Displasias Ectodérmicas (com Displasia Ectodérmica Hipoidrótica)

Grupo de doenças genéticas congénitas que afetam o desenvolvimento de dois ou mais derivados ectodérmicos (cabelo, dentes, unhas e certas glândulas); a displasia ectodérmica hipoidrótica, ligada ao X (EDA) ou autossómica (EDAR, EDARADD, WNT10A), é a forma mais frequente e a única com terapêutica causal em ensaio clínico.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A tabela 0.1 identifica cada entidade incluída no artigo, a tabela 0.2 resume os dados clínicos de primeira consulta e a tabela 0.3 reúne os elementos comuns ao grupo.

Tabela 0.1 — Identificação das entidades

Abreviaturas: XLR, recessiva ligada ao X; AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva; OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man; NF-κB, fator nuclear kappa B; ERN, Rede Europeia de Referência; MLPA, amplificação múltipla de sondas dependente de ligação; CNV, variação do número de cópias; IC, intervalo de confiança.

Tabela 0.2 — Dados clínicos de primeira consulta

Tabela 0.3 — Elementos comuns

1. Introdução

1.1. Descrições fundadoras

A primeira descrição atribuída à displasia ectodérmica hipoidrótica deve-se a Thurman, em 1848. Em 1875, na segunda edição de The Variation of Animals and Plants under Domestication, Charles Darwin relatou uma família hindu de Scinde em que dez homens, distribuídos por quatro gerações, tinham no total das duas arcadas apenas quatro incisivos pequenos e oito molares posteriores, pouco pelo corporal, calvície precoce e sofrimento com o calor por secura da pele, sem nenhuma filha afetada. O relato reúne os elementos da forma clássica ligada ao X: hipodontia, hipotricose, intolerância ao calor e transmissão exclusiva a descendentes masculinos através de mulheres não afetadas [36]. Em 1929, Weech introduziu a designação hereditary ectodermal dysplasia. Em 1966, Passarge descreveu uma forma autossómica recessiva numa família consanguínea, e em 1970 Gorlin documentou manifestações em mulheres e a heterogeneidade do quadro [36]. Os epónimos Christ-Siemens-Touraine permanecem como sinónimo da forma ligada ao X [3].

1.2. Da nosologia clínica à classificação por vias moleculares

Durante décadas, as displasias ectodérmicas (DE) foram classificadas pelo fenótipo. A nosologia de Newton Freire-Maia, geneticista brasileiro, proposta nos anos 1970 e revista com Pinheiro em 1984 e 1988, baseava-se nos quatro «sinais clássicos» (cabelo, dentes, unhas e glândulas sudoríparas): no grupo A estavam as condições com pelo menos dois destes tecidos afetados e no grupo B as condições com um destes tecidos e pelo menos outra estrutura ectodérmica, como a glândula mamária [24]. Esta abordagem chegou a reunir cerca de 189 a 200 condições [14, 37]. A classificação fenotípica de Pagnan e Visinoni, de 2014, distribuiu as DE por 11 subgrupos segundo as estruturas afetadas; o primeiro, com envolvimento simultâneo de cabelo, dentes, unhas e glândulas sudoríparas, tinha 38 doenças [1]. Em 2003, Lamartine propôs agrupar os genes conhecidos por função em quatro subgrupos (comunicação e sinalização entre células, adesão, regulação da transcrição e desenvolvimento), e Priolo uma classificação clínico-molecular [14, 38].

As conferências da National Foundation for Ectodermal Dysplasias (NFED) em Charleston, em 2008 e 2012, e a reunião de um grupo consultivo internacional nos National Institutes of Health (NIH), em Bethesda, em 2017, produziram a classificação publicada por Wright e colaboradores em 2019. A definição consensual de então foi: «as displasias ectodérmicas são condições genéticas que afetam o desenvolvimento e/ou a homeostasia de dois ou mais derivados ectodérmicos, incluindo cabelo, dentes, unhas e certas glândulas». As variantes num gene de DE que afetam um só derivado passaram a ser tratadas como traços não sindrómicos desse gene, como a hipodontia isolada por variantes em EDA ou WNT10A. Ficaram excluídas as condições já classificadas noutros grupos (queratodermias palmoplantares como Papillon-Lefèvre, doenças de reparação do DNA como a tricotiodistrofia, doenças vesiculobolhosas), as síndromes complexas em que os sinais major não são ectodérmicos e as entradas do OMIM com um único caso sem etiologia molecular. As entidades foram organizadas em agrupamentos por via: EDA/NF-κB, WNT, TP63, grupo estrutural (conexinas, queratinas, caderinas) e outros ou desconhecidos [24].

Em junho de 2022, em Paris, durante e após a 8.ª Conferência Internacional sobre DE, o grupo consultivo publicou a primeira atualização quinquenal. A definição passou a incluir o termo «congénitas» («condições genéticas congénitas que afetam o desenvolvimento de dois ou mais derivados ectodérmicos»), o que exclui alterações adquiridas como as unhas lesadas por trauma ou infeção. Só entraram na classificação nuclear as entidades com base genética esclarecida: 49 DE em sentido estrito, 15 delas novas, o que reduziu de 97 para 49 o número de entidades distintas. Outras 34 síndromes com traços de DE causadas por genes fora das vias conhecidas ficaram numa lista separada, por serem classificáveis noutros grupos. Foram excluídas as entidades com um só relato, sem publicação há mais de 15 anos ou cujos autores não responderam: dos 43 fenótipos do OMIM sem gene, os autores de 35 foram contactados e 17 responderam [1]. A tabela 1.1 transcreve a classificação de 2022.

Tabela 1.1 — Classificação das DE por via molecular (Peschel 2022); ● indica estrutura afetada

A DE associada a IRF6, descrita em 2025–2026, é posterior a esta atualização e não consta da tabela [39]. A classificação de 2022 não altera o diagnóstico individual, mas obriga a que o relatório genético nomeie o gene e o fenótipo, porque a mesma via pode produzir uma DE sindrómica ou uma agenesia dentária isolada [1].

1.3. Marcos da descoberta molecular

Em 1996, Kere e colaboradores clonaram por posição o gene da DE anidrótica ligada ao X a partir de seis doentes com translocações X;autossoma ou deleções submicroscópicas e de nove doentes com mutações pontuais; o gene era expresso em queratinócitos, folículos pilosos e glândulas sudoríparas, e a proteína foi proposta como membro de uma nova classe de moléculas de sinalização epitélio-mesênquima [40]. Em 1998, a identificação de uma nova forma de splicing de EDA1 permitiu detetar quase todas as mutações da forma ligada ao X [41]. Em 1999, Monreal e colaboradores identificaram o recetor EDAR, homólogo humano do locus murino downless, com mutações em três famílias recessivas e duas dominantes, demonstrando que a DEH autossómica é fenotipicamente indistinguível da ligada ao X [42]. Em 2001, Headon e colaboradores identificaram EDARADD, homólogo do locus murino crinkled, que codifica o adaptador com domínio de morte que liga o EDAR à sinalização a jusante [43]. No mesmo ano, Döffinger e colaboradores mostraram que variantes hipomórficas de IKBKG (NEMO) causam a DE anidrótica com imunodeficiência, ao comprometerem sem abolir a ativação do NF-κB [11]. Em 2007, a displasia odonto-onico-dérmica em três famílias libanesas consanguíneas tornou-se a primeira doença humana atribuída a WNT10A e a primeira DE por alteração da via WNT [20]. Em 2009, Bohring e colaboradores mostraram que WNT10A é uma causa frequente de DE, com cerca de 9% de uma coorte não selecionada [44], e em 2011 Cluzeau e colaboradores verificaram que quatro genes (EDA, EDAR, EDARADD e WNT10A) explicavam 92% da DEH numa coorte francesa [19].

Em 2018, Schneider e colaboradores descreveram três fetos masculinos com XLHED tratados com proteína recombinante Fc-EDA por via intra-amniótica, que nasceram com capacidade de suar [45]. Este resultado levou ao ensaio de fase 2 EDELIFE, em curso [18, 46], e os autores da classificação de 2019 notaram que o tratamento da XLHED tornara mais necessário o diagnóstico molecular correto das DE [24].

1.4. Nomenclatura e definição das entidades do artigo

Os termos «anidrótico» (incapacidade de suar) e «hipoidrótico» (capacidade reduzida) foram usados como sinónimos; como a maioria dos doentes conserva alguma sudação, «hipoidrótico» é o termo mais exato [3]. A designação «displasia ectodérmica hidrótica» não deve ser usada sozinha para a síndrome de Clouston, porque outras DE têm sudação normal; o termo correto é DE hidrótica 2 [8].

A DEH define-se pela tríade hipotricose (cabelo e pelos escassos), hipoidrose (capacidade reduzida de suar) e hipodontia (ausência congénita de dentes). O GeneReviews distingue a DEH clássica, com os três traços evidentes na infância, de que são exemplo os homens com XLHED e os doentes de ambos os sexos com formas autossómicas recessivas, e a DEH ligeira, com manifestações ligeiras de qualquer dos traços, própria das mulheres heterozigóticas para EDA e dos doentes com formas autossómicas dominantes [3]. A síndrome de Clouston (HED2) define-se pela tríade alopecia parcial a total, distrofia ungueal e queratodermia palmoplantar, com sudação e dentes normais [8]. A DE anidrótica com imunodeficiência (EDA-ID) associa DE anidrótica e imunodeficiência por variantes hipomórficas de IKBKG ou por variantes de ganho de função de NFKBIA; a forma com osteopetrose e linfedema (OL-EDA-ID) é uma variante grave da primeira [11, 22]. As síndromes relacionadas com TP63 e a incontinência pigmentar fazem parte da classificação das DE, mas são tratadas aqui só como diagnóstico diferencial [1, 12].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Origem embrionária e interação epitélio-mesênquima

Cabelo, dentes, unhas e epiderme derivam da ectoderme, enquanto a derme é de origem mesodérmica; folículos pilosos, glândulas sudoríparas e dentes formam-se pela interação entre a ectoderme e o mesênquima subjacente. Por isso, uma anomalia num anexo obriga a examinar todos os outros, e algumas DE atingem também as glândulas mucosas respiratórias e digestivas, que dependem da mesma interação [38]. Na XLHED, as glândulas mucosas do pulmão e do cólon são afetadas por este mecanismo, apesar de não serem ectodérmicas [24, 36].

As glândulas sudoríparas écrinas humanas começam a formar-se nas palmas e plantas e, por volta da 20.ª semana de gestação, no resto do corpo: o placode epidérmico cresce como um cilindro sólido para o mesênquima e, entre as semanas 20 e 30, forma o lúmen, o enrolamento do ducto e as células mioepiteliais; a inervação simpática só se completa depois do nascimento [37]. Em ratinhos, a fosforilação de LRP6 (via WNT), a EDA e o sonic hedgehog (SHH) estão ativos em simultâneo numa janela estreita entre os dias pós-natais 1 e 5, que corresponde à extensão ductal e à maturação secretora da glândula; a deficiência de EDA reduz a atividade WNT pós-natal, o que indica regulação recíproca e não uma hierarquia linear. Os autores propõem esta janela, que no ser humano corresponde ao terceiro trimestre, como explicação para o fracasso da proteína EDA administrada após o nascimento [46, 47].

2.2. A via EDA/NF-κB

A ectodisplasina A (EDA) é uma citocina da família do fator de necrose tumoral (TNF): proteína transmembranar de tipo II, homotrimérica, libertada em forma solúvel por clivagem pela furina. O splicing alternativo gera sobretudo duas isoformas, EDA-A1, que se liga apenas ao recetor EDAR, e EDA-A2, que se liga apenas ao EDA2R (antigo XEDAR) e ativa o NF-κB pela via não canónica; se variantes de EDA2R causam DEH continua em investigação [1, 7]. O EDAR recruta o adaptador EDARADD, que forma um complexo com TRAF6, TAB2 e TAK1; este ativa o complexo IKK (CHUK/IKK-α, IKK-β e NEMO/IKK-γ), o que leva à fosforilação, ubiquitinação e degradação proteassómica do IκB. O NF-κB entra então no núcleo e ativa genes da morfogénese de dentes, cabelo, unhas e glândulas écrinas; a desubiquitinase CYLD, atuando sobre TRAF6, termina possivelmente o sinal [1]. As variantes da via podem causar DE ou agenesia dentária isolada. Como o IKBKG está a jusante de muitos pares ligando-recetor, as suas variantes produzem fenótipos mais amplos, com envolvimento do sistema nervoso central, dos olhos e da imunidade [1, 11].

Na via WNT canónica, os ligandos WNT10A e WNT10B são os mais relevantes para a odontogénese; o WNT liga-se ao recetor Frizzled e aos co-recetores LRP6 e KREMEN1, o que acumula β-catenina, que coativa os fatores TCF/LEF. O LEF1 ativa a transcrição de EDA, o que liga as duas vias. O TP63, da família do p53, é um regulador mestre do destino epidérmico e induz RIPK4 e EDAR, e o GJB6 pode ser alvo transcricional do p63 [1, 8]. Na prática, a DEH resulta sobretudo de genes da via EDA/NF-κB, e a associação de oligodontia marcada com alterações ungueais sugere a via WNT [1].

2.3. Arquitetura genética da DEH

A tabela 2.1 apresenta as proporções da DEH atribuídas a cada gene pelo GeneReviews, com base na Human Gene Mutation Database (HGMD). Estas percentagens são proporções de variantes detetadas por método em doentes já estudados e não equivalem à sensibilidade clínica de um teste [3].

Tabela 2.1 — Genes da DEH (GeneReviews NBK1112, Tabela 1)

As coortes publicadas dão distribuições diferentes conforme a população e o critério de inclusão. Na coorte francesa de 65 doentes, os quatro genes explicaram 56 de 61 casos de DEH (92%): EDA 58%, WNT10A 16%, EDAR 16% e EDARADD o restante [19]. Na maior coorte publicada, do Research Centre of Medical Genetics de Moscovo (2007–2024; 455 doentes de 261 famílias), foram encontradas variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em 183 de 261 probandos (70,1%): EDA em 155 (84,7%), WNT10A em 16 (8,8%), EDAR em 12 (6,5%) e nenhuma em EDARADD. O rendimento foi de 72,9% nos homens (143/196) e de 61,5% nas mulheres (40/65); nestas, as causas foram EDA em heterozigotia em 57,5%, WNT10A recessiva em 27,5% e EDAR em 15,0% [17]. Na coorte nacional dinamarquesa, entre 241 doentes com DE de qualquer tipo e diagnóstico molecular, EDA foi o gene mais frequente (100 doentes), seguido de IKBKG (55), WNT10A (21), TRPS1 (18), EDAR (10), TP63 (9), GJB6 (9) e PORCN (7) [13]. Os livros de referência dão proporções antigas divergentes (70% de formas ligadas ao X no Smith, 95% num livro brasileiro), que o GeneReviews atual substitui [35, 36]. Há relatos limitados de DEH por variantes em LEF1, LRP6 e TRAF6, e um locus dominante adicional em 14q12-q13.1 numa grande família [3, 19]. O PNDS francês situa TRAF6 em 11p12 e atribui-lhe casos excecionais de DEH autossómica dominante, ao passo que a tabela da classificação de 2022 classifica a forma por TRAF6 como hidrótica [1, 25]. Numa família alemã com cinco afetados em três gerações, a variante heterozigótica LRP6 NM_002336.3:c.4219dup p.(Glu1407GlyfsTer5) segregou com anomalias de dentes, cabelo e glândulas sudoríparas; a proteína truncada perde mais de 200 aminoácidos C-terminais com os motivos fosforiláveis PPPS/TP, e o mecanismo proposto é dominante-negativo. Até então, LRP6 só estava associado à agenesia dentária isolada [1, 48].

2.4. EDA

O gene EDA localiza-se em Xq13.1 (MIM 300451); o transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é NM_001399.5, e as variantes publicadas em NM_001399.4 mantêm a mesma numeração c. [5, 48]. Tem oito isoformas codificantes, mas só a isoforma 1 (EDA-A1, 391 aminoácidos) é ligando do EDAR [17]. O consórcio Clinical Genome Resource (ClinGen) atribui-lhe uma pontuação de haploinsuficiência 3 (evidência suficiente) [7]. O mecanismo é perda de função: a EDA mutada não se liga ao recetor ou não o ativa [3].

Na coorte russa, 136 das 155 variantes causais foram detetadas por sequenciação de Sanger e 19 (12,2%) eram rearranjos grosseiros detetados por MLPA. As alterações dos resíduos Arg153, Arg155 e Arg156, no local de clivagem da furina codificado numa região CpG do exão 2 propensa a transições C>T por desaminação da 5-metilcitosina, representaram 23,8% (37/155), um ponto quente descrito também na Turquia, México, Egito, Alemanha, França, Coreia e Espanha. As deleções de mais de 10 pb no exão 4, que codifica o domínio colagénio, representaram 10,3%. Em 73 famílias com estudo dos pais, as variantes eram de novo em 28,8% e herdadas em 71,2% [17]. Os efeitos funcionais documentados incluem proteína truncada, alteração do splicing, clivagem pela furina comprometida, proteína EDA1 insolúvel e ligação ao recetor comprometida [49].

2.5. EDAR e EDARADD

O EDAR (2q13; MIM 604095; MANE NM_022336.4) codifica um recetor da família do TNF com um único domínio transmembranar, provavelmente multimérico. As variantes recessivas são de perda de função, e as dominantes atuam por efeito dominante-negativo [50]; pelo menos duas variantes dominantes-negativas não se associaram a fenótipo de DEH [3, 5]. Um artigo de 2026 situa o gene em 2q12.3, mas a citobanda do NCBI Gene é 2q13 [5, 17]. O ClinGen classificou como definitiva a relação entre EDAR e a DEH autossómica recessiva (julho de 2026) [7]. Na coorte russa, as variantes recessivas recorrentes foram c.71C>A p.(Ala24Asp), também recorrente na Turquia, e c.1135G>A p.(Glu379Lys), ausente das listas europeias, asiáticas e árabes; a variante dominante mais frequente, que é também a mais comum na Europa, foi c.1072C>T p.(Arg358Ter) [17].

O EDARADD (1q42.3-q43; MIM 606603) codifica uma proteína com domínio semelhante ao domínio de morte do MyD88 e uma sequência de ligação a TRAF, coexpressa com o EDAR nos epitélios durante a formação de folículos e dentes [3]. Tem duas isoformas de seis exões, com proteínas de 205 e 215 aminoácidos. O transcrito MANE Select é NM_145861.4 (isoforma A, 215 aminoácidos); a isoforma B, de 205 aminoácidos, corresponde a NM_080738.4 [3, 48]. A escolha do transcrito altera a numeração: a variante histórica «Glu142Lys» corresponde a NM_145861.4:c.454G>A p.(Glu152Lys), igual a NM_080738.4:c.424G>A p.(Glu142Lys), classificada no ClinVar como provavelmente patogénica para a DE 11A dominante, com um único submissor [48, 51]. Um livro brasileiro descreve esta variante como «substituição de glutamina por lisina na posição 142»; o resíduo é um glutamato [35, 51]. Na coorte russa, uma variante intrónica c.61+1156G>T em NM_145861.3 correspondia a c.31+1G>T no transcrito NM_080738.4, uma alteração do local dador de splicing da isoforma funcional, e o polimorfismo benigno c.144T>C p.(Asp48=) no exão 3 reduz a ligação de uma sonda do kit de MLPA P183 e simula uma deleção [17]. As variantes de EDARADD alteram a carga de um aminoácido e impedem a interação com o EDAR, ou, numa família dominante, mantêm a interação mas comprometem a ativação do NF-κB; atuam por efeito dominante-negativo ou por perda de função, consoante a variante [3, 52].

2.6. WNT10A

O WNT10A (2q35; MIM 606268; MANE NM_025216.3) codifica um péptido secretado com péptido-sinal, dois locais de N-glicosilação e domínio Wnt; o WNT10A e o WNT10B estão muito expressos na pele embrionária e nos placodes foliculares e intervêm na dentinogénese e morfogénese dentária [3]. As variantes alteram o enrolamento ou a estabilidade da proteína e causam perda de função [3]. A redução da sinalização WNT/β-catenina faz perder a proliferação basal nas papilas filiformes da língua, no epitélio plantar e nos ductos sudoríparos, e altera a expressão de queratinas como a KRT9 plantar [7]. O alelo mais frequente é c.321C>A p.(Cys107Ter), que representou 59,4% dos cromossomas com variante causal na coorte russa (19/32; seis homozigóticos). A variante c.682T>A p.(Phe228Ile) tem frequência alélica de 1,4% no gnomAD v3.1.2, com 22 homozigóticos, e é considerada hipomórfica, causal quando combinada em trans com uma variante patogénica [17]. A variante fundadora libanesa da OODD é c.697G>T p.(Glu233Ter), que trunca a proteína em 232 de 417 aminoácidos [20, 48].

A expressão em heterozigotia é a regra: na série de Bohring, 53,8% dos heterozigóticos tinham manifestações, sobretudo dentárias e ungueais, com predomínio de anomalias dentárias nos homens [44]. Num estudo de caso-controlo chinês com 505 doentes e 451 controlos, foram encontradas variantes de WNT10A em 15,8% dos doentes com um a três dentes ausentes, em 51,6% dos doentes com quatro ou mais dentes ausentes e em 3,1% dos controlos com dentição completa [53]. Os heterozigóticos podem ter traços ligeiros, sobretudo dentários, e as variantes de WNT10A surgem também na agenesia dentária seletiva com sintomas ectodérmicos ligeiros [54–56].

2.7. Variantes normalizadas

As variantes citadas no artigo foram normalizadas no VariantValidator para os transcritos MANE Select; a tabela 2.2 inclui as conversões de nomenclatura e as correções a notações publicadas.

Tabela 2.2 — Variantes normalizadas (VariantValidator, base de 2025; GRCh38)

Fontes da tabela: VariantValidator e ClinVar [48, 51], salvo indicação na linha.

2.8. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e modificadores

Na XLHED, a maioria dos homens é hemizigótica para variantes nulas, com penetrância completa e anidrose [46]. Cerca de 10–30% dos doentes masculinos conservam capacidade de suar diminuída, explicada por variantes hipomórficas com atividade residual [46, 49]. Num estudo de 36 doentes genotipados, 14 de 31 homens não tinham poros nem sudação induzida, 10 tinham poros sem sudação e 7 produziam volumes reduzidos (1–11 µL, contra 38–93 µL nos controlos); a sudação não se correlacionou com o número de dentes em falta, e certas variantes associaram-se de forma consistente à anidrose [62]. Os rapazes com variantes hipomórficas têm sinais cutâneos menos graves e cabelo menos afetado do que os anidróticos [63]. Na coorte de Erlangen com 14 portadores de variantes hipomórficas, predominaram as deleções em fase no exão 4 (domínio colagénio), e os volumes de suor variaram entre 2 e 43 µL em 30 minutos [57]. O efeito depende da variante concreta: uma deleção em fase NM_001399.5:c.648_665del p.(Pro220_Pro225del) (publicada como c.648_665del18) surgiu num rapaz anidrótico [16]. As variantes missense no domínio TNF associam-se mais a hipodontia isolada, e muitas variantes de XLHED são de perda de função (nonsense, inserções, deleções que abrangem o gene) [3, 64]. Na coorte russa, os homens com NM_001399.5:c.947A>G p.(Asp316Gly), c.1013C>T p.(Thr338Met) e c.1069C>T p.(Arg357Trp) tinham sobretudo agenesia dentária múltipla sem hipo-hidrose nem hipotricose [17].

Nas mulheres heterozigóticas para EDA, a inativação aleatória do X produz um padrão em mosaico: áreas hipoidróticas em bandas segundo as linhas de Blaschko, que formam um «V» sobre a coluna no mapeamento dos poros do dorso [65, 66]. A expressão grave numa mulher pode dever-se a inativação enviesada do X com o alelo mutado no X ativo ou a uma constituição 45,X [66]. A inativação medida no sangue não explica o fenótipo: na coorte russa, não diferiu entre 23 mulheres sintomáticas e 24 assintomáticas (p=0,13), e duas irmãs sintomáticas tinham desvios opostos [17].

Nas formas autossómicas, as correlações são limitadas: a DEH por EDAR vai de ligeira a grave, e a combinação de DEH com amastia e queratodermia palmoplantar foi descrita duas vezes, com c.803+1G>A e c.338G>A p.(Cys113Tyr) em homozigotia [3, 60, 61, 67]. No WNT10A, a homozigotia para p.(Cys107Ter) é mais frequente nos quadros graves, incluindo a OODD [3, 55]. A penetrância está mal descrita para a maioria das DE [3].

O alelo EDAR c.1109T>C p.(Val370Ala) (rs3827760) é um alelo de ganho de função frequente no Leste Asiático e em populações nativas americanas, associado a cabelo mais espesso e incisivos em pá; é um traço normal e não deve ser reportado como variante patogénica [7, 16]. Num caso familiar, a sua presença atenuou a gravidade da XLHED, segundo uma atribuição indireta citada na coorte de Erlangen, onde nenhum dos 25 doentes era portador [16]. Na coorte russa, um rapaz com deleção de EDA e duplicação do exão 1 de WNT10A tinha fenótipo dentário agravado, com apenas cinco gérmenes permanentes [17].

2.9. Doenças alélicas

As variantes de EDA causam também hipodontia isolada ligada ao X (OMIM 313500); as de EDAR e EDARADD, oligodontia isolada; e as de WNT10A, a síndrome de Schöpf-Schulz-Passarge (OMIM 224750), a OODD (OMIM 257980), que representa o extremo grave do espetro, e a agenesia dentária seletiva (OMIM 150400) [3]. O espetro WNT10A inclui, no extremo grave bialélico, a OODD (cabelo seco, hipodontia grave, língua lisa com redução das papilas fungiformes e filiformes, displasia ungueal, queratodermia com hiperidrose palmoplantar) e a SSPS (quistos das margens palpebrais, que são hidrocistomas apócrinos múltiplos, habitualmente na idade adulta, queratodermia, hipodontia, hipotricose, distrofia ungueal e tumores anexiais como o siringofibroadenoma écrino); no extremo ligeiro, a agenesia dentária seletiva com ou sem sinais ectodérmicos menores [7, 44]. A Orphanet regista cerca de 30 casos publicados de OODD e cerca de 25 de SSPS, números que não representam a frequência do gene [7].

2.10. GJB6 e síndrome de Clouston

O GJB6 (13q12.11; MIM 604418) codifica a conexina 30, uma proteína de 261 aminoácidos com quatro domínios transmembranares; seis subunidades formam um conéxon, e a proteína é mais expressa no cérebro e na pele. Quatro variantes missense explicam quase todos os casos: p.(Gly11Arg), descrita em famílias francesas, franco-canadianas, africanas, espanholas, escocesas-irlandesas e chinesas; p.(Ala88Val), em famílias indianas, malaias, chinesas, japonesas e russas; e p.(Val37Glu) e p.(Asp50Asn), em casos escoceses [8]. O mecanismo proposto, um defeito no tráfego de outras subunidades durante a oligomerização no aparelho de Golgi, não foi demonstrado experimentalmente [8]. As variantes p.(Gly11Arg) e p.(Ala88Val) podem dar um quadro semelhante ao da paquioníquia congénita, e nalgumas famílias p.(Gly11Arg) afetou só cabelo e unhas. A penetrância é elevada, provavelmente completa [8]. As doenças alélicas são a surdez recessiva não sindrómica, em que cerca de 1% dos doentes com surdez por GJB2 são heterozigóticos compostos para uma variante de GJB2 e uma deleção a montante que inclui GJB6 e remove reguladores em cis de GJB2, e os siringofibroadenomas écrinos esporádicos com variante somática de GJB6 [8, 68].

2.11. IKBKG e NFKBIA

O IKBKG (Xq28; MIM 300248) codifica o NEMO, subunidade reguladora do complexo IKK. As variantes de perda de função causam a incontinência pigmentar nas mulheres e são letais nos fetos masculinos. As variantes hipomórficas causam a EDA-ID nos homens, porque a sinalização NF-κB fica comprometida sem ser abolida; a resposta ao LPS, IL-1β, IL-18, TNFα e CD154 é deficiente, o que explica a imunodeficiência [11]. As variantes que alteram o codão de terminação associam-se à OL-EDA-ID [11]. O atlas de displasias ósseas descreve estas variantes como de «perda de função», designação imprecisa para variantes hipomórficas [11, 21]. As mães de rapazes com OL-EDA-ID podem ter incontinência pigmentar [21, 69]. As variantes de ganho de função de NFKBIA (IκBα) causam uma DE autossómica dominante com imunodeficiência de células T [22]. A síndrome autoinflamatória por deleção do exão 5 do NEMO (NEMO-NDAS) resulta de variantes de IKBKG com sinalização NF-κB desregulada e inflamação sistémica, distinta do espetro EDA-ID [70].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Manifestações comuns às displasias ectodérmicas

As DE partilham anomalias do cabelo, dos dentes, das unhas e das glândulas sudoríparas e suas homólogas, e distinguem-se pelo padrão das estruturas atingidas e pelas anomalias associadas, como a aderência palpebral na síndrome AEC ou a ectrodactilia na síndrome EEC [38]. O cabelo é fino, claro, escasso, de crescimento lento ou quebradiço; a alopecia universal é rara, mas a calvície precoce é possível, e as sobrancelhas e pestanas são escassas ou ausentes. A tricoscopia e a microscopia ótica mostram, por exemplo, tricorrexis nodosa ou pigmentação anómala da haste. A dentição vai da hipodontia ligeira à anodontia, com dentes cónicos e pontiagudos, raízes bulbosas, taurodontismo e dentes pequenos e espaçados; nalgumas DE, como a síndrome tricho-dento-óssea, há só hipoplasia do esmalte. Os incisivos malformados podem ser o primeiro sinal, e a erupção tardia deve levar a investigar uma DE, o que faz do dentista muitas vezes o primeiro a suspeitar do diagnóstico [1]. As unhas podem ser normais ou hiperconvexas, descoloradas e frágeis, e nos casos graves hipoplásicas, distróficas ou ausentes. Na face, a hipoplasia do terço médio associa-se a bossa frontal, nariz em sela, lábios grossos evertidos e, nalgumas entidades, fendas orofaciais. Na pele, surgem hiperqueratose palmoplantar, xerose com cristas dérmicas pouco desenvolvidas, pele eritematosa ou descamativa no recém-nascido, hiperpigmentação periorbitária, fragilidade, erosões crónicas e, com muita frequência, dermatite atópica [1].

O défice de outras glândulas explica grande parte da morbilidade: glândulas lacrimais e de Meibomius (olho seco), salivares (boca seca, problemas de nutrição e de voz, infeções orais oportunistas), mucosas das vias aéreas superiores (função ciliar comprometida) e mamárias (amamentação comprometida, mesmo em heterozigóticas para EDA) [1]. A hipertermia inexplicada na infância, por hipo-hidrose, pode causar convulsões febris e lesão cerebral permanente, e a termorregulação insuficiente é um dos principais contribuintes para a mortalidade associada às DE; os autores da classificação admitem que os doentes sofram mais com as alterações climáticas [1].

3.2. DEH clássica: apresentação por idade

No recém-nascido, a pele pode ser descamativa, com aspeto de «pós-termo», e surge hiperpigmentação periorbitária; muitos nascem sem cabelo, e algum cresce depois [3, 36]. Um recém-nascido sem sudação numa incubadora fica com a cabeça vermelha e quente, taquipneia acentuada e subida da temperatura apesar da polipneia, situação potencialmente fatal em poucas horas; as crianças mais velhas procuram água, sombra ou superfícies frias [37]. O lactente é irritável por intolerância ao calor e as temperaturas elevadas são frequentes [3]. Com maior frequência, o diagnóstico só surge quando os dentes não erupcionam na idade esperada (6–9 meses) ou quando surgem dentes cónicos, altura em que a criança já tem eczema crónico e pele periorbitária enrugada [3]. Na coorte nacional dinamarquesa, a mediana de idade no diagnóstico das DE foi de 13 anos (intervalo interquartil 4–30) [13]; no estudo dinamarquês anterior, a idade de diagnóstico mais frequente foi 11–18 anos, e as anomalias dentárias foram o principal marcador clínico em 79% dos casos [71]. Na Finlândia, a mediana de idade no primeiro diagnóstico hospitalar codificado foi 4,0 anos [72].

3.3. Termorregulação

A sudação está presente mas muito deficiente na maioria dos doentes com DEH clássica, e os episódios de hipertermia repetem-se até a família adquirir experiência com as modificações ambientais [3]. As pessoas com XLHED perdem por evaporação até 6% do calor, contra 67% nas não afetadas [57]. Num estudo de sono e temperatura central em doentes franceses, o registo do ensaio refere que a ausência de sudação afeta a vida diária a partir de uma temperatura ambiente de 23–24 °C [73]. O sobreaquecimento não depende só do clima: o exercício físico e as doenças febris têm o mesmo efeito [46]. O PNDS francês descreve a mesma intolerância acima de 23–24 °C, com fadiga e mal-estar em ambientes quentes e confinados, durante certos esforços e ao fim do dia, e com repercussão escolar e profissional; acima de 26 °C de temperatura exterior pode haver perda de conhecimento. O limiar tolerado varia de doente para doente e é modulado pela humidade do ar e pelo esforço físico, e a subida da temperatura corporal leva muitas vezes a criança ao serviço de urgência, onde é interpretada como síndrome infeciosa. Num estudo de esforço citado pelo protocolo, 13 rapazes com variantes de EDA atingiram, para o mesmo esforço, temperaturas corporais significativamente mais altas do que controlos emparelhados pela idade, com frequência cardíaca máxima e lactato comparáveis. O protocolo associa a falta de termorregulação a um risco aumentado de hipertermia grave, baixo nas zonas temperadas mas que justifica vigilância atenta nos episódios febris [25]; este risco refere-se à febre e ao calor e não a uma suscetibilidade aos anestésicos voláteis, que as fontes consultadas não descrevem.

A história natural prospetiva da XLHED não tratada foi descrita em Erlangen em 25 crianças (19 rapazes e 6 raparigas) incluídas entre os 11 e os 35 meses e seguidas até aos 60 meses. Todos os rapazes eram anidróticos (sudação induzida de 0,0 µL; poros plantares entre 0 e 41,7/cm²) e todos tinham história de hipertermia e intolerância ao calor. As raparigas produziram em média 23,7 µL (9–55 µL), com 625–850 poros/cm², e nenhuma teve hipertermia. A febre inexplicada levou à hospitalização de 7 dos 19 rapazes (37%). A intolerância ao calor condicionou a escolha do destino de férias e a capacidade de viajar em todos os rapazes, a vida diária em 9 e o desporto ao ar livre em 5 [16]. Num inquérito postal a pais de 100 crianças registadas na associação alemã, suíça e austríaca (63% de respostas), 17 lactentes foram colocados em incubadora após o nascimento, 94% dos doentes com DEH tiveram febre inexplicada no primeiro ano, as convulsões febris ocorreram em 5,9% das crianças com XLHED e em 17% das restantes DEH, e houve atraso do desenvolvimento em 15% e 25%, respetivamente [74]. Na população dinamarquesa, antes do diagnóstico, a hipertermia foi mais frequente nos doentes com DE do que nos comparadores (razão de probabilidades, OR, 2,82; IC 95% 1,75–4,55), sobretudo na hipo-hidrose (OR 7,11; 3,26–15,51) e na XLHED masculina (OR 6,00; 1,43–25,11), assim como as convulsões febris (OR 1,79; 1,02–3,15). Depois do diagnóstico, a associação atenuou-se (hipo-hidrose, razão de riscos instantâneos, HR, 1,38; 0,54–3,53), o que pode refletir a diminuição do risco com a idade ou o comportamento preventivo [75].

3.4. Dentes e maxilares

Na DEH clássica, os doentes têm em média nove dentes permanentes, mais frequentemente caninos e primeiros molares, com número e distribuição muito variáveis; os dentes são pequenos, com coroas anteriores cónicas e erupção tardia, e o taurodontismo é mais comum nos molares [3, 76]. As cristas alveolares são planas ou em lâmina onde não se desenvolvem dentes, e o seu desenvolvimento reduzido e assimétrico contribui para o aspeto retruído da face média [3, 36, 77]. Na coorte de Erlangen, aos 5 anos, os rapazes tinham em média 4,8 dentes decíduos erupcionados (1–12; 1,9 e 1,7 nos quadrantes superiores e 0,6 em cada quadrante inferior) e 3,8 gérmenes permanentes (0–8), e três não tinham nenhum gérmen permanente; o normal é 20 dentes decíduos e 28 gérmenes permanentes, excluindo os terceiros molares. As raparigas tinham 16,5 dentes decíduos (8–20) e 21,5 gérmenes permanentes; uma delas tinha apenas oito dentes aos 60 meses, o que mostra que uma rapariga pode ser tão afetada como um rapaz [16]. A hipossalivação agrava o risco de cárie [3].

O PNDS francês descreve a ordem de frequência das agenesias. Na dentição decídua, faltam por ordem decrescente os incisivos mandibulares, os incisivos laterais maxilares e os molares mandibulares e maxilares; na dentição permanente, os incisivos laterais maxilares, os incisivos mandibulares, os pré-molares e os segundos molares. Os incisivos e os caninos, decíduos e permanentes, são muitas vezes cónicos, os molares têm uma organização cuspídea simplificada ou anómala, e a microdontia é frequente. Uma dentição decídua quase completa em número, mas com anomalias de forma, deve fazer prever agenesias mais numerosas na dentição permanente. Num estudo longitudinal de 11 doentes com XLHED, o défice de crescimento facial confirmou-se, embora tenda a diminuir com a idade. A tomografia computorizada craniofacial mostrou hiperdensidade óssea medular e cortical, incluindo na sínfise mandibular, o que obriga a estudar os maxilares por tomografia computorizada ou tomografia de feixe cónico antes dos implantes. As heterozigóticas para EDA podem ter hipodontia, incisivos cónicos e erupção tardia. A oligo-anodontia, nas formas mais graves, pode acompanhar-se de xerostomia e de perturbações da mastigação, da fonação e da deglutição. O protocolo define a hipodontia como a falta de menos de seis dentes e a oligodontia como a agenesia de mais de seis [25], o que difere da convenção habitual, em que a oligodontia é a falta de seis ou mais dentes [78].

O PNDS francês das agenesias dentárias múltiplas, de 2021, quantifica o fenótipo dentário da XLHED: em média faltam 8 dentes decíduos, mais na mandíbula (5,3) do que na maxila (3,5), e 13,5 dentes permanentes, o que corresponde a uma oligodontia grave. Na dentição permanente dos doentes com variantes de EDA, as agenesias atingem, por ordem decrescente, os incisivos mandibulares, os incisivos laterais maxilares, os segundos pré-molares mandibulares, os segundos pré-molares maxilares e os segundos molares, ordem que põe os incisivos mandibulares à frente dos laterais maxilares, ao contrário da descrição de 2019. Na DE, a erupção dos caninos decíduos também pode atrasar-se. Para além do número, o protocolo pede que se registem em separado a microdontia, as formas cónicas, riziformes, fundidas ou geminadas, as raízes curtas (sobretudo de pré-molares e incisivos), o taurodontismo, as inclusões e transposições dos caninos e a infraoclusão dos molares decíduos persistentes. Esta gradua-se em ligeira (face oclusal 1 mm abaixo do plano oclusal), moderada (ao nível do ponto de contacto do dente vizinho) e grave (abaixo do ponto de contacto, junto à gengiva), e pode levar à inclinação dos dentes vizinhos, à extrusão dos antagonistas, ao encurtamento da arcada e à interposição lateral da língua. A falta do gérmen permanente atrasa a reabsorção radicular do dente decíduo, que pode manter-se funcional durante décadas, mas a anquilose agrava a infraoclusão tanto mais quanto mais cedo surgir. Na oligodontia, a erupção atrasa-se em média cerca de dois anos, e, numa comparação citada pelo protocolo, os doentes com DE tinham anomalias do desenvolvimento dentário mais numerosas ou mais graves do que os doentes com oligodontia isolada. No esqueleto, a altura facial anterior e o andar inferior da face estão reduzidos e a maxila é mais retruída (ângulos SNA e ANB menores), com tendência para a classe III e falso prognatismo; o perfil é reto ou birretruído, com sulco lábio-mentoniano marcado e eversão do lábio inferior, e o palato é plano, achados que variam com a idade e a origem étnica. A crista maxilar com perfil sagital em lâmina de faca ou em gota de água é característica da XLHED e pode exigir osteoplastia durante a colocação de implantes. Numa série de 9 doentes com DE estudados por tomografia de feixe cónico, o volume das vias aerodigestivas superiores estava ligeiramente reduzido, sem diferença significativa em relação aos controlos, e os autores admitem um risco maior de apneia obstrutiva do sono pelo défice de crescimento maxilomandibular. Segundo o protocolo, a anodontia acompanha-se sempre de uma síndrome, e as síndromes mais associadas à oligodontia são as DE, a incontinência pigmentar, a síndrome de Axenfeld-Rieger e as predisposições ao cancro colorretal. O mesmo texto define a oligodontia ora como a falta de mais de seis dentes, ora como a falta de seis ou mais, e é esta segunda formulação que usa nos critérios dos implantes e do reembolso [26].

3.5. Cabelo, pele e unhas

O cabelo é fino, pouco pigmentado e de crescimento aparentemente lento por fragilidade das hastes; o pelo sexual secundário pode ser normal [3]. A pele é fina, com pigmento diminuído, rugas e hiperpigmentação periorbitárias, alterações papulares faciais e ausência de dermatóglifos; as glândulas sebáceas são hipoplásicas ou ausentes, e as apócrinas estão mais preservadas [36]. Na coorte de Erlangen, todos os rapazes tinham pele seca, hipotricose e sobrancelhas escassas, e 53% tinham eczema, com pontuação máxima de 10,1 no índice EASI (Eczema Area and Severity Index) [16]. As unhas apresentam distrofia ligeira a moderada em parte dos doentes [36]. A pele da DEH tem um perfil de ceramidas semelhante ao da dermatite atópica, e há relatos de dermatite atópica grave associada à XLHED [79].

O PNDS francês acrescenta pormenores. As glândulas apócrinas axilares estão também atingidas [25], o que diverge da descrição de glândulas apócrinas mais preservadas no Smith [36]. A xerose é difusa e agrava-se no inverno e nas plantas, e uma queratodermia palmoplantar, muitas vezes fissurada, surge no fim da segunda década. O atingimento piloso é quase constante e pesa nas relações sociais: atinge o cabelo, as pestanas, as sobrancelhas (sobretudo no terço externo) e os pelos axilares, púbicos e corporais, cuja falta contribui para a textura muito macia da pele, ao passo que a barba é habitualmente poupada. O cabelo é curto, seco, quebradiço e escasso, cresce mal nas formas por EDA, EDAR e EDARADD, e são frequentes as áreas alopécicas do couro cabeludo; alguns autores referem um crescimento paradoxal rápido e excessivo, e a hipopigmentação do cabelo é inconstante e controversa. As pestanas, em menor número e mais curtas, favorecem as lesões corneanas. O tricograma caracteriza as dimensões e a velocidade de crescimento do pelo e pode orientar o tratamento. As unhas são em regra normais na XLHED, mas, numa série de 45 doentes com variantes de EDA, 70% tinham atingimento ungueal moderado (unhas finas e frágeis) e 7% atingimento grave (microníquia e crescimento lento). A dermatite atópica é dada no protocolo como presente em cerca de 30% dos doentes com XLHED, mas, na mesma série de 45 doentes, 71% tinham manifestações atópicas: dermatite atópica em 66,6%, rinoconjuntivite em 26,6% e asma em 17,7%, com uma única alergia alimentar e 17 doentes (37,7%) com mais de uma manifestação; a alergia não é sistematicamente a causa da dermatite. São frequentes uma pigmentação médio-facial, periocular e peribucal, de mecanismo desconhecido, e alguns doentes referem dificuldades de cicatrização. A hiperplasia das glândulas sebáceas, sobretudo nasais, foi descrita [25].

3.6. Olhos, vias aéreas e ouvidos

A disfunção das glândulas de Meibomius produz olho seco [3]. Na coorte de Erlangen, 7 de 18 rapazes (39%) tinham queratite punctata superficial bilateral, nenhuma rapariga a tinha, e todos os rapazes tinham falta acentuada ou ausência de glândulas de Meibomius (a maioria com três orifícios ou menos por pálpebra inferior, contra 20–30 no normal); as glândulas estavam reduzidas em 4 de 6 raparigas, e o tempo de rutura do filme lacrimal (BUT) estava reduzido em 11 de 14 rapazes [16]. Num estudo de 12 rapazes e 14 homens, a osmolaridade lacrimal estava aumentada e o BUT reduzido desde cedo, e 7 de 12 rapazes sem história de olho seco tinham pelo menos dois testes oculares anómalos [80].

A hipoplasia das glândulas mucosas nasais, auriculares, orais e brônquicas produz concreções nasais e auriculares, que no lactente vão de crostas a grandes coágulos mucosos, rinite purulenta, otite externa e média, voz rouca e infeções pulmonares [3, 36]. Na coorte de Erlangen, todos os rapazes tinham o nariz constantemente obstruído ou a pingar, 22 das 25 crianças eram roucas, 11 tinham mais de 10 epistaxes por ano (até 36), 7 rapazes tinham obstrução brônquica na pletismografia e 4 tinham asma [16]. Em 8 de 12 rapazes e 10 de 14 homens, a espirometria e a fração de óxido nítrico exalado (FeNO) mostraram constrição e inflamação das vias aéreas, e 5 de 12 rapazes sem história de asma tinham pelo menos dois testes respiratórios anómalos [80]. Os autores dinamarqueses explicam a suscetibilidade respiratória pela falta de glândulas mucosas e pela asma [75].

O PNDS francês considera as manifestações oculares frequentes mas pouco referidas. A redução do número de glândulas de Meibomius, por atrofia, ou a sua disfunção qualitativa aumenta a evaporação lacrimal; o meibum, espesso e viscoso, obstrui as glândulas, e os doentes referem secura, ardor, picadas e sensação de areia nos olhos. A queratite punctata superficial, revelada muitas vezes por fotofobia, a insuficiência de células estaminais límbicas, a neovascularização e as opacidades corneanas podem reduzir a acuidade visual de forma transitória ou definitiva. A pele periorbitária é hiperpigmentada, fina e seca, as manifestações atópicas oculares não são raras e o queratocone parece mais frequente na XLHED do que na população geral; a hipoplasia dos pontos lacrimais, a catarata congénita, o glaucoma e a atrofia coriorretiniana são excecionais. As pestanas podem crescer em direção ao olho (triquíase), e a epífora resulta da secura evaporativa, por lacrimejo reflexo, ou de estenose das vias lacrimais [25].

Na otorrinolaringologia, o mesmo protocolo descreve secreções nasais espessas, secas e crostosas, com obstrução agravada pela estreiteza da raiz do nariz, epistaxes ao assoar ou espontâneas e cacosmia pela acumulação de crostas, com repercussão nas relações sociais. A falta de lubrificação, com inflamação e crostas, atinge também a boca, a faringe e as cordas vocais: sensação de secura ou de corpo estranho, prurido e dor, faringites de repetição, desconforto na deglutição e na fala e reflexo nauseoso aumentado. A irritação laríngea, provavelmente agravada pelo refluxo gastroesofágico, com crostas nas cordas vocais, pode causar disfonia crónica, com voz fraca, rouca ou cansável. As anomalias craniofaciais reduzem o volume da via aérea superior, o que poderia aumentar as apneias do sono, mas esse aumento não está descrito na literatura. O pavilhão auricular pode ter forma anómala; os rolhões de cerume e de detritos epidérmicos no canal auditivo externo, por vezes difíceis de retirar, são frequentes e podem causar otites externas com otalgia intensa, otorreia e febre, e a inflamação faríngea pode propagar-se pela trompa de Eustáquio e favorecer otites médias agudas e otites seromucosas. A surdez neurossensorial é excecional na DEH e mais frequente noutras DE, e o desvio do septo nasal é mais frequente na XLHED [25].

As manifestações respiratórias mais frequentes, segundo o protocolo, são a tosse e os sibilos, sendo a dispneia de esforço mais rara. Na série de Dietz e colaboradores, de 26 doentes (12 crianças dos 6 aos 13 anos e 14 adultos dos 18 aos 58 anos), 58,3% das crianças e 50% dos adultos eram asmáticos, e 73% tinham história de asma ou provas funcionais compatíveis; outra série citada refere 65% de sibilos recorrentes ou asma, e uma análise retrospetiva do registo da NFED encontrou uma prevalência de asma significativamente superior à das referências do estudo internacional ISAAC. A fisiopatologia combina a redução das glândulas mucosas traqueobrônquicas, com alteração da depuração mucociliar, e a atopia [25, 80].

As dificuldades alimentares resultam da disfunção das glândulas salivares, das dificuldades de mastigação e deglutição de origem dentária e de um refluxo gastroesofágico mais frequente, e o protocolo inclui a consulta de nutrição, de gastrenterologia e de dietética na avaliação inicial [25].

3.7. Infeções

A série britânica de Clarke, nos anos 1980, já descrevia infeções respiratórias recorrentes, doença atópica e produção anómala de imunoglobulinas na maioria dos doentes, sem anomalia imunológica consistente, e doença obstrutiva crónica nos adultos fumadores [81]. Na coorte de Erlangen, 14 de 19 rapazes (74%) tiveram infeções respiratórias relacionadas com a XLHED em cinco anos (25 eventos, 7 graves), contra 3 de 6 raparigas, e 4 rapazes tiveram infeções de ouvido; houve reações alérgicas em 5 rapazes [16]. Na população dinamarquesa, antes do diagnóstico, 46,2% dos doentes com DE tinham tido uma infeção tratada no hospital, contra 29,4% dos comparadores (OR 2,27; IC 95% 1,81–2,85), com OR de 10 para a septicemia (2,50–39,99) e de 5,51 para a pneumonia (3,03–10,02) nos doentes com hipo-hidrose; a XLHED masculina associou-se à pneumonia. Após o diagnóstico, o risco de infeção hospitalar manteve-se elevado (HR 2,06; 1,74–2,45; 5619 por 100 000 pessoas-ano), com HR 2,60 na XLHED masculina, 2,29 na hipo-hidrose e 1,58 na XLHED feminina; o HR das infeções dentárias e orais (13,87) pode refletir procedimentos maxilofaciais e viés de deteção [75]. Os dados de atopia e imunodeficiência reunidos pelo PNDS francês vêm de séries antigas e de um registo de doentes. Na série britânica, 26% de 55 rapazes com DE tinham alergias alimentares ou medicamentosas. O protocolo apresenta o estudo norte-americano da NFED como registo de doentes com DEH, com alergia alimentar em 20,7%, contra 8% nas crianças norte-americanas com menos de 3 anos, e imunodeficiência em 6,1%, contra 0,05% na população geral; declara que a definição de imunodeficiência não era clara e que a sua experiência não corrobora esse valor, e, perante infeções de repetição, pede avaliação pneumológica com estudo etiológico, sobretudo imunológico [25]. O estudo original não é um registo nem se limita à DEH: foi um questionário postal de 9 páginas enviado às famílias da NFED, preenchido pelos pais de crianças com menos de 18 anos com qualquer síndrome de DE ou estado de portadora, com 347 respostas (41%); a alergia alimentar e a imunodeficiência primária de 20,7% e 6,1% eram diagnósticos médicos relatados pelos pais, e a asma (32,2%), os sintomas de rinite (76,1%) e o eczema (58,9%) excediam os valores do ISAAC aos 13–14 anos (16,4%, 38,9% e 8,2%) [82].

3.8. Crescimento, desenvolvimento e qualidade de vida

O crescimento e o desenvolvimento psicomotor são normais na DEH [3]. O PNDS francês tem a mesma posição, e atribui as dificuldades de desenvolvimento, raramente descritas, às complicações de convulsões [25]. A baixa estatura não faz parte do quadro, e um rapaz afetado com défice de crescimento deve ser avaliado para outras causas, como défices endócrinos [36]. Na coorte de Erlangen, a maioria dos rapazes tinha comprimento entre os percentis 25 e 75 e peso abaixo do percentil 50; cinco rapazes e três raparigas tiveram IMC abaixo do percentil 3 em pelo menos uma avaliação, e quatro rapazes tiveram atraso psicomotor inicial que normalizou [16]. A hipertermia grave pode causar défice intelectual, que é uma característica ocasional [36]. A estigmatização tem impacto na vida dos homens com XLHED, embora muitos desenvolvam estratégias de adaptação [38]. Num estudo de grupos focais com 9 crianças e adolescentes e 22 pais, as 562 afirmações recolhidas distribuíram-se por seis domínios (bem-estar físico, emocional e social, autonomia, escola e bem-estar parental), com destaque para o impacto da intolerância ao calor no quotidiano; foi desenvolvida uma versão-piloto de um instrumento de resultados relatados pelo doente com 83 itens, ainda em validação [83].

3.9. Mulheres heterozigóticas para EDA

As mulheres heterozigóticas não são portadoras assintomáticas: têm cabelo algo escasso, distribuição irregular da disfunção sudoral, alguns dentes pequenos ou ausentes, e podem ter mamilos pouco desenvolvidos e produção de leite deficiente [3, 46]. Cerca de 60–80% têm algum grau de hipodontia [3, 84], e a deteção clínica foi possível em pelo menos 70% num estudo citado na coorte de Erlangen [16]. Na coorte de Erlangen, 5 de 6 raparigas tinham hipodontia e sobrancelhas escassas, e uma tinha pele seca [16]. A expressão grave é possível, por inativação enviesada do X ou por 45,X [66]. O PNDS francês sublinha que a discrição clínica nas heterozigóticas leva a subestimar o impacto da doença, que as formas graves, embora raras, existem, e que as manifestações menores e a qualidade de vida merecem atenção. Descreve ainda hipoplasia ou aplasia do mamilo e dificuldade em amamentar por produção de leite reduzida nas mulheres afetadas ou heterozigóticas, e uma amastia bilateral numa doente com duplicação do exão 2 de EDA. A hipoplasia mamária foi também descrita em rapazes e em formas por EDAR [25].

3.10. DEH autossómica

A DEH autossómica recessiva por EDAR ou EDARADD produz o fenótipo clássico em ambos os sexos, indistinguível do da XLHED [3, 42]. A forma dominante produz um fenótipo ligeiro, semelhante ao das mulheres heterozigóticas para EDA, mas sem distribuição irregular da sudação [3]. A DEH recessiva por EDAR com amastia bilateral e queratodermia palmoplantar foi descrita em duas famílias [60, 61]. Na coorte francesa, não houve diferenças clínicas entre os doentes com variantes em EDA, EDAR e EDARADD [19].

3.11. Espetro WNT10A

Os fenótipos vão de quadros graves, como a OODD e a SSPS, à DEH ligeira com dentição anómala [3]. São mais prováveis do que noutras DEH as unhas das mãos e dos pés ausentes ao nascer; a dentição decídua pode estar quase completa mas com dentes malformados, com hipodontia grave da dentição definitiva, e pode haver hiperidrose palmoplantar com sudação reduzida no resto do corpo [3]. Na coorte francesa, os doentes com WNT10A tinham fenótipo dentário marcado e não tinham a dismorfia facial típica, o que orienta o gene a estudar primeiro [19]. A OODD caracteriza-se por cabelo seco, hipodontia grave, língua lisa, onicodisplasia, queratodermia e hiperidrose palmoplantar [20]. Na SSPS surgem, habitualmente na idade adulta, quistos das margens palpebrais, e há risco aumentado de tumores cutâneos benignos e malignos [7, 44]. Na DEH-WNT10A podem surgir pápulas palpebrais [8]. Segundo o PNDS francês, na forma por WNT10A os sinais cutâneos são mais discretos e o cabelo e os pelos são normais, as unhas são frágeis, quebradiças, finas e deformadas, e as agenesias dentárias são menos numerosas, com anodontia rara, sobretudo na dentição decídua. Os incisivos têm mais forma de barril do que cónica e a microdontia é frequente, e não foi estabelecida correlação genótipo-fenótipo [25]. O PNDS das agenesias dentárias múltiplas apresenta o WNT10A como o gene mais vezes implicado na oligodontia, com uma assinatura de agenesias de incisivos e pré-molares e sinais ectodérmicos mínimos; como as formas isoladas e sindrómicas se sobrepõem, esses sinais (hiperidrose palmoplantar, unhas distróficas, queratodermia, língua lisa) devem ser procurados ativamente [26].

3.12. Síndrome de Clouston (HED2)

Mais de 150 doentes foram identificados [8]. O cabelo é fino, escasso e frágil no lactente e perde-se progressivamente até à alopecia total na puberdade; sobrancelhas, pestanas e pelos axilares e púbicos são escassos ou ausentes (100% dos doentes). As unhas, brancas leitosas na primeira infância, tornam-se distróficas, espessas, curtas e de crescimento lento, com onicólise distal, por vezes triangulares ou ausentes, e com baqueteamento (100%); em cerca de 30% dos doentes podem ser o único achado num dado exame. A queratodermia palmoplantar (70%) começa entre a primeira infância e a adolescência, é focal ou difusa, em empedrado com fissuras, e agrava com a idade; a hiperqueratose atinge também os nós dos dedos, joelhos e cotovelos, com hiperpigmentação sobre as articulações [8]. As glândulas sudoríparas e sebáceas, os dentes, o crescimento e o desenvolvimento são normais [8]. A variabilidade é elevada, mesmo dentro de uma família [8]. O Smith refere alopecia em 61% e anomalias das glândulas e dos dentes, dados mais antigos que o GeneReviews, baseado em mais de 150 doentes, não confirma [8, 68]. São ocasionais o estrabismo, a catarata, a fotofobia, a hipoacusia neurossensorial, a leucoplasia oral e os siringofibroadenomas écrinos; um siringofibrocarcinoma do pé num doente com Clouston representou transformação maligna [8, 68].

3.13. EDA-ID e OL-EDA-ID

A EDA-ID associa ao fenótipo de DE anidrótica uma imunodeficiência de grau variável, com resposta defeituosa aos antigénios polissacarídicos, suscetibilidade a micobactérias e complicações inflamatórias como artrite e enteropatia [22]. As infeções bacterianas recorrentes podem ser graves e fatais, e cursam com resposta inflamatória pobre: febre, leucocitose, proteína C reativa e imunoglobulinas atrasadas ou ausentes [21]. Pode haver hipogamaglobulinemia e disfunção das células T [3]. A OL-EDA-ID acrescenta osteopetrose (esclerose ligeira, imagem de «osso dentro de osso», estrias metafisárias e ilíacas), linfedema, atraso de crescimento e má absorção, com início no lactente [21]. A colite e uma atrofia vilositária de tipo enteropatia em tufos foram descritas [85].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No período pré-natal, a suspeita surge numa grávida portadora de variante de EDA ou com história familiar de XLHED; a ecografia de gérmenes dentários entre as 20 e as 24 semanas identifica os fetos masculinos afetados [86, 87]. A ecografia pode mostrar também dismorfias faciais, oligodontia e pele hipoecogénica, como num par de gémeos às 24 semanas [59].

No recém-nascido, a DEH deve ser considerada perante pele descamativa de tipo «pós-termo», hiperpigmentação e rugas periorbitárias, ausência de cabelo, cristas gengivais apagadas (sinal possível de ausência de dentes) e, sobretudo, febre ou hipertermia sem foco infecioso, em particular em incubadora ou em ambiente aquecido [3, 37, 38]. No lactente e na criança pequena, são sinais de alerta a irritabilidade com o calor, a falta de erupção dentária na idade esperada (6–9 meses), os dentes cónicos, as crostas nasais persistentes, o eczema e a pele seca [3]. Na criança em idade escolar e no adulto, a suspeita surge com frequência no dentista, perante oligodontia, incisivos cónicos ou microdônticos e erupção tardia [1, 3]. A diretriz alemã de doenças dentárias raras aponta como indicadores de causa genética uma constelação de sinais invulgar ou generalizada, dentes decíduos de forma ou estrutura atípica, doença multissistémica ou padrão sindrómico e achados semelhantes em vários familiares, e recomenda nesses casos a história familiar em várias gerações e a referenciação a uma consulta de genética [27]. Numa mulher, a suspeita surge perante hipodontia, cabelo escasso, dificuldade em amamentar ou um filho ou irmão afetado [3, 46]. O PNDS francês acrescenta três pontos: uma sudação descrita como normal não exclui o diagnóstico, mesmo num rapaz; as hipertermias levam frequentemente a criança à urgência, onde são tomadas por infeção; e o oftalmologista que suspeite de DEH deve orientar o doente para a equipa multidisciplinar, à procura dos restantes sinais [25].

A anamnese deve incluir um heredograma de três gerações com perguntas dirigidas ao cabelo (cabelo neonatal, se já foi cortado, se se parte, cor), aos dentes (erupção, forma, número e espaçamento), às unhas, à pele seca ou «eczema», à sudação, à intolerância ao calor e às hiperpirexias, às infeções, ao crescimento, às fendas orofaciais, ao anquilobléfaro ao nascer, às mortes na infância e, nas mulheres, à distribuição irregular da pigmentação, do pelo e da sudação; o atraso do desenvolvimento ou as convulsões orientam para outras entidades, como Coffin-Siris [38].

4.2. Sinais de urgência

A hipertermia no lactente com DEH é uma situação de urgência: a temperatura sobe apesar da polipneia e pode tornar-se fatal em poucas horas [36, 37]. Uma febre num lactente afetado trata-se com arrefecimento ativo (esponja tépida) e antipiréticos [38], e uma infeção respiratória baixa deve ser valorizada desde o início, porque a pneumonia e a septicemia são mais frequentes do que na população geral [58, 75]. Num rapaz com DE anidrótica e infeções bacterianas graves, sobretudo com resposta inflamatória pobre, infeções micobacterianas, colite, linfedema ou osteopetrose, deve suspeitar-se de EDA-ID e avaliar a imunidade [21, 22]. Num recém-nascido do sexo feminino com bolhas segundo as linhas de Blaschko e eosinofilia, a hipótese é incontinência pigmentar [38]. Não existe cartão de urgência para a oligodontia isolada, mas existe para algumas formas sindrómicas, como as DE e a incontinência pigmentar, entregue pelos médicos dos centros de referência e de competência; o boletim de saúde, em papel ou digital, deve ser apresentado nas urgências [26].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal populacional para as DE. A deteção precoce depende do diagnóstico das mães heterozigóticas e da ecografia pré-natal nas famílias conhecidas; o reconhecimento neonatal foi ajudado, na série alemã, por cuidados neonatais vigilantes, pela intervenção de dermatologistas ou geneticistas, pela instrução dos pais e pela rede de associações [38, 74].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem diretrizes com critérios diagnósticos formais para a DEH [3]. O PNDS francês considera o diagnóstico clínico, assente num conjunto de argumentos em que o exame dermatológico e o dentário estão em primeiro plano, a que se junta a morfologia facial característica, sobretudo a hipoplasia do andar médio da face [25]. O diagnóstico assenta nos achados sugestivos (hipotricose, hipoidrose e hipodontia) e na identificação de variantes patogénicas. Num homem com DEH clássica, uma variante hemizigótica em EDA ou variantes bialélicas em EDAR, EDARADD ou WNT10A confirmam o diagnóstico; numa mulher com DEH clássica, variantes bialélicas nestes três genes. Num homem com DEH ligeira, uma variante heterozigótica em EDAR, EDARADD ou WNT10A; numa mulher com DEH ligeira, padrão em mosaico, hipodontia e história familiar de herança ligada ao X com variante heterozigótica em EDA, ou uma variante heterozigótica nos genes autossómicos [3]. As variantes patogénicas e provavelmente patogénicas têm o mesmo valor clínico segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), e uma variante de significado incerto (VUS) não confirma nem exclui o diagnóstico [3, 88]. A síndrome de Clouston confirma-se por uma variante heterozigótica em GJB6 com achados sugestivos [8], e as síndromes TP63 por uma variante heterozigótica em TP63 [12].

5.2. Avaliação da sudação

A sudação pode avaliar-se com solução de iodo e aumento da temperatura ambiente (a cor muda com o suor, o que mostra quantidade e localização), com teste do amido-iodo, com contagem dos poros sudoríparos por moldagem com materiais de impressão dentária, habitualmente nas eminências hipotenares, com lupa ou, com mais precisão, por microscopia confocal in vivo das palmas e plantas, por sudação induzida pela pilocarpina e por medição da condutância cutânea antes e após estimulação [1, 3, 89]. A biópsia cutânea mostra ausência ou distribuição anómala de glândulas sudoríparas e folículos e fibrose dérmica densa, mas as técnicas não invasivas são igualmente eficazes [3, 35]. A prova padrão é a iontoforese de pilocarpina no antebraço com colheita de suor durante 30 minutos pelo sistema Macroduct. Nos lactentes saudáveis com menos de 6 meses, avaliados em programas de rastreio da fibrose quística, o volume mínimo foi de 11 µL nas raparigas e 15 µL nos rapazes, com máximo de 82 µL e média de 39 µL (rapazes) e 41 µL (raparigas); o volume não difere significativamente até à puberdade, quando aumenta nos rapazes, e o número de glândulas mantém-se constante ao longo da vida [57]. Um volume de pelo menos 15 µL em 30 minutos indica, nos lactentes do sexo masculino, capacidade termorreguladora normal no clima da Europa Central e Ocidental; o limiar não se generaliza a outras idades, ao sexo feminino, a outras etnias, dimensões corporais ou climas [57]. Os fármacos que alteram a sudação (anticolinérgicos, inibidores da colinesterase, inibidores seletivos da recaptação da serotonina, opioides, antidepressivos tricíclicos) suspendem-se alguns dias antes das provas [46]. Na prática, muitas vezes só se regista uma intolerância ao calor inespecífica, e a quantificação da hipo-hidrose facilita o diagnóstico diferencial [1]. O PNDS francês, de 2019, classifica os testes de deteção (pilocarpina) e de quantificação das glândulas sudoríparas (pontos sudorais por cm² na planta ou na eminência tenar) como instrumentos de investigação [25, 89], posição anterior à proposta de um limiar de volume de suor para uso clínico e em ensaios [57].

Nas mulheres heterozigóticas, o teste de sudação com amido-iodo ou o mapeamento dos poros mostram o padrão em mosaico em mais de 90% dos casos; o mapeamento de todo o dorso, onde se vê o «V» das linhas de Blaschko, é mais fiável do que as contagens nas polpas digitais ou palmas [7, 36, 65, 90].

5.3. Avaliação dentária, ocular e capilar

As radiografias dentárias (ortopantomografia) mostram a extensão da hipodontia e ajudam no diagnóstico dos doentes ligeiramente afetados [3]. A dentição decídua completa tem 20 dentes e a permanente 32, e contar os dentes faz parte do exame [38]. A meibografia teve sensibilidade e especificidade de 100% para identificar a XLHED num estudo de 8 lactentes, 12 rapazes e 14 homens contra 12 controlos, e é o exame oftalmológico mais fiável, mesmo antes do resultado genético; a termografia infravermelha ocular foi menos sensível (86% nos adultos, 67% nas crianças), e nas crianças o tempo de rutura do filme lacrimal não invasivo (NIBUT) foi o melhor teste de rotina (91%) [91]. As anomalias da haste do cabelo, como o pili torti, não são suficientemente sensíveis para o diagnóstico [3]. A antropometria facial é subtil e sem utilidade clínica, e o reconhecimento facial automático é promissor mas pouco sensível nas heterozigóticas [3, 92].

O PNDS francês propõe a meibografia no exame oftalmológico inicial e nota que a técnica NIBUT só existe em muito poucos centros. Para o estudo radiológico dentário, recomenda radiografias intraorais retroalveolares antes dos 6 anos, para documentar a falta de dentes decíduos, e uma ortopantomografia por volta dos 5–6 anos para avaliar as agenesias (excluindo os terceiros molares); o atraso do desenvolvimento dentário pode atrasar a visualização dos gérmenes dos segundos pré-molares e dos segundos molares nessa idade. As telerradiografias de perfil e de face acompanham o crescimento facial a partir dos 6 anos, e, se houver indicação de implantes precoces, a tomografia mandibular com reconstrução tridimensional é necessária antes da cirurgia. As provas funcionais respiratórias são indispensáveis pela elevada prevalência de asma: o volume expiratório máximo no primeiro segundo (VEMS) e a sua razão com a capacidade vital medem a obstrução brônquica; nas crianças pequenas, que não fazem manobras forçadas, usam-se as resistências pletismográficas ou a técnica de interrupção do débito; o FeNO medido a 50 mL/s pode estar aumentado na atopia e na asma; e, na tosse crónica, a prova de provocação com metacolina procura a hiper-reatividade brônquica [25].

O PNDS das agenesias dentárias múltiplas lembra que só se pode falar de agenesia quando se confirma que o dente nunca existiu: a anamnese e a radiografia excluem as perdas por traumatismo, infeção ou extração e procuram exposição a teratogénicos, quimioterapia ou radioterapia durante a formação dos gérmenes, e um dente que não erupcionou designa-se dente ausente da arcada, não agenesia. O exame extraoral inclui os fâneros (cabelo, cauda das sobrancelhas, unhas), a pele da face e a sudação das palmas e das plantas. As agenesias da dentição permanente diagnosticam-se com relativa segurança entre os 6 e os 8 anos. Cada exposição a radiação deve ser justificada e otimizada segundo o princípio de uma dose tão baixa quanto for diagnosticamente aceitável (ALADAIP), que sucede ao ALARA: as radiografias retroalveolares isoladas são a primeira escolha nas anomalias localizadas e a ortopantomografia nas anomalias de número generalizadas, com o campo restrito às arcadas, evitando o status de 21 películas intraorais; a primeira ortopantomografia indica-se dos 4 aos 6 anos quando se suspeita da falta de gérmenes permanentes, e o seguimento faz-se com retroalveolares. A tomografia de feixe cónico não é exame de primeira linha; reserva-se para a fase pré-implantar, o mais perto possível da cirurgia, para localizar o canal mandibular, os buracos mentonianos e o pavimento do seio maxilar, com protocolo pediátrico de baixa dose e campo pequeno ou médio. O estudo completa-se com modelos (impressões convencionais ou óticas), fotografias intra e extraorais, telerradiografia de perfil com análise cefalométrica e registo da oclusão, com montagem em articulador e set-up ortodôntico-protético-cirúrgico para o planeamento [26].

5.4. Doseamento de EDA circulante

O doseamento da EDA sérica (AlphaLisa, 5 µL de soro) foi usado na série de Erlangen: a proteína estava ausente em cinco doentes com variantes nulas, e presente, em quantidade semelhante à de uma criança saudável, num doente com a variante c.562_589del, em que a proteína encurtada liga o recetor sem o ativar. Os autores propõem o doseamento para distinguir a deficiência total da parcial quando a genética não é conclusiva [49]. O teste é experimental e não informa nas formas por EDAR ou EDARADD, em que o ligando é normal [7, 49].

5.5. Teste genético

O GeneReviews propõe duas abordagens. Na primeira, os testes de gene único fazem-se em série: se o fenótipo é clássico e compatível com herança ligada ao X (homens mais graves, sem transmissão de homem para homem), sequencia-se EDA e depois pesquisam-se deleções e duplicações; se é clássico e compatível com herança recessiva, ou ligeiro e compatível com herança dominante, estudam-se EDAR, EDARADD e WNT10A por sequenciação e por análise de CNV. Na segunda, usa-se um painel multigénico com estes quatro genes e os do diagnóstico diferencial, ou um exoma orientado pelo fenótipo [3]. Na coorte russa, o algoritmo foi a sequenciação de Sanger de EDA (8 exões), seguida de um painel de 18 genes (EDA, EDAR, EDARADD, GJB6, WNT10A, WNT10B, CST6, GREM2, HOXC13, KDF1, KREMEN1, KRT74, KRT85, LRP6, MSX1, PAX9, TSPEAR, TP63) e de MLPA; os autores defendem começar por EDA incluindo a pesquisa de CNV, porque 12,2% das variantes causais eram rearranjos, e propõem a sequenciação do genoma nos cerca de 30% sem diagnóstico [17]. O cariótipo não está indicado se o desenvolvimento é normal e não há malformações adicionais, mas pode ser apropriado numa mulher isolada com fenótipo grave de DEH, e a análise genómica alargada (array, painel, exoma ou genoma) indica-se quando há traços graves sugestivos de diagnóstico cromossómico ou sindrómico [38]. Na oligodontia sem sinais ectodérmicos evidentes, o estudo genético tem também implicações extraorais: numa revisão sistemática de 20 estudos com 91 portadores de 34 variantes de AXIN2, a agenesia dentária coexistiu com cancro em muitos portadores, sendo o cancro colorretal e os pólipos os achados oncológicos mais frequentes nos dois sexos, e as variantes sem sentido associaram-se a uma média de 12,9 dentes ausentes; os autores propõem que a oligodontia possa motivar avaliação genética, mas sublinham que a utilidade desta associação para estratificar o risco oncológico carece de validação prospetiva [78]. A diretriz alemã de doenças dentárias raras recomenda diagnóstico genético, em regra com consulta de genética, quando os achados clínicos e radiológicos sugerem causa genética (recomendação 2, força moderada) [27]. O PNDS das agenesias dentárias múltiplas reserva a prescrição do estudo genético ao meio hospitalar (geneticista clínico ou especialista de um centro de referência ou de competência de doenças raras), sobre sangue ou saliva. A primeira linha é, em regra, um painel de genes por sequenciação de nova geração, como o painel GenoDENT, que inclui EDA, EDAR, EDARADD, IKBKG, TP63, WNT10A, WNT10B, MSX1, PAX9, AXIN2, LRP6, GREM2, LTBP3 e SMOC2, entre outros, ou o painel do Hospital Cochin, que inclui também GJB6, KCTD1 e os genes da displasia cranioectodérmica. O exoma ou o genoma usam-se em segunda linha, se o painel for negativo, ou de início, se o quadro for largo e sem hipótese precisa; em França, o genoma é acessível pelo Plano França Medicina Genómica 2025, na pré-indicação de formas sindrómicas de doenças raras de expressão bucodentária ou nas pré-indicações próprias de cada síndrome. A análise faz-se de preferência em trio, e as variantes de significado incerto podem ser reclassificadas com a evolução do conhecimento. A distribuição das agenesias orienta o gene a estudar: incisivos e pré-molares no WNT10A e no MSX1, setores posteriores no PAX9, e o padrão da XLHED descrito na secção 3 [26].

5.6. Limites dos testes

As proporções de variantes detetadas por método (85–90% por sequenciação e 10–15% por deleção/duplicação em EDA; mais de 99% por sequenciação em EDAR) são proporções em doentes já diagnosticados e não a probabilidade de um teste negativo excluir o diagnóstico [3]. Em cerca de 10% da DEH não se encontra o gene causal [3], e na coorte russa 30% dos probandos ficaram sem diagnóstico, apesar do painel e da MLPA [17]. A sequenciação não deteta deleções e duplicações de exões, que exigem MLPA ou análise de CNV; as deleções de um exão podem simular homozigotia [3, 17]. As variantes intrónicas profundas, como a duplicação c.397-5858_502+3441dup (designação publicada; normalizada à direita, NM_001399.5:c.397-5853_502+3446dup) de um doente da série de Erlangen, podem escapar a um painel convencional [49]. Os polimorfismos sob as sondas de MLPA podem simular deleções, como c.144T>C em EDARADD [17]. A escolha do transcrito altera a classificação: uma variante de EDARADD intrónica num transcrito era de splicing no outro [17]. O ADN leucocitário pode não detetar o mosaicismo somático materno e não deteta o mosaicismo germinativo exclusivo [3]. Há variantes anotadas como patogénicas nas bases de dados que se revelaram benignas, como EDA c.206G>T p.(Arg69Leu), encontrada em 39 homens sem DEH [17]. Um resultado genético normal não exclui uma etiologia genética [27].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (MANE Select), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade (hemizigótica, heterozigótica, homozigótica, heterozigótica composta com fase confirmada), a classe ACMG/AMP e, nas VUS, a recomendação de estudo familiar ou funcional [27, 88]. Nas formas autossómicas recessivas, a fase das duas variantes confirma-se pelo estudo dos pais [3].

5.7. Diagnóstico pré-natal

Com a variante familiar conhecida, o teste pré-natal por técnica invasiva, como a amniocentese, é possível, tal como o teste genético pré-implantação [3]. Para os fetos masculinos de portadoras de XLHED, a ecografia de gérmenes dentários tornou-se uma alternativa não invasiva. Num estudo em 10 centros, entre as semanas 18 e 28, a XLHED diagnosticou-se quando havia menos de seis gérmenes na mandíbula ou na maxila; em 38 exames (23 fetos masculinos e 13 femininos), o diagnóstico pré-natal foi correto em 37, um feto masculino afetado não foi detetado, e a especificidade e o valor preditivo positivo foram de 100%; as contagens concordaram com as ortopantomografias pós-natais [87]. No EDELIFE, a ecografia faz-se por via transabdominal entre as 20 e as 24 semanas, por ecografistas de medicina fetal treinados com imagens e vídeos; os gérmenes são estruturas hipoecogénicas arredondadas em arco no osso alveolar, a contagem repete-se se a posição fetal for desfavorável e é confirmada por ressonância magnética antes da primeira injeção [46, 86]. A figura 1 desse artigo mostra, num feto de 21 semanas com XLHED, a mandíbula sem gérmenes e apenas dois gérmenes na maxila, ao lado de um controlo saudável (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12001694/figure/Fig1/) [86]. Um feto de 22 semanas com quatro gérmenes anteriores na mandíbula e cinco ou mais na maxila, com as regiões posteriores não visualizadas, teve de ser estudado por amniocentese, que confirmou a XLHED [86]. Estes resultados foram obtidos em portadoras conhecidas; o desempenho como rastreio populacional e o valor preditivo positivo nessa situação não são conhecidos [86]. O PNDS francês, de 2019, refere a ecografia dos gérmenes dentários apenas como um exame que poderia ajudar a antecipar os cuidados, com base num estudo de 2015, e é anterior ao estudo multicêntrico de validação e ao EDELIFE [25, 87].

O teste pré-natal não invasivo (NIPT) não está disponível para a XLHED, porque numa doença ligada ao X de transmissão materna não há um alelo paterno distinto a detetar [86]. Num caso italiano, a sequenciação dirigida do ADN livre circulante detetou a variante EDA c.612_629del com uma fração alélica de 52%; o sinal, vindo sobretudo da mãe heterozigótica, não distinguia o genótipo fetal, e foi necessária a amniocentese, que confirmou os dois fetos afetados [59]. Nas síndromes TP63, o teste pré-natal deve acompanhar-se de ecografia detalhada para ectrodactilia e fendas [93].

5.8. Algoritmo prático

Tabela 5.1 — Sequência de avaliação perante suspeita de DEH

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

A hipodontia com uma história vaga de intolerância ao calor ou com cabelo ligeiramente escasso é frequente e tem um diferencial amplo; a onicodisplasia e outras anomalias do desenvolvimento favorecem diagnósticos que não a DEH [3]. Em muitos doentes não se chega a um diagnóstico clínico específico, e a documentação clínica e fotográfica ajuda [38]. A quantificação da sudação é o primeiro discriminante: na DEH, a hipo-hidrose compromete a termorregulação, o que não acontece nas síndromes TP63 nem na síndrome de Clouston [8, 12]. Na síndrome AEC há menos poros e sudação reduzida em alguns doentes, e na ADULT a diminuição subjetiva da sudação é universal, mas sem hipertermia nem febres como na DEH [12]. Em doentes centro-europeus com variantes TP63, volumes de suor de 11 µL ou menos associaram-se a intolerância ao calor [57].

6.2. Tabela comparativa

Tabela 6.1 — Diagnóstico diferencial das DEH

6.3. Formas autossómicas e ligada ao X

As formas recessivas por EDAR e EDARADD são fenotipicamente indistinguíveis da XLHED; o sexo do doente, a gravidade nas mulheres, a transmissão de homem para homem e o padrão em mosaico nas mulheres da família são os elementos que orientam [3, 102]. A distinção tem consequências terapêuticas e de aconselhamento: o ER004 fornece o ligando, pelo que não atua quando o defeito está no recetor (EDAR) ou no adaptador intracelular (EDARADD), e o aconselhamento da herança ligada ao X não se transpõe para estas formas, em que as mulheres são tão afetadas como os homens [7].

6.4. Síndromes relacionadas com TP63

As seis entidades do espetro TP63 (AEC incluindo Rapp-Hodgkin, ADULT, EEC3, síndrome membro-mamária, malformação mão/pé em fenda 4 e fenda orofacial 8) combinam de forma variável DE (hipoidrose, displasia ungueal, cabelo escasso, anomalias dentárias), fendas labiais e palatinas, mão/pé em fenda ou sindactilia, obstrução lacrimal, hipopigmentação, mamas e mamilos hipoplásicos e hipospádias [12]. São exclusivos de um fenótipo o anquilobléfaro, as erosões cutâneas, o trismo (AEC) e as efélides excessivas (ADULT) [12]. Na AEC, a média é de 4,75 dentes definitivos no adulto, a hipoacusia de condução afeta mais de 90% das crianças, a eritrodermia congénita 70–90% e as hipospádias 78% dos rapazes; as erosões crónicas do couro cabeludo levam a alopecia cicatricial [12]. Na EEC3, numa coorte de 152 doentes, a mão/pé em fenda ocorreu em 68% e a sindactilia em 43%; a ausência de pontos lacrimais (90%) causa lacrimejo, blefarite, dacriocistite e cicatrizes corneanas, e a avaliação oftalmológica precoce e contínua é crítica, porque o défice das glândulas de Meibomius e os defeitos de drenagem lacrimal são o principal problema [12, 94]. Em 1999, Celli e colaboradores demonstraram que variantes germinativas heterozigóticas de TP63 causam a síndrome EEC [103]. As variantes da AEC situam-se no domínio SAM (82%) ou no domínio N-terminal específico da isoforma ΔNp63 (18%), as da EEC3 no domínio de ligação ao DNA [12]. Na síndrome EEC podem surgir também uropatia obstrutiva de possível início pré-natal, atresia das coanas e hipogonadismo hipogonadotrófico, e a única família atribuída a «EEC2» tinha afinal uma variante de TP63 [104]. A síndrome de Hartsfield (holoprosencefalia com ectrodactilia e fendas) explica casos antigos de «EEC» com holoprosencefalia, diabetes insípida central e défice de hormona de crescimento [94]. A EEC1, mapeada em 7q11-q21, é geneticamente distinta da EEC3, e o TP63 localiza-se em 3q28; um livro de referência situa o TP63 em 7q21–22, o que confunde os dois loci [5, 12, 38]. Aproximadamente 70% dos casos de síndromes TP63 são de novo [12].

6.5. IKBKG: EDA-ID, incontinência pigmentar e NEMO-NDAS

O mesmo gene produz quatro quadros distintos conforme o efeito da variante e o sexo: a incontinência pigmentar nas mulheres, com perda de função e letalidade masculina; a EDA-ID e a OL-EDA-ID nos homens, com variantes hipomórficas; e a NEMO-NDAS, com variantes que deletam o exão 5 e causam autoinflamação [11, 70]. Na EDA-ID, a ausência de febre e de marcadores inflamatórios durante infeções graves é um sinal de alerta [21]. A distinção tem consequência terapêutica, porque a EDA-ID tem tratamento próprio (TCPH), descrito na secção 7 [23]. Na incontinência pigmentar, a suscetibilidade infeciosa foi confirmada a nível populacional, com infeções cutâneas antes do diagnóstico, que podem resultar de um diagnóstico inicial errado de impétigo bolhoso neonatal [75]. Os doentes do sexo masculino com XLHED e imunodeficiência por variantes de NEMO são raros [38].

6.6. DE associada a IRF6

Em 2025–2026 foi descrita uma DE associada a IRF6, inicialmente designada «displasia ectodérmica com dentes natais». Dois rapazes não aparentados (17 e 14 anos) tinham dentes natais, oligodontia, defeitos do esmalte, atrofia alveolar mandibular, sobreaquecimento desde a primeira infância e abcessos cutâneos recorrentes, com a mesma variante de novo IRF6 c.653T>A p.(Ile218Asn). Uma mulher de 22 anos com anidrose, intolerância a temperaturas acima de 22 °C, abcessos de tipo hidradenite supurativa, unhas em pinça, hipoacusia neurossensorial bilateral adquirida, hipossalivação, hipolacrimia, 16 dentes decíduos persistentes e apenas 2 permanentes tinha a variante c.658T>C p.(Ser220Pro) em mosaico (fração alélica 30,5%), classificada como VUS. As biópsias não mostraram glândulas sudoríparas, e nenhum tinha fendas nem fossetas labiais, o que distingue a entidade da síndrome de Van der Woude [39]. O mecanismo proposto é de ganho de função, por alteração do tráfego núcleo-citoplasmático nos resíduos 216–222 [39].

6.7. Outras síndromes com traços de DE

A classificação de 2022 lista síndromes com fenótipo parcial de DE que pertencem a outros grupos nosológicos: síndrome blefaroqueilodôntica 1 e 2 (CDH1, CTNND1); displasia cranioectodérmica 1–4 (IFT43, IFT52, IFT122, IFT140, WDR19, WDR35); Ellis-van Creveld e disostose acrofacial de Weyers (EVC, EVC2); escalpe-orelha-mamilo (KCTD1); Cooks (duplicação reguladora SOX9–KCNJ2); GAPO (ANTXR1); Huriez e Basan (SMARCAD1); Carvajal (DSP); dermatopatia pigmentosa reticular e Naegeli-Franceschetti-Jadassohn (KRT14); paquioníquia congénita 1 e 2 (KRT16, KRT17); Coffin-Siris (ARID1A, ARID1B, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1); DDOD (ATP6V1B2); DOORS (TBC1D24); Gorlin-Chaudhry-Moss (SLC25A24); Heimler 1 e 2 (PEX1, PEX6); Johanson-Blizzard (UBR1); LADD (FGFR3, FGFR2, FGF10); displasia mucoepitelial hereditária (SREBF1); pili torti com atraso do desenvolvimento (HEPHL1); monilétrix (KRT81, KRT83, KRT86, DSG4); Kohlschütter-Tönz (ROGDI); Rabson-Mendenhall (INSR); picnodisostose (CTSK); e Schinzel-Giedion (SETBP1) [1]. Outros diferenciais a considerar são a hipomelanose de Ito (mosaicismo cromossómico em cerca de 60%), a síndrome de Menkes (ATP7A, pili torti, ossos wormianos), a amelogénese imperfeita (ENAM dominante, AMELX ligada ao X com estrias nas portadoras) e a dentinogénese imperfeita (dentina opalescente) [38].

Perante uma oligodontia com sinais ectodérmicos discretos, o diferencial alarga-se às oligodontias isoladas e a síndromes fora do grupo das DE. Segundo o PNDS das agenesias dentárias múltiplas, cerca de 80% das oligodontias não sindrómicas têm causa genética, e as restantes atribuem-se a fatores exógenos que atuam durante a formação dos gérmenes (quimioterapia, radioterapia, rubéola materna, talidomida e outros fármacos, traumatismo craniofacial). O OMIM descreve mais de 60 síndromes com oligodontia, e o protocolo destaca, além das DE e da incontinência pigmentar, a síndrome EEC, a trissomia 21, as síndromes blefaroqueilodôntica, de Axenfeld-Rieger, de Van der Woude, de Johanson-Blizzard, cúbito-mamária, de Zlotogora-Ogur (fenda labiopalatina com DE) e de Witkop, e, com oligodontia variável, as síndromes de Wolf-Hirschhorn, de Williams-Beuren, GAPO e Floating-Harbor, as craniossinostoses, as síndromes orofaciodigitais e as anomalias cromossómicas. A tabela 6.2 resume os sinais extraorais que, segundo o protocolo, orientam para um gene ou uma síndrome. A oligodontia por AXIN2 associa-se a pólipos e cancro colorretal, o que obriga a perguntar pela história familiar oncológica [26].

Tabela 6.2 — Sinais extraorais associados à oligodontia e entidades sugeridas (PNDS francês de 2021)

Fonte: [26], tabelas 1 e 2 do protocolo.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Objetivos e avaliação inicial

Não existe terapêutica aprovada para nenhuma DE; o tratamento é sintomático e preventivo e tem como objetivos otimizar o desenvolvimento psicossocial e a função oral e prevenir a hipertermia [3, 105]. A diretriz alemã de doenças dentárias raras recomenda que o diagnóstico e os cuidados vitalícios sejam interdisciplinares e iniciados precocemente (recomendação 1, força forte, consenso de peritos) [27]. Nas síndromes TP63, a equipa inclui genética, dermatologia, oftalmologia, otorrinolaringologia, audiologia, medicina dentária e prostodontia, cirurgia plástica, nutrição e psicologia [12]. Depois do diagnóstico de DEH, o GeneReviews recomenda as avaliações da tabela 7.1. O PNDS francês organiza os cuidados à volta do dermatologista, que em França é muitas vezes o médico de referência e coordenador, com intervenção regular da medicina dentária, da otorrinolaringologia, da oftalmologia, da pneumologia e da psicologia; inclui na avaliação inicial a nutrição, a gastrenterologia e a dietética, considera indispensáveis a avaliação e o seguimento psicológicos, e recomenda a consulta de um assistente social desde as primeiras consultas, para abrir os direitos do doente, organizar os cuidados dentários e preparar a escolaridade. A educação terapêutica destina-se a tornar a criança e a família autónomas na prevenção das situações de risco ligadas ao calor, na higiene oral e no reconhecimento das manifestações atópicas, e inclui a adaptação do ambiente e da atividade física [25]. O PNDS das agenesias dentárias múltiplas acrescenta uma avaliação psicológica em cada etapa do tratamento, apoio psicológico e médico-social a toda a família, desde o anúncio do diagnóstico até à idade adulta, e um programa de educação terapêutica (DentO-RarEduc, coordenado pelo centro de referência O-Rares de Estrasburgo) sobre a doença, a higiene oral e a alimentação, o percurso de cuidados e a conduta perante a inflamação gengival ou complicações como a fratura ou o descolamento de uma prótese ou de um bracket [26].

Tabela 7.1 — Avaliações após o diagnóstico de DEH (GeneReviews NBK1112, Tabela 4)

Fonte: [3].

7.2. Prevenção e tratamento da hipertermia

A prevenção da hipertermia é um dos objetivos centrais do tratamento da DEH [3]. As medidas são evitar ambientes muito quentes, não aquecer em excesso o leite dos lactentes alimentados com biberão, retirar roupa quando a criança sente calor, usar ventoinhas e ar condicionado, garantir acesso a água e a ambiente fresco no tempo quente, usar camisolas molhadas, borrifadores de água e banhos frescos, e limitar as infeções respiratórias altas [3, 35, 38]. Alguns doentes beneficiam de coletes de arrefecimento [3]. Na febre, aplicam-se esponja tépida e antipiréticos [38]. O médico pode ter de prescrever o ar condicionado para que a escola o instale, e os pais podem ter de defender o direito da criança a transportar líquidos para áreas onde estes são proibidos [3]. A instrução dos pais e a monitorização da temperatura no recém-nascido, por vezes em incubadora, contribuíram para a sobrevivência na série alemã [74]. O PNDS francês fixa como objetivo uma temperatura ambiente próxima de 23–24 °C em casa, na escola e no trabalho, com climatização dos locais de vida e dos meios de transporte pessoais, roupa leve, acessórios refrigerantes (coletes, bonés, colchões, lenços), hidratação e uso de um nebulizador de água; a adaptação deve ser particularmente cuidadosa nas regiões tropicais e intertropicais, incluindo os departamentos e territórios ultramarinos franceses, sem esquecer as regiões muito frias. Na criança em idade escolar, o projeto de acolhimento individualizado (PAI) define as condições de conforto térmico, de atividade física e de alimentação; a sala dos exames, sobretudo nacionais, deve ser fresca ou climatizada, e pode ser concedido um terço de tempo suplementar. O protocolo lembra que o doente, mesmo criança, conhece em regra os seus limites e que é importante confiar nele [25]. Um livro brasileiro inclui entre as medidas evitar a atividade física [35]; o PNDS francês considera, pelo contrário, que as atividades não estão contraindicadas e devem apenas adaptar-se à situação e à tolerância do doente [25], as fontes europeias recentes descrevem a limitação do desporto ao ar livre como consequência da doença e não como recomendação [16], e o exercício em ambiente controlado faz parte das provas de termorregulação [57]. Nas mulheres afetadas, deve evitar-se o sobreaquecimento durante a gravidez [3]. Os fármacos com efeito anticolinérgico reduzem a sudação e são suspensos antes das provas de suor [46]; as fontes consultadas não estabelecem recomendações específicas sobre o seu uso crónico na DEH.

7.3. Reabilitação oral

O tratamento dentário começa cedo, com restaurações e próteses, e inclui o bonding de dentes cónicos para melhorar a estética e a mastigação, implantes, próteses e ortodontia [3]. As próteses podem começar a partir dos 2 anos, com várias substituições durante o crescimento [38], e as crianças com DEH precisam tipicamente de substituir a prótese a cada 2,5 anos [3]. A hipossalivação trata-se com substitutos de saliva, flúor segundo o dentista e selantes de fissuras [3]. O aconselhamento dietético é necessário se houver dificuldade de mastigação ou deglutição, e a reabilitação dentária melhora a mastigação, a fonação, a autoestima e a integração social [3, 35]. Na infância, usam-se acumulações de compósito para corrigir a forma dos dentes, próteses parciais ou totais removíveis e aparelhos ortodônticos; o enxerto ósseo ou o aumento guiado da crista alveolar é muitas vezes necessário antes dos implantes, porque a crista não se desenvolve na ausência de dentes, e o autotransplante dentário é uma alternativa [37]. A tabela 7.2 reúne as recomendações aplicáveis às DE da diretriz alemã de doenças dentárias raras, cuja síntese em inglês foi publicada em 2026, com evidência globalmente baixa [27].

Tabela 7.2 — Recomendações da diretriz S3 alemã de doenças dentárias raras aplicáveis às DE (síntese de Dujic et al., 2026)

Fonte: [27].

A diretriz insiste na prevenção (redução do açúcar, higiene oral, limpeza profissional, fluoretação), na revisão regular das próteses pediátricas e no início da reabilitação de qualidade na dentição permanente precoce, e identifica como barreiras os custos e o reembolso variável entre sistemas de saúde [27]. A recomendação 35 remete o tratamento com implantes para uma diretriz S3 alemã própria, e a síntese publicada não indica idades para os implantes [27]. Por convenção, a falta congénita de seis ou mais dentes designa-se oligodontia e a ausência de todos os dentes, anodontia [78].

O PNDS francês estrutura os cuidados dentários em três eixos, profilático, protético e ortopédico, a cargo de uma equipa com médico dentista, cirurgião maxilofacial, especialistas em prótese, odontopediatria e implantologia, e terapeuta da fala. Segundo dados preliminares, a reabilitação protética precoce melhora o potencial de crescimento dos tecidos moles e do esqueleto, e com ele os traços faciais e as funções orais (mastigação, deglutição e fonação); os aparelhos funcionais e protéticos acompanham o crescimento e corrigem as dismorfias craniofaciais. O plano adapta-se ao número de dentes em falta, os dentes presentes tratam-se de forma conservadora e a fluoretação tópica profilática faz parte dos cuidados. O tratamento é longo e exige a participação ativa do doente e da família: houve casos com 59 consultas. As próteses removíveis, parciais ou totais, usam-se a partir dos 3 anos, podem ser usadas de dia e de noite e são adaptadas regularmente ao crescimento e à mudança de dentição. Os incisivos e caninos cónicos reconstroem-se por coronoplastia subtrativa e aditiva com compósito, e os molares recebem selantes. Na dentição mista, depois do fracasso da retenção de uma prótese convencional, pode propor-se uma sobredentadura mandibular estabilizada por implantes: 2 a 4 implantes sinfisários mandibulares são possíveis a partir dos 6 anos e antes do fim do crescimento, indicação que recebeu parecer favorável da HAS em 2006 [25].

Na hipotrofia óssea grave, o protocolo indica implantes precoces convencionais ou mini-implantes, com diâmetros sempre inferiores a 3 mm (1,8, 2,2 e 2,4 mm), cuja vantagem principal é a colocação num só tempo cirúrgico; em teoria, são retirados no fim do crescimento e substituídos por implantes convencionais. A colocação é difícil pela hipotrofia das cristas alveolares e pela abertura bucal da criança, reduzida a 30–40 mm, e a osteointegração dos mini-implantes nesta população não está estabelecida. Os implantes maxilares colocados durante o crescimento expõem a um risco acrescido de submersão e de alteração do eixo, pelo que não estão indicados, e prefere-se uma solução protética provisória até ao fim do crescimento esquelético; um implante adjacente a dentes naturais comporta-se como um dente anquilosado e pode inibir o crescimento ósseo. A ortodontia fecha os diastemas, em particular o diastema mediano quando faltam os incisivos laterais maxilares, prepara os espaços para os implantes e otimiza as relações dentárias, e, se houver dismorfia craniofacial, a cirurgia ortognática faz-se no fim do crescimento, antes da reabilitação definitiva. No adulto, os implantes osteointegrados com prótese fixa sobre implantes são o tratamento de eleição, só depois do fim do crescimento, e os setores posteriores exigem muitas vezes a preparação dos locais (enxerto ósseo, distração, cirurgia mucogengival ou elevação do pavimento do seio maxilar) [25].

O PNDS das agenesias dentárias múltiplas, de 2021, organiza a reabilitação por idade. Dos 6 meses aos 6 anos, o tratamento de eleição é a prótese pediátrica removível, parcial ou total, eventualmente em sobredentadura, a partir dos 2–3 anos se a criança colaborar; renova-se com o crescimento, em regra cerca de uma vez por ano, para não interferir com o crescimento sutural transversal da maxila nem com a aposição óssea tuberositária. Quando possível, uma prótese fixa (pontes de resina, arcos sobre duas bandas ou coroas pediátricas) é mais bem tolerada, desde que não trave o crescimento. Na anodontia, usam-se próteses totais maxilomandibulares, com rebasamentos repetidos ou renovação a cada 2 anos segundo os autores citados, e os implantes estão excluídos nesta idade. Os dentes cónicos e microdônticos reconstroem-se cedo, a partir dos 2–3 anos, por coronoplastia aditiva com compósito, com a ajuda de moldes de acetato, ou com coroas pediátricas pré-formadas, nomeadamente de zircónia. Dos 6 aos 12 anos, a erupção dos primeiros molares permanentes dá novo apoio: a prótese removível mantém-se como primeira escolha quando há 6 dentes ou menos na arcada, e com mais de 6 dentes pode fazer-se uma prótese fixa colada, se necessário depois de alinhar os dentes; os dentes presentes reconstroem-se para melhorar a retenção e preservar a dimensão vertical em caso de infraoclusão. Dos 12 aos 18 anos, a prótese parcial removível, renovada e rebasada com o crescimento por refação completa da base no laboratório, continua a ser a solução mais frequente, com alternativas como as sobredentaduras, as reabilitações coladas, os arcos linguais ou de Nance com dentes protéticos, os transplantes dentários e, em regra depois de enxerto ósseo, as soluções sobre implantes; a ortodontia, quase sempre com aparelho fixo multibrackets, planeia-se pelos 12–14 anos. No adulto, a reabilitação implanto-protética é a preferida, muitas vezes depois de enxertos ósseos ou mucosos, distração, osteotomia de Le Fort I ou lateralização do nervo, e, segundo o protocolo, cerca de 20% dos doentes descritos na literatura receberam implantes antes dos 18 anos. Na anodontia mandibular do adulto, os relatos usam 4, 6 ou 8 implantes com prótese fixa; na anodontia total, a solução de eleição é uma prótese fixa sobre 6 a 8 implantes maxilares e 4 a 6 mandibulares, com aumento ósseo das duas arcadas, depois dos 18 anos. As alternativas incluem barras sobre 8 implantes maxilares e 6 mandibulares com sobredentaduras, que exigem destreza para as colocar e retirar, 2 implantes zigomáticos com 4 maxilares e 4 mandibulares, uma prótese total maxilar com sobredentadura mandibular sobre 2 implantes e, em último recurso, próteses totais mucossuportadas. Uma doente japonesa com anodontia e DEH, seguida dos 6 aos 18 anos com próteses totais precoces e renovadas com regularidade, teve menor défice de crescimento esquelético e alveolar, desde que a oclusão e a adaptação protética se mantivessem [26].

Os critérios do PNDS de 2021 para os implantes sinfisários antes do fim do crescimento são a oligodontia mandibular grave, isto é, pelo menos 6 agenesias de dentes permanentes mandibulares (excluindo os terceiros molares), ou a anodontia mandibular; a idade de 6 anos ou mais, porque antes disso a anatomia e a imaturidade neuropsíquica o impedem; e a falha ou a intolerância de uma prótese convencional de resina, que continua a ser o tratamento de primeira linha. O diagnóstico molecular não é condição obrigatória, e as oligodontias não sindrómicas por MSX1, PAX9 ou AXIN2 também são elegíveis. Dois implantes sinfisários bastam para estabilizar uma sobredentadura; quatro não trazem vantagem biomecânica e só se justificam para uma ponte fixa dividida na linha média, solução que não corresponde às recomendações da HAS. A maturação esquelética avalia-se pela radiografia da mão e do punho esquerdos (atlas de Greulich e Pyle) sempre que haja dúvida sobre o fim do crescimento, que ocorre por volta dos 14–15 anos nas raparigas e dos 17–18 anos nos rapazes, com grande variação individual. A cirurgia faz-se, na maioria das crianças, sob anestesia geral, e uma contraindicação anestésica põe em causa a indicação. O planeamento exige ortopantomografia, telerradiografia de perfil com cefalometria (hipoplasia maxilar, altura sinfisária, relações sagitais, hipodivergência, alturas faciais), tomografia de feixe cónico com cortes transversais da sínfise, que substituiu a tomografia computorizada convencional, e simulação protética em articulador, com guias radiológicos e cirúrgicos que podem ser desenhados por computador a partir do ficheiro DICOM. Recomendam-se implantes de 10 a 13 mm de comprimento (no mínimo 8 mm se o osso for escasso) e de 3,0, 3,25 ou 3,75 mm de diâmetro, com conexão cónica; os de 2,5 e 2,75 mm são mais frágeis e considerados provisórios, pelo que se preferem implantes standard ou estreitos (3,0 mm) que possam continuar a ser usados no adulto. A cirurgia exige antibioprofilaxia, perfuração a baixa velocidade com irrigação externa, micromovimento inferior a 100 µm e um período de osteointegração inicial de 4 meses, mais longo pelas possíveis alterações estruturais e metabólicas do osso; todos os casos de XLHED publicados com implantes precoces usaram um protocolo em dois tempos cirúrgicos, e preferem-se encaixes esféricos unitários, que toleram pequenas alterações com o crescimento. A complicação mais frequente é a submersão do implante, que, anquilosado, não acompanha o crescimento alveolar vizinho; resolve-se com uma pequena cirurgia ou com a adaptação do encaixe, e a reintervenção não é considerada complicação, por ser uma adaptação esperada ao crescimento. Um implante que não osteointegra retira-se sem ressecção óssea. O seguimento inclui a pesquisa de mobilidade, dor e doença peri-implantar, a profilaxia dos tecidos moles, radiografias intraorais centradas nos implantes de 6 em 6 meses no primeiro ano e depois anuais, a cefalometria longitudinal, a troca dos pilares se houver submersão ou mudança do eixo com a rotação mandibular, o controlo do desgaste dos encaixes e o rebasamento ou a renovação da prótese [26]. O protocolo não indica o antibiótico nem a dose. Por extrapolação do esquema de dose única para procedimentos dentários invasivos em doentes com risco de infeção, a American Academy of Pediatric Dentistry indica amoxicilina oral, 50 mg/kg na criança e 2 g no adulto, 30 a 60 minutos antes do procedimento; na alergia à penicilina, cefalexina oral 50 mg/kg (2 g no adulto), exceto se houver antecedentes de anafilaxia, angioedema ou urticária com penicilinas, ou azitromicina ou claritromicina 15 mg/kg (500 mg no adulto); a clindamicina deixou de ser recomendada [106].

Na ortodontia, o protocolo de 2021 propõe tratamentos intercetivos e ortopédicos precoces sempre que um desvio esquelético transversal ou sagital possa complicar a reabilitação, com a intervenção mais simples possível, porque o seguimento é muito longo e desgasta a cooperação. No pico pubertário, nas formas graves, usam-se aparelhos de ancoragem óssea (disjunção com apoio ósseo e placas de ancoragem para a ortopedia da classe III), e a falta de ancoragem dentária compensa-se com forças extraorais, aparelhos funcionais ou minimparafusos. O planeamento é conjunto entre ortodontista, protésico e cirurgião, que decidem se os espaços se fecham, abrem ou redistribuem: pode deixar-se migrar o canino maxilar para mesial depois de extrair o incisivo lateral e o canino decíduos, para formar osso alveolar, e pode manter-se durante anos um segundo molar decíduo mandibular sem infraoclusão grave. Para um incisivo lateral maxilar, prepara-se um espaço mesiodistal de 6 mm ao nível oclusal e ao nível das raízes. A contenção mantém os espaços até à idade dos implantes, com mantenedores de espaço, onlays sobre decíduos em infraoclusão ou implantes provisórios, opção com pouco recuo. No adulto, a cirurgia ortognática é precedida de uma reabilitação provisória que estabiliza a oclusão. A reeducação orofacial e, se necessário, a cirurgia dos freios fazem-se antes da reabilitação [26].

Os dados publicados sobre implantes na DE provêm de séries e relatos de caso. Uma revisão sistemática de 90 publicações reuniu 228 doentes com DE que receberam 1472 implantes (1392 convencionais, 47 zigomáticos e 33 mini-implantes), com idade média de 20,2 ± 6,8 anos (intervalo de 2 a 56 anos) e 24,6% dos implantes colocados antes dos 18 anos; falharam 72 dos 1391 implantes com dados de seguimento (5,2%), a sobrevivência cumulativa estimada a 20 anos foi de 84,6% e o seguimento médio de 42,9 meses; a taxa de falha foi de 3,5% com osteotomia Le Fort I, de 5,2% com enxerto ósseo e de 10,1% com distração osteogénica [107]. Num inquérito nacional sueco de 1985 a 2005, cinco crianças com DE e anodontia mandibular receberam 14 implantes entre os 5 e os 12 anos e perderam 9 (64,3%) antes da carga, contra 2 de 33 implantes (6,1%) em 21 adolescentes de 14 ou 15 anos com agenesia não sindrómica ou perda traumática; os autores atribuíram as falhas sobretudo ao tamanho reduzido da mandíbula e às condições operatórias e defenderam a centralização destes tratamentos e o registo dos resultados [108]. Uma revisão sistemática de 1994 a 2024 (3 estudos retrospetivos, 1 prospetivo, 4 séries e 15 relatos; 46 crianças com DE dos 3 aos 18 anos, todas com implantes na mandíbula, quase sempre na região interforaminal) encontrou uma sobrevivência de 97,9% dos 48 implantes em 12 crianças dos 3 aos 7 anos, de 100% dos 70 implantes em 21 crianças dos 8 aos 12 anos e de 91,3% dos 23 implantes em 5 adolescentes dos 13 aos 18 anos, com complicações em 66,7%, 23,8% e 20% dos doentes, respetivamente. As complicações mais frequentes foram a necessidade de refazer ou rebasar a prótese (17,4%) e a alteração da posição do implante com o crescimento (17,4%); as complicações que ameaçaram o implante afetaram 3 de 46 doentes (6,5%) e 7 de 192 implantes (3,6%), e dos 32 implantes maxilares, colocados em 14 crianças, 3 foram removidos por falha. O resumo do artigo situa a sobrevivência mais alta entre os 8 e os 13 anos e a mais baixa entre os 3 e os 8 anos, ao passo que a tabela do mesmo artigo dá o valor mais baixo no grupo dos 13 aos 18 anos, que tem apenas 5 doentes; os autores reconhecem o viés de publicação dos casos bem-sucedidos, recomendam vigilância radiográfica periódica do crescimento e consideram incerta a relação benefício-risco [109].

As fontes divergem quanto à idade dos implantes. O GeneReviews indica que os implantes na região anterior da mandíbula só têm sucesso comprovado em crianças com 7 anos ou mais [3, 110, 111]; no consenso internacional de 2013, a fase Delphi, com 11 equipas de 6 países, deixou sem consenso a idade para próteses, ortodontia e implantes, que passou à reunião presencial [28, 29], e, segundo a descrição de uma revisão sistemática posterior, essa reunião admitiu implantes na região anterior da mandíbula a partir dos 7–8 anos nos casos necessários [109]. A série sueca documenta uma taxa de falha elevada nas crianças pequenas com anodontia [108], ao passo que a revisão de 2025 não encontrou uma diferença consistente de sobrevivência por idade, mas mais complicações nas crianças mais novas e menor sobrevivência na maxila; os seus autores desaconselham implantes maxilares que atravessem a sutura palatina mediana até ao início da idade adulta, pelo risco de limitar o crescimento transversal [109]. A diretriz alemã de doenças dentárias raras situa a reabilitação definitiva depois do fim do crescimento, com planeamento desde a dentição permanente precoce (recomendações 32/A e 33) [27]. O PNDS francês é o que admite a idade mais baixa: 2 a 4 implantes sinfisários mandibulares a partir dos 6 anos, na dentição mista, depois de falhar a retenção de uma prótese convencional; coincide com as restantes fontes ao excluir os implantes maxilares durante o crescimento e ao reservar os implantes definitivos para depois do fim do crescimento [25], e o PNDS das agenesias dentárias múltiplas, de 2021, mantém a idade mínima de 6 anos, com a exigência de pelo menos 6 agenesias de dentes permanentes mandibulares ou de anodontia mandibular [26]. A idade de início das próteses também varia: a partir dos 2 anos num livro de texto [38], a partir dos 3 anos no PNDS de 2019 [25], a partir dos 2–3 anos, com cooperação, no PNDS de 2021 [26] e logo que haja cooperação suficiente na diretriz alemã [27].

7.4. Pele, cabelo e unhas

Na DEH, a pele seca e o eczema tratam-se com emolientes e produtos para pele seca e para as erupções associadas a exposições, como a natação [3]. A hipotricose trata-se com perucas, produtos e técnicas capilares [3, 35]. Uma criança com DEH e alopecia teve crescimento capilar com minoxidil tópico, num relato isolado sem dose publicada nas fontes consultadas; o uso é fora de indicação [3, 112]. Num doente com quadro clínico de HED2 sem confirmação molecular, a associação de minoxidil e tretinoína tópicos melhorou a alopecia, com eficácia e segurança a longo prazo desconhecidas [8]. A tretinoína e o minoxidil devem evitar-se na gravidez [8].

O PNDS francês recomenda emolientes várias vezes por dia para a xerose, trata a dermatite atópica como na população geral, com frequência de consultas adaptada a cada caso, e favorece a manicura e a pedicura nas alterações ungueais. Para o cabelo, as técnicas cirúrgicas (enxertos compostos livres, enxertos em faixa, transplante de unidades foliculares, expansão tecidular) dão resultados variáveis; a associação tópica de minoxidil e tretinoína pode usar-se temporariamente, sabendo que o efeito cessa com a suspensão, e as perucas, os apliques e as próteses capilares devem estar acessíveis a quem as deseje, com apoio psicológico. A pigmentação médio-facial pode tratar-se com maquilhagem corretora, as feridas e as suturas exigem atenção pelas dificuldades de cicatrização, a hipoplasia mamária discute-se com as equipas cirúrgicas, e a hiperplasia sebácea nasal foi tratada num doente com XLHED com várias sessões de peeling de ácido salicílico [25]. O PNDS atribui a associação de minoxidil e tretinoína ao relato coreano de 2013, mas esse relato descreve, pelo título e pela indexação, apenas minoxidil tópico [25, 112]. Nenhuma das fontes de DE indica dose. Por extrapolação a partir dos rótulos norte-americanos noutras indicações, o minoxidil em solução cutânea a 2% (Regaine®/Rogaine®) aplica-se em 1 mL duas vezes por dia na zona do couro cabeludo atingida, sem benefício com doses maiores ou mais frequentes, e só a partir dos 18 anos; o rótulo exclui bebés e crianças e lembra que a queda recomeça se o tratamento for suspenso [113]. A tretinoína tópica em creme a 0,025–0,1% ou em gel a 0,01–0,025% (Retin-A®), autorizada para a acne, aplica-se uma vez por dia ao deitar, numa camada fina; a segurança e a eficácia abaixo dos 12 anos não estão estabelecidas, e o uso prolongado noutras doenças não foi avaliado [114]. Qualquer uso na DEH é, portanto, fora de indicação, sobretudo na criança.

Num rapaz chinês de 10 anos com XLHED (EDA NM_001399.5:c.602G>T p.(Gly201Val)) e dermatite atópica grave (índice EASI 19,2; IgE total 1182 kU/L; eosinófilos 0,53×10⁹/L), o dupilumab foi administrado numa dose inicial de 600 mg por via subcutânea seguida de 300 mg a cada 2 semanas, com solução de ácido bórico nas erosões, corticoides tópicos e tacrolímus; após três administrações, o EASI desceu para 6,4 e a IgE para 721 kU/L, e a vida escolar no verão ficou menos restrita [79]. A dermatite atópica é uma indicação aprovada do dupilumab (Dupixent®), mas o rótulo norte-americano define a dose pediátrica pelo peso: dos 6 aos 17 anos, 600 mg seguidos de 300 mg a cada 4 semanas entre 15 e menos de 30 kg, 400 mg seguidos de 200 mg a cada 2 semanas entre 30 e menos de 60 kg, e 600 mg seguidos de 300 mg a cada 2 semanas a partir de 60 kg; dos 6 meses aos 5 anos, sem dose de carga, 200 mg a cada 4 semanas entre 5 e menos de 15 kg e 300 mg a cada 4 semanas entre 15 e menos de 30 kg; nos adultos, 600 mg seguidos de 300 mg a cada 2 semanas [115]. O artigo não indica o peso da criança, pelo que não é possível saber se o esquema correspondeu ao do rótulo [79]. Os autores citam também relatos de tofacitinib na DEH com dermatite atópica [79]. Estes dados são relatos isolados e não estabelecem uma indicação específica na DEH.

Na síndrome de Clouston, as unhas hiperqueratósicas limam-se ou brocam-se, e as unhas artificiais melhoram a estética e reduzem o trauma do calçado; a hipotricose trata-se com condicionadores, perucas, extensões, fibras capilares e tatuagem de sobrancelhas; a queratodermia trata-se com emolientes, queratolíticos (ureia, ácido salicílico, ácido láctico) e limagem regular, e a queratodermia plantar dolorosa com analgésicos. Não há ensaios clínicos conhecidos. A transformação maligna de um siringofibroadenoma justifica considerar exames cutâneos de rastreio [8]. Nas síndromes TP63, as erosões tratam-se com cuidados suaves de feridas e banhos periódicos com lixívia diluída (solução de Dakin), sem pensos oclusivos, que estimulam o tecido de granulação; as infeções secundárias tratam-se com antibióticos ou antifúngicos tópicos ou orais, não sendo recomendada a antibioterapia empírica sem cultura, e os lactentes com erosões graves precisam de monitorização e tratamento da desidratação, dos desequilíbrios eletrolíticos, da desnutrição, da infeção e da sépsis; deve evitar-se a exposição solar prolongada [12].

7.5. Olhos, ouvidos, nariz e vias respiratórias

O olho seco trata-se com lágrimas artificiais lubrificantes e avaliação oftalmológica especializada [3, 38]. As concreções nasais e auriculares removem-se por aspiração ou com pinça na consulta de otorrinolaringologia, e a humidificação do ar ambiente e a irrigação nasal frequente previnem as crostas e a rinite purulenta [3, 36]. As infeções respiratórias recorrentes e a asma são tratadas pelo médico assistente, com referenciação a alergologia ou pneumologia quando mais significativas [3]. Os autores da coorte de Erlangen recomendam rastreio e monitorização respiratória e ocular desde a primeira infância [80], e os autores dinamarqueses e chineses defendem gestão térmica ativa, cuidados da via aérea e estratégia anti-infeciosa precoce [58, 75]. O PNDS francês detalha estes cuidados. No olho, a base é a lubrificação regular com lágrimas artificiais sem conservantes, ajustada à secura, à fotofobia e à queratite, e, para melhorar a função das glândulas de Meibomius, cuidados diários com aquecimento das pálpebras por compressa ou máscara morna durante 5 minutos, seguido de massagem palpebral firme; a queratopatia trata-se conforme a situação, as pestanas em triquíase podem ser epiladas ou destruídas por laser ou eletrólise, e o tratamento da estenose lacrimal decide-se caso a caso. Em otorrinolaringologia, os rolhões de cerume e de queratina removem-se na consulta, o que pode facilitar-se com gotas oleosas no canal auditivo nos dias anteriores (por exemplo, óleo goménolado a 2%, preparação francesa de essência de niaouli em óleo, 5 gotas de manhã e à noite); as infeções tratam-se com antibióticos orais ou, nas otites externas, tópicos. As medidas de higiene contra a secura e as crostas incluem assoar suavemente de manhã, lavagens nasais com soro fisiológico e um humidificador no quarto, e tornam rara a necessidade de cauterizar a mucosa nas epistaxes. A adenoidectomia, a amigdalectomia e os tubos de ventilação transtimpânicos indicam-se como nas outras crianças (roncopatia crónica, apneias do sono, otite seromucosa ou infeções de repetição), as próteses auditivas só excecionalmente, e o desvio do septo pode corrigir-se cirurgicamente. Na via respiratória, a asma trata-se segundo as recomendações gerais, com um plano escrito para as crises; se houver alergia comprovada a aeroalergénios ou a alergénios alimentares, propõem-se a evicção ou um tratamento específico; as infeções brônquicas tratam-se com antibióticos quando surgem; e a prevenção passa por proscrever o tabagismo e evitar profissões com inalação de poeiras [25]. Nas síndromes TP63, a hipoacusia de condução por otite crónica trata-se com miringotomia, e os defeitos de drenagem lacrimal com reconstrução cirúrgica [12, 94].

7.6. EDA-ID e OL-EDA-ID

As infeções tratam-se com antibióticos, e o TCPH alogénico reconstituiu a imunidade e corrigiu a osteopetrose em alguns doentes [21, 85]. Na maior série publicada, 29 doentes de 11 países, com 23 variantes de IKBKG, receberam TCPH de dadores aparentados HLA-idênticos (7), não aparentados compatíveis (12), não aparentados incompatíveis (8) ou haploidênticos (2); houve enxerto em 24 e doença do enxerto contra o hospedeiro em 13, até 7 doentes morreram entre 0,2 e 12 meses após o transplante, e a sobrevivência global foi de 74% com seguimento mediano de 57 meses (4–108). A infeção micobacteriana prévia e a colite associaram-se a pior resultado; o TCPH não pareceu curar a colite, atribuída a um defeito intrínseco da barreira epitelial, mas curou a maioria das restantes manifestações [23]. O PNDS francês lembra a propensão destes doentes para a inflamação digestiva crónica, com risco de má absorção, e adapta a frequência do seguimento digestivo a cada caso [25]. O PNDS das agenesias dentárias múltiplas lembra que a imunodeficiência pode revelar-se por infeções respiratórias graves, incluindo pneumonia hemorrágica, e que a sua identificação condiciona a reabilitação oral: pode contraindicar os implantes e os enxertos ósseos pré-implantares e exigir antibioprofilaxia [26].

7.7. Terapêutica de substituição proteica: ER004 (Fc-EDA, EDI200)

O ER004, antes designado EDI200 ou APO200 e na literatura Fc-EDA, é uma proteína recombinante totalmente humana que une a região Fc da IgG1 humana (fragmento 105–330) ao domínio TNF de ligação ao recetor da EDA1 (fragmento 238–391), produzida em células de ovário de hamster chinês; o monómero tem 380 aminoácidos e a forma ativa é sobretudo hexamérica. O Fc funciona como domínio de multimerização, análogo ao domínio colagénio da EDA1 endógena, como estabilizador e como transportador para a captação fetal após deglutição. A proteína liga com alta afinidade e especificidade o EDAR murino, canino e humano, e não outros recetores TNF [46]. Foi produzida segundo as boas práticas de fabrico pela Edimer Pharmaceuticals até 2016 e depois pela EspeRare Foundation [49].

Nos modelos murino (Tabby) e canino de XLHED, a proteína administrada antes do nascimento ou muito cedo após ele corrigiu de forma permanente muitos traços da doença, com redução da mortalidade e morbilidade [3, 46]. Em macacas cinomolgos grávidas, doses intravenosas maternas não produziram concentrações fetais detetáveis, o que torna improvável a passagem transplacentária em primatas; a injeção intra-amniótica em ratinhas, pelo contrário, deu captação fetal com exposição materna mínima, e nos ratinhos Tabby doses intra-amnióticas até 100 mg/kg não levantaram problemas de segurança, com sobrevivência até à idade adulta, comportamento e fertilidade normais [46]. A proteína injetada no líquido amniótico é deglutida pelo feto e passa à circulação após ligação ao recetor Fc neonatal (FcRn), presente no intestino fetal no terceiro trimestre; nos ratinhos Tabby a prevenção só ocorre com FcRn intacto, o que indica um efeito sistémico e não local [37, 49]. Os eventos do terceiro trimestre humano correspondem ao desenvolvimento pós-natal precoce dos roedores e dos cães, o que fundamenta a janela de administração tardia [46]. Nos modelos animais, a EDA recombinante intravenosa no período perinatal melhorou também a depuração mucociliar, segundo os trabalhos citados pelo PNDS francês [25].

Administração pós-natal. O ensaio de fase 1 (NCT01564225) incluiu quatro homens e duas mulheres adultos com XLHED (mediana de 36 anos), que receberam cinco doses intravenosas de 3 ou 10 mg/kg nos dias 0, 4, 7, 11 e 14. Houve 20 eventos adversos emergentes; os relacionados (arrepios, fadiga, flebite no local de infusão, tonturas, cefaleia) ocorreram todos na coorte de 10 mg/kg e resolveram; uma síncope grave não foi relacionada; e quatro dos seis adultos desenvolveram anticorpos anti-fármaco [116]. O registo declara que os dados não sustentavam a probabilidade de benefício clínico em adultos [117]. No ensaio de fase 2 neonatal (ECP-002, NCT01775462), recém-nascidos de termo com XLHED receberam cinco doses intravenosas em 14 dias, iniciadas entre os dias 2 e 14 de vida, de 3 mg/kg (n=3), 10 mg/kg (n=5) ou 20 mg/kg (n=2). Houve 166 eventos adversos emergentes, 156 ligeiros e 6 graves em 5 doentes (todos infeções), sem risco de vida nem interrupção; um foi considerado provavelmente e 41 possivelmente relacionados. Não surgiram anticorpos anti-fármaco aos 2 e 6 meses, e não houve melhoria da sudação, da termorregulação, da dentição decídua nem do desenvolvimento [116]. O registo do ClinicalTrials.gov descreve só duas coortes de 3 e 10 mg/kg e seis doentes, enquanto as publicações indicam dez doentes e uma terceira coorte de 20 mg/kg [116, 118]. A extensão sem nova administração (ECP-002e, NCT01992289), em dez doentes, não mostrou efeito a longo prazo, e os estudos foram descontinuados por falta de eficácia [46, 119]. Em três dos recém-nascidos tratados em Erlangen, reavaliados até aos 5 anos, não havia glândulas sudoríparas nem sudação induzida [49]. O GeneReviews descreve estes resultados como inconclusivos e regista a adoção da via pré-natal [3, 120].

Administração pré-natal. Em 2016, ao abrigo de autorização caso a caso da comissão de ética (uso compassivo), um par de gémeos masculinos e um feto único com variantes nulas de EDA receberam Fc-EDA intra-amniótico na dose de 100 mg/kg de peso fetal estimado: os gémeos às semanas 26 e 31, o feto único só à semana 26 [45, 49]. Os volumes injetados foram de 14 a 28 mL (70–75 mg na primeira injeção e 140 mg na segunda, 39 dias depois) [116]. Os gémeos nasceram às 33 semanas e o feto único às 39; o parto pré-termo dos gémeos foi o único evento adverso possivelmente relacionado, e não houve exposição sistémica materna nem anticorpos anti-fármaco nas mães [45, 46]. Os três suaram normalmente e não desenvolveram doença relacionada com a XLHED até aos 14–22 meses [45]. Entre 2020 e 2021 foram tratados mais três fetos, com três injeções cada, com intervalos de 2 a 4 semanas; nasceram de termo, com volumes de suor induzido dentro do normal [46, 49]. A tabela 7.3 resume a avaliação aos 5 anos dos três tratados no período neonatal e dos três primeiros tratados in utero.

Tabela 7.3 — Tratados com Fc-EDA em Erlangen: avaliação aos 60 ± 3 meses

Fonte: [49].

Todos os tratados com duas ou mais doses in utero tinham densidade normal de poros plantares e sudação normal ou quase normal; o doente com uma única dose produziu 14 µL aos 6 meses e 7 µL aos 5 anos, o que sugere relação dose-resposta. Numa prova de exercício de 15 minutos aos 3–5 anos, os três primeiros tratados produziram 21, 25 e 18 µL/cm², comparáveis aos de crianças controlo, enquanto os irmãos não tratados não suaram; os gémeos mantinham sudação normal mais de 6 anos depois (58 e 67 µL/30 min), e numa sauna a 55 °C transpiraram com temperatura central abaixo de 38 °C [49]. Nas radiografias pré-escolares, os irmãos não tratados tinham 4 e 2 dentes permanentes, contra 9, 7 e 8 gérmenes nos três tratados in utero; o tratamento não corrigiu o cabelo nem a dentição decídua, que se formam mais cedo, e os autores admitem que as doses repetidas possam ter inibido os gérmenes decíduos, sem conclusão possível [49]. Os primeiros tratados tinham mais glândulas de Meibomius à transiluminação e produção salivar basicamente normal [37]. Nenhum dos seis tratados in utero necessitou de hospitalização relacionada com a XLHED até à publicação, e a sudação normal manteve-se 8 anos nos dois mais velhos [49, 86]. A figura 3 do artigo de seguimento mostra as ortopantomografias do irmão não tratado e dos gémeos tratados em idade pré-escolar, e as do irmão não tratado do terceiro doente e deste 6 anos após o tratamento (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10138843/figure/ijms-24-07155-f003/) [49]. Os gémeos são descritos como dicoriónicos num artigo e monocoriónicos noutro do mesmo grupo [37, 116].

Ensaio EDELIFE. O EDELIFE (NCT04980638) é um ensaio de fase 2 aberto, prospetivo, multicêntrico, internacional, não aleatorizado, com controlo por genótipo emparelhado, promovido pela EspeRare Foundation com a Pierre Fabre Médicament e a IQVIA [18, 46]. Incluem-se até 20 grávidas adultas portadoras de variante patogénica de EDA com feto masculino afetado, identificado por ecografia com menos de seis gérmenes dentários na maxila ou na mandíbula entre as 20+0 e as 23+6 semanas ou por diagnóstico genético direto hemizigótico; o sexo determina-se por NIPT ou ecografia. O ER004 (solução a 10 mg/mL) administra-se por via intra-amniótica na dose de 100 mg/kg de peso fetal estimado pela fórmula de Hadlock, em três injeções com intervalo de cerca de 3 semanas (mínimo 2): entre 25+0 e 25+6, entre 27+2 e 28+4 e entre 30+2 e 31+4 semanas, cada uma com monitorização hospitalar de 24 horas; o líquido amniótico colhido na primeira injeção confirma o genótipo fetal quando o diagnóstico era ecográfico. Entram na análise primária os fetos que receberam pelo menos duas doses completas [18, 46]. O desfecho primário é o volume médio de suor induzido pela pilocarpina nos dois antebraços aos 6 meses de idade (corrigida se nascido antes das 37 semanas), comparado por estimativa de Hodges-Lehmann com familiares masculinos não tratados com a mesma variante nula ou com controlos de história natural emparelhados, com teste de Wilcoxon unilateral a 2,5% e hipótese nula de diferença igual ou inferior a 2 µL; cerca de 20 inscrições devem dar 15 pares avaliáveis, com potência simulada de 97,8% [46]. Os desfechos secundários-chave aos 6 meses são a densidade de poros sudoríparos (microscopia confocal da planta do pé) e o desenvolvimento dentário; até aos 60 meses avaliam-se as glândulas de Meibomius, a superfície ocular, a saliva, as hospitalizações por hipertermia ou infeção, o eczema e os eventos adversos [18]. Excluem-se, entre outras situações, gravidez múltipla, colo com menos de 25 mm ou cerclagem, parto pré-termo anterior antes das 32 semanas, Doppler umbilical anormal, poli- ou oligoâmnio grave, infeção materna ativa, VIH, aloimunização relevante e anticorpos anti-ER004 por exposição prévia; e, nos controlos, portadores de variantes hipomórficas [46]. Os centros situam-se em Los Angeles, St. Louis, Paris, Erlangen, Leipzig, Milão, Múrcia e Cardiff [18].

O ensaio não é aleatorizado por razões éticas (gravidade, ausência de alternativas, risco do placebo intrauterino); a administração mais precoce foi discutida com a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e a Food and Drug Administration (FDA) norte-americana e rejeitada pelos investigadores, por risco de aborto não compensado, e o tratamento de fetos femininos foi considerado eticamente admissível apenas numa fase posterior [46]. A primeira administração não deve ocorrer antes da semana 25; os autores citam um risco de aborto atribuível à amniocentese de 0,11% entre as semanas 15 e 22 [116]. O recrutamento começou em novembro de 2021 segundo os investigadores (o registo indica início a 26 de abril de 2022); a primeira grávida norte-americana foi tratada em fevereiro de 2023 [18, 86, 121]. Até junho de 2024, 12 de 15 fetos afetados identificados tinham sido tratados in utero, 3 deles fora do ensaio por restrições de viagem da pandemia de COVID-19 [86]. O registo, atualizado a 30 de abril de 2025, mantém o estado de recrutamento, com conclusão primária estimada em fevereiro de 2027 e conclusão do estudo em dezembro de 2032, sem resultados publicados [18]. Como não se detetaram anticorpos anti-ER004 maternos nem fetais após a via intra-amniótica, o tratamento numa gravidez subsequente poderá ser possível [86].

7.8. Estado regulamentar

Tabela 7.4 — Estado regulamentar das terapêuticas com relevância para as DE (10 de outubro de 2026)

A designação órfã europeia foi confirmada no registo da EMA, cuja ficha apresenta duas datas incoerentes (2005 no texto e 26-02-2025 nos dados-chave); a designação órfã norte-americana consta da base de designações órfãs da FDA, que identifica o produto pela composição (região Fc da IgG1 humana fundida ao domínio de ligação ao recetor da ectodisplasina A1) e não pelo código; a correspondência com o ER004/EDI200 deduz-se do mecanismo e do promotor [46, 105, 122]. A Breakthrough Therapy e o fast track, que essa base não cobre, constam apenas de artigos dos investigadores [37, 46]. Não há terapêutica aprovada para a XLHED nem para outra DE [105].

7.9. Ensaios e séries clínicas

Tabela 7.5 — Estudos clínicos com Fc-EDA/ER004

O ER004 não tem dose autorizada em nenhuma jurisdição; as doses da tabela são as dos protocolos de investigação, sem dose máxima definida na fonte, e a maior dose administrada foi de 20 mg/kg por via intravenosa no recém-nascido [116]. Nenhum dos estudos tem grupo de controlo aleatorizado, e a série de uso compassivo não permite calcular intervalos de confiança para um efeito; os dados existentes vêm de seis fetos tratados num único centro, comparados com irmãos não tratados ou com a história natural, com seguimento máximo de 6 a 8 anos [49, 86]. A ausência de efeito na administração pós-natal é um resultado negativo consistente em adultos e recém-nascidos [116]. O EDELIFE usa controlos com a mesma variante nula para evitar a confusão com variantes hipomórficas, que produzem sudação residual sem tratamento [46]. As fontes consultadas não incluem dados sobre a dentição permanente erupcionada, a função das glândulas de Meibomius a longo prazo nem a segurança materna em gravidezes subsequentes. Os autores do estudo que propôs o limiar de sudação para os ensaios declaram ligações ao EDELIFE e à Pierre Fabre [57].

7.10. Novidades dos últimos doze meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, as novidades foram as seguintes, com o respetivo nível de evidência. Regulamentares: mudança do patrocinador da designação órfã europeia do ER004 em novembro de 2025 (registo oficial) [105]; ausência de resultados, comunicados de resultados principais, pedidos de autorização ou pareceres do CHMP até 10 de outubro de 2026, numa pesquisa cujo resultado negativo não prova inexistência [18]. Estudos observacionais: o estudo EdeReaLife (NCT07096206), de história natural e carga da XLHED em 27 rapazes dos 0 aos 10 anos em França e na Alemanha, foi concluído em novembro de 2025, sem resultados publicados no registo [123]; a coorte russa de 455 doentes definiu o espetro mutacional e propôs a reclassificação de uma variante do HGMD [17]; o registo finlandês estimou a prevalência hospitalar [72]; a coorte de Erlangen propôs o limiar de 15 µL em 30 minutos como desfecho dicotómico para os ensaios [57]; e um estudo qualitativo produziu a versão-piloto de um instrumento de qualidade de vida [83]. Diretrizes e revisões: publicação da síntese em inglês da S3 alemã de doenças dentárias raras (2026) [27] e revisão sistemática dos implantes em crianças com DE (novembro de 2025) [109]. Nosologia: descrição detalhada da DE associada a IRF6 [39]. Relatos de caso: dermatite atópica tratada com dupilumab e morte por pneumonia num rapaz com XLHED [58, 79]. Pré-clínico: janela pós-natal de sinalização WNT, EDA e SHH na glândula sudorípara murina [47].

Para as síndromes TP63 existem apenas perspetivas experimentais: enxertos de queratinócitos autólogos geneticamente corrigidos, células estaminais límbicas expandidas ex vivo para as lesões corneanas (aprovadas como medicamento de terapia avançada para deficiência límbica grave, não especificamente para EEC ou AEC) e o reativador do p53 PRIMA-1MET tópico, que melhorou a cicatrização em doentes com AEC num estudo citado de forma indireta [37]. Para as formas por EDAR e EDARADD não há terapêutica em investigação identificada [7].

7.11. Agentes a evitar, gravidez, lactação, perioperatório e transição

Na hipoidrose grave deve evitar-se a exposição ao calor extremo, pelo risco de hipertermia e de convulsões febris [3]. Na gravidez, recomenda-se nutrição adequada às mães heterozigóticas, afetadas ou não, e as mulheres afetadas em risco de hipertermia devem evitar o sobreaquecimento; algumas têm dificuldade em amamentar por hipoplasia mamária [3]. A tretinoína e o minoxidil tópicos devem evitar-se na gravidez [8]. O tratamento dentário sob anestesia geral é uma opção aberta da diretriz alemã quando as necessidades são extensas [27]; o PNDS francês assinala, como única dificuldade anestésica, a intubação traqueal potencialmente difícil pela hipoplasia maxilar [25], e as fontes consultadas não descrevem outro protocolo perioperatório específico, para além do controlo da temperatura que decorre da fisiopatologia [74]. A transição para a idade adulta coincide com a reabilitação dentária definitiva, que a diretriz alemã de doenças dentárias raras situa após o fim do crescimento, e com o aconselhamento reprodutivo [3, 27]. Nos adultos com XLHED, a doença obstrutiva crónica foi descrita nos fumadores [81]. O PNDS das agenesias dentárias múltiplas situa a transição para a equipa de adultos entre os 15 e os 20 anos, conforme o doente, com relatórios detalhados e transmissão das imagens para não repetir exames; na primeira consulta de adulto, revê-se a história, repete-se o exame, explica-se de novo o modo de transmissão e o risco de recorrência numa gravidez, informa-se sobre os direitos sociais e adapta-se o plano de tratamento [26].

7.12. Diretrizes e divergências

Não existem diretrizes de diagnóstico e tratamento da DEH como um todo; o GeneReviews funciona como referência de gestão e declara não haver critérios formais [3]. A classificação NFED de 2019 e a sua atualização de 2022 são consensos de nosologia, não de tratamento [1, 24]. A diretriz S3 alemã de doenças dentárias raras cobre a componente dentária, com evidência muito baixa ou consenso de peritos em todas as recomendações aplicáveis às DE [27]. O PNDS francês da displasia ectodérmica anidrótica, elaborado pela filière FIMARAD e publicado pela HAS em outubro de 2019, é um protocolo nacional que cobre a doença em todas as especialidades; resulta de uma pesquisa na PubMed de artigos de 2006 a 2019 (294 identificados, 55 retidos), na maioria descrições de casos cuja qualidade metodológica não foi avaliada, e não gradua as recomendações [25]. Não foram identificadas recomendações formais da NFED sobre termorregulação. As proporções por gene do GeneReviews atual substituem as dos livros de texto [3, 35, 36]. A tabela 7.6 reúne as divergências entre o PNDS de 2019 e as restantes fontes, e a tabela 7.7 as do PNDS de 2021 das agenesias dentárias múltiplas.

Tabela 7.6 — Divergências entre o PNDS francês (2019) e as outras fontes

O PNDS não trata a terapêutica pré-natal com Fc-EDA, cujos primeiros resultados foram publicados em 2018, nem a gravidez, a transição ou um cartão de urgência, e usa a designação histórica EDA1 para o gene EDA [25].

O PNDS das agenesias dentárias múltiplas (oligodontia e anodontia), publicado pela HAS em novembro de 2021, foi elaborado pelos centros de referência e de competência das doenças raras orais e dentárias O-Rares (Hospitais Universitários de Estrasburgo e Hospital Rothschild, Paris), na filière TETECOU, segundo o método das recomendações para a prática clínica, com análise da literatura e parecer de um grupo multidisciplinar que incluiu uma associação de doentes; reconhece a escassez de estudos de nível de evidência elevado e apoia-se no consenso dos peritos da rede para o seguimento e os seus intervalos. Abrange a oligodontia isolada e sindrómica e, nas DE, aplica-se sobretudo à reabilitação oral [26].

Tabela 7.7 — Divergências entre o PNDS francês das agenesias dentárias múltiplas (2021) e as outras fontes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança ligada ao X (EDA)

O pai de um rapaz afetado não é afetado nem portador. Numa família com mais de um afetado, a mãe é heterozigótica obrigatória; uma mulher com mais de um filho afetado, sem outros afetados na família e sem a variante detetável no ADN leucocitário, tem provavelmente mosaicismo germinativo. Num caso isolado, a mãe pode ser heterozigótica, a variante pode ser de novo no rapaz, ou a mãe pode ter mosaicismo somático ou germinativo; o exame clínico materno pode revelar manifestações ligeiras, e o teste molecular materno é recomendado [3]. Na coorte russa, as variantes de EDA eram de novo em 28,8% das famílias estudadas em trio [17]. Num rapaz isolado, a mutação nova pode ter ocorrido no próprio, na mãe ou numa geração anterior, e o efeito da idade paterna sobre as mutações ligadas ao X observa-se no avô materno do primeiro rapaz afetado [102]. Uma rapariga afetada pode ter herdado a variante do pai (que será afetado), da mãe (que pode ter manifestações ligeiras) ou tê-la de novo, e ambos os pais devem ser estudados [3].

Uma mãe heterozigótica transmite a variante em 50% das gravidezes: os filhos que a herdam são afetados e as filhas são heterozigóticas, com manifestações possíveis. Se a variante não foi detetada na mãe de um caso isolado, o risco para os irmãos é baixo mas superior ao da população, pelo mosaicismo germinativo. Um homem afetado transmite a variante a todas as filhas e a nenhum filho [3].

A identificação das heterozigóticas requer a variante familiar. Sem ela, a deteção clínica é imprecisa: é fácil quando a sudação é irregular ou faltam muitos dentes, mas as manifestações ligeiras sobrepõem-se às da população geral (a hipodontia é comum, e a falta de um ou dois dentes na mãe pode ser coincidência), a densidade capilar não tem padrões úteis, a intolerância ao calor relatada pode ser imprecisa, e o reconhecimento facial automático é pouco sensível nas heterozigóticas [3]. Quando não se encontra variante e persiste a dúvida, o teste do amido-iodo no dorso procura o mosaicismo em linhas de Blaschko [38, 90]. A pesquisa da variante numa possível portadora é útil mesmo sem rapaz afetado, para que os rapazes afetados recebam cuidados desde o nascimento, quando o diagnóstico poderia não ser suspeitado [38]. A mulher heterozigótica deve ser examinada e aconselhada por direito próprio, pelas suas manifestações [7].

8.2. Herança autossómica (EDAR, EDARADD, WNT10A)

Na herança recessiva, os pais são presumivelmente heterozigóticos e devem ser testados. Se a variante só for encontrada num dos pais (com filiação confirmada), pode ter surgido de novo no probando ou num progenitor em mosaico; a homozigotia aparente pode resultar de uma deleção de exões não detetada pela sequenciação ou de isodissomia uniparental. Os irmãos têm 25% de risco de serem afetados, 50% de serem heterozigóticos e 25% de não terem nenhuma variante, e os filhos de um doente são heterozigóticos obrigatórios. Os heterozigóticos podem ter traços ligeiros, sobretudo no WNT10A [3, 54]; o PNDS francês refere nos heterozigóticos para WNT10A a falta de 1 a 6 dentes [25]. Na herança dominante, alguns doentes têm um progenitor afetado e a proporção de casos de novo é desconhecida; os pais devem ser examinados e testados, porque a história familiar pode parecer negativa por falta de reconhecimento. Os irmãos têm risco de 50% se um progenitor for portador e de cerca de 1% se a variante não for detetada em nenhum, pelo mosaicismo germinativo teórico; os filhos de um doente têm risco de 50% [3, 124]. O aconselhamento da herança ligada ao X não deve ser transposto para EDARADD ou EDAR: as mulheres são tão afetadas como os homens, e a recorrência é de 25% (recessiva) ou 50% (dominante) [7].

8.3. Outras entidades do artigo

A síndrome de Clouston é autossómica dominante; a maioria dos doentes tem um progenitor afetado, os casos de novo são presumidamente raros, os irmãos têm risco de 50% se um progenitor for portador e de cerca de 1% se a variante não for detetada nos pais, e os filhos de um doente têm risco de 50% [8]. Nas síndromes TP63, cerca de 30% dos doentes têm um progenitor afetado e 70% têm variantes de novo; a penetrância reduzida e o mosaicismo germinativo foram documentados em poucas famílias [12]. Na incontinência pigmentar, 70% das mutações novas ocorrem no X paterno, e os pais podem ser mosaicos assintomáticos, o que obriga a examinar com cuidado os pais, sobretudo a mãe; as gestações masculinas afetadas perdem-se habitualmente no primeiro ou no início do segundo trimestre [38]. As mães de rapazes com OL-EDA-ID podem ter incontinência pigmentar [21].

8.4. Teste em cascata e familiares em risco

Os familiares assintomáticos em risco devem ser avaliados para permitir o diagnóstico precoce e, sobretudo, as medidas de prevenção da hipertermia: teste molecular se a variante familiar for conhecida; caso contrário, anamnese dirigida, exame físico e dentário, e teste de hipoidrose nos familiares de doentes com XLHED [3]. O planeamento familiar deve fazer-se idealmente antes da gravidez, com aconselhamento aos jovens adultos afetados, heterozigóticos ou em risco, e o ADN dos probandos sem diagnóstico molecular deve ser armazenado [3]. O PNDS das agenesias dentárias múltiplas recomenda, depois do diagnóstico molecular do probando, o estudo dos pais para confirmar a segregação, idealmente em trio desde o início, e o estudo dos familiares sintomáticos ou dos adultos em risco de serem portadores de uma ou duas variantes, em laboratórios de genética médica acreditados [26].

8.5. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e decisões reprodutivas

Com a variante familiar identificada, o teste pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis; as perspetivas sobre o seu uso diferem entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [3]. Nas portadoras de XLHED, a ecografia de gérmenes dentários oferece uma alternativa não invasiva, e o diagnóstico de um feto masculino afetado abre a possibilidade de inclusão no EDELIFE [46, 87]. Entre as primeiras 33 portadoras grávidas de feto masculino rastreadas para o EDELIFE até maio de 2024, 16 (48,5%) fizeram teste invasivo e 17 (51,5%) apenas ecografia; dos 15 fetos afetados, 10 foram identificados por teste invasivo e 5 por ecografia, e houve uma interrupção da gravidez, um aborto espontâneo e uma família que não participou por causa da distância [86].

As atitudes reprodutivas das portadoras foram estudadas em três inquéritos. No inquérito X-CORS de 2011, com 167 portadoras (129 dos EUA), a XLHED influenciaria a decisão de ter filhos em 64,9% das mulheres sem filhos afetados e em 53,0% das que tinham filhos afetados; cerca de um terço decidira não ter filhos, e 70,3% e 80,3%, respetivamente, considerariam muito provável participar num ensaio de terapêutica pré-natal. Num inquérito em linha norte-americano de 2023, com 72 portadoras dos 18 aos 45 anos, as proporções correspondentes foram de 63,3% e 32,4% para a influência na decisão, e de 36,7% e 70,6% para a participação no ensaio; 20,0% das mulheres sem filhos afetados usariam o teste pré-implantação [86]. Num questionário a 50 mulheres com XLHED em Erlangen, 16 (32%) tinham evitado gravidezes pelo risco de transmissão, 15 tinham considerado a reprodução assistida, 13 (26%) disseram que a deteção pré-natal influenciaria a continuação da gravidez, e metade das que souberam o diagnóstico antes do nascimento referiu conflito moral; o diagnóstico da XLHED raramente foi feito na primeira gravidez (17%), mas sim nas seguintes (77%) [125]. Estes dados mostram que uma opção terapêutica pré-natal altera as decisões reprodutivas e que o aconselhamento profissional nem sempre foi adequado [86, 125].

8.6. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento deve incluir o modo de herança e os riscos por cenário, o significado das manifestações nas heterozigóticas, a prevenção da hipertermia desde o nascimento para os rapazes em risco, as opções de diagnóstico pré-natal (invasivo e ecográfico), o teste pré-implantação, a existência do ensaio EDELIFE e os seus limites (fase 2, só fetos masculinos com XLHED, sem autorização de introdução no mercado), e o armazenamento de ADN quando não há diagnóstico molecular [3, 46, 105]. O PNDS francês pede que a consulta de genética seja proposta o mais cedo possível ao doente e aos familiares que o desejem, que discuta o interesse do teste genético, que os resultados sejam entregues em consulta, idealmente na presença dos dois pais quando o doente é uma criança, e que as possibilidades de diagnóstico pré-natal e pré-implantação sejam discutidas sempre que haja um projeto parental [25]. O teste de menores assintomáticos justifica-se quando altera os cuidados, como a prevenção da hipertermia num rapaz em risco [3]; o teste de portadora numa rapariga assintomática deve ponderar o benefício imediato face à decisão própria na idade adulta, e as fontes consultadas não dão orientação específica sobre este ponto.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As estimativas de prevalência das DE diferem até uma ordem de grandeza, porque medem coisas diferentes (prevalência ao nascimento, prevalência periódica, casos possíveis por algoritmo, casos com confirmação molecular) e usam fontes com validação diferente. A tabela 9.1 reúne as estimativas com o respetivo método.

Tabela 9.1 — Estimativas de prevalência das DE e da DEH

Os investigadores do EDELIFE usam uma frequência de cerca de 4 em 100 000 indivíduos do sexo masculino para a XLHED, derivada do estudo dinamarquês de 2013 [46, 116]. A classificação de 2022 estima a DEH em cerca de 20/100 000 no total e 2/100 000 quando restrita à XLHED com confirmação molecular, também a partir do estudo dinamarquês [1]. A Orphanet regista para a XLHED uma prevalência pontual dinamarquesa de 1–5/10 000 (12,7), classificada como não validada; o estudo validado de 2024 substitui este valor [6, 13]. Um livro brasileiro indica uma incidência de 1/10 000 a 1/100 000 nascidos vivos e um predomínio em caucasianos, sem fonte nem população [35]. A designação órfã europeia do ER004 usou uma prevalência inferior a 0,1/10 000 na União Europeia [105]. Os autores finlandeses notam que a diferença face à prevalência ao nascimento dinamarquesa de 14,5/100 000 não se explica só por erro de classificação, e que comparar prevalência ao nascimento com prevalência periódica introduz viés [72]. A XLHED é a DE mais frequentemente diagnosticada, e os fenótipos ligeiros podem ficar por diagnosticar ou ser classificados como alterações não sindrómicas dos anexos, o que subestima a prevalência [1].

9.2. Distribuição por sexo e subtipos

Na coorte dinamarquesa validada (396 doentes, 1995–2021), 62,1% eram mulheres, 61% tinham confirmação genética e 34,1% tinham hipo- ou anidrose. Entre os subtipos confirmados, a incontinência pigmentar representou 13,6%, a XLHED masculina 12,6%, a XLHED feminina 12,6%, a DE por WNT10A 5,3%, a síndrome tricorrinofalângica 4,5%, as DE 10A e 10B 2,5%, as síndromes TP63 2,3%, a síndrome de Clouston 2,3% e a hipoplasia dérmica focal 1,8%; 155 doentes (39,1%) não tinham confirmação genética, dos quais 55 com DE hidrótica e 55 com DE hipoidrótica [75]. A predominância feminina reflete a inclusão da incontinência pigmentar e das heterozigóticas para EDA. Esta distribuição descreve uma coorte e não a prevalência de cada subtipo. Um livro brasileiro indica que 90% dos doentes com DEH são do sexo masculino, sem fonte [35].

9.3. Ascendência, populações fundadoras e variação geográfica

A distribuição dos genes varia entre países. Na Rússia e em Espanha, o WNT10A é a segunda causa de DEH; no México, Egito, Turquia, Alemanha, França e Coreia, a segunda causa é EDAR ou EDARADD; na Turquia, EDA e EDAR surgem com igual frequência, o que os autores atribuem à consanguinidade [17]. O ponto quente CpG dos resíduos Arg153, Arg155 e Arg156 de EDA foi descrito em coortes de vários continentes [17]. Na coorte russa, 70,9% dos doentes eram russos étnicos, e os restantes tártaros, daguestaneses, basquires e arménios; a variante EDAR c.1135G>A p.(Glu379Lys) foi recorrente e está ausente das listas europeias, asiáticas e árabes, enquanto c.71C>A p.(Ala24Asp) é recorrente também na Turquia, e c.1072C>T p.(Arg358Ter) é a variante dominante mais comum na Europa [17]. A OODD foi descrita pela primeira vez em três famílias libanesas consanguíneas com a mesma variante homozigótica de WNT10A [20]. A síndrome de Clouston é relativamente comum na população franco-canadiana do sudoeste do Quebeque, por efeito fundador, e nos EUA em Vermont, no norte do estado de Nova Iorque e no Louisiana, em pessoas de ascendência franco-canadiana; foi descrita também em populações africanas, chinesas, francesas, indianas, tailandesas, irlandesas, malaias, escocesas, espanholas e judaicas asquenazes [8, 68]. O alelo EDAR p.(Val370Ala), frequente no Leste Asiático e nos povos nativos americanos, deve ser reconhecido como traço normal nessas populações [7, 16]. A variante WNT10A p.(Phe228Ile), com frequência alélica de 1,4% no gnomAD, contribui para casos em heterozigotia composta [17].

9.4. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não incluem dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil, o que não significa que não existam. A contribuição brasileira para a nosologia das DE é a classificação de Newton Freire-Maia, base das classificações fenotípicas até 2019 [24]. Um livro brasileiro de síndromes genéticas dedica um capítulo à DEH e cita relatos de casos brasileiros, incluindo um caso neonatal e manifestações oculares da síndrome EEC [35]. Não foram identificadas associações de doentes portuguesas ou brasileiras específicas de DE nas fontes consultadas.

9.5. Populações especiais

As mulheres heterozigóticas para EDA precisam de avaliação própria, com atenção à amamentação, à hipodontia e ao aconselhamento reprodutivo [3, 7]. Nas grávidas afetadas, o sobreaquecimento deve ser evitado [3]. Nos climas quentes e com as alterações climáticas, a carga da intolerância ao calor aumenta, segundo os autores da classificação de 2022 [1]; o limiar de sudação de 15 µL foi validado só para o clima da Europa Central e Ocidental [57]. O PNDS francês pede uma adaptação ambiental particularmente cuidadosa nos departamentos e territórios ultramarinos de clima tropical e nas regiões muito frias [25]. Os custos da reabilitação dentária e o reembolso variável entre sistemas de saúde são uma barreira de acesso, e o diagnóstico correto condiciona, em alguns países, o seguro dentário e a inclusão em ensaios [1, 27]. Nos homens adultos com XLHED, os autores alemães referem reforma mais precoce [57].

9.6. Redes de referência e associações de doentes

A ERN-Skin, rede europeia de referência para doenças cutâneas raras com 56 centros e 9 grupos temáticos, tem um grupo de displasias ectodérmicas, incluindo a incontinência pigmentar e as doenças associadas ao p63, coordenado a partir de Paris (Hospital Necker, centro de referência MAGEC) e de Erlangen [30]. A ERN CRANIO, que abrange dentes e fendas orofaciais, participou na diretriz dentária alemã [27]. As associações de doentes incluem a National Foundation for Ectodermal Dysplasias (NFED, EUA; https://nfed.org/), promotora das conferências de classificação de 2008, 2012 e 2017 e do registo internacional de DE; a Ectodermal Dysplasia Society (Reino Unido; https://edsociety.co.uk/); a Selbsthilfegruppe Ektodermale Dysplasie e.V. (Alemanha, Áustria e Suíça; https://www.ektodermale-dysplasie.de/), que financiou o estudo da DE por IRF6 e participou na diretriz S3; e a Association Française des Dysplasies Ectodermiques (https://afde.net/) [3, 31–34]. O ensaio EDELIFE tem um sítio para doentes em sete línguas (https://edelifeclinicaltrial.com/) [46].

Em França, os cuidados organizam-se na filière de saúde de doenças raras dermatológicas FIMARAD, com o centro de referência MAGEC (doenças raras genéticas de expressão cutânea) do Hospital Necker-Enfants Malades, em Paris, e centros de competência; a AFDE dá apoio moral e material, divulga informação, promove a investigação e orienta as famílias para os centros de referência e de competência. Na data do protocolo, o diagnóstico molecular de EDA, EDAR, EDARADD e WNT10A fazia-se no Hospital Necker-Enfants Malades (Paris), no CHU de Bordeaux (Grupo Hospitalar Pellegrin) e no Hospital Purpan (Toulouse). Os tratamentos pré-implantares e os implantes, durante o crescimento e no adulto, são cobertos pelo seguro de doença através de um protocolo de doença de longa duração «fora da lista» para agenesias dentárias múltiplas, e o assistente social trata dos protocolos de cuidados, do recurso à Maison départementale des personnes handicapées (MDPH) e do PAI escolar [25].

Para a componente dentária, os cuidados franceses organizam-se na rede de centros de referência e de competência das doenças raras orais e dentárias O-Rares (centro coordenador nos Hospitais Universitários de Estrasburgo e sítio constitutivo no Hospital Rothschild, Paris), integrada na filière TETECOU (malformações raras da cabeça, do pescoço e dos dentes), com reuniões de concertação pluridisciplinar; nas formas sindrómicas, o seguimento articula-se com as filières FIMARAD, AnDDI-Rares (anomalias do desenvolvimento) e OSCAR (doenças raras do osso, do cálcio e da cartilagem). Além da AFDE, existe a Association pour la Reconnaissance de l'Agénésie Dentaire (ARAD). As agenesias dentárias múltiplas, isoladas ou sindrómicas, são uma doença de longa duração «fora da lista» (ALD 31), categoria reservada às formas graves, com tratamento previsível superior a seis meses e particularmente dispendioso. O pedido pode ser feito por um médico de um centro de referência ou de competência, ou por um médico dentista ou estomatologista com a assinatura do médico assistente; o diagnóstico de doença rara deve ser confirmado por um geneticista ou por um centro de referência, com argumentos clínicos e genéticos, e o processo inclui o formulário, a ficha de apoio ao preenchimento (fórmula dentária, exames de imagem, etapas terapêuticas), uma ortopantomografia recente e, nos rapazes com pelo menos 17 anos e nas raparigas com pelo menos 14, uma radiografia da mão e do punho para a idade óssea. Desde 28 de junho de 2007, o seguro de doença cobre, na criança com mais de 6 anos e até ao fim do crescimento, 2 a 4 implantes na região anterior da mandíbula na oligodontia mandibular (pelo menos 6 dentes permanentes mandibulares em falta, excluindo os terceiros molares), depois de falha ou intolerância de uma prótese convencional. Desde 9 de janeiro de 2012, no adulto com o crescimento terminado, cobre até 10 implantes quando faltam pelo menos 6 dentes permanentes e pelo menos um deles pertence a uma lista definida, que exclui os incisivos laterais maxilares e todos os segundos pré-molares. Os transportes podem ser cobertos se o domicílio ficar a mais de 150 km do centro ou se forem precisas 4 deslocações de pelo menos 50 km em dois meses. A ortodontia iniciada depois dos 16 anos não é comparticipada, pelo que o pedido deve ser feito antes dessa idade, e os excedentes de honorários das próteses sobre implantes deixam às famílias um custo elevado, causa frequente de renúncia aos cuidados [26].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Pneumonia fatal numa família com XLHED

Liu e colaboradores descreveram em 2026, em Lanzhou (província de Gansu, China), um rapaz nascido de termo por parto normal que aos 20 dias de vida teve febre de 37,8 °C e tosse ligeira [58]. Foi internado aos 74 dias por febre recorrente com 54 dias de evolução, tosse com agravamento nos 5 dias anteriores e dificuldade respiratória ligeira. A radiografia e a tomografia computorizada do tórax mostraram infiltrados bilaterais, espessamento brônquico e consolidação focal, compatíveis com pneumonia grave. No lavado broncoalveolar e na hemocultura cresceram Fusarium e Saccharomyces cerevisiae (sépsis e pneumonia fúngica), e a metagenómica do lavado identificou Achromobacter xylosoxidans em 89,3% das sequências bacterianas. Com antibióticos de largo espetro, antifúngicos, lavado broncoalveolar e imunoglobulina intravenosa, melhorou, mas continuou sem suar, com temperatura de 36,2–36,9 °C de manhã e de 37,0–38,0 °C ao meio-dia e à tarde [58].

Ao exame tinha pele áspera, ausência de suor durante a febre, ausência de pelo corporal, fronte proeminente, nariz pequeno e lábios salientes. O exoma identificou a variante EDA NM_001399.5:c.916del p.(Gln306ArgfsTer2), no exão 7, em hemizigotia, herdada da mãe; a irmã também era portadora e o pai não tinha a variante. A variante, não descrita no ClinVar, no OMIM nem no HGMD, foi classificada como patogénica (critérios PVS1_Strong, PM2_Supporting, PP4 e PP1), e a sua nomenclatura foi confirmada no VariantValidator [48, 58]. O diagnóstico de XLHED foi estabelecido aos 95 dias, e a família recebeu aconselhamento sobre a febre, a higiene respiratória e o controlo térmico (máscara, nutrição, ar condicionado). A discinesia ciliar primária e a imunodeficiência primária foram excluídas por análise bioinformática do exoma [58].

Com 1 ano e 8 meses, a criança tinha apenas dois dentes decíduos, desenvolvimento linguístico e motor adequado e broncopneumonias recorrentes. Aos 2 anos e 6 meses, durante um surto nacional de Mycoplasma pneumoniae, teve febre alta e tosse, tratadas durante dois dias numa clínica local com perfusões intravenosas; deteriorou-se rapidamente e morreu pouco depois da transferência para o hospital distrital [58]. O heredograma de quatro gerações, com 17 membros, mostrava cinco homens afetados, quatro dos quais morreram de febre e pneumonia (aos 50 anos, aos 3 anos, com 1 mês e o probando); o único vivo, de 28 anos, não suava, tinha intolerância ao calor, infeções respiratórias e dentes em falta e cónicos. As mulheres portadoras tinham hipo-hidrose ligeira, intolerância ao calor, agenesia dentária, dentes cónicos, perda dentária na quarta década e eczema [58]. A figura 2 do artigo mostra o cabelo escasso do probando, o cromatograma de Sanger com a variante em hemizigotia no probando e em heterozigotia na mãe, e o heredograma (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13272354/figure/F2/) [58].

10.2. Ensinamentos

O caso reúne a apresentação habitual da XLHED no lactente, com febre prolongada atribuída a infeção, o atraso diagnóstico de três meses e a ausência de suor durante a febre como sinal de orientação. Mostra também a morbilidade respiratória que a coorte dinamarquesa quantificou ao nível populacional, com pneumonia e septicemia mais frequentes nos doentes com hipo-hidrose [75]. A história familiar, com quatro mortes masculinas por febre e pneumonia e mulheres com dentes cónicos e intolerância ao calor, teria permitido o diagnóstico antes do nascimento e a prevenção desde o primeiro dia [3, 38]. A conduta descrita (aconselhamento térmico e respiratório) corresponde às recomendações gerais; o artigo não descreve um plano de vigilância respiratória estruturado nem a avaliação imunológica laboratorial, e a gestão da infeção terminal fora do hospital não é comparável às recomendações de estratégia anti-infeciosa precoce que os próprios autores defendem [58, 80]. As heterozigóticas da família, com manifestações próprias, deviam ter tido aconselhamento genético e o diagnóstico pré-natal ao seu dispor [3].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Mortalidade

Os dados de mortalidade mudaram com o reconhecimento e a prevenção. Na série britânica dos anos 1980, quase 30% dos rapazes com XLHED tinham morrido, um número de uma série clínica com viés de seleção [81]; outros estudos transversais deram mortalidades infantis de 2,1% a 21,0% [75]. No inquérito alemão de 2010, todas as crianças menos uma tinham sobrevivido à infância, e o prognóstico dependia do tipo genético e do momento do diagnóstico [74]. Um livro brasileiro reproduz a mortalidade histórica de 30% até aos dois anos sem fonte primária [35].

A coorte nacional dinamarquesa, com seguimento mediano de 12 anos após o diagnóstico (até ao fim de 2022) e 3960 comparadores emparelhados por idade, sexo e município, dá os dados mais recentes, resumidos na tabela 11.1 [75].

Tabela 11.1 — Mortalidade na coorte dinamarquesa de DE (Herlin 2025)

Fonte: [75]. O resumo do artigo atribui o HR de 3,77 aos homens com hipo-hidrose, mas a tabela e o texto dos resultados atribuem-no a todos os homens, e 4,39 aos homens com hipo-hidrose.

A idade mediana ao óbito foi de 48,7 anos, contra 64,0 nos comparadores, e cinco dos onze óbitos (45%) relacionaram-se com infeções ou doenças respiratórias. Nos diagnosticados em criança, a probabilidade de sobreviver dos 18 aos 30 anos foi de 96,4% (IC 95% 86,5–99,1), com diferença absoluta de risco face aos comparadores de 3,4% (−1,5 a 8,3%). Os autores admitem que os doentes críticos que morreram antes do registo do diagnóstico possam ter ficado de fora, o que subestimaria a mortalidade infantil [75]. Com tratamento adequado, a sobrevida até à idade adulta é a regra [35, 75]. Na EDA-ID, a sobrevivência após TCPH foi de 74% com seguimento mediano de 57 meses [23].

11.2. Morbilidade e evolução

A morbilidade persiste: na coorte de Erlangen, 74% dos rapazes tiveram infeções respiratórias em cinco anos e 37% foram hospitalizados por febre inexplicada [16]; na Dinamarca, o risco de infeção hospitalar manteve-se duplicado depois do diagnóstico [75]. A intolerância ao calor limita a frequência escolar e a vida laboral [116]. A reabilitação dentária acompanha toda a vida, com próteses substituídas durante o crescimento e reabilitação definitiva depois do crescimento [3, 27]. Na síndrome de Clouston, a alopecia progride até à puberdade e a queratodermia agrava com a idade, e há risco de transformação maligna de siringofibroadenomas [8]. A terapêutica pré-natal experimental foi a única intervenção que alterou a anidrose: seis de seis fetos tratados suaram, contra nenhum de três recém-nascidos tratados após o nascimento, sem dados além dos 6–8 anos [49, 86].

11.3. Vigilância

Tabela 11.2 — Vigilância na DEH

O GeneReviews agrupa a vigilância ocular e respiratória com a vigilância anual e conforme necessário, e os autores alemães recomendam rastreio e monitorização regulares desde a primeira infância, porque as alterações estão presentes aos 6 anos mesmo em crianças sem queixas [3, 80]. O PNDS francês fixa a oftalmologia e a dermatologia em consultas anuais, a otorrinolaringologia idealmente em consultas trimestrais e o seguimento dentário em 2 a 3 consultas por ano na XLHED, e deixa a frequência pneumológica e digestiva dependente da gravidade [25]. O PNDS das agenesias dentárias múltiplas pede que o balanço bucodentário se repita pelo menos uma vez por ano, mesmo com a doença estável, com uma consulta anual coordenadora num centro de referência ou de competência, duas consultas por ano antes dos 6 anos e o controlo da erupção de 6 em 6 meses nas fases de mudança de dentição [26]. Nas síndromes TP63, a vigilância prostodôntica e audiológica faz-se conforme o especialista [12].

12. Resumo e Considerações Finais

As displasias ectodérmicas são condições genéticas congénitas que afetam o desenvolvimento de dois ou mais derivados ectodérmicos, e a classificação de 2022 organiza 49 entidades em vias moleculares: EDA/NF-κB, WNT, p63, estrutural e outras. A displasia ectodérmica hipoidrótica é a forma mais frequente, com uma prevalência mínima ao nascimento de 2,8/100 000 para a forma ligada ao X na Dinamarca, e resulta em cerca de 90% dos casos de variantes em quatro genes: EDA, ligado ao X; EDAR e EDARADD, com formas recessivas clássicas e dominantes ligeiras; e WNT10A, com um espetro que vai da agenesia dentária à displasia odonto-onico-dérmica.

O diagnóstico baseia-se na tríade hipotricose, hipoidrose e hipodontia, na quantificação da sudação e no estudo molecular, que deve incluir a pesquisa de variações do número de cópias de EDA e a normalização das variantes nos transcritos de referência. Um resultado negativo não exclui o diagnóstico. As mulheres heterozigóticas para EDA têm manifestações próprias e precisam de avaliação e aconselhamento individuais.

A hipertermia no lactente, as infeções respiratórias e o olho seco determinam a morbilidade e a mortalidade. A coorte dinamarquesa mostrou um risco de morte quase quatro vezes superior nos homens, a maioria dos óbitos por causa infeciosa ou respiratória, e uma sobrevivência na idade adulta jovem semelhante à da população nos doentes diagnosticados em criança. A prevenção da hipertermia, a vigilância respiratória, otorrinolaringológica e ocular e a reabilitação oral precoce, segundo o GeneReviews, o protocolo nacional francês de 2019 e a diretriz alemã de doenças dentárias raras, constituem o tratamento atual; as fontes divergem sobretudo na idade mínima dos implantes mandibulares (6 anos no protocolo francês, 7 anos no GeneReviews) e na frequência das consultas de seguimento.

O ER004, proteína de substituição da EDA administrada por via intra-amniótica no fim do segundo e no terceiro trimestre, restaurou a sudação em seis fetos masculinos tratados em uso compassivo, depois de a administração pós-natal ter falhado em adultos e recém-nascidos. O ensaio de fase 2 EDELIFE está em curso, sem resultados publicados, e o produto tem designação órfã europeia sem autorização de introdução no mercado. A terapêutica não se aplica às formas por EDAR e EDARADD. O diagnóstico pré-natal ecográfico por contagem de gérmenes dentários tornou-se a porta de entrada para esta terapêutica, e a existência de uma opção terapêutica pré-natal influencia as decisões reprodutivas das portadoras.

No diagnóstico diferencial, a síndrome de Clouston (GJB6) tem sudação e dentes normais; as síndromes TP63 associam fendas, ectrodactilia ou erosões cutâneas sem hipertermia; e a DE com imunodeficiência por IKBKG hipomórfico tem tratamento próprio por transplante de células progenitoras hematopoiéticas. Faltam dados de prevalência de Portugal e do Brasil, ensaios aleatorizados de reabilitação oral e resultados de eficácia do ER004 em ensaio controlado.

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