Displasia Alvéolo-Capilar com Desalinhamento das Veias Pulmonares (ACDMPV)

Doença letal do desenvolvimento vascular pulmonar por haploinsuficiência de FOXF1 ou perda do seu potenciador pulmonar em 16q24.1 — formas clássica neonatal, atípica de apresentação tardia e deleções contíguas do agrupamento FOX

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e evolução do conceito

A displasia alvéolo-capilar foi descrita em 1981 por Janney, Askin e Kuhn num recém-nascido de termo cujo curso clínico correspondia ao então designado síndrome de persistência da circulação fetal. A autópsia mostrou uma falha de formação e de penetração dos capilares alveolares, com ausência de barreira ar-sangue normal, e veias anómalas dentro dos feixes broncovasculares; a morfometria indicava pulmões de resto maduros, o que levou os autores a propor que o desenvolvimento epitelial distal e o vascular obedecem a mecanismos de controlo separados [23]. Em 1991, Langston associou de forma sistemática o desalinhamento das veias pulmonares à displasia capilar, e esse achado passou a fazer parte da definição histológica da entidade (segundo Szafranski e colaboradores, que citam Langston 1991) [7]. Na década de 1990 a doença foi reconhecida como causa de HPPRN refratária ao óxido nítrico inalado e à ECMO [24]. Antes disso, MacMahon (1948) descrevera como «displasia alveolar congénita» três recém-nascidos de termo que respiraram bem ao nascer, desenvolveram dificuldade respiratória e cianose progressivas em minutos a horas e morreram em 2 dias, com excesso de interstício rico em capilares à volta de alvéolos escassos; Sen e colaboradores (2004) consideraram que esta entidade pode ser distinta, porque os doentes sobrevivem em geral mais tempo, nem sempre têm hipertensão pulmonar e não apresentam veias desalinhadas [11].

Seguiram-se relatos de irmãos afetados: três irmãos filhos de primos direitos judeus tunisinos, com pressão arterial pulmonar acima da sistémica e shunt direito-esquerdo, mortos aos 4, 11 e 15 dias (Shohet 1984); dois irmãos de ascendência judaica ucraniana, mortos às 6 semanas e aos 43 dias (McDonald-McGinn 1992); um rapaz que agravou às 12 horas e morreu ao 40.º dia, com obstrução pieloureteral bilateral e criptorquidia, cuja irmã esteve assintomática até às 6 semanas e tinha lesões capilares irregulares e não difusas (Boggs 1994); dois irmãos com obstrução pieloureteral bilateral e hidronefrose mortos antes dos 4 meses (Manouvrier-Hanu 1996); dois irmãos mortos às 21 horas e aos 20 dias, um deles com linfangiectasia, canal arterial persistente e hidronefrose bilateral grave com ureteres de cerca de 8 cm de diâmetro (Vassal 1998); e dois filhos de pais turcos consanguíneos, um com agenesia da tíbia e ectrodactilia (Witters 2001) [11]. Na revisão de Boggs, mais de metade dos 14 casos publicados tinha anomalias associadas, sobretudo geniturinárias, gastrointestinais e cardiovasculares [11].

Antes da identificação do gene, a análise de 23 casos por Sen e colaboradores (2004) delineou a história natural e as anomalias associadas, chamou a atenção para a assimetria esquerda-direita e para a má rotação intestinal, e excluiu BMPR2 e o gene do polipéptido ativador de monócitos endoteliais II como candidatos; as famílias com irmãos afetados levaram então a admitir herança autossómica recessiva em alguns casos, interpretação que os estudos moleculares posteriores substituíram pelo modelo dominante com variantes de novo e mosaicismo parental [2, 25]. Nos 23 doentes desta série, 90% nasceram de termo, 85% tinham peso adequado à idade gestacional e 82% morreram no primeiro mês apesar de tratamento intensivo; das 22 autópsias disponíveis, 18 (82%) tinham pelo menos uma outra malformação major (cardiovascular em 5, gastrointestinal em 4, geniturinária em 4, musculoesquelética em 1), e 5 destes 18 (28%) tinham alteração da assimetria esquerda-direita torácica ou abdominal [11].

1.2. Descoberta molecular

Em 2009, Stankiewicz e colaboradores identificaram, por hibridação genómica comparativa em microarray (array CGH), microdeleções sobrepostas em 16q24.1q24.2 centradas no agrupamento de genes FOX e, em seguida, quatro variantes inativadoras de novo de FOXF1 em doentes esporádicos; num array dirigido à região encontraram ainda duas deleções a montante de FOXF1 que não incluíam o gene, o primeiro indício de um efeito de posição [1]. A série seguinte do mesmo grupo (2013) acrescentou 38 variantes não sinónimas e identificou alterações de FOXF1 em 70% (37/53) dos novos casos [26]. Entre 2013 e 2016 foram caracterizados o potenciador pulmonar distal, a variante intrónica profunda e a forte predominância materna das deleções [7, 27]. A acumulação de mais de 200 casos publicados e o acesso a testes genéticos levaram ao reconhecimento de formas atípicas, de apresentação tardia ou com sobrevida prolongada, e de transplantados com sucesso [2, 14, 28].

1.3. Definição e enquadramento nas classificações

A ACDMPV define-se pela conjugação de achados histológicos — redução do número de capilares alveolares, que se encontram afastados do epitélio, espessamento dos septos alveolares, hipertrofia da camada muscular das pequenas artérias com muscularização das arteríolas intra-acinares e veias pulmonares localizadas no feixe broncovascular junto às artérias — e, cada vez mais, pela demonstração de uma alteração patogénica do locus FOXF1 [2, 14, 18]. A classificação da American Thoracic Society (ATS) para a doença pulmonar intersticial da criança (chILD) coloca-a entre as perturbações difusas do desenvolvimento e, na atualização de 2026, entre as doenças monogénicas geralmente fatais no primeiro ano sem transplante, ao lado do défice de proteína B do surfactante e do défice de ABCA3 com genótipo nulo [17, 29]. A classificação etiológica proposta pelo registo europeu chILD-EU inclui-a nas doenças nativas do parênquima pulmonar [5]. Na classificação da hipertensão pulmonar do 7.º Simpósio Mundial (WSPH, 2024), as doenças do desenvolvimento pulmonar integram o grupo 3, e a HPPRN, embora listada no grupo 1, é tratada como uma síndrome fisiológica que inclui estas doenças [30]. O Orphanet classifica a entidade em simultâneo como doença genética rara, doença respiratória rara e doença relacionada com transplante [3].

Três entidades devem ser distinguidas desde o início. A ACDMPV clássica apresenta-se nas primeiras horas de vida e tem lesões difusas. A ACDMPV atípica tem início após um intervalo livre de semanas ou meses, ou uma evolução neonatal menos grave, e tem lesões focais ou irregulares [14]. A síndrome de deleção 16q24.1 contígua inclui FOXF1, FOXC2, FOXL1 e FENDRR e acrescenta à doença pulmonar malformações cardíacas graves, atresias digestivas e artéria umbilical única [1, 7].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene FOXF1 e a proteína

FOXF1 localiza-se em 16q24.1, a cerca de 3,7 Mb do telómero do braço longo, num agrupamento que inclui FOXC2 e FOXL1 e, na orientação oposta e a 1,7 kb a montante, o gene do RNA longo não codificante (lncRNA) FENDRR, com o qual partilha provavelmente um promotor bidirecional [1, 7]. O gene tem dois exões; codifica um fator de transcrição da família forkhead, cujo domínio de ligação ao DNA tem a estrutura de hélice-volta-hélice alada, e é expresso no mesênquima pulmonar e no endotélio vascular [7, 26]. A expressão de FOXF1 depende da sinalização sonic hedgehog (SHH) do epitélio, através das proteínas GLI, e é ativada pela proteína morfogenética óssea 4 (BMP4) [1, 2]. O promotor sobrepõe-se a uma ilha CpG, não tem caixa TATA e precisa de potenciadores para ter atividade [7]. A região promotora de 5,5 kb imediatamente a montante do codão de iniciação contém vários locais de ligação de GLI, sobrepõe-se em parte, na cadeia oposta, ao lncRNA FOXF1-AS1 (FENDRR), e a ilha CpG estende-se até ao exão 1 [12].

O transcrito de FOXF1, de 2,6 kb, foi identificado na placenta e no pulmão fetal e adulto; a proteína tem um domínio de ativação transcricional C-terminal e ativa os promotores de genes pulmonares como SFTPB e o da proteína das células club CC10 [12]. No estômago e no intestino do ratinho em desenvolvimento, a expressão de Foxf1 e Foxl1 depende de Gli2 e Gli3 e é induzida pelo fragmento N-terminal de Shh, através de locais de ligação de Gli conservados, o que liga a sinalização hedgehog às malformações digestivas da doença [12].

Nos modelos murinos, a ausência total de Foxf1 é letal ao dia embrionário 8,5 por defeitos da mesoderme extraembrionária e lateral; os heterozigotos Foxf1+/− apresentam alterações da alveolarização, escassez de capilares alveolares e linfangiectasia, mas não o desalinhamento venoso, e metade deles tem níveis pulmonares de Foxf1 reduzidos a 20% do normal, com hemorragia pulmonar e malformações do intestino anterior, enquanto a outra metade é normal [1, 2]. Os ratinhos Foxf1+/− têm ainda alterações estruturais graves da vesícula biliar e expressão reduzida de Vcam1, integrina alfa-5, recetor alfa do PDGF e Hgf, moléculas necessárias à adesão, migração e diferenciação das células mesenquimatosas [12].

2.2. Regulação a longa distância: o potenciador pulmonar

A região reguladora mais importante situa-se cerca de 270 kb a montante de FOXF1 e contém os genes de lncRNA LINC01081 e LINC01082; foi delimitada pela menor região de sobreposição das deleções encontradas em doentes [2, 7]. Em 2013 foi descrita como uma região de 75 kb sem genes codificantes, entre 332 e 257 kb a montante do codão de iniciação, com sequências conservadas nos vertebrados, os lncRNA LINC01081 e LINC01082, um agrupamento de locais de ligação de GLI1, GLI2 e GLI3 e uma ilha CpG; a captura da conformação cromossómica sugeriu uma ansa de cromatina entre esta região e o promotor [12]. Dois doentes de 2014 mostraram o efeito de cada componente: uma deleção de 194 kb, situada cerca de 272 kb a montante, que preservava FOXF1 e interrompia LINC01081, causou doença neonatal grave e morte aos 13 dias; uma deleção de 1,5 Mb, a 306 kb a montante, que poupava LINC01081 e removia parte de LINC01082, causou início aos 7 meses, com expressão pulmonar de FOXF1 reduzida em 70%; ambas surgiram de novo no cromossoma materno, e o silenciamento de LINC01081 por siRNA em fibroblastos pulmonares fetais reduziu o transcrito de FOXF1 em 14% e 20% [11, 12]. FOXF1 e este potenciador pertencem ao mesmo domínio de associação topológica (TAD) de cerca de 400 kb, com FOXF1 situado no limite distal; as interações entre o potenciador e o promotor são mais fortes em fibroblastos pulmonares fetais do que noutros tipos celulares [7]. Estudos de multiómica de núcleo único identificaram quatro potenciadores conservados de FOXF1, uns endoteliais e autoativados, outros mesenquimatosos e regulados por EBF1 e GLI1, o que explica por que razão deleções não codificantes, por vezes de poucas quilobases, abolem a função do gene no pulmão [31]. O intrão de 1,4 kb também tem atividade potenciadora moderada: uma deleção intrónica de 0,8 kb surgida de novo no alelo materno reduziu em cerca de 40% o transcrito pulmonar e causou a doença [27].

2.3. Mecanismo tecidual e fisiológico

A haploinsuficiência de FOXF1 perturba o desenvolvimento do leito vascular pulmonar desde as fases embrionária e pseudoglandular; a presença de septos espessados e ácinos simplificados com poucos pneumócitos tipo 1 indica que também a fase sacular é afetada [2]. Em pulmões humanos de ACDMPV, a sequenciação de RNA e de cromatina acessível de núcleo único demonstrou funções autónomas de FOXF1 nas células endoteliais capilares e nos pericitos, perda das células endoteliais capilares do tipo 2, aumento da sinalização VEGFA e expansão de células endoteliais brônquicas sistémicas que expressam COL15A1 [32]. Um ratinho portador da variante p.(Ser52Phe) reproduz a histologia humana: a proteína mutante não se liga à cromatina, perde a interação com STAT3 e reduz a transcrição de Stat3, com menor proliferação endotelial [33]. O transportador da serotonina está ausente nos pulmões de ACDMPV e normal noutras causas de hipertensão pulmonar neonatal, sendo um possível alvo de FOXF1 [2].

A hipoxemia não resulta apenas da escassez de capilares. Injeções pós-morte de tinta na artéria pulmonar, nas artérias brônquicas e nas veias pulmonares mostraram vias vasculares intrapulmonares que ligam a circulação sistémica e a pulmonar e contornam o leito capilar, formando um shunt direito-esquerdo [34]. As «veias desalinhadas» são hoje interpretadas como vasos de shunt persistentes do pulmão em desenvolvimento, possivelmente de origem venosa brônquica, o que é sugerido pela presença de válvulas [2, 18]. A hipertensão pulmonar não se explica só pela hipoxemia pós-natal, porque a extensão das alterações arteriais implica uma perturbação já presente na vida fetal, e persiste apesar da correção da oxigenação por ECMO [2].

2.4. Herança e efeito da origem parental

A ACDMPV comporta-se como doença autossómica dominante por haploinsuficiência, e a maioria dos casos resulta de alterações de novo [1, 26]. Na maior coleção mundial, com 141 famílias, foram identificadas 86 variantes patogénicas no locus: 38 deleções, um rearranjo complexo e 47 variantes pontuais; na maioria das 55 famílias restantes o DNA não tinha qualidade suficiente [7]. Das 31 deleções com origem parental conhecida, 30 surgiram de novo no cromossoma 16 materno (p<4×10⁻⁶), e uma revisão posterior contabilizou 50 deleções maternas e 3 paternas [7, 35]. As variantes pontuais, pelo contrário, podem ter origem em qualquer dos progenitores, incluindo pais mosaicos [2, 7]. Na série de 2013, apenas 4 casos eram familiares, e em 3 a transmissão era materna [11, 26].

Esta assimetria levou à hipótese de imprinting genómico não canónico do potenciador, com expressão parcial de cada alelo (cerca de 35% e 65%), apoiada pela metilação diferencial de uma ilha CpG com locais de ligação de GLI no potenciador [7]. A hipótese não foi confirmada por todos os grupos: em tecidos fetais, incluindo pulmão e intestino, FOXF1 e FENDRR tiveram expressão bialélica, sem regiões de metilação alélica em 16q24.1 [36], e estudos detalhados em pulmão fetal, neonatal e adulto não demonstraram imprinting [2]. A tabela ATS 2026 e a revisão europeia descrevem a herança como autossómica dominante, «geralmente com imprinting parental», o que reflete a predominância materna das deleções e não um mecanismo de imprinting provado [5, 17]. O fenótipo da dissomia uniparental materna do cromossoma 16, que partilha hipoplasia pulmonar, cardiopatia, fístula traqueoesofágica, má rotação, agenesia renal e artéria umbilical única, foi relacionado com este efeito de origem [7].

2.5. Espetro de variantes pontuais

Cerca de 60% (25/42) das variantes pontuais da série de 2013 situavam-se no domínio de ligação ao DNA, incluindo 88% das variantes do primeiro exão e 95% das missense; cinco localizavam-se no segundo exão [26]. O espetro inclui variantes nonsense, frameshift, deleções em fase, missense e variantes que eliminam o codão de terminação [1, 26]. As variantes da Tabela 2.1 foram normalizadas no VariantValidator contra o transcrito MANE NM_001451.3 [6].

Tabela 2.1. Variantes de FOXF1 citadas no artigo (GRCh38; NM_001451.3/NP_001442.2)

As variantes publicadas em 2009 seguiram a numeração do cDNA de 1996, que previa uma proteína de 354 aminoácidos com o codão de iniciação 75 nucleótidos a jusante do atual; as descrições históricas c.150C>A «p.Y50X» e c.1063T>C «p.X355Rext*74» lidas diretamente sobre NM_001451.2 ou NM_001451.3 dariam p.(Pro50=) e p.(Ser355Pro), e correspondem, no transcrito MANE e no ClinVar, a c.225C>A p.(Tyr75Ter) e c.1138T>C p.(Ter380ArgextTer73), este último com o alongamento de 73 aminoácidos descrito no artigo original [1, 6, 12]. Os quatro doentes de 2009 com variantes pontuais morreram entre as 12 horas e os 47 dias: o portador de p.(Tyr75Ter), ao 10.º dia, com defeito parcial do canal auriculoventricular, má rotação, pâncreas anular, estenose duodenal e hidronefrose bilateral; o de p.(Ter380ArgextTer73), aos 47 dias, com má rotação e divertículo de Meckel; o de uma duplicação de 1 pb no exão 1 (designação histórica 775dupT), às 12 horas, com displasia renal obstrutiva; e uma menina com deleção de 2 pb no exão 2 (956delTT), ao 1.º dia, com drenagem venosa pulmonar anómala parcial, intestino curto congénito com má rotação, onfalocelo pequeno, hidronefrose bilateral grave, micrognatia e implantação baixa das orelhas [12]. A duplicação em fase c.54_59dup p.(Gly22_Gly23dup), num trato de 11 glicinas cuja extensão varia entre espécies, foi herdada de um pai saudável e considerada provavelmente não patogénica [7].

2.6. Deleções e mecanismos de formação

As deleções vão de poucas quilobases a vários megabases e classificam-se em três tipos: deleções que removem apenas FOXF1, deleções que removem FOXF1 e o potenciador, e deleções que removem apenas o potenciador e deixam FOXF1 intacto [7]. Em 53% (16/30) das deleções caracterizadas, a junção foi mediada por elementos Alu, e 85% de 45 deleções sequenciadas tinham pelo menos um ponto de quebra num retrotransposão, incluindo um ponto quente de cerca de 35 kb com os elementos L1PA2 e L1PA3; as microhomologias de 7 a 43 pares de bases apontam para mecanismos de replicação (FoSTeS/MMBIR) [1, 7, 41]. Foram descritas deleções muito pequenas, como uma de 5 kb que remove o alelo paterno de FOXF1 e o promotor sem atingir FENDRR, e uma de 151 pares de bases numa porção rica em GC do exão 1, que escapou à sequenciação de Sanger e ao microarray e só foi encontrada por genoma [42, 43]. Uma inversão pericêntrica equilibrada de novo, com ponto de quebra 123–163 kb a montante de FOXF1, causou o fenótipo por efeito de posição [44].

2.7. Correlações genótipo-fenótipo

O estudo de 2009 distinguiu três grupos. As deleções que incluem FOXF1, FOXC2, FOXL1 e MTHFSD associaram-se em todos os casos a malformação cardiovascular, do canal arterial persistente à tetralogia de Fallot, à interrupção do arco aórtico e à síndrome do coração esquerdo hipoplásico (SCEH), e a atresias digestivas (esofágica, duodenal, anal). As variantes pontuais associaram-se a má rotação ou intestino curto congénito e, num caso em quatro, a defeito parcial do canal auriculoventricular. As deleções parciais ou só a montante tiveram fenótipos intermédios; a única deleção que removia FOXC2 e FOXL1 sem FOXF1 não causou doença pulmonar [1]. Um exemplo é o de um rapaz com deleção de novo de 1,37 Mb em 16q24.1q24.2, que incluía FOXF1, FOXC2 e FOXL1, morto aos 3 dias por hipertensão pulmonar irreversível e cor pulmonale, com hipoplasia do ventrículo esquerdo e da válvula mitral, atresia da válvula pulmonar, comunicação interventricular subaórtica, aorta cavalgante, comunicação interauricular, canal arterial persistente, veia cava superior esquerda persistente, uropatia obstrutiva com hidronefrose e má rotação intestinal (Yu 2010) [11]. A combinação de cardiopatia grave e artéria umbilical única só ocorreu nas deleções que atingem FOXF1 e o limite do TAD, o que se atribui à perda de FENDRR ou à desregulação de genes vizinhos; o rastreio de FOXC2 e FOXL1 em doentes com SCEH isolada não encontrou variantes patogénicas [7, 42]. As deleções paternas, mais raras, parecem associar-se a anomalias extrapulmonares mais graves [35]. Nos casos pré-natais revistos não se demonstrou diferença entre deleções de FOXF1 e deleções do potenciador [44].

Nas formas atípicas foram descritas variantes missense, nonsense e frameshift e deleções a montante, mas não deleções completas nem CNV que incluam FOXC2; o número de casos não permite ainda uma correlação genótipo-fenótipo firme [40]. A variante p.(Pro49Ala), fora da região onde se agrupa a maioria das variantes patogénicas, foi proposta como hipomórfica num doente que sobreviveu até aos 30 anos [37].

2.8. Penetrância, expressividade e modificadores

Em seis de oito famílias publicadas com variantes no exão 1, a variante estava presente num progenitor sem sinais da doença, incluindo dois pais mosaicos [2]. Numa família, um irmão teve a forma clássica e morreu, outro teve uma forma atípica e sobreviveu, e uma irmã portadora não foi afetada [2, 7]. Numa família de quatro gerações com a variante c.881_902dup, a mãe saudável do probando, com antecedentes de hipertensão arterial pulmonar (HAP), tinha em trans uma variante reguladora no potenciador pulmonar (rs560517434-A) que multiplicou por dez a atividade do promotor in vitro, o que sustenta um modelo de dosagem e de herança composta em que variantes não codificantes podem resgatar o fenótipo letal [39]. Em adultos, foram descritas variantes de FOXF1 em HAP de início aos 18 e 25 anos com pais portadores assintomáticos, e a expressão pulmonar de FOXF1 correlacionou-se com a gravidade em coortes de hipertensão pulmonar [37].

2.9. Casos sem alteração de FOXF1, outros genes e duplicações

A proporção de casos com alteração identificada depende da forma de seleção e dos métodos: 71,4% (15/21) numa série francesa, 85% (11/13) numa série japonesa com estudo de CNV por MLPA, 90% dos casos patologicamente provados noutra série japonesa e cerca de 80–90% na literatura de síntese [8, 9, 13, 39]. O exoma em famílias negativas para FOXF1 encontrou variantes de novo em ESRP1, ZMYND11, SLC50A1, MPRIP e DOCK8 e variantes herdadas em PLXNB2, sem prova de causalidade, e não se identificou um segundo gene consistentemente associado [7, 18]. As duplicações de 16q24.1 que incluem FOXF1 não causam doença pulmonar pediátrica; uma delas acompanhou-se de estenose pilórica, mesentério comum e aplasia do apêndice numa mãe e na filha [45].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Forma clássica neonatal

Cerca de 95% dos doentes nascem de termo, com peso e índice de Apgar normais, e a maioria desenvolve sintomas nas primeiras 24 horas: dificuldade respiratória, cianose e hipoxemia por hipertensão pulmonar grave [2]. Na série francesa de 21 doentes nascidos entre 2005 e 2017, a idade pós-menstrual média ao nascimento foi de 37,6 semanas, os sintomas surgiram com mediana de 2,5 horas e a hipertensão pulmonar foi documentada em 20 [13]. Na base de dados norte-americana Pediatric Health Information System (PHIS), que reuniu 58 recém-nascidos internados entre 2016 e 2025, a idade gestacional mediana foi de 38 semanas e o peso mediano de 2883 g; 51,7% eram do sexo feminino [16]. Alguns lactentes não têm anomalias extrapulmonares e a suspeita só surge ao fim de dias, sobretudo quando um líquido amniótico meconial orienta para síndrome de aspiração [18, 46].

O curso típico é de hipoxemia progressiva e hipertensão pulmonar refratária apesar de ventilação mecânica com fração inspirada de oxigénio de 1,0, óxido nítrico inalado e outros vasodilatadores [18]. O óxido nítrico aumenta a pressão parcial arterial de oxigénio de forma acentuada, mas a resposta não se mantém; nos cinco lactentes descritos por Steinhorn, as concentrações tiveram de subir até 80 ppm ou mais e todos morreram, quatro após períodos longos de ECMO [24]. A maioria morre de insuficiência respiratória hipoxémica dias a semanas após a apresentação, e a mortalidade é próxima de 100% sem transplante [1, 2]. Na coorte PHIS, 93,1% precisaram de ventilação invasiva, 63,8% de ECMO e 86,2% morreram [16].

3.2. Malformações extrapulmonares

As anomalias de outros órgãos estão presentes em cerca de 80% dos doentes nas séries clássicas e em 91% na coorte PHIS, onde predominaram as cardiovasculares [16, 26]. A má rotação intestinal é a anomalia mais frequente nas séries genéticas, e a SCEH com hipoplasia ou coartação do arco aórtico são as anomalias cardiovasculares mais frequentes [1]. Algumas malformações só são detetadas na autópsia [25].

Tabela 3.1. Malformações extrapulmonares associadas à ACDMPV

3.3. Forma atípica de apresentação tardia

A série de St. Louis (1998–2016) descreveu seis lactentes com ACDMPV atípica submetidos a transplante pulmonar bilateral. Nenhum teve insuficiência respiratória neonatal progressiva: três tiveram dificuldade respiratória ligeira tratada com oxigénio por cânula nasal, e três não tiveram sintomas respiratórios ao nascer e apresentaram hipoxemia e hipertensão pulmonar aos 2–3 meses [14]. Os desencadeantes foram infeções respiratórias, desidratação por diarreia e viagem em altitude; um lactente teve distensão abdominal e dismotilidade no terceiro dia de vida, com ecocardiograma sem hipertensão pulmonar no dia 20, e paragem cardiorrespiratória no dia 67 [14]. A tomografia computorizada (TC) mostrou vidro despolido e espessamento septal em cinco, e três tiveram redução da resistência vascular pulmonar com óxido nítrico no cateterismo [14]. A apresentação mais tardia descrita foi aos 7 meses [15, 18]. A ATS 2026 sublinha que, dos seis doentes atípicos transplantados, cinco tinham sintomas nos primeiros três meses [17].

Tabela 3.2. Formas atípicas e de sobrevida prolongada com dados individuais

3.4. Sobrevida para além da infância

A sobrevida prolongada sem transplante é excecional. Um doente atípico estava vivo aos 38 meses com vasodilatadores orais e oxigénio, e pelo menos uma criança diagnosticada geneticamente no período neonatal estabilizou com vasodilatadores até aos 2,5 anos [2, 18]. O caso de sobrevida mais longa é o de um homem com a variante p.(Pro49Ala), apresentação às 7 semanas com resistência vascular pulmonar indexada de 28,6 unidades Wood·m² que desceu para 6,4 com óxido nítrico e oxigénio; foi tratado com epoprostenol intravenoso desde os 4 meses e, depois, com bosentano, sildenafil, treprostinilo, tadalafil e ambrisentano, e morreu aos 30 anos por pneumonia com falência ventricular direita [37]. Dois irmãos deste doente tinham morrido na infância, um com oligoâmnio no primeiro dia e outro aos 4 meses com estenose das veias pulmonares [37].

3.5. Prematuridade, gémeos e apresentação pré-natal

A doença também ocorre em pré-termos: um recém-nascido de 29 semanas e 850 g, com restrição do crescimento, teve dificuldade respiratória em minutos, foi tratado com surfactante por padrão ecográfico de síndrome de dificuldade respiratória e morreu em 48 horas; o diagnóstico foi feito na autópsia [51]. Foram descritos gémeos monozigóticos com variantes de novo no alelo materno e gémeas dicoriónicas diagnosticadas por biópsia [36, 52]. No pré-natal, os achados das deleções 16q24.1 são inespecíficos: translucência da nuca aumentada e higroma quístico às 11–12 semanas e malformações cardíacas, renais e intestinais a partir de cerca das 20 semanas, por vezes com hidropisia e artéria umbilical única [44]. Um feto com suspeita de válvulas da uretra posterior tratado com derivação vesicoamniótica tinha a variante c.203dup, e a megabexiga do primeiro trimestre foi descrita como sinal ecográfico [38, 48].

3.6. História natural e doença tratada

As séries publicadas misturam história natural e doença tratada com suporte máximo. Na revisão estruturada de 165 doentes publicados entre 2018 e 2025, que inclui formas atípicas, a sobrevida média sem transplante foi de 7 meses e a dos dez transplantados de 81 meses, com seis vivos à data das publicações; são médias de casos publicados, sujeitas a viés de seleção [19]. No registo da Extracorporeal Life Support Organization (ELSO) de 2000–2010, a sobrevida à alta dos recém-nascidos com displasias pulmonares irreversíveis tratados com ECMO foi de 3%, contra 81% na HPPRN [53].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. No recém-nascido

A suspeita deve surgir em qualquer recém-nascido de termo ou pré-termo tardio com hipoxemia e hipertensão pulmonar sem causa evidente — sem hérnia diafragmática, aspiração de mecónio grave, sépsis, síndrome de dificuldade respiratória ou cardiopatia que a explique — e, em particular, quando a resposta ao óxido nítrico é nula ou transitória [2, 18, 24]. O resumo das características do óxido nítrico inalado na União Europeia estabelece que os recém-nascidos que não consigam ser desmamados ao fim de 4 dias devem ser submetidos a uma investigação diagnóstica cuidadosa de outras doenças [54]. A presença de malformações associadas — má rotação, atresia duodenal ou anal, SCEH, hidronefrose, válvulas da uretra posterior ou artéria umbilical única — reforça a suspeita [1, 47]. Na série australiana de 1982–2000, a ACD foi encontrada na autópsia de todos os seis recém-nascidos com HPPRN idiopática grave que morreram no período neonatal, todos tratados com ECMO [55].

4.2. Durante a ECMO

No registo ELSO, as displasias pulmonares irreversíveis distinguiram-se da HPPRN por início da ECMO mais tardio (dia 5,3 contra 3,0) e por duração mais longa (11,1 contra 6,8 dias); o início no dia 5 ou depois e uma duração de 10 dias ou mais foram preditores independentes [53]. A revisão de 2026 recomenda considerar fortemente um teste genético que inclua CNV, como o genoma, em recém-nascidos de termo que evoluem para ECMO sem outro diagnóstico confirmado [18]. A ecografia pulmonar antes da canulação mostrou um padrão normal, com linhas A e deslizamento pleural, nos recém-nascidos com ACDMPV, tal como na constrição fetal do canal arterial e na sépsis; esse padrão sugere doença não parenquimatosa [56].

4.3. No lactente e na criança

A forma atípica deve ser considerada em qualquer lactente com hipoxemia e hipertensão pulmonar idiopática, incluindo os que têm TC com padrão de doença intersticial, e mesmo depois do período neonatal [14]. São sinais de alerta a hipertensão pulmonar desproporcionada aos achados iniciais e pouco responsiva à terapêutica, a descompensação precipitada por infeções respiratórias, desidratação ou altitude, e uma história neonatal de taquipneia transitória ou de oxigenoterapia breve [14, 15, 40]. A história familiar de mortes neonatais por «hipertensão pulmonar persistente» ou «aspiração de mecónio» deve ser procurada: numa família japonesa, o primeiro filho foi diagnosticado erradamente como síndrome de aspiração de mecónio e o diagnóstico só foi feito na autópsia do terceiro [46]. Num adulto ou adolescente com hipertensão pulmonar inexplicada ou hereditária, sobretudo se começou na infância, FOXF1 deve integrar o painel genético [37].

4.4. No período pré-natal

Não há sinais pré-natais específicos [2]. A combinação de translucência da nuca aumentada ou higroma quístico com malformações cardíacas, renais ou intestinais, ou uma derivação vesicoamniótica por suspeita de obstrução urinária com outras anomalias, deve levar a incluir a deleção 16q24.1 e a ACDMPV no aconselhamento, com análise por microarray [38, 44]. Não existe rastreio neonatal para a doença.

4.5. Sinais de urgência

A urgência decorre da combinação de hipoxemia refratária com instabilidade hemodinâmica. Nas formas atípicas, a indução anestésica e a intubação podem desencadear bradicardia e atividade elétrica sem pulso, como no caso de Tower, em que a paragem ocorreu durante o cateterismo [40]. Na série de St. Louis, um lactente teve paragem cardiorrespiratória como primeira apresentação [14].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios histológicos

O diagnóstico histológico exige a constelação de achados e não um achado isolado. Os critérios usados nas séries de referência são a capilarização alveolar deficiente (menos capilares, afastados do epitélio alveolar), as veias pulmonares localizadas junto às pequenas artérias dentro do mesmo feixe broncovascular, partilhando a adventícia, e a hipertrofia da média das pequenas artérias e arteríolas; o desenvolvimento lobular deficiente com alveolarização reduzida e a linfangiectasia são achados frequentes [2, 14]. Os pulmões são volumosos, até três vezes o peso esperado, com septos espessados e epitélio de pneumócitos tipo 2 cuboides hiperplásicos [2]. A imuno-histoquímica para CD31 evidencia a redução e o afastamento dos capilares [2]. Foram descritos vasos glomeruloides [15].

Na forma clássica as lesões são difusas; nas formas atípicas são focais ou irregulares, e todos os explantes da série de St. Louis tinham áreas com capilares normais, pelo que uma biópsia única pode não mostrar a doença [14]. Por essa razão recomenda-se colher mais do que uma amostra [2]. O diagnóstico histológico identifica a doença mas não o gene, e a sequenciação normal de FOXF1 não exclui a doença [4].

5.2. Teste genético: o que as diretrizes recomendam

A diretriz ATS de 2013 sugeria, com recomendação fraca, testar deleções e variantes de FOXF1 em recém-nascidos com síndrome chILD, insuficiência respiratória e hipertensão pulmonar refratária, invocando que até 40% destes recém-nascidos tinham alterações do gene [29]. A atualização ATS de 2026 alterou o método: recomenda (recomendação forte, certeza da evidência muito baixa) um teste genético rápido e amplo em lactentes e crianças com menos de 2 anos com síndrome chILD e insuficiência respiratória quando se consideram doenças potencialmente fatais, nomeando SFTPB, ABCA3 e FOXF1; rápido significa resultados preliminares até 7 dias após a colheita, e amplo significa exoma ou genoma, excluindo testes de gene único e painéis [17]. A mesma diretriz sugere que o teste genético preceda a biópsia (condicional) e que se faça depois da biópsia quando a histologia sugere doença monogénica (condicional) [17]. A divergência entre as duas edições está na escolha do teste — gene dirigido em 2013, exoma ou genoma em 2026 — e na sequência entre genética e biópsia.

5.3. Limites dos testes

A ATS 2026 exige métodos de deteção de CNV, porque as deleções são frequentes na ACDMPV, e alerta que o exoma pode falhar as deleções não codificantes a montante de FOXF1 [17]. O estudo em trio deteta variantes de novo, comuns neste gene [17]. O microarray de rotina e o exoma não cobrem as regiões intrónicas profundas [27]. As regiões muito ricas em GC do exão 1 podem esconder pequenas deleções que escapam à sequenciação de Sanger e ao microarray e só aparecem no genoma sem hibridação [43]. O mosaicismo parental de baixo nível, com frações alélicas entre 0,03% e 19%, escapa aos métodos de diagnóstico habituais e exige técnicas ultrassensíveis como a amplificação por deslocamento de bloqueador ou a PCR digital em gotículas [10]. Os resultados do exoma e do genoma dependem do fenótipo comunicado ao laboratório, podem gerar variantes de significado incerto (VUS) e achados incidentais, e a sensibilidade não é de 100% [18]. Mesmo com métodos completos, 10–15% dos casos histologicamente provados ficam sem explicação genética [8, 9].

Foram desenvolvidas alternativas dirigidas: um painel de sequenciação de nova geração específico de FOXF1 e da região reguladora, que deteta variantes e grandes alterações num só ensaio a partir de sangue, e a sua aplicação clínica rápida em Roterdão [57, 58]. Na série japonesa, a sequenciação do exão codificante seguida de amplificação multiplex dependente de ligação de sondas (MLPA) dos exões e da região a montante identificou variantes pontuais em 46% e CNV em 38% [9]. O genoma rápido permitiu o diagnóstico em 2–3 dias num caso de ACDMPV atípica e é proposto como abordagem abrangente e não invasiva para a insuficiência respiratória neonatal grave [40, 59]. Os resultados preliminares de exoma ou genoma rápidos chegam habitualmente em 5–7 dias [18].

5.4. Biópsia pulmonar

A biópsia continua indicada quando há urgência clínica e o teste genético não é exequível, é inconclusivo ou não chega a tempo, ou para permitir uma decisão informada (recomendação forte da ATS 2026) [17]. Num centro com estratégia de biópsia precoce, 6 de 7 casos foram diagnosticados em vida, com mediana de 6,5 dias entre a admissão e a biópsia; todos sobreviveram ao procedimento [60]. Nos Países Baixos, 25 biópsias pulmonares abertas durante ECMO deram diagnóstico classificador em 52%, levaram à suspensão da ECMO em seis recém-nascidos com ACDMPV e tiveram poucas complicações hemorrágicas [61]. Em Londres, entre 506 crianças referenciadas para ECMO, 15 (3%) fizeram biópsia aberta, que contribuiu para a decisão em todos os recém-nascidos; houve uma complicação hemorrágica não fatal [62]. A revisão neerlandesa recomenda a biópsia antes de iniciar ECMO ou, se já iniciada, na primeira semana, e com mais do que uma amostra [2].

5.5. Imagem e exames complementares

O ecocardiograma confirma a hipertensão pulmonar e exclui cardiopatia estrutural; o cateterismo documenta pressões e resistências, mas tem riscos acrescidos em lactentes graves [2, 30]. A radiografia torácica é inespecífica (opacificação difusa, pneumotóraces) [2]. A TC mostra vidro despolido com espessamento dos septos interlobulares, padrão incluído na tabela de imagem da ATS 2026, que sugere a TC na avaliação inicial (recomendação condicional) [17]. A angio-TC não diagnostica a doença, porque não mostra os capilares periféricos [2]. Na revisão de 165 doentes, a imagem serviu para excluir outras causas de hipoxemia, e o diagnóstico final exigiu confirmação genética ou histológica [19]. A angiografia pulmonar pode mostrar enchimento rápido das veias pulmonares antes da passagem do contraste pelo leito capilar [60]. A avaliação deve incluir ecografia abdominal e renal para as malformações associadas [4].

5.6. Algoritmo

Tabela 5.1. Abordagem diagnóstica perante suspeita de ACDMPV

5.7. Relatório genético e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito e a versão (NM_001451.3), a descrição HGVS, a zigosidade, a origem (de novo ou herdada) e a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), e, nas CNV, as coordenadas, os genes incluídos (FOXF1, FENDRR, FOXC2, FOXL1) e a inclusão do potenciador [7, 40]. No caso de Tower, a variante frameshift do último exão foi classificada como patogénica por escapar ao decaimento mediado por mutações sem sentido com variantes de perda de função descritas a jusante (PVS1), por estar ausente do gnomAD (PM2) e por ser de novo (PS2) [40]. As variantes em fase no trato de glicinas exigem prudência, porque podem ser benignas [7].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Em famílias com variante ou deleção conhecida, o teste fetal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese permite o diagnóstico, e o teste genético pré-implantação (PGT) foi usado numa família com mosaicismo materno de alto nível [2, 63]. Sem alteração conhecida, o diagnóstico depende do achado de uma deleção 16q24.1 no microarray de um feto com malformações; a confirmação definitiva da doença pulmonar é histológica [44]. O volume pulmonar fetal reduzido em ressonância magnética e ecografia associa-se a várias doenças difusas do desenvolvimento pulmonar, incluindo a ACDMPV, mas não é específico [2].

5.9. Autópsia

Muitos diagnósticos continuam a ser feitos na autópsia [2, 14]. A autópsia com histologia pulmonar e a conservação de tecido para DNA são essenciais para o aconselhamento, como mostra a família japonesa em que o diagnóstico só foi feito à terceira morte, e o caso familiar resolvido trinta anos depois por genoma em tecido de autópsia arquivado [43, 46].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial da ACDMPV é o da insuficiência respiratória hipoxémica do recém-nascido de termo com hipertensão pulmonar e, mais tarde, o da hipertensão pulmonar do lactente com ou sem doença intersticial. As causas adquiridas — taquipneia transitória, síndrome de dificuldade respiratória, aspiração de mecónio, sépsis e pneumonia, hérnia diafragmática congénita, hipoplasia pulmonar secundária a anomalias renais ou esqueléticas — respondem, em geral, ao tratamento de suporte ou têm causa identificável [18]. A ausência de resposta sustentada, a impossibilidade de desmame do óxido nítrico e a necessidade de ECMO prolongada orientam para as doenças genéticas [53, 54].

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial da ACDMPV

Três diferenciais merecem comentário. As doenças do surfactante podem simular a ACDMPV no recém-nascido grave, mas a radiografia e a TC mostram envolvimento parenquimatoso difuso, ao passo que na ACDMPV a ecografia pulmonar pode ser normal e a hipoxemia depende sobretudo da circulação [18, 56]; ambas surgem na mesma recomendação de teste genético rápido e amplo da ATS 2026 e partilham a indicação de referenciação precoce para transplante [17]. As displasias acinar e alveolar congénita formam com a ACDMPV um continuum histológico de doenças letais do desenvolvimento pulmonar; um mesmo doente pode ter achados de ACD e de displasia acinar, e a distinção é relevante para o risco de recorrência porque TBX4 e FGF10 têm herança composta [60, 64]. Nas formas atípicas, a doença veno-oclusiva pulmonar e a hemangiomatose capilar pulmonar são os diferenciais mais difíceis, porque também combinam hipoxemia, hipertensão pulmonar e alterações na TC; no caso de Tower, o genoma rápido foi pedido para testar EIF2AK4 e FOXF1 em simultâneo [14, 40]. O sildenafil não é recomendado na doença veno-oclusiva pulmonar pelo risco de edema pulmonar, o que reforça a importância da distinção [67].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento que corrija a lesão pulmonar nem fármaco aprovado para a ACDMPV; não há ensaio clínico aleatorizado nem diretriz de sociedade dedicada exclusivamente a esta doença, e a evidência é observacional [4, 19]. O tratamento de suporte é o da HPPRN: estabilização cardiorrespiratória, ventilação mecânica e vasodilatadores pulmonares, que podem melhorar a saturação a curto prazo mas exigem escalada sucessiva, até a hipoxemia se tornar fatal [2]. As decisões centrais são três e dependem de um diagnóstico precoce: iniciar ou manter a ECMO, referenciar para transplante pulmonar e orientar para cuidados paliativos [17, 18]. A ATS 2026 recomenda (forte, certeza muito baixa) a referenciação precoce para avaliação de transplante nas doenças monogénicas com mau prognóstico previsível, entre as quais inclui a ACDMPV, e sugere (condicional) a referenciação de crianças com chILD em ventilação mecânica, em ECMO ou com hipertensão pulmonar progressiva; nas doenças geralmente fatais até ao primeiro ano, o transplante ou os cuidados paliativos são as opções disponíveis [17].

7.2. Suporte ventilatório e vasodilatadores pulmonares

A maioria dos doentes precisa de intubação e ventilação imediatas; raramente o oxigénio suplementar basta durante algum tempo [2]. O óxido nítrico inalado, a milrinona, o sildenafil e o epoprostenol são usados para reduzir a resistência vascular pulmonar [2]. Os medicamentos e as doses da Tabela 7.1 provêm dos rótulos oficiais, porque as diretrizes consultadas não fixam doses para a ACDMPV; os usos fora das indicações aprovadas estão assinalados.

Tabela 7.1. Fármacos de suporte usados na ACDMPV

A task force pediátrica do WSPH 2024 lembra que as terapias de HAP são comuns nos lactentes com doenças do desenvolvimento pulmonar, mas que não estão aprovadas pela FDA nem pela EMA para esse grupo e que os seus efeitos nos desfechos são incertos; propõe confirmar hipertensão pulmonar pré-capilar, excluir componentes pós-capilares como a estenose das veias pulmonares e a disfunção diastólica ventricular esquerda, tratar primeiro a doença pulmonar e iniciar monoterapia com reavaliação seriada [30]. As formas atípicas têm componentes farmacologicamente reversíveis: três lactentes da série de St. Louis reduziram a resistência vascular pulmonar com óxido nítrico, e todos foram tratados com vasodilatadores até ao transplante [14]. No ensaio de sildenafil intravenoso em 59 recém-nascidos com HPPRN (NCT01720524), que não incluía a ACDMPV como população específica, a taxa de falência foi de 27,6% com sildenafil e óxido nítrico contra 20,0% com placebo e óxido nítrico, sem diferença significativa, e os efeitos adversos graves foram mais frequentes com sildenafil (24,1% contra 6,7%) [69, 74].

7.3. Oxigenação por membrana extracorporal e dispositivos paracorpóreos

A ECMO estabiliza recém-nascidos em risco de vida quando o diagnóstico não é claro, mas a grande maioria dos doentes com ACDMPV não consegue ser desmamada; é invasiva, tem complicações e custos elevados [2]. Na coorte PHIS, a ECMO foi usada em 72,0% dos não sobreviventes e em 12,5% dos sobreviventes [16]. Na revisão de 165 casos, foi usada em 45 doentes e é proposta quando a terapêutica médica e a ventilação são insuficientes [19]. A revisão neerlandesa recomenda a biópsia antes da ECMO ou antes de uma segunda corrida, e admite a ECMO como ponte para transplante em doentes de fenótipo ligeiro [2]. Uma experiência com ECMO em três recém-nascidos com síndromes genéticas raras salientou que a ECMO pode servir de ponte para o diagnóstico e permitir o vínculo dos pais, mas que não há vias clínicas nem evidência que orientem a sua utilização nestas doenças [75]. Na ATS 2026, a ECMO e a ventilação mecânica no momento do transplante associaram-se a maior mortalidade hospitalar após o transplante em lactentes [17].

Para suporte prolongado, o grupo de St. Louis transferiu crianças da ECMO para um dispositivo paracorpóreo de assistência pulmonar sem bomba, um oxigenador interposto entre a artéria pulmonar e a aurícula esquerda: quatro doentes de 23 dias a 23 meses, dois com ACD, foram suportados 44±29 dias; três foram extubados, um lactente de 9 meses com ACD foi transplantado após 5 dias e dois morreram em lista [76, 77]. O grupo publicou recomendações para este dispositivo, que inclui entre as indicações a ACD [78].

7.4. Transplante pulmonar

O transplante pulmonar bilateral é a única opção curativa [4, 19]. Até 2018 tinham sido descritos sete doentes transplantados nos EUA, todos com fenótipo atípico, com sobrevida a 5 anos de 56%, comparável à de lactentes transplantados por outras indicações [2]. Na série de St. Louis, os seis lactentes atípicos foram transplantados entre os 4 e os 20 meses; três estavam vivos aos 5–16 anos, dois após retransplante por disfunção crónica do enxerto, e a função pulmonar variou de normal a obstrução grave por bronquiolite obliterante [14]. Foram descritos uma lactente de 5 meses transplantada com pulmões de um dador de 6 semanas, com crescimento normal 6 anos depois, e um rapaz de 6 anos com transplante lobar de dador vivo (lobo inferior direito da mãe), complicado por doença linfoproliferativa pós-transplante tratada com redução da imunossupressão, rituximab e lobectomia, que retomou a vida escolar normal [79, 80]. Não foi descrito transplante com sobrevida prolongada na forma clássica, pela gravidade e pelo tempo de espera mediano de cerca de 2 meses por órgãos adequados; a sobrevida a 5 anos do transplante pulmonar no lactente é de cerca de 50–60%, e metade das famílias aconselhadas recusa o transplante [18]. Nos lactentes até 2 anos, a mediana entre a inscrição em lista e a morte em lista foi de 36 dias (4–259) [17]. O envolvimento extrapulmonar associado a FOXF1 pesa na avaliação da candidatura [17].

7.5. Cuidados paliativos e decisão de limitação terapêutica

Como a doença é geralmente fatal e o diagnóstico é muitas vezes feito na autópsia, os cuidados paliativos e o aconselhamento sobre recorrência fazem parte da gestão habitual [4]. Em várias séries, a confirmação histológica levou à suspensão da terapêutica ativa por futilidade [2, 60, 61]. Um diagnóstico genético rápido também pode mudar a orientação no sentido oposto: no caso de Tower, a identificação de uma forma atípica levou a abandonar a discussão de cuidados paliativos e a manter tratamento intensivo, com alta ao fim de 67 dias [40]. A diretriz ATS 2026 sublinha que a referenciação para transplante não implica transferência e permite às famílias conversar com as equipas, e que algumas recusam a transferência depois dessa conversa [17].

7.6. Malformações associadas e cirurgia

As malformações associadas exigem por vezes cirurgia, mas a revisão neerlandesa recomenda que a biópsia pulmonar se faça antes de intervenções cirúrgicas para as anomalias associadas, quando a doença pulmonar é suspeita [2]. A gravidade da doença pulmonar e a das malformações associadas devem ser consideradas em conjunto na decisão de tratar [2].

7.7. Situação regulamentar

Nenhum medicamento tem indicação para a ACDMPV nos EUA ou na União Europeia. Os medicamentos de suporte têm indicações próprias, que não coincidem com o uso nesta doença.

Tabela 7.2. Situação regulamentar dos fármacos de suporte

7.8. Evidência disponível

Tabela 7.3. Estudos com dados de tratamento na ACDMPV e na HPPRN

Estes dados não permitem comparações entre estudos: são séries retrospetivas, com populações e épocas diferentes, e as médias de sobrevida da revisão estruturada vêm de casos publicados, com viés a favor de casos diagnosticados e de evolução mais longa [19]. Os estudos não fornecem intervalos de confiança para os desfechos de sobrevida. O único ensaio aleatorizado foi feito em HPPRN não selecionada, e foi negativo [69]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov em 1 de novembro de 2026 não identificou nenhum ensaio terapêutico dirigido à ACDMPV ou a FOXF1 [74].

7.9. Investigação e novidades dos últimos doze meses

Todas as terapias dirigidas estão em fase pré-clínica. O composto TanFe (ativador transcelular da expressão nuclear de FOXF1), uma pequena molécula do grupo nitrilo, impede a ligação de FOXF1 à ubiquitina-ligase HECTD1 e estabiliza a proteína; administrado a ratinhas grávidas, preveniu completamente a mortalidade pós-natal das crias Foxf1+/− e aumentou a angiogénese em organoides vasculares derivados de células estaminais pluripotentes induzidas de um doente com deleção de FOXF1 [81]. As nanopartículas com cDNA de STAT3 restauraram a proliferação endotelial no ratinho com a variante p.(Ser52Phe), e as nanopartículas de polietilenimina-polietilenoglicol com FOXF1 (npFOXF1) não mostraram toxicidade numa dose intravenosa única em ratinhos de 14 dias [33, 82]. A revisão de 2026 reconhece que há obstáculos a superar antes da aplicação clínica [18].

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 foram publicados: a diretriz ATS de 2026, com a recomendação de teste genético rápido e amplo e de referenciação precoce para transplante [17]; a maior coorte multicêntrica norte-americana, com mortalidade de 86,2% [16]; uma revisão estruturada de 165 doentes [19]; o caso de sobrevida até aos 30 anos com a variante p.(Pro49Ala) [37]; a deteção por genoma de uma deleção de 151 pares de bases no exão 1, invisível aos métodos convencionais [43]; uma apresentação pré-natal como válvulas da uretra posterior [38]; uma apresentação aos 7 meses [15]; uma revisão do European Respiratory Journal sobre hipertensão pulmonar em síndromes genéticas que inclui a ACDMPV [83]; e uma revisão da Clinics in Perinatology sobre doenças respiratórias genéticas com insuficiência hipoxémica [18]. São todos estudos observacionais, revisões ou diretrizes; não houve pedidos regulatórios, pareceres nem autorizações.

7.10. Situações especiais

Na anestesia e nos procedimentos invasivos, a indução e a intubação podem precipitar crises hipertensivas pulmonares com bradicardia e paragem, como sucedeu no caso de Tower durante o cateterismo, e os fatores de risco para escalada não planeada durante o cateterismo incluem idade inferior a 1 ano [30, 40]. O óxido nítrico não deve ser suspenso abruptamente, pelo risco de hipertensão pulmonar de ressalto [68]. Nos sobreviventes com cateter central para prostaciclina, a trombose venosa obrigou a anticoagulação de longa duração [37]. Nos transplantados, a bronquiolite obliterante, a disfunção crónica do enxerto e a doença linfoproliferativa pós-transplante determinam o prognóstico [14, 80]. Gravidez e transição para a idade adulta só se colocam nos raros sobreviventes; as fontes consultadas não descrevem gravidezes em doentes com ACDMPV.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por cenário

O risco de recorrência depende do mecanismo identificado e do estudo dos pais. Cerca de 10% dos casos são familiares [1, 46]. Quando a alteração surge de novo e os pais são negativos, o risco para irmãos é baixo, de 1% a 5%, mas não nulo, por causa do mosaicismo germinativo [18]. Como as novas mutações no alelo materno parecem transmitir-se recorrentemente com maior frequência e quase todas as deleções surgem no cromossoma materno, foi admitido que o risco seja superior ao de outras doenças esporádicas, e uma eventual regulação epigenética poderia aumentá-lo ainda mais [7, 44]. Quando um progenitor é portador não mosaico, o risco é de 50% para cada filho, com penetrância incompleta e expressividade variável [2, 39]. Quando um progenitor é mosaico, o risco depende da fração de células germinativas portadoras: numa mãe com 36% de mosaicismo no sangue, 44% dos embriões estudados por PGT tinham a deleção [63].

Tabela 8.1. Aconselhamento conforme o resultado do estudo familiar

8.2. Estudo dos pais e teste em cascata

O estudo em trio deteta as variantes de novo e orienta o aconselhamento [17]. Em 18 famílias com variante aparentemente de novo ou de origem incerta, as técnicas de alta sensibilidade identificaram mosaicismo parental em quatro (22%), com frações alélicas entre 0,03% e 19% no sangue e, numa família, entre menos de 0,03% e 0,65% em tecidos dos três folhetos embrionários [10]. Na mãe com mosaicismo de alto nível, a fração alélica foi de 36% no sangue, 19% na saliva, 18% nas células bucais, 15% na urina, 19% na unha e 27% no cabelo, e a deleção tinha surgido no cromossoma 16 que a mãe herdou do seu pai [63]. Foram descritos mosaicismo somático materno com recorrência em irmãos e mosaicismo paterno de uma deleção do potenciador com três filhos afetados [46, 84]. Nos parentes portadores de uma variante patogénica, a revisão de 2026 sobre sobrevida adulta propõe vigilância, dada a ocorrência de HAP na idade adulta em portadores [37, 39]. Recomenda-se também excluir nos pais um rearranjo equilibrado envolvendo 16qter quando a criança tem uma deleção terminal ou complexa [1].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a alteração familiar conhecida, a biópsia das vilosidades coriónicas ou a amniocentese permitem o diagnóstico pré-natal, e a fertilização in vitro com PGT foi aplicada com sucesso numa família com mosaicismo de alto nível [2, 63]. Na família japonesa com mosaicismo paterno, a base genética só foi esclarecida depois da morte do quarto filho, e o PGT e o diagnóstico pré-natal não puderam ser oferecidos a tempo [46]. O diagnóstico precoce permite aconselhar sobre o prognóstico e planear o parto num centro com experiência, embora a evolução pós-natal deva ser observada porque difere entre doentes [2].

8.4. Aconselhamento a menores e conteúdos da consulta

O teste de irmãos menores assintomáticos de uma família com variante conhecida pode justificar-se pela variabilidade de apresentação, que inclui formas tardias e HAP no adulto, e deve ser discutido em consulta de genética [14, 37]. A consulta deve abordar a letalidade da forma clássica, a existência de formas atípicas, as limitações dos testes, o risco de recorrência ajustado ao estudo dos pais, as opções reprodutivas e os recursos de apoio ao luto [18, 21].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência e o que cada número mede

As estimativas de frequência dependem do diagnóstico histológico e são, por isso, valores mínimos. Em Manitoba (Canadá), Al-Hathlol e colaboradores encontraram dois casos entre 226 autópsias neonatais em dez anos, com 170 000 partos e 340 mortes neonatais, o que corresponde a uma incidência de cerca de 1/100 000 (segundo Slot e colaboradores, que citam Al-Hathlol 2000) [2]. O Orphanet regista uma prevalência ao nascer de 1–9/100 000 no Canadá, com média de 1,2/100 000, e uma prevalência pontual inferior a 1/1 000 000, compatíveis entre si porque a doença é letal no período neonatal [4]. Nos Países Baixos, 20 doentes diagnosticados em dois centros desde 1993 para 4,3 milhões de nados-vivos correspondem a cerca de 1/200 000, com subdiagnóstico provável por falta de autópsias [2]. Estes números medem incidência ao nascer de casos confirmados, não prevalência populacional.

9.2. Frequência em populações de risco

A frequência entre recém-nascidos com hipertensão pulmonar grave é muito superior. No Japão, cerca de 30% (10/30) dos lactentes com hipertensão pulmonar grave inexplicada tinham ACDMPV [8]. Num centro canadiano, quatro de oito recém-nascidos que precisaram de ECMO por insuficiência hipoxémica aguda tinham ACD [60]. No Reino Unido, em 173 recém-nascidos tratados com ECMO durante três anos, houve nove displasias pulmonares irreversíveis, cinco das quais ACD [66]. Na Austrália, todos os seis recém-nascidos com HPPRN idiopática grave que morreram no período neonatal tinham ACD [55]. Na revisão sistemática de ECMO na HPPRN, a ACDMPV representou 0,1% dos sobreviventes e 4,4% dos falecidos [85]. A ATS 2013 citava que até 40% dos recém-nascidos com hipoxemia e hipertensão pulmonar grave por ACD-MPV tinham deleções ou variantes de FOXF1 [29].

9.3. Geografia e populações

As séries disponíveis vêm dos EUA (Houston, St. Louis, coorte PHIS com 60,3% de doentes brancos e 28,4% hispânicos), da Europa (França, Países Baixos, Espanha, Polónia, Itália, Bélgica), do Japão, da Austrália e de Hong Kong [2, 7–9, 13, 14, 16, 19, 36, 38, 55, 84]. Não foram descritas variantes fundadoras; a doença é dominada por alterações de novo, e a recorrência de deleções em pontos quentes ricos em retrotransposões não traduz efeito fundador [41]. As fontes consultadas não apresentam dados de Portugal nem do Brasil; uma série de mosaicismo parental incluiu colaboradores do Porto, sem dados de frequência [10].

9.4. Populações especiais

A doença ocorre em pré-termos, em gémeos monozigóticos e dicoriónicos e em associação com trissomia 21 e com sirenomelia, o que obriga a não excluir o diagnóstico pela prematuridade ou por outra anomalia cromossómica [36, 51, 52, 86, 87]. Nos adultos com HAP inexplicada, FOXF1 pode explicar alguns casos [37].

9.5. Redes de referência e associações

A rede europeia de referência para as doenças respiratórias raras é a ERN-LUNG [20]. A ACD Association reúne famílias de crianças afetadas, promove a investigação e oferece recursos de luto e grupos de apoio [21]. A chILD Foundation apoia famílias de crianças com doença pulmonar intersticial e difusa [22]. O registo europeu chILD-EU recolhe dados e amostras de doenças pulmonares raras da criança [5].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Tower e colaboradores (2023) descreveram um rapaz hispânico de 22 meses, nascido às 38 semanas com peso adequado, que teve insuficiência respiratória ao nascer com intubação e internamento em cuidados intensivos neonatais, tratada como sépsis presumida com insuficiência respiratória hipoxémica e hiperbilirrubinemia; teve alta às 2 semanas em ar ambiente e cresceu normalmente, com ligeiro atraso da fala e um sopro cardíaco. Os avós paternos eram primos em primeiro grau [40].

Aos 22 meses apresentou-se com meses de palpitações e sudorese e dias de irritabilidade, cansaço, palidez, dispneia e oligúria; tinha taquicardia, edema periorbitário e fervores. A hemoglobina era de 6,5 g/dL por ferropenia, e o péptido natriurético tipo B de 8368 pg/mL (normal <100). A radiografia mostrou cardiomegalia, opacidades intersticiais assimétricas à direita e derrame pleural; a angio-TC mostrou dilatação das cavidades direitas e das artérias pulmonares com vidro despolido disperso; o ecocardiograma revelou disfunção sistólica do ventrículo direito e um gradiente de regurgitação tricúspide compatível com hipertensão pulmonar grave. Recebeu milrinona 0,5 mcg/kg/min [40].

No terceiro dia, a indução anestésica para cateterismo desencadeou bradicardia e atividade elétrica sem pulso; após reanimação, as pressões pulmonares eram suprassistémicas e desceram de forma acentuada com epoprostenol intravenoso a 20 ng/kg/min, a que se associaram óxido nítrico, sildenafil e ambrisentano. O edema pulmonar direito progrediu, e a TC de alta resolução mostrou espessamento septal acentuado nos lobos médio e inferior direitos, levantando o diferencial entre doença veno-oclusiva pulmonar, hemangiomatose capilar pulmonar e ACD; a biópsia foi recusada pelo risco. Um segundo episódio de atividade elétrica sem pulso levou a ECMO venoarterial, interrompida ao fim de 3 dias por trombos no circuito, e a septostomia auricular com balão. Discutiu-se a passagem a cuidados paliativos [40].

O genoma rápido do doente e dos pais, pedido para estudar EIF2AK4 e FOXF1, identificou ao fim de 2 dias de laboratório a variante heterozigótica de novo NM_001451.3:c.1070_1080del p.(His357ArgfsTer50) no último exão de FOXF1, confirmada por Sanger em 2 semanas e classificada como patogénica (PVS1, PM2, PS2); o mosaicismo parental de baixo nível não foi excluído [6, 40]. O diagnóstico de ACD atípica, com envolvimento pulmonar focal e resposta aos vasodilatadores, mudou os objetivos para tratamento intensivo e possível referenciação para transplante. Após pneumonia, pneumotóraces bilaterais e ventilação prolongada, o cateterismo do dia 52 mostrou resistência vascular pulmonar apenas ligeiramente aumentada e resposta ao óxido nítrico e à nicardipina. Teve alta no dia 67; mais de 30 meses depois mantinha oxigénio, sildenafil, bosentano, amlodipina, digoxina, espironolactona e furosemida, tinha desmamado o treprostinilo subcutâneo e não precisara de transplante, com um reinternamento por vírus sincicial respiratório e rinovírus [40].

O caso ilustra três pontos: a forma atípica pode manifestar-se após um período neonatal aparentemente resolvido; o genoma rápido pode substituir a biópsia num doente instável; e o diagnóstico genético pode orientar no sentido de tratar e não de limitar. A associação de vários vasodilatadores, a ECMO e a septostomia são condutas do relato e não procedimentos de rotina; na forma clássica, as diretrizes e as séries apontam para decisão precoce entre transplante e cuidados paliativos [2, 17]. A Figura 1 do artigo mostra a TC antes e depois dos vasodilatadores, com espessamento septal heterogéneo e edema mais marcado no pulmão direito (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10815270/).

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na forma clássica, a mortalidade é próxima de 100% sem transplante, e a morte ocorre habitualmente no primeiro mês [1, 2]. A mortalidade hospitalar foi de 86,2% na coorte PHIS de 58 recém-nascidos, e a sobrevida à alta foi de 3% nos recém-nascidos com displasias pulmonares irreversíveis tratados com ECMO no registo ELSO [16, 53]. Na revisão de 165 casos publicados, a sobrevida média foi de 7 meses sem transplante e de 81 meses nos dez transplantados [19]. Na série francesa, apenas 2 de 21 doentes tiveram sobrevida prolongada, de 3,3 e 14 meses [13]. A sobrevida a 1 e 5 anos dos lactentes com forma atípica transplantados foi semelhante à dos transplantados por outras indicações, e a sobrevida a 5 anos dos sete transplantados norte-americanos descritos até 2018 foi de 56% [2, 14]. A sobrevida mediana após transplante pulmonar pediátrico num registo internacional é de 5,3 anos, e de 6,4 anos nos lactentes [14]. A sobrevida prolongada sem transplante foi descrita em formas atípicas e hipomórficas, até aos 30 anos [37, 40].

Os fatores associados a melhor evolução são o início tardio, as lesões focais, a resposta vasodilatadora e, possivelmente, as variantes fora do domínio de ligação ao DNA; as deleções contíguas com cardiopatia grave e as formas difusas têm o pior prognóstico [1, 14, 37]. Os portadores de uma variante podem desenvolver HAP na idade adulta [37, 39].

11.2. Vigilância

Não existem protocolos de vigilância específicos da ACDMPV, e não há diretrizes sobre a frequência do cateterismo de seguimento na hipertensão pulmonar pediátrica [30]. A Tabela 11.1 reúne os exames usados nas fontes para os doentes sobreviventes, os transplantados e os portadores.

Tabela 11.1. Vigilância de sobreviventes, transplantados e portadores

12. Resumo e Considerações Finais

A displasia alvéolo-capilar com desalinhamento das veias pulmonares é uma doença do desenvolvimento vascular pulmonar causada pela haploinsuficiência de FOXF1, seja por variantes pontuais, seja por deleções que removem o gene ou o seu potenciador pulmonar distal em 16q24.1. A maioria das alterações surge de novo, as deleções aparecem quase sempre no cromossoma 16 materno, e o mosaicismo parental e a penetrância incompleta tornam o aconselhamento menos simples do que o de uma doença esporádica. Na forma clássica, um recém-nascido de termo desenvolve em horas uma hipoxemia com hipertensão pulmonar que responde de forma apenas transitória ao óxido nítrico e à ECMO, frequentemente com má rotação intestinal, cardiopatia ou malformações urinárias, e a mortalidade é próxima de 100% sem transplante. As formas atípicas, de início tardio e lesões focais, podem chegar ao transplante pulmonar, com resultados comparáveis aos de outras indicações, e algumas variantes hipomórficas permitem sobrevida prolongada.

O diagnóstico baseia-se hoje no exoma ou no genoma rápido, de preferência em trio e com análise de CNV, como recomenda a ATS desde 2026, com a ressalva de que as deleções não codificantes, as regiões ricas em GC e o mosaicismo podem escapar aos métodos habituais; a biópsia pulmonar mantém o seu lugar quando a genética não chega a tempo, sabendo que uma amostra única pode não mostrar lesões irregulares. A falha de desmame do óxido nítrico ao fim de 4 dias, a necessidade de ECMO prolongada sem outra causa e a hipertensão pulmonar desproporcionada num lactente são os pontos de entrada clínicos. O tratamento é de suporte e não há terapia dirigida fora do laboratório; as decisões essenciais são a referenciação precoce para transplante ou a orientação para cuidados paliativos, apoiadas num diagnóstico rápido e no estudo dos pais, que definem o risco de recorrência e as opções de diagnóstico pré-natal e pré-implantação.

13. Referências Bibliográficas

1. Stankiewicz P, Sen P, Bhatt SS, Storer M, Xia Z, Bejjani BA, et al. Genomic and genic deletions of the FOX gene cluster on 16q24.1 and inactivating mutations of FOXF1 cause alveolar capillary dysplasia and other malformations. Am J Hum Genet. 2009;84(6):780-91. doi:10.1016/j.ajhg.2009.05.005. PMID: 19500772; PMC2694971.
2. Slot E, Edel G, Cutz E, van Heijst A, Post M, Schnater M, et al. Alveolar capillary dysplasia with misalignment of the pulmonary veins: clinical, histological, and genetic aspects. Pulm Circ. 2018;8(3):2045894018795143. doi:10.1177/2045894018795143. PMID: 30058937; PMC6108021.
3. Orphanet. Congenital alveolar capillary dysplasia (ORPHA:210122) [Internet]. Paris: INSERM; 2026 [atualizado 2026-07-02]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/210122
4. GeneGuidance. FOXF1 — Forkhead box F1; condição Alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins (OMIM 265380, ORPHA 210122) [base de dados]. Versão de 26 de setembro de 2026.
5. Marczak H, Krenke K, Griese M, Carlens J, Seidl E, Gilbert C, et al. An update on diagnosis and treatments of childhood interstitial lung diseases. Breathe (Sheff). 2025;21(2):250004. doi:10.1183/20734735.0004-2025. PMID: 40365093; PMC12070201.
6. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: Accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. Consulta de FOXF1 NM_001451.3 em 2026-11-01: https://variantvalidator.org/
7. Szafranski P, Gambin T, Dharmadhikari AV, Akdemir KC, Jhangiani SN, Schuette J, et al. Pathogenetics of alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins. Hum Genet. 2016;135(5):569-586. doi:10.1007/s00439-016-1655-9. PMID: 27071622; PMC5518754.
8. Onda T, Akimoto T, Hayasaka I, Ikeda M, Furuse Y, Ando A, et al. Incidence of alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins in infants with unexplained severe pulmonary hypertension: The roles of clinical, pathological, and genetic testing. Early Hum Dev. 2021;155:105323. doi:10.1016/j.earlhumdev.2021.105323. PMID: 33578219.
9. Ikeda M, Cho K, Furuse Y, Onda T, Ando A, Nakamura Y, et al. Genetic features of alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins in Japanese infants. Early Hum Dev. 2025;207:106287. doi:10.1016/j.earlhumdev.2025.106287. PMID: 40480017.
10. Karolak JA, Liu Q, Xie NG, Wu LR, Rocha G, Fernandes S, et al. Highly Sensitive Blocker Displacement Amplification and Droplet Digital PCR Reveal Low-Level Parental FOXF1 Somatic Mosaicism in Families with Alveolar Capillary Dysplasia with Misalignment of Pulmonary Veins. J Mol Diagn. 2020;22(4):447-456. doi:10.1016/j.jmoldx.2019.12.007. PMID: 32036090; PMC7193866.
11. Online Mendelian Inheritance in Man. #265380 Alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins; ACDMPV [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University; última edição 2020-06-04 [citado 2026-11-01]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/265380
12. Online Mendelian Inheritance in Man. *601089 Forkhead box F1; FOXF1 [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University; última edição 2022-06-24 [citado 2026-11-01]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/601089
13. Jourdan-Voyen L, Touraine R, Masutti JP, Busa T, Vincent-Delorme C, Dreyfus L, et al. Phenotypic and genetic spectrum of alveolar capillary dysplasia: a retrospective cohort study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2020;105(4):387-392. doi:10.1136/archdischild-2019-317121. PMID: 31641027.
14. Towe CT, White FV, Grady RM, Sweet SC, Eghtesady P, Wegner DJ, et al. Infants with Atypical Presentations of Alveolar Capillary Dysplasia with Misalignment of the Pulmonary Veins Who Underwent Bilateral Lung Transplantation. J Pediatr. 2018;194:158-164.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2017.10.026. PMID: 29198536; PMC5826830.
15. Abusido T, Alshaibi S, Aldraihem A, Alfadhel A. Late presentation of alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins presenting as refractory pulmonary hypertension in infancy. Respir Med Case Rep. 2026;62:102456. doi:10.1016/j.rmcr.2026.102456. PMID: 42382439; PMC13315117.
16. Sendi P, Martinez P, Kobaitri K, Totapally BR. Alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins in neonates: a multicenter cohort study. Pediatr Res. 2026. doi:10.1038/s41390-026-05265-0. PMID: 42373853.
17. McGraw MD, DeBoer E, Weinman JP, Deutsch GH, Pogoriler J, Parenti MB, et al. An update to the classification, evaluation, and management of childhood interstitial lung disease in infancy: an official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2026;212(10):2308-2337. doi:10.1093/ajrccm/aamag375. PMID: 42496593.
18. Wambach JA, Cole FS, Nogee LM. Evaluation and Management of Genetic Respiratory Disorders Presenting as Hypoxemic Respiratory Failure in the Newborn Infant. Clin Perinatol. 2026;53(2):381-401. doi:10.1016/j.clp.2026.03.003. PMID: 42276726; PMC13353067.
19. Guasti E, Tardini G, Buratti S, Campone C, Alboreto E, Cheli M, et al. Alveolar Capillary Dysplasia With Misaligned Pulmonary Veins (ACDMPV): Description of Two Cases and Literature Review. Pediatr Pulmonol. 2026;61(6):e71704. doi:10.1002/ppul.71704. PMID: 42324883.
20. ERN-LUNG — European Reference Network on rare respiratory diseases [Internet]. Disponível em: https://ern-lung.eu/ (acesso em 1 de novembro de 2026).
21. ACD Association — Alveolar Capillary Dysplasia Association [Internet]. Disponível em: https://acdassociation.org/ (acesso em 1 de novembro de 2026).
22. chILD Foundation — Children's Interstitial and Diffuse Lung Disease [Internet]. Disponível em: https://child-foundation.org/ (acesso em 1 de novembro de 2026).
23. Janney CG, Askin FB, Kuhn C 3rd. Congenital alveolar capillary dysplasia--an unusual cause of respiratory distress in the newborn. Am J Clin Pathol. 1981;76(5):722-7. doi:10.1093/ajcp/76.5.722. PMID: 7293984.
24. Steinhorn RH, Cox PN, Fineman JR, Finer NN, Rosenberg EM, Silver MM, et al. Inhaled nitric oxide enhances oxygenation but not survival in infants with alveolar capillary dysplasia. J Pediatr. 1997;130(3):417-22. doi:10.1016/s0022-3476(97)70203-8. PMID: 9063417.
25. Sen P, Thakur N, Stockton DW, Langston C, Bejjani BA. Expanding the phenotype of alveolar capillary dysplasia (ACD). J Pediatr. 2004;145(5):646-51. doi:10.1016/j.jpeds.2004.06.081. PMID: 15520767.
26. Sen P, Yang Y, Navarro C, Silva I, Szafranski P, Kolodziejska KE, et al. Novel FOXF1 mutations in sporadic and familial cases of alveolar capillary dysplasia with misaligned pulmonary veins imply a role for its DNA binding domain. Hum Mutat. 2013;34(6):801-11. doi:10.1002/humu.22313. PMID: 23505205; PMC3663886.
27. Szafranski P, Yang Y, Nelson MU, Bizzarro MJ, Morotti RA, Langston C, et al. Novel FOXF1 deep intronic deletion causes lethal lung developmental disorder, alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins. Hum Mutat. 2013;34(11):1467-71. doi:10.1002/humu.22395. PMID: 23943206; PMC4123314.
28. Edwards JJ, Murali C, Pogoriler J, Frank DB, Handler SS, Deardorff MA, et al. Histopathologic and Genetic Features of Alveolar Capillary Dysplasia with Atypical Late Presentation and Prolonged Survival. J Pediatr. 2019;210:214-219.e2. doi:10.1016/j.jpeds.2019.01.047. PMID: 30853201; PMC6592752.
29. Kurland G, Deterding RR, Hagood JS, Young LR, Brody AS, Castile RG, et al. An official American Thoracic Society clinical practice guideline: classification, evaluation, and management of childhood interstitial lung disease in infancy. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188(3):376-94. doi:10.1164/rccm.201305-0923ST. PMID: 23905526; PMC3778735.
30. Ivy D, Rosenzweig EB, Abman SH, Beghetti M, Bonnet D, Douwes JM, et al. Embracing the challenges of neonatal and paediatric pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2024;64(4). doi:10.1183/13993003.01345-2024. PMID: 39209483; PMC11525338.
31. Wang G, Wen B, Guo M, Li E, Zhang Y, Whitsett JA, et al. Identification of endothelial and mesenchymal FOXF1 enhancers involved in alveolar capillary dysplasia. Nat Commun. 2024;15(1):5233. doi:10.1038/s41467-024-49477-6. PMID: 38898031; PMC11187179.
32. Guo M, Wikenheiser-Brokamp KA, Kitzmiller JA, Jiang C, Wang G, Wang A, et al. Single Cell Multiomics Identifies Cells and Genetic Networks Underlying Alveolar Capillary Dysplasia. Am J Respir Crit Care Med. 2023;208(6):709-725. doi:10.1164/rccm.202210-2015OC. PMID: 37463497; PMC10515568.
33. Pradhan A, Dunn A, Ustiyan V, Bolte C, Wang G, Whitsett JA, et al. The S52F FOXF1 Mutation Inhibits STAT3 Signaling and Causes Alveolar Capillary Dysplasia. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(8):1045-1056. doi:10.1164/rccm.201810-1897OC. PMID: 31199666; PMC6794119.
34. Galambos C, Sims-Lucas S, Ali N, Gien J, Dishop MK, Abman SH. Intrapulmonary vascular shunt pathways in alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins. Thorax. 2015;70(1):84-5. doi:10.1136/thoraxjnl-2014-205851. PMID: 25052575; PMC4405163.
35. Yıldız Bölükbaşı E, Karolak JA, Gambin T, Szafranski P, Deutsch GH, Stankiewicz P. Do paternal deletions involving the FOXF1 locus on chromosome 16q24.1 manifest with more severe non-lung anomalies?. Eur J Med Genet. 2022;65(6):104519. doi:10.1016/j.ejmg.2022.104519. PMID: 35533956; PMC10022888.
36. Alsina Casanova M, Monteagudo-Sánchez A, Rodiguez Guerineau L, Court F, Gazquez Serrano I, Martorell L, et al. Maternal mutations of FOXF1 cause alveolar capillary dysplasia despite not being imprinted. Hum Mutat. 2017;38(6):615-620. doi:10.1002/humu.23213. PMID: 28256047.
37. Aldawsari KA, Abman SH, Badesch D, Ivy DD. Survival Into Adulthood With FOXF1-Associated Pulmonary Vascular Disease After Neonatal Onset. Pulm Circ. 2026;16(3):e70378. doi:10.1002/pul2.70378. PMID: 42540458; PMC13425634.
38. Wuyts EWV, Van Horebeek I, Devlieger R. Prenatal Presentation of Congenital Alveolar Capillary Dysplasia With Misalignment of Pulmonary Veins: A Case Initially Suspected as Posterior Urethral Valves. J Paediatr Child Health. 2026;62(9):1765-1769. doi:10.1111/jpc.70502. PMID: 42434910.
39. Yıldız Bölükbaşı E, Karolak JA, Szafranski P, Gambin T, Matsika A, McManus S, et al. Variable expressivity in a four-generation ACDMPV family with a non-coding hypermorphic SNV in trans to the frameshifting FOXF1 variant. Eur J Hum Genet. 2022;30(10):1182-1186. doi:10.1038/s41431-022-01159-x. PMID: 35902696; PMC9554184.
40. Tower DR, Day RW, Marrone T, Palmquist R, Nadauld LD, Bonkowsky JL, et al. Rapid genome diagnosis of alveolar capillary dysplasia leading to treatment in a child with respiratory and cardiac failure. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2023;9(4). doi:10.1101/mcs.a006292. PMID: 37586735; PMC10815270.
41. Szafranski P, Kośmider E, Liu Q, Karolak JA, Currie L, Parkash S, et al. LINE- and Alu-containing genomic instability hotspot at 16q24.1 associated with recurrent and nonrecurrent CNV deletions causative for ACDMPV. Hum Mutat. 2018;39(12):1916-1925. doi:10.1002/humu.23608. PMID: 30084155; PMC6240370.
42. Szafranski P, Stankiewicz P. A Small De Novo CNV Deletion of the Paternal Copy of FOXF1, Leaving lncRNA FENDRR Intact, Provides Insight into Their Bidirectional Promoter Region. Noncoding RNA. 2023;9(5). doi:10.3390/ncrna9050061. PMID: 37888207; PMC10609350.
43. Chan Joiner H, Pande SA, Szafranski P, Sen P, Deutsch G, Stankiewicz P. Small partial deletion of a highly GC-rich FOXF1 exon 1 in two deceased siblings with alveolar capillary dysplasia. Genomics. 2026;118(4):111259. doi:10.1016/j.ygeno.2026.111259. PMID: 42097522.
44. Fumini V, Bonora R, Busciglio A, Cartisano F, Celli P, Gabbiato I, et al. Prenatal Rare 16q24.1 Deletion Between Genomics and Epigenetics: A Review. Genes (Basel). 2025;16(8). doi:10.3390/genes16080873. PMID: 40869921; PMC12385333.
45. Dharmadhikari AV, Gambin T, Szafranski P, Cao W, Probst FJ, Jin W, et al. Molecular and clinical analyses of 16q24.1 duplications involving FOXF1 identify an evolutionarily unstable large minisatellite. BMC Med Genet. 2014;15:128. doi:10.1186/s12881-014-0128-z. PMID: 25472632; PMC4411736.
46. Kawasaki H, Nakabayashi K, Ikeda M, Onda T, Tomotaki S, Torishima M, et al. Familial Alveolar Capillary Dysplasia With Misalignment of Pulmonary Veins Caused by Paternal FOXF1 Upstream Enhancer Deletion: A Case Report. Am J Med Genet A. 2025;197(7):e64056. doi:10.1002/ajmg.a.64056. PMID: 40114448.
47. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 266-269.
48. Yang YD, Li DZ. Megacystis in the First Trimester as an Unreported Sonographic Finding of Alveolar Capillary Dysplasia with Misalignment of Pulmonary Veins Confirmed by Whole-exome Sequencing. J Med Ultrasound. 2023;31(3):242-244. doi:10.4103/jmu.jmu_30_22. PMID: 38025018; PMC10668907.
49. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 58-61.
50. Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 200-201.
51. Atun ML, Fernandez Jonusas SA, Acosta CM. Alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins in a premature newborn: the role of lung ultrasound. Ultrasound J. 2023;15(1):10. doi:10.1186/s13089-023-00310-z. PMID: 36774442; PMC9922097.
52. Brady S, Krishnan U, Saqi A, Vargas D. Twins with alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins: Strategies for diagnosis and management. J Neonatal Perinatal Med. 2024;17(1):147-152. doi:10.3233/NPM-230085. PMID: 38251067.
53. Lazar DA, Olutoye OO, Cass DL, Fernandes CJ, Welty SE, Johnson KE, et al. Outcomes of neonates requiring extracorporeal membrane oxygenation for irreversible pulmonary dysplasia: the Extracorporeal Life Support Registry experience. Pediatr Crit Care Med. 2012;13(2):188-90. doi:10.1097/PCC.0b013e3182231060. PMID: 21666536.
54. European Medicines Agency. INOmax 400 ppm mol/mol medicinal gas, compressed — Summary of Product Characteristics (autorização 01/08/2001). Amsterdam: EMA. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/inomax-epar-product-information_en.pdf
55. Tibballs J, Chow CW. Incidence of alveolar capillary dysplasia in severe idiopathic persistent pulmonary hypertension of the newborn. J Paediatr Child Health. 2002;38(4):397-400. doi:10.1046/j.1440-1754.2002.00014.x. PMID: 12174004.
56. Del Rey Hurtado de Mendoza B, Sánchez-de-Toledo J, Bobillo Perez S, Girona M, Balaguer Gargallo M, Rodríguez-Fanjul J. Lung Ultrasound to Assess the Etiology of Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn (LUPPHYN Study): A Pilot Study. Neonatology. 2019;116(2):140-146. doi:10.1159/000499047. PMID: 31096216.
57. Slot E, von der Thüsen JH, van Heijst A, van Marion R, Magielsen F, Dubbink HJ, et al. Fast detection of FOXF1 variants in patients with alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins using targeted sequencing. Pediatr Res. 2021;89(3):518-525. doi:10.1038/s41390-020-0931-5. PMID: 32413891.
58. Edel GG, Hol JA, Slot E, von der Thüsen JH, van Bever Y, de Jonge RCJ, et al. Clinical Relevance of Rapid FOXF1-Targeted Sequencing in Patients Suspected of Alveolar Capillary Dysplasia With Misalignment of Pulmonary Veins. Lab Invest. 2023;103(11):100233. doi:10.1016/j.labinv.2023.100233. PMID: 37567389.
59. Thompson WS, Bendel-Stenzel EM, Lanpher BC, Arteaga GM, Stetson RC, Mavis SC. Neonatal Diagnosis of Alveolar Capillary Dysplasia via Rapid Genomic Sequencing: A New Gold Standard?. Neonatology. 2023;120(3):395-399. doi:10.1159/000529439. PMID: 36944323.
60. Eulmesekian P, Cutz E, Parvez B, Bohn D, Adatia I. Alveolar capillary dysplasia: a six-year single center experience. J Perinat Med. 2005;33(4):347-52. doi:10.1515/JPM.2005.067. PMID: 16207122.
61. Houmes RJ, Ten Kate CA, Wildschut ED, Verdijk RM, Wijnen RM, de Blaauw I, et al. Risk and relevance of open lung biopsy in pediatric ECMO patients: the Dutch experience. J Pediatr Surg. 2017;52(3):405-409. doi:10.1016/j.jpedsurg.2016.11.031. PMID: 27894766.
62. Inwald D, Brown K, Gensini F, Malone M, Goldman A. Open lung biopsy in neonatal and paediatric patients referred for extracorporeal membrane oxygenation (ECMO). Thorax. 2004;59(4):328-33. doi:10.1136/thx.2003.010793. PMID: 15047954; PMC1763824.
63. Yıldız Bölükbaşı E, Karolak JA, Szafranski P, Gambin T, Willard N, Abman SH, et al. High-level gonosomal mosaicism for a pathogenic non-coding CNV deletion of the lung-specific FOXF1 enhancer in an unaffected mother of an infant with ACDMPV. Mol Genet Genomic Med. 2022;10(11):e2062. doi:10.1002/mgg3.2062. PMID: 36124617; PMC9651602.
64. Vincent M, Karolak JA, Deutsch G, Gambin T, Popek E, Isidor B, et al. Clinical, Histopathological, and Molecular Diagnostics in Lethal Lung Developmental Disorders. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(9):1093-1101. doi:10.1164/rccm.201903-0495TR. PMID: 31189067; PMC6888654.
65. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 294-295.
66. Cassidy J, Smith J, Goldman A, Haynes S, Smith E, Wright C, et al. The incidence and characteristics of neonatal irreversible lung dysplasia. J Pediatr. 2002;141(3):426-8. doi:10.1067/mpd.2002.126602. PMID: 12219067.
67. Viatris/Pfizer. REVATIO (sildenafil) tablets, oral suspension and injection. Prescribing information (rótulo de 18/12/2024). Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/
68. Mallinckrodt. INOmax (nitric oxide) gas, for inhalation. Prescribing information. NDA 020845 (aprovação inicial 23/12/1999); rótulo de 12/2025. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=020845
69. European Medicines Agency. Revatio — Summary of Product Characteristics. Amsterdam: EMA. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/revatio
70. Actelion. VELETRI (epoprostenol) for injection. Prescribing information. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/
71. Fukasawa Y, Yamamoto H, Ito M, Saito A, Go K, Morimoto Y, et al. Case report: High-dose epoprostenol therapy in pediatric patients with pulmonary hypertension and developmental lung disease. Front Pediatr. 2023;11:1116434. doi:10.3389/fped.2023.1116434. PMID: 36937960; PMC10020523.
72. European Medicines Agency. Tracleer (bosentan) — Summary of Product Characteristics. Amsterdam: EMA. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/tracleer
73. Actelion. TRACLEER (bosentan) tablets and tablets for oral suspension. Prescribing information. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/
74. U.S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov [Internet]. Pesquisas «alveolar capillary dysplasia», «FOXF1», «ACDMPV». Disponível em: https://clinicaltrials.gov/ (acesso em 1 de novembro de 2026).
75. Ikeri K, Quinones Cardona V, Joshi S, Menkiti O. Extracorporeal Membrane Oxygenation (ECMO) for suspected neonatal genetic diagnoses with cardiorespiratory failure. J Extra Corpor Technol. 2023;55(3):147-152. doi:10.1051/ject/2023016. PMID: 37682215; PMC10487301.
76. Hoganson DM, Gazit AZ, Boston US, Sweet SC, Grady RM, Huddleston CB, et al. Paracorporeal lung assist devices as a bridge to recovery or lung transplantation in neonates and young children. J Thorac Cardiovasc Surg. 2014;147(1):420-6. doi:10.1016/j.jtcvs.2013.08.078. PMID: 24199759.
77. Boston US, Fehr J, Gazit AZ, Eghtesady P. Paracorporeal lung assist device: an innovative surgical strategy for bridging to lung transplant in an infant with severe pulmonary hypertension caused by alveolar capillary dysplasia. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013;146(4):e42-3. doi:10.1016/j.jtcvs.2013.06.014. PMID: 23871141.
78. Gazit AZ, Sweet SC, Grady RM, Boston US, Huddleston CB, Hoganson DM, et al. Recommendations for utilization of the paracorporeal lung assist device in neonates and young children with pulmonary hypertension. Pediatr Transplant. 2016;20(2):256-70. doi:10.1111/petr.12673. PMID: 26899454.
79. Purmessur R, Spencer H, Onwuka NB, Muthialu N, Berman M. From 6-wk Lungs to 6 y: Increasing the Donor Pool for Pediatric Lung Transplantation. Transplantation. 2024;108(1):e3-e7. doi:10.1097/TP.0000000000004815. PMID: 37789518.
80. Nakajima D, Oda H, Mineura K, Goto T, Kato I, Baba S, et al. Living-donor single-lobe lung transplantation for pulmonary hypertension due to alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins. Am J Transplant. 2020;20(6):1739-1743. doi:10.1111/ajt.15762. PMID: 31883304.
81. Pradhan A, Che L, Ustiyan V, Reza AA, Pek NM, Zhang Y, et al. Novel FOXF1-Stabilizing Compound TanFe Stimulates Lung Angiogenesis in Alveolar Capillary Dysplasia. Am J Respir Crit Care Med. 2023;207(8):1042-1054. doi:10.1164/rccm.202207-1332OC. PMID: 36480964; PMC10112450.
82. Kohram F, Deng Z, Zhang Y, Al Reza AA, Li E, Kolesnichenko OA, et al. Demonstration of Safety in Wild Type Mice of npFOXF1, a Novel Nanoparticle-Based Gene Therapy for Alveolar Capillary Dysplasia with Misaligned Pulmonary Veins. Biologics. 2023;17:43-55. doi:10.2147/BTT.S400006. PMID: 36969329; PMC10031269.
83. Grynblat J, Coulet F, Lacoste-Palasset T, Jais X, Austin E, Ivy D, et al. Beyond Heritable PAH: Pulmonary Hypertension in Genetic Syndromes. Eur Respir J. 2026. doi:10.1183/13993003.00808-2026. PMID: 42722401.
84. Luk HM, Tang T, Choy KW, Tong MF, Wong OK, Lo FM. Maternal somatic mosaicism of FOXF1 mutation causes recurrent alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins in siblings. Am J Med Genet A. 2016;170(7):1942-4. doi:10.1002/ajmg.a.37660. PMID: 27109257.
85. Alhumaid S, Alnaim AA, Al Ghamdi MA, Alahmari AA, Alabdulqader M, Al HajjiMohammed SM, et al. International treatment outcomes of neonates on extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) with persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN): a systematic review. J Cardiothorac Surg. 2024;19(1):493. doi:10.1186/s13019-024-03011-3. PMID: 39182148; PMC11344431.
86. Galambos C. Alveolar Capillary Dysplasia in a Patient with Down's Syndrome. Pediatr Dev Pathol. 2006;9(3):254-5; author reply 256. doi:10.2350/06-01-0008.1. PMID: 16944970.
87. Kar S, Ayyanar P, Sahoo T, Devi U, Som T, Mohanty PK. Sirenomelia with alveolar capillary dysplasia: An unusual association. Med J Armed Forces India. 2024;80(Suppl 1):S376-S378. doi:10.1016/j.mjafi.2023.01.004. PMID: 39734868; PMC11670645.