cegueira noturna, neovascularização coroideia na idade adulta e atrofia coriorretiniana progressiva.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e designações

Em 1949, Arnold Sorsby, M. E. Joll Mason e N. Gardener descreveram, no British Journal of Ophthalmology, cinco famílias inglesas com uma distrofia do fundo de transmissão dominante e início tardio, que intitularam «a fundus dystrophy with unusual features», com o subtítulo de lesão retiniana central com edema, hemorragia e exsudados que evoluía para atrofia coroideia generalizada com proliferação pigmentar maciça [9, 32]. A doença manifestava-se por volta dos 40 anos com uma lesão macular exsudativa e hemorrágica; ao longo dos anos surgiam atrofia e pigmentação com extensão periférica, os vasos coroideus ficavam expostos e de aspeto esclerótico e, cerca de 35 anos após o início, todo o fundo estava envolvido, com atrofia coroideia extensa como quadro terminal [2]. Nessas famílias, a cegueira noturna não foi registada em nenhuma fase e os autores interpretaram o processo como primariamente coroideu [2]. Seguiram-se a descrição de novos casos por Burn em 1950 e o estudo histológico de Ashton e Sorsby em 1951 [33, 34]. Em 1976, Kalmus e Seedburgh estabeleceram uma ligação genealógica entre uma das famílias inglesas originais e uma família australiana publicada em 1971, o primeiro indício de um efeito fundador [2].

A designação «pseudoinflamatória» tem origem num debate sobre a natureza da doença: Sorsby e outros autores admitiram uma base inflamatória, enquanto Duke-Elder, cético quanto a essa via, introduziu o termo «Sorsby's pseudo-inflammatory fundus dystrophy» [35]. O termo mantém atualidade clínica, porque a instalação súbita de uma maculopatia exsudativa unilateral num adulto jovem continua a ser confundida com coroidite infecciosa ou inflamatória [35]. A Orphanet usa como termo preferido «Sorsby fundus dystrophy» e regista como sinónimos Sorsby macular dystrophy e Sorsby pseudoinflammatory fundus dystrophy; o OMIM acrescenta «distrofia macular hemorrágica» [1, 2].

1.2. Variabilidade das famílias originais e controvérsia nosológica

O seguimento das famílias de Sorsby revelou diferenças marcadas entre elas. Na família Kempster, os afetados referiam dificuldade de visão noturna até 25 anos antes da perda de acuidade e dois doentes tinham doença macular atrófica sem NVC; na família Carver predominavam a dificuldade de adaptação a mudanças bruscas de luz e uma progressão lenta com atrofia coriorretiniana; na família Ewbanks, os doentes estavam assintomáticos até à perda central súbita por neovascularização sub-retiniana macular [2]. Esta variabilidade levantou a hipótese de que a distrofia de Sorsby englobasse mais do que uma entidade, e o estudo de 1993 sobre a visão cromática em portadores em risco chegou a apoiar essa interpretação [10, 36]. Em paralelo, foi proposta uma forma autossómica recessiva a partir de uma família finlandesa consanguínea da paróquia de Lavia, em que um casal de afetados tinha oito filhos afetados com hemorragia macular aos 20–25 anos e, no caso mais grave, aos 13 anos [2, 6].

1.3. Descoberta molecular e reclassificações

Em 1994, Weber e colaboradores mapearam o locus em 22q13-qter numa grande família e identificaram, em duas famílias, mutações pontuais no gene TIMP3, que codifica o inibidor tecidular de metaloproteinases 3; a distrofia foi apresentada desde então como modelo mendeliano da degenerescência macular da idade (DMI) [2, 37]. Em 1997, Felbor e colaboradores reestudaram a família finlandesa e encontraram em todos os afetados a mesma variante heterozigótica (Gly166Cys na numeração histórica, atual p.Gly189Cys), com um par mãe-filha afetado noutro ramo do heredograma; concluíram que a forma recessiva era duvidosa e que a doença é geneticamente homogénea e autossómica dominante [6, 10]. No mesmo ano demonstraram que a mutação Ser181Cys (atual p.Ser204Cys) das Ilhas Britânicas é fundadora e que os portadores residentes no Canadá, nos Estados Unidos e na África do Sul descendem do mesmo antepassado britânico [12]. As variantes foram inicialmente numeradas a partir da proteína madura, sem o péptido-sinal de 23 aminoácidos; a nomenclatura atual da Human Genome Variation Society (HGVS) inclui o péptido-sinal, pelo que os números históricos diferem em 23 resíduos dos atuais [15].

Duas reclassificações posteriores alargaram o espectro. Em 2016, Meunier e colaboradores descreveram duas famílias francesas com doença ocular e doença pulmonar obstrutiva de início tardio, propondo uma forma sindrómica [7]. Em 2022, Guan e colaboradores mostraram que variantes do péptido-sinal (p.Leu10His e p.Gly12Arg) causam uma maculopatia difusa de início precoce sem NVC, com mecanismo e fenótipo distintos da forma clássica [38]. Foram ainda descritas famílias com fenótipo semelhante ao de retinose pigmentar [39].

1.4. Definição das entidades do artigo

A distrofia do fundo de Sorsby define-se como uma distrofia retiniana autossómica dominante, de penetrância completa, causada por variante patogénica heterozigótica em TIMP3, caracterizada por depósitos tipo drusas na membrana de Bruch, disfunção escotópica e risco elevado de NVC e de atrofia macular na idade adulta [2, 9, 14]. As retinopatias por variantes do péptido-sinal e as formas semelhantes a retinose pigmentar são tratadas como variantes fenotípicas do mesmo gene, porque partilham a causa molecular mas diferem na idade de início, na distribuição das lesões e na ausência de NVC [38, 39]. As famílias com fenótipo semelhante e sem variante em TIMP3 ficam fora da definição e são discutidas no diagnóstico diferencial [2, 40]. A síndrome de Sorsby, descrita pelo mesmo autor em 1935, é uma entidade diferente: coloboma macular pigmentado bilateral congénito com braquidactilia tipo B [4, 41]. A degenerescência retiniana de início tardio (L-ORD) define-se como a distrofia retiniana autossómica dominante causada por variante patogénica heterozigótica em C1QTNF5, com depósitos entre o EPR e a membrana de Bruch, atraso da adaptação ao escuro, zónulas anteriores longas e atrofia coriorretiniana progressiva a partir da 6.ª década; é agrupada neste artigo como entidade própria, tratada na secção 6.4 [25, 28].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene TIMP3 e a proteína TIMP-3

TIMP3 localiza-se em 22q12.3, tem cinco exões e partilha uma arquitetura de genes sobrepostos com SYN3, situando-se dentro de um intrão deste [6, 7]. O transcrito de referência MANE Select é NM_000362.5, que codifica a proteína NP_000353.1 [8]. A TIMP-3 é um dos quatro inibidores tecidulares de metaloproteinases; a estrutura terciária destas proteínas assenta em seis pontes dissulfeto entre doze cisteínas conservadas, e o domínio N-terminal é responsável pela inibição das metaloproteinases da matriz (MMP) [7, 9]. Os TIMP formam complexos com as MMP-1, -2, -3, -7, -9, -13, -14 e -15, enquanto o domínio C-terminal medeia funções adicionais, como a ligação à matriz extracelular (MEC) [6, 7]. Ao contrário de TIMP-1, TIMP-2 e TIMP-4, que são solúveis, a TIMP-3 é insolúvel e fica inteiramente na MEC, nas formas glicosilada (27 kD) e não glicosilada (24 kD) [6, 9].

Além das MMP, a TIMP-3 inibe as α-secretases ADAM10 e ADAM17, enzimas que libertam da superfície celular o recetor LRP1 (proteína relacionada com o recetor das lipoproteínas de baixa densidade 1) e o fator de necrose tumoral (TNF) [3, 15]. No ratinho Timp3-/-, a atividade aumentada da enzima conversora do TNF-α (ADAM17) provoca libertação constitutiva de TNF, infiltração linfocitária e necrose hepática, o que identifica a TIMP-3 como regulador negativo do TNF [6]. A TIMP-3 liga-se ainda diretamente ao recetor 2 do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGFR2) e impede a ligação do VEGF-A, uma função antiangiogénica independente da inibição das metaloproteinases [3, 9]. Na retina, é expressa sobretudo pelo epitélio pigmentado da retina (EPR) e pelo endotélio coroideu e integra a membrana de Bruch, onde interage com a fibulina-3 (EFEMP1), proteína implicada na distrofia em favo de mel de Doyne [7, 9]. Os níveis de TIMP-3 regulam-se depois da tradução pelo equilíbrio entre a endocitose mediada pelo LRP1 e a ligação a glicosaminoglicanos sulfatados da MEC [15].

2.2. Mecanismo da doença

A lesão histológica característica é um depósito amorfo confluente entre a camada colagénea interna da membrana de Bruch e a membrana basal do EPR, presente em toda a retina e não apenas na mácula [2, 7, 11]. A TIMP-3 está presente nesses depósitos e acumula-se por aumento da deposição e não por sobre-expressão génica; os estudos apontam o EPR como origem da proteína acumulada [9, 14]. A maioria das variantes patogénicas introduz uma cisteína nova ou elimina uma cisteína emparelhada, deixando um grupo tiol livre que favorece pontes dissulfeto intermoleculares e a formação de dímeros [14, 15]. Os mutantes estudados em células do EPR (Ser181Cys, Ser156Cys e Glu139Ter na numeração histórica, correspondentes a NM_000362.5:c.610A>T p.(Ser204Cys), c.536C>G p.(Ser179Cys) e c.484G>T p.(Glu162*)) eram todos resistentes à renovação, mas a sua capacidade de inibir a ativação de MMP2 variava entre total e nula; daí a conclusão de que o evento inicial provável é a deposição de TIMP-3 ativa e não a perda de inibição das metaloproteinases [2, 6]. O espessamento resultante da membrana de Bruch compromete a função do EPR e a barreira EPR-retina, criando condições para atrofia macular ou NVC [7, 9].

Estudos em modelos derivados de doentes reforçam a hipótese de ganho de função tóxico. Em EPR derivado de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) de três doentes p.(Ser204Cys), a TIMP-3 mutante acumulou-se na face basolateral sem alteração da expressão do gene, manteve a atividade inibidora das MMP e associou-se a aumento de proteínas da MEC, da proteína quimiotática dos monócitos 1, do PDGF e da angiogenina, sem alteração da secreção de VEGF; os dímeros surgiram tanto nos doentes como nos controlos [42]. Noutro modelo iPSC-EPR, as células com S204C formaram mais depósitos sub-EPR (6–90 µm), acumularam cerca de 18 vezes mais TIMP-3 na MEC, tinham menos glutationa reduzida e maior vulnerabilidade ao stress oxidativo, e a correção da variante por CRISPR-Cas9 reduziu os depósitos [43]. A hipótese de dimerização não é universal: p.(Ser38Cys) não dimeriza em fibroblastos de doentes e rompe a ponte Cys36–Cys143, formando uma ponte intramolecular nova Cys36–Cys38 [13]. Em sentido inverso, um estudo de 2025 em células ARPE-19 mostrou que p.(Tyr191Cys) reduz a ligação a MMP2 e MMP9 e a inibição destas enzimas e promove apoptose sob stress inflamatório [44]. A questão de saber se as proteínas mutantes conservam a inibição das MMP e o bloqueio do VEGFR2 permanece em aberto [9, 15].

A cegueira noturna tem uma explicação fisiopatológica própria. A barreira formada pelo depósito na membrana de Bruch dificultaria a passagem de vitamina A da coroide para os fotorrecetores, criando um défice local e não sistémico; em 1995, a administração oral de 50 000 unidades internacionais (UI)/dia de vitamina A fez desaparecer a cegueira noturna numa semana em doentes em fase inicial [2, 45]. A melhoria da adaptação ao escuro mediada por bastonetes num doente sob vitamina A em dose elevada, observada em 2022, é compatível com esta hipótese [18]. A NVC relaciona-se com a perda da barreira e da regulação local da angiogénese, mas os doentes não apresentam uma estrutura coroideia anómala de base, pelo que as variantes poderão conservar parte da capacidade de travar a sinalização do VEGF [9]. Na angiografia por tomografia de coerência ótica (OCTA), os doentes em fase inicial têm mais défices de fluxo da coriocapilar do que os controlos (+20,0 pontos percentuais; IC95% 13,3–26,7), mesmo fora das áreas de depósito, o que sugere envolvimento precoce da coriocapilar [46].

2.3. Espectro de variantes e nomenclatura

A revisão de 2024 de Vergaro e colaboradores alinhou todas as variantes publicadas com NM_000362.5 e classificou-as segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), com critérios adaptados ao gene: 23 variantes heterozigóticas, das quais 11 patogénicas, 11 provavelmente patogénicas e uma de significado incerto [11]. A revisão de mecanismos de 2024 contava 21 variantes associadas à doença e registava a idade de início típica de cada uma [15]. A tabela reúne as duas fontes, com as classificações do ClinVar consultadas em outubro de 2026 e os nomes históricos confirmados no ClinVar.

Fontes da tabela: [11, 15, 47]. Os nomes históricos Ser181Cys, Tyr168Cys, Ser156Cys, Gly166Cys e Glu139Ter correspondem aos alelos OMIM e estão confirmados no ClinVar; as correspondências Glu139Lys, His158Arg e Tyr159Cys resultam da normalização das revisões de 2024 [6, 11, 47]. O VariantValidator confirmou as descrições c./p. das principais variantes no transcrito MANE, por exemplo NM_000362.5:c.610A>T, NP_000353.1:p.(Ser204Cys), NC_000022.11:g.32859351A>T [8]. Algumas publicações usam formas inconsistentes, como «p.Arg204Cys» ou «c.530A>G (p.Tyr200Cys)», que devem ser lidas como p.(Ser204Cys) e p.(Tyr177Cys), respetivamente [11, 19, 48].

A maioria das variantes situa-se no exão 5, no domínio C-terminal, e substitui um resíduo por cisteína; as exceções são as variantes do péptido-sinal, as do domínio N-terminal (p.Cys24Arg e p.Ser38Cys) e as que não geram cisteína livre (p.Leu10His, p.Gly12Arg, p.Glu162Lys e p.His181Arg) [11, 15]. p.His181Arg foi a primeira variante codificante descrita sem cisteína não emparelhada, numa família norte-americana com início na 5.ª–7.ª décadas [49]. p.Glu162Lys, identificada numa família galesa e ausente de 534 cromossomas controlo, dimeriza e mantém a inibição das MMP sem alterar o número de cisteínas [50]. Para a interpretação, Vergaro propôs critérios ACMG/AMP específicos: PM1 de força moderada quando a variante introduz ou remove uma cisteína, PM2 de força de suporte (doença de início tardio, compatível com portadores na gnomAD), PP4 forte perante diagnóstico clínico de SFD com fenótipo consistente e PS4 graduado pelo número de observações; o critério PP5 não foi usado [11].

2.4. Variantes fundadoras

A variante p.(Ser204Cys) explica a maioria dos casos no Reino Unido [9]. Em 1996, a análise de 15 famílias britânicas não aparentadas mostrou o mesmo haplótipo de 3 cM em 11 delas e um haplótipo alargado até 7 cM em cinco, prova de um único evento mutacional responsável pela maior parte da doença nas Ilhas Britânicas [6]. Os portadores canadianos, norte-americanos e sul-africanos estudados descendem do mesmo antepassado [12]. A variante p.(Ser38Cys), no exão 1, é fundadora em famílias belgas e do norte de França: oito doentes de três famílias partilhavam um haplótipo de cerca de 6,4 Mb (máximo 6,47 Mb) em torno do gene, sinal de um antepassado comum antigo na Europa Ocidental [13].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e modificadores

A penetrância é completa, mas a idade de início, a velocidade de progressão e a morfologia variam entre e dentro das famílias [9, 13]. Algumas variantes associam-se a início precoce, como p.(Ser179Cys), com idade média de 25 anos e envolvimento do segundo olho em poucos meses na família germano-checa original, e p.(Tyr174Cys), com sintomas por volta da 3.ª década [6, 17]. Outras associam-se a início tardio que imita a DMI, como p.(Ser38Cys), p.(Tyr177Cys), p.(Tyr182Cys) e p.(His181Arg) [17, 49, 51]. A gravidade não se prevê com segurança a partir do resíduo afetado; a hipótese de que a substituição por um aminoácido maior agravaria o fenótipo não foi confirmada [7, 9]. O tabagismo e o fundo genético de suscetibilidade à DMI foram propostos como modificadores, sem quantificação [9].

2.6. Formas alélicas e extensão sindrómica

As variantes do péptido-sinal p.Leu10His e p.Gly12Arg, estudadas em 11 indivíduos de duas famílias no National Eye Institute entre 2009 e 2021, causam maculopatia difusa de início precoce sem NVC; os estudos bioquímicos mostraram defeito de clivagem e maturação e deposição extracelular reduzida, ao contrário da acumulação típica [38]. As variantes p.Tyr137Cys e p.Ser193Cys foram descritas em doentes com fenótipo semelhante ao de retinose pigmentar e drusas, razão para incluir TIMP3 na investigação de retinose pigmentar atípica [11, 39].

A extensão pulmonar foi descrita em duas famílias francesas: p.(Tyr191Cys) numa família com enfisema grave sem tabagismo nos afetados com mais de 50 anos e p.(Ser38Cys) noutra com espessamento brônquico e bronquiectasias ligeiras [7]. A plausibilidade biológica apoia-se na expressão elevada de TIMP-3 no pulmão e no fenótipo do ratinho Timp3-/-, com aumento dos espaços aéreos e ramificação bronquiolar anómala [7, 15]. O achado não se repetiu noutras séries: os portadores checos não referiam doença broncopulmonar e duas irmãs britânicas tinham provas de função respiratória e densitometria óssea normais [9, 11]. No ratinho nulo descreveram-se também miocardiopatia dilatada e osteoartrose, sem correspondência demonstrada em doentes [15].

2.7. Relação com a degenerescência macular da idade

A TIMP-3 acumula-se também na membrana de Bruch na DMI e na retinose pigmentar, e os depósitos da distrofia de Sorsby assemelham-se aos das drusas da DMI [9, 14]. A diferença estrutural é a extensão: na distrofia de Sorsby o espessamento da membrana de Bruch é difuso e não se limita à mácula [13]. Por estas semelhanças, a doença é usada como modelo monogénico para estudar mecanismos da DMI, embora as vias patogénicas não sejam idênticas [15, 37].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão geral e idade de início

A distrofia do fundo de Sorsby afeta homens e mulheres na mesma proporção, tem penetrância completa e torna-se sintomática, em média, na 4.ª–5.ª década, embora alguns doentes tenham sintomas na 2.ª década [9, 19]. A Orphanet situa o início entre a 3.ª e a 6.ª décadas e descreve a sequência de perda central, depois periférica, até à cegueira [1]. Antes do tratamento anti-VEGF, a evolução natural conduzia a perda visual bilateral grave e cegueira [9, 19]. A idade de início depende em parte da variante, como se resume na secção 2.5, e varia dentro da mesma família [13, 15].

3.2. Fase pré-sintomática e sintomas iniciais

Os primeiros sintomas são cegueira noturna, dificuldade de adaptação ao escuro, metamorfopsia e alteração da visão cromática [9, 19]. A cegueira noturna pode preceder em muitos anos a perda central, como na família Kempster, em que antecedeu até 25 anos a queda da acuidade, mas não é universal: nas famílias belgas com p.(Ser38Cys) só um terço dos doentes a referiu na 5.ª década [2, 13]. Num estudo prospetivo de 16 doentes e 20 controlos em Bona, a acuidade visual melhor corrigida (AVMC) fotópica era normal, enquanto a acuidade em baixa luminância estava reduzida (0,30 logMAR, intervalo interquartil 0,20–0,45, contra 0,20 logMAR, 0,03–0,28; p<0,05), o tempo de interceção dos bastonetes na adaptação ao escuro estava muito prolongado (21 minutos contra 4,05 minutos; p<0,001) e a sensibilidade adaptada ao escuro para estímulo ciano estava reduzida em média 11,80 dB; a adaptação ao escuro podia estar lentificada sem qualquer alteração na imagem multimodal, e a qualidade de vida relacionada com a visão estava diminuída [18]. Num estudo de 1993 em 34 pessoas assintomáticas com risco de 50%, 16 tinham limiares de contraste cromático elevados, sobretudo no eixo tritan; numa das três famílias o defeito surgiu sem alteração oftalmoscópica [36].

Nos portadores jovens, a imagem pode já ser anormal. Na série alemã de 2015, três portadores assintomáticos com fundo e imagem normais apresentavam hipofluorescência característica na fase tardia da angiografia com verde de indocianina (ICGA), mais marcada e extensa nas fases avançadas [17]. Em dois rapazes franceses com menos de 20 anos, assintomáticos, a membrana de Bruch estava espessada na tomografia de coerência ótica de domínio espectral (SD-OCT) [7]. Em sentido oposto, um portador checo seguido anualmente com OCT e OCTA dos 30 aos 33 anos não teve qualquer alteração mensurável [11].

3.3. Achados do fundo

As alterações iniciais são depósitos amarelados tipo drusas no polo posterior e, frequentemente, em todo o fundo [9, 11]. As pseudodrusas reticulares são frequentes: num estudo de 16 doentes de quatro famílias (idade média 56,8 anos; 23–78), foram encontradas em 5 de 7 doentes na 6.ª década (71%), estavam ausentes nos 3 doentes mais novos e não eram avaliáveis nos 6 doentes com 70 ou mais anos por atrofia ou fibrose extensas; predominavam no quadrante superior, poupavam a fóvea, eram hiporrefletivas na reflectância infravermelha, hipoautofluorescentes e situavam-se acima do EPR no SD-OCT [2, 52]. Pseudodrusas periféricas e drusas moles eram menos frequentes [52]. A família neerlandesa sem variante em TIMP3, com quadro semelhante, tinha manchas pisciformes médio-periféricas [40].

3.4. Neovascularização coroideia

A NVC é a principal causa de perda central e o evento tratável da doença [9, 16]. Instala-se de forma súbita, com metamorfopsia e queda da acuidade, hemorragia sub-retiniana, exsudação, edema macular e descolamento do EPR; é tipicamente uma NVC clássica, do tipo 2, acima do EPR [11, 19]. Na coorte histórica do Moorfields Eye Hospital com 42 doentes p.(Ser204Cys), a idade mediana de NVC foi de 46,1 anos no primeiro olho e 50,3 anos no segundo, com intervalo médio de 4,5 anos entre olhos; a acuidade caiu para 20/200 ou menos com idade mediana de 48 anos no primeiro olho e 54 anos no segundo [16]. Na revisão sistemática de 2021, a idade média de início da NVC nos relatos de caso foi de 40 anos e um terço dos doentes (10 de 31; 32,3%) tinha ambos os olhos afetados [19]. Na família francesa p.(Tyr191Cys), a NVC surgiu entre os 23 e os 40 anos [7]; nas famílias com p.(Ser38Cys), entre os 56 e os 64 anos, com o segundo olho afetado 4–6 anos depois [51]. Foram descritas vasculopatia coroideia polipoidal macular e periférica [17, 53, 54]. O PNDS francês das maculopatias genéticas coloca a distrofia de Sorsby no extremo de maior risco neovascular entre as maculopatias hereditárias: descreve a NVC como muito frequente e praticamente constante por volta dos 50 anos, contra cerca de 15% dos casos na doença de Best e uma ocorrência excecional na doença de Stargardt [23]. Esta formulação é uma síntese de peritos e não um dado de coorte; as séries com denominador mostram idades medianas de 46–50 anos e uma fração de doentes com envolvimento de um só olho no momento da publicação, pelo que «constante» deve ler-se como risco vitalício muito elevado nos portadores, e não como ocorrência em todos os olhos até essa idade [16, 19].

3.5. Atrofia geográfica e atrofia coriorretiniana

A atrofia geográfica pode progredir com rapidez e substituir a NVC como causa de perda central, como na família com p.(Glu162*), em que 5 de 6 olhos tinham atrofia macular e não NVC, com alterações pigmentares periféricas e eletrorretinograma (ERG) escotópico anormal nos três doentes [17, 55]. Foi descrita perda visual grave na fase tardia sem NVC [56] e, em 2026, um padrão multilobulado de atrofia do EPR designado «arquipélago» [57]. As manifestações tardias são uniformes entre famílias: atrofia coriorretiniana extensa, fibrose sub-retiniana, cicatriz disciforme e adelgaçamento coroideu [17, 19]. A retina periférica é envolvida mais tarde, com possível perda da visão de deambulação na 7.ª década [9]. Na família germano-checa com p.(Ser179Cys), a doença evoluiu em poucos anos para distrofia tapetorretiniana com proliferação pigmentar em espículas ósseas, atenuação arterial, atrofia da coriocapilar, perda do campo periférico e ERG escotópico e fotópico subnormais [6]. O tratamento anti-VEGF não impede a progressão da atrofia nem da cicatriz macular [9, 19].

3.6. Formas alélicas

As variantes do péptido-sinal causam maculopatia difusa de início na 2.ª década sem NVC, e as variantes p.Tyr137Cys e p.Ser193Cys um quadro semelhante a retinose pigmentar com drusas [11, 38, 39]. Estas formas têm prognóstico e necessidades de vigilância diferentes da forma clássica, porque o risco de NVC não está descrito [38].

3.7. Manifestações extraoculares

Na família francesa p.(Tyr191Cys), todos os afetados da geração III (70, 67, 59 e 53 anos), sem tabagismo nem asma, tinham limitação ao débito expiratório com volume expiratório máximo no primeiro segundo (VEMS) reduzido entre 28% e 73%, aprisionamento aéreo, espessamento da parede brônquica e bronquiectasias basais ligeiras; dois necessitavam de oxigenoterapia por insuficiência respiratória crónica e a mãe tinha morrido de enfisema grave [7]. Um doente de 44 anos tinha aprisionamento aéreo com provas funcionais normais e um adolescente de 16 anos tinha aprisionamento aéreo, hipoxemia em repouso (79 mmHg) e uma cardiopatia congénita complexa [7]. Na família p.(Ser38Cys), a doença pulmonar foi mais ligeira (espessamento brônquico, uma bronquiectasia cilíndrica, sem enfisema) e a mãe desenvolveu asma atípica depois dos 70 anos [7]. A doença pulmonar começou uma a três décadas depois da perda visual e todos os doentes com mais de 55 anos tinham envolvimento pulmonar [7]. Os portadores checos e duas irmãs britânicas estudadas não tinham doença respiratória, pelo que a frequência real do envolvimento pulmonar é desconhecida [9, 11].

3.8. História natural e doença tratada

A história natural documentada antes do anti-VEGF é a de uma doença que conduzia à cegueira legal bilateral; na coorte britânica, a acuidade do segundo olho caiu para 20/200 ou menos com idade mediana de 54 anos, e na família francesa p.(Tyr191Cys) todos os doentes com mais de 30 anos tinham cegueira legal, exceto o único tratado com bevacizumab, que manteve 20/20 num olho [7, 16]. Em quatro familiares de uma família norte-americana com p.(Ser204Cys), a cegueira legal surgiu antes dos 50 anos, apesar de fotocoagulação laser [6]. Desde a introdução do anti-VEGF, a revisão sistemática de 31 casos mostra preservação de visão funcional na maioria dos olhos tratados precocemente, com declínio lento associado à cicatriz e à atrofia (secções 7 e 11) [19].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A distrofia de Sorsby deve ser considerada perante NVC macular num adulto da 3.ª à 5.ª década sem fatores predisponentes, como miopia elevada, ou perante espessamento irregular da membrana de Bruch no SD-OCT [7]. A NVC numa pessoa da 4.ª ou 5.ª década, ou uma história familiar de doença macular precoce, deve conduzir a teste genético em vez de um diagnóstico de DMI por exclusão [3, 58]. Uma história familiar de «DMI húmida» em várias gerações ou de cegueira antes dos 60 anos é um sinal de alerta, porque as variantes de início tardio imitam a DMI neovascular [13, 51, 58]. A cegueira noturna num adulto com drusas difusas, a hipoautofluorescência de pseudodrusas fora da faixa etária habitual e a doença bilateral apontam no mesmo sentido [18, 52]. A ausência de história familiar não exclui a doença: a variante pode ser de novo, como numa das famílias checas [11].

O PNDS francês das maculopatias genéticas define o quadro geral que leva a suspeitar de uma maculopatia hereditária: baixa de acuidade central que a correção ótica não melhora, em regra bilateral e simétrica, escotoma central e discromatopsia proporcional à perda de acuidade; considera, pelo contrário, que a fotofobia inaugural aponta para uma distrofia de cones e que a cegueira noturna ou a constrição do campo periférico apontam para uma distrofia mista dos cones e bastonetes [23]. A distrofia de Sorsby é uma exceção a esta regra geral, porque a disfunção escotópica faz parte do quadro inicial e pode preceder a perda central em vários anos (secção 3.2); a cegueira noturna num adulto com maculopatia deve, por isso, acrescentar a distrofia de Sorsby e a L-ORD à lista de hipóteses, e não afastá-las [2, 18, 28]. A anamnese inicial inclui heredograma, medicamentos e suplementos e a pesquisa de sinais extraoculares (obesidade, polidactilia, hipoacusia, diabetes, epilepsia, regressão do desenvolvimento, sinais cerebelosos), que orientam para formas sindrómicas [23].

4.2. Sinais de urgência

A metamorfopsia de instalação recente, uma mancha central ou a queda súbita da acuidade num portador ou doente conhecido indicam NVC até prova em contrário e exigem observação urgente, porque o atraso entre os sintomas e o início do anti-VEGF determina a formação de cicatriz e o prognóstico funcional [9, 19]. O PNDS francês sublinha que, nas maculopatias genéticas, a metamorfopsia é rara na ausência de atrofia ou de complicação neovascular, pelo que a sua instalação orienta para NVC [23]. Uma lesão exsudativa e hemorrágica unilateral num adulto jovem pode ser tomada por coroidite infecciosa ou inflamatória; a presença de drusas no olho adelfo e a história familiar orientam o diagnóstico [35].

4.3. Rastreio

Não existe rastreio neonatal nem populacional. A identificação de portadores faz-se pelo teste em cascata nas famílias (secção 8).

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não há critérios clínicos formais publicados. O diagnóstico assenta num fenótipo compatível (depósitos tipo drusas ou pseudodrusas, disfunção escotópica, NVC ou atrofia macular no adulto, padrão dominante) confirmado pela identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica em TIMP3; nenhum teste bioquímico ou funcional confirma o diagnóstico [3, 11]. Quando o quadro está plenamente manifesto, os sinais são suficientemente específicos para justificar a sequenciação dirigida do gene [11]. O PNDS francês das maculopatias genéticas também não fixa critérios próprios para a distrofia de Sorsby; caracteriza-a, na sua tabela das maculopatias raras não sindrómicas, por início na infância ou na idade adulta, herança autossómica dominante, espessamento da membrana de Bruch na SD-OCT, zona heterogénea hipo e hiperautofluorescente na FAF e NVC muito frequente, e insiste em que a lista dessas maculopatias raras não é exaustiva, o que torna indispensável o estudo genético [23].

5.2. Avaliação oftalmológica

A declaração clínica da AAO de 2022 inclui as distrofias maculares hereditárias entre as quatro classes de degenerescência retiniana hereditária e recomenda, na avaliação inicial, história ocular, médica e familiar com heredograma, AVMC com escala ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), visão cromática opcional, biomicroscopia, pressão intraocular e oftalmoscopia, SD-OCT, autofluorescência do fundo (FAF) com iluminação reduzida, imagem infravermelha, campos visuais cinéticos, microperimetria quando disponível e ERG de campo total quando apropriado [20]. Nos doentes jovens com doença aparentemente limitada à mácula, o ERG de campo total permite excluir doença difusa; o ERG multifocal é útil nas maculopatias, com precisão limitada quando a fixação é instável [20]. A Oxford Desk Reference recomenda eletrofisiologia segundo os padrões da International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV), campos e imagem retiniana, e lembra que nas distrofias maculares o ERG de campo total é em geral normal [59, 60].

O PNDS francês das maculopatias genéticas é mais prescritivo. Considera o ERG de campo total segundo as normas ISCEV indispensável em qualquer maculopatia, em qualquer idade, para medir a gravidade, estimar a evolução e separar as maculopatias das distrofias de cones e das distrofias mistas, com a única exceção da doença de Best típica [23]. No adulto e na criança recomenda acuidade de longe e de perto, campos visuais centrados na pesquisa de escotoma com preservação periférica, retinografias a cores, SD-OCT com cortes maculares, cortes temporais e análise da camada de fibras ganglionares, FAF macular e de campo largo e, se o ERG for normal numa doença de depósitos ou houver suspeita de causa tóxica, eletro-oculograma; na criança pequena privilegia cortes de OCT rápidos, maculares e temporais, para reconhecer cedo uma distrofia mista [23]. O mesmo documento considera a FAF indispensável e afirma que substituiu por completo a angiografia fluoresceínica, que deixa de estar indicada no diagnóstico das distrofias hereditárias [23]. Na distrofia de Sorsby, esta regra aplica-se à caracterização da distrofia, e não à NVC: o PNDS não trata a confirmação angiográfica de uma neovascularização suspeita, que as fontes sobre a NVC continuam a fazer por angiografia fluoresceínica quando a OCT e a OCTA não chegam (divergência na secção 7.10) [11, 22, 23].

Na distrofia de Sorsby, os exames com maior rendimento são os seguintes. A SD-OCT mostra depósitos sub-EPR, espessamento da membrana de Bruch, pseudodrusas sub-retinianas e, na NVC, fluido intra ou sub-retiniano e material hiper-refletivo [7, 48, 52]. A FAF e a reflectância infravermelha documentam pseudodrusas e atrofia [52]. A OCTA deteta a NVC de forma não invasiva e repetível, foi usada para diagnosticar e seguir a regressão da NVC e permitiu, numa doente checa, identificar uma NVC de 0,16 mm² quando a fundoscopia mostrava apenas alterações pigmentares subtis [11, 48]. A angiografia fluoresceínica continua a ser o exame de referência para confirmar e caracterizar a NVC ativa, mas é invasiva e inadequada para repetição em pessoas assintomáticas [11, 22]. A ICGA tardia mostra hipofluorescência mesmo em portadores pré-sintomáticos e caracteriza a vasculopatia polipoidal [17]. Os testes escotópicos (adaptação ao escuro mediada por bastonetes e perimetria controlada pelo fundo adaptada ao escuro) são as medidas sensíveis da disfunção inicial; a AVMC é insensível nesta fase [18]. Os défices de fluxo da coriocapilar na OCTA foram propostos como desfecho precoce para ensaios [46].

5.3. Teste genético

O teste genético é adequado para a maioria dos doentes com suspeita de degenerescência retiniana hereditária, pode ser feito por análise de um gene, por painel de distrofias retinianas ou por exoma, e deve ser interpretado e comunicado com aconselhamento genético [20, 61]. A estratégia depende do fenótipo: numa doente checa sem história familiar e em fase inicial, a variante foi encontrada num painel de 548 genes oculares, enquanto no doente com fenótipo e história familiar típicos se sequenciou apenas TIMP3 por Sanger [11]. A sequenciação deve incluir todos os exões codificantes e as junções: numa família belga, a variante p.(Ser38Cys) do exão 1 não foi detetada enquanto a análise se limitou ao exão 5 [13]. Em séries de degenerescências retinianas hereditárias em geral, a variante causal é identificada em 56–76% dos doentes; com bom fenótipo e história familiar, a Oxford Desk Reference estima cerca de 55% de diagnóstico genético em painéis no Reino Unido [20, 59]. Estas taxas referem-se ao conjunto das distrofias retinianas e não à sensibilidade do teste na distrofia de Sorsby.

Em França, o PNDS das maculopatias genéticas exige consentimento escrito para o estudo genético e prevê dois circuitos: um painel rápido de cerca de 208 genes de distrofias retinianas, com análise do número de cópias exónicas para detetar deleções e duplicações, ou a sequenciação do genoma no Plano França Medicina Genómica 2025 (PFMG2025), em que as maculopatias são pré-indicação, com o genoma admissível em primeira linha e, de preferência, em trio com os pais [23]. A interpretação segue as recomendações ACMG/AMP em laboratório acreditado. O documento conta 21 genes de maculopatias hereditárias, excluindo as distrofias de cones, e indica que, no conjunto das maculopatias, mais de metade dos doentes obtém um resultado explicativo, contra cerca de 30% nas maculopatias recessivas que não são Stargardt; estes rendimentos, apresentados pelo PNDS sem denominador nem período, dizem respeito ao conjunto das maculopatias e não à sensibilidade na distrofia de Sorsby [23]. O PNDS justifica o teste mesmo nos casos isolados, porque as formas isoladas por genes dominantes são frequentes e implicam risco de transmissão, e porque o diagnóstico molecular é pré-requisito para futuras terapias génicas, farmacológicas ou celulares [23].

5.4. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui a doença, porque a ausência de variante pode depender do método [20]. Na distrofia de Sorsby, a limitação documentada é a cobertura incompleta do gene, como no exemplo do exão 1; a capacidade de cada laboratório para detetar variantes intrónicas e variações do número de cópias em TIMP3 deve ser verificada no relatório, porque as fontes consultadas não descrevem estes mecanismos na doença [13, 20]. Existem famílias com quadro semelhante e ligação a 22q sem variante identificada em TIMP3 (exões, promotor e região 3' não traduzida), o que mostra que um negativo pode corresponder a genocópia ou a variante não detetada [2, 40]. Os testes negativos ou inconclusivos devem ser reavaliados à medida que surgem novos genes, melhor tecnologia e melhor interpretação de variantes [20]. O PNDS francês acrescenta que um painel negativo não exclui o diagnóstico clínico, porque a variante pode estar em regiões não exploradas dos genes do painel, em genes ausentes do painel ou em genes ainda não descritos, e propõe nesse caso exoma ou genoma; uma variante num gene inesperado deve levar a rever o diagnóstico clínico, e as variantes novas podem exigir estudos funcionais antes de serem classificadas [23].

5.5. Relatório e interpretação de variantes

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000362.5), a descrição HGVS c. e p., a zigosidade (heterozigótica), a classe ACMG/AMP e as evidências usadas [8, 11]. Variantes de significado incerto são frequentes num gene com poucas variantes descritas: a variante c.455A>G p.(Tyr152Cys) foi primeiro classificada como de significado incerto e só foi reclassificada como patogénica após o desenvolvimento de NVC, a identificação numa segunda família e a demonstração de ocorrência de novo com paternidade e maternidade confirmadas [11]. A segregação familiar e o fenótipo específico (critério PP4) pesam na classificação; p.(Asp167Asn) mantém-se de significado incerto e p.(Glu162*), p.(Tyr137Cys) e p.(Leu10His) têm classificações divergentes no ClinVar [11, 47]. A revisão de 2024 alertou que os critérios adaptados ao gene foram consensualizados apenas pelos autores e podem vir a ser alterados por um painel de peritos [11].

5.6. Algoritmo prático

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando a variante familiar está identificada [59, 60]. As opções e o contexto do aconselhamento estão descritos na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

No adulto jovem, o diferencial inclui outras distrofias maculares hereditárias com morfologia semelhante à da DMI e as NVC secundárias de outras causas, que raramente são bilaterais; a história familiar positiva simplifica muitas vezes a decisão [19]. A Oxford Desk Reference lista como distrofias maculares a considerar a doença de Stargardt (ABCA4), as drusas dominantes (EFEMP1), a distrofia de Sorsby, a doença de Best e as distrofias em padrão, estas duas viteliformes e centradas no EPR [59]. O passo seguinte é distinguir as distrofias isoladas das formas sindrómicas e das doenças metabólicas tratáveis com cegueira noturna [59].

6.2. Tabela comparativa

6.3. Diferenciais principais

A DMI neovascular é o diferencial mais frequente nas formas de início tardio. Três doentes com p.(Ser38Cys) foram diagnosticados primeiro com DMI neovascular e tiveram NVC bilateral com início entre os 56 e os 64 anos, e dois tinham história familiar de DMI [51]. O que distingue a distrofia de Sorsby é a bilateralidade, a cegueira noturna, o espessamento difuso da membrana de Bruch e as alterações médio-periféricas mais precoces e de progressão mais rápida do que na DMI [7, 13]. A idade é o critério decisivo para pedir o teste genético [3].

A degenerescência retiniana de início tardio associada a C1QTNF5 partilha a cegueira noturna, o depósito sub-EPR difuso, a NVC e a atrofia, mas começa mais tarde, na 5.ª–6.ª década; os depósitos de ambas as doenças assemelham-se histologicamente aos da DMI [25]. A distinção exige teste genético e é desenvolvida na secção 6.4. As drusas dominantes por EFEMP1 (distrofia em favo de mel de Doyne e malattia leventinese) envolvem a fibulina-3, parceira da TIMP-3 na membrana de Bruch [7, 25, 59].

As NVC secundárias de adultos jovens, como as associadas a estrias angioides (incluindo o pseudoxantoma elástico), coroidopatia inflamatória, coriorretinopatia serosa central e NVC idiopática, constituem o grupo de «causas raras» em que se estudou o ranibizumab no ensaio MINERVA [21, 66]. Além do pseudoxantoma elástico, as estrias angioides fazem parte de outras doenças genéticas de reconhecimento sistémico, como a osteoectasia com hiperfosfatasia (doença de Paget juvenil, TNFRSF11B, AR), em que se descrevem também atrofia macular e atrofia ótica, e o défice familiar de LCAT (lecitina-colesterol aciltransferase), com hemorragias retinianas e opacidades da córnea; o contexto ósseo, lipídico ou renal distingue-as da distrofia de Sorsby [69, 70]. As formas semelhantes a retinose pigmentar por TIMP3 e as maculopatias do péptido-sinal devem ser lembradas quando o painel identifica uma variante em TIMP3 num doente sem NVC [38, 39].

O PNDS francês das maculopatias genéticas pede que, perante um caso isolado, se excluam de forma sistemática as causas adquiridas antes de concluir por uma maculopatia hereditária: fármacos (antipalúdicos de síntese, antirretrovirais), drogas como os nitritos inalados, lesões por laser, diabetes, oclusões vasculares e doenças inflamatórias ou infecciosas (toxoplasmose, coroidites multifocais, epiteliopatia em placas, doença da arranhadura do gato) [23]. Acrescenta ao diferencial a mácula em cúpula do adulto, que a OCT macular identifica, a maculopatia oculta, desmascarada pela OCT e pelo ERG multifocal com ERG de campo total normal, a DMI depois dos 50 anos, com envolvimento mais assimétrico e sequencial dos dois olhos, e a EMAP, cuja atrofia extensa de eixo vertical e cuja evolução para cegueira legal em 5–10 anos a separam da distrofia de Sorsby, em que a perda central aguda depende sobretudo da NVC [23]. As formas sindrómicas da tabela da secção 6.2 justificam a pesquisa de sinais extraoculares e um ERG de campo total, que é alterado na síndrome de Bardet-Biedl e eletronegativo ou indetetável na lipofuscinose ceroide neuronal tipo 3 [23].

O nome do epónimo gera confusão com a síndrome de Sorsby, descrita em 1935 numa mãe e cinco filhos com coloboma macular pigmentado bilateral e braquidactilia, em que um doente tinha agenesia renal unilateral; uma nova geração da família original incluiu polegares bífidos, aplasia ungueal, sindactilia, hipoacusia neurossensorial de 70–80 dB e rim único, e ROR2 foi excluído [4, 41]. Trata-se de uma malformação congénita e não de uma distrofia progressiva do adulto.

6.4. Degenerescência retiniana de início tardio (L-ORD, C1QTNF5)

A degenerescência retiniana de início tardio (late-onset retinal degeneration, L-ORD; OMIM 605670; ORPHA:67042) é o diferencial monogénico mais próximo da distrofia de Sorsby: as duas são autossómicas dominantes de penetrância completa, acumulam material entre o EPR e a membrana de Bruch, causam cegueira noturna antes da perda central e evoluem para NVC e atrofia coriorretiniana [25, 26, 28]. É agrupada neste artigo pela proximidade fisiopatológica e clínica.

6.4.1. Designações e marcos históricos

Em 1986, Duvall e colaboradores descreveram dois irmãos de 62 e 74 anos, diagnosticados como retinose pigmentar dominante, com cegueira noturna desde a 5.ª década e depósitos extensos de material amorfo sob o EPR; foram depois reconhecidos como os primeiros casos publicados da doença [28]. A designação «degenerescência retiniana dominante de início tardio» surgiu em 1996, quando Kuntz e colaboradores estudaram o olho de um dador de 80 anos com um depósito espesso entre o EPR e a membrana de Bruch, do disco ótico à ora serrata, sem variantes codificantes em RHO, PRPH2 e TIMP3 e com exclusão de RHO e TIMP3 por ligação [25, 28]. Em 2000, Milam e colaboradores mostraram que a ultraestrutura e a coloração dos depósitos, ricos em colesterol esterificado e não esterificado, se assemelham às da DMI e da distrofia de Sorsby, e sugeriram uma proteína da matriz extracelular como causa [25]. Em 2003, Hayward e colaboradores mapearam o locus em 11q23.3 numa família alargada e identificaram a variante fundadora p.(Ser163Arg) em CTRP5, hoje C1QTNF5, em 7 de 14 famílias; duas famílias não ligadas ao locus e dois irmãos afetados sem a variante numa família portadora demonstraram heterogeneidade genética e fenocópias [25, 71]. Em 2005, Ayyagari e colaboradores ligaram ao mesmo gene, numa família de 55 membros, a degenerescência macular e as zónulas anteriores longas do cristalino, cada uma com segregação independente e LOD máximos de 3,31 e 5,41 [72]. Os sinónimos antigos, «distrofia macular hemorrágica autossómica dominante» e «degenerescência macular de início tardio», caíram em desuso; o termo «início tardio» refere-se à idade relativamente avançada para uma distrofia mendeliana, embora a mácula seja atingida mais cedo do que na DMI [28].

6.4.2. Genética molecular e mecanismo

C1QTNF5 (OMIM 608752; 11q23.3) codifica a CTRP5, proteína secretada de 243 aminoácidos com péptido-sinal (resíduos 1–15), domínio colagénico com 23 repetições Gly-X-Y (30–98) e domínio globular C1q (99–243); o gene está contido na região 3′ não traduzida de MFRP, com o qual partilha um transcrito bicistrónico, e expressa-se sobretudo no EPR e no epitélio ciliar [72–74]. O transcrito MANE Select é NM_001278431.2 (NP_001265360.1); a numeração codificante das variantes descritas coincide com a do transcrito NM_015645.5, usado em várias séries [8, 75]. A proteína forma trímeros e um octadecâmero em ramo, semelhante ao da adiponectina e do C1q; o resíduo Ser163 participa numa rede de pontes de hidrogénio que mantém unidas as cabeças globulares [73]. As variantes patogénicas desestabilizam o enrolamento e a montagem, desviam a secreção do polo apical para o basolateral e, coexpressas com a proteína normal em células de EPR, reduzem a forma de alto peso molecular de 15% para 1,5% do total, o que sustenta um mecanismo dominante negativo [73]. No EPR derivado de células estaminais pluripotentes induzidas de doentes, a CTRP5 mutante é menos secretada, liga-se pior ao recetor 1 da adiponectina e mantém a cinase ativada por AMP (AMPK) ativada de forma insensível à razão AMP/ATP, com metabolismo lipídico anómalo, menor respiração mitocondrial e depósitos sub-EPR [76]. Em modelos murinos knock-in p.Ser163Arg, a CTRP5 liga-se à protease HTRA1, cujo locus é o principal fator de risco genético da DMI; a proteína mutante resiste à clivagem e as duas proteínas acumulam-se na membrana de Bruch [77]. A função fisiológica exata da CTRP5 continua por estabelecer [73, 74].

As correspondências entre nucleótido e proteína foram confirmadas no VariantValidator. A série de 2013 de Soumplis e colaboradores descreve a fundadora como c.686C>G, numeração que não corresponde aos transcritos de referência atuais; a proteína, p.(Ser163Arg), é a mesma [8, 83]. Todas as variantes de L-ORD se situam no domínio globular, pelo que o teste deve cobrir pelo menos toda a região que o codifica; a variante p.(Asn22Lys), na região N-terminal entre o péptido-sinal e o domínio colagénico, é a exceção, e a sua patogenicidade continua incerta [28, 73, 82]. A variante p.(Gln180Glu), idêntica por descendência em duas famílias alemãs, causa um fenótipo diferente, a distrofia coroideia autossómica dominante semelhante a atrofia girata, com atrofia confluente desde a 2.ª década, envolvimento foveal por volta dos 60 anos e ausência de depósitos sub-retinianos, de pigmentação e de NVC; um caso esporádico de 70 anos confirmou a associação em 2025 [62, 63]. As doenças recessivas de MFRP (nanoftalmia e retinopatia) não devem ser atribuídas a C1QTNF5, apesar do transcrito partilhado [74].

6.4.3. Manifestações clínicas e história natural

A doença é bilateral e simétrica; não há casos unilaterais descritos [28]. O primeiro sinal funcional é o atraso da adaptação ao escuro, que pode preceder em pelo menos uma década os sintomas e as alterações do fundo: em três famílias, 6 de 12 familiares em risco de uma delas tinham cinética de adaptação anómala, o mais novo com 35 anos [29]. A cegueira noturna instala-se habitualmente na 5.ª década, com acuidade normal; a perda central surge quando a atrofia atinge a fóvea, habitualmente na 6.ª–7.ª década, e pode progredir até à perda completa da visão em uma a duas décadas [28, 83]. O segmento anterior distingue a L-ORD das outras distrofias: zónulas anteriores longas, inseridas a menos de 3 mm do centro do cristalino e mais visíveis por retroiluminação antes da dilatação, que podem surgir antes dos 40 anos (o caso mais novo tinha 24 anos), e atrofia do estroma iriano e do colarete pupilar, com fotofobia e má dilatação [28, 72]. Numa série de 6 doentes p.(Ser163Arg), a contagem mediana foi de 160 zónulas longas por olho, simétrica entre olhos e inversamente relacionada com a idade [84]. Na fundadora belga p.(Pro188Thr), as zónulas longas faltaram em 24 de 26 doentes, e a transiluminação iriana e a atrofia do esfíncter foram os achados anteriores dominantes [80]. O fundo mostra primeiro depósitos amarelados sub-retinianos de padrão reticular, semelhantes a pseudodrusas, predominantes na mácula temporal e na média periferia inferior; seguem-se a confluência dos depósitos, a desorganização da zona elipsoide e áreas de atrofia em festão que se estendem a todos os quadrantes [28, 83]. A catarata faz parte do fenótipo; o glaucoma, descrito em algumas famílias, parece corresponder a glaucoma primário de ângulo aberto não causado pelo gene [28, 72]. Não há manifestações extraoculares atribuídas ao gene [28, 74].

As complicações neovasculares têm duas formas. A NVC exsudativa de tipo 1, nas zonas de transição entre retina atrófica e preservada, causa perda súbita tratável e justifica observação urgente perante metamorfopsia, tal como na distrofia de Sorsby [28]. Em quatro doentes p.(Ser163Arg), membranas de tipo 1 não exsudativas, extensas e progressivas na média periferia, cresceram durante anos sem fluido e sem atrofia nas áreas envolvidas [86]. A regressão espontânea da NVC foi descrita em casos isolados [28, 78].

6.4.4. Diagnóstico

Não há critérios formais. O diagnóstico assenta na história familiar dominante, na cegueira noturna da 5.ª década, nas zónulas anteriores longas e nos depósitos sub-retinianos reticulares, e confirma-se pela identificação de uma variante patogénica heterozigótica em C1QTNF5 [26, 28]. A adaptometria cromática de duas cores a 30° de excentricidade é o teste funcional mais sensível em portadores pré-sintomáticos; o ERG de campo total mostra redução escotópica com predomínio da onda b e respostas fotópicas normais no início, e a adaptação ao escuro prolongada (16 horas) melhorou as ondas a e b em 4 de 8 doentes, o que indica bastonetes disfuncionais mas ainda presentes [28, 29]. Um ERG normal não exclui a doença [28]. O SD-OCT mostra pseudodrusas reticulares, separação entre o EPR e a membrana de Bruch e adelgaçamento coroideu; a autofluorescência delimita os depósitos (hiperautofluorescentes) e a atrofia (hipoautofluorescente), e a angiografia com verde de indocianina ajuda a encontrar NVC periférica [28, 86]. O doseamento da vitamina A sérica exclui o défice adquirido, que produz um quadro escotópico semelhante [28]. O teste molecular faz-se por painel de distrofias retinianas ou exoma que cubra todo o domínio globular; um resultado negativo não exclui um fenótipo L-ORD, porque existem famílias não ligadas ao locus [28, 71]. O relatório deve indicar o transcrito NM_001278431.2 com a versão, a notação HGVS, a zigosidade e a classe ACMG/AMP; nas variantes raras, como p.(Asn22Lys), a segregação familiar é necessária antes de usar o resultado para teste preditivo [8, 82].

Na DMI, a cegueira noturna costuma faltar, o início é posterior aos 55–60 anos, a progressão é mais lenta e os depósitos e a atrofia são sobretudo maculares, sem alterações do segmento anterior [28]. As drusas dominantes por EFEMP1 não afetam o segmento anterior e têm depósitos em favo de mel peripapilares e nasais [28]. Na fase terminal, a L-ORD pode confundir-se com retinose pigmentar ou coroideremia, que começam na infância e progridem mais devagar [28]. A cegueira noturna tardia com manchas periféricas por defeitos do ciclo dos retinoides não é dominante nem associada a C1QTNF5 [28]. Os pontos branco-amarelados das formas iniciais podem simular fundus albipunctatus, e a repetição do ERG ao longo dos anos ajuda a corrigir o diagnóstico [81].

6.4.5. Tratamento

Não há terapêutica dirigida nem diretriz específica; a gestão visa as complicações e a qualidade de vida, e o resultado visual depende do estado estrutural da fóvea [28, 74]. A NVC exsudativa trata-se com anti-VEGF intravítreo, fora de indicação nos EUA e, na UE, dentro da indicação geral do ranibizumab para NVC. A evidência resume-se a casos isolados: três injeções mensais de ranibizumab após falha do laser de árgon, ranibizumab num olho e bevacizumab no outro, aflibercept em injeção única numa doente de 72 anos com atrofia avançada, e 14 injeções ao longo de 4 anos num homem com NVC bilateral [28, 82, 87–89]. Na falta de doses publicadas para a L-ORD, usam-se por extrapolação as doses da secção 7.3.3. Para o ranibizumab, o RCM indica 0,5 mg (0,05 ml) por injeção em adultos, que é também a dose máxima por administração, com intervalo mínimo de 4 semanas no mesmo olho. Para o aflibercept, 2 mg (0,05 ml), com intervalo mínimo de 1 mês na NVC miópica. Para o bevacizumab, 1,25 mg (0,05 ml), segundo o resumo da AAO para a DMI e o RCM do Lytenava® [21, 22, 90, 91]. O caso de 2026 ilustra um esquema individualizado: bevacizumab a cada 4–5 semanas, mudança para aflibercept por resposta parcial, extensão progressiva dos intervalos até 3 meses e depois tratamento conforme a necessidade, com retratamento por fluido, crescimento da membrana, hemorragia ou queda de acuidade [82]. As membranas não exsudativas extensas não foram tratadas na série que as descreveu e não desenvolveram atrofia nas áreas envolvidas, pelo que a injeção só se justifica perante exsudação [86]. O laser e a terapia fotodinâmica, usados no passado, têm relação risco-benefício duvidosa [28].

A facoemulsificação é segura apesar das zónulas longas. Numa série britânica de 11 olhos de 7 doentes, a capsulorrexe foi mais difícil mas completou-se sempre, sem problemas de estabilidade da lente intraocular em 6–84 meses. A acuidade melhorou quando os fotorrecetores e o EPR foveais estavam preservados, e a maioria dos doentes referiu benefício subjetivo, mesmo com doença avançada [31]. A vitamina A oral foi ensaiada por analogia com o défice de vitamina A. Na dose de 50 000 UI/dia durante 1 mês, em 3 doentes, acelerou a cinética da adaptação ao escuro sem a normalizar. Na dose de 15 000 UI/dia durante 6 meses, num doente, encurtou a adaptação apenas durante a administração; noutro caso, melhorou a cor e o contraste subjetivos sem alteração objetiva [28, 29, 72]. Estas doses excedem o nível superior tolerável do adulto (3000 µg de equivalentes de atividade de retinol por dia, cerca de 10 000 UI), e a vitamina A não faz parte das recomendações atuais (secção 7.7) [28, 92, 93]. A metformina corrigiu as alterações metabólicas e os depósitos no EPR derivado de doentes, mas não foi testada em doentes e não é recomendada [28, 76].

As terapias génicas em estudo são de edição do genoma, ainda em fase pré-clínica. O mecanismo dominante negativo torna incerto o benefício da simples adição de um gene normal por vetor de vírus adenoassociado (AAV), embora a adição de CTRP5 normal tenha atenuado o fenótipo no EPR derivado de doentes [28, 76]. A estratégia preferida dirige-se ao alelo mutante, por inativação seguida de substituição ou por correção. A variante c.489C>G cria um motivo adjacente ao protoespaçador (PAM) novo, o que permite à nuclease Cas9 ou a um editor prime atingir apenas o alelo mutante. A Cas9 corta as duas cadeias e repara sobretudo por junção de extremidades não homólogas, sendo útil para inativar o alelo. O editor prime, uma nickase Cas9 fundida com uma transcriptase reversa e guiada por um pegRNA, pode reverter a substituição com pouca edição fora do alvo, mas a sua dimensão dificulta o empacotamento em AAV e a expressão prolongada da maquinaria levanta problemas de segurança. Nenhuma das variantes conhecidas é alvo dos editores de citidina, e só p.(Pro188Leu) seria alvo de um editor de adenina [30]. O EPR é transfetado por vetores virais com mais facilidade do que os fotorrecetores, e a acessibilidade da retina à imagem e aos testes funcionais favorece o desenho de ensaios [30]. O estudo de história natural de 2023 foi concebido para preparar um ensaio de edição: identificou regiões retinianas com janela terapêutica em todos os estádios, como a região situada 6° acima da fóvea, onde, 14 anos antes da idade crítica local de 49 anos, a única alteração esperada é o depósito sub-EPR [30]. Em outubro de 2026 não foi identificado nenhum ensaio clínico de terapia génica ou de edição na L-ORD nas fontes consultadas.

6.4.6. Aconselhamento genético e vigilância

A transmissão é autossómica dominante com penetrância completa: cada filho de um portador tem risco de 50% e, se herdar a variante, desenvolverá a doença, com variabilidade intrafamiliar na idade de início e no ritmo de progressão, sobretudo em p.(Pro188Thr) [28, 80]. A identificação da variante permite o teste em cascata. Os portadores podem ser reconhecidos clinicamente pela adaptometria ou pelas zónulas longas uma década ou mais antes dos sintomas, mas a ausência desses sinais não exclui o estado de portador [28, 29]. Como a doença começa no adulto e não tem tratamento preventivo, o teste preditivo em menores segue os princípios da secção 8.3. O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando a variante familiar é conhecida (secção 8.4) [28, 94]. Corrigir um diagnóstico de DMI para L-ORD altera o prognóstico e as implicações familiares [28].

6.4.7. Epidemiologia e caso publicado

A prevalência é desconhecida; a revisão de 2022 estimava mais de uma centena de doentes confirmados no mundo, em famílias dos EUA, do Reino Unido, do Canadá, de França e da Bélgica, com provável subdiagnóstico por confusão com DMI e possível dupla contagem de familiares observados em centros diferentes [26, 28]. A maioria dos doentes descende de europeus ocidentais; a fundadora p.(Ser163Arg) remonta a um antepassado provável do sudeste da Escócia e p.(Pro188Thr) é fundadora na Bélgica [28, 80]. A recorrência independente de c.489C>A e a descrição, em 2026, de uma família chinesa de Singapura com c.489C>G sem ancestralidade europeia indicam que o codão 163 é também um ponto quente mutacional [73, 78]. As fontes consultadas não incluem doentes de Portugal nem do Brasil; uma imagem de zónulas anteriores longas num portador de variante em C1QTNF5 foi publicada em 2024 por oftalmologistas de Coimbra [95]. A rede europeia de referência é a ERN-EYE [24].

Na família 2 descrita por Stanton e colaboradores, o caso índice notou dificuldade de adaptação ao escuro depois de exposição à luz em meados da 5.ª década. A cegueira noturna agravou-se na década seguinte, até precisar de lanterna em ambientes pouco iluminados. Aos 60 anos, a acuidade tinha descido de 6/6 em ambos os olhos para 6/12 no direito e 6/9 no esquerdo, com atrofia coriorretiniana peripapilar a estender-se até perto da fóvea e depósitos sub-EPR no OCT [73]. A sequenciação mostrou ausência de p.(Ser163Arg) e a variante heterozigótica c.562C>A p.(Pro188Thr), presente noutros dois familiares afetados com início em meados da 7.ª década e no fim da 6.ª [73]. O caso ilustra a variabilidade intrafamiliar da idade de início e a necessidade de sequenciar todo o domínio globular, em vez de pesquisar só a variante fundadora.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Objetivos e base de evidência

Não existe tratamento que corrija o defeito da TIMP-3 nem terapia génica disponível; o objetivo é detetar e tratar a NVC antes da formação de cicatriz, preservar a visão central e apoiar a adaptação à perda visual [9, 19]. Não há ensaio aleatorizado nem diretriz específica para a distrofia de Sorsby; a evidência provém de relatos e séries retrospetivas com poucos olhos, reunidos numa revisão sistemática, e as recomendações práticas extrapolam-se das diretrizes sobre degenerescências retinianas hereditárias e sobre NVC na DMI, bem como do rótulo europeu do ranibizumab para NVC de qualquer causa [19–22].

7.2. Educação, autovigilância e medidas gerais

Os doentes devem ser informados explicitamente do risco de NVC e treinados no autoteste diário com a grelha de Amsler, para detetar metamorfopsia e procurar de imediato o serviço de urgência oftalmológica [3, 9, 11]. O resumo das recomendações da AAO para a DMI pede monitorização da visão monocular de perto (leitura e grelha de Amsler), vigilância do olho adelfo nos doentes com doença unilateral, notificação imediata de sintomas novos e cessação tabágica [22]. A revisão de 2022 aconselha evitar o tabaco e manter uma dieta rica em fruta e vegetais, com o argumento de que estes hábitos podem atrasar a degenerescência [9]. Os autores que descreveram a forma com envolvimento pulmonar recomendam a todos os doentes evicção tabágica e exercício físico, e a investigação de doença pulmonar a partir dos 55 anos [7]. O PNDS francês das maculopatias genéticas formula para todas as maculopatias hereditárias as mesmas regras de higiene de vida, com maior precisão: abstinência tabágica, alimentação variada rica em fruta, legumes e antioxidantes, peixe três vezes por semana, atividade física regular, mesmo moderada, de cerca de uma hora por dia, e proteção contra a luz intensa com lentes filtrantes e chapéu de pala; estas medidas são preventivas e não modificam o defeito genético [23].

A declaração da AAO recomenda reabilitação de baixa visão na linha de base e depois a cada 1–2 anos, conforme necessário, atenção aos sinais de depressão, apoio na mobilidade, no emprego e na escola, e informação sobre registos e ensaios clínicos [20]. A Oxford Desk Reference sublinha a necessidade de revisões regulares, porque podem surgir copatologias como edema macular ou catarata, e de apoio psicológico e equipa multidisciplinar [59].

O PNDS francês descreve a reabilitação visual em pormenor. Começa pela melhor correção ótica possível e por uma avaliação do ortoptista de baixa visão, que programa sessões de reeducação em articulação com o oftalmologista e o ótico especializado, na proximidade do domicílio ou num centro multidisciplinar [23]. A educação terapêutica centra-se no treino da fixação excêntrica, isto é, no uso da retina preservada fora da fóvea, e no manejo de ajudas óticas (lentes de aumento, lupas, telescópios), não óticas (livros de letra grande, relógios falantes, teclados ampliados) e eletrónicas (sistemas de leitura, minicâmaras fixadas aos óculos que leem o texto apontado, programas de reconhecimento de caracteres e de voz) [23]. As lentes filtrantes com armação envolvente e hastes largas melhoram o conforto em exterior quando há fotofobia; o Braille e a institucionalização raramente são necessários, mas um instrutor de locomoção, a ergoterapia e, na perda grave, um cão-guia podem ser úteis; a cinesiterapia trata as dores musculoesqueléticas causadas por posturas compensatórias [23]. O risco de depressão deve ser reavaliado periodicamente e a consulta de psicologia proposta ao doente e à família, sobretudo na fase de perda de acuidade que precede a estabilização e a aprendizagem da fixação excêntrica [23]. O recurso às associações de doentes é proposto de forma sistemática, ficando a decisão com o doente [23].

7.3. Tratamento da neovascularização coroideia com anti-VEGF

7.3.1. Evidência

A introdução do anti-VEGF intravítreo, cerca de cinco anos depois da terapia fotodinâmica (início dos anos 2000), mudou o prognóstico da doença [9, 19]. A revisão sistemática de Baston e colaboradores (pesquisa em fevereiro de 2021; 907 registos; 14 publicações e um caso próprio) reuniu 31 casos com seguimento médio de 54 meses: nos 27 olhos dos relatos de caso, 67% mantiveram acuidade decimal de Snellen ≥0,2 (visão funcional com auxiliares de leitura) e 51% mantiveram ≥0,5 (visão de leitura e condução) no fim do seguimento [19]. Nos 20 olhos com acuidade antes e depois do tratamento, 7 mantiveram-se estáveis, 6 ganharam mais de uma linha e 5 perderam mais de uma linha [19]. O tratamento imediato (13 olhos) associou-se a ganho médio de 0,16 de acuidade e o tratamento tardio (5 olhos) a perda de 0,38, embora a acuidade inicial fosse melhor no grupo tardio (1,12 contra 0,46) [19]. Foram administradas em média 12,78 injeções [19].

Duas coortes apresentadas em congresso, citadas na revisão, apontam no mesmo sentido. Num grupo de 8 doentes (9 olhos) com p.(Ser204Cys), 22,2% dos olhos tratados tiveram perda visual significativa em 24 meses, contra 100% num grupo controlo histórico, o que os autores traduziram numa redução de risco de 96% [19]. A revisão apresenta denominadores discordantes para estas duas séries entre o texto e a tabela (cinco doentes, oito olhos ou nove olhos), pelo que os números absolutos devem ser lidos com reserva [19]. Noutra série de 5 doentes tratados com bevacizumab e seguidos pelo menos 60 meses, a acuidade estabilizou, mas houve declínio linear de cerca de 0,1 logMAR por ano até à formação de cicatriz [9, 19]. Na série alemã de 2015, os doentes com NVC ou vasculopatia polipoidal responderam favoravelmente ao bevacizumab [17]. Os relatos individuais descrevem regressão da NVC na OCTA com duas injeções mensais de bevacizumab, recuperação parcial de 1/10 para 4/10 com oito injeções, e manutenção de 20/20 ao fim de 15 anos com ranibizumab [19, 35, 48].

Quando já existe cicatriz disciforme, o benefício do anti-VEGF é limitado, e a doença pode progredir apesar de um controlo eficaz da NVC, por atrofia geográfica ou cicatriz macular [9, 19]. O PNDS francês das maculopatias genéticas adota a mesma posição: as injeções intravítreas de anti-VEGF discutem-se na fase ativa da NVC e não estão indicadas, por serem ineficazes, na fase de fibrose; o documento não reconhece outro tratamento farmacológico validado para as maculopatias hereditárias [23]. Os casos de doentes que perderam a visão apesar de vários anos de injeções, como o doente checo com acuidades finais de 0,2 e 0,08 aos 44 anos após terapia fotodinâmica, 18 injeções de bevacizumab e 13 de ranibizumab, ilustram esta limitação [11].

7.3.2. Esquemas de tratamento e divergência entre autores

Não há consenso sobre o esquema. Tsokolas e colaboradores trataram duas irmãs durante 12 anos com bevacizumab, primeiro em regime pro re nata (PRN, conforme necessidade) e, desde abril de 2015, em regime treat-and-extend (T&E, tratar e alargar), e concluíram que o T&E parecia minimizar as recidivas; a série de Kaye defendeu também o T&E [9, 96]. Baston e colaboradores não o recomendam de forma genérica, porque os períodos longos sem atividade são frequentes nesta população jovem; no seu doente, 24 injeções de ranibizumab em PRN ao longo de dez anos mantiveram 20/20 [19]. O rótulo europeu do ranibizumab para NVC define o tratamento de forma individual, conforme a atividade, e admite que alguns doentes precisem de uma só injeção nos primeiros 12 meses e outros de injeções mensais [21]. A AAO, para a NVC da DMI, recomenda reavaliação cerca de 4 semanas após cada tratamento e decisões posteriores segundo os achados clínicos [22].

7.3.3. Fármacos, doses e posologia

A tabela resume os fármacos usados. Como não existe dose publicada específica da distrofia de Sorsby numa diretriz, a dose de referência é a do rótulo para NVC (ranibizumab na UE) ou a da diretriz da AAO para a NVC da DMI, aplicada por extrapolação e declarada como tal [21, 22]. O PNDS francês das maculopatias genéticas também não indica fármaco, dose nem esquema de anti-VEGF, pelo que não altera os valores da tabela [23].

O ranibizumab deve ser administrado por oftalmologista experiente em injeções intravítreas, com técnica assética; os doentes são vigiados na semana seguinte e instruídos a comunicar de imediato sintomas de endoftalmite, e a PIO e a perfusão do disco ótico devem ser monitorizadas [21]. Os efeitos adversos muito frequentes incluem vitrite, descolamento do vítreo, hemorragia retiniana e conjuntival, dor ocular, moscas volantes e hiperemia; são frequentes o aumento da PIO, a catarata, a uveíte e o descolamento ou rasgadura do EPR; são pouco frequentes a endoftalmite e a cegueira [21]. Os dados limitados de tratamento bilateral, incluindo no mesmo dia, não sugerem aumento de efeitos sistémicos, e o fármaco não deve ser associado a outros anti-VEGF [21]. A AAO pede que o doente seja instruído a comunicar dor ocular, vermelhidão crescente, visão turva, fotofobia ou aumento das moscas volantes após cada injeção [22].

7.4. Estado regulamentar comparado

Fontes: [21, 90, 91, 98, 100–103]. A autorização não equivale a comercialização nem a comparticipação; o Infomed regista para o Lucentis® um relatório de avaliação de financiamento público [102]. Os dados abertos da ANVISA registam os produtos e as datas de registo, mas não as indicações aprovadas na bula brasileira [103].

7.5. Estudos que sustentam o tratamento

O ensaio MINERVA é o único ensaio aleatorizado em NVC de causas raras e foi a base da indicação europeia; a lista de diagnósticos da categoria «miscelânea» consta de material suplementar, e o texto do artigo não indica se foram incluídos doentes com distrofia de Sorsby [21, 66]. Os dados da distrofia de Sorsby provêm de estudos retrospetivos, com relato heterogéneo, olhos pré-tratados com terapia fotodinâmica ou corticoides, seguimento variável e viés de publicação provável; não permitem comparar fármacos nem esquemas, e a redução relativa de 96% assenta num controlo histórico de poucos olhos [9, 19]. Não foram identificados ensaios negativos, suspensos ou retirados para esta doença no ClinicalTrials.gov [104].

7.6. Tratamentos abandonados

A fotocoagulação laser térmica não melhorou a acuidade e associou-se a recidivas agressivas da NVC; na coorte de Moorfields, o laser de árgon e a terapia fotodinâmica foram ineficazes [9, 16]. Numa família norte-americana com p.(Ser204Cys), a doente tratada com várias sessões de laser chegou a 20/400 bilateral por recidiva foveal e cicatriz disciforme [6, 105]. A terapia fotodinâmica com verteporfina, isolada ou associada a corticoide intravítreo, teve benefício limitado e imprevisível e foi abandonada; o sucesso funcional associava-se a cicatriz fibrovascular sub-retiniana com perda visual a longo prazo [9, 19]. Estes tratamentos não devem ser oferecidos como alternativa ao anti-VEGF [9].

7.7. Tratamentos em investigação e relatos isolados

Vitamina A oral (fora de indicação). Em 1995, 50 000 UI/dia de vitamina A por via oral fizeram desaparecer a cegueira noturna numa semana em doentes de uma família em fase inicial [45]. Num estudo de 2022, um doente sob vitamina A em dose elevada, sem indicação aprovada, teve melhoria marcada da adaptação ao escuro e dos limiares adaptados ao escuro [18]. As doses baixas foram ineficazes e as doses altas causaram hepatotoxicidade, pelo que a vitamina A não foi adotada na prática; não tem efeito sobre a NVC [9, 19]. O OMIM sublinha que a dose mínima eficaz, a toxicidade a longo prazo e o efeito na história natural continuam por determinar [2]. Para comparação, a Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (EFSA) mantém em 3000 µg de equivalentes de retinol (RE) por dia (cerca de 10 000 UI) o nível máximo de ingestão tolerável (UL, tolerable upper intake level) de vitamina A pré-formada nos adultos, incluindo mulheres em idade fértil, grávidas, lactantes e mulheres pós-menopáusicas, com a teratogenicidade como efeito crítico e a hepatotoxicidade entre os efeitos avaliados; o valor assenta num nível sem efeito adverso observado (NOAEL) de 3000 µg/dia para malformações congénitas, sem fator de incerteza, e a dose mais baixa associada a hepatotoxicidade em relatos humanos é 2,5 vezes superior a esse NOAEL [93]. Nos Estados Unidos, o Food and Nutrition Board do Institute of Medicine (IOM, hoje National Academies) fixou em 2001 o mesmo UL de 3000 µg/dia de vitamina A pré-formada para os adultos a partir dos 19 anos, incluindo gravidez e lactação, por duas vias distintas: nas mulheres em idade fértil, um NOAEL de 4500 µg/dia para malformações derivadas da crista neural craniana, dividido por um fator de incerteza de 1,5; nos restantes adultos, a hepatotoxicidade, com um nível mais baixo com efeito adverso observado (LOAEL) de 14 000 µg/dia (hipertrofia das células de Ito após 10 anos de ingestão), dividido por um fator de 5 [92]. Para a vitamina A pré-formada (retinol e ésteres de retinilo), 1 µg RE corresponde a 1 µg de equivalentes de atividade de retinol (RAE), a unidade usada nos EUA, e 1 UI de retinol corresponde a 0,3 µg RAE; o UL do adulto equivale assim a 10 000 UI/dia [93, 106]. A dose usada em 1995 corresponde a cerca de 15 000 µg/dia, cinco vezes esse limite e acima do LOAEL hepático do IOM; a toxicidade crónica descreve-se sobretudo com ingestões iguais ou superiores a 30 000 µg/dia durante meses ou anos, e a toxicidade aguda com doses únicas ou de curta duração iguais ou superiores a 150 000 µg no adulto, pelo que os riscos teratogénico e hepático têm de ser ponderados antes de qualquer uso [9, 92, 93].

As duas avaliações divergem em quatro pontos. Nas crianças e adolescentes, ambas extrapolam o valor do adulto, mas o IOM ajusta-o pelo peso corporal relativo e a EFSA por escalonamento alométrico (peso corporal elevado a 0,75), com grupos etários diferentes: os valores da EFSA são mais altos dos 1 aos 8 anos, dos 11 aos 13 anos e aos 18 anos, e mais baixos aos 9–10 anos (1500 contra 1700 µg/dia), aos 14 anos (2000 contra 2800 µg/dia) e dos 15 aos 17 anos (2600 contra 2800 µg/dia) [92, 93]. No lactente, o IOM deriva 600 µg/dia de um LOAEL de cerca de 6000 µg/dia (fontanela abaulada após 1–3 meses de 5500–6750 µg/dia) com um fator de incerteza de 10 e aplica-o desde o nascimento, enquanto a EFSA fixa 600 µg RE/dia a partir dos 4 meses [92, 93]. No osso, o IOM considerou contraditórios os dados sobre densidade mineral óssea e fratura da anca e não os usou, e a EFSA concluiu que a causalidade entre ingestões de 1000–3000 µg RE/dia e o risco de fratura não pode ser estabelecida, aplicando o UL de 3000 µg RE/dia também às mulheres pós-menopáusicas, em vez do nível de 1500 µg RE/dia aconselhado em 2002 pelo Comité Científico da Alimentação (SCF) da Comissão Europeia [92, 93]. No âmbito, o IOM declara que o UL não se destina a pessoas que recebem vitamina A sob supervisão médica nem a doentes tratados com vitamina A por doenças como a retinite pigmentosa, e admite doses superiores em ensaios clínicos controlados, com consentimento informado sobre a toxicidade e monitorização de segurança; a EFSA aplica os seus valores à população europeia em geral e só prevê uma exceção para uso terapêutico sob supervisão médica no caso do β-caroteno suplementar, não da vitamina A pré-formada [92, 93].

As advertências das três fontes aplicam-se a um adulto com distrofia de Sorsby que pondere vitamina A em dose alta. O risco teratogénico concentra-se no primeiro trimestre, com malformações craniofaciais, do sistema nervoso central (excluindo os defeitos do tubo neural), do timo e do coração; o National Institutes of Health (NIH) desaconselha suplementos acima de 3000 µg RAE (10 000 UI) por dia às mulheres grávidas, que possam engravidar ou que amamentem [92, 106]. O álcool potencia a hepatotoxicidade da vitamina A, cujo espetro vai do aumento reversível das enzimas hepáticas à fibrose, à cirrose e, por vezes, à morte [92]. A toxicidade crónica manifesta-se por pele seca, dores musculares e articulares, fadiga, depressão e alterações das provas hepáticas, e a aguda por cefaleia intensa, visão turva, náuseas, tonturas, incoordenação e hipertensão intracraniana [92, 106]. Os retinoides orais, como a acitretina e o bexaroteno, somam-se ao risco de hipervitaminose A, e o orlistato reduz a absorção da vitamina A [106]. O β-caroteno não é teratogénico e não causa hipervitaminose A, mas o β-caroteno suplementar aumentou o risco de cancro do pulmão em fumadores, e nem o IOM nem a EFSA fixaram um UL para ele; a EFSA aconselha os fumadores a evitar suplementos com β-caroteno [92, 93, 106]. A sua utilização só se justifica em contexto de investigação ou com vigilância especializada, declarando o uso fora de indicação.

Triamcinolona intravítrea (fora de indicação). Uma doente de 35 anos com NVC agressiva bilateral, tratada desde 2003 com terapia fotodinâmica e triamcinolona intravítrea 4 mg, mantida depois com 4 mg a cada 3–4 meses no olho direito, conservou 20/20 ao fim de 15,5 anos; o olho esquerdo, com cicatriz extensa, não foi tratado [107]. Nos períodos de mudança para bevacizumab e depois para ranibizumab, a doente voltou a ter exsudação e hemorragia cerca de um mês após cada injeção, o que motivou o regresso à triamcinolona; a corticoterapia obrigou a extração de catarata cortisónica e a cirurgia filtrante por glaucoma não controlado [108]. Trata-se de um único olho, com riscos de catarata e de hipertensão ocular ou glaucoma cortisónico, e sem benefício quando já existe cicatriz [9, 108].

Adalimumab subcutâneo (fora de indicação). Na mesma doente, a mudança para bevacizumab foi acompanhada de atividade, que regrediu com nova triamcinolona; pelo risco de endoftalmite associado a injeções intraoculares de corticoide num olho com bolha de filtração, passou a adalimumab (Humira® e biossimilares) por via subcutânea, com duas doses iniciais de 40 mg seguidas de 40 mg duas vezes por mês, e esteve 18 meses sem atividade, sem necessidade de resgate com corticoide ou anti-VEGF e sem efeitos adversos conhecidos, com 20/20 [108]. Este esquema aproxima-se do esquema do rótulo europeu para a uveíte não infecciosa do adulto (dose inicial de 80 mg e depois 40 mg em semanas alternadas a partir da semana seguinte), indicação a partir da qual a dose é extrapolada; o rótulo contraindica o fármaco na tuberculose ativa, em infeções graves e na insuficiência cardíaca das classes III–IV da New York Heart Association [109]. O racional é a regulação local do TNF-α pela TIMP-3, mas os dados de um só doente não sustentam o uso fora de estudos, e o fármaco implica imunossupressão e um processo de financiamento demorado [9, 108].

Corticoide associado ao anti-VEGF. Num doente com inflamação intraocular atribuída ao bevacizumab, a associação de bevacizumab com dexametasona intravítrea controlou a NVC sem inflamação, e a mudança para ranibizumab foi bem tolerada [99].

Abordagens pré-clínicas. A edição de bases foi analisada in silico para c.610A>T: um editor com glicosilase poderia reverter o aminoácido ao original, e um editor de adenina com SpCas9 poderia introduzir p.(Ser204Arg), previsto como tolerado, com uma edição colateral p.Ile205Thr [58]. A correção da variante por CRISPR-Cas9 em EPR derivado de iPSC reduziu os depósitos sub-EPR [43]. Existem linhas de iPSC de doentes, incluindo uma com c.484G>A [42, 110]. A revisão de 2024 levantou a hipótese de testar na distrofia de Sorsby o pegcetacoplan, inibidor de C3 aprovado pela FDA em fevereiro de 2023 para a atrofia geográfica da DMI, ressalvando que os mecanismos das duas doenças diferem; não há dados na distrofia de Sorsby [15].

7.8. Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 não foi identificado nenhum ensaio clínico de intervenção, pedido regulatório ou autorização para a distrofia de Sorsby; o ClinicalTrials.gov lista apenas um registo de degenerescências retinianas hereditárias da Foundation Fighting Blindness, em recrutamento [104]. O nível de evidência das novidades é pré-clínico: um estudo funcional publicado em dezembro de 2025 mostrou que p.(Tyr191Cys) reduz a ligação e a inibição de MMP2 e MMP9 em células ARPE-19 [44]; os Institutes of Health norte-americanos financiam até 2027 um projeto sobre disfunção metabólica do EPR por remodelação da MEC na distrofia de Sorsby [111]; e uma descrição de imagem de 2026 caracterizou um padrão multilobulado de atrofia do EPR [57]. A ausência de ensaios nas bases consultadas não prova a inexistência de programas não registados. Na L-ORD agrupada neste artigo, as novidades do período são observacionais: a primeira família sem ancestralidade europeia, chinesa de Singapura, com c.489C>G e regressão espontânea da NVC, e um caso de NVC bilateral com a variante p.(Asn22Lys) controlado com anti-VEGF durante 4 anos; a edição génica continua pré-clínica (secção 6.4.5) [30, 78, 82].

7.9. Populações e situações especiais

Gravidez e amamentação. Não há dados clínicos de exposição ao ranibizumab na gravidez; pelo mecanismo de ação, o rótulo considera-o potencialmente teratogénico e embriofetotóxico, recomenda contraceção eficaz nas mulheres em idade fértil, uso na gravidez apenas se o benefício justificar o risco e um intervalo de pelo menos três meses entre a última dose e a conceção; a amamentação não é recomendada durante o tratamento [21]. Como a NVC surge muitas vezes na 4.ª década, este aspeto deve ser discutido antes de um projeto de gravidez. A vitamina A em dose alta não deve ser usada na gravidez, no projeto de gravidez nem na amamentação: o NIH desaconselha nestas situações suplementos acima de 3000 µg RAE (10 000 UI) por dia, a teratogenicidade é o efeito crítico dos limites do IOM e da EFSA, e a EFSA recomenda às mulheres que planeiam engravidar ou estão grávidas que evitem fígado e miudezas [92, 93, 106].

Crianças e adolescentes. A doença clássica raramente se manifesta antes da idade adulta, mas as variantes do péptido-sinal causam maculopatia na 2.ª década e foi descrita NVC aos 13 anos numa família finlandesa [2, 38]. O rótulo europeu não estabelece a segurança e a eficácia do ranibizumab abaixo dos 18 anos fora da retinopatia da prematuridade; no MINERVA, cinco adolescentes de 12–17 anos tratados com 0,5 mg melhoraram entre 5 e 38 letras, sem recomendação posológica [21].

Doença pulmonar. A investigação respiratória a partir dos 55 anos e a evicção tabágica são recomendações dos autores do relato, sem diretriz; os mesmos autores sugerem pesquisar variantes em TIMP3 em doentes com bronquiectasias ou enfisema familiares e história de perda visual ou de NVC [7].

Transição e vida profissional. A doença surge em idade ativa e tem implicações na condução, que depende da acuidade (o limiar decimal de 0,5 é usado na revisão sistemática como «visão de condução»), e no emprego; a AAO recomenda apoio vocacional, ajudas técnicas e reabilitação [19, 20]. O PNDS francês fixa um critério operacional: no adulto com acuidade inferior a 5/10 ou com escotoma central, a condução deixa de ser autorizada, e a aptidão para conduzir (acuidade e campo visual binocular) e para o posto de trabalho é reavaliada nas consultas de seguimento [23]. Quando a profissão é incompatível com a perda visual, o médico do trabalho e o assistente social participam na adaptação do posto e dos horários ou na reconversão profissional, e a reabilitação em instituto especializado é proposta aos adultos com deficiência visual [23]. Nas famílias com variantes de início precoce, as medidas escolares descritas no mesmo documento para as maculopatias da criança aplicam-se por analogia: lugar de frente para o quadro com iluminação adequada, computador ou tablet com ampliação, suportes digitais, auxiliar de vida escolar quando necessário, tempo adicional nas provas e plano de acolhimento individualizado; no fim da adolescência, a transição para os serviços de adultos deve ser organizada para não interromper o seguimento [23, 38].

7.10. Síntese das recomendações e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A doença transmite-se de forma autossómica dominante com penetrância completa: cada filho de um portador tem probabilidade de 50% de herdar a variante e, se a herdar, desenvolverá a doença, embora a idade de início e a gravidade não sejam previsíveis com exatidão [9, 13]. A forma recessiva proposta na família finlandesa de Lavia foi explicada por heterozigotia num casal em que ambos os cônjuges eram afetados; as fontes não descrevem o fenótipo de eventuais homozigóticos [6, 10]. A ocorrência de novo está documentada, com paternidade e maternidade confirmadas, pelo que a ausência de história familiar não exclui a doença nem garante risco nulo para os irmãos [11]. O mosaicismo germinativo não foi descrito nas fontes consultadas, o que não permite excluir esse mecanismo; por isso, mesmo com pais clinicamente e geneticamente negativos, não se pode afirmar risco nulo para os irmãos do caso índice. Na falta de dados empíricos específicos do gene, a Oxford Desk Reference considera razoável um risco de recorrência de 1–2% para os irmãos após uma variante dominante aparentemente esporádica [113]. Quando a variante é transmitida, a gravidade no filho pode ser semelhante, maior ou menor do que a do progenitor, e os progenitores aparentemente não afetados devem ser examinados com cuidado antes de se concluir que não são portadores [13, 113].

8.2. Teste em cascata e teste preditivo

A identificação da variante familiar permite oferecer o teste aos familiares em risco, com aconselhamento genético; a AAO lembra que as implicações do teste em pessoas assintomáticas, na ausência de terapêuticas que alterem o defeito de base, têm de ser discutidas, e que o aconselhamento deve ajudar a lidar com riscos psicossociais e com as implicações para a família [20]. Na distrofia de Sorsby, o teste preditivo tem uma utilidade clínica concreta: identifica quem deve aprender a autovigilância e ser seguido para tratar a NVC precocemente, ao passo que os não portadores podem dispensar a vigilância [11, 13]. A Oxford Desk Reference enquadra este cenário no teste preditivo de doenças em que o resultado altera a conduta clínica: o teste oferece-se numa consulta que aborda a história natural, as implicações de um resultado de alto risco, a vigilância e o tratamento disponíveis e a evidência do seu benefício (vigilância que se mantém acessível a quem recusar o teste), as implicações para outros familiares e as possíveis consequências em seguros e crédito; o consentimento é documentado e combina-se previamente a forma de entrega do resultado [112]. Nas pessoas com risco de 25%, cujo resultado pode revelar o estado de um progenitor, o teste só se realiza depois de esgotadas as tentativas de aconselhar o progenitor em risco de 50% [112]. Como os testes familiares podem revelar uma paternidade não declarada, essa possibilidade deve ser discutida no aconselhamento pré-teste, sobretudo quando se estudam os pais para demonstrar uma ocorrência de novo [11, 112]. A Oxford Desk Reference recomenda considerar a idade de início na família ao interpretar um exame normal, porque um fundo normal aos 20 anos é pouco tranquilizador numa doença do adulto [60]. O exame oftalmológico dos familiares pode detetar sinais precoces, como a hipofluorescência na ICGA tardia, o espessamento da membrana de Bruch ou a alteração do contraste cromático, mas a sua ausência não exclui o estado de portador [7, 11, 17, 36].

8.3. Menores

Numa das famílias checas, o teste da filha de 13 anos do doente foi recomendado apenas depois de consulta com um geneticista clínico e ainda não tinha sido feito; numa outra família, uma irmã assintomática recusou o teste [11]. Como a forma clássica não se manifesta na infância e a vigilância relevante começa na idade adulta, o teste preditivo em menores assintomáticos deve ser ponderado caso a caso, com aconselhamento, sendo a exceção as famílias com variantes de início muito precoce [2, 11, 38]. Esta posição coincide com as orientações britânicas resumidas na Oxford Desk Reference: nas doenças de início no adulto sem medidas preventivas ou terapêuticas eficazes na infância, o teste deve em geral ser adiado até que a criança possa decidir por si, informando a família da existência do teste e dos motivos do adiamento; quando existem medidas eficazes na infância, o teste deve ser oferecido [112]. O PNDS francês das maculopatias genéticas é mais restritivo: um menor só é testado com o acordo dos pais ou do tutor e se apresentar sinais clínicos, pelo que, numa doença dominante, o filho menor não afetado não pode ser testado para conhecer o seu estado; recomenda também discutir com os pais o impacto psicológico do exame clínico sistemático dos irmãos de doentes jovens [23]. Nas famílias com variantes de início precoce, a exceção admitida acima só se aplica onde o enquadramento legal e ético o permita.

8.4. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Com a variante familiar identificada, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [59, 60]. O diagnóstico pré-natal faz-se por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese, e a sequenciação do ADN livre no plasma materno para inferir o genótipo fetal está disponível em alguns centros quando a variante é conhecida [94]. O teste pré-implantação exige estimulação ovárica, fertilização in vitro e biópsia embrionária, com taxas de gravidez de 21% por colheita de ovócitos e 25% por transferência embrionária nas doenças monogénicas, custos elevados e dados de segurança limitados [94]. A doação de gâmetas (espermatozoides se o portador for o pai, ovócitos se for a mãe) é outra forma de evitar a transmissão de uma doença dominante [94]. A decisão deve ponderar o início na idade adulta, a penetrância completa, a existência de tratamento eficaz para a NVC e a variabilidade da gravidade [9, 19]. Em França, o PNDS das maculopatias genéticas trata o diagnóstico pré-implantação e o pré-natal como possibilidades muito enquadradas, a discutir caso a caso com um conselheiro em genética ou um geneticista, com numerosas restrições e com os limites da distinção entre variantes raras benignas e patogénicas; para as maculopatias dominantes indica um risco de 50% em cada gravidez quando um progenitor é portador da variante causal, lembrando que a variabilidade da expressão impede prever a gravidade no filho [23].

8.5. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar a herança dominante e a penetrância completa, a variabilidade intrafamiliar, o significado da NVC e a importância da autovigilância e do acesso rápido ao tratamento, a gravidez sob anti-VEGF (secção 7.9), a possibilidade de envolvimento pulmonar descrito em duas famílias e a ausência atual de terapia génica [7, 9, 19, 21]. A AAO recomenda repetir o aconselhamento em fases posteriores da vida [20]. O PNDS francês pede que o anúncio do diagnóstico se faça numa consulta dedicada, que pode reunir oftalmologista, geneticista, psicólogo, ortoptista e assistente social, com explicação da doença, da evolução e das terapêuticas possíveis ou inexistentes, do plano de seguimento e de deteção das complicações, dos riscos de recorrência e de transmissão e com a apresentação das associações de doentes; a consulta de genética deve ocorrer o mais cedo possível e o acompanhamento mantém-se em cada fase difícil da doença [23]. Na L-ORD, os riscos de recorrência são os mesmos da herança dominante com penetrância completa, e os portadores podem ser reconhecidos pela adaptometria ou pelas zónulas anteriores longas antes dos sintomas (secção 6.4.6) [28, 29].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A única estimativa publicada de prevalência é de 1/220 000, apresentada numa revisão de 2017 e repetida nas revisões seguintes [9, 14, 15]. Não provém de um estudo populacional e deve ser lida como ordem de grandeza (≈0,45 por 100 000); a Orphanet regista a prevalência como desconhecida e não validada [1, 3, 9]. A doença afeta ambos os sexos [9]. Como enquadramento, o PNDS francês estima que as maculopatias genéticas representam cerca de 15% das distrofias retinianas seguidas num centro de referência especializado em retina, proporção de casuística hospitalar que não mede a prevalência populacional e na qual a distrofia de Sorsby figura entre as formas raras [23]. Para a L-ORD também não há estimativa de prevalência: a Orphanet regista-a como desconhecida e a revisão de 2022 contava mais de uma centena de doentes confirmados, sobretudo de ascendência europeia ocidental (secção 6.4.7) [26, 28].

9.2. Geografia e efeito fundador

A maioria dos casos publicados é europeia. Nas Ilhas Britânicas, onde a doença foi descrita, quinze famílias não aparentadas partilham a variante p.(Ser204Cys) e um haplótipo comum, e os descendentes desse antepassado foram encontrados no Canadá, nos Estados Unidos, na África do Sul e na Austrália [2, 6, 12]. A variante p.(Ser38Cys) é fundadora em famílias belgas e do norte de França [13]. Estão descritas famílias na Alemanha (p.Tyr174Cys, p.Tyr177Cys, p.Tyr182Cys), na Finlândia (p.Gly189Cys), na República Checa (p.Tyr152Cys, primeiro relato no país), em França, no País de Gales (p.Glu162Lys), na América do Norte (p.His181Arg), na China (p.Tyr191Cys e p.Glu162Lys) e em Marrocos [7, 10, 11, 17, 35, 44, 49, 50, 110]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal nem do Brasil, o que não significa que a doença esteja ausente nestas populações.

9.3. Populações especiais

As mulheres em idade fértil sob anti-VEGF e os adolescentes com variantes de início precoce requerem as precauções descritas na secção 7.9 [21]. Os doentes com variantes de início tardio são frequentemente seguidos como DMI, o que atrasa o diagnóstico e o aconselhamento familiar [51, 58].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a rede de referência pertinente é a ERN-EYE; a série checa de 2024 foi realizada no âmbito desta rede [11, 24]. A AAO indica como recursos a Retina International e a Foundation Fighting Blindness, que mantém um registo de doentes com degenerescências retinianas hereditárias [20, 104, 114, 115]. No Reino Unido, a Oxford Desk Reference lista a Macular Society, o Royal National Institute of Blind People (RNIB), a RP Fighting Blindness, a Fight for Sight e a SENSE [59, 116]. No Brasil existe a Retina Brasil [117].

Em França, o PNDS das maculopatias genéticas organiza o percurso em torno dos centros de referência de doenças raras da fileira SENSGENE: MAOLYA (afeções sensoriais genéticas, Montpellier, coordenador do protocolo), REFERET (afeções retinianas e maculares de origem genética, Centro Hospitalar Nacional de Oftalmologia dos Quinze-Vingts, Paris), CARGO (Estrasburgo) e OPHTARA (Hospital Necker, Paris), apoiados por centros de competência em Clermont-Ferrand, Grenoble, Brest, Lille, Nantes, Marselha, Nice, Bordéus, Poitiers, Toulouse e Saint-Denis da Reunião [23]. O seguimento é pilotado por um perito de um destes centros, que organiza a rede de cuidados perto do domicílio; o médico de família e o oftalmologista suspeitam do diagnóstico e referenciam, asseguram a regularidade do seguimento e coordenam os aspetos médico-sociais, como a cobertura a 100% por afeção de longa duração fora da lista (exoneração da taxa moderadora), o processo na Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH) e a articulação com a escola e a medicina do trabalho [23]. Entre as associações francesas indicadas contam-se a Retina France, a Fédération des Aveugles de France, a Association Valentin Haüy, a SOS Rétinite, a RETGEN, a Information Recherche Rétinite Pigmentaire e a Histoire de voir un peu [23].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Uma mulher checa de 54 anos foi referenciada a um serviço de oftalmologia de Praga depois de um painel de sequenciação de nova geração de 548 genes oculares ter identificado a variante heterozigótica NM_000362.5:c.455A>G p.(Tyr152Cys) em TIMP3, então classificada como de significado incerto [11]. Tinha cegueira noturna desde os 40 anos e não havia história familiar de doença ocular; os pais, idosos, negavam problemas visuais importantes e não tinham a variante, o que, com paternidade e maternidade confirmadas por 16 marcadores, demonstrou a ocorrência de novo (heredograma e cromatograma na Figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11011298/figure/ijms-25-03744-f001/) [11]. A AVMC era de 0,8 em ambos os olhos; o fundo mostrava depósitos tipo drusas e adelgaçamento coriorretiniano difuso, a SD-OCT revelava rotura focal do EPR e da camada de fotorrecetores e a FAF mostrava pontos hiper e hipoautofluorescentes na mácula [11].

Seis meses depois, a doente notou em três semanas uma perda de visão do olho direito, com AVMC de 0,1 e teste de Amsler positivo para metamorfopsia; a fundoscopia mostrava apenas alterações pigmentares subtis, mas a SD-OCT sugeria NVC do tipo 2 com descolamento seroso da neurorretina e a OCTA localizou uma NVC subfoveolar de cerca de 0,16 mm² no complexo avascular (Figura 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11011298/figure/ijms-25-03744-f002/) [11]. Foi tratada com anti-VEGF intravítreo noutra instituição; o artigo não descreve o fármaco, o número de injeções nem a evolução da acuidade [11]. O filho mais velho, portador, examinado aos 30 anos e seguido anualmente com OCT e OCTA, mantinha-se sem alterações aos 33 anos [11]. A identificação da mesma variante numa segunda família checa, com NVC aos 37 e 39 anos e um pai afetado, e a ocorrência de novo permitiram reclassificar a variante como patogénica segundo critérios ACMG/AMP adaptados ao gene [11].

O caso ilustra a ausência de história familiar numa doença dominante, a cegueira noturna como sintoma inicial vários anos antes da NVC, a utilidade da OCTA para detetar uma NVC pequena quando o fundo é pouco informativo e o percurso de reclassificação de uma variante de significado incerto. A vigilância anual com OCTA de um portador assintomático foi uma decisão dos autores e não uma recomendação de diretriz [11].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Sem tratamento, a NVC conduz a perda central rápida e irreversível: na coorte de Moorfields com p.(Ser204Cys), a acuidade caiu para 20/200 ou menos com idade mediana de 48 anos no primeiro olho e 54 anos no segundo, e a envolvência do fundo progride até à atrofia coroideia extensa cerca de 35 anos após o início, com possível perda da visão de deambulação na 7.ª década [2, 9, 16]. Com anti-VEGF iniciado cedo, a revisão sistemática mostra 51% dos olhos com acuidade ≥0,5 e 67% com ≥0,2 após uma média de 54 meses, e há doentes com 20/20 mais de 15 anos após o início do tratamento [19, 107]. O prognóstico depende sobretudo do atraso entre os sintomas e o tratamento, da presença de cicatriz no início e da progressão da atrofia geográfica, que o anti-VEGF não trava; foi descrito declínio de cerca de 0,1 logMAR por ano até à cicatriz numa série tratada [19]. A cegueira noturna e a perda escotópica progridem independentemente da NVC e reduzem a qualidade de vida relacionada com a visão [18, 19]. Nas famílias com envolvimento pulmonar, a doença respiratória pode chegar à insuficiência respiratória crónica décadas depois da perda visual [7].

11.2. Vigilância

Não há protocolo de vigilância validado para a distrofia de Sorsby. A tabela combina a declaração da AAO para degenerescências retinianas hereditárias, o PNDS francês das maculopatias genéticas, o resumo das recomendações da AAO para a NVC, o rótulo do ranibizumab e as recomendações de autores, identificando a origem de cada item.

12. Resumo e Considerações Finais

A distrofia do fundo de Sorsby é uma distrofia macular autossómica dominante, de penetrância completa, causada por variantes heterozigóticas em TIMP3, com uma prevalência estimada da ordem de 1/220 000 [9, 14]. A maioria das variantes, concentradas no exão 5, cria ou elimina uma cisteína; a TIMP-3 mutante resiste à renovação e acumula-se na membrana de Bruch, que se espessa em toda a retina, perturbando a função do EPR, a passagem de vitamina A para os fotorrecetores e o controlo local da angiogénese [2, 11, 45]. O quadro clínico combina depósitos tipo drusas e pseudodrusas reticulares, disfunção escotópica precoce, NVC tipicamente bilateral na 4.ª–5.ª década e atrofia geográfica e coriorretiniana progressiva, com variabilidade dependente da variante e da família [16–18].

O diagnóstico deve ser considerado perante NVC ou drusas difusas num adulto antes da idade habitual da DMI, sobretudo com cegueira noturna, doença bilateral ou história familiar de cegueira precoce, e confirma-se pela sequenciação completa de TIMP3; a OCTA e os testes escotópicos acrescentam sensibilidade na fase inicial [7, 11, 13]. O tratamento que altera o prognóstico é o anti-VEGF intravítreo iniciado sem demora, que permite manter visão útil na maioria dos olhos tratados cedo, sem travar a atrofia; na UE e em Portugal, o ranibizumab tem indicação para NVC de qualquer causa, enquanto o bevacizumab e o aflibercept são usados fora de indicação [19, 21, 102]. O laser térmico e a terapia fotodinâmica foram abandonados, e a vitamina A, os corticoides intravítreos e o adalimumab continuam experimentais [9, 45, 108].

A organização dos cuidados assenta em três pilares: confirmação genética e teste em cascata, educação para a autovigilância com acesso rápido ao tratamento e acompanhamento oftalmológico e de baixa visão ao longo da vida [9, 20]; em França, o PNDS das maculopatias genéticas acrescenta o seguimento anual pelo oftalmologista e periódico num centro de referência ou de competência da fileira SENSGENE [23]. Ficam por esclarecer a frequência real do envolvimento pulmonar, a epidemiologia fora do Reino Unido e da Europa Ocidental, o esquema ideal de anti-VEGF e o mecanismo exato da toxicidade da TIMP-3, questões que os modelos derivados de doentes e as abordagens de edição génica, ainda pré-clínicas, procuram responder [7, 15, 43, 58]. A degenerescência retiniana de início tardio por C1QTNF5, agrupada neste artigo, partilha com a distrofia de Sorsby os depósitos sob o EPR, a cegueira noturna e a NVC, mas distingue-se pelo início mais tardio, pelas zónulas anteriores longas e pela atrofia em festão; o teste genético separa as duas doenças, e a variante fundadora p.(Ser163Arg) é candidata a edição génica dirigida ao alelo mutante [28, 30].

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