Displasia Cranioectodérmica (Síndrome de Sensenbrenner)

Ciliopatia esquelética autossómica recessiva do transporte intraflagelar, com craniossinostose sagital, displasia ectodérmica, tórax estreito, encurtamento rizomélico dos membros, nefronoftise, doença hepática fibroquística e distrofia retiniana; inclui os tipos CED1 a CED4 e as formas por IFT140, IFT52 e CILK1, e enquadra-se na família alélica das displasias torácicas de costelas curtas.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e lugar entre as ciliopatias esqueléticas

A displasia cranioectodérmica (CED) é uma doença autossómica recessiva rara em que uma alteração do transporte de proteínas no interior do cílio primário produz, no mesmo doente, uma displasia esquelética com tórax estreito e membros curtos, uma craniossinostose que na maioria dos casos atinge a sutura sagital, uma displasia ectodérmica (dentes, cabelo, unhas e pele) e uma doença multiorgânica que afeta sobretudo o rim, o fígado e a retina [1, 19]. O cílio primário é um organelo sensorial presente em quase todas as células, que coordena vias de sinalização do desenvolvimento como a do Sonic hedgehog (SHH) e a Wnt; a sua disfunção explica a associação de degenerescência retiniana, doença renal quística, fibrose hepática, polidactilia e displasias esqueléticas que define o grupo das ciliopatias [49]. Dentro deste grupo, a CED pertence às ciliopatias esqueléticas, juntamente com as displasias torácicas de costelas curtas (SRTD, antiga distrofia torácica asfixiante de Jeune), as síndromes de costelas curtas-polidactilia (SRPS), a síndrome de Ellis-van Creveld (EVC), a síndrome de Mainzer-Saldino e a disostose acrofacial de Weyers [2, 50]. O traço que a distingue da maioria das outras ciliopatias é a craniossinostose sagital, a que se somam os defeitos ectodérmicos [1, 19].

1.2. Descrições fundadoras

Em 1975, Sensenbrenner, Dorst e Owens descreveram um irmão e uma irmã com dolicocefalia e tendência para o encerramento precoce da sutura sagital, fendas palpebrais oblíquas para baixo com epicanto, bochechas cheias, lábio inferior evertido, freios orais múltiplos, microdontia com provável defeito do esmalte, orelhas de implantação baixa e rodadas para trás, tórax curto com pectus excavatum, cabelo de crescimento e estrutura anómalos e encurtamento desproporcionado dos perónios e das falanges médias e distais; uma tia paterna tivera um nado-morto do sexo masculino com nanismo e alguns dos mesmos traços [51]. Em 1977, Levin e colaboradores, do grupo de McKusick no Johns Hopkins, publicaram cinco crianças com dolicocefalia (sinostose sagital em três), cabelo escasso, fino e de crescimento lento, pregas epicânticas, hipodontia ou microdontia, envergadura curta, braquidactilia, tórax estreito e inteligência normal, propuseram herança autossómica recessiva e criaram o nome de displasia cranioectodérmica [1, 52]. Dos cinco doentes publicados nas descrições originais, três morreram antes dos 7 anos, um por insuficiência cardíaca, um por pneumonia intersticial e um de causa desconhecida [3, 8].

As duas décadas seguintes alargaram o fenótipo para lá do esqueleto e da ectoderme. Em 1996, Eke, Woodruff e Young descreveram a associação de distrofia retiniana e nefropatia tubulointersticial na CED, apresentada como uma nova síndrome oculorrenal [53]. Em 1997, Savill e colaboradores, em Nottingham, relataram dois pares de irmãos com insuficiência renal crónica por nefropatia tubulointersticial e notaram que a doença renal estava presente em 4 dos 7 casos então publicados [54]. No mesmo ano, Amar e colaboradores reviram todos os casos conhecidos a propósito de uma rapariga norte-americana de 27 meses e acrescentaram ao fenótipo o atraso de crescimento pré e pós-natal, o atraso psicomotor, a microcefalia e a fotofobia [55]. Em 2006, Zaffanello e colaboradores, em Roma, mostraram numa criança de 4 anos uma fibrose hepática congénita por malformação da placa ductal associada à nefropatia, e incluíram a CED nas doenças fibroquísticas hepatorrenais [56]. Em 2009, Konstantinidou e colaboradores descreveram dois fetos e uma criança da mesma família, com rins microquísticos e placa ductal persistente, e propuseram que a CED fosse uma ciliopatia [57]; no mesmo número da revista, Fry e colaboradores documentaram o envolvimento do tecido conjuntivo, com cutis laxa, hérnias e laxidez articular [58].

1.3. Marcos da descoberta molecular

A confirmação de que a CED é uma ciliopatia veio em 2010, quando Walczak-Sztulpa e colaboradores identificaram, por mapeamento de homozigotia numa família consanguínea (pontuação LOD, logaritmo da razão de verosimilhança de ligação, de 3,57 em 3q21-q24), variantes bialélicas em IFT122 em doentes de três famílias, e demonstraram em fibroblastos uma redução da frequência e do comprimento dos cílios primários [59]. No mesmo ano, Gilissen e colaboradores encontraram variantes heterozigóticas compostas em WDR35 pela sequenciação do exoma de dois doentes esporádicos não aparentados, num dos primeiros exemplos de identificação de um gene mendeliano a partir do exoma de um único doente [60]. Em 2011 seguiram-se IFT43 (então C14orf179), descrito em dois irmãos de uma família marroquina consanguínea com uma variante no codão de iniciação [61], e WDR19 (IFT144), encontrado numa família norueguesa com síndrome de Sensenbrenner, numa família neerlandesa com síndrome de Jeune e numa família marroquina com nefronoftise isolada, o que mostrou que estas três doenças partilham a mesma base molecular [62]. Em 2013, Lin e colaboradores reviram 39 doentes, encontraram variantes patogénicas em 14 de 25 doentes testados (56%) e propuseram critérios clínicos [19]. Dos 14 doentes com diagnóstico molecular reunidos nessa revisão, seis tinham variantes em WDR35, quatro em IFT122, dois em WDR19 e dois em IFT43 [8]. IFT52 foi associado em 2016 a uma criança com sobreposição de CED e SRTD [46], e IFT140 em 2017 e 2020 a doentes com fenótipo de CED [20, 63]. Em 2025, Sezer e colaboradores descreveram o primeiro gene da CED que não codifica uma proteína do transporte intraflagelar, CILK1, em cinco doentes de duas famílias turcas [5].

1.4. Nomenclatura e reclassificações

O OMIM numera os tipos pela ordem de associação dos genes: CED1 (IFT122, 218330, 3q21.3-q22.1), CED2 (WDR35, 613610, 2p24.1), CED3 (IFT43, 614099, 14q24.3), CED4 (WDR19, 614378, 4p14) e, desde 2025, CED5 (IFT140, 621180, 16p13.3) e CED6 (CILK1, 621337, 6p12.1) [1, 8]. O CED3 conserva o sinal de relação fenótipo-gene provisória, porque a entrada assenta numa única família, a dos irmãos marroquinos de 2011 [10]. A entrada do CED1 regista ainda o sinónimo síndrome de Levin I, e a SRTD16 por IFT52 (617102) figura como uma das SRTD, com sobreposição fenotípica com a CED, sem número de CED [8, 12]. A Nosologia das Doenças Esqueléticas Genéticas abandonou, na revisão de 2023, a numeração em favor de díades fenótipo–gene; a CED aparece como «displasia cranioectodérmica (Levin-Sensenbrenner)» ligada a IFT122, WDR35, WDR19, IFT140 e IFT43 (entradas 10–0440 a 10–0480 do grupo 10), enquanto IFT52 figura só como SRTD e CILK1, descrito depois, só como displasia endócrino-cerebro-osteo (ECO) [2]. A mesma revisão admite que a ausência de correlações genótipo-fenótipo claras torna difícil separar a displasia condroectodérmica, a SRTD, a SRPS e as entidades vizinhas [2]. O Orphanet agrega todas as formas sob ORPHA:1515, incluindo a entrada 617102 do OMIM (SRTD16 por IFT52) [15, 16].

As fontes de referência contêm erros de numeração que convém conhecer. A tabela de heterogeneidade do atlas de displasias ósseas atribui o CED2 a uma designação truncada em vez de WDR35, situa WDR35 em 2q24.1 em vez de 2p24.1, dá ao CED3 o número 610099 em vez de 614099 e apresenta como fenótipo SRTD16 o número 617094, que é o do gene IFT52 [1, 3]. As entradas do OMIM confirmam 2p24.1 para WDR35, 614099 para o CED3 e 617094 como número do gene IFT52, com 617102 para o fenótipo [9, 10, 12]. A tabela da Nosologia de 2023 escreve «IFT40» em vez de IFT140 e dá ao CED por IFT43 o número 614009, divergente do 614099 do GeneReviews e do OMIM [1, 2]. Uma base de curadoria de genes associa o CED1 ao ORPHA:93268 (síndrome de Beemer-Langer) e aos códigos CID-10 Q77.2 e CID-11 LD24.B0 desta entidade, quando a entidade oficial da CED é ORPHA:1515, com CID-10 Q87.5 [16, 17]. A autoria do GeneReviews também diverge entre bases: a versão em vigor é assinada por Tan, Lin e Keppler-Noreuil, ao passo que a mesma base de curadoria a atribui a Lin, Traum e Sahai, primeiros autores da série de 39 doentes de 2013 [1, 17, 19]. O próprio OMIM tem gralhas pontuais: a entrada do gene IFT43 atribui as variantes da SRTD18 a «IFT143», a da SRTD9 escreve «IFT40» a propósito de um doente com síndrome de Jeune, e a do gene IFT52 reproduz de um artigo a localização 20q12.13, que a própria curadoria corrige para 20q13.12 [43, 47, 64]. Mais importante para a interpretação é o estatuto da entrada 269860: designada SRTD12 e com os sinónimos SRPS tipo IV, síndrome de Beemer-Langer e síndrome de costelas curtas de tipo Beemer, é uma entrada de fenótipo sem base molecular confirmada, que não indica IFT122 como gene; alguns doentes com o diagnóstico clínico de Beemer-Langer têm variantes em IFT80 (SRTD2, 611263; AR, 3q25.33; quatro fetos de duas famílias em Bizaoui 2019), e em sete doentes com SRPS tipo IV foram excluídas variantes em NEK1 e DYNC2H1 [33, 65]. A ligação de 269860 às formas de SRPS e SRTD por IFT122 é, assim, uma atribuição da Nosologia de 2023 e não do OMIM [2, 33]. Têm igualmente relação fenótipo-gene provisória no OMIM a retinite pigmentosa 81 por IFT43, apoiada numa única família, e a falência espermatogénica 72 por WDR19, apoiada num único doente [35, 45].

1.5. Entidades do âmbito

O artigo trata a CED como classe: os seis tipos numerados no OMIM (CED1–CED4, CED5 por IFT140 e CED6 por CILK1, esta descrita em 2025) e a forma por IFT52 incluída no GeneReviews [1, 5, 8]. Como os mesmos genes causam outras doenças, descrevem-se também, como doenças alélicas e diagnóstico diferencial, as SRTD e SRPS por genes do complexo IFT-A, a síndrome de Beemer-Langer por IFT122, a forma de EVC por WDR35, a síndrome de Mainzer-Saldino por IFT140 e WDR19, a nefronoftise 13 e a síndrome de Senior-Løken 8 por WDR19, as retinopatias isoladas e a doença renal poliquística autossómica dominante dos portadores de IFT140 [1, 2, 32]. A nefronoftise como doença renal (formas isoladas, gestão da doença renal crónica, diálise e transplante) constitui o enquadramento; aqui só se descreve o que é próprio da CED.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O cílio primário e o transporte intraflagelar

O cílio primário é um organelo de microtúbulos presente em quase todas as células, que funciona como centro de sinalização, uma espécie de antena celular [1, 49]. Como não sintetiza proteínas, depende de um sistema de transporte bidirecional ao longo do axonema, o transporte intraflagelar (IFT, do inglês intraflagellar transport): o transporte anterógrado, da base para a ponta, é feito pelo complexo IFT-B com o motor cinesina-2 heterotrimérico, e o transporte retrógrado, da ponta para a base, pelo complexo IFT-A com o motor dineína-2 citoplasmática [1]. O complexo IFT-A é um hexâmero formado por IFT122 (antes WDR10), IFT121 (codificada por WDR35), IFT144 (codificada por WDR19), IFT43 (antes C14orf179), IFT140 e IFT139 (codificada por TTC21B) [1]. Além do transporte retrógrado, o IFT-A participa na entrada de proteínas no cílio e no transporte associado à membrana ciliar, enquanto o IFT-B assegura o transporte anterógrado [5]. IFT122 ocupa uma posição central no complexo IFT-A, ligando o núcleo aos subcomplexos periféricos [37]. Em células humanas transfetadas, o IFT-A organiza-se num núcleo trimérico (IFT122, IFT140 e IFT144), ao qual IFT122 se prende pela região C-terminal com repetições TPR, e num subcomplexo periférico (IFT43, IFT121 e IFT139), ao qual se prende pela região N-terminal com repetições WD40 [39]. Segundo os trabalhos de Takahara e colaboradores (2018) resumidos no OMIM, as missense de IFT122 do CED1 enfraquecem a ligação ao subcomplexo periférico e comprometem a montagem de todo o IFT-A; a eliminação de IFT122 suprime os cílios, enquanto a de WDR35 (IFT121) deixa cílios com defeito de tráfego, e as formas de IFT122 com variantes do CED1 restauram a formação do cílio sem corrigir a localização de várias proteínas ciliares [39]. Este resultado é coerente com a natureza hipomórfica das variantes da CED e com um defeito predominante de tráfego.

2.2. Mecanismo molecular, celular e tecidular

O mecanismo das variantes patogénicas é a perda de função [1]. Quando o IFT-A está alterado, os cílios dos fibroblastos dos doentes têm pontas dilatadas onde se acumulam proteínas do IFT-B, sinal de que o transporte de regresso à base falhou; no estudo de IFT43, o transporte anterógrado estava preservado e o defeito era seletivo do transporte retrógrado, com achado idêntico em fibroblastos de um doente com variantes em WDR35 [1, 61]. O encurtamento ciliar foi demonstrado em fibroblastos com variantes em IFT122 [59], mas não foi constante noutras séries [1, 62]; no estudo de WDR19, a proteína IFT144 estava ausente dos cílios e a abundância e a morfologia ciliares estavam perturbadas [62]. Em ensaios de complementação em células sem IFT144, a missense NM_025132.4:c.2129T>C p.(Leu710Ser) corrigiu o defeito de ciliogénese e de localização das proteínas ciliares, a forma truncada c.3307C>T p.(Arg1103Ter) agravou-o, e a coexpressão das duas, que reproduz o genótipo dos irmãos noruegueses, produziu um defeito grave mas inferior ao da forma truncada isolada [45]. Dados mais recentes sugerem que as variantes da CED perturbam sobretudo o tráfego de proteínas ciliares e menos a formação do cílio [5]. A consequência tecidular é a desregulação das cascatas de sinalização do desenvolvimento dependentes do cílio, em particular a via hedgehog e a sinalização por recetores acoplados a proteínas G, com acumulação anómala de proteínas de sinalização no cílio [1, 37]. Esta perturbação explica o envolvimento simultâneo da placa de crescimento (ossos curtos, costelas curtas, braquidactilia), da sutura craniana, dos anexos ectodérmicos, dos túbulos renais (nefronoftise), dos ductos biliares (malformação da placa ductal) e dos fotorrecetores, cujo segmento externo é um cílio modificado [49, 56].

O comprimento dos cílios difere consoante o gene. Na CED por WDR35, IFT43 ou WDR19, os cílios dos fibroblastos são curtos (cerca de 2,2–2,9 µm), enquanto na CED por CILK1 são alongados (cerca de 4,6 µm), semelhantes aos da SRTD por WDR19 ou DYNC2H1; os autores interpretam o transporte retrógrado defeituoso como mecanismo comum, apesar da direção oposta da alteração do comprimento [5]. Os cílios móveis também podem estar envolvidos: numa criança com variantes em WDR35, a biópsia nasal mostrou cílios imóveis ou discinéticos e óxido nítrico nasal reduzido, sem variantes em 30 genes da discinesia ciliar primária, e o silenciamento de WDR35 em epitélio respiratório humano alterou a formação dos cílios móveis [66]. IFT52 codifica uma proteína do núcleo do complexo IFT-B, e a sua deficiência desestabiliza o IFT-B (redução de IFT74, IFT81, IFT88 e ARL13B) e interfere com a coesão dos centríolos [15, 67, 68]. No peixe-zebra sem ift52, os embriões têm curvatura ventral do corpo, quistos renais, ausência de cílios nos órgãos multiciliados e menor expressão de genes-alvo da via hedgehog [47]. CILK1 codifica uma serina/treonina-cinase associada à ciliogénese; nas células dos doentes, a variante frameshift distal reduz o número de cílios, alonga-os e altera a localização dos componentes do IFT, mantendo a localização ciliar da própria cinase [5]. As variantes de CILK1 da ECO situam-se no domínio de cinase e reduzem (p.Arg272Gln, com cerca de um terço da autofosforilação basal) ou abolem (p.Glu80Lys) a atividade catalítica; nos fibroblastos do recém-nascido com p.Glu80Lys os cílios eram finos, longos e torcidos e o processamento do GLI3 estava alterado, e os murganhos homozigóticos para p.Arg272Gln morrem pouco depois do nascimento por insuficiência respiratória, com ramificação pulmonar reduzida, defeitos estruturais da coluna e maturação anómala dos condrócitos [48].

2.3. Arquitetura genética e rendimento diagnóstico

O GeneReviews reconhece seis genes, todos de herança autossómica recessiva, e a sua proporção num conjunto de 71 doentes registados na base de variantes HGMD (Human Gene Mutation Database) é a seguinte: WDR35 23 (32%), IFT122 13 (18%), WDR19 5 (7%), IFT140 3 (4%), IFT43 2 (3%), IFT52 1 (1%) e sem gene identificado 24 (34%) [1]. Estes números são proporções de doentes publicados, sujeitas ao viés de publicação, e outras fontes dão valores diferentes: IFT122 e WDR35 explicariam cerca de 60% das famílias segundo uma série polaca de 2020 [20] e cerca de 70% segundo um relato de 2022 [69], e WDR35 cerca de 45% dos casos segundo uma revisão de 2026 [18]. Os genes do IFT, sobretudo do IFT-A, explicam cerca de dois terços dos doentes, e o terço restante continua sem causa conhecida [5]. O número de doentes com diagnóstico molecular era de pelo menos 50, de 38 famílias, em 2025 [5], e um relato de 2022 contava mais de 70 doentes descritos e 41 famílias com confirmação genética [69].

2.4. Distinção gene a gene

IFT122 (CED1). O gene foi o primeiro identificado, com uma missense homozigótica numa família polaca consanguínea, uma segunda missense homozigótica noutra família e uma heterozigotia composta (variante do dador de splicing e missense) num doente esporádico [59]. A variante original, descrita como c.1658T>G p.(Val553Gly) na numeração histórica do transcrito NM_052985, corresponde a NM_052989.3:c.1505T>G p.(Val502Gly) no transcrito MANE, classificada como patogénica no ClinVar (VCV000004635) [69, 70]. Em 2016 estavam descritas variantes bialélicas em apenas cinco famílias, número a que três doentes argentinos acrescentaram seis variantes novas [71]. Numa família saudita consanguínea, uma variante homozigótica nova associou-se a CED com cutis laxa grave e deficiência intelectual [72]. Numa família japonesa, a mãe teve quatro abortamentos espontâneos entre as 6 e as 8 semanas, uma morte fetal com hidrópsia às 13 semanas e duas interrupções da gravidez; a deleção de 1 par de bases (pb) e a missense p.Gly546Arg encontradas em heterozigotia composta no feto de 21 semanas estavam também nas vilosidades de um abortamento às 7 semanas [8, 73]. Em 2021 foi descrito um lactente chinês de 2 meses, heterozigótico composto, com macrocefalia e dolicocefalia, cabelo e sobrancelhas escassos, focomelia dos membros superiores e polidactilia pós-axial das mãos e dos pés, sem estudo funcional das variantes [8]. IFT122 é o único gene da CED que, segundo Sezer e colaboradores, não se associa a outra ciliopatia esquelética distinta [5], mas esta afirmação tem de ser lida à luz do feto brasileiro com fenótipo de SRPS tipo IV (Beemer-Langer) e variantes bialélicas em IFT122, interpretado pelos autores como forma alélica letal do espetro [38], e dos fetos japoneses e sauditas com hidrópsia [37, 73, 74]. O GeneReviews, depois de rever o caso, considera o fenótipo do feto de Beemer-Langer mais consistente com CED, ao passo que o atlas de displasias ósseas sugere que a síndrome de Beemer-Langer possa ser a forma letal neonatal de um dos genótipos de CED; as duas leituras convergem na ideia de um espetro contínuo [1, 75]. Os restantes doentes da série de 2010 mostram a diversidade alélica do gene: um rapaz norueguês, filho de primos em quarto grau, era homozigótico para p.Ser373Phe, e um rapaz italiano era heterozigótico composto para uma variante intrónica de splicing herdada da mãe (502+5G>A) e para a missense p.Trp7Cys, ausente nos dois progenitores e, portanto, de novo [39]. No feto brasileiro com fenótipo de Beemer-Langer, um alelo combinava uma duplicação de 1 pb seguida de uma deleção de 3 pb, com alteração da grelha de leitura, e herdado da mãe, e o outro tinha a missense p.Ala1062Pro no domínio helicoidal de tipo TPR; o lactente chinês de 2021 tinha uma deleção de 11 pb no exão 5 e uma variante de perda do codão de terminação no exão 31 (c.3879A>G, p.Ter1293Trpext, na numeração NM_052985 citada pelo OMIM, sem normalização no transcrito MANE) [39]. O silenciamento de ift122 no peixe-zebra produz quistos pronéfricos, distensão craniana compatível com hidrocefalia e redução dos cílios e dos corpos basais [39].

WDR35 (CED2). É o gene mais frequente [1]. WDR35 é homólogo de TULP4, da superfamília Tubby, e a primeira variante de splicing identificada, no exão 2, alterava o processamento do ácido ribonucleico (ARN) e introduzia um codão de terminação prematuro [60]. A proteína reveste vesículas derivadas do aparelho de Golgi e sinaliza o seu transporte para o cílio; variantes específicas impedem o recrutamento do complexo EVC e do Smoothened (SMO) ao cílio e causam uma forma de síndrome de Ellis-van Creveld [4, 76]. Uma deleção exónica de WDR35 causa SRPS com hidrópsia e ausência de ossificação dos ossos mesiais e acrais, e nenhuma deleção ou duplicação foi descrita como causa de CED [1, 3]. O mesmo gene causa ainda a SRTD7 com ou sem polidactilia (OMIM 614091, que inclui a antiga SRPS de Verma-Naumoff), e a posição de um doente neste espetro não é previsível pelo gene [77]. Em quatro famílias polacas, cinco doentes partilhavam a mesma heterozigotia composta, c.1922T>G p.(Leu641Ter) e c.2522A>T p.(Asp841Val) na numeração do transcrito NM_001006657, que no transcrito MANE correspondem a NM_020779.4:c.1889T>G p.(Leu630Ter) (VCV000065619) e NM_020779.4:c.2489A>T p.(Asp830Val) (VCV000446645), o que sugere variantes fundadoras polacas [40, 70]. Outros genótipos mostram a amplitude do espetro (notação proteica do OMIM, sem transcrito indicado): numa família mexicana com quatro irmãos afetados, o único genotipado era homozigótico para p.Leu520Pro, e o quadro sobrepunha-se às SRPS, com higroma quístico, polidactilia, hepatomegalia e anomalias renais e cardíacas, dois óbitos aos 9 e aos 13 meses e um feto interrompido às 21 semanas [9, 78]; um lactente de 8 meses com encerramento das suturas metópica, coronal esquerda e sagital e crânio em trevo era heterozigótico composto para p.His1031Tyr e p.Tyr1068Cys [9, 19]; e um adolescente paquistanês de 15 anos, homozigótico para p.Trp1153Cys, a variante mais distal então descrita, tinha um fenótipo esquelético ligeiro com ausência de vários dentes definitivos, quistos renais, insuficiência renal crónica e hipertensão [9]. Nos dois doentes neerlandeses de 2010, ambos heterozigóticos compostos para uma variante de splicing ou frameshift e uma missense, o quadro era esquelético, craniofacial, dentário e articular, sem doença renal nem hepática e com inteligência normal à data do relato [41]. A rapariga polaca de 9 anos descrita em 2017 com o par p.Leu641Ter/p.Asp841Val tinha uma irmã mais velha com expressão mais grave, falecida na primeira infância por insuficiência respiratória, hepática e renal; o alelo p.Leu641Ter consta das bases populacionais com frequência de cerca de 0,02% [41]. No espetro da SRTD7, a deleção exónica conhecida é uma deleção em grelha de 2847 pb que abrange o exão 5, em homozigotia em dois irmãos maoris da Nova Zelândia com SRPS, hipomineralização acromesomélica, defeitos de lateralidade e rins quísticos; dois irmãos da ilha da Reunião, filhos de primos direitos, com diagnóstico clínico de EVC e sem variantes em EVC ou EVC2, eram homozigóticos para a variante intrónica c.143-18T>A (NM_001006657.1), que provoca o salto do exão 3, e morreram por insuficiência cardiorrespiratória aos 5 e aos 13 meses [41, 79]. Foram ainda descritas SRPS com costelas e ossos longos encurvados e calote mal mineralizada por heterozigotia composta missense/truncante, com redução de IFT43 nos condrócitos, e os níveis de IFT43 caem também em fibroblastos de murganho sem Wdr35 [41, 79].

WDR19 (CED4). WDR19 tem 36 exões e codifica uma proteína com seis repetições WD, domínios transmembranares e uma repetição de cadeia pesada de clatrina [31, 44]. O seu espetro é o mais largo da classe: num extremo esquelético estão a CED4 e a SRTD5 (Jeune); num extremo renal, a nefronoftise 13 (NPHP13, OMIM 614377); num extremo retiniano, a síndrome de Senior-Løken 8 (OMIM 616307) e a retinopatia autossómica recessiva sem doença renal evidente [31, 62]. Numa revisão sistemática de 94 indivíduos publicada em 2026, só 9 tinham diagnóstico de síndrome de Sensenbrenner, 8 de síndrome de Jeune, 3 de SRTD5, 1 de SRPS tipo 4, 2 de displasia torácica sem outra especificação e 2 de síndrome de Mainzer-Saldino; os restantes tinham fenótipos sobretudo renais, oculares ou hepatobiliares [44]. O OMIM lista também, como fenótipo provisório, uma falência espermatogénica por anomalias morfológicas múltiplas do flagelo [31]. Na família norueguesa original, os dois irmãos eram heterozigóticos compostos para NM_025132.4:c.2129T>C p.(Leu710Ser) e c.3307C>T p.(Arg1103Ter); a irmã teve displasia das ancas, distrofia tapetorretiniana com eletrorretinograma extinto aos 11 anos, pneumonias recorrentes, baixa estatura tratada com somatropina, hipoplasia medular idiopática e nefropatia de tipo nefronoftise com transplante renal aos 14 anos, e o irmão teve sinostose sagital, distrofia de bastonetes e cones e rins hiperecogénicos sem outros sinais de doença renal [11, 62]. Duas raparigas japonesas, ambas heterozigóticas compostas com o alelo recorrente c.3533G>A p.(Arg1178Gln), tiveram hipertensão grave no período neonatal e DRT no primeiro ano de vida; a biópsia mostrou nefronoftise infantil numa e rim displásico com quistos glomerulares difusos na outra, primeiro relato desta histologia com WDR19, e ambas tinham também hidrocefalia ou higroma subdural, quistos pancreáticos e dilatação das vias biliares intra-hepáticas [11]. O mesmo alelo p.(Leu710Ser) dos irmãos noruegueses causa, em homozigotia, numa família franco-canadiana consanguínea, uma retinite pigmentosa com quistos renais exofíticos subclínicos e função renal normal, classificada como síndrome de Senior-Løken 8; o probando, de 50 anos, tinha também défice cognitivo ligeiro [45, 80]. O alelo p.(Arg1178Gln), recorrente nas famílias coreanas e japonesas, surgiu em homozigotia num doente de Omã com DRT na lactância, polidactilia, dilatação das vias biliares intra-hepáticas e distrofia retiniana [45]. Na família marroquina com NPHP13, os três irmãos com nefronoftise chegaram à DRT aos 13, 19 e 20 anos [81]. Em doentes egípcios e coreanos com NPHP13 ou síndrome de Senior-Løken 8, a dilatação das vias biliares intra-hepáticas foi constante, com fibrose hepática nalguns e quistos pancreáticos num, e os autores propuseram a doença ou síndrome de Caroli como manifestação extrarrenal principal de WDR19 [80, 81]. A doente neerlandesa com SRTD5, homozigótica para c.20T>C p.(Leu7Pro), iniciou diálise peritoneal aos 4 anos, foi transplantada aos 5 e de novo aos 12 após rejeição, e aos 22 anos vivia de forma independente e trabalhava como enfermeira, com tolerância ao esforço pouco reduzida; um rapaz espanhol com síndrome de Mainzer-Saldino por duas missense tinha trigonocefalia por encerramento precoce da sutura metópica, diálise desde 1 ano de idade e transplante renal aos 2 anos [82]. A falência espermatogénica 72 assenta num único homem chinês infértil, homozigótico para c.3811A>G p.(Lys1271Glu) no domínio C-terminal, com anomalias morfológicas múltiplas do flagelo e sem envolvimento ocular, esquelético, hepático ou renal [45, 83]; uma rapariga de ascendência filipina com quadro sindrómico complexo e c.1483G>C p.(Gly495Arg) em homozigotia aguarda confirmação [45]. O murganho twinkle-toes, com uma missense hipomórfica no domínio TPR, reproduz anomalias esqueléticas e craniofaciais (exencefalia, fenda labiopalatina, costelas curtas, polidactilia), sem fenótipo nos heterozigóticos [45].

IFT140. O gene tem 31 exões (29 codificantes) e codifica uma proteína de 1462 aminoácidos com cinco repetições WD e nove repetições TPR (tetratricopeptide repeat) [20]. As variantes bialélicas associam-se sobretudo à síndrome de Mainzer-Saldino e à SRTD9 (OMIM 266920), e ainda à síndrome C de trigonocefalia de Opitz e à retinite pigmentosa 80 (OMIM 617781), que representa até cerca de 1% das retinites pigmentosas não sindrómicas [84–86]. A CED por IFT140 era conhecida em apenas quatro doentes até 2023 [87]. Uma duplicação em tandem dos exões 27–30, c.3454-488_4182+2588dup p.(Tyr1152_Thr1394dup) em NM_014714.4, que acrescenta 243 aminoácidos dentro da região TPR sem alterar a grelha de leitura, foi encontrada em duas famílias polacas com CED e DRT precoce e em oito famílias publicadas, sobretudo com síndrome de Mainzer-Saldino [20]. As variantes monoalélicas de perda de função causam uma forma ligeira de doença renal poliquística autossómica dominante (DRPAD), com início no adulto [23, 32]. O OMIM designa CED5 (621180) a forma por IFT140, com base nos dois rapazes polacos de 2020 e num rapaz russo de 2 anos com sinostose sagital e DRT, heterozigótico composto para a duplicação em tandem e para a deleção de 4 pb do dador de splicing c.2767_2768+2del, com os dois pais portadores [7, 87]. O mesmo par de variantes foi encontrado num adolescente polaco de 16 anos com traços de CED e num rapaz polaco não aparentado com síndrome de Mainzer-Saldino; só o primeiro tinha cílios curtos nos fibroblastos e uma missense heterozigótica em INTU, que os autores admitem como modificador [7]. O doente britânico de 2017 era heterozigótico composto para p.Gly212Arg e p.Arg760Ter [7, 63]. As variantes patogénicas distribuem-se ao longo de todo o gene, sem correlação demonstrada entre o tipo de variante e o fenótipo, e as mesmas combinações de alelos produziram fenótipos diferentes [7]. Na síndrome de Mainzer-Saldino, a duplicação em tandem estava presente em pelo menos um alelo em 9 de 11 doentes de 10 famílias, com o mesmo ponto de quebra e um haplótipo partilhado compatível com efeito fundador; uma doente dessa série tinha sobreposição com a CED, com craniossinostose, hipertensão intracraniana, atraso do desenvolvimento, apraxia oculomotora e DRT [64]. Os pormenores clínicos dos doentes com CED5 reforçam a precocidade renal: um rapaz polaco chegou à DRT aos 4,5 anos, iniciou diálise peritoneal e foi transplantado aos 6; outro apresentou proteinúria e hematúria aos 8 meses, com rins aumentados, e estava em diálise peritoneal aos 22 meses; o adolescente polaco de 16 anos tinha DRT desde os 9 meses por glomerulosclerose difusa e fibrose, refluxo vesicoureteral bilateral e, a par de uma infeção congénita por citomegalovírus, atraso global, ausência de linguagem, crises de ausência e ataxia cerebelosa; o rapaz russo, com sinostose sagital aparentemente isolada aos 6 meses, teve a insuficiência renal descoberta na preparação da cirurgia craniana, iniciou diálise aos 9 meses e foi transplantado aos 20 meses [13]. Os doentes de 2020 tinham nistagmo, hipermetropia elevada e, num deles, estrabismo, e o adolescente de 16 anos tinha distrofia retiniana com atrofia ótica [13]. No doente britânico de 2017, as infeções pulmonares crónicas exigiram oxigénio até aos 5 anos, a DRT surgiu aos 20 meses e a biópsia renal excluiu nefronoftise antes do transplante aos 4 anos [64].

IFT43 (CED3). Os dois irmãos marroquinos originais eram homozigóticos para c.1A>G p.(Met1Val) (NM_001102564.3; VCV000031098, patogénica), com início da tradução num codão ATG a jusante e produção de uma proteína mais curta [61, 70]. O espetro do gene inclui fetos europeus com fenótipo de SRPS e variantes bialélicas, a SRTD18 (OMIM 617866) e a retinite pigmentosa isolada 81 (OMIM 617871) por um alelo hipomórfico numa família paquistanesa consanguínea [42, 88]. Em 2026 foi descrito um rapaz turco com c.55-1G>A e c.175C>T p.(Arg59Ter) em trans, ambas previstas como alelos nulos, mas com fenótipo ligeiro e sem doença renal nem retiniana aos 7 anos; os autores admitem um splicing incompleto com proteína residual, modificadores ou o efeito da combinação alélica [42]. A variante de iniciação p.(Met1Val) leva ao uso do ATG seguinte, no exão 2, e a uma proteína sem os 21 aminoácidos N-terminais, cerca de 3 kDa mais leve; a outra variante de iniciação conhecida, p.(Met1Lys), e a missense p.(Trp179Arg), ambas em homozigotia, causaram SRTD18, com ausência ou forte redução da proteína, aumento de IFT144 e desorganização das colunas de condrócitos da placa de crescimento [43]. Na SRTD18, os fetos e o recém-nascido tinham ossos longos curtos e encurvados (com campomelia invertida dos úmeros), costelas curvas, polidactilia pós-axial dos quatro membros e anomalias cerebrais, hepáticas, pancreáticas e renais; o recém-nascido, de 30 semanas, morreu no dia seguinte ao parto e duas gestações foram interrompidas depois da ecografia das 18 semanas [89]. A retinite pigmentosa 81 assenta numa família paquistanesa consanguínea com nove afetados, homozigóticos para p.(Glu34Lys), com cegueira noturna antes dos 5 anos, ERG extinto entre os 28 e os 46 anos e desenvolvimento físico normal; a pesquisa em cerca de 1900 doentes com distrofias retinianas hereditárias não encontrou outros casos, e a retinopatia isolada por IFT43 é considerada rara [35].

IFT52. A variante homozigótica NM_016004.5:c.424C>T p.(Arg142Ter) (VCV000253306, patogénica) foi a primeira associação de IFT52 a doença humana, numa criança indiana com baixa estatura, tórax estreito, mãos e pés curtos, polidactilia pós-axial, retinopatia pigmentar e dentes pequenos, com sobreposição com a CED1 [46, 70]. A mesma criança tinha atraso motor, hipoplasia do corpo caloso, falanges médias em forma de anjo, hipermetropia e fundo ocular em sal e pimenta com perda progressiva da visão periférica [12]. Os outros fenótipos descritos são uma SRPS por heterozigotia composta com perda de cerca de 60% dos cílios [67], uma SRTD ligeira com amaurose congénita de Leber [90] e anomalias congénitas do rim e das vias urinárias sem doença esquelética por uma missense hipomórfica [68]. A validade clínica da associação de IFT52 à SRTD16 é moderada para o Clinical Genome Resource (ClinGen); a associação à CED assenta essencialmente na família de Girisha [15]. Apesar de ser uma variante sem sentido, p.(Arg142Ter) provoca o salto parcial do exão 6 e a produção, em quantidade reduzida, de uma proteína com menos 24 aminoácidos e função parcial, achado compatível com a sobrevivência da criança [47]. Os dois fetos com SRTD16 e polidactilia de 2019 eram heterozigóticos compostos para p.(Asn98Ser) e uma indel em grelha, e a missense homozigótica p.(Asp259His), encontrada num feto norte-africano com displasia renal multiquística bilateral sem doença esquelética, é tratada no OMIM como variante de significado incerto, pelo que a associação de IFT52 às anomalias congénitas do rim e das vias urinárias aguarda confirmação [47].

CILK1. As variantes bialélicas no domínio catalítico desta cinase causam ciliopatias esqueléticas letais perinatais, a ECO (OMIM 612651) e uma SRPS, e algumas variantes heterozigóticas foram associadas à suscetibilidade à epilepsia mioclónica juvenil 10 (OMIM 617924) [5]. Em 2025, a variante NM_014920.5:c.1664_1665del p.(Tyr555CysfsTer48) em homozigotia, situada no exão 13 de 14 e na região não catalítica distal, foi identificada em cinco doentes de duas famílias turcomanas iraquianas residentes na Turquia; o ARN mensageiro escapa ao decaimento mediado por mutações sem sentido e é expresso em níveis semelhantes aos dos controlos [5]. A variante consta do ClinVar como patogénica (VCV003366972; posição GRCh38 chr6:53 006 394, que corresponde à coordenada GRCh37 chr6:52 871 191 do artigo) [70]. Nenhum dos 22 portadores heterozigóticos tinha epilepsia ou atraso do desenvolvimento, e a reintrodução de CILK1 normal nos fibroblastos corrigiu a maior parte das anomalias ciliares [5]. A ECO foi descrita em seis lactentes e fetos de duas famílias Amish da Ordem Antiga, homozigóticos para a missense p.Arg272Gln, com hidrocefalia, holoprosencefalia, fenda labiopalatina, fusão palpebral, hipoplasia da hipófise e das suprarrenais, diferenciação anómala dos genitais externos em 46,XY e polidactilia pós-axial; seguiram-se um feto turco com quadro de SRTD e defeitos orofaciodigitais (p.Gly120Cys) e um recém-nascido com SRTD letal e perda completa da atividade de cinase (p.Glu80Lys), o que configura um espetro alélico entre a ECO e a SRTD [6]. Na genealogia de seis gerações de uma das famílias com CED6, outros 11 membros de ramos consanguíneos tinham suspeita de CED, sem confirmação, e todos tinham morrido, a maioria entre 1 e 13 anos [14]. A suscetibilidade à epilepsia mioclónica juvenil 10 assenta numa família multigeracional do Belize com a missense heterozigótica p.Lys305Thr e em variantes raras encontradas em 7% de 310 probandos com epilepsia mioclónica juvenil, das quais só quatro preenchiam critérios de patogenicidade; quase todas as famílias tinham portadores assintomáticos, e 11 dos 34 familiares considerados afetados só tinham alterações eletroencefalográficas, sem crises, o que traduz penetrância incompleta [48, 91]. O alelo da ECO tem uma frequência de cerca de 0,97% entre os Amish da Ordem Antiga [48].

2.5. Espetro de variantes e nomenclatura

A HGVS (Human Genome Variation Society) recomenda referir as variantes a um transcrito de referência com a sua versão, de preferência o MANE Select. Para IFT122 e WDR35, a literatura histórica usou transcritos que não são MANE (NM_052985 e NM_001006657), o que produz diferenças de numeração de dezenas de codões entre artigos; a conversão só deve fazer-se por ferramentas de normalização ou pelo ClinVar, nunca à mão [70]. A tabela seguinte reúne as variantes citadas no artigo, com a notação da fonte e a correspondência no ClinVar à data da consulta (28 de outubro de 2026).

A divergência mais relevante diz respeito ao feto chinês de 2026 com variantes em WDR35: o artigo descreve c.1600C>T como missense p.(Arg534Cys), classificada como patogénica com o critério PS1 e com referência a um registo do ClinVar, mas a substituição c.1600C>T no transcrito MANE altera o codão 534 para um codão de terminação (p.(Arg534Ter)), e não há registo de uma missense p.(Arg534Cys) [18, 70]. Como o transcrito não é indicado no artigo e a conversão manual não é admissível, a notação fica por resolver; o mesmo artigo contém outras incoerências internas, como a atribuição contraditória da origem materna e paterna das variantes entre a figura e a discussão [18]. No feto brasileiro com fenótipo de Beemer-Langer, as variantes de IFT122 foram escritas como c.[3184G>C];[3228dupG;3231_3233delCAT] (designação publicada), sem transcrito no resumo [38]. Nas tabelas de variantes de IFT122 publicadas em 2026 há notações internamente incoerentes (por exemplo, c.3385C>T associada a p.Gln686Glu, quando no transcrito NM_052985.4, que não é o MANE, c.3385C>T corresponde a p.(Arg1129Cys)), que não devem ser usadas sem normalização [37].

2.6. Variantes fundadoras e populações com alelos recorrentes

Os alelos WDR35 NM_020779.4:c.1889T>G p.(Leu630Ter) e c.2489A>T p.(Asp830Val), em heterozigotia composta, repetem-se em quatro famílias polacas aparentemente não relacionadas [40]. A variante CILK1 c.1664_1665del situa-se num haplótipo partilhado de cerca de 19 Mb, compatível com um efeito fundador na população turcomana iraquiana de Tal Afar (Nínive) [5]. A variante WDR19 c.878G>A p.(Cys293Tyr), em homozigotia, foi encontrada em cinco doentes não aparentados de uma minoria étnica israelita com DRT do adulto e fenótipo renal não sindrómico [44]. Fora da classe, a síndrome de Ellis-van Creveld tem na comunidade Amish de Lancaster (Pensilvânia) o alelo fundador EVC NM_153717.3:c.1886+5G>T (VCV000005338) [4, 70].

2.7. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

O GeneReviews considera que os fenótipos dos seis genes não são distinguíveis e que não há correlações genótipo-fenótipo confirmadas [1]. A ausência de doentes com dois alelos nulos sugere que a perda completa de função seja letal no embrião; em quase todos os doentes com CED pelo menos uma das variantes do IFT-A é missense [5, 50]. A revisão sistemática de WDR19 (72 indivíduos de 64 famílias com variantes bialélicas e pelo menos uma patogénica ou provavelmente patogénica) é o único estudo com estatística: nenhum indivíduo tinha duas variantes truncantes; a presença de uma variante truncante associou-se a envolvimento esquelético (54% contra 23% com só missense; odds ratio [OR] 3,88; intervalo de confiança a 95% [IC 95%] 1,24–13,09) e torácico (46% contra 7%; OR 11,85; IC 95% 2,70–84,11), e a menos envolvimento hepatobiliar (21% contra 57%; OR 0,20; IC 95% 0,05–0,65) [44]. Entre os doentes só com missense, ter as duas variantes fora das repetições WD associou-se a início antes dos 16 anos em 100% dos casos, contra 50% e 81% nos outros grupos (p=0,0042), e o envolvimento ocular variou de 5% a 75% conforme a localização das variantes (p<0,0001); os autores pedem prudência pela anotação de domínios e pelas características da coorte [44]. A variante mais frequente, NM_025132.4:c.3533G>A p.(Arg1178Gln), surgiu em 26 casos de 24 famílias; seis dos oito homozigóticos tiveram DRT na primeira infância e quatro desses seis tinham distrofia retiniana, e a variante NM_025132.4:c.3703G>A p.(Glu1235Lys) acompanhou-se de envolvimento renal e hepático nos sete portadores [44].

A expressividade é muito variável, também dentro da mesma família. Irmãos podem ser discordantes para a craniossinostose sagital [1], uma irmã com CED típica teve um irmão com morte perinatal [1, 93], e as quatro famílias polacas com o mesmo genótipo de WDR35 diferiram nos traços esqueléticos e ectodérmicos, no desenvolvimento e na idade e gravidade da insuficiência renal e hepática, o que aponta para modificadores genéticos e não genéticos [40, 94]. Um doente com dois alelos nulos previstos em IFT43 tinha um fenótipo ligeiro [42]. Foi sugerido que a disfunção renal fosse mais frequente nos rapazes com variantes em IFT122 e WDR35, mas os dados são insuficientes para o afirmar [20]. Os modificadores propostos (IFT122, IFT52, GLI3) não foram demonstrados [5], e a herança oligogénica, os modificadores e o ambiente são as explicações invocadas para a variabilidade de WDR19 [44]. A penetrância das variantes bialélicas é considerada completa, embora alguns achados (atraso do desenvolvimento, dentes, retina, rim, fígado) possam não estar presentes no recém-nascido [1]. Há uma exceção documentada no espetro de WDR19: na família marroquina com NPHP13, a mãe assintomática, filha de pais consanguíneos, era homozigótica para a missense NM_025132.4:c.1034T>G p.(Val345Gly), que os autores interpretam como alelo hipomórfico, patogénico nos filhos só em combinação com um alelo truncante [45, 81].

2.8. Doenças alélicas e herança atípica

Além da herança autossómica recessiva com pais portadores, o GeneReviews admite três situações quando só um progenitor é portador: uma variante de novo no probando, uma variante de novo pós-zigótica num progenitor mosaico ou uma isodissomia uniparental [1, 96]. No espetro de IFT140 há um exemplo documentado: um rapaz de 10 anos com quadro de Mainzer-Saldino era homozigótico para p.Gly212Arg por heteroisodissomia materna do cromossoma 16, com isodissomia segmentar em 16p13, e o pai não era portador [7]. Uma variante de novo foi documentada num dos doentes originais com CED1, heterozigótico composto para uma variante de splicing materna e uma missense ausente nos dois progenitores [39]. A herança digénica foi proposta num recém-nascido com SRTD e polidactilia, falecido no período neonatal, duplamente heterozigótico para a missense WDR35 NM_020779.4:c.932G>T p.(Trp311Leu) e uma variante truncante de INTU (registado no OMIM como SRTD7/20), e na DRPAD por IFT140 sete das doze famílias com vários afetados tinham variantes adicionais em PKD1 ou PKHD1 que segregavam com a doença [36, 79]. A variante DVL3 encontrada no exoma da probanda saudita de 2026 e ausente nos pais e no feto afetado ilustra a necessidade de interpretar achados adicionais em famílias consanguíneas (artefacto, variante de novo ou mosaicismo germinativo) [37]. Os portadores heterozigóticos são assintomáticos, com a exceção dos portadores de variantes de perda de função em IFT140, que podem ter DRPAD ligeira do adulto (secção 8) [1, 32].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Base de dados e frequência das manifestações

O conhecimento clínico da CED assenta em relatos de casos e em séries pequenas: a maior revisão clínica reuniu 39 doentes [19], o GeneReviews descreve 44 indivíduos com variantes bialélicas a partir de 27 publicações entre 2006 e 2020 [1], e a comparação mais recente usou 50 doentes de 38 famílias com diagnóstico molecular [5]. Não existem coortes prospetivas nem registos populacionais, e a maior parte dos doentes foi descrita na infância, pelo que as frequências seguintes são proporções de doentes publicados e não estimativas de risco vitalício [1].

A tabela comparativa de Sezer e colaboradores acrescenta proporções que o GeneReviews não quantificava: macrocefalia, absoluta ou relativa, em 8 de 15 doentes (53%), e espaços extracerebrais aumentados ou ventriculomegalia em 8 de 18 (44%) [5]. A frequência da distrofia retiniana, classificada como ocasional no GeneReviews, é provavelmente subestimada, porque a retinopatia se manifesta tarde e muitas crianças publicadas não tiveram eletrorretinograma (ERG) [1, 97].

3.2. Crânio e face

A fácies é reconhecível desde o nascimento e está presente em quase todos os doentes: bossa frontal, estreitamento bitemporal e fronte alta; orelhas de implantação baixa, simples ou rodadas para trás; telecanto, pregas epicânticas e fendas palpebrais oblíquas para baixo ou para cima; bochechas cheias; micrognatia; lábio inferior evertido; e narinas antevertidas [1]. A dolicocefalia e a bossa frontal são habitualmente secundárias a uma craniossinostose sagital, em geral já presente ao nascer e identificada em mais de metade dos doentes da série de 39 [1, 19]. A craniossinostose pode ser multissutural, como num doente da série de 2013 e num rapaz polaco de 2022 [19, 97], ou metópica, com trigonocefalia, como no doente turco com variantes em IFT43 [42]. No recém-nascido, a dolicocefalia pode coexistir com suturas coronal e lambdoide largamente abertas, e na CED por WDR35 foi documentado um neurocrânio grande com fossa posterior profunda [3]. O perímetro cefálico é normal ao nascer, mas cresce de forma desproporcionada enquanto a velocidade de crescimento em comprimento diminui [50]. Nos doentes com variantes em CILK1, a dolicocefalia esteve presente em quatro de cinco, sem craniossinostose em nenhum, e quatro tinham macrocefalia relativa com hidrocefalia externa [5]. A fenda palatina, o hipertelorismo e a hipotonia são ocasionais [50].

3.3. Esqueleto

Tórax. O tórax estreito com costelas curtas displásicas é comum, mas não universal; pode ver-se a meio da gestação e é mais vezes notado ao nascer, o pectus excavatum é frequente, e as deformidades costais (costelas curtas, em forma de cabide) podem normalizar ao longo da infância [1]. O estreitamento torácico é, em regra, ligeiro na CED e marcado na SRTD, que se acompanha de dificuldade respiratória grave [1, 19]. Num feto de 21 semanas com variantes em IFT122, as costelas 3 a 9 eram onduladas, os úmeros encurvados para fora e as tíbias anguladas, com ilíacos normais; numa criança de 6 anos, as clavículas estavam encurvadas para cima e o pectus excavatum produzia uma cardiomegalia aparente na radiografia [3].

Ossos longos. O encurtamento e o encurvamento dos ossos proximais detetam-se a partir das 23 semanas de gestação; os membros superiores são mais curtos do que os inferiores e os úmeros são os mais atingidos, com epífises achatadas e alargamento metafisário [1]. O atlas descreve ossos longos curtos com ligeira distensão metafisária, encurvamento de úmeros e fémures e osteopenia; no recém-nascido, úmeros e fémures com extremidades largas e arredondadas e angulação diafisária das tíbias; aos 6 anos, epífises femorais distais e tibiais proximais planas, inclinação tibiotársica e luxação da cabeça do rádio com úmero e cúbito encurvados [3]. Outros achados são o encurtamento dos perónios, o atraso da ossificação da epífise femoral proximal, os corpos vertebrais com superfícies convexas e os pedículos lombares curtos [50]. A displasia da anca é ocasional [1].

Mãos e pés. A braquidactilia, por encurtamento das falanges médias e distais, por vezes malformadas, é quase constante; a polidactilia pós-axial pode ser detetada a meio da gestação e a sindactilia cutânea atinge sobretudo o 2.º e o 3.º dedos dos pés [1]. As epífises falângicas podem ser normais, achatadas ou em cone; descrevem-se também clinodactilia do 5.º dedo, pregas palmares anómalas, flexão digital limitada, afastamento entre o hálux e o 2.º dedo, hálux ou polegar trifalângico e pé plano [1, 50]. A evolução radiológica da mão é característica: no recém-nascido, falanges largas com extremidades arredondadas e encurtamento progressivo de proximal para distal; aos 3 anos, metacárpicos 1 e 5 largos, falanges médias curtas e largas, epífises em cone e margens metafisárias em delta; aos 15 anos, falanges médias globulares [3].

3.4. Crescimento

O comprimento ao nascer pode ser normal ou inferior ao percentil 3, e a baixa estatura pós-natal é uma das manifestações frequentes [1, 50]. A doença renal crónica, a doença hepática e as infeções respiratórias somam-se à displasia esquelética como causas de défice de crescimento: um rapaz polaco com CED por IFT140 tinha 102 cm (abaixo do percentil 3) aos 6,5 anos, já transplantado, e aos 9 anos apresentava baixa estatura com obesidade, com braquidactilia e encurtamento mais evidentes e dolicocefalia menos evidente [20]. No doente com IFT43 sem doença renal, a altura aos 7 anos era de 108 cm, abaixo do percentil 3, com perímetro cefálico entre os percentis 90 e 97 [42]. Uma probanda saudita tinha, aos 2 anos e 9 meses, altura de −2,25 desvios-padrão (DP) e perímetro cefálico de +0,43 DP [37]. O fenótipo muda com a idade, o que dificulta o reconhecimento tardio [20].

3.5. Ectoderme e tecido conjuntivo

Dentes. A erupção é frequentemente atrasada; os dentes decíduos são pequenos e afastados, e tanto a dentição decídua como a definitiva podem ter hipodontia ou oligodontia, defeitos do esmalte, taurodontismo, dentes fundidos ou cónicos e malformações das cúspides [1, 50].

Cabelo e unhas. O cabelo é escasso e fino na maioria das crianças, com hipopigmentação, diâmetro reduzido e crescimento lento, e pode normalizar ao longo da infância [1, 57]. As sobrancelhas também podem ser escassas [42]. As unhas são curtas, largas e de crescimento lento desde a lactância [1, 98].

Pele e tecido conjuntivo. No período pré-natal podem ver-se pescoço alado e espessamento cutâneo; depois, laxidez cutânea generalizada com pregas redundantes no pescoço, punhos e tornozelos, pele seca e hiperqueratose [1]. A hipo-hidrose foi descrita [3, 57]. A hiperlaxidez articular está presente desde o período neonatal, e a cutis laxa pode ser grave, como nos dois doentes de Fry e na família saudita com variante em IFT122 [1, 58, 72]. As hérnias inguinais, muitas vezes bilaterais, e umbilicais surgem no recém-nascido ou no primeiro ano [1].

3.6. Rim

A doença renal é uma nefronoftise (nefrite tubulointersticial crónica) e é o principal determinante do prognóstico. Pelo menos 60–70% dos doentes publicados tinham insuficiência renal [1]. A DRT pode manifestar-se já no segundo trimestre de gestação, com polidrâmnio ou oligoâmnio e rins pequenos e quísticos, mas os primeiros sinais surgem habitualmente por volta dos 2 anos; o primeiro defeito é a perda da capacidade de concentrar a urina, com poliúria, polidipsia e enurese noturna, e só depois aparecem hipertensão arterial, proteinúria, hematúria e alterações eletrolíticas [1]. Em 10 de 21 crianças com seguimento a doença progrediu para DRT, a maioria entre os 2 e os 6 anos; o número é provavelmente subestimado porque o seguimento publicado é curto [1]. Na ecografia, os rins são normais ou pequenos, hiperecogénicos e com má diferenciação corticomedular; a biópsia mostra fibrose intersticial com infiltrados inflamatórios focais, atrofia tubular, espessamento da membrana basal tubular, glomerulosclerose e, na doença avançada, quistos ocasionais [1, 50]. Por gene, 22 de 26 doentes com variantes causais em WDR35 (85%) tiveram doença renal crónica [18], e os doentes com IFT140 descritos na Polónia tiveram DRT aos 4,5 anos e com diálise desde os 8 meses [20]. Na série de Lyon, as quatro crianças com variantes em WDR35 ou WDR19 evoluíram todas para DRT na primeira ou na segunda década [99]. O intervalo típico entre o diagnóstico de insuficiência renal e a necessidade de substituição renal nas ciliopatias renais recessivas é de 5 a 10 anos [20].

Na revisão de WDR19, que inclui doentes sem CED, o envolvimento renal esteve presente em 75% dos doentes da análise principal, a progressão para DRT ocorreu em 44 de 94 indivíduos, e a gravidade foi de DRT na infância a proteinúria ligeira incidental no adulto; a histologia pode mostrar depósitos imunes e simular uma glomerulonefrite por imunocomplexos, como no caso índice, primeiro diagnosticado como nefropatia por IgA [44].

3.7. Fígado

O envolvimento hepático vai da hepatoesplenomegalia sem progressão à hiperbilirrubinemia recorrente e à colestase com internamento neonatal, e inclui cirrose, colestase grave com proliferação ductular, colangite aguda em lactentes e quistos hepáticos, descritos já aos 10 meses e aos 3–4 anos [1]. A lesão de base é uma malformação da placa ductal com fibrose hepática congénita, o que coloca a CED entre as doenças fibroquísticas hepatorrenais [56, 69]. Algum grau de envolvimento hepático é referido em cerca de 40–50% dos doentes, independentemente do gene, e a doença hepática grave é menos comum [69]. Os casos graves evoluem para hipertensão portal com esplenomegalia, hiperesplenismo, varizes esofágicas, ascite e coagulopatia, e podem exigir transplante hepático, como no rapaz de 7 anos com variantes em WDR35 e hemorragias de varizes repetidas [100] e no caso clínico da secção 10 [69]. Em dois irmãos com variantes em WDR35, a fibrose hepática grave levou a insuficiência hepática e a morte precoce [78]. Nos doentes com CILK1, as enzimas hepáticas estavam elevadas em todos e um morreu aos 9 anos por doença hepática crónica [5]. Não há dados longitudinais, e o GeneReviews admite um prognóstico hepático a longo prazo provavelmente desfavorável [1]. Na revisão de WDR19, todos os doentes com doença hepatobiliar tinham também doença renal, e as formas descritas incluem a fibrose hepática congénita, a doença de Caroli e a doença hepática poliquística [44].

3.8. Olho

A distrofia retiniana manifesta-se por nistagmo e por cegueira noturna nos primeiros anos; o ERG escotópico e fotópico já estava alterado entre os 4 e os 11 anos e o fundo mostrava artérias atenuadas e depósitos em espícula óssea entre os 5 e os 11 anos [1]. A história natural não está publicada, e o GeneReviews espera, por analogia com a síndrome de Bardet-Biedl, uma progressão para cegueira legal no adulto jovem [1]. Os erros refrativos (hipermetropia, miopia, astigmatismo), a esotropia e o euribléfaro também ocorrem [1]. A retinopatia pode ser precoce: um rapaz polaco com variantes em WDR35 teve o diagnóstico aos 3,5 anos, o que levou os autores a recomendar avaliação oftalmológica pelo menos uma vez antes dos 4 anos [97]. Os achados oculares (nistagmo, hipermetropia elevada, estrabismo, distrofia retiniana) foram frequentes nos doentes com IFT140 [20], e na CED por WDR35 foi descrita uma distrofia retiniana com drusas do disco ótico [101]. Nos doentes com WDR19, o envolvimento ocular foi o segundo mais frequente (51% na análise principal) e inclui fenótipos de retinite pigmentosa, de distrofia de cones e bastonetes semelhante à doença de Stargardt e uma maculopatia «em garra de urso» em famílias franco-canadianas homozigóticas para p.(Leu710Ser) [44, 102]. Numa série de quatro doentes com WDR19, a poupança foveal, presente em três, acompanhou-se de acuidade relativamente preservada [102]. A CED figura entre as ciliopatias menos frequentes com retinite pigmentosa sindrómica [103].

3.9. Aparelho respiratório

A dificuldade respiratória neonatal por hipoplasia pulmonar pode ser fatal, e as infeções respiratórias recorrentes são frequentes na lactância e na primeira infância; descrevem-se também asma e pneumotórax [1]. Muitas das crianças que morreram fizeram-no por dificuldade respiratória depois do nascimento ou por pneumonia na primeira infância, e as infeções tendem a diminuir com a idade [1, 50]. As complicações respiratórias são em geral menos graves do que na SRTD [19]. A disfunção dos cílios móveis demonstrada numa criança com WDR35 (dificuldade respiratória neonatal, doença restritiva com componente obstrutivo, infeções e atelectasias, cílios imóveis ou discinéticos e óxido nítrico nasal baixo) sugere que parte das infeções resulte de uma depuração mucociliar deficiente, mascarada pela restrição torácica [66].

3.10. Coração

As cardiopatias descritas são o canal arterial persistente, as comunicações interauricular e interventricular, o espessamento das válvulas mitral e tricúspide, a hipertrofia ou dilatação ventricular e a estenose pulmonar periférica; uma criança teve arritmia e comunicação interauricular que resolveram aos 3 anos [1]. A série de 39 doentes registou cardiopatias ligeiras, mas nenhum defeito do canal auriculoventricular nem heterotaxia, que são comuns na EVC [19]. A probanda saudita com IFT122 teve insuficiência cardíaca compensada neonatal com foramen oval patente, canal arterial persistente, insuficiência mitral ligeira e hipertrofia ventricular esquerda [37].

3.11. Sistema nervoso central e desenvolvimento

A maioria dos doentes tem desenvolvimento normal ou atraso ligeiro, sobretudo motor: sentar sem apoio entre os 9 e os 15 meses e marcha aos 3 anos, e linguagem desde poucas palavras aos 19 meses até nenhuma aos 5 anos num relato; a cognição e a socialização são habitualmente normais, e a deficiência intelectual ocorre numa minoria [1]. O atraso global ou o défice cognitivo são referidos em menos de 15% dos doentes [42]. A neuroimagem pode mostrar atrofia cortical, ventriculomegalia, cisterna magna grande, hipoplasia do corpo caloso, espaços extracerebrais alargados, quisto da fossa posterior e malformação de Dandy-Walker [1, 57]. A tabela de anomalias extraesqueléticas do atlas de displasias ósseas marca «não» para anomalias cerebrais na CED, o que diverge destes relatos [1, 95].

3.12. Outras manifestações

O hipotiroidismo primário grave foi descrito numa rapariga saudita de 6 anos com insuficiência hepática e DRT e reverteu completamente após o transplante combinado de rim e fígado; trata-se de um caso único, sem associação demonstrada [104]. A hipoacusia de condução foi registada num doente argentino [71], e a criptorquidia bilateral no doente turco com IFT43 [42]. Nos doentes com CILK1 descreveram-se prolapso retal, obstipação crónica e baço acessório, este último sugestivo de um defeito de lateralidade [5]. A fertilidade é desconhecida e nenhum doente com CED tem descendência publicada [1].

3.13. Formas pré-natais e formas graves

Uma parte dos doentes manifesta-se in utero com quadros mais graves do que a CED clássica. Os achados pré-natais descritos são a translucência da nuca (TN) aumentada, o higroma quístico, o espessamento cutâneo, os ossos proximais curtos, a polidactilia, os rins hiperecogénicos ou quísticos com oligoâmnio ou polidrâmnio, o edema generalizado e a hidrópsia não imune [1, 18]. Em oito casos pré-natais de CED por WDR35, a hiperecogenicidade renal e o encurtamento dos membros estavam presentes em quatro dos sete casos anteriores, a TN aumentada em três, e todos tiveram mau desfecho [18]. Um feto chinês às 12 semanas e 4 dias com variantes em WDR35 tinha linfedema, onfalocelo, hidrópsia, hipoplasia de rádio e cúbito, agenesia do ducto venoso e comunicações interventricular e interauricular, achados até então não descritos na CED2 [92]. As variantes em IFT122 associam-se a fetos com hidrópsia e perdas gestacionais recorrentes [37, 73, 74], e no extremo do espetro está a síndrome de Beemer-Langer [38]. Na família saudita, a probanda nasceu após polidrâmnio, higroma e hidrópsia e um irmão foi nado-morto com os mesmos achados [37].

3.14. Fenótipo por gene

As diferenças entre genes assentam em poucos doentes e não permitem prever o curso clínico de um doente individual [1].

3.15. História natural e doença tratada

A mortalidade descrita reflete sobretudo a história natural em séries antigas. Das 65 crianças reunidas no GeneReviews, 10 morreram antes dos 7 anos por insuficiência respiratória, insuficiência cardíaca, choque hipovolémico por coagulopatia ou causa desconhecida, número que pode ser maior por falta de seguimento; pelo menos três doentes sobreviveram até ao adulto jovem [1]. A DRT é apontada como a causa de morte mais frequente, muitas vezes na lactância e infância [50]. A doença tratada tem outro perfil: a diálise e o transplante renal, realizado entre os 2,5 e os 14 anos nos doentes com diagnóstico genético publicados até 2021, e o transplante hepático permitiram sobrevidas até à adolescência nos relatos recentes [69, 105]. Nos doentes com CILK1, os cinco sobreviveram até à infância e um morreu aos 9 anos [5]. A ausência de séries com seguimento até à idade adulta impede estimar a esperança de vida da doença tratada [1].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade e contexto

Período pré-natal. A suspeita surge perante ossos longos proximais curtos (sobretudo úmeros) a partir das 23 semanas, polidactilia, tórax estreito, pescoço alado ou espessamento cutâneo, rins hiperecogénicos ou quísticos e alterações do volume de líquido amniótico na ecografia do segundo trimestre [1]. A TN aumentada no primeiro trimestre pode ser o primeiro sinal, isolado, e a combinação de TN aumentada, ossos proximais curtos e rins hiperecogénicos de tamanho normal é a que os autores de uma revisão de 2026 apontam como sugestiva [18]. O higroma quístico, o edema generalizado e a hidrópsia não imune devem fazer incluir a CED, sobretudo por IFT122 ou WDR35, no diferencial das displasias esqueléticas fetais [37, 74, 92]. A ausência de craniossinostose num feto não afasta o diagnóstico, porque nos fetos descritos por Konstantinidou a sutura sagital não estava encerrada [57].

Recém-nascido e lactente. O quadro mais sugestivo é a associação de dolicocefalia com bossa frontal e fronte alta, membros curtos de padrão rizomélico, braquidactilia, tórax estreito e hérnias inguinais, eventualmente com polidactilia, cabelo escasso e pele laxa [1, 69]. A dificuldade respiratória neonatal, a colestase neonatal e as infeções respiratórias recorrentes são formas de apresentação adicionais [1, 66].

Criança com craniossinostose sagital. A cirurgia da escafocefalia pode preceder o diagnóstico da síndrome: na série de Lyon, duas das quatro crianças tinham sido operadas nos primeiros meses de vida antes de se reconhecer a CED, o que levou os autores a defender uma avaliação multidisciplinar sistemática das craniossinostoses sagitais [99]. A presença de membros curtos, braquidactilia, tórax estreito, cabelo fino, dentes anómalos ou poliúria numa criança com escafocefalia justifica a avaliação renal e genética [22, 99].

Criança com doença renal. Na criança com poliúria, polidipsia, enurese secundária, anemia ou insuficiência renal com rins de tamanho normal ou pequenos e hiperecogénicos, a coexistência de baixa estatura, braquidactilia, tórax estreito ou anomalias dentárias e do cabelo orienta para uma ciliopatia sindrómica e, havendo dolicocefalia, para a CED [1, 49].

Adolescente e adulto. As formas atenuadas, sobretudo por WDR19, podem apresentar-se no adulto jovem como doença renal crónica de causa não esclarecida, com biópsia inespecífica ou sugestiva de glomerulonefrite, e só mais tarde revelar doença de Caroli e distrofia retiniana [44].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal bioquímico nem programa de rastreio populacional para a CED, e as fontes consultadas não descrevem estudos de sequenciação neonatal dirigidos a esta doença. A deteção precoce depende do reconhecimento clínico e ecográfico e, nas famílias com caso índice, do teste dirigido do recém-nascido [1].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Não existem critérios formais validados. O GeneReviews adota a proposta de Lin e colaboradores: o diagnóstico clínico estabelece-se num probando com características clínicas e radiográficas sugestivas que incluam dois achados frequentes e duas outras anomalias, sendo pelo menos uma delas um defeito ectodérmico (dentes, cabelo ou unhas) [1, 19]. Os elementos nucleares propostos por Lin são o aspeto craniofacial distintivo, a braquidactilia ubíqua, as anomalias ectodérmicas e a craniossinostose sagital [19]. O diagnóstico molecular estabelece-se com achados sugestivos e variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas num dos genes associados; duas variantes de significado incerto (VUS), ou uma variante patogénica e uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [1, 106]. A craniossinostose não é obrigatória: falta em parte dos doentes com variantes em WDR35 e IFT122, em todos os doentes com CILK1 e nos fetos [5, 57].

5.2. Avaliação inicial depois do diagnóstico

5.3. Imagem

Os achados radiológicos principais são a sinostose sagital, os ossos longos curtos com discreta distensão metafisária e encurvamento de úmeros e fémures, as falanges médias e distais curtas com epífises em cone, o tórax estreito com pectus excavatum e deformidades costais e a osteopenia [3]. A pelve tem aspeto mais próximo do normal do que na EVC e na SRTD, sem o teto acetabular em tridente típico destas [4, 107]. A TC tridimensional define as suturas envolvidas, como no doente com trigonocefalia por fusão metópica identificada aos 16 meses [42]. A diretriz europeia de craniossinostose recomenda RM na referenciação das craniossinostoses multissuturais, para pesquisar hidrocefalia e malformação de Chiari [22]. A ecografia renal mostra rins normais ou pequenos, hiperecogénicos, com má diferenciação corticomedular, e eventualmente quistos [1]. Na CED por IFT140 foram descritos rins aumentados (61 e 63 mm aos 8 meses) com má diferenciação [20].

5.4. Testes genéticos: escolha e ordem

O GeneReviews propõe duas abordagens. Na primeira, um painel multigénico que inclua os genes da CED e os do diagnóstico diferencial, opção que limita as VUS e os achados não relacionados; os genes incluídos, a sensibilidade e os métodos variam entre laboratórios [1]. Na segunda, a sequenciação do exoma (a mais usada) ou do genoma, quando o fenótipo não se distingue de outras displasias ectodérmicas ou esqueléticas [1]. Na criança com craniossinostose e outras malformações ou atraso, a diretriz europeia recomenda array, teste dirigido, painel de craniossinostoses ou sequenciação em trio para anomalias congénitas múltiplas [22]. Os autores do estudo de CILK1 recomendam incluir este gene nos painéis de CED [5]. Numa coorte turca de 20 doentes com suspeita de ciliopatia esquelética, o exoma deu diagnóstico molecular em 16 (80%), um dos quais de CED [108]. Os testes que estudam os cílios em fibroblastos (frequência, comprimento, acumulação de proteínas IFT) são ferramentas de investigação e não testes clínicos [17].

As percentagens de variantes detetáveis referem-se à proporção das variantes publicadas que cada método identifica, e não à sensibilidade clínica do teste: um terço dos doentes publicados continua sem gene identificado, pelo que a sensibilidade de um painel completo para um doente com fenótipo típico rondará, no máximo, dois terços [1, 5].

5.5. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui a CED. Os limites conhecidos são os seguintes. Primeiro, a duplicação em tandem de IFT140 não foi detetada pelo exoma nem pelo painel de sequenciação de nova geração nos doentes polacos, e só foi identificada por reação em cadeia da polimerase (PCR) quantitativa, PCR duplex e sequenciação de Sanger dos pontos de quebra; noutros dois doentes com síndrome de Mainzer-Saldino, o painel e o exoma encontraram uma única variante e só a sequenciação do genoma revelou a duplicação [20, 87]. Os autores recomendam, perante uma CED inexplicada com uma única variante heterozigótica em IFT140, a pesquisa dirigida desta duplicação [20]. Segundo, os painéis anteriores a 2025 não incluem CILK1 [5]. Terceiro, as variantes intrónicas profundas e de splicing não canónico exigem estudos de ARN, como a análise do ARN mensageiro que confirmou duas variantes de splicing de WDR35 num feto [92], e o doente turco com uma variante do aceitador canónico de IFT43 não teve estudo de ARN [42]. Quarto, os painéis virtuais aplicados ao exoma podem não cobrir todos os genes de ciliopatias: no caso adulto de WDR19, o painel de 174 genes usado deixava de fora 123 genes de ciliopatias [44]. Quinto, a heterogeneidade alélica e a sobreposição fenotípica tornam frequente o achado de uma única variante, que não deve ser interpretada isoladamente [1].

5.6. Conteúdo do relatório e interpretação das variantes

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com a versão (MANE Select), a variante em nomenclatura HGVS a nível do ácido desoxirribonucleico (ADN) complementar e da proteína, a zigosidade, a fase (cis ou trans, confirmada pelo estudo dos pais) e a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [1, 106]. A classificação pode divergir entre laboratórios e bases: as duas variantes de IFT140 dos doentes polacos foram consideradas provavelmente patogénicas pelos autores, mas constam do ClinVar como VUS e como classificações conflituosas [20, 70]. Na família saudita de 2026, a variante homozigótica de IFT122 ficou como VUS apesar da segregação num feto afetado e do fenótipo compatível, por falta de estudo funcional [37]. No caso adulto de WDR19, uma variante foi classificada como provavelmente patogénica com o critério PM3 em grau muito forte e a outra como VUS [44]. Nestas situações, a segregação familiar, a concordância fenotípica e a reavaliação periódica são os instrumentos disponíveis.

5.7. Algoritmo prático

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando as variantes familiares são conhecidas, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação são possíveis [1, 18]. Na gravidez sem variante familiar conhecida, a ecografia do segundo trimestre pode detetar quistos renais, encurtamento dos membros ou polidactilia, mas a sua sensibilidade não está estabelecida [1]. Perante achados fetais, o cariótipo e o microarray cromossómico são normais e o diagnóstico depende do exoma, de preferência em trio [18, 92]. Uma revisão sistemática citada no relato de 2026 encontrou variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas pelo exoma em 4% (IC 95% 2–6%) dos fetos com TN aumentada e cariótipo normal, o que dá a dimensão do rendimento do exoma neste contexto [18]. As características ecográficas pré-natais da CED foram também descritas numa série australiana [109].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Displasias torácicas de costelas curtas

A SRTD é o diferencial mais próximo, porque partilha genes, polidactilia, braquidactilia, encurtamento rizomélico e as manifestações renais, hepáticas e retinianas [1]. O tórax estreito existe nas duas, mas é habitualmente ligeiro na CED e marcado na SRTD, onde causa insuficiência respiratória grave; numa revisão antiga de 10 recém-nascidos e lactentes com SRTD, seis morreram de insuficiência respiratória [1, 111]. A CED distingue-se pelas anomalias craniofaciais com dolicocefalia e fronte proeminente e pelos defeitos dentários e ectodérmicos, e a SRTD não tem craniossinostose [3, 95]. O OMIM agrupa estas doenças na série fenotípica das displasias torácicas de costelas curtas (PS208500), e a Nosologia de 2023 reconhece que a distinção entre elas é difícil enquanto não houver correlações genótipo-fenótipo claras [1, 2]. Na SRTD, o genótipo pode ajudar a prever a probabilidade de insuficiência renal e a gravidade da insuficiência respiratória [49]. As displasias torácicas de costelas curtas e a síndrome de Ellis-van Creveld entram no diferencial.

6.3. Síndrome de Ellis-van Creveld

A EVC partilha com a CED a displasia ectodérmica, os membros curtos e o tórax estreito, e o mesmo gene WDR35 pode causar as duas [4, 76]. A EVC distingue-se pela polidactilia pós-axial constante, pelas unhas displásicas, pelos freios orais múltiplos, pela cardiopatia em cerca de 60% (sobretudo defeitos septais auriculares e canal auriculoventricular) e pela pelve característica; a CED tem craniossinostose, insuficiência renal, doença hepática e distrofia retiniana, e nela a polidactilia é pouco comum [3, 4, 107]. Os ossos longos dos membros superiores podem ser semelhantes nas duas, e as anomalias bucais, a cardiopatia e a polidactilia são raras na CED [3]. A série de 39 doentes não registou defeitos do canal auriculoventricular nem heterotaxia [19].

6.4. Síndrome de Mainzer-Saldino e síndromes conorrenais

A associação de epífises em cone com doença renal define descritivamente as síndromes conorrenais, em que cabem a síndrome de Mainzer-Saldino, a SRTD e a própria CED [110]. A síndrome de Mainzer-Saldino pode ter tórax estreito e escafocefalia, mas a distrofia retiniana é invariável e faltam habitualmente os traços ectodérmicos; na criança, o cabelo, os dentes e as unhas são os elementos que distinguem a CED, e a dolicocefalia por sinostose sagital aponta também para ela [1, 4, 110]. A sobreposição estende-se à síndrome C de trigonocefalia de Opitz, descrita com variantes em IFT140 [85, 110]. As descrições iniciais, de 1970 e 1976, associavam displasia renal, distrofia retiniana pigmentar, ataxia cerebelosa e displasia esquelética, e o termo «síndrome conorrenal» nasceu em 1979 de oito crianças com insuficiência renal crónica e epífises falângicas em cone, metade com retinite pigmentosa [64]. Na série de 15 famílias de 2012, os três critérios eram a distrofia retiniana de início precoce, as epífises em cone e a doença renal, com craniossinostose em dois doentes da mesma família, tórax curto em dois e diagnóstico clínico de síndrome de Jeune num terceiro, cognição habitualmente preservada e envolvimento hepático minoritário [64]. O seguimento de um dos doentes de 1979 até aos 40 anos mostrou que as epífises em cone das falanges deixam de ser visíveis na idade adulta, restando um encurtamento ligeiro das falanges médias, o que limita o valor deste sinal radiológico depois da infância [64]. Num rastreio de 66 probandos (64 com diagnóstico de síndrome de Jeune e 2 de Mainzer-Saldino), 6 tinham variantes bialélicas em IFT140, incluindo os dois com Mainzer-Saldino, todos com doença renal na primeira infância, retinopatia frequente e evolução torácica não letal [64]. O lactente mexicano com trigonocefalia e variantes em IFT140 tinha ainda polidactilia pós-axial, epífises em cone, quistos renais e pancreáticos e fibrose hepática congénita, e morreu com 1 mês de pneumonia grave, convulsões e insuficiência renal aguda [64].

6.5. Síndromes de costelas curtas-polidactilia e síndrome de Beemer-Langer

As SRPS são letais no período perinatal e têm membros e costelas extremamente curtos, polidactilia e malformações de vários órgãos [1]. A síndrome de Beemer-Langer (SRPS tipo IV) tem fenda labial e palatina, malformações genitais e anomalias cerebrais, e o feto descrito em Campinas com variantes em IFT122 mostrou que pertence ao mesmo espetro alélico [38, 95]. A fronteira entre uma CED fetal grave com hidrópsia e uma SRPS é, nestes casos, uma questão de grau, e a Nosologia agrupa as formas de SRPS e SRTD por IFT122 sob o mesmo número OMIM (269860) [2, 37]; no OMIM, porém, a entrada 269860 (SRTD12) não tem base molecular confirmada, e alguns doentes com o diagnóstico clínico têm variantes em IFT80 [33]. A síndrome foi delimitada em 1983 em dois recém-nascidos com hidrópsia, ascite, fenda mediana do lábio superior, tórax estreito e membros curtos e arqueados [33]. A ausência de polidactilia, usada de início para a separar da síndrome de Majewski, deixou de ser discriminante quando uma revisão de irmãos afetados encontrou polidactilia pré-axial em metade; a mesma revisão registou anomalias cerebrais em 16 de 26 casos e anomalias orais (língua fendida, dentes natais, freios) em 13 de 29 [33]. Numa comunidade roma húngara geograficamente isolada, nove doentes de sete famílias morreram entre o 1.º e o 45.º dia de vida, com uma incidência anual estimada de cerca de 1 em 2000 nascimentos nessa comunidade [33].

6.6. Nefronoftise isolada, síndrome de Senior-Løken e outras ciliopatias

A nefronoftise isolada, a síndrome de Senior-Løken, as síndromes de Joubert, Meckel-Gruber e Bardet-Biedl e as distrofias retinianas isoladas partilham com a CED manifestações renais, hepáticas ou retinianas, mas não a combinação de craniossinostose, displasia esquelética e displasia ectodérmica [1]. Mais de metade das famílias com retinite pigmentosa isolada tem herança autossómica recessiva, com mais de 50 genes, cerca de dois terços dos quais codificam proteínas ciliares [1]. As formas renais por WDR19, TTC21B e outros genes entram no diagnóstico diferencial da nefronoftise. Na NPHP13 e na síndrome de Senior-Løken 8 por WDR19, as biópsias coreanas mostraram nefrite tubulointersticial crónica com glomerulosclerose global difusa em 40–65% dos glomérulos, e a dilatação das vias biliares intra-hepáticas acompanhou todos os casos dessa série [80, 81]. A retinite pigmentosa 80 por IFT140 vai de formas isoladas, com cegueira noturna desde a infância e sem anomalias esqueléticas nem insuficiência renal dos 13 aos 67 anos (um doente britânico tinha também hipoacusia progressiva desde os 4 anos), a uma retinopatia congénita grave semelhante à amaurose congénita de Leber [34]. Nesta forma, descrita em 11 probandos sauditas, 10 deles homozigóticos para o alelo recorrente NM_014714.4:c.1990G>A p.(Glu664Lys), o fundo é quase normal no primeiro ano, o ERG não é registável, sete tinham atraso do desenvolvimento e os cinco com radiografia das mãos tinham epífises em cone, o que esbate a fronteira com a síndrome de Mainzer-Saldino; numa criança com distrofia retiniana por IFT140, os sinais esqueléticos podem só ser evidentes na radiografia [34].

6.7. Doenças fibroquísticas hepatorrenais

A doença hepática da CED (fibrose, remodelação defeituosa da placa ductal, colestase) sobrepõe-se à da doença e síndrome de Caroli e à da DRPAR. A doença de Caroli caracteriza-se por colangite, litíase intra-hepática e da vesícula e, na síndrome de Caroli, fibrose hepática congénita com hipertensão portal progressiva, com doença renal quística ou rim em esponja medular [1, 69]. Na DRPAR o envolvimento hepático é constante, mas no período neonatal predomina a doença renal, com rins aumentados e microquistos de 1–2 mm dos tubos coletores, pouco visíveis na ecografia [69]. Na CED, a doença renal é uma nefronoftise com rins normais ou pequenos e a insuficiência renal surge habitualmente entre os 2 e os 6 anos [69]. A doença de Caroli faz parte do espetro de WDR19 [31, 44].

6.8. Divergências entre fontes no diferencial

O atlas de displasias ósseas classifica a CED sem anomalias cerebrais nem fenda palatina, enquanto o GeneReviews e as séries recentes descrevem ventriculomegalia, atrofia cortical, malformação de Dandy-Walker e fenda palatina em dois relatos [1, 5, 95]. O GeneReviews da EVC escreve «IFT40» em vez de IFT140 na linha da CED, gralha que se repete na Nosologia [2, 4]. A dolicocefalia e a escafocefalia não são exclusivas da CED: podem existir na síndrome de Mainzer-Saldino [1].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e fontes das recomendações

Não há terapêutica que corrija o defeito ciliar, nem ensaios clínicos de intervenção na CED; o tratamento é dirigido a cada manifestação e exige uma equipa com experiência em craniossinostose, displasias esqueléticas, nefrologia e transplante pediátricos, hepatologia e oftalmologia, idealmente num centro de referência [1, 99]. A única orientação específica da doença é a do GeneReviews, que é um consenso de peritos sem graduação de evidência [1]. As restantes recomendações aplicam-se por extrapolação de diretrizes de condições com o mesmo problema clínico, o que se declara em cada caso: a diretriz europeia de craniossinostose para a sinostose sagital ou multissutural [22], as recomendações da ESPN para a somatropina na doença renal crónica pediátrica [21] e as diretrizes da doença renal crónica e da nefronoftise. Também não existe curadoria de acionabilidade clínica do ClinGen para os genes da CED, o que traduz falta de avaliação e não falta de medidas eficazes [17].

7.2. Tratamento por manifestação

7.3. Craniossinostose

O GeneReviews indica a cirurgia da craniossinostose sagital habitualmente antes de 1 ano [1]. A diretriz europeia de 2021, coordenada pelo grupo que deu origem à ERN CRANIO, não menciona a CED, mas as suas recomendações para a sinostose sagital e para as formas multissuturais ou sindrómicas aplicam-se por extrapolação [22]. Na sinostose sagital, recomenda-se a correção cirúrgica (nível 4, opinião de peritos, porque não há melhoria espontânea), de preferência antes dos 6 meses, com técnica minimamente invasiva se a criança for referenciada antes dos 5,5 meses e cirurgia aberta depois dos 6 meses, e remodelação no primeiro ano; a técnica minimamente invasiva associa-se a menos perdas sanguíneas, menos transfusões e menor tempo de cirurgia e de internamento, com resultado estético semelhante (nível 2) [22]. A referenciação deve ser bem anterior aos 6 meses, porque o papiledema foi encontrado em 10% das escafocefalias operadas com idade média de 11 meses, contra 2,5% nas operadas aos 6 meses; a prevalência de hipertensão intracraniana antes da cirurgia é de 2,5–14% na sinostose sagital, aumenta com a idade, e no seguimento depois da correção é de 2–9% [22]. Nas formas multissuturais ou sindrómicas, recomenda-se cirurgia, remodelação entre os 6 e os 9 meses ou técnica minimamente invasiva antes dos 6 meses, rastreio frequente de hipertensão intracraniana se não houver cirurgia, RM na referenciação para hidrocefalia e malformação de Chiari, e avaliação neurocognitiva e visual aos 7 anos [22]. Na CED, a cirurgia craniana coincide frequentemente com a fase em que surge a doença renal; a avaliação renal antes da anestesia é uma consequência prática da história natural, e não uma recomendação das fontes [1, 99].

7.4. Doença renal crónica, diálise e transplante renal

A gestão da nefronoftise e da doença renal crónica (equilíbrio de água e sódio nas crianças poliúricas, pressão arterial e proteinúria, anemia, acidose, doença mineral-óssea, nutrição, vacinação, diálise e transplante) segue as diretrizes gerais da doença renal crónica pediátrica. O GeneReviews da CED remete para a nefrologia e indica o transplante renal nas fases avançadas [1]; na nefronoftise, o transplante é a modalidade preferida porque a doença não recidiva no enxerto [31]. As ciliopatias renais recessivas não têm terapêutica que atrase de forma significativa a DRT, e o intervalo de 5 a 10 anos entre o diagnóstico de insuficiência renal e a substituição da função renal é a janela para preparar o transplante, de preferência preventivo [20].

Na revisão de 2022, os transplantes renais publicados em doentes com diagnóstico genético foram realizados entre os 2,5 e os 14 anos: sete com WDR35, dois com IFT140 e três com WDR19, a que se soma o doente com IFT122 do caso clínico da secção 10; um oitavo doente com WDR35 fez transplante hepático aos 7 anos [69]. As séries descrevem diálise peritoneal desde os 8 meses e transplante aos 6 anos num doente com IFT140 [20], transplante aos 2 anos e 5 meses num rapaz com WDR35 [97], e, na mulher com WDR19, diálise peritoneal aos 26 anos e transplante de dadora viva (uma tia paterna) 8 meses depois [44]. A diretriz KDIGO de 2025 considera o teste genético útil na seleção de um dador vivo aparentado [23]; na CED, o teste das variantes familiares exclui os irmãos afetados ainda sem doença clínica, e um portador de uma variante de perda de função de IFT140 tem risco próprio de DRPAD, o que pesa na decisão de dádiva [23, 32]. As fontes consultadas não descrevem contraindicação à dádiva por portadores heterozigóticos dos outros genes da classe; no caso neozelandês de WDR19, a dadora foi uma tia paterna, sem referência ao seu genótipo [44]. A imunossupressão pós-transplante descrita nos relatos (corticoide, tacrolímus e ácido micofenólico) segue os protocolos de transplante pediátrico, e as fontes não dão doses próprias da CED [69]. A somatropina suspende-se no momento do transplante (secção 7.6).

7.5. Doença hepática e transplante hepático

A doença hepática exige vigilância da função de síntese, da hipertensão portal e das complicações biliares, com laqueação endoscópica das varizes esofágicas quando presentes [1, 69]. O transplante hepático está indicado na fase avançada: no rapaz de Houston com WDR35, a cirrose com hipertensão portal grave e várias hemorragias de varizes com risco de vida levou ao transplante hepático aos 7 anos; tinha doença renal crónica de estádio 3 e ponderou-se um transplante combinado, mas fez-se só o hepático pela gravidade da doença hepática, e os autores recomendam a referenciação precoce para transplante nos casos graves [69, 100]. O mesmo centro relatou em 2025 um transplante renal 5 anos depois do hepático, com 3 anos de seguimento sem complicações do enxerto renal e com uma estenose da veia porta do enxerto hepático que exigiu revisão; os resumos não permitem afirmar se se trata do mesmo doente de 2018 [100, 105]. Uma rapariga saudita de 6 anos fez transplante combinado de rim e fígado [104]. No caso polaco da secção 10, o transplante hepático foi feito aos 12 anos, 5 anos depois do renal, com esplenectomia imediatamente antes [69]. A escolha entre transplante hepático isolado, renal isolado, sequencial ou combinado é individual e depende da gravidade relativa das duas doenças [69].

7.6. Crescimento e somatropina

Indicação e fundamento. O GeneReviews admite a hormona de crescimento quando os critérios habituais estão cumpridos e só em crianças com défice de crescimento grave em que se espere resposta [1]. A CED não é uma indicação aprovada da somatropina; a indicação aplicável é a perturbação do crescimento associada à doença renal crónica, pelo que o uso numa criança com CED sem doença renal crónica seria fora das indicações do rótulo [112, 113]. A diretriz da ESPN de 2019 é a referência de dose e de critérios, e os rótulos citam-se como comparação [21]. A resposta de crescimento numa displasia esquelética sindrómica não foi estudada: a ESPN pede que os prós e os contras se discutam com a família em especial nas doenças renais sindrómicas (grau X, recomendação moderada), lembra que os doentes sindrómicos foram excluídos dos ensaios e aponta a doença renal sindrómica como possível causa de má resposta [21].

Critérios de início (ESPN). Antes de iniciar: medir a altura (comprimento em decúbito antes dos 2 anos) e a velocidade de crescimento durante pelo menos 6 meses com curvas padronizadas; estimar o potencial de crescimento pela altura-alvo parental e pela radiografia do punho esquerdo; corrigir a desnutrição proteico-calórica, a acidose metabólica, a hiponatremia, a desidratação e as alterações minerais, incluindo o hiperparatiroidismo secundário (grau A, forte); atingir a hemoglobina-alvo; e obter creatinina e taxa de filtração glomerular estimada (TFGe), ureia, cálcio, fósforo, fosfatase alcalina, bicarbonato, hormona paratiroideia (PTH), 25-hidroxivitamina D, albumina, glicemia em jejum, hemoglobina glicada, tirotrofina (TSH), tri-iodotironina livre e fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), fundoscopia e estádio de Tanner [21]. São candidatas as crianças com doença renal crónica de estádios 3 a 5 ou em diálise, com mais de 6 meses, altura persistentemente abaixo do percentil 3 e velocidade abaixo do percentil 25, depois de corrigidos os fatores tratáveis e com potencial de crescimento (grau B, moderada); pode considerar-se com altura entre os percentis 3 e 10 e velocidade abaixo do percentil 25 (grau D, fraca) [21]. Depois do transplante, a somatropina inicia-se 1 ano após o transplante se não houver crescimento de recuperação e não for possível suspender os corticoides (grau B, moderada) [21].

A dose da diretriz coincide com a do RCM europeu e com o teto do rótulo norte-americano; a diferença é que o RCM admite doses superiores e a diretriz não, e que a diretriz admite a somatropina depois do transplante, situação fora das condições de ambos os rótulos [21, 112, 113].

Contraindicações. A ESPN desaconselha iniciar a somatropina com epífises fechadas, hipersensibilidade, recusa, hiperparatiroidismo secundário grave (PTH acima de 500 pg/ml), retinopatia diabética proliferativa ou grave, no primeiro ano após o transplante, em doença aguda crítica e em neoplasia ativa [21]. O RCM acrescenta a doença aguda crítica depois de cirurgia cardíaca ou abdominal, politraumatismo ou insuficiência respiratória aguda [112].

Monitorização e efeitos adversos. A hipertensão intracraniana benigna ocorreu em 3 de 1376 doentes com doença renal crónica num registo, o que justifica fundoscopia basal e perante cefaleias ou vómitos persistentes; na CED, esta vigilância soma-se à da craniossinostose [21, 22]. A glicemia vigia-se sobretudo nos obesos; a somatropina suspende-se se a PTH ultrapassar 500 pg/ml e retoma-se quando estiver no alvo; a epifisiólise femoral exige radiografia perante sintomas e suspensão se confirmada; a função renal (por exemplo, a cada 3 meses nos estádios 3–4) não se deteriorou mais depressa em 10 anos de dados, mas a somatropina suspende-se perante uma queda inexplicada da TFGe; o estádio de Tanner avalia-se anualmente depois dos 10 anos e a idade óssea anualmente [21]. O RCM refere ainda o hipoadrenalismo central, a alteração da sensibilidade à insulina, o hipotiroidismo (vigiar a função tiroideia) e as neoplasias secundárias em sobreviventes de cancro [112]; o rótulo norte-americano refere a necrose avascular nos doentes com osteodistrofia avançada e a atenuação do efeito pelos corticoides [113]. Não houve aumento de neoplasias nem de rejeição (risco relativo 1,56; IC 95% 0,97–2,53) nos transplantados [21].

Resposta e suspensão. A resposta adequada é um aumento da velocidade de crescimento de mais de 2 cm/ano em relação à basal no primeiro ano [21]. A suspensão considera-se se a resposta for inadequada durante pelo menos 6 meses, e é obrigatória no transplante renal, ao atingir a altura-alvo, no adolescente com velocidade abaixo de 2 cm/ano ou fusão epifisária, e perante efeito adverso grave, doença grave ou traumatismo [21].

7.7. Aparelho respiratório e infeções

O recém-nascido com hipoplasia pulmonar pode precisar de ventilação mecânica [1]. A pneumonia trata-se depois de radiografia de tórax e exame da expetoração, com antibioterapia conforme o agente e o contexto, e o GeneReviews recomenda profilaxia antibiótica prolongada nas crianças com infeções recorrentes, sem especificar o fármaco, a dose nem a duração [1]. As fontes consultadas não identificam um regime validado para a CED; a escolha segue os protocolos locais de profilaxia das infeções respiratórias recorrentes. A demonstração de disfunção dos cílios móveis numa criança com WDR35 sugere que medidas de depuração das vias aéreas possam ter interesse, mas não há estudos de intervenção [66].

7.8. Outras manifestações

As ajudas de baixa visão e os programas educativos adaptados são o tratamento da distrofia retiniana; as terapêuticas génicas e de edição estão em fase pré-clínica (secção 7.12) [1, 102]. As anomalias dentárias tratam-se por dentista ou cirurgião oral, com intervenção precoce na oligodontia [1]. A polidactilia corrige-se cirurgicamente se a família o desejar, a displasia da anca segue o tratamento ortopédico habitual, e as hérnias inguinais e umbilicais são operadas [1]. A cardiopatia é seguida por cardiologia [1]. O atraso do desenvolvimento justifica terapia da fala, fisioterapia e intervenção precoce [1]. Na rapariga com hipotiroidismo primário grave, os autores recomendam vigiar a função tiroideia antes e depois do transplante hepatorrenal, recomendação baseada num único caso [104].

7.9. Agentes e circunstâncias a evitar

Nos doentes com doença renal, os fármacos nefrotóxicos, incluindo os anti-inflamatórios não esteroides (AINE), são contraindicação relativa, e o nefrologista pode recomendar reduzir o potássio e o fósforo da dieta [1]. O contraste iodado com TFGe inferior a 60 ml/min/1,73 m² segue as precauções da lesão renal aguda das diretrizes KDIGO, aplicadas à nefronoftise [31]. As doses de todos os fármacos de eliminação renal ajustam-se à TFGe. Nos portadores heterozigóticos de IFT140 com DRPAD, os dados não apoiam o uso de tolvaptano, porque não se sabe se é eficaz nas formas por genes menores [23, 114].

7.10. Situação regulamentar

Nenhum medicamento tem indicação aprovada para a CED em qualquer jurisdição. O único fármaco com indicação aprovada pertinente é a somatropina, pela via da perturbação do crescimento associada à doença renal crónica [112, 113].

Em Portugal, o Omnitrope® tem autorização centralizada e o seu RCM europeu é o aplicável; os RCM nacionais de outras somatropinas não foram consultados para este artigo [112].

7.11. Ensaios clínicos

Não existe nenhum ensaio clínico de intervenção na CED: a pesquisa no ClinicalTrials.gov em 28 de outubro de 2026 com os termos da doença e dos genes encontrou apenas um estudo observacional retrospetivo dos Hospices Civils de Lyon (NCT04184531), sobre os fatores prognósticos da doença renal crónica, com quatro doentes previstos e estado desconhecido desde 2019 [99, 116]. A evidência sobre a única intervenção farmacológica relevante, a somatropina, provém de ensaios na doença renal crónica pediátrica em geral, de onde os doentes sindrómicos foram excluídos [21].

Estes resultados não se transpõem diretamente à CED. Os ensaios incluíram crianças com doença renal crónica não sindrómica, eram pequenos e antigos, e a ESPN reconhece a qualidade limitada da evidência [21]. A baixa estatura da CED tem uma componente esquelética intrínseca que a somatropina não corrige, e não há dados de resposta em displasias esqueléticas ciliares; a decisão é individual e deve ponderar a resposta prevista, a carga de injeções diárias e os riscos [1, 21]. Não há ensaios negativos, suspensos ou retirados na CED porque não houve ensaios.

7.12. Terapêuticas em investigação pré-clínica

A reintrodução de CILK1 normal em fibroblastos de doentes com CED por CILK1 corrigiu a maior parte das anomalias ciliares, e o modelo em Caenorhabditis elegans reproduziu o fenótipo [5]. Organoides renais derivados de células estaminais pluripotentes induzidas de um doente com síndrome de Mainzer-Saldino por IFT140 tinham cílios curtos, corrigidos pela edição CRISPR-Cas9 [20]. Uma análise teórica mostrou que as seis variantes de WDR19 de quatro doentes com retinopatia seriam corrigíveis por prime editing, sem qualquer experiência celular ou animal [102]. Nenhuma destas abordagens chegou a estudos em humanos.

7.13. Novidades dos últimos 6–12 meses

Não houve, no mesmo período, pareceres ou autorizações regulamentares para a CED, nem registos de ensaios de intervenção [116].

7.14. Populações especiais: gravidez, perioperatório e transição

Gravidez e lactação. Não há gravidezes publicadas em mulheres com CED, e a fertilidade é desconhecida [1]. As fontes consultadas não dão orientações próprias; uma eventual gravidez numa mulher com doença renal crónica, transplante ou doença hepática seguiria as recomendações destas condições. A recomendação de cesariana nas grávidas com EVC e anomalias pélvicas refere-se a outra doença e não foi estudada na CED [77].

Perioperatório. As fontes não descrevem complicações anestésicas próprias da CED. No caso polaco, o transplante hepático exigiu hemodiafiltração venovenosa contínua durante 5 dias no perioperatório [69]. Os fatores de risco que decorrem do fenótipo — restrição torácica e infeções respiratórias, função renal reduzida, coagulopatia e trombocitopenia por doença hepática, laxidez articular — são os mesmos que orientam a avaliação pré-anestésica de outras ciliopatias esqueléticas, mas não há recomendações publicadas dirigidas à CED [1, 69].

Transição para a idade adulta. Pelo menos três doentes com CED sobreviveram até ao adulto jovem e a mulher com WDR19 é a doente adulta mais bem documentada, com diálise e transplante renal, doença de Caroli e distrofia retiniana diagnosticadas entre os 19 e os 31 anos [1, 44]. A transição exige a transferência coordenada dos cuidados renais, hepáticos, oftalmológicos e de transplante, e o aconselhamento reprodutivo do jovem adulto [1].

7.15. Recomendações das diretrizes e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Padrão de herança e riscos de recorrência

Todas as formas de CED são autossómicas recessivas [1, 5]. Os pais de um doente são, em regra, heterozigóticos obrigatórios e assintomáticos, e o seu estado deve ser confirmado por teste molecular, o que também estabelece a fase das variantes [1]. Quando ambos os pais são portadores, cada gravidez tem, na conceção, 25% de probabilidade de um filho afetado, 50% de um portador assintomático e 25% de um filho não afetado e não portador [1]. As manifestações podem diferir muito entre irmãos afetados, incluindo a presença de craniossinostose, a idade da DRT e a sobrevida, pelo que o fenótipo do caso índice não prevê o de um irmão [1, 93, 94]. Os irmãos dos pais têm 50% de probabilidade de ser portadores [1]. Quanto à descendência dos doentes, a fertilidade é desconhecida e não há filhos publicados; todos os filhos de um doente seriam portadores obrigatórios [1].

8.2. Situações genéticas particulares

Nas famílias consanguíneas, a homozigotia por descendência pode revelar mais do que uma variante rara, e a família saudita de 2026 mostrou uma variante adicional em DVL3, compatível com outra síndrome do diferencial, que não segregava com a doença [37]. Nas comunidades com efeito fundador, como a turcomana iraquiana com a variante de CILK1, os autores propõem o rastreio de portadores e o teste em cascata dirigidos à comunidade [5]. Na Polónia, a repetição da mesma combinação de variantes de WDR35 em quatro famílias sugere que o teste dirigido destes alelos tenha rendimento elevado nessa população [40].

8.3. Portadores, teste em cascata e o caso particular de IFT140

O teste de portadores nos familiares em risco exige a identificação prévia das variantes no caso índice [1]. Os portadores heterozigóticos dos genes IFT122, WDR35, WDR19, IFT43, IFT52 e CILK1 são assintomáticos; nenhum dos 22 portadores da variante de CILK1 tinha epilepsia ou atraso do desenvolvimento, apesar da associação de outras variantes heterozigóticas deste gene à epilepsia mioclónica juvenil [1, 5].

IFT140 é a exceção. As variantes monoalélicas de perda de função causam uma DRPAD ligeira: num estudo multicêntrico, foram identificadas em 12 famílias com vários afetados e 26 casos isolados, e representaram 1,9% das famílias com diagnóstico clínico de DRPAD sem teste genético prévio; o fenótipo é de poucos quistos, grandes, com insuficiência renal limitada e raros quistos hepáticos [32]. A diretriz KDIGO de 2025 integra esta forma no grupo da DRPAD com a designação ADPKD-IFT140, estima que represente 1–2% dos casos, descreve quistos grandes e bilaterais com função renal habitualmente preservada até idade avançada, e lembra que, num sistema de saúde norte-americano, só 2,5% dos portadores de variantes de IFT140 tinham o diagnóstico codificado, o que traduz uma penetrância clínica baixa [23]. O OMIM classifica a associação como suscetibilidade (PKD9, 621164) e resume séries posteriores: entre 368 portadores de variantes de perda de função previstas com doença renal, 223 (60,6%) tinham fenótipo poliquístico, as variantes mais frequentes eram NM_014714.4:c.2399+1G>T (16,6%) e c.1377G>A p.(Trp459Ter) (15,8%), e a insuficiência renal surgiu mais tarde e progrediu menos vezes para DRT do que noutras formas de doença renal poliquística; numa série italiana, IFT140 explicou 3 de 129 doentes com DRPAD testados (2,3%), com quistos grandes, hipertensão nos mais velhos, quistos hepáticos raros e dois portadores assintomáticos aos 24 e 26 anos; nenhuma destas variantes foi estudada funcionalmente [7]. A entrada de suscetibilidade acrescenta dados de base populacional: no projeto Genomics England 100K, 40 de 152 portadores de variantes previstas como patogénicas (26,3%) tinham quistos renais; no UK Biobank, as variantes de perda de função foram mais frequentes nos doentes com doença renal quística do que nos controlos (2,69% contra 0,21%); numa abordagem a partir do genótipo num sistema de saúde regional, só 5 de 205 portadores (2,5%) tinham diagnóstico clínico de DRPAD; na série inicial, a idade média ao diagnóstico foi de 52,7 anos e a hipertensão afetou dois terços dos doentes com informação [36]. Foram descritos adultos em diálise aos 34 e aos 59 anos e uma rapariga de 6 anos com um quisto simples volumoso, inicialmente tomado por nefroma quístico, e uma deleção do exão 13 herdada da mãe, que também tinha quistos renais e hepáticos [36]. Numa família com doença recessiva, a mãe heterozigótica de um rapaz com síndrome de Mainzer-Saldino por uma variante frameshift homozigótica de IFT140 tinha vários quistos renais bilaterais [36]. O OMIM sublinha que nenhuma destas séries incluiu estudos funcionais e que a transmissão mostra penetrância incompleta e dependente da idade, com herança oligogénica em várias famílias [36]. A mesma diretriz recomenda que, nos genes que causam também doenças recessivas, os portadores sejam aconselhados sobre esse risco e que se ofereça o teste ao parceiro quando o casal pensa ter filhos [23]. Para os adultos em risco de DRPAD, recomenda a ecografia abdominal como primeiro exame de rastreio (recomendação 1B), e nas crianças em risco recomenda decisões partilhadas com os pais e com a criança madura e a medição anual da pressão arterial desde o nascimento [23]. Foram descritas três crianças, do período pré-natal aos 14 anos, com DRPAD por IFT140 e função renal normal, cujo rastreio em cascata revelou DRPAD não diagnosticada em adultos da família [117]. Daqui decorre, como implicação e não como recomendação expressa das fontes da CED, que os pais e os familiares heterozigóticos de um doente com CED por variantes de perda de função de IFT140 podem ter um risco próprio de DRPAD do adulto e beneficiar de informação e eventual ecografia renal; o efeito monoalélico da duplicação em tandem, que mantém a grelha de leitura, e o das variantes missense não foram estudados [20, 32, 114]. A proximidade entre IFT140 e PKD1 (cerca de 0,5 Mb em 16p13.3) pode gerar confusão na interpretação de testes [32].

8.4. Irmãos em risco

Quando as variantes familiares são conhecidas, o teste dos lactentes em risco permite o diagnóstico e a vigilância precoce das manifestações respiratórias, renais, hepáticas e visuais [1]. Quando não são conhecidas, o recém-nascido deve ser examinado por pediatra e geneticista; até aos 3 meses faz-se a avaliação renal e hepática (ecografia, pressão arterial, creatinina e enzimas hepáticas), repetida a cada 6 meses, e os pais devem ser alertados para a polidipsia e a icterícia [1].

8.5. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação, com fertilização in vitro e injeção intracitoplasmática de espermatozoide, são opções, a par da conceção natural com ou sem diagnóstico pré-natal [1, 18]. O GeneReviews nota que as perspetivas sobre o teste pré-natal variam entre profissionais e famílias, e que o melhor momento para discutir o risco e as opções é antes da gravidez [1]. A ecografia do segundo trimestre pode detetar quistos renais, membros curtos ou polidactilia, mas a sua sensibilidade não está estabelecida e um exame normal não exclui a recorrência, como mostram os fetos com achados tardios [1, 18]. No caso chinês de 2026, depois da interrupção da gravidez, o aconselhamento incluiu o risco de recorrência de 25% e as três opções reprodutivas [18].

8.6. Aconselhamento de menores e banco de ADN

O GeneReviews dirige o aconselhamento genético reprodutivo aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco de serem portadores, idade em que o próprio pode decidir sobre o teste de portador, que não tem consequência médica na infância [1]. A situação dos irmãos em risco de serem afetados é diferente, porque o diagnóstico precoce muda a vigilância [1]. Quando o diagnóstico molecular não foi confirmado, recomenda-se guardar ADN do doente, porque os métodos e o conhecimento dos genes evoluem [1, 118].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e incidência: o que cada número mede

Não há estudos de base populacional da CED. Os números disponíveis são contagens de doentes publicados: mais de 40 casos na 8.ª edição de um tratado de dismorfologia, menos de 100 indivíduos segundo o GeneReviews, mais de 70 doentes e 41 famílias com confirmação genética até 2021, pelo menos 50 doentes de 38 famílias com diagnóstico molecular em 2025 e cerca de 100 indivíduos em 2026 [1, 5, 42, 50, 69]. O Orphanet atribui-lhe a classe de prevalência pontual mundial inferior a 1/1 000 000, com cerca de 60 casos, que é um limite de classe e não uma taxa medida [17]. A incidência de «cerca de 1 em 1 000 000 nados-vivos» nos EUA, citada num relato de transplante e repetida noutro, é uma estimativa dos autores sem fonte populacional e não deve ser usada como prevalência [69, 100]. A rotulagem diagnóstica é inconsistente entre CED, SRTD e síndrome de Mainzer-Saldino, o que torna qualquer contagem dependente da definição usada [2, 44].

9.2. Estados Unidos e Europa

As descrições fundadoras são norte-americanas (Johns Hopkins, 1975 e 1977) e a maior série clínica foi reunida em Boston [19, 51, 52]. Os relatos de transplante hepático e de transplante sequencial provêm de Houston [100, 105]. Na Europa, a Polónia concentra o maior número de famílias publicadas, com doentes por IFT122, WDR35 e IFT140 e com variantes fundadoras de WDR35 [20, 40, 59]. Há séries e casos dos Países Baixos, da Noruega, do Reino Unido, da Grécia, de Itália, de França (Lyon) e da Rússia [54, 56, 57, 60, 62, 87, 99]. Nenhum destes países tem estimativas de prevalência.

9.3. Populações com efeito fundador, consanguinidade ou distribuição particular

As famílias consanguíneas estão sobrerrepresentadas entre os casos publicados: a família marroquina de IFT43, as famílias sauditas de IFT122 (2014 e 2026), a criança indiana de IFT52, as famílias turcomanas iraquianas de CILK1 e a família paquistanesa de retinite pigmentosa por IFT43 [5, 37, 42, 46, 61, 72]. A variante CILK1 c.1664_1665del tem efeito fundador na comunidade de Tal Afar, e a variante WDR19 c.878G>A p.(Cys293Tyr) numa minoria étnica israelita com DRT do adulto [5, 44]. Na Ásia Oriental, os casos japoneses e chineses publicados incluem sobretudo diagnósticos pré-natais com hidrópsia ou achados graves [18, 73, 74, 92]. Na Turquia, uma coorte de 20 doentes com suspeita de ciliopatia esquelética teve um diagnóstico de CED [108]. No mesmo grupo de genes, fora da CED, há alelos com distribuição populacional definida: a duplicação em tandem de IFT140, com haplótipo fundador em doentes europeus com síndrome de Mainzer-Saldino e CED5; IFT140 c.1990G>A p.(Glu664Lys) na retinopatia congénita saudita; CILK1 NM_014920.5:c.815G>A p.(Arg272Gln) na ECO dos Amish da Ordem Antiga; e uma SRPS tipo IV com incidência estimada em cerca de 1 em 2000 nascimentos numa comunidade roma húngara [33, 34, 48, 64].

9.4. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não contêm casos nem dados epidemiológicos de Portugal. Do Brasil, o grupo da Universidade Estadual de Campinas descreveu o feto com fenótipo de SRPS tipo IV (Beemer-Langer) e variantes bialélicas de IFT122 que estabeleceu a síndrome de Beemer-Langer como ciliopatia alélica da CED1 [38]. Na América Latina, foram também descritos três doentes argentinos com seis variantes novas de IFT122 [71]. Os médicos de ambos os países dispõem das somatropinas aprovadas pela EMA (Portugal) e registadas na ANVISA (Brasil) [112, 115].

9.5. Populações especiais

As crianças pequenas concentram a mortalidade (respiratória, cardíaca e por coagulopatia) e a fase de maior risco renal, entre os 2 e os 6 anos [1]. Os fetos e recém-nascidos com formas graves aproximam-se da SRPS [18, 37]. Os adultos são poucos e estão sobretudo entre os doentes com variantes em WDR19, cujo fenótipo pode limitar-se ao rim, à retina e ao fígado [1, 44]. Os transplantados precisam de vigilância combinada do enxerto e das restantes manifestações [69].

9.6. Redes europeias de referência e associações de doentes

Não há uma ERN dedicada à CED, e o doente é seguido pela rede de cada manifestação principal: a ERKNet, para as doenças renais raras, com grupos de malformações congénitas e ciliopatias, doença renal crónica pediátrica, diálise pediátrica e transplante renal pediátrico [24]; a ERN BOND, para as displasias ósseas [25]; a ERN CRANIO, para as craniossinostoses [26]; a ERN-EYE, para as distrofias retinianas [27]; a ERN RARE-LIVER, para a doença hepática fibroquística [28]; a ERN ITHACA, para as síndromes malformativas raras [29]; e a ERN TransplantChild, para o transplante pediátrico [30]. A série de Lyon defende o seguimento em centros de referência de doenças raras com experiência craniofacial, esquelética e renal [99]. Entre as associações de doentes, a Ciliopathy Alliance, do Reino Unido, reúne grupos de doentes, investigadores e profissionais das ciliopatias [119], e a National Foundation for Ectodermal Dysplasias, dos EUA, apoia doentes com displasias ectodérmicas e mantém um registo internacional [1, 120]. Não foi identificada uma associação de doentes específica da CED nas fontes consultadas.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Transplante renal seguido de transplante hepático numa criança com CED1 (Ryżko e colaboradores, 2022)

Um rapaz polaco, segundo filho de pais consanguíneos saudáveis, nasceu às 38 semanas após gravidez sem intercorrências, com peso de 3,54 kg (acima do percentil 50), comprimento de 56 cm e perímetro cefálico de 40,5 cm (ambos acima do percentil 98) e índice de Apgar 7 ao primeiro minuto [69]. Ao nascer tinha membros curtos, tórax estreito, braquidactilia, hérnias inguinais bilaterais volumosas, dolicocefalia, pavilhões auriculares proeminentes, nariz pequeno e achatado e hipertelorismo. As fotografias publicadas aos 1, 5, 9 e 16 anos mostram a evolução da fácies, com dolicocefalia, fronte alta, epicanto, telecanto, raiz nasal larga, bochechas cheias e orelhas de implantação baixa (figura 1 do artigo, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8914039/, cuja legenda foi consultada) [69]. A irmã mais velha tinha o mesmo quadro [69].

O estudo genético da família, no projeto de investigação que identificou o gene, mostrou nos dois irmãos a variante IFT122 c.1658T>G p.(Val553Gly) em homozigotia, com os pais heterozigóticos; na numeração do transcrito MANE, a variante é NM_052989.3:c.1505T>G p.(Val502Gly), classificada como patogénica no ClinVar, enquanto os autores a classificaram como provavelmente patogénica segundo os critérios ACMG em 2022 [59, 69, 70]. Os fibroblastos da pele do doente tinham cílios primários em menor número e mais curtos do que os controlos [59, 69].

A creatinina estava elevada desde a lactância e a função renal deteriorou-se de forma progressiva até à insuficiência renal aos 3,5 anos, que exigiu diálise crónica; aos 7 anos fez transplante renal de dador falecido, com imunossupressão tripla (corticoide, tacrolímus e ácido micofenólico) [69]. Já então tinha esplenomegalia, sem complicações da hipertensão portal e com função de síntese hepática preservada; três anos depois do transplante renal surgiram varizes esofágicas que foram laqueadas [69]. Aos 12 anos foi internado por descompensação hepática com ascite: ureia e creatinina elevadas, hipoproteinemia e hipoalbuminemia (albumina 36,3 g/l), coagulopatia (razão normalizada internacional [INR] 1,64; fibrinogénio 1,08 g/l), anemia (hemoglobina 10,6 g/dl), leucopenia (2,2×10³/µl) e trombocitopenia (58×10³/µl); a ecografia mostrou fígado pequeno, de contornos irregulares e fibrótico, e baço de 14×8 cm, depois de 20×10 cm [69]. Fez paracenteses (cerca de 4 litros), diuréticos e albumina, com redução do perímetro abdominal, que chegara a cerca de 100 cm, para os valores anteriores à descompensação e perda de cerca de 8 kg, e a gastroscopia mostrou varizes esofágicas em toda a extensão, que foram laqueadas [69]. Pela gravidade da hipertensão portal, da ascite e do hiperesplenismo, foi proposto para transplante hepático e recebeu um fígado de dador falecido, com esplenectomia imediatamente antes; no perioperatório precisou de hemodiafiltração venovenosa contínua durante 5 dias [69]. O explante mostrou fibrose com aspetos de cirrose, morfogénese anómala dos ductos biliares intra-hepáticos semelhante à malformação da placa ductal e colestase focal grave (figura 2 do artigo, legenda consultada) [69].

Três anos depois do transplante hepático, aos 16 anos, a função hepática era normal, mas o enxerto renal mostrava nefropatia crónica com TFGe de 44 ml/min/1,73 m², e os autores previam um novo transplante renal nos 5 anos seguintes; mantinha tacrolímus, micofenolato de mofetil e prednisolona [69]. O curso dos 16 anos está resumido na figura 3 do artigo (legenda consultada) [69]. Os autores apresentaram-no como o primeiro transplante hepático sequencial depois de um transplante renal numa criança com CED e concluíram pela necessidade de seguimento regular por hepatologia e nefrologia e de uma decisão individual sobre o tipo de transplante [69].

10.2. O que o caso ensina

O caso reúne a sequência típica da doença tratada: DRT na idade pré-escolar, dentro do intervalo de 2 a 6 anos descrito no GeneReviews; transplante renal na idade escolar; e uma doença hepática fibroquística que progride silenciosamente depois do transplante renal até à hipertensão portal descompensada [1, 69]. A esplenomegalia aos 7 anos foi o primeiro sinal da hipertensão portal, e a vigilância endoscópica permitiu tratar as varizes antes da hemorragia [69]. A escolha entre transplante sequencial e combinado não tem regra estabelecida: no rapaz de Houston com WDR35, com doença renal crónica de estádio 3, fez-se só o transplante hepático [69, 100]. As condutas descritas (diálise, imunossupressão, esplenectomia prévia ao transplante) são decisões de um centro e não uma recomendação de rotina; não divergem das orientações gerais de transplante e o GeneReviews não as especifica [1]. As fotografias seriadas documentam a mudança da fácies com a idade, descrita também nos doentes com IFT140 [20].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende sobretudo da doença renal, da doença hepática e, nos primeiros anos, da função respiratória. Na compilação do GeneReviews, 10 de 65 crianças morreram antes dos 7 anos, por insuficiência respiratória, insuficiência cardíaca, choque hipovolémico por coagulopatia ou causa desconhecida [1]. Pelo menos 60–70% dos doentes têm insuficiência renal, e 10 de 21 crianças com seguimento chegaram à DRT, a maioria entre os 2 e os 6 anos; a DRT é apontada como a causa de morte mais frequente da doença não tratada [1, 50]. Nas séries mais recentes com diálise e transplante, a sobrevivência até à adolescência é a regra nos relatos publicados, e o enxerto renal pode falhar por nefropatia crónica, como no caso da secção 10 [69, 105]. O prognóstico hepático a longo prazo é provavelmente desfavorável, sem dados longitudinais; dois doentes morreram aos 4 meses por insuficiência renal e hepática e um doente com CILK1 morreu aos 9 anos por doença hepática [1, 5, 69]. A distrofia retiniana pode progredir para cegueira legal no adulto jovem, por analogia com a síndrome de Bardet-Biedl [1]. O desenvolvimento intelectual é habitualmente normal, o que tem peso no planeamento escolar e na transição [1, 50].

11.2. Fatores prognósticos

Não há fatores prognósticos validados. O gene não prevê o curso, e a variabilidade dentro das famílias é grande [1, 40]. Na revisão de WDR19, nenhuma característica genética previu o início da doença renal, e seis dos oito homozigóticos para c.3533G>A tiveram DRT na primeira infância [44]. A apresentação pré-natal com hidrópsia ou TN aumentada associa-se a desfecho grave nos casos publicados, com viés de seleção para os casos graves [18]. O sexo masculino foi sugerido como fator de maior disfunção renal com IFT122 e WDR35, sem confirmação [20]. O estudo observacional de Lyon sobre os fatores prognósticos da doença renal não tem resultados publicados [116].

11.3. Tabela de vigilância

11.4. Seguimento a longo prazo e transição

O seguimento é multidisciplinar e vitalício, coordenado por um centro com experiência em ciliopatias e transplante pediátrico [1, 99]. Depois do transplante renal, a vigilância hepática continua, porque a doença hepática pode progredir de forma independente, como no caso da secção 10 [69]. O doente adulto com CED ou com um fenótipo de WDR19 precisa de seguimento renal (enxerto ou doença nativa), hepático (doença de Caroli, fibrose) e oftalmológico, e de aconselhamento reprodutivo, embora a fertilidade seja desconhecida [1, 44]. Na doente neozelandesa, a doença de Caroli foi descoberta depois do transplante renal e a retinopatia aos 30 anos, o que mostra que manifestações novas podem surgir na idade adulta [44].

12. Resumo e Considerações Finais

A displasia cranioectodérmica é uma ciliopatia esquelética autossómica recessiva em que o defeito do transporte intraflagelar retrógrado, quase sempre por variantes bialélicas em genes do complexo IFT-A, produz uma combinação reconhecível de dolicocefalia por craniossinostose sagital, fácies com bossa frontal e bochechas cheias, braquidactilia, encurtamento rizomélico, tórax estreito e displasia ectodérmica, à qual se somam a nefronoftise, a doença hepática fibroquística e a distrofia retiniana [1, 19]. WDR35 e IFT122 são os genes mais frequentes; WDR19, IFT140, IFT43 e IFT52 explicam uma minoria; CILK1 foi acrescentado em 2025 como primeiro gene não IFT; e cerca de um terço dos doentes publicados continua sem diagnóstico molecular [1, 5]. Os mesmos genes causam as displasias torácicas de costelas curtas, as síndromes de costelas curtas-polidactilia, a síndrome de Mainzer-Saldino, uma forma de síndrome de Ellis-van Creveld, a nefronoftise e retinopatias isoladas, e a Nosologia de 2023 trata estas entidades como pontos de um espetro designado pela díade fenótipo–gene [2, 44].

O diagnóstico clínico assenta nos critérios de Lin (dois achados frequentes e duas outras anomalias, uma delas ectodérmica), e o molecular num painel de ciliopatias esqueléticas que inclua CILK1 ou no exoma ou genoma [1, 5, 19]. Um resultado negativo não exclui a doença, e a duplicação em tandem de IFT140, invisível ao exoma, é o exemplo mais claro dos limites da sequenciação [20, 87]. A nomenclatura das variantes de IFT122 e WDR35 exige o transcrito MANE, porque a literatura histórica usa transcritos com numeração diferente, e a notação de pelo menos uma variante publicada em 2026 é incompatível com o ClinVar [18, 70].

O tratamento é sintomático e multidisciplinar: cirurgia da craniossinostose de preferência antes dos 6 meses com rastreio posterior de hipertensão intracraniana; tratamento conservador da doença renal crónica, diálise e transplante renal, habitualmente entre os 2,5 e os 14 anos nos doentes publicados; vigilância da hipertensão portal e transplante hepático, isolado, sequencial ou combinado; somatropina pelos critérios da doença renal crónica pediátrica, na dose de 0,045–0,05 mg/kg/dia, com resposta não estudada nesta displasia; e apoio visual, dentário e do desenvolvimento [1, 21, 22, 69]. A vigilância renal e hepática deve começar no diagnóstico e, nos irmãos em risco, até aos 3 meses, com repetição semestral, e a avaliação oftalmológica deve fazer-se antes dos 4 anos e depois anualmente [1, 97].

O aconselhamento genético segue o modelo autossómico recessivo, com risco de recorrência de 25% e opções de diagnóstico pré-natal e pré-implantação depois de identificadas as variantes; os portadores de variantes de perda de função de IFT140 são a exceção, com risco próprio de doença renal poliquística autossómica dominante ligeira do adulto [1, 23, 32]. As maiores lacunas são a ausência de séries longitudinais até à idade adulta, de estimativas populacionais de prevalência, de dados sobre gravidez e anestesia e de qualquer ensaio terapêutico; o seguimento em centros de referência ligados às redes europeias de referência renal, óssea, craniofacial, ocular, hepática e de transplante é o enquadramento disponível [1, 24, 99].

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