Displasia Campomélica

Displasia esquelética do grupo dos ossos curvos causada por insuficiência de SOX9, com sequência de Pierre Robin, traqueobroncomalácia, hipoplasia das omoplatas e, na maioria dos indivíduos 46,XY, diferenciação sexual feminina ou atípica; inclui a forma acampomélica, a forma ligeira com fenótipo ísquio-púbico-patelar e o espetro de rearranjos reguladores a montante de SOX9 (sequência de Pierre Robin isolada e diferenças do desenvolvimento sexual 46,XX e 46,XY).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Das descrições de «fémures curvos» à individualização da síndrome

O recém-nascido com fémures e tíbias curvos foi descrito muito antes de a displasia campomélica ter nome. Em 1954, Angle reviu catorze estudos publicados entre 1915 e 1952, que reuniam 37 casos de recém-nascidos com fémur ou tíbia curvos, e acrescentou um caso próprio [5]. Os relatos de Bound e colaboradores (1952) e de Bain e Barrett (1959) são habitualmente citados como as primeiras descrições compatíveis com a entidade [3]. O reconhecimento como síndrome distinta deu-se no início da década de 1970. Em outubro de 1970, Spranger, Langer e Maroteaux descreveram nove doentes com «uma síndrome de múltiplos defeitos ósseos»; em maio de 1971, Bianchine e colaboradores, em Baltimore, usaram a designação camptomelic dwarfism, e Maroteaux e colaboradores, em França, a designação syndrome campomélique, do grego «membro curvado» [1, 3, 5]. Hoefnagel e colaboradores (1972) falaram de «nanismo campomélico», e Hall e Spranger (1980) e Houston e colaboradores (1983) consolidaram a descrição clínica [3]. O nome «displasia campomélica» foi fixado na reunião internacional de nomenclatura de Paris, em 1977 [5].

A revisão de Houston e colaboradores (1983) reuniu 97 doentes, dezassete dos quais próprios, e incluiu o seguimento do rapaz descrito por Maroteaux em 1971, então com 17 anos. Essa revisão estabeleceu a tríade radiológica de fémures e tíbias curtos e curvos, omoplatas pequenas «sem lâmina» e pedículos torácicos hipoplásicos, e mostrou que a dificuldade respiratória não se explica só pelo tórax em sino: contribuem as vias aéreas estreitas por cartilagem traqueobrônquica defeituosa, a micrognatia, a retroglossia, a fenda palatina, a hipoplasia pulmonar e a hipotonia de origem central [32]. Em 1979–1980, Lindgren e Ringertz descreveram uma «síndrome campomélica sem campomelia», a primeira referência à forma acampomélica [5]; Glass e Rosenbaum (1997) usaram a designação acampomelic campomelic dysplasia para casos sem encurvamento dos ossos longos, mas com as restantes características major [4, 33].

1.2. Da hipótese recessiva à herança dominante

Durante a década de 1970, os relatos de irmãos afetados levaram a admitir uma herança autossómica recessiva. Mellows e colaboradores (1980) descreveram duas irmãs 46,XX com a variante de membros longos, ambas falecidas minutos após o nascimento [34]. No mesmo ano, Moedjono e colaboradores relataram três doentes fenotipicamente femininos com cariótipo 46,XY, dois deles gémeos monozigóticos, e Pauli e Pagon chamaram a atenção para as anomalias da diferenciação sexual nestes doentes [35, 36]. Em 1993, Lynch e colaboradores descreveram mãe e filha com displasia campomélica clínica e radiológica, com encurvamento tibial mais ligeiro e encurtamento marcado das falanges, a primeira evidência de transmissão autossómica dominante [37]. Em 1995, Mansour e colaboradores estudaram 36 doentes do Reino Unido, recolhidos em centros de genética, radiologia e anatomia patológica: entre os 41 irmãos dos casos índice havia apenas dois afetados, e a proporção de segregação de 0,05 (intervalo de confiança a 95% de cerca de 0,00 a 0,11) excluiu a hipótese recessiva e sugeriu uma doença autossómica dominante esporádica [38]. As recorrências em irmãos explicam-se hoje sobretudo por mosaicismo parental, documentado em várias famílias (secção 8) [1, 15].

1.3. Descoberta molecular

Em 1993, Tommerup e colaboradores localizaram, a partir de três translocações recíprocas aparentemente equilibradas de novo, o locus da reversão sexual autossómica (SRA1) e da displasia campomélica (CMPD1) em 17q24.3–q25.1, entre GH e TK1, excluindo HOX2 e COL1A1 [39]. Em 1994, dois grupos publicaram em paralelo a identificação do gene. Foster e colaboradores clonaram o ponto de quebra de uma translocação num doente com displasia campomélica e reversão sexual e identificaram, no gene adjacente, SOX9, um gene relacionado com SRY envolvido na formação óssea e no controlo do desenvolvimento testicular [40]. Wagner e colaboradores isolaram SOX9 como candidato posicional, demonstraram variantes inativadoras num só alelo em doentes sem translocação e concluíram que a haploinsuficiência de SOX9 causa a displasia e a reversão sexual XY autossómica; os pontos de quebra das três translocações situavam-se a 50 kb ou mais do gene [41]. Kwok e colaboradores (1995) confirmaram o espetro de variantes na grelha de leitura e a ausência de variantes codificantes nos doentes com rearranjos de 17q, o que indicou que as translocações alteram a expressão do gene sem o interromper [42]. Seguiram-se a demonstração de um domínio de controlo a montante com pontos de quebra dispersos ao longo de cerca de 1 Mb [43], a sua ligação à PRS isolada [8] e às DSD isoladas por duplicação ou deleção de potenciadores testiculares [11].

1.4. Nomenclatura e classificação atuais

O termo «campomélica» pode induzir em erro: nem todas as crianças com a doença têm membros curvos, como sucede na ACD, e a maioria das crianças com membros curvos não tem displasia campomélica, mas osteogénese imperfeita, hipofosfatasia ou outras displasias [1]. Na revisão de 2023 da Nosologia das Doenças Genéticas do Esqueleto (771 entradas e 552 genes), que adotou uma nomenclatura diádica gene-fenótipo, a entidade passou a designar-se displasia campomélica relacionada com SOX9 e foi incluída no grupo das displasias de ossos curvos [1, 2]. O atlas Bone Dysplasias (4.ª edição) classifica-a entre as disostoses politópicas e inclui na mesma entrada as formas clássica, de ossos longos e camptomélica [4]. A terminologia das diferenças do desenvolvimento sexual segue o consenso de Chicago de 2005: «homem XX» passou a «DSD 46,XX testicular» e «hermafroditismo verdadeiro» a «DSD 46,XX ovotesticular» [10].

1.5. Definição das entidades do âmbito

A displasia campomélica clássica é uma displasia esquelética de início pré-natal caracterizada por face distintiva, PRS com fenda palatina, encurtamento e encurvamento dos ossos longos e pés botos, acompanhada de laringotraqueomalácia com compromisso respiratório e, na maioria dos indivíduos 46,XY, genitália externa atípica ou feminina [1]. A ACD partilha todos os achados major exceto a curvatura dos ossos longos; perante ossos retos, o achado seguinte a procurar é a hipoplasia das omoplatas [4, 5]. Não existem critérios clínicos de consenso publicados, e nenhum sinal isolado é obrigatório [1].

A forma ligeira com fenótipo ísquio-púbico-patelar designa sobreviventes cujos achados se limitam ou predominam na pelve e nos membros inferiores (rótulas hipoplásicas, pequenos trocânteres hipoplásicos, ossificação ísquio-púbica defeituosa), descritos inicialmente como síndrome ísquio-púbico-patelar e hoje reconhecidos como forma ligeira da displasia campomélica com sobrevida até à idade adulta [1, 7]. O fenótipo ísquio-púbico-patelar é geneticamente heterogéneo: uma parte dos casos deve-se a TBX4 (síndrome da rótula pequena) e outra a SOX9 [6].

O espetro regulador inclui três fenótipos sem displasia campomélica completa, definidos pela posição e pelo tipo de alteração estrutural na região a montante de SOX9: a PRS isolada, associada a translocações e deleções situadas a mais de 1 Mb do gene [8, 15]; a DSD 46,XX testicular ou ovotesticular, associada a duplicações ou triplicações de potenciadores testiculares a montante, que levam à sobre-expressão de SOX9 na ausência de SRY [10, 11]; e a DSD 46,XY com disgenesia gonadal, associada a deleções desses potenciadores [11, 12]. A síndrome de Cooks (braquidactilia-anoníquia), associada a microduplicações não codificantes 5′ de SOX9, é tratada como entidade alélica de evidência limitada [9, 15].

Ficam fora do âmbito a sequência de Robin como entidade geral e o seu diagnóstico diferencial etiológico, a disgenesia gonadal 46,XY de outras causas, a abordagem geral das displasias esqueléticas letais de diagnóstico pré-natal e as fendas orofaciais.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene SOX9 e a proteína

SOX9 situa-se em 17q24.3, tem três exões e codifica um fator de transcrição de 509 aminoácidos da família SOX, aparentada com SRY pelo domínio HMG (high mobility group) de ligação ao ADN [1, 5, 15]. O transcrito de referência MANE Select é NM_000346.4 (ENST00000245479.3), que codifica NP_000337.1 [14]. Os aliases históricos SRA1, CMD1 e CMPD1 refletem a designação dos loci da reversão sexual autossómica e da displasia campomélica antes da clonagem do gene [13, 39].

A proteína organiza-se em domínios funcionais com significado clínico. O domínio HMG ocupa aproximadamente os codões 101 a 180; os 39 a 40 codões que o precedem formam o domínio de dimerização (DIM), que permite a ligação cooperativa ao ADN; seguem-se dois domínios de transativação, o médio (TAM) e o C-terminal (TAC, resíduos 402 a 509), separados por uma região rica em prolina, glutamina e alanina (PQA) [5, 44]. Sock e colaboradores (2003) demonstraram que a dimerização dependente de ADN é um terceiro domínio essencial: a substituição p.(Ala76Glu), encontrada num sobrevivente de longa duração com ACD, e uma deleção em grelha dos resíduos 66 a 75, num doente com displasia grave, aboliam a dimerização e a ativação de alvos como Col11a2 e CD-RAP [45].

2.2. Função de SOX9 na condrogénese, na determinação testicular e noutros órgãos

SOX9 é o regulador-mestre da condrogénese. Liga-se ao motivo ACAAAG em potenciadores e super-potenciadores e ativa COL2A1, COL9A1, COL11A2, ACAN (agrecano), CD-RAP, SOX5 e SOX6; dirige a condensação pré-cartilagínea, a diferenciação e a maturação hipertrófica dos condrócitos e bloqueia a sua conversão em osteoblastos [1, 13]. A regulação de COL2A1 ajuda a explicar a sobreposição fenotípica com a displasia espondiloepifisária congénita e com a síndrome de Stickler, duas colagenopatias do tipo 2 [1]. A cartilagem traqueobrônquica é um dos tecidos afetados, o que dá a base da traqueobroncomalácia que domina a mortalidade neonatal [1, 32].

Na gónada bipotencial 46,XY, SOX9 é o alvo imediato a jusante de SRY: induz a diferenciação das células de Sertoli e, em conjunto com SF1 (NR5A1), ativa a hormona antimülleriana (AMH) [1, 13]. A expressão forçada de Sox9 em ratinhos XX transgénicos basta para induzir o desenvolvimento testicular (Vidal e colaboradores, 2001, citados pelo GeneReviews) [1], e a inativação condicional heterozigótica de Sox9 em células somáticas gonadais de ratinhos XY, que reduz o mRNA em 50%, produz ovotestes, reproduzindo a sensibilidade humana à dose [46]. Em modelos animais, o gene participa ainda na formação do pâncreas, coração, intestino e ouvido interno, o que corresponde às alterações pancreáticas, cardíacas e auditivas descritas na doença humana; crispantes sox9 em Xenopus tropicalis reproduzem parte do fenótipo mandibular, branquial, auditivo, cardíaco e intestinal [1, 47].

2.3. Mecanismos moleculares

A displasia campomélica resulta, na maioria dos casos, de haploinsuficiência. As variantes sem sentido e a maioria das variantes com desvio da grelha de leitura preveem proteínas truncadas e funcionam como alelos de perda de função [1, 41]. Uma parte das variantes truncantes distais, que preservam os domínios DIM e HMG, produz uma proteína estável que se liga ao ADN sem transativar e funciona como dominante negativa: Csukasi e colaboradores (2019) estudaram quatro doentes não aparentados, mostraram síntese de SOX9 truncada nos condrócitos de três e uma transativação de COL2A1 inferior à esperada por simples haploinsuficiência, com um caso de displasia muito grave das vértebras e dos membros [48]. Em sentido oposto, a variante recorrente p.(Tyr440Ter), a mais frequente na displasia campomélica, retém alguma atividade de transativação em ensaios de transfeção e associou-se, em vários doentes, a fenótipo mais leve e sobrevida mais longa (quatro e mais de nove anos nos dois casos de Meyer e colaboradores) [44, 49]. Uma variante com desvio da grelha no codão 507, que prolonga a proteína em 70 resíduos, associou-se a morte logo após o nascimento, possivelmente por instabilidade proteica [44].

As variantes missense concentram-se no domínio HMG e reduzem ou abolem a ligação ao ADN; uma minoria situa-se no domínio de dimerização [15, 44]. Staffler e colaboradores (2010) mostraram que duas missense novas do domínio de ligação ao ADN, p.(His165Gln) e p.(Met113Val), conservavam ligação e transativação residuais e causavam ACD não letal, e propuseram que as variantes com função residual determinam formas ligeiras em que a campomelia e a reversão sexual podem faltar [50]. Um estudo biofísico de 2026 mostrou que p.(Ala76Glu) preserva o enrolamento e a estrutura secundária, mas reduz a estabilidade térmica e pode perturbar a formação de complexos de ordem superior com o ADN [51]. Dois mecanismos raros produzem homozigotia numa doença dominante: a conversão génica mitótica de um alelo materno com p.(Tyr440Ter) de novo, que deixou cerca de 80% dos leucócitos homozigóticos num doente que viveu três meses [49], e uma deleção homozigótica num doente de Taiwan com ACD, reversão sexual 46,XY e esqueleto pouco afetado, para a qual os autores admitiram conversão génica, dissomia uniparental ou crossing over somático [52].

Uma variante não codificante pode igualmente reduzir a dose de SOX9. Von Bohlen e colaboradores (2017) descreveram c.-185G>A de novo na região 5′ não traduzida, que cria um codão de iniciação a montante com melhor contexto de Kozak; a tradução de um péptido curto que termina logo após o AUG normal reduz a síntese da proteína normal e causou ACD [53]. A consequência prática é que a sequenciação deve incluir as regiões não traduzidas [1].

2.4. O domínio regulador a montante e o efeito de posição

SOX9 está no centro de um extenso deserto génico, e a sua expressão em cada tecido depende de potenciadores situados até cerca de 2 Mb a montante e, em menor grau, a jusante [10, 54]. Translocações, inversões e deleções que deixam intacta a região codificante mas separam o gene destes elementos reduzem a expressão por efeito de posição [1, 55]. Wunderle e colaboradores (1998) demonstraram, em ratinhos transgénicos com um cromossoma artificial de levedura (YAC) SOX9-lacZ humano, que um rearranjo a montante semelhante aos da displasia campomélica reduz a expressão sobretudo no tecido condrogénico [56], e Pfeifer e colaboradores (1999) mostraram que os pontos de quebra de translocação estavam dispersos entre 140 e 950 kb a montante, numa sequência de 1063 kb sem genes identificáveis, e que os casos com translocação eram geralmente menos graves do que os casos com variantes na grelha de leitura [43]. Na região entre −350 e −50 kb existem vários potenciadores de cartilagem ativos em fases sucessivas da diferenciação condrocitária (E250 em pré-condrócitos condensados, E195 em condrócitos proliferativos, E84 em todos os condrócitos diferenciados, com sinergia com E70), ativados por SOX9 e por SOX5/SOX6 [57].

A posição dos pontos de quebra define agrupamentos com fenótipos diferentes. Leipoldt e colaboradores (2007) delimitaram um agrupamento proximal entre 50 e 300 kb, cuja borda centromérica foi alargada a 375 kb por uma t(1;17) com curvatura tibial ligeira, criptorquidia e hipospádias num doente 46,XY, e um agrupamento distal entre 899 e 932 kb, cuja borda telomérica foi alargada a 789 kb por uma t(Y;17) com ACD e reversão sexual XY completa [58]. A coorte brasileira de Fonseca e colaboradores (2013) deslocou o limite do agrupamento distal para 601–585 kb [59]. A síntese mais recente distingue quatro agrupamentos a montante: proximal (50–375 kb), o intervalo RevSex de determinação sexual (517–595 kb), distal (601–932 kb) e o agrupamento associado à PRS (1,03–1,26 Mb) [60]. Em geral, quanto mais distante de SOX9 está o ponto de quebra, mais ligeiro é o fenótipo esquelético e o efeito sobre a genitália externa masculina [1, 61]. Velagaleti e colaboradores (2005) descreveram o primeiro ponto de quebra a jusante, a cerca de 1,3 Mb, num feto com ACD e reversão sexual, e uma t(4;17) familiar com quebra a cerca de 900 kb a montante numa família com ACD ligeira e PRS; o elemento SOX9cre1, a cerca de 1,1 Mb, colocaliza com SOX9 no núcleo [62]. Hill-Harfe e colaboradores (2005) descreveram uma família de cinco gerações com t(13;17) equilibrada, quebra a cerca de 932 kb e espetro esquelético ligeiro (PRS, omoplatas hipoplásicas, falta de um par de costelas), transmitida ao longo de várias gerações [1, 63].

A determinação gonadal depende de potenciadores próprios. Croft e colaboradores (2018) identificaram, em quatro doentes com DSD e duplicações ou deleções sobrepostas a montante de SOX9, três potenciadores testiculares sinérgicos que respondem a combinações diferentes de reguladores: a duplicação conduz a DSD 46,XX com reversão sexual e a deleção a DSD 46,XY com reversão sexual [11]. No ratinho, o potenciador Enh13, com 557 pb e situado a 565 kb do início da transcrição, é indispensável para iniciar o testículo; a sua deleção produz fêmeas XY, e o elemento é conservado numa região humana de 32,5 kb cuja deleção se associa a reversão sexual XY [64]. Fonseca e colaboradores situaram um potenciador testicular a 517–595 kb, além do potenciador TESCO, a 10–15 kb do gene [59]. Na face, dois agrupamentos de potenciadores na região da PRS regulam SOX9 em progenitores da crista neural a distâncias até 1,45 Mb (agrupamento EC1.45); a especificidade facial da PRS resulta da atividade contextual destes elementos e da maior sensibilidade da mandíbula à redução de Sox9, pelo que a PRS foi descrita como «enhanceropatia» [65]. A Tabela 2.1 resume os potenciadores conhecidos no domínio topológico de SOX9.

Tabela 2.1. Potenciadores selecionados no domínio topológico de SOX9 (coordenadas GRCh38, distância ao gene) [60]

2.5. Espetro de variantes e nomenclatura

As variantes de SOX9 na displasia campomélica são sobretudo privadas. A coorte brasileira de Mattos e colaboradores (2015) compilou cerca de 70 variantes: os codões de terminação prematura representavam cerca de 45% e as variantes de splicing cerca de 4% [66]; uma série indonésia de 2026 refere mais de 200 variantes documentadas [23]. A EuroGentest descreve o espetro como composto sobretudo por variantes pontuais (missense, sem sentido, splicing) e pequenas inserções ou deleções com desvio da grelha; as missense agrupam-se no domínio HMG, com duas exceções no domínio de dimerização; deleções grandes que incluem SOX9 ou a região a montante são ocasionais; e inversões ou translocações que interrompem o domínio regulador explicam «alguns por cento» dos casos [15]. A Tabela 2.2 apresenta as variantes citadas neste artigo, normalizadas no transcrito MANE com o VariantValidator.

Tabela 2.2. Variantes de SOX9 citadas, normalizadas em NM_000346.4 / NP_000337.1 (GRCh38, NC_000017.11) [14]

Vários relatos anteriores à adoção sistemática da nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) usam numeração de cDNA antiga, cuja origem nem sempre é o A do ATG; mantém-se por isso a nomenclatura original, sem conversão manual: «261-262insG» e «888-889insC» (Okamoto 2010) [74], inserção de C no nucleótido 1096 (Cameron 1996) [75] e «972delC (P200fsX218)» (Cost 2009) [76]. Na coorte brasileira, as variantes foram descritas sobre a sequência de referência CCDS11689.1: três sem sentido (p.Lys151Ter, p.Ser41Ter, p.Gln232Ter), três com desvio da grelha e uma alteração do aceitador do intrão 1 (IVS1-2A>G) [66]. Como notas de correção de fontes: um artigo descreve a região a montante em «19q24.3–25», gralha por 17q24.3–q25 [66], e outro atribui à displasia campomélica o número OMIM 608160, que é o do gene, sendo o do fenótipo 114290 [1, 60].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo

As primeiras séries não encontraram correlações nítidas: Meyer e colaboradores (1997) estudaram doze doentes, encontraram variantes missense e sem sentido com e sem reversão sexual e concluíram por uma penetrância variável da reversão sexual [44]. A mesma variante com desvio da grelha foi encontrada em dois doentes 46,XY não aparentados, um com fenótipo masculino e outro com reversão sexual [42], e a mesma inserção de SOX9 produziu, em três irmãos, um 46,XY com DSD ovotesticular e genitália atípica, um 46,XY e uma 46,XX ambos com ovários bilaterais e genitália feminina [75]. O mesmo alelo pode, portanto, dar CD ou ACD, graus diferentes de DSD e sobrevidas muito distintas [4, 66].

Existem, contudo, correlações parciais com valor clínico. Nos sobreviventes de longo prazo e na ACD são mais frequentes as translocações ou inversões a montante do que as variantes codificantes [1]. A campomelia ligeira e a ACD estão sobrerrepresentadas entre os portadores de translocações e inversões (nove de quinze casos com pontos de quebra bem definidos na série de Leipoldt); apenas cerca de 10% dos indivíduos com variantes codificantes têm ACD, e trata-se sobretudo de missense no domínio HMG ou de dimerização; e as deleções a montante descritas associavam-se todas a ACD, como a deleção de 1,5 Mb de novo identificada por hibridização genómica comparativa em array (array-CGH) num caso com reversão sexual XY [1, 58, 77, 78]. Na revisão de Towers e colaboradores (2026), das 21 ACD com missense, seis situavam-se no domínio de dimerização e quinze no HMG, enquanto nas 18 CD com missense todas estavam no HMG exceto uma no TAC [5]. Uma revisão de 2022 afirmou que as variantes do domínio de dimerização não causam reversão sexual, mas essa generalização assenta em poucos casos [79].

A revisão de Towers e colaboradores é a fonte mais completa sobre a relação entre classe de alteração e sobrevida. Os autores analisaram mais de 1500 resumos e mais de 500 artigos (264 referências até 2025), reclassificaram como ACD os casos descritos como CD com ossos retos e calcularam a sobrevida excluindo interrupções de gravidez e casos sem desfecho [5]. Os resultados (Tabela 2.3) vêm de casos publicados, com viés provável a favor de sobreviventes e duplicação de doentes impossível de excluir nos casos anteriores a 1990, e as proporções internas variam ligeiramente entre secções do artigo; não constituem uma estimativa populacional de sobrevida [5].

Tabela 2.3. Desfecho por classe de alteração de SOX9 em casos publicados (revisão até 2025, excluindo interrupções e casos sem desfecho) [5]

Os autores resumem a sobrevida além do primeiro ano na CD em cerca de 25% ou menos para deleções, inserções, variantes sem sentido e de splicing (22% para as sem sentido e 0% para as de splicing), cerca de 40% para as missense e cerca de 75–80% para os rearranjos de 17q [5]. Mansour e colaboradores (1995) já tinham observado, na série do Reino Unido, que os doentes com rearranjos de 17q tinham fenótipo mais leve e que dois dos três sobreviventes eram portadores desses rearranjos [38]. A coorte brasileira não encontrou correlação entre a posição das variantes truncantes e a sobrevida [66], e dois doentes japoneses com variantes truncantes graves sobreviveram mais de cinco anos [74].

Há duas divergências entre fontes quanto à gravidade da ACD. A EuroGentest (2013) considera que a ACD é, clinicamente, na maioria tão grave como a forma clássica [15], enquanto a revisão de 2026 encontra cerca de 90% de sobrevida na ACD geneticamente confirmada [5]; um artigo de 2025 cita 65% de sobrevida além do primeiro ano na ACD, por atribuição a outra fonte [60]. As diferenças podem refletir a época, o viés de publicação e a definição de ACD (curvatura ausente versus ligeira).

2.7. Penetrância, expressividade e mosaicismo

As variantes da região codificante de SOX9 têm penetrância completa para a displasia; os pontos de quebra muito distantes do gene podem não ter penetrância completa [1]. A expressividade é variável dentro da mesma família: um pai com displasia ligeira e inteligência normal teve uma filha 46,XY mais gravemente afetada [80]; uma mãe com o alelo p.(His169Gln) e fenótipo ligeiro teve um filho com ACD [5, 81]; uma deleção de cerca de 1 Mb a montante segregou em três gerações com PRS isolada num membro, ACD noutros e dificuldades de aprendizagem nos homens afetados [82]. A reversão sexual nos indivíduos 46,XY é de penetrância incompleta, e a mesma alteração pode associar-se a morfologias gonadais diferentes [4, 44].

O mosaicismo tem expressão clínica variável. Foram documentados mosaicismo germinativo paterno (sangue dos pais normal, três filhos afetados) [75], mosaicismo somático paterno para uma deleção de SOX9 num pai fenotipicamente normal com dois filhos afetados [83], mosaicismo materno somático e germinativo com alterações esqueléticas ligeiras na mãe de dois filhos com CD clássica [68], mosaicismo somático paterno sem sinais clínicos nem radiológicos [84], mosaicismo materno em linfócitos para p.(Glu148Ter) sem anomalias físicas [5] e mosaicismo somático com componente germinativo identificado por microarray de polimorfismos de nucleótido único (SNP) no contexto de diagnóstico pré-implantação [85]. As implicações para o aconselhamento estão na secção 8.

2.8. Entidades alélicas e reguladoras

Sequência de Pierre Robin isolada. Benko e colaboradores (2009) ligaram a PRS isolada a 17q24 e encontraram um agrupamento de pontos de quebra de translocação entre 1,06 e 1,23 Mb a montante de SOX9, microdeleções de cerca de 1,5 Mb centroméricas e teloméricas ao gene e uma variante pontual num elemento conservado com função de potenciador que alterava a ligação de MSX1 [8]. Gordon e colaboradores (2014) descreveram duas novas deleções a montante em famílias com PRS, validaram potenciadores craniofaciais em ratinho e peixe-zebra e situaram o locus da PRS a cerca de 1,2–1,5 Mb; notaram que a PRS é frequentemente um endofenótipo da displasia campomélica e que translocações, deleções e duplicações numa região de cerca de 2 Mb reproduzem total ou parcialmente o espetro CD-DSD [54]. Duas famílias com deleção de cerca de 1 Mb a montante tinham PRS isolada, cardiopatia congénita isolada ou ambas, o que sugere potenciadores cardíacos nessa região [86]. Em 2025, deleções do agrupamento EC1.45 causaram PRS em peixe-zebra, e variantes de origem neandertal nesse agrupamento aumentaram a atividade em progenitores da crista neural [87]; um estudo de associação genómica na coorte finlandesa FinnGen (2647 casos de retrognatia mandibular e 497 020 controlos) encontrou um sinal em SOX9 (rs7225448), com variantes em desequilíbrio de ligação em potenciadores distais, e outro em NOG [88]. O painel de especialistas do ClinGen classificou a relação SOX9–PRS isolada como limitada (0 a 6 pontos), por haver poucos casos e por ser difícil interpretar variação não codificante; a classificação significa evidência insuficiente para incluir o gene em painéis diagnósticos de PRS isolada, não ausência de relação [9]. A EuroGentest indica que translocações ou deleções situadas a mais de 1 Mb a montante podem dar apenas PRS isolada, sem outros sinais de CD ou ACD [15].

DSD 46,XX testicular ou ovotesticular por duplicação a montante. Pequenas duplicações ou triplicações, em mosaico ou não, das regiões reguladoras de SOX9 provocam sobre-expressão suficiente para anular a repressão da via ovárica e conduzir à formação de testículos ou ovotestículos na ausência de SRY; também foram descritas translocações equilibradas envolvendo 17q24.3 e duplicação de todo o gene [10]. Huang e colaboradores (1999) descreveram um recém-nascido com hipospádias penoescrotal grave e gónadas palpáveis, cariótipo 46,XX,dup(17)(q23.1q24.3)/46,XX em mosaico, de novo e de origem materna, SRY negativo [89], e Cox e colaboradores (2011) uma DSD testicular 46,XX familiar com duplicação de SOX9 [90]. As duplicações associadas a SOX9 parecem mais frequentemente associadas a DSD ovotesticular do que testicular, e os dois fenótipos não foram descritos na mesma família [10]. Numa série turco-alemã de 2025, doze indivíduos 46,XX SRY negativos com duplicações a montante de 107 a 941 kb, diagnosticados entre 0,1 e 55 anos, incluíam sete (58%) com DSD testicular ou ovotesticular e cinco (41%) portadores assintomáticos identificados por rastreio familiar, sem correlação entre o tamanho da duplicação e o fenótipo [91]. Num modelo murino de 2026, alterações subtis no potenciador Enh13, incluindo a inserção de um único nucleótido, causaram reversão completa XX para masculino, por perturbação da repressão por RUNX1, NR5A1 e GATA4 [92]. A duplicação de SOX9 causa apenas reversão sexual XX, sem displasia [1]. A DSD 46,XX não é característica dos indivíduos 46,XX com displasia campomélica [10].

DSD 46,XY por deleção a montante ou por variantes codificantes sem displasia. Bhagavath e colaboradores (2014) descreveram três irmãs 46,XY com reversão sexual sem displasia campomélica, portadoras de uma deleção heterozigótica de 349 kb situada 353 kb a montante de SOX9, herdada do pai e ausente na mãe, com expressão de SOX9 reduzida e gonadoblastoma em duas das três; SRY e NR5A1 eram normais [12]. O GeneReviews das DSD 46,XY não sindrómicas classifica as regiões reguladoras de SOX9 como causa rara de disgenesia gonadal completa e parcial, de herança autossómica dominante [22]. Em 1997, nenhuma de 18 mulheres com disgenesia gonadal XY (síndrome de Swyer) tinha alteração de SOX9 detetável por análise de polimorfismos de conformação de cadeia simples (SSCP), o que indicou que as variantes codificantes raramente causam reversão XY sem malformação esquelética [44]; a revisão de 2026 inclui, contudo, duas missense, p.R394G e p.R437C, descritas em DSD 46,XY isolada [5]. A disgenesia gonadal 46,XY de outras causas entra no diferencial.

Forma ligeira com fenótipo ísquio-púbico-patelar. A síndrome ísquio-púbico-patelar é heterogénea: com TBX4 (17q21–q22), o curso é benigno, salvo luxação ou instabilidade patelar recorrente; com SOX9, pode haver atraso do desenvolvimento, as sincondroses ísquio-púbicas são largas e os ísquios largos e verticais [6]. Offiah e colaboradores (2002) mostraram que os sobreviventes de displasia campomélica têm as características radiológicas da síndrome descrita antes como ísquio-púbico-patelar [7]. Matsushita e colaboradores (2013) descreveram uma família japonesa com fenótipo sobreponível entre displasia campomélica ligeira e síndrome da rótula pequena (ossificação ísquio-púbica defeituosa, colo femoral alongado, rótulas hipoplásicas, afastamento entre o primeiro e o segundo dedos do pé), com SOX9 p.(His169Gln), TBX4 negativo e transativação reduzida mas não abolida [81].

Síndrome de Cooks e outras associações. Microduplicações de elementos não codificantes 5′ de SOX9 associam-se a braquidactilia-anoníquia, compatível com a síndrome de Cooks [15, 93]. O ClinGen classificou a relação SOX9–síndrome de Cooks como limitada; nessas duplicações, que incluem KCNJ2 e KCNJ16, o mecanismo proposto é a cooptação de elementos reguladores de SOX9 por outros genes, e não existe modelo animal [9]. A revisão de 2026 cita ainda missense isoladas em malformações vertebrais congénitas (p.M469V) e num defeito de odontogénese (p.T240P), cuja relação causal não foi avaliada por painéis de curadoria [5].

2.9. Validade gene-doença e dosagem

O painel de especialistas em doenças esqueléticas do ClinGen curou nove genes e 26 relações gene-doença; a relação SOX9–displasia campomélica obteve a classificação definitiva (12 pontos ou mais), e o painel separou as três entidades associadas a SOX9 pelo mecanismo: perda de função codificante na displasia, deleções não codificantes que reduzem a expressão na PRS e rearranjos que cooptam elementos reguladores na síndrome de Cooks [9, 94]. A pontuação de haploinsuficiência de SOX9 no ClinGen é 3 (evidência suficiente), e não existe avaliação de acionabilidade [13].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão de conjunto e fontes de dados

A informação clínica provém de relatos de caso e de séries pequenas: à data da revisão do GeneReviews, cerca de cem indivíduos, incluindo fetos, tinham variante patogénica de SOX9 identificada, com dados dispersos [1]. As séries com denominador são a revisão de Houston e colaboradores (97 doentes, 1983) [32], o estudo nacional do Reino Unido de Mansour e colaboradores (36 doentes, 1995) [38], a coorte brasileira de Mattos e colaboradores (nove doentes, 2015) [66] e a revisão de casos publicados de Towers e colaboradores (mais de 250 casos de CD e 85 de ACD, 2026) [5]. O estudo de Mansour e colaboradores sobre o fenótipo dos sobreviventes (2002) é citado pelo GeneReviews, mas o seu texto não foi obtido para este artigo [1, 71]. A Tabela 3.1 compara as manifestações segundo as principais obras de referência.

Tabela 3.1. Manifestações por domínio segundo as obras de referência

3.2. Esqueleto apendicular e axial

O encurvamento dos ossos longos é mais marcado na tíbia, que se curva anteriormente, com uma covinha cutânea sobre o ponto de encurvamento máximo; os fémures também se curvam, os perónios são curtos e os membros superiores são habitualmente normais na imagem pré-natal [3, 55]. Ao nascer, os membros são curtos e o tronco tem comprimento normal; com a progressão da cifoescoliose, o tronco torna-se curto em relação aos braços [3]. As ancas luxadas e os pés equinovaros são frequentes [32].

As anomalias axiais condicionam a morbilidade dos sobreviventes. Numa série de oito doentes com idade média de seis anos e cinco meses, a ossificação tardia dos pedículos torácicos médios esteve presente em todos, a escoliose média foi de 63° nos sete doentes não tetraplégicos, a hipercifose torácica média de 126° em seis (75%) e a cifose cervical média de 66° em três (38%); a hipoplasia dos corpos vertebrais foi considerada a causa principal da deformidade [97]. A hipoplasia ou malformação vertebral, sobretudo cervical, pode levar a compressão medular se não for estabilizada cirurgicamente e pode ser a causa de morte nos que sobrevivem ao período neonatal [1]. Lekovic e colaboradores descreveram ossificação incompleta dos pedículos cervicais com instabilidade e cifose cervical congénita que, apesar de redução fechada e ortótese à medida, evoluiu para lesão medular completa [98]. A ausência de pedículos cervicais e torácicos dificulta a instrumentação cirúrgica (secção 7) [3, 99].

3.3. Via aérea e aparelho respiratório

Muitos recém-nascidos morrem pouco depois do nascimento por insuficiência respiratória; ao contrário de outras displasias letais, a causa não é a hipoplasia da caixa torácica, mas a instabilidade da via aérea (traqueobroncomalácia) ou da coluna cervical [1]. A broncoscopia em dois lactentes mostrou compromisso anatómico da via aérea superior e laringotraqueobroncomalácia difusa, com obstrução inspiratória e expiratória grave que, somada ao defeito restritivo da parede torácica, leva rapidamente a insuficiência respiratória; a traqueostomia pode melhorar temporariamente a situação, mas novas agressões respiratórias podem ser fatais [95, 100]. A obstrução é multinível: soma a micrognatia e a glossoptose da PRS, a malácia laríngea e traqueobrônquica, a estenose subglótica em alguns casos e o tórax pequeno [32, 101, 102]. A série de Cincinnati, com seis doentes traqueostomizados ou dependentes de ventilador seguidos em média 12,2 anos, mostra que a sobrevivência a longo prazo é possível com reconstrução da via aérea (secção 7) [103]. Nos sobreviventes persistem apneias recorrentes e problemas respiratórios, e a escoliose grave pode manter a dependência de ventilador mesmo após a correção da via aérea [3, 103].

3.4. Diferenciação sexual, gónadas e função endócrina

A proporção de indivíduos 46,XY com genitália feminina ou atípica é dada de forma diferente pelas fontes: cerca de 75% segundo o GeneReviews, o Bone Dysplasias e o Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar [1, 4, 104], «cerca de dois terços» segundo o Smith [3] e a «maioria» segundo o Oxford Desk Reference [96]. Os números aproximam-se: na série do Reino Unido, a razão de sexos cromossómicos era de cerca de 1:1, com predomínio de fenótipo feminino, e três quartos dos 46,XY tinham reversão sexual ou genitália atípica [38]; um artigo de 2025 refere que cerca de dois terços dos 46,XY têm disgenesia gonadal [60]; na coorte brasileira, apenas um de três doentes 46,XY tinha reversão sexual [66]. As diferenças refletem amostras pequenas e critérios diferentes (genitália externa versus histologia gonadal), e nenhuma das fontes indica o denominador de forma comparável.

O espetro de diferenciação sexual vai do fenótipo feminino à genitália atípica, e a morfologia gonadal assemelha-se à da disgenesia gonadal XY, de testículos disgenéticos a ovotestículos e ovários disgenéticos [4]; foi descrita DSD ovotesticular num feto com ACD [105]. A genitália interna é variável, com mistura de estruturas müllerianas e wolffianas [1]. As gónadas disgenéticas com cromossoma Y têm risco de tumores de células germinativas: foram descritos gonadoblastoma bilateral numa menina 46,XY de três anos (o primeiro caso documentado) [106], gonadoblastoma bilateral, um deles com focos de gonadoblastoma «dissecante», numa menina de um ano [107] e disgerminoma numa rapariga de oito anos com nefrocalcinose medular, urolitíase e má rotação renal [76]. Na família com deleção a montante sem displasia, duas das três irmãs 46,XY tinham gonadoblastoma [12].

A função endócrina apresenta particularidades descritas em relatos recentes. Numa menina 46,XY com ACD e disgenesia gonadal completa, a minipuberdade estava ausente, com gonadotrofinas baixas às cinco e oito semanas, seguidas mais tarde de subida da hormona foliculoestimulante (FSH) para 38,2 UI/L, compatível com hipogonadismo hipergonadotrófico [60]. Uma adolescente 46,XY sobrevivente de longa duração apresentou amenorreia primária com hipogonadismo hipogonadotrófico (gonadotrofinas baixas e esteroides sexuais minimamente detetáveis), um achado inesperado numa doença de disgenesia gonadal primária [108]. Uma mulher japonesa de 34 anos com ACD, translocação t(11;17) e cromossoma Y com SRY presente teve a menarca aos 33 anos e quatro meses, após terapêutica com estrogénio seguida de estrogénio-progestativo [109]. A agenesia dos bolbos olfativos, descrita em vários doentes, evoca a síndrome de Kallmann, mas a subida posterior das gonadotrofinas no caso polaco sugere neurónios produtores da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) normais; os autores atribuíram a ausência de minipuberdade à doença grave concomitante [60, 110].

3.5. Desenvolvimento neurológico e cognição

O desenvolvimento intelectual dos sobreviventes é descrito de forma divergente. O GeneReviews afirma que o intelecto é normal [1]; o Smith refere que, embora haja sobreviventes com inteligência normal, a maioria tem défice intelectual ligeiro a moderado [3]; o Bone Dysplasias afirma que alguns sobreviventes tiveram atraso e outros inteligência normal, e que o atraso do desenvolvimento é comum nos casos de fenótipo ísquio-púbico-patelar por SOX9 [4, 6]. Os relatos individuais cobrem todo o espetro: desenvolvimento psicomotor e intelectual normais numa mulher brasileira com ACD por translocação [59], desenvolvimento intelectual e social normal aos quatro anos com atraso inicial da fala na menina polaca [60], atraso apenas da linguagem aos três anos no caso de Towers [5], atraso motor e défice de atenção num doente indonésio [23], dificuldades de aprendizagem nos homens de uma família com deleção a montante que inclui KCNJ2 e KCNJ16 [82] e deficiência intelectual profunda numa mulher japonesa com ACD por translocação [109]. Um doente de seis anos e meio com CD clássica frequentava o primeiro ano numa escola regular [111]. A hipotonia de origem central contribui para a dificuldade respiratória precoce [32]. Sem a série de sobreviventes de 2002, cujo texto não foi obtido, não é possível dar uma proporção com denominador; a divergência mantém-se e deve ser exposta às famílias.

3.6. Forma acampomélica

A ACD representa cerca de 10% dos casos de displasia campomélica [52, 60, 78]. Partilha a face, a PRS, as omoplatas hipoplásicas, as asas ilíacas estreitas, os pedículos torácicos hipomineralizados, os 11 pares de costelas, os pés botos, a traqueomalácia e a reversão sexual na maioria dos XY, mas sem curvatura ou com curvatura ligeira dos ossos longos [1, 112]. Metade dos casos com rearranjos de 17q não tem campomelia ou tem-na ligeira [112]. A ACD é muitas vezes ignorada ou mal diagnosticada por faltar o sinal que dá nome à doença [15, 113]. Glass e Rosenbaum acrescentaram ao fenótipo as órbitas pouco profundas em duas irmãs [33], e a agenesia dos bolbos olfativos foi proposta como indicador diagnóstico [110]. Num caso de ACD por p.(Lys106Glu), o encurvamento foi visível na ecografia até à 18.ª semana e depois desapareceu [3, 67]. Uma deleção homozigótica num doente 46,XY com reversão sexual e esqueleto minimamente afetado levou os autores a recomendar que se considere a ACD perante reversão sexual 46,XY com alterações esqueléticas discretas [52].

3.7. Formas ligeiras e sobreviventes adultos

Nos sobreviventes observam-se altura variavelmente afetada (alguns recém-nascidos com baixa estatura significativa, outros no intervalo normal), escoliose habitualmente progressiva que contribui para a baixa estatura e pode dar sinais neurológicos, instabilidade cervical, hipoacusia, por vezes com necessidade de próteses, e cardiopatias numa minoria [1]. A carta de Unger sobre «a forma mais ligeira de displasia campomélica» discutiu este extremo do espetro [114]. A forma ligeira com fenótipo ísquio-púbico-patelar foi descrita em sobreviventes com achados de CD discretos e sem a face típica, a fenda palatina, as omoplatas pequenas ou as anomalias vertebrais [4, 7]. Uma rapariga de 10,5 anos com CD ligeira e p.(Pro170Leu) de novo tinha baixa estatura de início pré-natal, dismorfia facial, limitação da pronossupinação, unhas displásicas, epífises em cone da falange média do segundo dedo, braquidactilia, quartos metacarpos curtos, subluxação radial e da cabeça femoral, omoplatas hipoplásicas, sínfise púbica não ossificada e atraso da idade óssea [69]. A mesma variante foi encontrada numa doente de Mansour e colaboradores viva aos 21 anos [5, 71].

Existem adultos com diagnóstico tardio. Uma mulher de 18 anos foi diagnosticada depois de dar à luz uma filha com CD clássica [4], e outros adultos foram identificados após o nascimento de um filho afetado [1]. Os sobreviventes adultos com translocações incluem doentes vivos aos 32, 35, 29, 28, 23 e 15 anos no último seguimento [5]. Uma mulher australiana com ACD por t(2;17), insuficiência ventilatória e cifoescoliose grave levou a termo uma gravidez [115]. As complicações tardias descritas são hipoacusia de condução, miopia, cáries dentárias, apneia recorrente e problemas respiratórios [3].

3.8. História natural e doença tratada

A maior parte dos dados de sobrevida provém de casos publicados com cuidados heterogéneos e raramente descritos. Na coorte brasileira (2000–2013), dois doentes foram nados-mortos e todos os nados-vivos morreram nos primeiros três meses, com sobrevidas registadas de 1, 7, 11 e 82 dias [66]. Na revisão de 2026, 87% dos 164 casos de CD sem teste genético morreram até ao primeiro ano [5]. Em contraste, as séries de doentes tratados em centros com reconstrução da via aérea e cirurgia da coluna incluem adolescentes e adultos jovens (idade média de 19,4 anos na série de Cincinnati) [103, 116]. Os números de sobrevida não podem por isso ser transpostos entre épocas e contextos: a sobrevida de um recém-nascido depende da gravidade da malácia, da classe genética e da disponibilidade de traqueostomia, ventilação prolongada e cirurgia especializada.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

No primeiro trimestre, a suspeita pode surgir perante translucência da nuca aumentada ou higroma quístico associados a alterações dos membros inferiores. Massardier e colaboradores descreveram dois fetos com higroma e anomalias dos membros inferiores, mas não dos superiores, com displasia campomélica confirmada pela fetopatologia, e propuseram o estudo de SOX9 perante esta associação [24]; Zhen e colaboradores destacaram o higroma e os membros inferiores micromélicos como marcadores do primeiro trimestre [117]. Um feto com ACD tinha translucência da nuca de 5,6 mm às 13 semanas, fémur normal às 22 semanas e atraso de crescimento dos ossos longos só às 32 semanas [118]. Na ecografia morfológica do segundo trimestre, o encurvamento simétrico do fémur e sobretudo da tíbia, com pés botos e micrognatia, sugere o diagnóstico [1, 55]. As omoplatas hipoplásicas são o achado mais específico, mas só uma avaliação dirigida as identifica [15]. A discordância entre o sexo cromossómico (vilosidades, amniocentese ou sexagem por ADN fetal livre) e a genitália feminina na ecografia num feto com membros curtos ou curvos é um sinal de alerta específico [55, 96, 118]. Polihidrâmnio, macrocefalia relativa e micrognatia completam o quadro [3, 5].

4.2. Recém-nascido

Deve suspeitar-se de displasia campomélica num recém-nascido com membros inferiores curtos e curvos com covinhas pré-tibiais, PRS com fenda palatina, macrocefalia relativa, tórax pequeno, pés botos e ancas luxáveis, sobretudo se houver dificuldade respiratória [1]. Uma criança com genitália feminina ou atípica e cariótipo 46,XY, ou um recém-nascido fenotipicamente feminino com displasia esquelética, deve fazer pensar na doença, e o cariótipo é obrigatório em todo o fenótipo feminino com displasia sugestiva [13, 106]. No caso de ossos retos, a combinação de PRS com omoplatas pequenas é a pista: numa criança de 18 meses sem campomelia, a palpação de escápulas pequenas e a PRS sugeriram a doença [4]. Num recém-nascido com PRS aparentemente isolada, a presença de 11 pares de costelas, omoplatas hipoplásicas, pedículos torácicos hipomineralizados ou anomalias cervicais na radiografia de tórax aponta para ACD [5, 59].

4.3. Infância, adolescência e idade adulta

Na infância, as formas ligeiras apresentam-se com baixa estatura, escoliose ou cifoescoliose, idade óssea atrasada, omoplatas hipoplásicas e 11 pares de costelas, como na doente brasileira referenciada aos 12 anos por baixa estatura [59]. Na adolescência, uma rapariga com amenorreia primária, cariótipo 46,XY e antecedentes de PRS ou de anomalias esqueléticas pode ter uma forma de sobrevivente [108]. No adulto, o diagnóstico é por vezes feito retrospetivamente após o nascimento de um filho afetado, e o exame clínico e radiológico cuidadoso dos pais aparentemente saudáveis identifica manifestações mínimas ou mosaicismo [4, 68, 80]. Um fenótipo ísquio-púbico-patelar com ísquios largos e verticais, hipoplasia escapular ou atraso do desenvolvimento orienta para SOX9 e não para TBX4 [6].

4.4. Sinais de urgência

Os sinais que exigem ação imediata são a dificuldade respiratória com estridor, apneias, dessaturação ou falência de extubação no recém-nascido, que sugerem laringotraqueobroncomalácia ou obstrução pela PRS [1, 95]; os sinais de compressão medular (perda de força, alteração dos reflexos, retenção urinária) num doente com cifose cervical, pelo risco de lesão medular completa [1, 98]; e a necessidade de anestesia ou de manipulação da via aérea, pelo risco de lesão cervical e de apneias pós-operatórias [1, 119]. Numa rapariga 46,XY com gónadas disgenéticas ainda presentes, uma elevação de marcadores tumorais ou uma massa gonadal exige avaliação cirúrgica [60, 76].

4.5. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal bioquímico ou molecular para a displasia campomélica. A deteção depende da ecografia pré-natal e do exame do recém-nascido [1, 120].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios e achados sugestivos

Não há critérios diagnósticos clínicos de consenso publicados. O diagnóstico estabelece-se em regra pela clínica e pela radiologia; nenhum sinal isolado é obrigatório, e os achados radiográficos, consistentes entre doentes, são as pistas mais fiáveis [1]. A identificação de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica que envolva SOX9 estabelece o diagnóstico quando a clínica e a radiologia são inconclusivas [1]. A EuroGentest considera que o diagnóstico definitivo é possível na maioria dos casos pela radiologia, mas que o estudo molecular de SOX9 e do domínio regulador é importante porque as alterações reguladoras e cromossómicas tendem a ter melhor prognóstico e porque alguns doentes têm apenas alterações esqueléticas parciais, como braquidactilia ou PRS [15]. A Tabela 5.1 reúne os achados sugestivos.

Tabela 5.1. Achados sugestivos de displasia campomélica

5.2. Avaliação inicial

A avaliação de um caso suspeito inclui radiografia completa do esqueleto (crânio e coluna de frente e perfil, tórax, pelve, membros, mãos e pés), cariótipo ou outro teste que determine o sexo cromossómico, exame da via aérea e avaliação auditiva [1, 120]. O cariótipo é obrigatório em todo o fenótipo feminino para identificar os indivíduos 46,XY, porque o resultado condiciona a gonadectomia [13, 106]. A ecografia pélvica e renal, a ecocardiografia e, se houver suspeita de anomalia do sistema nervoso central, a imagem cerebral completam a caracterização; a ecografia transfontanelar e renal e a ecocardiografia foram usadas nos casos publicados recentes [5, 60].

5.3. Estratégia de teste genético

O GeneReviews propõe duas vias segundo o fenótipo [1]. Quando o fenótipo é distintivo, começa-se pela sequenciação de SOX9 (que deteta pequenas inserções e deleções, missense, sem sentido e de splicing); se for negativa, faz-se pesquisa de deleções e duplicações dirigida ao gene; o microarray cromossómico (CMA) deteta grandes deleções e duplicações, incluindo SOX9 e a região a montante; e o cariótipo é feito se o estudo de SOX9 não for diagnóstico, para detetar translocações recíprocas de 17q24.3–q25.1 sem alteração do número de cópias. Em alternativa, um painel de displasias esqueléticas que inclua SOX9 tem composição adaptada à apresentação (membros curvos no feto, PRS no recém-nascido). Quando o fenótipo não é distintivo, usa-se a sequenciação do exoma (a mais utilizada) ou do genoma e, se o exoma não for diagnóstico e houver indícios de herança dominante, um exome array para deleções e duplicações exónicas [1]. A EuroGentest recomenda a sequenciação dos três exões e das junções exão-intrão, que deteta cerca de 90% das variantes em CD e ACD, seguida de pesquisa de deleções grandes por reação em cadeia da polimerase (PCR) quantitativa ou array-CGH e de citogenética para translocações e inversões, o que eleva a deteção para cerca de 95%, com confirmação por um segundo produto de PCR independente [15]. A revisão de 2026 recomenda o estudo de SOX9 com a região a montante ou a sequenciação do genoma completo [5]. O Oxford Desk Reference lembra que a translocação do cromossoma 17 com disrupção de SOX9 é uma das alterações citogenéticas específicas das displasias esqueléticas, o que justifica o cariótipo [121].

5.4. Rendimento dos métodos

O GeneReviews apresenta dois conjuntos de números que não coincidem [1]. No texto, uma variante patogénica heterozigótica envolvendo SOX9 é encontrada em cerca de 90% dos afetados e uma deleção intersticial ou translocação recíproca de 17q24.3–q25.1 em 5% (dados não publicados de G. Scherer). Na Tabela 1 do mesmo capítulo, as proporções atribuídas a cada método são as da Tabela 5.2. Ambos são estimativas dos autores; não devem ser somados nem interpretados como sensibilidade clínica, porque medem a proporção de probandos com variante detetável por cada método em séries de referência.

Tabela 5.2. Proporção de probandos com variante detetável por método (GeneReviews, Tabela 1) [1]

A EuroGentest estima uma sensibilidade analítica e clínica de cerca de 95%, uma especificidade de 100% e um valor preditivo positivo «quase 100%» [15]. Esses 95% correspondem à proporção de casos com alteração detetável pela estratégia completa em séries de referência, e não a um estudo independente de sensibilidade clínica. Numa coorte brasileira estudada apenas por sequenciação de Sanger, a taxa de deteção foi de 7/9 (78%), e os dois casos negativos não foram estudados para deleções intragénicas nem para alterações do número de cópias (CNV) reguladoras [66]. Uma série chinesa de 100 fetos com anomalias posturais (2020–2025) obteve 12% de diagnósticos por CMA ou sequenciação de baixa cobertura de CNV e 19,3% por exoma (17/88; intervalo de confiança a 95% de 11,7% a 29,1%), sem nenhum caso de SOX9 [122].

5.5. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui a displasia campomélica. A sequenciação de SOX9 não deteta deleções que incluam o gene inteiro, as deleções e translocações da região a montante, as inversões nem os rearranjos equilibrados [1, 15]. O exoma não deteta, em regra, uma deleção de 606 kb que contenha SOX9, como no feto chinês com higroma em que só o CMA em vilosidades identificou a alteração; os autores propuseram combinar CMA e exoma nos fetos com higroma e displasia esquelética [123]. O CMA não deteta translocações equilibradas, e a sua resolução no deserto génico em torno de SOX9 depende da plataforma; as CNV nessa região podem não ser identificadas pelos algoritmos automáticos, pelo que o laboratório deve confirmar que analisa e reporta variantes nesse intervalo [1, 10]. Numa série de DSD 46,XX, uma duplicação não detetada por um microarray de 300 000 sondas foi identificada por MLPA e confirmada por um microarray de 750 000 sondas, e os autores recomendaram microarrays de alta resolução (mais de 500 000 sondas) como teste primário na DSD 46,XX SRY negativa [91]. As translocações aparentemente equilibradas exigem cariótipo, e o seu ponto de quebra só se define por hibridização in situ por fluorescência (FISH), sequenciação do genoma ou mapeamento ótico do genoma (OGM): numa criança 46,XY com PRS, anomalias esqueléticas e genitália feminina, o exoma não foi informativo e SOX9 não tinha variantes, mas o cariótipo mostrou uma t(5;17)(q22;q23.1) de novo, e a sequenciação do genoma e o OGM localizaram o ponto de quebra a montante do gene [124]. Um ponto de quebra em 17q23.1, fora da região habitualmente aceite, foi também descrito numa menina 46,XY com gonadoblastoma bilateral [107]. Variantes não codificantes na região 5′ não traduzida exigem que a sequenciação inclua essa região [53]. O mosaicismo somático parental pode escapar à análise do sangue, e o mosaicismo germinativo não é detetável no sangue [15, 84].

5.6. Interpretação e conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000346.4), a nomenclatura HGVS ao nível do cDNA e da proteína, a zigosidade, a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), a origem quando os pais foram testados e, para CNV e rearranjos, as coordenadas genómicas com a versão do genoma de referência e a distância a SOX9 [1, 14]. As classes patogénica e provavelmente patogénica são equivalentes para a decisão clínica [1]. Uma VUS heterozigótica em SOX9 não estabelece nem exclui o diagnóstico; é o caso de p.(Ala116Val), classificada como VUS (critérios PM2, PM1 e PP3) num rapaz indonésio com quadro clínico típico, cujos pais não foram testados [1, 23]. Na mesma série, p.(Arg107Gly) foi classificada como provavelmente patogénica (PM1, PM2, PM5 e PP3) [23]. A segregação familiar e a demonstração de ocorrência de novo são os passos mais úteis para reclassificar estas variantes. Para os rearranjos, a distância do ponto de quebra ao gene tem valor prognóstico (secção 2.6) [1, 5].

5.7. Diagnóstico das entidades reguladoras sem displasia

Na DSD 46,XX SRY negativa, as duplicações ou triplicações a montante de SOX9 são uma causa muito rara quando a genitália é masculina típica e rara quando é atípica; SRY explica cerca de 80% dos casos com genitália masculina típica [10]. A sequenciação não as deteta; o CMA deteta-as com sensibilidade inferior a 100%, dependente da plataforma, e a do genoma não está estabelecida [10]. Na disgenesia gonadal 46,XY, a deleção de potenciadores a montante é uma causa rara de disgenesia completa ou parcial [11, 22], e o seu estudo exige CMA de alta resolução da região. Na PRS isolada, a relação com SOX9 tem evidência limitada, e o ClinGen não recomenda a inclusão do gene em painéis para esse fenótipo [9].

5.8. Diagnóstico pré-natal

A diretriz da ACMG e da International Skeletal Dysplasia Society (2009) recomenda que os fetos com ossos longos no percentil 5 ou abaixo, ou mais de 3 desvios-padrão abaixo da média, sejam avaliados num centro com experiência em displasias esqueléticas (no texto, fémur ou úmero abaixo do percentil 5 ou de −2 desvios-padrão antes das 24 semanas), com aconselhamento genético [120]. A avaliação deve medir e comparar com normas o crânio, o perfil facial, a mandíbula, as clavículas, as omoplatas, o perímetro torácico, os corpos vertebrais, todos os ossos longos, as mãos e os pés; a razão fémur/pé é de cerca de 1,0 ao longo da gestação, e ossos longos mais de 3 desvios-padrão abaixo da média com perímetro cefálico acima do percentil 75 tornam forte a suspeita de displasia [120]. Uma razão perímetro torácico/perímetro abdominal inferior a 0,6 (0,618 no texto) ou uma razão comprimento femoral/perímetro abdominal inferior a 0,16 sugerem fortemente letalidade perinatal, com exceções [120]. Como a letalidade na displasia campomélica decorre sobretudo da via aérea e não da hipoplasia torácica, estes índices são menos informativos nesta doença [1]. A exatidão do diagnóstico ecográfico de rotina das displasias é de cerca de 40%, pelo que o diagnóstico deve ser sempre confirmado após o parto [120]. A diretriz é anterior ao uso corrente do exoma e do genoma.

Na displasia campomélica, a idade gestacional de deteção varia. Na série italiana de cinco casos com diagnóstico pré-natal, a displasia foi vista no primeiro trimestre num caso, no segundo em três e no terceiro num, com variante de SOX9 de novo nos quatro fetos interrompidos e mosaicismo somático paterno sem sinais clínicos nem radiológicos no caso levado a termo [84]. O diagnóstico ecográfico diferencial com a osteogénese imperfeita é difícil: numa série de oito casos, três de osteogénese imperfeita imitaram a displasia campomélica e o único caso de displasia campomélica foi diagnosticado como osteogénese imperfeita [125]. A ACD é difícil de reconhecer antes do nascimento, porque a ecografia não avalia com fiabilidade a ossificação e porque a micrognatia e os pés botos são inespecíficos e tendem a ser atribuídos a PRS isolada [5]. A ressonância magnética fetal é útil para a coluna e a ecografia tridimensional para a face [120]. A agenesia dos bolbos olfativos foi proposta como indicador, com prevalência desconhecida [110].

O Oxford Desk Reference sugere considerar a sexagem fetal por ADN livre, porque um feto aparentemente feminino na ecografia pode ser 46,XY com reversão sexual [55]. Perante discordância entre o sexo cromossómico e o fenotípico, devem excluir-se primeiro a contaminação por células maternas (a causa mais provável), a troca de amostras e o quimerismo por gémeo evanescente, antes de admitir uma discordância verdadeira [96]. Michel-Calemard e colaboradores usaram o doseamento de testosterona no líquido amniótico para documentar o fenótipo feminino num feto 46,XY [118].

No estudo molecular pré-natal, Towers e colaboradores sugerem, como opinião dos autores, que perante fémur ou tíbia curvos sem diagnóstico firme se ofereça sequenciação do genoma em líquido amniótico, e que, confirmada a displasia campomélica, a alteração de SOX9 seja caracterizada para orientar o aconselhamento segundo a classe [5]. O GeneReviews nota que um painel multigénico ou o exoma podem ser mais eficientes perante sinais inespecíficos [1], e a combinação CMA com exoma cobre as deleções [123]. Deve guardar-se ADN fetal, com consentimento, para diagnóstico futuro [55, 120]. Após uma interrupção ou um óbito perinatal, a diretriz de 2009 recomenda radiografias anteroposteriores de todo o esqueleto apendicular, incluindo mãos e pés, e de frente e perfil do crânio e coluna, fotografias, autópsia, colheita de cartilagem e osso para histomorfologia e conservação de tecido ou ADN [120]. O consenso internacional de 2018 sobre avaliação pré-natal e parto nas displasias esqueléticas (método Delphi com 13 peritos, 40 recomendações consensuais) não foi lido em texto integral, e as suas recomendações individuais não são reproduzidas [126]. Não foi encontrada diretriz da International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG) específica das displasias esqueléticas.

5.9. Algoritmo prático

Tabela 5.3. Algoritmo diagnóstico por contexto

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Membros curvos no período pré-natal

O encurvamento femoral é um achado frequente e inespecífico [4]. Como a osteogénese imperfeita é mais comum do que a displasia campomélica, é a causa mais frequente de membros curvos na ecografia pré-natal [1]. O Oxford Desk Reference distingue o encurvamento simétrico, com predomínio tibial, que aponta para displasia campomélica (com pés botos, reversão sexual e cardiopatia), osteogénese imperfeita do tipo IIB ou síndrome de Beemer-Langer, do envolvimento assimétrico ou de um só osso, mais provavelmente esporádico, vascular ou ambiental [55]. A revisão de 2026 enumera como diferencial pré-natal de fémur ou tíbia curvos a acondroplasia, a síndrome de Antley-Bixler, a displasia campomélica, a síndrome de Cumming, a displasia diastrófica, a hipofosfatasia, a displasia de Kniest, a displasia cifomélica, a displasia mesomélica de Langer, a síndrome de Larsen, a osteogénese imperfeita dos tipos 2 e 3, a síndrome de Schwartz-Jampel, a displasia espondiloepifisária congénita (SEDC), a síndrome de Stüve-Wiedemann, a displasia tanatofórica e a síndrome de Weismann-Netter-Stuhl; e, para omoplatas hipoplásicas, a ACD, a síndrome de Antley-Bixler, a displasia campomélica e a displasia cleidocraniana [5]. A Tabela 6.1 compara os diferenciais principais.

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial dos membros curvos e do fenótipo campomélico (AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva)

6.2. Diferencial pós-natal

Após o nascimento, os principais diferenciais são a SEDC e a síndrome de Stickler, ambas por COL2A1 e de herança dominante, que partilham a face, a fenda palatina e, na SEDC, os membros curtos; as radiografias distinguem-nas [1]. No esqueleto sem campomelia, a combinação de omoplatas hipoplásicas, 11 pares de costelas, asas ilíacas estreitas e verticais e pedículos torácicos hipomineralizados é a que separa a ACD da PRS isolada e das outras displasias [4, 5]. A displasia de Cousin partilha a hipoplasia escapular e ilíaca, mas não tem a PRS nem a hipoplasia dos pedículos torácicos [129]. Os sobreviventes com achados ligeiros de displasia campomélica, sem a face típica, a fenda palatina, as escápulas pequenas ou as anomalias vertebrais, foram designados como síndrome ísquio-púbico-patelar [4, 7].

6.3. Diferencial da reversão sexual e da genitália atípica

Num recém-nascido com genitália atípica ou num fenótipo feminino 46,XY, o diferencial inclui a síndrome de Smith-Lemli-Opitz (DHCR7), a síndrome WAGR (deleção 11p13), as síndromes de Denys-Drash e de Frasier (WT1), a deficiência de 5α-redutase, a deficiência de 17β-hidroxiesteroide desidrogenase, a insensibilidade parcial aos androgénios (AR) e as deleções 9p24.3 (DMRT1/2) ou 10q26 [96]. Nas mulheres 46,XY, as variantes ou deleções de SRY explicam apenas 15% a 20% dos casos; somam-se a insensibilidade completa aos androgénios, a displasia campomélica, a monossomia 9p24 e a duplicação Xp21.2–p22.2 (reversão sensível à dose), e cerca de 80% das mulheres XY com disgenesia gonadal ficam sem etiologia definida [96]. Entre as displasias com membros curtos, a displasia campomélica, a síndrome de Smith-Lemli-Opitz e algumas displasias de costelas curtas com polidactilia podem ter reversão sexual, o que torna obrigatória a avaliação da genitália externa na ecografia [128]. A distinção faz-se pela radiologia esquelética e pelo estudo molecular.

6.4. Sequência de Pierre Robin

A PRS é frequentemente um endofenótipo da displasia campomélica [54]; entre os genes de interesse na PRS inclui-se SOX9, e entre as aberrações cromossómicas a deleção de 17q [133]. Perante uma PRS, a displasia campomélica deve ser considerada quando há omoplatas pequenas, ossos curvos, 11 pares de costelas, alterações cervicais ou genitália discordante do cariótipo [4, 5]. Mesmo sem esses sinais, rearranjos ou deleções muito a montante de SOX9 podem causar PRS isolada, e uma família com deleção de cerca de 1 Mb mostrou continuidade fenotípica entre PRS isolada e ACD [8, 82].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento modificador da doença, e a secção de terapêuticas em investigação do GeneReviews não nomeia nenhum candidato [1, 13]. A gestão é de suporte e multidisciplinar, dirigida às manifestações que determinam a sobrevida e a função: a via aérea, a coluna cervical e toracolombar, a fenda palatina e a alimentação, as ancas e os pés, a audição e, nos indivíduos 46,XY com disgenesia gonadal, o risco de tumores de células germinativas e a função endócrina [1]. A gestão da via aérea neonatal é o principal determinante da sobrevida precoce [13]. As decisões de reanimação e de cuidados intensivos no recém-nascido devem ter em conta que a sobrevida depende da classe genética e da gravidade da malácia, e que a letalidade é menor do que a descrita em fontes de divulgação, que referem uma letalidade de «90%» que não reflete a ACD [5]. Para os fetos viáveis com displasia esquelética, a diretriz de 2009 recomenda um plano pré-parto com obstetrícia, neonatologia, anestesiologia e genética, porque muitos recém-nascidos com displasias não letais têm compromisso respiratório imediato e a macrocefalia relativa pode dificultar o parto vaginal [120]. No caso de ACD descrito por Towers e colaboradores, a intubação na sala de partos foi necessária por compromisso respiratório moderado [5].

Tabela 7.1. Avaliações recomendadas após o diagnóstico nos lactentes que sobrevivem ao período neonatal (GeneReviews, Tabela 3) [1]

Tabela 7.2. Tratamento das manifestações (GeneReviews, Tabela 4, completada com as séries publicadas)

7.2. Via aérea e respiração

A obstrução da via aérea na displasia campomélica é multinível e resulta da soma da PRS, da laringomalácia, da traqueobroncomalácia difusa, da estenose subglótica em alguns doentes e do defeito restritivo da parede torácica [32, 95, 101]. A broncoscopia é o exame que caracteriza a malácia: foi usada para documentar a traqueobroncomalácia nos primeiros casos descritos [95, 100] e, no caso polaco, a laringotraqueoscopia ao terceiro dia mostrou traqueomalácia em dois terços do comprimento traqueal, e a angiotomografia identificou um anel vascular pelo tronco braquiocefálico que comprimia a traqueia e o brônquio esquerdo, tratado por suspensão do tronco braquiocefálico [60]. A traqueostomia e a gastrostomia foram necessárias aos seis meses no doente brasileiro com t(17;20), após falência do desmame ventilatório e um episódio de apneia com bradicardia grave que exigiu compressões torácicas [59], e aos três meses num doente coreano com laringomalácia grave, que morreu aos quatro meses por insuficiência respiratória progressiva [135].

As séries mais recentes mostram que a reconstrução da via aérea é possível. Em Cincinnati, seis doentes com displasia campomélica traqueostomizados ou dependentes de ventilador por obstrução multinível (idade média de 19,4 anos; seguimento médio de 12,2 anos) foram tratados por uma equipa de via aérea: quatro fizeram reconstrução aberta e foram descanulados; um fez reconstrução de uma estenose subglótica completa, com melhoria, mas manteve-se dependente de ventilador por escoliose grave; e dois não precisaram de reconstrução, deixaram o ventilador e estavam em avaliação para descanulação [103]. Os autores propuseram orientações clínicas para a gestão da via aérea, cujo texto não foi consultado [103]. Em 1996, Ruan e colaboradores descreveram a primeira reconstrução laringotraqueal em tempo único com enxerto de costela para laringotraqueomalácia difusa e estenose subglótica moderada [102].

Os consensos sobre a sequência de Robin aplicam-se à componente orofaríngea da obstrução. O consenso clínico internacional de 2016 define a PRS como micrognatia, glossoptose e obstrução da via aérea superior, descreve a obstrução como multinível e intermitente, sobretudo durante o sono, e recomenda estudos do sono e avaliação inicial da gravidade respiratória e dos problemas alimentares [136]. Um comentário de 2025 discutiu a procura de consenso no diagnóstico e na gestão dos lactentes com sequência de Robin [137]. O International Pediatric Otorhinolaryngology Group (IPOG) publicou em 2020 recomendações de peritos sobre a avaliação pós-natal, a obstrução antenatal e a gestão perinatal da via aérea na PRS [138]. A diretriz europeia da ERN CRANIO sobre a sequência de Robin (2024) não foi obtida em texto integral, e as suas recomendações não são reproduzidas [29, 139]. Esses consensos não abordam a traqueobroncomalácia, que na displasia campomélica pode manter a obstrução depois de corrigida a componente mandibular; no caso de Towers e colaboradores, os eventos respiratórios posicionais por micrognatia levaram a distração mandibular duas semanas após a alta da unidade de cuidados intensivos neonatais [5].

7.3. Fenda palatina e alimentação

A fenda palatina é tratada por uma equipa craniofacial, e o momento do encerramento depende da estabilidade respiratória [1, 134]. Narimatsu e colaboradores realizaram uma palatoplastia de Furlow aos dois anos e nove meses, depois da estabilização respiratória, e reviram a literatura sobre o momento e a técnica [134]. Nos casos recentes, a palatoplastia foi feita aos dez meses [60] e sete meses após a alta neonatal [5]. As dificuldades alimentares, agravadas pela fenda, são frequentes na PRS [136]; a gastrostomia foi usada em vários doentes e pôde ser retirada aos 16 meses no caso de Towers [5, 59]. Numa criança indiana com ACD, o neurocirurgião desaconselhou a extensão cervical durante a palatoplastia pelo estreitamento do canal na ressonância magnética, e a cirurgia decorreu sem intercorrências com essas precauções [140].

7.4. Coluna vertebral

A coluna é o principal problema ortopédico dos sobreviventes. A cifoescoliose cervicotorácica progride, compromete a função pulmonar e pode causar compressão medular; a cirurgia é muitas vezes necessária na infância e o colete geralmente não ajuda [1, 116]. Numa série retrospetiva de Minneapolis com oito doentes (seguimento médio de três anos e nove meses), cinco começaram por ortótese e seis acabaram por precisar de cirurgia; as complicações incluíram pseudartrose em 50% e problemas neurológicos em 33%, e os autores recomendaram artrodese anterior e posterior não instrumentada com imobilização em gesso-halo pós-operatória para prevenir a progressão e as sequelas potencialmente fatais [116]. Coscia e colaboradores recomendaram o tratamento ativo das deformidades porque os doentes sobrevivem mais do que se pensava [97]. A ausência de pedículos impede muitas vezes a fixação: numa rapariga de dez anos com cifoescoliose progressiva, compromisso neurológico e estenose torácica, a descompressão e a artrodese C2–L4 foram feitas com parafusos pediculares onde possível e cabos sublaminares, porque a fixação pedicular era impossível na coluna cervical baixa e torácica alta e média e os elementos posteriores «flutuantes» impediam a fixação laminar cervical baixa; com ortótese cervicotoracolombossagrada, houve melhoria neurológica e ausência de falência do material aos dois anos [99]. Num recém-nascido com cifoescoliose cervical e torácica grave e compromisso respiratório, os autores consideraram que a intervenção pode ser apropriada em doentes selecionados [141]. A instabilidade cervical neonatal tem prognóstico reservado: a redução fechada com ortótese à medida não evitou uma lesão medular completa num doente [98]. Uma rapariga de seis anos e meio fez duas artrodeses posteriores cervicais e duas torácicas, com complicações perioperatórias significativas [111].

7.5. Ancas, pés e membros

A luxação ou subluxação das ancas e os pés botos são tratados pela ortopedia, com correção cirúrgica dos pés [1]. No caso de Ray e Bowen, o arnês de Pavlik foi usado na lactância para a subluxação das ancas, e foram necessárias libertação de deformidades complexas dos pés e osteotomia tibial [111]. Numa menina de dois anos operada a uma luxação da anca, o pós-operatório foi complicado por vários episódios de apneia por traqueobroncomalácia, com admissão em cuidados intensivos pediátricos [119]. Nas formas ligeiras com fenótipo ísquio-púbico-patelar, a instabilidade patelar e as deformidades dos pés são tratadas com medidas ortopédicas [6].

7.6. Audição, visão e dentes

A hipoacusia, de condução ou neurossensorial, é acompanhada pela audiologia, com próteses auditivas quando necessário [1, 3]. A miopia e as cáries dentárias descritas nos sobreviventes justificam vigilância oftalmológica e dentária, sem intervalo definido nas fontes [3]. Uma rapariga equatoriana de quatro anos tinha hipoacusia de condução bilateral e malformação de Chiari do tipo 1 [79].

7.7. Gónadas: atribuição de sexo, gonadectomia e risco tumoral

A atribuição de sexo num recém-nascido com genitália verdadeiramente atípica deve ser discutida por uma equipa de DSD num centro terciário [96]. Minto e colaboradores (2003) questionaram a cirurgia genital na infância e defenderam uma abordagem conservadora que adie a cirurgia para permitir a participação do próprio, posição também discutida por Reiner e Gearhart (2004) [96]. Os documentos de atualização de 2016 do consenso internacional sobre DSD, incluindo a atribuição de género, existem mas não foram consultados em texto integral para este artigo [142, 143]. A associação DSD Families apoia famílias com diferenças do desenvolvimento sexual [31].

Nos indivíduos 46,XY com genitália subvirilizada ou feminina, o GeneReviews recomenda a remoção das gónadas pelo risco aumentado de gonadoblastoma, e reconhece que não há dados sobre a idade adequada para a intervenção [1]. Em 1995, Hong e colaboradores, ao descreverem o primeiro gonadoblastoma bilateral na doença, recomendaram cariótipo em todas as meninas fenotípicas com displasia campomélica logo que a displasia seja reconhecida e gonadectomia se o cariótipo contiver um cromossoma Y ou um fragmento de Y [106]. A revisão de 2025 de Witchel e Reyes-Múgica sobre tumores nas DSD não menciona especificamente SOX9, mas considera alto o risco de tumores de células germinativas na disgenesia gonadal completa 46,XY e recomenda a gonadectomia bilateral após o diagnóstico confirmado; na disgenesia gonadal parcial o risco está mal estabelecido e é maior com gónadas intra-abdominais [25]. A mesma revisão sublinha que nem a ecografia nem a ressonância magnética dão pormenor histológico, que não há marcadores séricos fiáveis, que a laparoscopia é útil, que as biópsias devem incluir a superfície gonadal, que a histologia com imuno-histoquímica deve ser lida por especialista, que a decisão deve ser partilhada com o doente e a família e que se deve considerar a preservação da fertilidade quando houver tecido testicular [25].

Os casos publicados sustentam esta recomendação: gonadoblastoma bilateral aos três anos [106] e a um ano [107], disgerminoma aos oito anos com gónada aumentada [76] e gonadoblastoma em duas de três irmãs com deleção a montante sem displasia [12]. No caso polaco, os marcadores tumorais (alfa-fetoproteína, gonadotrofina coriónica humana beta, ou βhCG, e lactato desidrogenase) foram vigiados até à gonadectomia, feita após uma elevação isolada de βhCG aos 24 meses; a histologia não mostrou tumor [60]. Os autores notam que a elevação dos marcadores indica tipicamente doença já invasiva, que a vigilância oncológica não é eficaz como alternativa à cirurgia e que a gonadectomia se justifica mesmo com histologia negativa, porque as gónadas disgenéticas não têm potencial hormonal nem germinativo [60]. Na série indonésia, os pais recusaram a laparoscopia para localizar as gónadas apesar da recomendação de gonadectomia pré-pubertária [23].

As fontes divergem quanto ao momento. O GeneReviews não define idade [1]; a revisão de 2025 recomenda a gonadectomia após o diagnóstico confirmado de disgenesia completa [25]; os relatos de caso realizaram-na entre um e oito anos ou recomendaram-na antes da puberdade [23, 76, 107]. A ocorrência de gonadoblastoma bilateral a um ano e de disgerminoma aos oito anos mostra que o risco existe na primeira infância [76, 107]. Nos indivíduos 46,XY com fenótipo masculino e testículos descidos, como o rapaz indonésio com p.(Ala116Val), as fontes não definem vigilância tumoral específica [23].

7.8. Indução pubertária e terapêutica hormonal

Na disgenesia gonadal completa 46,XY, a puberdade é atrasada e surge amenorreia primária com hipogonadismo hipergonadotrófico na adolescência [25]. As fontes específicas da displasia campomélica sobre indução pubertária são relatos de caso. Harrison e Millington (2025) trataram uma adolescente 46,XY com amenorreia primária e hipogonadismo hipogonadotrófico com um quarto de um sistema transdérmico de estradiol de 0,025 mg (dose equivalente de 0,00625 mg), com titulação planeada para doses crescentes ao longo de um ano, para induzir a puberdade, promover o crescimento ósseo e permitir a concordância com a identidade de género [108]. Trata-se de uma dose de relato de caso, usada fora de indicação específica para a doença, e não de uma posologia validada; o relato não indica a marca comercial, e as fontes consultadas não incluem os rótulos de estradiol para indução pubertária. Na mulher japonesa com ACD e translocação, a menarca ocorreu aos 33 anos e quatro meses após estrogénio seguido de estrogénio-progestativo, sem doses descritas no resumo [109]. As fontes consultadas não definem um esquema de indução pubertária próprio da doença; aplicam-se os protocolos endocrinológicos gerais, que não fazem parte das fontes deste artigo.

7.9. Anestesia, perioperatório e atividades a evitar

A anestesia para imagiologia ou cirurgia comporta risco, e qualquer procedimento num doente com anomalia da coluna cervical exige cuidado especial com a manipulação cervical e a via aérea [1]. A avaliação da coluna cervical e do canal raquidiano por radiografia e, se necessário, ressonância magnética antes de qualquer anestesia permitiu evitar a extensão cervical numa palatoplastia [140]. A traqueobroncomalácia expõe a apneias pós-operatórias, como na criança operada à anca que precisou de cuidados intensivos [119], e a apneia aguda complicou o pós-operatório da cirurgia vascular no caso polaco [60]. No Funchal, um rapaz com displasia campomélica morreu aos 16 meses por hipertermia maligna; os autores lembram que a hipertermia maligna é rara mas foi associada a displasias esqueléticas, sem relação causal estabelecida com a displasia campomélica [144]. A ortopedia de Ray e Bowen e a cirurgia da coluna de McDowell e colaboradores descreveram complicações perioperatórias significativas [99, 111]. Não há circunstâncias conhecidas a evitar, mas nos sobreviventes com malformações cervicais é razoável limitar as atividades com flexão ou extensão extremas, como cambalhotas [1].

7.10. Gravidez, lactação e transição

Algumas mulheres afetadas reproduziram-se [1]. Uma mulher australiana com ACD por t(2;17), insuficiência ventilatória e cifoescoliose grave teve uma gravidez bem-sucedida [115]. As fontes consultadas não descrevem protocolos específicos de gravidez, parto ou lactação; o risco reprodutivo e o diagnóstico pré-natal estão na secção 8. A transição para cuidados de adultos envolve sobretudo a coluna, a via aérea e a ventilação, a audição e, nas mulheres 46,XY, a terapêutica hormonal de substituição; as fontes não descrevem um modelo de transição próprio da doença [1, 103].

7.11. Situação regulamentar

Tabela 7.3. Situação regulamentar

A ausência de registos foi verificada por pesquisa no ClinicalTrials.gov e na literatura até 10 de outubro de 2026; uma pesquisa negativa não prova a inexistência de programas não publicados [26].

7.12. Ensaios clínicos e estudos de intervenção

Não existe nenhum ensaio clínico terapêutico registado para a displasia campomélica ou para a ACD; a pesquisa no ClinicalTrials.gov (termos «campomelic», «campomelic dysplasia» e «SOX9 dysplasia», 10 de outubro de 2026) devolveu apenas estudos não relacionados [26]. A evidência sobre intervenções provém de séries retrospetivas e de relatos de caso, resumidos na Tabela 7.4.

Tabela 7.4. Estudos de intervenção disponíveis (não há ensaios aleatorizados)

Estes estudos não permitem estimar efeitos com intervalos de confiança nem comparar técnicas entre si: são séries pequenas, retrospetivas, de centros únicos e sem grupo de comparação, com viés de seleção dos doentes que chegaram vivos à intervenção. Não existem ensaios negativos publicados, porque não existem ensaios; as conclusões dos autores (por exemplo, a preferência por artrodese não instrumentada com gesso-halo) são opiniões baseadas na experiência, e a técnica de instrumentação descrita em 2017 mostra que as abordagens evoluíram [99, 116].

7.13. Novidades dos últimos doze meses

Tabela 7.5. Novidades de outubro de 2025 a outubro de 2026, por nível de evidência

As pesquisas não identificaram terapias génicas, moduladores farmacológicos de SOX9, comunicados de empresas, pareceres ou processos regulamentares para a doença [26].

7.14. Diretrizes e documentos de consenso

Não existe uma diretriz clínica específica da displasia campomélica. A gestão assenta no GeneReviews, que exprime opinião de peritos, e em documentos de áreas adjacentes, listados na Tabela 7.6.

Tabela 7.6. Diretrizes e documentos de consenso aplicáveis

As divergências relevantes entre fontes são três. Quanto ao momento da gonadectomia, o GeneReviews não define idade, a revisão de 2025 recomenda-a após o diagnóstico confirmado e os relatos de caso propõem a idade pré-pubertária [1, 23, 25]. Quanto à ortótese na cifoescoliose, o GeneReviews afirma que o colete geralmente não ajuda e a série de Minneapolis mostrou que cinco de oito doentes começaram por ortótese e seis precisaram de cirurgia [1, 116]. Quanto ao diagnóstico pré-natal invasivo após um filho com doença de novo, a diretriz de 2009 considera a questão controversa, dado o risco relativamente baixo de mosaicismo germinativo, enquanto a EuroGentest o considera indicado com um risco de recorrência de cerca de 5% [15, 120].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e riscos de recorrência

A displasia campomélica é autossómica dominante e resulta tipicamente de uma variante de SOX9 de novo; raramente, de um rearranjo cromossómico de novo ou herdado [1]. A maioria dos pais não é afetada, mas alguns adultos foram diagnosticados após o nascimento de um filho afetado, pelo que se recomenda testar os pais para a variante ou o rearranjo do probando e examiná-los clínica e radiologicamente [1, 68, 80]. A Tabela 8.1 resume os riscos por cenário.

Tabela 8.1. Riscos de recorrência por cenário

Os dados empíricos confirmam um risco baixo mas não nulo. No estudo do Reino Unido, entre 41 irmãos de 36 casos índice havia dois afetados (proporção de segregação de 0,05; intervalo de confiança a 95% de cerca de 0,00 a 0,11) [38]. A maioria dos casos é de novo, e o pequeno número de recorrências deve-se a mosaicismo gonadal [3, 55].

8.2. Mosaicismo parental

O mosaicismo parental tem formas diferentes, com consequências distintas para o aconselhamento. Os pais podem ter mosaicismo apenas germinativo, sem alteração no sangue: na família de Cameron e colaboradores, três filhos foram afetados com sangue dos pais normal [75]. Podem ter mosaicismo somático detetável no sangue, sem qualquer sinal clínico ou radiológico, como o pai de um feto italiano [84], o pai fenotipicamente normal com deleção de SOX9 em mosaico e dois filhos afetados [83] e a mãe com mosaicismo em linfócitos para p.(Glu148Ter) sem anomalias físicas [5]. Ou podem ter manifestações ligeiras, como a mãe com alterações esqueléticas discretas e mosaicismo somático para c.441del, com dois filhos com CD clássica; os autores recomendaram exame clínico e radiológico meticuloso dos pais aparentemente saudáveis [68]. O teste do sangue dos pais deteta apenas mosaicismo somático e não exclui o germinativo [15]. Um casal fenotipicamente normal com duas gestações anteriores com CD fetal, sem variante identificada no sangue por métodos convencionais, recorreu a fertilização in vitro com diagnóstico genético pré-implantação (PGD) baseado em haplótipos: nenhum embrião pôde inicialmente ser declarado livre, porque todos partilhavam um haplótipo com o produto da conceção; um microarray de SNP do sangue periférico identificou a mulher como mosaico somático com componente germinativo, e um de cinco embriões euploides foi considerado livre de doença e transferido, sem gravidez viável [85].

8.3. Transmissão familiar nas formas reguladoras e ligeiras

A transmissão vertical é mais frequente nas formas ligeiras. Foram descritas a transmissão mãe-filha de CD clínica [37], uma t(13;17) em cinco gerações [63], uma t(4;17) familiar com ACD ligeira [62], uma deleção de 960 kb a montante transmitida de uma mãe com ACD a uma criança 46,XY com DSD [78], uma deleção de cerca de 1 Mb em três gerações com fenótipos de PRS isolada a ACD [82] e uma deleção de 349 kb presente no pai não afetado e nas três filhas 46,XY com reversão sexual, o que demonstra que a DSD tem expressão dependente do sexo cromossómico e penetrância variável [12]. Na DSD 46,XX por duplicação a montante, a herança é autossómica dominante limitada ao sexo: só os indivíduos 46,XX são afetados; a transmissão por um pai 46,XY não afetado foi demonstrada em pelo menos duas famílias com DSD testicular e três com DSD ovotesticular; todos os portadores 46,XY descritos são homens férteis anatomicamente típicos; e um pai XY herdou a duplicação da mãe 46,XX fértil [10]. Numa série de 2025, as duplicações eram herdadas do pai em três casos e de uma mãe assintomática em dois [91]. Se os pais não forem portadores, o risco não é superior ao empírico, embora seja teoricamente maior por mosaicismo germinativo paterno; os indivíduos com DSD 46,XX testicular não sindrómica são inférteis [10].

8.4. Teste em cascata

Quando o probando tem um rearranjo, o cariótipo dos pais deve ser feito, e, se um progenitor tiver um rearranjo equilibrado, deve oferecer-se análise cromossómica aos familiares em risco [1, 55]. Nas famílias com duplicação ou deleção a montante, o rastreio familiar identifica portadores assintomáticos, incluindo mulheres 46,XX portadoras de duplicação e homens 46,XY portadores de deleção [12, 91]. A mulher brasileira com ACD por translocação equilibrada procurou aconselhamento aos 31 anos sobre o risco para a descendência, o que ilustra a necessidade de revisitar o aconselhamento na idade adulta [59].

8.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Numa gravidez com variante familiar conhecida, é possível o diagnóstico pré-natal em vilosidades coriónicas ou amniócitos e o teste genético pré-implantação (PGT); num rearranjo familiar, o cariótipo em amniócitos ou vilosidades [1, 15]. O teste pré-natal preditivo só é possível se a variante tiver sido identificada numa gravidez ou num indivíduo anterior [15]. Após um filho com doença de novo, a diretriz de 2009 considera controversa a oferta de teste invasivo, dado o risco relativamente baixo de mosaicismo germinativo [120], enquanto a EuroGentest a considera justificada com um risco de cerca de 5% [15]; a ecografia dirigida às omoplatas, ao tórax e aos ossos longos é um complemento [15]. Os PGT baseados em haplótipos podem falhar quando o progenitor portador não é conhecido [85]. Nos probandos sem diagnóstico molecular, recomenda-se guardar ADN [1, 120]. Na sexagem por ADN fetal livre, a genitália feminina num feto com ADN de cromossoma Y deve fazer pensar em reversão sexual [55].

8.6. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento antes de uma nova gravidez deve abordar o modo de herança, o risco de recorrência estimado e a sua incerteza, a existência de mosaicismo germinativo não detetável no sangue, as opções de diagnóstico pré-natal e pré-implantação e os seus limites, e o prognóstico segundo a classe genética [1, 5, 15]. No aconselhamento pré-natal após o diagnóstico, os autores da revisão de 2026 recomendam informar segundo a classe de alteração e lembram que a informação disponível na internet sobrestima a letalidade [5]. A associação Antenatal Results and Choices e a Contact a Family foram indicadas pelo Oxford Desk Reference como recursos para as famílias, no Reino Unido [55]. As fontes consultadas não definem a idade adequada para testar menores assintomáticos; nas DSD 46,XX por duplicação, os portadores 46,XY descritos são homens férteis anatomicamente típicos, enquanto as portadoras 46,XX têm risco de DSD [10].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Não existem dados populacionais fiáveis sobre a prevalência da displasia campomélica. Os autores do GeneReviews estimam uma prevalência de 1:40 000 a 1:80 000 [1], o mesmo intervalo dado pela EuroGentest sem indicação de população nem de método [15]. A base GeneGuidance regista 1,9 por 100 000, o ponto médio desse intervalo, que deve ser lido como ordem de grandeza e não como taxa medida [13]. Uma série indonésia de 2026 cita cerca de 1:200 000 nascimentos, por atribuição a outra fonte e sem base populacional explícita [23]. As duas estimativas diferem por um fator de duas a cinco vezes e nenhuma vem de um registo de base populacional. Nenhuma inclui as DSD 46,XX por duplicação nem a PRS isolada por rearranjo a montante. A prevalência atribuída pelo Orphanet à PRS isolada (ORPHA:718) não se aplica à displasia campomélica (ORPHA:140) [16, 17].

Os números das entidades relacionadas medem outra coisa. A DSD 46,XX testicular não sindrómica de todas as causas tem uma prevalência de cerca de 1:20 000 homens, e SRY explica cerca de 80% dos casos com genitália masculina típica; SOX9 é uma causa muito rara a rara [10, 96]. A disgenesia gonadal completa 46,XY de todas as causas tem uma incidência de cerca de 1:80 000 a 1:100 000 nascimentos [25]. A ACD representa cerca de 10% dos casos de displasia campomélica [52, 78], mas os autores de uma série indiana defenderam que estará entre as displasias esqueléticas mais comuns e é frequentemente mal diagnosticada, o que, a ser verdade, levaria a subestimar a frequência [113].

9.2. Estados Unidos, Europa e outras regiões

Europa. O estudo do Reino Unido de Mansour e colaboradores (1995) é a série nacional de referência: 36 doentes recolhidos por apuramento múltiplo em centros de genética, radiologia e anatomia patológica, com razão de sexos cromossómicos de cerca de 1:1 e três quartos dos 46,XY com reversão sexual ou genitália atípica; não é um estudo de prevalência [38]. Outras séries europeias são a italiana de cinco casos com diagnóstico pré-natal [84], a francesa de dois casos detetados no primeiro trimestre [24], a família italiana de três gerações com deleção a montante [82], os casos alemães de ACD com missense hipomórficas [50], o caso lituano com p.(Lys106Glu) [67] e o caso polaco descrito na secção 10 [60]. Uma série turco-alemã de 2025 reuniu doze casos 46,XX com duplicações a montante [91], e um relato de 2019 descreveu um diagnóstico pré-natal por deleção de SOX9 na Turquia [146].

Estados Unidos. As séries cirúrgicas de Minneapolis (oito doentes com cifoescoliose) e de Cincinnati (seis doentes com via aérea reconstruída) e a revisão de Houston e colaboradores (97 doentes) são as principais fontes norte-americanas; descrevem doentes referenciados a centros terciários e não a frequência na população [32, 103, 116]. A revisão de 2026, feita nos Estados Unidos, reúne casos publicados de todas as origens [5].

Ásia e outras regiões. Foram descritos doentes japoneses com sobrevida longa, mosaicismo materno e ACD adulta por translocação [68, 70, 74, 109], casos chineses de diagnóstico pré-natal [73, 123], um caso coreano sem reversão sexual [135], um caso de Taiwan com deleção homozigótica [52], casos indianos de ACD [113, 140], os primeiros casos da Indonésia [23], um caso do Equador [79] e uma mulher australiana com gravidez bem-sucedida [115]. As fontes consultadas não descrevem variantes fundadoras nem populações com frequência aumentada; as variantes de SOX9 são sobretudo privadas e de novo [1, 66].

9.3. Brasil e Portugal

A coorte brasileira de Mattos e colaboradores (2015), do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, reuniu nove doentes referenciados do Rio Grande do Sul, São Paulo e Pernambuco, seis retrospetivos (2000–2011) e três prospetivos, avaliados entre abril de 2012 e novembro de 2013 [66]. Todos tinham fenótipo típico; dois foram nados-mortos e os restantes morreram nos primeiros três meses; a idade gestacional média dos nados-vivos foi de 36,4 ± 2,5 semanas, o peso médio ao nascer de 2672,8 ± 699,0 g, o comprimento médio de 40,7 ± 3,1 cm (abaixo do percentil 10 em todos os medidos) e o perímetro cefálico médio de 36,1 ± 1,8 cm, acima do percentil 90 na maioria [66]. A sequenciação de Sanger identificou variantes novas em sete (78%): seis com codão de terminação prematuro e uma de splicing; a ocorrência de novo só pôde ser confirmada num doente; um de três doentes 46,XY tinha reversão sexual [66]. Trata-se de uma coorte de referenciação hospitalar, que não mede a frequência no Brasil. Em São Paulo, Fonseca e colaboradores (2013) descreveram duas translocações equilibradas de novo com ACD, uma mulher seguida até aos 31 anos e um rapaz dependente de ventilação, vivos aos 32 e aos 3 anos no último seguimento [5, 59]. O livro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar, publicado no Ceará, inclui a displasia campomélica no diferencial das displasias letais [104].

Em Portugal, as fontes consultadas incluem um relato do Hospital Dr. Nélio Mendonça, no Funchal: um rapaz nascido às 40 semanas, com diagnóstico de displasia campomélica, que morreu aos 16 meses por hipertermia maligna [144]. As fontes consultadas não incluem séries portuguesas nem dados de frequência para Portugal; essa ausência não demonstra a inexistência de dados publicados.

9.4. Populações especiais

Os indivíduos 46,XY com fenótipo feminino constituem a população com necessidades específicas de prevenção tumoral, terapêutica hormonal e acompanhamento da identidade de género [25, 108]. Os sobreviventes adultos com insuficiência ventilatória e cifoescoliose grave constituem um grupo com risco na gravidez e na anestesia [1, 115]. Os pais com mosaicismo ou expressão mínima formam uma população de risco frequentemente não reconhecida [68, 80].

9.5. Redes europeias de referência e associações de doentes

Na União Europeia, a ERN BOND é a rede europeia de referência para doenças ósseas raras [27]; a Endo-ERN abrange as doenças endócrinas raras, incluindo o desenvolvimento sexual [28]; e a ERN CRANIO abrange as anomalias craniofaciais e as doenças otorrinolaringológicas raras, incluindo a sequência de Robin e a fenda palatina, e publicou a diretriz europeia da sequência de Robin [29]. A European Skeletal Dysplasia Network (ESDN), referida pela diretriz de 2009, não respondeu na consulta de outubro de 2026 [120]. O GeneReviews indica como recursos a MAGIC Foundation, a Human Growth Foundation, a Little People of America, o grupo de displasias esqueléticas de Freiburg e o International Skeletal Dysplasia Registry da Universidade da Califórnia em Los Angeles [1, 30]. A DSD Families, no Reino Unido, apoia famílias com diferenças do desenvolvimento sexual [31], e a Contact a Family e a Antenatal Results and Choices apoiam famílias no contexto pré-natal [55].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Menina 46,XY com ACD, disgenesia gonadal completa e deleção a montante de SOX9 (Polónia, 2025)

Szoszkiewicz e colaboradores, em Poznań, descreveram em 2025 uma menina, primeira filha de pais não consanguíneos (mãe de 28 anos com amenorreia hipotalâmica prévia, pai de 29 anos), nascida de parto eutócico às 41 semanas, com 2960 g (percentil 3–10, leve para a idade gestacional), 50 cm (percentil 50–75), perímetro cefálico de 34 cm (percentil 50–75) e índice de Apgar de 9/9 [60]. Após o nascimento teve dificuldade respiratória que exigiu suporte não invasivo; apresentava face média plana e fenda do palato mole. Ao terceiro dia, a laringotraqueoscopia mostrou traqueomalácia em dois terços do comprimento traqueal, e a angiotomografia, um anel vascular pelo tronco braquiocefálico que comprimia a traqueia e o brônquio esquerdo, com suspeita de malformação vertebral (fecho incompleto do tubo neural em C5–C7 e na coluna torácica). Foi submetida a suspensão cirúrgica do tronco braquiocefálico e a remoção do lobo tímico direito; no pós-operatório teve dificuldade respiratória aguda com apneia e palidez, que resolveu com reabilitação respiratória [60].

A dismorfia era ligeira: fronte fugidia, orelhas de implantação baixa, micrognatia, sulco plantar, raiz nasal larga, fenda palatina, filtro longo, pescoço curto com implantação baixa do cabelo, mamilos afastados, afastamento entre o primeiro e o segundo dedos do pé e genitália externa feminina. O cariótipo foi 46,XY, o que motivou avaliação endócrina; aos dois meses, a ecografia pélvica mostrou útero normal sem ovários visíveis, e foi estabelecido o diagnóstico de disgenesia gonadal completa 46,XY [60]. Na minipuberdade (cinco e oito semanas), a hormona luteinizante (LH) foi de 0,1 e inferior a 0,03 UI/L, a FSH de 5,4 e 5,6 UI/L, o estradiol inferior a 10 pg/mL, a testosterona de 0,24 e 0,1 nmol/L, a inibina B inferior a 4 pg/mL e a AMH de 0,01 ng/mL; a hormona tirostimulante, a corticotrofina e o fator de crescimento semelhante à insulina 1 eram normais. As gonadotrofinas eram inesperadamente baixas, mas a FSH subiu mais tarde para 38,2 UI/L, o padrão de hipogonadismo hipergonadotrófico típico da disgenesia gonadal [60].

Os marcadores tumorais foram vigiados periodicamente até à gonadectomia, e a palatoplastia foi feita aos dez meses. A radiografia aos 15 meses mostrou pescoço curto, cifoescoliose torácica grave, tórax estreito em sino, omoplatas hipoplásicas, pedículos torácicos pouco mineralizados, asas ilíacas estreitas e fémur, tíbia e perónio retos (figura 1A e 1B do artigo) [60]. Aos 24 meses foi detetada uma elevação isolada de βhCG (21,84; referência inferior a 5, nas unidades do artigo), que motivou a gonadectomia bilateral; a histologia, em tecido colhido aos três anos e dez meses, mostrou uma gónada em fita semelhante a estroma ovárico e uma trompa, sem tumor embrionário nem malignidade (figura 1F e 1G) [60].

A evolução foi marcada por cifoescoliose cervicotoracolombar progressiva, genu valgo e pés planos valgos (figura 1C a 1E: pescoço curto com cifoescoliose cervical, filtro longo e orelhas baixas aos três anos e três meses; asas ilíacas estreitas, alargamento do púbis e diástase da sínfise; pés planos valgos) [60]. A tomografia computorizada mostrou escoliose com ápice em C7 à esquerda (ângulo de Cobb de 77°) e em D9–D10 à direita (Cobb de 93°), redução da altura dos corpos vertebrais cervicais e torácicos, rotação vertebral, estenose do canal entre D1 e D7, processos transversos de C4 a C7 hipoplásicos à esquerda, não união dos arcos de C1, C4, C5 e L3, cifoescoliose lombar de 20° e espinha bífida a partir de L3. A doente tinha hipotonia e um atraso motor grosseiro ligeiro, atribuído pelos autores à malformação complexa da coluna, à hipotonia e à hiperlaxidez articular, com marcha independente aos 17 meses; aos quatro anos, o desenvolvimento intelectual e social era normal e falava em frases, depois de eletroestimulação oral para um atraso inicial da fala atribuído à cirurgia palatina e à hipotonia [60].

O CMA de alta resolução (1×1M) identificou uma deleção intersticial arr[GRCh38] 17q24.3(70260910_71919954)x1, com tamanho mínimo de 1,659 Mb; a PCR quantitativa mostrou que era de novo, e a sequenciação dos pontos de quebra definiu uma deleção de 1,671 Mb, chr17:70259128-71930429 (hg38), situada entre 191 kb e 1,862 Mb a montante de SOX9 (figura 2A a 2C) [60]. A deleção inclui um gene não codificante e onze potenciadores conhecidos de SOX9 (F2, hs1467, SOX9cre1, E1, enh3, F8, enh4, enh5, enh6, enh7 e E3), abrange dois domínios topológicos associados (TAD) e uma fronteira, e preserva os elementos proximais ao promotor (E1 a −28 kb, hTES a −12 kb e E7 a +93 kb); o mapa da figura 2D compara-a com as deleções a montante já descritas em ACD e PRS [60]. É a segunda maior deleção a montante descrita em ACD; a maior, de cerca de 4,2 Mb, associava-se a uma t(7;17) desequilibrada [60].

As figuras foram consultadas através das legendas do texto integral (Figura 1, achados clínicos, radiológicos e histológicos: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12874664/figure/Fig1/ ; Figura 2, deleção, validação e mapa dos potenciadores e TAD: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12874664/figure/Fig2/) [60].

10.2. Ensinamentos do caso

O caso reúne os elementos que este artigo descreve. Primeiro, a ACD por deleção a montante pode apresentar-se como PRS com dificuldade respiratória e genitália feminina, sem a campomelia que dá nome à doença, e o diagnóstico depende do cariótipo e da radiografia do tórax e da coluna [5, 60]. Segundo, a deleção foi detetada por CMA de alta resolução e não seria detetada pela sequenciação de SOX9 [1, 60]. Terceiro, a ausência de minipuberdade com gonadotrofinas baixas não exclui disgenesia gonadal: os autores atribuíram-na à doença grave concomitante e consideraram-na uma armadilha diagnóstica [60]. Quarto, a elevação isolada de βhCG não correspondeu a tumor, mas os autores defenderam a gonadectomia porque a vigilância de marcadores não é eficaz como alternativa e porque as gónadas disgenéticas não têm potencial hormonal nem germinativo [60], o que coincide com a recomendação de gonadectomia na disgenesia completa 46,XY [25]. Quinto, a cifoescoliose grave dominou a morbilidade aos quatro anos, como prevê a história natural dos sobreviventes [1]. As condutas do relato (cirurgia vascular, momento da palatoplastia e da gonadectomia) são decisões individuais e não um protocolo; o momento da gonadectomia, em particular, não está definido nas fontes de referência [1].

10.3. Caso complementar: sobrevivente adulta brasileira com ACD por translocação

Fonseca e colaboradores, em São Paulo, descreveram uma rapariga nascida de termo por cesariana (apresentação pélvica), com bronquites agudas repetidas nos primeiros seis anos e estatura no percentil 50 até aos seis anos e no percentil 25 aos nove, com desenvolvimento psicomotor e intelectual normais [59]. Aos 12 anos foi referenciada por baixa estatura (136,5 cm, percentil 3), com idade óssea atrasada, omoplatas hipoplásicas, escoliose toracolombar e 11 pares de costelas com hipoplasia dos quatro primeiros pares, ainda pré-pubertária. O cariótipo mostrou uma t(7;17)(p13;q24) de novo, com cariótipo parental normal, e o array-CGH não mostrou desequilíbrios; o ponto de quebra em 17q situava-se 855–917 kb a montante de SOX9 [59]. Aos 31 anos voltou à consulta, com 159 cm e 54 kg, preocupada com o risco para a descendência [59]. O caso ilustra a forma de prognóstico favorável associada aos pontos de quebra do agrupamento distal e a necessidade de aconselhamento reprodutivo na idade adulta (secção 8) [5, 59].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Sobrevida

O prognóstico vital depende sobretudo da via aérea no período neonatal e, depois, da coluna. A maioria dos recém-nascidos com CD clássica morre no período neonatal por insuficiência respiratória, causada pela traqueobroncomalácia ou pela instabilidade cervical e não pela hipoplasia torácica [1, 3, 4]. Os números com denominador provêm de séries de casos e não de coortes populacionais. Na coorte brasileira (2000–2013), dois de nove doentes foram nados-mortos e todos os nados-vivos morreram nos primeiros três meses [66]. Na série do Reino Unido de 1995, havia três sobreviventes entre 36 doentes, dois deles com rearranjos de 17q [38]. Na revisão de casos publicados de 2026, excluindo interrupções e casos sem desfecho, 20 de 67 doentes com CD e estudo de SOX9 completo (30%) estavam vivos com mais de um ano, contra 45 de 50 com ACD (90%) vivos no último seguimento; nos casos de CD sem teste genético, 143 de 164 (87%) morreram até ao primeiro ano [5]. Por classe genética, a sobrevida além do primeiro ano na CD foi de cerca de 25% ou menos para deleções, inserções, variantes sem sentido e de splicing, cerca de 40% para missense e cerca de 75–80% para rearranjos de 17q (Tabela 2.3) [5]. Estes números têm viés de publicação e de duplicação e descrevem uma mistura de doentes com e sem cuidados intensivos; não equivalem a um risco individual [5].

Nos que sobrevivem ao período neonatal, a morte tardia pode resultar da compressão medular por instabilidade cervical, de insuficiência respiratória ou de complicações perioperatórias [1, 98, 144]. Um doente com ponto de quebra a 900 kb morreu aos seis anos por traqueobroncomalácia [59], e dois doentes com p.(Tyr440Ter) morreram na infância, aos quatro anos [5]. As séries de doentes tratados mostram sobrevida até à idade adulta jovem com traqueostomia, reconstrução da via aérea e cirurgia da coluna [103], e os sobreviventes adultos com translocação foram seguidos até aos 35 anos [5, 109].

11.2. Prognóstico funcional

A morbilidade a longo prazo inclui baixa estatura variável, cifoescoliose progressiva com compromisso pulmonar, instabilidade cervical, hipoacusia, apneias recorrentes, miopia e cáries [1, 3]. O prognóstico cognitivo é descrito de forma divergente (secção 3.5): o GeneReviews considera o intelecto normal, e o Smith refere défice ligeiro a moderado na maioria [1, 3]. A autonomia respiratória pode ser alcançada após reconstrução, mas a escoliose grave pode manter a dependência de ventilador [103]. Nos indivíduos 46,XY com disgenesia gonadal, a função gonadal é ausente e a fertilidade não é possível, e a terapêutica hormonal de substituição é necessária [25, 60]. As formas ligeiras, como a ísquio-púbico-patelar e as associadas a pontos de quebra distantes, permitem vida adulta e reprodução [1, 63].

11.3. Vigilância

O GeneReviews define um único intervalo de vigilância, a avaliação anual da coluna nos sobreviventes de longo prazo [1]. As restantes avaliações decorrem das manifestações conhecidas, sem intervalo definido nas fontes consultadas, e são feitas segundo a clínica. A Tabela 11.1 reúne as recomendações com o grau de definição de cada uma.

Tabela 11.1. Vigilância nos sobreviventes

12. Resumo e Considerações Finais

A displasia campomélica é uma displasia esquelética autossómica dominante, quase sempre de novo, causada por insuficiência de SOX9, o fator de transcrição que comanda a condrogénese e, a jusante de SRY, a diferenciação testicular. O fenótipo clássico junta o encurvamento anterior de fémures e tíbias com covinhas cutâneas, as omoplatas hipoplásicas, os 11 pares de costelas, as asas ilíacas estreitas e verticais, os pedículos torácicos hipomineralizados, as anomalias cervicais, a sequência de Pierre Robin com fenda palatina e a laringotraqueobroncomalácia; cerca de três quartos dos indivíduos 46,XY têm genitália feminina ou atípica, com gónadas disgenéticas e risco de tumores de células germinativas. A forma acampomélica, que representa cerca de 10% dos casos, difere apenas pela ausência de curvatura e é frequentemente mal reconhecida; perante ossos retos, a hipoplasia das omoplatas é o sinal a procurar.

A genética da doença ilustra o papel dos potenciadores distantes. Além das variantes codificantes, que explicam cerca de 90% dos casos, translocações, inversões e deleções da região de cerca de 2 Mb a montante de SOX9 reduzem a sua expressão por efeito de posição, com gravidade tanto menor quanto mais distante do gene for o ponto de quebra. A posição da alteração determina fenótipos separados: o agrupamento proximal e o distal associam-se a CD ou ACD, o intervalo RevSex a DSD isolada (46,XY por deleção, 46,XX por duplicação) e os elementos mais distais à PRS isolada, cuja relação com SOX9 tem evidência limitada segundo o ClinGen. A forma ligeira com fenótipo ísquio-púbico-patelar é a expressão da doença em sobreviventes. O diagnóstico molecular exige sequenciação que inclua as regiões não traduzidas, análise de CNV de alta resolução e cariótipo ou genoma para os rearranjos equilibrados; um resultado negativo da sequenciação ou do exoma não exclui a doença.

O prognóstico é determinado pela via aérea no período neonatal e pela coluna depois dele. Nas séries publicadas, cerca de 30% dos doentes com CD geneticamente confirmada estão vivos além do primeiro ano, contra cerca de 90% dos doentes com ACD, e os rearranjos de 17q associam-se à melhor sobrevida; estes números vêm de casos publicados e não substituem uma avaliação individual. Não há tratamento modificador nem ensaios clínicos. A gestão é de suporte: via aérea com traqueostomia e, em centros com experiência, reconstrução; encerramento da fenda palatina quando a respiração o permite; cirurgia precoce da cifoescoliose e da instabilidade cervical; precauções cervicais e respiratórias em qualquer anestesia; e, nos indivíduos 46,XY com disgenesia gonadal, cariótipo precoce, gonadectomia e indução pubertária, com momento ainda não definido pelas fontes. O aconselhamento deve explicar o risco de recorrência de 2% a 5% após um caso de novo por mosaicismo germinativo, o exame cuidadoso dos pais, o risco de 50% quando um progenitor é portador e as opções de diagnóstico pré-natal e pré-implantação, cujos limites ficaram demonstrados em famílias com mosaicismo.

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