Diabetes Monogénica (MODY) - Abordagem e MODY por HNF1A, GCK e HNF4A

Grupo de formas não autoimunes de diabetes causadas por variantes heterozigóticas de ação dominante em genes da célula beta pancreática; HNF1A-MODY como núcleo, com GCK-MODY, HNF4A-MODY, MODY por genes do canal de potássio sensível ao ATP (ABCC8, KCNJ11) e INS-MODY.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

Na tabela, PTGO designa a prova de tolerância à glicose oral, HbA1c a hemoglobina glicada, MLPA a amplificação multiplex dependente de sondas de ligação e MANE Select o transcrito de referência acordado entre o NCBI e o EMBL-EBI (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI). A diabetes relacionada com o HNF1B (MODY5, doença renal quística e diabetes), o hiperinsulinismo congénito, a diabetes mitocondrial com surdez (MIDD), a diabetes neonatal e a síndrome de Wolfram surgem apenas como diagnósticos diferenciais.

1. Introdução

1.1. Da «diabetes ligeira familiar» ao conceito de MODY

A diabetes monogénica constitui uma categoria em expansão, que inclui a diabetes isolada e a diabetes integrada em doenças genéticas multissistémicas, e que tem de ser distinguida da diabetes tipo 1 (DT1) e da diabetes tipo 2 (DT2), muito mais frequentes [17]. Os subgrupos principais das doenças monogénicas da célula beta são a diabetes neonatal, a diabetes da maturidade de início no jovem (maturity-onset diabetes of the young, MODY) e as síndromes multissistémicas [17]. O MODY é a principal causa de diabetes monogénica familiar: corresponde a um conjunto de doenças autossómicas dominantes que se apresentam habitualmente com diabetes ou hiperglicemia antes dos 25 anos, idade que é frequentemente ultrapassada nas gerações mais velhas [17].

A descrição clínica antecedeu em quase duas décadas a identificação dos genes. Em 1974, Tattersall descreveu uma diabetes familiar ligeira com herança dominante [18]. No ano seguinte, Tattersall e Fajans compararam 26 famílias de jovens com diabetes do «tipo da maturidade» com 35 famílias de diabetes juvenil clássica: nas primeiras, 22 dos 26 probandos (85%) tinham um progenitor diabético, 46% das famílias mostravam transmissão vertical ao longo de três gerações e 25 de 47 irmãos testados (53%) tinham diabetes latente, com um fenótipo consistente e, na maioria, sem necessidade de insulina; nas famílias com diabetes juvenil, apenas 4 de 35 probandos (11%) tinham um progenitor diabético e 8 de 74 irmãos (11%) eram diabéticos [19]. Os autores consideraram os dados compatíveis com herança autossómica dominante, sem excluírem uma explicação multifatorial [19]. A semelhança clínica com a diabetes não insulinodependente do adulto, associada à idade jovem, deu origem ao acrónimo [10].

1.2. Marcos da descoberta molecular

O primeiro locus foi o da glucocinase. Em 1992, Froguel e colaboradores demonstraram ligação estreita entre o locus GCK no cromossoma 7p e a diabetes não insulinodependente de início precoce em 16 famílias francesas, com heterogeneidade significativa e uma estimativa de 45–95% das famílias ligadas ao GCK [20]. No mesmo ano, Vionnet e colaboradores descreveram a primeira mutação, uma variante sem sentido no GCK a segregar com diabetes precoce numa família francesa, que constituiu a primeira evidência de uma mutação num gene do metabolismo da glicose na patogénese da diabetes não insulinodependente [21]. Em 1995, Vaxillaire e colaboradores localizaram outro locus MODY no cromossoma 12q, num intervalo de cerca de 7 cM entre D12S86 e D12S342, em famílias não ligadas ao GCK nem ao 20q, com cerca de metade das famílias estudadas ligadas e um fenótipo de hiperglicemia marcada com defeito secretor grave [22].

Em 1996, dois artigos consecutivos na Nature identificaram os genes dos fatores de transcrição. Yamagata e colaboradores mostraram que o MODY3 resulta de mutações no gene do fator nuclear do hepatócito 1-alfa, então designado TCF1 e hoje HNF1A, um fator de transcrição que regula genes hepáticos e transativa o gene da insulina; o artigo estimava que o MODY representava 2–5% da diabetes não insulinodependente, com herança autossómica dominante e início até aos 25 anos [23]. O segundo artigo atribuiu o MODY1 a mutações no gene do fator nuclear do hepatócito 4-alfa (HNF4A, então TCF14), membro da superfamília dos recetores nucleares e regulador a montante da expressão do HNF1A, e descreveu pré-diabéticos com sensibilidade à insulina normal e defeito da secreção estimulada pela glicose [24]. A lista foi depois alargada a PDX1 (MODY4), HNF1B (MODY5), NEUROD1 (MODY6), KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8, KCNJ11 e APPL1, até um total de 14 genes propostos [1].

1.3. Nomenclatura numérica e a sua revisão

A numeração histórica atribui MODY1 ao HNF4A, MODY2 ao GCK, MODY3 ao HNF1A, MODY4 ao PDX1, MODY5 ao HNF1B, MODY6 ao NEUROD1, MODY7 ao KLF11, MODY8 ao CEL, MODY9 ao PAX4, MODY10 ao INS, MODY11 ao BLK, MODY12 ao ABCC8, MODY13 ao KCNJ11 e MODY14 ao APPL1 [1]. Alguns manuais didáticos, incluindo um livro brasileiro de síndromes genéticas, ainda apresentam apenas os subtipos 1 a 6 e afirmam que a maioria dos casos se deve a «seis genes específicos», formulação que reflete o estado do conhecimento anterior à sequenciação em larga escala [25]. Vários dos genes numerados foram associados ao MODY antes da existência de grandes bases populacionais, e a sua validade é hoje contestada: variantes de BLK, KLF11, NEUROD1, PAX4 e PDX1 classificadas como patogénicas na Human Gene Mutation Database (HGMD) aparecem na Genome Aggregation Database (gnomAD) em frequências incompatíveis com uma doença monogénica rara [1], e o painel de curadoria de genes do Clinical Genome Resource (ClinGen) refutou BLK, KLF11 e PAX4 como causas de diabetes monogénica [2].

Por estas razões, a revisão sistemática da Iniciativa de Medicina de Precisão na Diabetes (Precision Medicine in Diabetes Initiative, PDMI) da American Diabetes Association (ADA) e da European Association for the Study of Diabetes (EASD) recomenda que os relatórios e a comunicação clínica usem o nome do gene associado ao fenótipo, por exemplo «hiperglicemia relacionada com o GCK» ou «diabetes HNF1A», em vez do termo genérico MODY ou da numeração [2]. A numeração histórica mantém-se entre parênteses quando facilita a leitura da literatura.

1.4. Definição das entidades do âmbito

O MODY define-se como diabetes não autoimune, de herança autossómica dominante, causada por um defeito da secreção de insulina com defeito mínimo ou nulo da ação da insulina, que se apresenta classicamente antes dos 25 anos, embora possa surgir mais tarde [1, 11]. Os três genes principais, GCK, HNF1A e HNF4A, respondem pela maioria dos casos, e a ADA reconhece pelo menos 14 genes com fenótipo semelhante ao MODY [11]. Os doentes com MODY não são insulinodependentes, mas são frequentemente tratados com insulina, porque as formas HNF1A e HNF4A se apresentam com hiperglicemia sintomática marcada em adultos jovens magros e são confundidas com DT1 [17].

A diabetes relacionada com o HNF1A (MODY3) é uma diabetes progressiva por defeito secretor da célula beta, com sensibilidade acentuada às sulfonilureias, glicosúria por limiar renal baixo e risco de complicações micro e macrovasculares dependente do controlo glicémico [10, 11]. A hiperglicemia relacionada com o GCK (MODY2) é uma hiperglicemia em jejum ligeira, estável desde o nascimento e não progressiva, que traduz um desvio do ponto de regulação da glicemia e não uma falência da célula beta, e que não requer tratamento fora da gravidez [1, 10]. A diabetes relacionada com o HNF4A (MODY1) partilha com a forma HNF1A o defeito secretor progressivo e a sensibilidade às sulfonilureias, mas associa-se a macrossomia e hipoglicemia hiperinsulinémica neonatal [10, 12]. O MODY por ABCC8 e KCNJ11 (MODY12 e MODY13) corresponde a variantes ativadoras ligeiras do canal de potássio sensível ao ATP (K_ATP), com fenótipo semelhante ao das formas HNF1A e HNF4A e resposta às sulfonilureias [1, 13]. O MODY por INS (MODY10) situa-se no extremo menos grave de um espectro de doenças do gene da insulina que inclui a diabetes neonatal permanente [1, 10].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A célula beta como sensor de glicose e a arquitetura genética do MODY

A secreção de insulina estimulada pela glicose depende de uma cadeia de acontecimentos em que cada elo corresponde a um gene de diabetes monogénica. A glucocinase fosforila a glicose em glicose-6-fosfato no passo limitante da glicólise da célula beta; o aumento do ATP fecha o canal K_ATP, formado por quatro subunidades Kir6.2 (codificadas pelo KCNJ11) e quatro subunidades reguladoras SUR1 (codificadas pelo ABCC8); a despolarização abre canais de cálcio dependentes da voltagem e desencadeia a exocitose dos grânulos de insulina [10, 26]. Os fatores de transcrição HNF1A e HNF4A controlam a expressão de genes desta via e do desenvolvimento da célula beta, e o gene INS codifica a pré-proinsulina, processada em proinsulina e depois em insulina (cadeias A e B unidas por duas pontes dissulfureto) e péptido C [10]. Todos os subtipos de MODY conhecidos resultam de variantes heterozigóticas de ação dominante em genes do desenvolvimento ou da função da célula beta, podem surgir de novo sem história familiar e traduzem-se num defeito da secreção de insulina, com defeito mínimo ou nulo na sua ação [10].

As mesmas proteínas produzem fenótipos opostos conforme o sentido do efeito funcional: variantes inativadoras do GCK e ativadoras do canal K_ATP causam diabetes, enquanto variantes ativadoras do GCK e inativadoras do canal K_ATP causam hiperinsulinismo [26]. A dosagem génica acrescenta outro eixo: uma variante inativadora heterozigótica do GCK causa hiperglicemia ligeira, ao passo que duas variantes inativadoras causam diabetes neonatal permanente; do mesmo modo, uma variante heterozigótica do PDX1 associa-se a MODY4 e duas variantes a agenesia pancreática [1, 5].

A Tabela 2.1 reúne os 14 genes propostos, com a proporção estimada do MODY, as características distintivas e a frequência de complicações microvasculares descritas no GeneReviews.

Tabela 2.1. Genes propostos como causa de MODY (adaptada do GeneReviews) [1]

O texto do mesmo GeneReviews atribui ao GCK e ao HNF1A 30–60% do MODY cada, enquanto a tabela indica 30–50% e 30–65%; a diferença reflete a dependência da população estudada e o viés de verificação, com maior proporção de GCK nas séries pediátricas dos EUA, da Alemanha, de Itália, de França e de Espanha [1]. As formas HNF4A e HNF1B juntas representam cerca de 10% e os restantes dez genes cerca de 20%, parte dos quais poderá ter sido associada ao MODY de forma incorreta [1]. A ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) resume os subtipos de maior relevância clínica na Tabela 2.2.

Tabela 2.2. Subtipos de MODY de maior relevância clínica segundo a ISPAD 2022 [10]

2.2. HNF1A: estrutura, função e mecanismo da doença

O HNF1A codifica o fator nuclear do hepatócito 1-alfa, um ativador transcricional homodimérico que dirige a expressão tecidular específica nos ilhéus pancreáticos, no fígado, no rim e no intestino [23, 27]. A proteína tem um domínio de dimerização (codões 1–32), dois subdomínios de ligação ao ácido desoxirribonucleico (ADN) (codões 107–174 e 201–280) e um domínio de transativação na região C-terminal, codificada em parte pelo exão 9 [28]. Na célula beta, a perda de função heterozigótica reduz a transcrição de genes necessários à secreção, em parte através do transportador de glicose GLUT2, e produz um defeito secretor progressivo situado a montante do recetor das sulfonilureias; como a sensibilidade periférica à insulina é normal ou aumentada e o canal K_ATP está intacto, a sulfonilureia contorna o defeito e provoca uma resposta secretora desproporcionada [27, 29]. No túbulo proximal, a redução da atividade do HNF1A diminui o transporte de glicose e baixa o limiar renal, pelo que a glicosúria pós-prandial pode preceder a hiperglicemia significativa [10]. A prova de tolerância à glicose mostra défice do efeito incretina e respostas inapropriadas do glucagon [10].

A penetrância da diabetes nos portadores identificados em famílias referenciadas é elevada: 63% desenvolvem diabetes até aos 25 anos, 79% até aos 35 e 96% até aos 55 [10]. A idade ao diagnóstico depende da localização da variante, pois variantes nos exões terminais (8–10) conduzem a um diagnóstico em média 8 anos mais tardio do que variantes nos exões 1–6 [10]. A exposição intrauterina à diabetes materna antecipa o início em cerca de 12 anos: nos filhos heterozigóticos de mães com diabetes, a idade ao diagnóstico foi de 15,5 ± 5,4 anos, contra 27,5 ± 13,1 anos quando a variante era de herança paterna (p=0,05) [10, 27].

A penetrância depende, porém, do contexto de verificação. Num estudo que reuniu 1 742 probandos referenciados, 2 194 familiares, uma coorte de sistema de saúde dos EUA (Geisinger, n=132 194) e o UK Biobank (n=198 748), cerca de 1 em 1 500 indivíduos tinha uma variante patogénica em HNF1A, HNF4A ou GCK, e a penetrância da diabetes nos portadores HNF1A foi de 32% na população não selecionada, 49% no sistema de saúde, 86% nos familiares e 98% nos probandos [30]. Estes valores medem coisas diferentes: os probandos foram selecionados por terem diabetes, e a população não selecionada inclui portadores de variantes com efeito funcional mais ligeiro; o risco relativo semelhante entre coortes aponta para a contribuição do ambiente e de outros fatores genéticos [30]. O fundo poligénico também modula o fenótipo, e nos portadores HNF1A referenciados apenas o score poligénico de DT2 se associou à apresentação clínica (0,33 desvios-padrão) [31].

O espectro de variantes inclui variantes de sentido trocado, sem sentido, de deslocamento do quadro de leitura, de splicing, do promotor e deleções de exões ou do gene inteiro, estas responsáveis por cerca de 1,2% dos casos [1, 28]. A variante mais frequente nas populações do Norte da Europa, presente em cerca de 20% das famílias HNF1A, é uma duplicação de uma citosina num trato de oito citosinas do exão 4, historicamente designada P291fsinsC; a sua descrição é dificultada por um polimorfismo sinónimo benigno adjacente (rs56348580, c.864G>C), que altera o número de citosinas do trato [32]. Nem todas as variantes raras do HNF1A causam MODY: num estudo de 989 europeus com diabetes não autoimune diagnosticada antes dos 45 anos, 25 alelos raros foram encontrados em 29 indivíduos, mas só 12 alelos, em 16 probandos, foram considerados patogénicos [33].

Tabela 2.3. Variantes de HNF1A, HNF4A e GCK referidas no artigo, normalizadas no transcrito MANE Select (GRCh38) [3, 4]

A correspondência entre a designação histórica R76W e NM_175914.5:c.187C>T p.(Arg63Trp) foi obtida da resposta do ClinVar à pesquisa pelo nome histórico; a designação R127W, que surge em parte da literatura para a variante p.(Arg114Trp), não teve correspondência inequívoca no ClinVar, que devolveu p.Arg114Trp e p.Arg112Trp para essa pesquisa, e por isso o artigo usa apenas a nomenclatura MANE [4]. As descrições NM_000457.5:c.226C>T e c.379C>T, baseadas no transcrito da isoforma P1, foram rejeitadas pelo VariantValidator e não devem ser usadas [3].

2.3. GCK: um sensor de glicose com o ponto de regulação desviado

A glucocinase catalisa a fosforilação da glicose no passo limitante da glicólise da célula beta e funciona como o sensor que fixa o limiar da secreção de insulina estimulada pela glicose [1, 11]. As variantes inativadoras heterozigóticas reduzem essa fosforilação, de modo que a célula beta passa a regular a secreção em torno de um ponto de equilíbrio (set point) mais alto e só segrega insulina a uma glicemia superior à normal [10, 11]. O resultado é um desvio regulado do ponto de equilíbrio, com secreção e regulação preservadas, e não uma falência da célula beta: a glicemia em jejum fixa-se entre 5,5 e 8 mmol/L e mantém-se estável ao longo da vida, com ligeira deterioração com a idade, semelhante à da população geral [1, 35].

O espectro de doenças do GCK é ditado pela dosagem e pelo sentido do efeito funcional. Duas variantes inativadoras (homozigotia ou heterozigotia composta) causam diabetes neonatal permanente com restrição grave do crescimento intrauterino e necessidade de insulina desde os primeiros dias, responsável por 2–3% ou menos da diabetes neonatal permanente global, mais em regiões com consanguinidade [10]. Variantes ativadoras heterozigóticas baixam o limiar de secreção e causam hiperinsulinismo familiar, desde formas ligeiras responsivas ao diazóxido a formas graves que não respondem, em menos de 1% do hiperinsulinismo não sindrómico [36]. A penetrância da hiperglicemia nos portadores de variantes inativadoras é de 89–97% em todos os contextos de verificação, incluindo coortes populacionais não selecionadas, ao contrário do que sucede com HNF1A e HNF4A [30]. Cerca de 1,8% das causas de GCK-MODY são deleções do gene inteiro ou de exões [1]. O fundo poligénico explica parte da variabilidade: nos portadores referenciados, mas não nos 158 portadores não selecionados do UK Biobank, encontrou-se enriquecimento de scores poligénicos de HbA1c, glicemia em jejum e DT2 (0,16–0,33 desvios-padrão), e os portadores no quintil superior do score de HbA1c tinham um risco 3 a 6 vezes maior de HbA1c ≥48 mmol/mol [31].

2.4. HNF4A: isoformas, efeito bifásico e variantes específicas

O HNF4A codifica um recetor nuclear da superfamília dos recetores esteroides e tiroideus, que atua como regulador a montante da expressão do HNF1A [24]. O gene tem dois promotores, P1 e P2, que originam isoformas diferentes, e as variantes associadas a hiperinsulinismo neonatal tendem a afetar as isoformas 7–9, dependentes desse promotor [27]. O transcrito usado pelo ClinVar e pelas especificações do painel de peritos do ClinGen é o NM_175914, da isoforma P2, o que explica a diferença de numeração em relação à literatura antiga, baseada na isoforma P1 [4, 37].

A haploinsuficiência do HNF4A produz um defeito em dois tempos: hiperinsulinismo fetal e neonatal, com macrossomia, seguido de declínio progressivo da secreção e diabetes a partir da adolescência [1, 12]. Num estudo de 108 indivíduos de famílias HNF4A, os portadores tiveram peso ao nascer mediano 790 g superior ao dos familiares não portadores, 56% eram macrossómicos e 8 de 54 recém-nascidos portadores tiveram hipoglicemia hiperinsulinémica transitória, contra nenhum de 54 não portadores [12]. As variantes HNF1A heterozigóticas são cerca de 10 vezes mais frequentes do que as de HNF4A nas séries referenciadas [10]. Em idade pediátrica, a diabetes por HNF4A surge em idades semelhantes às da forma HNF1A [10], e um peso ao nascer mais elevado associou-se a menor penetrância da diabetes na infância e no início da idade adulta numa série de 186 portadores [27].

Duas variantes têm comportamento próprio. A variante p.(Arg63Trp), conhecida como R76W, atinge um resíduo de contacto direto com o ADN e causa, além do fenótipo da célula beta com hiperinsulinismo neonatal e macrossomia, uma tubulopatia proximal dominante atípica, a síndrome de Fanconi renotubular tipo 4, com aminoacidúria generalizada, proteinúria de baixo peso molecular, glicosúria, hiperfosfatúria e hipouricemia, a que se somam hipercalciúria com hipocalcemia relativa, nefrocalcinose, hipermagnesemia e insuficiência renal [38]. A glicosúria desta síndrome é renal e não indica diabetes. A variante p.(Arg114Trp) tem penetrância reduzida e não altera o peso ao nascer [39].

2.5. ABCC8 e KCNJ11: o canal de potássio sensível ao ATP

O canal K_ATP da célula beta é um hetero-octâmero de quatro subunidades Kir6.2, que formam o poro, e quatro subunidades reguladoras SUR1 [10]. As sulfonilureias ligam-se ao SUR1 e fecham o canal, independentemente do metabolismo da glicose, enquanto o diazóxido se liga ao SUR1 e abre o canal [26, 40]. As variantes ativadoras impedem o fecho do canal em resposta ao ATP, mantêm a célula hiperpolarizada e reduzem a secreção de insulina; consoante o grau de ativação, causam diabetes neonatal permanente, diabetes neonatal transitória ou, nas formas mais ligeiras, um fenótipo de MODY [5, 10]. O Kir6.2 é também expresso em neurónios e no músculo, o que explica a síndrome DEND (atraso do desenvolvimento, epilepsia e diabetes neonatal) e a forma intermédia sem epilepsia, que ocorrem em cerca de 20% dos doentes com variantes KCNJ11 [10].

Na diabetes neonatal, cerca de 90% das variantes KCNJ11 causam a forma permanente e cerca de 10% a forma transitória, ao passo que as variantes ABCC8 causam mais frequentemente (cerca de 66%) a forma transitória [10]. As variantes ativadoras KCNJ11 são sempre heterozigóticas e, em cerca de 90% dos casos, de novo; o ABCC8 também pode causar doença recessiva [10]. O MODY por ABCC8 foi descrito por Bowman e colaboradores em 2012, em famílias com diabetes semelhante à do HNF1A e resposta às sulfonilureias [13]. Na diabetes neonatal ABCC8 de herança dominante, um progenitor com a mesma variante pode ter diabetes rotulada de DT2, o que traduz a expressividade variável, e a penetrância reduzida foi descrita nas formas ABCC8 e KCNJ11 [5]. A localização da variante KCNJ11 prediz em parte a gravidade, como mostra a Tabela 2.4.

Tabela 2.4. Variantes KCNJ11 referidas, normalizadas no transcrito MANE Select NM_000525.4 [3, 5]

O catálogo de variantes dos dois genes do canal em hiperinsulinismo e diabetes foi atualizado por De Franco e colaboradores em 2020 [41]. Fora do pâncreas, o ABCC8 foi classificado pelo ClinGen com evidência moderada como gene de hipertensão arterial pulmonar, uma associação sem relevância para o MODY mas que surge em painéis multigénicos [42].

2.6. INS: um espectro determinado pelo grau de compromisso da biossíntese

As variantes do INS produzem um espectro contínuo de diabetes não autoimune. As variantes heterozigóticas dominantes, na maioria de novo e com história familiar autossómica dominante em cerca de 20% dos probandos, alteram o enrolamento da proinsulina e as pontes dissulfureto, causando stress do retículo endoplasmático e apoptose da célula beta; constituem a segunda causa de diabetes neonatal permanente, depois do canal K_ATP [10]. As variantes bialélicas recessivas abolem a biossíntese e associam-se a peso ao nascer mais baixo e início mais precoce [5, 10]. A diabetes por INS pode surgir depois do primeiro ano de vida, pelo que a ISPAD recomenda testar o gene na diabetes de início precoce sem autoanticorpos e com fenótipo semelhante ao MODY [10]. No extremo mais ligeiro, o MODY10 representa menos de 1% do MODY [1].

As variantes do promotor do INS descritas na diabetes neonatal permanente e transitória e na diabetes infantil semelhante à «tipo 1b» (sem autoimunidade, com péptido C baixo e insulinodependência) usam uma nomenclatura histórica, c.-218A>C e c.-331C>A/G, que se situa fora da sequência do transcrito NM_000207.3 [3, 5]. O VariantValidator propõe para a primeira a coordenada genómica NC_000011.10:g.2161368T>G, e para a segunda não devolveu uma descrição normalizada compatível, pelo que deve ser citada como na publicação original, com indicação explícita do transcrito e da versão de referência [3]. O locus INS contém ainda a associação de suscetibilidade à DT1 autoimune conhecida como IDDM2, de natureza multifatorial, pelo que uma variante INS heterozigótica não deve ser relatada como causa de DT1.

2.7. Validade gene–doença e genes menores

A validade da associação entre cada gene e a diabetes monogénica avalia-se com o enquadramento do ClinGen (definitiva, forte, moderada, limitada, contestada ou refutada); o painel de curadoria de genes do ClinGen para a diabetes monogénica curou os genes comuns, e as listas do PanelApp e do Diabetes Genes de Exeter servem de referência para o conteúdo dos painéis [2]. Numa análise dos exomas do UK Biobank (14 622 pessoas com diabetes e 185 509 sem diabetes), as variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) foram «consistentes» com alta penetrância em GCK, HNF1A, HNF4A, NEUROD1, KCNJ11 e HNF1B, «inconclusivas» em ABCC8, KLF11, RFX6, PCBD1, WFS1, INS e PDX1, e «inconsistentes» em CEL, BLK, APPL1 e PAX4 [43]. Só deve considerar-se causal um gene que cumpra critérios curados [2]. A ISPAD 2022 acrescentou novos genes de diabetes monogénica de início na infância (CNOT1, ONECUT1, YIPF5, EIF2B1, KCNMA1) e de início mais tardio (TRMT10A, DNAJC3, KCNK16, DUT) [10].

2.8. Doenças alélicas

Tabela 2.5. Doenças alélicas dos genes do âmbito

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Diabetes relacionada com o HNF1A

História natural sem tratamento dirigido. Na infância e no início da adolescência, a tolerância à glicose dos portadores é habitualmente normal [1]. Antes da diabetes franca instala-se uma disfunção progressiva da célula beta, com sensibilidade à insulina aumentada e glicosúria por limiar renal baixo [1, 10]. A glicemia em jejum mantém-se inicialmente normal, mas a subida pós-prandial ou às 2 horas da PTGO é grande: a ISPAD indica um incremento superior a 80 mg/dL (5 mmol/L), o GeneReviews um incremento geralmente superior a 90 mg/dL (5 mmol/L) entre os 0 e os 120 minutos, e a ADA reproduz o valor de 90 mg/dL [1, 10, 11]. Os valores não são inteiramente equivalentes, porque 5 mmol/L correspondem a cerca de 90 mg/dL e 80 mg/dL a cerca de 4,4 mmol/L; a diferença está na apresentação da ISPAD e não traduz dados novos. Com o tempo surgem hiperglicemia em jejum e sintomas osmóticos; a cetose é rara, porque a secreção residual se mantém durante muitos anos [10]. A penetrância nas famílias referenciadas é de 63% aos 25 anos, 79% aos 35 e 96% aos 55 anos, e a exposição intrauterina à diabetes materna antecipa o diagnóstico em cerca de 12 anos [10]. O PNDS francês situa o diagnóstico habitualmente em torno da puberdade, com idade mediana de 20 anos, e descreve, com base numa série francesa, dois modos de revelação: agudo, semelhante a uma DT1 mas raramente cetósico graças à secreção residual, em cerca de 25% dos casos, e semelhante a uma DT2 atípica pela precocidade e pela ausência de síndrome metabólica em cerca de 75% [7]. Na criança, o MODY manifesta-se na maioria dos casos depois dos 8 anos [7]. Como o defeito do HNF1A reduz a expressão do cotransportador SGLT2 no túbulo proximal e baixa o limiar renal de reabsorção da glicose, uma glicosúria isolada, sem hiperglicemia, pode preceder a diabetes e constituir um marcador precoce nos familiares, incluindo em idade pediátrica [7].

Complicações. As complicações crónicas micro e macrovasculares são frequentes e dependem do controlo glicémico, tal como na DT1 e na DT2 [1, 10]. Numa coorte irlandesa, o início atempado de sulfonilureia associou-se a menor taxa de complicações microvasculares do que na DT1 [10]. O risco cardiovascular é desproporcionado em relação ao perfil lipídico: em 39 famílias britânicas, com 153 portadores e 241 controlos familiares, a morte de causa cardiovascular ocorreu em 66% dos portadores falecidos e em 43% dos controlos falecidos (P=0,02), com razão de riscos (HR), ajustada para sexo e tabagismo, de 1,9 (IC95% 1,2–2,9) para a mortalidade global e de 2,3 (IC95% 1,3–4,2) para a mortalidade cardiovascular [46]. Estes doentes têm, paradoxalmente, HDL normal ou elevado e hs-PCR baixa [1, 47]. O PNDS francês refere, a partir do mesmo estudo, um excesso de mortalidade cardiovascular face à população geral expresso como razão de probabilidades de 2,6, atribuído à hiperglicemia crónica prolongada; a métrica difere da razão de riscos do mesmo estudo, e os dois valores não devem ser somados nem comparados diretamente [7, 46]. O risco de microangiopatia é equiparado ao da DT1 e da DT2, e a retinopatia pode ser a manifestação que revela a diabetes, dada a longa fase pouco sintomática [7].

Período neonatal e fígado. O peso ao nascer dos portadores HNF1A não difere do dos irmãos não portadores: em 85 heterozigóticos e 49 controlos familiares, a diferença mediana foi de 10 g (p=0,86), e na série de Shepherd, com 134 recém-nascidos, a mediana foi de 3 490 g [27, 39]. O hiperinsulinismo congénito responsivo ao diazóxido é raro: correspondeu a 3,4% dos casos de hiperinsulinismo num grande centro pediátrico, com peso ao nascer mediano de 3 815 g (intervalo interquartil, IIQ, 3 317–4 176 g), maioria de herança paterna, apresentação entre o primeiro dia e os 3 meses e necessidade de diazóxido até aos 7,3 anos [27]. No GeneReviews do hiperinsulinismo, o HNF1A explica 4% do hiperinsulinismo responsivo ao diazóxido com diagnóstico molecular, com hipoglicemia ligeira que geralmente resolve na infância e diabetes na adolescência ou idade adulta [36]. A adenomatose hepática familiar, por perda somática do segundo alelo, pode surgir em adultos e crianças, com ou sem diabetes, e apresentar-se com hemorragia intraperitoneal por rotura [27, 44]; foi descrita em 2025 a sua associação a hemangiomatose hepática num doente com HNF1A-MODY [45]. O PNDS francês, apoiado numa série francesa, define a adenomatose como a presença de mais de 10 adenomas hepatocelulares e estima-a em 6–10% dos portadores de variantes HNF1A, com ou sem diabetes; os adenomas resultam da inativação bialélica do gene no hepatócito, por uma segunda variante adquirida, o que faz do HNF1A um gene supressor tumoral, e caracterizam-se por esteatose difusa intratumoral [7]. As complicações potenciais são a hemorragia e a transformação em carcinoma; a adenomatose contraindica formalmente a contraceção com estrogénios, pode agravar-se na gravidez, e a escolha entre vigilância apertada e cirurgia preventiva é discutida em reunião multidisciplinar de tumores hepáticos primitivos [7]. Não foi descrita adenomatose hepática no HNF4A-MODY [7].

O problema do diagnóstico errado. A manifestação clínica de maior impacto é a classificação errada como DT1, com insulina para toda a vida, ou como DT2 [17]. No Reino Unido, mais de 80% dos casos estimados de MODY não tinham confirmação molecular [8], e na coorte americana SEARCH apenas 3 dos 47 jovens com variante em HNF1A, HNF4A ou GCK tinham diagnóstico clínico de MODY, sendo a maioria tratada com insulina [48]. Segundo o PNDS francês, que cita dados britânicos, 50–80% dos diagnósticos de MODY são feitos durante o seguimento de uma diabetes já conhecida e classificada como DT1 ou DT2, com um intervalo médio de cerca de 10 anos entre o diagnóstico da diabetes e a confirmação molecular [7].

3.2. Hiperglicemia relacionada com o GCK

O GCK-MODY é o subtipo mais frequente de diabetes monogénica na consulta pediátrica e tem um fenótipo homogéneo [10]. A glicemia em jejum situa-se entre 5,5 e 8,0 mmol/L (99–144 mg/dL) desde o nascimento, a HbA1c entre 38 e 56 mmol/mol (5,6–7,3%) até aos 40 anos e entre 41 e 60 mmol/mol (5,9–7,6%) acima dos 40 anos, e o incremento na PTGO é pequeno [1, 17]. A ISPAD descreve HbA1c habitualmente inferior a 7,5% (59 mmol/mol) e incremento na PTGO habitualmente inferior a 60 mg/dL (3,5 mmol/L), sublinhando que a PTGO é variável e o valor não é um critério absoluto; a ADA usa um limiar de incremento às 2 horas inferior a 54 mg/dL (3 mmol/L) [10, 11]. Uma revisão irlandesa refere um incremento inferior a 4,6 mmol/L após a carga [27]. O PNDS francês adota, a partir do mesmo estudo de discriminação, uma glicemia em jejum de 5,4–8,3 mmol/L e uma HbA1c de 5,6–7,6%, com penetrância quase completa desde o nascimento, qualquer que seja o tipo ou a localização da variante [7, 49]. O defeito aumenta o limiar de glicose que desencadeia a secreção de insulina sem abolir o pico precoce de secreção [7].

Os portadores são geralmente assintomáticos e o diagnóstico é incidental, em análises de rotina, na gravidez ou no rastreio familiar [1]. Uma hiperglicemia incidental de 5,5–8 mmol/L (100–145 mg/dL) numa criança assintomática, sem autoimunidade, associa-se a risco mínimo de DT1 futura, e numa série de 172 famílias italianas uma proporção significativa destes casos tinha GCK-MODY [10]. O progenitor afetado está muitas vezes por diagnosticar ou rotulado de DT2 precoce, razão pela qual a ISPAD recomenda medir a glicemia em jejum dos pais considerados não afetados [10]. A variante GCK não protege contra a DT2 poligénica, cuja prevalência nos portadores é semelhante à da população geral [10].

As complicações são raras. No maior estudo transversal, realizado no Reino Unido entre 2008 e 2010 em adultos com 35 anos ou mais, compararam-se 99 portadores GCK (idade mediana 48,6 anos), 91 controlos familiares e 83 doentes com DT2 de início jovem (diagnóstico até aos 45 anos), com HbA1c mediana de 6,9%, 5,8% e 7,8%, respetivamente [50]. As complicações microvasculares clinicamente significativas ocorreram em 1% (IC95% 0–5%) dos portadores GCK, em 2% dos controlos (P=0,52) e em 36% dos doentes com DT2 (P<0,001); a retinopatia, quase sempre de fundo, foi mais frequente nos portadores GCK do que nos controlos (30% contra 14%; P=0,007), mas nenhum portador precisou de laser, contra 28% dos doentes com DT2; a microalbuminúria ocorreu em 1% e a neuropatia em 2% dos portadores GCK, contra 29% na DT2 [50]. As complicações macrovasculares foram baixas, e após os 50 anos o risco macrovascular parece semelhante ao da população geral [35, 50].

Na gravidez, o GCK-MODY representa cerca de 2–6% da diabetes gestacional nas séries europeias referidas pela ISPAD e 0,9% (IC95% 0,3–2,3%) da diabetes gestacional na coorte irlandesa ATLANTIC-DIP [9, 10]. O PNDS francês aponta as duas circunstâncias de diagnóstico mais frequentes, a hiperglicemia não evolutiva da primeira infância e a diabetes gestacional (cerca de 1% desta), sobretudo em mulheres de peso normal com glicemia em jejum superior a 5,5 mmol/L no rastreio [7]. Os efeitos no crescimento fetal dependem do genótipo do feto e são tratados na secção 7.

3.3. Diabetes relacionada com o HNF4A

O fenótipo é bifásico. No período neonatal, cerca de metade dos portadores é macrossómica e cerca de 15% tem hipoglicemia hiperinsulinémica responsiva ao diazóxido, que remite na infância, surgindo diabetes desde a adolescência [10]. No estudo de Pearson e colaboradores, a hipoglicemia transitória nos primeiros 3 dias ocorreu em 15,4% dos portadores, valor provavelmente subestimado, e a macrossomia em 56% dos portadores contra 13% dos não portadores (p<0,001) [12, 27]. O peso ao nascer corrigido mediano foi de 4 840 g quando a mãe era a portadora e de 4 170 g quando era o pai, com macrossomia em 64% e 46% e macrossomia extrema (>5 000 g) em 15% e 7%, respetivamente, o que mostra que o efeito depende sobretudo do genótipo fetal, com um contributo adicional da hiperglicemia materna [27, 39]. O hiperinsulinismo apresenta-se habitualmente na primeira semana, sobretudo nos dois primeiros dias, é geralmente ligeiro, mas pode exigir glicose intravenosa, glucagon e diazóxido ou clorotiazida durante meses ou anos, e pode persistir até ao início da idade adulta [27, 39]. O HNF4A é a terceira causa genética de hiperinsulinismo responsivo ao diazóxido (18,6% dos casos com etiologia identificada numa série) e, no GeneReviews, explica 5% do hiperinsulinismo responsivo ao diazóxido com diagnóstico molecular [27, 36].

Na idade adulta, a diabetes evolui como a da forma HNF1A, com defeito secretor progressivo e complicações dependentes do controlo [1]. Ao contrário do HNF1A, o perfil lipídico é semelhante ao da DT2, com apolipoproteínas A1 e A2 e HDL reduzidos e LDL aumentado [1]. Numa coorte irlandesa de 42 portadores, a prevalência de retinopatia foi de 24,4%, a de nefropatia de 12,9% e a de doença coronária de 22,6% [51]. A variante p.(Arg63Trp) acrescenta a tubulopatia proximal descrita na secção 2.4, com nefrocalcinose e possível insuficiência renal [38]; o PNDS francês designa-a pela numeração histórica da isoforma P1, p.Arg76Trp, e destaca a hipercalciúria e a nefrocalcinose [7].

O PNDS francês acrescenta três dados. A penetrância da diabetes no HNF4A-MODY é da ordem de 45% aos 25 anos e de 96% aos 60 anos, contra 63% aos 25 anos e 96% aos 55 anos no HNF1A-MODY, valores provenientes de famílias referenciadas e não de portadores identificados em populações [7, 30]. A macrossomia ocorre em cerca de 50% dos portadores e a hipoglicemia neonatal em cerca de 20%, valor superior aos 15% citados pela ISPAD, e um estudo de 2022 mostrou que a penetrância da diabetes se correlaciona inversamente com o peso ao nascer, o que não apoia a hipótese de que o hiperinsulinismo fetal esgote a célula beta por apoptose [7, 10]. Alguns doentes percorrem uma sequência de hipoglicemia neonatal, remissão e, mais tarde, diabetes de tipo MODY [7]. A redução da apolipoproteína A2 e do HDL não tem tradução clínica evidente [7].

3.4. MODY por ABCC8, KCNJ11 e INS

Os dados clínicos destas formas são escassos. O MODY por ABCC8 e KCNJ11 assemelha-se ao das formas HNF1A e HNF4A, com resposta às sulfonilureias, e deve ser considerado quando um doente responde a sulfonilureias e não tem variante nos genes HNF1A e HNF4A [1, 13]. A ISPAD salienta que o probando ou os familiares podem ter história de diabetes neonatal transitória ou de dificuldades neuropsicológicas [10]. No registo internacional SWEET, a cetoacidose diabética (CAD) ao diagnóstico ocorreu em 38,5% dos jovens com variantes KCNJ11 (n=5), 22,2% com ABCC8 (n=2) e 11,8% com INS, contra 1,2% com GCK (n=3), números absolutos pequenos que não permitem estimativas de risco [52]. No INS, a apresentação pode ir da diabetes neonatal à diabetes não autoimune da infância ou da idade adulta jovem, e por vezes bastam pequenas doses de insulina [1, 10].

3.5. Peso ao nascer e coexistência com outras formas de diabetes

Tabela 3.1. Peso ao nascer por subtipo de diabetes monogénica [1, 17, 39]

A obesidade pode coexistir com qualquer forma de MODY: num ensaio de tratamento da DT2 em adolescentes com obesidade ou excesso de peso (TODAY), pelo menos 4,5% tinham MODY, sobretudo HNF4A, GCK ou HNF1A, segundo o GeneReviews, e a ISPAD refere 3% de variantes patogénicas nos jovens obesos com DT2 presumida [1, 10]. O MODY pode coexistir com resistência à insulina, e famílias com MODY podem ter também membros com DT1 ou DT2, o que obriga a interpretar cada familiar separadamente [1]. Os autoanticorpos de DT1 excluem, na maioria dos casos, a necessidade de teste adicional, mas há relatos de autoanticorpos em doentes com diabetes monogénica [11].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Princípio geral

Não existe um sinal patognomónico de MODY, com exceção da idade inferior a 6 meses para a diabetes neonatal, e a suspeita resulta da combinação de traços que tornam improvável a DT1 ou a DT2 [10]. A ISPAD recomenda considerar o diagnóstico de MODY quando há diabetes num progenitor e em familiares de primeiro grau desse progenitor, numa pessoa sem características de DT1 nem de DT2 (grau B); testar o GCK perante hiperglicemia em jejum ligeira, estável e não progressiva (grau B); e, na diabetes sintomática familiar com padrão autossómico dominante, considerar o HNF1A como primeira possibilidade (grau B) [10]. A obesidade isolada não deve impedir o teste, sobretudo quando a história familiar sugere fortemente herança dominante, quando alguns familiares afetados não são obesos ou quando faltam outros traços de síndrome metabólica (grau C) [10].

4.2. Quando suspeitar, por idade e contexto

Tabela 4.1. Sinais de alerta de diabetes monogénica por idade e contexto

A ADA 2026 sintetiza estas situações em três: diabetes nos primeiros 6 meses de vida; diabetes sem características típicas de DT1 ou DT2 (autoanticorpos negativos, sem obesidade, sem outros traços metabólicos), sobretudo com história familiar forte; e hiperglicemia em jejum ligeira e estável, de 100–150 mg/dL (5,6–8,5 mmol/L), com HbA1c estável de 5,6–7,6% (38–60 mmol/mol), sobretudo sem obesidade [11]. Embora a DT1 possa ser familiar, só 2–6% das pessoas com DT1 têm um progenitor afetado [1]. A DT2 familiar inicia-se tipicamente depois dos 45 anos e associa-se a obesidade, mas fora das populações de alta prevalência, como as do sul e sudeste asiático, raramente é diagnosticada antes dos 40 anos em pessoas sem obesidade [1, 17].

O PNDS francês de 2022 define dois critérios principais de suspeita: diabetes do adulto com início antes dos 40 anos, sem anticorpos anti-GAD nem anti-IA2 e, na maioria dos casos, sem excesso de peso nem traços de síndrome metabólica (hipertensão, hipertrigliceridemia, HDL baixo, perímetro abdominal aumentado); e história familiar de diabetes em várias gerações, sem excesso de peso nem obesidade ao diagnóstico no doente ou nos familiares [7]. Acrescenta sete contextos em que uma das formas deve ser considerada: diabetes não insulinorrequerente diagnosticada em idade pediátrica; diabetes gestacional sem fatores de risco; glicosúria descoberta por acaso sem hiperglicemia evidente; estabilidade glicémica muito depois do diagnóstico, ou hiperglicemia em jejum moderada que não progride; diabetes de início precoce já com complicações graves, sobretudo retinianas, ao diagnóstico; diabetes associada a adenomatose hepática; e antecedente pessoal de macrossomia ou de hipoglicemia neonatal sem hiperglicemia materna na gravidez [7]. A hiperglicemia inicial é quase sempre assintomática e descoberta em análises de rotina, num exame de urina, na gravidez ou no rastreio familiar; raramente surge descompensação com poliúria e polidipsia, em geral sem cetoacidose, e o controlo metabólico obtém-se com doses limitadas de insulina ou de antidiabéticos durante anos [7]. O doente com MODY não tem habitualmente esteatose hepática, síndrome de apneia obstrutiva do sono nem acantose nigricans, ao contrário do jovem com DT2 [7]. A árvore de decisão do PNDS (anexo 3) resume a orientação para o teste genético (Tabela 4.2).

Tabela 4.2. Árvore de decisão do PNDS francês para o diagnóstico genético do MODY [7]

4.3. História clínica e exame físico dirigidos

A história clínica deve registar a idade ao diagnóstico, a forma de apresentação, o tratamento inicial e os seguintes, o controlo glicémico, o peso ao nascer e a idade gestacional, a história de hipoglicemia neonatal, as doenças autoimunes associadas (tiroideia, vitiligo, doença de Addison, lúpus, artrite reumatoide) e os sinais sugestivos de doença mitocondrial, como surdez, fraqueza muscular, episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais, oftalmoplegia ou retinopatia pigmentar [17]. A história familiar deve abranger três gerações e incluir, para cada familiar com diabetes, a idade de início, o hábito corporal, a independência da insulina, os testes genéticos prévios e a presença de doença renal [1]. Uma família com várias pessoas com doença renal e outras com diabetes sugere HNF1B [1].

O exame físico inclui altura, peso e IMC, pesquisa de acantose nigricans (resistência à insulina), vitiligo, distribuição anómala da gordura (lipodistrofia hereditária generalizada ou dos membros e região glútea; lipodistrofia adquirida em placas da face, ombros e braços), pseudoacromegalia, hiperandrogenismo (hirsutismo, acne, síndrome do ovário poliquístico), ptose palpebral, complicações da diabetes e traços sindrómicos [17]. À exceção dos achados de gota, que sugerem HNF1B, nenhum achado físico distingue as diferentes causas de MODY [1].

4.4. Sinais de urgência e rastreio neonatal

A cetoacidose ao diagnóstico é invulgar no MODY e, quando presente num jovem, aponta para DT1 ou para diabetes neonatal por K_ATP ou INS; no registo SWEET, a frequência global de cetoacidose ao diagnóstico de diabetes monogénica foi de 3,6% [52]. No lactente, a hiperglicemia persistente com desidratação grave, glicosúria, poliúria osmótica e mau ganho ponderal exige insulina imediata e teste genético rápido, porque o resultado pode permitir a transição para sulfonilureia [5, 17]. Num recém-nascido macrossómico com hipoglicemia hiperinsulinémica sem stress perinatal, a pesquisa de história familiar de diabetes jovem e o teste de HNF4A ou HNF1A orientam o seguimento [27]. As fontes consultadas não descrevem programas de rastreio neonatal para o MODY, e a HbA1c não serve para diagnosticar diabetes antes dos 6 meses, devido à hemoglobina fetal [5].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios e recomendações sobre quem testar

O diagnóstico de diabetes segue os critérios gerais: num familiar em risco, uma HbA1c ≥48 mmol/mol (6,5%) define diabetes e valores de 43–47 mmol/mol indicam hiperglicemia intermédia, a seguir em cuidados de saúde primários [17]. O diagnóstico de subtipo é exclusivamente molecular: nenhum teste bioquímico ou funcional confirma o MODY, e os autoanticorpos, o péptido C, a PTGO, a glicosúria, a hs-PCR, a calculadora de probabilidade e os scores genéticos servem apenas para selecionar quem testar [2, 10]. A ISPAD considera o teste molecular sensível e específico, recomenda a sequenciação de nova geração como metodologia de escolha, exceto em cenários muito específicos como a suspeita de GCK (grau B), e sugere referenciação a um especialista em diabetes monogénica ou a uma unidade de genética clínica (grau E) [10].

A ADA formula três recomendações na edição de 2026 dos Standards of Care: todas as pessoas diagnosticadas com diabetes nos primeiros 6 meses de vida, independentemente da idade atual, devem fazer teste genético para diabetes neonatal (2.29a, grau A); crianças e adultos jovens sem características típicas de DT1 ou DT2 e com diabetes em gerações sucessivas devem fazer teste genético para MODY (2.29b, grau A); e, nos dois casos, recomenda-se consulta com um centro especializado em genética da diabetes (2.29c, grau E) [11]. A revisão sistemática da PDMI concretizou os critérios com base no rendimento diagnóstico demonstrado (Tabela 5.1).

Tabela 5.1. Recomendações da PDMI sobre quem testar [2]

A exclusão das pessoas com obesidade aumenta a especificidade, mas reduz a sensibilidade para o GCK [2]. O consenso ADA/EASD de 2020 propôs ainda testar a diabetes pediátrica com três autoanticorpos negativos, com base em dados suecos, e sublinhou que o teste universal não é custo-efetivo, pelo que a seleção deve combinar características clínicas e testes não genéticos [15].

5.2. Testes não genéticos de seleção

Autoanticorpos. Na DT1, os autoanticorpos contra a descarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD) e/ou contra o antigénio 2 associado ao insulinoma (anti-IA2) estão presentes em cerca de 80% dos norte-europeus ao diagnóstico e tornam-se menos frequentes após 5–10 anos de evolução; os anticorpos contra células dos ilhéus medidos em pâncreas de rato têm sensibilidade baixa e pouco valor [17]. A ADA recomenda começar pelo anti-GAD e, se negativo, medir anti-IA-2 e/ou anticorpos contra o transportador de zinco 8 (anti-ZnT8), com o anti-insulina útil apenas antes do tratamento com insulina; 5–10% das pessoas com DT1 não têm anticorpos, pelo que, abaixo dos 35 anos e sem traços de DT2 ou de diabetes monogénica, um resultado negativo não altera o diagnóstico de DT1 [11]. O PNDS francês pede, ao diagnóstico, anti-GAD e anti-IA2 e, na criança, também anticorpos anti-insulina, e sublinha que, nos estudos pediátricos, a ausência de autoanticorpos é o fator que mais orienta para o MODY, bem mais discriminante do que qualquer critério clínico; a ausência de marcadores de resistência à insulina (HDL e triglicéridos normais, insulinemia normal ou baixa) completa o perfil [7].

Péptido C. O péptido C só está indicado em pessoas tratadas com insulina e pode medir-se numa amostra aleatória, com glicemia simultânea, até 5 horas após uma refeição [11]. Valores ≥600 pmol/L (≥1,8 ng/mL) traduzem secreção preservada; valores <600 pmol/L com glicemia <4 mmol/L (<70 mg/dL) ou em jejum justificam repetição; valores <80 pmol/L (<0,24 ng/mL) indicam défice grave sem necessidade de repetir; e valores de 200–600 pmol/L (0,6–1,8 ng/mL) são compatíveis com DT1 ou MODY, mas também com DT2 tratada com insulina [11]. O péptido C deve medir-se antes de suspender a insulina, para excluir défice grave, e não nas 2 semanas seguintes a uma emergência hiperglicémica [11]. Na DT1, um péptido C <200 pmol/L indica deficiência absoluta, que pode não se observar nos primeiros 5 anos [17]. O GeneReviews usa um limiar de ≥0,2 nmol/L (≥0,60 ng/mL) com hiperglicemia, para além do período de lua de mel, como sinal de alerta [1]. O PNDS francês usa o mesmo valor, mas para o péptido C sob estimulação: acima de 200 pmol/L, mesmo após vários anos de tratamento farmacológico, traduz função beta parcialmente conservada [7].

Ecografia abdominal. O PNDS francês inclui a ecografia abdominal na avaliação inicial, porque pode mostrar adenomatose hepática, a favor do HNF1A, ou quistos renais e malformações do aparelho urogenital, a favor do HNF1B [7].

Rácio péptido C/creatinina urinário (UCPCR). Numa amostra de urina colhida 120 minutos após a maior refeição do dia, conservada com ácido bórico e enviada pelo correio, o UCPCR ≥0,2 nmol/mmol distinguiu as formas HNF1A e HNF4A da DT1 com pelo menos 5 anos de evolução com sensibilidade de 97% e especificidade de 96% (área sob a curva, AUC, 0,98), mas distinguiu mal estas formas da DT2 (AUC 0,64) [54].

Proteína C-reativa de alta sensibilidade. A hs-PCR é mais baixa no HNF1A-MODY do que noutras formas de diabetes [1, 47]. Em 750 doentes, a mediana foi de 0,3 mg/L (IIQ 0,1–0,6) na forma HNF1A, contra 1,40 mg/L na DT2, 1,10 mg/L na DT1, 1,45 mg/L na forma HNF4A e 0,60 mg/L na forma GCK; um limiar <0,75 mg/L distinguiu o HNF1A da DT2 com sensibilidade de 79%, especificidade de 70% e AUC de 0,84 [47]. Um estudo de sete centros europeus confirmou a diferença independentemente do ensaio usado, com estatística C entre 0,79 e 0,97 conforme o centro, após excluir valores >10 mg/L; a hs-PCR sobe com infeção e inflamação, o que limita a sua interpretação [55]. Num terceiro estudo, a hs-PCR teve AUC de 0,83 (corte 0,81 mg/L) e o glicano fucosilado plasmático GP30 AUC de 0,90 (corte 0,70%), com redução estimada de 70–75% das sequenciações [33].

Glicemia, HbA1c e PTGO. No GCK-MODY, os intervalos estreitos de glicemia em jejum e de HbA1c foram avaliados formalmente como discriminadores [49]. A PTGO mostra um incremento pequeno no GCK e grande no HNF1A, com os limiares divergentes descritos na secção 3 [10, 11].

Score de risco genético de DT1. Em 1 129 pessoas tratadas com insulina e referenciadas para teste de MODY no Reino Unido, um score de 10 polimorfismos incluído no painel estimou que cerca de 20% (IC95% 14,9–25,2%) tinham DT1; como triagem prévia ao teste, o score teve AUC de 0,60 no conjunto, mas de 0,83 abaixo dos 10 anos, idade em que mais de metade dos testes seria evitável sem perder casos de MODY [56]. Os scores genéticos foram desenvolvidos em populações europeias brancas homogéneas [1].

5.3. Calculadoras de probabilidade e vias de seleção

A calculadora de probabilidade de MODY de Exeter foi desenvolvida por regressão logística em 1 191 doentes diagnosticados até aos 35 anos (594 com MODY, 278 com DT1 e 319 com DT2) e validada externamente em 350 [57]. Os preditores de MODY face à DT1 foram HbA1c mais baixa, progenitor com diabetes, sexo feminino e idade mais tardia ao diagnóstico; face à DT2, IMC mais baixo, diagnóstico mais jovem, sexo feminino, HbA1c mais baixa, progenitor com diabetes e ausência de tratamento com antidiabéticos orais ou insulina [57]. A estatística C foi de 0,95 contra a DT1 e de 0,98 contra a DT2, com 0,95 e 0,94 na validação externa, e, com os cortes ótimos, a sensibilidade foi de 91% e a especificidade de 94%, contra 72% e 91% dos critérios clássicos (diagnóstico antes dos 25 anos e progenitor afetado) [57]. A calculadora não foi validada fora das populações europeias, acima dos 35 anos de idade ao diagnóstico, para outras formas monogénicas, nem em pessoas tratadas com insulina com elevada probabilidade de DT1 [2]. Em Itália, a discriminação foi muito inferior à observada no Reino Unido [58].

Em 2026, a equipa de Exeter atualizou o modelo com características clínicas e biomarcadores (péptido C e autoanticorpos), por recalibração bayesiana: o desenvolvimento usou 594 casos de diabetes monogénica e 597 controlos, a recalibração usou a população pediátrica UNITED (n=1 299) e a validação externa 1 025 pessoas [59]. Nas pessoas tratadas precocemente com insulina, a AUC foi de 0,98 com biomarcadores, contra 0,80 só com dados clínicos e 0,96 só com biomarcadores; nas não tratadas precocemente com insulina, foi de 0,86, e de 0,98 e 0,92 nas respetivas validações externas [59]. Com um limiar de probabilidade ≥5%, a taxa de testes positivos foi de 16–19%; o modelo aplica-se a europeus brancos diagnosticados até aos 35 anos [59]. A ADA integra este limiar no seu fluxograma do adulto, considerando sugestiva de diabetes monogénica uma probabilidade superior a 5% na calculadora (https://www.diabetesgenes.org/exeter-diabetes-app/ModyCalculator), uma HbA1c <58 mmol/mol (<7,5%) ao diagnóstico, um progenitor com diabetes ou traços de uma causa monogénica específica [11].

Tabela 5.2. Estratégias de seleção comparadas pela PDMI [2, 57]

5.4. Rendimento diagnóstico por população

O rendimento do teste genético depende da seleção. A Tabela 5.3 resume os dados reunidos pela PDMI e por estudos posteriores.

Tabela 5.3. Rendimento diagnóstico do teste genético por população [2, 48, 53, 58, 60, 61]

No estudo da diabetes de início tardio, os subtipos com implicação terapêutica (GCK, HNF1A, HNF4A, ABCC8, KCNJ11) representaram 1/234 casos no Reino Unido e 1/935 nos EUA; critérios estritos (IMC <25 kg/m², sem insulina, progenitor com diabetes) elevaram o rendimento para 2,64% e 0,87%, mas falhariam mais de 86% dos casos [53]. Os dados de diferentes populações não são diretamente comparáveis, porque os critérios de seleção, o método de teste e a classificação das variantes diferem.

5.5. Métodos de teste molecular e respetivos limites

A sequenciação de nova geração substituiu a sequenciação de Sanger gene a gene, mas o custo ainda justifica uma seleção criteriosa; em contextos de poucos recursos, a sequenciação de Sanger dos genes com maior impacto terapêutico continua aceitável, e é o método adequado para testar em cascata a variante familiar [10]. Um teste dirigido rápido, como o do GCK numa grávida com hiperglicemia em jejum ligeira, pode ser apropriado [10]. O GeneReviews descreve três abordagens: sequenciação dos genes mais prováveis quando o fenótipo é distintivo, seguida de análise de deleções e duplicações; painel multigénico com análise de deleções e duplicações quando o fenótipo não permite escolher o gene; e exoma, que dispensa a escolha do gene e permite reanálise [1]. O microarray cromossómico está indicado quando o fenótipo sugere uma deleção contígua, como a deleção 17q12 de ≥1,2 Mb que inclui o HNF1B [1].

Tabela 5.4. Rendimento e limites por método (revisão sistemática da PDMI) [2]

A NGS aumentou o rendimento em cerca de 30% em relação ao Sanger de GCK, HNF1A e HNF4A, sobretudo ao identificar formas sindrómicas raras, e diagnosticou casos perdidos por Sanger por perda alélica (allelic drop-out) causada por variantes nos locais de ligação dos primers [2]. O exoma e o genoma raramente acrescentaram rendimento e são caros [2]. A PDMI recomenda, com grau A, a NGS dirigida como método preferido; painéis que incluam todas as causas conhecidas, incluindo a mitocondrial, as variantes não codificantes conhecidas (promotores, intrões profundos e enhancers distais) e as CNV, com todos os genes recessivos em populações consanguíneas; a aceitação de MLPA separada para CNV ou de pirossequenciação para m.3243A>G, embora mais cara; a oferta de ensaio de metilação de 6q24 pelos serviços de diabetes neonatal; e o Sanger rápido inicial do GCK na suspeita de GCK e de KCNJ11, ABCC8 e INS na diabetes neonatal diagnosticada até aos 6–12 meses [2]. A integração da análise de variantes estruturais do ADN mitocondrial na sequenciação genómica de rotina foi descrita em 2026 como forma de aumentar o diagnóstico sem custo adicional [62].

Os limites do teste têm de ser explicitados. As deleções de exões ou do gene inteiro representam cerca de 1,8% das causas de GCK-MODY, 1,2% das de HNF1A-MODY, 1,9% das de HNF4A-MODY e 33% das de HNF1B-MODY; estes valores são proporções de variantes por tipo e não sensibilidades clínicas, mas mostram que um painel sem análise de CNV perde casos [1]. As variantes intrónicas profundas, as de regiões reguladoras e as de genes não incluídos no painel escapam à maioria dos painéis; o m.3243A>G com heteroplasmia baixa no sangue pode não ser detetado; e os genes incluídos e a sensibilidade variam entre laboratórios e ao longo do tempo [1, 2]. Uma parte do MODY clínico pode dever-se a genes ainda desconhecidos ou a alterações complexas não detetadas, pelo que um resultado negativo não exclui diabetes monogénica [1]. Cerca de 80% das pessoas tratadas com insulina referenciadas para teste no Reino Unido ficam sem diagnóstico genético [56].

Em França, o PNDS determina que o teste seja prescrito por um médico especialista, após consentimento, e realizado num laboratório especializado, que pode pedir uma segunda amostra para confirmação, segundo as boas práticas de qualquer exame molecular; a lista dos laboratórios consta do portal Orphanet [7]. O PNDS descreve uma análise em dois tempos, com sequenciação das regiões codificantes, das junções intrónicas flanqueadoras e, para alguns genes, dos promotores, e pesquisa de deleções de um ou mais exões ou do gene inteiro, num painel NGS que inclui os três genes principais, genes de causas raras e genes de diabetes sindrómica, com eventual confirmação por segunda técnica e estudo de segregação nos pais [7]. Atribui aos genes GCK, HNF1A e HNF4A cerca de 75% dos casos de MODY identificados, refere variantes numa vintena de outros genes e considera as variantes privadas (próprias de cada família), com exceção de uma variante do HNF1A presente em cerca de 15% dos casos de HNF1A-MODY [7]. Estima as grandes deleções em menos de 0,1% dos casos, um valor muito inferior às proporções de 1,2–1,9% por gene do GeneReviews; a diferença pode refletir denominadores distintos (todos os casos testados contra casos com diagnóstico confirmado), e a análise de CNV continua recomendada pelas duas fontes [1, 7].

5.6. Classificação de variantes e especificações do painel de peritos

Os laboratórios devem classificar as variantes segundo as normas ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) de 2015 e as atualizações do grupo de interpretação de variantes do ClinGen [2, 10]. O painel de peritos em curadoria de variantes de diabetes monogénica do ClinGen (VCEP 50016) adaptou as regras para HNF1A, HNF4A e GCK, integrando dados não publicados de casos, fenótipo e prevalência; as suas classificações, que abrangem centenas de variantes, são de acesso livre e reconhecidas pela FDA (Food and Drug Administration) [2, 10]. As especificações atuais constam do registo de especificações de critérios (CSpec) e não foram identificadas como artigo publicado numa pesquisa de outubro de 2026 [28, 37, 63].

Tabela 5.5. Principais especificações gene-específicas do ClinGen às regras ACMG/AMP [28, 37, 63]

Em aproximadamente metade dos casos, as variantes raras do HNF1A encontradas em diabetes de início jovem não são causais, o que torna a aplicação destas regras decisiva [33]. Num estudo brasileiro de 109 probandos, a aplicação das normas ACMG/AMP classificou 16% das 32 variantes como de significado incerto (VUS) [61], e a reanálise de VUS do GCK foi descrita como forma de melhorar a deteção de diabetes monogénica [64]. As VUS podem ser reclassificadas por segregação, por dados bioquímicos ou por estudos funcionais; a interpretação de variantes raras novas é difícil, os estudos funcionais são lentos e pouco padronizados, e os mapas de efeito de variantes por ensaios multiplexados (MAVE) são uma via futura [2]. Os erros de classificação perpetuam-se na literatura, e as bases de dados têm menos informação para populações não europeias [2]. O PNDS francês resume os três desfechos possíveis da análise: variante de classe 4 ou 5 (provavelmente patogénica ou patogénica), que confirma o diagnóstico; ausência de variante relevante dentro dos limites das regiões e técnicas usadas, que não confirma o diagnóstico; e variante de classe 3 (VUS), que não permite concluir, pode justificar segregação ou estudo funcional e não pode servir para teste pré-sintomático na família [7]. A interpretação pode mudar com o estudo familiar e com o avanço do conhecimento [7].

5.7. Conteúdo do relatório laboratorial

O relatório deve ocupar uma página, com anexos, e reafirmar a indicação e o fenótipo; apresentar um resultado-título claro, sem os termos «positivo» ou «negativo»; incluir uma tabela com o nome HUGO do gene, a zigosidade, a descrição HGVS em c. e p. com transcrito e versão, as coordenadas genómicas e a classe ACMG/AMP; notar a resposta terapêutica própria do subtipo; propor teste aos familiares em risco (diagnóstico, preditivo ou de portador) e indicar o risco para a descendência; não reportar variantes benignas ou provavelmente benignas; reportar VUS por juízo profissional, com a possibilidade de reclassificação; e declarar as limitações quando nem todos os genes ou tipos de variante foram cobertos [2, 65]. Recomenda-se evitar o termo «MODY» no relatório e usar o nome do gene com o fenótipo (por exemplo, «hiperglicemia relacionada com o GCK» ou «diabetes HNF1A»), ter cautela ao reportar variantes de genes sindrómicos em diabetes isolada e participar no esquema europeu de avaliação externa da qualidade da EMQN (European Molecular Genetics Quality Network) para diabetes monogénica [2]. Perante uma VUS ou um pedido de teste preditivo num assintomático, a ISPAD aconselha a discussão com um centro especializado [10].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal invasivo para MODY é raramente pedido e não se recomenda genotipar o feto apenas para orientar a gestão obstétrica, pelo risco de perda gestacional do procedimento [1, 17]. O PNDS francês formula a mesma regra para o GCK-MODY materno: a amniocentese não deve ser proposta com esta indicação, mas, se for feita por outro motivo, pode aproveitar-se para pesquisar a variante materna nas células fetais do líquido amniótico [7]. A genotipagem fetal não invasiva a partir de ADN fetal livre no plasma materno está acreditada no Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido para gravidezes com GCK-MODY materno e é descrita, com os seus resultados, na secção 7.6 [66]. Na diabetes neonatal, o diagnóstico pré-natal reserva-se sobretudo para formas sindrómicas potencialmente fatais na infância, como as síndromes de Wolcott-Rallison e IPEX [17]. As fontes consultadas não descrevem a aplicação do diagnóstico genético pré-implantação ao MODY.

5.9. Algoritmo prático

Tabela 5.6. Algoritmo de investigação da diabetes monogénica suspeita

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial da diabetes monogénica de tipo MODY

6.2. Diabetes tipo 1 e tipo 2

A DT1 diagnostica-se pela clínica, pela dependência de insulina com péptido C muito baixo ou pela presença de anticorpos anti-GAD ou anti-IA2 [17]. A sua prevalência é de cerca de 0,3% nos caucasianos, com máximo no norte da Europa (1–1,5% na Finlândia), e é cerca de 10 vezes menos frequente no Japão do que nos EUA [17]. Os critérios de suspeita de que uma «DT1» não o é foram descritos na secção 4; a ISPAD sublinha que, à exceção do diagnóstico antes dos 6 meses, nenhum é patognomónico [10]. O score de risco genético de DT1 integrado no painel estimou que cerca de 20% das pessoas tratadas com insulina e referenciadas para teste de MODY tinham DT1, proporção que chegou a 76,2% nas crianças sem diagnóstico genético [56].

A DT2 não tem teste específico, e estima-se que 1 em cada 10 europeus e norte-americanos a venha a desenvolver [17]. Variantes em mais de 60 genes aumentam o risco, mas explicam apenas cerca de 10% da hereditabilidade, pelo que o papel do geneticista é sobretudo reconhecer as formas monogénicas [17]. A hs-PCR baixa e os critérios de IMC, HDL e insulina em jejum ajudam a separar o HNF1A da DT2 de início jovem (secção 5.3) [2, 47].

O PNDS francês dá números e pistas complementares. O GCK-MODY pode ser tomado por uma DT1 inicial num jovem sem excesso de peso, e a negatividade dos anticorpos e a estabilidade da hiperglicemia desfazem o equívoco; cerca de 25% das formas HNF1A e HNF4A apresentam-se como uma DT1 insulinopénica (síndrome cardinal, idade jovem, sem excesso de peso), e são os anticorpos negativos, a secreção residual persistente e a transmissão dominante que orientam, num contexto em que os casos familiares de DT1 rondam os 10% [7]. O GCK-MODY raramente é confundido com DT2, mas não protege contra uma DT2 posterior, a considerar quando o controlo se deteriora, sobretudo se surgir síndrome metabólica [7]. As formas HNF1A e HNF4A apresentam-se como DT2 na maioria dos casos; a forte história familiar sem obesidade, a ausência de síndrome metabólica, o início precoce, as complicações graves ao diagnóstico, a eficácia prolongada de sulfonilureias em dose baixa e, no HNF4A, o antecedente de macrossomia ou de hipoglicemia neonatal são as atipias que devem levar ao teste [7].

A DT2 cetósica, ou «diabetes africana», descrita em pessoas da África subsariana e também em populações asiáticas e hispânicas, revela-se de forma aguda por cetoacidose ou estado hiperosmolar e entra em remissão após algumas semanas de insulina, ficando depois controlada durante anos com dieta ou metformina [7]. Predomina nos homens de 30–40 anos com excesso de peso prévio e história familiar de diabetes, e distingue-se da diabetes monogénica e da DT1 pela associação de anticorpos negativos, síndrome metabólica e secreção residual de insulina preservada apesar da cetose inicial, numa pessoa de ascendência de risco [7].

6.3. Diabetes neonatal e diabetes da infância

Mais de 80% da diabetes diagnosticada antes dos 6 meses tem causa monogénica [11, 15]. A diabetes neonatal permanente apresenta-se com hiperglicemia nos primeiros 6 meses (média de 7 semanas), restrição do crescimento intrauterino, glicosúria, poliúria osmótica, desidratação grave e mau ganho ponderal; o termo «diabetes da infância» foi proposto porque o diagnóstico pode ocorrer entre os 3 e os 6 meses [5]. Segundo o GeneReviews, as causas mais frequentes são o KCNJ11 (cerca de 25%), o INS (20–25%) e o ABCC8 (10–15%), seguidos do EIF2AK3 (síndrome de Wolcott-Rallison, <10%), do GATA6, do GCK bialélico, do GLIS3 e do RFX6 (cerca de 5% cada), do PDX1 (cerca de 4%), do SLC19A2 (2–3%), do NEUROD1 (cerca de 2%) e de causas mais raras, ficando por explicar menos de 20% [5]. Entre as formas sindrómicas incluem-se as associadas a FOXP3 (IPEX), IER3IP1 (microcefalia e lisencefalia), NEUROG3 (diarreia malabsortiva), CNOT1, EIF2B1, YIPF5, variantes ativadoras do STAT3 e WFS1 [5].

A diabetes neonatal transitória tem como causas mais frequentes as alterações de 6q24, com sobre-expressão dos genes imprintados paternos PLAGL1 e HYMAI, e as variantes ABCC8 e KCNJ11 [5]. Na forma 6q24, a restrição do crescimento intrauterino surge no terceiro trimestre, o peso médio ao nascer foi de 1 930 g às 39 semanas numa série de 30 doentes, a diabetes surge na primeira semana e dura em média 3 meses, e recorre na infância tardia ou na idade adulta jovem em possivelmente metade ou mais dos casos (idade média de recorrência de 14 anos numa série), podendo apresentar-se na gravidez como diabetes gestacional [67]. Alguns portadores de alterações de 6q24 sem diabetes neonatal conhecida desenvolvem diabetes mais tarde, e a história de restrição do crescimento intrauterino ou de baixo peso ao nascer num adulto jovem com diabetes não autoimune é uma pista para este diagnóstico diferencial [67].

6.4. Diabetes mitocondrial, síndromes e outras formas monogénicas

Na diabetes mitocondrial, o sintoma mais comum além da diabetes é a surdez neurossensorial, que geralmente a precede; outros sinais mitocondriais devem ser procurados em todos os familiares afetados, e a variante mais frequente é a variante pontual m.3243A>G, também responsável pela síndrome MELAS (encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais) [17]. Esta variante é o quarto diagnóstico mais frequente nas pessoas referenciadas para teste de diabetes monogénica, e a PDMI recomenda testá-la em todos os casos com suspeita, mesmo sem surdez familiar [2]. A transmissão é materna: o risco para os filhos de um pai portador é praticamente nulo, e todos os filhos de uma mãe portadora herdam a variante, com heteroplasmia variável [2]. O PNDS francês descreve uma apresentação que vai da pseudo-DT1 com anticorpos negativos à pseudo-DT2 sem síndrome metabólica, e lista como pistas a transmissão materna, a surdez neurossensorial familiar, a distrofia macular (a pedir expressamente a um oftalmologista experiente), a doença neurológica ou muscular, a cardiomiopatia e a nefropatia sem relação com a diabetes [7].

O PNDS francês acrescenta pistas para as restantes formas monogénicas [7]. No MODY por KCNJ11 ou ABCC8, o fenótipo sobrepõe-se ao das formas principais, da hiperglicemia moderada à diabetes mais grave, e o antecedente pessoal ou familiar de diabetes neonatal ou, pelo contrário, de hipoglicemia neonatal ou da primeira infância deve levar a considerá-lo [7]. No INS, a diabetes é sobretudo de início neonatal ou na primeira infância, com fenótipo que vai da pseudo-DT1 à hiperglicemia moderada semelhante ao GCK-MODY, e a história familiar falta muitas vezes porque as variantes surgem frequentemente de novo [7]. Na doença relacionada com o HNF1B, há atingimento renal em 90% dos casos (quistos, malformações, insuficiência renal, hipocaliemia, hipomagnesemia), malformações genito-urinárias, atrofia pancreática com insuficiência exócrina, alterações flutuantes das provas hepáticas, gota precoce e, em 10%, défice intelectual; a doença renal sem retinopatia diabética é a pista principal, e a ausência de história familiar não exclui o diagnóstico, porque a variante é de novo em cerca de 50% dos casos [7].

As doenças do recetor da insulina incluem formas bialélicas com resistência extrema (síndrome de Donohue, com atraso de crescimento pré e pós-natal, hirsutismo, face envelhecida, lábios grossos e orelhas proeminentes, e síndrome de Rabson-Mendenhall, com acantose nigricans, ovários poliquísticos e virilização, de apresentação mais tardia) e formas monoalélicas dominantes-negativas com resistência à insulina tipo A [17]. Entre as lipodistrofias contam-se a forma parcial familiar de tipo Dunnigan (LMNA), com perda de gordura das extremidades e do tronco e acumulação na cabeça e no pescoço, a forma associada ao PPARG e as formas generalizadas congénitas (BSCL2, AGPAT2) [17]. A PDMI encontrou variantes LMNA em 9,7% de uma série francesa de lipodistrofia ou resistência grave à insulina e variantes PPARG em 0,6% de uma série chinesa de diabetes de início jovem [2]. O PNDS francês lembra que o diagnóstico clínico de lipodistrofia pode ser difícil nas formas parciais e nos homens, e que em algumas famílias a diabetes monogénica é a primeira hipótese; nas variantes do INSR, a resistência à insulina traduz-se por insulinemia elevada, acantose nigricans e hiperandrogenismo na mulher, mas habitualmente sem dislipidemia nem esteatose, o que pode levar a suspeitar erradamente de MODY [7].

A síndrome de Wolfram (diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia ótica e surdez) é autossómica recessiva, devida a variantes bialélicas do WFS1 em 4p16.1, e associa-se frequentemente a anomalias do trato urinário, como hidronefrose [17]. O Orphanet regista também uma síndrome semelhante a Wolfram, de herança dominante (ORPHA:411590), cujas manifestações não foram descritas nas fontes consultadas [69]. Segundo o PNDS francês, a forma clássica associa diabetes precoce insulinorrequerente, atrofia ótica, surdez neurossensorial, diabetes insípida, manifestações neurológicas e anomalias das vias urinárias, mas existem formas muito menos marcadas; a herança recessiva da maioria dos casos distingue-a do MODY [7].

Tabela 6.2. Síndromes com diabetes agrupadas pelo traço associado [17]

A tabela original do manual de Oxford coloca a síndrome de Prader-Willi também na coluna dos sinais oculares, com a anotação de retinopatia pigmentar, que não é um traço desta síndrome; essa entrada foi omitida.

6.5. Hiperinsulinismo congénito

O hiperinsulinismo congénito tem incidência de 1:27 000 a 1:50 000 nados-vivos em populações ocidentais não consanguíneas e até 1:2 500 em populações com consanguinidade, peso médio ao nascer de 3,7 kg e apresentação por convulsão ou coma hipoglicémico em metade dos casos [40]. Os genes do hiperinsulinismo de herança dominante incluem GLUD1, GCK, SLC16A1, HNF4A, HNF1A, UCP2 e formas dominantes de ABCC8 e KCNJ11; as formas recessivas mais graves resultam de variantes inativadoras de ABCC8 e KCNJ11 e de HADH [26]. No hiperinsulinismo responsivo ao diazóxido identifica-se uma causa genética em até 47% dos casos, com predomínio de ABCC8 e GLUD1, e a ausência de resposta ao diazóxido sugere ABCC8, KCNJ11 ou GCK [40]. As formas recessivas de ABCC8 têm variantes fundadoras em judeus asquenazes e finlandeses [36]. Os genes HNF1A, HNF4A, GCK, ABCC8 e KCNJ11 causam tanto hiperinsulinismo como diabetes monogénica, pelo que as crianças com hiperinsulinismo difuso em remissão justificam seguimento glicémico vitalício [40].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e qualidade da evidência

O diagnóstico molecular muda o tratamento de forma dirigida: nenhuma terapêutica para o GCK-MODY e sulfonilureia como primeira linha nas formas HNF1A e HNF4A, com custos inferiores e identificação de familiares em risco [10, 11]. A ISPAD acrescenta, entre as razões para estabelecer o diagnóstico molecular, um prognóstico mais exato do risco de complicações e a prevenção do estigma e das limitações de emprego associadas ao rótulo de diabetes, sobretudo no GCK-MODY (grau C) [10]. A evidência é, contudo, de baixa qualidade. A revisão sistemática da PDMI sobre tratamento identificou 2 389 estudos sobre MODY, dos quais 33 foram extraídos (12 sobre GCK, 23 sobre HNF1A e 3 sobre HNF4A); apenas 6 eram experimentais e 4 eram ensaios clínicos aleatorizados (ECA), nenhum com cálculo de poder, e a maioria tinha risco de viés elevado [14].

Nenhum fármaco tem autorização da FDA ou da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) com indicação específica para MODY; as sulfonilureias (SU), as glinidas, os agonistas do recetor do péptido semelhante ao glucagon 1 (GLP-1), os inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) e os inibidores do cotransportador de sódio e glicose 2 (SGLT2) são usados fora de indicação, com rótulos que se referem à DT2 do adulto e não estabelecem a segurança e a eficácia em idade pediátrica [70–72]. A única formulação autorizada para uma forma de diabetes monogénica é a suspensão oral de glibenclamida Amglidia®, na UE, para a diabetes neonatal [73].

7.2. Hiperglicemia relacionada com o GCK

Fora da gravidez, não tratar. A hiperglicemia do GCK-MODY não progride, não causa complicações relevantes e não responde a insulina em dose baixa nem a antidiabéticos orais, pelo que estes doentes não devem ser tratados (ISPAD, graus B e C) [10]. A PDMI formula a mesma recomendação («nenhum tratamento médico deve ser dado na hiperglicemia relacionada com o GCK», grau C) e não encontrou base para recomendações dietéticas [14]. Num estudo de 799 doentes, 168 (21%) estavam medicados quando foram referenciados (13,5% com orais e 7,5% com insulina), sem diferença de HbA1c em relação aos não tratados (48 contra 46 mmol/mol, ou 6,5% contra 6,4%; p=0,11), e em 16 doentes que suspenderam o tratamento (10 com insulina e 6 com orais) a variação média foi de −0,68 mmol/mol (IC95% −2,97 a 1,61), cerca de −0,06% [74]. A PDMI reuniu 175 indivíduos seguidos sem terapêutica durante 3 a 126 meses e 35 após suspensão, sem alteração significativa da HbA1c [14]. No registo nacional de diabetes monogénica dos EUA, o GCK-MODY era frequentemente mal diagnosticado e tratado sem necessidade [75]. Um pequeno estudo com monitorização contínua da glicose (CGM) comparou durante 2 dias uma dieta rica (60%) e uma dieta pobre (25%) em hidratos de carbono em 10 adultos e encontrou, numa análise não pré-definida dos 7 com HbA1c >6,5%, glicose média 0,76 mmol/L mais alta com a dieta rica, dados insuficientes para recomendar uma dieta [14].

O erro clínico mais comum é tratar: após o diagnóstico genético, os fármacos hipoglicemiantes devem ser suspensos e o doente tranquilizado, com a exceção da gravidez (secção 7.6) [10, 35]. Quando o GCK-MODY coexiste com DT1 ou DT2, o tratamento segue o tipo coexistente, mas o alvo de HbA1c deve situar-se no intervalo esperado para o GCK-MODY, porque o ponto de regulação é mais alto e o limiar de contrarregulação mais baixo [1]. A PDMI identificou a falta de recomendações para esta coexistência e para os efeitos cardiovasculares a longo prazo em idosos [14].

O PNDS francês explica a ineficácia dos hipoglicemiantes pela contrarregulação: no GCK-MODY, o glucagon e as catecolaminas sobem mais cedo e com mais intensidade do que em pessoas saudáveis, a níveis de glicemia mais altos, e opõem-se à descida da glicemia [7]. Recomenda suspender os antidiabéticos depois da confirmação genética, desde que não haja argumentos para DT2 associada, nomeadamente excesso de peso, e verificando que a HbA1c se mantém ≤7% [7]. Este limiar operacional não consta da ISPAD nem da PDMI, que recomendam simplesmente não tratar, e coincide com o limite superior do intervalo de HbA1c característico do GCK-MODY [10, 14]. Os conselhos de estilo de vida são os da população geral, com alimentação equilibrada sem restrição de hidratos de carbono e atividade física regular, para prevenir uma DT2 posterior e a doença cardiovascular [7].

7.3. Diabetes relacionada com o HNF1A

Medidas não farmacológicas. O PNDS francês, que trata em conjunto as formas HNF1A e HNF4A, aplica-lhes os conselhos dados na DT1: combater o sedentarismo com atividade física regular, idealmente 30 minutos por dia em 5 dias por semana, e educação alimentar centrada no teor de hidratos de carbono dos alimentos [7]. Como a perda do pico precoce de secreção causa hiperglicemia pós-prandial marcada, recomenda um regime calibrado em hidratos de carbono, com preferência por refeições de baixo índice glicémico, uma consulta inicial com nutricionista e reavaliação regular dos conhecimentos [7]. Se houver excesso de peso, junta-se uma redução calórica em relação aos aportes habituais, com limitação das gorduras e preferência pelas polinsaturadas, para combater a síndrome metabólica [7].

Sulfonilureia em dose baixa como primeira linha. Na fase inicial, a dieta pode bastar, porque a hiperglicemia é sobretudo pós-prandial após a ingestão de hidratos de carbono, mas a maioria dos doentes acaba por precisar de fármaco [10]. Os doentes são extremamente sensíveis às sulfonilureias e obtêm habitualmente melhor controlo do que com insulina, sobretudo as crianças e os adultos jovens (ISPAD, grau B) [10]. A PDMI recomenda a sulfonilureia como primeira linha (grau C), as glinidas quando há hipoglicemias frequentes com sulfonilureia (grau D), os agonistas do recetor do GLP-1 como opção (grau C) e os inibidores da DPP-4 como opção de terapêutica adicional (grau C) [14]. A sulfonilureia atua a jusante do defeito genético, fechando o canal K_ATP pelo SUR1 e aumentando a secreção por um mecanismo independente da glicose [1, 27].

O ensaio que fundamenta esta prática é o de Pearson e colaboradores (2003): um ECA cruzado de superioridade, com períodos de 6 semanas separados por 1 semana de washout, comparou gliclazida e metformina em 18 adultos HNF1A e 18 doentes com DT2 emparelhados por IMC e glicemia em jejum; nos doentes HNF1A, a glicemia em jejum desceu 4,7 mmol/L com gliclazida e 0,9 mmol/L com metformina (resposta 5,2 vezes maior; p=0,0007), e a resposta à gliclazida foi 3,9 vezes maior do que nos doentes com DT2 (p=0,002) [14, 29]. Os doentes HNF1A tiveram forte resposta secretora à tolbutamida intravenosa, apesar de pequena resposta à glicose intravenosa, e eram mais sensíveis à insulina do que os doentes com DT2, o que situa o defeito a montante do recetor das sulfonilureias [29].

Dose. A ISPAD recomenda iniciar com cerca de um quarto da dose inicial habitual do adulto, para evitar hipoglicemia, e refere doentes mantidos durante décadas com doses baixas, por exemplo 20–40 mg/dia de gliclazida [10]. Esta dose corresponde a um quarto a metade de um comprimido de Diamicron® 80 mg, cuja dose inicial no adulto com DT2 é de 40–80 mg [76]. Nos EUA, onde a gliclazida não é comercializada, a glibenclamida (gliburida) é a sulfonilureia mais usada, iniciada em dose baixa e com redução ou suspensão da insulina para evitar hipoglicemia [1]. Se ocorrer hipoglicemia apesar da titulação com uma ou duas tomas diárias, a ISPAD sugere uma preparação de libertação prolongada ou um secretagogo de ação curta (meglitinida) às refeições [10].

Tabela 7.1. Fármacos usados na diabetes relacionada com HNF1A e HNF4A: posologia de rótulo (DT2 do adulto) e adaptação ao MODY

Os efeitos adversos principais das sulfonilureias são a hipoglicemia, potenciada pela sensibilidade aumentada à insulina destes doentes, e o aumento de peso, que se associa a perda de eficácia [1, 14]. O rótulo americano da glibenclamida contraindica-a na DT1 ou na cetoacidose e com bosentano e mantém um aviso de mortalidade cardiovascular derivado do estudo University Group Diabetes Program (UGDP) com tolbutamida [70]. O resumo das características do medicamento (RCM) britânico da gliclazida contraindica-a na hipersensibilidade às sulfonilureias ou sulfonamidas, na DT1, no pré-coma ou coma diabético, na cetoacidose, na insuficiência renal ou hepática grave, com miconazol e durante o aleitamento, e recomenda considerar uma alternativa em doentes com défice de glicose-6-fosfato desidrogenase, pelo risco de anemia hemolítica, e cautela na porfiria [72]. A glimepirida está contraindicada na hipersensibilidade às sulfonamidas; num ensaio de 24 semanas em 272 doentes de 8–17 anos com DT2, não cumpriu o objetivo face à metformina (diferença de HbA1c de 0,2% a favor da metformina; IC95% −0,3 a +0,6) [71]. A gestão da hipoglicemia passa pela redução da dose, pela fragmentação das tomas ou pela mudança para glinida ou para uma forma de libertação modificada [10, 14].

Transição da insulina para sulfonilureia. Os doentes diagnosticados erradamente como DT1 podem suspender a insulina e iniciar sulfonilureia sem risco de cetoacidose [1]. Num estudo não controlado, 8 doentes HNF1A tratados com insulina desde o diagnóstico (mediana de 0,5 U/kg/dia durante 20 anos) passaram para gliclazida (mediana de 80 mg/dia): todos suspenderam a insulina e a HbA1c mediana desceu 0,8%, com melhoria em 6 de 8 doentes e agravamento de 3,2% num doente [14, 79]. Num estudo prospetivo posterior com 27 doentes HNF1A e 7 HNF4A, 25 dos 31 que estavam com insulina suspenderam-na, mas apenas 12 (48%) mantiveram HbA1c ≤7,5%; o sucesso associou-se a menor duração da diabetes e a HbA1c mais baixa na transição [14]. Antes de suspender a insulina, deve medir-se o péptido C para excluir défice grave [11].

Durabilidade e terapêutica de reforço. O controlo com sulfonilureia pode deteriorar-se com o tempo, sobretudo com a duração da diabetes e o aumento de peso: numa coorte, doentes com duração mediana de 4,6 anos passaram de HbA1c de 7,5% para 6,4% em 24 meses, enquanto doentes com duração mediana de 18,1 anos passaram de 8,8% para 9,2% [14]. No registo alemão e austríaco DPV, com 114 jovens HNF1A, a HbA1c mediana foi de 7,5% com insulina, 6,7% com sulfonilureia, 7,9% com insulina e sulfonilureia, 6,8% com glinidas e 6,1% sem tratamento [14]. A melhor terapêutica de reforço é incerta, e os agonistas do recetor do GLP-1 ou a insulina são as opções referidas [1]. A PDMI considerou incerta a segurança dos inibidores do SGLT2 no HNF1A, dado o défice insulínico, a expressão já reduzida do SGLT2 e a glicosúria, e defendeu ensaios com fármacos de benefício cardiovascular comprovado [14]; um ECA publicado em 2026 respondeu em parte a esta questão (secção 7.5).

Posição do PNDS francês. O PNDS recomenda, nas formas HNF1A e HNF4A, uma sulfonilureia em dose baixa como primeira linha, cerca de um quarto da dose habitual, e considera que as glinidas têm eficácia semelhante com menos hipoglicemia [7]. Identifica como fatores de má resposta à sulfonilureia a longa duração da diabetes, os sinais de resistência à insulina e a HbA1c elevada [7]. Os agonistas do recetor do GLP-1 e os inibidores da DPP-4 podem ser usados fora da autorização de introdução no mercado (AIM), em coordenação com o diabetologista, mas ficam como segunda linha por falta de provas; a linagliptina, testada no ensaio com glimepirida, não é comercializada em França [7]. Os inibidores do SGLT2 não são preconizados: o HNF1A já reduz a expressão do SGLT2 no túbulo, uma dose única de 10 mg de dapagliflozina provocou mais glicosúria nos doentes HNF1A do que na DT2, e faltava prova de eficácia, com risco potencial de cetose [7]. Esta posição é anterior ao ECA MOD3ST de 2026, que mostrou benefício da empagliflozina adjuvante a curto prazo sem aumento do β-hidroxibutirato, e à série francesa de 2026 sem cetoacidose; nenhuma destas publicações tem dimensão nem duração suficientes para substituir a recomendação do PNDS por uma indicação de rotina [78, 80].

Insulina e terapêuticas avançadas. A longo prazo, a insulina torna-se muitas vezes necessária. O PNDS recomenda um esquema otimizado, com múltiplas injeções diárias (basal-bólus) ou bomba subcutânea, e educação em insulinoterapia funcional, como na DT1 [7]. Um sistema de circuito fechado, que acopla a bomba a um algoritmo alimentado pela monitorização contínua da glicose, só pode ser considerado após discussão com equipas especializadas, por ser uma indicação fora da AIM, e o recurso a transplante combinado de rim e pâncreas ou de rim e ilhéus decide-se em reunião de concertação multidisciplinar [7].

Prevenção cardiovascular. O risco cardiovascular aumentado, apesar do HDL elevado e da hs-PCR baixa, justifica iniciar uma estatina o mais tardar aos 40 anos [1, 46].

7.4. Diabetes relacionada com o HNF4A, MODY por K_ATP, INS e genes raros

HNF4A-MODY. As sulfonilureias são a primeira linha estabelecida, e é razoável admitir resposta às meglitinidas e aos agonistas do recetor do GLP-1, sem dados formais [1]. A PDMI encontrou apenas 3 estudos com 16 indivíduos e não pôde formular recomendação [14]. A coorte irlandesa de 2025, com 42 portadores fenotipados por PTGO, mostrou que 51,6% dos doentes em monoterapia com sulfonilureia tiveram redução significativa da HbA1c (p=0,045), mantida após uma mediana de 6 anos (IIQ 3,5–11), enquanto 48,4% precisaram de fármacos adicionais, incluindo insulina; estes tinham IMC mais alto (p=0,037), maior duração da diabetes (p=0,03) e menor capacidade secretora (área sob a curva do péptido C; p=0,01) [51]. Um IMC normal previu a resposta, e evitar o aumento de peso associou-se a resposta mantida; os autores propõem os agonistas do recetor do GLP-1 e os inibidores do SGLT2 como adjuvantes possíveis, uma hipótese não testada em ensaio [51]. O PNDS francês, que gere o HNF4A-MODY como o HNF1A-MODY fora do período neonatal, refere efeitos favoráveis dos agonistas do recetor do GLP-1 em alguns doentes, sem estudos de grande escala, e mantém-nos como segunda linha fora da AIM; não preconiza os inibidores do SGLT2 nesta forma [7]. O hiperinsulinismo neonatal associado trata-se com glicose intravenosa, diazóxido e outras medidas; nos portadores da variante p.(Arg63Trp), justifica-se seguimento renal da tubulopatia, da nefrocalcinose e da função renal [38].

MODY por ABCC8 e KCNJ11. O consenso ADA/EASD considera estas formas, tal como as formas HNF1A e HNF4A, agudamente sensíveis às sulfonilureias [15]. O GeneReviews indica sulfonilureias para o ABCC8 e dieta, sulfonilureias ou insulina para o KCNJ11, sem doses específicas [1]. A ISPAD classifica estes doentes, quando há história de diabetes neonatal na família, como candidatos a sulfonilureia em dose alta [10].

Diabetes neonatal por K_ATP (diferencial e contexto). Cerca de 90% dos doentes com diabetes neonatal por K_ATP passam de insulina para sulfonilureia, segundo a ISPAD, com doses por peso superiores às da DT2 do adulto, tipicamente cerca de 0,5 mg/kg/dia de glibenclamida e ocasionalmente até 2,3 mg/kg/dia; a dose depende da idade de início e da variante, e muitos doentes reduzem-na progressivamente [10]. A ADA 2026 refere que 30–50% das pessoas com diabetes neonatal K_ATP melhoram com sulfonilureia oral em dose alta em vez de insulina, um valor divergente do da ISPAD cuja origem as fontes consultadas não esclarecem [10, 11]. Os efeitos adversos descritos com glibenclamida em lactentes limitam-se a diarreia transitória e coloração dos dentes; a doença celíaca pode causar falência secundária; a secreção sob sulfonilureia depende sobretudo das refeições, pelo que deve haver hidratos de carbono na maioria delas; e o benefício neurológico é parcial e maior com início precoce [10]. Com seguimento de 5–10 anos, a HbA1c média foi de 5,9–6,0% com hipoglicemia mínima, e o início mais tardio da sulfonilureia associou-se a maior necessidade de insulina associada [5, 81].

Tabela 7.2. Posologia da glibenclamida em suspensão oral (Amglidia®) na diabetes neonatal, segundo o RCM europeu [73]

INS-MODY e genes raros. No MODY10 usam-se dieta, antidiabéticos orais ou insulina, por vezes em pequenas doses [1]; na diabetes neonatal por INS, a insulina é o tratamento preferido [11]. Para as causas raras não há dados de resultados terapêuticos, e o tratamento é decidido por juízo clínico [1].

Tabela 7.3. Tratamento por gene segundo o GeneReviews [1]

7.5. Ensaios clínicos, novidades e estado regulamentar

Tabela 7.4. Ensaios e estudos principais sobre tratamento

Estes estudos têm amostras pequenas, durações curtas e, nos ensaios cruzados, desfechos intermédios (glicemia em jejum, glicose média, MAGE), pelo que não informam sobre complicações, eventos cardiovasculares ou mortalidade. Os resultados não permitem comparações indiretas entre fármacos testados em ensaios diferentes, e a ausência de diferença significativa no ensaio de Østoft, com 15 doentes, não demonstra equivalência. A ISPAD descreve o ensaio do liraglutido como mostrando glicemia em jejum mais baixa com o agonista do GLP-1, mas os dados do ensaio reproduzidos pela revisão sistemática da PDMI mostram uma descida numericamente maior com glimepirida, sem diferença significativa, e são estes os dados que prevalecem [10, 14]. O ensaio negativo PRISM incluiu também doentes com diabetes monogénica (23 dos 884), mas o seu objetivo era avaliar uma estratégia de medicina de precisão para toda a diabetes de início jovem, e não um fármaco no MODY [82].

Novidades dos últimos 12 meses (outubro de 2025 a outubro de 2026), por nível de evidência.

Ensaio clínico aleatorizado publicado. O MOD3ST-TRIAL, realizado na Dinamarca (Steno Copenhaga e Aarhus), testou empagliflozina 25 mg uma vez por dia contra placebo, durante 4 semanas cada, com 2 semanas de washout, em adultos com HNF1A-MODY e HbA1c ≥6,5% sob pelo menos um antidiabético estável (89% com sulfonilureia) [78]. Além do desfecho primário, o tempo no alvo (3,9–10,0 mmol/L) subiu de 52% para 78% (+26 pontos percentuais; IC95% 16–37), a glicosúria de 24 horas passou de 4 para 102 g e o limiar renal de glicose de 12,0 para 4,0 mmol/L, com descida de peso de 0,7 kg [78]. Não houve diferença nas hipoglicemias nem no β-hidroxibutirato (nenhum participante ≥1,5 mmol/L); os efeitos adversos foram ligeiros (balanite em 2 de 8 homens, vulvovaginite em 1 de 10 mulheres, infeção urinária em 1 de 18) e houve um cálculo renal no washout após placebo [78]. As limitações são a duração de 4 semanas, a amostra pequena e o uso apenas adjuvante [78].

Estudo observacional. Uma série nacional francesa retrospetiva de 40 adultos com diabetes monogénica tratados com inibidores do SGLT2 (16 com MIDD, 9 com HNF1B, 11 com HNF1A ou HNF4A e 4 com outros genes), seguidos 23,9 ± 5,9 meses, mostrou HbA1c globalmente estável, com descida de 9,6 ± 1,3% para 7,6 ± 0,7% nos que partiam de ≥8% (p=0,001), redução da albuminúria de 35,6% a 1 ano e 43,5% a 2 anos (p=0,004), efeitos adversos não graves em 15%, descontinuação em 7,5% e ausência de cetoacidose [80]. Os autores lembram o risco de cetoacidose euglicémica em doentes insulinopénicos e que o uso de rotina não está recomendado [80].

Ensaio em curso. A dorzagliatina, um ativador alostérico da glucocinase, está a ser testada contra placebo em adultos com GCK-MODY num ensaio de fase 2, aleatorizado e cruzado, da Universidade Chinesa de Hong Kong (NCT06976658; n estimado de 44; desfecho primário glicemia em jejum às 8 semanas; início em abril de 2025, conclusão primária prevista para dezembro de 2026; em recrutamento, sem resultados) [83]. Um ensaio anterior de dose única de 75 mg, que estudou a resposta insulínica de primeira fase em DT2 recente e em GCK-MODY, concluiu em 2022 sem resultados publicados no registo [84].

Estudo pré-clínico. Num modelo murino de GCK-MODY, a dorzagliatina e o agonismo do recetor do GLP-1 tiveram efeitos aditivos [85]. Um ensaio norueguês de fase 4 sobre a transição de insulina para sulfonilureia nas formas HNF1A, HNF4A e HNF1B tem estado desconhecido desde 2020 [86]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov não identificou outros ensaios de fármacos ativos em MODY, o que não prova a sua inexistência.

Tabela 7.5. Estado regulamentar comparado (EUA e UE)

As fontes consultadas não incluem dados de acesso nacional em Portugal (INFARMED) nem no Brasil (ANVISA).

7.6. Gravidez e aleitamento

Princípios gerais. Na gravidez com diabetes, a ADA recomenda alvos de glicemia em jejum <95 mg/dL (<5,3 mmol/L) e de glicemia pós-prandial <140 mg/dL (<7,8 mmol/L) à 1.ª hora ou <120 mg/dL (<6,7 mmol/L) à 2.ª hora, e HbA1c <6% (<42 mmol/mol) se não houver hipoglicemia significativa, podendo ir até <7% (<53 mmol/mol) (grau B) [87]. A insulina é o fármaco preferido; a metformina e a glibenclamida não devem ser primeira linha, porque atravessam a placenta (grau A) e podem não atingir os alvos (grau B) [87]. A concentração de glibenclamida no sangue do cordão é de cerca de 50–70% da materna, e as meta-análises associam-na, em comparação com a insulina ou a metformina, a mais hipoglicemia neonatal, macrossomia e aumento do perímetro abdominal neonatal, sem dados de segurança a longo prazo para a descendência [87]. A ADA não aborda especificamente a gravidez no MODY, e as recomendações seguintes vêm de revisões de centros especializados e de estudos observacionais [27, 39, 87].

GCK-MODY materno: o tratamento depende do genótipo fetal. Se o feto herda a variante materna, partilha o ponto de regulação elevado, segrega insulina normalmente e cresce de forma normal; se não a herda, responde à hiperglicemia materna com hiperinsulinemia e crescimento excessivo, com peso ao nascer cerca de 600–700 g superior [1, 27]. Se a variante é de herança paterna ou de novo, o feto portador de uma mãe não portadora segrega menos insulina e nasce com cerca de 400–500 g a menos, sem tratamento indicado [1, 27]. A insulina materna só é apropriada quando o feto não é portador: tratar uma mãe com feto portador associa-se a restrição do crescimento (pequeno para a idade gestacional) [35, 66].

Tabela 7.6. Gestão da gravidez no GCK-MODY conforme a origem da variante e o genótipo fetal [1, 27, 66]

O genótipo fetal é raramente conhecido. A estratégia clássica infere-o pela ecografia: um perímetro abdominal fetal desproporcionadamente acima do percentil 75 às 26 semanas sugere feto não portador e justifica insulina e parto às 38 semanas, ao passo que um perímetro abaixo do percentil 75 sugere feto portador [1, 27]. Esta inferência é pouco precisa: num estudo internacional, o perímetro abdominal >P75 às 28 semanas teve sensibilidade de 53% e especificidade de 61% para o genótipo fetal [66]. A insulina no terceiro trimestre não demonstrou prevenir a macrossomia: numa série irlandesa, a macrossomia nos fetos não portadores foi de 33,3% com insulina e de 62,5% sem insulina, e outro estudo não encontrou redução de recém-nascidos grandes para a idade gestacional [27]. Alguns autores defenderam insulina em todas as grávidas com GCK-MODY desde o início da gravidez, posição que o GeneReviews considera carecer de mais estudos [1].

A genotipagem fetal não invasiva por ADN fetal livre mudou esta abordagem. No estudo de Hughes e colaboradores, a dosagem relativa da variante por ddPCR, um teste pré-natal não invasivo (NIPT-GCK), foi concordante em 37 de 38 gravidezes, com sensibilidade de 100% (IC95% 78–100%), especificidade de 96% (IC95% 78–100%), VPP de 94% e VPN de 100%, tendo como referência a genotipagem da descendência [66]. Em 43 gravidezes consecutivas (julho de 2019 a setembro de 2021), obteve-se um genótipo válido em todas as 38 com variante analisável, com tempo mediano até ao resultado de 5 semanas (IIQ 3–8), 2 semanas quando já existia ensaio para a variante; em 23 das 25 amostras recebidas antes das 20 semanas, o resultado chegou antes das 28 semanas [66]. O custo estimado era de cerca de 2 000 libras, e o Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido acreditou formalmente o teste para gravidezes com GCK-MODY [66]. Uma série anterior, com 33 gravidezes, tinha mostrado 100% de concordância com o sangue do cordão [2, 88]. Em Genebra, um método de dosagem relativa de haplótipos, específico do gene e não da variante, deu resultados em 4–11 dias em 10 amostras de 7 grávidas, com teste recomendado às 12–14 semanas, uma falha por ADN insuficiente repetida com sucesso, um custo de 920 francos suíços e um gémeo evanescente como limitação identificada após a publicação [89]. Nessa série, o feto portador permitiu tolerar hiperglicemia materna moderada (jejum de 5,8–7,1 mmol/L e 1.ª hora pós-prandial <8,5 mmol/L) sem insulina, e o feto não portador levou à aplicação dos alvos da diabetes gestacional com insulina às refeições, sem restrição do crescimento nem macrossomia [89]. Na Austrália, onde o teste não está disponível localmente, uma série de 2 casos descreveu o envio de amostras para Exeter e estimou a estratégia como custo-efetiva [90].

O estudo prospetivo francês com 46 grávidas (NCT02556840) [91] comparou uma estratégia de insulina guiada pela glicemia materna (n=25) com uma estratégia guiada pelo perímetro abdominal fetal ≥P75 ou por limiares de segurança (glicemia ≥6,7 mmol/L antes ou ≥11,1 mmol/L 2 horas após as refeições; n=21): a insulina foi usada em 100% contra 75% (p=0,01), mais cedo e com mais hipoglicemia materna no primeiro grupo, sem diferença nos desfechos [92]. Na coorte total, 22,2% dos recém-nascidos foram grandes para a idade gestacional, com 0% nos portadores contra 36% nos não portadores (p=0,005), uma diferença dependente do genótipo fetal e não da estratégia nem do controlo [92]. Uma meta-análise chinesa de 8 estudos (257 mães e 499 filhos) encontrou malformações congénitas em 2,4%, sem diferença entre filhos portadores e não portadores (OR 0,56; IC95% 0,07–4,51), e macrossomia, hipoglicemia neonatal e desfecho adverso combinado menos frequentes nos portadores [93].

A insulinoterapia materna é difícil no GCK-MODY: a insulina exógena suprime a secreção endógena, o limiar de contrarregulação é mais alto e os sintomas autonómicos surgem a glicemias mais altas, o que torna frequente a hipoglicemia sintomática e pode exigir doses elevadas [1, 27]. A CGM foi proposta para orientar a insulina quando o genótipo fetal é desconhecido, mas faltam limiares validados [94]. Numa série polaca de 18 gravidezes com GCK, todas passaram a insulina, uma prática que diverge da abordagem guiada pelo genótipo fetal [95]. O teste fetal invasivo não é recomendado apenas para este fim [1, 27].

O PNDS francês, publicado antes da difusão da genotipagem fetal não invasiva, reconhece que não existe recomendação formal para o GCK-MODY na gravidez e descreve duas práticas: a vigilância do perímetro abdominal fetal por ecografias repetidas a partir das 26 semanas de amenorreia, com insulina se ultrapassar o percentil 75 e indução do parto se o peso for elevado para a idade gestacional; e a insulina desde o início para atingir os alvos glicémicos da gravidez, sem atender ao crescimento fetal [7]. Considera razoável uma decisão que integre o grau de hiperglicemia materna antes da conceção e no início da gravidez (com risco de malformação se a HbA1c exceder 6,5%), a resistência à insulina presumida a partir do IMC materno e a avaliação do crescimento fetal, e antecipava que o ADN fetal no sangue materno viria a precisar o risco fetal [7]. Recomenda ainda que, perante uma suspeita de MODY na gravidez, se aplique a gestão habitual da diabetes gestacional até haver resultado do teste [7]. O PNDS estima o MODY em 2–6% das diabetes gestacionais, conforme os critérios de seleção, e o GCK-MODY em cerca de um terço das mulheres com glicemia em jejum >5,5 mmol/L e IMC <25 kg/m² [7].

HNF1A-MODY e HNF4A-MODY maternos. A sulfonilureia não foi estudada em gravidezes com MODY, e a insulina é considerada a primeira linha [27]. Shepherd e colaboradores propuseram duas opções: suspender a sulfonilureia antes da gravidez e passar para insulina; ou, se a HbA1c pré-concecional estiver nos alvos locais, manter ou mudar para glibenclamida antes ou no início da gravidez, introduzir insulina basal no 2.º trimestre e substituir depois a glibenclamida por bólus, com controlo excelente bem antes das 26 semanas [39]. Se a mulher já está grávida sob sulfonilureia e com HbA1c <48 mmol/mol (6,5%), há argumentos para manter a sulfonilureia até ao fim do 1.º trimestre, porque a mudança para insulina nessa fase pode piorar transitoriamente o controlo durante a organogénese, e não se observou aumento de anomalias congénitas nem de perda gestacional com sulfonilureia no 1.º trimestre [27, 39]. Outras sulfonilureias devem ser substituídas por dose equivalente de glibenclamida, e, se esta continuar no 3.º trimestre, a dose deve ser a mais baixa possível (≤5 mg/dia) [39]. Numa série irlandesa, a insulina foi iniciada em 26% das gravidezes, com necessidades medianas de 0,4 U/kg/dia no 1.º trimestre e 0,8 U/kg/dia no 3.º [27].

O risco basal de defeitos congénitos é de 3–4%, sobe para 6–8% na diabetes pré-gestacional insulinodependente e fica num valor intermédio na diabetes pré-gestacional não insulinodependente; uma meta-análise não encontrou diferença na taxa de defeitos congénitos entre hipoglicemiantes orais, incluindo glibenclamida, e insulina, enquanto outra associou a glibenclamida a mais macrossomia e hipoglicemia neonatal [1]. Recomenda-se tratamento rigoroso da hiperglicemia materna, ecografia de alta resolução com ecocardiograma fetal e acompanhamento em medicina materno-fetal [1].

Posição do PNDS francês para as formas HNF1A e HNF4A. Como em qualquer diabetes pré-gestacional, a gestão visa os alvos glicémicos da gravidez, o rastreio e tratamento da nefropatia e da retinopatia e a prevenção das complicações obstétricas, incluindo a hipertensão gestacional [7]. A consulta pré-concecional define os objetivos, substitui a sulfonilureia por insulina, porque as sulfonilureias continuam contraindicadas na gravidez em França, prescreve ácido fólico, avalia as complicações e aborda o risco de transmissão; a HbA1c pré-concecional deve ser inferior a 6,5%, pelo risco de malformação associado à hiperglicemia na conceção [7]. Na mulher com HNF1A, é necessária ecografia hepática de rastreio, ou vigilância especializada se já houver adenomatose, pelo risco de agravamento com a subida dos estrogénios [7]. O seguimento conjunto por endocrinologista-diabetologista e obstetra numa maternidade com unidade de neonatologia, pelo menos de nível 2, é considerado razoável [7]. A mudança obrigatória para insulina antes da conceção diverge da opção, descrita por Shepherd e colaboradores, de manter ou introduzir glibenclamida no 1.º trimestre quando a HbA1c está nos alvos (Tabela 7.9) [39].

Tabela 7.7. Gestão da gravidez quando um progenitor tem HNF1A-MODY ou HNF4A-MODY [27, 39]

No HNF4A, a hipoglicemia neonatal ocorre em pelo menos 10% dos portadores, independentemente da glicemia materna, e a macrossomia expõe a distocia de ombros, lesão do plexo braquial, parto instrumentado e cesariana urgente [27, 39]. O ADN fetal livre já é usado no GCK e no ABCC8 e poderá vir a ser usado quando o pai é portador de HNF4A [27]. Um hiperinsulinismo sem stress perinatal num filho de portador HNF1A deve levar a testar o HNF1A no recém-nascido [27].

Recém-nascido segundo o PNDS francês. Como o genótipo do recém-nascido de mãe com MODY é em regra desconhecido, o PNDS recomenda vigilância sistemática da glicemia nos primeiros dias de vida em todos, por dois riscos de hipoglicemia: o hiperinsulinismo reativo à hiperglicemia materna e o hiperinsulinismo congénito do recém-nascido portador de variante HNF1A ou HNF4A [7]. O hiperinsulinismo expõe também a hipocalcemia e icterícia neonatais, e o pediatra de neonatologia deve conhecer estes riscos e recorrer à diabetologia pediátrica se necessário [7]. O recém-nascido portador de HNF4A, de herança materna ou paterna, tem risco de hiperinsulinismo persistente nas primeiras semanas, que pode exigir tratamento dietético e farmacológico com seguimento especializado e desaparece nos primeiros anos de vida [7]. O PNDS atribui o risco de hiperinsulinismo fetal com macrossomia, mesmo de transmissão paterna, tanto ao HNF4A como ao HNF1A, o que no HNF1A não é confirmado pelos dados de peso ao nascer citados na secção 3.1, que não mostram diferença face aos irmãos [7, 27]. O recém-nascido portador de uma variante GCK de herança paterna tem restrição do crescimento intrauterino por hipoinsulinismo relativo face às glicemias maternas normais, e é tratado como qualquer recém-nascido pequeno para a idade gestacional: incubadora para prevenir a hipotermia e prevenção da hipoglicemia nutricional com alimentação precoce, vigilância glicémica e nutrição entérica com complemento intravenoso se necessário [7].

Diabetes por K_ATP materna. O feto portador, de herança materna ou paterna, tem peso reduzido (mediana de 2 580 g às 39 semanas) [39]. Em 4 gravidezes de 3 mulheres com variante KCNJ11 tratadas com glibenclamida (2,8–90 mg/dia), o feto não afetado desenvolveu hiperinsulinismo, crescimento excessivo e hipoglicemia neonatal, ao passo que o feto afetado normalizou o crescimento (mediana de 3 010 g às 38 semanas) [39]. Recomenda-se reduzir a glibenclamida à dose mínima que mantenha HbA1c ≤48 mmol/mol; mantê-la se o feto for afetado (genotipado por amniocentese ou biópsia das vilosidades realizadas por outra razão, ou com crescimento reduzido nas ecografias desde as 28 semanas); e, se o feto não for afetado ou não houver evidência, passar para insulina no 3.º trimestre, com transição rápida (<3 dias) para um esquema basal-bólus [39]. O parto deve ocorrer entre as 37 e as 38+6 semanas, com glicemia ao nascer e pelo menos de 8 em 8 horas durante ≥48 horas e teste genético rápido no sangue do cordão, disponível gratuitamente em Exeter com resultado em cerca de 1 semana [39]. Um relato de 2025 descreveu melhor neurodesenvolvimento num doente com diabetes neonatal KCNJ11 exposto a sulfonilureia in utero [96].

Aleitamento. A glibenclamida em doses de 5–10 mg/dia não foi detetada no leite nem associada a hipoglicemia neonatal; a gliclazida não foi estudada e está contraindicada no aleitamento segundo o RCM, pelo que, se houver disglicemia persistente durante a amamentação, deve usar-se glibenclamida em dose modesta ou manter a insulina [27, 72]. Na diabetes K_ATP, foi descrita hipoglicemia num recém-nascido não afetado de uma mãe sob 90 mg/dia, e doses acima de 0,2 mg/kg/dia exigem atenção durante o aleitamento [39]. Após o desmame, pode retomar-se outra sulfonilureia [39].

7.7. Agentes a evitar, perioperatório e transição

Os rótulos americanos recomendam suspender a glibenclamida e a glimepirida pelo menos 2 semanas antes da data prevista do parto, pelo risco de hipoglicemia neonatal grave e prolongada (4–10 dias) [70, 71]. A gliclazida deve evitar-se com miconazol e na insuficiência renal ou hepática grave, e as sulfonilureias exigem cautela no défice de glicose-6-fosfato desidrogenase [72]. Os inibidores do SGLT2 exigem vigilância da cetoacidose euglicémica em doentes com défice insulínico [80]. A insulina não deve ser iniciada nem mantida no GCK-MODY isolado fora da gravidez [10]. Na mulher com HNF1A e adenomatose hepática, a contraceção com estrogénios está formalmente contraindicada [7]. A autovigilância glicémica torna-se indispensável quando se associam corticoides ou imunossupressores, que alteram a homeostasia da glicose [7]. As fontes consultadas não descrevem recomendações perioperatórias específicas para o MODY. O PNDS francês inclui a organização da transição da pediatria para os cuidados de adultos entre os objetivos do seguimento e pede que se antecipem as situações que exigem gestão específica, como a gravidez [7]. Na transição da pediatria para os cuidados de adultos, o seguimento anual sugerido pela PDMI permite atualizar o diagnóstico, o tratamento e a classificação da variante e manter o aconselhamento sobre o risco para a descendência [2].

7.8. Recomendações das diretrizes e divergências

Tabela 7.8. Recomendações das diretrizes e divergências entre fontes

O PNDS francês de 2022 converge com as restantes diretrizes nos pontos essenciais (não tratar o GCK-MODY fora da gravidez; sulfonilureia em cerca de um quarto da dose como primeira linha no HNF1A e no HNF4A; painel NGS com CNV), mas diverge em vários pormenores (Tabela 7.9).

Tabela 7.9. Divergências entre o PNDS francês e as restantes fontes [7]

7.9. Educação terapêutica, objetivos e vida diária

O PNDS francês fixa como objetivos do tratamento, além do controlo metabólico, a coordenação multidisciplinar, o apoio à adesão e a deteção de efeitos adversos, a integração precoce da educação terapêutica do doente, dos pais e dos próximos, a decisão partilhada, a discussão da participação em ensaios, a avaliação da qualidade de vida, da autoestima, da vida social e escolar ou profissional, o apoio psicológico quando necessário, a orientação para associações de doentes, a articulação com o médico escolar e o médico do trabalho e, se pertinente, o reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência [7]. O especialista de referência é em regra o endocrinologista-diabetologista, e os enfermeiros e nutricionistas envolvidos na educação terapêutica têm papel central na instalação e no seguimento [7].

A educação terapêutica é organizada por uma equipa com médico, enfermeiro de educação, nutricionista, psicólogo, assistente social e, se possível, educador desportivo, e deve permitir ao doente compreender a doença, o tratamento (adaptação do estilo de vida e fármacos) e a vigilância, que varia com o gene; reconhecer os sinais de descompensação e as manifestações associadas nas formas HNF1A e HNF4A; compreender o modo de transmissão; conhecer os períodos que exigem seguimento especial, como a gravidez no GCK, no HNF1A e no HNF4A (risco de macrossomia e de hipoglicemia neonatal); conhecer o seguimento na idade adulta; e saber falar da doença [7]. Quando há excesso de peso ou obesidade prévios, a educação visa a perda e a estabilização do peso com atividade física adaptada [7]. Os doentes tratados com insulina são formados em insulinoterapia funcional, como na DT1 [7].

Na criança, deve redigir-se um protocolo de acolhimento individualizado (projet d'accueil individualisé, PAI) e entregá-lo à família quando há fármacos a tomar no horário escolar; a refeição na cantina não exige adaptação, porque a alimentação recomendada é a equilibrada, igual à das outras crianças [7].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Padrão de herança e riscos de recorrência

As formas HNF1A, HNF4A, GCK, ABCC8, KCNJ11 e INS do MODY transmitem-se de forma autossómica dominante: cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante, e, quando um progenitor é portador, os irmãos do probando têm o mesmo risco [1, 2]. A penetrância global estimada para o MODY nas famílias referenciadas é de cerca de 95%, com fatores ambientais a influenciar a idade de início [17]. As variantes de novo ocorrem, mas a sua proporção é desconhecida para a maioria dos genes: são frequentes na deleção 17q12 (cerca de 70%) e raras em GCK, HNF1A e HNF4A, com uma taxa que, num pequeno estudo, se aproximou de 7% [1]. Quando nenhum progenitor tem a variante no sangue e a filiação está confirmada, o risco de recorrência para os irmãos é de cerca de 1%, pela possibilidade de mosaicismo germinativo [1, 2]. Na ausência da variante em ambos os progenitores, devem considerar-se também a paternidade ou maternidade alternativa, incluindo reprodução assistida, ou uma adoção não revelada [1]. O PNDS francês recomenda que, quando a variante é identificada numa família com endogamia, o teste seja proposto aos dois progenitores, porque a homozigotia na descendência exige gestão específica (no GCK, a forma bialélica causa diabetes neonatal permanente) [7, 10]. O mesmo documento sublinha a expressividade variável para uma mesma variante entre famílias e dentro da mesma família, e a coexistência frequente, na mesma família, de MODY e de DT2 [7].

Outros padrões aplicam-se aos diferenciais: as formas recessivas, como a síndrome de Wolcott-Rallison (EIF2AK3), as formas bialélicas de GCK, INS e ABCC8 e a anemia megaloblástica sensível à tiamina, implicam 25% de risco para cada irmão [2, 10]; na diabetes neonatal por KCNJ11, cerca de 90% das variantes são de novo, mas o mosaicismo germinativo descrito torna o risco para os irmãos baixo e não nulo [10]; e na diabetes mitocondrial por m.3243A>G, o risco é praticamente nulo quando o portador é o pai, enquanto todos os filhos de uma mãe portadora herdam a variante com heteroplasmia variável [2].

Tabela 8.1. Avaliação dos familiares de um probando com MODY [1]

8.2. Teste em cascata e vigilância dos portadores

O teste da variante familiar deve ser oferecido aos familiares afetados, para confirmar a etiologia e ajustar o tratamento, e pode ser oferecido como teste preditivo aos familiares assintomáticos de alto risco de HNF1A, HNF4A ou HNF1B [2, 17]. No GCK, a PDMI propõe discutir a cascata com os familiares que tiveram diabetes gestacional ou têm pré-diabetes, e, nos familiares adultos de primeiro grau aparentemente não afetados, começar pela glicemia em jejum: se for normal, o GCK-MODY é altamente improvável e o teste genético é desnecessário; se estiver elevada, faz-se o teste da variante [2]. Um familiar com diabetes cujo teste da variante seja negativo tem outra etiologia, como DT1 ou DT2 [2].

O PNDS francês organiza o rastreio familiar em três situações. Aos familiares com hiperglicemia ou diabetes propõe-se o teste dirigido da variante do caso índice, sobretudo no HNF1A e no HNF4A, pela variabilidade de expressão e pela dificuldade de distinguir estas formas da DT1 e da DT2 [7]. Nos familiares de doentes com GCK-MODY, a primeira etapa é a glicemia em jejum, e o teste genético faz-se se for superior a 5,5 mmol/L; deve propor-se especificamente às mulheres com hiperglicemia em jejum, história familiar de GCK-MODY e projeto de gravidez, porque o resultado muda a gestão da gravidez [7]. Nos familiares de doentes com HNF1A ou HNF4A, o teste genético é proposto em meio especializado a todos os que o desejem, a partir dos 10 anos. Quando o teste não foi feito ou é positivo, recomenda-se glicemia em jejum e HbA1c anuais; a ausência da variante devolve a pessoa ao risco da população geral [7].

O conhecimento precoce do estado genético permite vigiar a glicemia e tratar de forma adequada ao subtipo, o que, segundo o GeneReviews, reduz o risco de complicações a longo prazo, e evita confusões em famílias onde coexistem MODY e DT1 ou DT2 [1]. Os familiares em risco são, em geral, favoráveis ao teste preditivo precoce [1]. Um portador assintomático tem risco elevado de diabetes ou hiperglicemia e precisa de um plano de vigilância da glicemia, com HbA1c anual segundo o manual de Oxford; nos portadores HNF1A, a glicosúria é detetável na urina [2, 17]. Um familiar com teste negativo mantém apenas o risco das formas comuns de diabetes, exceto na diabetes mitocondrial, em que a heteroplasmia tecidular variável faz com que um teste negativo no sangue não exclua risco [2].

A interpretação do risco depende do contexto em que a variante é identificada. Nos portadores HNF1A encontrados em coortes populacionais, a penetrância da diabetes foi de apenas 32%, contra 98% nos probandos referenciados, e a penetrância do HNF4A também foi reduzida fora do contexto clínico; já a do GCK foi de 89–97% em todos os contextos [30]. Os autores propõem que o aconselhamento sobre HNF1A e HNF4A dependa da forma de identificação e que o GCK seja considerado para a lista de achados secundários do ACMG [30]. O ClinGen classificou a acionabilidade da diabetes HNF1A com a pontuação de 10 em adultos e em crianças, e a da diabetes HNF4A com 8 em adultos e 10 em crianças, tendo como intervenção a avaliação por especialista para orientar o tratamento com sulfonilureias [97].

8.3. Teste preditivo em menores

O teste preditivo de HNF1A ou HNF4A tem relevância clínica mínima antes da adolescência e é geralmente desencorajado em crianças pequenas; os adolescentes de famílias HNF1A preferiram ser testados na adolescência, com decisão partilhada [2]. Não se recomenda testar crianças assintomáticas para GCK, porque a condição é benigna e a rotulagem tem riscos psicossociais e implicações em seguros de vida, de longo prazo ou de incapacidade [2]. O GCK-MODY cumpre muitas vezes os critérios glicémicos de pré-diabetes, mas não tem o risco cardiovascular nem a progressão para DT2 da pré-diabetes; se uma criança de uma família GCK tiver hiperglicemia incidental, o pediatra deve ser informado da variante familiar e a criança testada, para evitar tratamento desnecessário [2]. O manual de Oxford sublinha as questões de consentimento e autonomia no teste preditivo de crianças [17]. O PNDS francês fixa em 10 anos a idade a partir da qual o teste genético pré-sintomático de HNF1A e HNF4A é proposto, lembra que em França este teste obedece a regras legais distintas para adultos e para menores e exclui o uso de uma VUS para este fim; no GCK, a glicemia em jejum precede o teste [7]. A idade de 10 anos é compatível com a recomendação da PDMI de não testar crianças pequenas e de decidir de forma partilhada na adolescência, mas é mais explícita [2].

8.4. Comunicação do resultado

A PDMI recomenda incluir um conselheiro genético na equipa e comunicar um resultado patogénico ou provavelmente patogénico numa consulta de 30–60 minutos, presencial ou por telessaúde, e não através do portal do processo clínico eletrónico nem por pessoal não clínico [2]. A consulta deve explicar a variante em linguagem simples, o mecanismo, a evidência da classificação, o padrão de herança, a expressividade variável e a penetrância reduzida; deve entregar-se uma cópia do relatório e um documento para os familiares, validar a frustração causada por um diagnóstico errado prévio e indicar apoio entre pares e o consórcio de doentes MDRAC [2]. Os riscos do teste incluem ansiedade, informação inesperada e discriminação em seguros, com regras variáveis por país; os benefícios incluem tratamento mais adequado, menos ansiedade e estigma e conhecimento do risco de recorrência [2]. A ISPAD pede que os resultados sejam comunicados às famílias de forma clara e inequívoca (grau E) [10]. O PNDS francês pede que o anúncio seja feito por um médico experiente, em consulta individual, com um próximo se o adulto o desejar e, na criança, com a criança e os dois pais sempre que possível; a consulta aborda o modo de transmissão, a evolução, a gravidez, as manifestações associadas, a estratégia de vigilância e de tratamento própria do gene e o interesse do inquérito familiar, e organiza a rede de cuidados com o médico assistente [7]. Deve insistir-se, nas formas HNF1A e HNF4A, em que o caráter aparentemente mais benigno não protege das complicações se o controlo for mau a longo prazo [7]. Recomenda-se seguimento anual para atualizar a informação sobre o diagnóstico, o prognóstico, o tratamento e a classificação da variante [2].

8.5. Diagnóstico pré-natal, genotipagem fetal não invasiva e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal invasivo é raramente pedido no MODY [17]. A genotipagem fetal não invasiva tem hoje uma indicação diferente, a orientação da gestão da gravidez no GCK-MODY materno e na diabetes K_ATP (secção 7.6), e não a decisão reprodutiva [27, 66]. Na diabetes neonatal, a maioria dos casos resulta de variantes heterozigóticas de novo em famílias não consanguíneas, as formas recessivas predominam em famílias consanguíneas e a herança ligada ao X é possível (IPEX); o diagnóstico pré-natal reserva-se sobretudo para formas sindrómicas potencialmente fatais na infância [17]. As fontes consultadas não descrevem a utilização do diagnóstico genético pré-implantação no MODY.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As estimativas de prevalência do MODY variam por país, por grupo etário e pelo método de verificação, e muitas são valores mínimos que dependem do acesso ao teste [1]. A Tabela 9.1 distingue o que cada estudo mede.

Tabela 9.1. Estimativas de frequência do MODY e dos seus subtipos

O artigo de 1996 que identificou o HNF1A estimava que o MODY correspondia a 2–5% da diabetes não insulinodependente, um valor da era pré-molecular que não deve ser usado como prevalência atual [23]. Nenhuma das fontes consultadas mede diretamente a prevalência populacional do HNF4A-MODY isolado ou das formas ABCC8, KCNJ11 e INS. O PNDS francês afirma que o GCK-MODY poderia atingir 1 caso em cada 1 000 pessoas com diabetes em certas populações, citando o estudo irlandês de grávidas, cujo denominador é a população de grávidas rastreadas e não as pessoas com diabetes; a estimativa válida é a do denominador original [7, 9].

Para os diagnósticos diferenciais, a incidência de diabetes neonatal é de 1:90 000 a 1:260 000 nados-vivos, metade permanente, segundo o GeneReviews da diabetes neonatal permanente, e de 1:215 000 a 1:400 000 segundo o da forma transitória [5, 67]. O Orphanet indica uma prevalência ao nascer de 1,1/100 000 na Europa para o conjunto da diabetes neonatal, de 0,38/100 000 na Europa e de 0,4/100 000 nos EUA para a forma permanente isolada, de 18/100 000 em Omã, numa população consanguínea, e de 0,3/100 000 para a forma transitória, este último por opinião de peritos [98]. A síndrome de Wolfram tem prevalência pontual de 0,13/100 000 no Reino Unido e no Japão [69]. O hiperinsulinismo congénito tem incidência de 1:27 000 a 1:50 000 nados-vivos em populações ocidentais não consanguíneas e até 1:2 500 com consanguinidade [40].

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

A distribuição dos subtipos depende da população e do contexto de verificação. O GCK é proporcionalmente mais frequente nas séries dos EUA, da Alemanha, de Itália, de França e de Espanha, provavelmente por viés de verificação entre séries de crianças e de adultos [1]. Em Itália, entre 2017 e 2025, o GCK representou 54% dos diagnósticos e as formas HNF1A e HNF4A apenas 19%, ao contrário do Reino Unido, da França e da Noruega, e os genes de diabetes sindrómica responderam por 22,8% [58]. No registo internacional SWEET, que reúne 44 centros pediátricos e 1 462 jovens com diabetes monogénica entre 115 146 doentes com diabetes, o GCK respondeu por 59% dos casos, o HNF1A por 18% e o HNF1B por 7%, e o GCK foi o mais prevalente em todas as regiões exceto na América do Norte [52]. Ao diagnóstico, a idade média foi de 10,1 anos e a HbA1c de 6,9%; a insulina foi usada ao diagnóstico em 12,9% dos doentes na Europa, 50% na Ásia e Médio Oriente e 0% na América do Norte, e a HbA1c a 1 ano foi mais baixa na Europa (6,3%) [52]. O PNDS francês atribui ao GCK 20–60% dos MODY, ao HNF1A 20–35% e ao HNF4A 10–15%, e explica a variação entre coortes pela proporção de casos pediátricos e adultos analisados [7].

As fontes consultadas não descrevem variantes fundadoras de MODY com efeito populacional. A duplicação c.872dup do HNF1A (P291fsinsC) é a variante mais frequente nas populações do Norte da Europa, presente em cerca de 20% das famílias HNF1A, mas surge em trato repetitivo e pode ocorrer de novo, e foi encontrada apenas uma vez em 395 doentes gregos referenciados [32]. No hiperinsulinismo, as formas recessivas de ABCC8 têm variantes fundadoras em judeus asquenazes e finlandeses [36]. Em populações consanguíneas, as formas recessivas de diabetes neonatal e de diabetes monogénica predominam, e os painéis devem incluir todos os genes recessivos [2, 10].

As populações não europeias estão sub-representadas: muitos casos em minorias raciais e étnicas não estão diagnosticados, a maioria dos estudos foi feita em populações brancas, a calculadora de probabilidade e os scores genéticos foram desenvolvidos em europeus, e as bases de dados de variantes têm menos informação para outras ascendências [1, 2]. Na China, a sequenciação de GCK em hiperglicemia ligeira teve rendimento de 0,5–2%, e foram propostos critérios clínicos próprios para o HNF1A; nos EUA, o rendimento em hiperglicemia ligeira persistente foi semelhante em latinos e asiáticos [2]. O estudo PRISM, em Hong Kong, encontrou diabetes monogénica em 23 de 884 adultos chineses com diabetes de início jovem [82].

Brasil e Portugal. No Brasil, um estudo de famílias com suspeita de MODY seguidas em São Paulo e noutros centros identificou variantes GCK em 61% dos probandos com suspeita de GCK (25 variantes em 30 probandos, 12 novas) e variantes HNF1A em 17% dos probandos com suspeita de HNF1A (7 variantes em 10 probandos, 2 novas) [61], e a PDMI regista um rendimento de 13% em MODY clinicamente suspeito numa série brasileira [2]. Um livro brasileiro de síndromes genéticas apresenta a classificação MODY1–6 com fins didáticos [25]. Em Portugal, um centro pediátrico de Lisboa participa no registo SWEET, que não apresenta dados por país, e foi publicado em 2026 um caso de GCK-MODY na gravidez seguido em Lisboa (secção 10) [34, 52]. As fontes consultadas não incluem estimativas nacionais de prevalência para Portugal ou para o Brasil, o que não significa que não existam.

9.3. Populações especiais

Na gravidez, o GCK-MODY representa 1–6% da diabetes gestacional nas séries europeias não selecionadas e a sua identificação muda a gestão (secção 7.6) [2]. Nas crianças, o GCK-MODY é a causa mais frequente de hiperglicemia incidental persistente, e a decisão de testar familiares assintomáticos deve respeitar as recomendações sobre menores (secção 8.3) [2, 10]. Nos adultos com diabetes diagnosticada depois dos 40 anos, o MODY é mais frequente do que se supunha, mas difícil de identificar por critérios clínicos [53]. A obesidade não exclui o diagnóstico [10]. Em África, foi descrita a mudança de insulina em múltiplas doses diárias para sulfonilureia num adulto jovem com HNF1A-MODY [99].

9.4. Redes de referência, centros e associações de doentes

A Rede Europeia de Referência para doenças endócrinas raras (Endo-ERN) integra a diabetes monogénica no grupo temático MTG3, «Genetic disorders of Glucose & Insulin Homeostasis», subgrupo «Rare diabetes mellitus» [16]. O Monogenic Diabetes Research & Advocacy Consortium (MDRAC) reúne doentes, profissionais e investigadores [2, 100]. O serviço Diabetes Genes de Exeter disponibiliza informação para doentes e profissionais, teste genético, a calculadora de probabilidade, uma lista curada de genes e o teste urgente em sangue do cordão para a diabetes K_ATP [39, 101]. O registo de diabetes monogénica da Universidade de Chicago é a principal referência nos EUA [10, 102]. A ISPAD cita ainda os centros de teste da Noruega (www.mody.no), a rede EURO-WABB, o Hospital Bambino Gesù em Roma e o Hospital Robert-Debré em Paris [10]. A EMQN mantém o esquema europeu de avaliação externa da qualidade para o diagnóstico laboratorial [2], e o painel de peritos de diabetes monogénica do ClinGen publica as classificações de variantes e as especificações gene-específicas [28]. Entre as associações gerais de diabetes contam-se a American Diabetes Association, a Diabetes UK, a ISPAD e, em Portugal, a Associação Protectora dos Diabéticos de Portugal (APDP), que não é específica do MODY [1, 17, 103].

Organização em França. O PNDS de 2022 foi coordenado pelo centro de referência das patologias raras da insulinossecreção e da insulinossensibilidade (PRISIS), sediado no Hospital Saint-Antoine (AP-HP, Sorbonne Université, Paris), integrado na filière de doenças raras endócrinas FIRENDO [7]. Os centros de competência PRISIS, publicados no Journal officiel de 15 de dezembro de 2017, situam-se em Lille, Estrasburgo, Nancy, Reims, Brest, Rennes, Ruão, Nantes, Angers, Paris (Cochin, Lariboisière, Pitié-Salpêtrière, Necker-Enfants malades e Robert-Debré), Bordéus, Clermont-Ferrand, Lyon, Saint-Étienne, Marselha, Toulouse e Saint-Pierre (Reunião) [7]. O PRISIS organiza reuniões de concertação multidisciplinar para casos diagnósticos ou terapêuticos complexos [7]. O seguimento é coordenado pelo médico assistente e pelo endocrinologista-diabetologista ou diabetologista pediátrico, de preferência em ligação com um centro de referência ou de competência, com intervenção de oftalmologia, nefrologia, cardiologia, ginecologia e obstetrícia, hepatogastrenterologia, genética, enfermagem, nutrição, psicologia, podologia e serviço social conforme as necessidades [7]. O médico assistente garante o seguimento anual do GCK-MODY e assegura que os doentes com HNF1A e HNF4A beneficiam do regime de doença de longa duração (affection de longue durée, ALD), com isenção da taxa moderadora, da casa departamental das pessoas com deficiência (MDPH) quando pertinente e de pelo menos uma consulta anual de diabetologia [7]. As associações indicadas são a Aide aux Jeunes Diabétiques (AJD), a Fédération Française des Diabétiques e a Association des femmes diabétiques; o PNDS remete ainda para o Orphanet (ORPHA:552, que lista os laboratórios), para a FIRENDO, para as sociedades francesas de endocrinologia (SFE), de endocrinologia e diabetologia pediátrica (SFEDP) e de diabetes (SFD) e para o sítio do PRISIS [7].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Família maltesa com HNF1A-MODY apresentada como DT1, DT2 e diabetes gestacional

Pace e colaboradores descreveram em 2019 a primeira família maltesa com HNF1A-MODY confirmada [32]. A probanda (II.1) teve diabetes diagnosticada aos 14 anos e rotulada de DT1 presumida, após sintomas osmóticos e furúnculos recorrentes, com glicosúria sem cetonúria, glicemia de 16 mmol/L, HbA1c de 9,9%, IMC de 19,56 kg/m² e anticorpos anti-GAD e anti-ilhéus negativos [32]. Foi tratada com insulina bifásica isofânica, 12–16 U/dia, com má adesão (HbA1c até 8%), e cerca de 8 anos depois abandonou a insulina e o seguimento, sem nunca ter tido cetoacidose [32]. Voltou aos 30 anos, às 11 semanas da primeira gravidez, com hiperglicemia e glicosúria; foi tratada com dieta e insulina em dose baixa (HbA1c até 7,9%) e teve uma cesariana eletiva às 36 semanas por polihidrâmnios e macrossomia, com um recém-nascido de 4 600 g [32].

O pai (I.1) tinha diabetes diagnosticada aos 44 anos e rotulada de DT2 (IMC 25,32 kg/m²), tratada com metformina 500 mg duas vezes por dia e gliclazida 80 mg três vezes por dia, com HbA1c até 7,2% e doença arterial periférica com necessidade de intervenção [32]. Duas irmãs apresentaram-se com diabetes gestacional. Na irmã II.3, a glicosúria foi detetada às 37 semanas, aos 16 anos, e a PTGO mostrou glicemia de 5,67 mmol/L em jejum, 12,08 mmol/L à 1.ª hora e 14,21 mmol/L à 2.ª hora (IMC 23,32 kg/m²); recebeu insulina 15 U/dia desde as 38 semanas, a hiperglicemia persistiu após o parto e o recém-nascido pesou 3 790 g às 40 semanas [32]. Na irmã II.5, a glicosúria foi detetada às 29 semanas, aos 19 anos, e a PTGO mostrou 8,64, 17,22 e 17,24 mmol/L; foi tratada com insulina em dose baixa, e o recém-nascido pesou 3 310 g às 37 semanas [32]. O péptido C em jejum foi de 2,1, 1,6 e 2,8 ng/mL, os anticorpos anti-ilhéus foram negativos nas irmãs e a mãe não tinha diabetes [32]. A calculadora de probabilidade de MODY indicou probabilidade elevada [32].

O exoma da probanda e da irmã II.3 não mostrou variantes em GCK, HNF4A, HNF1B, PDX1, INS, NEUROD1, CEL, KCNJ11 nem ABCC8, mas identificou a duplicação heterozigótica NM_000545.6:c.872dup no trato de citosinas do exão 4 do HNF1A, confirmada por Sanger nos quatro afetados, ausente em 300 controlos malteses e no gnomAD v2.1, com pontuação de patogenicidade CADD (Combined Annotation Dependent Depletion) de 27,7 [32]. No transcrito MANE atual, a variante descreve-se como NM_000545.8:c.872dup p.(Gly292ArgfsTer25), classificada como patogénica por painel de peritos no ClinVar [3, 4]. A Figura 1 do artigo apresenta o heredograma, com o pai e as três filhas afetadas portadoras (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6383084/figure/fig1-1179547619831034/), e a Figura 2 mostra o alinhamento das leituras do exoma e os traçados de Sanger da duplicação no trato de citosinas (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6383084/figure/fig2-1179547619831034/) [32]. Os autores sublinham que a descrição da variante é complicada pelo polimorfismo sinónimo benigno adjacente c.864G>C, que faz variar o número de citosinas do trato entre 8 e 9 [32].

Após o diagnóstico, as duas irmãs passaram com sucesso para sulfonilureia (II.3 gliclazida 80 mg duas vezes por dia e II.5 gliclazida 80 mg por dia), e a probanda perdeu-se no seguimento [32]. O caso reúne as três formas de apresentação errada do HNF1A-MODY: DT1 num adolescente magro sem anticorpos e sem cetoacidose apesar da omissão da insulina, DT2 num adulto com sobrepeso ligeiro e diabetes gestacional que não resolve no pós-parto. As doses de gliclazida descritas são superiores às doses iniciais baixas recomendadas pela ISPAD (cerca de um quarto da dose do adulto, por exemplo 20–40 mg/dia), e não devem ser tomadas como rotina [10]. O peso de 4 600 g do filho da probanda é compatível com o efeito da hiperglicemia materna, uma vez que o HNF1A não aumenta por si o peso ao nascer [39].

10.2. Caso português: GCK-MODY e gravidez

Bolas e colaboradores, em Lisboa, publicaram em 2026 o caso de uma mulher de 33 anos, nulípara, com IMC de 19,2 kg/m² e diabetes desde os 9 anos, inicialmente rotulada de DT2 e tratada com antidiabéticos orais, que foram suspensos por ineficácia [34]. Referenciada à Endocrinologia aos 32 anos, mantinha HbA1c de 6,5–6,8% sem fármacos, nunca tinha usado insulina e não tinha complicações; havia diabetes em gerações sucessivas (irmã, mãe, avó materna, tios maternos e uma prima materna com GCK-MODY confirmada) [34]. A sequenciação identificou a variante heterozigótica NM_000162.5:c.829_830insCGG p.(Leu276_Val277insAla), uma inserção em fase numa região conservada, não descrita, classificada como VUS, e o diagnóstico presuntivo de GCK-MODY foi feito 23 anos após a apresentação [34].

Na gravidez, o casal recusou teste fetal invasivo e o feto foi gerido como potencialmente não portador [34]. A insulina glargina foi iniciada às 7 semanas (5 U/dia, alvo em jejum <110 mg/dL) e aumentada às 8 semanas para 12 U/dia com alvo <95 mg/dL, o que provocou sintomas de hipoglicemia (tremor, sudorese e fome) com glicemias em jejum de 102–144 mg/dL; às 11 semanas, a glargina foi reduzida para 6 U/dia, iniciou-se CGM e insulina lispro antes das refeições, com alvos em jejum de 100–120 mg/dL e pós-prandial <140 mg/dL [34]. O tempo no alvo foi de 81–95% ao longo da gravidez, o crescimento fetal manteve-se entre os percentis 44 e 48 e os ecocardiogramas foram normais; às 36+2 semanas houve rotura espontânea de membranas e parto por fórceps, com um rapaz de 2 970 g e índice de Apgar de 9/9/9, e a insulina foi suspensa após o parto [34]. A mãe e a irmã da doente tinham a mesma variante, resultado que só ficou disponível depois do parto e que apoiou a classificação por segregação [34]. O artigo não inclui figuras clínicas, apenas uma tabela de dados glicémicos.

O caso ilustra três pontos: a dificuldade da insulinoterapia no GCK-MODY materno, com sintomas de hipoglicemia a glicemias normais para a doente; a gestão de uma VUS com forte suspeita clínica; e a ausência, na altura, de genotipagem fetal não invasiva, que teria permitido conhecer o genótipo fetal a partir das 12 semanas [34, 66]. A decisão de iniciar insulina às 7 semanas, sem genótipo fetal nem dados ecográficos de crescimento, difere da estratégia guiada pelo perímetro abdominal fetal ou pelo ADN fetal livre, que reserva a insulina para o feto não portador [27, 92]. Como contraste com a interpretação de variantes, uma família com uma variante sinónima rara do HNF1A (c.1533G>A p.(Gln511=)), presente num rapaz, na irmã e na mãe normoglicémica, manteve-se classificada como VUS e controlada apenas com dieta durante 4 anos [104].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por subtipo

GCK-MODY. O prognóstico é o de uma hiperglicemia ligeira estável sem consequências clínicas relevantes: em adultos com mediana de 48,6 anos, as complicações microvasculares clinicamente significativas ocorreram em 1% dos portadores, uma frequência semelhante à dos controlos familiares, e apenas a retinopatia de fundo foi mais frequente, sem necessidade de tratamento por laser [50]. Após os 50 anos não há complicações microvasculares significativas e o risco macrovascular parece semelhante ao da população geral [35]. A HbA1c mantém-se estável sem tratamento durante anos (seguimentos de 3 a 126 meses) [14].

HNF1A-MODY. O prognóstico depende do controlo glicémico: as complicações micro e macrovasculares são frequentes quando o controlo é insuficiente, e o início atempado da sulfonilureia associou-se a menor taxa de complicações microvasculares do que na DT1 [10]. A mortalidade global e cardiovascular está aumentada (HR de 1,9 e de 2,3, respetivamente), apesar do perfil lipídico aparentemente protetor [46]. A eficácia da sulfonilureia pode diminuir com a duração da diabetes e o aumento de peso, e após vários anos de diabetes pode ser necessária insulina [1, 14]. Estes dados provêm sobretudo de coortes britânicas e irlandesas, com doentes tratados de formas heterogéneas, e não permitem separar com rigor a história natural do efeito do tratamento dirigido.

HNF4A-MODY. Numa coorte irlandesa de 42 portadores, cerca de metade manteve resposta à sulfonilureia em monoterapia ao fim de uma mediana de 6 anos, e a prevalência de retinopatia, nefropatia e doença coronária foi de 24,4%, 12,9% e 22,6% [51]. O hiperinsulinismo neonatal remite habitualmente na infância, mas pode persistir até ao início da idade adulta [10, 27].

Hiperinsulinismo prévio. As crianças com hiperinsulinismo por HNF1A, HNF4A, GCK, ABCC8 ou KCNJ11 que entram em remissão podem desenvolver intolerância à glicose ou diabetes mais tarde, o que justifica seguimento glicémico vitalício [36, 40].

11.2. Vigilância

As diretrizes internacionais definem poucos intervalos de vigilância específicos do MODY e remetem para o seguimento da diabetes em geral, com supervisão médica e de enfermagem regular para prevenir complicações e com avaliação do risco cardiovascular [17]. O PNDS francês de 2022 é a fonte que fixa intervalos por gene: no GCK-MODY, seguimento apenas anual; nas formas HNF1A e HNF4A, o ritmo da restante diabetes, com 3–4 consultas por ano na criança e no adolescente e 2–4 no adulto (pelo menos uma com especialista), cada uma com peso, altura, pressão arterial, HbA1c, análise dos dados de autovigilância, pesquisa de hipoglicemias e avaliação da adesão, e um balanço anual de complicações [7]. A autovigilância glicémica não é sistemática, mas é indispensável com sulfonilureias, glinidas ou insulina, e a monitorização contínua da glicose aplica-se aos doentes com insulinoterapia intensificada; o alvo de HbA1c é individualizado [7].

Tabela 11.1. Vigilância recomendada

12. Resumo e Considerações Finais

A diabetes monogénica de tipo MODY resulta de variantes heterozigóticas de ação dominante em genes que controlam a deteção da glicose, a transcrição e a secreção de insulina na célula beta. As formas GCK, HNF1A e HNF4A explicam a maioria dos casos, e a identificação do gene é clinicamente decisiva, porque cada forma tem uma história natural e uma resposta terapêutica próprias [10, 11]. O nome do gene associado ao fenótipo deve substituir a numeração histórica, e vários dos 14 genes inicialmente propostos, como BLK, KLF11 e PAX4, não têm hoje suporte como causas de diabetes monogénica [2].

A diabetes relacionada com o HNF1A é uma diabetes progressiva por defeito secretor, frequentemente confundida com DT1 ou DT2, que se reconhece pela história familiar autossómica dominante, pela ausência de autoimunidade, pelo péptido C preservado, pela glicosúria, pela grande subida pós-prandial e pela hs-PCR baixa [10, 47]. Responde de forma acentuada a sulfonilureias em dose baixa, desde o ensaio de 2003 que mostrou uma descida da glicemia em jejum 5,2 vezes maior com gliclazida do que com metformina, e pode muitas vezes dispensar a insulina [14, 29]. O risco cardiovascular aumentado justifica uma estatina o mais tardar aos 40 anos, e a perda de eficácia da sulfonilureia com a duração da doença e o aumento de peso exige terapêutica de reforço, para a qual os agonistas do GLP-1, os inibidores da DPP-4 e, com base num ECA de 4 semanas publicado em 2026, a empagliflozina são opções com evidência limitada [1, 46, 78].

A hiperglicemia relacionada com o GCK é um desvio estável do ponto de regulação da glicemia, sem complicações relevantes, que não deve ser tratada fora da gravidez; na gravidez, a decisão de tratar depende do genótipo fetal, que a genotipagem não invasiva por ADN fetal livre permite hoje conhecer com sensibilidade de 100% e especificidade de 96% [10, 50, 66]. A diabetes relacionada com o HNF4A acrescenta macrossomia e hiperinsulinismo neonatal e responde às sulfonilureias, embora cerca de metade dos doentes precise de fármacos adicionais ao longo do tempo [12, 51]. As formas ABCC8, KCNJ11 e INS são raras no MODY, mas ligam-no à diabetes neonatal, onde a transição para sulfonilureia em dose alta e a formulação pediátrica autorizada na UE mudaram o prognóstico [10, 73].

O diagnóstico depende de um painel de sequenciação de nova geração que inclua variantes do número de cópias, regiões não codificantes conhecidas e o m.3243A>G, interpretado com as especificações gene-específicas do ClinGen e comunicado com o nome do gene, o transcrito, a variante e a classe [2, 28]. A seleção de quem testar combina a idade, a história familiar, os autoanticorpos, o péptido C e a calculadora de probabilidade, cuja versão de 2026 integra biomarcadores, mas a maioria dos casos continua por diagnosticar e os instrumentos disponíveis foram validados sobretudo em europeus jovens [8, 53, 59]. A penetrância das variantes HNF1A e HNF4A identificadas fora do contexto clínico é inferior à observada nas famílias referenciadas, o que obriga a adaptar o aconselhamento ao modo de identificação [30]. O aconselhamento genético, o teste em cascata, a abstenção de testes preditivos em crianças pequenas e o seguimento anual em centros com experiência em diabetes monogénica completam a abordagem [2].

O PNDS francês de 2022 é a diretriz que traduz estes princípios num percurso de cuidados com intervalos explícitos: seguimento anual do GCK-MODY pelo médico assistente; 2–4 consultas anuais no adulto e 3–4 na criança com HNF1A ou HNF4A, HbA1c trimestral a quadrimestral e balanço anual de complicações; ecografia hepática periódica no HNF1A pela adenomatose; teste genético dos familiares desde os 10 anos no HNF1A e no HNF4A e após glicemia em jejum >5,5 mmol/L no GCK; e insulina em vez de sulfonilureia na gravidez [7]. Diverge das outras fontes sobretudo nos inibidores do SGLT2, que não preconiza, e na sulfonilureia no início da gravidez, que contraindica [7, 39, 78].

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