Disostoses Acrofaciais (Síndrome de Nager, Síndrome de Miller e Espetro SF3B4)

Classe de síndromes malformativas que juntam uma disostose mandibulofacial do tipo Treacher Collins a defeitos dos membros: pré-axiais na síndrome de Nager e na forma de Rodríguez (SF3B4, autossómica dominante), pós-axiais na síndrome de Miller (DHODH, autossómica recessiva), e formas raras com outros genes ou sem gene conhecido; inclui a disostose mandibulofacial com microcefalia (EFTUD2), espliceossomopatia vizinha com anomalias do polegar em cerca de um terço dos doentes.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição da classe

As disostoses acrofaciais são síndromes congénitas em que uma disostose mandibulofacial, isto é, uma alteração do desenvolvimento das estruturas derivadas do primeiro e do segundo arcos faríngeos (malar, maxila, mandíbula, pálpebras e pavilhão auricular), se associa a malformações dos membros [1, 49]. A face lembra a da síndrome de Treacher Collins, e o que separa os subtipos é sobretudo a topografia do defeito dos membros: na síndrome de Nager o defeito é pré-axial, do lado do rádio e do polegar, e na síndrome de Miller é pós-axial, do lado do cúbito e do quinto dedo [39, 50]. O Orphanet reúne estas entidades no grupo clínico «disostose acrofacial» (ORPHA:364574), e o OMIM descreve a síndrome de Nager como o protótipo do grupo [1, 30]. Bernier e colegas chamaram-lhe o arquétipo da classe quando identificaram o gene responsável em 2012 [42].

1.2. Síndrome de Nager e forma de Rodríguez

Nager e de Reynier reconheceram a entidade em 1948, num doente com face semelhante à da síndrome de Treacher Collins e defeitos radiais dos membros, embora o OMIM e Zhao e Yang atribuam a primeira descrição provável a Slingenberg, em 1908 [1, 35, 51]. Até 1993 McDonald e Gorski tinham reunido 76 casos publicados; o Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation conta hoje mais de 100 [1, 35]. Durante décadas discutiu-se se a herança era dominante ou recessiva: houve transmissão de pai para filho em duas famílias (Aylsworth e colegas, 1987 e 1990), mas também pares de irmãos afetados com pais clinicamente normais (Chemke e colegas, 1988; Hecht e colegas, 1987), e Opitz chegou a propor em 1987 que a síndrome fosse uma «anomalia» de causas heterogéneas [1]. Em 1990 Rodríguez e colegas descreveram três irmãos com uma forma letal, que se presumiu recessiva, com hipoplasia mandibular grave, focomelia dos membros superiores, ausência de escápulas e ausência de perónio [28, 35]. A identificação de variantes heterozigóticas em SF3B4 na forma de Rodríguez, incluindo num dos irmãos originais, levou a considerá-la o extremo grave do espetro de Nager e a atribuir a recorrência familiar a mosaicismo gonadal [21, 40, 52].

1.3. Síndrome de Miller

Genée publicou em 1969 uma «forma extensa de disostose mandibulofacial», e Wiedemann descreveu outro caso em 1973; em 1979 Miller e colegas juntaram seis doentes, quatro da literatura, e definiram a síndrome de disostose acrofacial pós-axial [4, 41]. Donnai e colegas reviram 10 casos em 1987 e estabeleceram a herança autossómica recessiva [4]. Em 2010 Ng e colegas sequenciaram o exoma de quatro doentes de três famílias e encontraram variantes bialélicas em DHODH, gene da di-hidro-orotato desidrogenase; foi a primeira doença mendeliana de causa desconhecida resolvida por sequenciação do exoma [23, 41, 50].

1.4. Identificação dos genes e reclassificações

O gene da síndrome de Nager foi identificado em 2012 pelo consórcio FORGE Canada e pelos Centers for Mendelian Genomics dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA: variantes de perda de função em SF3B4, componente do spliceossoma, explicavam 20 de 35 famílias [42]. Petit e colegas e Czeschik e colegas confirmaram a haploinsuficiência como causa principal e mostraram que parte dos doentes com diagnóstico clínico não tem variante neste gene [22, 53]. O tipo Cincinnati, ligado a POLR1A, foi definido em 2015 em três doentes [24]. Outras entidades descritas como disostoses acrofaciais permanecem sem gene: o tipo Catania (Opitz, 1993; segunda família em 1996), o tipo Palagonia (1997) e o tipo Kennedy-Teebi (2004) [25, 26, 49]. A síndrome de Richieri-Costa-Pereira, descrita em doentes brasileiros, foi atribuída em 2014 a expansões de repetições na região 5′ não traduzida de EIF4A3 [11]. A síndrome de Weyers mantém o nome histórico de «disostose acrofacial», mas é uma displasia ectodérmica com polidactilia pós-axial, alélica da síndrome de Ellis-van Creveld (EVC, EVC2), sem disostose mandibulofacial [54].

A revisão de 2023 da Nosologia das Doenças Genéticas do Esqueleto adotou a nomenclatura diádica, que junta o fenótipo ao gene (por exemplo, «disostose mandibulofacial com microcefalia relacionada com EFTUD2»), e coloca estas condições no grupo das disostoses craniofaciais [12, 55]. A distinção entre disostose mandibulofacial e acrofacial é clínica e depende da presença de defeitos dos membros; por isso a disostose mandibulofacial com microcefalia, que tem anomalias do polegar em parte dos doentes, foi proposta como disostose acrofacial por alguns autores [12].

1.5. Âmbito da classe e entidades próximas

As entidades da classe são a síndrome de Nager (com a forma de Rodríguez), a síndrome de Miller, o tipo Cincinnati, os tipos Catania, Palagonia e Kennedy-Teebi e a síndrome de Richieri-Costa-Pereira; as duas primeiras concentram quase toda a literatura clínica. A síndrome de Treacher Collins, a microssomia craniofacial e a sequência de Robin partilham a disostose mandibulofacial ou a micrognatia, mas não os defeitos dos membros, e entram no diagnóstico diferencial da secção 6. A síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre foi associada à síndrome de Nager em alguns índices por coincidência de termos, mas o OMIM e o Orphanet atribuem-na ao gene FIBP, com herança recessiva, e classificam-na como síndrome de sobrecrescimento; a sua caracterização clínica figura na secção 3.6, separada da classe [7, 56, 57]. A disostose mandibulofacial com microcefalia (EFTUD2), situada na fronteira entre as disostoses mandibulofaciais e as acrofaciais, é descrita nas subsecções 1.6, 2.9, 3.7, 4.5, 5.9, 6.4, 7.15, 8.6, 9.6, 10.3, 10.4 e 11 [12, 14].

1.6. Disostose mandibulofacial com microcefalia (tipo Guion-Almeida)

Guion-Almeida e colegas, do Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais da Universidade de São Paulo, em Bauru, descreveram em 2006 uma síndrome com atraso do crescimento e deficiência intelectual, disostose mandibulofacial, microcefalia e fenda palatina; em 2009 publicaram a transmissão de mãe para filho, e Wieczorek e colegas delimitaram no mesmo ano a entidade como distinta da síndrome de Treacher Collins [58–60]. Em 2012, Lines e colegas sequenciaram o exoma de quatro doentes não aparentados e encontraram variantes ou deleções heterozigóticas de EFTUD2 em todos, confirmadas depois em mais oito; foi a primeira síndrome de malformações múltiplas atribuída a um defeito do spliceossoma maior [61]. No mesmo ano, Gordon e colegas mostraram que a haploinsuficiência de EFTUD2 causa uma atresia esofágica sindrómica, em doentes antes classificados como síndrome de Feingold, síndrome CHARGE ou espetro óculo-aurículo-vertebral com atresia esofágica [62].

Voigt e colegas explicaram por EFTUD2 duas entidades familiares publicadas como distintas, a síndrome oto-facial com malformações da linha média (duas irmãs, interpretada como recessiva) e uma síndrome com atresia esofágica, hipoplasia do complexo zigomático, microcefalia, orelhas em taça, cardiopatia e deficiência intelectual numa mãe e nos seus dois filhos; documentaram o primeiro caso de mosaicismo germinativo e propuseram reclassificar a entidade como disostose acrofacial, porque 12 de 35 doentes (34%) tinham anomalias do polegar [14]. O termo descritivo «disostose mandibulofacial com microcefalia» é sinónimo do epónimo «disostose mandibulofacial do tipo Guion-Almeida» [12]. A inclusão nas disostoses acrofaciais é uma distinção clínica, baseada nas anomalias dos membros, e não fisiopatológica; a Nosologia de 2023 manteve a entidade no grupo das disostoses craniofaciais com a designação diádica de disostose mandibulofacial com microcefalia relacionada com EFTUD2 (tipo Guion-Almeida) [12, 55]. Partilha com a síndrome de Nager o mecanismo, a perda de função de um componente do spliceossoma, e a face do tipo Treacher Collins, e distingue-se pela microcefalia, pela deficiência intelectual e pelas malformações extracranianas [12, 63].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Mecanismos comuns: espliceossomopatias e ribossomopatias

As disostoses acrofaciais com gene conhecido agrupam-se em três mecanismos. O primeiro é a disfunção do spliceossoma, o complexo que remove os intrões do pré-mRNA: a síndrome de Nager (SF3B4), a disostose mandibulofacial com microcefalia (EFTUD2), a síndrome de Richieri-Costa-Pereira (EIF4A3), a síndrome de Burn-McKeown (TXNL4A) e a síndrome cerebro-costo-mandibular (SNRPB) pertencem a este grupo [33, 42, 63]. O segundo é a biogénese ribossómica deficiente, partilhada pela síndrome de Treacher Collins (TCOF1, POLR1B, POLR1C, POLR1D) e pelo tipo Cincinnati (POLR1A); a perturbação da transcrição do pré-RNA ribossómico atinge sobretudo as células da crista neural, que formam o mesênquima craniofacial [24, 64]. O terceiro é o défice parcial da síntese de novo de pirimidinas na síndrome de Miller (DHODH) [23, 65]. Em todos os casos um processo celular universal falha de modo seletivo em tecidos com proliferação intensa durante a embriogénese, como os arcos faríngeos e os botões dos membros [37, 65, 66].

2.2. SF3B4 e a síndrome de Nager

SF3B4 localiza-se em 1q21.2, tem seis exões e codifica a proteína SAP49, de 424 aminoácidos [46, 67]. A SAP49 é uma subunidade do subcomplexo SF3B do snRNP U2: liga-se ao pré-mRNA numa região de cerca de 29 nucleótidos junto do ponto de ramificação, interage com a SF3B2 através do seu domínio de reconhecimento de RNA e é necessária à montagem do complexo A do spliceossoma; participa também no spliceossoma menor, que remove os intrões do tipo U12 [15, 67]. Tem ainda um papel descrito na sinalização por proteínas morfogenéticas ósseas (BMP), inibindo a diferenciação osteocondral mediada por BMP [22, 35]. O gene exprime-se nos botões dos membros anteriores e posteriores do embrião de ratinho em fases precoces [46]. Em modelos celulares, de peixe-zebra, de Xenopus e de ratinho, a perda de SF3B4 provoca salto preferencial de exões ricos em AT e pobres em GC, altera a expressão de genes necessários à sobrevivência, proliferação, migração e especificação das células da crista neural e ativa o stress oxidativo e a via de p53 [66].

O mecanismo da doença é a haploinsuficiência. Na coorte de descoberta, 18 variantes diferentes explicaram 20 de 35 famílias (57%), quase todas frameshift [42]; em séries seguintes, todas as variantes encontradas previam alelos nulos (nonsense, frameshift, perda da metionina iniciadora e variantes de splicing) [22, 53]. O ClinGen classifica a haploinsuficiência de SF3B4 como definitivamente estabelecida, o que exclui um efeito dominante-negativo como mecanismo principal [67]. Uma variante sinónima no exão 3, c.417C>T p.(Gly139=), está registada como patogénica no ClinVar, e Cassina e colegas demonstraram, com um minigene híbrido, que uma variante sinónima do exão 3 cria um local críptico de splicing e se comporta como alelo hipomórfico numa família com três afetados e fenótipo muito variável [68, 69]. Deleções do gene inteiro ou de vários exões (por exemplo, exões 3 a 6) foram detetadas por microarray, incluindo em diagnóstico pré-natal [46, 70].

A tabela seguinte apresenta variantes recorrentes ou historicamente relevantes normalizadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE NM_005850.5 (GRCh38) [16].

Na revisão de Ulhaq e colegas (24 artigos, 84 doentes, dos quais 9 com forma de Rodríguez), 76% tinham variante em SF3B4; 35 variantes distintas, 64% frameshift, 20% no exão 3 e um ponto quente no exão 1 (12%) [43]. Entre os 64 doentes com variante, 55 tinham Nager e 9 a forma de Rodríguez; por tipo, 64% das variantes eram frameshift, 19% nonsense e 17% eliminavam a metionina de iniciação (a legenda da figura do artigo dá 65% e 18%), e os dois pontos quentes foram c.1A>G (8 doentes) e c.1060dupC (6 doentes) [43]. O resumo do artigo declara que não houve associação genótipo-fenótipo significativa, mas o texto integral mostra algumas diferenças nominalmente significativas em comparações múltiplas: os defeitos da coluna e do tórax foram mais frequentes com variantes do exão 2 (3 de 4 doentes; p = 0,005); a estenose do canal auditivo foi mais frequente com variantes frameshift (76,3%) do que com nonsense (16,7%; p = 0,0004); as anomalias dos membros superiores foram mais frequentes com variantes frameshift (97,4%) do que com perda da metionina de iniciação (66,7%; p = 0,016); e os doentes com variantes previstas como alvo de decaimento do mRNA mediado por codão sem sentido tiveram mais anomalias dos membros superiores (96% contra 66,7%; p = 0,022) [43]. As cardiopatias congénitas foram mais frequentes com variantes dos exões 2 (50%) e 3 (29,4%), sem significado estatístico (p = 0,162), e não houve diferenças entre os portadores de c.1A>G e de c.1060dupC [43, 46]. Dos 18 casos letais reunidos, 9 tinham variante frameshift [43]. São dados de uma compilação de casos publicados, com grupos de 4 a 50 doentes, viés de publicação para os casos graves e sem correção global para as 18 características testadas, pelo que estas associações são exploratórias. Na série de Czeschik e colegas, a única diferença significativa entre doentes com e sem variante foi a maior frequência de hipoplasia ou retrusão do terço médio da face nos primeiros (p = 0,045) [1].

A expressividade é muito variável, mesmo dentro da mesma família: Petit e colegas identificaram progenitores ligeiramente afetados apenas depois do diagnóstico de um filho ou feto grave [1, 22]. Weinbaum e colegas descreveram uma família com quatro gerações em que ptose da pálpebra inferior, rarefação das pestanas inferiores e apêndices cartilagíneos entre o antitrago e o lóbulo pareciam ser expressões mínimas [1]. Um doente com variante de perda de função em SF3B4 foi referenciado por atraso do desenvolvimento e do crescimento, sem disostose acrofacial nem defeito dos membros [73]. Variantes raras em genes do spliceossoma, incluindo SF3B4, foram ainda encontradas em 2,7% de 224 doentes com fenda orofacial não sindrómica, como possível fator de suscetibilidade [74].

2.3. Heterogeneidade genética da síndrome de Nager

Entre 24% e 43% dos doentes com diagnóstico clínico de Nager não têm variante em SF3B4, consoante a série [42, 43, 53]. Os doentes sem variante são, na maioria, indistinguíveis dos restantes [22]. Um dos doentes negativos para SF3B4 da coorte de descoberta tinha uma variante nonsense em EFTUD2 e microcefalia, o que levou a reclassificá-lo como disostose mandibulofacial com microcefalia [1]. Uma translocação equilibrada t(X;9)(p22.1;q32) num doente com Nager apontou para a região 9q32, onde se propuseram como candidatos ZFP37 e, em 2025, PTBP3: em embriões de Xenopus, a depleção de Ptbp3 reproduz as cartilagens craniofaciais hipoplásicas dos embriões sem Sf3b4, e a expressão de ptbp3 aumenta em embriões sf3b4 nulos; não há ainda doentes descritos com variantes em PTBP3 [1, 75]. Uma deleção 1q12-q21 foi descrita num doente com Nager, estenose aórtica grave e estenose brônquica [1]. Na série de Chummun e colegas, um dos nove doentes tinha uma translocação X;9 [76].

2.4. DHODH e a síndrome de Miller

DHODH localiza-se em 16q22.2 e codifica a di-hidro-orotato desidrogenase, uma flavoenzima ancorada na face externa da membrana mitocondrial interna que catalisa o quarto passo da síntese de novo de pirimidinas: oxida o di-hidro-orotato a ácido orótico, usando a ubiquinona como aceitador de eletrões; o orotato é depois convertido em monofosfato de uridina pela UMP sintase [23, 77]. O Saudubray refere esta reação como «via catabólica», mas ela pertence à via biossintética [23, 78].

A doença resulta de défice parcial, não completo. Rainger e colegas testaram 11 variantes missense por complementação em levedura auxotrófica e por ensaio enzimático in vitro: todas reduziam a atividade, 7 com resultados discordantes entre os dois ensaios, e em todos os doentes o genótipo previa atividade residual significativa [65]. Os genes Dhodh, Cad e Umps, da mesma via, exprimem-se intensamente nos arcos faríngeos e nos botões dos membros do embrião de ratinho, o que sugere uma necessidade local e temporária de síntese de pirimidinas nesses tecidos [65]. Outras doenças da síntese de pirimidinas, como a acidúria orótica hereditária por défice de UMP sintase, não causam malformações [23]. O padrão malformativo da síndrome de Miller assemelha-se ao da embriopatia por metotrexato, e a leflunomida, inibidor da DHODH, causa em ratinhos defeitos dos membros e craniofaciais quando administrada na gravidez [23, 78]. O mecanismo exato continua por esclarecer; foram propostas perturbações da sinalização por fatores de crescimento de fibroblastos (FGF) e da via NF-κB/Sonic hedgehog [23, 78]. A neuropatia ótica observada numa família francesa levou a especular sobre uma relação com a função mitocondrial da DHODH, sem exclusão de uma segunda causa genética no intervalo OPA8 do cromossoma 16 [6].

No artigo fundador, 11 variantes diferentes foram encontradas em 6 famílias (10 missense e 1 indel com frameshift); todos os progenitores testados eram portadores e nenhuma variante era de novo [23]. A revisão sistemática de 2025 encontrou 12 variantes nos 8 casos confirmados da literatura (11 missense, 1 frameshift), com p.(Arg135Cys) em 5 doentes e p.(Arg346Trp) em 2 [36]. Na coorte francesa todos os doentes tinham variantes missense no domínio catalítico, 4 famílias em heterozigotia composta e 3 em homozigotia; estes foram os primeiros homozigóticos descritos, o que contraria a hipótese anterior de que a homozigotia fosse incompatível com a doença [6]. Não há ponto quente mutacional nem correlação genótipo-fenótipo estabelecida, e o caso mais grave da coorte (um feto) era heterozigótico composto para duas variantes missense [6].

2.5. POLR1A e o tipo Cincinnati

POLR1A (2p11.2) codifica RPA194, a maior subunidade, catalítica, da RNA polimerase I, que transcreve o pré-RNA ribossómico 47S, precursor dos RNA 18S, 5,8S e 28S [18, 47]. Variantes heterozigóticas causam o tipo Cincinnati, com herança dominante; no peixe-zebra a perda de polr1a perturba a biogénese ribossómica e causa morte celular dependente de p53, com défice de precursores esqueléticos derivados da crista neural [24]. Smallwood e colegas descreveram mais 17 doentes com 12 variantes únicas e mostraram, numa série alélica in vitro, efeitos diferentes de cada variante sobre a síntese de RNA ribossómico e a morfologia nucleolar; a deleção condicional de Polr1a em ratinho na crista neural, no segundo campo cardíaco e nos precursores do prosencéfalo causou apoptose e malformações em cada linhagem, o que explica a associação de anomalias craniofaciais, cardíacas e neurológicas [37]. Variantes bialélicas de POLR1A causam outra doença, a leucodistrofia hipomielinizante 27, autossómica recessiva e sem disostose (por exemplo p.Thr642Asn em homozigotia) [47, 79, 80]. A zigosidade define assim o fenótipo e o risco de recorrência [47].

2.6. EIF4A3 e a síndrome de Richieri-Costa-Pereira

A síndrome de Richieri-Costa-Pereira deve-se a expansões de repetições na região 5′ não traduzida, rica em CG, de EIF4A3, que codifica uma helicase de RNA do complexo de junção de exões [11, 19]. Nos controlos brasileiros, 97% dos alelos têm 5 a 12 repetições; os doentes são homozigóticos para um alelo de 16 repetições ou heterozigóticos compostos para alelos de 16 e 15 repetições, e um doente tinha um alelo de 14 repetições em trans com a variante missense c.809A>G p.(Asp270Gly) [19]. Este tipo de alelo exige métodos dirigidos à região não codificante (secção 5).

2.7. Genes do diagnóstico diferencial com mecanismo próximo

EFTUD2 (17q21.31) codifica a GTPase U5-116 kDa do spliceossoma; variantes heterozigóticas, na maioria de novo, causam a disostose mandibulofacial com microcefalia, com penetrância elevada e expressividade variável [12]. TXNL4A (18q23), também componente do snRNP U5, causa a síndrome de Burn-McKeown por variantes bialélicas que incluem quase sempre uma de duas deleções de 34 pares de bases no promotor; estas deleções são hipomórficas e relativamente frequentes na população (45 heterozigotos e 1 homozigoto para a deleção do tipo 1 em 3343 indivíduos saudáveis), e a perda completa do gene é presumivelmente letal [33].

2.8. Penetrância, expressividade e modificadores

Na síndrome de Nager a penetrância parece elevada, mas a expressividade varia entre a forma letal de Rodríguez e progenitores identificados só após o diagnóstico de um filho [22, 40]. Não se conhecem modificadores genéticos. Na síndrome de Miller observa-se variabilidade intrafamiliar, com traços discordantes entre irmãos [6]. Um pai portador de uma variante DHODH tinha antecedentes de polidactilia pós-axial, sem que se tenha estabelecido se se trata de manifestação heterozigótica ou de achado independente [81]. Ng e colegas sugeriram que polimorfismos funcionais em genes da síntese de pirimidinas possam modificar a suscetibilidade à embriopatia por metotrexato, hipótese não testada [23].

2.9. EFTUD2 e a disostose mandibulofacial com microcefalia

EFTUD2 (17q21.31) codifica a U5-116 kDa, uma GTPase de 974 aminoácidos que integra a partícula de ribonucleoproteína nuclear pequena (snRNP) U5, presente nos spliceossomas maior e menor [12, 38]. O ortólogo de levedura, Snu114p, é necessário para a dissociação dos RNA U4 e U6 durante a ativação do spliceossoma e para a desmontagem e reciclagem das subunidades depois da catálise; no tri-snRNP U4/U6.U5 faz a ponte entre as helicases Brr2p e Prp8p, e a semelhança com o fator de alongamento ribossómico EF-2 sugere uma mudança de conformação dependente do GTP [12, 27]. No núcleo, a EFTUD2 forma com PRPF8, SNRNP200 e SNRNP40 um complexo a que se juntam PRPF6, DDX23, CD2BP2 e TXNL4A; as variantes de TXNL4A e de EFTUD2 causam malformações craniofaciais, ao passo que as de PRPF8 e de SNRNP200, do mesmo complexo, causam retinite pigmentosa [82].

O espetro de variantes (missense, nonsense, deslocação da grelha de leitura, local de splicing e deleções parciais ou totais do gene) é compatível com haploinsuficiência [12, 61]. A especificidade tecidual de uma proteína ubíqua foi estudada em modelos animais. No peixe-zebra, a perda de eftud2 provoca apoptose dos progenitores neurais por ativação de p53, secundária a um splicing deficiente [12, 82]. O ratinho heterozigótico não reproduz o fenótipo e o homozigótico é inviável, mas a perda homozigótica limitada às células da crista neural (transgene Wnt1-Cre) produz malformações cerebrais e craniofaciais, com exclusão do exão 3 de Mdm2 e ativação de p53; um inibidor de p53 melhorou o desenvolvimento craniofacial neste modelo, e foram também descritas vias independentes de p53 e uma resposta de stress do retículo endoplasmático [82]. A deficiência de EFTUD2 reduz in vitro a proliferação e a maturação de osteoblastos da calote e de condrócitos humanos [38]. Estes dados são pré-clínicos e não têm tradução terapêutica.

Na atualização de 2016, que reuniu 107 doentes de 94 famílias, as 83 alterações distintas de EFTUD2 eram 7 deleções grandes (do gene inteiro ou de vários exões), 16 deslocações da grelha de leitura, 12 nonsense, 32 de local de splicing, 1 pequena deleção ou duplicação, 14 missense e 1 alteração intrónica proposta como criadora de um novo local dador; entre as 76 variantes pontuais, as missense eram 18%, as nonsense 38% e as de splicing 43% [27]. A substituição p.(Arg262Trp), num resíduo conservado do local de ligação do GTP, é recorrente (três famílias não aparentadas), e quatro outras missense alteram resíduos básicos de superfície, potencialmente envolvidos em interações entre proteínas [27]. Em maio de 2025, a base de dados LOVD de EFTUD2 registava 111 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas e o ClinVar 171 [38]. As microdeleções de 17q21.31 que incluem EFTUD2 e genes contíguos podem acrescentar sinais ou agravar a deficiência intelectual [12, 62].

O GeneReviews não reconhece correlações genótipo-fenótipo [12]. Uma análise de 156 doentes de 40 artigos não encontrou correlação global, mas descreveu manifestações mais graves em doentes asiáticos e associação entre cardiopatia e variantes dos locais canónicos de splicing; são dados de casos publicados, com viés de seleção, e o resultado é exploratório [86]. A penetrância é elevada e a expressividade variável: duas mães sem mosaicismo e de inteligência normal, cada uma com dois filhos afetados, tinham apenas fenda zigomática unilateral e assimetria facial, num caso, e assimetria ligeira com um apêndice pré-auricular, no outro [12]. Huang e colegas não conheciam nenhum caso comprovado de não penetrância com uma variante inequivocamente patogénica; o único caso aparente era uma alteração intrónica profunda de herança paterna, sem descrição clínica do progenitor nem estudo de RNA [27]. Não há doenças alélicas conhecidas [12].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Síndrome de Nager

Face e crânio. As frequências reunidas no Smith são: hipoplasia malar em 97%, fendas palpebrais descendentes em 92%, micrognatia em 89%, ausência parcial ou total das pestanas inferiores em 81% e fenda palatina em 65%; a raiz nasal é alta [35]. O coloboma da pálpebra inferior está descrito, mas é menos frequente do que na síndrome de Treacher Collins: na comparação de casos com confirmação molecular da revisão de 2025, o coloboma inferior não foi relatado nos doentes com Nager, contra 59,8% na síndrome de Treacher Collins [36, 39]. A mandíbula é muito curta, retrognática e rodada posteriormente; em três crianças finlandesas avaliadas aos 3–4 anos a altura do ramo era, em média, inferior a um terço da dos controlos, o palato mole estava ausente em todas e havia anquilose condilar ou abertura bucal muito limitada [34]. A anquilose da articulação temporomandibular (ATM) pode ser congénita ou surgir depois da distração osteogénica mandibular [46, 67]. Ocasionalmente há fenda labial, macrostomia, sequência de Robin, insuficiência velofaríngea, oligodontia, hipoplasia da laringe ou da epiglote e ausência da epiglote [35]. A agenesia de dentes definitivos (2 a 10 dentes) estava presente nas três crianças finlandesas, com dentição decídua completa [34].

Ouvido e audição. Há alguma anomalia auricular em 93%: pavilhões de implantação baixa e rodados posteriormente, apêndices pré-auriculares e atresia do canal auditivo externo [35]. A hipoacusia de condução, geralmente bilateral, atinge 88% no Smith e 95% no Oxford Desk Reference; nos casos com confirmação molecular reunidos em 2025 a hipoacusia foi relatada em 71,4% [35, 36, 50].

Via aérea e alimentação. A micrognatia é a principal causa de morbilidade e de mortalidade. Quase metade dos doentes com variante confirmada teve problemas críticos da via aérea no período neonatal e precisou de traqueostomia (44%); a gastrostomia é frequente, a prematuridade é comum e a mortalidade perinatal ronda os 20%, ligada à via aérea [35]. Na base de dados neonatal dos hospitais pediátricos dos EUA (2010–2023), os 11 recém-nascidos com Nager tiveram índices de Apgar medianos de 2 e 6 ao 1.º e 5.º minutos, intubação ao nascer em 91%, traqueostomia em 72,7% e mortalidade hospitalar de 27,3%, contra 1,9% nos 103 recém-nascidos com Treacher Collins e 7,2% nas 4210 crianças com outras micrognatias internadas em cuidados intensivos neonatais; o internamento mediano foi de 43 dias [87]. Numa série de dois centros (Adelaide e Roterdão), 7 de 9 doentes (77,8%) tinham apneia obstrutiva do sono, grave em 5 [76]. Aos 3–4 anos, as crianças finlandesas traqueostomizadas mantinham a via aérea faríngea inferior gravemente obstruída ou encerrada, com nasofaringe ampla [34]. A disfagia é atribuída à hipoplasia mandibular, à ATM, à abertura bucal reduzida, à fenda palatina e à ausência da epiglote [51].

Membros superiores. Os defeitos dos membros superiores estão presentes em 100% dos casos no Smith: hipoplasia ou aplasia do polegar, com ou sem aplasia do rádio, sinostose radiocubital proximal com limitação da extensão do cotovelo e antebraços curtos [35]. A sinostose radiocubital proximal foi encontrada em 16 de 19 casos estudados por McDonald e Gorski [1]. Podem ocorrer polegares trifalângicos ou duplicados, sindactilia, clinodactilia e camptodactilia [35, 39]. Nos casos graves há encurtamento do úmero, sinostose úmero-rádio-cubital, malformação da cintura escapular e focomelia [39]. A dismelia é quase simétrica [39].

Membros inferiores e esqueleto axial. Os membros inferiores são em geral normais ou têm alterações menores, como metatarso varo, halux curtos ou largos, dedos hipoplásicos ou sobrepostos e pés botos; mais de metade dos doentes de Czeschik e colegas, com ou sem variante, tinham anomalias dos pés e dos dedos [1, 35, 39]. Também se descreveram luxação da anca, primeira costela hipoplásica, escoliose e anomalias cervicais e vertebrais [35].

Coração e outros órgãos. As cardiopatias congénitas incluem comunicação interventricular, canal arterial persistente e tetralogia de Fallot; Petit e colegas encontraram-nas em 3 de 13 doentes com confirmação molecular, e Bellanger e colegas descreveram o terceiro caso de Nager com tetralogia de Fallot (variante c.1229delC) [1, 39, 88]. Outras associações ocasionais são a eventração ou hérnia diafragmática (um feto de 22 semanas com variante de splicing e um recém-nascido falecido por hipoplasia pulmonar), anomalias geniturinárias (agenesia renal, ureter duplo, refluxo vesicoureteral, criptorquidia, epispadias), doença de Hirschsprung e urticária pigmentosa [15, 35, 72]. Um homem com Nager morreu aos 50 anos de insuficiência cardíaca por bloqueio auriculoventricular completo [1].

Desenvolvimento. A inteligência é normal na grande maioria; os atrasos da fala e da linguagem relacionam-se com a hipoacusia, a fenda palatina e a estrutura mandibular [35]. Deficiência intelectual, microcefalia, hidrocefalia por estenose do aqueduto e polimicrogiria são ocasionais [35]. O consenso europeu considera que não há relação causal direta entre a alteração genética e défices cognitivos, mas que a hipoacusia, a apneia do sono com hipoxia intermitente, os problemas visuais e da fala e o refluxo aumentam o risco de défices adquiridos [44].

Frequências com confirmação molecular. A revisão de Ulhaq e colegas, que reuniu os doentes publicados até junho de 2021 com teste molecular, permite comparar 64 doentes com variante em SF3B4 e 20 sem variante; nenhuma das 18 características diferiu de forma significativa entre os dois grupos [43]. As frequências inferiores às do Smith refletem a recolha retrospetiva de relatos com descrição clínica incompleta, em que a ausência de menção não equivale à ausência do sinal.

Fonte: Ulhaq e colegas (2023), Tabela 1 [43].

Neoplasias. Foi descrito um caso de cancro da mama bilateral síncrono numa mulher de 31 anos com Nager, sem variante germinativa num painel de 29 genes; a inativação somática de SF3B4 em tumores da mama sugere um papel supressor, mas um único caso não estabelece risco aumentado [89].

3.2. Forma de Rodríguez

A forma de Rodríguez caracteriza-se por hipoplasia mandibular grave, focomelia dos membros superiores com oligodactilia, ausência de perónio, hipoplasia das escápulas e dos ísquios, 11 pares de costelas, pés botos, hipertelorismo, microtia e malformações viscerais (arrinencefalia, lobulação pulmonar anómala, cardiopatias); a maioria morre no período perinatal por insuficiência respiratória [3, 28]. Os três irmãos originais morreram no período neonatal [28]. O Bone Dysplasias ilustra três casos: um nado-morto de 30 semanas com escápulas hipoplásicas, tórax estreito, úmeros muito curtos com anquilose umerorradial e polegares ausentes; um recém-nascido com clavículas em gancho e ossos em «Y» formados pela fusão de úmero, rádio e cúbito hipoplásicos; e outro com micrognatia grave e anquilose umerorradial direita, todos com membros inferiores normais [39]. Um doente de sobrevida longa tinha focomelia com defeitos pré- e pós-axiais, agenesia do perónio e anomalias costais e da cintura escapular [52]. Drivas e colegas descreveram um recém-nascido com sinostose umerorradial bilateral e cúbito ausente ou hipoplásico, com fenótipo intermédio, e concluíram que a forma de Rodríguez não é necessariamente letal com cuidados médicos intensivos [40].

3.3. Síndrome de Miller

Face. Na revisão sistemática de 44 casos (35 famílias; só 8 com confirmação molecular), a hipoplasia craniofacial atingiu 88,6%, a micrognatia 75,0% e a hipoplasia do terço médio 72,7% [36]. As fendas orofaciais (77,3%) foram sobretudo fenda palatina isolada (65,9%; completa em 43,2%, só do palato mole em 18,2%, submucosa em 4,5%), com fenda labiopalatina em 11,4% [36]. Houve anomalias palpebrais em 70,5%: fendas oblíquas em 43,2% (descendentes 29,5%, ascendentes 13,6%), ectrópio em 31,8%, colobomas superiores ou inferiores em 20,5%, blefarofimose e rarefação das pestanas inferiores mediais em 18,2% cada [36]. As orelhas estavam alteradas em 63,6%, sobretudo em taça (45,5%) e de implantação baixa (29,5%); a microtia é menos típica do que na síndrome de Nager [36]. O Smith acrescenta sobrancelhas escassas, filtro longo, nariz curto e arrebitado com columela alta e, por vezes, uma fenda óssea vertical no malar [41]. Na coorte francesa, a micrognatia ou retrognatia estava presente em 8 de 10, a fenda labial e/ou palatina ou úvula bífida em 7 de 10, e o ectrópio e a fenda palpebral foram descritos em apenas 1 de 10, de modo que a sua ausência não exclui o diagnóstico [6]. Com a idade, o ectrópio e a assimetria facial podem agravar-se e a face torna-se mais triangular, com lábios finos; a micrognatia tende a melhorar [4, 41].

Membros. Os defeitos dos membros estão presentes em todos os casos: mãos em 95,5%, pés em 90,9% e antebraços em 52,3%; o 5.º raio está ausente ou malformado nas mãos em 88,6% e nos pés em 81,8% [36]. Na coorte francesa todos os doentes não tinham os dedos pós-axiais das mãos e 80% não tinham os dos pés; por vezes faltam o 4.º e o 5.º raios [6]. Associam-se hipoplasia ou aplasia do cúbito e do perónio, encurtamento mesomélico, sinostose radiocubital (4 de 9 na coorte francesa; 15,9% na revisão), sindactilia óssea dos raios cubitais ou peroniais, camptodactilia, fusões do carpo ou do tarso e metacárpicos em «Y» [6, 36]. O envolvimento pré-axial (hipoplasia do rádio, do polegar ou da tíbia) foi observado em 6 de 9 doentes da coorte francesa e as anomalias do polegar em 38,6% dos casos da revisão, pelo que a distinção entre formas pré- e pós-axiais não é absoluta [6, 36]. Radiologicamente há falanges terminais triangulares, epífises em cone das falanges médias dos pés, vértebras supranumerárias e defeitos costais [41, 81].

Outros sistemas. Mamilos acessórios ou displásicos (4 de 9 na coorte francesa) [6, 41]. As cardiopatias congénitas foram relatadas em 15,9% da revisão (CIV 9,1%, canal arterial 4,5%, CIA e insuficiência tricúspide 2,3% cada) e em 4 de 10 doentes franceses (CIA em 3, canal arterial em 2, CIV em 1) [6, 36]. Há anomalias vertebrais em 27,3% (pectus excavatum 22,7%, escoliose 6,8%), genitais em 15,9% (só no sexo masculino: criptorquidia e micropénis), gastrointestinais, do sistema nervoso central e renais em menos de 10% [36]. Estão descritas má rotação intestinal, volvo gástrico, estenose do piloro, prolapso anal e ausência de hemidiafragma [4, 41]. A colestase neonatal pode evoluir para doença hepática persistente; um rapaz de 4 anos teve complicações hepáticas precoces, consideradas atípicas [41, 45]. A neuropatia ótica afetou 3 de 4 membros de uma família consanguínea francesa, e duas crianças de famílias diferentes tinham nevo simples facial [6].

Audição, crescimento e desenvolvimento. A hipoacusia foi relatada em 18,2% da revisão (normal em 22,7%; os restantes sem dados) e em 37,5% dos casos com confirmação molecular, sobretudo de condução; na coorte francesa, 1 de 5 avaliados tinha hipoacusia neurossensorial [6, 36]. O crescimento pós-natal foi normal em 5 de 6 [6]. O neurodesenvolvimento foi normal nos 9 doentes vivos da coorte francesa, que incluía adultos até 46 anos; na revisão, a cognição normal estava confirmada em 54,5% e alterada em 11,4% (um caso com hipoxia perinatal e microcefalia, quatro com atrasos ligeiros da fala ou do desenvolvimento) [6, 36]. Um caso de atraso da fala acompanhava-se de hipoacusia de condução bilateral, o que sugere uma contribuição auditiva [6]. Três dos 44 doentes da revisão (6,7%) morreram nas duas primeiras semanas, dois por insuficiência respiratória confirmada [36].

3.4. Outros tipos da classe

3.5. Comparação entre Nager, Miller e Treacher Collins

Fonte: comparação da revisão sistemática de 2025 [36].

3.6. Síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre (FIBP)

A síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre (TROFAS; OMIM 617107; ORPHA:500095) é uma síndrome de sobrecrescimento autossómica recessiva causada por variantes bialélicas de FIBP (11q13.1), gene da proteína intracelular de ligação ao FGF1 [7, 56, 57]. Não tem disostose acrofacial. A tríade é sobrecrescimento generalizado (macrossomia e estatura elevada para a idade), atraso do desenvolvimento com dificuldades de aprendizagem ou deficiência intelectual ligeira, e dismorfia facial, em geral com macrocefalia; o Orphanet acrescenta mãos e pés grandes com polegares e halux grandes e dedos espatulados [56, 57]. O primeiro doente, filho de pais consanguíneos, tinha sobrecrescimento, macrocefalia, coloboma da retina, polegares grandes, varizes graves e dificuldades de aprendizagem, com uma variante nonsense homozigótica; os seus fibroblastos proliferavam mais do que os controlos [91]. Akawi e colegas descreveram três irmãos com deficiência intelectual, sobrecrescimento moderado e displasia renal, um deles com tumor de Wilms, homozigóticos para uma inserção in-frame (NM_004214.5:c.175_176insTAA, p.(His59delinsLeuAsn) no VariantValidator) [16, 92, 93]. Os relatos seguintes alargaram o fenótipo: sialorreia, infeções pulmonares recorrentes e doença pulmonar crónica, cotovelos hiperextensíveis, mamilos hipoplásicos e criptorquidia num rapaz de 4 anos [57]; fibromas não ossificantes dos joelhos, encurvamento da tíbia, rádio e cúbito, estenose traqueal subglótica, artéria pulmonar hipoplásica com pulmão esquerdo não funcional, ventrículo direito com dupla câmara, comunicação interventricular, bloqueio auriculoventricular completo com implantação de pacemaker aos 14 anos e uveíte intermédia, numa rapariga heterozigótica composta para c.1003C>T p.(Arg335*) e c.497_498del p.(Ser166*) [93]; e carcinoma folicular da tiroide e carcinoma mucoepidermoide da parótida numa rapariga de 16 anos com sobrecrescimento segmentar, homozigótica para NM_004214.5:c.412-3_415dup [94]. Esta última variante foi publicada noutro relato como NM_198897.2:c.415_416insCAGTTTG p.(Asp139AlafsTer3); sobre o transcrito MANE, o VariantValidator descreve-a como duplicação que abrange a junção intrão-exão, com efeito proteico não previsível (p.?) [16, 57]. Foi ainda descrita psicose de início precoce num adulto de 24 anos [93]. Numa síntese de 8 doentes de 5 famílias, todos tinham estatura elevada e atraso do desenvolvimento ou défice intelectual; macrocefalia em 6 de 8, anomalias cardiovasculares, geniturinárias e esqueléticas em 5 de 8 cada, e anomalias oculares em 3 de 8 [95]. O primeiro doente era filho de pais norte-africanos consanguíneos e os três irmãos de Akawi e colegas de pais árabes consanguíneos; numa família com dois irmãos afetados, o pai heterozigótico tinha sido nefrectomizado por carcinoma de células renais [95]. A predisposição tumoral (tumor de Wilms, carcinomas) assenta em casos isolados e não está quantificada [92, 94, 95].

3.7. Disostose mandibulofacial com microcefalia

A descrição clínica do GeneReviews assenta em 126 doentes com variante patogénica em EFTUD2 publicados até 2019 [12]. São casos publicados, enviesados para as formas clássicas e graves, e não uma coorte de base populacional [27].

Face. A face é reconhecível desde a primeira infância: crista metópica, glabela proeminente, raiz nasal alta e larga com dorso proeminente e ponta bulbosa, boca grande, lábio inferior evertido e, com frequência, assimetria facial; as fendas palpebrais podem ser ascendentes ou descendentes, ao contrário da obliquidade descendente constante da síndrome de Treacher Collins [12, 60]. O pavilhão auricular tem deficiência da hélice superior e do antélix e, por vezes, um bordo posteroinferior do lóbulo em ângulo reto («quadrado»), sinal sugestivo [12]. A fenda do arco zigomático foi encontrada em 10 de 19 doentes estudados por tomografia computorizada com reconstrução tridimensional [12]. O fenótipo facial muda com a idade e mantém-se identificável no adulto [27, 96].

Crescimento e neurodesenvolvimento. A microcefalia pode ser congénita ou pós-natal, com desaceleração marcada do crescimento craniano no primeiro ano; alguns doentes recuperam e chegam à idade adulta com perímetro cefálico normal, pelo que as curvas antigas devem ser revistas num adulto normocéfalo, e foram descritos doentes com perímetro normal e deficiência intelectual [12, 27, 60]. Existem curvas de perímetro cefálico e de estatura próprias da síndrome [27]. A marcha independente surgiu, em média, aos 26 meses (13–60 meses; n = 38) e, nos doentes verbais, as primeiras palavras aos 27 meses (12 meses a mais de 5,5 anos; n = 32); o Smith refere que só metade dos doentes adquire linguagem oral, e a avaliação da linguagem é confundida pela hipoacusia e pela fenda palatina [12, 27, 60]. Dos adultos da série de 2016, um estava sob tutela do Estado, quatro viviam com os pais, um num lar de grupo e dois em casa própria ou com o cônjuge; pelo menos um tinha trabalho remunerado simples e outro concluiu o ensino secundário, enquanto outros eram não verbais e dependentes nas atividades diárias, com perturbações do comportamento [27]. Não há estudos neuropsicológicos de longo prazo [12]. A epilepsia não foi caracterizada; estão descritas convulsões febris e um doente com crises recorrentes e pontas frontais direitas no eletroencefalograma [12, 60]. A ressonância magnética mostra atraso da mielinização e alterações inespecíficas da substância branca em cerca de metade dos doentes; a redução da girificação, a atrofia cerebral, a hipoplasia cerebelosa e pôntica, a agenesia dos bolbos olfativos e um caso de exencefalia são raros [12, 60].

Ouvido e audição. A hipoacusia é sobretudo de condução: cerca de 60% no GeneReviews; 50% de condução, 10% neurossensorial e 25% mista no Smith. Resulta da malformação ou ausência dos ossículos e da atresia do canal, e a tomografia do osso temporal mostra ossículos displásicos ou ausentes e hipoplasia dos canais semicirculares e do vestíbulo [12, 27, 60].

Malformações extracranianas. A atresia esofágica é em geral do tipo C (bolsa superior cega e fístula traqueoesofágica distal) e pode associar-se a traqueomalácia e a fendas laringotraqueoesofágicas posteriores [12]. Além dos defeitos septais, estão descritas tetralogia de Fallot, persistência do canal arterial e anomalias do arco aórtico, como a coartação [12, 60]. Mais raramente surgem agenesia renal unilateral, refluxo vesicoureteral, obstrução da junção pieloureteral, criptorquidia, anomalias das vias lacrimais, dermoide epibulbar, abertura bucal reduzida, ausência do 12.º par de costelas e fenda laríngea [12, 27]. Em 2026 foi descrita a primeira associação com hérnia diafragmática congénita, numa recém-nascida pré-termo tardia com variante de novo [97].

História natural. A apresentação pré-natal com polihidrâmnio e micrognatia grave é ocasional; uma minoria de doentes tem obstrução crítica da via aérea que exige avaliação endoscópica e cirurgia, e os problemas alimentares decorrem da via aérea e da fenda palatina [60]. Numa série francesa de 36 doentes, Lehalle e colegas consideraram a entidade provavelmente mais frequente do que as síndromes de Nager e de Miller, por ter sido subdiagnosticada sob outros rótulos [96].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

A suspeita pré-natal surge perante micrognatia grave associada a membros superiores curtos ou a defeitos dos membros, por vezes com polidrâmnio [35, 98]. Num caso japonês, a observação de membros superiores curtos em ecografia bidimensional e tridimensional levou a procurar micrognatia, e a ressonância magnética fetal e a tomografia computorizada tridimensional permitiram o diagnóstico antes do nascimento [98]. A forma de Rodríguez foi identificada em ecografias às 20 e às 24 semanas, pela gravidade dos defeitos superiores e pelo envolvimento dos membros inferiores [99]. Ainda assim, a ecografia tem baixa sensibilidade para os defeitos ósseos: entre cerca de 100 casos de Nager publicados, apenas 10 tiveram diagnóstico pré-natal, e no caso da secção 10 as ecografias só mostraram um índice de líquido amniótico relativamente elevado e crescimento lento do diâmetro biparietal a partir das 32 semanas [46, 51]. Na síndrome de Miller, as anomalias dos membros e/ou cardíacas foram detetadas em ecografia em 4 de 7 gravidezes da coorte francesa; a combinação de ausência de dedos do raio cubital ou peronial, mesomelia, sinostose radiocubital ou do carpo/tarso e cardiopatia deve levantar a suspeita mesmo antes de a disostose mandibulofacial ser evidente [6].

4.2. Recém-nascido

Os sinais que devem fazer pensar numa disostose acrofacial são uma face do tipo Treacher Collins (hipoplasia malar, fendas palpebrais descendentes, micrognatia, malformação auricular) associada a qualquer anomalia dos membros, por discreta que seja [44, 50]. O Oxford Desk Reference recomenda, perante anomalias auriculares, procurar hipoplasia malar (Treacher Collins, Nager, Miller), medir o perímetro cefálico (microcefalia sugere EFTUD2) e examinar os membros: anomalias do raio radial sugerem Nager, do raio cubital sugerem Miller, polegares trifalângicos ou hipoplásicos sugerem Townes-Brocks e duplicação ou deficiência do polegar ocorre também no espetro óculo-aurículo-vertebral [50]. Perante defeitos do raio radial, a hipoplasia malar e a micrognatia orientam para Nager [100]. O coloboma palpebral aparece na Treacher Collins, na Nager e no espetro óculo-aurículo-vertebral [101]. Uma anomalia pré-axial subtil, como uma contratura da primeira comissura com polegar pouco móvel, pode passar despercebida e levar ao diagnóstico erróneo de Treacher Collins [51].

4.3. Sinais de urgência

A obstrução da via aérea superior ao nascer é a principal urgência: 91% dos recém-nascidos com Nager da coorte neonatal norte-americana foram intubados ao nascer, e a intubação pode ser impossível pela micrognatia, obrigando a traqueostomia imediata [87, 98]. Sinais de obstrução durante o sono, dificuldades alimentares, aspiração e má progressão ponderal exigem avaliação da via aérea e estudo do sono [44, 102]. A exposição corneana por lagoftalmo ou coloboma requer proteção ocular imediata [44]. Na síndrome de Miller, a colestase neonatal e as cardiopatias devem ser procuradas [6, 41].

4.4. Idades posteriores

Na criança mais velha e no adulto, um diagnóstico clínico antigo de Treacher Collins, Nager ou Miller sem confirmação molecular deve ser revisto com testes atuais, sobretudo antes de decisões reprodutivas [36, 44]. Um atraso da linguagem numa criança com estas síndromes deve levar primeiro à avaliação da audição [6, 44]. As fontes consultadas não descrevem programas de rastreio neonatal para estas entidades, e o consenso europeu pede avaliação audiológica logo após o nascimento [44].

4.5. Disostose mandibulofacial com microcefalia

Deve pensar-se nesta entidade perante uma disostose mandibulofacial associada a microcefalia, deficiência intelectual ou atraso do desenvolvimento, malformação típica do pavilhão ou hipoacusia [12]. No recém-nascido, a impossibilidade de passar a sonda nasogástrica, uma dificuldade respiratória inexplicada ou o polihidrâmnio na gravidez exigem avaliação urgente de atresia esofágica, e a atresia das coanas e a micrognatia podem impor intubação ou traqueostomia [12]. A combinação de atresia esofágica com microcefalia e anomalias auriculares orienta para EFTUD2, ao lado das síndromes de Feingold e CHARGE [62, 103]. No adulto com deficiência intelectual, fenda palatina e micrognatia sem diagnóstico, o exoma pode identificar a variante décadas depois, como num homem de 23 anos com perturbação do espetro do autismo, microcefalia e hipoacusia de condução, com estudos anteriores negativos (X frágil, microarray, FISH e subtelómeros) [84].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Não há critérios diagnósticos formais validados para nenhuma disostose acrofacial [36, 67]. O diagnóstico clínico de Nager assenta na associação de disostose mandibulofacial com defeitos pré-axiais dos membros superiores, e o de Miller na associação com defeitos pós-axiais das quatro extremidades [2, 5]. A revisão sistemática de 2025 propôs uma lista de verificação fenotípica para a síndrome de Miller, e o registo europeu das disostoses faciais definiu 110 elementos de dados para avaliação padronizada [36, 104]. O consenso europeu recomenda que todos os doentes com suspeita de disostose facial sejam referenciados a um geneticista clínico para avaliação fenotípica e aconselhamento [44].

5.2. Exames de imagem e avaliação funcional

As radiografias do crânio e dos membros documentam a hipoplasia malar e mandibular e os defeitos dos membros (aplasia ou hipoplasia do polegar e do rádio, sinostose radiocubital, ausência dos 5.os raios, metacárpicos em «Y», falanges terminais triangulares) [6, 39, 41]. A tomografia computorizada tridimensional ajuda no diagnóstico e no planeamento cirúrgico, incluindo modelos para implantes personalizados, e a TC da arcada zigomática e da ATM está indicada quando há abertura bucal limitada [44, 46]. A avaliação inicial inclui audiologia, ecocardiograma, estudo do sono e exame oftalmológico [44, 67].

5.3. Biomarcadores na síndrome de Miller

O di-hidro-orotato acumula-se no plasma e na urina e pode servir de rastreio bioquímico [41]. Num rapaz de 4 anos, a cromatografia líquida com espectrometria de massa em tandem mostrou di-hidro-orotato muito elevado na urina e no plasma, detetável também em manchas de sangue e de plasma secos, com ácido orótico elevado na urina mas indetetável no plasma; o di-hidro-orotato não se degradou espontaneamente em ácido orótico em 60 horas, o que indica oxidação enzimática durante a secreção renal [45]. Em dois outros doentes com variantes, o ácido orótico urinário estava elevado sem aumento do di-hidro-orotato [65]. Um di-hidro-orotato urinário normal não exclui o diagnóstico, os valores de referência não estão publicados para uso clínico e o teste não é um ensaio diagnóstico validado [77, 78]. Os ensaios enzimáticos e a complementação em levedura são ferramentas de investigação para interpretar variantes missense [65].

5.4. Testes moleculares

O consenso europeu admite várias estratégias: painel dirigido (TCOF1, POLR1B, POLR1C, POLR1D, SF3B4, DHODH) por sequenciação de nova geração, incluindo painéis in silico sobre exoma ou genoma, e análise de RNA em casos selecionados [44]. Os testes dirigidos são preferidos quando o fenótipo é típico; o exoma ou o genoma, quando o fenótipo é atípico, quando há traços que sugerem outra síndrome ou quando testes antigos foram negativos [44]. Nos doentes com Nager sem variante em SF3B4, Marszałek-Kruk e colegas sugerem estudar TCOF1, POLR1D, POLR1C, POLR1B, DHODH e EFTUD2 [46]. O caso da secção 10 ilustra o risco de um painel restrito: o painel de Treacher Collins foi negativo e só a reanálise alargada identificou a variante em SF3B4 [51].

5.5. Limites dos testes

Uma proporção de doentes com diagnóstico clínico de Nager permanece sem diagnóstico molecular, e a proporção de variantes detetáveis num gene não equivale à sensibilidade clínica do teste, porque depende da exatidão do diagnóstico clínico de partida [22, 53]. Na síndrome de Miller, só 18,2% dos casos publicados tinham confirmação molecular, pelo que parte deles pode corresponder a outras entidades [36]. A sequenciação do exoma pode falhar deleções de exões, variantes intrónicas profundas, expansões de repetições e mosaicismo de baixo nível; o mosaicismo somático e germinativo foi implicado nestas síndromes e deve ser considerado no aconselhamento [21, 44]. Uma variante de significado incerto não confirma nem exclui o diagnóstico, e a segregação familiar e os estudos funcionais podem ajudar a reclassificá-la [12, 69].

5.6. Conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (NM_005850.5 para SF3B4, NM_001361.5 para DHODH), a nomenclatura HGVS ao nível do cDNA e da proteína, a coordenada genómica com a versão do genoma, a zigosidade e a classificação segundo os critérios ACMG/AMP [16, 51]. No caso da secção 10, a variante c.1A>G foi classificada como patogénica com os critérios PVS1 (moderado), PS4, PM2, PM6, PP1 e PP4 [51]. As variantes descritas sobre transcritos antigos devem ser reconvertidas para o transcrito MANE; na síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre, por exemplo, a mesma alteração de FIBP aparece como inserção com frameshift num transcrito e como duplicação na junção intrão-exão no transcrito MANE [16, 94].

5.7. Algoritmo

1. Recém-nascido ou feto com disostose mandibulofacial: estabilizar a via aérea e examinar os membros (rádio e polegar, cúbito e 5.º dedo, perónio, tíbia), o perímetro cefálico, o coração e as coanas [44, 50].
2. Defeitos pré-axiais sem microcefalia: SF3B4 com análise de número de cópias, idealmente em painel de disostoses faciais [44, 67].
3. Defeitos pós-axiais (5.º raio, cúbito, perónio): DHODH; di-hidro-orotato plasmático como apoio, sem valor de exclusão [44, 45].
4. Microcefalia, atresia esofágica ou deficiência intelectual: considerar EFTUD2; atresia das coanas com coloboma palpebral: TXNL4A com estudo do promotor; fenda mandibular mediana com defeitos radiais e cubitais: EIF4A3 [11, 12, 33].
5. Neurodesenvolvimento anómalo, cardiopatia e ossos longos arqueados: incluir POLR1A [37].
6. Negativo: exoma ou genoma com análise de CNV e, se possível, RNA; manter o diagnóstico clínico e reavaliar periodicamente [44, 75].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis; sem diagnóstico molecular, não o são, e o consenso europeu recomenda ecografias mais detalhadas nas gravidezes seguintes [44]. O microarray cromossómico detetou deleções de SF3B4 num feto de 12 semanas e noutro no segundo trimestre [67, 70]. O exoma fetal identificou variantes de SF3B4 em fetos com a forma de Rodríguez [21]. Perante uma suspeita pré-natal de disostose facial, a grávida deve ser referenciada a uma unidade obstétrica diferenciada para planear o parto, dado o risco de obstrução respiratória [44, 98].

5.9. Diagnóstico da disostose mandibulofacial com microcefalia

O diagnóstico estabelece-se num probando com sinais típicos e uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em EFTUD2; uma variante de significado incerto não confirma nem exclui o diagnóstico [12]. Não há critérios clínicos formais validados; o GeneReviews considera sugestiva a disostose mandibulofacial associada a microcefalia (perímetro cefálico ≤ −2 DP, congénita ou pós-natal), deficiência intelectual, malformações características do pavilhão ou hipoacusia, em geral de condução [12].

Num fenótipo característico, o teste dirigido (gene único ou painel com análise de deleções e duplicações) é a primeira escolha; num fenótipo atípico, o exoma ou o genoma [12]. A sequenciação deteta 93% das variantes patogénicas conhecidas e a análise de deleções e duplicações dirigida ao gene os restantes 7% [12]. Huang e colegas estimaram que a sensibilidade conjunta destes métodos se aproxima de 100% nos doentes com fenótipo típico; esta proporção refere-se às variantes detetáveis nos casos confirmados e não substitui a sensibilidade clínica, que depende do rigor do diagnóstico clínico de partida [27]. O microarray cromossómico deteta as deleções de 17q21.31 que incluem o gene e genes vizinhos e é o primeiro exame no feto com anomalias estruturais; quando é normal, segue-se o exoma [38, 62, 85]. A tomografia computorizada com reconstrução tridimensional documenta a fenda do arco zigomático, e a do osso temporal as malformações ossiculares e do ouvido interno [12].

A sequenciação de Sanger deteta mal o mosaicismo abaixo de 15–20% de alelos variantes. No caso de Wang e colegas, o primeiro estudo não detetou a variante na mãe e só a repetição em amostra fresca mostrou mosaicismo de baixo nível; os autores propõem PCR digital ou sequenciação de nova geração de elevada profundidade (mais de 500×) e o estudo de outros tecidos (raízes de cabelo, urina, mucosa bucal) nos progenitores de um doente com variante aparentemente de novo [38]. O estudo do ADN de leucócitos pode não detetar o mosaicismo somático [12].

A sensibilidade da ecografia pré-natal não foi avaliada, e o teste molecular é o método recomendado quando a variante familiar é conhecida [12]. Na revisão de Wang e colegas, a micrognatia foi o achado pré-natal mais frequente (6 de 9 fetos com idade gestacional registada), seguida do polihidrâmnio (10 de 27) e do estômago pequeno ou não visível (5 de 11); a microcefalia foi reconhecida no período pré-natal em 16 de 35 doentes, provavelmente por surgir tarde na gestação [38]. Kucińska e colegas descreveram dois fetos polacos com sequência de Robin completa, fenda palatina posterior em V e anomalias do sistema nervoso central (cavitações das eminências talâmicas e diâmetro cerebeloso abaixo do percentil 5 num, agenesia ou displasia grave do corpo caloso com ausência do septo pelúcido no outro), e propuseram estas anomalias como pista para o diferencial com as síndromes de Treacher Collins e CHARGE [85]. Estes achados não são específicos: o polihidrâmnio e a micrognatia associam-se mais a aneuploidias e a variantes de número de cópias, pelo que o microarray ou a sequenciação de baixa cobertura para variantes de número de cópias precede o exoma [38].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

O diferencial organiza-se em três eixos: a presença ou ausência de disostose mandibulofacial, a topografia dos defeitos dos membros (pré-axial, pós-axial, transversal, focomelia) e os sinais extracraniofaciais que apontam para outro mecanismo, como microcefalia, atresia esofágica, atresia das coanas, anemia ou anomalias vertebrais [12, 36, 50]. A síndrome de Treacher Collins é o diagnóstico errado mais frequente da síndrome de Nager, e só os membros os distinguem [51, 76].

6.2. Nager versus Treacher Collins

A face pode ser indistinguível: hipoplasia malar, fendas descendentes e micrognatia ocorrem em ambas [76]. As diferenças são os defeitos dos membros, presentes em todos os doentes com Nager e raros na Treacher Collins, a maior frequência de fenda palatina na Nager (77,8% contra 25,3% nos casos confirmados) e o coloboma da pálpebra inferior, típico da Treacher Collins [36]. A micrognatia da Nager tende a ser mais grave, com maior necessidade de intubação e de traqueostomia e mortalidade neonatal mais alta [87]. Um defeito discreto do polegar deve ser procurado ativamente [51].

6.3. Nager versus Miller

O critério clássico é a topografia: pré-axial (polegar, rádio) na Nager, pós-axial (5.º dedo, cúbito, perónio) na Miller, que afeta também os membros inferiores [39, 50]. A coorte francesa mostrou envolvimento pré-axial frequente na Miller (6 de 9), e na Nager há anomalias dos pés em mais de metade dos doentes, de modo que a distinção clínica é imperfeita e o diagnóstico molecular decide [1, 6]. Ectrópio, orelhas em taça, mamilos acessórios e microtia rara favorecem Miller; a hipoacusia é mais frequente na Nager [4, 36]. DHODH foi sequenciado em 12 doentes com Nager sem variantes patogénicas [23].

6.4. Nager versus disostose mandibulofacial com microcefalia

A microcefalia, a deficiência intelectual, a atresia esofágica e a fenda do arco zigomático apontam para EFTUD2; o perímetro cefálico e a inteligência são normais na Nager [12]. Um doente da coorte de descoberta de SF3B4, negativo para este gene, tinha uma variante em EFTUD2 e microcefalia [1].

Antes da identificação do gene, muitos doentes com variantes de EFTUD2 tinham o diagnóstico de síndrome de Feingold, síndrome CHARGE ou espetro óculo-aurículo-vertebral com atresia esofágica, e pelo menos dois tinham sido classificados como espetro óculo-aurículo-vertebral bilateral; em contrapartida, não se encontraram variantes de EFTUD2 em séries de atresia esofágica isolada nem de espetro óculo-aurículo-vertebral isolado [12, 62]. A fenda palatina mediana é típica da disostose mandibulofacial com microcefalia, enquanto a microssomia craniofacial pode ter qualquer tipo de fenda orofacial, incluindo as laterais; as anomalias vertebrais sugerem microssomia craniofacial [12].

6.5. Rodríguez versus outras formas letais

A forma de Rodríguez distingue-se de Nager clássica e de Miller pela gravidade dos defeitos superiores, pelo envolvimento dos membros inferiores e pela ausência de coloboma palpebral e de mamilos acessórios, mas pertence ao espetro de SF3B4 [40, 99]. A síndrome de Roberts, com encurtamento simétrico grave dos membros, é o principal diferencial esquelético [39, 100].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Enquadramento e evidência

Nenhuma disostose acrofacial tem tratamento dirigido ao defeito molecular, e não há ensaios clínicos registados no ClinicalTrials.gov para a síndrome de Nager, a síndrome de Miller ou as disostoses acrofaciais (pesquisa de 29 de outubro de 2026; os únicos registos encontrados referem-se a dispositivos de fixação ou a técnicas cirúrgicas craniofaciais genéricas) [107]. A gestão é multidisciplinar, escalonada e prolonga-se do nascimento até cerca dos 20 anos [46]. A única recomendação estruturada é o consenso clínico europeu para disostoses faciais (síndromes de Treacher Collins, Nager e Miller), elaborado em 2024 por peritos da ERN CRANIO com método Delphi: 92 profissionais de 13 centros em 9 países e 3 representantes de doentes, três rondas de votação e consenso definido por média de pelo menos 7 numa escala de 1 a 9 com no máximo um valor discrepante [44]. A base de evidência é observacional e de baixa qualidade, a literatura sobre Miller tem cerca de 40 casos e só dois peritos votaram as afirmações sobre anomalias dos membros, pelo que as recomendações para os membros e para a síndrome de Miller devem ser lidas com cautela [44]. O consenso considera que a reconstrução craniofacial pode seguir princípios semelhantes nas três síndromes, mas que a Nager e a Miller pedem atenção adicional pela gravidade frequente [44]. A sequência cirúrgica clássica começa pela respiração e pela alimentação, segue para as fendas orais e faciais, depois para as pálpebras e o malar, e termina no nariz e no pavilhão auricular [46, 67].

7.2. Organização dos cuidados

O consenso europeu recomenda uma equipa com competência em reconstrução craniofacial, via aérea, olhos e vias lacrimais, fala, alimentação e deglutição, medicina dentária e ortodontia, audição, anomalias extracranianas, psicologia, cognição, genética e coordenação; quando a competência nacional for insuficiente, recorrer à ERN CRANIO [44, 48]. Marszałek-Kruk e colegas incluem também o cirurgião da mão e o fisioterapeuta [46]. Os pais devem receber, no início e antes de cada intervenção, informação sobre as consequências esperadas, o plano de tratamento, os objetivos, os cuidados após a intervenção e as complicações, e ser informados sobre associações de doentes [44]. A terapia da fala e a ortodontia podem decorrer perto da residência, sob supervisão do centro de referência [44].

7.3. Via aérea

A avaliação multidisciplinar de todos os níveis de obstrução deve preceder qualquer intervenção, e os problemas respiratórios no primeiro ano exigem exame completo da via aérea [44]. A apneia obstrutiva do sono deve ser rastreada por rotina, com a polissonografia como método de referência; os questionários de Epworth e de Brouillette não são adequados, e não houve consenso sobre a frequência do rastreio, que deve ser maior quando há sintomas ou má progressão ponderal [44]. A endoscopia da via aérea ou a endoscopia do sono induzido por fármacos ajudam a caracterizar a obstrução, e são recomendadas por rotina nos doentes traqueostomizados e com apneia grave, de preferência na mesma anestesia de outros procedimentos [44]. Na apneia moderada ou grave por obstrução multinível, a ventilação não invasiva (pressão positiva contínua ou de dois níveis) ou a traqueostomia aliviam os sintomas antes da correção definitiva [44]. A avaliação otorrinolaringológica deve excluir hipertrofia adenoamigdalina, tratável por adenoamigdalectomia; se esta não resolver, a distração osteogénica mandibular pode aliviar a obstrução ligada à micrognatia, com candidatura definida por endoscopia, videolaringoscopia e exame clínico [44]. Todos os níveis de obstrução devem ser tratados, a apneia pode recidivar depois de uma distração bem-sucedida, e a polissonografia de controlo deve ser feita pelo menos 6 semanas após a distração; nos doentes traqueostomizados, a polissonografia só é fiável com a cânula fechada [44].

A distração mandibular é usada também para evitar a traqueostomia, em dois tempos (alongamento e reposicionamento), e pode ser repetida com o crescimento [46]. O consenso europeu adverte que o sucesso e as complicações da distração nas disostoses faciais em crescimento são piores do que na sequência de Robin, que os resultados devem ser avaliados separadamente e que os pais devem conhecer todas as consequências possíveis [44]. Na coorte neonatal norte-americana, os recém-nascidos com disostose mandibulofacial fizeram mais traqueostomias e gastrostomias e menos distrações mandibulares do que as outras micrognatias (Treacher Collins: traqueostomia 54% contra 11%, distração 9,7% contra 28,2%) [87]. Na série de Chummun e colegas, 5 de 9 doentes com Nager fizeram avanço mandibular, 2 reconstrução da ATM e 1 genioplastia [76]. Nas crianças finlandesas, o alvo cirúrgico proposto foi a altura do ramo mandibular, a estrutura mais deficiente [34]. O consenso internacional sobre sequência de Robin recomenda estudos do sono, porque a obstrução é intermitente e predomina no sono, e lembra a possibilidade de obstrução multinível [102].

Traqueostomia e decanulação. A duração da traqueostomia é indeterminada e a decanulação nem sempre é possível ou definitiva [44]. Pode ser considerada se a cânula puder ser tapada durante o dia e se um estudo do sono hospitalar com a cânula tapada e a endoscopia não mostrarem obstrução significativa, sempre após discussão multidisciplinar da segurança da deglutição, dos resultados, da facilidade de intubação e da preferência da família [44]. Um dos doentes polacos precisou de traqueostomia de urgência aos 7 anos por insuficiência respiratória, depois de várias distrações [46].

Anestesia. É necessário um plano de via aérea antes de cada indução, com pessoal e equipamento para técnicas diferentes da laringoscopia direta; a máscara laríngea é uma alternativa quando a intervenção o permite, e um cartão de «intubação difícil» ajuda em situações de urgência [44].

7.4. Alimentação, deglutição e crescimento

A alimentação é assegurada por sonda ou gastrostomia quando a via oral não é segura [35, 46]. O consenso europeu recomenda rastreio de rotina dos problemas alimentares (risco de aspiração), avaliação por terapeuta da fala quando há suspeita, treino alimentar precoce sobretudo nas crianças com gastrostomia ou traqueostomia, e medição anual do peso e do comprimento entre o 1 e os 6 anos, considerando a apneia do sono e os problemas alimentares como causas de crescimento insuficiente [44]. O programa de reabilitação descrito por Marszałek-Kruk e colegas inclui dessensibilização oral com texturas e líquidos de sabor progressivo e treino de todas as fases da alimentação, da colher à garrafa [46].

7.5. Fendas orofaciais

A fenda labial trata-se segundo as diretrizes gerais de fenda labiopalatina [44]. A palatoplastia pode ser considerada se o índice de apneia-hipopneia obstrutiva for igual ou inferior a 5 e não houver retenção significativa de dióxido de carbono, ou se a polissonografia for normal com ou sem placa palatina; depois do encerramento deve haver vigilância respiratória em cuidados intermédios, e os pais devem saber que o encerramento pode agravar a respiração [44]. Não há evidência fiável sobre resultados nem sobre técnica ou idade ideais [44]. Na coorte francesa de Miller, 4 doentes precisaram de palatoplastia, e as fendas submucosas e a úvula bífida não precisaram [6].

7.6. Reconstrução craniofacial

O planeamento deve ser feito em equipa e o momento de cada intervenção individualizado segundo a gravidade e os problemas funcionais (abertura bucal, fala, alimentação, respiração no sono, encerramento palpebral, audição) [44]. Na hipoplasia maxilar e mandibular, a correção em rotação anti-horária melhora a projeção facial e pode abrir a via aérea nasofaríngea posterior; a distração osteogénica anti-horária dá mais rotação palatina do que outras técnicas, e a cirurgia ortognática final faz-se na maturidade esquelética se a respiração não obrigar a antecipá-la [44]. A ortodontia deve preceder a cirurgia mandibular [46]. A transferência de gordura autóloga (lipoenxerto ou enxertos dermogordurosos) pode melhorar o contorno, incluindo na região suborbitária para reduzir o ectrópio [44]. A evidência sobre as técnicas de reconstrução orbitozigomática é insuficiente e os peritos estão divididos; se se optar por reconstrução óssea antes da maturidade, adiá-la para os 6 a 12 anos reduz a reabsorção [44]. Marszałek-Kruk e colegas situam a reconstrução do terço médio com enxertos ósseos ou implantes malares por volta dos 16 anos [46]. A avaliação 3D (fotogrametria, RM ou TC) e as medidas de resultado relatadas pelo doente são recomendadas para avaliar os resultados [44].

Articulação temporomandibular. Quando outras opções falham, a prótese total da ATM pode restaurar a função, com planeamento por TC tridimensional [44]. A primeira substituição articular total na Nager foi descrita por Opitz e colegas em 2000 [46]. Depois da libertação de uma anquilose, a reabilitação deve começar no primeiro dia: fisioterapia duas vezes por dia em ambulatório e a cada 2 horas em casa, com cunhas entre os dentes durante cerca de 1 hora, após analgesia [46].

Pálpebras. Não há evidência suficiente para escolher técnicas; os (pseudo)colobomas inferiores podem melhorar com enxerto dermogorduroso e elevação malar subperiosteal com retalhos da pálpebra superior; o lagoftalmo com queratopatia de exposição exige pomada protetora e oclusão e, conforme a exposição, cirurgia; a ptose ou fimose palpebral que ameace a visão corrige-se cedo, com seguimento ortóptico; sem consequências funcionais, a cirurgia palpebral não tem idade crítica e faz-se depois da cirurgia periorbitária [44].

Pavilhão auricular. Seguem-se os princípios da diretriz europeia de microssomia craniofacial, com cartilagem costal ou implantes sintéticos e implantes osteointegrados após insucesso; a reconstrução deve ser coordenada com a colocação de próteses auditivas implantáveis e é sobretudo estética [44, 46].

7.7. Audição, fala e linguagem

O rastreio audiológico deve ser feito logo após o nascimento e repetido, com avaliação otológica e audiológica, pelo menos de 3 em 3 anos, mesmo com malformações auriculares menores [44]. As próteses de condução aérea são a primeira escolha se a anatomia o permitir; nas hipoacusias de condução ou mistas por malformação, usam-se próteses de condução óssea (em banda elástica, adesivas ou implantáveis), implantes ativos do ouvido médio e dispositivos transcutâneos passivos ou ativos [44]. A cirurgia reconstrutiva do ouvido médio ou do canal não tem benefício demonstrado e as próteses de condução óssea são preferidas; a audiometria deve ser repetida 4 semanas depois da adaptação [44]. Na série polaca, um doente recebeu uma prótese de condução óssea e outro um implante auditivo [46].

A fala deve ser avaliada desde a fase pré-verbal e rastreada aos 2 anos; as causas são múltiplas (fenda, via aérea estreita, maloclusão, insuficiência velofaríngea, traqueostomia, hipoacusia) e o acompanhamento pode durar até à idade adulta [44]. A insuficiência velofaríngea pode tratar-se com retalhos miomucosos bucais duplos, ponderando o risco de apneia, após avaliação por videofluoroscopia e nasoendoscopia [44].

7.8. Olhos e saúde oral

O exame oftalmológico inicial procura colobomas, lagoftalmo, anomalias das vias lacrimais, erros refrativos e estrabismo; o seguimento vigia refração, estrabismo, ptose, epífora, queratopatia de exposição e ambliopia, com pelo menos um exame depois da cirurgia craniofacial [44]. A epífora trata-se de forma conservadora se ligeira e, se grave, com punctoplastia, dacrioplastia com balão, dacriocistorrinostomia ou conjuntivodacriocistorrinostomia [44]. Na síndrome de Miller, o achado de atrofia ótica numa família justifica exame do nervo ótico [6]. As consultas dentárias devem ser semestrais, por boca seca, respiração oral e dieta mole, com pelo menos um rastreio clínico ou radiológico das anomalias dentárias e acompanhamento ortodôntico do crescimento [44].

7.9. Membros

As anomalias dos membros justificam referenciação rápida a um centro diferenciado [44]. Se o polegar existe mas é instável, pode ser estabilizado e reforçado por transferência tendinosa ou muscular; se falta ou é instável, faz-se a polegarização do indicador [46]. Chummun e colegas defendem a polegarização precoce para evitar défice duradouro da destreza manual; na sua série, 4 doentes foram polegarizados, 2 tiveram excisão de dígitos radiais supranumerários e 1 correção de duplicação do polegar [76]. Na síndrome de Miller, as intervenções incluem a excisão de dígitos rudimentares não funcionais, como um 5.º dedo ligado por uma ponte cutânea [6]. A fisioterapia e a terapia ocupacional devem começar cedo e acompanhar todas as fases do desenvolvimento motor [46].

7.10. Anomalias extracranianas e psicologia

O consenso pede rastreio de anomalias vertebrais (espinha bífida oculta, vértebras dismórficas, espaço intervertebral reduzido, escoliose, pectus) e cardíacas (comunicação interauricular ou interventricular, canal arterial) em todos os recém-diagnosticados [44]. Na síndrome de Miller, o ecocardiograma é considerado essencial [6]. O apoio psicológico inclui consultas familiares sobre motivações e expectativas da cirurgia, apoio aos pais, avaliação cognitiva quando houver dúvidas, ludoterapia antes dos procedimentos e rastreio de ansiedade e de trauma psicológico depois de situações de risco de vida [44].

7.11. Fármacos

Não há fármacos aprovados para nenhuma disostose acrofacial [107, 108]. Na síndrome de Miller, a suplementação com uridina ou ácido orótico poderia, em teoria, contornar o bloqueio enzimático, mas o Saudubray considera improvável a eficácia, porque o dano principal ocorre in utero [78]. O único uso descrito é um ensaio de 3 meses de uridina oral num rapaz de 4 anos, por problemas comportamentais: o di-hidro-orotato plasmático baixou, mas os problemas comportamentais não pareceram resolver-se [45]. O resumo do relato não indica a formulação nem a dose.

O triacetato de uridina (Xuriden®) é o único medicamento de reposição de uridina com rótulo regulamentar consultado, e serve apenas como comparação; o seu uso na síndrome de Miller seria fora de indicação e sem benefício demonstrado [45, 109].

Os fármacos de uso corrente (analgésicos, antibióticos, anestésicos, lubrificantes oculares) seguem as indicações habituais de cada situação clínica.

7.12. Ensaios e novidades (até outubro de 2026)

Não há ensaios clínicos de intervenção em curso ou concluídos para estas síndromes [107]. As novidades dos últimos 12 meses são estudos observacionais e pré-clínicos. Ao nível de estudos clínicos observacionais: a coorte francesa de 10 doentes com Miller (publicada em linha em julho de 2025), a revisão sistemática de 44 casos de Miller (2025), a coorte neonatal norte-americana de Treacher Collins e Nager (2025) e o registo europeu de disostoses faciais da ERN CRANIO, com 110 elementos de dados definidos por Delphi (2025) [6, 36, 87, 104]. Ao nível pré-clínico: PTBP3, na região 9q32, foi proposto como gene candidato para a Nager sem variante em SF3B4, com base em embriões de Xenopus [75]; uma revisão de 2026 sintetizou os modelos celulares e animais e apontou como direções futuras as células estaminais pluripotentes induzidas e as estratégias para restaurar o splicing, sem dados humanos [66]. Foram ainda descritos, sem efeito clínico demonstrado, variantes de genes do spliceossoma em fendas orofaciais não sindrómicas e variantes em TCOF1, POLR1B e DHODH numa criança com anquilose congénita da ATM [74, 112]. Não foram identificados comunicados de empresas, pedidos regulatórios nem pareceres [107, 108].

7.13. Populações especiais

Gravidez com feto afetado. A suspeita pré-natal justifica referenciação a uma unidade obstétrica diferenciada e planeamento do parto com equipa preparada para via aérea difícil, incluindo traqueostomia imediata [44, 98].

Mulheres afetadas. As fontes consultadas não descrevem gravidezes em mulheres com Nager ou Miller; a avaliação anestésica antes do parto segue o plano de via aérea difícil [44]. Os inibidores da DHODH e o metotrexato estão associados a embriopatias semelhantes à síndrome de Miller [23, 110].

Perioperatório. Cada anestesia exige um plano de via aérea; os procedimentos devem ser agrupados para reduzir o número de anestesias [44].

Transição. A ortognatia final, a reconstrução do terço médio e a cirurgia nasal e auricular decorrem na adolescência e no início da idade adulta, e a terapia da fala pode prolongar-se além disso; os cuidados dentários são vitalícios [44, 46].

7.14. Síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre

Não existe tratamento específico nem diretriz; os relatos recomendam gestão multidisciplinar e seguimento prolongado, com avaliação cardíaca (ecocardiograma e eletrocardiograma seriados, pelo risco de bloqueio auriculoventricular), respiratória, renal, oftalmológica e oncológica [92, 93]. A predisposição a tumores (tumor de Wilms, carcinomas da tiroide e da parótida) baseia-se em casos isolados e não há protocolo de vigilância validado [92, 94].

7.15. Disostose mandibulofacial com microcefalia

Não há diretrizes de gestão publicadas nem tratamento dirigido; as recomendações do GeneReviews resultam da experiência clínica [12]. O consenso europeu de 2024 limita-se às síndromes de Treacher Collins, Nager e Miller, pelo que a aplicação das suas recomendações de via aérea, audição e cirurgia craniofacial a esta entidade é uma extrapolação [44].

No recém-nascido com compromisso da via aérea, a intubação ou a traqueostomia estabilizam a situação; a gestão craniofacial é individualizada por uma equipa de cirurgia oromaxilofacial, cirurgia plástica, otorrinolaringologia, medicina dentária e ortodontia, terapia ocupacional e terapia da fala [12]. A atresia esofágica, as cardiopatias, as anomalias renais e as do polegar tratam-se como fora da síndrome [12]. A hipoacusia trata-se com próteses auditivas convencionais, próteses de condução óssea ou implante coclear, conforme o tipo e a anatomia, e a intervenção precoce melhora o desenvolvimento [12, 60]. A baixa estatura é gerida de forma expectante e a resposta à hormona de crescimento não foi descrita [12].

A intervenção precoce (terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e da alimentação), a avaliação para comunicação aumentativa e alternativa nos doentes com défice da linguagem expressiva, que não atrasa a fala, e as intervenções comportamentais usadas na perturbação do espetro do autismo, quando indicadas, completam o plano; a disfunção oromotora avalia-se em cada consulta, com estudo da deglutição se houver engasgamento, má progressão ponderal ou infeções respiratórias de repetição, e sonda nasogástrica ou gastrostomia nos casos graves [12]. Não existe fármaco dirigido nem ensaio clínico registado no ClinicalTrials.gov; os antiepiléticos e outros fármacos sintomáticos seguem as indicações gerais [12, 107]. A inibição de p53 no modelo murino e a proposta de aumentar a expressão do alelo normal são hipóteses pré-clínicas, sem estudos em humanos [27, 82]. A vigilância consta da tabela da secção 11.2.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Síndrome de Nager e forma de Rodríguez

A herança é autossómica dominante [22, 35]. A maioria dos casos é esporádica e resulta de variantes de novo: 4 de 4 casos com DNA parental na série de Czeschik e colegas e o caso da secção 10 [51, 53]. Também há transmissão a partir de progenitores pouco afetados, por vezes reconhecidos só depois do diagnóstico de um filho grave; foram descritas famílias com transmissão de pai para filho, de mãe para filho e ao longo de quatro gerações [1, 15, 22]. Por isso, antes de concluir que uma variante é de novo, os pais devem ser examinados e testados [22, 44].

8.2. Síndrome de Miller

A herança é autossómica recessiva: num casal de portadores, cada filho tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador e 25% de não herdar nenhuma das variantes; todos os progenitores testados no artigo fundador eram portadores [4, 23]. Uma recorrência em gémeos de uma segunda gravidez foi descrita por Chrzanowska e Fryns [4]. Numa família consanguínea francesa, a frequência elevada da variante na linhagem produziu doentes em várias gerações, imitando uma herança dominante (pseudodominância); a herança aparentemente vertical numa família com Miller não deve, por isso, levar a excluir DHODH [6]. O risco para os filhos de uma pessoa afetada depende do estado de portador do parceiro e é mais alto em uniões consanguíneas [6].

8.3. Outras entidades

O tipo Cincinnati é autossómico dominante, com penetrância incompleta: dos 18 doentes de Smallwood e colegas, 7 tinham variantes de novo, 7 herdadas (5 de um progenitor sem sinais reconhecidos) e 4 de origem indeterminada [90]. As variantes bialélicas de POLR1A dão leucodistrofia hipomielinizante, com aconselhamento próprio [24, 47]. A síndrome de Richieri-Costa-Pereira é autossómica recessiva, com recorrência de 36% em irmãos e primos e consanguinidade em 44% das famílias brasileiras estudadas [11]. A síndrome de Burn-McKeown é autossómica recessiva, com riscos de 25%, 50% e 25% para irmãos [33]. A disostose mandibulofacial com microcefalia é dominante, quase sempre de novo, com 50% de risco quando um progenitor é portador [12]. O tipo Catania é dominante (autossómico ou ligado ao X) e o Kennedy-Teebi presumivelmente recessivo [26, 49]. Na síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre, recessiva, os pais são portadores obrigatórios e cada irmão tem 25% de risco [57, 93].

8.4. Teste em cascata, diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O consenso europeu recomenda aconselhamento genético a todos os pais que planeiem nova gravidez, com discussão do risco de recorrência, do diagnóstico pré-natal e do teste genético pré-implantação [44]. Estes só são possíveis com a variante familiar identificada; sem ela, oferecem-se ecografias detalhadas [44]. O teste dirigido a familiares de um doente confirmado está indicado mesmo sem traços faciais típicos, por causa da variabilidade intrafamiliar e da penetrância reduzida [44]. No caso da secção 10, os pais não tinham a variante e tiveram depois um filho saudável [51]. A deteção pré-natal de uma deleção de SF3B4 por microarray às 12 semanas e no segundo trimestre mostra que este exame é útil quando há anomalias ecográficas [67, 70].

8.5. Menores e familiares assintomáticos

Na síndrome de Nager, um familiar assintomático com a variante pode transmitir uma forma grave, o que dá ao teste de irmãos e progenitores relevância reprodutiva [22, 44]. Na síndrome de Miller, o teste de portador em irmãos menores assintomáticos não tem utilidade clínica imediata; as fontes consultadas não tratam esta questão de forma específica [44].

8.6. Disostose mandibulofacial com microcefalia

A herança é autossómica dominante. Nos 64 doentes com estudo parental da série de 2016, a variante era de novo em 48 (75%), herdada de um progenitor afetado em 12 (19%) e resultante de mosaicismo germinativo comprovado em 4 (6%; dois pares de irmãos com paternidade confirmada e sequenciação parental normal) [27]. Os progenitores transmissores tinham com frequência um fenótipo mais ligeiro, por vezes limitado a assimetria facial ou a uma fenda zigomática, pelo que uma história familiar negativa só se confirma com o teste molecular dos dois progenitores [12, 14]. Quando um progenitor tem a variante, o risco para cada irmão é de 50%, com gravidade imprevisível; quando a variante não se encontra no sangue dos pais, o risco continua acima do da população geral, por causa do mosaicismo germinativo; cada filho de uma pessoa afetada tem 50% de probabilidade de herdar a variante [12]. O caso de Wang e colegas ilustra o problema: uma variante dada como de novo no segundo feto repetiu-se no terceiro, e só a repetição do estudo detetou mosaicismo materno de baixo nível; os autores aconselharam teste genético pré-implantação ou diagnóstico pré-natal precoce (secção 10.4) [38]. O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando a variante familiar é conhecida, mas não preveem a gravidade [12]. O aconselhamento deve ser oferecido antes da gravidez aos pais de doentes e aos jovens adultos afetados ou em risco [12].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

A única estimativa populacional da síndrome de Nager vem da Finlândia: 3 doentes diagnosticados em 17 anos, que os autores converteram numa incidência de 3 por 1 000 000; o Orphanet regista-a como prevalência ao nascimento de 0,3 por 100 000 e classifica a prevalência pontual como desconhecida [2, 34]. Trata-se de um número pequeno de casos num único país, que não deve ser generalizado [34]. A literatura contém cerca de 100 casos de Nager, e o Orphanet regista 13 casos da forma de Rodríguez [3, 35]. A revisão de 2025 sobre a síndrome de Miller encontrou 44 casos (56,8% da Europa, 20,5% da América do Norte, 9,1% da Oceânia, 6,8% da América do Sul, 4,5% da Ásia e 2,3% de África), com ligeiro predomínio masculino (56,8%) e só 8 confirmados molecularmente; a coorte francesa acrescentou 10 doentes de França, Itália e Marrocos [6, 36]. A distribuição geográfica dos casos publicados reflete a origem das publicações e não mede a frequência por região [36]. O Orphanet classifica a prevalência da Miller e das restantes formas como inferior a 1 por 1 000 000 [5, 8–10]. A disostose mandibulofacial com microcefalia tem pelo menos 126 casos e a síndrome de Burn-McKeown 20 [12, 33].

9.2. Populações com efeito fundador

A síndrome de Richieri-Costa-Pereira é o exemplo de efeito fundador da classe: 14 das 15 famílias estudadas por Ferreira de Lima e colegas eram brasileiras, a série de Favaro e colegas reuniu 28 doentes de 25 famílias brasileiras com 20 anos de seguimento, e uma doente brasileira era filha de primos em segundo grau de ascendência portuguesa; o primeiro caso fora do Brasil foi descrito em França em 1999 [11]. O alelo de 16 repetições de EIF4A3 foi encontrado em homozigotia ou heterozigotia composta em praticamente todos os doentes brasileiros testados [19]. Os tipos Catania e Palagonia foram descritos em famílias da mesma pequena localidade da Sicília [25].

9.3. Portugal e Brasil

Além da síndrome de Richieri-Costa-Pereira, as fontes consultadas incluem descrições brasileiras de síndrome de Nager com duplicação do polegar (Giugliani e Pereira, 1984) e de Genée-Wiedemann (Pereira e colegas, 1992; Richieri-Costa e Guion-Almeida, 1989) [1, 4]. As fontes consultadas não fornecem dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil para as síndromes de Nager e de Miller.

9.4. Outras populações

A coorte neonatal dos hospitais pediátricos dos EUA (2010–2023) e as séries australiana e neerlandesa, polaca e finlandesa são as principais fontes de dados de história natural [34, 46, 76, 87]. Foram publicados casos isolados da China, do Japão, da Geórgia e de Taiwan [46, 51, 98, 113].

9.5. Redes europeias e associações de doentes

A rede europeia pertinente é a ERN CRANIO (anomalias craniofaciais raras e complexas e doenças otorrinolaringológicas), coordenada a partir de Roterdão, que produziu o consenso clínico e o registo europeu das disostoses faciais [44, 48, 104]. O consenso recomenda informar as famílias sobre associações nacionais e internacionais de doentes [44]. Entre os recursos estão a Foundation for Nager and Miller Syndromes (FNMS), associação internacional de apoio listada pela NORD, a FACES (National Craniofacial Association, EUA), a Contact (Reino Unido) e a Pierre Robin Network [105, 114–116]. Participaram no consenso representantes da Laposa e da Rare Diseases Croatia [44].

9.6. Disostose mandibulofacial com microcefalia

Não existe estudo populacional. O GeneReviews contava pelo menos 126 doentes com variante confirmada, Wang e colegas mais de 170 casos publicados em 2025 e Kucińska e colegas mais de 160 no HGMD [12, 38, 85]. O Orphanet classifica a prevalência pontual como inferior a 1 por 1 000 000 com base nos 107 doentes publicados até 2016, o que traduz o número de relatos e não uma medição; a incidência de 1 por 1 000 000 referida por Kucińska e colegas não assenta num estudo populacional nas fontes consultadas [13, 85]. Lehalle e colegas consideraram a entidade provavelmente mais frequente do que as síndromes de Nager e de Miller [96]. Na análise de 156 doentes publicados, a proporção de doentes de ascendência europeia era superior à de doentes asiáticos, diferença que pode refletir o acesso ao diagnóstico e não a frequência real [86].

As maiores séries europeias são francesas, com 10 e 36 doentes, e alemã e multinacional, com 8 doentes; estão publicados casos fetais polacos [14, 62, 85, 96]. A primeira descrição é brasileira, de Bauru, e um centro brasileiro participou na atualização de 2016 [27, 58]. Em Portugal está publicado um caso de Vila Nova de Gaia (secção 10.3) [83]. Os recursos de doentes listados pelo GeneReviews são a American Cleft Palate-Craniofacial Association, a Children's Craniofacial Association, o National Institute of Dental and Craniofacial Research e a World Craniofacial Foundation; a rede europeia pertinente é a ERN CRANIO [12, 48].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Síndrome de Nager diagnosticada inicialmente como Treacher Collins

Zhao e Yang descreveram um recém-nascido do sexo masculino, nascido de parto vaginal às 41 semanas, com 2995 g, 48 cm, perímetro cefálico de 33 cm e índice de Apgar de 10 [51]. As ecografias da gravidez não mostraram anomalias craniofaciais nem dos membros; a partir das 32 semanas registou-se um índice de líquido amniótico relativamente elevado e um crescimento lento do diâmetro biparietal [51]. Ao nascer tinha hipoplasia malar bilateral e simétrica, hipoplasia mandibular grave com retrognatia, protrusão maxilar, fendas palpebrais descendentes, canais auditivos externos estenosados, raiz nasal larga e alta, macrostomia, língua retraída e pavilhões displásicos rodados para trás; o diagnóstico clínico inicial foi síndrome de Treacher Collins (figura 1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7521291/figure/jcla23426-fig-0001/) [51].

No primeiro dia tinha hemoglobina de 226,0 g/L, hematócrito de 0,65 e bilirrubina total de 104,3 µmol/L, e fez fototerapia e diluição com soro fisiológico [51]. No segundo dia surgiram refluxo nasal dos líquidos e vómitos, sem conseguir estabelecer alimentação oral, e iniciou descompressão gástrica e nutrição parentérica [51]. Os pais recusaram a continuação do tratamento e levaram o bebé para casa, onde morreu um mês depois; a tomografia computorizada tridimensional post mortem mostrou hipoplasia mandibular e malar [51].

O cariótipo era normal e o painel de TCOF1, POLR1D e POLR1C foi negativo. A reanálise alargada dos dados (incluindo DHODH, SF3B4 e EFTUD2) identificou a variante heterozigótica SF3B4 c.1A>G, que elimina o codão de iniciação, confirmada por Sanger e ausente nos pais [51]. Sobre o transcrito MANE, corresponde a NM_005850.5:c.1A>G, p.(Met1?), NC_000001.11:g.149927759T>C [16]. Foi classificada como patogénica (PVS1 moderado, PS4, PM2, PM6, PP1, PP4) [51]. Só então se reviram as fotografias e uma radiografia do cadáver e se reconheceram uma contratura da primeira comissura e displasia do polegar e do indicador direitos, que os pais tinham notado como mobilidade reduzida do polegar (figura 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7521291/figure/jcla23426-fig-0003/) [51]. Dois anos depois a mãe teve um filho saudável [51].

O caso mostra três pontos. O primeiro é que a diferença entre Nager e Treacher Collins pode residir num defeito discreto da mão, que deve ser procurado sistematicamente [51, 76]. O segundo é que um painel restrito às causas de Treacher Collins não exclui uma disostose acrofacial, o que justifica o painel alargado de disostoses faciais ou o exoma recomendados pelo consenso europeu [44, 51]. O terceiro é que a recusa de tratamento, decisão da família descrita no relato, não corresponde à conduta recomendada: o consenso europeu prevê estabilização da via aérea, alimentação por sonda ou gastrostomia e planeamento multidisciplinar [44, 87].

10.2. Evolução cirúrgica de longo prazo

A série polaca de Marszałek-Kruk e colegas ilustra a evolução sob tratamento [46]. O doente 1, um rapaz com variante em SF3B4, tinha hipoplasia mandibular, pavilhões de implantação baixa, atresia do canal auditivo externo com hipoacusia de condução bilateral e um polegar vestigial (figura 1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10815867/figure/genes-15-00029-f001/) [46]. Foi traqueostomizado no período neonatal, fez osteoplastia mandibular com distratores ao 1 ano, nova osteotomia com distratores aos 2 anos, osteodistração bilateral aos 5 e aos 7 anos, precisou de traqueostomia de urgência por insuficiência respiratória aos 7 anos e recebeu um implante auditivo [46]. Outros doentes da série fizeram até quatro ciclos de distração mandibular, gastrostomia endoscópica aos 7 anos, prótese de condução óssea, polegarização aos 2 anos e libertação de anquilose da ATM com enxerto de gordura aos 3 anos [46]. A sequência repetida de distrações e a traqueostomia tardia estão de acordo com a advertência do consenso europeu sobre os resultados piores da distração nas disostoses faciais em crescimento [44].

10.3. Disostose mandibulofacial com microcefalia num recém-nascido português

Silva e colegas, de Vila Nova de Gaia e do Porto, descreveram um recém-nascido de 35 semanas com restrição do crescimento intrauterino, que precisou de reanimação ao nascer e teve no primeiro dia o diagnóstico de atresia esofágica com fístula traqueoesofágica [83]. O exame mostrava fronte proeminente, plagiocefalia, pavilhões auriculares de implantação baixa e malformados, hipertelorismo, fendas palpebrais descendentes, micrognatia, lábio inferior evertido, pescoço curto, mamilos afastados e hérnia inguinal [83]. A imagem revelou displasia do ouvido interno com agenesia dos nervos vestibulococleares e atrofia cerebral global [83]. O estudo de EFTUD2 identificou a variante heterozigótica NM_004247.4:c.831_832del p.(Lys277AsnfsTer7), não descrita antes [16, 83].

O caso reúne a atresia esofágica, a malformação auricular e a micrognatia que orientam para EFTUD2, e mostra que as fendas palpebrais descendentes, mais típicas da síndrome de Treacher Collins, não excluem esta entidade [12, 83]. A agenesia dos nervos vestibulococleares tem implicações para a reabilitação auditiva, porque condiciona a indicação de implante coclear [12, 83].

10.4. Recorrência por mosaicismo materno

Uma mulher chinesa de 30 anos, gesta 3, para 0, tinha tido um aborto espontâneo precoce e, na segunda gravidez, uma ecografia às 25 semanas mostrou assimetria facial e estômago não visível; após a interrupção, o exoma de uma amostra de pele fetal identificou NM_004247.4:c.2444_2445del p.(Val815GlyfsTer69), que a sequenciação de Sanger não encontrou no sangue dos pais, e o risco de recorrência foi considerado baixo [16, 38]. O exame físico da mulher era normal e não havia história familiar [38]. Na terceira gravidez, a pedido da grávida, fez-se amniocentese às 19 semanas e 4 dias; as ecografias às 12, 17 e 22 semanas foram normais, mas o exoma do líquido amniótico mostrou a mesma variante, e a nova sequenciação do sangue materno, repetida em amostra fresca, revelou mosaicismo de baixo nível [38]. A gravidez foi interrompida às 23 semanas e 3 dias; a mulher recusou a quantificação do mosaicismo e foi aconselhada a recorrer a teste genético pré-implantação [38]. O caso mostra que uma ecografia normal não exclui a doença e que um resultado parental negativo por Sanger não exclui o mosaicismo [38].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na síndrome de Nager, o período neonatal concentra o risco: mortalidade perinatal de cerca de 20% nas séries reunidas pelo Smith e mortalidade hospitalar de 27,3% nos 11 recém-nascidos internados em cuidados intensivos neonatais nos EUA entre 2010 e 2023, com 72,7% de traqueostomias [35, 87]. Estas coortes descrevem doentes internados em centros terciários e podem sobrestimar a gravidade média [87]. Depois do período neonatal e da infância, o prognóstico de sobrevida é bom, mas a necessidade de cirurgias repetidas, a apneia do sono e a hipoacusia acompanham o crescimento [46, 76]. A forma de Rodríguez é muitas vezes letal, embora haja sobreviventes com tratamento intensivo [3, 40]. A inteligência é em geral normal [35].

Na síndrome de Miller, 3 dos 44 doentes da revisão sistemática morreram nas duas primeiras semanas, sobretudo por insuficiência respiratória; os sobreviventes têm em geral desenvolvimento cognitivo normal, e a coorte francesa incluiu adultos até 46 anos sem alterações do neurodesenvolvimento [6, 36]. O ectrópio e a assimetria facial podem agravar-se com a idade, a micrognatia tende a melhorar e a colestase neonatal pode evoluir para doença hepática persistente [4, 41]. As fontes consultadas não fornecem dados de esperança de vida para nenhuma das entidades.

Na disostose mandibulofacial com microcefalia, o prognóstico depende, no início da vida, da via aérea, da atresia esofágica e da cardiopatia e, a longo prazo, da deficiência intelectual, que vai de ligeira a grave; há adultos com vida semi-independente e trabalho remunerado e outros totalmente dependentes [12, 27]. As fontes consultadas não fornecem dados de sobrevida para esta entidade.

11.2. Vigilância

12. Resumo e Considerações Finais

As disostoses acrofaciais juntam uma face do tipo Treacher Collins a defeitos dos membros, e a topografia desses defeitos orienta o diagnóstico: pré-axial na síndrome de Nager, pós-axial na síndrome de Miller. A síndrome de Nager deve-se à haploinsuficiência de SF3B4, componente do spliceossoma, com herança dominante, maioria de casos de novo e expressividade que vai de progenitores quase normais à forma letal de Rodríguez; cerca de um quarto a dois quintos dos doentes com diagnóstico clínico não têm variante identificada. A síndrome de Miller resulta de défice parcial e bialélico da di-hidro-orotato desidrogenase, enzima da síntese de pirimidinas, foi a primeira doença mendeliana resolvida por sequenciação do exoma e pode simular herança dominante em famílias consanguíneas. As formas raras incluem o tipo Cincinnati (POLR1A), com alterações do neurodesenvolvimento e cardiopatia, e a síndrome de Richieri-Costa-Pereira (EIF4A3), com efeito fundador no Brasil e alelos de expansão que escapam aos exomas convencionais.

O risco imediato é respiratório: na síndrome de Nager a maioria dos recém-nascidos é intubada ao nascer e muitos precisam de traqueostomia, e a mortalidade neonatal é mais alta do que na Treacher Collins. A gestão segue o consenso europeu da ERN CRANIO: equipa multidisciplinar, plano de via aérea, rastreio da apneia do sono por polissonografia, alimentação segura, audição avaliada desde o nascimento e corrigida preferencialmente com próteses de condução óssea quando há malformação, reconstrução craniofacial faseada até à maturidade esquelética, polegarização precoce quando falta o polegar, e vigilância oftalmológica, dentária, cardíaca e do crescimento. Não há fármacos dirigidos nem ensaios clínicos; a uridina foi testada num único doente com Miller sem benefício clínico, e os inibidores da DHODH reproduzem a doença em modelos animais. O diagnóstico molecular, por painel de disostoses faciais com análise de número de cópias ou por exoma e genoma, permite distinguir estas síndromes da Treacher Collins e da disostose mandibulofacial com microcefalia e dar aconselhamento reprodutivo, incluindo a possibilidade de mosaicismo gonadal na Nager. A síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre, por vezes associada a esta classe nos índices, é uma síndrome de sobrecrescimento recessiva por variantes em FIBP, sem disostose acrofacial, com cardiopatia, bloqueio de condução e possível predisposição tumoral.

A disostose mandibulofacial com microcefalia, por haploinsuficiência de EFTUD2, partilha a face do tipo Treacher Collins e o mecanismo de espliceossomopatia da síndrome de Nager, mas distingue-se pela microcefalia, pela deficiência intelectual e por malformações extracranianas como a atresia esofágica, a cardiopatia e as anomalias do polegar. É autossómica dominante, quase sempre de novo, com mosaicismo germinativo parental em 6% das famílias estudadas, o que exige cautela no aconselhamento mesmo quando o estudo dos pais é negativo.

13. Referências Bibliográficas

1. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 154400: Acrofacial dysostosis 1, Nager type; AFD1. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; consultado em 29 out 2026. https://omim.org/entry/154400
2. Orphanet. Nager syndrome (ORPHA:245). https://www.orpha.net/en/disease/detail/245
3. Orphanet. Acrofacial dysostosis, Rodríguez type (ORPHA:1788). https://www.orpha.net/en/disease/detail/1788
4. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 263750: Postaxial acrofacial dysostosis; POADS (Miller syndrome). Baltimore (MD): Johns Hopkins University; consultado em 29 out 2026. https://omim.org/entry/263750
5. Orphanet. Postaxial acrofacial dysostosis (ORPHA:246). https://www.orpha.net/en/disease/detail/246
6. Aubert Mucca M, Brunelle P, Doco Fenzy M, Vanlerberghe C, Dieux A, Feyereisen L, et al. The phenotypic spectrum of Miller syndrome: insight from a French cohort. Clin Genet. 2026;109(1):188-93. doi:10.1111/cge.70015
7. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Ficheiros morbidmap.txt, mim2gene.txt e mimTitles.txt (versão local do projeto ExomeGUI, 2026). https://omim.org/
8. Orphanet. Acrofacial dysostosis, Catania type (ORPHA:1786). https://www.orpha.net/en/disease/detail/1786
9. Orphanet. Acrofacial dysostosis, Palagonia type (ORPHA:1787). https://www.orpha.net/en/disease/detail/1787
10. Orphanet. Acrofacial dysostosis, Kennedy-Teebi type (ORPHA:64542). https://www.orpha.net/en/disease/detail/64542
11. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 268305: Robin sequence with cleft mandible and limb anomalies (Richieri-Costa-Pereira syndrome). Baltimore (MD): Johns Hopkins University; consultado em 29 out 2026. https://omim.org/entry/268305
12. Lines M, Hartley T, MacDonald SK, Boycott KM. Mandibulofacial Dysostosis with Microcephaly. 2014 Jul 3 [updated 2020 Nov 12; revised 2023 Apr 6]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK214367/
13. Orphanet. Mandibulofacial dysostosis-microcephaly syndrome (ORPHA:79113). https://www.orpha.net/en/disease/detail/79113
14. Voigt C, Mégarbané A, Neveling K, Czeschik JC, Albrecht B, Callewaert B, et al. Oto-facial syndrome and esophageal atresia, intellectual disability and zygomatic anomalies - expanding the phenotypes associated with EFTUD2 mutations. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:110. doi:10.1186/1750-1172-8-110
15. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 605593: Splicing factor 3B, subunit 4; SF3B4. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; consultado em 29 out 2026. https://omim.org/entry/605593
16. VariantValidator. Validação HGVS (GRCh38, MANE Select) [Internet]. Manchester: University of Manchester; consultado em 29 out 2026. https://variantvalidator.org/
17. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 126064: Dihydroorotate dehydrogenase; DHODH. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; consultado em 29 out 2026. https://omim.org/entry/126064
18. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 616404: RNA polymerase I, subunit A; POLR1A. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; consultado em 29 out 2026. https://omim.org/entry/616404
19. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 608546: Eukaryotic translation initiation factor 4A3; EIF4A3. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; consultado em 29 out 2026. https://omim.org/entry/608546
20. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 603892: Elongation factor Tu GTP-binding domain-containing 2; EFTUD2. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. https://omim.org/entry/603892
21. Irving MD, Dimitrov BI, Wessels M, Holder-Espinasse M, Chitayat D, Simpson MA. Rodriguez acrofacial dysostosis is caused by apparently de novo heterozygous mutations in the SF3B4 gene. Am J Med Genet A. 2016;170(12):3133-7. doi:10.1002/ajmg.a.37946
22. Petit F, Escande F, Jourdain AS, Porchet N, Amiel J, Doray B, et al. Nager syndrome: confirmation of SF3B4 haploinsufficiency as the major cause. Clin Genet. 2014;86(3):246-51. doi:10.1111/cge.12259
23. Ng SB, Buckingham KJ, Lee C, Bigham AW, Tabor HK, Dent KM, et al. Exome sequencing identifies the cause of a mendelian disorder. Nat Genet. 2010;42(1):30-5. doi:10.1038/ng.499
24. Weaver KN, Watt KE, Hufnagel RB, Navajas Acedo J, Linscott LL, Sund KL, et al. Acrofacial dysostosis, Cincinnati type, a mandibulofacial dysostosis syndrome with limb anomalies, is caused by POLR1A dysfunction. Am J Hum Genet. 2015;96(5):765-74. doi:10.1016/j.ajhg.2015.03.011
25. Sorge G, Pavone L, Polizzi A, Mauceri L, Leonardi RM, Tripi T, et al. Another "new" form, the Palagonia type of acrofacial dysostosis in a Sicilian family. Am J Med Genet. 1997;69(4):388-94. doi:10.1002/(sici)1096-8628(19970414)69:4<388::aid-ajmg10>3.0.co;2-j
26. Kennedy SJ, Teebi AS. Newly recognized autosomal recessive acrofacial dysostosis syndrome resembling Nager syndrome. Am J Med Genet A. 2004;129A(1):73-6. doi:10.1002/ajmg.a.30113
27. Huang L, Vanstone MR, Hartley T, Osmond M, Barrowman N, Allanson J, et al. Mandibulofacial dysostosis with microcephaly: mutation and database update. Hum Mutat. 2016;37(2):148-54. doi:10.1002/humu.22924
28. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 201170: Acrofacial dysostosis syndrome of Rodriguez. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; consultado em 29 out 2026. https://omim.org/entry/201170
29. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 610536: Mandibulofacial dysostosis, Guion-Almeida type; MFDGA. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. https://omim.org/entry/610536
30. Orphanet. Acrofacial dysostosis (ORPHA:364574, grupo clínico). https://www.orpha.net/en/disease/detail/364574
31. Orphanet. Richieri Costa-Pereira syndrome (ORPHA:3102). https://www.orpha.net/en/disease/detail/3102
32. Orphanet. Burn-McKeown syndrome (ORPHA:1200). https://www.orpha.net/en/disease/detail/1200
33. Lüdecke HJ, Wieczorek D. TXNL4A-Related Craniofacial Disorders. 2016 Jul 14 [updated 2022 May 12]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK373577/
34. Halonen K, Hukki J, Arte S, Hurmerinta K. Craniofacial structures and dental development in three patients with Nager syndrome. J Craniofac Surg. 2006;17(6):1180-7. doi:10.1097/01.scs.0000246494.08700.ab
35. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 372–373 (Nager syndrome).
36. van Roey VL, Ombashi S, Kaymaz I, van Dooren MF, Goverde A, Wolvius EB, et al. Unveiling the phenotypic spectrum of Miller syndrome: a systematic review. J Craniofac Surg. 2025;36(8):e1243-7. doi:10.1097/SCS.0000000000011501
37. Smallwood K, Watt KEN, Ide S, Baltrunaite K, Brunswick C, Inskeep K, et al. POLR1A variants underlie phenotypic heterogeneity in craniofacial, neural, and cardiac anomalies. Am J Hum Genet. 2023;110(5):809-25. doi:10.1016/j.ajhg.2023.03.014
38. Wang B, Hua C, Liu Q, Cai D. Recurrent mandibulofacial dysostosis, Guion-Almeida type in consecutive pregnancies due to maternal mosaicism of a novel EFTUD2 variant: a case report and review of the literature. J Med Case Rep. 2026;20(1):71. doi:10.1186/s13256-025-05741-x
39. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 886–888 (25.8 Nager syndrome).
40. Drivas TG, Taylor JA, Zackai EH. The final demise of Rodriguez lethal acrofacial dysostosis: a case report and review of the literature. Am J Med Genet A. 2019;179(6):1063-8. doi:10.1002/ajmg.a.61121
41. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 370–371 (Miller syndrome).
42. Bernier FP, Caluseriu O, Ng S, Schwartzentruber J, Buckingham KJ, Innes AM, et al. Haploinsufficiency of SF3B4, a component of the pre-mRNA spliceosomal complex, causes Nager syndrome. Am J Hum Genet. 2012;90(5):925-33. doi:10.1016/j.ajhg.2012.04.004
43. Ulhaq ZS, Soraya GV, Istifiani LA, Pamungkas SA, Tse WKF. SF3B4 frameshift variants represented a more severe clinical manifestation in Nager syndrome. Cleft Palate Craniofac J. 2023;60(8):1041-7. doi:10.1177/10556656221089156
44. Van Roey VL, Irvine WFE, et al. Optimal diagnostic and treatment practices for facial dysostosis syndromes: a clinical consensus statement among European experts. J Craniofac Surg. 2024;35(5):1315-24. doi:10.1097/SCS.0000000000010280
45. Duley JA, Henman MG, Carpenter KH, Bamshad MJ, Marshall GA, Ooi CY, et al. Elevated plasma dihydroorotate in Miller syndrome: biochemical, diagnostic and clinical implications, and treatment with uridine. Mol Genet Metab. 2016;119(1-2):83-90. doi:10.1016/j.ymgme.2016.06.008
46. Marszałek-Kruk BA, Myśliwiec A, Lipowicz A, Wolański W, Kulesa-Mrowiecka M, Dowgierd K. Children with rare Nager syndrome—literature review, clinical and physiotherapeutic management. Genes (Basel). 2023;15(1):29. doi:10.3390/genes15010029
47. GeneGuidance. POLR1A — ficha do gene e curadoria clínica (versão de 26 set 2026).
48. European Reference Network for rare and/or complex craniofacial anomalies and ENT disorders (ERN CRANIO) [Internet]. Roterdão: Erasmus MC. https://www.ern-cranio.eu/
49. Wulfsberg EA, Campbell AB, Lurie IW, Eanet KR. Confirmation of the Catania brachydactylous type of acrofacial dysostosis: report of a second family. Am J Med Genet. 1996;63(4):554-7. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19960628)63:4<554::AID-AJMG8>3.0.CO;2-O
50. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 142–145 (Ear anomalies).
51. Zhao J, Yang L. Broad-spectrum next-generation sequencing-based diagnosis of a case of Nager syndrome. J Clin Lab Anal. 2020;34(9):e23426. doi:10.1002/jcla.23426
52. McPherson E, Zaleski C, Ye Z, Lin S. Rodriguez syndrome with SF3B4 mutation: a severe form of Nager syndrome? Am J Med Genet A. 2014;164A(7):1841-5. doi:10.1002/ajmg.a.36555
53. Czeschik JC, Voigt C, Alanay Y, Albrecht B, Avci S, Fitzpatrick D, et al. Clinical and mutation data in 12 patients with the clinical diagnosis of Nager syndrome. Hum Genet. 2013;132(8):885-98. doi:10.1007/s00439-013-1295-2
54. Orphanet. Acrofacial dysostosis, Weyers type (ORPHA:952). https://www.orpha.net/en/disease/detail/952
55. Unger S, Ferreira CR, Mortier GR, Ali H, Bertola DR, Calder A, et al. Nosology of genetic skeletal disorders: 2023 revision. Am J Med Genet A. 2023;191(5):1164-209. doi:10.1002/ajmg.a.63132
56. Orphanet. Tall stature-intellectual disability-renal anomalies syndrome (ORPHA:500095). https://www.orpha.net/en/disease/detail/500095
57. Duzenli T, Sezer A, Kayhan G, Arslan AT, Percin FE. Expanding the phenotype and genotype in Thauvin-Robinet-Faivre syndrome: a new patient with a novel variant and additional clinical findings. Am J Med Genet A. 2023;191(8):2232-9. doi:10.1002/ajmg.a.63300
58. Guion-Almeida ML, Zechi-Ceide RM, Vendramini S, Júnior AT. A new syndrome with growth and mental retardation, mandibulofacial dysostosis, microcephaly, and cleft palate. Clin Dysmorphol. 2006;15(3):171-4. doi:10.1097/01.mcd.0000220603.09661.7e
59. Guion-Almeida ML, Vendramini-Pittoli S, Passos-Bueno MR, Zechi-Ceide RM. Mandibulofacial syndrome with growth and mental retardation, microcephaly, ear anomalies with skin tags, and cleft palate in a mother and her son: autosomal dominant or X-linked syndrome? Am J Med Genet A. 2009;149A(12):2762-4. doi:10.1002/ajmg.a.32816
60. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 364–365 (Mandibulofacial dysostosis with microcephaly).
61. Lines MA, Huang L, Schwartzentruber J, Douglas SL, Lynch DC, Beaulieu C, et al. Haploinsufficiency of a spliceosomal GTPase encoded by EFTUD2 causes mandibulofacial dysostosis with microcephaly. Am J Hum Genet. 2012;90(2):369-77. doi:10.1016/j.ajhg.2011.12.023
62. Gordon CT, Petit F, Oufadem M, Decaestecker C, Jourdain AS, Andrieux J, et al. EFTUD2 haploinsufficiency leads to syndromic oesophageal atresia. J Med Genet. 2012;49(12):737-46. doi:10.1136/jmedgenet-2012-101173
63. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 844–845 (Cerebro-costo-mandibular syndrome).
64. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 39, secção 39.3.1 Disorders of pre-rRNA transcription: craniofacial anomalies.
65. Rainger J, Bengani H, Campbell L, Anderson E, Sokhi K, Lam W, et al. Miller (Genee-Wiedemann) syndrome represents a clinically and biochemically distinct subgroup of postaxial acrofacial dysostosis associated with partial deficiency of DHODH. Hum Mol Genet. 2012;21(18):3969-83. doi:10.1093/hmg/dds218
66. Qin J, Ulhaq ZS, Tse WKF. Nager syndrome revisited: integrating in vivo and in vitro models to decipher SF3B4-dependent tissue coordination. WIREs Mech Dis. 2026;18(1):e70007. doi:10.1002/wsbm.70007
67. GeneGuidance. SF3B4 — ficha do gene e curadoria clínica (versão de 26 set 2026).
68. National Center for Biotechnology Information. ClinVar [Internet]. Bethesda (MD): NLM; consultado em 29 out 2026 (DHODH e SF3B4, classificação patogénica). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
69. Cassina M, Cerqua C, Rossi S, Salviati L, Martini A, Clementi M, et al. A synonymous splicing mutation in the SF3B4 gene segregates in a family with highly variable Nager syndrome. Eur J Hum Genet. 2017;25(3):371-5. doi:10.1038/ejhg.2016.176
70. Drozniewska M, Kilby MD, Vogt J, Togneri F, Quinlan-Jones E, Reali L, et al. Second-trimester prenatal diagnosis of Nager syndrome with a deletion including SF3B4 detected by chromosomal microarray. Clin Case Rep. 2020;8(3):508-11. doi:10.1002/ccr3.2509
71. Aglamis Senel O, Kilic E. A new case of Nager syndrome as a rare cause of acrofacial dysostosis. Mol Syndromol. 2025;16(6):601-5. doi:10.1159/000543807
72. Castori M, Bottillo I, D'Angelantonio D, Morlino S, De Bernardo C, Scassellati Sforzolini G, et al. A 22-week-old fetus with Nager syndrome and congenital diaphragmatic hernia due to a novel SF3B4 mutation. Mol Syndromol. 2014;5(5):241-4. doi:10.1159/000365769
73. Cadieux-Dion M, Hughes S, Engleman K, Rush ET, Saunders C. Nager syndrome in patient lacking acrofacial dysostosis: expanding the phenotypic spectrum of SF3B4-related disease. Am J Med Genet A. 2021;185(5):1515-8. doi:10.1002/ajmg.a.62113
74. Ranji P, Pairet E, Helaers R, Brouillard P, Bayet B, Gerdom A, et al. Likely pathogenic/pathogenic variants in the spliceosome complex genes SNRNP200, SF3B1, SF3B2, and SF3B4 implicated in nonsyndromic orofacial cleft. Hum Mutat. 2025;2025:2991452. doi:10.1155/humu/2991452
75. Gonzalez JA, Devotta A, Hong CS, Griffin C, Saint-Jeannet JP. PTBP3 associated with 9q32 locus is a candidate gene for Nager syndrome. Birth Defects Res. 2025;117(8):e2518. doi:10.1002/bdr2.2518
76. Chummun S, McLean NR, Anderson PJ, van Nieuwenhoven C, Mathijssen I, David DJ. The craniofacial and upper limb management of Nager syndrome. J Craniofac Surg. 2016;27(4):932-7. doi:10.1097/SCS.0000000000002626
77. GeneGuidance. DHODH — ficha do gene e curadoria clínica (versão de 26 set 2026).
78. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 32, secção 32.1.11 Dihydroorotate dehydrogenase deficiency.
79. Misceo D, Lirussi L, Strømme P, Sumathipala D, Guerin A, Wolf NI, et al. A homozygous POLR1A variant causes leukodystrophy and affects protein homeostasis. Brain. 2023;146(8):3513-27. doi:10.1093/brain/awad086
80. Kara B, Köroğlu Ç, Peltonen K, Steinberg RC, Maraş Genç H, Hölttä-Vuori M, et al. Severe neurodegenerative disease in brothers with homozygous mutation in POLR1A. Eur J Hum Genet. 2017;25(3):315-23. doi:10.1038/ejhg.2016.183
81. Al Kaissi A, Roetzer KM, Ulz P, Heitzer E, Klaushofer K, Grill F. Extra phenotypic features in a girl with Miller syndrome. Clin Dysmorphol. 2011;20(2):66-72. doi:10.1097/MCD.0b013e3283416701
82. Kemal RA, O'Keefe RT. Addressing the tissue specificity of U5 snRNP spliceosomopathies. Front Cell Dev Biol. 2025;13:1572188. doi:10.3389/fcell.2025.1572188
83. Silva JB, Soares D, Leão M, Santos H. Mandibulofacial dysostosis with microcephaly: a syndrome to remember. BMJ Case Rep. 2019;12(8):e229831. doi:10.1136/bcr-2019-229831
84. Shah R, Shifrin N, Keogh ME, Marchi E, Gavin M, Amble K, et al. Addressing the diagnostic odyssey for adults with neurodevelopmental disabilities: case study of an individual with mandibulofacial dysostosis with microcephaly. Am J Med Genet A. 2025;197(10):e64122. doi:10.1002/ajmg.a.64122
85. Kucińska A, Dudarewicz L, Nowakowska BA, Geremek M, Wysocka U, Przesór Ł, et al. Prenatal ultrasound and genetic diagnosis of EFTUD2 haploinsufficiency in two fetuses: a case series. Appl Clin Genet. 2026;19:579472. doi:10.2147/TACG.S579472
86. Ulhaq ZS, Soraya GV, Istifiani LA, Pamungkas SA, Arisanti D, Dini B, et al. A brief analysis on clinical severity of mandibulofacial dysostosis Guion-Almeida type. Cleft Palate Craniofac J. 2024;61(4):688-96. doi:10.1177/10556656221136177
87. Wenger TL, Wild KT, Zaniletti I, Zackai EH, Lioy J, Resnick CM, et al. Management and outcomes of neonates with Treacher Collins and Nager syndromes. J Pediatr. 2025;283:114614. doi:10.1016/j.jpeds.2025.114614
88. Bellanger C, Villedieu F, Gerard M, Guillois B. [Nager syndrome associated with tetralogy of Fallot: a frequent association?]. Arch Pediatr. 2015;22(9):974-7. doi:10.1016/j.arcped.2015.06.002
89. Denu RA, Burkard ME. Synchronous bilateral breast cancer in a patient with Nager syndrome. Clin Breast Cancer. 2017;17(3):e151-3. doi:10.1016/j.clbc.2016.12.009
90. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 616462: Acrofacial dysostosis, Cincinnati type; AFDCIN. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; consultado em 29 out 2026. https://omim.org/entry/616462
91. Thauvin-Robinet C, Duplomb-Jego L, Limoge F, Picot D, Masurel A, Terriat B, et al. Homozygous FIBP nonsense variant responsible of syndromic overgrowth, with overgrowth, macrocephaly, retinal coloboma and learning disabilities. Clin Genet. 2016;89(5):e1-4. doi:10.1111/cge.12704
92. Akawi N, Ben-Salem S, Lahti L, Partanen J, Ali BR, Al-Gazali L. A recessive syndrome of intellectual disability, moderate overgrowth, and renal dysplasia predisposing to Wilms tumor is caused by a mutation in FIBP gene. Am J Med Genet A. 2016;170(8):2111-8. doi:10.1002/ajmg.a.37741
93. Cosentino A, D'Orazio F, Magnato R, Berger W. Expanding the knowledge about Thauvin-Robinet-Faivre syndrome: a case report with novel clinical findings and review of the literature. J Appl Genet. 2026;67(2):451-7. doi:10.1007/s13353-025-00984-2
94. Şiraz ÜG, Koçak Göl D, Rohlfs M, Klein C, Ünal E, Hatipoğlu N. Thauvin-Robinet-Faivre syndrome: a FIBP variant in an adolescent with segmental overgrowth and thyroid carcinoma. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2026;18(Suppl 1):75-82. doi:10.4274/jcrpe.galenos.2025.2024-10-12
95. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM 617107: Thauvin-Robinet-Faivre syndrome; TROFAS. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; consultado em 29 out 2026. https://omim.org/entry/617107
96. Lehalle D, Gordon CT, Oufadem M, Goudefroye G, Boutaud L, Alessandri JL, et al. Delineation of EFTUD2 haploinsufficiency-related phenotypes through a series of 36 patients. Hum Mutat. 2014;35(4):478-85. doi:10.1002/humu.22517
97. Aris KL, Kirschner RE, Hrach E, Stone BS. A novel association between mandibulofacial dysostosis with microcephaly and congenital diaphragmatic hernia. Cleft Palate Craniofac J. 2026;63(11):3995-9. doi:10.1177/10556656261424482
98. Hayata K, Masuyama H, Eto E, Mitsui T, Tamada S, Eguchi T, et al. A case of Nager syndrome diagnosed before birth. Acta Med Okayama. 2019;73(3):273-7. doi:10.18926/AMO/56872
99. Sermer D, Quercia N, Chong K, Chitayat D. Acrofacial dysostosis syndrome type Rodriguez: prenatal diagnosis and autopsy findings. Am J Med Genet A. 2007;143A(24):3286-9. doi:10.1002/ajmg.a.32021
100. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 296–298 (Radial ray defects and thumb hypoplasia).
101. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 110 (Coloboma).
102. Breugem CC, Evans KN, Poets CF, Suri S, Picard A, Filip C, et al. Best practices for the diagnosis and evaluation of infants with Robin sequence: a clinical consensus report. JAMA Pediatr. 2016;170(9):894-902. doi:10.1001/jamapediatrics.2016.0796
103. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 266–269 (Oesophageal and intestinal atresia, including tracheo-oesophageal fistula).
104. van Roey VL, Ombashi S, Mathijssen IMJ, Munkhammar ÅA, Åsten PM, Bouzariouh A, et al. The development of a European registry for facial dysostosis syndromes: a Delphi-guided approach. J Craniofac Surg. 2025;36(8):2712-6. doi:10.1097/SCS.0000000000011695
105. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 232–234 (Micrognathia and Robin sequence).
106. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 212–215 (Limb reduction defects).
107. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): NLM; pesquisa por «Nager syndrome», «Miller syndrome», «acrofacial dysostosis», «mandibulofacial dysostosis» em 29 out 2026. https://clinicaltrials.gov/
108. European Medicines Agency. Medicines output: medicines report (ficheiro de dados de medicamentos de uso humano autorizados por procedimento centralizado) [Internet]. Amesterdão: EMA; consultado em 29 out 2026. https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/medicines-output-medicines-report_en.xlsx
109. US Food and Drug Administration. XURIDEN (uridine triacetate) oral granules — prescribing information. Revisão de fevereiro de 2025 (NDA 208169; aprovação inicial 04/09/2015). https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=208169
110. US Food and Drug Administration. ARAVA (leflunomide) tablets — prescribing information. Revisão de junho de 2025. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?query=ARAVA
111. US Food and Drug Administration. AUBAGIO (teriflunomide) tablets — prescribing information. Revisão de fevereiro de 2026. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?query=AUBAGIO
112. Marszałek-Kruk BA, Dowgierd K, Lejawa M, Kulesa-Mrowiecka M, Wolański W, Myśliwiec A, et al. Congenital temporomandibular joint ankylosis: investigating potential genetic etiologies with whole exome sequencing. J Clin Med. 2026;15(4):1403. doi:10.3390/jcm15041403
113. Tkemaladze T, Bregvadze K, Kvaratskhelia E, Kapoor MA, Orjonikidze N, Abzianidze E. First case report of Nager syndrome patient from Georgia. SAGE Open Med Case Rep. 2022;10:2050313X221144219. doi:10.1177/2050313X221144219
114. National Organization for Rare Disorders. Foundation for Nager and Miller Syndromes [Internet]. https://rarediseases.org/organizations/foundation-for-nager-and-miller-syndromes/
115. FACES: The National Craniofacial Association. Nager syndrome; Miller syndrome [Internet]. https://faces-cranio.org/nager
116. Contact. Nager syndrome [Internet]. Londres: Contact. https://contact.org.uk/conditions/nager-syndrome