Displasias Ósseas Esclerosantes (Esclerosteose, Van Buchem, Picnodisostose e Outras)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

Classe de doenças genéticas do esqueleto com aumento da densidade ou do volume ósseo sem defeito primário de reabsorção osteoclástica do tipo osteopetrótico: displasias relacionadas com SOST e LRP4 (esclerosteose, doença de van Buchem, displasia craniodiafisária), hiperostose endosteal e osteosclerose por ganho de função de LRP5, picnodisostose (CTSK), doença de Camurati-Engelmann (TGFB1, TGFB2), osteopatia estriada com esclerose craniana (AMER1), displasia craniometafisária (ANKH, GJA1), osteopoiquilose, síndrome de Buschke-Ollendorff e melorreostose (LEMD3; MAP2K1 e SMAD3 somáticos), doença de Pyle (SFRP4), displasia de Lenz-Majewski (PTDSS1) e entidades afins. As osteopetroses entram no diagnóstico diferencial.

0. Tabela de Referência Inicial

A tabela reúne as entidades do artigo, com os números do catálogo Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) e do Orphanet (ORPHA). Os números de prevalência do Orphanet expressos como classe («< 1/1 000 000») são limites superiores e não estimativas; as contagens de casos publicados não equivalem a prevalência [1–3].

A rede europeia de referência para todas estas entidades é a ERN BOND (European Reference Network on Rare Bone Diseases) [45]. As restantes doenças da classe — disosteosclerose, osteomesopicnose, displasia de Raine, displasia hematodiafisária de Ghosal, osteoectasia com hiperfosfatasia, síndrome esclerósteo-cerebelosa, displasia craniometadiafisária tipo wormiano e displasia craniodiafisária relacionada com SP7 — constam da tabela da secção 6.

1. Introdução

1.1. Definição da classe e terminologia

As displasias ósseas esclerosantes são doenças genéticas do esqueleto em que a radiografia mostra aumento da densidade óssea, frequentemente associado a alterações da forma dos ossos e a uma história natural progressiva [16]. O Oxford Desk Reference distingue a esclerose, alteração generalizada com aumento da densidade, da hiperostose, sobrecrescimento localizado a uma parte do osso, e lembra que na osteopetrose o córtex e o osso esponjoso deixam de se distinguir na radiografia [16]. O mesmo texto reproduz a divisão da Nomenclatura Internacional das Doenças Constitucionais do Osso em quatro grupos: aumento da densidade sem alteração da forma óssea, aumento da densidade com envolvimento diafisário, aumento da densidade com envolvimento metafisário e doenças osteoscleróticas neonatais graves [16]. O GeneReviews das displasias relacionadas com SOST propõe uma divisão funcional complementar: as osteoscleroses, como a osteopetrose, têm densidade aumentada sem sobrecrescimento e com pouca alteração dos contornos; as displasias craniotubulares têm modelação anómala do esqueleto e esclerose moderada da calote e da base; nas hiperostoses craniotubulares predomina o sobrecrescimento ósseo, que altera os contornos e torna os ossos muito resistentes ao traumatismo [5].

A revisão de 2023 da Nosologia das Doenças Genéticas do Esqueleto coloca as osteopetroses e a picnodisostose, renomeada «picnodisostose relacionada com CTSK», no grupo 24 (osteopetrose e doenças osteoclásticas relacionadas), e as displasias relacionadas com SOST, a osteopatia estriada com esclerose craniana relacionada com AMER1 e outras entidades no grupo 25 (doenças osteoscleróticas) [5, 18, 26, 46]. A mesma revisão renomeou a doença de van Buchem «hiperostose endosteal tipo van Buchem relacionada com SOST» e a doença de Camurati-Engelmann «displasia diafisária Camurati-Engelmann relacionada com TGFB1» [5, 23]. O Orphanet agrupa estas entidades na categoria «displasia óssea primária com aumento da densidade óssea» (ORPHA:93444) [47]. O artigo segue esta nomenclatura, refere as osteopetroses no diagnóstico diferencial e reúne as restantes displasias esclerosantes numa estrutura uniforme, com aprofundamento das entidades mais frequentes ou de maior gravidade.

1.2. Descrições originais

As descrições clínicas precederam em várias décadas a identificação dos genes. Segundo o atlas de Spranger e colaboradores, que cita os trabalhos originais, van Buchem e colaboradores descreveram em 1962 sete doentes com «hyperostosis corticalis generalisata», acrescentaram oito em 1971 e publicaram em 1970 a tabela de doentes neerlandeses que ainda serve de referência iconográfica; o termo «esclerosteose» foi usado por Hansen em 1967, e Beighton e colaboradores estabeleceram em 1977 a herança autossómica recessiva da esclerosteose [48]. O GeneReviews acrescenta que estas doenças foram agrupadas, no passado, sob designações inespecíficas como «ossos de mármore», «osteopetrose» ou «doença de Albers-Schönberg», até a delimitação sindrómica fixar os termos atuais [5].

A picnodisostose foi individualizada por Maroteaux e Lamy em 1962, que escolheram o nome a partir do grego pyknos, denso; antes dessa data, a associação entre disostose cleidocraniana, osteosclerose e fragilidade óssea já tinha sido notada [18, 49]. A designação «síndrome de Maroteaux-Lamy», por vezes aplicada à picnodisostose, designa sobretudo a mucopolissacaridose tipo VI (gene ARSB), o que exige cuidado na nomenclatura [18]. O nome «síndrome de Toulouse-Lautrec» reflete a hipótese retrospetiva de que o pintor Henri de Toulouse-Lautrec (1864–1901) teria esta doença, pela baixa estatura, consanguinidade parental, dismorfia facial, fraturas frequentes e fontanelas grandes; a hipótese foi proposta por Maroteaux e contestada pelo biógrafo J. Frey em 1995 [18, 50].

A doença de Camurati-Engelmann foi descrita por Camurati em 1922 e, como segunda observação, por Engelmann em 1929, sob o nome «osteopathia hyperostotica (sclerotisans) multiplex infantilis»; Neuhauser e colaboradores cunharam em 1948 o termo «displasia diafisária progressiva» [23, 51]. A doença de Ribbing, com formas tardias, ligeiras e assimétricas, foi reconhecida como variante fenotípica da mesma doença quando se encontraram variantes de TGFB1 nesses doentes [23, 51]. A displasia craniometafisária foi delimitada por Jackson e colaboradores em 1954, a doença de Pyle tem origem na descrição de 1931, e a displasia de Lenz-Majewski foi proposta como síndrome autónoma em 1974 [31, 42, 52]. Embora Voorhoeve seja habitualmente creditado com a primeira observação da osteopatia estriada com esclerose craniana, os seus casos originais não tinham radiografias cranianas [53].

1.3. Marcos da descoberta molecular

A identificação dos genes seguiu a ordem cronológica seguinte. Em 1996, Gelb e colaboradores mostraram que a picnodisostose é uma doença lisossomal causada pelo défice de catepsina K [54]. Em 2000, Kinoshita e colaboradores descreveram variantes domínio-específicas de TGFB1 na doença de Camurati-Engelmann [55]. Em 2001, Brunkow e colaboradores mapearam a esclerosteose em famílias africânderes por homozigotia num intervalo de cerca de 2 cM em 17q12-q21 e identificaram um gene novo, SOST, com uma variante sem sentido nos africânderes e uma variante de splicing num doente de origem senegalesa; no mesmo ano, Balemans e colaboradores relacionaram o aumento da densidade óssea com o défice desta proteína secretada [56, 57]. Ainda em 2001, dois grupos identificaram variantes heterozigóticas de ANKH na displasia craniometafisária autossómica dominante [58, 59].

Em 2002, Balemans e colaboradores e, de forma independente, Staehling-Hampton e colaboradores mostraram que a doença de van Buchem resulta de uma deleção homozigótica de 52 kb na região intergénica SOST–MEOX1, sem alteração da sequência codificante de SOST [60, 61]. No mesmo ano, Boyden e colaboradores e Little e colaboradores ligaram o fenótipo autossómico dominante de massa óssea elevada a variantes de LRP5, e Van Wesenbeeck e colaboradores descreveram em 2003 seis novas variantes missense de LRP5 em diferentes condições com densidade óssea aumentada [62–64]. Em 2004, Hellemans e colaboradores mostraram que variantes de perda de função de LEMD3 causam osteopoiquilose, síndrome de Buschke-Ollendorff e, nalguns doentes, melorreostose [65]. Em 2009, Jenkins e colaboradores identificaram variantes germinativas de WTX (hoje AMER1) na osteopatia estriada com esclerose craniana [66].

A década seguinte acrescentou mecanismos alélicos e genes novos: variantes do péptido sinal de SOST na displasia craniodiafisária autossómica dominante (2011), variantes de LRP4 que comprometem a função facilitadora da esclerostina (2011), uma variante recessiva de GJA1 na displasia craniometafisária (2013), variantes de ganho de função de PTDSS1 na displasia de Lenz-Majewski (2014), variantes truncantes bialélicas de SFRP4 na doença de Pyle (2016), mosaicismo somático ativador de MAP2K1 (2018) e de SMAD3 (2020) na melorreostose, e uma forma recessiva de displasia craniodiafisária por SP7 (2023) [11, 38, 67–72]. Em 2025, Mumm e colaboradores descreveram uma família com doença de Camurati-Engelmann tipo 2 por uma variante de TGFB2, depois de três casos esporádicos publicados em 2024 [24].

1.4. Entidades do âmbito

A esclerosteose e a doença de van Buchem são displasias autossómicas recessivas por défice de esclerostina, com sobrecrescimento ósseo progressivo sobretudo do crânio e da mandíbula; a esclerosteose distingue-se pela estatura alta, pela sindactilia e pela maior gravidade [5]. A displasia craniodiafisária é a forma mais grave do espetro de SOST, autossómica dominante, com hiperostose craniofacial maciça desde a lactância [11, 13]. A hiperostose endosteal tipo Worth e a osteosclerose autossómica dominante resultam de variantes de ganho de função de LRP5, que se situa no polo oposto das variantes de perda de função causadoras da síndrome de osteoporose-pseudoglioma [8, 62]. A picnodisostose é uma doença osteoclástica, mas não osteopetrótica, com baixa estatura, acro-osteólise e fragilidade óssea [18]. A doença de Camurati-Engelmann é uma displasia diafisária dominante com dor e fraqueza muscular [23]. A osteopatia estriada com esclerose craniana é uma doença dominante ligada ao X com estrias metafisárias nas mulheres e fenótipo grave ou letal em muitos homens [26]. A displasia craniometafisária combina hiperostose craniofacial com alargamento metafisário [28]. A osteopoiquilose, a síndrome de Buschke-Ollendorff e a melorreostose formam um grupo de lesões escleróticas focais ou lineares [34, 73]. A doença de Pyle e a displasia de Lenz-Majewski completam o grupo das entidades aprofundadas; as restantes entram no diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A via Wnt canónica como eixo comum

Grande parte das displasias esclerosantes não osteopetróticas converge na via Wnt canónica do osteoblasto. A esclerostina, codificada por SOST, é uma glicoproteína de 190 aminoácidos secretada sobretudo pelos osteócitos; liga-se aos correcetores LRP5 e LRP6 e impede a ligação dos ligandos Wnt, travando a formação óssea; para esta ação depende do seu próprio correcetor, LRP4 [5, 48]. A perda de esclerostina retira esse travão e conduz a hiperostose generalizada progressiva [5]. Leupin e colaboradores mostraram que variantes de LRP4 associadas a sobrecrescimento ósseo comprometem a função facilitadora da esclerostina, o que explica o fenótipo da esclerosteose 2 [67]. As variantes de ganho de função de LRP5, como a p.(Gly171Val), situam-se no primeiro domínio em hélice β e tornam o recetor resistente à inibição por Dickkopf-1 (Dkk-1), com sinalização Wnt aumentada, marcadores de formação muito elevados e marcadores de reabsorção normais [62]. A AMER1 inibe a mesma via ao promover a ubiquitinação e a degradação da β-catenina; a sua perda de função acumula β-catenina no núcleo e aumenta a função osteoblástica [26]. A SFRP4 é um inibidor secretado de WNT, cuja deficiência na doença de Pyle aumenta o osso trabecular e adelgaça o osso cortical, por regulação diferente de WNT e da proteína morfogenética óssea (BMP) nos dois compartimentos [8, 70].

O GeneGuidance resume, a partir de Littman e colaboradores, a regra de direção de efeito em LRP5: a perda total de função causa a síndrome de osteoporose-pseudoglioma, a perda parcial associa-se a outros fenótipos de baixa massa óssea e o ganho de função produz os fenótipos de massa óssea elevada, pelo que nada do que se escreve sobre um polo se aplica ao outro [8]. Os fenótipos de ganho de função listados incluem a hiperostose endosteal e a osteosclerose (OMIM 144750) e a osteopetrose autossómica dominante tipo 1 (OMIM 607634), entrada que o OMIM mantém como osteopetrose apesar de o mecanismo ser formação óssea aumentada [8, 16].

2.2. SOST: esclerosteose, doença de van Buchem e displasia craniodiafisária

SOST situa-se em 17q21.31 (OMIM gene 605740 [74]; transcrito MANE Select, Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI, NM_025237.3) [5, 8]. Na esclerosteose, o mecanismo é a perda de função por variantes bialélicas da sequência codificante; o GeneReviews não identifica diferenças de fenótipo entre as variantes conhecidas [5]. Na doença de van Buchem, a deleção de 52 kb resulta de recombinação homóloga entre sequências Alu, começa cerca de 35 kb a jusante de SOST e remove um elemento regulador necessário apenas para a transcrição pós-natal da esclerostina; não contém nenhum gene, e a sua consequência é uma infrarregulação de SOST por efeito em cis ou de posição [5, 60]. Como a expressão embrionária de esclerostina fica preservada, os doentes com van Buchem não desenvolvem sindactilia [5].

A esclerostina sérica acompanha a dose génica. É indetetável na esclerosteose, baixa mas mensurável na doença de van Buchem (média de 8,0 pg/mL) e intermédia nos portadores heterozigóticos (15,5–28,7 pg/mL), contra cerca de 40,0 pg/mL nos controlos, segundo os estudos de van Lierop e colaboradores resumidos no GeneGuidance [8, 75, 76]. Os heterozigóticos têm massa óssea aumentada e alargamento da calote, sem sinais nem sintomas da doença [5, 77].

Na displasia craniodiafisária autossómica dominante, Kim e colaboradores encontraram as variantes NM_025237.3:c.61G>A p.(Val21Met) e NM_025237.3:c.61G>T p.(Val21Leu) em duas crianças, ambas no sinal de secreção; em células transfetadas reduziram muito a secreção de esclerostina, e os autores propuseram um mecanismo dominante negativo [11]. Até à atualização do GeneReviews de 2024 não tinham sido publicados outros doentes com displasia craniodiafisária relacionada com SOST, e a doença é provavelmente heterogénea [5]. Hendrickx e colaboradores descreveram uma forma recessiva de displasia craniodiafisária por uma variante missense homozigótica de SP7 (Osterix) [5, 72].

As variantes de SOST citadas no GeneReviews e na literatura foram normalizadas no VariantValidator com o transcrito MANE, segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) (tabela seguinte) [78]. A variante fundadora sul-africana aparece na literatura antiga como «69C>T»; no transcrito atual, c.69C>T seria uma variante sinónima, p.(Gly23=), e a designação correta é c.70C>T p.(Gln24Ter) [5, 78].

2.3. LRP4 e LRP5

LRP4 (11p11.2; OMIM gene 604270) [80] está associado a três fenótipos com força de evidência distinta: a síndrome miasténica congénita 17 (OMIM 616304), a síndrome de sindactilia de Cenani-Lenz (OMIM 212780) e a esclerosteose 2 (OMIM 614305) [8]. O GeneReviews de SOST regista a esclerosteose relacionada com LRP4 com herança autossómica dominante e recessiva e com fenótipo sobreponível (hiperostose dos ossos longos e do crânio, deformidade facial, compressão de nervos cranianos, hipoacusia e estatura alta), distinguível pela esclerostina sérica normal ou aumentada [5]. O OMIM regista a esclerosteose 2 como causada por variantes heterozigóticas ou homozigóticas de LRP4, com herança autossómica dominante e recessiva, enquanto o GeneGuidance a classifica só como recessiva; os dois padrões estão documentados [5, 7, 8]. O OMIM descreve ainda um doente espanhol de 17 anos com esclerosteose que se apresentou aos 12 anos com paralisia facial direita [7]. Um relato de 2026 descreveu um doente com compressão de nervo craniano e ossos densos por variante de LRP4 [81].

LRP5 (11q13.2; OMIM gene 603506) [82] é o correcetor Wnt que determina a massa óssea pelo controlo da proliferação e da diferenciação osteoblástica e é também correcetor da norrina na vascularização retiniana [8]. Boyden e colaboradores ligaram a síndrome autossómica dominante de densidade óssea elevada, mandíbula larga e profunda e torus palatinus a 11q12-13 numa família, com probabilidade de ligação superior a um milhão para um, e identificaram a substituição de glicina por valina no codão 171 [62]. O GeneReviews coloca a hiperostose endosteal tipo Worth (OMIM 144750) no diagnóstico diferencial das displasias relacionadas com SOST, com fenótipo mais ligeiro, altura normal, ausência de sindactilia e torus palatinus [5]. No Reino Unido, Gregson e colaboradores encontraram concentrações plasmáticas de esclerostina mais altas em casos de massa óssea elevada com variante de LRP5 (média de 130,1 pmol/L) e sem variante de LRP5 (88,0 pmol/L) do que nos controlos (66,4 pmol/L) [83].

2.4. CTSK e a catepsina K

CTSK situa-se em 1q21.3 (OMIM gene 601105) [84] e codifica a catepsina K, protease de cisteína lisossomal muito expressa nos osteoclastos, também detetada em macrófagos e células dendríticas da medula [18]. É sintetizada como pró-enzima e clivada no lisossoma; a pH ácido degrada o colagénio tipo I e II, a osteopontina e a osteonectina [18]. Na picnodisostose, o número de osteoclastos é normal, tal como os bordos pregueados e as zonas claras, mas a área de osso desmineralizado à volta de cada osteoclasto aumenta: a acidificação da lacuna está preservada e falha a degradação da matriz orgânica, o que separa mecanisticamente a picnodisostose das osteopetroses por defeito de acidificação [8, 18]. O osso resultante é denso mas estruturalmente pobre, com fragilidade aumentada [8].

O mecanismo é a perda de função. Foram descritas cerca de 60 variantes patogénicas, 69% no domínio maduro, 24% na pró-região e 6% na pré-região (sequência sinal), com pontos quentes nos resíduos Arg241 e Ala277 [18]. Uma inserção Alu de 301 pb no intrão 7, que cria um novo local aceitador de splicing, é a única alteração estrutural descrita, e a escolha dos primers condiciona a sua deteção [18]. Há vários relatos de picnodisostose por dissomia uniparental [49]. No Brasil, Araujo e colaboradores encontraram seis variantes em 33 famílias — NM_000396.4:c.436G>C p.(Gly146Arg), c.580G>A p.(Gly194Ser), c.721C>T p.(Arg241Ter), c.830C>T p.(Ala277Val), c.953G>A p.(Cys318Tyr) e a nova c.83dup — com homozigotia em 83,3% dos doentes do Ceará e em metade dos doentes de outros estados; a c.83dup tem origem única no Ceará, segundo os haplótipos dos marcadores D1S2344, D1S442, D1S498 e D1S2715 [20]. O GeneReviews não identifica correlações genótipo-fenótipo clinicamente relevantes e não conhece outros fenótipos associados a variantes germinativas de CTSK [18].

2.5. TGFB1, TGFB2 e LRP6: displasias diafisárias

TGFB1 (19q13.2; OMIM gene 190180) [85] codifica uma pró-proteína com péptido sinal de 29 aminoácidos, clivada depois do aminoácido 278 em péptido associado à latência (LAP) e TGFβ1 ativo; o LAP dimeriza por pontes dissulfureto em Cys223 e Cys225, e a maioria das células secreta o TGFβ1 num complexo latente grande ligado à proteína LTBP [23]. A maioria das variantes da doença de Camurati-Engelmann substitui um aminoácido na extremidade carboxiterminal do LAP, perto dessas pontes, perturba a dimerização do LAP e a ligação ao TGFβ1 ativo e aumenta a libertação de TGFβ1 ativo [23]. No transcrito NM_000660.7 (proteína NP_000651.3), as variantes p.(Arg218His), p.(Arg218Cys), p.(His222Asp) e p.(Cys225Arg) aumentaram o TGFβ1 ativo em cultura, enquanto p.(Leu11_Leu13dup) e p.(Tyr81His) reduziram a secreção mas aumentaram a atividade transcricional dependente de TGFβ1, sugerindo ativação intracelular do recetor [23]. O GeneReviews classifica o mecanismo como ganho de função; o resumo de Mumm e colaboradores descreve as mesmas variantes como «perda de função» do LAP com aumento da ação de TGFβ1, o que corresponde ao mesmo efeito final expresso noutro ponto da cadeia [23, 24].

As variantes p.(Arg218Cys) e p.(Arg218His) representam cerca de 40% e 35% dos doentes [23]. A sequenciação deteta variante em mais de 90% dos casos, e deleções ou duplicações grandes não foram descritas [23]. Uma família sem haplótipo partilhado no locus e vários doentes sem variante sugeriram heterogeneidade, confirmada depois para TGFB2: em 2024 três casos esporádicos de Camurati-Engelmann tipo 2 (OMIM 606631) tinham variantes de TGFB2, e em 2025 uma família peruana com pai, filho e filha afetados mostrou a variante NM_001135599.4:c.108G>T p.(Arg36Ser) no domínio LAP, ausente no gnomAD e em cossegregação autossómica dominante [23, 24]. Pickering e colaboradores descreveram uma variante missense rara de LRP6 numa mulher com quadro semelhante, cujo papel patogénico continua por demonstrar [23, 86]. Variantes bialélicas de perda de função de TGFB1 causam um fenótipo diferente, com doença inflamatória intestinal, imunodeficiência e encefalopatia (OMIM 618213) [23].

2.6. ANKH e GJA1: displasia craniometafisária

ANKH (5p15.2; OMIM gene 605145) [87] codifica uma proteína transmembranar com vários domínios, situada na membrana externa, que transporta citrato e ATP para a matriz extracelular; foi descrita durante anos como transportador de pirofosfato inorgânico, inibidor da calcificação, da mineralização e da reabsorção [28, 30]. As variantes da displasia craniometafisária autossómica dominante são sobretudo deleções de um aminoácido, além de missense e pequenas deleções ou inserções em fase, localizadas em domínios intracelulares presumidos; estudos em ratinhos sugerem efeito dominante negativo com ganho de função e perda de função do transporte, e a proteína mutante é degradada rapidamente [28]. A sequenciação deteta cerca de 90% dos casos, e alguns casos simplex sem variante sugerem heterogeneidade [28]. A penetrância é de 100%, com expressividade variável dentro das famílias, e não há correlação genótipo-fenótipo clinicamente relevante [28]. Variantes de ANKH também causam doença por deposição de pirofosfato de cálcio (condrocalcinose familiar, OMIM 118600), e uma família teve cossegregação das duas doenças; variantes bialélicas causaram numa família défice intelectual, surdez e anquilose [28, 31].

A forma autossómica recessiva resulta de variantes homozigóticas de GJA1 (6q22.31; OMIM gene 121014; alélica da displasia oculodentodigital) [88], que codifica a conexina 43, componente das junções comunicantes de osteoblastos, osteócitos, osteoclastos e condrócitos [31, 68]. Uma variante de GJA1 foi identificada num caso isolado e confirmada em seis indivíduos de três famílias [30].

No transcrito MANE NM_054027.6, as deleções em fase recorrentes da forma dominante situam-se no domínio citoplasmático carboxiterminal e incluem c.1129_1131del p.(Phe377del) e c.1124_1126del p.(Ser375del); a segunda foi identificada numa lactente norte-americana com raquitismo hipofosfatémico e numa criança turca, e uma variante nova da mesma região, que segregou numa mãe e em dois filhos, ficou classificada como de significado incerto por falta de dados funcionais [78, 89, 90]. Uma revisão de 2026 situa a proteína num eixo regulador partilhado com a ENPP1 e com a fosfatase alcalina não específica de tecido: o ATP exportado pela ANKH é hidrolisado pela ENPP1 em AMP e pirofosfato inorgânico, inibidor da mineralização, e a fosfatase alcalina degrada o pirofosfato, mantendo a razão fosfato/pirofosfato necessária à mineralização normal; a exportação de citrato influencia a composição da matriz e a resistência mecânica do osso, e a expressão do gene é regulada pelas vias Wnt, TNF-α e FGF [91]. No ratinho com a deleção p.Phe377del em homozigotia, que reproduz a hiperostose craniofacial, a mandíbula densa, os fémures em clava e o estreitamento do foramen magnum, a formação e a função dos osteoblastos e dos osteoclastos estão diminuídas, a proteína mutante é degradada rapidamente e o pirofosfato plasmático está reduzido para cerca de metade (0,43 versus 0,94 µM nos animais normais) [92, 93]. Os modelos disponíveis reproduzem a doença só em parte [91].

A variante NM_054027.6:c.-11C>T, a montante do codão de iniciação, causa uma doença alélica sem fenótipo esquelético: a epilepsia infantil familiar autolimitada, autossómica dominante, descrita numa família britânica e numa segunda família de origem italiana com seis afetados, com crises focais ou tónico-clónicas bilaterais, por vezes desencadeadas por febre, iniciadas sobretudo antes dos 2 anos, com boa resposta aos antiepiléticos e remissão completa antes dos 4 anos; a história familiar de condrocalcinose ou de crises articulares agudas recorrentes orienta para este gene [78, 94].

A variante recessiva de GJA1 descrita por Hu e colaboradores é NM_000165.5:c.716G>A p.(Arg239Gln) [68, 78]. No ratinho homozigótico para a variante equivalente há espessamento dos ossos craniofaciais, fémures em clava e alargamento do córtex diafisário, mais acentuados nas fêmeas com a idade, com deposição óssea periosteal, mais osteoclastos no endósteo mas com reabsorção reduzida, menos dendrites osteocitárias, menor expressão de Sost e menor razão RANKL/OPG; a atividade das junções comunicantes e dos hemicanais está apenas ligeiramente reduzida e, como os modelos de ablação de Cx43 não têm este fenótipo, a perda de função não parece ser o mecanismo principal da forma recessiva [95].

2.7. AMER1: osteopatia estriada com esclerose craniana

AMER1 (Xq11.2; OMIM gene 300647 [96]; antigos WTX e FAM123B) tem dois exões, o primeiro não codificante [26]. Quase todas as variantes patogénicas são truncantes germinativas no exão 2 ou deleções do gene inteiro; duas variantes no exão 1 não codificante podem escapar à sequenciação convencional [26]. O mecanismo é a perda de função [26]. As estrias metafisárias resultariam da coexistência de duas linhagens osteoblásticas independentes, por inativação diferencial do X na mulher ou por mosaicismo no homem, o que explica a sua ausência nos homens hemizigóticos constitucionais [26]. A hipótese inicial de que as variantes truncantes da extremidade 5' predizem o fenótipo masculino grave, ainda referida no atlas de Spranger, foi refutada em séries posteriores [26, 53]. Deleções contíguas que incluem AMER1, ARHGEF9 e MTMR8 causam osteopatia estriada com défice intelectual nas mulheres, ao contrário das deleções limitadas a AMER1 e ASB12 [26]. Variantes somáticas de AMER1 estão presentes em 15–30% dos tumores de Wilms; Jenkins e colaboradores concluíram em 2009 que as variantes germinativas não predispunham a tumores, conclusão revista depois de Bach e colaboradores reunirem quatro tumores de Wilms em doentes com a doença [26, 66, 97].

Nos modelos murinos, a perda completa de Wtx causa defeitos de fusão da linha média (fenda palatina e sinostose ectópica da base do crânio), enquanto a deleção apenas da porção carboxiterminal permite a sobrevivência, com alteração da morfologia craniana e aumento da densidade óssea, à semelhança do fenótipo masculino ligeiro; a proteína truncada continua a recrutar parcialmente a β-catenina, através de AXIN e AXIN2, o que explica a retenção parcial de função de algumas variantes truncantes [98]. Uma mulher neerlandesa adulta com massa óssea elevada generalizada e estrias metafisárias típicas, sem variante de AMER1, tinha uma variante missense em mosaico de CTNNB1, NM_001904.4:c.876A>C p.(Lys292Asn), num resíduo necessário à interação da β-catenina com AXIN; em ensaios de luciferase, a variante aumentou cerca de 70 vezes a sinalização Wnt canónica, sem alterar a fosforilação nem a estabilidade citoplasmática da proteína [78, 99]. As variantes somáticas de CTNNB1 passam assim a ser uma causa a considerar nos casos de osteopatia estriada sem variante de AMER1 [99].

2.8. LEMD3, MAP2K1 e SMAD3: lesões escleróticas focais e lineares

LEMD3 (12q14.3; OMIM gene 607844) [100] codifica a proteína MAN1 da membrana nuclear interna, que trava a sinalização SMAD de TGFβ e BMP; a haploinsuficiência causa osteopoiquilose e síndrome de Buschke-Ollendorff, com classificação ClinGen de haploinsuficiência 3 [8, 34, 65]. A ausência de variante de LEMD3 numa família com Buschke-Ollendorff sugere heterogeneidade genética [34]. A coexistência de melorreostose e osteopoiquilose na mesma pessoa ou família levou à hipótese de um segundo acontecimento somático no alelo normal [34, 73]. Na melorreostose isolada, porém, as variantes germinativas de LEMD3 são raras [101].

O OMIM classifica a melorreostose isolada (155950) como mosaicismo somático de MAP2K1 (15q22.31; OMIM gene 176872), e o nome junta as raízes gregas de «membro», «fluir» e «osso» [35, 102]. Kang e colaboradores encontraram em 2018, por sequenciação do exoma, mosaicismo somático de MAP2K1 no osso afetado e não no osso não afetado de oito doentes com melorreostose; as variantes ativadoras (NM_002755.4; NP_002746.1) p.(Gln56Pro), p.(Lys57Glu) e p.(Lys57Asn) agrupam-se no domínio regulador negativo do MEK1, aumentam a fosforilação de ERK1/2 e a proliferação dos osteoblastos e inibem a mineralização mediada por BMP2, o que explica o osteoide muito aumentado; a secreção de fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) contribui para a formação óssea nestas lesões [103]; o mosaicismo estava também presente na pele sobre as lesões em quatro de cinco doentes [38]. O atlas de Spranger estima que cerca de metade dos doentes tenha esta variante [73]. Em 2020, o mesmo grupo encontrou variantes somáticas de SMAD3 em quatro doentes com melorreostose de padrão endosteal, que ativam a via TGFβ e estimulam a diferenciação e a mineralização, ao contrário das variantes de MAP2K1, associadas ao padrão radiológico de «cera a escorrer» [71]. As variantes germinativas de MAP2K1 causam síndrome cardiofaciocutânea, entidade sem relação com a melorreostose [8].

2.9. SFRP4, PTDSS1 e outros genes

Simsek Kiper e colaboradores encontraram variantes truncantes bialélicas de SFRP4 (7p14.1; OMIM gene 606570) [104] nos quatro doentes com doença de Pyle estudados e reproduziram, em ratinhos sem Sfrp4, a combinação de osso trabecular aumentado com osso cortical fino [8, 70]. Em 2026, Magnus e colaboradores mostraram que três variantes missense no domínio de ligação de WNT comprometem a inibição da via tal como as truncantes, segundo o GeneGuidance [8]. Os heterozigóticos têm alterações ligeiras da modelação metafisária e, por vezes, encurvamento tibial ligeiro [42].

PTDSS1 (8q22.1; OMIM gene 612792) [105] codifica a fosfatidilserina sintase 1 [44]. As variantes de ganho de função de PTDSS1 abolem a inibição por retroação da enzima pela fosfatidilserina; o excesso de fosfatidilserina, com afinidade elevada para o cálcio, funciona como núcleo de formação de cristais de hidroxiapatite e compromete a formação dos osteoclastos [44, 69]. Todos os casos testados ocorreram de novo [44]. A variante NM_014754.3:c.284G>A p.(Arg95Gln) tem menor efeito de ganho de função do que a NM_014754.3:c.284G>T p.(Arg95Leu) e associa-se ao fenótipo atenuado; a NM_014754.3:c.1058A>G p.(Gln353Arg) foi encontrada em quatro doentes com défice intelectual de limítrofe a grave [44]. Uma variante de perda de função de PTDSS1, NM_014754.3:c.409C>T p.(Leu137Phe), foi descrita numa menina com atraso do desenvolvimento e autismo, sem displasia [44].

2.10. Penetrância, expressividade e correlações

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Esclerosteose relacionada com SOST

A esclerosteose tem um fenótipo que se constrói ao longo da infância. A sindactilia, cutânea ou óssea, está presente ao nascer em 66% dos doentes, afeta sobretudo o 2.º e o 3.º dedos das mãos, é habitualmente bilateral mas nem sempre simétrica, e acompanha-se de desvio radial das falanges terminais e de unhas displásicas ou ausentes [5, 48]. O crescimento linear acelera desde a primeira infância e para na puberdade, quando alguns doentes ultrapassam 2 m de altura [5]. As paralisias faciais recorrentes, presentes em 93% dos doentes, são a complicação característica: começam na primeira infância, nalguns casos nos primeiros meses, são inicialmente intermitentes e tornam-se permanentes no adulto, por estreitamento dos forames dos nervos cranianos [5]. A hipoacusia afeta 94%; começa como hipoacusia de condução na infância e evolui para hipoacusia mista pela compressão do VIII par e pelo encerramento das janelas oval e redonda [5, 108]. A perda visual, a nevralgia do trigémio e a anosmia são compressões menos frequentes [5].

A distorção facial por hiperostose craniana, com bossa frontal e sobrecrescimento mandibular, surge em 90%, por vezes com proptose, hipertelorismo ou hipoplasia do andar médio, e progride até à idade adulta; a hiperostose mandibular causa má oclusão [5]. A hipertensão intracraniana, por redução do volume da cavidade craniana pelo espessamento da calote, começa muitas vezes no fim da adolescência e foi registada em 71% dos doentes; a impactação do bulbo no foramen magnum foi descrita [5, 48]. O osso tem volume e espessura cortical e trabecular aumentados, formação osteoblástica aumentada e reabsorção normal ou diminuída, sem alteração da mineralização; ao contrário da osteopetrose, a densidade elevada acompanha-se de resistência biomecânica aumentada, e o risco de fratura, osteomielite e falência medular não aumenta [5, 109].

A tabela compara as frequências na série reunida por Beighton (1995) e van Lierop e colaboradores (2017), tal como apresentada no GeneReviews [5, 110].

As complicações progridem até à idade adulta e estabilizam na terceira década na maioria dos doentes [5]. A sobrevivência até idade avançada é invulgar: a idade média de morte foi de 33 anos na série de Hamersma e colaboradores, que seguiu 63 doentes sul-africanos durante 38 anos, e a hipertensão intracraniana foi a principal causa de morte [5, 8, 111]. Na revisão de van Lierop e colaboradores, a hipertensão intracraniana foi a causa de morte em 12 de 33 doentes africânderes falecidos, e outros seis morreram de complicações perioperatórias [5]. O GeneReviews admite que o uso crescente da craniectomia precoce venha a prolongar a sobrevivência, sem dados publicados que o quantifiquem [5].

3.2. Doença de van Buchem

A doença de van Buchem tem estatura normal e não tem sindactilia [5, 48]. A hipoacusia, de condução e neurossensorial, começa na infância; a paralisia facial é o achado mais frequente (89%), e as restantes compressões (visual, trigeminal, auditiva) são menos comuns do que na esclerosteose [5]. A hiperostose craniana manifesta-se sobretudo como sobrecrescimento mandibular a partir do início da idade adulta; os dentes não costumam ser afetados [5]. A hipertensão intracraniana é rara, e a morte súbita por herniação do tronco cerebral nunca foi descrita [5]. A fosfatase alcalina sérica está elevada, ao contrário do que acontece na hiperostose endosteal tipo Worth [16]. A esperança de vida parece normal; o doente mais velho estudado tinha 81 anos, com diabetes tipo 2, insuficiência cardíaca ligeira e carcinoma da próstata não metastizado, comorbilidades próprias da idade [5].

Os dados longitudinais de 2025 qualificam a ideia de estabilização. Appelman-Dijkstra e colaboradores reavaliaram 11 de 15 adultos neerlandeses com diagnóstico genético (4 mulheres) após um seguimento médio de 8,9 ± 1,1 anos, com idade mediana de 47 anos (20–60): sete desenvolveram paresia facial permanente, nove tiveram progressão da hipoacusia, dois precisaram de cirurgia craniana por hipertensão intracraniana, os problemas dentários foram frequentes e três desenvolveram osteoartrose; nenhum teve evento cardiovascular [106]. A DMO não se alterou: o Z-score lombar passou de 10,2 ± 1,3 para 9,4 ± 2,3 desvios-padrão (DP) (p = 0,62) e o do colo do fémur de 8,9 ± 2,2 para 7,7 ± 2,2 DP (p = 0,15) [106]. A DMO estabiliza depois da puberdade, mas a compressão de nervos cranianos continua a progredir, o que justifica a vigilância vitalícia [106].

3.3. Displasia craniodiafisária

A displasia craniodiafisária manifesta-se na lactância. O primeiro achado é habitualmente uma cunha óssea espessa nos ossos nasais e maxilares adjacentes, com obstrução nasal e respiração oral; a hiperostose craniofacial instala-se no primeiro ano, progride e invade os forames, com perda de visão e audição, atraso intelectual, convulsões, má oclusão, perda dentária precoce e hipertensão intracraniana [13]. A face distorce-se com ponte nasal larga, hipertelorismo e mandíbula proeminente (leontiasis ossea); há macrocefalia e baixa estatura [13]. As costelas e as clavículas alargam nos terços médios, e as diáfises expandem-se com subremodelação e córtices finos; a fosfatase alcalina está elevada, com cálcio e fosfato normais [13]. A morte ocorre habitualmente na segunda década [13]. Nas duas crianças com variante de SOST, a estenose das coanas foi uma complicação clinicamente significativa [5, 11]. A forma recessiva por SP7 inclui dismorfia facial, hiperostose grave da calote, base e mandíbula, baixa estatura, hábito magro, clavículas e costelas largas, escoliose e expansão diafisária, com fraturas recorrentes num dos dois doentes descritos [5, 72].

3.4. Fenótipos de massa óssea elevada por LRP5 e esclerosteose 2

A hiperostose endosteal tipo Worth é autossómica dominante, manifesta-se na adolescência e assemelha-se clínica e radiologicamente à doença de van Buchem, com menor gravidade; associa-se a torus palatinus, a altura é normal, não há sindactilia e a compressão de nervos cranianos é habitualmente ausente [5, 16, 48]. Na família de Boyden e colaboradores, a variante p.(Gly171Val) segregava com densidade óssea elevada, mandíbula larga e profunda e torus palatinus [62]. O GeneReviews da doença de Camurati-Engelmann descreve a osteosclerose relacionada com LRP5 com esclerose diafisária endosteal, compromisso de nervos cranianos nalguns doentes e mandíbula larga e profunda com ângulo gonial aumentado [23]. O OMIM resume a hiperostose endosteal autossómica dominante como espessamento cortical dos ossos longos sem alteração da forma externa e com resistência notável à fratura; o esqueleto é normal na infância, e na adolescência a fronte aplana, a mandíbula alonga-se e surge um torus palatinus crescente que pode causar má oclusão ou perda de dentes [14]. A descrição do OMIM refere diminuição do ângulo gonial, enquanto o GeneReviews da doença de Camurati-Engelmann refere ângulo gonial aumentado; as duas fontes concordam na mandíbula alongada, larga e profunda [14, 23]. Não há frequência populacional publicada para nenhum fenótipo de LRP5 [8]. Na série britânica de Gregson e colaboradores, 406 casos índice de massa óssea elevada foram identificados entre 219 088 exames de densitometria de quatro centros, depois de excluída a osteoartrose significativa e os artefactos; essa proporção descreve uma amostra de exames e não uma prevalência populacional [83]. A esclerosteose 2 por LRP4 reproduz a hiperostose dos ossos longos e do crânio, a deformidade facial, a compressão de nervos e a estatura alta da esclerosteose 1 [5].

O atlas de Spranger agrupa a hiperostose endosteal tipo Worth com a osteopetrose autossómica dominante tipo I (OPTA1) por LRP5, que considera impossível de separar, e inclui na mesma entrada a doença de van Buchem tipo 2 (OMIM 607636); as variantes heterozigóticas de LRP5 causam poucos sintomas e esclerose sobretudo da abóbada craniana com corpos vertebrais quase normais, ao contrário da osteopetrose tipo II por CLCN7, com fraturas, sinais neurológicos e esclerose predominante da base do crânio e das placas vertebrais; a doença pode ser descoberta por acaso numa radiografia [112].

3.5. Picnodisostose

A descrição clínica do GeneReviews baseia-se em 159 doentes de 59 famílias com variantes bialélicas reunidos por Xue e colaboradores e em 27 doentes de 17 famílias da rede francesa OSCAR descritos por Bizaoui e colaboradores [18, 113, 114]. A tabela resume as frequências.

Fonte: GeneReviews [18].

O crescimento desacelera na primeira infância, com membros desproporcionadamente curtos (rizo-, meso- e acromelia); a altura adulta é inferior a 150 cm nos homens (média de −2,9 DP) e de 130–134 cm nas mulheres (média de −4,1 DP) [18]. Na série francesa, a estatura média foi de −3,5 DP e mais baixa nas mulheres (p = 0,006) [114]. Cerca de metade dos doentes tem défice de hormona de crescimento, quase todos têm o fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) baixo, e o défice associa-se muitas vezes a hipoplasia hipofisária, sem outras alterações hormonais ou pubertárias [18]. O livro brasileiro de síndromes genéticas descreve a desaceleração do crescimento nos primeiros três anos com secreção defeituosa de hormona de crescimento [115]. Três doentes mais altos do que o esperado foram publicados, com 153 cm, 150 cm e 137 cm aos 11 anos [18].

A face — retrusão do andar médio por maxila hipoplásica, mandíbula pequena com ângulo obtuso, dorso nasal convexo, bossas frontal e parietal com fontanelas anterior e posterior grandes e suturas abertas — é reconhecível desde o lactente e acentua-se com a idade, provavelmente por acro-osteólise progressiva dos ossos faciais [18]. O palato parece sulcado por ser estreito, de abóbada rasa, com asas palatinas caídas e rafe mediana proeminente [18]. A osteosclerose é generalizada e progressiva, mas os canais medulares mantêm-se, com hematopoiese [18]. As mãos são curtas e largas, com pele enrugada no dorso dos dedos e unhas achatadas e sulcadas; a acro-osteólise das falanges distais progride nalguns dedos e regride noutros [18, 49, 50]. A craniossinostose coronal foi descrita em quatro doentes, e a dor crónica afeta até 60% dos adultos a partir da terceira década [18].

A fragilidade óssea traduz-se em cerca de 0,2 fraturas por ano, com a primeira fratura por volta dos 10 anos; na série francesa a taxa foi de 0,21 por ano, com uma média de quatro fraturas por doente [18, 114]. O Smith's estima que cerca de dois terços dos doentes tenham tido fraturas, sobretudo da mandíbula, clavícula e membros inferiores, incluindo metatarsos, com má consolidação [49]. A fratura mais precoce ocorreu aos 10 meses, numa criança com dois irmãos falecidos sem estudo molecular [18]. Cerca de 75% dos doentes franceses tiveram pelo menos uma cirurgia, com média de 2,1 intervenções [114].

No adulto, a revisão da European Calcified Tissue Society (ECTS) e da ERN BOND descreve as fraturas como frequentes na infância e raras depois, com a fragilidade revelada sobretudo por fraturas em locais atípicos, como as metáfises do fémur e da tíbia, que podem assemelhar-se às fraturas femorais atípicas [19]. A densidade mineral óssea medida por absorciometria de raios X de dupla energia tem pontuação Z acima de +2 desvios-padrão; numa coorte dinamarquesa, a tomografia computorizada periférica quantitativa de alta resolução mostrou espessura e área corticais, volume trabecular e densidade trabecular aumentados; e o propéptido aminoterminal do procolagénio tipo 1 e o telopéptido carboxiterminal do colagénio tipo 1 séricos estão dentro dos valores de referência [19].

As vias aéreas são o outro eixo de morbilidade. O estridor e a laringomalácia ocorrem em 20% e podem levar à suspeita precoce; a apneia obstrutiva do sono, frequentemente grave nas crianças, afeta mais de 60%, e 48% dos doentes com apneia precisaram de ventilação não invasiva entre os 5 e os 10 anos [18]. Na série francesa, 67% tinham apneia e cerca de metade precisou de ventilação não invasiva [114]. A revisão ECTS/ERN BOND, que cita essa série e uma análise tridimensional das vias aéreas superiores, indica uma frequência de 50% e atribui a apneia ao espaço faríngeo estreito e ao palato ogival, agravados pela escoliose e pelas deformidades torácicas [19]. A hipoacusia de condução ligeira afeta até 50% [18]. A inteligência é normal salvo malformação cerebral, mas 29% dos doentes franceses tinham dificuldades psicomotoras e 33% precisavam de apoio escolar, e nenhum tinha tido avaliação psicológica [114]. Foram descritos malformação de Chiari, desmielinização cerebral em três doentes, síndrome piramidal num doente, erros refrativos, estrabismo e um caso de perda visual por hipertensão intracraniana com papiledema; 26% dos doentes franceses tinham excesso de peso [18]. Segundo a revisão ECTS/ERN BOND, a platibasia e a malformação de Chiari ocorreram em cerca de 20% dos doentes da série francesa, e foram referidas, de forma inconstante, alterações cognitivas ligeiras ainda não caracterizadas [19]. As anomalias dentárias incluem erupção tardia, persistência dos dentes decíduos com dupla fila, hipodontia, má oclusão, hipoplasia do esmalte e cáries; a osteomielite, em particular mandibular depois de extração dentária, explica-se pela menor vascularização e pela densidade aumentada [18, 49]. A revisão ECTS/ERN BOND, apoiada numa revisão sistemática, situa a osteomielite maxilar no contexto de extrações dentárias ou de fraturas mandibulares e refere também defeito da dentina [19]. A anemia por mielosclerose com hematopoiese extramedular é excecional, e foram descritos hematomas epidurais após traumatismo craniano, um deles fatal [50]. A esperança de vida é habitualmente normal [18].

3.6. Doença de Camurati-Engelmann

A idade média de início dos sintomas em 306 doentes publicados foi de 13,4 anos, com variação do nascimento aos 76 anos [23]. A tabela reúne as frequências das duas fontes principais.

Fontes: [23, 107].

A dor óssea é constante, surda, mais intensa nos membros inferiores, agrava com a atividade, o stress e o frio e tem episódios intermitentes de dor intensa e incapacidade; 52% dos doentes têm dor à palpação das diáfises espessadas, por vezes com tumefação, eritema e calor [23]. A fraqueza e a atrofia muscular predominam nos membros inferiores proximais, com dificuldade em levantar-se; podem existir atraso da marcha, contraturas (43%), hábito marfanoide com índice de massa corporal baixo, hiperlordose, escoliose, coxa valga, luxação da cabeça do rádio, genu valgo e pé plano [23]. A DMO da anca está aumentada, mas a resistência óssea medida por microindentação em três irmãos foi inferior ao normal, sem significado estatístico; o risco de fratura não está aumentado, e a consolidação pode ser lenta [23]. Numa série espanhola de 15 doentes, o componente físico do questionário SF-12 foi de 29,8 (7,5), contra 50,0 (10,0) na população de referência dos Estados Unidos (p < 0,0001), sem diferença no componente mental; todos referiam fadiga, 93,3% dor nos membros e 86,7% dor muscular [116].

A esclerose dos forames causa défices de nervos cranianos em 38% dos doentes [23]. A hipoacusia de condução resulta do estreitamento do canal auditivo externo, da invasão dos ossículos ou do estreitamento das janelas; a neurossensorial resulta do estreitamento do canal auditivo interno e pode surgir depois de tentativas de descompressão do nervo facial; há acufenos e vertigem [23, 117]. O envolvimento orbitário causa visão turva, proptose, papiledema, epífora, glaucoma, subluxação do globo e descolamento da retina [23]. A hiperostose da calote causa hipertensão intracraniana com cefaleias crónicas graves; um doente desenvolveu aos 57 anos um defeito ósseo com meningoencefalocelo, e a hiperostose recidiva após descompressão [23]. O hipopituitarismo, com baixa estatura, puberdade atrasada e hipocortisolismo, foi atribuído a sela pequena, a compressão hipofisária por hipertensão intracraniana ou a efeito direto do TGFβ1; o hipogonadismo e o hipotiroidismo são raros [23]. As crianças não têm face reconhecível; os adultos gravemente afetados desenvolvem macrocefalia, bossa frontal, mandíbula aumentada e proptose [23]. A anemia (por canal medular estreito), a hepatoesplenomegalia, a pele atrófica, a hiperidrose palmoplantar e a erupção dentária tardia são menos comuns [23].

O OMIM mantém a doença de Ribbing numa entrada própria (601477): descrita por Ribbing em 1949 como esclerose diafisária múltipla hereditária, contava 13 casos na literatura de língua inglesa segundo Seeger e colaboradores (1996), surge depois da puberdade, é unilateral ou assimétrica, limita-se aos ossos longos e mostra na histologia só atividade osteoblástica; o GeneReviews considera-a uma variação fenotípica da doença de Camurati-Engelmann depois da identificação de variantes de TGFB1 nestes doentes [22, 23]. A variabilidade intrafamiliar é grande: no atlas de Spranger, uma mãe ignorava a doença aos 48 anos, enquanto o filho e o irmão eram sintomáticos; há tendência para manifestação mais precoce na geração mais nova e melhoria espontânea durante ou depois da adolescência nalguns doentes [51]. A dor pode diminuir na idade adulta [23]. A consolidação das fraturas, a esperança de vida e a altura adulta são normais [51]. Os autores do GeneReviews conhecem um adolescente que morreu de disseção de uma aorta ascendente dilatada; como a doença partilha o aumento de sinalização TGFβ das síndromes de Marfan e de Loeys-Dietz, recomendam reavaliar a incidência de doença aórtica, sem recomendação atual de avaliação aórtica por rotina [23]. Numa doente tratada com corticoides, a gravidez reduziu a dor e aumentou a força, permitindo suspender o tratamento [23]. A forma tipo 2 por TGFB2 descrita em 2025 começou na infância, com dor incapacitante e hiperostose de todo o osso longo, mais grave nos homens [24].

3.7. Displasia craniometafisária

A forma autossómica dominante é muitas vezes detetada nas primeiras semanas de vida por dificuldade respiratória ou alimentar causada por estenose das coanas [28]. A face tem uma cunha óssea espessa sobre a ponte nasal e a glabela, hipertelorismo com largura bizigomática aumentada, plenitude paranasal e mandíbula proeminente; a hiperostose fronto-occipital produz dolicocefalia [28, 31]. O espessamento craniofacial progride ao longo da vida e estreita os forames, incluindo o foramen magnum; sem tratamento, causa paralisia facial, cegueira e surdez de condução ou neurossensorial [28]. A malformação de Chiari I pode causar cefaleias graves, a ataxia troncular responde à descompressão da fossa posterior, e a hiperostose do osso alveolar atrasa a erupção ou impede-a [28, 30]. A obstrução nasal e a hiperostose mandibular afetam a fala [28]. Nos ossos longos, a esclerose diafisária da lactância desaparece, e o alargamento metafisário em clava instala-se na infância, sobretudo no fémur distal e na tíbia; foram descritos sinais transitórios de raquitismo em lactentes [28, 31]. No adulto com a forma dominante, a face torna-se menos característica e a esclerose ao longo das suturas pode ser o único achado [30]. A esperança de vida, o intelecto e a altura são normais nas formas não complicadas [28, 31].

A gravidade relativa das formas recessiva e dominante diverge entre as fontes. O atlas de Spranger e o Smith's descrevem a forma recessiva por GJA1 como mais rara, mais precoce e mais grave, com progressão craniofacial, défice visual grave, hipoacusia bilateral, paralisia facial e, por vezes, défice intelectual; o GeneReviews da forma dominante indica que o fenótipo esquelético da forma por GJA1 pode ser menos grave do que o da forma dominante típica [28, 30, 31]. Todas as fontes concordam que há sobreposição clínica larga e que o estudo molecular é necessário nos casos isolados [31]. Um relato de 2026 descreveu uma criança com macrocefalia persistente e neuroimagem inicial normal, cujo diagnóstico só foi feito depois de um traumatismo craniano ter revelado esclerose craniana progressiva; até ao início da idade adulta, a hipoacusia neurossensorial não progrediu e não houve complicações neurológicas nem visuais [118].

O raquitismo é uma manifestação precoce rara da forma dominante. Uma lactente norte-americana com a variante p.(Ser375del) tinha, com 1 mês, fosfatase alcalina elevada e fósforo sérico baixo e, aos 3 meses, sinais radiológicos de raquitismo; a reabsorção tubular de fosfato era elevada e o FGF23 estava suprimido (< 14 pg/mL), o que indica défice de disponibilidade de fósforo e não perda renal mediada pelo FGF23, e o pirofosfato urinário era indetetável [89]. A mesma doente fez descompressão do nervo facial aos 8 meses e, aos 15 meses, a TC mostrou fusão das suturas coronais e a RM uma malformação de Chiari I [89]. A revisão que acompanha o caso reúne os doentes publicados com fosfatase alcalina ou PTH elevadas e identifica hipofosfatemia ou raquitismo em apenas três outros [89]. A craniossinostose foi depois publicada como alargamento do fenótipo [119]. Numa coorte turca de 34 doentes com 12 doenças osteoscleróticas, seguidos entre 1 e 22 anos, os quatro doentes com displasia craniometafisária tinham esclerose craniana grave com dismorfia facial; três tinham hipoacusia e um paralisia facial, e a obstrução nasal, a apneia obstrutiva do sono e a malformação de Chiari exigiram cirurgia [90]. Nas radiografias da primeira infância havia esclerose craniana difusa e alargamento e radiotransparência metafisários com esclerose diafisária; a deformidade em balão de Erlenmeyer do fémur distal instalou-se mais tarde, com a coluna e a pélvis poupadas, e a variabilidade foi intra e interfamiliar [90].

3.8. Osteopatia estriada com esclerose craniana

Nas mulheres e nos homens com fenótipo ligeiro, a esclerose craniana e a esclerose dos ossos longos estão presentes em todos, as estrias metafisárias em cerca de 95% (só nas mulheres e nos homens mosaicos), a face característica em cerca de 90%, a macrocefalia em cerca de 80%, as fendas orofaciais e a hipoacusia em cerca de 50%, o atraso ligeiro do desenvolvimento em cerca de 30%, as cardiopatias congénitas em cerca de 25% e o tumor de Wilms em cerca de 5% [26]. A esclerose craniana pode estar presente ao nascer e é progressiva; as estrias desenvolvem-se habitualmente na infância e depois não progridem [26, 53]. A macrocefalia, de início pós-natal, é habitualmente absoluta (> +2,5 DP nas mulheres); a baixa estatura é pouco comum nas mulheres [26]. As paralisias de nervos cranianos (perda visual por compressão ótica, paralisia facial) são raras e surgem no fim da adolescência ou no adulto jovem [26]. As cardiopatias mais comuns são a comunicação interauricular, a comunicação interventricular e a persistência do canal arterial [26]. Foram descritos moyamoya e instabilidade cervical como complicações graves raras [53]. Numa revisão de 2026 de 67 doentes, as fendas orofaciais atingiram 72% e associaram-se à retenção de dentes decíduos e à impactação de definitivos [120]. Dois lactentes com sequência de Robin foram tratados com distração mandibular, e o de fenótipo mais grave precisou de traqueostomia [121].

Até 2023, o cancro só tinha sido descrito em mulheres: quatro tumores de Wilms pediátricos, um deles bilateral, um hepatoblastoma, um cancro colorretal e um cancro do ovário na idade adulta [26, 97]. Um caso adicional de tumor de Wilms bilateral foi publicado em 2022 [122]. Uma série multicêntrica norte-americana (2012–2023) reuniu quatro raparigas com variante germinativa de AMER1 e tumor de Wilms, diagnosticado entre os 5 meses e os 8 anos, em estádios I a IV; uma tinha variante familiar, duas tinham restos nefrogénicos, três precisaram de terapêutica adjuvante e nenhuma recidivou nem morreu da doença no seguimento publicado [123]. Somados aos seis casos publicados antes, 2 de 10 tumores (20%) foram bilaterais e a idade ao diagnóstico variou entre 5 meses e 12 anos; uma das quatro crianças não tinha fenótipo de osteopatia estriada, o que põe em causa a penetrância completa admitida até então [123]. Em 2024 foi descrito o primeiro neuroblastoma, num rapaz, e a revisão que o acompanha contou nove doentes com tumores publicados antes, com o tumor de Wilms como o mais frequente [124]. Estes números são contagens de casos publicados, sem denominador, e não permitem calcular um risco vitalício [123, 124].

Os homens têm dois fenótipos. O fenótipo ligeiro, com variante constitucional ou mosaica, tem macrocefalia (> +3 DP), fendas em cerca de 66%, hipoacusia em cerca de 85%, atraso ligeiro a moderado em cerca de 80%, baixa estatura proporcionada inferior a −2 DP, escoliose progressiva, contraturas, cardiopatia em cerca de metade e malformações cerebrais (ventriculomegalia, agenesia parcial do corpo caloso) [26, 125]. O fenótipo grave é uma síndrome de malformações múltiplas letal a meio ou no fim da gestação ou no período neonatal, com polidrâmnios recorrente nalgumas famílias, macrocefalia e fendas em cerca de metade, ausência ou hipoplasia bilateral dos peróneos na maioria, polissindactilia, ventriculomegalia, cardiopatia em cerca de 40% (incluindo hipoplasia do coração esquerdo ou direito), rins ecogénicos com restos nefrogénicos e onfalocelo ou má rotação intestinal; as estrias metafisárias nunca foram observadas nestes doentes [26, 53].

A primeira coorte canadiana, com 12 doentes com variante de AMER1 entre os 5 meses e os 38 anos, documentou a dismorfia facial comum e traços extra-esqueléticos raros, como a má rotação intestinal em dois doentes e a estenose hipertrófica do piloro noutros dois, e incluiu quatro homens aparentemente não mosaicos (um com variante de novo e três com variante materna) [126]. Uma série do Reino Unido e da Irlanda reuniu quatro mulheres com vasculopatia cerebral, incluindo doença de moyamoya, que se apresentou frequentemente por acidente vascular cerebral e teve evolução variável; os autores consideram que a associação está a emergir e que o rastreio da vasculopatia pode ter valor, sobretudo antes de cirurgia [127].

3.9. Osteopoiquilose, síndrome de Buschke-Ollendorff e melorreostose

A osteopoiquilose produz numerosos focos ovais de esclerose, de poucos milímetros, nas extremidades dos ossos tubulares, incluindo os centros epifisários nas crianças; é habitualmente um achado radiológico incidental, sem significado clínico, estacionário ou com crescimento ligeiro [34]. Na síndrome de Buschke-Ollendorff associam-se nevos conjuntivos disseminados, elásticos (elastoma juvenil) ou colagénicos (dermatofibrosis lenticularis disseminata), pápulas ou placas brancas ou amarelas, sobretudo no tronco inferior e nos membros, que surgem antes da puberdade e tendem a tornar-se menos visíveis [34]. Na revisão sistemática de Pope e colaboradores, com 164 casos publicados e uma coorte de Toronto, 54% tinham lesões cutâneas e ósseas, 24% só cutâneas e 20% só ósseas, e 92% tinham história familiar; a estenose vertebral (cerca de 2%) e a baixa estatura (cerca de 7%) foram raras [8, 128]. A osteopoiquilose foi descrita em associação com artrite reumatoide, condromatose sinovial e lúpus discoide [34].

A melorreostose é diferente. As contraturas de partes moles, a fibrose e as alterações cutâneas (pele tensa e brilhante, induração, edema, hemangiomas, linfangiectasias, esclerodermia linear) podem preceder as alterações ósseas durante anos e estar presentes ao nascer [73]. A doença começa sobretudo na infância tardia e causa dismetria, aumento de perímetro, encurvamento ou angulação dos membros, dor crónica, atrofia muscular e osteófitos intra-articulares, com incapacidade considerável; as contraturas e a fibrose recidivam depois da cirurgia [73]. A radiografia mostra densidades lineares irregulares ao longo do eixo dos ossos tubulares, habitualmente unilaterais, em forma monostótica, monomélica ou poliostótica, contínuas através das articulações segundo os esclerótomos, e, no adulto, excrescências periósteas com o aspeto de «cera a escorrer pela vela» [73]. A esperança de vida e a altura adulta são normais [73]. Um ensaio observacional dos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos (NIH) sobre a história natural da melorreostose recruta até 350 doentes, com conclusão prevista para 2030 [129]. A «displasia óssea esclerosante mista» combina lesões de osteopoiquilose, melorreostose e osteopatia estriada [34, 53].

3.10. Doença de Pyle e displasia de Lenz-Majewski

A doença de Pyle manifesta-se habitualmente na infância por genu valgo; nos casos ligeiros é diagnosticada no adulto, numa radiografia feita por fratura ou outro motivo [42]. As clavículas são largas, a altura situa-se no limite superior do normal, e pode haver dor articular, fraqueza, escoliose ligeira, limitação da extensão dos cotovelos, anomalias dentárias e tendência aumentada a fraturas [42]. A radiografia mostra alargamento metafisário marcado que se estende à diáfise, com zona de transição bem definida (frasco de Erlenmeyer), córtex fino, costelas, clavículas mediais, púbis e ísquio expandidos e hiperostose craniana mínima [42]. O GeneGuidance sublinha o paradoxo de um osso de aspeto denso e volumoso com córtex fino e frágil [8]. A esperança de vida, o intelecto e a altura são normais [42].

A displasia de Lenz-Majewski manifesta-se desde o nascimento com cutis laxa, veias proeminentes no couro cabeludo, fontanelas grandes de encerramento tardio, fronte larga, hipertelorismo, orelhas grandes, estenose ou atresia das coanas, obstrução do canal lacrimonasal, sindactilia cutânea, braquidactilia e sinfalangismo proximal, com esclerose progressiva do crânio, coluna, diáfises, clavículas e costelas que só se torna evidente depois dos seis meses [44, 52, 130]. O défice de crescimento é grave, e o atraso do desenvolvimento é significativo, com quocientes de inteligência de 40–50 nalguns doentes; a estenose das coanas causa insuficiência respiratória e pneumonias, e a estenose da junção craniovertebral e a hidrocefalia comunicante foram descritas [52, 130]. A doente original, reavaliada aos 30 anos, media 120 cm, falava poucas palavras e deambulava [52]. A forma atenuada, associada à variante p.(Arg95Gln), tem progressão óssea lenta, estatura normal (164,5 cm aos 17 anos numa doente), défice intelectual ligeiro a moderado e ausência de hiperostose diafisária [44]. Foram publicados 23 doentes, 16 com variante de PTDSS1 identificada [44].

3.11. História natural e doença tratada

Nenhuma das entidades tem tratamento modificador da doença com eficácia demonstrada, pelo que os dados de coorte descrevem sobretudo história natural com tratamento de suporte. As exceções parciais são a craniectomia na esclerosteose, que o GeneReviews associa a uma provável melhoria da sobrevivência ainda não quantificada; a somatropina na picnodisostose com défice de hormona de crescimento, eficaz no crescimento linear em 40% dos doentes franceses; e a corticoterapia ou o losartan na doença de Camurati-Engelmann, apoiados por relatos e séries pequenas [5, 23, 114].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

O Oxford Desk Reference organiza o raciocínio pela idade de apresentação [16]. Do período neonatal aos 2 anos, os diagnósticos a considerar são a osteopetrose autossómica recessiva grave, a displasia hematodiafisária de Ghosal, a picnodisostose, a displasia craniometafisária recessiva grave, a displasia craniodiafisária e as doenças osteoscleróticas raras com sinais extraesqueléticos (displasia de Blomstrand, displasia de Raine, síndrome de Schinzel-Giedion, displasia de Lenz-Majewski, síndromes de Melnick-Needles e otopalatodigital) [16]. Dos 2 aos 12 anos, a displasia craniometafisária, a displasia frontometafisária, a doença de Camurati-Engelmann, a doença de Pyle, a esclerosteose, a doença de Paget juvenil, a osteopatia estriada com esclerose craniana, a disosteosclerose e a síndrome de Kenny-Caffey [16]. Depois dos 12 anos, a doença de Camurati-Engelmann, a doença de Pyle, a doença de van Buchem, a hiperostose endosteal tipo Worth e a osteopetrose autossómica dominante ligeira [16]. Na abordagem da macrocefalia, o mesmo livro recomenda considerar as displasias com espessamento craniano (displasia craniodiafisária, displasia craniometafisária e doença de van Buchem), confirmadas por estudo radiológico do esqueleto [131]; perante fontanela anterior grande com densidade óssea aumentada, a picnodisostose está entre os diagnósticos a considerar [132].

Na população africânder da África do Sul, a esclerosteose deve ser suspeitada em qualquer recém-nascido com sindactilia e em qualquer criança com paralisia facial flutuante; a doença de van Buchem encontra-se quase só nos Países Baixos [5]. A picnodisostose deve ser suspeitada perante baixa estatura com fontanela anterior aberta fora da idade esperada, ângulo mandibular obtuso, falanges distais curtas e fraturas; o estridor e a laringomalácia podem antecipar a suspeita [18, 50]. A doença de Camurati-Engelmann deve ser suspeitada numa criança ou adolescente com dor nos membros inferiores, fraqueza proximal, fadiga fácil e marcha bamboleante, sobretudo quando as diáfises dos ossos longos são palpáveis ou dolorosas [23]. A displasia craniometafisária deve ser considerada num recém-nascido com obstrução nasal ou dificuldade alimentar e alargamento da raiz do nariz [28]. A osteopatia estriada com esclerose craniana deve ser considerada numa menina com macrocefalia e fenda palatina, e o gene AMER1 deve integrar qualquer painel de malformações múltiplas fetais ou neonatais num rapaz [26]. A melorreostose deve ser considerada perante contraturas de uma só extremidade com alterações cutâneas, porque o diagnóstico de artrogripose costuma precedê-la até as lesões ósseas aparecerem [73].

A história clínica deve abranger três gerações, consanguinidade, idade de início, progressão, origem étnica, dor ou fraqueza muscular, visão, audição e cefaleias, osteomielite mandibular, atraso do desenvolvimento e fraturas fáceis ou ausência de fraturas após traumatismo importante [16]. O exame deve incluir altura (baixa na picnodisostose, alta na esclerosteose), perímetro cefálico, sobrecrescimento da ponte nasal, fronte e face, mandíbula, olhos e fontanela, dentes, coanas, pares cranianos, fundo do olho, dedos, desenvolvimento sexual (compressão hipofisária), fígado e baço e presença de torus palatinus [16].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Os sinais que exigem avaliação urgente são os da hipertensão intracraniana (cefaleias, vómitos, papiledema), que é a principal causa de morte na esclerosteose e pode ocorrer na displasia craniodiafisária, na doença de Camurati-Engelmann e na picnodisostose [5, 13, 18, 23]. A impactação do bulbo no foramen magnum e a malformação de Chiari I com ataxia troncular exigem descompressão da fossa posterior [28, 30, 48]. A perda visual progressiva por compressão ótica é uma urgência relativa na displasia craniometafisária, porque a descompressão precoce do canal ótico pode atrasar ou evitar a cegueira [31]. A dificuldade respiratória neonatal por estenose das coanas ocorre na displasia craniometafisária, na displasia craniodiafisária e na displasia de Lenz-Majewski [5, 28, 52]. A apneia obstrutiva grave é frequente na picnodisostose infantil [18, 133]. Na picnodisostose, um traumatismo craniano pode causar hematoma epidural [50]. Na osteopatia estriada com esclerose craniana, uma massa abdominal ou hematúria numa criança obriga a excluir tumor de Wilms [26, 97].

4.3. Rastreio neonatal

Nenhuma destas doenças está incluída nos programas de rastreio neonatal. A ecografia pré-natal pode mostrar sindactilia num feto em risco de esclerosteose e, nas displasias com densidade aumentada, alterações que habitualmente só se tornam visíveis no segundo ou no terceiro trimestre [5, 16].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não existem critérios diagnósticos formais publicados para nenhuma das entidades [5, 18, 23, 26, 28]. O diagnóstico assenta em combinações clínico-radiológicas sugestivas, confirmadas por teste molecular. Na esclerosteose e na doença de van Buchem, exige-se clínica e radiologia típicas e variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas de SOST ou a deleção bialélica de 52 kb [5]. Na picnodisostose, a combinação de acro-osteólise, osteosclerose e perda do ângulo mandibular normal é quase patognomónica, e o diagnóstico estabelece-se por clínica e radiologia características e/ou variantes bialélicas de CTSK [18]. Na doença de Camurati-Engelmann, o diagnóstico clínico estabelece-se pela radiologia característica, e o teste molecular é necessário quando a radiologia é inconclusiva [23]. Na displasia craniometafisária, exige-se hiperostose craniofacial característica com alargamento e subtrabeculação metafisária e/ou variante heterozigótica de ANKH [28]. Na osteopatia estriada com esclerose craniana, a macrocefalia com esclerose craniana e estrias metafisárias longitudinais é considerada patognomónica na mulher, e a variante de AMER1 confirma o diagnóstico [26]. Em todas, a identificação de variantes de significado incerto não estabelece nem exclui o diagnóstico [5, 18].

5.2. Algoritmo

O primeiro passo perante densidade óssea aumentada é excluir causas adquiridas: fluorose, intoxicação por berílio, chumbo ou bismuto, mielofibrose, forma esclerosante da doença de Paget, linfoma e metástases osteoblásticas [18]. A lista de verificação da revisão ECTS/ERN BOND para o adulto com densidade mineral óssea elevada segue a mesma ordem: exclusão das causas secundárias, avaliação genética da família e, em todos os casos, exames ósseos para medir a gravidade e pesquisa de complicações noutros órgãos [19]. O segundo é o estudo radiológico do esqueleto, interpretado por radiologista experiente em displasias e integrado com a clínica e a bioquímica [16]. O terceiro é a avaliação das complicações (audição, visão, pares cranianos, hipertensão intracraniana, vias aéreas). O quarto é o teste molecular orientado pelo fenótipo: teste de um só gene ou painel multigénico quando o quadro aponta para uma entidade, e exoma ou genoma quando o fenótipo é atípico ou indistinguível de outras displasias [5, 16, 18, 23]. A tabela resume os testes de primeira linha.

5.3. Imagiologia

Na esclerosteose e na doença de van Buchem, a radiografia mostra hiperostose progressiva da calote, base, mandíbula, clavículas e costelas, seios paranasais pouco pneumatizados, esclerose endosteal do córtex diafisário sem constrição diafisária, subremodelação dos metacarpos e falanges, clavículas e costelas largas e densas e esclerose das omoplatas e da pélvis sem aumento de tamanho; a sindactilia óssea só existe na esclerosteose [5, 48]. A densitometria por absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) mostra Z-scores de 7,7 a 14,4 DP na coluna e de 7,8 a 11,5 DP na anca na esclerosteose, e de 5,4 a 12,3 DP na coluna e de 5,2 a 12,1 DP na anca na doença de van Buchem; o GeneReviews considera sugestivo um Z-score superior a 5 DP [5].

Na picnodisostose, a radiografia mostra fontanela anterior e suturas abertas até à idade adulta, calote fina e densa, rebordos orbitários densos, ossos wormianos, ossos faciais pequenos, seios hipoplásicos, ângulo mandibular obtuso (quase 180° nalgumas crianças), esclerose generalizada com sobre-remodelação moderada, fraturas, constrição supra-acetabular, osteólise das falanges distais e das extremidades acromiais das clavículas [50]. Na doença de Camurati-Engelmann, a hiperostose começa nas diáfises e pode progredir às metáfises, raramente às epífises; o envolvimento periosteal produz espessamento cortical irregular e aumento do diâmetro, e o endosteal estreita o canal medular; o crânio é envolvido a partir da base das fossas anterior e média, e há esclerose ligeira dos arcos vertebrais posteriores [23]. A cintigrafia óssea e a velocidade de sedimentação ajudam a avaliar a atividade da doença na dor aguda, e foi descrito o uso de ressonância magnética (RM) de corpo inteiro para identificar as áreas afetadas [23].

Na displasia craniometafisária, a esclerose da base pode começar na lactância; a tomografia computorizada (TC) avalia os forames e o foramen magnum [28]. Ainda nesta doença, o alargamento metafisário em clava, com córtex fino, surge na infância; a coluna e a pélvis são normais [28, 31]. Na osteopatia estriada com esclerose craniana, as estrias longitudinais finas observam-se melhor na pélvis, no fémur proximal e distal, na tíbia proximal e no úmero, e as estrias em leque dos ilíacos são típicas [26, 53]. Na osteopoiquilose, os focos são ovais, simétricos e bem delimitados; na melorreostose, as densidades são lineares, assimétricas e contínuas através das articulações [34, 73].

5.4. Laboratório e biomarcadores

A bioquímica óssea é muitas vezes normal nestas doenças, mas alguns parâmetros ajudam a classificar [16]. A tabela resume os achados da hormona paratiroideia (PTH), do propéptido aminoterminal do procolagénio tipo 1 (P1NP) e dos telopéptidos carboxiterminal (CTX) e aminoterminal (NTX) do colagénio tipo 1.

O GeneGuidance considera a esclerostina sérica um teste bioquímico informativo nas displasias por SOST, mas a identificação da alteração específica é molecular, e a doença de van Buchem exige um teste que detete a deleção [8]. Na picnodisostose não há ensaio enzimático de catepsina K usado na prática [8]. A revisão ECTS/ERN BOND recomenda a fosfatase ácida resistente ao tartarato isoforma 5b (TRAP5b) sérica como marcador do número de osteoclastos na osteopetrose autossómica dominante, em que está sempre acima do intervalo de referência, ao contrário do que acontece nas outras osteopatias esclerosantes; o valor não se correlaciona com a gravidade [19]. O marcador ajuda assim a separar a osteopetrose autossómica dominante das doenças com densidade óssea aumentada por outros mecanismos [19]. A histologia óssea da esclerosteose mostra formação osteoblástica aumentada, reabsorção normal ou diminuída e mineralização normal [5, 109].

5.5. Limites dos testes e interpretação

A deleção da doença de van Buchem não sobrepõe a região codificante e não é detetada pela sequenciação de SOST nem pelos painéis; o GeneReviews recomenda a pesquisa dirigida nos doentes neerlandeses e, nos restantes, só depois de um painel negativo [5]. Na esclerosteose, um doente aparentemente homozigótico pode ter uma deleção de um ou mais exões não detetada pela sequenciação ou isodissomia uniparental; se só um progenitor for portador, há que considerar uma variante de novo ou mosaicismo parental [5]. Na osteopatia estriada com esclerose craniana, o mosaicismo dos homens pode exigir outras linhagens celulares, outras tecnologias ou sequenciação mais profunda, e as variantes do exão 1 não codificante podem escapar ao teste convencional [26]. Na melorreostose, a variante é somática e está ausente no sangue, sendo necessária a análise do osso afetado ou da pele sobre a lesão [38]. Na doença de Camurati-Engelmann e na displasia craniometafisária, o mecanismo de ganho de função torna inútil a pesquisa de deleções [23, 28]. As proporções da tabela 5.2 referem-se a variantes detetadas pelo método e não à sensibilidade clínica do teste, que depende da seleção dos doentes e da heterogeneidade genética. Quando a causa molecular não é encontrada, o GeneReviews recomenda conservar ADN do probando [18, 23].

Num doente com fenótipo de osteopatia estriada e estudo de AMER1 negativo (sequenciação, deleção/duplicação e exão 1), a sequenciação do exoma com profundidade suficiente para mosaicismo de baixo nível pode identificar variantes somáticas de CTNNB1 [99]. Na displasia craniometafisária, uma variante nova em fase na região carboxiterminal de ANKH que segrega com a doença pode ficar classificada como de significado incerto enquanto faltarem dados funcionais [90].

O relatório molecular deve indicar o gene, o transcrito com versão (por exemplo, NM_025237.3 para SOST), a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade e a classificação segundo o American College of Medical Genetics and Genomics e a Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [5, 78]. O teste dos pais confirma a fase das variantes nas doenças recessivas e o carácter de novo nas dominantes [5, 28].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes da família, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis em todas as entidades [5, 18, 23, 26, 28]. Na doença de Camurati-Engelmann, a penetrância incompleta e a variabilidade impedem que o resultado preveja a idade de início, a gravidade ou a progressão [23]. A ecografia pode mostrar sindactilia num feto em risco de esclerosteose, mas a ausência de sindactilia não indica um feto não afetado [5]. Na osteopatia estriada com esclerose craniana, a ecografia de fetos masculinos pode mostrar malformações múltiplas, fendas, onfalocelo ou ausência dos peróneos [26, 53].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Abordagem do osso denso

O diferencial começa pela exclusão das causas adquiridas de esclerose (intoxicações por metais e flúor, excesso de vitamina D, mielofibrose, doença de Paget, neoplasias e metástases osteoblásticas) e prossegue pela distinção entre três padrões: a osteosclerose sem sobrecrescimento, característica das osteopetroses e da picnodisostose; a hiperostose com sobrecrescimento e resistência ao traumatismo, característica das displasias por SOST, LRP4 e LRP5 e da doença de Camurati-Engelmann; e as displasias craniotubulares com defeito de modelação, como a displasia craniometafisária e a doença de Pyle [5, 16, 18]. A localização do envolvimento (calote e base, diáfises, metáfises, lesões focais ou lineares), a idade de início, a estatura, a presença de fraturas e os sinais extraesqueléticos orientam a escolha do teste.

6.2. Tabela comparativa

6.3. Diferenciais principais

A distinção mais importante para a conduta é a que separa a picnodisostose das osteopetroses. O transplante precoce de células hematopoéticas pode ser opção nalgumas osteopetroses e não tem benefício na picnodisostose, que raramente se apresenta com insuficiência medular [18]. Na osteopetrose juvenil não há atraso do encerramento das suturas nem da fontanela, o ângulo mandibular não está alargado e não há osteólise clavicular nem falângica; estes três traços excluem também as outras displasias com densidade aumentada [50]. A disosteosclerose foi inicialmente diagnosticada como osteopetrose em todos os casos da primeira infância e distingue-se pela platispondilia e pela radiotransparência das zonas submetafisárias alargadas [135]. A revisão ECTS/ERN BOND, que segue a nosologia de 2023 ao incluí-la nas doenças osteoclásticas, distingue três entidades (relacionadas com TNFRSF11A, com CSF1R e com SLC29A3) e descreve a evolução até ao adulto: baixa estatura de tronco curto constante; córtices dos ossos longos escleróticos na criança e cada vez mais finos com a idade; fraturas em todas as crianças com variantes de SLC29A3 e em 25% das crianças com variantes de CSF1R, sem fraturas descritas no adulto; leucoencefalopatia constante nos adultos com variantes bialélicas de CSF1R, com convulsões, declínio cognitivo precoce e parkinsonismo; paralisias de nervos cranianos e atrofia ótica por compressão, frequentes na criança e descritas no adulto com variantes de CSF1R; e oligodontia, erupção tardia e cáries que persistem no adulto, com risco de osteomielite e osteonecrose [19].

Entre as hiperostoses craniotubulares, a esclerosteose distingue-se pela sindactilia, pela estatura alta e pela gravidade; a doença de van Buchem pela estatura normal e pela origem neerlandesa; a hiperostose tipo Worth pelo torus palatinus, pela fosfatase alcalina normal e pela raridade da compressão de nervos [5, 16]. A displasia craniodiafisária começa antes dos 5 anos e progride mais depressa do que a esclerosteose, e tem diáfises largas com córtices finos em vez de espessamento endosteal [13, 48]. A doença de Camurati-Engelmann diferencia-se das hiperostoses endosteais pelo espessamento periosteal irregular e pelos sintomas musculares, e da displasia craniometafisária pela ausência de alargamento metafisário [51]. O OMIM mantém uma entrada de displasia craniodiafisária recessiva (218300), apoiada em irmãos afetados de ambos os sexos e consanguinidade parental, e nota que os irmãos descritos por de Souza em 1927 tinham provavelmente doença de van Buchem [10]. Na displasia craniometafisária, a esclerose diafisária da lactância pode levar ao diagnóstico errado de displasia craniodiafisária [13]. A doença de Pyle tem envolvimento craniano muito menor e alargamento metafisário mais marcado do que a displasia craniometafisária; quando o frasco de Erlenmeyer se associa a osteopenia, hepatoesplenomegalia e enfartes ósseos, deve dosear-se a glucocerebrosidase para excluir doença de Gaucher [42].

Nas lesões focais e lineares, as ilhotas ósseas solitárias são frequentes, sobretudo na pélvis, e não se associam a outras alterações; as metástases osteoblásticas, a mastocitose e a esclerose tuberosa produzem lesões menos regulares, assimétricas e menos bem delimitadas do que as da osteopoiquilose [34]. A melorreostose distingue-se da osteopoiquilose pelo tamanho, pela orientação longitudinal e pela assimetria; da displasia fibrosa pela ausência de áreas em vidro despolido e de envolvimento craniano; e da esclerodermia linear pela esclerose óssea [73]. A osteomesopicnose foi descrita primeiro em famílias francesas e depois numa família norte-americana, e a osteomalácia axial pode corresponder à mesma doença [140]. A associação de lesões axiais semelhantes a melorreostose com lesões fibrolipomatosas sugere síndrome de Proteus [73]. As estrias da osteopatia estriada são longitudinais, ao contrário das bandas metafisárias transversais da osteopetrose [53]. A doença de Camurati-Engelmann é ainda confundida com artrite reumatoide, sarcoidose, distrofias musculares e polimiosite, e a sífilis congénita tardia pode causar periostite [23, 51]. A doença de Paget juvenil foi o primeiro diagnóstico num adulto com doença de Camurati-Engelmann descrito em 2025 [150].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e organização dos cuidados

Não existem diretrizes clínicas publicadas para nenhuma das entidades deste artigo; os GeneReviews declaram-no expressamente e baseiam as suas recomendações na experiência dos autores e nas séries publicadas [5, 18, 23, 26, 28]. A série francesa de picnodisostose propõe eixos de gestão a partir de 27 doentes, sem o estatuto de diretriz formal [114]. A revisão da European Calcified Tissue Society (ECTS) e da ERN BOND sobre osteopetrose e doenças osteoclásticas relacionadas no adulto, que inclui a picnodisostose, sublinha que o tratamento não está padronizado e que os cuidados exigem uma abordagem multidisciplinar, de preferência em centros especializados [19]. A revisão não formula recomendações próprias para a picnodisostose; para a osteopetrose autossómica dominante, propõe vigilância oftalmológica e otorrinolaringológica especializada para detetar cedo a compressão dos nervos ótico, auditivo e facial e planear a descompressão, com RM ou TC para avaliar o canal ótico, a hidrocefalia e as anomalias vasculares, e regista a ausência de diretrizes ortopédicas para as fraturas e para a artroplastia no osso denso [19]. Nenhuma das displasias tem tratamento modificador aprovado. A gestão combina a vigilância das complicações previsíveis (compressão de nervos cranianos, hipertensão intracraniana, vias aéreas, fraturas), a cirurgia descompressiva ou corretiva, a reabilitação e, em três situações, terapêutica farmacológica com algum suporte: os glucocorticoides e o losartan na doença de Camurati-Engelmann e a somatropina na picnodisostose com défice de hormona de crescimento [18, 23].

A cirurgia do osso esclerótico tem dificuldades próprias. Na esclerosteose, o osso espesso e denso torna as intervenções longas e difíceis, os instrumentos neurocirúrgicos convencionais podem não bastar (brocas curtas, motores danificados) e o recrescimento ósseo faz recidivar os sintomas [5]. Na picnodisostose, os canais medulares estreitos dificultam a fixação e o osso esclerótico aumenta o risco de fratura iatrogénica intraoperatória [18]. Na displasia craniometafisária, o contorno cirúrgico da face é tecnicamente difícil, o recrescimento é comum e as complicações graves descritas levaram a reservar a cirurgia para os sintomas graves de compressão [28]. Na osteopatia estriada com esclerose craniana, o êxito da descompressão dos forames não está estabelecido [26]. Na osteopetrose autossómica dominante, a revisão ECTS/ERN BOND desaconselha as cavilhas intramedulares, pelo espaço medular reduzido, e prefere parafusos e placas longas; assinala o risco de fratura iatrogénica junto do material, as pseudofraturas e fraturas pós-operatórias precoces e tardias, a osteomielite e a necessidade de limitar a correção eletiva de deformidades pela consolidação lenta [19]. Estas indicações referem-se à osteopetrose; a revisão não as estende às displasias com formação óssea aumentada.

7.2. Displasias relacionadas com SOST e LRP4

O GeneReviews recomenda, depois do diagnóstico, radiografias das áreas afetadas, DXA, avaliação da necessidade de correção da sindactilia, audiologia formal, avaliação neurológica dos nervos cranianos e de sinais de hipertensão intracraniana, oftalmologia (hipertensão intracraniana e proptose), avaliação dentária e ortodôntica nas crianças e aconselhamento genético [5]. O tratamento é dirigido às complicações (tabela) [5].

Os glucocorticoides foram usados com resultados limitados. Num adulto com doença de van Buchem grave, suprimiram a formação óssea e a progressão, mas o doente continuou a precisar de cirurgias repetidas; em duas crianças com van Buchem, ciclos curtos de prednisolona durante exacerbações de paralisia facial baixaram os marcadores de remodelação sem melhoria clínica; o benefício a longo prazo não foi estudado [5]. O GeneReviews recomenda evitar os fármacos antirreabsortivos (bisfosfonatos, denosumab, moduladores seletivos dos recetores de estrogénio) e os anabólicos (teriparatida, abaloparatida, romosozumab) [5]. O romosozumab (Evenity®), anticorpo monoclonal anti-esclerostina, foi autorizado pela FDA (Food and Drug Administration) em 2019 e na União Europeia a 9 de dezembro de 2019 para a osteoporose pós-menopáusica com risco elevado de fratura; reproduz farmacologicamente o défice de esclerostina e não tem indicação nestas doenças [8, 151, 152].

7.3. Picnodisostose

A avaliação inicial proposta pelo GeneReviews inclui crescimento e pesquisa de défice de hormona de crescimento e de IGF-1 o mais cedo possível, radiografias de todo o esqueleto com coluna em perfil, TC craniana se houver suspeita de craniossinostose, ortopedia com experiência em displasias, otorrinolaringologia (fenda palatina e fossas nasais estreitas) com audiologia, polissonografia em todos os doentes o mais cedo possível, avaliação dentária e oftalmológica, RM se houver sintomas neurológicos ou suspeita de Chiari, aconselhamento genético e apoio familiar [18]. A série francesa propõe RM cerebral sistemática no diagnóstico para rastreio de malformação de Chiari e seguimento psicológico regular, dado que nenhum dos 27 doentes tinha tido avaliação psicológica [114]. O livro brasileiro de síndromes genéticas organiza a gestão por especialidade: otorrinolaringologia para infeções respiratórias de repetição, hipertrofia adenoamigdalina e otites (tubos de ventilação), terapia da fala, odontologia com ortodontia, pediatria, fisioterapia com reabilitação para reduzir fraturas, pneumologia com polissonografia e ventilação com dois níveis de pressão (BiPAP), endocrinologia com pesquisa de défice de hormona de crescimento e tratamento, genética e ortopedia [115].

Somatropina. A hormona de crescimento elevou o IGF-1 e quase normalizou a altura adulta e as proporções corporais na série de Rothenbühler e colaboradores; na série francesa foi eficaz no crescimento linear em 40% dos doentes tratados; o Smith's refere resposta favorável em três doentes [18, 49, 114, 153]. As fontes consultadas não indicam uma dose específica para a picnodisostose. A indicação aprovada que cobre estes doentes é o défice de hormona de crescimento, e a dose aplicável é a do rótulo para essa indicação: o resumo das características do medicamento (RCM) português de Genotropin® recomenda, nas perturbações do crescimento por secreção insuficiente de hormona de crescimento em crianças, 0,025–0,035 mg/kg de peso corporal por dia ou 0,7–1,0 mg/m² de superfície corporal por dia, por via subcutânea, com rotação dos locais de injeção [154]. Sem défice documentado, o uso de somatropina na picnodisostose é fora de indicação. O GeneReviews sugere adaptações ambientais e terapia ocupacional para a baixa estatura [18].

Fraturas e ortopedia. Pelo menos 35% dos doentes precisam de intervenção ortopédica (osteossíntese ou imobilização), e a pseudartrose após cirurgia foi descrita; a escoliose é tratada segundo o ortopedista [18]. Não existe tratamento farmacológico eficaz para a fragilidade, e os bisfosfonatos estão contraindicados pela disfunção osteoclástica [18]. A revisão ECTS/ERN BOND acrescenta que os bisfosfonatos podem induzir fraturas atípicas, que não há estudos do efeito da vitamina D nativa na evolução ou na massa óssea e que a teriparatida, administrada durante 6 meses a uma mulher de 37 anos, não alterou a microarquitetura, a histologia, os marcadores séricos nem a capacidade de reabsorção dos precursores osteoclásticos; sem tratamento causal, os cuidados centram-se na prevenção e no tratamento das complicações [19].

Vias aéreas e anestesia. A apneia obstrutiva é tratada por pneumologia e medicina do sono, com ventilação não invasiva, tendo em conta a obstrução nasal por vias aéreas estreitas; antes de qualquer cirurgia programada deve consultar-se um anestesista experiente, pelo risco de intubação difícil [18].

Craniofacial e dentes. A fenda palatina, a craniossinostose e a hipoplasia maxilar e mandibular são tratadas por equipas craniofaciais e neurocirúrgicas, incluindo distração osteogénica; a higiene oral, os cuidados dentários regulares e a ortodontia previnem complicações, e o risco de osteomielite após extração dentária está aumentado [18].

7.4. Doença de Camurati-Engelmann

A avaliação inicial inclui ortopedia, medicina física e reabilitação, fisioterapia e terapia ocupacional (motricidade, mobilidade, atividades de vida diária, ajudas técnicas), radiografias de todo o esqueleto, velocidade de sedimentação e cintigrafia óssea na dor aguda para avaliar a atividade, exame neurológico, TC da cabeça e pescoço se houver esclerose da base com sintomas, audiologia com potenciais evocados auditivos do tronco cerebral (PEATC) e TC de cortes finos do ouvido interno se houver hipoacusia, oftalmologia, avaliação da puberdade e do hipopituitarismo, tensão arterial basal antes de considerar losartan, hemograma e aconselhamento genético [23]. A doença não tem cura [23].

Glucocorticoides. Os corticoides aliviam muitos sintomas: reduziram a dor e a fraqueza, melhoraram a marcha, a tolerância ao esforço e as contraturas, corrigiram a anemia e a hepatoesplenomegalia e podem prevenir ou atrasar a hiperostose, incluindo a craniana e a compressão de nervos [23]. O atlas de Spranger refere melhoria clínica, radiológica e histológica considerável [51]. A histologia depois do tratamento mostrou mais reabsorção e remodelação secundária, mas vários autores não observaram regressão da esclerose em radiografia ou cintigrafia, enquanto outros a observaram [23]. O esquema do GeneReviews é o seguinte: nos doentes com sintomas graves, bólus de prednisolona de 1,0–2,0 mg/kg/dia seguido de redução rápida até à menor dose tolerada em dias alternados; nos menos sintomáticos, início com 0,5–1,0 mg/kg em dias alternados; suspensão possível nos períodos quiescentes; doses mais altas nas crises de dor aguda [23]. Depois do início, os doentes devem ser vistos mensalmente, com redução até à menor dose tolerada para limitar a osteoporose e as fraturas vertebrais, e com medição da tensão arterial em cada consulta [23]. A DMO deve ser avaliada anualmente nos doentes tratados, porque a doença não aumenta a densidade da coluna [23]. A prednisolona é usada fora de indicação na doença de Camurati-Engelmann [8].

Losartan. O losartan, antagonista do recetor tipo 1 da angiotensina II que infrarregula a sinalização TGFβ1, reduziu a dor e aumentou a atividade física em vários doentes [23]. No primeiro relato, de Ayyavoo e colaboradores, uma menina pré-púbere de 9 anos iniciou 0,75 mg/kg/dia, com aumento gradual em 12 semanas até 1,0 mg/kg/dia; ao longo de 38 meses, a dor intensa e incapacitante desapareceu, a capacidade de marcha e de atividade física aumentou, a massa magra e o tecido adiposo aumentaram, e o hemograma e as funções hepática e renal mantiveram-se normais [155]. Outros relatos favoráveis incluem um caso único com efeito positivo, uma resposta num adulto, o uso como poupador de corticoides num doente refratário e a associação a glucocorticoides que permitiu iniciar a puberdade aos 18 anos [156–159]. O losartan não foi eficaz noutros doentes [23, 160]. O uso é fora de indicação: o rótulo FDA do Cozaar® (NDA 020386, submissão original de 1995) limita a indicação pediátrica à hipertensão a partir dos 6 anos, com dose inicial de 0,7 mg/kg uma vez por dia até 50 mg, doses acima de 1,4 mg/kg ou 100 mg por dia não estudadas em crianças, não recomendação abaixo dos 6 anos ou com taxa de filtração glomerular (TFG) inferior a 30 mL/min/1,73 m², contraindicação com aliscireno na diabetes e aviso de toxicidade fetal [151, 161]. O RCM português de um genérico de losartan recomenda, dos 6 aos 18 anos, 25 mg por dia entre 20 e 50 kg (excecionalmente até 50 mg) e 50 mg por dia acima de 50 kg (excecionalmente até 100 mg), e não faz recomendação abaixo dos 6 anos [162]. A dose de 1,0 mg/kg/dia de Ayyavoo situa-se dentro do intervalo estudado no rótulo pediátrico, mas a indicação não é a do rótulo. O GeneReviews recomenda ajustar a dose se surgir hipotensão e avaliar a mobilidade e a prevenção de quedas [23].

Outras medidas. A tabela do GeneReviews inclui analgésicos, métodos não farmacológicos e fresagem intramedular cirúrgica na dor persistente, com êxito descrito; a calcitonina intranasal aliviou a dor num doente e o infliximab num doente que não respondia aos corticoides [23]. A hipoacusia é tratada por otorrinolaringologia: a miringotomia bilateral melhora a hipoacusia de condução por otite serosa; o implante coclear melhorou um doente com canais auditivos internos permeáveis, mas o estreitamento do canal e a ausência de VIII par funcional, possíveis nesta doença, são contraindicações; a descompressão dos canais auditivos internos tem resultados mistos, e a compressão recidiva [23]. A paralisia facial foi tratada com êxito por descompressão num doente [23]. A hipertensão intracraniana e as cefaleias responderam à craniectomia, e a hiperostose recidivante foi tratada com craniectomia radical e cranioplastia com malha de titânio [23]. O envolvimento orbitário exige subespecialistas e serviços de baixa visão [23].

Bisfosfonatos. O GeneReviews inclui-os entre os tratamentos a considerar com cautela: o pamidronato não melhorou quatro doentes, o clodronato aumentou a dor num doente e não teve efeito noutro, o ácido zoledrónico reduziu a dor e as lesões e melhorou o peso e a marcha em dois doentes, e uma dose intravenosa única aliviou a dor num adulto [23]. Em 2025, um adulto com variante de novo no péptido sinal teve resolução quase completa dos sintomas musculoesqueléticos seis semanas depois de iniciar alendronato [150]. Na forma por TGFB2, os aminobisfosfonatos pareceram úteis [24]. São observações de casos isolados, sem dose estabelecida para a doença.

Agente a evitar. O fosfato de celulose agravou a hipocalcemia e a miopatia proximal num doente [23].

7.5. Displasia craniometafisária

A avaliação inicial inclui equipa craniofacial com otorrinolaringologia para a estenose das coanas nos problemas respiratórios e alimentares do lactente, radiografias do crânio, mãos e joelhos, TC dos forames e do foramen magnum, exame neurológico, audiologia, oftalmologia, fósforo sérico e sinais radiológicos de raquitismo na lactância, fosfatase alcalina, P1NP e CTX, terapia da fala na primeira infância e dentista desde a erupção dos dentes decíduos [28]. O tratamento é cirúrgico e de suporte: descompressão dos nervos cranianos para sintomas graves; cirurgia do foramen magnum para as cefaleias e os riscos da malformação de Chiari I; descompressão precoce do canal ótico, que pode atrasar ou evitar a perda visual mas nem sempre resulta; próteses auditivas e implante coclear quando possível; ajudas visuais e aprendizagem de Braille em antecipação da perda visual; terapia da fala; cirurgia da má oclusão grave, tendo em conta a erupção tardia [28, 31]. A calcitonina foi ineficaz na hiperplasia craniofacial; o calcitriol associado a dieta pobre em cálcio, para estimular a reabsorção osteoclástica, melhorou a paralisia facial sem efeito nas metáfises; nos lactentes, o calcitriol pode resolver o hiperparatiroidismo secundário durante o tratamento do raquitismo; a acetazolamida foi usada num doente com fenótipo semelhante sem diagnóstico confirmado [28].

Na lactente com raquitismo hipofosfatémico, o tratamento começou aos 4 meses com fósforo elementar oral, 15 mg quatro vezes por dia (11,2 mg/kg/dia), aumentado até 150 mg/dia; o calcitriol, 0,06 µg duas vezes por dia (21 ng/kg/dia), foi acrescentado quando surgiu hiperparatiroidismo secundário e aumentado até 0,25 µg/dia [89]. As doses foram reduzidas a partir dos 15 meses e suspensas aos 19 meses, com crescimento linear normal, normalização bioquímica e melhoria radiológica das metáfises [89]. Estes valores vêm de um relato de caso e não constituem uma dose padronizada; o GeneReviews indica que o calcitriol pode resolver o hiperparatiroidismo secundário durante o tratamento do raquitismo, sem fixar doses [28]. A dieta pobre em cálcio associada ao calcitriol, usada para estimular a reabsorção osteoclástica, associou-se em relatos isolados a melhoria parcial da paralisia facial e da obstrução nasal e a menor densidade craniana [89].

A cirurgia otológica tem resultados publicados em casos isolados. Uma mulher de 65 anos com hipoacusia mista profunda e progressiva recebeu um implante coclear por petrosectomia subtotal com encerramento do canal auditivo externo, porque a hiperostose impedia a via convencional por mastoidectomia; apesar da estenose extensa do canal auditivo interno, cinco semanas após a ativação os limiares estavam entre 20 e 30 dB HL de 250 a 6000 Hz, e o reconhecimento de palavras em silêncio passou de 2% para 76% [163]. Numa lactente de 9 meses com paralisia facial bilateral e hipoacusia de condução, a descompressão transmastóidea do nervo facial direito com reconstrução da cadeia ossicular agravou transitoriamente a função facial e depois melhorou-a, em 12 meses, do grau IV–V para o grau III de House-Brackmann [164].

Em 2024, uma equipa francesa relatou o transplante alogénico de medula óssea numa menina com displasia craniometafisária grave, avaliada aos 30 meses por atrofia ótica, depois de dificuldade respiratória aos 20 meses, com dificuldade alimentar, obstrução nasal, abertura bucal reduzida, macrocefalia progressiva desde os primeiros meses e hipoacusia mista por bloqueio da cadeia ossicular e compressão do nervo coclear [165]. O fundamento é a disfunção osteoclástica descrita no modelo murino e em células de doentes [92]. Trata-se de uma observação isolada, sem série nem seguimento comparativo publicados; com os riscos próprios do transplante alogénico, o procedimento não é um tratamento estabelecido.

7.6. Osteopatia estriada com esclerose craniana

A avaliação inicial inclui radiografias dos ossos longos e do crânio, avaliação de escoliose e contraturas, otorrinolaringologia (fendas), audição, oftalmologia (compressão ótica), crescimento, desenvolvimento, cardiologia com ecocardiograma nas mulheres e nos homens sobreviventes, ecografia renal (anomalias nos homens; restos nefrogénicos e tumor de Wilms nos dois sexos), RM cerebral nos homens sobreviventes e imagem de má rotação quando indicada [26]. O tratamento é multidisciplinar: ortopedia para a escoliose, fisioterapia para as contraturas, cirurgia das fendas, audiologia e terapia da fala, oftalmologia, intervenção precoce e educação especial, cardiologia, urologia ou nefrologia e cirurgia gastrointestinal; a descompressão dos forames decide-se caso a caso [26]. A estabilização cervical pode ser necessária na cifose e instabilidade cervical [53]. Em lactentes com sequência de Robin, a distração mandibular resolveu a obstrução num doente e foi seguida de traqueostomia no doente com fenótipo mais grave [121]. O tumor de Wilms e outras neoplasias recebem tratamento padrão [26]. Dada a proporção de tumores bilaterais, a série multicêntrica de 2025 propõe considerar a cirurgia poupadora de nefrónios e o teste genético familiar nas crianças com variante germinativa de AMER1 e tumor de Wilms [123]. Antes de cirurgia, ou perante sintomas neurológicos, pode justificar-se a avaliação de vasculopatia cerebral [127].

7.7. Osteopoiquilose, melorreostose, doença de Pyle e Lenz-Majewski

A osteopoiquilose e as lesões cutâneas da síndrome de Buschke-Ollendorff não exigem tratamento; a ortopedia intervém na estenose vertebral, na baixa estatura e na melorreostose associada, e a dermatologia nos nevos esteticamente incómodos [8, 34]. Na melorreostose, a analgesia é muitas vezes necessária, e as contraturas podem exigir fasciotomia, capsulotomia, alongamento tendinoso ou excisão, com recidiva frequente; o alongamento de membros e outras correções ortopédicas podem estar indicados [73]. Na doença de Pyle, o tratamento é ortopédico (correção do genu valgo e de outras deformidades, fraturas, fisioterapia) e dentário, com conselhos de prevenção de fraturas porque o aspeto radiológico denso não traduz resistência; nenhuma evidência apoia bisfosfonatos ou outros antirreabsortivos ou anabólicos [8, 42]. Um ensaio comparou osteotomia simples e dupla na correção da deformidade em cinco doentes, com estado desconhecido [129]. Na displasia de Lenz-Majewski, o GeneReviews recomenda ortopedia, fisioterapia e terapia ocupacional, descompressão da estenose cervical, tratamento da hidrocefalia, otorrinolaringologia e pneumologia para a dificuldade respiratória e a apneia, avaliação cuidadosa da via aérea antes de qualquer cirurgia, apoio ao desenvolvimento, dentista para a hipoplasia do esmalte, tratamento padrão das anomalias geniturinárias, da puberdade atrasada, das hérnias, da visão e da audição, e dermatologia [44]. Nos doentes com estenose da junção craniovertebral devem evitar-se a extensão e a flexão cervicais extremas, e a coluna cervical deve ser estudada por imagem antes de uma anestesia geral [44].

7.8. Tabela posológica

7.9. Situação regulamentar

Nenhum fármaco tem autorização específica para qualquer displasia esclerosante nos Estados Unidos ou na União Europeia [8, 129].

7.10. Ensaios clínicos

A pesquisa no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 não encontrou ensaios terapêuticos registados para esclerosteose, doença de van Buchem, picnodisostose, doença de Camurati-Engelmann, osteopoiquilose, síndrome de Buschke-Ollendorff, osteopatia estriada com esclerose craniana ou displasia de Lenz-Majewski [129]. Os estudos registados são observacionais ou cirúrgicos de pequena dimensão.

Sem ensaios controlados, a evidência terapêutica resume-se a relatos e séries pequenas, sem grupo de comparação, com seleção de doentes respondedores e sem medição padronizada da dor ou da função; os relatos favoráveis do losartan coexistem com falhas publicadas, e os resultados dos bisfosfonatos na doença de Camurati-Engelmann são contraditórios [23, 160]. A ausência de ensaios registados não prova que não existam estudos em curso fora deste registo.

7.11. Novidades dos últimos 12 meses e terapias em estudo

As novidades entre outubro de 2025 e outubro de 2026, e os trabalhos do início de 2025 ainda relevantes, são sobretudo pré-clínicos ou descritivos. Na esclerosteose, um estudo pré-clínico mostrou que o inibidor da porcupina LGK974, que bloqueia a acilação dos ligandos Wnt, reduziu in vitro a atividade de fosfatase alcalina e a mineralização dos osteoblastos sem afetar os osteoclastos e, em ratinhos sem Sost tratados durante quatro semanas a partir das seis semanas de idade, reduziu o número de trabéculas vertebrais e o volume cortical da tíbia; a resposta do biomarcador Axin2 foi diferente entre sexos (nível de evidência: pré-clínico) [166]. O mesmo grupo caracterizou em 2026 a patologia craniana do ratinho sem Sost aos 9 meses (estreitamento do foramen magnum, otosclerose com hipoacusia, mandíbula proeminente) como modelo para avaliar fármacos (pré-clínico) [167]. Na melorreostose, o palbociclib, inibidor da cinase dependente de ciclina 4 (CDK4) aprovado para outras indicações, reduziu a proliferação e a mineralização de células derivadas de doentes com variante de MAP2K1 (pré-clínico, in vitro) [39, 168]; a inibição de MEK1 tinha sido proposta como via terapêutica em 2018, sem ensaio registado [38]. Na doença de Pyle, os anticorpos anti-esclerostina e um recetor solúvel de BMP2 corrigiram o defeito cortical em ratinhos, resultado que não apoia o uso clínico de fármacos anti-esclerostina (pré-clínico) [8].

No plano clínico, foram publicados em 2025 o seguimento longitudinal de adultos com doença de van Buchem, a descrição de uma família com doença de Camurati-Engelmann tipo 2 por TGFB2 com resposta aparente a aminobisfosfonatos, um caso de doença de Camurati-Engelmann com resposta ao alendronato (relatos de caso), uma série espanhola sobre qualidade de vida e uma nova variante de SOST (p.(Cys109Ter)) com estudo funcional [24, 79, 106, 116, 150]. Em 2026 foram publicados o capítulo GeneReviews da displasia de Lenz-Majewski, uma revisão de 67 doentes com osteopatia estriada com esclerose craniana, uma série de sequência de Robin nesta doença e relatos de gravidez e de apneia grave na picnodisostose [44, 120, 121, 133, 169]. Não houve pedidos de autorização, pareceres ou autorizações regulamentares para estas doenças no período [129].

Na displasia craniometafisária, a redução moderada do fosfato da dieta (0,3% versus 0,7%) durante 13 semanas desde o nascimento atenuou a hiperostose mandibular no ratinho com a deleção p.Phe377del, nos dois sexos, sem alterar significativamente o fosfato e o cálcio séricos, e aumentou o número de osteoclastos e a reabsorção (pré-clínico) [92]. A proteína de fusão recombinante ENPP1-Fc IMA2a, administrada por via subcutânea uma vez por semana durante 12 semanas a partir da primeira semana de vida, normalizou o pirofosfato plasmático (1,29 µM) e reduziu as calcificações ectópicas junto ao foramen magnum e nas articulações, mas não corrigiu a forma dos fémures, a hiperostose craniofacial nem o estreitamento do foramen magnum (pré-clínico, com participação do promotor) [93]. Um modelo murino da forma recessiva, com a substituição equivalente a p.(Arg239Gln) da Cx43, ficou disponível em 2025 [95]. Na osteopatia estriada, as novidades são a identificação de mosaicismo de CTNNB1 como causa alternativa e a série multicêntrica de tumor de Wilms (descritivas) [99, 123].

7.12. Agentes e situações a evitar

7.13. Anestesia e período perioperatório

Na picnodisostose, a mandíbula pequena, o palato estreito e as vias aéreas estreitas tornam a intubação potencialmente difícil, e o GeneReviews recomenda consulta com anestesista experiente antes de qualquer cirurgia [18]. Na esclerosteose, as complicações perioperatórias da cirurgia da hipertensão intracraniana causaram seis das mortes registadas por van Lierop e colaboradores [5]. Na displasia de Lenz-Majewski, a via aérea deve ser avaliada antes de cirurgia, e a coluna cervical estudada por imagem antes de anestesia geral [44]. Em todas as displasias com osso esclerótico, a perfuração e a fixação são mais demoradas, o risco de fratura iatrogénica aumenta e a consolidação pode ser lenta [5, 18, 23].

7.14. Gravidez, lactação e transição

Na picnodisostose com pélvis pequena deve considerar-se a cesariana, com avaliação por obstetra e anestesista familiarizados com displasias esqueléticas [18]. Um relato de 2026 descreveu uma mulher de 28 anos, nulípara, diagnosticada durante a gravidez, com plano multidisciplinar (equipa de mobilização, anestesia, genética e obstetrícia), cesariana eletiva sob anestesia regional às 37 semanas e fratura de um osso longo no pós-parto após uma queda em casa [169]. Na osteopatia estriada com esclerose craniana, não há orientação específica e recomenda-se seguir as orientações para grávidas com displasias esqueléticas [26]. Na doença de Camurati-Engelmann, uma doente melhorou durante a gravidez a ponto de suspender os corticoides [23]. O losartan deve ser suspenso logo que se detete uma gravidez, pelo risco de toxicidade fetal dos fármacos que atuam no sistema renina-angiotensina [161]. As fontes consultadas não tratam a lactação nestas doenças.

A transição para os cuidados de adulto é importante nas doenças em que as complicações continuam depois da adolescência. Na doença de van Buchem, a DMO estabiliza, mas a paresia facial, a hipoacusia e a hipertensão intracraniana continuam a progredir no adulto [106]. Na esclerosteose, a hipertensão intracraniana começa muitas vezes no fim da adolescência [5]. Na picnodisostose, a dor crónica começa na terceira década, e a revisão ECTS/ERN BOND sublinha que as complicações dos adultos com doenças osteoclásticas são frequentemente subestimadas por falta de conhecimento especializado [18, 19].

7.15. Divergências entre fontes

As fontes divergem em cinco pontos. Primeiro, a herança da esclerosteose 2 por LRP4 é registada como autossómica dominante e recessiva no GeneReviews de SOST e no OMIM e como recessiva no GeneGuidance [5, 7, 8]. Segundo, a gravidade relativa da displasia craniometafisária recessiva é descrita como maior no atlas de Spranger e no Smith's e como possivelmente menor no GeneReviews da forma dominante [28, 30, 31]. Terceiro, a associação entre truncagens 5' de AMER1 e o fenótipo masculino letal, ainda referida no atlas de Spranger, foi refutada nas séries posteriores [26, 53]. Quarto, os bisfosfonatos são contraindicados na picnodisostose e a evitar nas displasias por SOST, mas na doença de Camurati-Engelmann o GeneReviews admite-os com cautela, e relatos recentes descrevem resposta [5, 18, 23, 150]. Quinto, na picnodisostose, a frequência da apneia obstrutiva é de mais de 60% no GeneReviews e de 67% na série francesa, mas de 50% na revisão ECTS/ERN BOND, e a prevalência é de 1–1,7 por milhão no GeneReviews e de 1–3/100 000 na mesma revisão, que não cita o estudo de origem [18, 19, 114]. Na ausência de diretrizes, os GeneReviews são a referência principal, e as divergências comunicam-se aos doentes como incerteza.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Doenças autossómicas recessivas

Na esclerosteose, na doença de van Buchem, na picnodisostose, na doença de Pyle e na displasia craniometafisária por GJA1, os pais de um doente são heterozigóticos presumidos, e o teste molecular dos pais é recomendado para confirmar o estado de portador e calcular o risco de recorrência [5, 18]. Cada irmão tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador e 25% de não herdar nenhuma variante [5, 18, 115]. Os irmãos dos pais têm 50% de probabilidade de serem portadores [5]. Os descendentes de um doente são portadores obrigatórios; se o parceiro for portador, cada filho tem 50% de probabilidade de ser afetado [5, 18]. O risco aumenta com a consanguinidade e nas populações com frequência elevada de portadores, como a comunidade africânder, onde se estima um portador por cada 100 pessoas, e o teste do parceiro deve ser considerado sobretudo quando ambos partilham a mesma ascendência [5]. Os portadores de SOST têm massa óssea aumentada e alargamento da calote, sem doença; os portadores de CTSK são assintomáticos; os portadores de SFRP4 podem ter alterações metafisárias ligeiras e encurvamento tibial [5, 18, 42]. Uma homozigotia aparente pode corresponder a uma deleção não detetada ou a isodissomia uniparental, e a picnodisostose por dissomia uniparental está descrita [5, 49]. As variantes de novo, embora raras, ocorrem nas doenças recessivas [18].

8.2. Doenças autossómicas dominantes

Na doença de Camurati-Engelmann, muitos doentes têm um progenitor afetado, e a proporção de casos de novo é desconhecida; uma história familiar negativa pode resultar de doença não reconhecida, morte precoce de um progenitor ou penetrância reduzida, pelo que se recomenda o estudo radiológico dos pais ou o teste molecular [23]. Os irmãos de um doente com progenitor portador têm 50% de risco, com penetrância incompleta e gravidade imprevisível; se a variante não for detetada nos pais, o risco estimado é de cerca de 1% por mosaicismo germinativo; cada filho de um doente tem 50% de risco [23]. O diagnóstico pré-natal é possível, mas não prevê a idade de início, a gravidade nem a progressão [23].

Na displasia craniometafisária autossómica dominante, cerca de 30% dos casos são de novo, segundo dados não publicados dos autores do GeneReviews; a penetrância é de 100%, o risco para irmãos com progenitor afetado é de 50% e, se a variante não estiver nos pais, de cerca de 1% [28]. Na displasia de Lenz-Majewski, todos os casos testados foram de novo, sem recorrência familiar descrita, com risco para irmãos de cerca de 1% por mosaicismo gonadal; a reprodução dos doentes não foi descrita [44]. A osteopoiquilose e a síndrome de Buschke-Ollendorff são autossómicas dominantes com história familiar em 92% dos casos revistos, e os familiares podem ter só lesões cutâneas ou só ósseas [8, 34]. Na hiperostose tipo Worth e na displasia craniodiafisária por SOST, a transmissão é dominante [11, 16]. Nas formas dominantes, o exame clínico e radiológico dos familiares pode ser informativo [16].

8.3. Osteopatia estriada com esclerose craniana

A doença é ligada ao X [26]. O pai de um rapaz afetado não é portador. A mãe de um rapaz afetado é heterozigótica obrigatória quando há mais de um afetado na família; num caso isolado, cerca de 25% dos rapazes têm variante de novo, e um rapaz mosaico presume-se resultante de uma alteração pós-zigótica [26]. Cerca de 45% das raparigas afetadas têm variante de novo, e a transmissão paterna só foi descrita a partir de pais mosaicos [26]. Uma mãe portadora transmite a variante em 50% das gestações: as filhas heterozigóticas têm manifestações variáveis, e os filhos hemizigóticos têm desde letalidade fetal ou neonatal até fenótipo ligeiro; cerca de metade dos rapazes publicados morreu a meio ou no fim da gestação ou no período neonatal, número provavelmente subestimado porque o quadro de malformações múltiplas é inespecífico [26]. Um homem afetado transmite a variante a todas as filhas e a nenhum filho [26]. O esclarecimento do estado dos familiares assintomáticos permite antecipar o diagnóstico da hipoacusia, da perda visual e das cardiopatias, a vigilância oncológica e a avaliação de malformações nos rapazes [26]. A descrição de uma criança com tumor de Wilms e variante germinativa de AMER1 sem fenótipo esquelético, e de um caso familiar, mostra que os portadores podem ter expressão mínima, o que justifica propor o teste em cascata às mulheres da família materna [123].

8.4. Melorreostose

A melorreostose isolada resulta de mosaicismo somático e não tem transmissão hereditária estabelecida; não foram documentadas famílias com melorreostose isolada [38, 73]. A exceção é a melorreostose em famílias com osteopoiquilose por LEMD3, em que o risco se refere à osteopoiquilose dominante [73].

8.5. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e aconselhamento

O momento ideal para determinar o risco genético e discutir o diagnóstico pré-natal e pré-implantação é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco [5, 18, 26]. Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis; as opiniões sobre o seu uso variam entre profissionais e famílias [5, 23, 28]. O teste de portadores e o teste em cascata exigem a identificação prévia das variantes da família [5, 18]. O teste de menores assintomáticos justifica-se quando altera a vigilância, como na osteopatia estriada com esclerose craniana (vigilância de tumor de Wilms) ou na doença de Camurati-Engelmann (diagnóstico precoce da dor), e o GeneReviews da doença de Camurati-Engelmann recomenda avaliar os familiares em risco por teste molecular ou, se a variante for desconhecida, por radiografias [23, 26]. Na displasia craniometafisária, os familiares em risco devem ser avaliados clinicamente e com radiografias do crânio e dos ossos longos quando a variante não é conhecida [28].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que medem os números disponíveis

Para quase todas as entidades, os dados disponíveis são contagens de casos publicados e classes de prevalência do Orphanet, que funcionam como limites superiores e não como estimativas [1, 170]. A tabela distingue o tipo de dado.

9.2. Populações fundadoras

A esclerosteose concentra-se na comunidade africânder, de ascendência neerlandesa, na África do Sul, por efeito fundador da variante c.70C>T p.(Gln24Ter); dos 94 doentes com teste molecular, 66 eram homozigóticos para esta variante [5, 56]. A série de Hamersma e colaboradores seguiu 63 doentes sul-africanos durante 38 anos [8, 111]. Fora desta população, foram descritas variantes fundadoras no Brasil, p.(Trp124Ter), e na Turquia, p.(Cys167Arg), e doentes isolados de outras origens, incluindo um doente de origem senegalesa e famílias chinesas [5, 56, 79]. A doença de van Buchem é quase exclusivamente neerlandesa, com dois doentes alemães [5]. A deleção comum explica-se pela origem numa grande família consanguínea neerlandesa [60, 61].

A picnodisostose é mais frequente onde a consanguinidade é comum [8]. No Brasil, Araujo e colaboradores encontraram no estado do Ceará uma prevalência local de 3 por milhão, cerca do triplo da estimativa global, com consanguinidade parental elevada, a variante c.83dup com origem única no estado e dispersão das variantes do Nordeste para outras regiões por migração interna [20]. O livro brasileiro de síndromes genéticas cita esta coorte e regista, na sua tabela epidemiológica, uma «incidência de 1:2 000 nascidos vivos» que é incompatível com as restantes fontes e não deve ser usada; a prevalência mundial que indica (1,7 por milhão) coincide com a do GeneReviews [18, 115]. Na Europa, a série francesa da rede OSCAR reuniu 27 doentes de 17 famílias [114]. Foram descritos efeitos fundadores noutras populações, por exemplo no Egito, segundo a bibliografia citada pelo livro brasileiro [115].

9.3. Estados Unidos, Europa, Portugal e Brasil

Os dados norte-americanos disponíveis nas fontes são descritivos e não incluem estimativas de prevalência: a bibliografia do atlas de Spranger inclui o estudo de uma família americana com esclerosteose (1983), e os autores do GeneReviews da doença de Camurati-Engelmann reúnem séries publicadas sem dados populacionais [23, 48]. Na Europa, além dos Países Baixos (van Buchem) e de França (picnodisostose), há dados do Reino Unido sobre massa óssea elevada em bases de densitometria e uma série espanhola de doença de Camurati-Engelmann [83, 116]. Em Portugal, as fontes registam contribuições de autores portugueses: a descrição de uma família de três gerações com displasia diafisária progressiva e expressividade variável, e a coautoria do trabalho que identificou PTDSS1 na displasia de Lenz-Majewski, segundo a bibliografia do atlas de Spranger e os metadados do artigo [51, 69]. As fontes consultadas não contêm estimativas de prevalência para Portugal; no Brasil, além do Ceará, há a variante fundadora de esclerosteose referida no GeneReviews [5, 20].

9.4. Populações especiais e recursos

As mulheres com osteopatia estriada com esclerose craniana e os rapazes com fenótipo grave têm necessidades diferentes, e a letalidade masculina é provavelmente subestimada [26]. Na picnodisostose, a estatura é mais baixa nas mulheres [114]. A ERN BOND coordena os centros europeus de referência para doenças ósseas raras [45]. Em Portugal, a ANDO Portugal (Associação Nacional de Displasias Ósseas) apoia doentes e famílias [175]. O GeneReviews lista, para os Estados Unidos, o registo internacional de displasias esqueléticas da Universidade da Califórnia em Los Angeles (UCLA ISDR), a Children's Craniofacial Association, associações de surdez (American Society for Deaf Children, National Association of the Deaf, Alexander Graham Bell Association) e, para a baixa estatura, a Human Growth Foundation e a MAGIC Foundation [18, 26, 28]. A International Skeletal Dysplasia Society mantém a nosologia de referência [16, 46].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Guo e colaboradores publicaram em 2025 o caso de uma família chinesa da província de Zhejiang com esclerosteose 1 [79]. O probando, do sexo masculino, apresentou-se com expressão facial anómala e dormência facial. Ao exame tinha desaparecimento bilateral das rugas frontais, distância intercantal aumentada, encerramento palpebral incompleto bilateral, sulcos nasogenianos apagados, ponte nasal baixa, comissura labial desviada para a esquerda e dor à pressão sobre os seios maxilares; a estatura era normal e não havia sindactilia, mas o probando e a irmã tinham desvio das falanges terminais, mais acentuado na irmã [79]. A bioquímica mostrou fosfatase alcalina de 504 U/L (referência < 300 U/L), fósforo de 2,01 mmol/L (referência 0,95–1,95), osteocalcina superior a 300 µg/L, β-CTX de 4892 ng/L e P1NP superior a 1200 µg/L [79]. A RM do nervo facial mostrou canais auditivos internos estreitos e nervos faciais e auditivos finos; a RM cerebral mostrou espessamento da calote com perda do sinal da díploe, mastoidite bilateral, hipertrofia adenoideia e sinusite; a TC dos ossos temporais mostrou osteosclerose difusa das cadeias ossiculares e dos canais auditivos internos, com estenose bilateral [79]. A eletromiografia mostrou latências motoras prolongadas e amplitudes reduzidas nos dois nervos faciais, e o reflexo de pestanejo não evocou as respostas R1 e R2 [79]. A cintigrafia óssea de corpo inteiro não mostrou alterações evidentes [79].

A sequenciação do exoma em trio identificou a variante homozigótica NM_025237.3(SOST):c.327C>A p.(Cys109Ter), também presente na irmã, classificada como provavelmente patogénica segundo os critérios ACMG; em células HEK293T, a variante reduziu a expressão de ARN mensageiro e produziu uma proteína truncada de 14 kDa em vez de 25 kDa [79]. Os autores sublinham que o fenótipo era relativamente ligeiro e podia confundir o diagnóstico inicial, e que o teste genético o confirmou [79]. A figura 1 do artigo (fotografias faciais, RM cerebral, TC dos ossos temporais, mãos do probando e da irmã e registos eletromiográficos) está disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12222177/figure/mgg370109-fig-0001/ [79].

O caso ilustra três pontos do artigo. A paralisia facial bilateral com hipoacusia por estenose dos canais auditivos internos é a forma de apresentação mais característica das displasias por SOST, e a fosfatase alcalina e o P1NP elevados acompanham a formação óssea aumentada [5]. A ausência de estatura alta e de sindactilia não exclui a esclerosteose quando há variante bialélica da sequência codificante, embora a combinação faça pensar primeiro em doença de van Buchem; neste caso, o exoma identificou uma variante da sequência codificante, enquanto a deleção da doença de van Buchem só seria detetada por um teste dirigido [5, 79]. O relato não descreve tratamento nem seguimento, pelo que não informa sobre a conduta; a vigilância destes doentes segue o GeneReviews (secção 11) [5].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por entidade

Na esclerosteose, a esperança de vida está reduzida por morte súbita por herniação do tronco cerebral e por complicações perioperatórias; a idade média de morte foi de 33 anos na série sul-africana, e a hipertensão intracraniana foi a causa de morte em 12 de 33 doentes africânderes falecidos, com seis mortes perioperatórias adicionais [5, 111]. As complicações estabilizam na terceira década na maioria [5]. Na doença de van Buchem, a esperança de vida parece normal, mas a paresia facial, a hipoacusia e, nalguns doentes, a hipertensão intracraniana continuam a progredir no adulto com DMO estável [5, 106]. Na displasia craniodiafisária, a morte ocorre habitualmente na segunda década [13]. Na picnodisostose, a esperança de vida é habitualmente normal, e o prognóstico é condicionado pelas fraturas, pela obstrução das vias aéreas superiores e pelas infeções respiratórias de repetição [18, 115]. No adulto, as fraturas tornam-se raras, mas surgem em locais atípicos, e a revisão ECTS/ERN BOND assinala a falta de dados sobre a história natural das fraturas na idade adulta [19]. Na doença de Camurati-Engelmann, a esperança de vida e a altura adulta são normais; a evolução vai da melhoria espontânea na adolescência à doença ativa no adulto com atrofia ótica e hipoacusia progressivas, e a qualidade de vida física está reduzida [51, 116]. Na displasia craniometafisária, a esperança de vida é normal nas formas não complicadas [28]. Na osteopatia estriada com esclerose craniana, as mulheres têm esperança de vida normal, e cerca de metade dos rapazes publicados morreram antes ou pouco depois do nascimento [26, 53]. A osteopoiquilose não tem significado clínico; a melorreostose causa incapacidade considerável com esperança de vida normal [34, 73]. Na displasia de Lenz-Majewski, a morte pode ocorrer na lactância ou na infância, e os sobreviventes foram seguidos até aos 30 anos [130].

11.2. Tabela de vigilância

Os intervalos seguintes são os propostos nos GeneReviews; na ausência de diretrizes, ficam ao critério do médico assistente [5].

A vigilância de tumor de Wilms na osteopatia estriada com esclerose craniana segue, por precaução, o protocolo da síndrome de Beckwith-Wiedemann, até existirem dados próprios [26, 97]. Os tumores de Wilms publicados surgiram até aos 12 anos, depois do limite de 7 anos desse protocolo, e foi descrito um neuroblastoma, pelo que a atenção a sinais abdominais se mantém depois dessa idade [123, 124]. Na doença de van Buchem, a progressão no adulto justifica manter a vigilância neurológica e auditiva vitalícia [106]. Os familiares em risco de doença de Camurati-Engelmann, de displasia craniometafisária e de osteopatia estriada devem ser avaliados para diagnóstico precoce [23, 26, 28].

12. Resumo e Considerações Finais

As displasias ósseas esclerosantes não osteopetróticas formam uma classe heterogénea, unida por três mecanismos principais: a ativação da via Wnt no osteoblasto (défice de esclerostina por SOST ou LRP4, ganho de função de LRP5, perda de AMER1 ou de SFRP4), a ativação da sinalização TGFβ (TGFB1, TGFB2, SMAD3, haploinsuficiência de LEMD3) e defeitos da reabsorção que não afetam a acidificação, como o défice de catepsina K na picnodisostose. A esclerosteose e a doença de van Buchem são o paradigma das hiperostoses craniotubulares, com sobrecrescimento ósseo resistente ao traumatismo e complicações que resultam da compressão dos nervos cranianos e do encéfalo; a esclerosteose, mais grave, tem estatura alta, sindactilia e mortalidade precoce por hipertensão intracraniana, enquanto a doença de van Buchem, causada por uma deleção reguladora que escapa à sequenciação, tem esperança de vida normal mas progressão neurológica no adulto. A picnodisostose deve ser separada das osteopetroses porque não beneficia do transplante hematopoético; a sua morbilidade concentra-se nas fraturas, nas vias aéreas e no crescimento, e os bisfosfonatos estão contraindicados. A doença de Camurati-Engelmann é a única entidade com terapêutica farmacológica de uso corrente, os glucocorticoides, e com uma alternativa apoiada em relatos, o losartan, ambos fora de indicação. A displasia craniometafisária e a osteopatia estriada com esclerose craniana exigem vigilância craniofacial, auditiva e visual, e a segunda acrescenta o risco de tumor de Wilms nas raparigas e a letalidade masculina. Nenhuma destas doenças tem diretrizes clínicas nem ensaios terapêuticos registados; os GeneReviews são a referência principal, e as novidades recentes — o seguimento longitudinal da doença de van Buchem, a doença de Camurati-Engelmann tipo 2 por TGFB2 e os alvos pré-clínicos da porcupina e da CDK4 — ainda não alteraram a prática.

13. Referências Bibliográficas

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