Disgenesia Gonadal 46,XY

Disgenesia gonadal 46,XY completa (síndrome de Swyer) e parcial, incluindo a regressão testicular embrionária: perturbações primárias da determinação e da diferenciação testicular, geneticamente heterogéneas, com risco de neoplasia de células germinativas, hipogonadismo hipergonadotrófico e infertilidade.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e marcos da descoberta

Em 1955, Gerald Swyer publicou no British Medical Journal um artigo intitulado «Male pseudohermaphroditism: a hitherto undescribed form», em que apresentava como entidade nova uma forma de «pseudo-hermafroditismo masculino»; o epónimo síndrome de Swyer passou a designar a disgenesia gonadal completa com cariótipo 46,XY [19]. A caracterização clínica que se segue assenta nas descrições modernas, e não no artigo original de Swyer [1, 13].

A base molecular começou a ser esclarecida em 1990. Sinclair e colaboradores identificaram, numa região de 35 kb do braço curto do cromossoma Y indispensável à determinação masculina, um gene conservado e específico do Y, transcrito no testículo, cujo produto tinha homologia com o motivo de ligação ao DNA das proteínas HMG1/HMG2 (high mobility group); designaram-no SRY (sex-determining region Y) e propuseram-no como o fator determinante do testículo [20]. No mesmo ano, Berta e colaboradores descreveram numa mulher XY com disgenesia gonadal uma variante de novo de SRY, ausente no pai e no irmão, o que demonstrou que SRY é necessário à determinação masculina [21], e Page e colaboradores resolveram o paradoxo de uma mulher X,t(Y;22) ao encontrar uma segunda deleção na região determinante do sexo [22].

Nas décadas seguintes, a disgenesia gonadal 46,XY tornou-se um modelo de doença sensível à dosagem génica. Em 1994, Bardoni e colaboradores mostraram que duas cópias ativas de um locus de 160 kb em Xp21 (DSS, dosage-sensitive sex reversal), adjacente ao gene da hipoplasia suprarrenal congénita (NR0B1/DAX1), causam inversão do sexo masculino para feminino, ao passo que a sua deleção não impede a diferenciação testicular [23]. Em 1999, Raymond e colaboradores associaram as deleções distais de 9p24.3 à disgenesia gonadal e identificaram nesse intervalo DMRT1 e DMRT2, genes com domínio DM [24]. Em 2001, Jordan e colaboradores descreveram uma mulher XY com duplicação 1p31–p35 que incluía WNT4, cuja sobre-expressão aumenta DAX1 nas células de Sertoli e de Leydig [25].

Em 1997, Barbaux e colaboradores atribuíram a síndrome de Frasier a variantes no local dador de splicing do intrão 9 de WT1, que reduzem a isoforma +KTS [26]. Em 2000, Umehara e colaboradores descreveram a primeira variante humana de DHH (desert hedgehog), em homozigotia, numa pessoa com DGP 46,XY e neuropatia minifascicular [27]. Entre 2009 e 2011 foram estabelecidos NR5A1 como causa de DSD 46,XY e de insuficiência ovárica prematura na mesma família [28], CBX2 num caso único de fenótipo feminino 46,XY com ovários [29], MAP3K1 por estudo de ligação em duas famílias [30] e GATA4 numa família com DSD 46,XY e cardiopatia congénita [31]. Em 2018, Croft e colaboradores demonstraram que a deleção de potenciadores (enhancers) a montante de SOX9 causa DSD 46,XY, ao passo que a sua duplicação causa DSD 46,XX [32], e em 2020 McElreavey e colaboradores identificaram DHX37, uma helicase de RNA da biogénese ribossómica, como causa frequente de disgenesia gonadal e de regressão testicular [4].

1.2. Nomenclatura e reclassificações

A conferência internacional de consenso de Chicago, organizada em 2005 pela Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society e pela European Society for Paediatric Endocrinology e publicada em 2006, introduziu o termo DSD (disorders of sex development) e uma classificação baseada no cariótipo, substituindo «intersexo» [5, 33]. A designação «46,XY DSD» substituiu os termos pseudo-hermafroditismo masculino, subvirilização do homem XY, disgenesia gonadal mista e disgenesia gonadal parcial; «46,XY CGD» substituiu «inversão sexual 46,XY» e «mulher 46,XY»; e «DSD ovotesticular 46,XY» substituiu «hermafrodita verdadeiro 46,XY» [1]. A expressão differences of sex development é hoje usada com frequência em vez de disorders, embora o termo original se mantenha apropriado entre profissionais [1]. A atualização global de 2016 centrou os objetivos de cuidado na qualidade de vida, na inclusão de grupos de apoio e na comunicação aberta, e reconheceu que continua a ser impossível prever com certeza o desenvolvimento da identidade de género [34].

No OMIM, as entidades monogénicas continuam a ser designadas «46,XY sex reversal» numeradas (SRXY1 para SRY, SRXY2 para a duplicação de NR0B1, SRXY3 para NR5A1, SRXY5 para CBX2, SRXY6 para MAP3K1, SRXY7 para DHH, SRXY11 para DHX37), terminologia herdada que não corresponde à nomenclatura clínica atual [7, 8]. Na doença WT1, as síndromes de Frasier, Denys–Drash e Meacham são hoje entendidas como pontos de um contínuo, e o GeneReviews considera esses epónimos pouco úteis na clínica, embora ainda usados [9].

1.3. Definição das entidades do artigo

As perturbações não sindrómicas do desenvolvimento testicular são definidas pelo GeneReviews por três critérios: exame físico geral normal sem achados noutros sistemas, achados clínicos e gonadais de DSD 46,XY ou de DGC 46,XY, e cariótipo 46,XY normal em coloração convencional [1]. O Orphanet define a DGC 46,XY (ORPHA:242) como uma DSD associada a ausência de desenvolvimento gonadal que resulta em genitais externos e internos de aspeto feminino na presença de cariótipo 46,XY, e a DGP 46,XY (ORPHA:251510) como uma DSD com desenvolvimento gonadal atípico que origina ambiguidade genital de grau variável, de um fenótipo quase feminino a um quase masculino [2, 3].

O registo internacional I-DSD adotou critérios operacionais explícitos numa coorte de 310 pessoas: a DGC exige cariótipo 46,XY, genitais femininos e derivados müllerianos ou hormona antimülleriana (AMH) indetetável, com gonadotrofinas elevadas se em idade pubertária; a DGP exige cariótipo 46,XY, genitais atípicos (ou femininos sem derivados müllerianos, ou femininos com virilização pubertária) e pelo menos um de três grupos de evidência — bioquímica de disfunção testicular ou presença de derivados müllerianos, histologia de disgenesia, ou variante patogénica num gene de disgenesia gonadal [12]. A síndrome de regressão testicular embrionária, em que o tecido testicular se perde depois de uma fase inicial de função, é tratada como parte do mesmo espetro, porque partilha causas genéticas como DHX37 e NR5A1 [1, 4].

1.4. Âmbito e entidades relacionadas

Este artigo trata a DGC e a DGP 46,XY, incluindo as formas por SRY, NR5A1, MAP3K1, DHX37, DHH (com e sem neuropatia), DMRT1/9p24, CBX2, GATA4, ZFPM2, PPP2R3C, SOX8, duplicações de NR0B1 e de WNT4 e deleções a montante de SOX9, e a disgenesia gonadal 46,XY da doença WT1 na medida em que interessa à gónada. A abordagem geral das DSD e o mosaicismo 45,X/46,XY (disgenesia gonadal mista), a displasia campomélica por variantes codificantes de SOX9 e a DSD 46,XX testicular por duplicação de SOX9 ou dos seus potenciadores [10, 32], o tumor de Wilms e a nefropatia da doença WT1 (incluindo o síndrome nefrótico corticorresistente genético) e a hipospádia isolada só são aqui tratados como diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Determinação gonadal e diferenciação sexual

O sexo cromossómico é fixado na fecundação, e a presença de um cromossoma Y, mesmo em aneuploidias como 47,XXY, orienta a diferenciação masculina [35]. Até cerca das 7 semanas de gestação, os precursores gonadais são histologicamente idênticos nos dois sexos, e ambos os embriões possuem ductos de Wolff (precursores do canal deferente, do epidídimo e das vesículas seminais) e de Müller (precursores das trompas, do útero e da parte superior da vagina) [35]. A expressão de SRY nas células somáticas de suporte da gónada bipotencial desencadeia a diferenciação testicular; o testículo fetal produz AMH, que faz regredir os ductos de Müller, testosterona, que estabiliza os derivados de Wolff, e INSL3 (insulin-like peptide 3), que participa na descida testicular, enquanto a di-hidrotestosterona (DHT) masculiniza os genitais externos [35]. Até às 12 semanas, os genitais externos são indistinguíveis entre os sexos, e até às 20 semanas a ecografia pode não os diferenciar com segurança [35].

As células germinativas primordiais são induzidas na segunda semana no epiblasto posterior, migram sob orientação do sistema KIT/KITLG e colonizam a crista gonadal às 5–6 semanas; após a colonização, a expressão de NANOG e OCT3/4 (POU5F1) diminui, enquanto SOX17 e BLIMP1 (PRDM1) mantêm o estado germinativo [13]. Depois das 9 semanas, as células germinativas femininas entram em meiose, ao passo que as masculinas se tornam espermatogónias em paragem mitótica até à puberdade [13]. Esta cronologia explica por que razão células germinativas que persistem num ambiente gonadal indiferenciado, sem o sinal testicular ou ovárico que as obriga a amadurecer, mantêm marcadores de pluripotência e constituem o substrato da transformação neoplásica (secção 3.5).

Numa pessoa 46,XY, a ausência de virilização associada à presença de estruturas müllerianas significa que as gónadas não produziram testosterona nem AMH in utero, e é improvável que venham a funcionar depois do nascimento [1]. Na DGC, a falha ocorre antes ou no momento da determinação: as células pré-Sertoli não se diferenciam, a gónada transforma-se numa fita fibrosa sem folículos nem túbulos e o fenótipo resultante é o de hipogonadismo hipergonadotrófico com AMH e inibina B indetetáveis e sem resposta da testosterona à gonadotrofina coriónica humana (hCG) [8, 13]. Na DGP, a diferenciação testicular é parcial ou regride, e o grau de virilização e de regressão mülleriana reflete a quantidade e a duração da função de Sertoli e de Leydig fetal [1].

2.2. Arquitetura genética e contribuição de cada gene

A disgenesia gonadal 46,XY é geneticamente heterogénea. A Tabela 1 do GeneReviews resume a contribuição estimada de cada gene, distinguindo DSD 46,XY não sindrómica (que inclui a DGP) e DGC 46,XY [1].

Os números variam com a população, o período e o método. No registo I-DSD, entre os doentes testados (78,7% dos 310), a causa provável foi identificada em 42,3%; na DGC, SRY foi o gene mais frequente (23,6%, 21/89) seguido de WT1 (9,0%, 8/89), e na DGP predominou NR5A1 (42,2% dos criados no sexo feminino, 35/83, e 25,6% dos criados no sexo masculino, 20/78) [12]. Os autores advertem que este rendimento é superior ao de outras séries recentes (22–40%) porque os dados históricos tinham classificação menos robusta, por possível viés de seleção e por mosaicismo 45,X não detetado no cariótipo convencional [12]. Numa coorte brasileira de 209 casos-índice de DSD 46,XY não sindrómica, DHX37 foi a causa mais frequente na disgenesia gonadal [36]; no painel internacional de Eggers e colaboradores, MAP3K1 explicou cerca de 10% (5/52) das perturbações do desenvolvimento testicular, até 18% se o espetro fenotípico fosse alargado [37]. O manual de Oxford de 2017 atribuía a SRY apenas 15–20% das mulheres XY com disgenesia e considerava desconhecida a causa em cerca de 80%, dados anteriores à generalização dos painéis e do exoma [35].

A Tabela 1 do documento de posição da ação europeia COST BM1303 (DSDnet) acrescenta genes de disgenesia gonadal 46,XY com evidência mais limitada ou fenótipo sindrómico: ARX (Xp21.3; lisencefalia, epilepsia), ATRX (Xq21.1; α-talassemia e défice intelectual), EMX2 (10q26.11; deleção com défice intelectual e agenesia renal), ESR2 (14q23; variantes mono- ou bialélicas), FGFR2 (10q26.13; craniossinostose), HHAT (1q32.2; AR, caso familiar único com baixa estatura e condrodisplasia), TSPYL1 (6q22.1; AR, morte súbita infantil com disgenesia testicular) e ZNRF3 (22q12.1; AD) [7]. O Orphanet lista ainda WWOX como gene causal e VAMP7 com papel no fenótipo da DGP 46,XY [3]. A DSDnet sublinha que os efeitos de dosagem são centrais: duplicações de NR0B1 ou de WNT4 e deleções de ATRX, DMRT1, EMX2 ou WT1 causam DSD 46,XY, enquanto duplicações de FGF9, SOX3 ou SOX9 causam DSD 46,XX [7].

2.3. SRY

SRY é um gene sem intrões em Yp11.2 (transcrito MANE Select, Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI, NM_003140.3) que codifica um fator de transcrição com caixa HMG; liga a sequência 5′-(A/T)AACAA(A/T)-3′, dobra o DNA por intercalação parcial no sulco menor e dirige os precursores bipotenciais das células de suporte para o destino de Sertoli em vez do de granulosa, sendo necessário e suficiente para iniciar a determinação masculina [8, 38]. O ClinGen classifica a haploinsuficiência de SRY com evidência suficiente (pontuação 3) [8]. As variantes concentram-se na região de ligação ao DNA (caixa HMG) e incluem deleções do gene; segundo uma revisão citada por Krygere e colaboradores, deleções ou variantes nessa região explicam 10–20% das mulheres com síndrome de Swyer, e cerca de 4% têm familiares afetados [39]. As variantes hemizigóticas de SRY causam sobretudo DGC; fenótipos mais ligeiros associam-se raramente a mosaicismo para a variante, como nas deleções de SRY em mosaico descritas em três recém-nascidos masculinos com malformações geniturinárias variáveis [1].

A maioria das variantes de SRY surge de novo, mas algumas são partilhadas com um pai normal, por penetrância incompleta ou por mosaicismo paterno [40]. Isidor e colaboradores descreveram a variante NM_003140.3:c.71del p.(Asn24Ilefs*37) (publicada como c.71delA; frameshift com codão de terminação no codão 60, que elimina a caixa HMG) em duas irmãs XY com disgenesia gonadal pura; o irmão normal não a tinha, e o pai, com hipospádia, criptorquidia, seminoma e oligoastenozoospermia, era mosaico somático e germinal para a variante [40]. Uma pessoa 46,XY sem SRY detetável tem a causa da disgenesia determinada; quando o microarray mostra deleção de SRY, um cariótipo dirigido esclarece se existe translocação ou rearranjo complexo [1].

2.4. NR5A1

NR5A1 (9q33.3; MANE NM_004959.5) codifica o fator esteroidogénico 1 (SF-1, também Ad4BP), um recetor nuclear que se liga ao DNA como monómero e ativa CYP11A, CYP11B, CYP21B, AMH, NR0B1 e STAR; é essencial para o desenvolvimento das gónadas e do córtex suprarrenal [8, 38]. As duas primeiras variantes descritas foram encontradas em pessoas 46,XY com insuficiência suprarrenal primária, fenótipo feminino, DGC e ductos müllerianos persistentes, mas o espetro revelou-se muito mais amplo: genitais femininos a atípicos, DGP e DGC isoladas, subvirilização, regressão testicular, infertilidade masculina, insuficiência ovárica prematura (IOP) em pessoas 46,XX e anomalias extragonadais [1, 41]. A insuficiência suprarrenal, que motivou a descoberta, é rara [8].

A revisão sistemática com meta-análise de Dallago e colaboradores (2026; 98 estudos, 312 pessoas 46,XY) mostrou que 54% das variantes são missense (IC 95% 42–66) e as restantes nonsense, de splicing, pequenas inserções ou deleções e CNV; 302 indivíduos eram heterozigóticos e 10 homozigóticos [41]. As variantes agrupam-se nos resíduos 84 (domínio de ligação ao DNA), 211 (região de dobradiça) e 313 (domínio de ligação ao ligando); p.(Arg84Cys) e p.(Tyr211Thrfs*83) (designações proteicas publicadas, NP de NM_004959.5, sem c. na fonte) reduzem a ligação ao DNA e a transativação, p.(Arg84His) perturba a regulação transcricional e p.(Arg313Cys) reduz a transativação dos promotores de AMH e CYP11A1 [41]. Não houve associação entre a classe da variante e o fenótipo genital (odds ratio, OR, 1,25; intervalo de confiança a 95%, IC 95%, 0,56–2,77; 235 doentes em 35 estudos), nem entre o domínio afetado e o fenótipo genital (P = 0,60) [41]. A mesma variante pode manifestar-se de forma muito diferente dentro de uma família [8], e parte do espetro alargado foi atribuída a herança oligogénica, com variantes adicionais noutros genes de desenvolvimento testicular [37, 42].

O espetro alélico estende-se para além da DSD. Lourenço e colaboradores encontraram variantes de NR5A1 em quatro famílias com DSD 46,XY e IOP 46,XX e em 2 de 25 mulheres com IOP esporádica, sem insuficiência suprarrenal, com espetro ovárico de disgenesia gonadal 46,XX a IOP [28]. Bashamboo e colaboradores encontraram variantes missense em 7 de 315 homens com falência espermatogénica idiopática (cerca de 4% dos casos graves inexplicados), ausentes em mais de 4000 alelos de controlo [43]. O OMIM regista, além da SRXY3 (612965), a insuficiência ovárica prematura 7 (612964) e a falência espermatogénica 8 (613957) [8]. Em 2026 foi descrita a primeira transmissão paterna da variante NM_004959.5:c.614dup p.(Gln206Thrfs*20): pai e filho 46,XY com malformação genital e testículos palpáveis, tendo o pai procriado por fertilização in vitro [44].

2.5. MAP3K1

MAP3K1 (5q11.2; MANE NM_005921.2) codifica uma cinase da via das MAP-cinases. Pearlman e colaboradores mapearam o locus por ligação em duas famílias com DSD 46,XY (logarithm of the odds, LOD, 6,21) e encontraram variantes em 2 de 11 casos esporádicos (18%), com fenótipos de DGP ou DGC [30]. As variantes atuam por ganho de função e não por haploinsuficiência: alteram a fosforilação de p38 e ERK1/2, aumentam a ligação de RHOA ao complexo [30] e desviam o equilíbrio entre a via testicular SOX9/FGF9 e a via ovárica WNT/β-catenina/FOXL2, com redução de SOX9, FGF9, FGFR2 e SRY, efeito revertido por MAP3K4 normal [45]. O ClinGen atribui pontuação 0 à haploinsuficiência e à triplossensibilidade, e as substituições agrupam-se em domínios estruturais distintos [8]. MAP3K1 é também gene condutor somático no cancro da mama luminal, sem implicação para a interpretação de um resultado germinativo [8].

Granados e colaboradores descreveram seis indivíduos de quatro famílias, três com DGC (gónadas em fita, genitais internos e externos femininos) e três com DGP (hipertrofia do clítoris), e consideram MAP3K1 uma das causas mais frequentes de disgenesia gonadal 46,XY, a testar sobretudo quando há vários familiares afetados; a identificação de uma variante deve levar a avaliar irmãs fenotipicamente femininas, que podem ser 46,XY [8, 46]. A interpretação exige cautela. No painel de Eggers, p.(Leu189Arg) apareceu em dois doentes com DGC, mas p.(Met312Leu) e p.(Ala1443Val) foram recorrentes com fenótipos díspares e podem ser polimorfismos populacionais [37]. A variante familiar p.(Gly616Arg) da família 2 de Pearlman (NM_005921.2:c.1846G>A) está hoje classificada no ClinVar como provavelmente benigna, por vários submissores sem conflito, e não deve ser tratada como causal [30, 47].

2.6. DHX37 e a regressão testicular

DHX37 (12q24.31; MANE NM_032656.4) codifica uma helicase de RNA da família DEAH-box que participa na biogénese ribossómica, libertando a ribonucleoproteína nucleolar U3 da subunidade ribossómica pequena; é expresso nas células somáticas do testículo em desenvolvimento, o que levou a propor que algumas DSD sejam ribossomopatias, embora o mecanismo da especificidade tecidular continue por esclarecer [4, 8]. No estudo fundador, 13 de 145 crianças com DSD 46,XY de causa desconhecida tinham variantes missense heterozigóticas patogénicas, com enriquecimento face aos controlos (P = 5,8 × 10⁻¹⁰); cinco eram de novo, doze agrupavam-se em dois domínios conservados, e o fenótipo abrangia disgenesia gonadal e síndrome de regressão testicular, interpretados como um espetro único [4]. Cerca de metade dos portadores tinha micropénis com criptorquidia e a outra metade genitais femininos ou atípicos [8].

Uma revisão de 60 doentes identificou dois pontos quentes, p.(Arg308Gln) em 36,67% e p.(Arg674Trp) em 11,67%, frequência de deteção entre coortes de 0,77% a 45,45% (mais alta na regressão testicular e na disgenesia 46,XY), portadoras 46,XX com gónadas e fertilidade normais e penetrância incompleta em 46,XY [48]. O GeneReviews estima que DHX37 explique cerca de 20% da síndrome de regressão testicular [1], e Błaszczyk e colaboradores citam proporções de cerca de 14% nas DSD 46,XY e até cerca de 50% na regressão testicular embrionária [49]. Numa série chinesa de 108 doentes 46,XY estudados por exoma em trio (2021–2025), seis probandos tinham variantes heterozigóticas, com fenótipos de DGC a subdesenvolvimento testicular ligeiro com ginecomastia; p.(Arg334Trp) foi considerada patogénica, p.(Gly478Arg) (designação proteica publicada, NM_032656.4) possivelmente associada a regressão testicular e quatro variantes ficaram como de significado incerto [50]. Em homozigotia, DHX37 causa uma perturbação do neurodesenvolvimento autossómica recessiva (NEDBAVC; OMIM 618731), sem relação com o fenótipo gonadal [8].

2.7. DHH e a forma com neuropatia

DHH (12q13.12; MANE NM_021044.4) codifica o ligando hedgehog do deserto, produzido pelas células de Sertoli e necessário à sinalização para as células de Leydig adultas, as células peritubulares e os túbulos, e pelas células de Schwann, onde sustenta a bainha perineural [7, 8]. A perda dessa sinalização explica a dupla expressão clínica: disgenesia gonadal 46,XY e neuropatia minifascicular, com perineuro fino e laxo na biópsia do nervo sural [8]. As variantes alteram a autoclivagem e a conformação da proteína, e num ensaio de co-cultura em células de Leydig a perda de indução hedgehog correlacionou-se com a gravidade do fenótipo [8]. Apenas as variantes bialélicas foram confirmadas funcionalmente como causa de DSD e DGC 46,XY; as heterozigóticas são improváveis como causa [1].

O OMIM separa duas entradas: a SRXY7 (233420), fenótipo feminino sem gónadas funcionais, e a DGP 46,XY com neuropatia minifascicular (607080), com achados genitais por vezes assimétricos (testículo de um lado, fita ou ausência gonadal do outro), persistência mülleriana e ambiguidade variável [8]. O primeiro caso humano, descrito por Umehara e colaboradores, era homozigótico para uma variante no codão de iniciação (ATG→ACG, exão 1), com DGP 46,XY e neuropatia minifascicular, e o pai era heterozigótico [27]. A neuropatia periférica manifesta-se tipicamente entre os 20 e os 30 anos [1] e foi também descrita numa pessoa 46,XX homozigótica com desenvolvimento feminino normal [8]. No painel de Eggers, oito variantes missense inéditas foram encontradas em sete doentes, nenhum com polineuropatia, e os autores sublinharam que a deficiência de DHH pode simular um defeito da síntese de androgénios, pela interação Sertoli–Leydig [37].

2.8. WT1

WT1 (11p13; MANE NM_024426.6) codifica um fator de transcrição com quatro dedos de zinco (exões 7–10) e mais de 30 isoformas geradas por splicing alternativo, inícios alternativos da tradução e edição do RNA [9, 38]. Um local dador alternativo no intrão 9 acrescenta os aminoácidos KTS (lisina-treonina-serina) entre o terceiro e o quarto dedo de zinco; as variantes nas posições +4 e +5 do intrão 9 reduzem as isoformas +KTS e baixam a razão +KTS/−KTS, determinante para o desenvolvimento testicular, e o mecanismo global da doença é dominante-negativo [9, 26]. O exão 1, rico em GC, é de sequenciação difícil, e a numeração dos resíduos não é consensual, o que obriga a indicar o transcrito [9].

Nas coortes resumidas pelo GeneReviews, entre as pessoas 46,XY com doença WT1, 63–79% têm DSD 46,XY e 18–33% DGC; a insuficiência gonadal precoce atinge 67% aos 12,6 anos e 83% aos 16,2 anos, e a puberdade espontânea ocorre em 60% das pessoas 46,XY [9]. As variantes do local dador do intrão 9 (fenótipo de Frasier) associam-se a glomerulopatia mais tardia e lenta, com doença renal terminal na adolescência, DGC na maioria (não em todas) das pessoas 46,XY, maior risco de gonadoblastoma e risco de tumor de Wilms igual ou inferior a 3% [9]. As variantes missense na região de ligação ao DNA (exões 8–9) associam-se a síndrome nefrótico congénito ou corticorresistente rapidamente progressivo, com DSD em cerca de 80% e DGC em cerca de 20% das pessoas 46,XY, e as variantes truncantes associam-se a tumor de Wilms frequentemente como primeira manifestação [9]. Na série de Lipska e colaboradores (61 doentes com síndrome nefrótico corticorresistente por WT1), as anomalias urogenitais ou inversão sexual ocorreram em 52%, o tumor de Wilms em 38% e o gonadoblastoma em 5%; as variantes intrónicas KTS associaram-se a síndrome nefrótico isolado em 37%, com início mediano aos 4,5 anos e doença renal terminal à mediana de 13,6 anos [51]. A síndrome de Frasier pode apresentar-se como síndrome de Swyer antes da nefropatia, o que justifica pesquisar proteinúria em toda a disgenesia gonadal 46,XY (secção 5.2) [9, 12].

2.9. Genes sensíveis à dosagem e variantes estruturais

Perda de SOX9 por deleção dos potenciadores a montante. SOX9 (17q24.3; MANE NM_000346.4) é o principal alvo de SRY. Croft e colaboradores identificaram, em quatro doentes com duplicações ou deleções sobrepostas a montante de SOX9, três potenciadores sinérgicos que respondem a reguladores testiculares; a deleção desses potenciadores causa DSD 46,XY, e a duplicação causa DSD 46,XX testicular [32]. Esta distinção importa: as duplicações de SOX9 ou dos seus potenciadores não causam disgenesia gonadal 46,XY e associam-se ao espetro da displasia campomélica [10]. A inversão sexual 46,XY isolada foi descrita em três irmãs adultas com uma pequena deleção 17q24 a montante de SOX9, herdada do pai e ausente nas duas irmãs 46,XX [10]. Quando a deleção atinge também os elementos reguladores do esqueleto, surge displasia campomélica acampomélica, como numa rapariga 46,XY com sequência de Pierre Robin, DGC e hipotonia, portadora de uma deleção de novo de 1,671 Mb situada 191 kb a montante de SOX9, na qual as gonadotrofinas não subiram na minipuberdade e só aumentaram mais tarde na infância [52]. As variantes codificantes de SOX9 causam displasia campomélica, em que cerca de 75% das pessoas 46,XY têm genitais atípicos ou femininos [10].

Duplicação de NR0B1 (Xp21). NR0B1 (MANE NM_000475.5) codifica DAX-1, um correpressor que atua de forma antagónica a SRY na determinação testicular; a perda de função causa hipoplasia suprarrenal congénita ligada ao X com hipogonadismo hipogonadotrófico (OMIM 300200), e a duplicação causa disgenesia gonadal 46,XY sensível à dosagem (OMIM 300018) [8, 23]. As duplicações descritas incluem MAGEB, NR0B1, CXorf21, GK e parte de MAP3K7IP3, e NR0B1 é presumido responsável sem prova definitiva [1]. Numa revisão sistemática de 47 casos (2026), 61,7% das duplicações eram grandes e 38,3% submicroscópicas, 63,3% foram herdadas da mãe (portadoras assintomáticas, exceto uma), a idade mediana de apresentação foi de 1,0 ano (0–38), 55,3% apresentaram-se por manifestações sindrómicas, 66% tinham DGC, 27,7% DGP e 6,4% genitais masculinos típicos; o gonadoblastoma ocorreu em 17% (mediana 11 anos) e o cancro germinativo em 2,1% (aos 15 anos) [53]. As duplicações grandes associaram-se a apresentação mais precoce (0,7 contra 15 anos; P = 0,008) e a fenótipo sindrómico (96,6% contra 22,2%; P = 0,0001), sem diferença no fenótipo genital nem no gonadoblastoma [53].

Duplicação de WNT4 (1p31–p35). Numa mulher XY com duplicação 1p31–p35, a sobre-expressão de WNT4 (MANE NM_030761.5) aumentou DAX1 nas células de Sertoli e de Leydig, demonstrando que a determinação sexual é sensível à dosagem em vários passos da via [25, 38]. A DSDnet classifica a duplicação de WNT4 entre as causas de DSD 46,XY, com fenótipos de ovários, DSD ovotesticular ou DGC [7]. As variantes pontuais de WNT4 descritas nas fontes consultadas associam-se apenas a fenótipos 46,XX (aplasia mülleriana com hiperandrogenismo, OMIM 158330, e a síndrome SERKAL) [8].

DMRT1 e deleção 9p24.3. DMRT1 (MANE NM_021951.3) codifica um fator de transcrição com domínio DM que reprime genes femininos como FOXL2, mantém o testículo pós-natal e reprime STRA8 nas espermatogónias [8]. As deleções distais de 9p que incluem DMRT1 e DMRT2 associam-se a disgenesia gonadal 46,XY [24]; a maioria é grande, não recorrente, e acompanha-se do fenótipo sindrómico da deleção 9p (trigonocefalia por sinostose metópica, défice intelectual com QI médio de 49, cardiopatia em um terço a metade), mas raros indivíduos não sindrómicos têm deleções pequenas ou variantes intragénicas de DMRT1 [1, 54]. A região candidata da inversão sexual foi estreitada a 9p24.3, e DMRT1 é o gene provável, sem prova definitiva [1, 54]. Como fenótipo alélico, variantes raras no domínio DM foram encontradas em 13 de 1940 homens com falência espermatogénica, contra 0 de 639 férteis, com azoospermia não obstrutiva [8]. Uma das variantes funcionais citadas, p.(Pro74Leu), não tinha registo no ClinVar na pesquisa feita para este artigo, pelo que não foi normalizada [47].

EMX2 e deleção 10q26. Deleções terminais de 10q26 associam-se a desenvolvimento genital masculino anómalo, com inversão sexual completa ou parcial descrita em dois casos, e a DSDnet coloca EMX2 (10q26.11) entre os genes cuja deleção causa DGP 46,XY com défice intelectual e agenesia renal [7, 35].

2.10. Outros genes

GATA4 e ZFPM2. Lourenço e colaboradores descreveram uma família francesa com DSD 46,XY e cardiopatia congénita portadora da variante heterozigótica historicamente designada p.Gly221Arg, no dedo de zinco N-terminal de GATA4, que aboliu a ligação e a transativação do promotor de AMH, a sinergia com NR5A1 e a ligação ao cofator FOG2 [31]. No transcrito MANE (NM_001308093.3), esta variante corresponde a c.664G>A p.(Gly222Arg), com diferença de um codão em relação à numeração original [38, 47]. A evidência extracardíaca assenta nesta família, e o OMIM designa o fenótipo «anomalias testiculares com ou sem cardiopatia congénita» (615542) [8]. ZFPM2 (FOG2; 8q23.1; MANE NM_012082.4) foi associado a DGC, DGP ou DSD ovotesticular com ou sem cardiopatia; no painel de Eggers, nove variantes missense e uma frameshift foram encontradas em seis doentes com perturbações do desenvolvimento testicular (12% de 52), e variantes de ZFPM2 surgiram também em hipospádias [7, 37].

CBX2. CBX2 (17q25.3; MANE NM_005189.3), homólogo do M33 do grupo Polycomb, ativa NR5A1 e atua a montante de SRY; ratinhos sem Cbx2 desenvolvem ovários com cariótipo XY [8]. O único caso humano bem documentado é o de uma rapariga com cariótipo pré-natal 46,XY, fenótipo feminino completo, útero e ovários histologicamente normais, com duas variantes de perda de função [29]. Dois doentes 46,XY com hipospádia perineal e gónadas impalpáveis tinham uma única variante rara na isoforma curta, e 47 doentes com DSD gonadal não tinham variantes nem CNV de CBX2; a evidência humana abrange cerca de três indivíduos, e o GenCC classifica a relação como limitada [8].

SOX8, PPP2R3C e MYRF. A disrupção do locus SOX8 foi descrita em DGC e DSD 46,XY [1]. As variantes bialélicas de PPP2R3C causam uma síndrome autossómica recessiva com disgenesia gonadal completa, dismorfia facial, distrofia retiniana, miopatia e infertilidade (OMIM 618419; ORPHA:1770) [1, 6]. As variantes de MYRF causam a síndrome cardíaco-urogenital, com hérnia diafragmática congénita, cardiopatia, encefalopatia e anomalias urogenitais (genitais atípicos, hipospádia, criptorquidia), e também nanoftalmia ou hipermetropia elevada, por vezes isoladas [1].

2.11. Variantes normalizadas e nomenclatura histórica

As variantes citadas na literatura usam frequentemente transcritos antigos ou numeração proteica sem prefixo. A tabela seguinte normaliza as variantes de referência, na nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), para o transcrito MANE Select (GRCh38), com a classificação no ClinVar consultada a 10 de outubro de 2026 [38, 47].

Três pontos desta normalização têm consequência clínica. A variante p.(Gly616Arg) de MAP3K1, que integrou a descrição original do gene, está hoje classificada como provavelmente benigna, e um relatório que a apresente como causal deve ser reinterpretado [47]. A numeração de GATA4 difere em um codão consoante o transcrito, e a de WT1 em várias dezenas de resíduos, de modo que uma comparação entre relatórios exige o transcrito e a versão [9, 47]. A variante p.(Arg334Trp) de DHX37 é apresentada como patogénica numa série de 2026 mas tem classificações conflituosas no ClinVar, o que ilustra a instabilidade da interpretação num gene de penetrância incompleta [47, 50].

2.12. Hereditariedade, penetrância, modificadores e doenças alélicas

O GeneReviews agrupa os modos de transmissão em quatro categorias: autossómica recessiva limitada ao sexo (DHH), autossómica dominante limitada ao sexo (variantes intragénicas de DMRT1, DHX37, MAP3K1 e NR5A1 e deleções de DMRT1), ligada ao Y (SRY) e ligada ao X (duplicação Xp21) [1]. A expressão limitada ao sexo produz uma penetrância reduzida aparente: uma mãe 46,XX portadora de uma variante de MAP3K1 ou de DHX37 é em geral fenotipicamente normal, e um pai ligeiramente afetado pode transmitir uma variante de NR5A1 [1, 44, 48]. A penetrância da doença WT1 é elevada e dependente da idade, de cerca de 90% no fim da puberdade, com alguns pais heterozigóticos assintomáticos [9].

A expressividade varia dentro das famílias e entre portadores da mesma variante, sobretudo em NR5A1 [8]. Eggers e colaboradores encontraram, em hipospádias graves, combinações de uma variante num gene de desenvolvimento testicular com uma variante de significado incerto noutro gene, frequentemente de hipogonadismo hipogonadotrófico congénito, e atribuíram parte do espetro de NR5A1 a oligogenicidade [37]. A revisão de 2026 de de Lapiscina e colaboradores acrescenta a disrupção de domínios de associação topológica (TAD), as variantes reguladoras de potenciadores, NR2F2 na linhagem de Leydig e genes mitocondriais da esteroidogénese como mecanismos em estudo [42]. Polimorfismos de suscetibilidade a tumores testiculares podem modificar o risco de neoplasia germinativa nas gónadas disgenéticas, e variantes próximas de DMRT1 associam-se a tumor germinativo testicular em estudos de associação genómica [8, 16].

As doenças alélicas mais relevantes são a IOP 46,XX e a falência espermatogénica por NR5A1 [28, 43], a infertilidade masculina isolada por DMRT1 [8], a cardiopatia congénita por GATA4 e ZFPM2 [16], o tumor de Wilms e a glomerulopatia por WT1 [9], a hipoplasia suprarrenal congénita por perda de função de NR0B1 [8], a displasia campomélica por variantes codificantes de SOX9 e a DSD 46,XX testicular por duplicação de SOX9 [10, 32], e a perturbação do neurodesenvolvimento recessiva de DHX37 [8].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

O conhecimento da história natural da disgenesia gonadal 46,XY é limitado por várias razões que convém ter presentes ao ler os números que se seguem: muitas gónadas foram removidas profilaticamente antes de qualquer evolução espontânea, as séries publicadas têm viés de publicação, os diagnósticos antigos eram imprecisos e a histologia é heterogénea [13]. A maior coorte disponível, do registo internacional I-DSD complementado por dois centros brasileiros (Campinas e São Paulo), reúne 310 pessoas nascidas entre 1941 e 2020 (mediana 1997), 53,5% da Europa, 38,1% da América do Sul e 8,4% da Ásia, com avaliação e gestão heterogéneas; os seus dados descrevem sobretudo doença tratada [12].

3.1. Disgenesia gonadal completa (síndrome de Swyer)

Na DGC, os genitais externos são femininos normais, existem útero e trompas e as gónadas são fitas ou testículos disgenéticos [1]. As gónadas situam-se no abdómen ou na pelve e raramente são palpáveis na região inguinal [13]; no registo I-DSD, eram impalpáveis em 96,2% [12]. Como não há secreção de estrogénios, a apresentação habitual é o atraso pubertário com amenorreia primária e hipogonadismo hipergonadotrófico [13, 57]. No I-DSD, a idade mediana da primeira apresentação foi de 15,0 anos (intervalo interquartil 8,4–17,9); 62,5% apresentaram-se por atraso pubertário, 25,0% foram diagnosticadas precocemente por outras razões (por exemplo, discordância do cariótipo) e 9,1% (8/88) por sintomas de tumor gonadal, como dor abdominal, à mediana de 12,7 anos [12]. A história familiar de DSD estava presente em 17,4% (15/86) [12]. No registo nacional dinamarquês, a idade mediana ao diagnóstico da disgenesia gonadal 46,XY foi de 17,0 anos (IC 95% 15,5–19,0), mais tardia do que a da insensibilidade aos androgénios (7,5 anos) [11].

Em pessoas com DGC que mantinham as gónadas depois dos 13 anos, o desenvolvimento mamário espontâneo ocorreu em 18,5% (12/65), e em dois terços destas (8/12) associava-se a tumor (gonadoblastoma, seminoma, disgerminoma ou tumor germinativo misto); o risco de tumor foi de 67% com desenvolvimento mamário espontâneo contra 26% (11/42) sem ele (P = 0,014; OR 5,6) [12]. A virilização não ocorreu em nenhuma pessoa com DGC, e a hormona luteinizante (LH) e a hormona folículo-estimulante (FSH) baixas associaram-se a tumor gonadal [12]. Uma telarca espontânea numa adolescente com DGC deve, por isso, ser interpretada como sinal possível de tumor secretor, e não como função gonadal residual tranquilizadora [12, 14]. O útero é hipoplásico antes da exposição estrogénica e pode não ser visto na ecografia [14].

3.2. Disgenesia gonadal parcial

Na DGP, os genitais externos distribuem-se num espetro que vai da hipospádia penoscrotal ligeira ou grave, com ou sem curvatura peniana, ao microfalo, às anomalias da formação escrotal e ao aspeto feminino normal; as estruturas müllerianas variam entre ausentes e útero e trompas completos, e as gónadas podem ser testículos normais, ovotestis, testículos disgenéticos (túbulos seminíferos menores e em menor número, células germinativas reduzidas ou ausentes, fibrose peritubular, hiperplasia de Leydig) ou fitas [1]. A tabela compara as três categorias do registo I-DSD [12].

Os genitais eram atípicos em todos os criados no sexo masculino e em 62,1% dos criados no sexo feminino; 17,9% destes apresentaram-se por atraso pubertário, com virilização em 8,4% [12]. Nas pessoas criadas no sexo feminino que mantinham gónadas depois dos 13 anos (n = 26), 42,3% virilizaram (hirsutismo em 5, clitoromegalia em 7) com testosterona em nível masculino (mediana 9,3 nmol/L), 30,8% tiveram desenvolvimento mamário espontâneo (seis delas também com virilização), e havia tumor associado em 25% das que desenvolveram mama e em 36,4% das que virilizaram [12]. A reatribuição do sexo foi mais frequente na Europa (18,2% dos criados no sexo feminino e 7,9% dos criados no sexo masculino) do que na América do Sul (12,7% e 3,7%) e na Ásia (9,1% e 0%) [12].

Nos criados no sexo masculino com pelo menos uma gónada depois dos 13 anos (n = 45), a puberdade iniciou-se espontaneamente em 80,0% à mediana de 12,0 anos, mas 30,3% destes precisaram de testosterona para a completar; 59,3% (16/27) atingiram o estádio genital G5 de Tanner sem hormonas, à mediana de 18,1 anos [12]. Nos que completaram a puberdade espontaneamente, o volume testicular mediano foi de 8,0 mL, o comprimento peniano estirado de 6,8 cm, a testosterona de 20,0 nmol/L, a LH de 13,2 UI/L e a FSH de 28,4 UI/L, com LH elevada em 94,4% e FSH elevada em todos, o que traduz insuficiência testicular compensada [12]. Os preditores de puberdade espontânea foram a presença de pelo menos uma gónada labioescrotal à apresentação (62,9% contra 12,5%; P = 0,017) e, com significância limítrofe, uma resposta da testosterona à hCG superior ao dobro do basal (88% contra 33%; P = 0,087); o external masculinization score (EMS), o EGS e a testosterona basal não foram preditivos [12]. Os que completaram a puberdade sem testosterona não precisaram de reposição posterior até aos 19–50 anos [12]. A diretriz Endo-ERN estima que 10–15% dos adolescentes com DGP não iniciam a puberdade e que, nos restantes, a função gonadal é muitas vezes insuficiente para a manter, com gonadotrofinas elevadas na maioria e testosterona normal em apenas cerca de metade depois da puberdade [14].

A histologia relatada pelos centros mostrou, na DGC, gónada em fita em 75,7%, substituição tumoral em 9,6%, testículo disgenético em 7,0% e regressão em 5,2%; na DGP criada no sexo feminino, testículo disgenético em 51,6%, fita em 19,0% e testículo (quase) normal em 18,3%; e na DGP criada no sexo masculino, testículo disgenético em 35,7%, regressão em 30,4% e fita em 28,6% [12]. Os sinais histológicos de disgenesia incluem diâmetro tubular reduzido, membrana basal espessada, estroma intersticial aumentado, crescimento intracapsular, túbulos só com células de Sertoli, hiperplasia ou micronódulos de Leydig e menos células germinativas [12]. Uma biópsia pode ser imprecisa por erro de amostragem e pode prejudicar o crescimento da gónada [1].

3.3. Regressão testicular embrionária

Na síndrome de regressão testicular, o tecido testicular perde-se depois de uma fase de função. Os critérios do registo I-DSD traduzem esta lógica: uma pessoa com genitais femininos e sem útero é classificada como DGP, porque a ausência de útero implica secreção fetal de AMH [12]. Entre os portadores de variantes de DHX37, cerca de metade tem micropénis com criptorquidia uni- ou bilateral e a outra metade genitais femininos ou atípicos [8]. DHX37 é a principal causa conhecida, e NR5A1 também pode apresentar-se como «vanishing testes» [1, 4]. No registo I-DSD, a regressão foi o achado de 30,4% das gónadas relatadas na DGP criada no sexo masculino [12].

3.4. Particularidades por gene

Disgenesia por NR5A1. Na meta-análise de 312 pessoas 46,XY, os genitais eram atípicos em 85% (IC 95% 75–91) e femininos em 15% (9–25); 54% (42–66) foram criadas no sexo feminino; a puberdade espontânea ocorreu em 82% (45–96) nas séries meta-analisadas e em 77% (46–93) no conjunto de 121 doentes de 59 estudos; o hipogonadismo hipergonadotrófico declarado afetou 7% (3–15) e a gonadectomia pré-pubertária 6% (1–44) [41]. A transição de género ocorreu em 10% (5–21), sempre do sexo feminino para o masculino (24 pessoas, todas com genitais atípicos ao nascer e 23 com gónadas mantidas até à puberdade) [41]. A puberdade espontânea variou com o domínio afetado: 95,0% (19/20) com variantes no domínio de ligação ao DNA, 81,2% (26/32) no domínio de ligação ao ligando e 66,7% (18/27) na dobradiça, onde o hipogonadismo hipergonadotrófico foi mais frequente (33,3%), tal como nas variantes de perda de função (23,3% contra 13,9% nas missense) [41]. Mesmo com puberdade espontânea, as médias de LH (24 UI/L) e FSH (72 UI/L) indicavam hipogonadismo compensado, com disfunção predominante das células de Sertoli e risco para a espermatogénese [41]. A virilização pubertária de pessoas gravemente subvirilizadas ao nascer explica-se pela diferença entre as células de Leydig fetais, que dependem das células de Sertoli para completar a síntese de testosterona, e as adultas, dependentes de LH; a função testicular pode deteriorar-se com o tempo, e o volume testicular pode enganar quando há falência seletiva de Sertoli com produção ativa de testosterona [14, 41]. No I-DSD, todas as pessoas com variante de NR5A1 criadas no sexo masculino que mantinham gónadas iniciaram a puberdade espontaneamente (14/14), contra metade (4/8) com outros genes (P = 0,078), e 15,4% (2/13) precisaram depois de testosterona [12].

A disfunção suprarrenal foi relatada em 1,6% (5/312) e a insuficiência suprarrenal primária em 0,96% (3/312) da meta-análise [41]. Não se sabe se a função suprarrenal se deteriora com o tempo [16], e o GeneReviews recomenda considerar a gestão da insuficiência suprarrenal nas pessoas 46,XY heterozigóticas [1]. A função esplénica só foi relatada em 6,7% (21/312); 3,8% do total tinham hipoplasia esplénica ou asplenia, e dois tinham trombocitose ou corpos de Howell-Jolly, com consequência funcional indeterminada [16, 41]. Os dados clínicos não sustentam associação entre variantes de NR5A1 e obesidade em humanos, apesar do fenótipo do ratinho sem Sf1 [16].

Disgenesia por DHH. Além da disgenesia, a neuropatia periférica minifascicular manifesta-se entre os 20 e os 30 anos e pode progredir [1]. Num caso chinês com seis anos de seguimento, uma adolescente 46,XY, SRY positiva, avaliada aos 14,3 anos por desenvolvimento mamário lento e cãibras, sem útero nem ovários e com tecido testicular displásico nas gónadas, homozigótica para NM_021044.4:c.1027T>C p.(Cys343Arg), teve agravamento da neuropatia (redução das velocidades de condução e das amplitudes), obesidade, insulinorresistência, esteatose hepática e úlcera gástrica; sob estrogénio, a mama progrediu sem disforia de género [8, 55]. A ecografia nervosa de alta resolução correlaciona-se com a biópsia do nervo [8].

Disgenesia por WT1. As manifestações extragonadais dominam o prognóstico: proteinúria persistente em mais de 95%, síndrome nefrótico corticorresistente em 80%, síndrome nefrótico congénito em 15%, tumor de Wilms em 38–60% (mediana de 1,3–1,6 anos; fração relevante bilateral) e anomalias congénitas do rim e do trato urinário (CAKUT) em cerca de 11% [9]. No I-DSD, 83% (10/12) das pessoas com variante de WT1 tinham comorbilidade renal [12]. Pessoas 46,XY com testículos normais, genitais masculinos normais e fertilidade normal foram descritas apenas anedoticamente, e na idade adulta a maioria tem insuficiência gonadal precoce, independentemente do cariótipo, do genótipo e do momento da insuficiência renal [9].

Disgenesia por NR0B1, 9p24 e SOX9. As duplicações grandes de NR0B1 apresentam-se cedo e com manifestações sindrómicas, ao passo que as submicroscópicas podem causar DGC isolada diagnosticada na adolescência [53]. A deleção 9p acompanha-se de trigonocefalia, fendas palpebrais oblíquas, filtro longo, sinofris, défice intelectual, epilepsia e cardiopatia, e ocasionalmente de gonadoblastoma [54, 58]. As deleções a montante de SOX9 podem causar disgenesia isolada ou acompanhar-se de sequência de Pierre Robin e outras manifestações da displasia campomélica acampomélica [10, 52].

Disgenesia por GATA4, ZFPM2, PPP2R3C e MYRF. A presença de cardiopatia congénita numa pessoa com disgenesia gonadal 46,XY orienta para GATA4 ou ZFPM2; distrofia retiniana e miopatia orientam para PPP2R3C; hérnia diafragmática, cardiopatia e anomalias oculares orientam para MYRF ou para o fenótipo de Meacham da doença WT1 [1, 16, 59].

3.5. Neoplasia de células germinativas

Biologia e classificação. A classificação de 2022 da Organização Mundial da Saúde (OMS) dos tumores de células germinativas pediátricos, a primeira independente do órgão, separa as neoplasias não invasivas (GCNIS, formada por gonócitos neoplásicos, e gonadoblastoma, formado por células germinativas do tipo GCNIS, seminoma ou disgerminoma associadas a cordões sexuais incompletamente diferenciados do tipo Sertoli ou granulosa), a família dos germinomas (disgerminoma e seminoma) e os tumores não seminomatosos (teratoma, carcinoma embrionário, tumor do saco vitelino, coriocarcinoma e tumor germinativo misto) [13]. A GCNIS é a lesão precursora em gónadas com diferenciação testicular, e o gonadoblastoma é típico das gónadas muito indiferenciadas; o tecido gonadal indiferenciado (UGT, undifferentiated gonadal tissue) é considerado precursor do gonadoblastoma, e uma variante «dissecante» de gonadoblastoma foi identificada a partir dos 3 meses de idade [13, 16, 60]. A invasão começa quando as células germinativas atravessam a membrana basal, dando origem a seminoma ou disgerminoma [13].

A transformação maligna exige a região GBY (gonadoblastoma on Y), perto do centrómero do Y, cujo gene candidato TSPY está sobre-expresso na GCNIS e no gonadoblastoma [13, 60]. As células germinativas imaturas das gónadas DSD expressam OCT3/4 e NANOG, e a expressão persistente de OCT3/4 ou KITLG depois do primeiro ano de vida associa-se a aumento significativo do risco [15, 61]. O risco aumenta quando as células OCT3/4 positivas se alinham ao longo da lâmina basal, ao passo que a sua localização central sugere atraso de maturação, de menor risco; como células OCT3/4 positivas são normais nos cordões seminíferos de lactentes, a distinção entre atraso de maturação e GCNIS por OCT3/4 isolado é difícil e pode levar a sobrediagnóstico [13, 15, 60]. O modelo «genvironmental» integra polimorfismos de suscetibilidade, microambiente gonadal e epigenética [62, 63].

Determinantes do risco. O risco de tumor germinativo é proporcional à altura da gónada (abdominal maior do que inguinal e do que escrotal), ao grau de disgenesia, ao número de células germinativas remanescentes, à produção e sensibilidade androgénicas e a fatores genéticos; é muito mais alto na disgenesia gonadal, sobretudo nos defeitos precoces de diferenciação como SRY e WT1, do que na DSD ovotesticular ou nas perturbações da síntese ou da ação androgénica [13, 16]. A distribuição etária parece semelhante à dos tumores testiculares da população masculina geral, com pico no fim da adolescência e início da idade adulta [16]. Numa revisão sistemática de 386 publicações (1951–2017), o risco de GCNIS ou de tumor germinativo à cirurgia aumentou com a idade, sobretudo entre os 15 e os 20 anos [15]. As lesões precursoras formam-se durante o desenvolvimento embrionário ou no início da vida pós-natal, mas a progressão para crescimento invasivo só ocorre durante ou depois da puberdade, argumento frequentemente invocado para adiar a cirurgia [34]; ainda assim, o disgerminoma mais precoce numa série britânica de 29 mulheres com síndrome de Swyer ocorreu aos 10 anos [64].

Frequência por entidade. As estimativas diferem conforme a população, o denominador (pessoas operadas, gónadas analisadas ou casos publicados), a época e a idade à cirurgia, e não são riscos vitalícios.

No I-DSD, a distribuição por gónada (n = 67 gónadas com lesão) foi de gonadoblastoma em 47,8%, disgerminoma ou seminoma em 28,4%, GCNIS em 11,9%, tumor germinativo misto em 4,5%, tumor dos cordões sexuais-estroma em 4,5% e tumor do saco vitelino em 1,5% [12]. Na DGC, a idade mediana foi de 15,0 anos para o disgerminoma (n = 9) e de 16,5 anos para o gonadoblastoma (n = 11, intervalo 0,4–24,8); na DGP criada no sexo feminino, o gonadoblastoma foi detetado à mediana de 2,5 anos, refletindo gonadectomias mais precoces [12]. Os autores atribuem a menor frequência na DGP criada no sexo feminino à gonadectomia mais precoce, à maior «testicularização» e à localização extra-abdominal, e consideram subestimado o risco nos criados no sexo masculino, porque só um terço teve histologia [12]. Uma revisão sistemática de 2026 (301 publicações, 1215 pessoas) encontrou associação significativa entre gonadectomia pré-pubertária e menos alterações malignas na DGP, mas não na DGC nem na doença WT1, com dados de qualidade globalmente fraca [66].

Tumores funcionantes e evolução oncológica. Tumores gonadais secretores de esteroides podem ser a forma de apresentação, com virilização ou estrogenização [14]. Com GCNIS, a sobrevivência livre de recidiva a 5 anos foi igual à das pessoas sem lesão, ao passo que com tumor germinativo estabelecido foi significativamente inferior [15].

3.6. Comorbilidades, saúde óssea e saúde mental

No I-DSD, as comorbilidades afetaram 38,0% das pessoas com DGC e cerca de um terço das com DGP; a neurodiversidade (atraso do desenvolvimento, dificuldades de aprendizagem, perturbação de hiperatividade e défice de atenção, perturbação do espetro do autismo, anomalias cerebrais) foi relatada em 21,3–28,9%, e as doenças renais (tumor de Wilms, proteinúria congénita, anomalias estruturais) em 12,8–31,6% [12]. No mesmo registo, 24,8% de 1391 pessoas com DSD sem diagnóstico molecular tinham anomalias de outro órgão (leve para a idade gestacional 28,1%, cardíacas 21,4%, do sistema nervoso central 15,7%, renais 14,5%), agrupáveis em cinco clusters fenotípicos [67]. Cerca de 25% dos rapazes com DSD XY têm malformações congénitas adicionais e maior probabilidade de CNV [14].

A diminuição da densidade mineral óssea (DMO) é comum em adultos com DSD, influenciada pelo diagnóstico tardio, pelo tipo e gravidade da deficiência hormonal, pela duração e dose da terapêutica hormonal sexual (THS), pela vitamina D e pela atividade física; um estudo citado no consenso europeu encontrou DMO normal em mulheres parcialmente virilizadas com disgenesia gonadal 46,XY, e não há dados sobre fraturas em idosos [16]. As pessoas sob THS podem ter perturbações metabólicas, e a avaliação cardiovascular é importante [16]. A incongruência de género foi estimada em 15% (IC 95% 13–17%) das DSD, e um estudo citado pela diretriz japonesa encontrou pelo menos uma perturbação psiquiátrica (sobretudo depressão e ansiedade) em 85% das mulheres com insensibilidade completa aos androgénios ou DGC [15]. O medo da intimidade, a ansiedade e o sofrimento sexual são frequentes [16].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

A suspeita pré-natal surge sobretudo quando o sexo do cariótipo fetal, obtido por biópsia das vilosidades coriónicas, amniocentese ou DNA fetal livre, não coincide com o aspeto dos genitais na ecografia [7, 35]. Perante essa discordância, a explicação mais provável é a contaminação por células maternas, seguida da troca de amostras; a discordância verdadeira (homem XX ou mulher XY) e o quimerismo de gémeo são raros, e um transplante de medula de dador de sexo oposto pode criar discrepância no sangue [35]. A ecografia antes das 20 semanas pode não distinguir os genitais com segurança, o que recomenda prudência antes de concluir por uma DSD [35]. A pesquisa de marcadores do Y, incluindo SRY, no DNA fetal livre é possível a partir da sexta semana [7].

4.2. Recém-nascido e lactente

No recém-nascido, a disgenesia gonadal parcial manifesta-se por genitais atípicos: hipospádia proximal, microfalo, escroto bífido, gónadas impalpáveis ou assimétricas [1]. Os genitais atípicos ocorrem em cerca de 1 em 3500 a 1 em 5100 nados-vivos, considerando toda a atipia genital [13]. A primeira avaliação inclui a história familiar de três gerações com consanguinidade, a exposição materna a fármacos, a evolução da gravidez e o peso ao nascer (a restrição do crescimento associa-se a hipospádia), e o exame mede o falo, descreve as pregas labioescrotais, a posição do meato e a curvatura, palpa e mede as gónadas e procura outras anomalias [35]. Gónadas palpáveis correspondem provavelmente a testículos ou ovotestis [35]. Uma pessoa recém-nascida com genitais atípicos não deve receber atribuição de sexo antes da avaliação por uma equipa experiente [1]. A minipuberdade (primeiros meses de vida) é uma janela para avaliar a função testicular: no I-DSD, a testosterona basal mediana nos primeiros 6 meses foi de 0,30 nmol/L na DGC, 1,56 nmol/L na DGP criada no sexo feminino e 2,43 nmol/L na DGP criada no sexo masculino, com FSH elevada em todas as pessoas com DGC [12].

São sinais de alerta no lactente com DSD 46,XY a proteinúria, o síndrome nefrótico ou um tumor de Wilms (doença WT1), a cardiopatia congénita (GATA4, ZFPM2, deleção 9p, MYRF), a hérnia diafragmática (MYRF, Meacham), a sequência de Pierre Robin ou o encurvamento dos ossos longos (SOX9), a trigonocefalia e o atraso do desenvolvimento (deleção 9p), e a insuficiência suprarrenal com perda de sal (NR5A1, hiperplasias suprarrenais do diferencial) [1, 13, 35]. O cariótipo está indicado em lactentes e crianças com tumor de Wilms [13].

4.3. Infância

Na criança com fenótipo feminino, as hérnias inguinais bilaterais com gónadas no saco herniário sugerem insensibilidade completa aos androgénios, mas uma pessoa 46,XY descoberta incidentalmente pode ter também uma variante de SRY; ao contrário da insensibilidade aos androgénios, a disgenesia gonadal preserva útero e vagina [68]. Uma série citada por Witchel observou que metade das raparigas 46,XY se apresentou depois do período neonatal sem virilização [13].

4.4. Adolescência

A apresentação clássica da DGC é a amenorreia primária com ausência de desenvolvimento mamário, estatura muitas vezes normal ou alta, útero pequeno e gonadotrofinas elevadas [13, 14]. A disgenesia gonadal é a causa mais frequente de amenorreia primária (48,5% numa série norte-americana, incluindo síndrome de Turner e disgenesia 46,XX), à frente da agenesia mülleriana (16,2%), do défice de hormona libertadora de gonadotrofinas (8,3%) e do atraso constitucional (6,0%) [57]. A diretriz Endo-ERN recomenda avaliação especializada de qualquer rapariga sem sinais de puberdade aos 13 anos e de qualquer rapaz sem sinais aos 14 anos, e avaliação pubertária a partir dos 8 anos nas raparigas e dos 9 anos nos rapazes com diagnóstico de risco de hipogonadismo [14]. A diretriz japonesa recomenda avaliação completa, com gonadotrofinas, estradiol, imagem e cariótipo, em raparigas com amenorreia primária aos 15 anos ou sem sinais pubertários aos 13 anos [15]. O cariótipo ou microarray está indicado em todas as raparigas com puberdade atrasada e hipogonadismo hipergonadotrófico [14].

Numa rapariga criada no sexo feminino com DGP, a virilização pubertária (hirsutismo, clitoromegalia) pode ser a primeira manifestação; e numa adolescente com DGC, a telarca espontânea ou a virilização devem levantar a suspeita de tumor secretor [12, 14].

4.5. Idade adulta

Na idade adulta, a disgenesia gonadal 46,XY pode revelar-se por infertilidade masculina com azoospermia ou oligozoospermia (NR5A1, DMRT1), por insuficiência ovárica prematura numa familiar 46,XX portadora de uma variante de NR5A1, ou por neuropatia periférica entre os 20 e os 30 anos numa pessoa com disgenesia por DHH [1, 8, 28, 43].

4.6. Sinais de urgência

Uma massa pélvica ou abdominal, a dor abdominal aguda, a ascite ou a elevação de marcadores tumorais numa pessoa com amenorreia primária exigem cariótipo e avaliação oncológica imediatos; no caso descrito na secção 10, um atraso de um ano com tratamento não convencional permitiu que um disgerminoma passasse de 6,5 para 18 cm, com invasão da bexiga e do reto [64]. Na doença WT1, a hipertensão precoce, a proteinúria e uma massa renal são igualmente urgentes [9, 35]. A crise suprarrenal com perda de sal no recém-nascido com genitais atípicos é uma emergência que pertence sobretudo ao diferencial (hiperplasias suprarrenais), mas pode ocorrer raramente com NR5A1 [1, 41]. Não existe rastreio neonatal dirigido à disgenesia gonadal 46,XY nas fontes consultadas.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não existem critérios diagnósticos formais emitidos por uma sociedade científica para a disgenesia gonadal 46,XY. Os critérios operacionais mais explícitos são os do registo I-DSD, aplicados a 310 pessoas [12].

Na DGP criada no sexo feminino, o critério A estava presente em 74%, o B em 60% e o C em 46%; na DGP criada no sexo masculino, em 65%, 52% e 38% [12]. O GeneReviews acrescenta a definição de forma não sindrómica (exame geral normal, achados de DSD 46,XY ou DGC 46,XY, cariótipo 46,XY) [1].

5.2. Avaliação clínica e bioquímica

O exame genital deve ser mínimo, com consentimento explícito, evitando repetições, fotografias sem consentimento e a presença de vários profissionais; o EMS descreve o grau de virilização no recém-nascido e no lactente, e o exame vaginal não está em regra indicado antes da indução pubertária, embora, havendo útero, se deva confirmar o escoamento menstrual livre [16]. Os esteroides devem idealmente ser medidos por cromatografia acoplada a espectrometria de massa, ainda pouco disponível e mal padronizada, e a incerteza diagnóstica não deve atrasar o plano de gestão [16].

A avaliação funcional das gónadas assenta em quatro elementos. As gónadas não funcionantes não produzem AMH nem inibina B detetáveis na infância; a prova de estimulação com hCG não aumenta a testosterona, mas não é sempre necessária quando há outra evidência de ausência de função; e FSH e LH muito elevadas na infância associam-se a gónadas não funcionantes [1]. A avaliação hormonal não distingue se funciona uma ou duas gónadas [1]. A AMH pré-pubertária abaixo de −2 desvios-padrão (cerca de 4 pmol/L) previu a ausência de puberdade espontânea em raparigas de risco, ao passo que a inibina B foi pouco específica [14, 15]. A bioquímica do I-DSD ilustra as diferenças entre entidades [12].

Numa pessoa com DGC, gonadotrofinas inesperadamente baixas associaram-se a tumor gonadal [12]. A bioquímica na DGC por SRY é a de hipogonadismo hipergonadotrófico com testosterona baixa, resposta subnormal à hCG e resposta hipofisária preservada à hormona libertadora de gonadotrofinas [8]. A investigação inicial do recém-nascido com genitais atípicos inclui ionograma (sódio e potássio), glicemia, 17-hidroxiprogesterona urgente e testosterona; a testosterona, a androstenediona e a DHT identificam os defeitos biossintéticos mais comuns (17β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 3 e 5α-redutase tipo 2), e a prova da hCG com doseamento de 17-hidroxiprogesterona, testosterona, androstenediona, DHT e desidroepiandrosterona, bem como o perfil de esteroides urinários de 24 horas, completam a avaliação [35]. Na suspeita de NR5A1, avalia-se a função suprarrenal; na de WT1, pesquisa-se proteinúria persistente, definida no GeneReviews por mais de 100 mg/m²/dia, razão proteína/creatinina urinária de pelo menos 0,2 mg/mg (0,5 abaixo dos 2 anos) ou superior a 20 mg/mmol (50 abaixo dos 2 anos) durante mais de 3 meses [1, 9].

5.3. Imagem, laparoscopia e biópsia

A ecografia pélvica procura o útero e as gónadas, e a ecografia renal procura anomalias associadas [15, 35]. A ecografia é o exame de primeira linha (incluindo suprarrenais, rins, pelve, região inguinal e escroto), e a ressonância magnética (RM) em T1 e T2, com e sem supressão de gordura e em três planos, é a alternativa quando a ecografia é inadequada [15]. Antes da exposição estrogénica, um útero pequeno pode não ser visto [14]. Nenhuma técnica de imagem caracteriza a histologia gonadal nem deteta lesões pré-malignas; só 40–50% das gónadas foram identificadas por imagem antes da gonadectomia profilática, e a ecografia e a RM não excluem neoplasia microscópica [13, 15]. As microcalcificações sugerem tumor germinativo (fora das DSD, 20 de 76 biópsias com microcalcificações tinham GCNIS) [15].

A laparoscopia é útil para observar as gónadas e os derivados müllerianos, mas o aspeto macroscópico da gónada pode enganar quanto à histologia exata [13]. A diretriz japonesa considera a laparoscopia e a biópsia de utilidade limitada no diagnóstico (recomendação fraca) [15]. Quando realizada, a biópsia deve incluir parênquima com a superfície (túnica albugínea), que informa sobre alterações disgenéticas ou displásicas [13], e o diagnóstico deve ser feito por um patologista experiente, apoiado em imuno-histoquímica e com conhecimento dos dados clínicos, considerando a possibilidade de atraso de maturação nas crianças pequenas e nas gónadas fora do escroto [34].

5.4. Citogenética e microarray

O cariótipo é o passo inicial obrigatório, porque define as três classes de DSD [7]. O GeneReviews propõe duas estratégias: cariótipo convencional com células suficientes para detetar mosaicismo 45,X/46,XY e FISH para SRY, ou microarray cromossómico, que determina o complemento sexual, a presença de SRY e deleções ou duplicações, incluindo as sindrómicas [1]. O manual de Oxford recomenda contar 30 células para excluir mosaicismo [69]. A QF-PCR fornece o sexo cromossómico em 1–2 dias e substituiu em grande parte o FISH nessa função [7]. A FISH de SRY em metafase mostra também se SRY está translocado para um X ou para um autossoma [8]. O mosaicismo para material do Y pode não ser visível no cariótipo de sangue periférico; o estudo de outros tecidos (pele, mucosa oral, urina) ou a FISH em mais de 200 células não cultivadas pode identificá-lo [13].

O microarray (hibridização genómica comparativa, aCGH, ou de polimorfismos de nucleótido único, SNP) deteta duplicações e deleções inferiores a 5 Mb; as CNV estão presentes em cerca de um quinto das DSD, mais nas sindrómicas, e em cerca de um terço das crianças com DSD noutro estudo, em que três quartos foram inicialmente de significado incerto e metade destas se revelou depois associada a DSD [7]. As CNV são diagnósticas em até 30% das DSD, e a reanálise de exoma ou genoma com um algoritmo de chamada de CNV, depois de uma análise de variantes de nucleótido único negativa, identificou uma deleção de todos os exões de WT1 numa pessoa com disgenesia gonadal [70].

5.5. Testes moleculares e rendimento diagnóstico

O GeneReviews propõe duas opções depois da citogenética: um painel multigénico de DSD (genes da Tabela 1, com ou sem os do diferencial) quando os achados hormonais, gonadais e de imagem sugerem disgenesia, o que limita as variantes de significado incerto (VUS) em genes sem relação com o fenótipo; ou o exoma, mais usado, ou o genoma, quando o fenótipo não se distingue de outras DSD 46,XY [1]. Os genes incluídos e a sensibilidade variam entre laboratórios [1]. A DSDnet considera que os painéis dão resultados rápidos e fiáveis, que o exoma e o genoma estão em transição para a rotina e que a interpretação exige a máxima cautela; a sequenciação de Sanger fica reservada a hipóteses dirigidas, à segregação familiar e à validação [7]. Na DGC com fitas e estruturas müllerianas, SRY é o primeiro gene a sequenciar [8].

Estes rendimentos referem-se a DSD 46,XY em geral, salvo indicação, e não são comparáveis diretamente, porque diferem na composição diagnóstica, na pré-seleção (por exemplo, exclusão prévia de AR e SRD5A2), na idade e na população. Mesmo com sequenciação genómica, cerca de metade das pessoas com DSD 46,XY fica sem diagnóstico molecular [16], e a taxa de deteção mudou pouco na última década [49]. Antes dos painéis, só cerca de 13% das pessoas com DSD recebiam um diagnóstico genético em contexto hospitalar [37], e o manual de Oxford referia um diagnóstico específico em apenas 25% dos 46,XY com genitais atípicos [35]. Numa população consanguínea, todas as pessoas com segmentos de homozigotia superiores a 3% do genoma tiveram diagnóstico [56].

5.6. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui uma causa genética. A sequenciação de leituras curtas deixa regiões com profundidade insuficiente em alguns genes (no painel de Eggers, 99,4% das bases dos 64 genes tinham pelo menos um amplicão, mas não todas com cobertura adequada) [37]. O exoma deteta CNV codificantes ao nível do exão, mas não as reguladoras; a deleção dos potenciadores a montante de SOX9 e as duplicações de NR0B1 ou de WNT4 exigem microarray, MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) ou genoma [7, 32]. O genoma cobre regiões não codificantes, potenciadores, variantes intrónicas profundas e estruturais, e a sequenciação de leituras longas está a ser aplicada às variantes reguladoras e estruturais [42, 49]. O mosaicismo somático (por exemplo, 45,X não detetado no cariótipo standard, ou SRY em mosaico) pode escapar à análise do sangue, e uma variante presente só na linha germinativa de um progenitor não é detetada nos leucócitos [1, 12]. Na doença WT1, mais de 90% das variantes patogénicas estão nos exões 8 e 9 e nas junções intrónicas, mas o exão 1 é de sequenciação difícil [8, 9]. Um cariótipo em bandas G sem cromossoma Y identificável não exclui material do Y: a presença de TSPY continua a conferir risco tumoral [15]. Na herança oligogénica, encontrar uma variante não exclui a contribuição de outras [37].

5.7. Relatório, variantes de significado incerto e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão, a variante em nomenclatura HGVS, a zigosidade e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP). Uma VUS não estabelece nem exclui o diagnóstico [8]. Na série polaca, sete crianças (18%) tinham VUS em NR5A1, DHX37, AR, MAMLD1, SOS2 ou FAM111A, e os autores recomendam estudo parental para segregação, ferramentas in silico, reclassificação ACMG/AMP, seguimento clínico e reanálise do exoma 12–24 meses depois [49]. Os singletões tiveram rendimento semelhante aos trios no painel de Eggers (43% contra 41%), mas mais VUS (17% contra 8%) [37]. Na mesma série polaca surgiram sete achados secundários patogénicos sem relação com a DSD (por exemplo, GJB2, cardiomiopatia arritmogénica, LDLR), o que deve constar do consentimento [49]. Nas pessoas sem diagnóstico molecular, o GeneReviews recomenda o armazenamento de DNA para estudos futuros [1]. No registo I-DSD, a sobreposição do fenótipo de pessoas sem diagnóstico com o da deficiência de SF-1 (11%) ou de P450 oxidorredutase (POR; 22%) sugere reavaliação genómica orientada pelo fenótipo [67].

5.8. Histopatologia e marcadores tumorais

A histologia gonadal deve distinguir atraso de maturação de paragem de maturação das células germinativas e identificar GCNIS e gonadoblastoma, com imuno-histoquímica para OCT3/4, KITLG (SCF), TSPY, SOX9, FOXL2 e SALL4 (que identifica núcleos germinativos em qualquer estádio) [13, 63]. A combinação de morfologia, dupla marcação OCT3/4/TSPY e parâmetros clínicos foi proposta para reduzir o sobrediagnóstico [60]. Como protocolos de investigação, a diretriz japonesa refere a imuno-histoquímica para OCT3/4 como marcador de células germinativas indiferenciadas, a deteção molecular de material do Y, sobretudo de TSPY, associada a risco aumentado de gonadoblastoma, e a caracterização genotípica de WT1 [15].

Os marcadores séricos têm utilidade limitada: a alfafetoproteína (AFP) eleva-se no tumor do saco vitelino, a hCG no coriocarcinoma e a lactato desidrogenase (LDH) ligeiramente nos tumores germinativos e no seminoma, ao passo que AFP e hCG são normais na GCNIS e nas lesões precursoras [15]. Numa série chinesa de 292 pessoas com DSD submetidas a gonadectomia bilateral, os marcadores eram positivos em 58,8% dos tumores, e a testosterona pode elevar-se no gonadoblastoma e nos tumores germinativos [15]. Os marcadores séricos de microRNA e o rastreio baseado em polimorfismos de risco ainda têm de ser avaliados por equipas multidisciplinares experientes [34]. Não há biomarcadores laboratoriais eficazes para estratificar o risco [13, 15].

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificada a causa familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis; as perspetivas sobre a sua utilização divergem e a decisão é pessoal [1]. A pesquisa de sequências do Y no DNA fetal livre esclarece discordâncias entre o sexo genético e a ecografia [7]. No mosaicismo 45,X/46,XY diagnosticado no pré-natal, 90–95% dos recém-nascidos são rapazes de fenótipo normal, a proporção de células 45,X no líquido amniótico não prediz o fenótipo e o diagnóstico pré-natal em gravidezes seguintes é discricionário [35, 65].

5.10. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial da disgenesia gonadal 46,XY organiza-se em três grupos: outras DSD 46,XY com gónadas bem formadas mas síntese ou ação androgénica deficiente, DSD sindrómicas em que a disgenesia é um componente, e condições com cariótipo diferente ou fenótipo genital isolado. A presença de estruturas müllerianas distingue a DGC da maioria das condições não sindrómicas do diferencial, porque estas mantêm a secreção fetal de AMH [1].

Insensibilidade completa aos androgénios. É o diferencial mais importante de uma adolescente 46,XY com amenorreia primária. Na insensibilidade completa, o útero está ausente e os pelos púbicos e axilares são ausentes ou escassos; na DGC, o útero e a vagina persistem porque as gónadas disgenéticas não produziram AMH, e o desenvolvimento mamário espontâneo é raro e associa-se frequentemente a tumor (secção 3.1) [57, 68]. A gestão das gónadas difere: na insensibilidade completa, o risco de cancro germinativo é baixo, a gestão conservadora das gónadas reúne consenso e pode permitir-se a puberdade espontânea, com gonadectomia pós-pubertária ou seguimento, ao passo que na disgenesia gonadal criada no sexo feminino o consenso global de 2016 propõe gonadectomia bilateral ao diagnóstico [13, 34].

Defeitos da síntese e da ação androgénica. Estas condições partilham com a DGP a subvirilização, mas os testículos são bem formados e produzem AMH, pelo que os derivados müllerianos estão ausentes [1]. A distinção pode ser difícil: a deficiência de DHH pode simular um defeito da síntese androgénica pela interação Sertoli–Leydig [37], e NR5A1 e HSD17B3 associam-se ambos a virilização pubertária [13]. O risco de tumor germinativo é em geral baixo nos defeitos da biossíntese da testosterona, o que torna a distinção relevante para as decisões sobre as gónadas [13].

Disgenesia gonadal mista 45,X/46,XY. Partilha com a DGP os genitais assimétricos e o risco tumoral, e muitas pessoas com fenótipo masculino nunca chegam aos cuidados de saúde [13]. Na Dinamarca, a prevalência aparente foi de 5,6/100 000 nados-vivos masculinos e 2,1/100 000 femininos, com idade ao diagnóstico de 29,1 anos nos homens e 13,3 anos nas mulheres [78]. Um EMS baixo indica uma gónada pouco diferenciada e, combinado com o diagnóstico subjacente, ajuda a prever o risco de cancro germinativo [34]. O tratamento segue os princípios gerais da abordagem das DSD.

Hipospádia isolada. A hipospádia afeta 6,4 por 1000 nados-vivos masculinos, 80% das quais ligeiras e mais de 90% destas sem outras malformações; a etiologia identifica-se em cerca de um terço das formas graves, e numa série de 33 hipospádias graves uma tinha disgenesia gonadal [75]. O cariótipo não é rotineiro na hipospádia ligeira isolada, mas é essencial quando há malformações adicionais ou genitais atípicos, e a prova de hCG está indicada nas formas moderadas e graves [75]. Variantes de ZFPM2, MAP3K1 e DHH foram encontradas em hipospádias, e é difícil distinguir a hipospádia isolada de uma disgenesia subjacente [37]. O risco de recorrência em irmãos da hipospádia isolada é de 17% [75].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

Não existe tratamento dirigido à causa genética da disgenesia gonadal 46,XY. A gestão combina a decisão sobre as gónadas, a indução pubertária e a THS, o apoio psicológico, a cirurgia genital quando desejada e a medicina da reprodução, ao longo da vida e num centro com equipa multidisciplinar (genética clínica, endocrinologia pediátrica e de adultos, cirurgia ou urologia, ginecologia, psicologia e enfermagem) [1, 14, 16]. As recomendações assentam sobretudo em consenso de peritos e em estudos observacionais, sem ensaios aleatorizados específicos [8, 14]. O GeneReviews cita como documentos de referência o consenso de Chicago de 2006, o algoritmo clínico de diagnóstico de León e colaboradores (2019) e a revisão da gestão da DSD 46,XY ao longo da vida de Wisniewski e colaboradores (2019), do grupo de São Paulo [1, 5, 79, 80].

7.1. Princípios gerais, sexo de criação e cirurgia genital

Todas as crianças devem receber um sexo de criação, mas no recém-nascido com genitais atípicos a decisão só deve ser tomada após avaliação por peritos; em DSD 46,XY, baseia-se no diagnóstico, na opinião da equipa e nas convicções dos pais [1]. O sexo de criação pode não coincidir com a identidade de género, que a pessoa define ao longo do tempo; seguimentos de adultos mostram que a grande maioria tem identidade concordante com o sexo atribuído, mas o comportamento de papel de género não prediz a identidade, e o desenvolvimento de género deve ser avaliado antes da indução hormonal da puberdade [1, 14, 15]. O primeiro contacto com os pais é decisivo, porque as primeiras impressões persistem; a comunicação deve ser aberta, com confidencialidade estrita, e a informação à criança deve ser contínua e adequada à idade [1, 14]. No registo I-DSD, a reatribuição de sexo ocorreu em 16,1% das DGP criadas no sexo feminino e em 5,3% das criadas no sexo masculino, e nunca na DGC [12].

Os procedimentos sensíveis e irreversíveis, como a cirurgia genital, devem ser adiados sempre que possível até a pessoa poder participar ativamente na decisão [16]. No sexo masculino, as intervenções incluem hipospadioplastia, orquidopexia, escrotoplastia, faloplastia e remoção de restos müllerianos; no sexo feminino, clitoroplastia, vaginoplastia, mobilização do seio urogenital e dilatação vaginal [1]. Não há ensaios controlados das técnicas, os dados de longo prazo sobre qualidade de vida e função sexual são variáveis, e não há consenso sobre o momento da cirurgia [1, 16]. Estudos sobre o efeito da cirurgia clitoridiana no desfecho sexual levaram a questionar a cirurgia na infância [35]. Na DGP do I-DSD, metade dos criados no sexo masculino fez orquidopexia, 73,6% correção de hipospádia e 28,3% mais de duas cirurgias; nos criados no sexo feminino, 47,1% fizeram clitoroplastia de redução e 44,9% vaginoplastia [12]. Existem instrumentos validados de avaliação da cirurgia masculinizante (HOPE, HOSE, PPS, SAGAS-M), mas não da feminizante [16]. Na Alemanha, uma lei de maio de 2021 proíbe a cirurgia genital não consentida em crianças com DSD, salvo emergência ou aprovação do tribunal de família após parecer de uma comissão interdisciplinar; nos primeiros dados, dez centros avaliaram 78 doentes, 55% com cariótipo 46,XY, sobretudo por subvirilização ou hipospádia proximal [81]. Em alguns estados dos Estados Unidos, a remoção de gónadas potencialmente funcionantes num menor requer ordem judicial [1].

O micropénis (comprimento peniano estirado inferior a −2,5 desvios-padrão para a idade) pode ser tratado com um ciclo curto de testosterona na infância [1], e a diretriz japonesa sugere testosterona pré-operatória no microfalo antes da reparação da hipospádia, com efeitos positivos e negativos descritos (recomendação fraca) [15]. As fontes consultadas não indicam a dose deste ciclo curto.

7.2. Gestão das gónadas: biópsia, vigilância e gonadectomia

A decisão sobre as gónadas é o ponto em que as fontes mais divergem. O GeneReviews recomenda remover as gónadas em fita ou disgenéticas não funcionantes pelo risco de gonadoblastoma; uma gónada disgenética com alguma função testicular pode ser colocada no escroto sob vigilância, para a qual não há diretrizes (uma opção é a ecografia anual), e as gónadas potencialmente funcionantes discordantes do sexo de criação podem ser mantidas, com vigilância de uma puberdade contrária ao sexo de criação; se esta ocorrer, a supressão hormonal com reposição do esteroide desejado permite adiar a gonadectomia até à idade do consentimento [1]. A formulação do manual de Oxford de 2017 («as gónadas disgenéticas devem ser removidas») reflete a prática anterior [35].

A divergência central diz respeito ao momento da gonadectomia na DGC. A revisão de Witchel recomenda gonadectomia bilateral logo que o diagnóstico seja confirmado, invocando o risco elevado [13], e o consenso global de 2016 propõe gonadectomia bilateral ao diagnóstico na disgenesia gonadal criada no sexo feminino [34]; o consenso europeu de 2018 considera prudente oferecer biópsia, idealmente no fim da adolescência, às pessoas que mantêm as gónadas [16]; e a diretriz japonesa não fixa critérios de momento [15]. A favor da remoção precoce pesam a neoplasia em cerca de um terço (28/83) das pessoas com DGC e histologia no registo I-DSD e a ocorrência de disgerminoma a partir dos 10 anos [12, 64]; a favor do adiamento pesam a progressão para crescimento invasivo apenas durante ou depois da puberdade, a falta de benefício demonstrado da gonadectomia pré-pubertária na DGC numa revisão sistemática e a decisão partilhada, que permite à pessoa participar na escolha [34, 66, 82]. Na DGP, a função testicular residual pode permitir puberdade espontânea, sobretudo com NR5A1 e com gónadas labioescrotais, o que favorece a preservação das gónadas acessíveis ao exame e à imagem [12, 41]; nos criados no sexo masculino, o consenso global propõe orquidopexia com biópsia, autoexame, ecografia anual depois da puberdade e biópsia pós-pubertária, com limiar baixo para gonadectomia quando os genitais são atípicos [34].

Os fatores de risco a ponderar são o material do Y, a localização intra-abdominal, a idade pós-pubertária, o grau de disgenesia e a presença de células germinativas indiferenciadas; o risco foi descrito como mais elevado em pessoas de ascendência europeia [15]. A decisão deve incluir ainda a identidade de género, o potencial de fertilidade, a função gonadal, a capacidade de autoexame, a adesão à vigilância, o risco cirúrgico e os efeitos da THS [15]. O consenso europeu considera prudente oferecer biópsia na maioria das pessoas com DSD 46,XY ou 45,X/46,XY que mantêm as gónadas, idealmente no fim da adolescência [16]. O consenso europeu refere a criopreservação precoce de tecido gonadal como opção disponível apenas para um número limitado de pessoas [16], e o consenso global de 2016 não encontrou dados sobre o seu valor nem sobre a sua segurança quando existe uma lesão precursora [34]. A diretriz japonesa considera a biópsia possivelmente útil quando há material do Y, mas sem evidência para uso de rotina (recomendação fraca) [15]. A salpingectomia na gonadectomia foi recomendada por alguns autores, pelo risco oncológico e de gravidez ectópica numa futura gravidez com ovócitos doados [39].

Na prática do I-DSD, a gonadectomia bilateral foi feita em 93,6% das pessoas com DGC, à mediana de 16,0 anos (cerca de 0,6 anos após a apresentação), em 75,0% das DGP criadas no sexo feminino (mediana 6,5 anos) e em 23,5% das DGP criadas no sexo masculino (mediana 4,0 anos), com gonadectomia unilateral em 19,4% destes; a biópsia precedeu-a em 26,0%, 22,9% e 43,5%, respetivamente [12]. Os autores propõem biópsia pós-pubertária com revisão histológica central na DGP criada no sexo masculino [12].

7.3. Indução pubertária feminina

A diretriz Endo-ERN de 2022, elaborada pelo método GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), é a fonte principal das doses [14]. Recomenda considerar, com individualização, a indução da puberdade aos 11 anos na maioria das raparigas com disgenesia gonadal sem sinais pubertários e com hipogonadismo confirmado, mais cedo em raparigas com previsão de estatura final alta, como na DSD 46,XY, e aos 13 anos quando se suspeita de atraso constitucional; antes de iniciar, excluem-se a puberdade espontânea e as causas tratáveis [14]. O atraso intencional não melhorou a estatura final, e a indução muito tardia teve efeitos negativos duradouros na vida sexual (dados da síndrome de Turner) [14]. O 17β-estradiol é o estrogénio recomendado; os contracetivos orais combinados não devem ser usados para induzir a puberdade, e as formulações de adulto usadas em pediatria, incluindo o corte de adesivos, são uso fora do rótulo [14]. A dose aumenta gradualmente durante 2–3 anos até à dose adulta, titulada pela progressão pubertária, esperando-se o estádio mamário B2 nos primeiros meses e B4 após cerca de 2–2,5 anos [14].

A diretriz japonesa propõe iniciar com 1/8 a 1/4 da dose adulta, ou 1/24 a 1/16 se a indução começar antes dos 12 anos, com aumentos a cada 6–12 meses durante 2–2,5 anos até ao estradiol sérico de uma mulher adulta; prefere o estradiol (que permite doseamento sérico) e a via transdérmica, que evita a primeira passagem hepática e foi superior aos estrogénios conjugados orais e ao estradiol oral no desenvolvimento mamário, na DMO e no crescimento uterino, e não encontrou diferença entre dose fixa e dose ajustada ao peso [15]. A Endo-ERN não demonstrou superioridade do estradiol transdérmico sobre os estrogénios conjugados orais para atingir B3 (dois estudos), mas regista concentrações de estradiol e estrona mais fisiológicas, menor avanço da idade óssea, acréscimo ósseo vertebral mais rápido e efeitos metabólicos semelhantes, sem diferenças em fibrinogénio, antitrombina, glicose, lípidos, enzimas hepáticas, renina e fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) num ensaio aleatorizado [14]. Nos diagnósticos tardios, o aumento pode ser mais rápido: por exemplo, 25 µg/dia de estradiol transdérmico durante 6 meses e depois 37,5 µg/dia aos 14 anos (estádios 3–4 de Tanner em um ano), ou 12,5 µg/24 h durante 2 meses e depois 25 µg/24 h até à primeira hemorragia [14].

7.4. Progestagénio

Na DGC e na DGP com útero, o progestagénio é obrigatório, pelo risco de cancro do endométrio sob estrogénio isolado, mas não é necessário para iniciar a puberdade [14, 84]. A Endo-ERN recomenda acrescentá-lo após a primeira hemorragia de privação ou após pelo menos 2 anos de estrogénio; a diretriz japonesa, à primeira hemorragia, após 2–3 anos ou quando a ecografia mostra maturação uterina e endometrial [14, 15]. O esquema cíclico habitual é de 10 dias por ciclo (intervalo 5–14 dias) [14].

O rótulo FDA de Prometrium® não inclui crianças, pelo que o uso na adolescente com DGC é extrapolação [85].

7.5. Indução pubertária masculina e testosterona

A Endo-ERN recomenda avaliação pubertária a partir dos 9 anos em todos os rapazes com condição de risco de hipogonadismo, incluindo a disgenesia gonadal, avaliação especializada sem sinais pubertários aos 14 anos e indução em todos os rapazes com hipogonadismo permanente, que pode começar aos 12 anos num diagnóstico de alto risco sem sinais pubertários; a testosterona é o fármaco recomendado, nenhuma formulação demonstrou superioridade, e a testosterona aumentou a DMO em comparação com a ausência de tratamento [14]. Nenhum estudo de indução pubertária em rapazes com DGP foi encontrado na revisão sistemática da Endo-ERN [14]. Como cerca de 80% dos rapazes com DGP que mantêm gónadas iniciam a puberdade espontaneamente, a indução só se justifica após exclusão da puberdade espontânea, e um terço dos que a iniciam precisa de testosterona para a completar [12].

O início habitual é em dose baixa (50 mg de enantato por mês, 10 mg de testosterona transdérmica em dias alternados ou 40 mg de undecanoato oral por dia), com aumento individualizado; após 25 mg de enantato, a testosterona fica em nível adulto durante cerca de 1 dia, e após 50 mg durante 2 dias [14]. Em adultos com diagnóstico tardio, usam-se 200–250 mg de enantato por mês, passando depois a cada 2–3 semanas [14]. No Japão, o regime habitual é de 250 mg de enantato intramuscular a cada 3–4 semanas, e a diretriz recomenda testosterona para induzir os caracteres sexuais (forte; evidência baixa), para a função sexual e a qualidade de vida no adulto (forte; baixa) e para a DMO (fraca; opinião), notando que o início até aos 18 anos se associou a maior ganho de DMO e que 78,1% de 197 adultos do estudo dsd-LIFE sob testosterona estavam satisfeitos [15]. A desidroepiandrosterona não é recomendada [14].

O rótulo FDA do enantato inclui o hipogonadismo primário congénito ou adquirido (incluindo «vanishing testis syndrome» e orquidectomia) e prevê, quando a condição surge antes da puberdade, androgenioterapia na adolescência; a administração é intramuscular profunda glútea, o diagnóstico de hipogonadismo exige testosterona matinal baixa em pelo menos dois dias, e em pediatria o uso deve ser cauteloso, por especialistas, com radiografia da mão e do punho a cada 6 meses [86]. A monitorização inclui consultas a cada 3–6 meses (maturação pubertária e esquelética, velocidade de crescimento), reações locais, ginecomastia, priapismo, hematócrito (sobretudo em dose adulta), função hepática e alterações do comportamento [14]. A ginecomastia ocorre em até um terço dos rapazes sob testosterona ou gonadotrofinas (e transitoriamente em 50% dos adolescentes saudáveis); as terapêuticas médicas (tamoxifeno, raloxifeno, anastrozol) não estão aprovadas e só se justificam como ensaio de 3 meses em casos recentes, e a ginecomastia com mais de um ano é cirúrgica [14].

7.6. Terapêutica hormonal sexual no adulto

No fim da indução, passa-se à THS de adulto. A Endo-ERN prefere o estradiol transdérmico ou oral, considera menos recomendados o etinilestradiol, as formulações depot e os estrogénios conjugados, e admite progestagénio cíclico ou contínuo, por via oral, transdérmica ou intrauterina [14]. Na idade adulta, a escolha das hormonas, das doses e dos esquemas deve ajustar-se às necessidades da pessoa e otimizar a DMO, a saúde mental, o estado metabólico, a qualidade de vida, a satisfação sexual e o interesse em fertilidade [34]. A terapêutica ideal depois dos 50 anos não está definida: como a estrogenioterapia da menopausa sintomática se mantém convencionalmente cerca de 5 anos e depois se reduz, o consenso global de 2016 sugere aplicar o mesmo às mulheres agonadais, ao passo que os homens mantêm habitualmente a testosterona ao longo da vida, com discussão do risco prostático; as mulheres sob estrogénio fazem mamografia de rastreio e os homens sob testosterona hematócrito, exame prostático e antigénio específico da próstata (PSA), segundo as normas nacionais [34]. Após a gonadectomia na disgenesia gonadal com Y, o estrogénio é necessário; os resultados a longo prazo da THS em DSD são desconhecidos, e os riscos tromboembólicos, cardiovasculares, mamários e endometriais são extrapolados da menopausa [15]. Na falta de diretrizes específicas para DSD, o consenso europeu remete para as recomendações da síndrome de Turner ou da síndrome de Klinefelter [16]. Na síndrome de Turner, o risco de cancro da mama sob estrogénio a longo prazo ficou muito abaixo do das mulheres de controlo [14].

O rótulo FDA de Vivelle-Dot® (estradiol transdérmico) inclui o tratamento do hipoestrogenismo por hipogonadismo, castração ou falência ovárica primária, indica a dose inicial na menopausa (0,0375 mg/dia, 2 vezes por semana) sem especificar a dose no hipogonadismo nem uma dose máxima, recomenda aplicar no abdómen inferior ou nas nádegas e nunca nas mamas, e afirma que o produto não está indicado em idade pediátrica e que, se for administrado antes do fim do crescimento ósseo, se monitorize a maturação óssea [84]. A advertência em caixa (cancro do endométrio com estrogénio isolado havendo útero, doença cardiovascular, demência provável e cancro da mama) assenta nos dados do estudo Women's Health Initiative (WHI) em mulheres pós-menopáusicas de 50–79 anos, população diferente da das jovens com DGC [84]. O rótulo do estradiol oral genérico indica 1–2 mg/dia no hipoestrogenismo por hipogonadismo, castração ou falência ovárica primária, ajustados aos sintomas, com titulação até à dose mínima eficaz [88].

7.7. Situações específicas por causa

Insuficiência suprarrenal na disgenesia por NR5A1. As pessoas 46,XY heterozigóticas podem precisar de gestão da insuficiência suprarrenal [1], cuja frequência é de cerca de 1% na meta-análise [41], e Błaszczyk e colaboradores recomendam monitorizá-la [49]. As fontes consultadas para este artigo não indicam doses de glucocorticoide ou de mineralocorticoide específicas para esta situação, que segue as regras gerais da insuficiência suprarrenal primária.

Doença WT1. A glomerulopatia trata-se com inibidor da enzima de conversão da angiotensina ou antagonista do recetor da angiotensina, evitando os imunossupressores, ineficazes e potencialmente tóxicos; a nefropatia não recorre após transplante, e a nefrectomia bilateral profilática considera-se ao atingir a doença renal terminal [9].

Neuropatia por DHH. As fontes consultadas não descrevem tratamento específico; a vigilância neurológica permite reconhecer a progressão [1, 55].

Tumor germinativo estabelecido. O tratamento segue os protocolos oncológicos. No caso descrito na secção 10, uma adolescente com disgerminoma em estádio IIB fez cirurgia citorredutora e quatro ciclos de BEP (bleomicina, etoposido e cisplatina) [64]. Numa série de duas adolescentes com disgerminoma ou gonadoblastoma tratadas com cirurgia poupadora da fertilidade (preservação do útero), BEP e THS estro-progestativa individualizada, não houve recidiva aos 6 e 10 anos e o útero cresceu sob THS [89].

7.8. Estado regulamentar

Nenhum medicamento tem autorização específica para a disgenesia gonadal 46,XY. Os estrogénios, os progestagénios e a testosterona usam-se ao abrigo de indicações gerais de hipogonadismo ou de hipoestrogenismo, e a indução pubertária com formulações de adulto é em grande parte uso fora do rótulo [14].

A pesquisa na lista de medicamentos centralizados da Agência Europeia de Medicamentos (EMA), a 10 de outubro de 2026, não encontrou nenhum produto com estradiol, testosterona ou progesterona autorizado para hipogonadismo ou THS; as entradas com estes princípios ativos destinam-se a miomas e endometriose, contraceção ou disfunção sexual (estas últimas retiradas) [90]. Na União Europeia, a THS em DSD assenta, por isso, em autorizações nacionais, cujos resumos das características do medicamento, bem como os registos do INFARMED e da ANVISA, não foram consultados para este artigo.

7.9. Agentes e práticas a evitar

Os contracetivos orais combinados e os adesivos ou comprimidos combinados sequenciais não devem ser usados para iniciar a puberdade, e o undecanoato de testosterona intramuscular não deve ser usado na indução, porque avança a idade óssea [14]. Os androgénios orais alquilados (metiltestosterona, fluoximesterona) devem ser evitados pela hepatotoxicidade, e a testosterona está contraindicada no cancro da próstata ou da mama conhecido ou suspeito [8]. Na doença WT1, os imunossupressores são ineficazes e potencialmente tóxicos [9]. O estrogénio sem progestagénio numa pessoa com útero aumenta o risco de cancro do endométrio [14, 84]. O tratamento empírico de uma amenorreia primária, hormonal ou não convencional, sem cariótipo nem avaliação endócrina, pode atrasar o diagnóstico de uma DGC e de um tumor gonadal [64].

7.10. Ensaios e evidência comparativa

Não há ensaios clínicos aleatorizados em pessoas com disgenesia gonadal 46,XY. A evidência comparativa sobre a indução pubertária feminina vem de estudos sobretudo na síndrome de Turner, reunidos na revisão sistemática da Endo-ERN: de 6212 artigos identificados, 22 estudos (10 aleatorizados, 1 não aleatorizado e 11 coortes; 1472 doentes, com possível sobreposição) responderam à questão da disgenesia gonadal em raparigas, ao passo que para a indução em rapazes com DGP não foi encontrado nenhum estudo [14].

Estes dados têm limites claros. Foram obtidos sobretudo na síndrome de Turner, cuja estatura, idade à indução e necessidades diferem das de uma adolescente com DGC 46,XY, frequentemente alta; os intervalos de confiança são largos, os estudos são poucos e as diferenças de estatura em centímetros têm de ser lidas em valor absoluto; e a ausência de diferença em estudos pequenos não demonstra equivalência [14]. Não é legítimo comparar indiretamente os resultados de estudos distintos. As recomendações sobre a indução masculina e sobre as gónadas assentam em experiência clínica e em séries observacionais [14, 15]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov de 10 de outubro de 2026 (60 primeiros resultados por relevância) não encontrou ensaios terapêuticos específicos de disgenesia gonadal 46,XY; uma pesquisa negativa não prova inexistência [92]. Dois estudos observacionais registados são relevantes: o DEV-GEN-RiTuGo (Hospices Civils de Lyon), que analisou o risco tumoral de 80 doentes gonadectomizados entre 1990 e 2022 por etiologia, momento da cirurgia e contributo da imagem e dos biomarcadores, concluído sem resultados publicados no registo [93]; e uma coorte multicêntrica italiana de DSD 46,XY (IRCCS Bologna), com 520 participantes previstos e conclusão primária estimada para junho de 2027 [94].

7.11. Novidades dos últimos doze meses

O transplante de células de Leydig ou de células estaminais é uma perspetiva futura, sem dados humanos [14].

7.12. Gravidez, perioperatório e transição

A gravidez por doação de ovócitos é possível quando há útero (secção 8.3). No caso letão descrito por Krygere e colaboradores, a preparação endometrial usou estradiol oral 6 mg/dia (2 mg 3 vezes por dia) durante 15 dias e progesterona 25 mg/dia por via subcutânea e 600 mg/dia por via vaginal, o suporte foi suspenso às 13 semanas, e a THS foi retomada depois da amamentação [39]. As fontes consultadas não descrevem recomendações perioperatórias específicas além da insuficiência suprarrenal possível na disgenesia por NR5A1 [1].

A transição dos cuidados pediátricos para os de adultos é um período de risco de perda de seguimento especializado; o especialista de adultos deve envolver-se cedo, e o consenso europeu propõe uma lista de verificação específica [16]. A Endo-ERN recomenda um programa individualizado, redigido com o futuro médico de adultos, que aborde THS, sexualidade, fertilidade e aspetos psicossociais [14], e a diretriz japonesa recomenda transição com equipa multidisciplinar e apoio psicológico (fraca; opinião) [15].

7.13. Recomendações das diretrizes e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por modo de herança

O aconselhamento depende do diagnóstico molecular [35]. A expressão limitada ao sexo é o conceito-chave: em quase todas as formas, apenas os descendentes 46,XY portadores manifestam disgenesia, ao passo que os 46,XX portadores são em geral fenotipicamente normais, com a exceção da IOP associada a NR5A1 [1].

Na DHH, uma homozigotia aparente pode resultar de uma deleção de exões não detetada num dos alelos ou de isodissomia uniparental, e a variante parental pode estar presente apenas em mosaico pós-zigótico [1]. Na AD, os leucócitos podem não revelar um mosaicismo somático nem uma variante exclusivamente germinal [1]. A penetrância incompleta de DHX37 em 46,XY é relevante para aconselhar familiares portadores aparentemente saudáveis [8, 48].

8.2. Teste em cascata e deteção de portadores

A deteção de portadores exige a variante familiar identificada [1]. Quando se identifica uma variante de MAP3K1, as irmãs fenotipicamente femininas do probando devem ser avaliadas, porque podem ser 46,XY com disgenesia ainda não diagnosticada [8, 46]. Nas famílias com NR5A1, as irmãs portadoras estão em risco de IOP e devem ser informadas [28]. Nas duplicações de NR0B1, as tias maternas podem ser portadoras [1]. Num pai com variante de SRY em mosaico, a avaliação pode revelar síndrome de disgenesia testicular, com risco de seminoma [40].

8.3. Fertilidade e gravidez

A maioria das pessoas com disgenesia gonadal 46,XY não sindrómica é infértil, porque as gónadas são disgenéticas ou em fita; algumas variantes de NR5A1 associam-se a desenvolvimento testicular suficiente para permitir fertilidade, eventualmente com procriação medicamente assistida (PMA), e as mulheres com estruturas müllerianas podem engravidar por doação de ovócitos [1]. A Endo-ERN resume as opções: na DGC, doação de ovócitos se houver útero; na DGP criada no sexo masculino, extração testicular de espermatozoides por microdissecção (micro-TESE) com injeção intracitoplasmática (ICSI) na azoospermia e ICSI na oligozoospermia [14]. A diretriz japonesa recomenda TESE ou micro-TESE com ICSI na disgenesia com defeito espermatogénico, criopreservação de esperma quando obtível, e considera a criopreservação de tecido testicular apenas experimental, porque não houve espermatogénese após transplante em humanos; na IOP, o tratamento estabelecido é a PMA com ovócitos de dadora (recomendações fracas) [15]. O consenso europeu acrescenta que os números de gravidezes por doação de ovócitos em DSD 46,XY são insuficientes para conclusões sobre indicações e taxas de sucesso e que a adoção deve ser discutida [16].

Numa revisão de 1989 a 2022 citada por Krygere e colaboradores, houve 41 gravidezes com parto em mulheres com síndrome de Swyer (40 nados-vivos e 1 nado-morto): 28 únicas, 11 gemelares e 2 triplas, 22 de termo e 18 pré-termo, com pré-eclâmpsia em 10 (2 graves) e predomínio da cesariana; a primeira gravidez por doação de ovócitos foi descrita em 1988, e as gravidezes espontâneas são extremamente raras [39]. A hipótese de contratilidade uterina deficiente para explicar a cesariana não tem evidência robusta e houve partos vaginais [39]. Uma revisão sistemática de 2026 (17 estudos, 24 mulheres, 30 gravidezes) encontrou complicações maternas em 83,3% das gravidezes, incluindo rotura uterina e síndrome HELLP, parto pré-termo em 35,7%, cesariana em 89,3%, peso médio ao nascer de 2704 ± 733 g e duas perdas fetais [89]. O risco obstétrico aumentado é atribuído à maturação uterina e à placentação, bem como à própria doação de ovócitos [39]; numa gravidez gemelar, a restrição de crescimento seletiva de um feto obrigou ao parto às 33 semanas, numa doente que permanecera amenorreica apesar do estrogénio [99]. Dois nados-vivos por doação de ovócitos no Japão reforçam a necessidade de colaboração entre medicina da reprodução e medicina perinatal [96]. Estas gravidezes devem, por isso, ser acompanhadas como de alto risco, com atenção à pré-eclâmpsia, à hipertensão gestacional e ao crescimento fetal [39, 89].

A monitorização das dimensões uterinas durante a indução tem em vista a fertilidade futura [14], e a dose de estradiol mais elevada (4 mg contra 2 mg) durante 5 anos resultou em mais úteros de tamanho normal na síndrome de Turner [14]. Na DGP masculina com NR5A1, a fertilidade é presumivelmente muito baixa, mas um pai 46,XY portador procriou por fertilização in vitro e transmitiu a variante ao filho, com risco de 50% para a descendência e expressividade variável [44, 49].

8.4. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e armazenamento de DNA

O momento ideal para o aconselhamento é antes da gravidez, e deve oferecer-se a adultos jovens afetados ou portadores [1]. Depois de identificada a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis, com perspetivas divergentes sobre a sua utilização [1]. Nas famílias sem diagnóstico molecular, recomenda-se armazenar DNA do probando [1]. No mosaicismo 45,X/46,XY, o diagnóstico pré-natal é discricionário pela recorrência muito baixa [65].

8.5. Aconselhamento de menores e comunicação do diagnóstico

O aconselhamento e a informação devem acompanhar o desenvolvimento da criança, de forma contínua e adequada à idade, com recursos como dsdfamilies e dsdteens [14]. O consenso global de 2016 refere que muitas diretrizes consideram indispensável a participação da criança nas decisões, sobretudo nas de impacto vitalício, e inclui entre os princípios éticos a decisão partilhada e a informação médica completa adequada à idade, ao estádio de desenvolvimento e à capacidade cognitiva [34]. O teste de portadores em menores fenotipicamente normais deve ponderar o benefício direto, que existe quando o resultado muda a vigilância (por exemplo, uma irmã fenotipicamente feminina de um probando com MAP3K1, que pode ser 46,XY) [46]. O caso de uma mulher com DGC que, após gonadectomia aos 18 anos, tomou durante 13 anos «pílulas para regular o ciclo» sem conhecer o diagnóstico ilustra as consequências de uma comunicação incompleta [39].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência e o que cada número mede

A única estimativa populacional de base primária nas fontes consultadas vem da Dinamarca. Berglund e colaboradores identificaram, no registo central de citogenética, todas as mulheres 46,XY desde 1960: 166 pessoas, 124 com DSD 46,XY, das quais 78 com insensibilidade aos androgénios e 25 com disgenesia gonadal; a prevalência foi de 6,4 por 100 000 nascidas vivas do sexo feminino para as mulheres 46,XY, 4,1 para a insensibilidade aos androgénios e 1,5 para a disgenesia gonadal [7, 11]. Este valor mede pessoas com fenótipo feminino e cariótipo conhecido num registo nacional; não inclui as DGP criadas no sexo masculino nem as pessoas nunca cariotipadas, e é por isso uma estimativa mínima. A incidência de 1 em 80 000 a 100 000 nascimentos frequentemente citada para a síndrome de Swyer aparece em revisões e relatos de caso sem fonte primária identificada [13]. O Orphanet classifica a prevalência da DGC e da DGP 46,XY como desconhecida, referindo como fonte, entre outras, o estudo dinamarquês [2, 3].

Os números de contexto medem coisas diferentes: os genitais externos atípicos ocorrem em cerca de 1 em 3500 a 1 em 5100 nados-vivos (0,02–0,13% segundo a diretriz japonesa), uma categoria muito mais ampla do que a disgenesia gonadal [13, 15]; a disgenesia gonadal em sentido lato (incluindo síndrome de Turner e disgenesia 46,XX) explica 48,5% das amenorreias primárias numa série norte-americana [57]; e o mosaicismo 45,X/46,XY tem prevalência aparente de 5,6 por 100 000 nados-vivos masculinos e 2,1 por 100 000 femininos na Dinamarca, entre 1960 e 2019, com mortalidade por todas as causas superior à dos controlos (hazard ratio, HR, 2,0 nos homens e 4,0 nas mulheres) [78]. Uma revisão de 2025 sobre a epidemiologia das DSD reúne estimativas de prevalência, morbimortalidade e impacto socioeconómico [100]. Não há dados epidemiológicos sistemáticos no Japão [15].

9.2. Diversidade geográfica e populações estudadas

A distribuição das causas varia com a população e o método. Na Europa e na América do Sul, o registo I-DSD mostrou SRY e WT1 como causas principais da DGC e NR5A1 da DGP [12]; no Brasil, a coorte de São Paulo identificou DHX37 como causa mais frequente da disgenesia gonadal [36], e a coorte de Campinas (205 doentes 46,XY) contribuiu para a atualização mutacional de NR5A1 com quatro variantes novas [101]. No painel internacional de Eggers, o rendimento diagnóstico variou entre 33% na Ásia, onde predominavam as hipospádias, e 45% na Austrália e Nova Zelândia [37]. Na Índia, a disgenesia gonadal foi o diagnóstico clínico provisório em 21% de 147 crianças com DSD 46,XY e NR5A1 foi o gene mais frequente no painel [73]; na China, DHX37 foi encontrado em 6 de 108 doentes estudados por exoma em trio [50]; e numa população consanguínea do Médio Oriente, os segmentos de homozigotia associaram-se a diagnóstico, com NR5A1 em três de 21 [56]. A doença WT1 não tem variantes fundadoras nem distribuição geográfica enviesada conhecidas [9]. A reatribuição de sexo na DGP foi mais frequente na Europa do que na América do Sul e na Ásia [12], e o risco de tumor germinativo foi descrito como maior em pessoas de ascendência europeia [15].

Não foram encontrados dados de Portugal nas fontes consultadas. Os dados do Brasil provêm das coortes de Campinas (Unicamp) e de São Paulo (Universidade de São Paulo), que integram o registo I-DSD e a meta-análise de NR5A1 [12, 36, 41]. A ausência de dados nacionais nas fontes consultadas não demonstra a inexistência de estudos publicados.

9.3. Populações especiais

Nas crianças e adolescentes, a indução pubertária usa formulações de adulto fora do rótulo e exige monitorização da idade óssea [14, 84]. As pessoas com DGC diagnosticadas tardiamente, na idade adulta, precisam de indução mais rápida e de avaliação da DMO [14, 16]. As pessoas que não se identificam com o sexo de criação, cerca de 15% nas DSD em geral e 10% nas pessoas 46,XY com NR5A1, exigem decisões sobre gónadas e THS alinhadas com a identidade de género [15, 41]. As pessoas com doença WT1 têm, na maioria, insuficiência gonadal precoce na idade adulta, independentemente do momento da insuficiência renal, e precisam de vigilância renal e gonadal coordenada [9].

9.4. Redes de referência, registos e associações de doentes

Na União Europeia, os cuidados especializados organizam-se na Endo-ERN, com mais de 100 centros de referência e oito grupos temáticos; o grupo 7, «Sex Development & Maturation», abrange as DSD [17]. O consenso europeu refere a Endo-ERN na Europa e a DSD-TRN (DSD Translational Research Network) nos Estados Unidos como estruturas de seguimento ao longo da vida [16]. A rede europeia de doenças urogenitais (eUROGEN) não esteve acessível na recolha. O registo internacional I-DSD/SDMregistries, criado em 2011 na Universidade de Glasgow, reunia em junho de 2022 mais de 6671 casos de 120 centros em 43 países [12, 18]. O estudo europeu dsd-LIFE identificou as prioridades de investigação definidas pelos doentes e pelos pais [16].

As associações e recursos para famílias incluem dsdfamilies (Reino Unido), dsdteens (para adolescentes), interACT (advocacia de jovens intersexo, Estados Unidos), Accord Alliance (guias para pais e diretrizes clínicas de 2008) e INCIID (informação sobre infertilidade) [1, 14, 102]. A Endo-ERN recomenda a participação dos doentes [16].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Feng e colaboradores publicaram em 2026 o caso de uma rapariga chinesa de 16 anos, de sexo social feminino, admitida a 1 de julho de 2024 por uma massa pélvica conhecida havia um ano; nunca tinha menstruado [64]. Um ano antes, uma ecografia local mostrara uma massa quístico-sólida de 6,5 × 4,2 cm e um útero pequeno, mas a doente fora tratada durante quatro meses com decocções de ervas e moxibustão, sem cariótipo nem avaliação endócrina [64]. A nova ecografia, de 28 de junho de 2024, mostrou uma massa de 14,3 × 11,4 × 7,5 cm (suspeita de teratoma), um quisto ovárico esquerdo de 2,4 cm, trompa esquerda espessada, útero pequeno e derrame pélvico [64]. Os pais tinham cariótipos normais, pelo que o caso foi considerado esporádico [64]. Ao exame, media 160 cm e pesava 59,3 kg (índice de massa corporal 23,16), com desenvolvimento mamário ligeiro, pelos púbicos e axilares escassos, genitais externos femininos de aspeto juvenil e vagina de cerca de 2 cm [64].

A bioquímica mostrou hipogonadismo hipergonadotrófico (FSH 80,35 mUI/mL, LH 38,34 mUI/mL, estradiol 73,35 pmol/L, testosterona 0,69 nmol/L, AMH 0,040 ng/mL) e marcadores tumorais elevados (β-hCG 66,76 mUI/mL, CA125 545,6 U/mL, HE4 105,9 pmol/L) [64]. A tomografia computorizada (TC) mostrou massas ováricas bilaterais sugestivas de disgerminoma, pequeno derrame pleural direito, ascite ligeira e hidronefrose direita ligeira por compressão ureteral, e a RM confirmou massas anexiais bilaterais e abdominopélvicas; o cariótipo, de 8 de julho de 2024, foi 46,XY (Figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13574655/figure/f1/) [64]. A sequenciação de SRY e de NR5A1 não foi feita por limitações financeiras, pelo que a causa genética da DGC ficou por esclarecer [64].

Na laparotomia de 23 de julho de 2024 encontraram-se 600 mL de ascite hemática, uma massa anexial direita de 18 × 13 × 10 cm, um útero rudimentar de 3 × 2 × 2 cm, tecido residual no lugar do ovário esquerdo, lesões miliares nas reflexões vesicouterina e retouterina, uma massa de 4 × 3 × 2,5 cm na parede posterior da bexiga e massas nos ligamentos uterossagrados (5 × 4 × 4 cm e 4 × 3 × 3 cm) aderentes ao reto, sem adenopatias [64]. O exame extemporâneo sugeriu tumor germinativo maligno, e a histologia definitiva mostrou disgerminoma puro, com células em toalhas e ninhos separados por septos fibrosos com infiltrado linfocitário, imuno-histoquímica positiva para CD117, SALL4, PLAP e D2-40 e negativa para CD30, glipicano-3, AFP, inibina-α e calretinina, Ki-67 de cerca de 60% e lavado peritoneal com células malignas (Figura 2 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13574655/figure/f2/) [64]. Foi feita cirurgia citorredutora com exérese da massa, histerectomia total, anexectomia bilateral, laqueação alta dos vasos ováricos e ressecção das lesões retais e vesicais [64].

O diagnóstico final foi disgerminoma do ovário direito em estádio IIB (T2bN0M0), com invasão direta do reto e da bexiga e ascite maligna, numa síndrome de Swyer [64]. A doente fez quatro ciclos de BEP (bleomicina 15 U/m², etoposido 167 mg/m² e cisplatina 33 mg/m², doses por administração tal como relatadas); a β-hCG desceu de 66,76 para 0,497 mUI/mL e o CA125 de 545,6 para 15,48 U/mL ao quarto ciclo, e em abril de 2025 o CA125 era de 11,85 U/mL e a TC não mostrava recidiva [64]. Os autores propõem marcadores tumorais trimestrais, TC abdominopélvica semestral, DMO e avaliação hormonal anuais, seguimento genético e psicológico ao longo da vida e THS estrogénica [64].

O caso ilustra três pontos. Primeiro, a amenorreia primária com massa pélvica numa adolescente exige cariótipo e avaliação oncológica imediatos, e o atraso de um ano com terapêutica não convencional permitiu que o tumor passasse de 6,5 para 18 cm e invadisse órgãos vizinhos [64]. Segundo, o desenvolvimento mamário ligeiro numa DGC com tumor é coerente com a associação entre telarca espontânea e neoplasia descrita no registo I-DSD [12]. Terceiro, a ausência de estudo molecular impediu o aconselhamento familiar dirigido, e o cariótipo normal dos pais, que levou os autores a considerar o caso esporádico, não exclui uma variante génica herdada de uma mãe portadora assintomática, como sucede com MAP3K1 ou NR5A1 [1, 64]. O plano de seguimento com TC semestral é o proposto pelos autores para o seguimento oncológico deste caso e não corresponde à vigilância de rotina das pessoas com DGC sem tumor, para a qual a diretriz japonesa propõe ecografia e RM [15]. Com diagnóstico atempado, a avaliação das gónadas teria seguido as opções da secção 7.2 [15, 16].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico vital da disgenesia gonadal 46,XY não sindrómica depende sobretudo do risco de neoplasia germinativa e da sua deteção precoce; não foram encontrados nas fontes consultadas estudos de mortalidade específicos da DGC ou da DGP, ao contrário do mosaicismo 45,X/46,XY, em que um estudo dinamarquês encontrou mortalidade por todas as causas duas vezes superior nos homens e quatro vezes superior nas mulheres em comparação com controlos [78]. Com GCNIS, a sobrevivência livre de recidiva a 5 anos foi igual à de pessoas sem lesão; com tumor germinativo estabelecido, a sobrevivência foi significativamente inferior [15]. Nas formas sindrómicas, o prognóstico é determinado pela doença associada: doença renal terminal na adolescência nas variantes KTS de WT1 e progressão rápida nas missense do domínio de ligação ao DNA [9], défice intelectual na deleção 9p [54] e neuropatia progressiva por DHH [55].

A função gonadal é previsível na DGC (ausente) e variável na DGP: cerca de 80% dos rapazes com gónadas iniciam a puberdade espontaneamente, mas um terço precisa de testosterona para a completar e quase todos têm gonadotrofinas elevadas, sinal de insuficiência compensada [12]; com NR5A1, a puberdade espontânea é a regra, mas a função testicular pode deteriorar-se e a espermatogénese está comprometida [14, 41]. Sob indução estrogénica, 72,3% das pessoas com DGC com 15 ou mais anos tiveram menarca, à mediana de 17,3 anos, após 2,3 anos de tratamento [12]. A gravidez é possível por doação de ovócitos quando há útero, com risco obstétrico elevado [39, 89]. A qualidade de vida, a saúde mental e a função sexual dependem do apoio psicológico, da comunicação e da autonomia nas decisões; o medo da intimidade, a ansiedade e o sofrimento sexual são frequentes, e os grupos de apoio entre pares são recomendados [15, 16].

11.2. Vigilância

O seguimento deve ser feito ao longo da vida por uma equipa DSD multidisciplinar (endocrinologia, genética médica, ginecologia e obstetrícia, psicologia, urologia), em centros de referência [1, 16].

Na doença WT1, o GeneReviews propõe ecografia renal a cada 3 meses até aos 7 anos para o tumor de Wilms [9]. Para as gónadas mantidas, a imagem não deteta de forma fiável as lesões precursoras, o que deve ser explicado à pessoa, e a vigilância não substitui a discussão da biópsia ou da remoção [13, 15]. As fontes consultadas não fixam um intervalo para a DMO específico da disgenesia gonadal 46,XY.

12. Resumo e Considerações Finais

A disgenesia gonadal 46,XY resulta da falha da determinação ou da diferenciação testicular numa pessoa com cariótipo 46,XY. Na forma completa, ou síndrome de Swyer, a gónada é uma fita sem função endócrina, persistem útero e trompas, os genitais são femininos e o diagnóstico surge habitualmente na adolescência, por atraso pubertário e amenorreia primária com gonadotrofinas elevadas. Na forma parcial, a função testicular residual produz genitais atípicos e derivados müllerianos variáveis, o diagnóstico é geralmente neonatal e a puberdade pode ser espontânea, sobretudo com NR5A1. A regressão testicular embrionária pertence ao mesmo espetro.

A base genética é heterogénea e sensível à dosagem. SRY, NR5A1, MAP3K1 (por ganho de função), DHX37 e WT1 explicam a maior parte dos casos com diagnóstico, a que se somam DHH (recessivo, com neuropatia), GATA4 e ZFPM2 (com cardiopatia), CBX2, PPP2R3C, as deleções de 9p24.3 e dos potenciadores a montante de SOX9 e as duplicações de NR0B1 e de WNT4. As duplicações de SOX9 causam DSD 46,XX e não disgenesia 46,XY. A interpretação exige transcritos MANE e classificações atualizadas, como mostra a reclassificação de MAP3K1 p.(Gly616Arg) como provavelmente benigna. Mesmo com painéis, exoma e microarray, cerca de metade das pessoas com DSD 46,XY fica sem diagnóstico molecular, e a análise de CNV, o genoma e a reanálise periódica aumentam o rendimento.

O diagnóstico começa pelo cariótipo com estudo de SRY e de mosaicismo, continua com a avaliação hormonal (gonadotrofinas, testosterona, AMH, inibina B) e a imagem, e termina no estudo molecular. A pesquisa de proteinúria identifica a doença WT1, que pode apresentar-se como síndrome de Swyer antes da nefropatia. A insensibilidade completa aos androgénios distingue-se pela ausência de útero.

O risco de neoplasia germinativa (gonadoblastoma, GCNIS, disgerminoma ou seminoma) é a questão central da gestão: cerca de um quarto a um terço das pessoas com DGC operadas tinham neoplasia nas séries publicadas, com risco crescente após a puberdade e dependente do material do Y, da localização intra-abdominal e do grau de disgenesia. As diretrizes divergem sobre o momento da gonadectomia na DGC, entre a remoção após o diagnóstico confirmado, a biópsia no fim da adolescência e a decisão individual sem critérios fixos; na DGP, a tendência é preservar as gónadas acessíveis e funcionantes, com biópsia e vigilância por imagem, cuja sensibilidade para lesões microscópicas é fraca. A decisão deve ser partilhada e considerar a identidade de género, a fertilidade e a capacidade de vigilância.

A indução pubertária feminina usa 17β-estradiol em doses crescentes, preferencialmente transdérmico, iniciada por volta dos 10–13 anos, com progestagénio obrigatório na presença de útero; a masculina usa testosterona em doses crescentes. Nenhum destes medicamentos tem indicação específica para disgenesia gonadal, as doses pediátricas são fora do rótulo nos Estados Unidos e na União Europeia, e na União Europeia as autorizações são nacionais. A gravidez por doação de ovócitos é possível quando há útero, com risco obstétrico elevado. O aconselhamento genético deve explicar a expressão limitada ao sexo, que torna portadores assintomáticos as mães e irmãs 46,XX (com exceção da IOP associada a NR5A1) e justifica avaliar irmãs fenotipicamente femininas. O seguimento é vitalício, num centro de referência da Endo-ERN ou equivalente, com atenção à THS, à saúde óssea e metabólica, à saúde mental e à transição para os cuidados de adultos.

13. Referências Bibliográficas

1. Mohnach L, Fechner PY, Keegan CE. Nonsyndromic Disorders of Testicular Development Overview. 2008 May 21 [Updated 2022 Aug 18]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1547/
2. Orphanet. 46,XY complete gonadal dysgenesis (ORPHA:242). Paris: INSERM; [atualização 2026-07-02; acesso 2026-10-10]. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/242
3. Orphanet. 46,XY partial gonadal dysgenesis (ORPHA:251510). Paris: INSERM; [acesso 2026-10-10]. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/251510
4. McElreavey K, Jorgensen A, Eozenou C, Merel T, Bignon-Topalovic J, Tan DS, et al. Pathogenic variants in the DEAH-box RNA helicase DHX37 are a frequent cause of 46,XY gonadal dysgenesis and 46,XY testicular regression syndrome. Genet Med. 2020;22(1):150-159. doi:10.1038/s41436-019-0606-y. PMID: 31337883. PMC6944638.
5. Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA, International Consensus Conference on Intersex organized by the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. Consensus statement on management of intersex disorders. International Consensus Conference on Intersex. Pediatrics. 2006;118(2):e488-500. doi:10.1542/peds.2006-0738. PMID: 16882788.
6. Orphanet. 45,X/46,XY mixed gonadal dysgenesis (ORPHA:1772). Paris: INSERM; [acesso 2026-10-10]. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/1772
7. Audi L, Ahmed SF, Krone N, Cools M, McElreavey K, Holterhus PM, et al. GENETICS IN ENDOCRINOLOGY: Approaches to molecular genetic diagnosis in the management of differences/disorders of sex development (DSD): position paper of EU COST Action BM 1303 ‘DSDnet’. Eur J Endocrinol. 2018;179(4):R197-R206. doi:10.1530/eje-18-0256. PMID: 30299888. PMC6182188.
8. GeneGuidance (versão de 2026-09-26): registos dos genes SRY, NR5A1, MAP3K1, DHH, DMRT1, DHX37, GATA4, CBX2, NR0B1, WNT4, SOX9, SOX8 e WT1 e das condições ORPHA:242 e ORPHA:251510.
9. Lipska-Ziętkiewicz BS. WT1 Disorder. 2020 Apr 30 [Updated 2025 May 15]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556455/
10. Unger S, Scherer G, Superti-Furga A. Campomelic Dysplasia. 2008 Jul 31 [Updated 2021 Mar 18]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1760/
11. Berglund A, Johannsen TH, Stochholm K, Viuff MH, Fedder J, Main KM, et al. Incidence, Prevalence, Diagnostic Delay, and Clinical Presentation of Female 46,XY Disorders of Sex Development. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4532-4540. doi:10.1210/jc.2016-2248. PMID: 27603905.
12. Tadokoro-Cuccaro R, Hughes IA, Cools M, van de Vijver K, Bilharinho de Mendonça B, Domenice S, et al. Phenotypic Variation and Pubertal Outcomes in Males and Females With 46,XY Partial Gonadal Dysgenesis. J Clin Endocrinol Metab. 2025;110(12):e4086-e4100. doi:10.1210/clinem/dgaf223. PMID: 40208111. PMC12623043.
13. Witchel SF, Reyes-Múgica M. Germ cell and other tumors in individuals with differences in sex development. CA Cancer J Clin. 2025;75(6):587-601. doi:10.3322/caac.70015. PMID: 40406981. PMC12593270.
14. Nordenström A, Ahmed SF, van den Akker E, Blair J, Bonomi M, Brachet C, et al. Pubertal induction and transition to adult sex hormone replacement in patients with congenital pituitary or gonadal reproductive hormone deficiency: an Endo-ERN clinical practice guideline. Eur J Endocrinol. 2022;186(6):G9-G49. doi:10.1530/eje-22-0073. PMID: 35353710. PMC9066594.
15. Ishii T, Kashimada K, Kawai M, Itonaga T, Iwasa T, Utsunomiya A, et al. Clinical practice guidelines for the management of differences of sex development in Japan. Clin Pediatr Endocrinol. 2026;35(1):1-49. doi:10.1297/cpe.2025-0073. PMID: 41509147. PMC12779382.
16. Cools M, Nordenström A, Robeva R, Hall J, Westerveld P, Flück C, et al. Caring for individuals with a difference of sex development (DSD): a Consensus Statement. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(7):415-429. doi:10.1038/s41574-018-0010-8. PMID: 29769693. PMC7136158.
17. European Reference Network on Rare Endocrine Conditions (Endo-ERN) [Internet]. [acesso 2026-10-10]. Available from: https://endo-ern.eu/
18. SDMregistries — International Registries for Rare Conditions Affecting Sex Development & Maturation (I-DSD) [Internet]. Glasgow: University of Glasgow; [acesso 2026-10-10]. Available from: https://sdmregistries.org/
19. Swyer GI. Male pseudohermaphroditism: a hitherto undescribed form. Br Med J. 1955;2(4941):709-712. doi:10.1136/bmj.2.4941.709. PMID: 13250193. PMC1980764.
20. Sinclair AH, Berta P, Palmer MS, Hawkins JR, Griffiths BL, Smith MJ, et al. A gene from the human sex-determining region encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif. Nature. 1990;346(6281):240-244. doi:10.1038/346240a0. PMID: 1695712.
21. Berta P, Hawkins JR, Sinclair AH, Taylor A, Griffiths BL, Goodfellow PN, et al. Genetic evidence equating SRY and the testis-determining factor. Nature. 1990;348(6300):448-450. doi:10.1038/348448a0. PMID: 2247149.
22. Page DC, Fisher EM, McGillivray B, Brown LG. Additional deletion in sex-determining region of human Y chromosome resolves paradox of X,t(Y;22) female. Nature. 1990;346(6281):279-281. doi:10.1038/346279a0. PMID: 1973823.
23. Bardoni B, Zanaria E, Guioli S, Floridia G, Worley KC, Tonini G, et al. A dosage sensitive locus at chromosome Xp21 is involved in male to female sex reversal. Nat Genet. 1994;7(4):497-501. doi:10.1038/ng0894-497. PMID: 7951319.
24. Raymond CS, Parker ED, Kettlewell JR, Brown LG, Page DC, Kusz K, et al. A region of human chromosome 9p required for testis development contains two genes related to known sexual regulators. Hum Mol Genet. 1999;8(6):989-996. doi:10.1093/hmg/8.6.989. PMID: 10332030.
25. Jordan BK, Mohammed M, Ching ST, Délot E, Chen XN, Dewing P, et al. Up-regulation of WNT-4 signaling and dosage-sensitive sex reversal in humans. Am J Hum Genet. 2001;68(5):1102-1109. doi:10.1086/320125. PMID: 11283799. PMC1226091.
26. Barbaux S, Niaudet P, Gubler MC, Grünfeld JP, Jaubert F, Kuttenn F, et al. Donor splice-site mutations in WT1 are responsible for Frasier syndrome. Nat Genet. 1997;17(4):467-470. doi:10.1038/ng1297-467. PMID: 9398852.
27. Umehara F, Tate G, Itoh K, Yamaguchi N, Douchi T, Mitsuya T, et al. A novel mutation of desert hedgehog in a patient with 46,XY partial gonadal dysgenesis accompanied by minifascicular neuropathy. Am J Hum Genet. 2000;67(5):1302-1305. doi:10.1016/s0002-9297(07)62958-9. PMID: 11017805. PMC1288570.
28. Lourenço D, Brauner R, Lin L, De Perdigo A, Weryha G, Muresan M, et al. Mutations in NR5A1 associated with ovarian insufficiency. N Engl J Med. 2009;360(12):1200-1210. doi:10.1056/nejmoa0806228. PMID: 19246354. PMC2778147.
29. Biason-Lauber A, Konrad D, Meyer M, DeBeaufort C, Schoenle EJ. Ovaries and female phenotype in a girl with 46,XY karyotype and mutations in the CBX2 gene. Am J Hum Genet. 2009;84(5):658-663. doi:10.1016/j.ajhg.2009.03.016. PMID: 19361780. PMC2680992.
30. Pearlman A, Loke J, Le Caignec C, White S, Chin L, Friedman A, et al. Mutations in MAP3K1 cause 46,XY disorders of sex development and implicate a common signal transduction pathway in human testis determination. Am J Hum Genet. 2010;87(6):898-904. doi:10.1016/j.ajhg.2010.11.003. PMID: 21129722. PMC2997363.
31. Lourenço D, Brauner R, Rybczynska M, Nihoul-Fékété C, McElreavey K, Bashamboo A. Loss-of-function mutation in GATA4 causes anomalies of human testicular development. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(4):1597-1602. doi:10.1073/pnas.1010257108. PMID: 21220346. PMC3029689.
32. Croft B, Ohnesorg T, Hewitt J, Bowles J, Quinn A, Tan J, et al. Human sex reversal is caused by duplication or deletion of core enhancers upstream of SOX9. Nat Commun. 2018;9(1):5319. doi:10.1038/s41467-018-07784-9. PMID: 30552336. PMC6293998.
33. Houk CP, Hughes IA, Ahmed SF, Lee PA, Writing Committee for the International Intersex Consensus Conference Participants. Summary of consensus statement on intersex disorders and their management. International Intersex Consensus Conference. Pediatrics. 2006;118(2):753-757. doi:10.1542/peds.2006-0737. PMID: 16882833.
34. Lee PA, Nordenström A, Houk CP, Ahmed SF, Auchus R, Baratz A, et al. Global Disorders of Sex Development Update since 2006: Perceptions, Approach and Care. Horm Res Paediatr. 2016;85(3):158-180. doi:10.1159/000442975. PMID: 26820577.
35. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 54–57 (Ambiguous genitalia, including sex reversal).
36. Gomes NL, Batista RL, Nishi MY, Lerário AM, Silva TE, de Moraes Narcizo A, et al. Contribution of Clinical and Genetic Approaches for Diagnosing 209 Index Cases With 46,XY Differences of Sex Development. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(5):e1797-e1806. doi:10.1210/clinem/dgac064. PMID: 35134971.
37. Eggers S, Sadedin S, van den Bergen JA, Robevska G, Ohnesorg T, Hewitt J, et al. Disorders of sex development: insights from targeted gene sequencing of a large international patient cohort. Genome Biol. 2016;17(1):243. doi:10.1186/s13059-016-1105-y. PMID: 27899157. PMC5126855.
38. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. PMID: 28967166. Ferramenta: https://rest.variantvalidator.org (gene2transcripts_v2 MANE Select; variantvalidator GRCh38)
39. Krygere L, Bartasiene R, Kozlovskaja-Gumbriene A, Drejeriene E. Infertility management in a patient with Swyer syndrome: a case report. J Assist Reprod Genet. 2025;42(5):1689-1695. doi:10.1007/s10815-025-03442-4. PMID: 40097859. PMC12167412.
40. Isidor B, Capito C, Paris F, Baron S, Corradini N, Cabaret B, et al. Familial frameshift SRY mutation inherited from a mosaic father with testicular dysgenesis syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(9):3467-3471. doi:10.1210/jc.2009-0226. PMID: 19531589.
41. Dallago RT, Batista RL, Domenice S, Nunes-Nogueira VDS, Mendonca BB. Spectrum and genotype-phenotype correlation of NR5A1 variants in 46,XY DSD: a systematic review and meta-analysis. Endocr Connect. 2026;15(5):e250783. doi:10.1530/ec-25-0783. PMID: 41989314. PMC13178433.
42. de Lapiscina IM, Kouri C, Flück CE. Differences of sex development: from gene discovery to clinically actionable genomics. Curr Opin Pediatr. 2026. doi:10.1097/mop.0000000000001595. PMID: 42516060.
43. Bashamboo A, Ferraz-de-Souza B, Lourenço D, Lin L, Sebire NJ, Montjean D, et al. Human male infertility associated with mutations in NR5A1 encoding steroidogenic factor 1. Am J Hum Genet. 2010;87(4):505-512. doi:10.1016/j.ajhg.2010.09.009. PMID: 20887963. PMC2948805.
44. Martinková J, Mihulová M, Balaščaková M, Trachta J, Křepelová A. Father and son with a pathogenic variant c.614dup p.(Gln206Thrfs*20) in the NR5A1 gene: a case report. Front Pediatr. 2026;14:1946666. doi:10.3389/fped.2026.1946666. PMID: 42827512. PMC13630777.
45. Loke J, Pearlman A, Radi O, Zuffardi O, Giussani U, Pallotta R, et al. Mutations in MAP3K1 tilt the balance from SOX9/FGF9 to WNT/β-catenin signaling. Hum Mol Genet. 2014;23(4):1073-1083. doi:10.1093/hmg/ddt502. PMID: 24135036.
46. Granados A, Alaniz VI, Mohnach L, Barseghyan H, Vilain E, Ostrer H, et al. MAP3K1-related gonadal dysgenesis: Six new cases and review of the literature. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(2):253-259. doi:10.1002/ajmg.c.31559. PMID: 28504475. PMC5489227.
47. National Center for Biotechnology Information. ClinVar [Internet]. Bethesda (MD): NCBI; [acesso 2026-10-10]. Registos VCV000030144, VCV000030145, VCV000030146, VCV000030147, VCV000265768, VCV000088838, VCV003376551, VCV002443198, VCV001256011, VCV000641278, VCV000372437, VCV000003500, VCV000003493, VCV000947309, VCV000003487, VCV000869420, VCV000869421, VCV000869422. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
48. Peng H, Peng W, Chen J, Hu K, Zhang Y, Ma Y, et al. Profile of DHX37 gene defects in human genetic diseases: 46,XY disorders of sex development. Front Endocrinol (Lausanne). 2025;16:1507749. doi:10.3389/fendo.2025.1507749. PMID: 40026690. PMC11867910.
49. Błaszczyk E, Więcek M, Jazela-Stanek A, Kudela G, Koszutski T, Kowalczyk K, et al. Refining the diagnosis of 46,XY disorders of sex development: insight from whole-exome sequencing. Orphanet J Rare Dis. 2026;21(1):236. doi:10.1186/s13023-026-04453-9. PMID: 42365275. PMC13322092.
50. Xu X, Wu X, Chen S, Miao H, Fang K, Wu D, et al. Novel and Known DHX37 Variants in 46,XY DSD: Expanding the Genotypic and Phenotypic Spectrum. Genes (Basel). 2026;17(7):829. doi:10.3390/genes17070829. PMID: 42510869. PMC13410202.
51. Lipska BS, Ranchin B, Iatropoulos P, Gellermann J, Melk A, Ozaltin F, et al. Genotype-phenotype associations in WT1 glomerulopathy. Kidney Int. 2014;85(5):1169-1178. doi:10.1038/ki.2013.519. PMID: 24402088.
52. Szoszkiewicz A, Bukowska-Olech E, Kurzawa P, Sowińska-Seidler A, Niedziela M, Kolesińska Z, et al. Upstream SOX9 deletion in a 46,XY girl with acampomelic campomelic dysplasia and absent minipuberty. Orphanet J Rare Dis. 2025;21(1):41. doi:10.1186/s13023-025-04125-0. PMID: 41272840. PMC12874664.
53. Yami Channaiah C, Ravindra S, Sarathi V, Lila AR, Valliyappan S, Karlekar M, et al. 46,XY Gonadal Dysgenesis Due to NR0B1 Duplication: A Systematic Review. Clin Endocrinol (Oxf). 2026;104(4):295-301. doi:10.1111/cen.70104. PMID: 41611635.
54. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 40–41 (Deletion 9p syndrome).
55. Pan L, Li Z, Su Z, Su W, Zheng R, Chen W, et al. Case Report: Long-term follow-up of desert hedgehog variant caused 46, XY gonadal dysgenesis with multiple complications in a Chinese child. Front Genet. 2022;13:954288. doi:10.3389/fgene.2022.954288. PMID: 36072668. PMC9441908.
56. Idris FP, Tayeb TH, Robevska G, Sharef KHSH, Jalal DB, van den Bergen J, et al. Molecular analysis of individuals with suspected 46,XY differences of sex development in a homogenous and understudied population. Hum Mol Genet. 2026;35(19):ddag089. doi:10.1093/hmg/ddag089. PMID: 42725913. PMC13626209.
57. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 722–723 (Female infertility and amenorrhoea: genetic aspects).
58. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 660–665 (Deletions and duplications/microdeletions).
59. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 714–715 (Congenital diaphragmatic hernia).
60. Looijenga LH, Hersmus R, Oosterhuis JW, Cools M, Drop SL, Wolffenbuttel KP. Tumor risk in disorders of sex development (DSD). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007;21(3):480-495. doi:10.1016/j.beem.2007.05.001. PMID: 17875493.
61. Pleskacova J, Hersmus R, Oosterhuis JW, Setyawati BA, Faradz SM, Cools M, et al. Tumor risk in disorders of sex development. Sex Dev. 2010;4(4-5):259-269. doi:10.1159/000314536. PMID: 20558977.
62. van der Zwan YG, Biermann K, Wolffenbuttel KP, Cools M, Looijenga LH. Gonadal maldevelopment as risk factor for germ cell cancer: towards a clinical decision model. Eur Urol. 2015;67(4):692-701. doi:10.1016/j.eururo.2014.07.011. PMID: 25240975.
63. Spoor JA, Oosterhuis JW, Hersmus R, Biermann K, Wolffenbuttel KP, Cools M, et al. Histological Assessment of Gonads in DSD: Relevance for Clinical Management. Sex Dev. 2018;12(1-3):106-122. doi:10.1159/000481757. PMID: 29131109.
64. Feng Y, Chen X, Xu Y, Xia M, Xie T, Yang R, et al. Swyer syndrome complicated by rapidly progressive invasive ovarian dysgerminoma with bladder and rectal direct invasion: a rare case report. Front Oncol. 2026;16:1935665. doi:10.3389/fonc.2026.1935665. PMID: 42745867. PMC13574655.
65. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 688–689 (Sex chromosome mosaicism).
66. Jones NC, Madhavaram A, Haver MK, Quinn GP. Testicular cancer in intersex individuals: A systematic review for clinical practice. Int J Cancer. 2026;158(10):2613-2628. doi:10.1002/ijc.70302. PMID: 41508675.
67. Kouri C, Allimussina M, Ahmed SF, Flück CE. Phenotyping and hierarchical clustering in genetically unresolved DSD identifies distinct multisystem clinical subgroups-a DSDgene study. J Endocr Soc. 2026;10(10):bvag214. doi:10.1210/jendso/bvag214. PMID: 42812600. PMC13621179.
68. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 344–345 (Androgen insensitivity syndrome).
69. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 696–699 (Turner syndrome, 45,X and variants).
70. Atlas G, Bell KM, Robevska G, van den Bergen J, Hadiprajitno PI, Listyasari N, et al. WT1 Deletion in 46,XY DSD: The Importance of Copy Number Variant Analysis. Sex Dev. 2026;20(1-6):95-101. doi:10.1159/000551741. PMID: 41894552. PMC13293582.
71. Buonocore F, Clifford-Mobley O, King TFJ, Striglioni N, Man E, Suntharalingham JP, et al. Next-Generation Sequencing Reveals Novel Genetic Variants (SRY, DMRT1, NR5A1, DHH, DHX37) in Adults With 46,XY DSD. J Endocr Soc. 2019;3(12):2341-2360. doi:10.1210/js.2019-00306. PMID: 31745530. PMC6855215.
72. Poyrazoglu S, Aghayev A, Toksoy G, Karaman B, Aslanger AD, Avci S, et al. Molecular Diagnosis of 46,XY Disorders of Sex Development: An Efficient Initial Molecular Analysis Using a Custom-Designed Targeted Gene Panel in a Single-Center Study. Sex Dev. 2026;20(1-6):15-25. doi:10.1159/000550371. PMID: 41493898. PMC12890263.
73. Jain V, Priyadarshini S, Sharma R, Kumar A, Sharma S, Raghupathy P, et al. Clinical Characterization and Molecular Profiling by Targeted Next-Generation Sequencing in a Large Indian Cohort With 46,XY Differences in Sex Development. Clin Endocrinol (Oxf). 2026;104(6):612-627. doi:10.1111/cen.70122. PMID: 41796107.
74. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 482–483 (Campomelic dysplasia).
75. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 186–187 (Hypospadias).
76. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 620–622 (Wilms tumour).
77. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 80–83 (2q31.1 microdeletion syndrome).
78. Stochholm K, Holmgård C, Davis SM, Gravholt CH, Berglund A. Incidence, prevalence, age at diagnosis, and mortality in individuals with 45,X/46,XY mosaicism: A population-based registry study. Genet Med. 2024;26(1):100987. doi:10.1016/j.gim.2023.100987. PMID: 37781900.
79. León NY, Reyes AP, Harley VR. A clinical algorithm to diagnose differences of sex development. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(7):560-574. doi:10.1016/s2213-8587(18)30339-5. PMID: 30803928.
80. Wisniewski AB, Batista RL, Costa EMF, Finlayson C, Sircili MHP, Dénes FT, et al. Management of 46,XY Differences/Disorders of Sex Development (DSD) Throughout Life. Endocr Rev. 2019;40(6):1547-1572. doi:10.1210/er.2019-00049. PMID: 31365064.
81. Neumann U, Binder G, Eckoldt F, Döhnert U, Dunstheimer D, Holterhus PM, et al. German law on protection of children with DSD: first data on care after enactment. Endocr Connect. 2026;15(6):e260194. doi:10.1530/ec-26-0194. PMID: 42206607. PMC13292827.
82. Stein R, Krege S, Neumann U, Reisch N, Rosen U, Hiort O, et al. Tumor risk in patients with differences in sex development (DSD) statements and recommendations from the first update of the German guideline for DSD. J Pediatr Urol. 2026:106267. doi:10.1016/j.jpurol.2026.106267. PMID: 42791104.
83. Vicario S, Escolino M, Esposito G, Porcaro M, Di Mase R, Azizoglu M, et al. Clinical Spectrum, Surgical Management, and Outcomes of NR5A1-Related 46,XY Differences of Sex Development: A Narrative Review. Medicina (Kaunas). 2025;61(11):1965. doi:10.3390/medicina61111965. PMID: 41303802. PMC12654113.
84. Sandoz Inc. Vivelle-Dot (estradiol transdermal system) [prescribing information]. NDA 020538. Revised 2023-11 (effective 2023-11-17). DailyMed setid 5ccb77f9-d47b-4381-ad5c-5b92524e1c4a. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=5ccb77f9-d47b-4381-ad5c-5b92524e1c4a
85. Acertis Pharmaceuticals. Prometrium (progesterone, USP) capsules [prescribing information]. NDA 019781. Effective 2026-07-23. DailyMed setid 1cf237ff-c4f8-4faa-a7aa-77599c856889. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=1cf237ff-c4f8-4faa-a7aa-77599c856889
86. Eugia US LLC. Testosterone enanthate injection, USP [prescribing information]. ANDA 212659. Effective 2026-06-12. DailyMed setid 82a98132-9d5f-40a5-8c4f-f52f2a5de60e. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=82a98132-9d5f-40a5-8c4f-f52f2a5de60e
87. Depo-Testosterone (testosterone cypionate injection) [prescribing information]. ANDA 085635 (repackager Asclemed USA). Effective 2025-08-27. DailyMed setid 2f72be32-ede6-44d9-88a0-0653b53a3e47. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=2f72be32-ede6-44d9-88a0-0653b53a3e47
88. Estradiol tablets USP [prescribing information]. ANDA 040275 (Direct_Rx). Effective 2025-01-22. DailyMed setid 01789bad-4be4-ae22-e063-6294a90af392. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=01789bad-4be4-ae22-e063-6294a90af392
89. Liang J, Wu T, Feng X, Jin Y, Huang Y, Wu R. Perspective on postoperative hormone replacement therapy and fertility preservation in Swyer syndrome with dysgerminoma: a case series and literature review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2026;317:114857. doi:10.1016/j.ejogrb.2025.114857. PMID: 41317609.
90. European Medicines Agency. Medicines data (report of centrally authorised medicines) [Internet]. Amsterdam: EMA; [acesso 2026-10-10]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/medicines-output-medicines_json-report_en.json
91. Universiti Kebangsaan Malaysia Medical Centre. Bayesian pragmatic trial for pubertal induction in Turner syndrome (TRIFECTA-DARED). ClinicalTrials.gov identifier: NCT07041814. Last update 2026-02-02. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT07041814
92. ClinicalTrials.gov API v2. Pesquisa: condição «gonadal dysgenesis OR Swyer syndrome OR disorders of sex development OR differences of sex development» [acesso 2026-10-10]. Available from: https://clinicaltrials.gov/api/v2/studies
93. Hospices Civils de Lyon. DEV-GEN-RiTuGo — Assessment of individual gonadal tumor risk in patients with disorders of sexual development according to the etiology. ClinicalTrials.gov identifier: NCT06682078. Last update 2025-04-13. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06682078
94. IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna. Phenotypic and genotypic characterisation of a large, multicentre Italian cohort of 46,XY DSD patients. ClinicalTrials.gov identifier: NCT06723938. Last update 2026-03-12. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06723938
95. Ishii T, Kashimada K, Kawai M, Itonaga T, Iwasa T, Utsunomiya A, et al. Clinical practice guidelines for the management of differences of sex development in Japan. Endocr J. 2026;73(2):291-340. doi:10.1507/endocrj.ej25-0392. PMID: 41338999. PMC12895125.
96. Mizusawa Y, Honda H, Arase T, Kishimoto S, Shibahara H, Shiotani M. Two Successful Pregnancies in Women With Swyer Syndrome Using Oocyte Donation: Case Report. J Obstet Gynaecol Res. 2026;52(3):e70231. doi:10.1111/jog.70231. PMID: 41795225.
97. Aksglaede L, Kanakis G, Rajpert-De Meyts E, Jezek D, Algaba F, Dohle G, et al. Testicular Biopsies in Adolescent and Adult Andrological Patients: The EAA Clinical Guidelines. Andrology. 2026;14(7):1906-1928. doi:10.1111/andr.70300. PMID: 42473722. PMC13592047.
98. Peng W, Zhao Q, Chen J, Peng H, Jiang H. Gene therapy for disorders of sex development: current applications and future challenges. Front Genet. 2025;16:1661127. doi:10.3389/fgene.2025.1661127. PMID: 41220431. PMC12599990.
99. Winkler I, Jaszczuk I, Gogacz M, Szkodziak P, Paszkowski T, Skorupska K, et al. A Successful New Case of Twin Pregnancy in a Patient with Swyer Syndrome-An Up-to-Date Review on the Incidence and Outcome of Twin/Multiple Gestations in the Pure 46,XY Gonadal Dysgenesis. Int J Environ Res Public Health. 2022;19(9):5027. doi:10.3390/ijerph19095027. PMID: 35564421. PMC9100276.
100. Berglund A, Chang S, Lind-Holst M, Stochholm K, Gravholt CH. The epidemiology of disorders of sex development. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2025;39(4):102002. doi:10.1016/j.beem.2025.102002. PMID: 40318915.
101. Fabbri-Scallet H, de Sousa LM, Maciel-Guerra AT, Guerra-Júnior G, de Mello MP. Mutation update for the NR5A1 gene involved in DSD and infertility. Hum Mutat. 2020;41(1):58-68. doi:10.1002/humu.23916. PMID: 31513305.
102. dsdfamilies [Internet]. [acesso 2026-10-10]. Available from: https://www.dsdfamilies.org/ ; dsdteens: https://dsdteens.org/ ; interACT Advocates for Intersex Youth: https://interactadvocates.org/