Displasia Fibromuscular (Componente Genético)

Arteriopatia não aterosclerótica e não inflamatória de artérias de médio e pequeno calibre, predominante em mulheres, de base multifatorial com agregação familiar minoritária, um locus de suscetibilidade comum em PHACTR1 e outros loci de associação, e uma forma monogénica rara ligada a COL5A1.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e evolução do conceito

A displasia fibromuscular (DFM) foi descrita em 1938 e, nas décadas de 1960 e 1970, classificada segundo critérios angiográficos e histopatológicos que separavam a fibroplasia da íntima, da média e da perimédia [1, 2]. Durante várias décadas, o conhecimento da doença assentou em peças cirúrgicas e em séries pequenas de doentes com hipertensão renovascular, o que levou a considerá-la uma causa rara e quase exclusivamente renal de hipertensão em mulheres jovens [2]. Os avanços mais significativos vieram depois de 2009, com o registo norte-americano de DFM e com os registos franceses e europeus (ARCADIA, desde 2010, e o European/International FMD Registry and Initiative, FEIRI, desde 2015), que mostraram uma doença sistémica, frequentemente multivasos, com envolvimento cerebrovascular tão frequente como o renal e com dissecções e aneurismas em cerca de 40% dos doentes [2, 26, 27, 34].

Em 2014, uma declaração científica da American Heart Association (AHA) e um consenso europeu foram publicados de forma independente, com interpretações semelhantes da literatura, mas com terminologias ligeiramente diferentes (DFM «focal» na AHA e «unifocal» no documento europeu) [2, 35, 36]. Em 2019, um comité encomendado pela Society for Vascular Medicine (SVM) e pelo grupo de trabalho «Hypertension and the Kidney» da European Society of Hypertension (ESH) publicou o primeiro consenso internacional, simultaneamente em Vascular Medicine e no Journal of Hypertension, que harmoniza as práticas norte-americanas e europeias e permanece o documento de referência para o adulto; os autores sublinham que os dados de nível I são escassos e que a maior parte dos pontos de consenso resulta da opinião de peritos [2].

1.2. Marcos da investigação genética

A ocorrência familiar foi descrita desde a década de 1960 em irmãs com hipertensão renovascular, e a primeira análise genealógica formal, de Rushton em 1980, encontrou outros familiares afetados em 12 de 20 famílias, com transmissão vertical repetida, embora sem confirmação histológica nos familiares [1]. Gladstien e colaboradores concluíram no mesmo ano que os dados eram compatíveis com herança autossómica dominante de expressão variável e frequentemente subclínica [1]. Os estudos de genes candidatos de doenças do tecido conjuntivo (FBN1, ACTA2, SMAD3, TGFBR1/2, COL3A1) e os primeiros exomas de famílias pequenas não identificaram um gene major, o que orientou a investigação para um modelo complexo [2, 37].

Em 2016, Kiando e colaboradores identificaram o primeiro locus de suscetibilidade, o polimorfismo rs9349379 num intrão de PHACTR1 (6p24), e em 2017 Gupta e colaboradores mostraram que esta mesma variante, associada a cinco doenças vasculares, regula à distância a expressão do gene da endotelina-1 (EDN1) [8, 38]. Em 2021, a primeira meta-análise de estudos de associação genómica (GWAS) acrescentou os loci LRP1, ATP2B1 e LIMA1 e, por análise transcriptómica, SLC24A3, estimando uma heritabilidade por polimorfismos de 0,43 [7]. Em paralelo, foram descritas formas monogénicas raras: perda de função de PTGIR (recetor da prostaciclina) enriquecida em doentes com DFM, variantes bialélicas de YY1AP1 na síndrome de Grange e, em 2020, a variante recorrente COL5A1 c.1540G>A p.(Gly514Ser), que definiu a primeira forma monogénica de DFM multifocal (OMIM #619329) [3, 4, 37].

1.3. Definição, classificação e nomenclatura atual

O consenso internacional adota a definição europeia: doença idiopática, segmentar, não aterosclerótica e não inflamatória da musculatura das paredes arteriais, que conduz a estenose de artérias de pequeno e médio calibre, com lesões sintomáticas ou silenciosas e hemodinamicamente significativas ou não [2]. A classificação histológica deixou de ser aplicável na prática, porque raramente há tecido desde o advento da terapêutica endovascular, e foi substituída por uma classificação angiográfica binária: DFM multifocal, com estenoses e dilatações alternadas («colar de contas»), em geral nas porções média e distal da artéria; e DFM focal, com estenose isolada em qualquer segmento [2, 23]. O diagnóstico exige pelo menos uma lesão focal ou multifocal; aneurisma, dissecção ou tortuosidade isolados não chegam, mas, quando coexistem noutro leito com uma lesão típica, contam como envolvimento multivasos [2].

A DFM é, por definição, um diagnóstico de exclusão de outras arteriopatias, incluindo as monogénicas: a presença de uma síndrome hereditária conhecida (Ehlers-Danlos vascular, Loeys-Dietz, neurofibromatose tipo 1, Williams, Alagille, Grange) retira o doente da categoria de DFM idiopática, ainda que as lesões sejam indistinguíveis na imagem [2, 39]. A forma associada a COL5A1 ocupa uma posição intermédia, porque o fenótipo arterial é o de uma DFM multifocal, mas a OMIM classifica-a como entidade mendeliana própria [3]. Na criança, a DFM difere da do adulto na histologia (predomina a fibroplasia da íntima), na distribuição e na proporção de rapazes, e foram propostas as designações «arteriopatias cerebrais e sistémicas da infância» e «displasia aorto-renal» para a forma renal focal pediátrica [39, 40]. Uma revisão de 2026 do grupo europeu propôs uma classificação mais detalhada da DFM e das doenças relacionadas, para além da distinção focal/multifocal, apresentada como ferramenta de investigação e linguagem comum entre clínicos [41].

O âmbito deste artigo é o componente genético da DFM do adulto e da criança: a arquitetura poligénica, a agregação familiar, as formas monogénicas raras e a sobreposição genética e clínica com a dissecção coronária espontânea (SCAD) e a dissecção espontânea das artérias cervicais (CeAD). As arteriopatias monogénicas (síndrome de Grange, Ehlers-Danlos vascular, Loeys-Dietz, neurofibromatose tipo 1, Williams-Beuren, Alagille) entram apenas como diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Lesão arterial e fisiopatologia

A lesão mais frequente é a fibroplasia da média, que corresponde ao fenótipo angiográfico multifocal: as células musculares lisas perdem a forma alongada e a disposição perpendicular ao fluxo, surgem ilhas de tecido fibroso entre elas e a lâmina elástica interna apresenta roturas [37]. A fibroplasia da íntima, mais associada às estenoses focais, representa menos de 5% das peças no adulto, mas predomina na criança: numa série de 81 crianças com DFM e acidente vascular cerebral (AVC) isquémico arterial, 27 tinham confirmação histológica, com fibroplasia da íntima em 89% e nenhuma com a fibroplasia da média típica do adulto [39]. Na distribuição clássica de base anatomopatológica, retomada pelo protocolo nacional francês, a fibroplasia da média corresponde a 60–70% das lesões (aspeto em «contas», com zonas de hipertrofia fibrosa da média e rotura da lâmina elástica interna, sobretudo por volta dos 40 anos), a fibroplasia perimedial ou subadventicial a 10–20% (estenose tubular por hiperplasia da matriz extracelular nas camadas externas da média, que comprime a adventícia e reduz o lúmen) e a fibroplasia da íntima a cerca de 5% (estenose unifocal por espessamento circunferencial da íntima, sem atingimento das outras túnicas) [33]. A estenose das artérias renais reduz a pressão de perfusão, ativa o sistema renina-angiotensina-aldosterona e eleva a pressão arterial; na DFM multifocal, contudo, o fluxo renal e a renina podem ser normais e a doença é muitas vezes bilateral, o que torna as reninas venosas pouco informativas [2, 31].

As alterações não se limitam aos segmentos estenosados. Estudos de echo-tracking de alta resolução encontraram carótidas e radiais mais espessas e heterogeneidades ecoacústicas em artérias sem lesão aparente, e um estudo fisiológico mostrou dilatação independente do endotélio reduzida e menor diâmetro da artéria braquial, o que sugere uma alteração sistémica do tónus e da estrutura arterial [37]. Foram descritas secreção aumentada de TGF-β1 e TGF-β2 por fibroblastos dérmicos e níveis plasmáticos elevados destes fatores, uma assinatura plasmática de 37 proteínas e 10 lípidos (confirmada numa coorte de validação), produtos de degradação do colagénio na urina e expressão intensa de recetores de progesterona nos núcleos das células musculares lisas de artérias renais operadas [2, 21, 37]. Estes achados não se traduziram ainda em biomarcadores de uso clínico [37].

2.2. Modelo de herança: da genealogia ao modelo complexo

Nos registos modernos, apenas 1,9–7,3% dos doentes referem um familiar afetado; no registo norte-americano, os doentes relatavam com frequência história familiar de AVC (53,5%), aneurisma (23,5%) e morte súbita (19,8%), mas só 7,3% tinham DFM documentada num familiar de primeiro ou segundo grau [2, 34]. As análises familiares foram limitadas pelo pequeno tamanho das famílias (pares de irmãs, mãe e filha), pela penetrância incompleta, estimada em cerca de 0,5, e pelo subdiagnóstico da doença subclínica, uma vez que não se justifica a imagem invasiva em familiares assintomáticos [2, 37]. Foram descritos casos de DFM renal em pares de gémeos monozigóticos e em fratrias, e o protocolo francês estima que as formas familiares representem cerca de 5% dos casos, valor dentro do intervalo dos registos [33]. A prevalência de DFM assintomática na população (cerca de 3–6% nas séries de imagem), a influência de modificadores ambientais e hormonais e a ausência de um gene major nos exomas de famílias apontam para uma arquitetura complexa, com contributo maioritário de variantes comuns de efeito pequeno e uma minoria de formas monogénicas raras [2, 37]. A história familiar é, por isso, um fator de risco, mas não define um padrão mendeliano na maioria dos doentes. Na tabela de referência registam-se os dois padrões descritos: multifatorial na maioria dos casos e autossómico dominante de penetrância incompleta em algumas famílias e na forma associada a COL5A1 [1, 3].

Um estudo com echo-tracking carotídeo encontrou um «arterial score» mais alto em doentes familiares e esporádicos do que em controlos e valores intermédios em familiares não afetados, o que sugere um fenótipo arterial subclínico partilhado, mas com capacidade limitada para distinguir o espessamento da média da DFM do espessamento íntima-média da aterosclerose [37].

2.3. Variantes comuns: os loci de suscetibilidade

O primeiro locus foi identificado num estudo em duas fases com cerca de 26 000 variantes comuns em 249 doentes e 689 controlos, replicado em 1154 casos (85% mulheres) e 3895 controlos de quatro estudos: o polimorfismo rs9349379, no terceiro intrão de PHACTR1 [8, 37]. A meta-análise de 2021 analisou cerca de 5,5 milhões de variantes em 1556 doentes com DFM multifocal e 7100 controlos, todos de ascendência europeia, e estimou uma heritabilidade por polimorfismos de 0,43 (erro-padrão 0,14), compatível com uma base poligénica substancial [7]. Um GWAS restrito a mulheres (1421 casos) reproduziu os mesmos quatro loci; o número de homens (135) não permitiu uma análise separada, e não houve sinal no cromossoma X [7, 37].

Fontes da tabela: [7, 37]. Em GRCh38, rs9349379 localiza-se em NC_000006.12:g.12903725, e o alelo de risco para DFM (A) é o alelo de referência, presente em cerca de 60% dos cromossomas de ascendência europeia [37, 42].

Todos os loci de DFM são também loci de pressão arterial, e a correlação genética global entre DFM e pressão sistólica e diastólica é positiva; as associações mantêm-se quando se estratifica pela hipertensão ou se condiciona na genética da pressão sistólica, o que indica um contributo próprio da arteriopatia [7]. A DFM tem correlação genética positiva com enxaqueca (rg 0,28), aneurisma intracraniano (rg 0,36) e hemorragia subaracnoideia aneurismática (rg 0,35), elevada mas não significativa com CeAD (rg 0,67), e negativa com doença coronária (rg −0,31) e enfarte do miocárdio (rg −0,30), independente da pressão arterial [7]. Esta oposição reproduz-se em PHACTR1: o alelo rs9349379-A aumenta o risco de DFM, CeAD, SCAD e hipertensão, mas o alelo G associa-se a maior risco de doença coronária aterosclerótica, em que PHACTR1 figura entre os mais de 160 loci de efeito pequeno [37, 43]. No GWAS da CeAD (1393 casos e 14 416 controlos), o alelo G associou-se a menor risco (OR 0,75; IC95% 0,69–0,82) [44].

2.4. PHACTR1, endotelina-1 e os mecanismos dos loci

PHACTR1 codifica um regulador de fosfatase e actina que liga a G-actina pelos motivos RPEL e regula a fosfatase PP1 (PPP1CA), controlando a formação de fibras de stress, a motilidade e a contractilidade das células musculares lisas [12, 37]. O rs9349379 situa-se num elemento regulador específico da parede arterial, interfere com a ligação dos fatores de transcrição MEF2 e é um eQTL de PHACTR1 em artéria, macrófagos, fibroblastos e células endoteliais derivadas de células estaminais [37]. Em células endoteliais derivadas de células estaminais editadas por CRISPR, a variante regula a expressão de EDN1, situado 600 kb a montante, e o alelo G associou-se a endotelina-1 plasmática mais elevada em indivíduos saudáveis, na angina e na SCAD, sem replicação em doentes com DFM [37, 38]. A acessibilidade da cromatina na região é alta nas células musculares lisas e nos macrófagos, mas baixa nas células endoteliais, onde se transcreve EDN1, pelo que o gene efetor no locus permanece em discussão [37, 38].

Os genes-alvo dos restantes loci convergem na contração arterial e na homeostasia do cálcio intracelular: ATP2B1 codifica uma bomba de cálcio da membrana plasmática cuja deleção no músculo liso do ratinho eleva a pressão arterial por vasoconstrição; SLC24A3 codifica um permutador sódio/cálcio/potássio envolvido na contração vascular, expresso menos em artérias de mulheres do que de homens e regulado pelo estradiol e pela progesterona no útero de roedores; LRP1 é um recetor endocítico que regula a matriz extracelular e cuja deleção no músculo liso altera a contração, rompe a lâmina elástica e favorece aneurismas [7, 37]. A hipótese mecanística dominante é a de uma contração vascular alterada ou de um relaxamento deficiente, a que os estrogénios, vasodilatadores e ativadores da síntese de prostaciclina, poderiam responder de forma diferente na mulher [37].

O mesmo gene PHACTR1 tem um fenótipo mendeliano sem relação com a DFM: variantes missense heterozigóticas de novo no domínio RPEL3 causam encefalopatia epilética e do desenvolvimento tipo 70 (DEE70, OMIM #618298), com espasmos infantis, por efeito dominante-negativo na migração neuronal [12]. O genótipo de rs9349379 é um desvio pequeno de risco populacional, não diagnostica DFM, não prediz DEE70 e não deve ser relatado como resultado mendeliano [2, 12, 30].

2.5. Formas monogénicas e variantes raras

A variante COL5A1 NM_000093.5:c.1540G>A p.(Gly514Ser) (GRCh38 NC_000009.12:g.134750587G>A) foi identificada em quatro probandos não aparentados de ascendência centro-europeia, que partilham um haplótipo de 160,1 kb, sugestivo de um fundador comum [3, 4, 10]. A substituição atinge a penúltima glicina da primeira repetição em tripla hélice da região colagénica interrompida, no exão 12, e está ausente do gnomAD [4, 9]. Os probandos apresentaram AVC por DFM carotídea com aneurismas dissecantes (homem de 54 anos), rotura de aneurisma dissecante ilíaco (mulher de 44 anos), enfarte por SCAD (mulher de 52 anos) e hipertensão com aneurisma da artéria pulmonar (mulher de 64 anos); todos tinham tortuosidade vertebral e carotídea, e só um cumpria os critérios de 2017 de Ehlers-Danlos clássica, embora houvesse pele hiperextensível, hipermobilidade, cicatrizes atróficas e deiscências pós-operatórias em vários [3]. Na família 1, a filha de 24 anos e o sobrinho de 40 anos, portadores, tinham pele hiperextensível e hipermobilidade, sem dissecção, o que documenta penetrância arterial incompleta [3]. Numa coorte de 264 doentes com DFM multifocal, foram encontradas a mesma variante e seis outras variantes raras de COL5A1 previstas deletérias (≈2,7%), associadas a dissecções arteriais (p = 0,005), nenhuma em 284 controlos [3, 4]. No ClinVar, a variante c.1540G>A tem classificações conflituosas de patogenicidade (VCV000236997, última avaliação em dezembro de 2024) [45].

Num estudo de exomas de famílias e casos esporádicos do Hôpital Européen Georges-Pompidou, seguido de sequenciação em cerca de 1000 doentes da Europa e dos EUA e de exomas de 264 doentes norte-americanos, seis doentes não aparentados, todas mulheres, tinham variantes de perda de função de PTGIR, com enriquecimento significativo face ao gnomAD; a missense NM_000960.4:c.200T>C p.(Leu67Pro) reduziu a sensibilidade ao iloprost em ensaios funcionais [10, 37]. A variante descrita na revisão de 2022 como «p.Glu163*» corresponde, segundo o VariantValidator, a NM_000960.4:c.487C>T p.(Gln163Ter), notação coincidente com a de outra revisão (Q163X); foi observada num doente com DFM e SCAD [10, 46]. Os primeiros exomas de 16 casos familiares (sete famílias) não encontraram nenhum gene partilhado por três ou mais famílias, e a extensão a 249 casos esporádicos mostrou associação nominal, por replicar, para MYLK, OBSCN, DYNC2H1 e RNF213 [37].

Variantes bialélicas de perda de função de YY1AP1 causam a síndrome de Grange, com estenoses arteriais semelhantes à DFM, focais e multifocais; em 286 doentes com DFM multifocal esporádica encontrou-se uma variante truncante heterozigótica (nenhuma em 282 controlos), e a mãe heterozigótica de três irmãos afetados tinha hipertensão refratária por estenose da artéria renal, o que levou a propor uma suscetibilidade por haploinsuficiência ainda não demonstrada [1, 37].

2.6. Fatores ambientais, hormonais e mecânicos

O tabagismo associa-se à DFM renal em estudos caso-controlo (fumadores atuais OR 2,5–4,05; alguma vez fumadores OR 1,8–4,1); os fumadores com DFM multifocal são diagnosticados mais cedo, têm mais assimetria renal e mais intervenções e, no registo norte-americano, mais aneurismas [2]. Apesar do predomínio feminino de cerca de 9:1 na forma multifocal, não foi demonstrada relação causal com contracetivos orais ou terapêutica hormonal, e a evidência genética não identificou sinal nos cromossomas sexuais [2, 37]. A mobilidade renal (nefroptose) foi associada à DFM sem contributo major demonstrado, e fatores mecânicos podem explicar a predileção pela artéria renal direita, pela carótida interna média-distal e pela ilíaca externa [2]. O protocolo francês enumera ainda, entre os fatores associados sem papel causal demonstrado, um fator imunológico (associação ao antigénio HLA-DRw6, descrita em séries antigas), a par dos fatores mecânicos, hormonais, tabágicos e genéticos [33].

2.7. Pleiotropia com a dissecção arterial e penetrância

A DFM, a SCAD e a CeAD partilham loci (PHACTR1, LRP1), predominância feminina e coexistência clínica, mas diferem em parte da arquitetura genética. O GWAS da SCAD (1917 casos e 9292 controlos) identificou 16 loci, com heritabilidade por polimorfismos de cerca de 0,70, genes ligados à matriz extracelular e um locus específico no gene do fator tecidular F3 (rs1146473, OR 1,32), e várias variantes com efeito diametralmente oposto ao da doença coronária [11]. Variantes raras em colagénios fibrilares e em genes de doenças do tecido conjuntivo aparecem mais na SCAD do que na DFM, em que a dissecção dentro dos leitos com lesões típicas é rara; as variantes em genes da síndrome de Loeys-Dietz estão enriquecidas na SCAD mas não na DFM grave [37, 47]. Em todas as formas, a expressão é variável: famílias com membros apenas com hipertensão, outros com dissecção e portadores sem doença arterial demonstrável [1, 3].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e o que medem

Quase todos os dados clínicos vêm de registos de centros de referência, nos quais os doentes foram estudados com imagem seletiva ou sistemática, o que sobrestima as formas sintomáticas e graves e subestima as formas silenciosas. O registo norte-americano incluía 1885 adultos em 2018 (94,7% mulheres; idade média ao diagnóstico 53,3 anos) e o registo europeu/internacional 609 (83,3% mulheres; 45,8 anos); o FEIRI publicou em 2021 a caracterização de 1022 doentes de 22 países (82% mulheres, 88% caucasianos, idade ao diagnóstico 46 ± 16 anos, 12% com 65 anos ou mais; hipertensão em 86%, DFM multifocal em 72% e doença multivasos em 57%) [2, 22]. As diferenças entre registos refletem o recrutamento: o registo europeu incluía mais centros de hipertensão e menos imagem cerebrovascular, o que explica menos doença multivasos e mais DFM focal [2].

Fonte: tabelas 4 e 5 do consenso internacional [2]; nem todos os doentes fizeram imagem do cérebro à pelve e o registo norte-americano não tinha revisão central das imagens.

3.2. Território renal e hipertensão

A hipertensão é a manifestação mais frequente (67–86% nos registos) e a forma habitual de diagnóstico da DFM renal, cujo fenótipo típico é o de uma mulher branca de meia-idade com hipertensão e história familiar de hipertensão; as artérias renais estão envolvidas em cerca de 75% dos doentes dos registos norte-americano e ARCADIA [2, 22]. Na síntese do protocolo francês, as lesões renais são bilaterais em mais de metade dos casos, o aspeto multifocal em «contas» é observado em mais de 80% das angiografias, a maioria em mulheres entre os 30 e os 50 anos, e a hipertensão pode acompanhar-se de sopro lombar, assimetria do tamanho renal ou hipocaliemia [33]. O atraso entre o início da hipertensão e o diagnóstico é, em média, de nove anos, o que permite o desenvolvimento de hipertensão essencial sobreposta e reduz a probabilidade de cura após revascularização [37]. Outras apresentações renais são o rim pequeno unilateral, o sopro abdominal, a dissecção da artéria renal com enfarte renal (apresentação inicial em 3,1% no registo norte-americano e mais frequente nos homens) e, raramente, a insuficiência renal [2, 30]. Numa série francesa de 186 enfartes renais, as lesões predominantes eram aterosclerose (34,4%), hematoma dissecante (23,2%) e DFM (19,2%) [2].

As formas focal e multifocal correspondem a fenótipos clínicos distintos. Numa série de 337 doentes com DFM renal (82% multifocal), a forma unifocal foi diagnosticada mais cedo (mediana 30 vs 49 anos), com hipertensão mais precoce (26 vs 40 anos), mais homens (razão mulher:homem 2:1 vs 5:1), pressão arterial inicial mais alta (157/97 vs 146/88 mmHg), mais tabagismo (50% vs 26%), mais lesões unilaterais (79% vs 38%) e assimetria renal (33% vs 10%), mais revascularização (90% vs 35%) e maior taxa de cura da hipertensão após revascularização (54% vs 26%) [23].

3.3. Território cerebrovascular

Com imagem sistemática, a DFM cervical é tão frequente como a renal; atinge sobretudo a carótida interna extracraniana média-distal e as vertebrais, e o aneurisma não roto é a principal manifestação intracraniana [2]. As manifestações mais comuns são a cefaleia (8–52% nas séries; cefaleia significativa em 67,5% e diária em 27,4% no registo norte-americano), o acufeno pulsátil (17–23% como sintoma de apresentação; 22–27% de prevalência) e as tonturas; a enxaqueca afeta 28–38% dos doentes, mas leva a menos de 10% dos diagnósticos [21, 30, 37]. Uma revisão sistemática de 119 estudos estimou, na DFM cerebrovascular, CeAD em 7–17%, aneurisma intracraniano sacular em 7%, AVC isquémico em 7–10%, acidente isquémico transitório (AIT) em 5–12%, hemorragia subaracnoideia em 2–3% e hemorragia intracerebral em 0,01% [21]. No registo norte-americano, 12,9% das mulheres tinham aneurisma intracraniano, mais de metade com aneurismas múltiplos, 43% com 5 mm ou mais e 19% na circulação posterior [2, 48]. O protocolo francês situa a idade ao diagnóstico da DFM cervicocraniana sintomática por volta dos 50 anos, inclui os acidentes isquémicos retinianos entre as apresentações e lembra que, nas séries antigas, uma proporção importante dos casos era achado de angiografia feita por outra indicação [33].

A relação com a CeAD é bidirecional. No registo norte-americano, 26% dos doentes tiveram uma dissecção arterial, sobretudo carotídea ou vertebral [2]. Na coorte italiana IPSYS, 103 de 1283 doentes (8,0%) com primeira CeAD espontânea tinham DFM cerebrovascular, associada a enxaqueca (OR 1,78), aneurismas intracranianos (OR 8,71) e menos traumatismo minor prévio; a DFM (HR 3,40; IC95% 1,58–7,31) e a enxaqueca predisseram a recorrência [29]. Numa coorte de três centros norte-americanos (2018–2023), 97 de 1632 doentes com CeAD (6%) tinham DFM; 33% tiveram dissecções múltiplas, associadas a idade mais jovem e ao aspeto clássico em «contas» (OR 3,06), 27% tinham aneurismas e, em 5 ± 2,5 anos, 13% tiveram nova dissecção e 28% eventos cardiovasculares [49]. São fatores de risco de apresentação com CeAD o sexo masculino, a idade acima dos 50 anos, a enxaqueca, a hipertensão e o envolvimento de três ou mais leitos [21, 22].

O diafragma carotídeo (carotid web), uma membrana endoluminal do bulbo descrita sobretudo em doentes negros e afro-caribenhos, foi classificado por alguns como DFM atípica da íntima e associa-se a AVC embólico, mas o consenso considera-o provavelmente uma entidade distinta [2, 21].

3.4. Territórios visceral, periférico e aórtico

O envolvimento visceral (tronco celíaco, hepática, esplénica, mesentéricas) ocorre em 17,5–19,3% dos doentes estudados e associa-se a mais aneurismas (41,2% vs 19,7%) e dissecções (35,6% vs 20,6%); apresenta-se com dor pós-prandial, isquemia mesentérica, sopro ou dissecção hepática espontânea com choque [2]. As estenoses mesentéricas sintomáticas podem causar náuseas, dor abdominal e perda de peso; como estas apresentações são mais vezes ateroscleróticas, a procura de DFM justifica-se no doente jovem sem fatores de risco nem placas de ateroma [33]. A DFM dos membros inferiores é em geral multifocal, bilateral e assintomática, nas ilíacas externas, e a dos membros superiores atinge sobretudo a braquial, com isquemia digital, claudicação do braço, Raynaud e assimetria tensional [2]. O envolvimento aórtico foi questionado durante muito tempo: numa série de 360 doentes com DFM multifocal e imagem aórtica completa, 10,0% tinham achados aórticos (ectasia 4,7%, aneurisma 2,2%, anomalias congénitas 2,5%, síndrome aórtica aguda menos de 1%), associados ao sexo masculino e a aneurismas não aórticos, e os testes de aortopatia hereditária em nove destes doentes foram negativos [50]. Uma revisão sistemática reuniu 34 doentes com DFM aórtica, sobretudo estenose focal, confirmada histologicamente em 27 [51].

3.5. Coronárias e dissecção coronária espontânea

A SCAD tem predileção feminina superior a 90%, ocorre em cerca de 10% dos casos durante ou após a gravidez, responde por 10–25% dos enfartes em mulheres com menos de 50 anos e por 50% dos enfartes pós-parto, e resulta de um falso lúmen no terço externo da média que comprime o lúmen verdadeiro [2, 28]. A DFM extracoronária é encontrada em 16% a 62,7% dos doentes com SCAD, consoante o método: 31,8% numa série britânica de 173 doentes com angio-RM de leitura cega (multivasos em 29,1% destes), com aneurismas em 7,5% e sem eventos vasculares extracoronários primários em cinco anos, e 32,1% numa série polaca de 109 doentes com angio-TC, com aneurismas silenciosos em 23,2% [2, 25, 52]. Na série polaca, a DFM associou-se à SCAD de tipo 2a (OR 2,53) e à SCAD associada à gravidez [52]. Em sentido inverso, a SCAD é rara na DFM: 2,7% de todos os doentes do registo norte-americano e 1–3% em dados mais recentes dos autores do consenso [2, 30]. A DFM coronária histológica (tronco comum aorto-ostial, artérias do nó sinusal e auriculoventricular) associa-se a morte súbita em relatos post mortem, mas parece uma entidade distinta da SCAD típica; foi descrita como causa de morte na síndrome de Costello [2, 19].

3.6. Diferenças por sexo e idade

Os homens representam 10–20% dos doentes, são diagnosticados mais jovens, têm mais DFM focal, mais dissecções e mais complicações renais (dissecção, enfarte, insuficiência renal) [22, 30]. Os doentes com 65 anos ou mais têm mais DFM multifocal, função renal mais baixa e mais aterosclerose coexistente [22]. No FEIRI, foram preditores independentes de doença multivasos a idade ao diagnóstico, o AVC, o subtipo multifocal, a presença de aneurisma ou dissecção e a história familiar de DFM; de aneurismas, a doença multivasos e multifocal; de dissecções, a idade, o sexo masculino, o AVC e a doença multivasos [22].

3.7. DFM pediátrica

Nas 33 crianças do registo norte-americano (idade média ao diagnóstico 8,4 ± 4,8 anos, de 16 dias a 17 anos), comparadas com 999 adultos, havia mais rapazes (42,4% vs 6%), hipertensão em todas, cefaleia em 55%, envolvimento renal em 97% (vs 69,7%), menos carótida extracraniana (23,1% vs 73,3%) e mais mesentéricas (38,9% vs 16,2%) e aorta (26,3% vs 2,4%) [24]. Numa série de 25 crianças com DFM renovascular de um centro pediátrico norte-americano incluídas no mesmo registo (idade média 7 ± 4,9 anos, de 4 meses a 17 anos), 48% eram rapazes, 40% não eram caucasianas, todas eram hipertensas, 48% tinham cefaleia, só 12% tinham sopro renal, 8,7% tinham história familiar de DFM e nenhuma tinha acufeno pulsátil, dor cervical ou AVC; a DFM focal (num ou em vários locais) predominava sobre a multifocal (11 de 25 crianças) [53]. A primeira meta-análise pediátrica (nove estudos, 218 crianças, todas com DFM renal, idade média 11,7 anos) encontrou 52% de raparigas, DFM focal em 66,6%, doença multivasos em 19,1% apesar de rastreio incompleto, aneurismas em 15,3%, dissecções em 1,7% e síndrome da aorta média em 6,3%; 93,7% foram revascularizados [54]. Na criança, as lesões intracranianas são mais frequentes e as extracranianas menos do que no adulto, há mais história familiar de DFM ou de arteriopatias genéticas, e o AVC ocorre em 0–3% [21]. A hipertensão renovascular responde por 5–10% da hipertensão pediátrica, e a DFM é a causa mais comum de estenose renal na criança; pode surgir como síndrome hiponatrémica-hipertensiva, com hipertensão grave, hiponatremia, hipocaliemia, alcalose metabólica e poliúria [55].

3.8. História natural e doença tratada

A evolução das lesões é pouco conhecida: a DFM multifocal é rara na criança, o que sugere que surge sobretudo no adulto jovem, mas faltam estudos longitudinais [37]. Os aneurismas e as dissecções estão presentes em 41,7% dos doentes no momento do diagnóstico no registo norte-americano, e os doentes com dissecção são mais jovens (48,4 vs 53,5 anos) e têm mais eventos isquémicos [26]. A imagem sistemática revela lesões adicionais: no ARCADIA, 48,0% dos 469 doentes tinham DFM em mais de um leito e 66,3% tinham lesões (incluindo aneurismas e dissecções) em mais de um leito; numa série com angio-TC tórax-pelve, 48,7% tinham novas lesões de DFM, 18,6% novos aneurismas e 2,7% novas dissecções [2, 27]. O risco de lesões novas em leitos previamente normais parece baixo, segundo os autores do consenso [30]. Num estudo populacional de AVC/AIT em Alberta (2016–2017), a DFM cerebrovascular foi encontrada em 0,86% dos doentes com angio-TC ou angio-RM; aos cinco anos, a recorrência de AVC/AIT foi de 22,9% e a mortalidade de 28,5%, sem diferença significativa face aos doentes sem DFM após ajuste (HR 1,54; IC95% 0,77–3,11), numa população com mediana de 74 anos [56]. Os dados de doença tratada (angioplastia, antiagregação) são observacionais.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar no adulto

A suspeita nasce de combinações de sinais num doente sem fatores de risco ateroscleróticos, tipicamente uma mulher de meia-idade: hipertensão precoce ou resistente, acufeno pulsátil, sopro cervical ou abdominal, ou um evento vascular inexplicado, como hemorragia subaracnoideia, dissecção carotídea ou vertebral, enfarte renal, isquemia mesentérica, pré-eclâmpsia ou hipertensão gestacional precoces ou graves [30]. A cefaleia e a dor cervical isoladas são inespecíficas e não justificam, por si, o rastreio, porque até 25% das mulheres da população geral têm enxaqueca ao longo da vida [2, 30]. A diretriz europeia de hipertensão de 2024 recomenda considerar a DFM como causa de hipertensão secundária em mulheres jovens e rastrear causas secundárias nos adultos jovens hipertensos [31]. O diagnóstico demora, em média, cerca de cinco anos desde os primeiros sintomas [30].

Fonte: tabelas 1 e 2 do consenso internacional [2]. A diretriz europeia de doenças arteriais periféricas de 2024 lista sinais sobreponíveis para a doença da artéria renal em geral, acrescentando a deterioração da função renal após bloqueio do sistema renina-angiotensina, a crise hipertensiva e o edema pulmonar súbito [57]. O protocolo nacional francês recomenda pesquisar estenose renal por DFM nas mesmas situações (hipertensão antes dos 30 anos, sobretudo na mulher; acelerada ou maligna; pressão igual ou superior a 180/110 mmHg; resistente a terapêutica tripla com diurético; rim pequeno) e acrescenta a hipertensão num familiar em primeiro grau de um doente com DFM [33]. O mesmo documento sublinha que as lesões assintomáticas são frequentes e que a relação causal entre lesão e sintoma não é automática: hipertensão essencial ou doença cerebrovascular de outra causa podem coexistir com uma DFM [33].

4.2. Contextos que devem levar à procura de DFM

A SCAD é um gatilho forte: todos os doentes com SCAD devem fazer imagem do cérebro à pelve, pelo menos uma vez, para procurar DFM e outras anomalias extracoronárias [2]. Na DFM conhecida, uma síndrome de Takotsubo ou um enfarte com coronárias não obstrutivas deve levar a rever a coronariografia para excluir SCAD [30]. Na dissecção espontânea da artéria renal, uma doença vascular subjacente foi identificada em cerca de 60% dos casos explorados com imagem de corpo inteiro, DFM em 26%, com mais dissecções novas no seguimento, pelo que a angio-TC do cérebro à pelve é razoável nos doentes jovens, estratégia que os autores consideram extrapolável a outras dissecções [30]. Na dissecção cervical, a DFM coexiste em 6–8% dos casos e prediz recorrência [29, 49]. Em doentes com AVC isquémico jovem sem fatores de risco, a angio-TC urgente do arco aórtico às artérias intracranianas permite identificar dissecções e aneurismas e distinguir a DFM de outras arteriopatias [30].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

São urgências a dor cervical, facial ou cefálica unilateral súbita com sinais focais (dissecção cervical), a cefaleia explosiva (hemorragia subaracnoideia), a dor torácica numa mulher jovem ou no pós-parto (SCAD), a dor lombar ou no flanco súbita com hematúria (dissecção ou enfarte renal), a dor abdominal intensa com choque (dissecção visceral) e a isquemia aguda de um membro; os doentes devem ser ensinados a procurar cuidados imediatos perante sinais de AIT, AVC, CeAD ou SCAD [2]. Na gravidez e no pós-parto, a subida da pressão arterial, a cefaleia nova ou a dor torácica exigem avaliação rápida [2, 30].

Alguns achados devem fazer pensar numa arteriopatia hereditária em vez de DFM idiopática: história familiar de dissecções arteriais (rara na DFM), equimoses fáceis, pele fina e translúcida, pneumotórax ou rotura intestinal (Ehlers-Danlos vascular), úvula bífida, hipertelorismo, aracnodactilia, pectus e laxidez articular (Loeys-Dietz), manchas café com leite (neurofibromatose tipo 1), dismorfia facial com estenose aórtica supravalvular (Williams) ou braquissindactilia com fragilidade óssea (Grange) [30, 39]. Dissecções ou roturas múltiplas ou recorrentes de artérias de médio calibre antes dos 40 anos devem levantar a hipótese de Ehlers-Danlos vascular [58].

4.4. Criança

Na criança, a DFM apresenta-se quase sempre com hipertensão (100% no registo norte-americano), frequentemente grave, com cefaleia, sopro abdominal, hipertrofia ventricular esquerda, insuficiência cardíaca ou atraso de crescimento [24, 40]. A tríade de hipertensão grave, poliúria e polidipsia com hiponatremia e hipocaliemia (síndrome hiponatrémica-hipertensiva) deve levar à procura de estenose renal unilateral [55]. Em crianças com arteriopatia cerebral, a hipertensão renovascular pode surgir anos depois, o que justifica o seguimento regular da pressão arterial [39]. Não existe rastreio neonatal.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

O diagnóstico de DFM é imagiológico e assenta em três condições: pelo menos uma lesão focal ou multifocal típica num leito arterial; exclusão de espasmo, ondas estacionárias, artefactos, aterosclerose, vasculite e arteriopatias monogénicas; e classificação da lesão como focal ou multifocal [2]. Aneurisma, dissecção ou tortuosidade isolados são insuficientes, mas, quando acompanham uma lesão típica noutro leito, contam como envolvimento multivasos de todos os leitos afetados [2]. Não existe biomarcador sanguíneo validado nem teste genético específico [2, 37].

5.2. Imagem na suspeita de DFM renal

O consenso internacional recomenda a angio-TC como exame inicial, pela melhor resolução espacial e pela deteção de pequenas calcificações que ajudam a distinguir a estenose aterosclerótica, com a angio-RM com contraste como alternativa se a TC estiver contraindicada; o eco-Doppler como primeiro exame só deve ser usado em centros com grande experiência em DFM, porque os limiares de velocidade foram extrapolados da aterosclerose, o exame depende do operador e os segmentos distais e os ramos, onde a DFM é frequente, podem não ser visualizados [2, 30]. A diretriz europeia de doenças arteriais periféricas de 2024, que trata a estenose da artéria renal em geral (mais de 90% aterosclerótica), recomenda o eco-Doppler como primeira linha (classe I, nível B) e a angio-RM ou a angio-TC quando o Doppler é suspeito ou inconclusivo (I, B), com critérios como velocidade sistólica máxima superior a 200 cm/s para estenose acima de 50% (sensibilidade 95%, especificidade 90%) [57]. A divergência reflete populações diferentes: nos doentes com suspeita específica de DFM, a referência é o consenso de 2019. A diretriz europeia de hipertensão de 2024 aceita o eco-Doppler, a angio-TC ou a RM no estudo da hipertensão renovascular e lembra que uma renina muito elevada aumenta a suspeita, sem sensibilidade elevada [31]. O protocolo francês, anterior ao consenso, propõe um algoritmo sequencial: eco-Doppler como rastreio nas pessoas com risco de estenose renal (estenose ou assimetria renal); se positivo, confirmação por angio-TC ou angio-RM; se negativo com suspeita clínica alta, outro exame de imagem; a angio-TC e a angio-RM são específicas do aspeto multifocal, mas pouco aptas para graduar a estenose [33].

A angiografia por cateter é o padrão de referência, mas só está indicada quando o resultado pode mudar a conduta: DFM confirmada candidata a angioplastia ou suspeita alta com imagem não invasiva negativa [2]. A angiografia expõe a complicações no ponto de punção (hematoma, dissecção), a dissecção da artéria estudada durante o cateterismo seletivo e, tal como a angio-TC, à nefrotoxicidade do contraste; o protocolo francês reserva-a igualmente aos doentes em que se prevê revascularização no mesmo tempo ou com suspeita alta e dúvida persistente [33]. Na DFM multifocal, a imagem não permite avaliar o significado hemodinâmico, e a medição do gradiente translesional, idealmente com fio de pressão, é recomendada antes e depois da angioplastia; propõe-se um limiar de 10% da pressão aórtica média (Pd/Pa inferior a 0,90), extrapolado da aterosclerose e não validado na DFM [2]. Numa série pediátrica, a angio-TC, a angio-RM e a ecografia foram frequentemente discordantes da angiografia, que deve ser realizada quando a suspeita de hipertensão renovascular persiste [59]. Na série pediátrica de 25 crianças com DFM renovascular, tomando a angiografia como referência, a sensibilidade foi de 28% para o eco-Doppler (38,5% para as lesões do tronco principal), 62,5% para a angio-RM e 84,2% para a angio-TC (especificidade de 70%); 28% das crianças tinham lesões para lá da segunda bifurcação da artéria renal que só a angiografia mostrou, o que levou os autores a recomendar a angiografia no estudo inicial de qualquer criança com suspeita de DFM renovascular [53]. Estas estimativas foram obtidas só em crianças com DFM confirmada, numa amostra pequena e sem leitura cega, e não se generalizam ao rastreio [53].

O protocolo francês dedica uma secção à noção de estenose funcional: a estenose que provoca isquemia do rim a jusante, estimula o sistema renina-angiotensina e causa hipertensão renovascular em princípio reversível com a revascularização. Muitas lesões de DFM não a provocam, e só a estenose funcional justifica a revascularização renal [33].

Fontes: [2, 33].

5.3. Imagem na suspeita de DFM cerebrovascular e noutros leitos

Não há dados para preferir uma modalidade; a angio-TC ou a angio-RM com contraste são as escolhas iniciais, conforme os recursos locais, e, na urgência (AVC, suspeita de dissecção), a angio-TC é preferida por avaliar também o arco aórtico e o tórax [2, 30]. O eco-Doppler carotídeo é razoável em centros de grande volume e útil no seguimento, mas não avalia a carótida interna distal, as vertebrais nem as artérias intracranianas; não existem critérios validados de DFM por Doppler, embora turbulência, velocidades elevadas e tortuosidade na carótida interna média-distal sejam sugestivas [2]. A angiografia por cateter fica reservada ao planeamento terapêutico. Para os leitos viscerais e dos membros, o Doppler pode identificar estenose, turbulência e onda parvus-tardus, mas é menos sensível do que a angio-TC, a angio-RM ou a angiografia [2]. Nos raros casos de isquemia de um membro por DFM de uma artéria superficial, o eco-Doppler é a imagem habitual de primeira linha; na isquemia mesentérica, a angio-TC ou a ecografia [33].

5.4. Avaliação sistémica após o diagnóstico

Qualquer que seja o leito inicial, todos os doentes com DFM devem fazer, pelo menos uma vez, imagem de todos os vasos do cérebro à pelve, em geral por angio-TC ou angio-RM, para detetar outras lesões, aneurismas e dissecções ocultos; a abordagem sequencial de documentos anteriores foi abandonada [2]. A recomendação inclui a pesquisa de aneurisma intracraniano por angio-TC ou angio-RM cerebral; não se sabe se este exame deve ser repetido quando é negativo [2]. A diretriz europeia de hipertensão de 2024 recomenda igualmente angio-TC ou angio-RM da cabeça à pelve na hipertensão renovascular por DFM [31]. A imagem coronária não é recomendada sem sintomas [2, 30]. Na criança, a avaliação de base inclui pressão arterial (com monitorização ambulatória se necessário), ecocardiograma e eco-Doppler renal, e a angiografia de subtração digital diagnostica melhor as estenoses de ramos [39]. O protocolo francês seguia a abordagem condicional, entretanto abandonada: na DFM renal, procurar lesões dos troncos supra-aórticos e intracranianas só se a sua descoberta mudasse a conduta; na DFM dos troncos supra-aórticos, procurar aneurisma intracraniano depois de informar o doente de que o tratamento dos aneurismas não rotos é mal codificado; e, no doente hipertenso com DFM cervical, procurar DFM renal [33].

Fontes: [2, 30, 31].

5.5. Protocolo de angiografia e angioplastia renal (consenso 2019)

Na DFM focal grave à inspeção, o gradiente prévio pode ser dispensado, mas a medição após o tratamento é essencial [2].

5.6. Teste genético: indicações, escolha e limites

Não há testes genéticos específicos da DFM, e o consenso internacional não justifica testar familiares assintomáticos; os loci de suscetibilidade conferem aumentos de risco modestos e não têm utilidade clínica individual [2, 30]. O genótipo de rs9349379 ou de qualquer outro polimorfismo de GWAS não deve ser pedido nem relatado como diagnóstico [2, 30]. O teste genético está indicado quando o fenótipo sugere uma arteriopatia hereditária: história familiar de dissecções ou de morte súbita jovem, dissecções ou roturas múltiplas antes dos 40 anos, sinais cutâneos ou viscerais de Ehlers-Danlos vascular, traços de Loeys-Dietz, dismorfias sindrómicas, arteriopatia de início pediátrico ou fenótipo sobreposto entre vEDS e DFM multifocal, situação em que se deve considerar a análise de COL5A1 [4, 30]. Em doentes não selecionados com dissecção cervical, um painel de 38 genes identificou variantes causais em apenas 1,1% (COL3A1 e ABCC6) e variantes de significado incerto (VUS) em 13,6%; numa revisão de 14 estudos (330 doentes), a proporção de portadores variou de 0,4% em séries não selecionadas a 23,4% com história familiar de dissecção, o que apoia o teste dirigido apenas aos doentes com probabilidade pré-teste elevada [60]. Na SCAD, variantes em genes de doenças vasculares do tecido conjuntivo (sobretudo COL3A1) aparecem em menos de 5% dos doentes testados [46].

Na criança com arteriopatia, prefere-se o exoma ou o genoma em trio, com reanálise dos negativos, porque a fibroplasia da íntima pediátrica é comum a várias arteriopatias monogénicas [39]. Um painel de arteriopatias que inclua COL3A1, COL5A1, TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2, ACTA2, MYH11, NF1, ELN (com análise de número de cópias para a deleção 7q11.23), JAG1, NOTCH2, YY1AP1 e ENPP1 cobre os diferenciais principais; a inclusão de ENPP1 justifica-se porque uma criança com diagnóstico clínico de DFM pediátrica tinha deficiência de ENPP1 [2, 17, 39, 40]. Um resultado negativo não exclui uma arteriopatia hereditária (variantes intrónicas profundas, rearranjos, mosaicismo, genes ainda não descritos) e não altera o diagnóstico de DFM, que permanece clínico-imagiológico. Uma variante como COL5A1 c.1540G>A deve ser relatada com o transcrito NM_000093.5, a nomenclatura p.(Gly514Ser), a zigosidade e a classificação ACMG/AMP do laboratório, notando que o ClinVar tem classificações conflituosas, e a segregação familiar pode ajudar a interpretá-la, tendo em conta a penetrância incompleta [3, 45]. As VUS em genes de arteriopatias não devem orientar o teste preditivo em familiares.

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Na DFM multifatorial não há indicação para diagnóstico pré-natal ou pré-implantação. Nas formas monogénicas com variante patogénica ou provavelmente patogénica confirmada (por exemplo, Ehlers-Danlos vascular, Loeys-Dietz ou síndrome de Grange), as opções reprodutivas seguem as dessas entidades; para a variante COL5A1 p.(Gly514Ser), a classificação conflituosa e a penetrância incompleta limitam a utilização reprodutiva [3, 45].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

O protocolo francês acrescenta que o aspeto multifocal, quase patognomónico, foi descrito na intoxicação por simpaticomiméticos e por derivados da cravagem do centeio, cuja exposição orienta o diagnóstico; que a distinção entre DFM unifocal proximal e estenose aterosclerótica assenta na idade e na ausência de fatores de risco e de placas, podendo ser difícil no ateroma precoce; que a estenose renal unifocal pode dever-se a arterite de Takayasu; e que o diferencial inclui doenças raras reconhecidas pela história familiar, pelo fenótipo sindrómico e por anomalias génicas ou cromossómicas [33].

6.2. DFM versus Ehlers-Danlos vascular

É o diferencial com maior consequência. No Ehlers-Danlos vascular, o diagnóstico é muitas vezes feito apenas depois de uma complicação catastrófica ou na autópsia; as dissecções e roturas atingem artérias de médio calibre em territórios diferentes, de forma síncrona ou recorrente, antes dos 40 anos, e a rotura sem aneurisma prévio ocorreu em 33% dos doentes com complicação hemorrágica grave numa revisão da literatura [58]. A sobrevida mediana estimada é de 50 anos e 70% dos adultos têm uma complicação major antes dos 30 [61]. A conduta difere: no vEDS evita-se a angiografia convencional e a manipulação arterial, evitam-se antiagregantes e anticoagulantes por rotina, e o celiprolol reduziu os eventos vasculares num ensaio aleatorizado aberto de 53 doentes (redução de 36%, com taxa de eventos ainda de 20% no grupo tratado), ao passo que na DFM a antiagregação é razoável e a angioplastia renal é o tratamento de escolha das estenoses significativas [2, 58, 61]. O aspeto em «contas» pode surgir no vEDS durante a cicatrização de uma dissecção, e a variante COL5A1 p.(Gly514Ser) produz um fenótipo que lembra o vEDS, o que torna o teste genético decisivo quando há dissecções múltiplas [2, 4].

Os critérios clínicos do vEDS ajudam a decidir o pedido de COL3A1: são critérios maiores a rotura arterial num indivíduo jovem, a rotura intestinal sem fatores de risco, a rotura uterina, a fístula carótido-cavernosa e a história familiar com variante patogénica conhecida de COL3A1; os critérios menores incluem equimoses atraumáticas em locais invulgares, pele fina e translúcida, fácies característica, acrogeria, hipermobilidade das pequenas articulações, roturas tendinosas ou musculares, pé boto e luxação congénita da anca, varizes precoces, pneumotórax espontâneo, retração gengival e queratocone [58, 64]. A rotura gastrointestinal ocorre em cerca de 25% dos doentes com vEDS e o pneumotórax espontâneo em 12% [58]. A gravidez também separa as duas entidades: no vEDS, uma série alargada registou morte relacionada com a gravidez em 5,3% das gestações, dissecção ou rotura arterial em 9,2% e rotura uterina em 2,6%, ao passo que no FEIRI as complicações arteriais da gravidez na DFM foram inferiores a 1% [30, 58].

6.3. Síndromes com estenose renal focal na criança

A neurofibromatose tipo 1, a síndrome de Williams-Beuren e a síndrome de Alagille são as causas sindrómicas mais frequentes de estenose renal focal pediátrica, com aspeto angiográfico indistinguível da DFM focal e associação frequente a síndrome da aorta média (gradiente tensional entre membros superiores e inferiores, pulsos femorais fracos) [40, 76]. A designação «displasia aorto-renal» foi proposta para reunir estas formas e a DFM renal focal da criança, associada a NF1, JAG1, NOTCH2, ELN, TSC1, TSC2, YY1AP1, PDGFRB e NOTCH3 [40]. A exploração dirigida (pele, face, fígado, coluna, cálcio) e o exame genético em trio ajudam a separar a DFM idiopática das formas sindrómicas [39].

6.4. Arteriopatias cerebrais e moyamoya

Na criança, o aspeto em «contas» é inespecífico e a fibroplasia da íntima é comum a várias arteriopatias monogénicas, o que levou à proposta do termo «arteriopatias cerebrais e sistémicas da infância»; até 15% dos doentes com moyamoya têm envolvimento extracraniano, incluindo hipertensão [39]. A disfunção do músculo liso por ACTA2 produz dilatação fusiforme das carótidas internas e estenose distal, com hiperintensidades periventriculares em quase todos os doentes [58]. Os primeiros exomas de DFM sugeriram associação nominal com RNF213, gene da doença de moyamoya, e o alelo de LRP1 oposto ao de risco de DFM associa-se a moyamoya, mas estas relações não têm aplicação diagnóstica [7, 37].

6.5. SCAD e dissecção cervical sem DFM

A SCAD e a CeAD podem ocorrer sem DFM. Na SCAD, as variantes raras em colagénios fibrilares e em genes da síndrome de Loeys-Dietz estão enriquecidas, ao contrário do que sucede na DFM grave, e a imagem do cérebro à pelve procura simultaneamente DFM, aneurismas e sinais de doença do tecido conjuntivo [2, 37, 47]. Na CeAD não selecionada, o rendimento do painel genético é baixo (1,1%), e o teste deve ser reservado a doentes com história familiar ou sinais sindrómicos [60].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe terapêutica dirigida ao mecanismo da DFM, nem ensaios aleatorizados de tratamento médico ou de comparação entre tratamento médico e intervenção; as recomendações assentam em registos, séries e consenso de peritos [2, 30]. Os objetivos são controlar a pressão arterial, prevenir eventos trombóticos e tromboembólicos, identificar e tratar aneurismas e dissecções, aliviar sintomas (cefaleia, acufeno) e revascularizar as estenoses renais hemodinamicamente significativas que causam hipertensão ou disfunção renal. O seguimento é feito por profissionais experientes em DFM, com articulação entre medicina vascular, nefrologia, cardiologia, neurologia, radiologia de intervenção e obstetrícia [2, 30].

7.2. Antiagregação

Na ausência de contraindicação, a antiagregação com ácido acetilsalicílico 75–100 mg/dia é considerada razoável pelo consenso internacional para prevenir complicações trombóticas e tromboembólicas, mesmo na DFM assintomática, porque as membranas e dilatações das lesões multifocais podem servir de nicho para a agregação plaquetária [2]. Não há estudos controlados por placebo nem dados que favoreçam um antiagregante, e a decisão deve ponderar o risco hemorrágico (hemorragia subaracnoideia prévia, aneurisma intracraniano grande, outras hemorragias) e os fatores que a reforçam (eventos tromboembólicos, dissecção, revascularização) [2]. No registo norte-americano, 72,9% dos doentes estavam antiagregados, sobretudo com ácido acetilsalicílico [2]. A revisão prática de 2026 é mais seletiva: recomenda o ácido acetilsalicílico em dose baixa sobretudo na DFM carotídea ou vertebral, após AIT ou dissecção, e na doença multivasos grave [30]. O uso do ácido acetilsalicílico na DFM assenta no consenso de peritos, sem ensaios específicos. Na criança com AVC isquémico arterial, a prevenção secundária usa ácido acetilsalicílico 3–5 mg/kg/dia ou anticoagulação (heparina de baixo peso molecular ou não fracionada) conforme a etiologia; a fonte não fixa dose máxima e não há dados sobre a duração ótima nem sobre o uso prolongado nas arteriopatias renais ou viscerais, pelo que a aplicação desta dose à DFM pediátrica sem AVC é uma extrapolação [39].

7.3. Tratamento da hipertensão

O alvo tensional ideal na DFM é desconhecido, pelo que se seguem as diretrizes gerais de hipertensão (ACC/AHA de 2017 e ESC/ESH de 2018 à data do consenso; recomendações europeias de 2024 na revisão de 2026) [2, 30, 31]. Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou os antagonistas dos recetores da angiotensina (ARA) são frequentemente preferidos na DFM renal, porque atuam sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona, embora a ativação deste sistema seja inconsistente na doença multifocal; exigem vigilância da creatinina e do potássio, sobretudo na estenose bilateral apertada ou em rim único funcionante, pelo risco de insuficiência renal aguda [30, 31]. O controlo tensional é particularmente importante na presença de aneurismas, e os betabloqueadores, os bloqueadores dos canais de cálcio e os ARA podem servir simultaneamente de profilaxia da enxaqueca [2]. Após SCAD, os betabloqueadores podem ter efeito protetor contra a recorrência [2]. A maioria dos doentes com hipertensão associada à DFM responde ao tratamento médico, que permanece a primeira linha [30, 31].

7.4. Revascularização renal: indicações e técnica

As fontes convergem na angioplastia sem stent; diferem na formulação das indicações (a ESC de doenças periféricas exige características de alto risco e viabilidade renal, critérios herdados da estenose aterosclerótica, enquanto o consenso e a ESC de hipertensão se centram na hipertensão com estenose significativa). O stent renal não está indicado por rotina: foram descritas dobra e fratura de stents, e no registo ARCADIA-POL o stenting sistemático não trouxe benefício e teve complicações relacionadas com o stent em 58%, incluindo oclusão intra-stent com recorrência da hipertensão ou deterioração renal [2, 30]. A cirurgia mantém-se para lesões complexas de bifurcação ou de ramos, estenoses com aneurismas complexos ou falha da angioplastia, e as angioplastias repetidas devem ser ponderadas para não comprometer a cirurgia futura [2]. O protocolo francês pede que a revascularização seja proposta por uma equipa pluridisciplinar com experiência na doença, pela mesma razão [33]. A diretriz europeia de doenças periféricas define sinais de viabilidade renal (rim com mais de 8 cm, córtex com mais de 0,5 cm, razão albumina/creatinina inferior a 20 mg/mmol, índice de resistência inferior a 0,8) e critérios hemodinâmicos (gradiente médio em repouso superior a 10 mmHg, gradiente sistólico hiperémico superior a 20 mmHg ou Pd/Pa igual ou inferior a 0,9) [57]. Estão em investigação métodos de modelação computacional da hemodinâmica renal a partir da angio-TC ou da angio-RM e a análise quantitativa da geometria das «contas», para estimar o gradiente sem medição invasiva [30].

7.5. Resultados da revascularização

Estes estudos são observacionais, heterogéneos nas definições de cura e no período, e não permitem comparação direta entre angioplastia e tratamento médico nem entre populações; a diferença entre asiáticos e brancos pode refletir idade, proporção de homens, de formas focais e de critérios de seleção [79, 80]. Na meta-análise de 2010, 18% dos doentes repetiram o procedimento, e a probabilidade de cura associou-se a menor idade e menor duração da hipertensão, o que reforça o valor do diagnóstico precoce [2, 79]. Os eventos adversos da angioplastia na DFM rondam 12% dos procedimentos (complicações do acesso em 3%, complicações renais como dissecção, oclusão, trombose, embolização ou rotura em 8%, mortalidade inferior a 1%), com base em estudos antigos [30].

7.6. Cuidados após angioplastia renal

Após a angioplastia, o consenso indica ácido acetilsalicílico 75–100 mg/dia por tempo indeterminado; alguns operadores prescrevem dupla antiagregação durante 4–6 semanas, de forma empírica [2]. Os anti-hipertensores prévios podem, em geral, ser suspensos à alta após angioplastia eficaz e a necessidade é reavaliada com frequência durante o primeiro ano; a vigilância por eco-Doppler renal faz-se na primeira consulta (em geral no primeiro mês), depois a cada seis meses durante 24 meses e depois anualmente, ou antes se houver subida inexplicada da pressão arterial ou declínio da função renal [2]. Na criança, a pressão arterial pode cair abruptamente após a angioplastia, pelo que os anti-hipertensores são suspensos durante o procedimento e a pressão é monitorizada [39].

7.7. Dissecção cervical e aneurismas intracranianos

A dissecção carotídea ou vertebral na DFM trata-se como na população sem DFM: trombólise intravenosa e trombectomia mecânica nos doentes elegíveis com AVC agudo, por vezes com stent carotídeo agudo; anticoagulante ou antiagregante durante pelo menos 3–6 meses nos doentes com AVC ou AIT, posição da AHA/American Stroke Association apoiada pelo ensaio CADISS, que o consenso estende aos doentes com DFM; depois, antiagregação prolongada [2]. O protocolo francês, anterior ao CADISS, propõe na dissecção cervical anticoagulação durante algumas semanas a alguns meses e, fora da dissecção aguda, nos doentes com DFM e evento isquémico, um antitrombótico, em geral antiplaquetário, cuja eficácia nunca foi avaliada nesta indicação; a revascularização das lesões cervicais só se considera na DFM sintomática, por decisão de equipa pluridisciplinar experiente [33]. Os dados sobre anticoagulantes orais diretos são muito limitados, o stent fica reservado à isquemia persistente apesar de tratamento ótimo e os pseudoaneurismas de dissecção raramente exigem tratamento [2]. Na coorte norte-americana de 2026, os doentes tiveram alta com antiagregante simples (49%), duplo (29%) ou anticoagulação (22%), sem diferença nas taxas de eventos [49]. O aneurisma intracraniano não roto gere-se como na população geral (risco anual médio de rotura inferior a 1%, desconhecendo-se se a DFM o aumenta), com decisão baseada no número, tamanho, forma e localização, na hipertensão, no tabagismo e nas preferências do doente; a clipagem e a embolização com coils, com ou sem stents e diversores de fluxo, não diferem das usadas sem DFM [2, 21].

7.8. Dissecção e aneurismas renais e viscerais

A maioria das dissecções renais e viscerais é tratada medicamente com vigilância por imagem; podem usar-se anticoagulação empírica durante 3–6 meses, sobretudo com lesões tromboembólicas distais, seguida de antiagregação prolongada, ou antiagregação desde o início (ácido acetilsalicílico isolado ou com clopidogrel), sem dados que permitam um ponto de consenso [2]. A intervenção (stent coberto, embolização com coils, cirurgia) justifica-se perante má perfusão progressiva, progressão da dissecção ou aneurisma secundário; a recanalização de um território já enfartado não traz benefício [2]. Nos aneurismas renais e viscerais, a intervenção é habitualmente proposta acima de 2 cm (dados extrapolados de doentes sem DFM); muitos peritos consideram um limiar inferior a 2 cm em mulheres em idade fértil que planeiam gravidez, pelo risco de rotura gestacional [2]. As estenoses sintomáticas das artérias digestivas e dos membros inferiores, raras, são tratadas em primeira linha por angioplastia, segundo o protocolo francês [33].

7.9. SCAD associada à DFM

Na SCAD, a intervenção coronária percutânea tem piores resultados do que na doença aterosclerótica, pelo risco de propagação da dissecção, e os enxertos de bypass falham com frequência após a cicatrização da artéria nativa; por isso, há consenso crescente a favor do tratamento conservador quando o fluxo está preservado e não há isquemia em curso [2]. A maioria das dissecções cicatriza em 3–6 meses, mas a recorrência foi de 10,4% em 327 doentes seguidos durante uma mediana de 3,1 anos; o betabloqueio e o controlo da pressão arterial podem reduzir a recorrência, e o regime e a duração da antiagregação são incertos [2]. Os pormenores da gestão da SCAD constam das declarações da AHA e do grupo de estudo da ESC [28, 81].

7.10. Cefaleia, acufeno pulsátil e fármacos a usar com cautela

A enxaqueca segue as recomendações gerais, de preferência com acompanhamento por especialista de cefaleias; os triptanos, os ergotamínicos (incluindo a di-hidroergotamina) e outros vasoconstritores devem ser usados com cautela e podem estar contraindicados após CeAD ou SCAD [2, 30]. Os fármacos dirigidos ao péptido relacionado com o gene da calcitonina (CGRP), anticorpos monoclonais e gepantes, não foram estudados na DFM e os ensaios excluíram doentes com risco cardiovascular relevante; dados de vida real registaram eventos cardiovasculares em 3,1% dos doentes em cerca de 1,5 anos, incluindo AVC e dissecção coronária, sem causalidade estabelecida, enquanto os dados agregados de longo prazo do erenumab não mostraram aumento de eventos isquémicos, e alguns peritos evitam estes fármacos na doença de pequenos vasos, na estenose distal ou após dissecção [30]. Na profilaxia, os betabloqueadores (propranolol, nadolol, metoprolol) e o candesartan têm evidência forte na enxaqueca episódica e servem também a hipertensão ou a SCAD concomitantes [30]. O acufeno pulsátil responde muitas vezes à explicação e tranquilização, com terapia sonora ou cognitivo-comportamental nos casos graves e avaliação audiológica e otorrinolaringológica para excluir outras causas [2].

7.11. Estatinas, tabaco, hormonas e atividade física

As estatinas não estão indicadas por rotina, porque a doença não é aterosclerótica, e usam-se quando existe indicação própria (dislipidemia, aterosclerose coexistente, doença renal crónica ou risco cardiovascular global) [2, 30]. A cessação tabágica é fortemente recomendada, porque o tabaco se associa a sintomas mais precoces, mais intervenções renais, mais aneurismas e mais eventos vasculares [2, 30]. As preocupações com contracetivos orais e terapêutica hormonal de substituição permanecem teóricas na DFM [2]; a diretriz europeia de hipertensão desaconselha os contracetivos combinados estrogénio-progestativo em mulheres hipertensas quando há alternativa e considera seguros os progestativos isolados [31]. A atividade física regular é encorajada (150–300 minutos semanais de atividade aeróbia moderada e treino de força dois dias por semana), com adaptações: após uma dissecção, adiar o esforço intenso até à cicatrização documentada por imagem e evitar o treino de resistência durante cerca de 8–12 semanas; preferir cargas baixas com mais repetições, evitar cargas pesadas e manobras de Valsalva prolongadas; evitar desportos de contacto, posições cervicais extremas, manipulações cervicais quiropráticas ou osteopáticas e montanhas-russas [2, 30].

7.12. Gravidez

O aconselhamento pré-concecional com um profissional experiente em DFM e com obstetrícia de alto risco ou medicina materno-fetal é recomendado, sobretudo após CeAD ou SCAD ou com hipertensão mal controlada; inclui a otimização tensional, a avaliação de estenoses renais e de aneurismas cerebrais e viscerais e, em casos selecionados, a angioplastia renal preventiva [2, 30]. Todos os aneurismas, independentemente do tamanho, devem ser avaliados quanto à necessidade de reparação profilática antes da gravidez [30]. A gravidez exige seguimento intensivo, vigilância da pressão arterial em cada trimestre e no pós-parto imediato, e um plano de parto individualizado (cesariana planeada ou segundo período facilitado) [2]. No FEIRI, 534 gravidezes em 237 mulheres tiveram pelo menos uma complicação em 40%, hipertensão gestacional em 25%, parto pré-termo em 20%, pré-eclâmpsia em 7,5% (acima dos 1,4–4,0% da população geral, mas abaixo dos 22–26% da hipertensão essencial crónica), hipertensão resistente em 5%, síndrome HELLP em 1%, descolamento da placenta em 1% e morte fetal em 4%; as complicações arteriais foram inferiores a 1% (uma dissecção cervical 19 dias após o parto e uma hemorragia subaracnoideia por rotura de aneurisma às 24 semanas) [30]. Uma série britânica de 185 gravidezes em 83 mulheres mostrou hipertensão gestacional em 22%, pré-eclâmpsia em 5%, nado-morto em 2% e parto pré-termo em 12% [30]. As coortes incluíam sobretudo DFM renal, com sub-representação das mulheres com doença cerebrovascular ou dissecção prévia; a gravidez não deve ser desaconselhada por sistema, e recomenda-se imagem pós-parto para avaliar progressão arterial [30]. A terapêutica anti-hipertensora deve ser revista antes da conceção segundo as regras gerais da hipertensão na gravidez, que as fontes de DFM consultadas não detalham.

7.13. Criança e transição

Não existem diretrizes pediátricas baseadas na evidência; usa-se uma abordagem semelhante à do adulto, com pressão arterial tratada segundo as diretrizes pediátricas e cuidado especial porque a descida tensional pode reduzir a perfusão cerebral quando coexiste arteriopatia cerebral [39]. A angioplastia renal é reservada à estenose sintomática apesar de tratamento médico ótimo, ou a complicações, pela morbilidade periprocedimento; o stent é evitado na criança salvo dissecção limitante do fluxo ou rotura, e o tratamento médico inicial permite por vezes aguardar o crescimento antes de intervir [39, 76]. Antes da revascularização cirúrgica de moyamoya, deve procurar-se envolvimento extracraniano, e evitar-se hiperextensão ou rotação cervical extrema quando há risco de dissecção [39]. A transição para os cuidados de adultos deve incluir a imagem do cérebro à pelve, se ainda não realizada, e a discussão da gravidez e da contraceção.

7.14. Forma associada a COL5A1

A gestão segue a da DFM com dissecções e aneurismas, com atenção à fragilidade tecidular sugerida pelos traços de Ehlers-Danlos clássica (cicatrização deficiente, deiscências pós-operatórias) e à elevada probabilidade de dissecção [3, 4]. Não existem dados terapêuticos específicos nem ensaios nesta forma; a extrapolação de medidas próprias do Ehlers-Danlos vascular (celiprolol, restrição da angiografia convencional) não foi estudada.

7.15. Situação regulamentar

As fontes consultadas não identificaram designações de medicamento órfão, pedidos regulatórios nem terapêuticas dirigidas à DFM em desenvolvimento; a pesquisa negativa não demonstra inexistência.

7.16. Estudos em curso e novidades

Fonte: ClinicalTrials.gov [82]. Não há ensaios de fármacos dirigidos nem resultados de ensaios aleatorizados de antiagregação ou de angioplastia guiada por gradiente, que o consenso identificou como prioridades de investigação [2].

Nos últimos 12 meses, a novidade foi exclusivamente de literatura publicada, sem atos regulatórios: uma revisão prática do grupo europeu e britânico com propostas sobre intervalos de imagem, exercício, gravidez e enxaqueca (opinião de peritos) [30]; uma revisão sistemática da DFM cerebrovascular [21]; coortes de DFM com dissecção cervical e de DFM em AVC populacional [49, 56]; dados sobre envolvimento aórtico [50, 51]; meta-análises de angioplastia por etnia e de DFM pediátrica [54, 80]; um registo polaco de SCAD com aneurismas silenciosos [52]; um estudo de painel genético na CeAD [60]; e uma revisão que propõe nova classificação da DFM e discute biomarcadores de imagem e proteómicos e a modelação computacional da hemodinâmica das lesões (proposta de peritos) [41].

7.17. Divergências entre fontes

As principais divergências são três. Primeiro, a imagem inicial: angio-TC no consenso de 2019 para a suspeita de DFM, eco-Doppler na diretriz europeia de doenças periféricas para a estenose renal em geral [2, 57]. Segundo, a antiagregação: razoável para todos no consenso de 2019, seletiva (carotídea, vertebral, pós-dissecção, multivasos grave) na revisão de 2026 [2, 30]. Terceiro, o stent: não indicado salvo resgate no consenso e na ESC de hipertensão, previsto como resgate na ESC de doenças periféricas, sem diferença substantiva [2, 31, 57]. Quanto aos familiares, o consenso não justifica avaliação de assintomáticos, enquanto a revisão de 2026 admite considerar o rastreio de familiares em primeiro grau de doentes com doença particularmente grave [2, 30]. O protocolo nacional francês de 2010, a única diretriz nacional europeia dedicada à DFM, diverge das fontes posteriores em cinco pontos. Na imagem renal, privilegia o eco-Doppler como rastreio seguido de confirmação por angio-TC ou angio-RM, posição próxima da diretriz europeia de doenças periféricas e distinta do consenso de 2019 [2, 33, 57]. Na avaliação hemodinâmica, considerava o gradiente transestenótico de interesse ainda não demonstrado, enquanto o consenso o recomenda antes e depois da angioplastia multifocal [2, 33]. Na extensão do estudo, admitia a pesquisa de lesões cervicais e intracranianas só quando mudasse a conduta, ao passo que o consenso recomenda imagem do cérebro à pelve em todos [2, 33]. Na dissecção cervical, preferia a anticoagulação durante semanas a meses, quando o consenso, apoiado no CADISS, aceita anticoagulante ou antiagregante durante 3–6 meses [2, 33]. No seguimento, propunha imagem cervical e intracraniana anual nas formas assintomáticas e reavaliação aos 3 ou 6 meses após evento isquémico, mais frequente do que os 2–3 anos sugeridos na revisão de 2026 [30, 33]. A recomendação francesa de procurar DFM renal no familiar em primeiro grau hipertenso é compatível com o consenso, que limita a imagem dos familiares aos que têm sinais sugestivos [2, 33]. O protocolo não indica doses e refere apenas classes terapêuticas (anti-hipertensores, antitrombóticos na isquemia cerebral, anticoagulantes na dissecção cervical), pelo que as doses desta secção seguem o consenso de 2019 [2, 33].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de recorrência na DFM multifatorial

Na maioria das famílias, a DFM comporta-se como doença multifatorial, e o risco para os familiares deve ser comunicado como empírico e aumentado em relação à população, sem os riscos fixos de uma doença mendeliana. Nos registos, 1,9–7,3% dos doentes referem um familiar afetado (5,4% no registo norte-americano, 2,8% no europeu), com 2,4–7,3% de agregação familiar segundo a revisão de 2026 [2, 30]. Nas famílias com transmissão vertical, a análise de Rushton e a estimativa de Gladstien sugeriram herança autossómica dominante com expressão variável e frequentemente subclínica, e a penetrância foi estimada em cerca de 0,5 [1, 2]. Estes números provêm de séries com diagnóstico clínico, sem imagem sistemática dos familiares, e podem subestimar a doença subclínica e sobrestimar a familiar por viés de verificação. Os polimorfismos de risco (PHACTR1, LRP1, ATP2B1, LIMA1) não melhoram a estimativa individual e não devem ser usados para aconselhar familiares [2, 30].

8.2. Avaliação de familiares

O consenso internacional não justifica testes genéticos nem imagem em familiares assintomáticos; os familiares só fazem exame clínico e imagem dos leitos potencialmente afetados se tiverem sintomas ou sinais sugestivos (tabelas 1 e 2) [2]. A revisão de 2026 mantém esta posição, mas propõe rastreio clínico seletivo dos familiares em primeiro grau com hipertensão precoce ou resistente, acufeno pulsátil, AVC inexplicado ou dissecção em qualquer território, com imagem dirigida, e admite considerar o rastreio de familiares em primeiro grau de doentes com doença particularmente grave e incapacitante [30]. Na prática, é útil medir a pressão arterial dos familiares em primeiro grau e informar sobre os sinais de alarme (cefaleia súbita, dor cervical unilateral, dor torácica, acufeno pulsátil), dado o baixo custo dessas medidas; esta recomendação decorre dos sinais de suspeita do consenso e não de estudos de rastreio familiar. O protocolo francês recomenda perguntar a todos os doentes por hipertensão precoce, dissecção, aneurisma ou hemorragia cerebral nos familiares em primeiro grau, cabendo ao doente informar os familiares da possibilidade de DFM familiar, e considera lógico procurar DFM renal num familiar em primeiro grau hipertenso [33].

A história familiar de dissecções arteriais, de morte súbita jovem ou de aneurismas múltiplos é rara na DFM e deve levar à avaliação por genética médica, porque sugere uma arteriopatia hereditária com riscos reprodutivos e de cascata próprios [30].

8.3. Formas monogénicas

Na DFM multifocal associada a COL5A1, a herança é autossómica dominante: cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante, mas a penetrância arterial é incompleta, como mostram os familiares portadores sem dissecção da família 1 de Richer [3]. A classificação conflituosa da variante no ClinVar exige prudência no teste preditivo e na utilização reprodutiva; se o laboratório a classificar como patogénica ou provavelmente patogénica, o teste em cascata dos familiares em primeiro grau permite dirigir a vigilância arterial aos portadores [45]. Na síndrome de Grange (autossómica recessiva), o risco para irmãos de um afetado é de 25%, e no Ehlers-Danlos vascular, no Loeys-Dietz e na neurofibromatose tipo 1 (autossómicos dominantes) é de 50% para cada filho de um afetado, com as opções de diagnóstico pré-natal e pré-implantação próprias de cada doença [6, 61].

8.4. Gravidez como questão de aconselhamento

O aconselhamento reprodutivo de uma mulher com DFM inclui sobretudo o risco materno: pré-eclâmpsia em 7,5% e hipertensão gestacional em 25% das gravidezes no FEIRI, com complicações arteriais inferiores a 1%, e a necessidade de avaliar aneurismas e estenoses antes da conceção [30]. A transmissão à descendência, na forma multifatorial, é um risco empírico pequeno que não justifica diagnóstico pré-natal nem pré-implantação.

8.5. Menores

Não há indicação para estudar crianças assintomáticas filhas de doentes com DFM multifatorial, nem para testar menores para polimorfismos de suscetibilidade. Nas formas monogénicas com variante patogénica confirmada, o teste de menores segue as regras da doença em causa, quando o resultado muda a vigilância na infância (por exemplo, no Ehlers-Danlos vascular); a medição periódica da pressão arterial nas crianças de famílias com DFM é uma medida simples coerente com os sinais de suspeita pediátricos [24, 39].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência: o que cada estimativa mede

A prevalência da DFM na população geral é desconhecida, porque a doença é frequentemente silenciosa e o diagnóstico depende de imagem feita por outras razões [2, 83]. As estimativas disponíveis medem coisas diferentes e não devem ser confundidas:

A distância entre a prevalência por imagem (2,3–4% nos candidatos a dador) e a prevalência diagnosticada (12 por 100 000) mostra que a maioria das lesões não chega ao diagnóstico; a Orphanet classifica a DFM arterial como entidade não rara na Europa (ORPHA:336), mantendo um código para a DFM na classificação das doenças circulatórias raras (ORPHA:698012) [14, 15]. A SCAD responde por 10–25% dos enfartes do miocárdio em mulheres com menos de 50 anos, e a CeAD tem incidência de 2,6 por 100 000 por ano [2, 44].

9.2. Sexo, idade e ascendência

A DFM multifocal atinge mulheres numa proporção de cerca de 9:1, com diagnóstico entre os 45 e os 55 anos; a forma focal é mais equilibrada entre sexos e mais precoce [23, 37]. Os registos são dominados por doentes brancos: 91,3% no registo norte-americano (5,0% de ascendência africana, 2,6% hispânicos, 0,3% asiáticos) e 81,8% no europeu/internacional (7,2% asiáticos, 6,6% hispânicos da Argentina, 3,3% do Magrebe e Médio Oriente), e 88% de caucasianos no FEIRI [2, 22]. Os estudos genéticos incluíram só doentes de ascendência europeia, e a frequência dos alelos de risco e a sua aplicabilidade noutras populações não foram estudadas [7]. Na meta-análise de angioplastia, os doentes asiáticos tiveram mais cura da hipertensão (40% vs 17%) e menos complicações, e na meta-análise pediátrica as crianças asiáticas tinham menos raparigas (43,6% vs 58,1%) e menos DFM multifocal (21,8% vs 37,9%) do que as caucasianas [54, 80]. O diafragma carotídeo é a forma predominante de lesão cervical nas populações negras e afro-caribenhas [21].

9.3. Populações fundadoras, Portugal e Brasil

A única observação de efeito fundador é o haplótipo partilhado de 160,1 kb da variante COL5A1 p.(Gly514Ser) em quatro probandos de ascendência centro-europeia [3]. As fontes consultadas não incluem dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil; o registo europeu/internacional integra registos nacionais (França, Bélgica, Polónia) e iniciativas na Argentina, no Japão, na Tunísia e na China, e não documenta centros portugueses ou brasileiros nos dados publicados [2]. A ausência nas fontes consultadas não demonstra a inexistência de dados publicados.

9.4. Populações especiais

Nos homens, a doença é mais focal, mais precoce e mais dissecante; nos idosos, coexiste com aterosclerose, o que dificulta a distinção [22]. Na gravidez, os riscos maternos são sobretudo hipertensivos [30]. Nos candidatos a dador renal, a DFM incidental (2,3–4%) coloca a questão da aceitação do dador, para a qual as fontes consultadas não dão critérios [2, 20]. Na criança, a DFM é uma causa principal de hipertensão renovascular, com mais rapazes e mais formas focais do que no adulto [24, 54].

9.5. Rede europeia de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a VASCERN (European Reference Network on Rare Multisystemic Vascular Diseases), cujos grupos de trabalho abrangem as doenças hereditárias da aorta torácica e as doenças de artérias de médio calibre, como o Ehlers-Danlos vascular, que constituem o principal diferencial; a DFM, como entidade não rara, não figura como doença-alvo nas páginas consultadas [32]. Os registos FEIRI (com sede nas Cliniques Universitaires Saint-Luc, Bruxelas) e o registo norte-americano aceitam doentes de centros participantes e são o principal motor de investigação [2, 82]. As associações de doentes incluem a European Fibromuscular Dysplasia Patient Association (www.fmd-eu.com), a Fibromuscular Dysplasia Society of America (www.fmdsa.org), a FMD Society of UK & Ireland, a FMD Groep Nederland (www.fmdgroep.nl) e a Fibromuscular Dysplasia Australasia Advocacy [30, 84, 85].

Em França, a DFM sintomática do adulto é acompanhada pelo centro de referência das doenças vasculares raras do Hôpital Européen Georges-Pompidou (Paris) e por centros de competência regionais (onze no protocolo de 2010: Marselha, Caen, Toulouse, Montpellier, Tours, Grenoble, Nancy, Lille, Clermont-Ferrand, Lyon e Limoges), e é reconhecida como afeção de longa duração fora da lista, com isenção da participação do doente mediante protocolo de cuidados entre o médico assistente e o médico-conselheiro do seguro de doença [33]. A lista de atos e prestações associada inclui consultas de radiologia, cardiologia, angiologia, neurologia, medicina interna, nefrologia, medicina geral (em coordenação com o centro), cirurgia vascular, urologia, anatomia patológica (após cirurgia), medicina nuclear (antes de nefrectomia ou para avaliar a repercussão hemodinâmica intracraniana) e anestesia; creatinina com estimativa da TFG, hemograma com plaquetas e TP/TCA no diagnóstico e no seguimento; eletrocardiograma, ecografia renal, eco-Doppler arterial, angio-TC, angio-RM e RM cerebral; e, como tratamentos, anti-hipertensores, antitrombóticos na isquemia cerebral e anticoagulantes na dissecção cervical [33]. O assistente social hospitalar apoia os procedimentos administrativos, e o documento remete para a Orphanet, para a linha Maladies Rares Info Services e para a associação norte-americana de doentes [33].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Apresentação

Uma rapariga de 9 anos, previamente saudável, foi internada num serviço de pediatria polaco por dor abdominal aguda, precedida durante cerca de dez dias por polidipsia, poliúria, noctúria, anorexia, fraqueza progressiva, diminuição da força muscular e perda de peso [55]. A história familiar era negativa para doença renal, endócrina e hipertensão. As análises mostraram hipocaliemia, hiponatremia, proteinúria e hematúria com eritrócitos dismórficos, excreção fracionada de sódio de 1,3% e função renal normal (taxa de filtração glomerular estimada de 101 mL/min/1,73 m²) [55]. A pressão arterial manteve-se elevada, em média 150/110 mmHg, com máximo de 166/124 mmHg, medida por oscilometria validada e confirmada por auscultação; o perfil de cortisol, a hormona adrenocorticotrófica e as metoxicatecolaminas plasmáticas eram normais [55].

10.2. Investigação

A ecografia, inicialmente descrita como normal, revelou na unidade de nefrologia pediátrica uma assimetria marcada (rim direito com 65 mm e esquerdo com 92 mm) e o Doppler mostrou fluxo de resistência reduzida nas artérias intrarrenais direitas; a cintigrafia confirmou perfusão diminuída e excreção lenta à direita [55]. A angio-TC demonstrou uma estenose focal grave da artéria renal direita, com cerca de 1,5 mm de diâmetro ao longo de 6 mm, junto à origem aórtica, com artéria esquerda normal e uma artéria única para cada rim; a avaliação da aorta, das ilíacas, do tronco celíaco, das carótidas, das vertebrais e das subclávias e a TC craniana não mostraram outras lesões [55]. O fundo ocular tinha alterações hipertensivas e o ecocardiograma não mostrava hipertrofia ventricular. A arteriografia confirmou o estreitamento junto à origem da artéria renal direita, seguido de um segmento de calibre normal (figura 4 do artigo, consultada em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13712050/figure/f4-amjcaserep-27-e952551/) [55]. Os autores excluíram causa inflamatória e consideraram a DFM a etiologia mais provável, num quadro de síndrome hiponatrémica-hipertensiva por estenose renal unilateral [55]. Não foi descrito teste genético.

10.3. Tratamento e evolução

A pressão arterial e o potássio foram controlados inicialmente com amlodipina, doxazosina e metoprolol e suplementação oral de potássio [55]. Ao nono dia, fez-se angioplastia da artéria renal direita em três tempos, com balões de 2 × 20, 3 × 20 e 4 × 20 mm, com boa dilatação morfológica e hemodinâmica; a pressão normalizou e os anti-hipertensores foram suspensos até ao 15.º dia, com heparina de baixo peso molecular durante o procedimento e ácido acetilsalicílico durante seis meses [55]. À alta, as alterações laboratoriais tinham resolvido e o Doppler não mostrava reestenose. Aos 18 meses, a doente mantinha-se normotensa sem medicação (110/64 mmHg no consultório; média de 24 horas de 110/68 mmHg na monitorização ambulatória), com rins de 88 e 92 mm, sem reestenose e com renina e aldosterona normais [55].

10.4. Contraste com o segundo caso da mesma série

Uma rapariga de 4 anos, referenciada por sopro cardíaco, tinha hipertrofia ventricular esquerda, pressão arterial até 200/140 mmHg, renina e aldosterona elevadas, rim direito de 62 mm (esquerdo de 76 mm) e padrão tardus-parvus no Doppler [55]. A angiografia mostrou uma estenose filiforme superior a 95% junto ao hilo, com dilatação pós-estenótica e colaterais (figura 3, consultada em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13712050/figure/f3-amjcaserep-27-e952551/); a doente desenvolveu síndrome hiponatrémica-hipertensiva com poliúria até 5 L por dia, a tentativa de angioplastia encontrou oclusão completa e foi realizada nefrectomia direita, com resolução da hipertensão e das alterações eletrolíticas; aos 7 anos estava normotensa sem medicação [55].

10.5. Lições do caso

O caso ilustra a DFM focal pediátrica de apresentação renal, a forma em que a angioplastia tem maior probabilidade de cura, de acordo com a associação entre lesão focal, idade jovem e cura da hipertensão descrita nas séries e meta-análises [23, 79, 80]. A avaliação de toda a árvore arterial, feita neste caso por angio-TC, segue a recomendação de imagem sistémica do consenso, que a meta-análise pediátrica de 2026 considera também aplicável às crianças [2, 54]. O segundo caso mostra que, na estenose crítica de evolução rápida, a perda funcional do rim pode tornar a nefrectomia a solução definitiva. A dilatação em três tempos com balões crescentes aproxima-se do princípio do protocolo de consenso para adultos (aumentos progressivos do balão), mas o consenso não abrange a idade pediátrica e o relato não descreve medição de gradiente; a utilização de heparina periprocedimento e de ácido acetilsalicílico durante seis meses é a conduta do centro e não uma recomendação de diretriz [2, 55]. Num caso como este, o teste genético justifica-se se houver sinais sindrómicos ou história familiar, e a medição da pressão arterial nos familiares é uma medida simples; nenhum dos dois foi descrito no relato.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A DFM é uma doença crónica cujo prognóstico depende da distribuição e do tipo de lesões, da presença de aneurismas e dissecções e do controlo tensional. No registo norte-americano, 41,7% de 921 doentes tinham aneurisma e/ou dissecção no momento do diagnóstico e 19,2% dos primeiros 447 doentes tinham tido AIT ou AVC; nos registos norte-americano e europeu/internacional, 36,6% e 55,5% dos doentes foram submetidos a pelo menos um procedimento vascular [2, 26, 34]. Na DFM renal, a cura da hipertensão após angioplastia varia entre 17% e 54% conforme a população, a idade e o tipo de lesão, e a reestenose ronda 20% [23, 79, 80]. A progressão da estenose renal é lenta e raramente conduz a insuficiência renal isquémica, mas a doença pode evoluir para estenoses mais apertadas, complicações a jusante (atrofia ou enfarte renal, isquemia cerebral) ou lesões novas no território contralateral ou noutros leitos [33]. Na doença cerebrovascular, a recorrência de dissecção cervical é maior quando há DFM (HR 3,40 na coorte italiana; 13% em cerca de cinco anos na coorte norte-americana, com eventos cardiovasculares em 28%) [29, 49]. Num estudo populacional de AVC, a recorrência de AVC/AIT aos cinco anos foi de 22,9% nos doentes com DFM cerebrovascular, sem diferença significativa ajustada face aos doentes sem DFM, numa população idosa [56]. Após SCAD, a recorrência foi de 10,4% em 3,1 anos, mas os eventos vasculares extracoronários primários foram raros numa série britânica seguida durante cinco anos [2, 25]. As complicações arteriais na gravidez foram inferiores a 1% no FEIRI [30]. Não há dados populacionais de sobrevida nem estudos que separem de forma rigorosa a história natural da doença tratada; os doentes com DFM associada a COL5A1 parecem ter maior propensão para dissecções [4].

11.2. Organização do seguimento

O consenso recomenda seguimento pelo menos anual por um profissional com experiência em DFM, mais frequente na doença grave, com avaliação de eventos vasculares interinos, enxaqueca, dor cervical, acufeno pulsátil, claudicação e angina mesentérica, medição da pressão arterial, exame vascular (pulsos e sopros), verificação da adesão e dos efeitos adversos do antiagregante e dos anti-hipertensores, e educação sobre os sinais de AIT, AVC, CeAD e SCAD [2]. Na DFM renal, a função renal e os eletrólitos devem ser avaliados pelo menos anualmente, com pesquisa periódica de albuminúria quando há outros fatores de risco [2]. Não existe algoritmo validado de imagem de seguimento; a modalidade e a frequência devem ser individualizadas segundo os sintomas, os leitos envolvidos, a gravidade das lesões, a presença e o tamanho de aneurismas, a revascularização prévia e os recursos locais [2]. A revisão de 2026 sugere imagem dos leitos já afetados a cada 2–3 anos, alternando eco-Doppler ou angio-RM com angio-TC, alargável a 5 anos quando as lesões são ligeiras e estáveis, sem reimagem sistemática de leitos normais na ausência de sintomas novos [30].

Nos doentes revascularizados, a vigilância por imagem é mais frequente nos dois primeiros anos [2]. O protocolo francês avalia a eficácia da revascularização comparando a pressão arterial, a medicação anti-hipertensora e a TFG antes e depois da intervenção, e faz depender o seguimento após hemorragia subaracnoideia do tratamento inicial do aneurisma; os seus intervalos de imagem cervical são mais curtos do que os da revisão de 2026 [30, 33].

12. Resumo e Considerações Finais

A displasia fibromuscular é uma arteriopatia não aterosclerótica e não inflamatória de artérias de médio e pequeno calibre, diagnosticada pela imagem de uma lesão focal ou multifocal depois de excluídas outras arteriopatias. Atinge sobretudo mulheres de meia-idade, envolve com frequência vários leitos (renal, carotídeo, vertebral, visceral, periférico e, mais raramente, aórtico) e associa-se a hipertensão, cefaleia, acufeno pulsátil, AVC, aneurismas e dissecções, incluindo a dissecção cervical e a dissecção coronária espontânea. A prevalência por imagem em populações sem sintomas ronda 2–4% para as artérias renais, muito acima da prevalência diagnosticada.

O componente genético é sobretudo poligénico: a heritabilidade por polimorfismos ronda 0,43, e cinco loci (PHACTR1, LRP1, ATP2B1, LIMA1 e SLC24A3) apontam para a contração arterial e a homeostasia do cálcio, com sobreposição genética com a pressão arterial, a enxaqueca, o aneurisma intracraniano e a dissecção cervical e oposição à doença coronária aterosclerótica. O polimorfismo rs9349379 de PHACTR1, que regula a endotelina-1 num potenciador arterial, ilustra esta pleiotropia, mas não tem valor diagnóstico individual. A agregação familiar existe numa minoria de doentes (1,9–7,3%), com transmissão compatível com herança dominante de penetrância incompleta em algumas famílias. As formas monogénicas são raras: a DFM multifocal associada a COL5A1 p.(Gly514Ser), com dissecções e traços de Ehlers-Danlos clássica, e o enriquecimento de perda de função de PTGIR; a síndrome de Grange, o Ehlers-Danlos vascular, o Loeys-Dietz, a neurofibromatose tipo 1, a síndrome de Williams-Beuren e a síndrome de Alagille produzem lesões semelhantes e são diagnósticos diferenciais com consequências terapêuticas e familiares próprias.

A abordagem atual assenta no consenso internacional de 2019 e nas diretrizes europeias de 2024: angio-TC ou angio-RM do território suspeito e, após o diagnóstico, imagem única do cérebro à pelve; antiagregação com ácido acetilsalicílico em dose baixa na maioria dos doentes; controlo tensional segundo as diretrizes gerais, com preferência pelos IECA ou ARA na doença renal; cessação tabágica; angioplastia por balão sem stent nas estenoses renais hemodinamicamente significativas, com maior probabilidade de cura nos doentes jovens e nas lesões focais; gestão das dissecções e dos aneurismas como na população geral; e seguimento pelo menos anual, com imagem individualizada. O teste genético não está indicado por rotina nem nos familiares assintomáticos, mas deve ser pedido quando o fenótipo, a idade ou a história familiar sugerem uma arteriopatia hereditária. A gravidez é em geral possível com seguimento especializado. Faltam ensaios de antiagregação e de angioplastia guiada por gradiente, estudos longitudinais da história natural e dados de populações não europeias, de Portugal e do Brasil.

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