Diabetes Neonatal Monogénica (Incluindo Síndrome de Wolcott-Rallison)

Classe de doenças monogénicas em que a diabetes é diagnosticada nos primeiros seis meses de vida, de forma permanente ou transitória, isolada ou integrada em síndromes multissistémicas; o diagnóstico molecular precoce muda o tratamento em cerca de metade dos casos.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 26 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

Na tabela seguinte reúnem-se as entidades principais da classe. As proporções referem-se a séries de casos de centros de referência e não equivalem à sensibilidade clínica de um teste nem à prevalência populacional [1].

Na tabela, DEND designa o síndrome de atraso do desenvolvimento, epilepsia e diabetes neonatal (developmental delay, epilepsy and neonatal diabetes), DMR a região diferencialmente metilada, MS-MLPA a amplificação multiplex dependente de sondas de ligação sensível à metilação, UPD6 a dissomia uniparental do cromossoma 6 e IPEX o síndrome de imunodesregulação, poliendocrinopatia e enteropatia ligado ao X. As fontes das linhas são o GeneReviews da PNDM e da 6q24-TNDM, a diretriz da ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) de 2022, a revisão mundial de 2024 e as séries originais citadas nas secções 2 e 3; os números, a herança e as citobandas do OMIM foram conferidos nas entradas de cada fenótipo e gene [1, 2, 4, 13, 20, 22, 25, 27–55].

1. Introdução

1.1. Panorama histórico e marcos da descoberta molecular

A diabetes diagnosticada nos primeiros meses de vida foi durante décadas tratada como uma forma precoce de diabetes tipo 1, com insulina vitalícia e sem procura de causa. A primeira entidade sindrómica individualizada foi descrita em 1972 por Wolcott e Rallison, que relataram, sob o título «Infancy-onset diabetes mellitus and multiple epiphyseal dysplasia», a associação de diabetes de início na lactância com displasia epifisária múltipla, hoje designada síndrome de Wolcott-Rallison (SWR) [22, 56]. Em 2000, Delépine e colaboradores identificaram variantes bialélicas em EIF2AK3, o gene da cinase PERK do retículo endoplasmático (RE), como causa desta síndrome [57].

A forma transitória foi a primeira a ter uma explicação genética para a diabetes isolada. Duplicações da região 6q24 visíveis no cariótipo e casos com dissomia uniparental paterna do cromossoma 6 apontaram para um gene imprintado de expressão paterna; a série de Temple e colaboradores, publicada em 2000, consolidou a relação entre a sobre-expressão do locus imprintado 6q24 e a TNDM e descreveu o padrão de remissão e recidiva [2, 13, 58]. A região mínima foi depois refinada aos genes PLAGL1 e HYMAI, e em 2008 Mackay e colaboradores mostraram que variantes bialélicas em ZFP57 causam hipometilação de múltiplos loci imprintados em doentes com TNDM [13, 59].

O marco que transformou o tratamento ocorreu em 2004, quando Gloyn e colaboradores sequenciaram KCNJ11 em 29 doentes com PNDM e encontraram seis variantes missense heterozigóticas novas em 10 deles, oito espontâneas e duas familiares. Os doentes não secretavam insulina em resposta à glicose nem ao glucagom, mas respondiam à tolbutamida; quatro tinham atraso grave do desenvolvimento e fraqueza muscular, três dos quais com epilepsia, fenótipo que viria a ser designado síndrome DEND. A variante mais comum, expressa com SUR1 em oócitos de Xenopus, reduzia de forma marcada o bloqueio do canal pelo ATP [60]. Em 2006, Pearson e colaboradores trataram com sulfonilureias 49 doentes consecutivos com variantes de Kir6.2: 44 (90%) suspenderam a insulina, e a hemoglobina glicada (HbA1c) desceu de 8,1% para 6,4% às 12 semanas, valor mantido a um ano [61]. No mesmo ano, Babenko e colaboradores descreveram as variantes ativadoras de ABCC8 (SUR1) [62].

Seguiram-se, entre outros, os genes PTF1A (agenesia pancreática e cerebelosa, 2004), GLIS3 (diabetes neonatal com hipotiroidismo congénito, 2006), INS dominante (Støy e colaboradores, 2007) e recessivo (Garin e colaboradores, 2010), GATA6 (2011), NKX2-2 e MNX1 (2014), o potenciador distal de PTF1A (Weedon e colaboradores, 2014) e as variantes ativadoras de STAT3 (Flanagan e colaboradores, 2014) [63–70]. Em 2015, um estudo internacional de coorte mostrou o efeito do teste genómico abrangente e precoce sobre os cuidados clínicos na DN, fundamento da recomendação atual de testar todos os lactentes logo ao diagnóstico [2, 71]. Em 2018, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) autorizou a primeira formulação pediátrica de glibenclamida, a suspensão oral Amglidia® [24]. Entre 2018 e o início de 2024 foram descritos seis genes novos de DN (CNOT1, FICD, ONECUT1, PDIA6, YIPF5 e ZNF808) e três genes de outras doenças foram reconhecidos como causas de DN (EIF2B1, NARS2 e KCNMA1) [4]. Em 2025 e 2026 juntaram-se TMEM167A, recessivo, numa síndrome de microcefalia, epilepsia e diabetes, e a variante de novo p.(Ser348Leu) de ACTB numa forma sindrómica [28, 29].

1.2. Nomenclatura e reclassificações

O limite dos 6 meses resulta de a diabetes autoimune ser excecional antes dessa idade: só cerca de 4% dos casos de DN correspondem a DM1, e a idade inferior a 6 meses é o único traço considerado patognomónico de diabetes monogénica [2]. Como alguns doentes só são diagnosticados entre os 3 e os 6 meses, foram propostas as designações «diabetes do lactente» e «diabetes congénita» em substituição de «diabetes neonatal», sem que tenham substituído o termo corrente [1]. Massa e colaboradores (2005) propuseram «diabetes permanente do lactente» (PDMI, permanent diabetes mellitus of infancy), com o gene no nome (por exemplo, KCNJ11-PDMI) para evitar a confusão com a diabetes autoimune precoce, e Colombo e colaboradores (2008), perante doentes com variantes de INS diagnosticados muito depois dos 6 meses, propuseram «diabetes monogénica do lactente» (MDI, monogenic diabetes of infancy), designação que abrange as formas transitórias e permanentes com início nos primeiros anos [6, 8]. O Oxford Desk Reference recomenda referenciar para teste genético todos os doentes diagnosticados antes dos 9 meses, e a ISPAD admite o teste entre os 6 e os 12 meses quando não há autoanticorpos ou existem outros traços sugestivos [2, 3].

A ISPAD organiza a diabetes monogénica em quatro grupos: diabetes neonatal ou do lactente precoce, MODY (maturity-onset diabetes of the young), diabetes com traços extrapancreáticos e síndromes monogénicas de resistência à insulina. Dentro da DN, a Tabela 1 da diretriz distingue três mecanismos: desenvolvimento pancreático anómalo, função anómala da célula β e destruição da célula β [2]. A distinção clínica entre PNDM e TNDM só se faz com o tempo, porque ao diagnóstico é difícil separar as duas formas; a genética antecipa a evolução [1]. O Orphanet mantém códigos para o grupo (ORPHA:224), para a PNDM isolada (ORPHA:99885), para a TNDM (ORPHA:99886) e para as síndromes DEND e DEND intermédio, e classifica as formas sindrómicas sob códigos próprios; o código de agenesia das células β com DN (ORPHA:28455) está obsoleto [14–16, 20].

1.3. Definição das entidades do âmbito

A diabetes neonatal permanente é a diabetes diagnosticada nos primeiros 6 meses que não remite; as causas isoladas mais frequentes são as variantes ativadoras de KCNJ11 e ABCC8, as variantes de INS e, em famílias consanguíneas, a deficiência completa de glucocinase por GCK bialélico [1, 2]. A diabetes neonatal transitória remite em semanas ou meses e recidiva com frequência na adolescência ou idade adulta; cerca de dois terços dos casos devem-se a anomalias do locus 6q24 e a maioria dos restantes a variantes ativadoras dos genes do canal KATP, com contributos menores de HNF1B, INS e SLC2A2 [2, 13]. A 6q24-TNDM define-se pela DN com hipometilação relativa da DMR PLAGL1:alt-TSS-DMR, resultante de UPD6 paterna, duplicação paterna de 6q24 ou hipometilação do alelo materno, isolada ou no contexto de hipometilação de múltiplos loci imprintados (MLID, multi-locus imprinting disturbance) [13]. Os síndromes DEND e DEND intermédio (iDEND) são as formas da DN por canal KATP com atraso do desenvolvimento e epilepsia de início precoce (DEND) ou com atraso menos grave e sem epilepsia (iDEND) [2]. A síndrome de Wolcott-Rallison é a associação AR de diabetes de início precoce não autoimune, displasia espondiloepifisária e disfunção hepática e/ou renal recorrente, causada por variantes bialélicas em EIF2AK3 [2, 72]. As formas sindrómicas restantes agrupam-se pelo mecanismo: agenesia ou hipoplasia pancreática (PDX1, PTF1A, GATA6, GATA4, CNOT1, ONECUT1, ZNF808), defeitos de fatores de transcrição endócrinos com malformações (RFX6, NEUROG3, NEUROD1, NKX2-2, MNX1, GLIS3, PAX6), stress do RE e tráfego intracelular (IER3IP1, YIPF5, TMEM167A, EIF2B1, WFS1, PDIA6, FICD), autoimunidade monogénica (FOXP3, STAT3, LRBA, IL2RA, CTLA4, ITCH) e defeitos de transportadores ou metabólicos (SLC2A2, SLC19A2, NARS2, DNA mitocondrial) [1, 2, 4].

A diabetes monogénica tipo MODY, incluindo as formas MODY de KCNJ11, ABCC8, INS e GCK heterozigótico, a síndrome IPEX e as tregopatias e a síndrome de Wolfram, em que a diabetes surge habitualmente depois dos 6 meses, entram no diagnóstico diferencial. Essas entidades são descritas a seguir apenas quando causam DN ou entram no diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura genética e classificação dos tipos

A secreção de insulina pela célula β depende de três condições: um pâncreas endócrino formado, uma célula β capaz de acoplar o metabolismo da glicose à exocitose e a sobrevivência dessa célula após o nascimento. As causas monogénicas de DN distribuem-se por estas três etapas, o que fundamenta a classificação por mecanismo da ISPAD. Mais de 30 subtipos estavam descritos em 2022 e a lista ultrapassava os 40 genes em 2024 [2, 4]. A causa permanece desconhecida em até 20% das PNDM, e o teste genético permite um diagnóstico específico em mais de 80% das crianças diagnosticadas antes dos 6 meses [1, 2, 71].

A tabela reúne os tipos descritos nas fontes consultadas, ordenados segundo a classificação da ISPAD, com os acréscimos da revisão mundial de 2024 e das publicações de 2025–2026. As citobandas seguem o GeneReviews e o GeneGuidance quando divergem das da ISPAD, que usa coordenadas cariotípicas mais antigas.

Fontes da tabela: ISPAD 2022 (Tabela 1), GeneReviews da PNDM (Tabelas 1, 2 e 4), GeneGuidance e revisão de Barbetti e colaboradores (2024); TMEM167A e ACTB segundo as publicações originais; números, herança e citobandas conferidos no OMIM [1, 2, 4, 12, 20, 28, 29, 39, 41, 43, 47, 49, 51, 73–78]. A ISPAD inclui também AIRE, STAT1 e STAT5B entre os genes de autoimunidade monogénica com diabetes de início muito precoce, sem dados de DN propriamente dita [2]. Algumas formas de resistência congénita grave à insulina (INSR, AGPAT2, BSCL2, PIK3R1) também se apresentam como DN e são discutidas no diferencial [4]. A síndrome SHORT (PIK3R1) entra no diagnóstico diferencial, a par da síndrome de PI3Kδ ativada (APDS1 e APDS2).

Na numeração do OMIM, os quatro tipos de PNDM foram atribuídos por ordem de descrição e não de frequência: PNDM1 corresponde ao GCK bialélico (606176, AR), PNDM2 ao KCNJ11 (618856, AD), PNDM3 ao ABCC8 (618857, AD ou AR) e PNDM4 ao INS (618858, AD ou AR); na TNDM, TNDM1 corresponde ao locus 6q24 (601410), TNDM2 ao ABCC8 (610374) e TNDM3 ao KCNJ11 (610582) [5–11]. A TNDM1 está registada com herança AD e AR, porque reúne a duplicação paterna, transmitida de forma dominante pela linha paterna, e a MLID por ZFP57 bialélico [9, 36]. Vários genes da tabela não têm no OMIM entrada de fenótipo própria para a DN, e o número citado é o do gene: NKX2-2, MNX1 bialélico, NEUROD1 bialélico, GATA4, ONECUT1, EIF2B1 heterozigótico, PDIA6 e FICD. Nas entradas destes genes, os fenótipos registados são outros (síndrome de Currarino para MNX1, MODY6 para NEUROD1, cardiopatias congénitas para GATA4, leucoencefalopatia com substância branca evanescente para EIF2B1 e paraparesia espástica AR tipo 92, OMIM 620911, para FICD) ou não existe fenótipo humano registado (NKX2-2, ONECUT1 e PDIA6; na entrada de PDIA6, só modelos murinos com diabetes e perda da identidade da célula β) [45, 46, 79–84]. Em contrapartida, a agenesia pancreática por ZNF808 tem entrada própria no OMIM (agenesia pancreática tipo 3, PAGEN3), e a DN por CNOT1 está incluída na holoprosencefalia tipo 12 com ou sem agenesia pancreática (HPE12, AD), em que, na série original, 3 doentes não aparentados tinham a mesma variante de novo p.Arg535Cys [41, 85]. As citobandas de IER3IP1 (18q21.1) e de NEUROG3 (10q22.1) seguem o OMIM, que diverge da citobanda 10q21.3 indicada para NEUROG3 noutras fontes consultadas [54, 86].

A distribuição relativa das causas depende sobretudo da consanguinidade. Em populações não consanguíneas, as variantes do canal KATP e de INS são as causas conhecidas mais frequentes de PNDM; quando os pais são consanguíneos, a SWR e o GCK homozigótico são as mais comuns [2]. No Registo de Diabetes Monogénica da Universidade de Chicago, as causas principais de DN nos Estados Unidos eram KCNJ11 (35%) e INS (16%) [4]. As proporções do GeneReviews (Tabela 1) derivam de séries de referência e da base HGMD, e as do GCK divergem entre fontes: cerca de 5% no GeneReviews e 2–3% no total da PNDM segundo a ISPAD, com valores mais altos em regiões consanguíneas [1, 2].

2.2. Canal KATP: KCNJ11 e ABCC8

O canal de potássio sensível ao ATP (KATP) da célula β é um hetero-octâmero formado por quatro subunidades Kir6.2, codificadas por KCNJ11, que constituem o poro, acopladas a quatro subunidades reguladoras SUR1, codificadas por ABCC8. O canal acopla o estado energético da célula ao potencial de membrana: a glicose entra na célula β, é fosforilada pela glucocinase (hexocinase-4), o seu metabolismo aumenta a razão ATP/ADP, o canal fecha, a membrana despolariza, abrem-se canais de cálcio dependentes da voltagem e o aumento do cálcio citosólico desencadeia a exocitose da insulina [1, 2]. As variantes ativadoras reduzem a capacidade do ATP de inibir o canal, que permanece aberto com concentrações fisiológicas de ATP; a corrente KATP aumenta, a célula β fica hiperpolarizada, o influxo de cálcio é suprimido e a secreção de insulina estimulada pela glicose desaparece [1, 87]. Está descrita uma variante nonsense de perda de função em ABCC8 que, paradoxalmente, produz ganho de função do canal [2].

As sulfonilureias ligam-se ao SUR1 e fecham o canal por uma via independente do ATP. Na PNDM por KATP, a sulfonilureia despolariza a célula β hiperpolarizada e permite-lhe responder às incretinas, como o péptido semelhante ao glucagom tipo 1 (GLP-1), mais do que à glicose; por isso a secreção é mais estimulada pela glicose oral ou por uma refeição mista do que pela glicose intravenosa, e o glucagom exógeno só aumenta a secreção na presença da sulfonilureia [61, 88]. O bloqueio in vitro pela tolbutamida refletiu a resposta clínica de cada variante [61].

O canal KATP também se expressa em neurónios e músculo, o que explica as manifestações neurológicas [2]. No músculo liso vascular, o canal KATP é formado por subunidades Kir6.1 (KCNJ8) e SUR2 (ABCC9), e as variantes ativadoras destes genes causam a síndrome de Cantú, com hipertricose congénita, cardiomegalia e osteocondrodisplasia [89]. A localização da variante prediz em parte a gravidade, com exceções: variantes em resíduos do local de ligação do ATP (Arg50, Ile192, Leu164, Arg201, Phe333) ou nas interfaces entre subunidades Kir6.2 (Phe35, Cys42, Glu332) ou entre Kir6.2 e SUR1 (Gly53) associam-se a diabetes isolada, enquanto variantes em resíduos afastados do local do ATP (Gln52, Gly53, Val59, Cys166, Ile296) associam-se a traços neurológicos; o GeneReviews inclui Gly53 nos dois grupos [1]. Dos 24 doentes com variantes no resíduo Arg201, todos menos três tinham PNDM isolada; p.Val59Met associa-se ao DEND intermédio; p.Gln52Arg, p.Val59Gly, p.Cys166Phe, p.Ile296Val, p.Gly334Asp, p.Ile167Leu, p.Gly53Asp, p.Cys166Tyr e p.Ile296Leu associam-se ao síndrome DEND e não foram vistas em doentes menos graves [1, 90–92]. A variante p.Gly334Asp, no local de ligação do ATP, causa uma forma de DEND insensível às sulfonilureias [91]. Algumas variantes de KCNJ11 causam TNDM e outras PNDM, e p.Val252Ala e p.Arg201His foram descritas nas duas formas, porque as correntes KATP das variantes de TNDM e de PNDM se sobrepõem [1].

Cerca de 90% das variantes de KCNJ11 causam PNDM e cerca de 10% TNDM, enquanto em ABCC8 cerca de 66% causam TNDM [2, 62, 93]. As correlações de ABCC8 são menos nítidas: crianças com uma variante dominante podem ter um progenitor com a mesma variante e diabetes tipo 2 (DM2), o que traduz gravidade e idade de início variáveis [1, 62]. Em 43% das PNDM por ABCC8, a herança é recessiva, a partir de pais heterozigóticos não afetados [1, 94]. Numa coorte de 59 doentes com PNDM diagnosticada antes dos 6 meses e sem variante de KCNJ11, encontraram-se variantes de ABCC8 em 16: 8 heterozigóticas de novo e 8 homozigóticas, heterozigóticas compostas ou em mosaico (Ellard e colaboradores, 2007) [7, 31]. A penetrância reduzida está descrita nas formas por ABCC8 e KCNJ11 [1, 93]. As variantes de TNDM do canal KATP podem manifestar-se pela primeira vez por volta dos 30 anos (5–50), sem fase neonatal, como se a doença começasse diretamente pela recidiva, e esses doentes podem ser classificados como MODY por terem herança dominante [93, 95].

2.3. Locus imprintado 6q24 e ZFP57

O locus 6q24.2 contém PLAGL1 (também designado ZAC), que codifica uma proteína de dedos de zinco, e HYMAI, um transcrito não codificante sem grelha de leitura, que partilham um promotor com uma DMR (PLAGL1:alt-TSS-DMR), o centro de imprinting do locus. Normalmente o alelo materno está metilado e silenciado e apenas o paterno se expressa. Todos os mecanismos de 6q24-TNDM conduzem a uma dose dupla de PLAGL1/HYMAI [13, 96]: (1) dissomia uniparental paterna do cromossoma 6, completa ou parcial, que inclui o locus e explica cerca de metade das TNDM esporádicas; (2) duplicação paterna desequilibrada de 6q24, geralmente submicroscópica (de 200 kb a várias Mb), responsável pela maioria dos casos familiares; (3) hipometilação do alelo materno, isolada ou no contexto de MLID [2, 13]. Na casuística do GeneReviews, as proporções são de cerca de 41% para a UPD6, 29% para a duplicação e 30% para os defeitos do centro de imprinting [13].

A MLID pode resultar de variantes bialélicas de ZFP57 no probando, que explicam quase metade das TNDM com MLID, de variantes bialélicas na mãe num gene de efeito materno como NLRP7 (descrito num doente com fenótipo combinado de TNDM e síndrome de Beckwith-Wiedemann) ou de mecanismos desconhecidos [13, 59]. A TNDM é o fenótipo mais frequente da MLID por ZFP57, que pode também apresentar-se como síndrome de Silver-Russell, síndrome de Beckwith-Wiedemann ou quadros mistos [13]. Na série que identificou o gene (7 famílias com hipometilação de vários loci imprintados), todos os portadores de variantes de ZFP57 tinham, além da hipometilação da DMR 6q24, hipometilação das DMR de PEG3 e GRB10, enquanto a hipometilação de KCNQ1OT1 e PEG1 ocorria com ou sem variante; 6 de 9 doentes tinham traços adicionais, sobretudo atraso do desenvolvimento, e o mosaicismo estável da hipometilação aponta para uma falha da manutenção do imprinting nas primeiras divisões embrionárias [9, 36]. Os mecanismos da hiperglicemia não estão totalmente esclarecidos. A sobre-expressão de PLAGL1 provoca paragem do ciclo celular e apoptose, regula o recetor PACAP1, que estimula a secreção de insulina, e liga-se à ilha CpG de KCNQ1OT1, regulador negativo de CDKN1C, integrando uma rede de genes imprintados do crescimento fetal. O defeito é específico da secreção estimulada pela glicose, mantendo-se a resposta ao glucagom pela via da proteína G estimuladora, e um ratinho transgénico com o locus humano reproduz a alteração da homeostasia da glicose [13]. Nos tecidos adultos, PLAGL1 expressa-se também de forma bialélica a partir de um promotor alternativo não imprintado situado 55 kb a montante [13].

As anomalias congénitas são significativamente mais frequentes na UPD6 paterna e na MLID do que na duplicação ou na hipometilação isolada; não há diferença na gravidade, duração ou recidiva da diabetes entre os subgrupos etiológicos [13, 58, 97]. A UPD6 é maioritariamente isodissómica e pode desmascarar doenças recessivas do cromossoma 6, de que a mais frequente é a hemocromatose por HFE, e também acidemia metilmalónica isolada e hiperplasia suprarrenal congénita por défice de 21-hidroxilase [13]. As duplicações citogeneticamente visíveis associam-se a dificuldades de aprendizagem por outros genes incluídos, enquanto as submicroscópicas cursam geralmente com inteligência normal [13]. O Orphanet descreve uma síndrome de UPD6 paterna (ORPHA:96191) com macroglossia e dismorfias menores [98]. A hipometilação relativa da DMR 6q24 foi descrita num doente com PNDM, com RCIU grave e sem cetoacidose [1, 13].

2.4. Gene da insulina (INS)

As cadeias A e B da insulina, ligadas por duas pontes dissulfeto, formam-se a partir da pró-insulina por remoção do péptido C. As variantes heterozigóticas dominantes, as mais comuns, perturbam o enrolamento da pró-insulina ou a formação das pontes dissulfeto; a pró-insulina mal enrolada fica retida no RE, induz stress e apoptose da célula β e atua de forma dominante negativa sobre a biossíntese do alelo normal [1, 2]. Estudos com células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) portadoras de p.Cys96Arg, p.Cys109Tyr, p.Leu39_Tyr40delinsHis (designação histórica na numeração da cadeia B: LB15YB16delins) e p.Tyr50Cys (YB26C) mostraram também desdiferenciação da célula β (estudos pré-clínicos) [4]. As variantes bialélicas recessivas são de perda de função (promotor, codão de iniciação, codões de terminação prematura): abolem a biossíntese de insulina antes e depois do nascimento, o que se traduz em peso ao nascer muito mais baixo e apresentação mais precoce [2, 66]. A correção por CRISPR da variante c.3G>A restaurou a pró-insulina e a normoglicemia em ratinhos (pré-clínico) [4].

O GeneReviews associa c.3G>A, c.3G>T, c.184C>T, c.*59A>G e uma deleção de 646 pb à PNDM recessiva e as variantes do promotor «c.-218A>C», «c.-331C>A» e «c.-331C>G» à PNDM, à TNDM e a uma diabetes monogénica de início na infância sem autoimunidade, com péptido C baixo e insulinodependência [1]. Na normalização com o VariantValidator sobre o transcrito MANE Select NM_000207.3, c.-218A>C corresponde a NC_000011.10:g.2161368T>G; na posição designada c.-331, a base de referência do genoma não é concordante com a notação «C>A/G» da literatura, que deriva de outra referência histórica, pelo que estas variantes devem ser relatadas em notação genómica. A notação «c.-366_343del» do GeneReviews não é validável (intervalo incoerente), e a deleção de 646 pb não tem coordenadas publicadas nas fontes consultadas [1, 99]. Cerca de 73% das PNDM por INS são de novo, e cerca de 20% dos probandos têm história familiar de DN dominante segundo um rastreio de 1 044 doentes [1, 2]. No mesmo rastreio, a proporção de probandos com variante de INS diminuiu com a idade de diagnóstico: 33 de 141 (23%) antes dos 6 meses, 2 de 86 (2%) entre os 6 e os 12 meses e nenhum de 58 entre os 12 e os 24 meses; só 1 de 296 probandos com MODY tinha uma variante (MODY10, OMIM 613370) [32]. Nesta série, a idade mediana ao diagnóstico foi de 11 semanas, a apresentação foi por CAD em 59% e o peso ao nascer mediano foi de 2,7 kg (percentil 6), enquanto numa série italiana 9 de 11 doentes tinham peso ao nascer quase normal, o que sugere que a perda da massa de células β por pró-insulina mal enrolada é sobretudo pós-natal [8].

2.5. Glucocinase (GCK)

A glucocinase é o sensor de glicose da célula β (com funções semelhantes em células enteroendócrinas, hepatócitos e neurónios hipotalâmicos) e controla o passo limitante da secreção estimulada pela glicose. As variantes missense patogénicas aumentam a concentração de glicose de semi-saturação e o Km do ATP, reduzindo o potencial de fosforilação; as variantes de splicing produzem proteína inativa [1]. A heterozigotia causa hiperglicemia em jejum ligeira e estável (MODY-GCK); a deficiência completa, por homozigotia ou heterozigotia composta, impede qualquer secreção em resposta à hiperglicemia e causa PNDM com RCIU grave, diagnóstico nos primeiros dias e necessidade de insulina, sem traços extrapancreáticos [2]. A variante p.Thr168Ala (NM_000162.5:c.502A>G; VCV002574157) foi descrita num doente com efeito benéfico ligeiro da sulfonilureia [1, 100]. Nesse doente turco de 4 anos, homozigótico, 3 meses de glibenclamida oral aumentaram cerca de 12 vezes a secreção basal e estimulada de insulina, baixaram a HbA1c de 9,4% para 8,1% e a dose de insulina de 0,85 para 0,60 U/kg/dia e reduziram a glicemia em jejum, sem alteração da glicemia pós-prandial; os autores atribuíram a resposta parcial à produção insuficiente de ATP quando a glicemia sobe, ao contrário do que sucede na PNDM por KCNJ11, e admitiram melhor resposta com variantes menos graves [5]. Nas famílias descritas por Njølstad e colaboradores, as mães tinham tido diabetes gestacional e depois hiperglicemia em jejum ou diabetes tratada com dieta, e os pais intolerância à glicose ou diabetes ligeira, o que reforça o valor da glicemia em jejum dos progenitores; uma série europeia concluiu que a deficiência completa de glucocinase é causa rara de PNDM [5, 33]. O ClinGen Monogenic Diabetes Expert Panel publicou especificações das regras ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) para GCK, versão 3.1.0 [1].

2.6. EIF2AK3 e síndrome de Wolcott-Rallison

EIF2AK3 codifica a PERK, uma cinase transmembranar do RE que deteta proteínas mal enroladas e fosforila o fator de iniciação eIF2α, desligando a tradução geral e ativando a resposta integrada ao stress [2, 20]. Na ausência de PERK, o desenvolvimento pancreático é essencialmente normal, mas a acumulação de proteínas mal enroladas após o nascimento, quando a síntese de insulina aumenta, conduz à apoptose da célula β [2]. A disfunção secretora do RE afeta outros tecidos com elevada atividade secretora, o que explica a displasia esquelética e o envolvimento hepático, renal e hematológico [20, 72]. Não há marcador bioquímico específico [20]. No OMIM, a entrada da síndrome (226980) tem o título «displasia epifisária múltipla com diabetes mellitus de início precoce», e os três irmãos da descrição original tinham também desmineralização óssea com fraturas múltiplas [12].

Na revisão sistemática de Aldrian e colaboradores (189 doentes; transcrito NM_004836.7), o genótipo foi classificado em PERK-1 (sem variante truncante, 26 doentes), PERK-2 (uma truncante, 5) e PERK-3 (duas truncantes, 151). A sobrevivência global foi melhor com variantes missense em um ou ambos os alelos do que com duas variantes de perda de função (p = 0,013), mas não houve correlação entre o genótipo e as manifestações, a idade de início ou os episódios de insuficiência hepática. A hipótese de fenótipo mais ligeiro com variantes missense no primeiro domínio cinase não se confirmou, com exceção de p.Asn655Lys, com atividade residual e início aos 30 meses; a correlação anteriormente proposta entre neutropenia e variantes específicas também não se confirmou (p = 0,2434) [22]. Irmãos com a mesma variante podem ter manifestações diferentes, e a variabilidade foi atribuída à atividade residual da proteína [22, 72]. Cerca de 3% das variantes patogénicas são deleções ou duplicações detetáveis apenas por métodos dirigidos [1].

2.7. Fatores de transcrição do desenvolvimento pancreático e endócrino

PDX1 (IPF1) é o regulador mestre do desenvolvimento pancreático e da diferenciação da célula β e, na célula madura, regula a insulina, a glucocinase e o GLUT2; as variantes bialélicas causam agenesia ou hipoplasia pancreática com PNDM e insuficiência exócrina, mais ligeira com variantes hipomórficas, e os heterozigóticos, incluindo os pais, podem ter MODY4 [1, 20, 101]. PTF1A codifica uma subunidade de um fator de transcrição pancreático e cerebeloso: as variantes nulas codificantes bialélicas causam agenesia pancreática e cerebelosa (OMIM 609069), enquanto variantes recessivas num potenciador distal de cerca de 400 pb, situado cerca de 25 kb a jusante do gene, causam agenesia pancreática isolada (OMIM 615935); Weedon e colaboradores descreveram 6 variantes do potenciador em 10 famílias, e as variantes do potenciador representam mais de 60% das variantes de PNDM no gene [1, 27, 63, 69]. O potenciador, uma região conservada de cerca de 400 pb situada dentro do RNA longo não codificante C10orf115, foi identificado por mapeamento de homozigotia em famílias consanguíneas e sequenciação do genoma; além das variantes pontuais, 2 irmãos de origem árabe eram homozigóticos para uma deleção de 7,6 kb que remove todo o potenciador, e todas as variantes testadas aboliram a atividade do potenciador em progenitores pancreáticos humanos [102]. O ratinho homozigótico para a deleção do potenciador reproduz a hipoplasia pancreática e o baixo peso, sem agenesia cerebelosa [4].

GATA6 causa agenesia pancreática por haploinsuficiência, com fenótipo que vai da PNDM letal no período neonatal à diabetes do adulto sem insuficiência exócrina [67, 103, 104]. O ClinGen considera uma entidade única, «cardiopatia congénita relacionada com GATA6 com ou sem agenesia pancreática ou DN», com validade definitiva [20]. Uma variante não codificante 3′ em trans, rs12953985, modifica a expressão: o genótipo A/A com uma variante codificante associa-se a agenesia pancreática e DN com cardiopatia, e o genótipo G/G a diabetes do adulto, como no pai de um doente da série de Exeter (p.Gly323Ter com G/G e diabetes do adulto) [4]. GATA4 causa DN ou diabetes de início na infância com agenesia pancreática e cardiopatia [20, 105].

RFX6 é essencial à formação do pâncreas endócrino, incluindo a célula β: as variantes bialélicas causam a síndrome de Mitchell-Riley, e também diabetes de início na infância sem o quadro malformativo completo, enquanto as heterozigóticas truncantes causam diabetes de tipo MODY com penetrância reduzida, sem malformações, pelo que um heterozigótico não deve ser relatado apenas como portador de Mitchell-Riley [1, 4, 20, 106]. NEUROG3 é necessário à formação de todas as células enteroendócrinas e endócrinas pancreáticas; as variantes nulas (p.Glu28Ter, p.Glu123Ter, p.Leu135Pro) e hipomórficas (p.Arg93Leu, p.Arg107Ser, p.Ser171fsTer68) causam sempre diarreia malabsortiva, com impacto endócrino variável, de DN a diabetes na infância [4, 20]. NEUROD1 em homozigotia causa PNDM com pâncreas de tamanho normal e anomalias neurológicas, e em heterozigotia MODY6 de penetrância baixa [20, 107]. NKX2-2 e MNX1 foram estabelecidos em 2014 por análise de homozigotia em 37 doentes consanguíneos com PNDM, concordante com os ratinhos sem estes genes [68]. GLIS3, fator de transcrição de dedos de zinco ativador e repressor, causa a síndrome de DN com hipotiroidismo congénito; cerca de 50% das variantes são deleções exónicas, e a expressão residual de transcritos explica fenótipos incompletos [1, 20, 64]. ONECUT1 (ex-HNF6) causa PNDM recessiva com hipoplasia pancreática; a associação de variantes monoalélicas a diabetes não é suportada pela série de Exeter, sem enriquecimento em 484 suspeitos de MODY sem diagnóstico [4, 20, 108]. CNOT1 causa agenesia pancreática com holoprosencefalia em doentes com a mesma variante de novo p.Arg535Cys [4]. ZNF808, gene específico dos primatas, provoca a ativação aberrante de genes hepáticos durante a diferenciação pancreática [4]. Em HNF1B, a perda de função heterozigótica causa sobretudo doença renal do desenvolvimento com diabetes na adolescência ou no adulto jovem; cerca de 50% dos casos são de novo e cerca de 50% resultam de grandes deleções, e foram descritos em 2026 os primeiros dois casos de TNDM por deleção completa do gene [2, 3, 109].

2.8. Stress do retículo endoplasmático e tráfego intracelular

Várias formas sindrómicas convergem na sobrecarga do RE da célula β. IER3IP1, YIPF5 e TMEM167A participam no transporte do RE para o aparelho de Golgi e causam síndromes de microcefalia, epilepsia e diabetes (MEDS) [28, 110]. YIPF5 p.Ile98Ser e TMEM167A p.Val59Glu, estudadas em células β derivadas de iPSC, prejudicam o tráfego da pró-insulina e sensibilizam a célula ao stress do RE, com apoptose (estudos funcionais) [4, 28, 111]. TMEM167A codifica uma pequena proteína transmembranar de 72 resíduos localizada no aparelho de Golgi, expressa de forma ubíqua mas com níveis altos no pâncreas e no cérebro em desenvolvimento, sobretudo nos progenitores neurais. Nas células β derivadas de iPSC homozigóticas para p.Val59Glu, a diferenciação em células α, β e δ foi preservada, mas o conteúdo de insulina caiu para cerca de metade, a chegada da pró-insulina ao Golgi atrasou-se (colocalização de 40% contra mais de 60% aos 10 minutos) e a secreção estimulada pela glicose e pela exendina-4 diminuiu após maturação prolongada; transplantadas em ratinhos imunodeficientes, quase não produziram péptido C humano. A proteína IER3IP1 forma um complexo com TMEM167A, o que reforça a hipótese de um mecanismo comum às três formas de MEDS (estudos pré-clínicos) [28]. EIF2B1 codifica uma subunidade do fator eIF2B: variantes heterozigóticas de novo na superfície de ligação ao eIF2α fosforilado causam stress do RE grave e PNDM com disfunção hepática transitória, traço partilhado em forma muito mais grave com a SWR, enquanto as variantes bialélicas causam a leucoencefalopatia com substância branca evanescente (OMIM 603896), uma doença alélica com mecanismo e herança diferentes [4, 20, 112]. PDIA6 e FICD, também recessivos, foram descritos entre 2018 e 2024 em poucos probandos cada (entre 1 e 6) [4]. Em WFS1, as variantes bialélicas causam a síndrome de Wolfram, com diabetes raramente neonatal, e algumas variantes dominantes causam DN ou diabetes do lactente com cataratas congénitas e surdez [2].

2.9. Autoimunidade monogénica

Nos lactentes com menos de 6 meses, a diabetes autoimune deve-se mais vezes a defeitos monogénicos da tolerância imunitária do que a DM1 poligénica: FOXP3, STAT3 e LRBA são pelo menos tão prováveis como a DM1 nessa idade [2]. FOXP3 causa a síndrome IPEX, ligada ao X [2, 113]. Em STAT3 (gene OMIM 102582), as variantes germinativas ativadoras heterozigóticas de novo causam doença autoimune multissistémica de início infantil tipo 1 (ADMIO1; OMIM 615952, de herança AD), incluindo diabetes neonatal, enquanto as variantes inativadoras dominantes negativas causam a síndrome de hiper-IgE autossómica dominante com infeções recorrentes (HIES1; OMIM 147060), uma doença alélica distinta com eczema crónico, infeções estafilocócicas recorrentes, IgE sérica elevada e eosinofilia [20, 70, 114–116]. As variantes ativadoras aumentam a atividade transcricional basal e a resposta às citocinas, afetam secundariamente a fosforilação de STAT5 e STAT1, elevam a expressão de SOCS3 e reduzem os linfócitos T reguladores; a ADMIO tem heterogeneidade genética, com os tipos 2 a 5 causados por ZAP70, CBLB, PDCD1 e CD274 [115]. O estudo de Saarimäki-Vire e colaboradores mostrou que uma variante ativadora de STAT3 induz a ativação precoce de NEUROG3 e a diferenciação endócrina prematura, contribuindo para a hipoplasia pancreática [1, 117]. A Tabela 4 do GeneReviews da PNDM classifica STAT3 como AR; a ISPAD (variante espontânea, de novo), o MedGen/ORDO (AD) e o artigo original contradizem essa classificação, e não foi encontrada nas fontes consultadas forma recessiva de STAT3 com DN, pelo que se adota a herança AD por ganho de função [2, 70, 114]. LRBA (AR) causa défice de LRBA com enteropatia e destruição autoimune das células β; IL2RA (AR) causa défice de CD25, com quadro semelhante ao IPEX; CTLA4 heterozigótico causa linfoproliferação autoimune; ITCH (AR) causa autoimunidade multissistémica com dismorfia facial [2, 20, 118].

2.10. Transportadores, metabolismo mitocondrial e outros mecanismos

SLC2A2 codifica o GLUT2, transportador de glicose e galactose de alto Km dos hepatócitos, do túbulo proximal e dos enterócitos. Nas células β humanas o transportador principal é o GLUT1 e o passo limitante é a glucocinase, pelo que o contributo do défice secretor para a hiperglicemia é controverso; a descrição de DN por SLC2A2 sugere, ainda assim, um papel do GLUT2 na secreção humana [119, 120]. SLC19A2 codifica o transportador de tiamina de alta afinidade THTR1; a perda de função reduz a tiamina intracelular e compromete a síntese de ribose, causando megaloblastose, enquanto nas células endócrinas pancreáticas a expressão de SLC19A2 é muito superior à de SLC19A3, que compensa apenas a absorção intestinal [21]. As variantes atuam por redução da expressão, retenção no RE ou disfunção da proteína já inserida na membrana [21]. NARS2 (11q14.1) codifica a asparaginil-tRNA sintetase mitocondrial; as variantes bialélicas causam DN com surdez e epilepsia, além de surdez AR (OMIM 618434) e défice combinado da fosforilação oxidativa tipo 24 (OMIM 616239) [4]. A surdez AR tipo 94 (DFNB94) foi descrita numa única família consanguínea paquistanesa, com surdez neurossensorial profunda pré-lingual em 5 membros homozigóticos para p.Val213Phe [121]. O défice combinado da fosforilação oxidativa tipo 24 vai de formas graves do lactente, com convulsões refratárias, hipotonia, neuropatia auditiva (por vezes detetada no rastreio auditivo neonatal) e imagem de tipo Leigh ou Alpers, por vezes com envolvimento renal ou hepático e morte na infância, até miopatia isolada no adulto; o lactato pode ser normal. As entradas do OMIM destas duas doenças não referem diabetes [122]. As grandes deleções do DNA mitocondrial da síndrome de Pearson podem causar DN [123, 124]. Em KCNMA1, a variante de novo p.Gly375Arg, também descrita na síndrome de Liang-Wang, foi encontrada num doente com diabetes ao terceiro dia e anomalias congénitas graves [4]. A variante de novo p.(Ser348Leu) de ACTB, gene da actina β, foi identificada por sequenciação do genoma em trio em 2 de 38 probandos sem causa e encontrada em 7 doentes da literatura; nenhum dos 96 portadores de outras variantes patogénicas de ACTB registadas na HGMD tinha diabetes, o que aponta para um mecanismo específico da variante [29]. A variante (NM_001101.5:c.1043C>T, no exão 6) está ausente do gnomAD v4.1, já tinha sido publicada como causa da síndrome de Baraitser-Winter tipo 1 em 7 doentes e tem classificação patogénica ou provavelmente patogénica no ClinVar; a sequenciação de ACTB numa coorte de replicação de 288 probandos com DN sem causa não encontrou outros portadores. A DN e a hiperglicemia foram significativamente mais frequentes com p.(Ser348Leu) do que com as restantes variantes do gene (5 de 9 contra 0 de 96), tal como a atresia ou estenose gastrointestinal (7 de 9 contra 3 de 96; 3 doentes com atresia intestinal em casca de maçã), enquanto a trombocitopenia própria das variantes dos exões 5 e 6 não ocorreu. O peso ao nascer muito baixo, o diagnóstico precoce e a insuficiência exócrina num doente sugerem um defeito do desenvolvimento pancreático; a modelação estrutural previu perturbação da ligação da actina à acetiltransferase NAA80, hipótese ainda sem confirmação funcional. Com 3 probandos não aparentados com DN confirmada, atinge-se o mínimo exigido pela ClinGen e pela Genomics England para considerar uma associação gene-doença, e os autores recomendam incluir ACTB nos painéis de DN [29]. Um porco com inativação de PAX4 por edição de bases desenvolveu hiperglicemia grave nas primeiras 24 horas, com perda quase completa das células β e δ (pré-clínico, sem correspondência humana descrita) [125].

2.11. Doenças alélicas, genes com dois padrões de herança e penetrância

Vários genes de DN causam fenótipos opostos ou de gravidade diferente consoante a dose e o sentido do efeito funcional. As variantes ativadoras de KCNJ11 e ABCC8 causam DN, MODY e DM2, e as inativadoras causam hiperinsulinismo congénito; GCK causa PNDM em dose bialélica, MODY em heterozigotia e hiperinsulinismo com variantes ativadoras [1, 126]. ABCC8 responde por 40–45% do hiperinsulinismo genético não sindrómico, com variantes fundadoras em judeus asquenazes e finlandeses [20]. Os doentes curados de hiperinsulinismo difuso por estes genes precisam de vigilância glicémica vitalícia, e a pancreatectomia subtotal resulta em diabetes insulinodependente em 91% ao fim de 14 anos [126]. O HNF4A é o diferencial inverso: aumenta o peso ao nascer (em média 800 g) e causa hipoglicemia neonatal em cerca de 10% dos portadores [3]. Em ABCC8, a hipoglicemia do lactente sensível à leucina (AD) é uma forma de hiperinsulinismo em que as refeições proteicas ou a leucina provocam hipoglicemia sintomática; na família estudada molecularmente, 5 membros heterozigóticos para p.Arg1353His tinham hipoglicemia induzida por proteínas, e o probando respondeu bem ao diazóxido, ao contrário da maioria dos hiperinsulinismos por variantes recessivas de ABCC8 [127]. Em INS, a hiperproinsulinemia familiar (AD) resulta de variantes estruturais da pró-insulina ou dos locais de clivagem que impedem a sua conversão em insulina, ou de insulinas mutantes com baixa atividade biológica; a maioria dos portadores é assintomática ou tem apenas intolerância ligeira à glicose, com hiperinsulinemia e resposta normal à insulina exógena, um fenótipo distinto da PNDM por INS [128]. Em ABCC8, a forma MODY tem entrada própria (MODY12, OMIM 621196): até novembro de 2020 estavam publicadas cerca de 2 100 variantes do gene, das quais cerca de 1 100 causavam DN e 55 MODY12, a maioria descritas uma única vez, e algumas variantes recorrentes de MODY12, como p.Arg1380His, tinham sido descritas antes em crianças com TNDM [31]. Em KCNJ11, a forma MODY (MODY13, OMIM 616329) corresponde a diabetes AD de início habitualmente antes dos 25 anos, sem obesidade e responsiva às sulfonilureias, e a mesma variante p.Cys42Arg causou, numa família japonesa de quatro gerações, TNDM, diabetes na infância, diabetes gestacional e diabetes do adulto [11, 30]. Na síndrome de Currarino (MNX1 heterozigótico, AD), a tríade clássica junta agenesia sagrada parcial com hemissacro em foice, massa pré-sagrada (teratoma, meningocelo anterior) e malformação anorretal, com obstipação crónica e sépsis perianal frequentes; a expressividade é muito variável e até 33% dos portadores são assintomáticos, com penetrância reduzida descrita em várias famílias e diagnóstico pré-natal ecográfico possível [129]. As variantes bialélicas de EIF2B1 causam a leucoencefalopatia com substância branca evanescente tipo 1, doença neurológica progressiva e episódica com ataxia cerebelosa e espasticidade, agravada por infeções ou traumatismos cranianos ligeiros, com insuficiência ovárica nas mulheres; EIF2B1 responde por cerca de 1% dos doentes com doença por genes do eIF2B [130].

Fontes: GeneReviews da PNDM (Tabela 3), GeneReviews da 6q24-TNDM, GeneGuidance e entradas do OMIM das doenças alélicas e dos genes [1, 13, 20, 30–33, 42, 44–46, 78, 84, 85, 116, 121, 122, 127–131].

A ISPAD e a revisão de 2024 identificam genes com dois padrões de herança, ambos verificados nas fontes: ABCC8 (dominante ou de novo e recessivo), INS (heterozigótico proteotóxico dominante e bialélico de perda de função), WFS1 (recessivo e dominante), GCK (heterozigótico com MODY e bialélico com PNDM), EIF2B1 (de novo heterozigótico com DN e bialélico com leucoencefalopatia), RFX6 (bialélico com Mitchell-Riley e heterozigótico truncante com diabetes tipo MODY), GATA6 (heterozigótico com modificador em trans) e o locus 6q24 (UPD6 esporádica, duplicação com transmissão dominante por via paterna, ZFP57 AR) [2, 4, 109]. Uma pequena fração da diabetes precoce não obesa e não autoimune sem história de DN tem anomalias 6q24, e a pista é uma história de RCIU ou de recém-nascido leve para a idade gestacional [13, 132]. A penetrância global da DN é elevada, de cerca de 95% segundo o Oxford Desk Reference, mas está reduzida nas formas por ABCC8 e KCNJ11 e é mal conhecida para os genes raros; na 6q24-TNDM, irmãos com duplicação paterna ou ZFP57 bialélico podem não ter DN [1, 3, 13].

2.12. Nomenclatura das variantes

As variantes das fontes foram normalizadas no VariantValidator (GRCh38, transcritos MANE Select) e a correspondência c./p. confirmada no ClinVar. As classificações devolvidas pelo resumo do ClinVar para várias variantes DEND bem estabelecidas (p.Gln52Arg, p.Gly334Asp, p.Val59Gly) correspondiam a uma submissão única «benigna» associada a TNDM, incoerente com a literatura funcional e clínica, e não foram usadas; a classificação deve consultar-se no registo completo ou nas curadorias do painel ClinGen Monogenic Diabetes [2, 99, 100].

Os transcritos MANE Select dos restantes genes da classe, confirmados no VariantValidator, são: SLC19A2 NM_006996.3, STAT3 NM_139276.3, FOXP3 NM_014009.4, PTF1A NM_178161.3, GATA6 NM_005257.6, PDX1 NM_000209.4, RFX6 NM_173560.4, NEUROD1 NM_002500.5, SLC2A2 NM_000340.2, ZFP57 NM_001109809.5, PLAGL1 NM_001317162.2, GATA4 NM_001308093.3, GLIS3 NM_001042413.2, NEUROG3 NM_020999.4, MNX1 NM_005515.4, IER3IP1 NM_016097.5, YIPF5 NM_030799.9, EIF2B1 NM_001414.4, CNOT1 NM_016284.5, ONECUT1 NM_004498.4, LRBA NM_001364905.1, WFS1 NM_006005.3, HNF1B NM_000458.4, TMEM167A NM_174909.5, ACTB NM_001101.5 e ZNF808 NM_001039886.4 (a revisão de 2024 usa NM_001321425.2, que não é o MANE) [4, 99]. Os RefSeq indicados sem versão em bases secundárias não substituem estes transcritos no relatório.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Traços comuns à classe

A insulina fetal é um fator de crescimento pré-natal, pelo que muitos lactentes com DN são leves para a idade gestacional; o peso ao nascer reduzido traduz o défice de secreção de insulina in utero [1, 2]. No Oxford Desk Reference, o peso ao nascer na DN situa-se tipicamente entre 1,8 e 2,5 kg [3]. Ao diagnóstico encontram-se hiperglicemia, glicosúria, poliúria osmótica, desidratação grave e má progressão ponderal; o défice de insulina é parcial ou completo, e a insulinoterapia corrige a hiperglicemia com crescimento de recuperação marcado [1]. Na PNDM, a idade média ao diagnóstico é de 7 semanas (do nascimento às 26 semanas) [1, 60]. Nas séries da Índia publicadas em 2025 (32 doentes de Chandigarh, idade mediana ao diagnóstico de 13,2 semanas), a CAD esteve presente em 24 [137]; no Registo de Chicago, a CAD estava presente na apresentação em 66% de 88 doentes com DN, mas em nenhum dos 10 com 6q24 [138].

A tabela resume o fenótipo da diabetes e os traços associados nos genes do GeneReviews e nas séries citadas.

Fontes: GeneReviews da PNDM (Tabela 2) e da 6q24-TNDM, ISPAD 2022, Aldrian 2024, Demirbilek 2020 e Habeb 2018 [1, 2, 13, 22, 25, 27, 88].

3.2. Diabetes neonatal por canal KATP

A DN por KATP é a causa mais comum de PNDM e a segunda de TNDM [2]. Apresenta-se tipicamente entre as 4 e as 8 semanas (intervalo de 0 a 26), com hiperglicemia grave e cetoacidose frequente; o péptido C é baixo ou indetetável [2, 88]. Não há diferenças significativas na RCIU nem na idade ao diagnóstico entre as formas permanente e transitória por KATP; em comparação com a 6q24-TNDM, a RCIU é mais ligeira e o diagnóstico um pouco mais tardio, e na TNDM por KATP a remissão é mais tardia e a recidiva mais precoce [2]. Na TNDM por KATP, o diagnóstico ocorre em mediana às 4 semanas (0–16), a remissão aos 8 meses (0,5–48) e a recidiva por volta dos 15 anos (2–45); a apresentação com cetoacidose não impede a remissão sem tratamento [95].

Cerca de 20% das crianças com variantes de KCNJ11 têm traços neurológicos [2]. As variantes mais lesivas causam o síndrome DEND (atraso grave do desenvolvimento, epilepsia de início precoce e DN), e o DEND intermédio, mais frequente, cursa com atraso menos grave e sem epilepsia [1, 2]. Com p.Val59Met, a variante mais frequentemente associada a problemas do desenvolvimento, a maioria dos doentes tem dificuldades moderadas a graves, com variabilidade entre doentes; o espectro vai da escolaridade normal à incapacidade de andar ou falar, e a epilepsia surge no primeiro ano no DEND e mais tarde (3–10 anos) no iDEND por p.Val59Met, geralmente como ausências que não exigem tratamento prolongado [133]. Mesmo as variantes ditas ligeiras têm consequências neurodesenvolvimentais: em estudos com irmãos como controlos, os doentes com KCNJ11 tinham défices de quociente de inteligência, desempenho académico e função executiva, e muitos cumpriam critérios de perturbação do desenvolvimento da coordenação (dispraxia visuoespacial), PHDA, ansiedade ou perturbação do espetro do autismo (PEA), ou tinham dificuldades de comportamento ou sono [2, 139, 140]. No Registo de Chicago, 12 doentes com KCNJ11 comparados com 12 irmãos não afetados diferiam na escala de responsividade social (SRS-2; p < 0,001), com pontuação sugestiva de PEA em 7 de 10 afetados e em nenhum de 11 irmãos; a ansiedade, relatada em 7 de 12 afetados e 4 de 10 irmãos, e a persistência («grit») não diferiram significativamente [141]. A idade mediana na avaliação era de 13,8 anos, 7 dos 12 doentes tinham p.Val59Met e os restantes p.Arg201His (2), p.Arg201Cys, p.Ala174Gly e p.Gly53Asp, e a sulfonilureia tinha sido iniciada com idade mediana de 1,4 anos. A pontuação total média da SRS-2 foi de 66,2 nos doentes e 45,9 nos irmãos, com todas as subescalas piores; dos 7 doentes com pontuação na faixa associada à PEA, 2 estavam na faixa ligeira, 3 na moderada e 2 na grave (ambos com p.Val59Met), sem relação clara entre variante e gravidade, e um doente com p.Arg201His, variante considerada ligeira, também estava na faixa ligeira. Um doente com p.Val59Met exposto à sulfonilureia in utero ficou na faixa ligeira. A ansiedade (pontuação média de 25,3 contra 22,7; p = 0,69) foi alta nos dois grupos, acima da prevalência ao longo da vida de 31,9% nos adolescentes norte-americanos, pelo que os autores propõem avaliar também os irmãos. O estudo é pequeno, assenta em questionários de autorrelato ou dos pais, e a SRS-2 não é um instrumento de diagnóstico da PEA [141]. Na coorte francesa da suspensão de glibenclamida, a avaliação neuropsicológica foi anormal em 13 de 27 doentes (48,1%), com predomínio de dislexia e disfasia [142]. Foi descrita uma síndrome de espasmos epiléticos infantis associada a KCNJ11 e DN [143].

Os traços neurológicos são menos frequentes com ABCC8, que causa mais vezes TNDM, mas a PNDM por ABCC8 tem uma gama de dificuldades semelhante à de KCNJ11; na série internacional de ABCC8, 62% tinham traços neurológicos [2, 4, 144]. Na Índia, entre 181 doentes com PNDM, 39 (22%) tinham variantes de KCNJ11 (20) ou ABCC8 (19); três dos primeiros tinham DEND e 7 dos 19 com ABCC8 tinham atraso do desenvolvimento [4].

A história da doença tratada com sulfonilureias difere da história natural sob insulina. No estudo internacional de longo prazo de KCNJ11 (81 de 90 doentes elegíveis, seguimento mediano de 10,2 anos), 93% mantinham-se apenas com sulfonilureia, a HbA1c mediana desceu de 8,0% antes da transferência para 5,9% a um ano e era de 6,4% a 10 anos, sem hipoglicemia grave; houve complicações microvasculares em 7 de 81 (9%) e nenhuma macrovascular, e os doentes com complicações tinham sido transferidos mais tarde (idade mediana de 20,5 contra 4,1 anos; p = 0,0005) [24, 145]. Na série de ABCC8, 86% mantinham independência da insulina ao fim de cerca de 10 anos, com HbA1c de 7,2% para 6,5% [4, 144]. Os registos alemão e austríaco e outras coortes mostram HbA1c média de 5,9–6,0% com hipoglicemia mínima ao fim de 5–10 anos, e as complicações microvasculares variam entre coortes (microalbuminúria 4–19%, retinopatia 6%); não há evidência forte de perda de eficácia ao longo do tempo, mas o início mais tardio da sulfonilureia associa-se à necessidade de terapêutica combinada com insulina [1, 146]. Em 15 doentes com PNDM por KATP ou INS, não havia complicações oculares graves ao fim de uma mediana de 24 anos de diabetes [2].

3.3. Diabetes neonatal transitória por 6q24

A 6q24-TNDM é a causa isolada mais frequente de DN e resulta sempre em diabetes transitória [2]. A RCIU pode ser notada no terceiro trimestre; na série de 30 lactentes de Temple e colaboradores, o peso médio ao nascer foi de 1 930 g às 39 semanas, valor concordante com a coorte de McCullough e colaboradores de 2024 [13, 58, 147]. Na coorte internacional de 155 doentes de Docherty, a idade média de apresentação foi de 8 dias e a moda de 1 dia [97, 138]. A diabetes surge geralmente na primeira semana, pode ser descoberta ao acaso num lactente doente ou desidratado e evolui com desidratação rápida; a insulina plasmática é habitualmente detetável mas baixa para a glicemia, a cetonúria costuma estar ausente, os anticorpos anti-ilhéus são negativos e o pâncreas está presente [13]. Cerca de um terço tem macroglossia e a hérnia umbilical é mais rara [2]. A necessidade de insulina diminui com o ganho ponderal: a maioria dispensa o tratamento numa idade mediana de 12–14 semanas, com remissão próxima de 100%; a duração média é de 3 meses e pode ultrapassar um ano, com remissão até aos 18 meses [2, 13]. Na série polaca de 22 doentes com diabetes até ao primeiro ano, 5 (22,7%) tinham 6q24-TNDM, com remissão mediana aos 4 meses [148]. Alguns lactentes remitem sem insulina nem sulfonilureia, e outros respondem a sulfonilureia oral [2]. Numa série de 97 doentes com diabetes antes dos 6 meses e remissão antes dos 5 anos, 70 (72%) tinham uma anomalia de 6q24 (UPD6 paterna em 39%, duplicação paterna em 40% e defeito de metilação em 22% destes), 13 tinham variantes de ABCC8, 12 de KCNJ11 e 3 nenhuma causa identificada, estes últimos com fenótipos atípicos (prematuridade, epilepsia, várias recidivas e remissões); os doentes com anomalia de 6q24 tinham peso ao nascer mais baixo e diagnóstico e remissão mais precoces do que os do canal KATP, sem diferenças clínicas entre ABCC8 e KCNJ11 [9]. Numa série japonesa de 16 doentes com TNDM, os 11 com anomalia de 6q24 tiveram início mais precoce, menos CAD e mais macroglossia à apresentação do que os portadores de variantes de KCNJ11 [9, 11].

Durante a remissão podem ocorrer episódios de hiperglicemia na doença intercorrente; num estudo de 7 crianças em remissão, a secreção de insulina era baixa em 4 e normal em 3, e uma resposta anormal à glicose intravenosa sugere recidiva futura [13]. Uma pequena proporção desenvolve hipoglicemia clinicamente significativa após a remissão, por vezes com tratamento prolongado [2, 149]. A recidiva ocorre em pelo menos 50–60%, geralmente perto da puberdade, descrita a partir dos 4 anos; numa coorte prospetiva francesa seguida até aos 18 anos (Busiah e colaboradores, 2017, segundo a ISPAD), a recidiva atingiu 85% [2]. Na série de Temple, a idade média de recidiva foi de 14 anos, e na série francesa de Metz 5 de 7 doentes voltaram a ter diabetes depois dos 8 anos [13]. A recidiva assemelha-se a uma DM2 precoce com perda da primeira fase da secreção de insulina e trata-se com dieta, antidiabéticos orais ou insulina [2, 13]. Um doente japonês seguido com prova de tolerância à glicose oral (PTGO) anual, da remissão aos 185 dias à recidiva aos 14,5 anos, mostrou resposta insulínica precoce reduzida e flutuações da função β e da resistência à insulina, e uma rapariga japonesa de 10 anos com recidiva e resistência à insulina marcada melhorou com metformina [4]. Nas mulheres, a recidiva pode surgir na gravidez e apresentar-se como diabetes gestacional [13]. Os desfechos de longo prazo incluem menor escolaridade atingida, e os doentes com diabetes têm menor capacidade secretora [2]. As complicações crónicas não foram estudadas sistematicamente; um doente com má adesão e hiperglicemia persistente dos 14 aos 28 anos desenvolveu microangiopatia [13].

A inteligência e o crescimento são geralmente normais, salvo na MLID, em que o espectro inclui RCIU, macroglossia, anomalias congénitas cardíacas, atraso do desenvolvimento, dificuldades de aprendizagem, epilepsia e, raramente, morte precoce, sem correlação entre a gravidade e o grau de hipometilação ou o número de loci afetados [13]. A avaliação recomendada na MLID por ZFP57 inclui a pesquisa de pseudo-hipoparatiroidismo (cálcio, fosfato e paratormona) e de anomalias dos dedos [13]. É prudente rastrear hipotiroidismo congénito [13].

3.4. Diabetes neonatal por INS e por GCK bialélico

As variantes de INS são a segunda causa mais comum de PNDM depois do KATP; os doentes não têm traços extrapancreáticos e são insulinodependentes [2]. Os heterozigóticos têm RCIU semelhante à das formas por KATP, mas apresentação algo mais tardia, sobretudo antes dos 6 meses, embora a diabetes possa surgir até ao primeiro ano ou mais tarde, o que justifica testar INS na diabetes precoce com autoanticorpos negativos e fenótipo de tipo MODY [2]. As formas recessivas têm peso ao nascer muito menor e apresentação mais precoce, e podem cursar como PNDM ou TNDM [1, 2]. Na Índia, 8 de 189 doentes com PNDM (4,2%) tinham variantes de INS, com peso médio ao nascer de 2 600 g e início aos 4 meses, todos insulinodependentes [4].

Na deficiência completa de glucocinase, a RCIU é grave, o diagnóstico ocorre nos primeiros dias e a insulina exógena é necessária, sem traços extrapancreáticos relevantes [2]. Os pais heterozigóticos têm hiperglicemia em jejum ligeira e assintomática, frequentemente desconhecida [1, 2].

3.5. Síndrome de Wolcott-Rallison

A SWR tem a diabetes como manifestação inicial e universal. Na revisão sistemática e seguimento de Aldrian e colaboradores (189 doentes: 159 de 62 estudos publicados e 30 não publicados; seguimento mediano de 48 meses, máximo de 35 anos, total de 945,75 anos-doente), 51,3% eram do sexo feminino e os pais eram consanguíneos em 138. A diabetes surgiu em mediana aos 2,5 meses, com diagnóstico genético também em mediana aos 2,5 meses; 8 doentes (4%) tiveram início depois dos 6 meses (6,4–30 meses), sem correlação entre a idade de início e o genótipo. A CAD esteve presente na primeira apresentação em 51 de 84 doentes com dados (60,7%), e a HbA1c mediana inicial foi de 8% em 23 doentes. Não havia autoimunidade. Todos, exceto dois, receberam insulina desde o início; os dois restantes receberam glibenclamida empírica por suspeita de DN por KATP, sem resposta [22]. Na série alemã e austríaca do registo DPV, a diabetes foi diagnosticada em mediana aos 2,4 meses, com CAD frequente [1, 150].

A frequência das manifestações, codificadas na ontologia HPO, foi a seguinte: envolvimento hepático 73% (138/189), anomalia do crescimento 72% (136/189), anomalias esqueléticas 59,8% (113/189), sistema nervoso 37,6% (71/189), rim 35,4% (67/189), hematopoiese insuficiente 34,4% (65/189), hipotiroidismo 14,8% (28/189) e insuficiência pancreática exócrina 10,6% (20/189) [22].

O envolvimento hepático manifesta-se por episódios de lesão hepática aguda (sem coagulopatia) ou de insuficiência hepática aguda segundo os critérios pediátricos (PALF), com hepatomegalia, transaminases e bilirrubina elevadas, muitas vezes desencadeados por infeções intercorrentes ligeiras, sobretudo das vias aéreas superiores, e que podem evoluir para icterícia, hipoglicemia, encefalopatia e falência multiorgânica ou remitir espontaneamente [20, 22]. Na série de Aldrian, houve em mediana um episódio de insuficiência hepática aguda e dois de lesão hepática aguda por doente, recorrentes em 71 doentes; o primeiro episódio ocorreu em mediana aos 10 meses, nos primeiros dois anos [22]. No atlas de displasias ósseas, 11 de 17 doentes tinham doença hepática aguda de tipo Reye e 3 destes sinais de doença hepática crónica; 8 de 17 tinham insuficiência renal aguda, com disfunção renal crónica em mais 3 [72]. Ao contrário das outras causas genéticas de insuficiência hepática aguda recorrente pediátrica (NBAS, RINT1, SCYL1, LARS1), em que os episódios diminuem com a idade, na SWR o risco hepático persiste [151].

A displasia esquelética torna-se aparente no primeiro e segundo anos, com baixa estatura de tronco curto, dificuldade de marcha, dor e contraturas articulares [72]. Na série de Aldrian, havia displasia de ossos longos, bacia e vértebras em 32,3%, tronco curto em 27,5%, displasia espondiloepifisária em 21,7%, osteopenia ou osteoporose em 15,9%, genu valgum e displasia medular em 4,8% cada, laxidez articular em 2,6% e cifose em 2,1%, com raros casos de raiz nasal deprimida, instabilidade craniocervical, braquidactilia, pectus carinatum e fenda palatina; as alterações ósseas causaram compressão medular em alguns doentes [22]. A radiologia mostra platispondilia, por vezes com instabilidade cervical, displasia epifisária generalizada, acetábulos pouco profundos, coxa valga, deslocamento lateral das cabeças femorais e osteopenia generalizada, que pode ser grave e precoce, com fraturas múltiplas [72]. As legendas das figuras do atlas descrevem, num doente aos 12 anos, tronco desproporcionadamente curto e largo com lordose lombar acentuada, corpos vertebrais cervicais ligeiramente achatados com apófise odontoide hipoplásica, ílios hipoplásicos, epífises femorais pequenas e laterais com subluxação progressiva da anca até à idade adulta, platispondilia com recortes posteriores, joelhos com epífises achatadas e ossificação ponteada, e mãos com epífises pequenas e ossos do carpo pequenos e irregulares [72].

No sistema nervoso, a série de Aldrian registou atraso do desenvolvimento não especificado em 18,5%, atraso neuromotor isolado em 10 doentes, défice intelectual (DI) ligeiro em 10,6% e grave em apenas 3, convulsões em 9,5%, microcefalia em 9 doentes e, raramente, ataxia, nistagmo, hidrocefalia, atrofia cerebelosa, leucodistrofia e lisencefalia [22]. No rim, disfunção renal em 15,3%, insuficiência renal em 11,6%, acidose tubular renal em 3,2% e casos isolados de rins displásicos multiquísticos, rins aumentados, rim ectópico e necrose tubular aguda. No sangue, neutropenia em 22,2%, anemia em 14,2% e pancitopenia em 2,6%. Hipotiroidismo em 14,8%, recém-nascidos leves para a idade gestacional em 14,8% e insuficiência exócrina em 10,6%; foram descritas associações raras com síndrome de Wolff-Parkinson-White, hipoaldosteronismo, défice de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), comunicação interauricular e dupla saída do ventrículo direito [22]. Hipoglicemias recorrentes, atribuídas à gliconeogénese hepática comprometida, complicam o controlo glicémico [22]. A anestesia geral pode precipitar agravamento [72].

3.6. Agenesia e hipoplasia pancreática

Na série de 30 doentes com variantes do potenciador de PTF1A, a maior publicada, o peso ao nascer mediano foi de −3,4 desvios-padrão (DP) e a diabetes foi diagnosticada com idade mediana de 5 dias; todos tinham insuficiência exócrina, o crescimento pós-natal estava comprometido em cerca de 69%, as transaminases estavam elevadas em 25 de 30 e havia anemia em 25 de 30, com ferritina transitoriamente elevada e colestase atribuídas à má absorção; só 5 tinham atraso do desenvolvimento, ligeiro em 4 [4, 20, 27]. Todos receberam insulina, e todos exceto 2 tinham PNDM; ao contrário das formas por KATP, INS e GCK, não houve crescimento de recuperação pós-natal [4]. Na série original de Weedon, com 14 doentes de 10 famílias, a diabetes insulinodependente foi diagnosticada ao nascer ou no primeiro ano na maioria, mas em 3 só aos 8, 10 e 22 anos; todos tinham insuficiência exócrina, a hipoplasia ou agenesia pancreática foi documentada por imagem nos 9 estudados, não havia traços neurológicos além de atraso ligeiro num doente, e outro doente morreu de insuficiência hepática colestática [102]. As variantes codificantes de PTF1A causam, além da agenesia pancreática, hipoplasia ou agenesia cerebelosa, disfunção respiratória central, dismorfia e atrofia ótica, com RCIU grave e muito pouco tecido subcutâneo [2, 20]. Nas famílias descritas (paquistanesa, do norte da Europa, turca e saudita, todas consanguíneas), a dismorfia incluía face triangular envelhecida, nariz em bico, orelhas baixas e displásicas e micrognatia, com contraturas em flexão, pé boto bilateral, hipoplasia ou atrofia do nervo ótico e íleo meconial; num doente autopsiado não havia tecido pancreático, e dois lactentes morreram com 6 semanas e 4 meses [152].

Em GATA6, a cardiopatia congénita é a manifestação mais frequente (83% dos probandos na maior coorte: tronco arterial comum, tetralogia de Fallot, comunicação interauricular, defeito do septo auriculoventricular e outras anomalias conotruncais), e o pâncreas vai da agenesia completa ao aspeto normal [20]. Na coorte de Exeter, a maioria tinha agenesia pancreática com DN insulinodependente e insuficiência exócrina, 2 tinham PNDM sem necessidade de enzimas, 1 tinha TNDM e 4 progenitores heterozigóticos tinham diabetes diagnosticada entre os 12 e os 46 anos; alguns portadores nunca desenvolvem diabetes [20, 103]. Em PDX1, o défice de insulina é mais grave do que nas formas por ABCC8, GCK ou KCNJ11, com baixo peso e diagnóstico mais precoce [1]. CNOT1 p.Arg535Cys foi descrita em 4 doentes com agenesia pancreática e holoprosencefalia, e outras variantes do gene causam a síndrome de Vissers-Bodmer (cerca de 45 doentes, dismorfia em 93%, atraso ou DI em 92%, manifestações endócrinas em 56%) [4, 20]. ONECUT1 causa PNDM sindrómica com RCIU, hipoplasia pancreática e agenesia ou hipoplasia da vesícula, descrita em 1 a 6 probandos [20, 108]. ZNF808 foi descrito em 18 doentes de 14 famílias com agenesia pancreática [4].

A insuficiência exócrina manifesta-se por má progressão ponderal e fezes moles e fétidas [1].

3.7. Síndromes com malformações por fatores de transcrição

Na síndrome de Mitchell-Riley (RFX6), a DN é proeminente e associa-se a má rotação, atresia duodenal ou jejunal, pâncreas anular ou hipoplásico, agenesia da vesícula e atresia biliar extra e intra-hepática [1, 153]. Na série que identificou o gene (variantes bialélicas em 5 de 6 probandos), os 3 doentes com variantes de perda completa de função morreram nos primeiros meses, enquanto os 2 com função residual estavam vivos aos 4,5 e aos 9 anos; a síndrome de Martinez-Frias (OMIM 601346), sem DN e por vezes com fístula traqueoesofágica, partilha as restantes malformações [47, 48]. Um prematuro de 31 semanas com 880 g, homozigótico para p.Arg525Ter, tinha atresia duodenal, hiperglicemia desde o dia 4, diarreia crónica, insuficiência exócrina, colestase, aplasia da vesícula e hipoplasia pancreática, e morreu ao dia 195 por instabilidade metabólica e disfunção hepática progressiva [136]. Na anendocrinose entérica (NEUROG3), a diarreia aquosa grave do período neonatal persiste em pausa alimentar e exige nutrição parentérica; as vilosidades são normais mas faltam as células enteroendócrinas; a maioria desenvolve diabetes insulinodependente no período neonatal ou na primeira infância, com baixa estatura e puberdade atrasada, e foram descritas hipoplasia hipofisária com défice hormonal combinado, hipogonadismo hipogonadotrófico, hipotiroidismo subclínico com tiroide hipoplásica e tubulopatia proximal [20, 86]. Nos 3 rapazes da descrição original, a diarreia cessava em jejum e reaparecia com soluções orais de glicose ou de aminoácidos, a função exócrina era normal e os 2 sobreviventes só desenvolveram diabetes aos 8 anos, enquanto uma criança chilena heterozigótica composta (p.Glu28Ter e p.Leu135Pro) tinha PNDM e diarreia malabsortiva com função exócrina normal [86]. Em NEUROD1 bialélico, a PNDM surge antes dos 2 meses com pâncreas normal e sem insuficiência exócrina, associada a hipoplasia cerebelosa grave, dificuldades de aprendizagem, surdez neurossensorial profunda e distrofia retiniana [20, 107]. Em NKX2-2, além do atraso, hipotonia, baixa estatura, surdez e obstipação, o quarto lactente descrito, homozigótico para c.356del, tinha muito baixo peso, diabetes grave com péptido C indetetável e obesidade grave ao primeiro ano por secreção paradoxal de grelina induzida pela glicose, controlada com três doses diárias de análogo de ação longa [20, 135]. Em MNX1, a PNDM bialélica (cerca de 1% da PNDM) associa-se a atraso, agenesia sagrada e ânus imperfurado, enquanto os heterozigóticos têm a síndrome de Currarino (sacro em foice, malformação anorretal e massa pré-sagrada, com medula presa ou lipoma do cone na maioria de uma série de 29) [1, 20].

Na síndrome de DN com hipotiroidismo congénito (GLIS3), os recém-nascidos são leves para a idade gestacional e têm diabetes não autoimune insulinodependente nos primeiros dias ou semanas e hipotiroidismo congénito, frequentemente detetado pelo rastreio neonatal; a síndrome completa inclui glaucoma congénito (com hipermetropia elevada e comprimento axial curto), doença hepática colestática com fibrose e rarefação de ductos biliares, por vezes até à cirrose biliar, e rins poliquísticos, além de insuficiência exócrina, atraso, dismorfia, surdez neurossensorial e osteopenia; estavam descritos cerca de 22 doentes de 16 famílias em 11 países até 2022 [20, 64]. Em PAX6 bialélico, a DN associa-se a microftalmia, microcefalia e malformações cerebrais [1, 2]. Na síndrome de Liang-Wang por KCNMA1, nem todos os doentes têm DN, e coexistem atraso, malformações intestinais e cardíacas, displasia óssea e dismorfias [2]. Na série que definiu a síndrome (8 doentes com variantes missense heterozigóticas de novo), todas as variantes aboliram ou reduziram a corrente de potássio do canal BK, e os 3 portadores de p.Gly375Arg tinham o quadro mais grave, com dismorfia grosseira, atresia, dilatação ou má rotação intestinal, canal arterial patente, tortuosidade arterial e alterações ósseas; todos os doentes têm algum grau de disfunção neurológica, e cerca de metade tem atrofia cerebral ou cerebelosa ou corpo caloso fino na imagem [77]. Com ACTB p.(Ser348Leu), os dois doentes de 2026 tiveram início aos 1 e 8 dias, com peso ao nascer de −3,22 e −3,98 DP, surdez e atraso num deles e atresia intestinal no outro; nos 7 portadores da literatura havia surdez em 3, alterações do neurodesenvolvimento em 4 e atresia gastrointestinal em 6, com DN ou hiperglicemia em 5 dos 9 portadores no total [29].

3.8. Síndromes de microcefalia, epilepsia e diabetes e outras formas por stress do RE

Em IER3IP1 (MEDS1), coexistem microcefalia primária com padrão giral simplificado, encefalopatia epilética grave de início infantil com convulsões multifocais e espasmos infantis refratários e diabetes permanente insulinodependente nos primeiros meses, com atraso grave, cegueira cortical, agenesia parcial do corpo caloso e infeções respiratórias recorrentes; estavam descritos cerca de 12 doentes até 2025, um dos quais faleceu aos 8 anos [20, 154]. Na série original de YIPF5 (MEDS2; 6 doentes de 5 famílias consanguíneas, homozigóticos), o perímetro cefálico mediano era de −6,2 DP, a epilepsia começou entre o período neonatal e os 7 meses e a diabetes insulinodependente entre as 4 semanas e os 20 meses; um probando morreu aos 1,3 anos, e outro doente tinha apenas hiperglicemias graves breves e reversíveis desencadeadas por doença intercorrente [20, 111]. Os 6 doentes com TMEM167A descritos em 2025, identificados por sequenciação do genoma em 2 probandos e depois em 4 de 284 doentes com diabetes antes dos 6 meses, tinham todos DN, diagnosticada com idade mediana de 34 dias (1 dia a 22 semanas) e tratada com insulina desde o diagnóstico (dose mediana de 1,13 U/kg/dia; 0,6 a 1,7), e microcefalia grave (perímetro cefálico mediano de −8,9 DP; −4,17 a −10,3); 5 tiveram epilepsia diagnosticada no período neonatal, e a sexta morreu aos 59 dias sem epilepsia confirmada [28]. Três tinham RCIU, e os 2 doentes com RM disponível tinham lisencefalia; 5 dos 6 tinham morrido entre os 2 meses e os 14 anos. As variantes, todas raras ou ausentes do gnomAD e classificadas como provavelmente patogénicas, incluíam missense em homozigotia ou heterozigotia composta (p.Arg52Trp em 2 doentes, p.Val59Glu, p.Ile18Lys com p.Cys46Arg), uma variante do último nucleótido do exão 2 que causa salto do exão e duas alterações da grelha de leitura com perda completa de função [28]. Em EIF2B1, cinco doentes com PNDM por variantes heterozigóticas de novo tinham disfunção hepática transitória [4, 112]. Em NARS2, três doentes tinham DN, surdez e epilepsia [4]. Em WFS1, a síndrome de Wolfram recessiva causa diabetes não autoimune insulinodependente numa idade média de 6 anos, raramente neonatal, seguida de atrofia ótica cerca de 4 anos depois; as formas dominantes podem causar DN ou diabetes do lactente com cataratas congénitas e surdez [2].

3.9. Formas autoimunes

A diabetes autoimune verdadeira explica cerca de 4% da DN, e a trissomia 21 é muito mais frequente do que o esperado na DN, com uma forma autoimune distinta da DM1 comum, não associada ao sistema HLA [2]. A síndrome IPEX vai de formas intrauterinas graves a formas moderadas e deve ser considerada em lactentes do sexo masculino com diarreia, eczema, diabetes autoimune, imunodeficiência ou infeção grave [2]. A doença autoimune multissistémica por STAT3 inclui enteropatia autoimune ou doença celíaca, autoimunidade hematológica com citopenias, baixa estatura, dermatite e diabetes autoimune muitas vezes neonatal, com hipotiroidismo, artrite, puberdade atrasada e infeções recorrentes como manifestações variáveis; numa coorte internacional de 191 doentes, a idade mediana de início foi de 2,3 anos, com linfoproliferação, citopenias autoimunes e enteropatia frequentes [20, 70, 114]. Na série original de 5 doentes, 3 tinham diabetes insulinodependente diagnosticada nas primeiras semanas de vida e um quarto às 43 semanas, com enteropatia autoimune ou doença celíaca nos dois primeiros anos em 3, e mais tarde doença pulmonar intersticial, artrite, hipotiroidismo, dentição anómala e, num doente, leucemia de linfócitos T grandes granulares; numa série de 13 doentes de 10 famílias, apenas 2 tinham diabetes, quase todos tinham adenopatias com hepatoesplenomegália, predominavam as citopenias autoimunes e as infeções recorrentes (incluindo fúngicas) com hipogamaglobulinemia, e 2 famílias mostravam penetrância incompleta [115]. Numa revisão de 109 doentes com défice de LRBA (93 homozigóticos e 16 heterozigóticos compostos), havia autoimunidade em 82%, enteropatia em 63%, esplenomegalia em 57% e pneumonia em 49%; numa coorte prospetiva de 22 doentes, infeções recorrentes em 86,4%, desregulação imune em 81,8% e linfoproliferação em 72,7% [20, 118]. Na haploinsuficiência de CTLA4 (AD), a penetrância clínica estimada em 133 doentes de 54 famílias foi de cerca de 67%, com infeções recorrentes e hipogamaglobulinemia, citopenias autoimunes, enteropatia e infiltração linfocítica de pulmão, cérebro e tubo digestivo [76]. O défice de CD25 (IL2RA) causa uma doença semelhante ao IPEX de início precoce, com enteropatia autoimune, eczema, infeções, linfoproliferação de linfócitos CD8+, hipotiroidismo congénito e sépsis [1, 20].

3.10. Formas com anemia, tubulopatia ou doença mitocondrial

Na TRMA, a tríade é constituída por anemia megaloblástica com sideroblastos em anel e vitamina B12 e folato normais, surdez neurossensorial progressiva, por vezes congénita e irreversível, e diabetes não tipo 1, com secreção de insulina presente mas defeituosa [21]. Entre mais de 183 doentes de mais de 138 famílias, a anemia megaloblástica estava presente em 60–70% (anemia em mais de 90%), a surdez e a diabetes em mais de 90%, manifestações oftalmológicas como atrofia ótica e distrofia retiniana em 20–30%, cardiovasculares (morte súbita, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca de débito elevado, arritmias, paragem auricular, comunicações interauricular e interventricular) em 20–30%, neurológicas (acidente vascular cerebral, epilepsia, perturbação do humor, atraso, DI) em 20–40% e trombocitopenia em 10–30% [21]. Na coorte internacional de Exeter (32 doentes de 27 famílias), o primeiro sintoma surgiu entre o nascimento e os 4 anos (mediana de 6 meses), a diabetes estava presente em todos, com início entre as 6 semanas e os 8 anos (mediana de 43 semanas) e antes dos 6 meses em 9, com CAD em 3; a anemia, presente em todos exceto 2, foi o primeiro sintoma em 18 [25]. A CAD ocorreu em 15% noutra coorte, e a maioria dos doentes responde inicialmente a antidiabéticos orais mas torna-se insulinodependente [21]. Uma família descrita como DIDMOAD (diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia ótica e surdez) tinha TRMA [21].

Na síndrome de Fanconi-Bickel, a apresentação ocorre aos 3–10 meses com hepatomegalia, nefropatia de tipo Fanconi com glicosúria grave, hipoglicemia em jejum e intolerância pós-prandial à glicose e à galactose; alguns apresentam-se com DN, outros por hipergalactosemia no rastreio neonatal ou cataratas precoces, e mais tarde surgem fácies de lua, abdómen proeminente, baixa estatura, raquitismo hipofosfatémico e atraso do crescimento e da puberdade, com desenvolvimento mental normal [119].

A síndrome de Pearson, causada por grandes deleções ou rearranjos do DNA mitocondrial, tem uma frequência de cerca de 1 em 1 000 000 nados-vivos e combina anemia sideroblástica macrocítica, trombocitopenia, neutropenia, insuficiência pancreática exócrina, tubulopatia renal e, no plano endócrino, diabetes insulinodependente e DN; mais de 50% morrem antes dos 4 anos, e os sobreviventes desenvolvem geralmente síndrome de Kearns-Sayre por volta dos 20 anos [123, 124]. Entre 80 doentes com grandes deleções do DNA mitocondrial, cerca de 25% tinham diabetes, com início entre os 0,1 e os 57,4 anos, sem que o número com DN fosse relatado [4].

3.11. História natural e doença tratada

Nas formas por KATP, a sulfonilureia controla a glicemia melhor do que a insulina e atenua em parte as manifestações neurológicas; o tratamento precoce com glibenclamida modifica o controlo glicémico e, em parte, o neurodesenvolvimento, pelo que os dados de coortes tratadas não descrevem a evolução sem tratamento [2, 145]. Na 6q24-TNDM, a remissão é espontânea e não depende do tratamento escolhido [13]. Na SWR, a evolução é condicionada pelos episódios hepáticos, e o transplante altera a sobrevivência dos doentes transplantados (secção 11) [22]. Na TRMA, a tiamina corrige a anemia e melhora o controlo glicémico em parte dos doentes, sem efeito demonstrado na surdez [25].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

Qualquer diabetes diagnosticada antes dos 6 meses deve ser considerada monogénica até prova em contrário, porque a idade é o único traço patognomónico e a DM1 é excecional nessa idade [2]. O GeneReviews propõe suspeitar de PNDM perante hiperglicemia persistente (glicemia plasmática superior a 250 mg/dL, cerca de 13,9 mmol/L) num lactente com menos de 6 meses que dura mais de 7–10 dias, com os traços típicos da diabetes (glicosúria, cetonúria, hipercetonemia) e insulina e péptido C baixos ou indetetáveis em relação à glicemia [1]. A HbA1c não serve para o diagnóstico antes dos 6 meses, pela proporção elevada de hemoglobina fetal [1].

Entre os 6 e os 12 meses, a grande maioria dos lactentes com diabetes tem DM1, mas a DN pode ser diagnosticada nesta idade; a ISPAD recomenda considerar o teste quando os autoanticorpos são negativos, há traços extrapancreáticos (anomalias gastrointestinais, defeitos congénitos), história familiar invulgar ou várias doenças autoimunes em idade precoce [2]. Na SWR, 4% dos doentes iniciam a diabetes depois dos 6 meses, até aos 30 meses, e a ISPAD refere início possível aos 3–4 anos; na TRMA, a diabetes começa muitas vezes depois do primeiro ano [2, 22, 25]. A recomendação do Oxford Desk Reference de testar até aos 9 meses e a da ADA de testar quem foi diagnosticado antes dos 6 meses independentemente da idade atual alargam a procura aos adultos com diabetes diagnosticada na lactância e tratados durante décadas como DM1 [3, 23].

4.2. Sinais por contexto

O peso ao nascer e a idade gestacional orientam a suspeita: uma RCIU marcada é típica, e na 6q24-TNDM o recém-nascido é de termo ou ligeiramente pré-termo e muito leve para a idade gestacional [3, 13]. Glicemias normais nas primeiras 24–48 horas não excluem DN num recém-nascido leve para a idade gestacional, e a ausência de CAD não exclui a 6q24 [138]. A tabela associa sinais de alerta às entidades que devem ser procuradas.

Fontes: ISPAD 2022, GeneReviews da PNDM e da 6q24-TNDM, GeneGuidance, Aldrian 2024 e as séries citadas na secção 3 [1, 2, 13, 20, 22, 119, 123].

4.3. Sinais de urgência

A desidratação rápida e a CAD são as emergências da apresentação e exigem reidratação imediata e insulina intravenosa [1]. Num recém-nascido com 6q24-TNDM e UPD6 paterna, a CAD apresentou-se aos 19 dias como dificuldade respiratória interpretada como bronquiolite, com choque, glicemia de 1 260 mg/dL, pH venoso de 6,92 e falência multiorgânica (secção 10) [138]. Na SWR, sinais de doença hepática aguda (icterícia, hepatomegalia, hipoglicemia, alteração da consciência) durante uma infeção intercorrente exigem avaliação hospitalar, porque a insuficiência hepática é a principal causa de morte e as famílias devem ser ensinadas a reconhecê-los cedo [20, 22]. Nas formas tratadas com glibenclamida, a recusa alimentar ou a ingestão reduzida predispõem a hipoglicemia grave [142]. Na TRMA, um doente teve hiperglicemia em doença intercorrente durante um período sem tiamina, e outro morreu aos 7 anos por CAD após doença viral [25].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal da DN. Algumas entidades da classe são detetadas pelo rastreio neonatal de outras doenças: o hipotiroidismo congénito da síndrome por GLIS3 e a hipergalactosemia da síndrome de Fanconi-Bickel [20, 119]. A diabetes pode ser descoberta ao acaso numa glicemia de um recém-nascido leve para a idade gestacional ou doente [13].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios e recomendações

A DN define-se pelo diagnóstico de diabetes nos primeiros 6 meses de vida; a PNDM é a que não remite, e a TNDM a que remite, mesmo que recidive depois [1, 2]. O diagnóstico de cada entidade estabelece-se pelo achado de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas segundo os critérios ACMG/AMP (clinicamente sinónimas), ou, na 6q24-TNDM, pela hipometilação relativa da DMR 6q24; uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [1, 13]. Na TRMA, o diagnóstico assenta na anemia megaloblástica com B12 e folato normais que responde à tiamina oral, com ou sem diabetes ou surdez, e/ou em variantes bialélicas de SLC19A2 [21].

Fontes: ISPAD 2022 e ADA Standards of Care in Diabetes—2026, secção 2; a secção 14 da ADA (crianças e adolescentes) remete a diabetes monogénica para a secção 2 [2, 23, 155].

5.2. Avaliação laboratorial e funcional

A glicemia plasmática, a insulina e o péptido C confirmam o défice secretor; na 6q24-TNDM a insulina é habitualmente detetável mas baixa para a glicemia [1, 13]. Os autoanticorpos anti-ilhéus apoiam as formas autoimunes monogénicas, mas todos os lactentes com menos de 6 meses devem ser testados geneticamente qualquer que seja o resultado [2]. A imagem do pâncreas é pouco fiável no recém-nascido (na ecografia de um caso de 6q24 o pâncreas só foi parcialmente visualizado), pelo que a aplasia pancreática se avalia por testes funcionais exócrinos, a elastase fecal e a gordura fecal, completados pelas vitaminas lipossolúveis séricas [1, 2, 156]. Na doença por HNF1B, a elastase fecal é sempre anormal e a ausência do corpo e da cauda do pâncreas é muito sugestiva [2]. A glicemia em jejum de ambos os pais deve ser medida em todas as crianças com DN, mesmo sem consanguinidade ou história familiar, porque a hiperglicemia ligeira de ambos aponta para GCK bialélico [2]. Na suspeita de TRMA, pedem-se hemograma e mielograma (megaloblastos e sideroblastos em anel), e a tiamina sérica é normal sem suplemento [21]. Na síndrome de Fanconi-Bickel, a glicosúria é desproporcionada com reabsorção tubular de glicose muito reduzida ou nula, e a biotinidase sérica elevada serve de rastreio das glicogenoses hepáticas [119]. A HbA1c é pouco fiável na TRMA pela alteração da sobrevida eritrocitária [25].

5.3. Teste genético: ordem e métodos

O teste genético deve ser feito logo ao diagnóstico, sem esperar pela remissão nem pelo aparecimento de outros traços; os grandes laboratórios oferecem teste abrangente de todos os subtipos e teste muito rápido dos subtipos que mudam o tratamento [2]. A NGS em painel substituiu a sequenciação de Sanger gene a gene e é preferível ao teste dirigido pelo fenótipo, sobretudo na DN; em contextos de poucos recursos, a sequenciação de Sanger dos genes mais relevantes para o tratamento pode ser a opção prática, e a Sanger é adequada para o teste em cascata de uma variante conhecida [2]. O GeneReviews descreve duas opções: um painel multigénico de DN que inclua os genes da classe e os do diferencial, com métodos que podem incluir sequenciação, deleções/duplicações e testes não baseados em sequenciação como a análise de metilação, ou o exoma (mais usado) ou o genoma [1]. A ISPAD alerta que alguns painéis incluem genes sem evidência robusta, o que pode causar erros diagnósticos [2]. A revisão de 2024 recomenda incluir rotineiramente INSR, AGPAT2, BSCL2 e PIK3R1, e investigar o DNA mitocondrial na DN sem diagnóstico nos painéis [4]. No estudo de 2026 que identificou ACTB p.(Ser348Leu), o genoma foi feito em 38 probandos sem causa e nos pais, com replicação em 288 casos não resolvidos [29].

Na 6q24-TNDM, nenhum teste isolado resolve todos os mecanismos. A análise de metilação é o teste central, porque deteta a hipometilação qualquer que seja o mecanismo; a MS-MLPA, usada na prática, avalia em simultâneo a metilação e o número de cópias, e a componente de metilação permite inferir, só com a amostra do probando, a origem parental de uma duplicação (paterna e patogénica ou materna). A perda de metilação materna com número de cópias normal corresponde a UPD6 paterna ou a defeito epigenético isolado, que a MS-MLPA não distingue; a distinção faz-se por análise de origem parental com marcadores STR ou SNP no probando e nos dois pais [13, 148]. Na hipometilação isolada de PLAGL1, deve avaliar-se a MLID, com sequenciação de ZFP57 no probando e de genes de efeito materno como NLRP7 na mãe [13]. A PCR ratiométrica específica de metilação da DMR 6q24, aplicada a 45 casos de TNDM (12 com UPD6 paterna, 11 com defeito isolado de metilação, 16 com duplicação e 6 de causa desconhecida) e a 29 controlos, classificou corretamente todas as amostras [9].

Fonte: GeneReviews da 6q24-TNDM (Tabela 2) [13, 97]. Na série polaca de 2025, a MS-MLPA identificou UPD6 paterna ou hipometilação isolada em 3 doentes e duplicação paterna em 2, mas a falta de amostras de trio impediu separar a UPD6 da epimutação, e os autores recomendam incluir cedo a metilação e a análise em trio por SNP ou STR no algoritmo [148].

5.4. Limites dos testes

As proporções de variantes detetáveis por cada método (GeneReviews, Tabela 1) não equivalem à sensibilidade clínica do teste. Em KCNJ11, a sequenciação deteta todas as variantes conhecidas, ativadoras, e não se esperam deleções; em EIF2AK3, cerca de 3% são deleções ou duplicações; em GATA6, cerca de 10%; em GLIS3, cerca de 50%; em INS, menos de 5%; em PTF1A, menos de 10%, mas mais de 60% das variantes de PNDM estão no potenciador distal, fora das regiões codificantes captadas por muitos exomas [1, 20]. A deteção de deleções e duplicações exige métodos dirigidos (PCR quantitativa, PCR longa, MLPA, microarray dirigido), e o exoma e o genoma detetam-nas com sensibilidade inferior [1]. As grandes deleções ou duplicações dos genes de PNDM só foram descritas em doentes com fenótipos adicionais, não na PNDM isolada [1]. Em SLC2A2, uma inserção de 26 pb e um rearranjo complexo são detetáveis por sequenciação [1]. Os promotores de INS e as regiões não codificantes precisam de cobertura explícita, e a notação das variantes do promotor deve ser genómica (secção 2.4) [99]. As variantes intrónicas profundas escapam ao exoma e aos painéis centrados nas regiões codificantes: num lactente com PNDM, filho de primos do Sudeste Asiático e negativo no exoma e na sequenciação de Sanger de 36 genes de diabetes monogénica, a causa era a variante de INS NM_000207.3:c.187+241G>A (NC_000011.10:g.2160544C>T) em homozigotia, encontrada ao rever as regiões intrónicas de baixa cobertura; a variante cria um local dador de splicing, não se detetou transcrito normal de INS e vários heterozigóticos da família tinham diabetes gestacional ou diabetes insulinotratada no adulto [8, 32, 99].

O mosaicismo gonadal está descrito em KCNJ11 e não é detetado no DNA de leucócitos dos pais [1, 157]. A causa permanece desconhecida em menos de 20% das PNDM, de modo que um resultado negativo não exclui uma causa monogénica, sobretudo se o painel não incluir os genes recentes, o potenciador de PTF1A, o DNA mitocondrial e a metilação 6q24 [1, 4, 71]. Testes dirigidos não validados podem induzir erros terapêuticos: numa série indiana de 2026, três de quatro lactentes sem diagnóstico receberam glibenclamida com base numa PCR com sistema de mutação refratária à amplificação (ARMS-PCR) sugestiva de ABCC8, depois reclassificada como benigna no exoma, e a sulfonilureia foi suspensa [158].

5.5. Interpretação e conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o método, as limitações do teste, o gene, o transcrito com versão (MANE Select), a variante em HGVS, a zigosidade, a classificação (patogénica, provavelmente patogénica ou VUS, com a evidência) e a probabilidade de transmissão [1, 2]. A classificação deve seguir as normas ACMG/AMP com as especificações do painel internacional ClinGen Monogenic Diabetes Variant Curation Expert Panel, que curou centenas de variantes, de acesso livre e reconhecidas pela FDA (Food and Drug Administration) [2]. Uma VUS, ou o teste preditivo de familiares assintomáticos, justifica consulta num centro especializado; a segregação familiar e o estudo dos pais ajudam a classificar variantes de novo ou recessivas [2]. Na 6q24, o relatório deve distinguir hipometilação isolada, UPD6, duplicação (com origem parental) e MLID, porque o risco de recorrência depende do mecanismo (secção 8) [13]. Nas variantes heterozigóticas truncantes de RFX6, o relatório deve mencionar o risco de diabetes de tipo MODY e não apenas o estado de portador [20].

5.6. Algoritmo prático

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal (DPN) e o teste genético pré-implantação (PGT) são possíveis depois de identificada a variante na família [1]. O Oxford Desk Reference refere que o DPN é pedido sobretudo nas formas sindrómicas graves, como a SWR e a síndrome IPEX, que podem ser fatais na infância [3]. Na 6q24, o DPN e o PGT são possíveis para ZFP57 bialélico ou duplicação paterna, mas o fenótipo da MLID por ZFP57 não é previsível pelo DPN; na UPD6 associada a anomalia estrutural, o risco depende do rearranjo [13]. Um feto afetado por 6q24 identificado no DPN deverá ter atraso do crescimento no terceiro trimestre [13]. Na agenesia pancreática e cerebelosa por PTF1A, a ausência de cerebelo na ecografia ou na RM fetal, com RCIU grave, permitiu o diagnóstico pré-natal numa família já afetada, antes da identificação do gene [152].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial da DN tem dois níveis: distinguir a diabetes monogénica de outras causas de hiperglicemia no lactente, e, dentro da classe, distinguir as entidades entre si, porque o tratamento depende do subtipo. A tabela compara as entidades e condições que mais vezes entram em discussão.

Fontes da tabela: ISPAD 2022, GeneReviews da PNDM, da 6q24-TNDM e da TRMA, revisão de 2024, atlas de displasias ósseas, Oxford Desk Reference e Saudubray [1–4, 13, 20, 21, 72, 119, 123, 151, 153, 159].

6.1. Diabetes autoimune e tregopatias

A pequena fração de DN com DM1 autoimune (cerca de 4%) não dispensa o teste genético, porque nos lactentes com menos de 6 meses os genes da tolerância imunitária são pelo menos tão prováveis como a DM1 [2]. A ISPAD lista pelo menos nove genes de síndromes autoimunes com diabetes neonatal ou do lactente com autoanticorpos (AIRE, CTLA4, FOXP3, IL2RA, ITCH, LRBA, STAT1, STAT3, STAT5B). A síndrome IPEX deve ser considerada num lactente do sexo masculino com diarreia, eczema e diabetes autoimune, e o tratamento assenta na imunossupressão ou no transplante de progenitores hematopoiéticos [2]. As tregopatias cursam com diabetes autoimune e autoanticorpos, ao passo que na 6q24-TNDM os anticorpos anti-ilhéus estão ausentes e na SWR não há autoimunidade [2, 13, 22].

6.2. Transitória contra permanente

Ao diagnóstico neonatal é difícil distinguir a TNDM da PNDM [1]. A 6q24-TNDM tem RCIU mais grave, apresentação mais precoce, ausência de cetose e remissão mais rápida; na TNDM por KATP, a remissão é mais tardia e a recidiva mais precoce, e pode haver CAD [2, 95]. Como algumas variantes de KCNJ11 causam as duas formas, o genótipo nem sempre prediz a evolução, e as variantes do canal KATP de TNDM podem manifestar-se pela primeira vez no adulto como diabetes de herança dominante [1, 95].

6.3. Síndrome de Wolcott-Rallison e outras doenças com envolvimento hepático ou ósseo

A SWR deve ser considerada em todo o lactente com PNDM aparentemente isolada, sobretudo com consanguinidade, porque a diabetes pode preceder as alterações esqueléticas e hepáticas [1, 2]. O atlas de displasias ósseas considera-a o diagnóstico de primeira linha numa criança com diabetes de início precoce e pais consanguíneos, mesmo antes das alterações ósseas; a displasia epifisária múltipla distingue-se pelo menor envolvimento vertebral e pela ausência de diabetes precoce [72]. A ausência de variante de EIF2AK3 numa criança com diabetes precoce e displasia epifisária sem as restantes complicações sugere heterogeneidade genética [72]. Na insuficiência hepática aguda recorrente com febre, o painel deve incluir NBAS, RINT1, SCYL1, LARS1 e EIF2AK3 [151]. Em EIF2B1, a disfunção hepática é transitória e menos grave, e não há displasia esquelética [4].

6.4. Diabetes com surdez, anemia ou atrofia ótica

A TRMA distingue-se da síndrome de Wolfram (WFS1), da síndrome de Wolfram tipo 2 (CISD2, com surdez só de altas frequências e úlceras gastrointestinais) e das doenças mitocondriais com diabetes e surdez pela anemia macrocítica com medula megaloblástica e pela resposta à tiamina; os megaloblastos com sideroblastos em anel distinguem-na das anemias metabólicas e nutricionais, e o diferencial adquirido é a síndrome mielodisplásica [21]. Na síndrome de Wolfram, a diabetes com atrofia ótica progressiva antes dos 16 anos define o diagnóstico; a diabetes surge em média aos 6 anos e a perda visual cerca de 4 anos depois, podendo ser confundida com retinopatia [2]. A síndrome de Pearson associa DN, anemia sideroblástica, citopenias e insuficiência pancreática exócrina [123, 124]. Na diabetes mitocondrial por m.3243A>G, rara na infância (menos de 1%), cerca de 20% apresentam-se de forma aguda, incluindo cetoacidose, e a transmissão é materna [2].

6.5. Erros inatos do metabolismo e resistência à insulina

Os defeitos da cetólise podem simular DN, pela cetoacidose com hiperglicemia [159]. A hiperglicemia neonatal é um sinal de apresentação metabólica descrito no Saudubray, que associa IER3IP1, PTF1A e WFS1 a diabetes com microcefalia e malformações cerebrais [159]. Na Itália, entre 104 doentes com DN em 2024, 7 tinham resistência congénita grave à insulina (6 com INSR bialélico e 1 com BSCL2); no Sudão, 2 de 37 tinham lipodistrofia generalizada por AGPAT2; e um doente com síndrome SHORT por PIK3R1 p.Arg649Trp teve diabetes aos 5 dias com remissão às 6 semanas [4].

6.6. Diferencial com a diabetes de início mais tardio

Depois dos 6 meses, a diabetes monogénica entra no diferencial da DM1 pelos critérios da ISPAD (história familiar num progenitor, ausência de autoanticorpos, péptido C detetável numa remissão prolongada) e inclui o MODY, a diabetes por HNF1B, a síndrome de Wolfram, a diabetes mitocondrial, as formas exócrinas (CEL, CFTR, PRSS1, SPINK1) e as síndromes por TRMT10A e DNAJC3 [2]. A doença por HNF1B não responde bem às sulfonilureias, pela resistência hepática à insulina, e precisa de insulina precoce [2].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e avaliação inicial

O GeneReviews nota que não há diretrizes de prática clínica dedicadas apenas à PNDM e remete para a diretriz da ISPAD de 2022, que é a referência para o teste, a escolha da sulfonilureia e a sua dose; os protocolos de transferência para glibenclamida do laboratório de Exeter, citados pelo GeneReviews e pela ISPAD como recurso de referência, servem de algoritmo operacional [1, 2, 88]. Exceto nas formas por canal KATP e em parte das formas por SLC19A2, todas as causas de DN se tratam com insulina subcutânea [2]. Após o diagnóstico, o GeneReviews recomenda acompanhamento por endocrinologia pediátrica, ecografia renal nas formas por HNF1B, avaliação do desenvolvimento (com neurologia e eletroencefalograma se houver suspeita de convulsões) nas formas por KCNJ11, MNX1, NEUROD1 e NKX2-2, imagem pancreática e avaliação exócrina (elastase fecal, vitaminas lipossolúveis séricas) nas formas por HNF1B, PDX1, PTF1A e RFX6, aconselhamento genético e apoio à família, incluindo serviço social e enfermagem domiciliária [1]. Na 6q24-TNDM, a avaliação inicial inclui peso, comprimento e perímetro cefálico, glicemia e péptido C, avaliação da macroglossia e do seu impacto na alimentação, da hérnia umbilical e da fala e, na duplicação 6q ou na MLID por ZFP57, avaliação do desenvolvimento, exame neurológico, eletroencefalograma se houver suspeita de convulsões, RM cerebral se houver atraso ou hipotonia, ecocardiograma, audiologia, oftalmologia, ecografia renal e doseamento de cálcio, fosfato e paratormona [13].

7.2. Tratamento agudo e insulinoterapia no lactente

Na apresentação, sobretudo com cetoacidose, a reidratação imediata e a insulina intravenosa em perfusão constituem o tratamento inicial; a insulina subcutânea começa quando o lactente está estável e tolera a alimentação oral [1]. Na 6q24-TNDM, a insulina intravenosa passa a subcutânea o mais cedo possível, muitas vezes em duas semanas, frequentemente diluída ou em bomba; alguns lactentes só precisam de reidratação, e a necessidade de insulina não é superior à das formas comuns de diabetes [13]. A cetoacidose contraindica a glibenclamida, e o seu tratamento de referência é a insulina intravenosa contínua com soro fisiológico [24]. Nos lactentes leves para a idade gestacional ou com insuficiência exócrina, o aporte calórico deve ser elevado [1, 13].

Os dados sobre preparações de insulina em lactentes são escassos. As insulinas de ação prolongada sem pico (glargina, detemir) podem funcionar melhor em lactentes pequenos, e alguns centros preferem a perfusão subcutânea contínua por bomba, por ser mais segura, fisiológica e exata. Os análogos rápidos (lispro, asparte) e a insulina regular devem ser evitados em bólus, exceto em perfusão contínua intravenosa ou subcutânea, pelo risco de hipoglicemia grave; a insulina NPH tem duração mais curta no lactente. Com necessidades muito baixas recorre-se a insulina diluída a 5 ou 10 U/mL, com extrema cautela para evitar erros de dose. O alvo proposto pelo GeneReviews é uma glicemia de 70–180 mg/dL durante mais de 70% do dia e HbA1c inferior a 7,0%, ponderado contra o risco de hipoglicemia prolongada, sobretudo antes dos 6 anos, com individualização nas crianças que não exprimem sintomas de hipoglicemia [1]. As doses de insulina titulam-se pela glicemia e não têm valor fixado em diretriz; como referência observacional, os doentes da coorte francesa recebiam em mediana 0,6 UI/kg/dia (intervalo interquartil de 0,34 a 0,8) antes de passarem à glibenclamida, e na TNDM por canal KATP um bom controlo com menos de 0,5 U/kg/dia indica secreção endógena significativa [95, 142].

A bomba de insulina permite o doseamento exato de que os lactentes pequenos precisam; estão descritos sistemas com sensor e suspensão preditiva da administração perante hipoglicemia em três doentes, e sistemas híbridos de ansa fechada com insulina diluída na TNDM com necessidades diárias muito baixas, sem hipoglicemia significativa (relatos de caso) [4]. Em 2026 foi publicada a implementação de um sistema híbrido de ansa fechada aos 29 dias de vida (secção 10), e uma equipa portuguesa da Unidade Local de Saúde de Santa Maria, em Lisboa, descreveu o uso de monitorização contínua da glicose e de bomba integrada com sensor numa TNDM de início precoce [156, 160]. Em contexto de recursos limitados, a insulina NPH basal isolada, sem bólus, controlou em 7 dias um recém-nascido com RCIU (1,5 kg; glicemia de 640 mg/dL) e permitiu o aleitamento materno exclusivo, enquanto a desnutrição grave com acidose metabólica atrasou o controlo para 40 dias, contra 5 a 7 nos restantes [158].

Nenhuma insulina tem autorização para recém-nascidos, pelo que o seu uso na DN antes de 1 ano é fora das condições do rótulo; a diluição tem suporte de rótulo apenas para a insulina lispro nos Estados Unidos.

Fontes: RCM da EMA e rótulos da FDA; o esquema clínico segue o GeneReviews e a ISPAD [1, 2, 161, 162].

7.3. Sulfonilureias na diabetes neonatal por KCNJ11 e ABCC8

A ISPAD recomenda o tratamento com sulfonilureia, sobretudo com glibenclamida (também designada gliburida), na DN por KCNJ11 e ABCC8 (grau B), e assinala que a glibenclamida melhorou significativamente as anomalias neurológicas e neuropsicológicas destes doentes, com maior benefício quando iniciada mais cedo (grau B) [2]. Cerca de 90% dos doentes com variantes ativadoras do canal KATP passam da insulina para a sulfonilureia oral, um uso fora das condições do rótulo quando se empregam comprimidos; o laboratório de Exeter refere mais de 2 500 doentes transferidos com sucesso no mundo entre 2004 e 2023, com taxas de 85 a 90% na PNDM por canal KATP, dependentes da variante e da idade, e maiores em crianças do que em adultos [2, 61, 88]. A ADA indica que 30 a 50% das pessoas com DN por canal KATP melhoram a glicemia com sulfonilureias em dose alta, valor que diverge do da ISPAD, do RCM do Amglidia® e do ensaio de Pearson, todos próximos de 90%; adota-se a ISPAD como referência e regista-se a divergência [2, 23, 24, 61].

A glibenclamida fecha o canal KATP por ligação ao SUR1, por via independente do ATP, e permite à célula β responder às incretinas (secção 2.2). A experiência publicada é quase toda com glibenclamida, escolhida por não ser seletiva, atuando em todos os tecidos que expressam o canal, e por ser mais potente; a gliclazida e a glimepirida foram usadas, podem ser menos eficazes e não têm benefício neurológico descrito, e a gliclazida liga-se apenas ao SUR1 do pâncreas e dos neurónios, enquanto a glibenclamida se liga também ao SUR2A do coração e do músculo. Para converter para outra sulfonilureia, Exeter compara a dose máxima de adulto dessa sulfonilureia com 10 mg de glibenclamida [88, 95]. A sulfonilureia atravessa a barreira hematoencefálica, mas as concentrações atingidas no líquido cefalorraquidiano podem limitar o benefício neurodesenvolvimental; em roedores, a glibenclamida sistémica não atinge níveis terapêuticos no cérebro, e foram propostos outros agentes para esse fim [2].

A dose de referência é a da diretriz: a ISPAD indica que a dose de glibenclamida necessária, calculada pelo peso, é superior à usada em adultos com DM2, tipicamente cerca de 0,5 mg/kg/dia, com valores até 2,3 mg/kg/dia descritos ocasionalmente, e depende sobretudo da idade de início e da variante; muitos doentes reduzem progressivamente a dose depois da transição, mantendo bom controlo [2, 163, 164]. O GeneReviews refere «0,4–1,0 mg/kg/dia de glibenclamida ou 0,5–2,5 mg/kg/dia de gliburida», duas faixas da mesma substância provenientes de séries diferentes, e não duas doses distintas [1, 2]. Nas séries de longo prazo, a dose mediana desceu de 0,30 para 0,23 mg/kg/dia nos doentes com KCNJ11, entre o primeiro e o décimo ano, e de 0,37 para 0,25 mg/kg/dia nos doentes com ABCC8 [4, 144, 145]. Em Exeter, a dose de manutenção mediana é de cerca de 0,3 mg/kg/dia (0,1 a 1,2), contra cerca de 0,07 mg/kg/dia na DM2 do adulto, e estão descritas doses até 2,8 mg/kg/dia; nas variantes com traços neurológicos recomenda um mínimo de 0,5 mg/kg/dia, com muitos doentes a necessitar de 1 mg/kg/dia [88, 133]. A semivida é longa, as concentrações sobem mesmo com dose estável, a dose não se ajusta à refeição nem à glicemia pré-prandial, ao contrário da insulina, e com o crescimento a dose aumenta para manter os mg/kg/dia [88].

A transferência faz-se logo que a variante é identificada, idealmente nos primeiros 6 meses de vida, período associado a melhor desfecho neurológico [2, 133]. O RCM do Amglidia® e os protocolos de Exeter descrevem esquemas equivalentes, com a mesma dose inicial, o mesmo degrau de aumento e o mesmo limiar glicémico pré-dose, aplicados diariamente em internamento ou semanalmente em ambulatório, e retiram a insulina à medida que a glicemia desce, começando pela de ação longa (quadro 7.3) [24, 88, 165]. Exeter prefere o ambulatório antes dos 12 meses, porque a resposta glicémica é lenta e a depuração renal alterada prolonga a semivida, o que leva o esquema de internamento a subir a dose mais depressa do que o necessário; quando a dose sobe devagar, cada degrau atinge o efeito completo ao fim da semana e a redução da insulina torna-se mais fácil de gerir [165]. A dose-alvo e a decisão de reduzir a insulina dependem da taxa de transferência descrita para a variante, que se obtém junto do laboratório de diagnóstico ou nas séries de referência [88]. O protocolo datado de Exeter, de 9 de junho de 2023, inclui o apêndice sobre os efeitos no cérebro: cerca de 20% dos doentes com DN por KCNJ11 ou ABCC8 têm atraso do desenvolvimento, e nestes recomenda-se um mínimo de 0,5 mg/kg/dia, com muitos doentes a necessitar de 1 mg/kg/dia e alguns a tomar até 2 mg/kg/dia; nos doentes já com dificuldades estabelecidas, as melhorias são pequenas, em áreas como a concentração e a fala, e o melhor desfecho obtém-se quando a sulfonilureia é iniciada nos primeiros 6 meses de vida, pelo que o apêndice recomenda identificar as variantes de risco elevado e tratar cedo com cerca de 1 mg/kg/dia [165]. O mesmo documento assinala que a hipoglicemia grave é extremamente rara apesar das doses altas, sem casos em 700 anos-doente de seguimento, que cerca de metade dos doentes com traços neurológicos melhora ao iniciar a sulfonilureia e que a melhoria neurológica é mais marcada nos tratados em lactentes; recorda ainda que se trata de orientações clínicas testadas num número relativamente pequeno de doentes, cuja aplicação cabe ao médico assistente [165].

Quadro 7.3. Transferência da insulina para a glibenclamida na PNDM por KCNJ11 e ABCC8: passos, doses, critérios de redução da insulina, monitorização e formulação, segundo a ISPAD 2022, o protocolo de Exeter de 9 de junho de 2023 e o RCM do Amglidia®. As doses são totais diárias, em duas tomas antes das refeições ou mamadas, salvo indicação em contrário; 7 mmol/L correspondem a 126 mg/dL.

Na TNDM por canal KATP, a secreção endógena é significativa e os doentes são muito sensíveis à sulfonilureia: antes da remissão, em lactentes e crianças com menos de 2 anos, Exeter recomenda começar com 0,05 mg/kg/dia repartidos por duas tomas, em solução preparada com água para preparações injetáveis, com subida lenta, notando que a hipoglicemia é rara mesmo nesta dose e que, semanas a meses depois, a remissão obriga a reduzir e suspender; na recidiva ou na apresentação tardia entre os 10 e os 40 anos, usa-se 0,05 mg/kg/dia nas crianças e, nos adultos, glibenclamida de 0,625 a 1,25 mg (um quarto a meio comprimido) ou gliclazida de 20 a 40 mg, como na diabetes por HNF1A, subindo até à dose habitual de adulto (sem dose máxima pediátrica definida na fonte, que nota que as doses necessárias ficam abaixo da dose máxima do adulto ajustada ao peso) e acrescentando depois insulina basal ou outros antidiabéticos orais se a resposta diminuir [95]. Antes da prova de sulfonilureia, confirma-se o péptido C pós-prandial, tipicamente superior a 200 pmol/L [95].

Em 6q24-TNDM, a revisão sistemática de tratamento de precisão identificou 7 doentes sem resposta à sulfonilureia, que mantiveram insulina, e 9 que suspenderam a insulina; a coorte francesa com suspensão oral demonstrou segurança em recém-nascidos, mas o controlo glicémico adequado é essencial mesmo que a insulina se mantenha [13, 142, 166]. Em GCK bialélico, está descrito um efeito benéfico ligeiro das sulfonilureias em alguns doentes, não em todos [1]. Na SWR, a sulfonilureia não se aplica: dois doentes receberam glibenclamida empírica por suspeita de DN por canal KATP, sem resposta [20, 22].

Os efeitos adversos descritos nesta população são poucos. A ISPAD cita apenas diarreia transitória e coloração dos dentes [2]. Num seguimento de mais de 10 anos de 81 doentes com PNDM por KCNJ11, 11 (14%) tiveram efeitos adversos e nenhum suspendeu o fármaco: 9 com perturbação gastrointestinal (diarreia ou náusea transitórias no início ou ao subir a dose), 1 com esteatose hepática inicial, 1 com coloração dentária e 2 com leucopenia ligeira transitória; como as doses excedem o máximo recomendado no adulto, não se podem excluir efeitos ainda não reconhecidos [88, 145]. A página de Exeter sobre a TNDM assinala alergia cutânea em 1 a 5% e perturbações gastrointestinais em 1 a 2%, com alterações hematológicas muito raras [95]. A doença celíaca pode causar falência secundária da sulfonilureia não explicada por má adesão [2]. Sob sulfonilureia, a secreção de insulina depende sobretudo da ingestão alimentar por vias independentes do canal KATP, e refeições só de hidratos de carbono ou só de proteína e gordura produzem respostas semelhantes, pelo que se recomenda incluir hidratos de carbono na maioria das refeições para evitar hipoglicemia pós-prandial [2]. Glicemias ocasionais superiores a 20 mmol/L (360 mg/dL) sem explicação, que depois estabilizam, são descritas; na doença intercorrente sem vómitos mantém-se a sulfonilureia, e com vómitos e hiperglicemia acrescenta-se insulina rápida [88].

Na adolescência pode haver perda aparente de eficácia: um doente japonês com DN por KCNJ11 recuperou o controlo com um aumento substancial da dose, em vez da reintrodução de insulina, o que justifica reavaliar a dose nesta idade [4]. Foram descritos casos de associação de incretinas: a sitagliptina permitiu suspender a insulina num doente japonês de 24 anos com DN por KCNJ11 de longa duração, e numa mulher com PNDM por KCNJ11 em que a sulfonilureia tinha sido iniciada tardiamente, a sitagliptina permitiu suspender a insulina e o semaglutido, 0,25 mg por semana durante 5 anos de seguimento, manteve a HbA1c entre 6,1 e 6,5% com redução de 60% da dose de glibenclamida e sem hipoglicemia grave, com subida transitória e reversível da HbA1c quando o semaglutido foi interrompido (casos isolados, uso fora de indicação) [4, 167]. Exeter sugere considerar a adição de sitagliptina quando o controlo não é ideal [88].

7.4. Formulações de glibenclamida e estado regulamentar

A suspensão oral pediátrica Amglidia®, nas concentrações de 0,6 mg/mL e 6 mg/mL, recebeu designação de medicamento órfão na UE em 15 de janeiro de 2016 e autorização de introdução no mercado por procedimento centralizado em 24 de maio de 2018, como medicamento híbrido com referência no Daonil® (comprimidos); a informação do produto foi atualizada em 6 de dezembro de 2023 e o plano de gestão do risco foi publicado pela EMA em 11 de maio de 2026 [24]. A indicação aprovada é o tratamento da diabetes neonatal em recém-nascidos, lactentes e crianças, com a nota de que as sulfonilureias são eficazes nos doentes com variantes dos genes do canal KATP e na TNDM relacionada com 6q24 [24]. O RCM indica uma dose média de manutenção esperada de 0,2 a 0,5 mg/kg/dia, admite doses até 2,8 mg/kg/dia sem reações adversas descritas, sugere que três a quatro tomas diárias podem melhorar o controlo e determina a suspensão quando não há melhoria da insulinoterapia, do controlo glicémico e do quadro neurológico [24]. Pelo teor de benzoato (E211), não se devem exceder 1 mL/kg/dia, pelo que a concentração de 0,6 mg/mL não serve para doses acima de 0,6 mg/kg/dia; o RCM inclui uma tabela com o peso máximo para cada posologia nessa concentração (até 10 kg, 0,6 mg/kg/dia; 11–12 kg, 0,5; 13–15 kg, 0,4; 16–20 kg, 0,3) e obriga a prescrever em mL indicando a concentração, com seringas de 1 mL (graduação de 0,05 mL) e de 5 mL (0,1 mL) [24]. A administração faz-se diretamente na boca com a seringa, 15 minutos antes da mamada, sem agitar e evitando a sonda de alimentação; a validade é de 3 anos e de 30 dias após a abertura [24].

A suspensão não é bioequivalente aos comprimidos com a mesma quantidade de glibenclamida, mesmo esmagados: a concentração máxima é cerca de 40% superior à do comprimido esmagado de Daonil® 5 mg (201,71 e 206,93 contra 148,34 ng/mL), a biodisponibilidade relativa é de 121,6% para a concentração de 0,6 mg/mL e de 114,1% para a de 6 mg/mL, e o tempo até à concentração máxima é de 2,5 contra 3 horas; a taxa de conversão entre comprimidos micronizados e suspensão não está estabelecida [24]. O resumo do EPAR dirigido ao público refere um nível semelhante no estudo em 18 adultos saudáveis, divergência em que prevalece o RCM. Esta diferença explica que as doses de manutenção observadas com a suspensão sejam inferiores às dos comprimidos.

Nos Estados Unidos, a gliburida em comprimidos está indicada apenas como adjuvante da dieta e do exercício em adultos com DM2, e o rótulo declara que a segurança e a eficácia em doentes pediátricos não foram estabelecidas; não existe formulação líquida aprovada pela FDA, pelo que o tratamento da DN é fora de indicação, com comprimidos esmagados ou suspensões preparadas em farmácia [168]. A dose do rótulo norte-americano para adultos é de 2,5 a 5 mg/dia ao pequeno-almoço no início (1,25 mg/dia nos mais sensíveis) e de 1,25 a 20 mg/dia na manutenção, com aumentos semanais não superiores a 2,5 mg; 20 mg/dia num adulto de 70 kg correspondem a cerca de 0,29 mg/kg/dia, muito abaixo das doses usadas na DN, que Exeter descreve como duas a quatro vezes superiores às da DM2 [88, 168]. A designação de medicamento órfão da suspensão nos Estados Unidos em 2016, referida pela coorte francesa, não foi confirmada na base de dados da FDA, e não há autorização de comercialização nesse país [142].

Em Portugal, a pesquisa no Infomed do INFARMED devolveu como medicamentos autorizados com glibenclamida isolada os comprimidos genéricos Glibenclamida Generis de 2,5 mg e 5 mg, além da associação Glucovance® com metformina; o Amglidia® tem autorização centralizada válida em Portugal, mas a comercialização nacional não foi confirmada nesta pesquisa [24, 169]. O RCM nacional dos comprimidos, aprovado em 25 de setembro de 2023, indica-os na DM2 do adulto, com dose habitual de 5 a 10 mg/dia, não recomendada acima de 15 mg/dia, e contraindica-os em crianças e adolescentes com menos de 18 anos, além da gravidez, amamentação, DM1, cetoacidose, insuficiência renal ou hepática graves e uso concomitante de bosentano; o seu uso na DN em Portugal é, portanto, não só fora de indicação como contrário a uma contraindicação do rótulo nacional, e a alternativa com indicação pediátrica é o Amglidia® [169]. No Brasil, os dados abertos da ANVISA mostram registos ativos de glibenclamida isolada em comprimidos (Daonil® e vários genéricos e similares) e nenhum registo de suspensão oral de glibenclamida nem do Amglidia®; o texto das bulas não foi consultado, pelo que a indicação pediátrica brasileira não foi verificada e o uso na DN se faz com comprimidos esmagados ou preparações manipuladas [170].

Fontes: EPAR e RCM do Amglidia®, rótulo da FDA para a gliburida, RCM do INFARMED e dados abertos da ANVISA [24, 168–170].

No Reino Unido, a Exeter descreve dificuldades de abastecimento de glibenclamida e o recurso à importação, com comprimidos de 2,5 e 5 mg de origem canadiana ou embalagens importadas de França, e indica a preparação hospitalar de uma suspensão a 2,5 mg/mL em diluente de goma xantana, com validade de 90 dias, estável também em água, além de cápsulas de menor dosagem preparadas na farmácia; a suspensão comercial francesa é descrita como muito dispendiosa, e os resultados publicados foram obtidos sobretudo com soluções preparadas ou comprimidos esmagados [88, 171]. A página de Exeter sobre a TNDM afirma que nenhuma sulfonilureia está autorizada em crianças, afirmação anterior à autorização europeia do Amglidia® [95].

As contraindicações e precauções do RCM europeu são a hipersensibilidade à glibenclamida, a outras sulfonilureias ou a sulfonamidas, a cetoacidose, a porfiria, o uso de bosentano e a insuficiência renal ou hepática graves; não deve usar-se na DM1 autoimune [24]. No défice de G6PD foi descrita anemia hemolítica aguda, pelo que se recomenda fortemente uma alternativa e, se tal não for possível, vigilância da hemólise. A hipoglicemia pode ser grave e prolongada, exigindo glicose durante vários dias, e a dose deve reduzir-se com glicemias abaixo de 4 mmol/L (72 mg/dL). A diarreia inicial ao subir a dose cede se o tratamento for mantido, a náusea não obriga a reintroduzir insulina e os vómitos importantes justificam insulina rápida até cessarem. O benzoato pode agravar a icterícia neonatal por deslocar a bilirrubina da albumina [24]. Em caso de sobredosagem com coma hipoglicémico, o RCM indica glicose intravenosa de 0,5 g/kg em solução a 30%, seguida de solução a 10% para manter a glicemia acima de 100 mg/dL (5,5 mmol/L), com vigilância durante pelo menos 48 horas; a diálise não traz benefício [24]. A glibenclamida é potenciada por anticoagulantes orais, fenitoína, salicilatos, anti-inflamatórios não esteroides, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, betabloqueantes (que também mascaram a contrarregulação), claritromicina, cotrimoxazol, fluoxetina, inibidores da monoaminoxidase, miconazol, quinolonas, insulina e outros antidiabéticos, e atenuada por acetazolamida, simpaticomiméticos, barbitúricos, bloqueadores dos canais de cálcio, corticosteroides, diazóxido, diuréticos, glucagom, isoniazida, estrogénios, progestagénios, fenotiazinas, rifampicina e hormonas tiroideias; aumenta as concentrações de ciclosporina, e o colesevelam reduz a sua absorção, pelo que deve ser administrada pelo menos 4 horas antes [24].

A farmacocinética explica várias regras práticas: a absorção é rápida, o efeito surge em 2,5 horas e dura até 15 horas, a semivida é de 5 a 10 horas (cerca de 8 horas com a suspensão), a ligação à albumina é de 99%, o metabolismo é hepático e completo pela CYP2C9 em três metabolitos inativos excretados na bílis (60%) e na urina (40%), com eliminação completa em 45 a 72 horas; a insuficiência hepática prolonga a eliminação e a função renal não tem efeito acima de uma depuração de creatinina de 30 mL/min [24]. A concentração mínima ativa é de 30 a 50 ng/mL [24].

7.5. Ensaios e dados de eficácia a longo prazo

Fontes: registos do ClinicalTrials.gov, secção 5.1 do RCM do Amglidia®, ISPAD e as publicações correspondentes [2, 24, 61, 142, 144, 145, 172].

Estes estudos não são comparáveis entre si: diferem na população, na formulação, no tempo de doença antes da transferência e no desfecho. O ensaio fundador e os estudos de longo prazo não são aleatorizados nem têm grupo de controlo com insulina, o NEOGLI é um estudo de fase II unicêntrico, aberto e não aleatorizado com 10 doentes, e a coorte francesa é retrospetiva, com amostra pequena, três quartos de origem europeia, titulação não padronizada e seguimento variável, com dois autores que declararam ser consultores no desenvolvimento do Amglidia® e acionistas da empresa [24, 142]. Os valores de HbA1c já eram próximos do alvo antes da mudança de formulação, pelo que a ausência de diferença significativa nesse estudo não mede a eficácia da sulfonilureia, mas a equivalência clínica entre formulações. As taxas de resposta de 90% derivam de doentes com variantes do canal KATP selecionadas, e não se aplicam às restantes causas de DN. Não foram encontrados ensaios de intervenção farmacológica dirigidos à SWR, à 6q24-TNDM, à TRMA ou às agenesias pancreáticas, nem ensaios suspensos ou retirados específicos da DN; uma pesquisa negativa não demonstra inexistência [172].

Na coorte francesa da suspensão oral, a dose inicial mediana foi de 0,16 mg/kg/dia (intervalo interquartil de 0,05 a 0,30; 0,19 nos doentes com KCNJ11, 0,10 nos ABCC8 e 0,08 no doente com 6q24), com três tomas diárias nos KCNJ11 e duas nas restantes, e a última dose foi de 0,07 mg/kg/dia; a dose absoluta inicial mediana foi de 1,4 mg/dia (0,9 a 3,5; mínimo de 0,03 e máximo de 8,85). Treze doentes (48%) tinham usado antes comprimidos esmagados, em mediana 0,35 mg/kg/dia durante 3 meses, com HbA1c de 6,75% para 6,36% na passagem à suspensão (p = 0,41), mas com variações individuais até 2,3 pontos percentuais. A altura aumentou 1,28 DP (p = 0,099) e o peso 0,71 DP (p = 0,072). Em termos de segurança, houve duas hipoglicemias graves, ambas em períodos de ingestão reduzida (um doente com défice intelectual que recusou alimentos e outro com anorexia de causa psiquiátrica na adolescência), e diarreia em três, persistente num, que levou à suspensão aos 3 meses, com tolerância posterior aos comprimidos; não houve hipersensibilidade, insuficiência renal ou hepática, coloração dentária nem complicações da diabetes. Os autores calcularam 0,027 hipoglicemias graves por doente-ano, valor que compararam com 0,19 numa série pediátrica de DM1 de 2002 e 0,0559 numa série de DM1 com ansa fechada de 2025, comparação indireta entre populações e épocas diferentes [142]. As reações adversas listadas no RCM, observadas com a suspensão ou com comprimidos esmagados na DN, são muito frequentes para neutropenia, hipoglicemia, diarreia transitória, dor abdominal, vómitos, dispepsia, aumento transitório das transaminases e erupção cutânea, e frequentes para visão turva e coloração dentária; em adultos tratados com outros produtos descreveram-se fotossensibilidade, reações cutâneas graves, anafilaxia, citopenias, agranulocitose, anemia hemolítica e aplasia medular [24].

7.6. Tratamento das formas não respondedoras a sulfonilureia

Na 6q24-TNDM, a insulina suspende-se quando a glicemia estabiliza, geralmente aos 3 a 6 meses, raramente aos 12 a 18 meses; na recidiva, o tratamento pode ser só dietético, com antidiabéticos orais ou com insulina, em dose inferior à da DM1 por haver secreção residual, e as sulfonilureias ou a dieta bastam em vários doentes; quando a sulfonilureia é insuficiente, outros agentes não insulínicos são úteis, e os análogos do GLP-1 podem ser eficazes [13]. A metformina melhorou o controlo numa rapariga japonesa de 10 anos com recidiva e resistência à insulina marcada [4]. A metformina em comprimidos está indicada no rótulo norte-americano como adjuvante da dieta e do exercício em adultos e em doentes pediátricos a partir dos 10 anos com DM2, com dose inicial de 500 mg duas vezes por dia às refeições e aumentos semanais de 500 mg até ao máximo de 2 000 mg por dia em duas tomas, o que fornece a posologia de referência para um adolescente com recidiva de 6q24-TNDM, por analogia com a DM2, declarada como extrapolação [173]. Dois irmãos com duplicação 6q24 foram tratados com sulfonilureia até à idade adulta, aos 40 e 43 anos [142].

Na SWR, a insulina é vitalícia desde o diagnóstico, intravenosa com a reidratação e depois subcutânea; a bomba é recomendada, sobretudo nos lactentes pequenos e perante hipoglicemias recorrentes atribuídas à gliconeogénese hepática comprometida, e os alvos glicémicos são deliberadamente menos apertados, porque a hipoglicemia pode precipitar deterioração aguda [20, 22, 174]. Nenhum fármaco reverte a insuficiência hepática. O transplante hepático, isolado ou combinado com pâncreas ou rim, pode salvar a vida e melhorar o desfecho: na série de 189 doentes foram transplantados 9 (4,8%), com idade mediana de 42 meses (6 só do fígado, 1 fígado e pâncreas, 2 fígado, pâncreas e rim), todos vivos num seguimento mediano pós-transplante de 24 meses e máximo de 14 anos, e nos doentes com lesão ou insuficiência hepática aguda a sobrevivência foi melhor com transplante (p = 0,0057) [22]. Os autores recomendam procurar o transplante hepático, sobretudo depois de crises hepáticas prévias, consideram o transplante combinado de fígado e pâncreas uma opção para a diabetes difícil, por corrigir também a insuficiência exócrina, e consideram incerto o papel do rim; na ausência de acesso a transplante, descrevem como ponte as medidas de suporte da insuficiência hepática aguda, incluindo técnicas de substituição renal e plasmaférese, e referem que a N-acetilcisteína «pode ser considerada», sem dados sistemáticos [22]. A revisão sistemática de 2025 sobre insuficiência hepática aguda recorrente pediátrica assinala que os ensaios de N-acetilcisteína na insuficiência hepática aguda pediátrica não associada a paracetamol não mostraram benefício e tiveram pior sobrevivência sem transplante a um ano [151]. Recomenda-se ainda evitar a anestesia geral sempre que possível e limitar fármacos e vacinas não estritamente necessários, pelo risco de insuficiência hepática ou renal secundária, ensinar as famílias a reconhecer precocemente um episódio hepático, tratar as fraturas e as deformidades com ortopedia pediátrica e vigiar tiroide, rim, hemograma e função exócrina [20, 22, 72, 174].

Na TRMA, a tiamina oral é o tratamento específico. O GeneReviews recomenda doses farmacológicas vitalícias de 50 a 100 mg/dia, e a mesma fonte, tal como a coorte internacional, assinala que não há benefício adicional acima de 150 mg/dia; o manual de doenças metabólicas indica 25 a 50 mg/dia como dose que produz geralmente boa resposta na anemia, na diabetes e nas arritmias [21, 25, 175]. Na coorte de Exeter, 15 doentes foram tratados com doses máximas de 25 a 300 mg/dia, iniciadas entre os 6 meses e os 14 anos, durante 2 a 17,5 anos (mediana de 4,7; total de 103,5 anos-doente), sem efeitos adversos até 300 mg/dia; houve benefício glicémico em 11 de 15 (7 com melhor HbA1c e menos insulina, 4 sem insulina), os respondedores eram mais novos ao diagnóstico (p = 0,042), ao teste genético (p = 0,01) e ao início da tiamina (mediana de 14 contra 158 meses; p = 0,007), e 10 dos 11 começaram antes dos 3 anos; a hemoglobina normalizou em 6 a 8 semanas em todos os anémicos, as plaquetas normalizaram, nenhum dos vivos voltou a precisar de transfusões e não houve efeito na audição nem nos outros traços extrapancreáticos [25]. A anemia recidiva se a tiamina for suspensa, e os eritrócitos mantêm macrocitose sob tratamento [21]. Com tratamento prolongado, a resposta pode diminuir, e doentes antes controlados podem tornar-se dependentes de transfusões e de insulina [175]. A diabetes trata-se com os meios habituais além da tiamina, que pode atrasar o seu início e reduzir a necessidade de insulina [21]. Não existe diretriz de sociedade com dose para a TRMA, nem rótulo de tiamina oral para esta indicação: em Portugal há tiamina injetável e derivados orais (benfotiamina, sulbutiamina), no Brasil o cloridrato de tiamina oral tem registo específico (Benerva® e outros) e nos Estados Unidos a tiamina oral é um suplemento sem rótulo de medicamento; a referência é, por isso, a evidência de coorte, que sustenta um teto útil de cerca de 150 mg/dia [21, 25, 170]. Nos irmãos ainda sem genótipo, o GeneReviews recomenda suplementar com 25 a 100 mg/dia, contra a dose diária recomendada de 1,5 mg/dia na população geral [21]. A surdez pode não ser prevenida pela tiamina, e está descrito o implante coclear [21].

Nas agenesias e hipoplasias pancreáticas, a ISPAD indica que as crianças necessitam de suplementos enzimáticos pancreáticos, sem especificar a dose [2]. Não há dose publicada para esta indicação, pelo que se usa a do rótulo por idade para a insuficiência pancreática exócrina, condição análoga: o rótulo norte-americano do Creon® (pancrelipase) recomenda, dos 0 aos 12 meses, 3 000 unidades de lipase (uma cápsula) por 120 mL de leite ou por mamada; dos 12 meses aos 4 anos, começar com 1 000 unidades de lipase/kg por refeição; e a partir dos 4 anos, 500 unidades/kg por refeição, sem exceder 2 500 unidades/kg por refeição, 10 000 unidades/kg por dia ou 4 000 unidades por grama de gordura por dia; doses altas associaram-se a colonopatia fibrosante, com estenose cólica em crianças com menos de 12 anos expostas a mais de 6 000 unidades/kg por refeição, e a cápsula deve ser aberta e o conteúdo misturado com alimento ácido mole, sem esmagar [176]. O RCM português do Kreon® indica as mesmas doses por idade na fibrose quística e 25 000 a 80 000 unidades por refeição nas outras causas de insuficiência exócrina, sem dose específica abaixo dos 12 meses [177]. A extrapolação, a partir da fibrose quística e do rótulo por idade, deve ser declarada no processo clínico. Vigiam-se as vitaminas lipossolúveis [1].

Na síndrome de Fanconi-Bickel, o tratamento é sintomático: reposição de água e eletrólitos, alcalinos, fosfato e vitamina D para a tubulopatia, restrição de galactose e aporte calórico adequado em refeições pequenas e frequentes com hidratos de carbono de absorção lenta, o que pode melhorar o crescimento [49, 119]. O amido de milho cru teve efeito benéfico numa descrição inicial, mas o manual de doenças metabólicas considera a alimentação noturna contínua por sonda superior ao amido cru; a frutose, absorvida pelo GLUT5 e com metabolismo preservado, é uma fonte alternativa de hidratos de carbono, e a insulina reserva-se para a diabetes [49, 119].

Nas formas autoimunes monogénicas, o tratamento inclui imunossupressores (sirolímus ou corticosteroides) ou transplante alogénico de progenitores hematopoiéticos com condicionamento de intensidade reduzida, recomendado na síndrome IPEX: a sobrevivência é semelhante com as duas abordagens, mas a sobrevivência livre de doença e a qualidade de vida são melhores com o transplante [2]. Na doença por ganho de função de STAT3, quase todos os doentes da série de 13 precisaram de imunossupressão intensa, 2 receberam transplante de progenitores hematopoiéticos e o bloqueio da IL-6 melhorou a artrite num doente; numa série de 6 doentes com autoimunidade grave tratados com inibidores das JAK (5 com ruxolitinib e 1 com tofacitinib), todos tratados também com tocilizumab antes, durante ou depois do inibidor (quando dado antes, isolado, não tinha sido eficaz), as citopenias autoimunes melhoraram em 4 e a linfo-histiocitose hemofagocítica entrou em remissão, mas 2 doentes morreram (um com pneumonia por Pneumocystis jirovecii e sépsis, outro com doença pulmonar terminal), e os autores recomendaram profilaxia com aciclovir; são séries pequenas sem dose definida para a DN, e a decisão cabe à imunologia [115]. No défice de LRBA, o abatacept (Orencia®), proteína de fusão de CTLA4 com imunoglobulina, melhorou a doença pulmonar intersticial e a enterite grave numa série de 9 doentes, e na haploinsuficiência de CTLA4 as opções revistas incluem as proteínas de fusão de CTLA4, os inibidores de mTOR e o transplante de progenitores hematopoiéticos; também aqui não há dose definida para a DN, e o esquema segue a imunologia [75, 76]. Na síndrome por GLIS3 trata-se o hipotiroidismo com levotiroxina, o glaucoma com colírios (timolol, latanoprost, dorzolamida) ou cirurgia, e a cirrose biliar progressiva pode exigir transplante hepático, com pós-operatório difícil pela diabetes lábil e pela doença renal [20]. Nas formas com hipotiroidismo congénito, o consenso europeu de 2020–2021 recomenda iniciar levotiroxina oral uma vez por dia com até 15 µg/kg/dia: 10 a 15 µg/kg/dia nas formas graves (T4 livre <5 pmol/L com TSH elevada) e cerca de 10 µg/kg/dia nas ligeiras, com 5 a 10 µg/kg/dia a considerar quando a T4 livre é normal para a idade [178]; a primeira reavaliação faz-se uma a duas semanas depois do início [179]. O rótulo norte-americano diferencia a dose inicial por idade: 10 a 15 µg/kg/dia dos 0 aos 3 meses, 8 a 10 dos 3 aos 6 meses, 6 a 8 dos 6 aos 12 meses, 5 a 6 dos 1 aos 5 anos, 4 a 5 dos 6 aos 12 anos, 2 a 3 acima dos 12 anos com crescimento e puberdade incompletos e 1,6 µg/kg/dia quando estão completos, com titulação a cada 2 semanas pela TSH e pela T4 livre [180]. Nas formas com epilepsia, usam-se antiepiléticos além da sulfonilureia quando as convulsões persistem no DEND por KCNJ11, e a dieta cetogénica controlou os espasmos num lactente com IER3IP1, com maior facilidade de cetoacidose na doença intercorrente [1, 20]. Nos lactentes com atraso do desenvolvimento, recomendam-se apoio do desenvolvimento, fisioterapia, terapia ocupacional, terapia da fala e comunicação aumentativa e alternativa, além dos programas de intervenção precoce de cada país [1, 13]. Na 6q24, a macroglossia é avaliada por otorrinolaringologia ou por equipa craniofacial, pela possibilidade de obstrução da via aérea, que nunca foi descrita com necessidade de tratamento, e a hérnia umbilical pode exigir cirurgia [13].

7.7. Situações especiais, gravidez e transição

Os fármacos a evitar são os análogos rápidos de insulina e a insulina regular em bólus no lactente, salvo em perfusão contínua, e a metformina na diabetes mitocondrial [1, 2]. Nas formas tratadas com glibenclamida, a cirurgia major exige passar a insulina, e o stress (trauma, cirurgia, infeção febril) pode exigir insulina temporária; na disfunção hepática ou renal ligeira a moderada a dose reduz-se, começando pela mais baixa [24]. Na SWR, a anestesia geral deve ser evitada sempre que possível [72, 174].

Nas mulheres com DN permanente, a gravidez deve ser acompanhada por endocrinologia e medicina materno-fetal, com o controlo glicémico recomendado para a diabetes na gestação, para prevenir complicações maternas, macrossomia e anomalias congénitas, e com ecografia de alta resolução e ecocardiografia fetal [1]. A insulina é tradicionalmente a base do tratamento; há relatos de segurança e eficácia da gliburida na gravidez, mas uma meta-análise associou-a a maior risco de hipoglicemia neonatal, e o RCM europeu determina mudar para insulina nas mulheres que planeiam engravidar e não usar glibenclamida na gravidez, porque a passagem placentária, embora pequena, é variável; o rótulo norte-americano recomenda suspender a sulfonilureia pelo menos duas semanas antes do parto, por hipoglicemia neonatal prolongada de 4 a 10 dias descrita com estes fármacos [1, 24, 168]. Na amamentação, em 11 mães tratadas a glibenclamida não foi excretada no leite e não houve hipoglicemia nos lactentes, recomendando-se vigiar a glicemia do lactente em aleitamento exclusivo [24]. Nas mulheres com antecedentes de 6q24-TNDM, a gravidez é um fator de risco de recidiva e a diabetes pode apresentar-se como diabetes gestacional, pelo que os profissionais devem ser informados da suscetibilidade [13]. Na TRMA, não há estudos na gravidez e recomenda-se bom controlo glicémico antes e durante a gestação [21].

Na transição para a idade adulta, devem manter-se a vigilância das complicações, a reavaliação da dose de sulfonilureia (que pode precisar de subir na adolescência) e o acompanhamento neuropsicológico e educativo; na 6q24, a educação sobre o risco de recidiva e os seus sintomas (sede, poliúria, infeções bacterianas repetidas) deve ser dirigida aos pais e depois ao próprio, com recomendação de medir a glicemia perante esses sintomas, e devem evitar-se o aumento ponderal excessivo e os outros fatores de risco cardiovascular [4, 13]. Os adultos com mais de 30 anos transferem menos vezes e precisam frequentemente de 1 mg/kg/dia de glibenclamida, mas há transferências bem-sucedidas descritas até aos 60 anos, pelo que a prova terapêutica é recomendada em qualquer idade [88].

7.8. Novidades dos últimos doze meses

Na janela de outubro de 2025 a outubro de 2026, as novidades foram sobretudo genéticas e tecnológicas, sem novos fármacos. Em setembro de 2025 foi publicada a identificação de TMEM167A como causa recessiva de uma síndrome de microcefalia, epilepsia e diabetes em 6 indivíduos, com demonstração funcional em células β derivadas de iPSC (estudo humano com componente pré-clínica) [28]. Nesses modelos, o ISRIB, a imeglimina e o agonista do recetor do GLP-1 exendina-4 aumentaram a sobrevivência das células β sob stress do RE, com e sem a variante; não há tratamento modificador aprovado para as formas de DN por stress do RE, e estes resultados são pré-clínicos e não fundamentam decisões clínicas [28]. Em maio de 2026 foi descrita a variante de novo p.(Ser348Leu) de ACTB em DN sindrómica (estudo humano) [29]. Em fevereiro de 2026 foi publicada a implementação de um sistema híbrido de ansa fechada com insulina diluída num lactente de 29 dias (relato de caso) e, em agosto de 2026, a experiência portuguesa com monitorização contínua e bomba integrada com sensor numa TNDM (relato de caso) [156, 160]. Em março de 2026 foi publicado o seguimento de 5 anos com semaglutido e sitagliptina numa doente com PNDM por KCNJ11 (relato de caso, uso fora de indicação) [167]. Em janeiro de 2026 saiu a comparação do neurodesenvolvimento de doentes com KCNJ11 e dos seus irmãos (estudo observacional) [141], e em outubro de 2025 e fevereiro, abril e junho de 2026 publicaram-se séries nacionais e casos (Polónia, Irlanda, Índia, Tailândia, HNF1B, Mitchell-Riley) descritos nas secções 3, 5 e 9 [109, 134, 136, 137, 148, 158, 181]. No plano regulamentar, o único marco no período foi a publicação do plano de gestão do risco do Amglidia® pela EMA em 11 de maio de 2026, documento não consultado nesta revisão [24]. A pesquisa na Europe PMC não encontrou uma atualização da diretriz da ISPAD sobre diabetes monogénica posterior a 2022, o que não demonstra que não exista. Em modelos animais, a gliburida, e não outras sulfonilureias, promove a diferenciação de progenitores positivos para NEUROG3 em células produtoras de insulina, e organoides cerebrais com a variante p.Val59Met mostram defeitos do desenvolvimento da rede neuronal cortical parcialmente corrigidos pela tolbutamida; ambos os achados são pré-clínicos e não fundamentam decisões clínicas [2, 4, 142].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por mecanismo

O risco de recorrência depende do gene e, na 6q24, do mecanismo exato, pelo que o aconselhamento genético formal é fortemente recomendado [2, 13].

Fontes: GeneReviews da PNDM e da 6q24-TNDM, ISPAD 2022 e GeneReviews da TRMA [1, 2, 13, 21].

8.2. Estudo dos pais e mosaicismo

Perante um caso isolado, testam-se os pais para a variante e avalia-se clinicamente a sua glicemia (glicemia em jejum, HbA1c e, raramente, PTGO), porque a hiperglicemia pode ser assintomática [1]. Se a variante estiver ausente em ambos, com parentalidade confirmada, trata-se de uma variante de novo ou de mosaicismo gonadal, descrito em KCNJ11 e noutras famílias, com incidência desconhecida e não detetável no DNA de leucócitos (numa série de KCNJ11, a genealogia indicou mosaicismo germinativo em 2 de 18 famílias com pais não afetados, e o mosaicismo somático foi detetado em 1 de 12 progenitores testados) [6]; o risco para irmãos é baixo mas não desprezável [1, 2, 157]. Um progenitor portador pode não estar diagnosticado, por penetrância reduzida (ABCC8, KCNJ11) ou fenótipo ligeiro [1]. Na doença por ganho de função de STAT3, habitualmente de novo, foram descritas famílias com penetrância incompleta, pelo que um progenitor saudável pode ser portador [115]. Na herança recessiva, os pais são heterozigóticos presumidos e podem ou não ter diabetes; nas formas por ABCC8, os heterozigóticos podem ter tolerância normal à glicose, e nas formas por GCK, INS ou PDX1 podem ter diabetes ligeira [1]. Na 6q24, se a duplicação não estiver presente no pai com paternidade confirmada, considera-se de novo ou mosaicismo gonadal paterno; na MLID por ZFP57, se só um progenitor for portador, considera-se variante de novo ou mosaicismo parental, e uma homozigotia aparente pode corresponder a uma deleção exónica não detetada ou a isodissomia uniparental [13]. Em famílias muito consanguíneas, um progenitor pode ser homozigótico para ZFP57 [13]. Na TRMA, a homozigotia pode também resultar de isodissomia uniparental, e os portadores são assintomáticos e sem risco [21].

8.3. Teste em cascata e familiares em risco

Os familiares assintomáticos, mais novos e mais velhos, devem ser avaliados: teste molecular se a variante for conhecida e, caso contrário, HbA1c ou glicemia em jejum e pós-prandial, raramente PTGO; a monitorização contínua da glicose tem sido usada em familiares de doentes com diabetes monogénica [1]. Na 6q24, clarificar o estado dos irmãos em risco de duplicação paterna ou de ZFP57 bialélico permite vigiar a hiperglicemia no período neonatal e mais tarde [13]. Na TRMA, recomenda-se testar os irmãos e suplementá-los com tiamina em doses farmacológicas de 25 a 100 mg/dia o mais cedo possível, até se conhecer o genótipo [21]. Nas famílias com duplicação 6q24, o pai está em risco de diabetes tardia ou tem história de diabetes precoce, e deve ser avaliado com análise dirigida e cariótipo, para excluir translocação equilibrada ou rearranjo complexo [13]. Os heterozigóticos de ZFP57 não têm fenótipo conhecido nem risco aumentado de diabetes [13]. A ISPAD recomenda referenciar as famílias a um especialista em diabetes monogénica ou a uma unidade de genética clínica, para orientar a gestão e testar familiares afetados ou pré-sintomáticos [2].

8.4. Diagnóstico pré-natal, teste pré-implantação e planeamento

Depois de identificada a variante familiar, o DPN e o PGT são tecnicamente possíveis; o momento ótimo para a avaliação do risco é antes da gravidez, e recomenda-se aconselhamento aos jovens adultos afetados ou em risco e referenciação a medicina materno-fetal [1]. O DPN é pedido sobretudo nas formas sindrómicas graves e potencialmente fatais na infância, como a SWR e a síndrome IPEX [3]. Na 6q24, o DPN e o PGT aplicam-se a ZFP57 bialélico, à duplicação paterna e à UPD6 associada a anomalia estrutural, com a ressalva de que o fenótipo da MLID não é previsível [13]. Quando não há diagnóstico molecular, ou quando a causa da hipometilação permanece desconhecida, recomenda-se guardar DNA para análise futura [1, 13].

8.5. Conteúdos do aconselhamento

Além do risco de recorrência, o aconselhamento deve abordar as consequências práticas do diagnóstico: a possibilidade de mudar de insulina para sulfonilureia nas formas por canal KATP, com efeito também nos familiares adultos diagnosticados tarde; o risco de diabetes tardia em portadores assintomáticos de variantes de TNDM e de duplicações 6q24; a vigilância de hemocromatose por HFE e de outras doenças recessivas na UPD6 isodissómica; o risco de hipoglicemia nos familiares com variantes inativadoras dos genes do canal KATP; e a natureza progressiva ou multissistémica das formas sindrómicas [2, 13, 126]. Nas famílias com SWR e outras formas AR, a consanguinidade e a origem geográfica são parte da avaliação [2, 22]. Na série irlandesa de 19 doentes, o diagnóstico genético informou o risco familiar e mudou a gestão de um progenitor [181].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e incidência: o que cada número mede

As estimativas publicadas derivam de registos nacionais, de taxas de referenciação a laboratórios de diagnóstico e de séries de centros, e não são diretamente comparáveis; algumas medem a prevalência ao nascer, outras a incidência anual, e os denominadores vão de uma região a vários países.

Fontes: Orphadata, GeneReviews, Oxford Desk Reference, revisão de 2024 e coorte francesa [1, 3, 4, 13–17, 19, 142, 182–192]. Estas estimativas não podem ser convertidas numa prevalência nacional nem somadas entre si: medem populações, períodos e formas de deteção diferentes, e as que se baseiam em referenciações para teste subestimam os casos não testados.

Cerca de metade dos casos de DN é permanente e metade transitória; dentro da TNDM, cerca de 70% devem-se a anomalias de 6q24 segundo o GeneReviews, e cerca de dois terços segundo a ISPAD [1, 2, 13]. A diabetes monogénica representa 2,5 a 6,5% da diabetes pediátrica, e os defeitos monogénicos menos de 5% de todas as pessoas com diabetes; nos diagnosticados antes dos 6 meses, 80 a 85% têm causa monogénica identificável [2, 23].

9.2. Distribuição das causas por região

A consanguinidade determina tanto a incidência como a etiologia: em populações não consanguíneas predominam as variantes dominantes ou de novo do canal KATP e de INS, e em populações consanguíneas as formas recessivas [2, 4].

Fontes: revisão mundial de 2024 (Tabela 1) e publicações de 2025–2026 [4, 134, 137, 148, 181]. As séries diferem nos critérios de inclusão (algumas incluem início até aos 9 ou 12 meses) e no painel usado, o que condiciona a comparação.

Nas três séries europeias e americanas recentes (Itália, Ucrânia, Brasil), KCNJ11 é a principal causa de PNDM (34,8 a 44,4%), seguido de INS dominante (17,7 a 26% na Ucrânia e na Itália), com genes recessivos raros e PNDM autoimune monogénica em 6,6 a 12,5% [4]. No Médio Oriente e em África predominam os genes recessivos, com provável efeito fundador: EIF2AK3 em 11,1 a 53,3% e o potenciador de PTF1A em 14 a 54,5% das séries de Abu Dhabi, Catar, Egito e Curdistão [4]. Para o potenciador de PTF1A, o efeito fundador está demonstrado: na série original, 9 doentes de 6 famílias sírias, libanesas, curdas e turcas eram homozigóticos para a mesma variante pontual, num haplótipo partilhado de 1,2 Mb [102]. Na SWR, 2 crianças aparentemente não aparentadas, nascidas na mesma região do Quebeque e com o mesmo apelido francês, eram homozigóticas para a mesma variante nonsense de EIF2AK3, com fenótipos discordantes [12, 37]. Israel assemelha-se à Europa, com 66% de variantes heterozigóticas de KCNJ11 e INS [4]. No sudeste da Turquia, 86,7% das 15 PNDM eram recessivas; noutras duas séries turcas com 17 doentes, 64,8% eram bialélicas [4]. Na Ásia, o Paquistão e a Índia tinham 73,3% de formas recessivas em 30 doentes com PNDM, e no Vietname a consanguinidade é menor, com predomínio de KCNJ11, ABCC8, INS e 6q24 [4]. Na TNDM, a 6q24 explica 25 a 44,4% das séries europeias e americanas, 84,6% da série japonesa e 68,7% da vietnamita [4].

9.3. Dados de Portugal e do Brasil

Nas fontes consultadas, os dados portugueses limitam-se à descrição, por uma equipa da Unidade Local de Saúde de Santa Maria (Lisboa), do uso seguro de monitorização contínua da glicose e de bomba integrada com sensor numa TNDM de início precoce, de que só foi possível ler o título e a afiliação; não foi identificada uma série nacional portuguesa de DN, o que constitui uma limitação desta revisão e não demonstra que não existam dados publicados [160]. Do Brasil, a série de Costa-Riquetto e colaboradores, citada na revisão mundial, reuniu 16 doentes com PNDM (KCNJ11 43%, GCK 25%, FOXP3 12,5%, ABCC8, INS e potenciador de PTF1A com um caso cada) e 4 com TNDM (ABCC8 3, 6q24 1) [4]. O GeneReviews da TRMA inclui o Brasil entre os países de origem das famílias descritas com esta síndrome [21].

9.4. Populações especiais

As populações consanguíneas e endogâmicas, incluindo as do Médio Oriente, do norte de África e do subcontinente indiano, têm incidência várias vezes superior e um espetro genético distinto, dominado por formas recessivas sindrómicas, o que altera a prioridade dos genes a testar e a probabilidade de resposta à sulfonilureia [2, 4]. A TRMA descreve-se quase só em famílias consanguíneas ou em populações isoladas, com cerca de 130 linhagens: árabes israelitas, libaneses, uma família do Alasca de origem nativa e russa, Brasil, Japão, Omã, Tunísia, Itália (Veneto e outras regiões), Irão, Índia, Paquistão, famílias de Caxemira no Reino Unido, curdos, norte-europeus e afro-americanos [21]. Na coorte francesa da suspensão oral, 73% dos doentes eram de origem europeia, 19% do norte de África e os restantes da Ásia e da África subsariana, uma composição que limita a generalização dos resultados [142]. Em contextos de recursos limitados, a desnutrição grave atrasa o controlo metabólico, o acesso à genética é tardio e podem usar-se testes dirigidos não validados, com risco de decisões terapêuticas erradas [158]. O atraso diagnóstico na SWR pode refletir o acesso aos cuidados de saúde [22]. As crianças com trissomia 21 estão sobrerrepresentadas entre os casos de DN autoimune [2].

9.5. Redes de referência e recursos

A rede europeia de referência pertinente é a Endo-ERN (European Reference Network on Rare Endocrine Conditions), cujo grupo temático MTG3, «Genetic disorders of glucose & insulin homeostasis», inclui explicitamente os doentes com diabetes muito instável ou de tratamento difícil, como a diabetes neonatal, além do hiperinsulinismo, da hipoglicemia, da diabetes rara e da lipodistrofia; em Portugal, a APDP – Diabetes Portugal (Lisboa) é centro de referência do MTG3, e a Unidade Local de Saúde de Santa Maria e o Centro Hospitalar Universitário de São João integram outros grupos temáticos [26]. O centro francês PRISIS, no Hospital Necker, em Paris, é membro da rede [142]. Para as tregopatias, a rede pertinente é a ERN RITA, e para a doença hepática da SWR a ERN RARE-LIVER, não consultadas diretamente nesta revisão [26].

Os laboratórios e programas de referência com teste genético e aconselhamento especializado indicados pela ISPAD e pelo GeneReviews são o de Exeter, no Reino Unido (diabetesgenes.org, por vezes gratuito em contexto de investigação), o Registo de Diabetes Monogénica da Universidade de Chicago (ativo desde 2008), o programa norueguês (mody.no), o consórcio euro-wabb.org para as síndromes de Wolfram, Alström e Bardet-Biedl, o Ospedale Bambino Gesù, em Roma, o Hospital Robert-Debré (AP-HP), em Paris, e o programa de diabetes monogénica e atípica do Children's Hospital of Philadelphia [1, 2, 88]. O Oxford Desk Reference assinala que o teste genético está disponível gratuitamente através de diabetesgenes.org para todos os diagnosticados antes dos 9 meses [3]. Existe ainda um registo britânico de diabetes neonatal transitória [13]. As associações e organizações de doentes referidas pelas fontes são a Diabetes UK, a American Diabetes Association, a ISPAD e, em Portugal, a APDP; não foi identificada nas fontes consultadas uma associação específica de diabetes neonatal, nem uma associação brasileira dedicada, o que fica como limitação [1, 13, 26].

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso seguinte foi publicado por Ghaben e colaboradores em 2026, em acesso livre, e resume-se aqui com fidelidade ao relato [156].

Um recém-nascido de termo, nascido às 38 semanas por indução motivada por oligoâmnios, com RCIU pré-natal, pesava 2 630 g (score Z de −1,61) e media 47,6 cm (score Z de −1,21). Cerca de dez horas após o nascimento teve hipoglicemia de 38 mg/dL, refratária ao gel de glicose, tratada com dextrose intravenosa a 10%. Às 18 horas de vida apresentou hiperglicemia superior a 300 mg/dL, que persistiu depois de suspensa a dextrose, tendo o leite materno como única fonte de hidratos de carbono. Ao exame tinha pouco tecido subcutâneo e não apresentava dismorfias. Às 87 horas, a glicose era de 344 mg/dL, com insulina inferior a 1,6 µU/mL, péptido C de 0,18 ng/mL (0,06 nmol/L) e beta-hidroxibutirato de 0,19 mmol/L. Em duas ecografias abdominais, o pâncreas só foi parcialmente visualizado.

A sequenciação rápida do genoma, pedida ao quarto dia, foi negativa ao dia 14. A MS-MLPA, pedida nesse dia, mostrou hipometilação materna da região 6q24, confirmada na sexta semana, já após a alta. Antes do resultado genético, foi tentada gliburida empírica na dose de 1 mg/kg/dia, suspensa ao fim de 48 horas por ineficácia; os autores citam uma taxa de cerca de 40% de respondedores à sulfonilureia na DN, valor inferior ao da diretriz da ISPAD para as formas por canal KATP (secção 7.3). A partir do dia 7, o lactente recebeu insulina regular intravenosa em perfusão, com dificuldades técnicas devidas ao débito muito baixo, além de correções subcutâneas com lispro, e foi colocado um sensor de monitorização contínua da glicose na coxa, validado durante 24 horas contra a glicemia sérica.

Ao 29.º dia foi iniciado um sistema híbrido de ansa fechada, com insulina lispro na concentração habitual, taxa basal programada a zero, fator de sensibilidade máximo e modo noturno, sem bólus para hidratos de carbono e com alimentação livre; trata-se de uma utilização fora das condições de autorização do dispositivo, com consentimento dos pais. A glicose média desceu de 302 para 162 mg/dL e o tempo no intervalo de 70 a 180 mg/dL subiu de 6,6% para 56,9% (p < 0,001), com débito basal efetivo de 0,02 a 0,03 U/kg/h, mas o tempo abaixo de 70 mg/dL subiu de 0,36% para 5,75%. A mudança para insulina lispro diluída a 10 U/mL, preparada na farmácia e com validade de 28 dias sob refrigeração, com basal efetiva de 0,03 U/h e alvo mais alto, conduziu a uma glicose média de 180 mg/dL, 45,5% de tempo no alvo, ausência de hipoglicemia e coeficiente de variação de 24,1%. O lactente teve alta com a insulina diluída, apresentava HbA1c de 4,8% dois meses depois e a diabetes remitiu por volta dos 4 meses, evolução típica da 6q24-TNDM.

O relato inclui duas figuras consultadas nesta revisão: a Figura 1, com a cronologia clínica e diagnóstica (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12930193/figure/luaf338-F1/), e a Figura 2, com o perfil glicémico médio de sete dias obtido por monitorização contínua em cada modalidade de tratamento e a distribuição de frequências das glicemias (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12930193/figure/luaf338-F2/); as legendas foram lidas, sem análise visual das imagens. Os pontos de ensino assinalados pelos autores são as adaptações necessárias no lactente (insulina diluída, omissão dos bólus para hidratos de carbono, alvo glicémico mais alto), o facto de a hipoglicemia ser o risco mais grave e a necessidade de educar os cuidadores ainda no internamento. As condutas descritas não constituem rotina: são a experiência de um centro com um sistema usado fora das suas condições de autorização, e a diretriz mantém a insulina subcutânea, diluída ou em bomba, como tratamento padrão da TNDM (secção 7.2).

Um segundo caso ilustra a apresentação grave da mesma entidade [138]. Um rapaz de termo com RCIU, com 1 990 g (percentil 0,17), 44 cm de comprimento e 31 cm de perímetro cefálico, filho de uma mulher cuja gravidez anterior também tinha cursado com RCIU, teve dez glicemias capilares entre 55 e 99 mg/dL nas primeiras 25 horas e teve alta ao segundo dia, com consultas aos dias 3, 6 e 14, na última das quais tinha ganho 15% do peso. Ao 19.º dia desenvolveu dificuldade respiratória, interpretada como bronquiolite, que evoluiu para choque e insuficiência respiratória. A glicose era de 1 260 mg/dL (70 mmol/L), o pH venoso de 6,92, o bicarbonato de 10 mmol/L, o lactato de 9,6 mmol/L, com cetonas nos ácidos orgânicos urinários, aspartato aminotransferase de 518 U/L e alanina aminotransferase de 102 U/L, amónia de 81,6 µmol/L, lesão renal aguda, razão normalizada internacional de 2,0 e fibrinogénio de 142 mg/dL; a insulina era inferior a 1 µU/mL e o péptido C de 0,6 ng/mL. O líquido cefalorraquidiano mostrava leucocitose com proteínas e lactato elevados, e o estudo infeccioso foi negativo. A RM revelou hiperintensidades talâmicas bilaterais, que levantaram a suspeita de doença mitocondrial e motivaram a introdução de tiamina, riboflavina, um multivitamínico e antiepiléticos. O tratamento incluiu ventilação, vasopressores, bicarbonato e perfusão de insulina, com resolução da acidose em cerca de 12 horas; a insulina foi suspensa ao 22.º dia de internamento, com glicemias de 150 a 200 mg/dL sem tratamento. O exoma identificou UPD6 paterna por isodissomia, estabelecendo o diagnóstico de 6q24-TNDM, e o doente manteve-se sem insulina. A RM ao primeiro ano mostrou encefalomalácia focal com hemossiderina no tálamo esquerdo, atribuída a hemorragia prévia por provável trombose venosa associada à desidratação, e persistiam défices motores, em melhoria com fisioterapia e terapia ocupacional. A figura publicada é a RM axial ponderada em T2 do segundo dia de internamento, com as hiperintensidades talâmicas assinaladas (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12448923/figure/luaf145-F1/). Os autores sublinham que, na coorte internacional de 155 doentes com 6q24-TNDM, a idade média de apresentação foi de 8 dias, com moda de 1 dia, que no Registo de Chicago houve cetoacidose em 66% de 88 doentes com DN mas em nenhum dos 10 com 6q24, pelo que a ausência de cetoacidose não exclui esta etiologia, e que glicemias normais nas primeiras 24 a 48 horas não excluem DN num recém-nascido leve para a idade gestacional.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por entidade

Nas formas por canal KATP transferidas para sulfonilureia, o prognóstico metabólico é bom e duradouro: 93% dos doentes com KCNJ11 mantinham-se apenas com sulfonilureia ao fim de uma mediana de 10,2 anos, com HbA1c de 6,4%, e 86% dos doentes com ABCC8 mantinham a independência da insulina ao fim de cerca de 10 anos, com HbA1c de 6,5%; não houve hipoglicemia grave e as complicações microvasculares ocorreram em 9% dos doentes com KCNJ11, associadas a transferência mais tardia [4, 24, 144, 145]. Entre coortes, a microalbuminúria variou de 4 a 19% e a retinopatia foi de 6%, e num grupo de 15 doentes com PNDM por canal KATP ou INS não havia complicações oculares graves ao fim de uma mediana de 24 anos de diabetes [1, 2]. O prognóstico neurológico depende da variante e da precocidade do tratamento: cerca de metade dos doentes com traços neurológicos melhora ao iniciar a sulfonilureia, a melhoria é maior nos tratados em lactentes, e nos doentes com KCNJ11 47% tiveram melhoria inicial embora 64% mantivessem traços do sistema nervoso central [4, 145, 165].

Na 6q24-TNDM, a remissão é quase universal, mas pelo menos 50 a 60% recidivam, e numa coorte francesa seguida até aos 18 anos a recidiva atingiu 85%; o desfecho educativo é inferior ao esperado e os doentes com diabetes têm menor capacidade secretora [2, 13]. Na SWR, a sobrevivência do doente foi de 89,4% ao primeiro ano, 65,5% aos 5 anos e 53,1% aos 10 anos, com 29,6% de óbitos (56 de 189) e idade mediana de morte de 36 meses; a insuficiência hepática foi a principal causa de morte (17,9%), seguida de causa desconhecida (6,3%), falência multiorgânica (4,8%) e descompensação metabólica (3,2%). A sobrevivência global foi melhor com variantes missense em um ou ambos os alelos do que com duas variantes de perda de função (p = 0,013) e pior nos doentes com lesão hepática aguda (p = 0,014). A sobrevivência do fígado nativo foi de 99,4%, 96,1% e 89,5% a 1, 5 e 10 anos; os 9 doentes transplantados estavam todos vivos, com seguimento mediano de 24 meses e máximo de 14 anos, e nos doentes com lesão ou insuficiência hepática aguda o transplante associou-se a melhor sobrevivência (p = 0,0057), numa comparação observacional sujeita a seleção dos candidatos [22]. O atlas de displasias ósseas refere que a maioria dos doentes morre jovem, com sobrevivência observada até aos 35 anos [72]. Na TRMA, a tiamina corrige a anemia em 6 a 8 semanas e evita as transfusões, e 11 de 15 doentes tratados tiveram benefício glicémico, mas a surdez é irreversível e os doentes com diabetes tornam-se habitualmente insulinodependentes; estão descritos um acidente vascular cerebral aos 2 anos sob insulina e tiamina e uma morte aos 7 anos por cetoacidose após doença viral [21, 25]. Nas formas com agenesia pancreática, não há crescimento de recuperação pós-natal, ao contrário das formas por canal KATP, INS e GCK [4, 27]. As formas de MEDS têm prognóstico reservado, com mortes na primeira infância descritas [20, 111]. Na 6q24 com MLID, os desfechos de longo prazo são desconhecidos [13].

11.2. Tabela de vigilância

Os intervalos coincidem com os indicados na secção 7: HbA1c a cada 3 meses sob glibenclamida segundo o RCM do Amglidia®, HbA1c pelo menos anual após a remissão na TNDM por canal KATP segundo Exeter, e vigilância da recidiva durante 6 a 24 meses após a remissão na 6q24 segundo o GeneReviews [13, 24, 95].

11.3. Prevenção e educação a longo prazo

Na 6q24, os pais e, mais tarde, o próprio devem interiorizar o risco elevado de recidiva e reconhecer os sintomas, e devem evitar-se o aumento ponderal excessivo e os outros fatores de risco cardiovascular, que predispõem à diabetes tardia [2, 13]. Nos doentes sob sulfonilureia, o seguimento deve registar a HbA1c, o péptido C, o tempo no intervalo de 3,5 a 10 mmol/L e as doses e a sua distribuição ao longo do dia, e repetir os testes do desenvolvimento; a dose deve acompanhar o aumento de peso [88, 165]. Na SWR, as famílias devem ser ensinadas a reconhecer precocemente um episódio hepático e os cuidados devem ser multidisciplinares, incluindo ortopedia pediátrica [22]. Na TRMA, a tiamina é vitalícia e a sua interrupção faz recidivar a anemia [21].

12. Resumo e Considerações Finais

A diabetes diagnosticada nos primeiros seis meses de vida é, em 80 a 85% dos casos, monogénica, e a idade ao diagnóstico é o único traço que basta para indicar o teste genético. Metade dos casos é transitória, dois terços destes por sobre-expressão do locus imprintado 6q24, e metade é permanente, com predomínio das variantes ativadoras dos genes do canal KATP e das variantes de INS nas populações não consanguíneas e das formas recessivas sindrómicas, sobretudo a síndrome de Wolcott-Rallison, o GCK bialélico e o potenciador de PTF1A, nas populações consanguíneas, onde a incidência é até dez vezes superior. A lista de genes ultrapassa os quarenta e continua a crescer, com TMEM167A e ACTB descritos em 2025 e 2026, mas a causa permanece por identificar em menos de 20% dos casos.

O diagnóstico molecular faz-se por sequenciação de nova geração em painel abrangente ou por genoma, sempre com análise de metilação da região 6q24 e com pesquisa de deleções e duplicações, sem esperar pela remissão nem pelo aparecimento de outros traços. Um painel que não cubra o potenciador distal de PTF1A, as regiões promotoras de INS, o DNA mitocondrial e a metilação deixa escapar causas tratáveis ou com implicações familiares distintas, e o resultado negativo não exclui doença monogénica. A classificação segue as normas ACMG/AMP com as especificações do painel internacional dedicado à diabetes monogénica, e o relatório deve indicar o transcrito com versão, a zigosidade e as limitações do método.

O impacto do diagnóstico é terapêutico. Cerca de 90% dos doentes com variantes do canal KATP passam da insulina para a glibenclamida oral, com melhoria sustentada do controlo glicémico ao longo de dez anos, hipoglicemia grave rara e benefício neurológico parcial, maior quanto mais cedo começar o tratamento; a dose de referência da diretriz é de cerca de 0,5 mg/kg/dia, muito acima da usada na diabetes tipo 2, com valores descritos até 2,3 a 2,8 mg/kg/dia, e a suspensão oral autorizada na União Europeia desde 2018 não é bioequivalente aos comprimidos esmagados. Nas restantes formas, o tratamento é a insulina, com as adaptações exigidas pelo lactente, a que se somam a tiamina na síndrome de anemia megaloblástica responsiva à tiamina, as enzimas pancreáticas nas agenesias, a imunossupressão ou o transplante de progenitores hematopoiéticos nas formas autoimunes e, na síndrome de Wolcott-Rallison, o transplante hepático em doentes selecionados, numa doença em que a sobrevivência aos dez anos é de cerca de metade e a insuficiência hepática é a principal causa de morte.

O seguimento prolonga-se muito para além da lactância. Na forma transitória por 6q24, a remissão não encerra a doença: pelo menos metade dos doentes recidiva, em regra perto da puberdade, e as mulheres podem recidivar na gravidez, o que justifica vigilância da glicemia após a remissão e hemoglobina glicada anual a partir dos 8 a 10 anos. Nas formas permanentes, vigiam-se a função renal e a retina a partir dos dez anos, o desenvolvimento e a função exócrina, e, na dissomia uniparental paterna do cromossoma 6, o risco de doenças recessivas desmascaradas, com destaque para a hemocromatose. O aconselhamento depende do mecanismo exato, que distingue riscos de recorrência próximos de zero, de 1%, de 25% ou de 50% dentro da mesma apresentação clínica.

Por fim, o diagnóstico tem alcance familiar e vitalício: adultos tratados durante décadas como tendo diabetes tipo 1, mas diagnosticados antes dos seis meses, devem ser testados em qualquer idade, porque a transferência para sulfonilureia continua a ser possível, e um resultado num lactente pode reclassificar a diabetes de um dos progenitores. A referenciação a um centro com experiência em diabetes monogénica, integrado na rede europeia pertinente, é parte do tratamento e não um acessório dele.

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