Deleção e Duplicação 1p36

Classe das variações do número de cópias da banda 1p36: síndrome de deleção 1p36 distal e proximal (monossomia 1p36, del(1)(p36)), duplicação e triplicação 1p36 (trissomia distal 1p36), duplicação e triplicação 1p36.22p36.21 com displasia dérmica facial focal tipo III, rearranjos complexos (incluindo inv-dup-del), cromossomas 1 derivados de translocação e duplicação 1p36.33 do cluster ATAD3.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 18 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

As restantes entidades da classe CNV 1p36 têm identificação própria, resumida na tabela seguinte; a duplicação distal não tem entrada OMIM própria, e a única síndrome de duplicação 1p36 com número OMIM é a do cluster ATAD3 [20, 21].

1. Introdução

A síndrome de deleção 1p36 é a síndrome de deleção terminal mais frequente no ser humano e uma das causas cromossómicas mais comuns de deficiência intelectual sindrómica, sendo responsável por 0,5% a 1,2% dos casos de atraso mental idiopático nas séries da década de 2000 [13, 39]. A sua delimitação clínica resultou da convergência de três avanços: a observação de doentes com translocações desequilibradas, a introdução de sondas de hibridação in situ por fluorescência (FISH) específicas de regiões subteloméricas e, mais tarde, a generalização do microarray cromossómico.

Os primeiros doentes com monossomia parcial de 1p36 foram publicados no início da década de 1980, a começar pelo relato de Hain e colaboradores, em 1980, de um recém-nascido com uma translocação desequilibrada familiar entre os cromossomas 1 e 15 [4, 40]. Como muitos destes doentes tinham, além da perda de 1p36, ganho de material de outro cromossoma, era difícil atribuir o fenótipo à monossomia isolada [4]. Segundo a revisão de Jordan, Zaveri e Scott, Magenis e colaboradores descreveram em 1987 o primeiro doente com deleção 1p36 isolada e de novo [4]. Em 1995, Keppler-Noreuil e colaboradores compararam três doentes com deleção 1p36.22→pter com dez casos anteriores e propuseram dois fenótipos, um com défice de crescimento e outro com macrossomia, descrevendo pela primeira vez cardiomiopatia e hidrocefalia [41]; no mesmo ano, Reish e colaboradores caracterizaram cinco doentes de 3 a 47 anos com monossomia de 1p36.3, todos com comportamento autoagressivo, e usaram uma sonda de repetições distais (D1Z2) para confirmar a deleção [42].

O artigo fundador da síndrome como entidade reconhecível é o de Shapira e colaboradores, publicado em 1997 no American Journal of Human Genetics: catorze doentes identificados sobretudo por FISH, com análise da frequência de cada sinal em treze doentes com deleção pura, demonstraram uma fontanela anterior ampla em 100%, atraso motor/hipotonia em 92%, deficiência intelectual moderada a grave em 92%, atraso de crescimento em 85%, mento pontiagudo em 80%, alterações oculares em 75%, convulsões em 72% e défices auditivos em 56%; os autores mostraram também que não havia uma região de deleção uniforme, mas um espetro de tamanhos com uma região mínima comum [43]. A revisão de Slavotinek, Shaffer e Shapira, em 1999, consolidou o quadro clínico e a associação com a anomalia de Ebstein e outras malformações da válvula tricúspide [14, 44].

Seguiram-se estudos moleculares que mostraram a preponderância de deleções no cromossoma de origem materna [45], a construção de um mapa físico dos 10,5 Mb distais e a caracterização sistemática de 61 doentes [39], a primeira série clínica de grande dimensão, de 60 doentes, por Battaglia e colaboradores [13], e a série de 91 doentes dedicada à epilepsia [46]. A partir de 2007, a deteção de deleções intersticiais proximais por hibridação genómica comparativa em microarray (aCGH) levou Kang e colaboradores a propor uma segunda síndrome de deleção 1p36, proximal, clinicamente distinta da clássica [47], posteriormente registada no OMIM com número próprio (619343), enquanto a entrada 607872 passou a designar a forma distal [9]. As revisões de 2015 e a coorte francesa de 86 doentes de 2023 organizaram as regiões críticas e os genes candidatos que hoje orientam o aconselhamento [4, 5].

O capítulo da GeneReviews dedicado à síndrome, da autoria de Agatino Battaglia (publicado em 2008 e atualizado em 2013), foi retirado em 8 de agosto de 2019, por se tratar de deleções não recorrentes, de tamanho variável; mantém-se disponível apenas como referência histórica e não foi substituído por um capítulo novo da mesma série [3]. Esta circunstância obriga a complementar as suas recomendações com coortes e estudos publicados depois de 2013, o que se faz ao longo deste texto. A Orphanet define a condição como uma anomalia cromossómica rara com dismorfia facial distintiva, hipotonia, atraso do desenvolvimento, deficiência intelectual, epilepsia, cardiopatia, fala pobre ou ausente e défice de crescimento de início pré-natal [1].

Em França, o centro de referência de anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas da Interregião Este (CHU de Reims), integrado na filière AnDDI-Rares, redigiu em julho de 2022 o Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) da deleção 1p36, publicado pela Haute Autorité de Santé (HAS) em setembro de 2022 [12]. É o único documento nacional de orientação específico da síndrome identificado nas fontes consultadas; segue o método da HAS de 2012 para doenças raras e apoia-se na literatura e, onde as provas são escassas, em consenso de peritos, que é também a base do ritmo de vigilância proposto na íntegra [12]. O PNDS situa a incidência abaixo de 1 por 10 000 nascimentos, considera a deleção 1p36 a terceira anomalia cromossómica constitucional mais frequente depois da trissomia 21 e da deleção 22q11, quando se excluem as dos cromossomas X e Y, e afirma que a gravidade varia entre indivíduos independentemente do sexo e da origem étnica, sendo em geral maior nas deleções de maior dimensão, sem que esta relação seja constante [12]. Data o primeiro caso de 1981 e a descrição da síndrome da década de 1990; a diferença face ao relato de Hain, de 1980, consta da secção 7.15 [12, 40].

A banda 1p36 é também sede de ganhos de número de cópias, e a síndrome de deleção é o membro mais frequente de uma classe de variações do número de cópias (CNV) que inclui duplicações, triplicações e rearranjos complexos. O primeiro ganho terminal foi descrito por Heilstedt e colaboradores, em 1999, numa criança com sinostose metópica, estenose retal, comunicação interauricular e atraso motor ligeiro, com uma duplicação de 1p36.3 caracterizada por microssatélites e FISH; até então só tinham sido publicadas onze duplicações isoladas de 1p, todas proximais e intersticiais [26]. Em 2006, Hiraki e colaboradores descreveram uma família com uma translocação paterna equilibrada t(Y;1)(q12;p36.3) em que um filho tinha a trissomia 1p36.3-pter e uma filha a deleção recíproca, o primeiro par de desequilíbrios recíprocos 1p36 na mesma família [27]. Seguiram-se duas microduplicações terminais de novo identificadas por aCGH na Grécia [28], a primeira triplicação terminal pura, em 2014 [22], e a demonstração, em 2015, de que duplicações e uma triplicação de 1p36.22p36.21 causam a displasia dérmica facial focal tipo III, ou síndrome de Setleis [29], com penetrância incompleta [33] e uma região mínima de sobreposição reduzida em 2023 [30]. Em 2020, Gunning e colaboradores identificaram duplicações recorrentes de cerca de 67 kb no cluster ATAD3, em 1p36.33, como causa de uma doença neonatal letal, registada no OMIM como #618815 [20, 31].

O estudo molecular das junções mostrou, desde 2003, que muitas deleções aparentemente terminais escondem duplicações invertidas crípticas adjacentes, o padrão designado inv-dup-del, e que deleções, duplicações e triplicações podem coexistir no mesmo braço cromossómico por ciclos de quebra-fusão-ponte anteriores à meiose [25, 32]. A revisão de Jordan e colaboradores sublinhou que, ao contrário do grande número de deleções publicadas, os ganhos isolados de 1p36 são escassos e que, com exceção de MMP23B, a maioria dos genes responsáveis pelos fenótipos dos ganhos não está determinada [4].

1.1 Classificações em vigor

1.2 Entidades da classe

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Arquitetura da região e tipos de rearranjo

A banda 1p36 ocupa cerca de 30 Mb do braço curto do cromossoma 1 e é uma região subtelomérica de elevada densidade génica [4, 14]. Os telómeros humanos terminam em repetições (TTAGGG)n, seguidas, em sentido proximal, de sequências subteloméricas partilhadas por vários cromossomas e, depois, de sequência única rica em genes; por isso, um desequilíbrio pequeno nesta região pode produzir um fenótipo grave [14]. Ao contrário das deleções recorrentes mediadas por repetições de baixo número de cópias, como a 22q11.2, as deleções 1p36 não têm um ponto de quebra comum: Heilstedt e colaboradores agruparam os pontos de quebra de 61 doentes em intervalos de 0,5 Mb e encontraram algum agrupamento, mas nenhum ponto partilhado [39]; Wu e colaboradores tinham observado agrupamento sobretudo em duas regiões [45]. Na coorte francesa, os pontos de quebra situavam-se frequentemente em frente de duplicações segmentares, o que levou os autores a sugerir recombinação homóloga não alélica (NAHR) como mecanismo em parte dos casos, hipótese que permanece por demonstrar [5].

A tabela seguinte resume as classes de rearranjo e as respetivas proporções nas principais séries.

Fontes: [3, 5, 55]. A comparação entre séries é limitada pela técnica de deteção: as séries baseadas em FISH subtelomérica identificam sobretudo deleções terminais, enquanto o microarray deteta deleções intersticiais que não incluem a sonda telomérica [4].

O PNDS francês descreve a banda 1p36 com 27,6 Mb e a sub-banda distal 1p36.3, deletada na maioria dos doentes, com 9,1 Mb e mais de 130 genes; os pontos de quebra distribuem-se de 1p36.13 a 1p36.33 e o tamanho das deleções pode variar dez vezes entre doentes [12]. Entre os genes cuja haploinsuficiência se associa a sinais clínicos, o documento cita SKI, GABRD, GNB1, PRKCZ, MMP23A e PRDM16, a partir de um caso publicado em 2020 [12]. MMP23A (HGNC:7170) está classificado pela HGNC como pseudogene; o parálogo funcional da mesma sub-banda, a que a literatura atribui o atraso do encerramento da fontanela, é MMP23B (HGNC:7171) [4, 56].

Quando um telómero se perde numa deleção terminal, existem pelo menos três mecanismos que estabilizam a extremidade do cromossoma: a regeneração de um novo telómero (telomere healing), a manutenção do telómero original com produção de uma deleção intersticial e a aquisição de uma sequência telomérica de outro cromossoma por rearranjo (telomere capture), que gera um cromossoma derivado [14, 57]. Muitas deleções aparentemente terminais ao cariótipo revelam-se mais complexas ao nível molecular [39]. Em cerca de 60% das deleções terminais de novo, o cromossoma deletado é o de origem materna [3, 39]; Wu e colaboradores observaram 21 deleções maternas e 6 paternas em 27 casos informativos [45]. Não foi demonstrado um efeito de origem parental sobre o fenótipo [4].

2.2 Regiões críticas

Wu e colaboradores, em 30 doentes, concluíram que a maior parte dos genes responsáveis pelos sinais da síndrome se situava distalmente ao marcador D1S2870, o que definiu a região crítica distal ou clássica (chr1:1–6 289 973, GRCh37/hg19) [4, 45]. Kang e colaboradores descreveram cinco doentes com deleções intersticiais em 1p36.23–1p36.11, incluindo uma criança com 2,97 Mb (chr1:8 395 179–11 362 893, hg19) sem sobreposição com a região distal, que definiu a região crítica proximal [4, 47]. Deleções terminais grandes que abrangem ambas as regiões associam-se a maior penetrância de cada sinal e a quadros mais graves [4]. Em 2020, Aagaard Nolting e colaboradores descreveram uma terceira síndrome de genes contíguos, ainda mais proximal (1p36.13–1p36.12; região mínima chr1:19 077 793–20 081 292, hg19), com dificuldades de aprendizagem ou deficiência intelectual ligeira, atraso de linguagem, alterações do comportamento e ptose, para a qual UBR4 e CAPZB são os candidatos mais prováveis [50].

A ClinGen classifica a «região terminal 1p36 (inclui GABRD)» (ISCA-37434; 1p36.33–p36.31; chr1:898 703–6 229 913 em GRCh38) com pontuação de haploinsuficiência 3 (evidência suficiente de patogenicidade por dosagem) e de triplossensibilidade 2 («Emerging Evidence for Triplosensitivity»), avaliação datada de 31 de maio de 2016 [7]. A ClinGen justifica a pontuação de triplossensibilidade com a inconsistência dos fenótipos das duplicações e triplicações publicadas, atribuída às diferenças de tamanho e posição e à presença ou ausência de outros desequilíbrios, e recomenda interpretar cada duplicação no contexto clínico individual e dos genes envolvidos [7]. As coordenadas das regiões críticas publicadas antes de 2020 estão em GRCh37/hg19 e não devem ser comparadas diretamente com coordenadas GRCh38 de um relatório atual sem conversão validada.

Os mapas de fenótipos parciais refinaram regiões para sinais isolados: deleções terminais que incluem o clone RP3-395M20 (chr1:2 424 876–2 425 918, hg19) bastam para a fontanela ampla, as que incluem RP1-37J18 (chr1:4 631 608–4 643 481) associam-se a hipotiroidismo, e deleções pequenas definiram regiões para fenda palatina (Shimada), convulsões (Shimada, Rosenfeld, Zhu) e surdez neurossensorial (Gajecka, deleção intersticial de 1,51 Mb partilhada por dois irmãos) [4, 8, 58, 59]. Zaveri e colaboradores definiram cinco regiões críticas para malformações cardiovasculares ao longo de toda a banda 1p36 e duas para cardiomiopatia [60]. Shimada e colaboradores restringiram a região das características craniofaciais a 1,8–2,1 Mb e a da deficiência intelectual a 1,8–2,2 Mb do telómero e observaram que os doentes com deleções superiores a 6,2 Mb não adquiriram marcha, sugerindo um efeito da haploinsuficiência de KCNAB2 e CHD5 [55]. A coorte francesa identificou quatro regiões mínimas de sobreposição associadas à deficiência intelectual (MOR1: 1,62–2,06 Mb; MOR2: 5,53–6,41 Mb; MOR3: 10,73–11,72 Mb, que contém MTOR; MOR4: 21,04–22,65 Mb, que contém CDC42; hg19) [5].

A identificação de regiões críticas tem um limite metodológico explícito: como vários genes de 1p36 podem produzir o mesmo sinal e a penetrância de quase todos os sinais é incompleta, não é legítimo assumir que o gene responsável está obrigatoriamente na região mínima de sobreposição, nem que a ausência de um sinal num doente exclui o contributo dos genes deletados [4]. Redon e colaboradores levantaram a hipótese de efeito de posição, e não apenas de deleção de genes contíguos [6]; Jacquin e colaboradores invocaram a disrupção de domínios topologicamente associados (TAD) para explicar microcefalia em deleções que não incluem os genes candidatos [5].

2.3 Genes candidatos e evidência

A tabela resume os genes cuja haploinsuficiência é considerada contributiva, com o transcrito de referência MANE Select (versão 1.5) e o nível de evidência humana.

O Smith's Recognizable Patterns enumera como candidatos MMP23B, GABRD, SKI, PRDM16, KCNAB2, RERE, UBE4B, CASZ1, PDPN, SPEN, ECE1, HSPG2 e LUZP1 e sublinha que o tamanho da deleção não se correlaciona com o número de sinais característicos [2]. Esta afirmação, baseada em Gajecka e colaboradores, que encontraram a maioria dos sinais mesmo em deleções inferiores a 3 Mb [3, 69], deve ser lida a par de dados posteriores: na coorte japonesa os sinais correlacionavam-se com o tamanho [55] e na coorte francesa as deleções superiores a 10 Mb associaram-se a quadros mais graves [5]. A posição da deleção, mais do que o tamanho, distingue a apresentação distal da proximal.

2.4 PRDM16 e cardiomiopatia: o gene com evidência mais robusta

PRDM16 codifica um fator de transcrição com dedos de zinco e domínio PR/SET, presente nos núcleos dos cardiomiócitos ao longo do desenvolvimento e na vida adulta, que interage fisicamente com SKI para inibir a sinalização do fator de crescimento transformante β (TGF-β) [4, 62]. Arndt e colaboradores mapearam a cardiomiopatia da monossomia 1p36 numa deleção mínima que incluía apenas os 14 exões terminais de PRDM16, identificaram variantes truncantes em doentes não sindrómicos com ventrículo esquerdo não compactado (VENC) e variantes missense em biopsias de cardiomiopatia dilatada, ausentes em mais de 6 400 controlos, e demonstraram em peixe-zebra que a redução de prdm16 causa bradicardia, débito cardíaco reduzido, menor proliferação de cardiomiócitos e desacoplamento elétrico parcial; a injeção combinada de doses subliminares de morfolinos contra PRDM16 e SKI revelou interação sinérgica [4, 64]. Num estudo de associação de variantes raras em 840 casos de VENC e 125 748 controlos populacionais, as variantes truncantes de PRDM16 associaram-se especificamente ao VENC e não às outras cardiomiopatias [70].

Kramer e colaboradores analisaram retrospetivamente 71 doentes com deleção 1p36 de quatro hospitais americanos e, combinando-os com uma revisão sistemática, uma coorte de 134 doentes: a cardiomiopatia ocorreu em 29,1% dos doentes cuja deleção incluía PRDM16 e em 10,8% dos restantes (p = 0,03), e a deleção de PRDM16 associou-se a maior risco do desfecho composto morte, transplante cardíaco ou dispositivo de assistência ventricular (p = 0,04); entre os doentes com PRDM16 deletado, 34,5% das mulheres e 16,7% dos homens desenvolveram cardiomiopatia (diferença não significativa, p = 0,2), e ratinhos com inativação cardíaca de Prdm16 tiveram disfunção e fibrose mais graves e mortalidade superior nas fêmeas [65]. Numa série francesa de 4 900 casos-índice com cardiomiopatia dilatada ou hipertrabeculação, foram encontradas variantes de perda de função em 11 doentes de nove famílias (duas deleções do gene inteiro, uma deleção multiexónica, três frameshift, duas nonsense e uma de splicing, em NM_022114.4); a mediana de idade ao diagnóstico foi 18,5 anos nas mulheres e 49 anos nos homens, e quatro de cinco doentes com seguimento médio de 11 anos melhoraram a fração de ejeção [71]. No OMIM, a cardiomiopatia dilatada 1LL e o VENC tipo 8 partilham o número 615373, de herança autossómica dominante [11, 62]. Segundo a base GeneGuidance, o painel de peritos de cardiomiopatia dilatada da ClinGen reclassificou PRDM16 como associação «forte» em 23 de fevereiro de 2026, quando a curadoria de 2021 de 51 genes não o incluía entre os 19 de evidência elevada [62, 72]. Na coorte francesa de 1p36, todos os 12 doentes com cardiomiopatia e deleção mapeada tinham PRDM16 deletado, mas cerca de 20 doentes com PRDM16 deletado não tinham anomalia cardíaca, o que confirma penetrância incompleta [5].

2.5 SKI: haploinsuficiência versus síndrome de Shprintzen-Goldberg

As variantes de SKI que causam a síndrome de Shprintzen-Goldberg são missense heterozigóticas ou pequenas deleções em grelha agrupadas no primeiro exão, no domínio de ligação a SMAD, e aumentam a sinalização canónica de TGF-β; não foram descritas deleções do gene nesta síndrome [62, 73]. A pontuação de haploinsuficiência de SKI na ClinGen é 0 (sem evidência) [36]. Por isso, a deleção de SKI na monossomia 1p36 não reproduz a craniossinostose nem o hábito marfanoide da síndrome de Shprintzen-Goldberg, embora partilhe atraso do desenvolvimento e palato alto [4]. A observação de dilatação aórtica em três de nove doentes de uma coorte italiana, todos com SKI deletado, sugere uma vertente vascular ainda mal caracterizada [63].

2.6 Genes da epilepsia: GABRD e KCNAB2

GABRD codifica a subunidade δ dos recetores GABA-A extrassinápticos, que geram inibição tónica [62]. As variantes historicamente descritas como alelos de suscetibilidade, c.530A>C p.(Glu177Ala) e c.659G>A p.(Arg220His), correspondem, após validação no VariantValidator, a NM_000815.5:c.530A>C (NC_000001.11:g.2027636A>C) e NM_000815.5:c.659G>A (NC_000001.11:g.2028260G>A); a segunda tinha frequência semelhante em doentes e controlos e não se associou a epilepsia numa coorte alemã de 562 doentes [4, 74]. A ClinGen classifica a relação GABRD–epilepsia como «limitada» [62]. KCNAB2 codifica uma subunidade β reguladora de canais de potássio; Heilstedt e colaboradores observaram epilepsia ou atividade epileptiforme em oito de nove doentes com deleção de KCNAB2 (89%), na maioria com fenótipo grave e espasmos infantis, contra 27% de crises crónicas e nenhum espasmo nos doentes sem deleção do gene [66]. Na coorte francesa, 28 de 47 doentes com deleção de GABRD e 8 de 18 com deleção de KCNAB2 tinham epilepsia, e 5 de 10 com ambos deletados, o que sugere penetrância reduzida e contributo de vários genes [5].

2.7 Genes da região proximal: RERE e SPEN

RERE é um correpressor nuclear da família das atrofinas situado na região crítica proximal [48]. Variantes de novo em RERE causam uma perturbação do neurodesenvolvimento com ou sem anomalias do cérebro, olho ou coração (NEDBEH, OMIM 616975), com fenótipo sobreponível ao da deleção proximal [48, 68]. A variante c.4313_4318dup p.(Leu1438_His1439dup), descrita na GeneReviews em NM_012102.3, mantém a mesma numeração no transcrito MANE NM_001042681.2 (NC_000001.11:g.8358228_8358233dup), segundo o VariantValidator, e associa-se a um quadro semelhante ao da síndrome CHARGE [48, 74]. Em 2026, uma coorte de 54 indivíduos mostrou que as variantes de perda de função se associam a menos anomalias multissistémicas e são mais frequentemente herdadas de um progenitor pouco sintomático, ao passo que as variantes missense na região rica em histidina e as duplicações em grelha nessa região se associam a fenótipos multissistémicos e surgem geralmente de novo [75]. SPEN, centromérico à região crítica proximal e frequentemente deletado nas deleções proximais, causa por haploinsuficiência a síndrome de Radio-Tartaglia, com atraso, deficiência intelectual, alterações do comportamento, cardiopatia, anomalias do cérebro e da coluna e obesidade, sobretudo no sexo feminino, e com uma epissinatura de metilação do cromossoma X nas mulheres [49, 62]. Estes dois genes explicam por que razão as deleções proximais produzem um quadro de neurodesenvolvimento, microcefalia e cardiopatia sem a facies distal típica.

2.8 Fisiopatologia tecidual

As anomalias neuropatológicas descritas em três autópsias (dois lactentes de 5 horas e 23 dias e uma criança de 11 anos) incluíram alterações da giração cortical, heterotopias, anomalias do hipocampo e hipoplasia cerebelosa, apoiando um papel dos defeitos de migração neuronal na deficiência cognitiva [76]. Polimicrogiria e heterotopia nodular periventricular estão também descritas [3]. No coração, a hipertrabeculação e a cardiomiopatia dilatada refletem sobretudo a perda de PRDM16, com contributo provável de SKI e de genes proximais (UBE4B, CASZ1) [4, 60, 64].

2.9 Rearranjos complexos e padrão inv-dup-del

A GeneReviews define os rearranjos complexos como a presença de mais de uma deleção, ou de deleções com duplicações, triplicações, inserções e/ou inversões que afetam 1p36, e lembra que a FISH subtelomérica não distingue uma deleção terminal verdadeira de um rearranjo complexo, ao passo que o microarray tem esse potencial [3]. Ballif e colaboradores clonaram as junções de três deleções 1p36 aparentemente terminais puras, de 2,5 a 4,25 Mb: uma estava estabilizada por repetições teloméricas e duas associavam-se a duplicações invertidas interrompidas crípticas, semelhantes às observadas em linhas tumorais com ciclos de quebra-fusão-ponte (BFB, breakage-fusion-bridge) [25]. O modelo proposto é pré-meiótico: um cromossoma com deleção terminal formado na linha germinativa sofre pelo menos um ciclo BFB e origina gâmetas com deleção terminal e duplicação invertida adjacente, o padrão inv-dup-del [25]. Gajecka e colaboradores delinearam por FISH o tamanho, a ordem e a orientação dos segmentos em quatro indivíduos com deleções, duplicações e/ou triplicações de 1p36, comparados com dois casos publicados, e propuseram que ciclos BFB múltiplos e inversões explicam a coexistência de segmentos deletados, duplicados e triplicados no mesmo braço [32]. Ciccone e colaboradores mostraram, a propósito de 8p, que a rotura de cromossomas dicêntricos produz deleções terminais não contíguas, confirmando dados anteriores sobre deleções distais de 1p, e que só o aCGH de alta resolução revela a sua frequência, porque a FISH com dois clones de fronteira pode não as detetar [77].

As fontes consultadas não dão a proporção de inv-dup-del entre as deleções 1p36. As proporções disponíveis referem-se à classe dos rearranjos complexos no seu conjunto: 12% na GeneReviews e 7–12% nas revisões citadas pelo OMIM [3, 34]; a observação de Ballif, duas duplicações invertidas em três deleções estudadas, tem um denominador demasiado pequeno para ser generalizada [25]. Outros exemplos ilustram a diversidade estrutural: um rapaz de 14 anos com duplicação 1p36.3 visível ao cariótipo tinha, na plataforma de oligonucleótidos de maior resolução, duas duplicações, uma deleção intersticial e uma região normal intercalada, com resultados diferentes em três plataformas de aCGH [38]; uma rapariga de 9 anos tinha uma deleção intersticial 1p36.32 de 1,4–2 Mb e uma amplificação de 1p32.3 inserida na região subtelomérica do mesmo homólogo, demonstrada por FISH [78].

Na coorte francesa de Jacquin e colaboradores, o texto refere que o microarray revelou rearranjos complexos em cinco doentes e aberrações adicionais em seis [5]. A Tabela S1 do mesmo artigo, porém, lista onze doentes com aberração adicional, mais um mosaico e um doente com valores que sugerem dois segmentos deletados, e a discrepância entre texto e tabela não é explicada pelos autores [5]. As linhas da tabela são as seguintes (coordenadas hg19, tal como publicadas).

O doente del24, com perda terminal seguida, cerca de 130 kb mais proximalmente, de um ganho 1p36.32, tem um padrão compatível com inv-dup-del, e o doente del32, com perda 1p36 e ganho 1q42.3q44, tem o padrão do der(1)t(1;1)(p36;q44) descrito por Ballif em 2004; nenhum dos dois foi estudado quanto à orientação dos segmentos nem classificado assim pelos autores [5, 57]. Na série pré-natal chinesa de Liu e colaboradores, os casos 20 (perda 810 001–4 335 000 com ganhos 4 335 001–5 410 000 e 15 060 001–16 460 000) e 21 (perda 810 001–12 860 000 com ganho 13 710 001–28 010 000), ambos de novo e ambos terminados em perda fetal às 8 e 10 semanas, têm também uma perda terminal com ganho proximal, compatível com inv-dup-del, sem estudo de orientação [37].

2.10 Cromossomas derivados de translocação

O cromossoma 1 derivado combina monossomia 1p36 com trissomia, ou por vezes monossomia, de outro segmento, e cerca de um terço resulta de má segregação de uma translocação equilibrada parental [3]. As proporções variam entre 7% (GeneReviews), 7–16% (revisões citadas pelo OMIM) e 14% numa série japonesa de 50 doentes [3, 34, 55]. Um progenitor portador de uma translocação equilibrada que envolva 1p36 pode transmitir tanto a monossomia como a trissomia 1p36; a família de Hiraki, com uma filha com deleção 1p36.3-pter e um filho com trissomia 1p36.3-pter por segregação de uma t(Y;1)(q12;p36.3) paterna, é o exemplo direto dessa reciprocidade [3, 27].

Os exemplos publicados mostram a variedade dos segmentos associados: monossomia 1p36.3 com trissomia 19p13.3 por segregação adjacente-1 de uma translocação materna, num lactente com heterotopia nodular periventricular [54]; der(1)t(1;2)(p36.2;q37.3) materno detetado por rastreio pré-natal alargado por ADN livre às 13 semanas, com deleção de 10,451 Mb e ganho de 283 kb em 2q37.3 [79]; der(1)t(1;3)(p36.22;p25.2) materno num feto com comunicação interventricular, artéria umbilical única e ventriculomegalia, com deleção de 9,0 Mb e duplicação 3p26.3p25.2 de 12,6 Mb [80]; der(1)t(1;21)(p36.32;q21.1) de novo numa menina de 1,5 anos, com cariótipo de 45 cromossomas [81]; e perda 1p36.33p36.32 com ganho 2p25.3 de novo, com aCGH parental normal, interpretada como translocação desequilibrada de novo [82]. Segundo o OMIM, duas irmãs com quadro semelhante ao da síndrome de Warburg Micro tinham uma deleção 1p36.33–p36.23 de cerca de 7 Mb e uma duplicação 21q22.3–qter por translocação paterna [34]. Nos casos 6 e 7 da série de Liu, a deleção e o ganho noutro cromossoma tinham origens parentais diferentes, o que exclui a má segregação de uma única translocação parental; nos casos 9 e 14 o padrão é compatível com um derivado, mas os autores não o afirmam [37]. Gémeos monozigóticos com a mesma anomalia de novo, duplicação 4q25-qter e deleção 1p36, eram discordantes para várias anomalias congénitas, o que indica que fatores não genéticos contribuem para a variabilidade [83].

A t(1;17)(p36;q12-21) constitucional descrita em 1990 num rapaz com neuroblastoma foi apresentada como possível predisposição citogenética [84]; o ponto de quebra foi depois refinado para t(1;17)(p36.2;q11.2), que interrompe NBPF1 e ACCN1, e não se trata de uma deleção 1p36 desequilibrada demonstrada [85].

2.11 Duplicações e triplicações: dosagem e mecanismo

O Oxford Desk Reference recorda que deleções e duplicações mediadas por recombinação entre repetições de baixo número de cópias são eventos recíprocos e que se delinearam menos duplicações porque a trissomia é geralmente mais bem tolerada do que a monossomia [14]. Em 1p36, onde os desequilíbrios não são recorrentes nem flanqueados por repetições comuns, a reciprocidade observa-se sobretudo por segregação de translocações parentais [27] e a triplicação surge por mecanismos complexos [22, 32]. O efeito de dosagem está documentado para MMP23B: na região de sobreposição dos rearranjos complexos de Gajecka, a perda associou-se a fontanela anterior ampla e a triplicação a craniossinostose, e a expressão de MMP23 nas suturas cranianas sustenta a hipótese de que a haploinsuficiência atrasa e a sobre-expressão acelera o encerramento das suturas [32]. As duplicações terminais simples de Heilstedt e de Hiraki associaram-se a sinostose metópica, com componente sagital no segundo caso [26, 27], mas um rearranjo complexo com MMP23A e MMP23B duplicados não teve craniossinostose [38]. Na triplicação de Xu, a expressão de B3GALT6, MIB2, PEX10 e PANK4 no sangue era três a seis vezes superior à do controlo [22].

Uma duplicação pode ter efeito de perda de função. El Waly e colaboradores descreveram a menor duplicação 1p36 publicada até 2020, uma duplicação intracromossómica em espelho que interrompia ENO1 e RERE e reduzia a sua expressão, num doente com deficiência intelectual, microcefalia, epilepsia e polimicrogiria perisílvica; a eletroporação in utero de shRNA contra Eno1 no rato perturbou o desenvolvimento cortical, o que torna ENO1 candidato à polimicrogiria da monossomia 1p36 [52]. Hatter e colaboradores inferiram por FISH a orientação invertida de uma duplicação intersticial 1p36.11–p36.21 de cerca de 9,3 Mb, o que mostra que o microarray, por si, não informa sobre a orientação [53]. Na região de AHDC1, Wang e colaboradores descreveram uma duplicação de novo de 480 kb em 1p36.11p35.3 que abrangia todo o gene, num rapaz com fenótipo «em espelho» da síndrome de Xia-Gibbs, com sobrecrescimento e idade óssea avançada [51].

Na região de Setleis, Weaver e colaboradores propuseram um efeito de dosagem de um ou mais de 30 genes numa sobreposição de 1,3 Mb (região mínima hg19 11 696 993–12 920 040, segundo Jordan), transmitido como traço dominante [4, 29]; Oh e colaboradores reduziram a região mínima a 281,263 kb, com 10 genes RefSeq e 4 genes do mapa mórbido do OMIM, a partir de uma triplicação de 3,603 Mb em 1p36.23p36.22 [30]. A forma clássica de FFDD3 é autossómica recessiva por variantes bialélicas de TWIST2, em 2q37.3 [23, 86].

2.12 Duplicação 1p36.33 do cluster ATAD3

O cluster ATAD3 (ATAD3A, ATAD3B e ATAD3C) situa-se em 1p36.33 e codifica ATPases da membrana mitocondrial interna. Gunning e colaboradores identificaram, em cinco recém-nascidos não aparentados, duplicações heterozigóticas de novo de cerca de 67 kb mediadas por recombinação homóloga não alélica (NAHR) entre o exão 11 de ATAD3A e o exão 7 de ATAD3C; o rearranjo gera um gene de fusão (exões 1–11 de ATAD3A com exões 8–12 de ATAD3C) que produz uma proteína estável, com efeito dominante-negativo proposto, e associa-se a alterações do metabolismo do colesterol e mitocondrial [20, 31]. Segundo o OMIM, o amplicão de junção mede 1,2 kb em quatro doentes e 1,6 kb no quinto, e as duplicações que envolvem só ATAD3B parecem benignas [20]. Ao contrário das restantes CNV 1p36, é um rearranjo recorrente, de mecanismo NAHR; a deleção recíproca do mesmo cluster causa uma doença autossómica recessiva distinta (OMIM 618810) [20, 31]. A dosagem de ATAD3A aguarda curadoria na ClinGen [36].

2.13 Genes por sub-região, pontuações de dosagem e genes recessivos

A tabela seguinte lista os genes da banda 1p36 com relevância clínica, com coordenadas GRCh38 e transcrito MANE Select (versão 1.5), pontuações de haploinsuficiência (HI) e triplossensibilidade (TS) da ClinGen e fenótipo associado. Nas pontuações, 3 indica evidência suficiente, 1 pouca evidência, 0 ausência de evidência e 30 um gene associado a fenótipo autossómico recessivo; «—» indica gene sem curadoria de dosagem na lista consultada, o que não equivale a ausência de sensibilidade à dosagem [36, 62, 87]. Nenhum gene de 1p36 tem pontuação de triplossensibilidade superior a 0; a única pontuação positiva de triplossensibilidade é a da região ISCA-37434 [7, 36].

As coordenadas desta tabela estão em GRCh38 e não devem ser comparadas diretamente com as coordenadas hg19 da literatura sem conversão validada [87]. Quatro genes com haploinsuficiência estabelecida (HI 3) situam-se fora da região crítica distal e só são incluídos por deleções grandes ou intersticiais: CAMTA1, cuja haploinsuficiência, por CNV intragénicas ou variantes de sequência, causa uma síndrome cerebelosa não progressiva ou lentamente progressiva com hipotonia, atraso motor e da fala, cognição de normal a deficiência moderada e hiperatividade com défice de atenção; SDHB, gene de predisposição a paraganglioma e feocromocitoma; ARID1A, responsável por menos de 5% da síndrome de Coffin-Siris; e AHDC1, gene da síndrome de Xia-Gibbs [36, 62, 89–91]. Pela posição MANE, uma deleção terminal só inclui CAMTA1 se ultrapassar cerca de 6,8 Mb em GRCh38, e só inclui SDHB, ARID1A ou AHDC1 se se estender a 1p36.13–p36.11; as fontes consultadas não descrevem a contribuição específica de CAMTA1 para o fenótipo da deleção 1p36 [62, 87].

Para AHDC1, a GeneReviews refere deleções grandes de 1p36.11 que incluem o gene, com traços sobreponíveis aos da síndrome de Xia-Gibbs, em até 2–3% dos indivíduos com variante patogénica envolvendo AHDC1, todas com genes adjacentes, e considera incompleta a evidência de patogenicidade das deleções de AHDC1 [91]. Um rapaz coreano de 12 meses com deleção intersticial de novo de cerca de 1 Mb em 1p36.11-p35.3 (hg18 chr1:27 750 155–28 754 771), com cerca de 20 genes dos quais só AHDC1 era mórbido no DDG2P, tinha atraso global, hipotonia e adelgaçamento do corpo caloso [92], e uma microdeleção de novo de 575 kb com AHDC1 produziu um quadro de Xia-Gibbs com apneia obstrutiva do sono [51]. Para ARID1A, o único exemplo encontrado de deleção 1p36.11 que inclui o gene é um mosaicismo de deleção de cerca de 255 kb, arr[GRCh37] 1p36.11(26 797 508_27 052 080)×1∼2, contendo o exão 1, num recém-nascido de uma série de fetos com haploinsuficiência de ARID1A (ventriculomegalia ou hidrocefalia, agenesia do corpo caloso, hipoplasia cerebelosa, displasia renal, ânus imperfurado ou anteriorizado), sem dados sobre tumores [93]. Na pesquisa efetuada não foram encontrados casos publicados de deleção 1p36 contígua que inclua SDHB; o único paraganglioma descrito na síndrome ocorreu numa deleção que não incluía a região de SDHB [94].

Os genes com fenótipo recessivo (pontuação 30) ficam em hemizigotia numa deleção, e uma variante patogénica no alelo restante pode desmascarar a doença recessiva; o Oxford Desk Reference inclui este mecanismo entre as armadilhas da interpretação de CNV [14]. Nas fontes consultadas não há caso demonstrado de desmascaramento em 1p36: num lactente com complexo OEIS e deleção terminal de 2,4 Mb a hipótese não foi demonstrada, e nas duas irmãs com deleção 1p36 e duplicação 21q22.3 os haplótipos maternos distintos excluíram-na, ambos segundo o OMIM [34]. A pesquisa dirigida aos genes recessivos da região (PEX14, ALPL, PLOD1, CLCNKB, HSPG2, AGRN, B3GALT6, PLEKHG5, H6PD, DDOST) não identificou casos, o que não demonstra a sua inexistência.

A coluna de genes deletados da Tabela 1 de Liu e colaboradores não corresponde às coordenadas publicadas (por exemplo, uma deleção 1p36.33 de 820 000 a 1 820 000 listada com RERE, situado a cerca de 8,4 Mb, e MMP23B listado apenas nas deleções iguais ou superiores a 12 Mb), pelo que as correlações gene–fenótipo dessa série que dependem da coluna não se utilizam neste texto [37, 87].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Frequência das manifestações nas principais coortes

Fonte: tabela 1 de Jacquin e colaboradores, que compila as quatro séries [5]. As diferenças refletem critérios de inclusão, idade e método diagnóstico; na série francesa, os dados em falta podem ter subestimado as cardiopatias, e as anomalias cardíacas foram mais frequentes nos diagnosticados no período neonatal (7/9) do que nos adolescentes (1/7) e adultos (1/5) [5]. A GeneReviews, com base em Bahi-Buisson e em Battaglia, agrupa as manifestações em mais de 75% (facies, deficiência intelectual, fala pobre ou ausente, hipotonia, braquicamptodactilia, pés curtos, anomalias cerebrais), 50–75% (cardiopatia, alterações visuais, convulsões), 25–50% (anomalias esqueléticas, surdez neurossensorial, anomalias gastrointestinais e dos genitais externos, perturbações do comportamento) e menos de 25% (cardiomiopatia não compactada, anomalias renais e anais, hipotiroidismo) [3].

3.2 Craniofacial e crescimento

A facies mantém-se reconhecível ao longo da vida e é considerada uma marca da síndrome: sobrancelhas retas e horizontais, olhos encovados, retrusão do andar médio da face, raiz nasal larga e deprimida, filtro longo e mento pontiagudo, a que se juntam microcefalia, braquicefalia, pregas epicânticas, fontanela anterior ampla (mais de 3 cm ao nascimento) e de encerramento tardio, e orelhas de implantação baixa, rodadas posteriormente e com hélices espessadas [2, 3]. Na série de Battaglia, todos os doentes tinham sobrancelhas retas, olhos encovados, hipoplasia do andar médio, raiz nasal larga, filtro longo e mento pontiagudo; a microbraquicefalia ocorreu em 65%, o epicanto em 50%, a fontanela ampla em 77% e as alterações das orelhas em 40%, e o perímetro cefálico estava no percentil 2 ou abaixo em 95% [13]. Na série francesa, a descrição mais frequente foi a de sobrancelhas horizontais e retas (46%), seguida de enoftalmia (39%); a ferramenta Face2Gene propôs a síndrome em primeiro lugar em 10 de 19 fotografias, mas não a propôs em quatro, três das quais com deleções proximais [5]. As deleções proximais associam-se a microcefalia (8/9 no grupo proximal francês; 5/6 na literatura), bossa frontal e parietal, sobrancelhas arqueadas ou espessas, hipertelorismo, hirsutismo e ausência dos olhos encovados típicos [5, 47]. As fendas labiais ou palatinas, a úvula bífida e a assimetria facial são ocasionais [2, 14]. O crescimento pós-natal é deficitário e a baixa estatura é frequente; a obesidade pode surgir mais tarde [2, 55]. O PNDS francês acrescenta, no recém-nascido, blefarofimose e nariz bulboso e, em qualquer idade, fronte proeminente, fendas palpebrais estreitas, implantação baixa do cabelo e clinodactilia, além da braquidactilia, da camptodactilia e dos pés curtos [12]. Mais de metade dos doentes tem atraso de crescimento, num contexto de restrição do crescimento intrauterino ou de baixo peso para a idade gestacional e de dificuldades alimentares; uma parte recupera depois um crescimento dentro dos valores de referência, e não existem curvas específicas da síndrome [12]. Na série da associação Unique citada pelo PNDS, 20% dos doentes tinham hiperfagia, e o excesso de peso ou a obesidade podem surgir precocemente, antes dos 3 anos [12].

3.3 Neurodesenvolvimento e comportamento

Atraso do desenvolvimento e deficiência intelectual estão sempre presentes. Na série de Battaglia, cerca de 90% tinham deficiência intelectual grave a profunda e 10% ligeira a moderada; a linguagem expressiva estava ausente em 75% e limitada a palavras isoladas nos restantes; 25% a 26% andavam sozinhos, com marcha de base alargada, entre os 2 e os 7 anos; e observou-se progresso contínuo em todos os doentes ao longo do tempo [3, 13]. O Smith's assinala que a fala é mais afetada do que o desenvolvimento motor e descreve quociente de inteligência global geralmente inferior a 60, podendo ser inferior a 20 [2]. A série francesa incluiu um doente com deficiência intelectual ligeira e autónomo nas atividades diárias e registou regressão em quatro doentes [5]. Dois irmãos italianos com a mesma deleção de cerca de 2,3 Mb tinham quociente de inteligência superior a 70, o que demonstra que a síndrome pode coexistir com desenvolvimento intelectual próximo do normal [95]. Segundo os dados compilados pelo PNDS francês a partir de Battaglia (2008) e Shimada (2015), a deficiência intelectual é grave e global em 76% a 90%, moderada em 5,7% a 16% e ligeira em 5,7%; o atraso ou a ausência de linguagem afetam 98%, e a compreensão excede a expressão [12]. O controlo cefálico surge no 2.º ou 3.º ano, a posição sentada em média aos 24 meses (9 meses a 5,5 anos) e a marcha em média aos 3 anos e 10 meses (1 ano e 5 meses a 8 anos), mantendo-se alguns doentes sem marcha; a hipotonia melhora lentamente, e as dificuldades de motricidade fina limitam a manipulação de objetos e de instrumentos de comunicação e a aprendizagem de gestos [12]. A interação melhora com o tempo, sobretudo com a comunicação gestual (língua gestual, gestual parcial ou método Makaton, que associa gestos e pictogramas) [12].

As perturbações do comportamento ocorrem em cerca de metade dos doentes e incluem interação social pobre, birras, automordedura das mãos e punhos, estereotipias e, com menor frequência, hiperfagia [3]. Na série francesa, 33 de 44 doentes tinham alterações do comportamento (agressividade, autoagressão, baixa tolerância à frustração, dificuldades de interação, estereotipias) [5]. Estão descritos insónia, perturbação de oposição e hiperatividade com défice de atenção [96]. O PNDS francês atribui parte das perturbações precoces do comportamento (auto e heteroagressividade, estereotipias) às dificuldades de comunicação e regista perturbações da interação social em 50% [12]. As perturbações do sono incluem despertares noturnos com deambulação, que podem levar a sestas diurnas e coexistir com crises epiléticas noturnas ou apneias do sono, que devem ser procuradas [12].

3.4 Epilepsia

A epilepsia afeta 44% a 70% dos doentes [5]. Na série de Bahi-Buisson, de 91 doentes, a epilepsia surgiu em 58,2%, com início mediano aos 2,75 meses; as primeiras crises foram tónicas, tónico-clónicas, mioclónicas ou focais; 21,9% desenvolveram espasmos infantis com hipsarritmia, com idade mediana de 5 meses; 32 doentes estavam sem crises desde uma idade mediana de 1,8 anos; e 20,9% evoluíram para epilepsia refratária com crises polimorfas [46]. A idade de início varia entre os 4 dias e os 2 anos e 8 meses, quase 20% têm espasmos infantis e quase todos têm alterações eletroencefalográficas [3]. Estão descritas apneias de origem epilética, confirmadas por videotelemetria numa criança e inferidas noutras três, num contexto em que as apneias são multifatoriais (obesidade, refluxo, causas respiratórias e cardíacas) [97], e um caso de encefalopatia epilética infantil precoce com padrão surto-supressão [3]. As deleções distais associam-se mais à epilepsia do que as proximais (31/44 vs 2/9) [5]. O PNDS francês indica epilepsia em cerca de 50% durante a infância, com início médio aos 3 meses e tipos de crise variáveis; em 25% a epilepsia começa por espasmos com hipsarritmia (síndrome de West) e evolui para crises polimorfas, mioclónicas, tónicas generalizadas ou focais, tendendo depois para formas menos graves, e a maioria das crises é controlada pelos antiepiléticos habituais [12, 46].

3.5 Sistema nervoso central

As anomalias cerebrais, presentes em 88% na série de Battaglia, incluem dilatação dos ventrículos laterais e dos espaços subaracnoideus, atrofia cortical e difusa, hipoplasia ou agenesia do corpo caloso, atraso de mielinização, hiperintensidades multifocais da substância branca, heterotopia nodular periventricular e polimicrogiria [3]. Na série francesa, 66% tinham anomalias, sobretudo do corpo caloso (13/62) e ventriculomegalia (12/62) [5]. Hidrocefalia, paquigiria focal e alargamento dos opérculos frontotemporais estão descritos [2]. A compilação do PNDS francês, baseada em Shimada (2015) e Battaglia (2008), dá anomalias cerebrais em mais de 75%: atrofia cerebral (55%), dilatação ventricular (37–45%), anomalias do corpo caloso (24%), atrofia cortical (20%), atraso de mielinização (8–21%), anomalias da substância branca (16%) e das comissuras (16%), heterotopias nodulares periventriculares (10%) e polimicrogiria (7%) [12].

3.6 Coração

As cardiopatias estruturais mais frequentes são, por ordem, as comunicações interauriculares e interventriculares, anomalias valvulares, persistência do canal arterial, tetralogia de Fallot, coartação da aorta, estenose infundibular do ventrículo direito e anomalia de Ebstein [3]. O Smith's refere defeitos estruturais em 71%, incluindo válvula aórtica bicúspide, anomalia de Ebstein e cardiomiopatia dilatada no lactente [2], e o Oxford Desk Reference destaca a anomalia de Ebstein e outras malformações da tricúspide como particularmente associadas [14]. Na série de Battaglia, 27% tinham antecedentes de cardiomiopatia e 23% cardiomiopatia do tipo não compactado, que tendeu a melhorar com o tempo [3, 13]. Na série francesa, a cardiomiopatia (dilatada, hipertrófica, não compactada ou disfunção ventricular) ocorreu em 21%, com VENC em 9% e cardiomiopatia dilatada em 8% [5]. O manual de cardiogenética lista a deleção 1p36 entre os defeitos cromossómicos associados ao VENC e às cardiomiopatias dilatadas, com microcefalia, surdez neurossensorial, fendas, defeitos septais, canal arterial e dilatação da raiz da aorta [11, 98]. A cardiomiopatia pode manifestar-se em qualquer idade: estão publicados um VENC diagnosticado num adulto [99], uma insuficiência cardíaca neonatal com disfunção biventricular e hipertensão pulmonar grave num rapaz afro-americano [100] e dois transplantes cardíacos, aos 5 meses e aos 14,5 anos, descritos no caso clínico deste artigo [101]. A dilatação da raiz e da aorta ascendente foi observada em três de nove doentes de uma coorte avaliada com medições dedicadas [63]. O PNDS francês, com base em Battaglia (2008) e Shimada (2015), indica malformação cardíaca em 50% a 70% e cardiomiopatia em 30%; as malformações mais frequentes são a comunicação interventricular (23–37%), a comunicação interauricular (16–28%), as valvulopatias como a válvula aórtica bicúspide (20,5%), a persistência do canal arterial (12,8–37%), a tetralogia de Fallot (7,7%), a estenose ou displasia da válvula pulmonar (4–6%), a coartação da aorta (4–5,1%), a anomalia de Ebstein (2–6%) e a insuficiência mitral; a não compactação do ventrículo esquerdo representa 85% das cardiomiopatias, a par de formas dilatadas [12]. Estes valores reproduzem a série de Battaglia e excedem os da coorte francesa de 2023 (cardiopatia estrutural 32%, VENC 9%), como se discute na secção 7.15 [5, 13].

3.7 Órgãos dos sentidos

As alterações oftalmológicas mais frequentes são estrabismo, nistagmo, erros refrativos e desatenção visual (até 64%); catarata, albinismo retiniano e coloboma do nervo ótico são ocasionais [3]. Foi descrita catarata lamelar bilateral de início juvenil, não congénita, numa adolescente de 16 anos [102]. A hipoacusia, sobretudo neurossensorial, ocorre em 47% a 82% dos doentes [3]. O PNDS francês estima que cerca de 90% dos doentes tenham alterações auditivas, oftalmológicas ou ambas [12]. A hipoacusia, de ligeira a grave, é sobretudo neurossensorial (8 de 14 casos caracterizados) e, mais raramente, de condução, por otite serosa ou rolhões de cerúmen; pode ser progressiva, o que justifica vigilância continuada, e as formas neurossensoriais requerem prótese auditiva ou, por vezes, implante coclear [12]. As alterações visuais (50–80%) afetam a estrutura e a função do olho ou o comando cerebral; as mais frequentes são o estrabismo (33–35%), os erros refrativos (23–26%) e o nistagmo (20–26,5%), e as raras incluem catarata unilateral (5,9%), albinismo (5,9%), coloboma (2–2,9%), alteração oculomotora (2%), microftalmia (2%), retinopatia pigmentar (2%) e fotossensibilidade, sendo frequente o défice de seguimento do olhar [12]. Como os défices auditivos e visuais agravam o atraso do desenvolvimento, o PNDS recomenda o seu rastreio precoce, desde o nascimento no caso da audição [12].

3.8 Alimentação, aparelho digestivo e metabolismo

As dificuldades alimentares resultam da hipotonia, de fendas orofaciais, de deglutição mal coordenada com aspiração, de refluxo gastroesofágico e de vómitos; a disfagia orofaríngea foi documentada em 72% dos estudos de deglutição na série de Heilstedt [3]. Estão descritas má rotação intestinal, pâncreas anular, junção pancreatobiliar anómala, estenose hipertrófica do piloro, ânus imperfurado ou anteriorizado, vesícula biliar bilobada, baço pequeno, esteatose hepática e hérnia do hiato [2, 3]. A obesidade com hiperfagia é uma vertente reconhecida: Shimada observou que as raparigas que adquiriram marcha tinham maior risco de obesidade [55], D'Angelo e colaboradores, em São Paulo, identificaram rearranjos 1p36 ao rastrear 154 doentes com hiperfagia e excesso de peso sem síndrome de Prader-Willi [103], e em Portugal foi descrito um rapaz de 9 anos com obesidade mórbida, acantose nigricans, insulinorresistência e dislipidemia [104]. O Smith's refere diabetes tipo 2 e intolerância à glicose por hiperinsulinismo, raros [2], e foi publicado um caso de hipoglicemia pancreatogénica não insulinoma numa mulher de 21 anos, tratada com análogos da somatostatina [105]. O PNDS francês regista fendas labiais e/ou palatinas em 5% a 17% e palato ogival em 30%, ambos a contribuir para as dificuldades alimentares e, depois, da linguagem; o refluxo gastroesofágico pode ser grave, com risco de pneumonia de aspiração, e justificar tratamento farmacológico, cirurgia antirrefluxo ou gastrostomia, consoante o impacto ponderal; a obstipação, por vezes grave, é frequente [12].

3.9 Esqueleto, dentes, aparelho geniturinário e outros

As anomalias esqueléticas (40%) incluem atraso da idade óssea, escoliose, anomalias das costelas (bífidas, fundidas, aumentadas ou ausentes) e assimetria dos membros inferiores; braquidactilia, camptodactilia e pés curtos são frequentes [2, 3]. Foram descritas anomalias dentárias, incluindo agenesias e dentes supranumerários [95, 106]. As anomalias renais (22%) incluem hidronefrose, ectopia e ectasia piélica; nos rapazes, criptorquidia, hipospádias, hipoplasia escrotal e micropénis; nas raparigas, pequenos lábios e clitóris pequenos, hipertrofia dos grandes lábios e hipoplasia uterina [3]. O hipotiroidismo foi encontrado em 15% a 20% dos doentes estudados [3]. Outras observações isoladas incluem lesões cutâneas telangiectásicas, polidactilia, estenose congénita do canal vertebral, miopatia congénita por desproporção de tipos de fibras, pele redundante na nuca, pênfigo vulgar e neuroblastoma em três indivíduos [3]; a exstrofia da cloaca foi descrita em associação com del 1p36 [107]. Murakoshi e colaboradores descreveram o primeiro paraganglioma na síndrome, numa mulher de 24 anos com deficiência intelectual grave e miocardiopatia dilatada que apresentou vómitos persistentes e hipertensão de 178/115 mmHg; a tomografia mostrou uma massa retroperitoneal de 40 × 50 mm, a noradrenalina plasmática era de 15,4 nmol/L e a urinária de 1022 µmol/mol de creatinina, e havia captação de ¹²³I-MIBG; a deleção, de mais de 4,5 Mb desde o telómero, não incluía a região de SDHB, e a análise de RET, VHL, TMEM127, MAX e SDHA/B/C/D foi negativa [94]. Os autores propuseram que a deleção germinativa funcione como primeiro acontecimento da tumorigénese; trata-se de um caso único [94].

O PNDS francês acrescenta escoliose ou cifose em 16% a 30%, pés botos e contraturas dos dedos com necessidade de reeducação [12]. Nos genitais, refere anomalias menores em cerca de 25% dos doentes, sobretudo rapazes, com criptorquidia em 50% e hipogenitalismo em 38% dos rapazes; o hipotiroidismo afeta 10% a 20% das crianças, com diagnóstico em idades variáveis, e foi descrita puberdade precoce [12]. Entre as complicações raras, o PNDS menciona infeções frequentes ou recorrentes em alguns doentes (pneumonias, infeções otorrinolaringológicas, gastroenterites, infeções urinárias e meningites, estas em 3 de 78 doentes da associação Valentin APAC), atribuídas a uma fragilidade global e a uma possível alteração imunitária não específica da síndrome; refluxo vesicoureteral; e litíase cálcica com cólicas renais, de diagnóstico difícil pela barreira de comunicação e pelo limiar elevado de dor relatado por muitas famílias, que pode atrasar o diagnóstico de qualquer doença intercorrente e justifica grelhas de avaliação da dor adaptadas a pessoas com dificuldades de comunicação [12]. Sobre o neuroblastoma, o PNDS sublinha que os casos com deleção 1p36 constitucional são muito raros e surgem sobretudo em rearranjos complexos, e cita uma região de 1p36 (chr1:7 765 595–11 019 814, na montagem do estudo original) com os genes candidatos ERRFI1, PIK3CD, RBP7 e CASZ1, definida num estudo de neuroblastomas e não em doentes com a síndrome [12].

3.10 Período perinatal

Numa revisão de 69 doentes, a maioria necessitou de reanimação ao nascimento (59% dos de termo e 75% dos prematuros), cerca de 18% teve paragem cardíaca, a maioria tinha imagem cerebral anormal e a leucomalácia periventricular ou a sugestão de «lesão hipóxica» foi descrita em 18% dos de termo e 45% dos prematuros; os autores concluíram que a síndrome pode mimetizar encefalopatia hipóxico-isquémica [108].

3.11 Adolescência, idade adulta e mortalidade

Num inquérito através de três associações de doentes, 40 indivíduos entre os 12 e os 46 anos tinham problemas médicos semelhantes aos da infância, mas a grande maioria sentava-se, andava e alimentava-se por via oral de forma independente, e 44% usavam fala complexa; os autores concluíram que a funcionalidade era superior à prevista nas séries pediátricas [109]. Este dado deve ser interpretado com o viés de seleção de um inquérito a famílias de associações. Na série francesa, 8 de 51 doentes com informação de sobrevivência tinham morrido (15,7%), seis antes dos 2 anos; todos tinham cardiopatia e a causa conhecida foi choque cardiogénico ou descompensação cardíaca em cardiomiopatia [5]. O PNDS francês, que cita estes dados a partir da tese que originou a coorte, acrescenta 4 mortes entre 78 doentes seguidos pela associação Valentin APAC, frequentemente antes dos 7 anos, nem sempre explicadas e em parte de causa cardíaca, e refere mortes de adultos jovens associadas a prescrições inadequadas ou a sobredosagem medicamentosa, sem as quantificar [12]. Estes números provêm de séries de associação e de centro, sem denominador populacional.

3.12 Duplicação e triplicação terminais 1p36

A Orphanet descreve a trissomia distal 1p36 como uma anomalia cromossómica com deficiência intelectual limítrofe a ligeira, atraso ligeiro do desenvolvimento, craniossinostose metópica e dismorfia craniofacial ligeira (fronte inclinada, estreitamento bitemporal, blefarofimose), a que se podem associar atraso de crescimento, microcefalia, mãos grandes, sindactilia, costelas supranumerárias, estenose retal ou ânus anteriorizado e cardiopatias como comunicação interauricular e canal arterial persistente [21]. Os casos de base desta descrição são escassos. A criança de Heilstedt tinha sinostose metópica, estenose retal, comunicação interauricular e atraso ligeiro da motricidade grossa [26]; o rapaz de 20 anos de Hiraki, com trissomia de 5,3 Mb desde o telómero, tinha craniossinostose ligeira metópica e sagital e défice intelectual limítrofe, enquanto a irmã com a deleção recíproca tinha fontanela anterior ampla e atraso grave [27]. Os dois doentes de Giannikou, com microduplicações terminais de novo de tamanhos diferentes, de cerca de 1,57 Mb desde o telómero segundo a revisão de Jordan (hg19), eram um lactente de 6 meses com hipotonia e atraso psicomotor grave e um rapaz de 17 anos com défice de hormona de crescimento, baixa estatura, atraso psicomotor e hipertrofia ventricular esquerda [4, 28].

Em 2026, Eslahi e colaboradores descreveram uma menina iraniana de 2 anos e 10 meses com um ganho de 2,3 Mb em 1p36.33p36.32 (GRCh38 1:898 721–3 153 945), confirmado por PCR quantitativa de PRKCZ, com 63 genes codificantes: crise tónica aos 6 meses com recorrência, atraso global (só gatinhava, fala limitada a choro e balbucio), micrognatia, nariz bulboso, dentes espaçados, pé boto, esotropia e ventriculomegalia esquerda com alteração ligeira da giração frontal; o estudo parental não foi referido [110]. Na revisão da DECIPHER dos mesmos autores, a região tinha 89 duplicações registadas, 20 classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas e 34 como de significado incerto, com tamanhos patogénicos de 68 kb a 7,94 Mb e várias duplicações herdadas de progenitores; a duplicação patogénica mais pequena continha o cluster ATAD3 [110]. Estes dados descrevem um registo de casos e não uma frequência populacional.

A triplicação terminal de 5,28 Mb, em quatro cópias, produziu um quadro mais grave, com convulsões graves, microcefalia e deficiência intelectual grave, descrito na secção 10 [22]. Os autores concluíram que a tetrassomia causa um fenótipo semelhante ao da trissomia da mesma região, porém mais grave, e que os dois casos de trissomia de Giannikou tinham sintomas relativamente ligeiros [22]. Uma duplicação terminal 1p36.32-p36.33 com 74 genes, encontrada numa menina com deleção 18q21.3→qter de novo, acompanhou atraso de crescimento e psicomotor, refluxo vesicoureteral bilateral de grau IV e pés botos, mas o fenótipo não é atribuível ao ganho isolado [111].

3.13 Duplicações intersticiais

As duplicações intersticiais publicadas são casos isolados de fenótipo heterogéneo. Uma duplicação 1p36.11–p36.21 de cerca de 9,3 Mb, de orientação invertida, foi encontrada numa mulher de 34 anos com imunodeficiência cutânea (sarna crostosa recorrente, tinha difusa, celulite estafilocócica), deficiência intelectual, insuficiência renal terminal, cataratas, aspeto envelhecido e facies grosseira; os autores pedem cautela por se tratar de um único doente [53]. A duplicação em espelho de ENO1 e RERE associou-se a polimicrogiria perisílvica, epilepsia e microcefalia [52], e a duplicação de 480 kb com AHDC1 a atraso da linguagem expressiva, hipotonia, laringomalacia, apneia obstrutiva do sono, sobrecrescimento e idade óssea avançada [51].

3.14 Displasia dérmica facial focal tipo III por ganhos 1p36.22p36.21

A síndrome de Setleis caracteriza-se por lesões cutâneas atróficas congénitas bitemporais, semelhantes a marcas de fórceps, alterações das pestanas e sobrancelhas, edema periorbitário e boca com lábios grossos e comissuras descaídas; a inteligência é habitualmente normal na forma por TWIST2 [23, 86]. Weaver e colaboradores estudaram quatro indivíduos não aparentados, três com a forma clássica e um com displasia dérmica facial focal não classificada: dois tinham duplicação e um triplicação de 1p36.22p36.21, o quarto tinha microarray normal, e todos tinham sequência exónica normal de TWIST2 [29]. Lee e colaboradores descreveram um homem de 21 anos com o quadro facial típico e inteligência normal, com uma duplicação de 3,36 Mb (GRCh37 chr1:10 536 144–13 992 333) herdada do pai, sem sinais de FFDD3, o que demonstra penetrância incompleta [23, 33]. Oh e colaboradores descreveram uma rapariga de 2 anos com triplicação de novo de 3,603 Mb em 1p36.23p36.22 e concluíram que os portadores de ganhos nesta região têm o fenótipo de Setleis com dificuldades do neurodesenvolvimento adicionais, raras na forma por TWIST2, com expressividade e penetrância variáveis, e que a triplicação se associa a manifestações mais graves do que a duplicação [30].

3.15 Duplicação do cluster ATAD3

Os cinco recém-nascidos de Gunning morreram entre os 3 dias e as 6 semanas de vida. Todos tinham cataratas ou opacidades da córnea; havia hipotonia com Apgar baixo, bradicardia, miocardiopatia hipertrófica ou dilatada e necessidade de suporte respiratório, hidropisia ou edema em três, convulsões ou eletroencefalograma anómalo em quatro, acinesia fetal ou contraturas em três e encefalopatia em dois; a imagem cerebral era anómala nos quatro estudados (substância branca em três, volume reduzido, giração simplificada com atrofia cerebelosa e lesão hipóxica em casos isolados), com pico de lactato na espectroscopia em dois, acidose láctica e excreção urinária de intermediários do ciclo de Krebs; micropénis, hipospádias e criptorquidia eram variáveis [20, 31]. Na DECIPHER, uma duplicação de novo de 68 kb nesta região acompanhava cardiomegalia, contraturas congénitas, opacificação da córnea, miocardiopatia hipertrófica e alteração muscular mitocondrial [110].

3.16 Rearranjos complexos e derivados

Na série pré-natal de Liu e colaboradores (21 casos, 2017–2025), 6 tinham aberrações adicionais (28,6%); estes casos tiveram fenótipos mais graves, com mais morte fetal, hidrocefalia, cardiopatias complexas e anomalias múltiplas, o que os autores atribuem às anomalias concomitantes [37]. Os dois casos com perda terminal e ganho proximal no mesmo braço terminaram em perda fetal no primeiro trimestre, e os quatro com ganho noutro cromossoma tiveram interrupção médica da gravidez [37]. O rapaz de Chen, com duas duplicações e uma deleção intersticial, tinha cataratas congénitas bilaterais, blefarofimose, ptose, atresia das coanas, surdez neurossensorial, pescoço curto e alado, má motilidade esofágica, atraso grave de crescimento, deficiência intelectual sem fala, convulsões e hipogamaglobulinemia transitória tratada com imunoglobulina intravenosa [38]. A menina saudita com perda 1p36.33p36.32 e ganho 2p25.3 de novo tinha atraso global moderado a grave, hiperatividade, estereotipias, marcha atáxica de base alargada, onze pares de costelas, fontanela anterior ampla e atrofia frontal [82].

3.17 Deleção e duplicação comparadas

Os dados da duplicação provêm de relatos de casos, sem coorte que permita estimar a frequência de cada sinal, e não devem ser lidos como percentagens comparáveis às da deleção [4, 7].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O diagnóstico deve ser considerado num recém-nascido ou lactente hipotónico com fontanela anterior ampla e facies com sobrancelhas retas, olhos encovados, raiz nasal larga e mento pontiagudo; o Oxford Desk Reference recomenda procurar sinais de monossomia 1p36 no lactente hipotónico com fontanela ampla, a par das síndromes de Down e de Zellweger [112]. Após exclusão de hipertensão intracraniana, hidrocefalia, hipotiroidismo e infeções congénitas, uma fontanela muito ampla com outros sinais sindrómicos justifica análise genómica [112].

A tabela agrupa os sinais de alerta por idade.

Alguns sinais têm valor particular: a cardiomiopatia não compactada numa criança com dismorfia, atraso de crescimento ou fraqueza muscular deve levar à pesquisa de síndromes e defeitos cromossómicos [98]; a anomalia de Ebstein fetal com restrição do crescimento deve motivar estudo invasivo com microarray [114]; e cerca de metade dos doentes da série de Heilstedt tinha pelo menos um cariótipo previamente interpretado como normal, embora retrospetivamente 98% das deleções fossem visíveis com atenção dirigida à banda 1p36 [115].

O PNDS francês sintetiza os sinais de alerta para o médico assistente: particularidades faciais (sobrancelhas horizontais, enoftalmia, hipoplasia do andar médio, raiz nasal larga, orelhas displásicas e de implantação baixa), hipotonia congénita, atraso psicomotor e deficiência intelectual, epilepsia, cardiopatia congénita ou cardiomiopatia, surdez, alterações visuais, restrição do crescimento pré ou pós-natal e perturbações do comportamento; no recém-nascido valoriza também a fontanela anterior ampla, as dificuldades de sucção e as malformações digestivas, esqueléticas e cerebrais e, em idades posteriores, o hipotiroidismo [12]. Perante vários destes sinais, recomenda a orientação para consulta num centro de referência ou de competência e, em situação de urgência vital, para o serviço competente [12].

O diagnóstico pode ser tardio: numa coorte de 219 adultos com encefalopatia de desenvolvimento e epileptogénica, um doente com deleção 1p36 foi diagnosticado com cerca de 25 anos de atraso, e o diagnóstico motivou vigilância cardiológica e oftalmológica [116]. Um artigo espanhol publicado em novembro de 2025 trata a diversidade clínica da síndrome em doentes diagnosticados na idade adulta [117].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios

Não há critérios clínicos formais. O diagnóstico é sugerido pela facies, hipotonia, atraso psicomotor e fala pobre ou ausente e confirmado pela demonstração de uma deleção da banda mais distal do braço curto do cromossoma 1 [3]. Nas deleções intersticiais proximais, que podem não incluir a banda terminal, o diagnóstico é citogenómico e a correlação clínica depende do conteúdo génico [4, 47].

5.2 Métodos laboratoriais e limites

Nas séries recentes, o microarray tornou-se o método dominante: na coorte francesa, 72 de 86 diagnósticos foram feitos por CMA, 11 por FISH isolada e os restantes por MLPA ou combinações [5]. O consenso de 2010 estabeleceu o microarray como teste de primeira linha para atraso do desenvolvimento, deficiência intelectual, perturbação do espetro do autismo e anomalias congénitas múltiplas não explicadas [14, 15], e a diretriz do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de 2021 recomenda a sequenciação de exoma ou genoma como teste de primeira ou segunda linha nas mesmas situações [118]. Um exoma sem análise de número de cópias, ou um painel de genes, pode não detetar a deleção; inversamente, uma variante pontual em RERE, SPEN, GNB1 ou PRDM16 produz um fenótipo parcial com microarray normal [48, 62]. O PNDS francês enumera as técnicas quantitativas usadas ao longo do tempo (FISH, PCR quantitativa, MLPA, CMA e, atualmente, análise do genoma) e distingue as suas funções: o CMA identifica a deleção, mede o segmento perdido e revela deleções intersticiais e rearranjos complexos; a FISH permite visualizar a deleção, compreender o mecanismo e estimar o risco de recorrência [12]. No anexo de conduta diagnóstica, pede CMA ou FISH dirigida a 1p36 em sangue, com orientação simultânea para consultas de genética e de neuropediatria [12].

5.3 Conteúdo mínimo do relatório citogenómico

O relatório deve indicar o tipo de plataforma e a resolução na região, o genoma de referência (GRCh37 ou GRCh38), as coordenadas dos últimos marcadores normais e primeiros deletados, a nomenclatura ISCN (International System for Human Cytogenomic Nomenclature) e, quando aplicável, a HGVS genómica, o caráter aparentemente terminal ou intersticial, a presença de ganhos noutros cromossomas (sugestivos de translocação desequilibrada), o mosaicismo e a lista de genes clinicamente relevantes incluídos, com destaque para PRDM16, GABRD, KCNAB2, SKI, RERE e SPEN, cuja inclusão modifica a vigilância. A classificação deve seguir as normas técnicas ACMG/ClinGen de interpretação de variação do número de cópias, em cinco classes [119]. A título ilustrativo, uma perda que abranja a região ClinGen ISCA-37434 escrever-se-ia em ISCN como arr[GRCh38] 1p36.33p36.31(898703_6229913)x1 e em HGVS como NC_000001.11:g.(?898703)(6229913_?)del; estes valores reproduzem as coordenadas da região de referência e não de um doente [7]. Variantes de sequência em genes da região devem ser descritas no transcrito MANE com versão (por exemplo, PRDM16 NM_022114.4; RERE NM_001042681.2), zigosidade e classificação ACMG/AMP [87].

5.4 Estudo dos progenitores

O estudo parental é indispensável para distinguir deleção de novo, rearranjo herdado e polimorfismo, e é particularmente importante nos rearranjos subteloméricos, pela possibilidade de translocação equilibrada críptica num progenitor [14]. Como o microarray é normal num portador equilibrado, os progenitores devem ser estudados por cariótipo e FISH subtelomérica (ou sequenciação de genoma), e não por CMA [3, 14]. Na série francesa, de 54 doentes com estudo parental, 50 deleções eram de novo, duas herdadas (uma materna e uma paterna), uma resultava de translocação desequilibrada e uma era em mosaico (20–50%) [5]. O PNDS francês recomenda o estudo cromossómico de ambos os progenitores por FISH, para confirmar o caráter de novo e excluir translocação ou outro rearranjo parental, mesmo sendo a deleção acidental na maioria dos casos, e considera indispensável ao aconselhamento identificar a estrutura da deleção, por vezes complexa (duplicação invertida) [12].

5.5 Diagnóstico pré-natal e rastreio por ADN livre

O diagnóstico pré-natal faz-se habitualmente após achados ecográficos. Numa série francesa de dez casos diagnosticados em média às 19 semanas, por microarray, todos tinham múltiplas anomalias (translucência da nuca aumentada, anomalia cerebral, retrognatia ou cardiopatia), e os autores concluíram que não há sinais pré-natais específicos [113]. Numa análise agrupada de 43 casos pré-natais isolados (10 de um centro chinês e 33 publicados), as anomalias cerebrais foram as mais frequentes (58,1%), sobretudo ventriculomegalia (37,2%), seguidas de cardiopatia (39,5%), com comunicações septais em 23,3% e anomalia de Ebstein em 11,6%, translucência da nuca aumentada (16,3%) e artéria umbilical única (14%); 80% das deleções testadas eram de novo e 20% herdadas de progenitores fenotipicamente normais [37]. Num centro que realizou microarray de SNP em cerca de 25 000 diagnósticos pré-natais invasivos, foram identificados 13 fetos com deleções de 0,46 a 22,5 Mb, dois com ecografia normal [120]. Heilstedt e colaboradores observaram alfafetoproteína sérica materna elevada em quatro dos cinco casos pré-natais da sua série [115]. O PNDS francês considera não específicos os sinais ecográficos que podem motivar a análise genómica (translucência da nuca aumentada, baixo peso para a idade gestacional ou restrição do crescimento, anomalias esqueléticas, renais, cardíacas ou cerebrais) e lembra que o diagnóstico pode ser um achado de CMA ou de outra análise pangenómica; perante uma deleção 1p36 fetal, recomenda propor análise cromossómica aos pais [12]. O acompanhamento cabe à equipa do centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (obstetras, ecografistas, pediatras, geneticistas e psicólogos), que apoia o casal na decisão de prosseguir ou não a gravidez; dado o prognóstico de deficiência intelectual constante e geralmente grave, o PNDS considera admissível, no enquadramento legal francês, um pedido de interrupção médica da gravidez após confirmação do diagnóstico [12].

Alguns testes de ADN fetal livre circulante (cfDNA) incluem a deleção 1p36 num painel de microdeleções. A Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM), em 2025, não recomenda o rastreio populacional de rotina de qualquer microdeleção e recomenda que as grávidas que pretendam informação sobre variações do número de cópias fetais façam diagnóstico invasivo com microarray em vez de rastreio por cfDNA (GRADE 1C); a revisão sistemática que cita (474 189 gravidezes) obteve um valor preditivo positivo agrupado de 44,1% para microdeleções e microduplicações [121]. A diretriz do ACMG de 2023 recomenda o cfDNA para as trissomias 21, 18 e 13 e para as aneuploidias dos cromossomas sexuais e considera as microdeleções uma área emergente [122]. Um estudo americano de 2026, que ligou resultados de um teste comercial a dados de seguros, encontrou 119 gravidezes com rastreio positivo para cinco microdeleções (15 para 1p36) em 287 288 analisadas e maior frequência de restrição do crescimento fetal, polihidrâmnio, perda gestacional e prematuridade nas positivas; o estudo foi conduzido por autores ligados ao laboratório que comercializa o teste, não tem confirmação genética sistemática e não permite calcular o valor preditivo positivo para 1p36 [123].

5.6 Avaliação após o diagnóstico

5.7 Algoritmo diagnóstico

1. Fenótipo sugestivo (hipotonia, fontanela ampla, facies, epilepsia precoce, cardiopatia ou VENC) ou atraso do desenvolvimento não explicado → microarray cromossómico de primeira linha, ou exoma/genoma com análise de número de cópias conforme a disponibilidade [15, 118].
2. Deleção 1p36 detetada → definir tamanho, posição (distal ou proximal), genes incluídos e ganhos associados; classificar segundo ACMG/ClinGen [119].
3. Ganho noutro cromossoma ou suspeita de rearranjo → FISH ou cariótipo no probando para definir o mecanismo [14].
4. Estudo dos progenitores por cariótipo e FISH subtelomérica (não por microarray) [3].
5. Microarray normal com fenótipo proximal ou parcial → exoma/genoma para RERE, SPEN, GNB1, CHD5 e outros [48, 49, 61].
6. Ganho 1p36 (x3 ou x4), perda com ganho adjacente ou segmentos não contíguos → confirmação no probando (FISH, MLPA ou PCR quantitativa), FISH para a orientação dos segmentos quando relevante, estudo parental e classificação pelas normas ACMG/ClinGen para ganhos [14, 53, 119].

O anexo de conduta diagnóstica do PNDS francês resume o circuito: suspeita clínica → consulta num centro de referência de anomalias do desenvolvimento, de genética e de neuropediatria → CMA ou FISH dirigida → se confirmada, orientação para estruturas de intervenção precoce ou médico-educativas → nova consulta de genética para aconselhamento e, em caso de gravidez, diagnóstico pré-natal [12].

5.8 Discriminação entre deleção, duplicação, rearranjo complexo e derivado

A classificação de um ganho segue as normas técnicas ACMG/ClinGen para CNV; no caso de Eslahi, a sobreposição parcial com a região ISCA-37434 foi pontuada como evidência 2B e o ganho foi classificado como patogénico [110, 119]. O Smith's refere que a MLPA permite interrogar a dosagem de vários fragmentos numa região com deleções de tamanho variável ou de todos os subtelómeros numa só reação, a menor custo do que o microarray, e que serve para confirmar resultados de array e estudar progenitores, o que diverge da posição da GeneReviews, que não a recomenda para deleções 1p36 destas dimensões [3, 126]. Na deficiência intelectual de causa desconhecida, os rearranjos subteloméricos submicroscópicos detetados por FISH ou MLPA foram 7,4% nas formas moderadas a graves e 0,5% nas ligeiras, e os arrays elevaram a deteção de rearranjos patogénicos de 14% para 20%, consoante o teste prévio [126]. O algoritmo do Oxford Desk Reference, adaptado do consenso de 2010, inclui confirmação no probando, estudo parental, definição do mecanismo e risco de recorrência, e alerta para penetrância incompleta, desmascaramento de alelo recessivo, imprinting, amplificação de uma duplicação parental e herança complexa [14, 15]. Um modelo computacional de 2026 para «deteção» da deleção 1p36 em sequências é um estudo in silico sem validação clínica e não constitui teste diagnóstico [127].

6. Diagnóstico Diferencial

A semelhança com a síndrome de Prader-Willi é a de maior relevância prática no adolescente obeso com deficiência intelectual; a GeneReviews refere que alguns doentes são inicialmente mal diagnosticados por sobreposição com as síndromes enumeradas [3]. A síndrome de Van der Woude por variantes de GRHL3, em 1p36.11, deve levar a procurar uma deleção maior quando coexiste deficiência intelectual [129]. O PNDS francês restringe o diferencial clínico às síndromes de Rett, Angelman e Prader-Willi e considera que o exame morfológico e o CMA as distinguem com facilidade: a regressão entre 1 e 3 anos com estereotipias manuais, na síndrome de Rett; o riso imotivado, a hiperexcitabilidade e a hiperatividade, na de Angelman; e a hiperfagia com obesidade e hipogonadismo depois de hipotonia neonatal grave, na de Prader-Willi [12].

Dentro da classe CNV 1p36 e entre os genes da região, o diagnóstico diferencial organiza-se pelo tipo de desequilíbrio e pelo conteúdo génico.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios

Não há tratamento dirigido à causa nem ensaios clínicos de intervenção na síndrome: a pesquisa no ClinicalTrials.gov em 6 de outubro de 2026 devolveu apenas estudos observacionais (registos de doenças raras e validação de testes pré-natais de microdeleções) [16]. A gestão é multidisciplinar e dirigida às manifestações, com base nas recomendações da GeneReviews (retiradas, sem capítulo substituto na mesma série), nas coortes posteriores e no PNDS francês de 2022, que confirma a ausência de tratamento específico e define uma abordagem sintomática e multidisciplinar, coordenada por um médico do centro de referência ou de competência em articulação com o médico assistente [3, 5, 12]. Os objetivos enunciados pelo PNDS são rastrear e tratar as complicações e as comorbilidades, assegurar cuidados médicos e de reabilitação precoces e especializados, educação terapêutica e apoio global ao doente e à família; o diagnóstico precoce e o acesso a terapias de reabilitação personalizadas, dirigidas ao desenvolvimento motor, à cognição, à comunicação e às competências sociais, são fortemente recomendados [12]. A ausência de ensaios na pesquisa efetuada não demonstra que não existam estudos noutros registos.

7.2 Desenvolvimento, comunicação e comportamento

Recomenda-se um programa de reabilitação personalizado, iniciado precocemente, dirigido ao desenvolvimento motor, à cognição, à comunicação e às competências sociais, com integração escolar adequada [3]. A língua gestual melhora a comunicação e não inibe o aparecimento da fala [3]. A desatenção visual pode ser tratada com um programa de reabilitação específico [3]. Numa criança de 4 anos com deleção 1p36.33–p36.32, insónia, perturbação de oposição e hiperatividade com défice de atenção, a melatonina e o metilfenidato, usados fora de indicação a par de terapia de interação pais-filhos, foram eficazes e bem tolerados durante 1,5 anos; o metilfenidato de libertação imediata foi iniciado com 2,5 mg de manhã e aumentado para 5 mg, associado a melatonina de libertação prolongada (Slenyto®) 2 mg, sem efeitos adversos registados [96]. Trata-se de um relato único, que não estabelece eficácia para a síndrome; as doses de referência dos rótulos, com a extrapolação declarada, constam da secção 7.8.

O PNDS francês concretiza o programa de intervenção precoce: seguimento num centro de ação médico-social precoce (CAMSP) e, depois, num serviço de educação especial e cuidados ao domicílio (SESSAD) ou num instituto médico-educativo (IME); fisioterapia desde a constatação da hipotonia, para a aquisição do controlo cefálico, da posição sentada, das transferências, do gatinhar, da posição de pé e da marcha, e para reforço muscular na escoliose ou cifose; psicomotricidade para a motricidade global e fina; terapia da fala dirigida à oralidade, às praxias bucofaciais, à sucção, à deglutição e à linguagem, por terapeutas com formação em comunicação alternativa; terapia ocupacional para a autonomia diária e a adaptação da habitação, da postura, das transferências, da alimentação, do vestir e dos instrumentos de aprendizagem; e acompanhamento psicológico ou pedopsiquiátrico, que pode coordenar os cuidados [12]. Para a deficiência intelectual remete para o PNDS francês das perturbações do desenvolvimento intelectual; para as perturbações do comportamento propõe gestão da frustração, orientação parental e, se necessário, cuidados pedopsiquiátricos (psicomotricidade, grupo terapêutico, terapia comportamental); para os despertares noturnos admite um tratamento do tipo melatonina, sem indicar dose [12].

7.3 Epilepsia e espasmos infantis

A GeneReviews indica que os espasmos infantis com hipsarritmia, presentes em até 25% dos doentes, respondem à hormona adrenocorticotrófica (ACTH) e que a maioria das crises é controlada com fármacos antiepiléticos habituais se o primeiro fármaco for iniciado precocemente [3]. Na série de Bahi-Buisson, os corticosteroides orais em dose alta foram usados em nove doentes, com remissão rápida em seis (cinco sem crises na avaliação), e dois dos três não respondedores evoluíram para epilepsia grave e refratária, pelo que os autores consideram obrigatórios o diagnóstico e tratamento precoces dos espasmos [46]. Não há estudos comparativos de antiepiléticos específicos para a síndrome. O PNDS francês considera que o tratamento da epilepsia não está padronizado e depende do tipo de crise e do eletroencefalograma; a maioria das crises é controlada pelos antiepiléticos habituais, os espasmos com hipsarritmia respondem ao tratamento clássico prescrito por neuropediatra e, depois, por neurologista, e a farmacorresistência obriga a reavaliar o tratamento; o documento não indica fármacos nem doses [12].

O tratamento dos espasmos segue as recomendações gerais. A diretriz da American Academy of Neurology e da Child Neurology Society de 2012, hoje retirada, considerava a ACTH preferível à vigabatrina no tratamento de curto prazo (excluindo a esclerose tuberosa) e associava um menor tempo até ao tratamento a melhor evolução do desenvolvimento [130]. O ensaio ICISS (377 lactentes de cinco países, maioritariamente do Reino Unido) mostrou cessação dos espasmos entre os dias 14 e 42 em 72% dos tratados com terapêutica hormonal mais vigabatrina e em 57% com terapêutica hormonal isolada (diferença de 15,0%; IC 95% 5,1–24,9), sem diferença no número de reações adversas graves [131]. Um inquérito de 2026 a 36 centros americanos mostrou consenso quanto à ACTH, prednisolona ou vigabatrina como primeira terapêutica, mas variação entre abordagem sequencial (63% dos protocolos) e combinada (17%) [132].

Na síndrome de deleção 1p36, a hipertrofia cardíaca descrita com a ACTH e a hipertensão induzida pelos corticosteroides têm relevância acrescida, porque uma parte dos lactentes tem cardiomiopatia ou cardiopatia estrutural; recomenda-se avaliação cardíaca antes e durante a terapêutica hormonal, inferência que resulta da combinação do rótulo com a epidemiologia cardíaca da síndrome e não de um estudo específico [65, 133]. A vigilância visual exigida pela vigabatrina é tecnicamente difícil numa população com desatenção visual e deficiência intelectual, o que deve ser ponderado na escolha [3, 134, 136].

7.4 Situação regulamentar comparada

Fontes: Drugs@FDA, openFDA e EPAR/RCM da Agência Europeia de Medicamentos [133–136]. Uma autorização de introdução no mercado não garante comparticipação nem disponibilidade em cada país; a situação no INFARMED e na ANVISA não consta das fontes consultadas.

7.5 Coração

As cardiopatias estruturais são geralmente não complexas e passíveis de correção cirúrgica; a GeneReviews refere que a cardiomiopatia não compactada respondeu à terapêutica farmacológica padrão (furosemida, captopril, digoxina, citados como exemplos e sem doses), e na série de Battaglia a cardiomiopatia não compactada foi controlada farmacologicamente [3, 13]. Os casos com insuficiência cardíaca refratária podem necessitar de oxigenação por membrana extracorporal, dispositivo de assistência ventricular e transplante cardíaco, com bons resultados descritos a curto prazo [101]. Não há doses específicas da síndrome; as doses de referência da furosemida, do captopril e da digoxina, tiradas dos rótulos oficiais para a insuficiência cardíaca e o edema em geral, constam da secção 7.8, com a extrapolação declarada [137–139]. Em adultos, as diretrizes europeias de 2023 para cardiomiopatias constituem a referência geral, não contendo, na informação consultada, recomendações específicas para a deleção 1p36 [140]. A dilatação aórtica associada à deleção de SKI justifica medição da raiz e da aorta ascendente em cada ecocardiograma [63]. O PNDS francês exige avaliação cardíaca sistemática ao diagnóstico, mesmo em doentes assintomáticos, porque um tratamento médico ou cirúrgico pode melhorar o prognóstico funcional e a tolerância clínica; as indicações operatórias cabem aos serviços especializados de cardiologia pediátrica ou de adultos e a cirurgia deve ser feita em centros de cardiopatias congénitas, seguindo os PNDS próprios das cardiopatias complexas, como a tetralogia de Fallot [12].

7.6 Alimentação, crescimento e metabolismo

A terapêutica da alimentação inclui intervenção motora oral, biberões e dispositivos para lactentes hipotónicos ou com fenda palatina não corrigida, alimentação por sonda quando a deglutição é mal coordenada, tratamento habitual do refluxo e, em alguns casos, gastrostomia [3]. A obesidade com hiperfagia exige controlo ambiental do acesso aos alimentos e vigilância metabólica; o rapaz português descrito com obesidade mórbida apresentava insulinorresistência e dislipidemia [104]. A hipoglicemia por hiperinsulinismo endógeno, embora rara, deve ser procurada perante quedas ou alterações do comportamento num doente não verbal; no caso publicado, numa adulta com síndrome de hipoglicemia pancreatogénica não insulinoma, o diazóxido foi inicialmente evitado por insuficiência cardíaca prévia, a hipoglicemia resolveu com octreótido subcutâneo a cada 8 horas e a doente teve alta com lanreótido 120 mg mensal, passando mais tarde, por razões de cobertura do seguro, a diazóxido 20 mg três vezes por dia [105]. A dose de octreótido está publicada como «100 mg», unidade incompatível com o rótulo, que exprime as doses em microgramas; as doses de referência dos três fármacos constam da secção 7.8 [141–143].

O PNDS francês descreve a escalada do tratamento alimentar e do refluxo: sonda nasogástrica no lactente quando necessária; medidas higienodietéticas e leite antirregurgitação ou espessantes; antagonistas H2 ou inibidores da bomba de protões; e, nos casos graves, fundoplicatura de Nissen ou gastrostomia [12]. As fendas labiopalatinas são corrigidas cirurgicamente; a obstipação trata-se primeiro com medidas dietéticas (fibras, alimentos integrais, sementes de linhaça, papas de aveia, água) e, conforme a necessidade, com tratamento médico; o excesso de peso exige acompanhamento dietético [12]. O PNDS não indica fármacos concretos nem doses. A diretriz conjunta das sociedades norte-americana e europeia de gastrenterologia pediátrica (NASPGHAN/ESPGHAN) de 2018 recomenda os inibidores da bomba de protões como primeira linha na esofagite erosiva de refluxo e os antagonistas H2 apenas se aqueles não estiverem disponíveis ou estiverem contraindicados, em ensaios empíricos de 4 a 8 semanas com reavaliação; desaconselha estes fármacos no choro e na regurgitação visível de lactentes de outro modo saudáveis; sugere o espessamento do leite para a regurgitação ou o vómito visíveis do lactente com refluxo; e admite a cirurgia antirrefluxo, incluindo a fundoplicatura, nas complicações com risco de vida após tratamento médico otimizado, nos sintomas refratários, na dependência de farmacoterapia crónica e nas doenças crónicas, como a deficiência neurológica, com risco significativo de complicações do refluxo (recomendação fraca, por opinião de peritos) [144]. A diretriz conjunta da ESPGHAN e da NASPGHAN de 2014 para a obstipação funcional exclui expressamente as crianças com atraso do desenvolvimento, pelo que a sua aplicação à síndrome é extrapolação; recomenda o polietilenoglicol (macrogol) oral como primeira linha na desimpactação e na manutenção, com a lactulose como alternativa, e mantém fibras, líquidos e atividade física em quantidades normais [145]. As doses destes fármacos constam da secção 7.8.

7.7 Órgãos dos sentidos, esqueleto, rim, tiroide e dentes

As alterações oftalmológicas, a hipoacusia (com prova de próteses auditivas), as anomalias esqueléticas (com fisioterapia e cirurgia precoces quando indicadas), as anomalias estruturais gastrointestinais e renais e o hipotiroidismo tratam-se de forma convencional [3]; a reposição com levotiroxina sódica segue a posologia pediátrica do rótulo, por idade e peso (secção 7.8) [146]. Nos doentes com anomalias dentárias, a avaliação por odontopediatria e a ortopantomografia de rotina ajudam a planear o tratamento [106]. O PNDS francês especifica as medidas sensoriais: na audição, próteses auditivas, tubos transtimpânicos e implantes cocleares conforme a avaliação especializada, tratamento preventivo e controlo das otites serosas e terapia da fala; na visão, refração sob cicloplegia adaptada à criança e óculos, fotocromáticos ou coloridos se houver fotossensibilidade, prevenção da ambliopia no estrabismo (oclusão sobre a pele ou sobre os óculos, sobrecorreção ótica alternada) e cirurgia do estrabismo depois dos 6 anos, se o ângulo o justificar, cirurgia da catarata unilateral obstrutiva sem malformação ocular major associada, ambliopoterapia ajustada à extensão de uma malformação ocular unilateral e terapia ocupacional para a dispraxia visuoespacial [12]. As anomalias da coluna tratam-se com fisioterapia, reeducação funcional, ortóteses ou cirurgia; o hipotiroidismo segue o tratamento habitual; a puberdade precoce requer cuidados especializados; e os cuidados dentários incluem higiene oral habitual com escovagem e acompanhamento regular, se necessário numa rede de cuidados dentários para pessoas com deficiência (em França, a rede Handi Dent) quando as perturbações do comportamento ou da linguagem o exigem [12].

7.8 Posologia de referência dos fármacos de suporte

As fontes da síndrome citam estes fármacos sem doses (GeneReviews) ou com as doses de um único relato. As doses da tabela vêm dos rótulos oficiais para a mesma manifestação em doentes sem a síndrome (insuficiência cardíaca ou edema, hipotiroidismo, insónia, perturbação de hiperatividade com défice de atenção) ou, para a hipoglicemia hiperinsulinémica, de indicações análogas; a extrapolação à deleção 1p36 é declarada em cada linha, e nenhuma dose foi estudada nesta população. Para cada fármaco indicam-se o rótulo americano, o resumo das características do medicamento (RCM) português do Infomed (INFARMED) e, quando acrescenta informação, o RCM irlandês (HPRA), com as diferenças de idade e de dose; o rótulo americano do captopril não estabelece posologia pediátrica, que se tirou do RCM português. Na pesquisa no Infomed de 18 de outubro de 2026 não foram encontrados medicamentos com lanreótido nem com diazóxido, e para o octreótido só a formulação de libertação prolongada (Sandostatina LAR®) estava listada. As bulas brasileiras (ANVISA) não constam das fontes consultadas. Para os fármacos do refluxo e da obstipação, que o PNDS francês refere sem doses, a referência é a dose das diretrizes pediátricas de gastrenterologia (NASPGHAN/ESPGHAN de 2018 e ESPGHAN/NASPGHAN de 2014), e o rótulo americano serve de comparação [144, 145].

7.9 Anestesia e procedimentos

A hipotonia, a micrognatia, o pescoço curto e a cooperação limitada aumentam o risco de ventilação difícil e de aspiração; num adolescente submetido a tratamento dentário sob anestesia geral, foi usada indução e intubação em sequência rápida com pressão cricoide [162]. A avaliação pré-operatória deve incluir a função cardíaca, dada a prevalência de cardiomiopatia [65]. O PNDS francês pede que, antes de qualquer cirurgia, se excluam contraindicações anestésicas ou operatórias e, para cada fármaco (antiepiléticos, cardiológicos, fármacos para o sono ou o comportamento), as contraindicações individuais; as precauções específicas constam da secção 7.14 [12].

7.10 Hierarquia da evidência e uso fora de indicação

Toda a evidência terapêutica específica da síndrome provém de séries retrospetivas e de relatos de caso. As recomendações de avaliação e vigilância da GeneReviews são opinião de peritos baseada em séries de dezenas de doentes, num capítulo retirado em 2019 [3]. As recomendações cardíacas para doentes com deleção de PRDM16 resultam de um estudo retrospetivo com revisão sistemática e de um modelo murino [65]. Os fármacos com rótulo pediátrico para espasmos infantis (ACTH, vigabatrina) estão autorizados para a manifestação e não para a síndrome; a prednisolona e o tetracosactide são usados fora de indicação em muitos países com base no ICISS, e a melatonina e o metilfenidato em idade pré-escolar foram usados fora de indicação no relato publicado [96, 131]. O PNDS francês, elaborado pelo método da HAS de 2012, reconhece a escassez de estudos de nível de prova elevado e baseia parte das recomendações, incluindo o calendário de vigilância completo, em consenso de peritos da rede de centros de referência e de competência; embora o seu objetivo inclua identificar os medicamentos usados fora da autorização de introdução no mercado, não lista nenhum para a síndrome [12].

7.11 Novidades dos últimos 12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 foram publicados: um estudo japonês sobre o bem-estar psicossocial dos pais (julho de 2026) [163]; uma coorte de 54 doentes com variantes de RERE com recomendações de gestão (abril de 2026) [75]; o estudo americano sobre gravidezes com rastreio positivo para microdeleções (abril de 2026) [123]; a série chinesa de diagnósticos pré-natais com análise agrupada (dezembro de 2025) [37]; a série francesa de cardiomiopatia por perda de função de PRDM16 (2025) [71]; e um inquérito sobre protocolos de espasmos infantis nos EUA (2026) [132]. Segundo a GeneGuidance, uma terapia génica com PERM1 atenuou a cardiomiopatia associada a PRDM16 num modelo pré-clínico, num trabalho ainda em pré-publicação, sem ensaio clínico em curso [62]. Para a classe CNV 1p36 foram ainda publicados, no mesmo período, um ganho 1p36.33p36.32 de 2,3 Mb com revisão das duplicações da DECIPHER (fevereiro de 2026) [110], a primeira deteção de uma deleção 1p36 por exoma num doente tunisino (2026) [124], uma série turca de CNV do cromossoma 1 em 1480 microarrays, com 20 CNV patogénicas ou provavelmente patogénicas e 1p36 entre as regiões mais frequentes, sem discriminação do número de casos 1p36 no resumo (maio de 2026) [164], uma coorte de adultos com encefalopatia de desenvolvimento e epileptogénica (2026) [116], uma série de microarray em recém-nascidos e crianças em estado crítico com deleções 1p36.32 (2026) [165], um estudo metodológico de mapeamento ótico e leitura longa para variantes estruturais complexas (2026) [125] e um modelo computacional sem validação clínica [127]; todos são relatos de caso, séries retrospetivas ou estudos metodológicos. Não foram encontrados ensaios clínicos de intervenção, pedidos de autorização nem pareceres regulamentares específicos da síndrome nem da classe: em 18 de outubro de 2026, a pesquisa «1p36 duplication» no ClinicalTrials.gov devolveu dois estudos concluídos de rastreio pré-natal por ADN livre e a pesquisa «Setleis» nenhum [16].

7.12 Duplicações, triplicações e duplicação do cluster ATAD3

Não há tratamento específico nem recomendações de gestão publicadas para as duplicações ou triplicações 1p36, para a FFDD3 por ganho 1p36.22p36.21 ou para a duplicação do cluster ATAD3 nas fontes consultadas [16, 20, 21]. A gestão é a das manifestações: a craniossinostose, as cardiopatias, a epilepsia e o atraso do desenvolvimento seguem as abordagens gerais aplicadas na deleção, adaptadas ao fenótipo individual, como recomenda a ClinGen para a interpretação das duplicações [3, 7]. Nos recém-nascidos com duplicação do cluster ATAD3, a evolução descrita foi a morte nas primeiras semanas apesar do suporte cardiorrespiratório [31].

7.13 Conteúdo génico e vigilância oncológica

Nas fontes consultadas não existe recomendação publicada de vigilância de paraganglioma ou feocromocitoma para deleções 1p36 que incluam SDHB, nem de rastreio de hepatoblastoma para deleções que incluam ARID1A; a pesquisa dirigida no Europe PMC e na web não encontrou diretriz, consenso nem caso publicado de deleção 1p36 contígua com SDHB, e o único caso de deleção com ARID1A não tinha dados tumorais [93, 94]. Esta pesquisa negativa não demonstra a inexistência de dados. A informação disponível refere-se a variantes intragénicas dos genes e é apresentada como dado do gene, não como recomendação para a deleção.

Para portadores de variantes patogénicas de SDHB, a GeneReviews, com base no consenso de Amar e colaboradores de 2021, propõe avaliação clínica anual a partir dos 6–10 anos, metanefrinas fracionadas livres plasmáticas ou urinárias de 24 horas a cada 2 anos na infância e anualmente no adulto, e ressonância magnética de corpo inteiro a cada 2–3 anos, e reconhece que não há dados claros sobre a idade de início, o método e a frequência [89]. Para a síndrome de Coffin-Siris por ARID1A, com frequência estimada de hepatoblastoma de cerca de 3,6%, a GeneReviews considera que a alfafetoproteína sérica e a ecografia hepática a cada 3 meses até aos 4 anos podem ser apropriadas [90]. A extensão destes protocolos a uma deleção que inclua o gene não foi estudada; a haploinsuficiência é o mecanismo comum (pontuação HI 3 na ClinGen), mas a decisão é individual e deve ser registada como tal [36]. O paraganglioma descrito numa deleção que não incluía SDHB, controlado com bloqueio alfa e beta-adrenérgico por risco cirúrgico elevado, justifica valorizar a hipertensão e os sintomas adrenérgicos, mas um caso único não fundamenta rastreio sistemático [94].

7.14 Precauções medicamentosas, situações de urgência e cartão de urgência

O PNDS francês assinala que os antipsicóticos prescritos para as perturbações do comportamento podem agravar a obstipação, até à oclusão intestinal, acentuar a hipotonia e favorecer a aspiração; recomenda acompanhamento regular por um médico de referência, informação à família e às estruturas de acolhimento e a evicção de prescrições inadequadas e de sobredosagens, às quais atribui mortes de adultos jovens [12]. O limiar elevado de dor descrito por muitas famílias e a barreira de comunicação podem atrasar o diagnóstico de uma cólica renal, de uma oclusão ou de uma infeção, e as infeções devem ser procuradas e tratadas rapidamente [12].

No âmbito do plano nacional francês de doenças raras, a Direção-Geral da Oferta de Cuidados (DGOS) e a filière AnDDI-Rares editaram um cartão de urgência da síndrome, preenchido pelo médico que segue o doente, sujeito a sigilo médico e que o doente deve trazer consigo [12]. A informação prioritária impressa no cartão é epilepsia, cardiopatia, refluxo gastroesofágico e atingimento imunitário, renal, auditivo e ocular; os campos registam os contactos da família, do médico assistente, do centro de seguimento e do especialista de referência, a presença de epilepsia, hipotonia, refluxo, obstipação, hipotiroidismo e cardiopatia (com o tipo), as alterações imunitárias ou renais, o nível de compreensão e de expressão e o modo de comunicação (incluindo língua gestual), as alterações sensoriais, as alergias e os tratamentos em curso, com indicação do código Orphanet 1606 [12].

7.15 Divergências entre o PNDS francês e as restantes fontes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Mecanismo e risco de recorrência

Foi descrito mosaicismo germinal aparente em dois irmãos com deleções intersticiais idênticas, com progenitores fenotipicamente normais e FISH sem mosaicismo [8], e noutro par de irmãs italianas com a mesma deleção de 2,3 Mb, com progenitores normais por microarray de SNP, cariótipo e FISH [95]. Estes casos demonstram que um estudo parental normal não elimina o risco de recorrência e justificam a oferta de diagnóstico pré-natal em gravidezes seguintes. A deleção herdada de progenitor fenotipicamente normal foi observada em 20% dos casos pré-natais testados numa série chinesa [37] e em dois de 54 doentes na série francesa [5], o que obriga a avaliar clinicamente o progenitor e a considerar penetrância incompleta, sobretudo em deleções pequenas ou intersticiais [14]. O PNDS francês indica 90% a 95% de deleções de novo, risco de transmissão de 50% à descendência de um portador e, depois de uma deleção de novo, risco de recorrência para o casal inferior a 1%, atribuído ao mosaicismo germinal; o risco é mais elevado quando um progenitor tem uma translocação equilibrada que envolve 1p36 [12].

8.2 Reprodução do probando e familiares

Até 2013, não era conhecida reprodução de indivíduos com a síndrome [3]. Se um progenitor tiver um rearranjo equilibrado, os seus familiares em risco podem ser estudados pelo mesmo método (cariótipo ou FISH subtelomérica), e deve ser oferecido aconselhamento genético a jovens adultos portadores ou em risco antes da gravidez [3].

8.3 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal por biopsia de vilosidades coriónicas ou amniocentese com microarray, e o teste genético pré-implantação, são possíveis em famílias com um filho afetado ou com progenitor portador de rearranjo [3, 14]. Nas deleções de novo aparentemente isoladas, pode ser oferecido para tranquilização, confirmando que o fenótipo previsto corresponde ao descrito para os genes deletados [14]. Quando a consulta envolve pessoas com dificuldades de aprendizagem, deve haver tempo suficiente e consentimento adequado [14]. O rastreio por cfDNA não substitui o diagnóstico invasivo [121]. O PNDS francês considera a consulta de genética indispensável para todos os pais e urgente em caso de gravidez em curso ou planeada; nela se explicam o risco de recorrência depois do estudo familiar, a doença e o prognóstico, as possibilidades de diagnóstico pré-natal (por biopsia de vilosidades coriónicas ou amniocentese) ou pré-implantação e a informação a transmitir aos familiares [12]. Na translocação parental equilibrada, o diagnóstico pré-implantação exige fertilização in vitro com injeção intracitoplasmática de espermatozoide e análise de uma ou duas células do embrião entre o 2.º e o 5.º dia de desenvolvimento, transferindo-se apenas embriões equilibrados para os cromossomas envolvidos [12].

8.4 Comunicação do prognóstico

O aconselhamento deve apresentar o espetro observado, incluindo a variabilidade intrafamiliar e os doentes com quociente de inteligência superior a 70 [95], a maior gravidade das deleções superiores a 6,2 Mb na série japonesa e a 10 Mb na francesa [5, 55], o risco cardíaco associado à inclusão de PRDM16 [65] e a funcionalidade melhor do que a prevista em adolescentes e adultos [109]. Os pais japoneses inquiridos obtinham informação sobretudo na internet e pouco junto de médicos e geneticistas, e tinham estigma afiliativo superior ao de pais de crianças com síndrome de Down, o que indica a necessidade de apoio psicossocial adaptado às fases do desenvolvimento [163].

O PNDS francês organiza o anúncio do diagnóstico numa consulta dedicada: se o prescritor não for geneticista, recomenda o anúncio conjunto com um geneticista ou uma consulta de genética marcada rapidamente, num prazo que não deve exceder 1 a 2 semanas, de preferência com a presença de um psicólogo, para limitar a procura de informação desadequada na internet [12]. No anúncio pré-natal, explicam-se a doença, as complicações e o prognóstico, o acompanhamento possível, a possibilidade de outras opiniões especializadas, a transmissão e as opções para a gravidez (acolhimento da criança, cuidados paliativos perante malformação incurável, sobretudo cardíaca, parto anónimo com vista a adoção, colocação em família de acolhimento sem perda dos direitos parentais, ou interrupção médica depois de parecer do centro de diagnóstico pré-natal); no anúncio pós-natal, o plano de cuidados, o rastreio das complicações, o aconselhamento genético e o apoio social [12]. Recomenda uma segunda consulta algumas semanas depois, para retomar a informação e apresentar a equipa pluridisciplinar, incluindo o assistente social, apoio psicológico aos pais e aos irmãos, carta aos médicos correspondentes e informação sobre o diagnóstico pré-natal numa gravidez futura e sobre as associações de doentes [12].

8.5 Duplicações, rearranjos complexos e derivados

Nos derivados de translocação, a deteção de um rearranjo equilibrado num progenitor permite oferecer o estudo aos familiares em risco e o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação [3]. O exemplo de gémeos monozigóticos com o mesmo desequilíbrio e fenótipos discordantes limita a previsão do fenótipo a partir do resultado pré-natal [83]. Se o progenitor portador de uma CNV aparentemente idêntica não tiver fenótipo, a CNV pode corresponder a uma variante sem significado clínico, e o diagnóstico pré-natal deixa de ter indicação clara; a penetrância variável exige que esta interpretação seja feita com cautela [14]. Lee e colaboradores recomendam estudar os progenitores de cada doente com ganho 1p36.22p36.21 para distinguir de novo de herdado [33].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Frequência

A diferença entre a estimativa americana clássica e a incidência francesa deve-se, pelo menos em parte, à metodologia (estimativa clínica versus contagem laboratorial incompleta), e não demonstra uma diferença populacional [5]. As séries clínicas e laboratoriais medem diagnósticos e não prevalência populacional.

9.2 Sexo e origem parental

Há predomínio feminino em todas as séries: 2:1 na GeneReviews, 41 mulheres e 19 homens em Battaglia, 35 mulheres e 15 homens em Shimada, 46 mulheres e 34 homens na série francesa e 71,4% no pré-natal chinês [3, 5, 13, 37, 55]. A explicação não está estabelecida; a maior gravidade cardíaca em mulheres com deleção de PRDM16 e em fêmeas de ratinho é uma observação paralela [65]. O PNDS francês indica uma razão de 3 raparigas para 2 rapazes e afirma que a gravidade não depende do sexo nem da origem étnica [12].

9.3 Diversidade geográfica

Não há efeito fundador descrito, o que é coerente com deleções não recorrentes e maioritariamente de novo. As grandes coortes provêm dos EUA [39, 65], da Europa (França, Itália) [5, 46, 63] e do Japão [55]; há também séries da Índia (13 doentes, com fenótipo semelhante) [166] e da China, sobretudo pré-natais [37, 114, 120]. No Brasil, o grupo da Universidade de São Paulo identificou nove rearranjos 1p36 por MLPA em doentes com hiperfagia ou obesidade negativos para Prader-Willi e noutros doentes encaminhados por outras suspeitas [103]. Em Portugal, foi publicado um caso de obesidade mórbida numa criança seguida no Centro Hospitalar Leiria-Pombal [104]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados de prevalência para Portugal ou o Brasil, o que não exclui a sua existência.

9.4 Populações especiais

Nos prematuros, os sinais de sofrimento perinatal e as lesões da substância branca são mais frequentes e podem levar a atribuir o quadro a prematuridade ou asfixia [108]. Nos adultos diagnosticados tardiamente, a cardiomiopatia pode ser a manifestação que motiva o estudo [99].

9.5 Redes e associações

A rede europeia de referência pertinente é a ERN ITHACA (European Reference Network for Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders) [19]; para a epilepsia e a cardiomiopatia, são também relevantes as redes europeias de epilepsias raras e complexas (ERN EpiCARE) e de doenças cardíacas raras (ERN GUARD-Heart). As associações de doentes incluem a Unique (Reino Unido), com um guia «1p36 Deletions» em várias línguas e, para os ganhos, apenas um guia geral de duplicações e microduplicações, sem guia específico de duplicação 1p36 [17], a Chromosome Disorder Outreach (EUA) [3], a 1p36 Deletion Support & Awareness (EUA) [18] e uma associação japonesa de famílias [163].

Em França, a síndrome é acompanhada pelos centros de referência e de competência de anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas (filière AnDDI-Rares; o PNDS foi coordenado pelo centro do CHU de Reims, Interregião Este) e pela filière DéfiScience, das doenças raras do neurodesenvolvimento [12]. Cabe ao médico assistente orientar o doente para estes centros para a confirmação diagnóstica, assegurar que o seguimento é feito por uma equipa habilitada e vigiar as complicações em articulação com as equipas de referência [12]. A síndrome não consta da lista de doenças de longa duração, pelo que a isenção do copagamento se pede como doença fora da lista, com protocolo de cuidados estabelecido pelo médico assistente com o especialista e o médico consultor do seguro de doença; os apoios sociais incluem a casa departamental das pessoas com deficiência (MDPH) e o subsídio diário de presença parental (AJPP) [12]. Não existe associação francesa específica: o PNDS recomenda propor sistematicamente o contacto com a Valentin APAC (associação de portadores de anomalias cromossómicas) e cita também a Unique, a 1p36 Deletion Support & Awareness, a Orphanet e a GeneReviews [12]. As estruturas de apoio na idade adulta e o cartão de urgência constam das secções 11.4 e 7.14.

9.6 Epidemiologia das duplicações e dos rearranjos da classe

Não há estimativa de prevalência da duplicação distal 1p36: o ficheiro de prevalências da Orphanet não tem registo para ORPHA:96069 e a literatura descreve sobretudo casos isolados [4, 21]. Os dados da DECIPHER compilados por Eslahi (89 duplicações em 1p36.33p36.32, das quais 20 patogénicas ou provavelmente patogénicas) contam submissões de laboratórios e não medem frequência na população [110]. Numa série turca de 1480 crianças estudadas por microarray, 20 tinham CNV patogénicas ou provavelmente patogénicas do cromossoma 1, 18 deleções e 2 duplicações, com 1p36 entre as regiões mais envolvidas; o resumo não indica quantas eram de 1p36 [164]. A duplicação do cluster ATAD3 foi descrita inicialmente em cinco recém-nascidos de famílias não aparentadas, o que não permite estimar frequência [31]. Os casos publicados de duplicação, triplicação e derivados cuja origem é indicada nas fontes consultadas provêm da China [22, 37, 80], de Taiwan [79], do Irão [110] e da Arábia Saudita [82]; não há efeito fundador descrito, e as fontes consultadas não incluem casos de duplicação 1p36 de Portugal ou do Brasil.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Caso publicado: cardiomiopatia não compactada e transplante cardíaco em duas doentes

Jang e colaboradores, do University of Minnesota Masonic Children's Hospital (Minneapolis, EUA), publicaram em 2021 dois casos de deleção 1p36 com VENC tratados com transplante cardíaco [101].

A primeira doente era uma lactente de 5 meses e 6,1 kg, nascida de termo, com hipotonia, atraso global e intolerância alimentar. Passou o rastreio neonatal de cardiopatia crítica, mas teve má coloração e dificuldade alimentar; a baixa saturação levou a ecocardiograma urgente, que mostrou coartação da aorta e disfunção ventricular esquerda. A coartação foi corrigida por anastomose topo-a-topo aos 19 dias, sem melhoria da função: a fração de ejeção desceu para 28% e depois para 17% um mês após a cirurgia. A investigação subsequente revelou VENC e a deleção 1p36. Na admissão no centro de transplante, a imagem mostrou miocárdio não compactado de 11,9–12,9 mm e camada compacta de 3,7–4,2 mm, com recessos intertrabeculares profundos e fração de ejeção de 22% (Figura 1). Apesar da otimização da terapêutica médica, necessitou de oxigenação por membrana extracorporal venoarterial periférica e, depois, de um dispositivo de assistência ventricular esquerda Berlin Heart EXCOR, com planeamento cirúrgico apoiado em modelos tridimensionais impressos a partir de tomografia computorizada (Figura 2); durante a implantação foi ressecada trabeculação apical e corrigida a coartação residual. Recebeu um coração 7 dias depois e, 2 anos e 5 meses após o transplante, tinha função ventricular normal e nenhuma rejeição [101].

A segunda doente tinha 14,5 anos e 87,5 kg, deleção 1p36 conhecida, hipotonia congénita, dificuldades alimentares, dismorfia ligeira, atraso global e hipoacusia parcial, sem doença cardíaca conhecida. Uma semana de dor abdominal, anorexia e ortopneia culminou em falência cardiorrespiratória, inicialmente interpretada como possível sépsis; foi intubada e iniciou dopamina e milrinona com fração de ejeção de 23%. No centro de referência, o ecocardiograma mostrou VENC com fração de ejeção de 34% e houve taquicardia ventricular com compromisso hemodinâmico, resolvida com drenagem de derrame pleural e redução do suporte inotrópico; a angiotomografia mostrou trabeculação aumentada nos segmentos médios e no ápex, com razão não compactado/compactado de 2,5 (Figura 3). Falhou a extubação, a resistência vascular pulmonar era favorável e foi transplantada dois dias após a inscrição; 1 ano e 8 meses depois mantinha função normal sem rejeição (Figura 4) [101].

10.2 Interpretação do caso de deleção

O caso ilustra quatro pontos discutidos neste artigo. Primeiro, a disfunção ventricular de um recém-nascido com coartação foi inicialmente atribuída à obstrução e só a ausência de melhoria após a correção levou ao diagnóstico de VENC e da deleção, o que reforça a indicação de procurar uma causa sindrómica numa cardiomiopatia com hipotonia e dismorfia [98, 101]. Segundo, a cardiomiopatia pode surgir de novo na adolescência numa doente sem doença cardíaca conhecida, o que sustenta a vigilância cardíaca ao longo da vida, em particular quando PRDM16 está deletado [65]; o artigo não refere se a deleção incluía PRDM16. Terceiro, a deficiência intelectual não impediu o transplante, com bons resultados a curto prazo; os próprios autores sublinham que a experiência se limita a dois casos com seguimento curto [101]. Quarto, a recomendação dos autores de ecocardiograma de rastreio em todas as crianças com a síndrome coincide com a da GeneReviews para o lactente [3]; o intervalo de repetição, ausente da GeneReviews, foi fixado pelo PNDS francês, por consenso de peritos, numa consulta cardiológica anual ou semestral, mais frequente se houver sintomas (secção 11.3) [12].

10.3 Caso publicado da classe: triplicação terminal pura 1p36

Xu e colaboradores, de Changsha (China), publicaram em 2014 o primeiro caso de tetrassomia 1p36 por microtriplicação pura [22]. A doente era uma rapariga de 8 anos, filha única de pais não consanguíneos de 24 e 22 anos, nascida de termo por parto normal após uma gravidez sem intercorrências, observada por deficiência intelectual grave e convulsões. Tinha tido dificuldades alimentares no primeiro ano, convulsões graves, infeções respiratórias frequentes com um internamento por pneumonia, e atraso em todos os marcos do desenvolvimento: andou aos 2 anos e meio e disse «papá» e «mamã» aos 2 anos. Foi operada a uma ptose palpebral congénita esquerda aos 3 anos. Aos 8 anos pesava 18 kg e media 108,5 cm, com índice de massa corporal de 15,29 kg/m² (percentis 25–50), e tinha microcefalia (perímetro cefálico de 49,6 cm, para uma referência de 52,19 cm). A dismorfia incluía estrabismo, hipertelorismo, implantação baixa do cabelo, malformações dos pavilhões auriculares, base nasal larga, boca larga, lábios grossos e incisivos proeminentes (Figura 1). Compreendia frases simples, mas a expressão verbal era extremamente pobre; tinha alterações do comportamento, com dificuldade de atenção e de autocontrolo, e não era autónoma nos cuidados pessoais. As ecografias do útero, do fígado, da vesícula, do baço, do pâncreas, dos rins e do coração eram normais [22].

O cariótipo de 550 bandas era 46,XX normal, tal como o dos pais. O microarray de polimorfismos de nucleótido único (SNP, single nucleotide polymorphism; Affymetrix 6.0) mostrou uma triplicação pura de cerca de 5,28 Mb, 46,XX.arr[hg19]1p36.33p36.32(1–5 280 000)×4, com 152 genes, dos quais 49 associados a doença no OMIM. A MLPA (SALSA P147-B1) confirmou o ganho em todas as sondas de ISG15 a AJAP1, com razão próxima de 2,0, e a FISH subtelomérica mostrou um sinal 1p mais intenso num dos homólogos e quatro sinais em núcleos interfásicos; a FISH dos pais era normal, pelo que a triplicação é de novo. A PCR quantitativa em sangue mostrou expressão 3 a 6 vezes superior à do controlo para B3GALT6, MIB2, PEX10 e PANK4 (Figura 2) [22]. O artigo não descreve tratamento antiepilético nem seguimento.

10.4 Interpretação do caso da classe

O caso ilustra três pontos. Primeiro, o cariótipo convencional foi normal e foi o microarray que identificou o ganho, enquanto a MLPA e a FISH serviram para confirmar o número de cópias e localizar o segmento; o estudo dos pais por FISH estabeleceu a origem de novo e, com ela, um risco de recorrência baixo [14, 22]. Segundo, os autores compararam a doente com duas raparigas de 8 anos com deleção 1p36 do mesmo estudo e encontraram em comum deficiência intelectual, atraso do desenvolvimento, dificuldades alimentares, hiperatividade e convulsões, e consideraram mais ligeiros os sintomas dos dois doentes com trissomia de Giannikou, o que apoia um efeito de dosagem em que quatro cópias são menos toleradas do que três [22, 28]. Terceiro, a demonstração de sobre-expressão de quatro genes em sangue não estabelece que esses genes causem o fenótipo, e um caso único não permite estimar a frequência de cada sinal na triplicação; a previsão clínica de um ganho 1p36 depende do tamanho, da posição, do número de cópias e de desequilíbrios associados, como sublinha a ClinGen [7, 22].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

O prognóstico vital depende sobretudo do coração: na série francesa, todos os oito doentes falecidos tinham cardiopatia, e a deleção de PRDM16 associa-se a maior risco de morte, transplante ou assistência ventricular [5, 65]. Na população pediátrica geral com cardiomiopatia sintomática, cerca de 40% das crianças são transplantadas ou morrem nos dois primeiros anos após o diagnóstico, o que dá a medida da gravidade da complicação [167]. A cardiomiopatia não compactada da síndrome tende, contudo, a melhorar com o tempo e responde à terapêutica médica na maioria dos casos da série de Battaglia [3, 13]. O prognóstico neurológico é condicionado pela epilepsia: os espasmos infantis e a epilepsia refratária associam-se a pior evolução [46]. Shimada e colaboradores observaram ausência de marcha nas deleções superiores a 6,2 Mb [55]. Todos os doentes de Battaglia progrediram continuamente [13], e muitos adolescentes e adultos andam, comem por via oral e parte usa fala complexa [109]. O PNDS francês acrescenta 4 mortes entre 78 doentes seguidos por uma associação de famílias, frequentemente antes dos 7 anos e em parte por cardiopatia [12]. Não há dados de esperança de vida para os sobreviventes da infância nas fontes consultadas.

11.2 Prognóstico nas outras entidades da classe

Nas duplicações terminais simples, o prognóstico descrito é mais favorável do que o da deleção recíproca: a Orphanet descreve deficiência intelectual limítrofe a ligeira e atraso ligeiro do desenvolvimento, e o rapaz de Hiraki tinha, aos 20 anos, défice intelectual limítrofe, ao passo que a irmã com a deleção recíproca tinha atraso grave [21, 27]. A triplicação terminal associou-se a deficiência intelectual grave, convulsões graves e microcefalia, sem autonomia aos 8 anos [22]. Os ganhos 1p36.22p36.21 com displasia dérmica facial focal tipo III têm penetrância incompleta, e os portadores podem ter dificuldades do neurodesenvolvimento que são raras na forma por TWIST2, mais acentuadas na triplicação [30, 33]. Os cinco recém-nascidos com duplicação do cluster ATAD3 morreram entre os 3 dias e as 6 semanas de vida [31]. Na série pré-natal chinesa, os casos com aberrações adicionais tiveram mais morte fetal e anomalias graves, e os dois com perda terminal e ganho proximal terminaram em perda fetal no primeiro trimestre [37]. A presença de duplicações herdadas de progenitores sem fenótipo evidente impede prever o prognóstico de um ganho apenas pelo seu tamanho [33, 110]. As fontes consultadas não fornecem dados de sobrevivência nem de evolução na idade adulta com denominador para nenhuma destas entidades.

11.3 Vigilância

A GeneReviews não define intervalos de repetição para a maior parte destas áreas; o PNDS francês de 2022 propõe-nos por consenso de peritos, sem estudos que comparem calendários de vigilância, e faz depender o ritmo dos exames complementares (ecocardiograma, EEG, ressonância cerebral, função tiroideia e renal, audição) das manifestações, sobretudo cardíacas e neurológicas [12]; a GeneReviews da doença relacionada com RERE, aplicável por analogia às deleções proximais, propõe vigilância pelo menos anual do desenvolvimento e da escoliose até ao fim do crescimento, e avaliação oftalmológica e audiológica anual ou conforme indicação [48]. Não há recomendação de rastreio de neuroblastoma, apesar dos três casos descritos [3], nem o PNDS francês o propõe [12].

11.4 Transição para a idade adulta

A persistência dos problemas médicos na adolescência e na idade adulta, com funcionalidade variável, justifica a transferência planeada para cuidados de adultos, com atenção à cardiomiopatia de início tardio, à epilepsia, à obesidade e às perturbações do comportamento [99, 103, 109].

O PNDS francês descreve a passagem à idade adulta: consulta no centro de referência a cada 3 anos, orientação médico-educativa e profissional, educação terapêutica sobre a transição quando disponível, apoios sociais, avaliação psicológica, comportamental e neurológica e seguimento cardiológico sistemático, pelo menos anual [12]. A transição para os serviços de adultos deve ser preparada no fim da adolescência para evitar a interrupção do seguimento e a regressão das aquisições; a maioria dos adultos vive em estruturas residenciais medicalizadas (em França, lares de acolhimento medicalizado, FAM, ou casas de acolhimento especializado, MAS), que conhecem mal a síndrome e coordenam pouco os cuidados com os centros de referência, pelo que se devem manter consultas para os sintomas de risco (cardíacos, epilepsia, comportamento), atenção às contraindicações medicamentosas e reabilitação regular personalizada (fisioterapia, psicomotricidade, terapia ocupacional, terapia da fala, psicoterapia ou psiquiatria), também nos adultos que vivem com os pais [12]. Quando a comunicação entre a família e a estrutura de acolhimento falha, o PNDS propõe mediadores: as equipas de ligação para deficiências raras (ERHR), as comunidades 360, as plataformas de especialização em doenças raras, redes regionais, os polos de competências e prestações externalizadas (PCPE) ou o assistente social [12].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de deleção 1p36 é a deleção terminal mais frequente no ser humano, com uma prevalência estimada de 1:5 000 a 1:10 000 nascimentos nas séries americanas e uma incidência diagnosticada de cerca de 10 casos por ano em França [3, 5]. Resulta de deleções não recorrentes, maioritariamente de novo e terminais, mas também intersticiais, complexas ou derivadas de translocações, o que torna obrigatório o estudo parental por cariótipo e FISH [3, 14]. O quadro distal combina facies reconhecível, fontanela ampla, hipotonia, deficiência intelectual grave com linguagem expressiva ausente na maioria, epilepsia com espasmos infantis frequentes, cardiopatia estrutural e cardiomiopatia, sobretudo não compactada; as deleções proximais produzem um quadro com microcefalia e menos epilepsia e cardiopatia, em que RERE e SPEN têm papel central [3, 5, 49]. O PNDS francês de 2022 acrescenta um calendário de vigilância por idades, um cartão de urgência e precauções com os antipsicóticos e com as sobredosagens [12].

A contribuição génica mais robusta é a de PRDM16 para a cardiomiopatia, com risco de 29,1% quando o gene está deletado e maior mortalidade cardíaca, o que transforma o conteúdo génico da deleção numa informação clínica direta [65]. KCNAB2 e GABRD explicam parte da epilepsia, MMP23B a fontanela, SKI parte das fendas, das anomalias do corpo caloso e possivelmente da dilatação aórtica [4, 63, 66]. A gestão é sintomática e multidisciplinar, sem terapêuticas dirigidas nem ensaios clínicos de intervenção; os fármacos com rótulo para espasmos infantis devem ser usados tendo em conta a cardiopatia e a dificuldade de vigilância visual nestes doentes [16, 133, 134, 136].

A classe CNV 1p36 inclui, além da deleção, ganhos da mesma região, cuja interpretação é menos segura: a região terminal tem haploinsuficiência estabelecida (pontuação ClinGen 3), mas apenas evidência emergente de triplossensibilidade (pontuação 2), porque os fenótipos das duplicações variam com o tamanho, a posição e os desequilíbrios associados [7]. A duplicação terminal simples tende a produzir um quadro mais ligeiro, com sinostose metópica e deficiência intelectual limítrofe a ligeira, de acordo com o princípio de que a trissomia é mais bem tolerada do que a monossomia, enquanto a triplicação produz um quadro mais grave [14, 21, 22, 27]. Os ganhos 1p36.22p36.21 causam displasia dérmica facial focal tipo III com penetrância incompleta, e a duplicação do cluster ATAD3, recorrente e mediada por recombinação homóloga não alélica, causa uma doença mitocondrial letal no período neonatal por um mecanismo dominante-negativo [20, 29, 31, 33]. Os rearranjos complexos, incluindo o padrão inv-dup-del, resultam de ciclos de quebra-fusão-ponte e só são definidos com microarray de alta resolução e FISH, o que, a par das translocações parentais equilibradas capazes de originar a deleção e a duplicação recíprocas na mesma fratria, mantém o estudo dos progenitores como passo obrigatório em toda a classe [3, 25, 27, 32]. O conteúdo génico define vigilâncias adicionais além de PRDM16: as deleções proximais extensas podem incluir SDHB e ARID1A, genes com haploinsuficiência estabelecida, para os quais não existe recomendação publicada específica da deleção [36, 89, 90].

Persistem lacunas: o capítulo da GeneReviews foi retirado sem substituto; a única orientação nacional específica identificada é o PNDS francês de 2022, cujo calendário de vigilância assenta em consenso de peritos e não foi validado por estudos de resultados, sem diretriz americana nem consenso europeu específicos identificados; a vigilância metabólica continua sem intervalo definido; faltam estudos de esperança de vida e de evolução na idade adulta com denominador populacional; não há estimativa de prevalência nem coorte para as duplicações e triplicações 1p36; e não foram encontrados dados de prevalência portugueses ou brasileiros nas fontes consultadas [3, 21, 109].

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. 1p36 deletion syndrome (ORPHA:1606): definição, sinónimos, mapeamentos CID-10 Q93.5 e CID-11 LD44.11 e prevalência (Orphadata product9, versão de 23 jun 2026). Paris: INSERM; 2026 [consultado 6 out 2026]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/1606
2. Jones KL, Jones MC, del Campo M. 1p36 deletion syndrome (monosomy 1p36 deletion syndrome). In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 76–79. Capítulo local.
3. Battaglia A. 1p36 Deletion Syndrome – Retired chapter, for historical reference only. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993–2026. Publicado em 1 fev 2008; atualizado em 6 jun 2013; retirado em 8 ago 2019. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/
4. Jordan VK, Zaveri HP, Scott DA. 1p36 deletion syndrome: an update. Appl Clin Genet. 2015;8:189–200. doi:10.2147/TACG.S65698. PMID: 26345236.
5. Jacquin C, Landais E, Poirsier C, Afenjar A, Akhavi A, Bednarek N, et al. 1p36 deletion syndrome: review and mapping with further characterization of the phenotype, a new cohort of 86 patients. Am J Med Genet A. 2023;191(2):445–458. doi:10.1002/ajmg.a.63041. PMID: 36369750.
6. Redon R, Rio M, Gregory SG, Cooper RA, Fiegler H, Sanlaville D, et al. Tiling path resolution mapping of constitutional 1p36 deletions by array-CGH: contiguous gene deletion or "deletion with positional effect" syndrome? J Med Genet. 2005;42(2):166–171. doi:10.1136/jmg.2004.023861. PMID: 15689456.
7. ClinGen Dosage Sensitivity Curation. 1p36 terminal region (includes GABRD), ISCA-37434 (haploinsuficiência 3; triplossensibilidade 2; avaliação de 31 mai 2016). ClinGen region curation list GRCh38, versão de 28 abr 2026 [consultado 6 out 2026]. Disponível em: https://ftp.clinicalgenome.org/ClinGen_region_curation_list_GRCh38.tsv
8. Gajecka M, Saitta SC, Gentles AJ, Campbell L, Ciprero K, Geiger E, et al. Recurrent interstitial 1p36 deletions: evidence for germline mosaicism and complex rearrangement breakpoints. Am J Med Genet A. 2010;152A(12):3074–3083. doi:10.1002/ajmg.a.33733. PMID: 21108392.
9. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Entradas 607872 (Chromosome 1p36 deletion syndrome, distal), 619343 (Chromosome 1p36 deletion syndrome, proximal) e 616975 (Neurodevelopmental disorder with or without anomalies of the brain, eye, or heart). Baltimore: Johns Hopkins University; títulos confirmados por NCBI E-utilities em 6 out 2026. Disponível em: https://omim.org/entry/607872
10. OMIM. Clinical Synopsis #607872. Disponível em: https://www.omim.org/clinicalSynopsis/607872
11. Cowan JR, van Spaendonck-Zwarts KY, Hershberger RE. Dilated cardiomyopathy. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 77–88 (secções 5.2 e 5.5, p. 78 e 82). doi:10.1007/978-3-030-45457-9_5. Capítulo local.
12. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Délétion 1p36. Saint-Denis La Plaine: HAS; 9 de setembro de 2022 (texto de julho de 2022; Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est, CHU de Reims; filière AnDDI-Rares; coordenação de Doco-Fenzy M, redação associada de Poirsier C) [consultado 6 nov 2026]. Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3363024
13. Battaglia A, Hoyme HE, Dallapiccola B, Zackai E, Hudgins L, McDonald-McGinn D, et al. Further delineation of deletion 1p36 syndrome in 60 patients: a recognizable phenotype and common cause of developmental delay and mental retardation. Pediatrics. 2008;121(2):404–410. doi:10.1542/peds.2007-0929. PMID: 18245432.
14. Firth HV, Hurst JA. Deletions and duplications (including microdeletions and microduplications). In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 660–665. Capítulo local.
15. Miller DT, Adam MP, Aradhya S, Biesecker LG, Brothman AR, Carter NP, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet. 2010;86(5):749–764. doi:10.1016/j.ajhg.2010.04.006. PMID: 20466091.
16. ClinicalTrials.gov. Pesquisa «1p36» (6 estudos, nenhum de intervenção) [consultado 6 out 2026]. Bethesda: National Library of Medicine. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/search?term=1p36
17. Unique – Rare Chromosome Disorder Support Group. 1p36 Deletions (guia para famílias, várias línguas). Oxted: Unique [consultado 6 out 2026]. Disponível em: https://rarechromo.org/disorder-guides/
18. 1p36 Deletion Support & Awareness. Bend (Oregon): 1p36 DSA [consultado 6 out 2026]. Disponível em: https://www.1p36dsa.org/
19. ERN ITHACA – European Reference Network for Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders [consultado 6 out 2026]. Disponível em: https://ern-ithaca.eu/
20. OMIM. #618815 Chromosome 1p36.33 duplication syndrome, ATAD3 gene cluster, autosomal dominant. Criado 16/03/2020; editado 27/03/2020. Disponível em: https://www.omim.org/entry/618815
21. Orphanet. Distal duplication 1p36 syndrome (ORPHA:96069). Definição (registo de 2 jul 2026). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/96069
22. Xu F, Zhang YN, Cheng DH, Tan K, Zhong CG, Lu GX, Lin G, Tan YQ. The first patient with a pure 1p36 microtriplication associated with severe clinical phenotypes. Mol Cytogenet. 2014;7(1):64. doi:10.1186/s13039-014-0064-9. PMID: 25324898. PMCID: PMC4198684.
23. OMIM. #227260 Focal facial dermal dysplasia 3, Setleis type; FFDD3. Disponível em: https://www.omim.org/entry/227260
24. Orphanet. Focal facial dermal dysplasia type III (ORPHA:1807; Setleis syndrome). Paris: INSERM; 2026. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/1807
25. Ballif BC, Yu W, Shaw CA, Kashork CD, Shaffer LG. Monosomy 1p36 breakpoint junctions suggest pre-meiotic breakage-fusion-bridge cycles are involved in generating terminal deletions. Hum Mol Genet. 2003;12(17):2153–2165. doi:10.1093/hmg/ddg231. PMID: 12915474.
26. Heilstedt HA, Shapira SK, Gregg AR, Shaffer LG. Molecular and clinical characterization of a patient with duplication of 1p36.3 and metopic synostosis. Clin Genet. 1999;56(2):123–128. doi:10.1034/j.1399-0004.1999.560205.x. PMID: 10517248.
27. Hiraki Y, Fujita H, Yamamori S, Ohashi H, Eguchi M, Harada N, Mizuguchi T, Matsumoto N. Mild craniosynostosis with 1p36.3 trisomy and 1p36.3 deletion syndrome caused by familial translocation t(Y;1). Am J Med Genet A. 2006;140(16):1773–1777. doi:10.1002/ajmg.a.31364. PMID: 16835918.
28. Giannikou K, Fryssira H, Oikonomakis V, Syrmou A, Kosma K, Tzetis M, Kitsiou-Tzeli S, Kanavakis E. Further delineation of novel 1p36 rearrangements by array-CGH analysis: narrowing the breakpoints and clarifying the "extended" phenotype. Gene. 2012;506(2):360–368. doi:10.1016/j.gene.2012.06.060. PMID: 22766398.
29. Weaver DD, Norby AR, Rosenfeld JA, Proud VK, Spangler BE, Ming JE, Chisholm E, Zackai EH, Lee BH, Edelmann L, Desnick RJ. Chromosome 1p36.22p36.21 duplications/triplication causes Setleis syndrome (focal facial dermal dysplasia type III). Am J Med Genet A. 2015;167A(5):1061–1070. doi:10.1002/ajmg.a.36973. PMID: 25728400.
30. Oh RY, Chun K, Kowalski PE, Chitayat D. De novo triplication at 1p36.23p36.22 further refines the dosage sensitive region of overlap in Setleis syndrome (focal facial dermal dysplasia type III). Am J Med Genet A. 2023;191(6):1607–1613. doi:10.1002/ajmg.a.63175. PMID: 36942595.
31. Gunning AC, Strucinska K, Muñoz Oreja M, Parrish A, Caswell R, Stals KL, et al. Recurrent de novo NAHR reciprocal duplications in the ATAD3 gene cluster cause a neurogenetic trait with perturbed cholesterol and mitochondrial metabolism. Am J Hum Genet. 2020;106(2):272–279. doi:10.1016/j.ajhg.2020.01.007. PMID: 32004445. PMCID: PMC7010973.
32. Gajecka M, Yu W, Ballif BC, Glotzbach CD, Bailey KA, Shaw CA, et al. Delineation of mechanisms and regions of dosage imbalance in complex rearrangements of 1p36 leads to a putative gene for regulation of cranial suture closure. Eur J Hum Genet. 2005;13(2):139–149. doi:10.1038/sj.ejhg.5201302. PMID: 15483646.
33. Lee BH, Kasparis C, Chen B, Mei H, Edelmann L, Moss C, Weaver DD, Desnick RJ. Setleis syndrome due to inheritance of the 1p36.22p36.21 duplication: evidence for lack of penetrance. J Hum Genet. 2015;60(11):717–722. doi:10.1038/jhg.2015.103. PMID: 26311541.
34. OMIM. #607872 Chromosome 1p36 deletion syndrome, distal. Johns Hopkins University. Atualizado 27/05/2021; editado 10/03/2023. Disponível em: https://www.omim.org/entry/607872
35. Orphanet. Focal facial dermal dysplasia (ORPHA:398166). Paris: INSERM; 2026. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/398166
36. ClinGen Dosage Sensitivity Curation. Lista de curadoria de genes GRCh38 (SKI, RERE, SPEN, GNB1, CHD5, CASZ1, MTOR) [consultado 6 out 2026]. Disponível em: https://ftp.clinicalgenome.org/ClinGen_gene_curation_list_GRCh38.tsv
37. Liu N, Liu Z, Yi S, Li M, Cai H. Prenatally diagnosed chromosome 1p36 deletions: a retrospective case series, literature review, and genotype-phenotype correlations. BMC Med Genomics. 2025;19(1):6. doi:10.1186/s12920-025-02276-4. PMID: 41327254.
38. Chen E, Obolensky E, Rauen KA, Shaffer LG, Li X. Cytogenetic and array CGH characterization of de novo 1p36 duplications and deletion in a patient with congenital cataracts, hearing loss, choanal atresia, and mental retardation. Am J Med Genet A. 2008;146A(21):2785–2790. doi:10.1002/ajmg.a.32437. PMID: 18924166.
39. Heilstedt HA, Ballif BC, Howard LA, Lewis RA, Stal S, Kashork CD, et al. Physical map of 1p36, placement of breakpoints in monosomy 1p36, and clinical characterization of the syndrome. Am J Hum Genet. 2003;72(5):1200–1212. doi:10.1086/375179. PMID: 12687501.
40. Hain D, Leversha M, Campbell N, Daniel A, Barr PA, Rogers JG. The ascertainment and implications of an unbalanced translocation in the neonate. Familial 1:15 translocation. Aust Paediatr J. 1980;16(3):196–200. doi:10.1111/j.1440-1754.1980.tb01296.x. PMID: 7224998.
41. Keppler-Noreuil KM, Carroll AJ, Finley WH, Rutledge SL. Chromosome 1p terminal deletion: report of new findings and confirmation of two characteristic phenotypes. J Med Genet. 1995;32(8):619–622. doi:10.1136/jmg.32.8.619. PMID: 7473653.
42. Reish O, Berry SA, Hirsch B. Partial monosomy of chromosome 1p36.3: characterization of the critical region and delineation of a syndrome. Am J Med Genet. 1995;59(4):467–475. doi:10.1002/ajmg.1320590413. PMID: 8585567.
43. Shapira SK, McCaskill C, Northrup H, Spikes AS, Elder FF, Sutton VR, et al. Chromosome 1p36 deletions: the clinical phenotype and molecular characterization of a common newly delineated syndrome. Am J Hum Genet. 1997;61(3):642–650. doi:10.1086/515520. PMID: 9326330.
44. Slavotinek A, Shaffer LG, Shapira SK. Monosomy 1p36. J Med Genet. 1999;36(9):657–663. PMID: 10507720. PMCID: PMC1734434.
45. Wu YQ, Heilstedt HA, Bedell JA, May KM, Starkey DE, McPherson JD, et al. Molecular refinement of the 1p36 deletion syndrome reveals size diversity and a preponderance of maternally derived deletions. Hum Mol Genet. 1999;8(2):313–321. doi:10.1093/hmg/8.2.313. PMID: 9931339.
46. Bahi-Buisson N, Gutierrez-Delicado E, Soufflet C, Rio M, Cormier-Daire V, Lacombe D, et al. Spectrum of epilepsy in terminal 1p36 deletion syndrome. Epilepsia. 2008;49(3):509–515. doi:10.1111/j.1528-1167.2007.01424.x. PMID: 18031548.
47. Kang SH, Scheffer A, Ou Z, Li J, Scaglia F, Belmont J, et al. Identification of proximal 1p36 deletions using array-CGH: a possible new syndrome. Clin Genet. 2007;72(4):329–338. doi:10.1111/j.1399-0004.2007.00876.x. PMID: 17850629.
48. Scott DA, Sherr EH. RERE-Related Disorders. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993–2026. Publicado em 21 mar 2019. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538938/
49. Radio FC, Pang K, Ciolfi A, Levy MA, Hernández-García A, Pedace L, et al. SPEN haploinsufficiency causes a neurodevelopmental disorder overlapping proximal 1p36 deletion syndrome with an episignature of X chromosomes in females. Am J Hum Genet. 2021;108(3):502–516. doi:10.1016/j.ajhg.2021.01.015. PMID: 33596411.
50. Aagaard Nolting L, Brasch-Andersen C, Cox H, Kanani F, Parker M, Fry AE, et al. A new 1p36.13-1p36.12 microdeletion syndrome characterized by learning disability, behavioral abnormalities, and ptosis. Clin Genet. 2020;97(6):927–932. doi:10.1111/cge.13739. PMID: 32170730.
51. Wang Q, Huang X, Liu Y, Peng Q, Zhang Y, Liu J, Yuan H. Microdeletion and microduplication of 1p36.11p35.3 involving AHDC1 contribute to neurodevelopmental disorder. Eur J Med Genet. 2020;63(1):103611. doi:10.1016/j.ejmg.2019.01.001. PMID: 30615951.
52. El Waly B, Mignon-Ravix C, Cacciagli P, Buhler E, Ben Zeev B, Villard L. Molecular characterization of a 1p36 chromosomal duplication and in utero interference define ENO1 as a candidate gene for polymicrogyria. Eur J Hum Genet. 2020;28(12):1703–1713. doi:10.1038/s41431-020-0659-z. PMID: 32488097. PMCID: PMC7784979.
53. Hatter AD, Soler DC, Curtis C, Cooper KD, McCormick TS. Case report of individual with cutaneous immunodeficiency and novel 1p36 duplication. Appl Clin Genet. 2016;9:1–8. PMID: 26834495. PMCID: PMC4716770.
54. Descartes M, Mikhail FM, Franklin JC, McGrath TM, Bebin M. Monosomy1p36.3 and trisomy 19p13.3 in a child with periventricular nodular heterotopia. Pediatr Neurol. 2011;45(4):274–278. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2011.06.002. PMID: 21907895.
55. Shimada S, Shimojima K, Okamoto N, Sangu N, Hirasawa K, Matsuo M, et al. Microarray analysis of 50 patients reveals the critical chromosomal regions responsible for 1p36 deletion syndrome-related complications. Brain Dev. 2015;37(5):515–526. doi:10.1016/j.braindev.2014.08.002. PMID: 25172301.
56. HUGO Gene Nomenclature Committee. MMP23A, matrix metallopeptidase 23A (pseudogene), HGNC:7170; MMP23B, matrix metallopeptidase 23B, HGNC:7171 [consultado 6 nov 2026]. Disponível em: https://www.genenames.org/data/gene-symbol-report/#!/hgnc_id/HGNC:7170
57. Ballif BC, Wakui K, Gajecka M, Shaffer LG. Translocation breakpoint mapping and sequence analysis in three monosomy 1p36 subjects with der(1)t(1;1)(p36;q44) suggest mechanisms for telomere capture in stabilizing de novo terminal rearrangements. Hum Genet. 2004;114(2):198–206. doi:10.1007/s00439-003-1029-y. PMID: 14579147.
58. Rosenfeld JA, Crolla JA, Tomkins S, Bader P, Morrow B, Gorski J, et al. Refinement of causative genes in monosomy 1p36 through clinical and molecular cytogenetic characterization of small interstitial deletions. Am J Med Genet A. 2010;152A(8):1951–1959. doi:10.1002/ajmg.a.33516. PMID: 20635359.
59. Zhu X, Zhang Y, Wang J, Yang JF, Yang YF, Tan ZP. 576 kb deletion in 1p36.33-p36.32 containing SKI is associated with limb malformation, congenital heart disease and epilepsy. Gene. 2013;528(2):352–355. doi:10.1016/j.gene.2013.07.024. PMID: 23892090.
60. Zaveri HP, Beck TF, Hernández-García A, Shelly KE, Montgomery T, van Haeringen A, et al. Identification of critical regions and candidate genes for cardiovascular malformations and cardiomyopathy associated with deletions of chromosome 1p36. PLoS One. 2014;9(1):e85600. doi:10.1371/journal.pone.0085600. PMID: 24454898.
61. Petrovski S, Küry S, Myers CT, Anyane-Yeboa K, Cogné B, Bialer M, et al. Germline de novo mutations in GNB1 cause severe neurodevelopmental disability, hypotonia, and seizures. Am J Hum Genet. 2016;98(5):1001–1010. doi:10.1016/j.ajhg.2016.03.011. PMID: 27108799.
62. GeneGuidance (base curada do utilizador). Entradas dos genes PRDM16, SKI, GABRD, RERE e SPEN (curadoria clínica, referências e classificações ClinGen). Extração local de 26 set 2026; consultada em 6 out 2026.
63. Lodato V, Orlando V, Alesi V, Di Tommaso S, Bengala M, Parlapiano G, et al. 1p36 deletion syndrome and the aorta: a report of three new patients and a literature review. J Cardiovasc Dev Dis. 2021;8(11):159. doi:10.3390/jcdd8110159. PMID: 34821712.
64. Arndt AK, Schafer S, Drenckhahn JD, Sabeh MK, Plovie ER, Caliebe A, et al. Fine mapping of the 1p36 deletion syndrome identifies mutation of PRDM16 as a cause of cardiomyopathy. Am J Hum Genet. 2013;93(1):67–77. doi:10.1016/j.ajhg.2013.05.015. PMID: 23768516.
65. Kramer RJ, Fatahian AN, Chan A, Mortenson J, Osher J, Sun B, et al. PRDM16 deletion is associated with sex-dependent cardiomyopathy and cardiac mortality: a translational, multi-institutional cohort study. Circ Genom Precis Med. 2023;16(4):390–400. doi:10.1161/CIRCGEN.122.003912. PMID: 37395136.
66. Heilstedt HA, Burgess DL, Anderson AE, Chedrawi A, Tharp B, Lee O, et al. Loss of the potassium channel beta-subunit gene, KCNAB2, is associated with epilepsy in patients with 1p36 deletion syndrome. Epilepsia. 2001;42(9):1103–1111. doi:10.1046/j.1528-1157.2001.08801.x. PMID: 11580756.
67. Parenti I, Lehalle D, Nava C, Torti E, Leitão E, Person R, et al. Missense and truncating variants in CHD5 in a dominant neurodevelopmental disorder with intellectual disability, behavioral disturbances, and epilepsy. Hum Genet. 2021;140(7):1109–1120. doi:10.1007/s00439-021-02283-2. PMID: 33944996.
68. Fregeau B, Kim BJ, Hernández-García A, Jordan VK, Cho MT, Schnur RE, et al. De novo mutations of RERE cause a genetic syndrome with features that overlap those associated with proximal 1p36 deletions. Am J Hum Genet. 2016;98(5):963–970. doi:10.1016/j.ajhg.2016.03.002. PMID: 27087320.
69. Gajecka M, Mackay KL, Shaffer LG. Monosomy 1p36 deletion syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2007;145C(4):346–356. doi:10.1002/ajmg.c.30154. PMID: 17918734.
70. Mazzarotto F, Hawley MH, Beltrami M, Beekman L, de Marvao A, McGurk KA, et al. Systematic large-scale assessment of the genetic architecture of left ventricular noncompaction reveals diverse etiologies. Genet Med. 2021;23(5):856–864. doi:10.1038/s41436-020-01049-x. PMID: 33500567.
71. Billon C, Millat G, Goudal A, Malan V, Khraiche D, Wahbi K, et al. Dilated cardiomyopathy in patients with PRDM16 haploinsufficiency. J Mol Med (Berl). 2025;103(11-12):1417–1428. doi:10.1007/s00109-025-02586-1. PMID: 40935858.
72. Jordan E, Peterson L, Ai T, Asatryan B, Bronicki L, Brown E, et al. Evidence-based assessment of genes in dilated cardiomyopathy. Circulation. 2021;144(1):7–19. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.053033. PMID: 33947203.
73. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Shprintzen-Goldberg syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 670–673. Capítulo local.
74. VariantValidator (versão 4.0.1; vvdb_2025_3). Normalização de RERE NM_012102.3:c.4313_4318dup e GABRD NM_000815.5:c.530A>C e c.659G>A [consultado 6 out 2026]. Disponível em: https://variantvalidator.org/
75. Curtis D, Zhao X, Owen NM, Azamian MS, Lalani SR, Keller K, et al. New genotype-phenotype correlations and management recommendations for individuals with RERE variants. Genet Med. 2026;28(6):102580. doi:10.1016/j.gim.2026.102580. PMID: 41988794.
76. Conway KS, Ghafoor F, Gottschalk AC, Laakman J, Eigsti RL, Nashelsky M, et al. The neuropathology of 1p36 deletion syndrome: an autopsy case series. J Neuropathol Exp Neurol. 2021;80(9):856–860. doi:10.1093/jnen/nlab072. PMID: 34363665.
77. Ciccone R, Mattina T, Giorda R, Bonaglia MC, Rocchi M, Pramparo T, Zuffardi O. Inversion polymorphisms and non-contiguous terminal deletions: the cause and the (unpredicted) effect of our genome architecture. J Med Genet. 2006;43(5):e19. doi:10.1136/jmg.2005.037671. PMID: 16648372. PMCID: PMC2564524.
78. Fitzgibbon GJ, Clayton-Smith J, Banka S, Hamilton S, et al. Array comparative genomic hybridisation-based identification of two imbalances of chromosome 1p in a 9-year-old girl with a monosomy 1p36 related phenotype and a family history of learning difficulties: a case report. J Med Case Rep. 2008. PMID: 19019217. PMCID: PMC2596801.
79. Chen CP, Weng SL, Wu FT, Wu PS, Pan YT, Chen WL, Yang CW, Wang W. First-trimester application of expanded non-invasive prenatal testing in the genetic investigation of fetal 1p36 deletion syndrome associated with a familial unbalanced reciprocal translocation of 46,XX,der(1)t(1;2)(p36.2;q37.3)dmat. Taiwan J Obstet Gynecol. 2024;63(6):909–912. doi:10.1016/j.tjog.2024.09.009. PMID: 39482002.
80. Zhao J, Gao J, Zhao X, Li L. [Prenatal diagnosis of a fetus with 1p36 deletion syndrome and 3p26.3p25.2 duplication]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2024;41(5):617–621. doi:10.3760/cma.j.cn511374-20230814-00064. PMID: 38684312.
81. Hussen DF, Kamel AK, Mekkawy MK, Ashaat EA, El Ruby MO. Phenotypic and molecular cytogenetic analysis of a case of monosomy 1p36 syndrome due to unbalanced translocation. Mol Syndromol. 2020;11(5–6):284–295. doi:10.1159/000510428. PMID: 33510599. PMCID: PMC7802438.
82. Eissa MMA, Alotibi RS, Alqahtani AS, Aldriwesh MG, et al. Breaking new ground: exploring de novo chromosomal rearrangements in 1p36 microdeletion. Int J Health Sci (Qassim). 2024. PMID: 38974650. PMCID: PMC11226937.
83. Angle B, Yen F, Hersh JH, Gowans G, Barch M. Partial duplication 4q and deletion 1p36 in monozygotic twins with discordant phenotypes. Am J Med Genet. 2002;111(3):307–312. doi:10.1002/ajmg.10599. PMID: 12210328.
84. Laureys G, Speleman F, Opdenakker G, Benoit Y, Leroy J. Constitutional translocation t(1;17)(p36;q12-21) in a patient with neuroblastoma. Genes Chromosomes Cancer. 1990;2(3):252–254. doi:10.1002/gcc.2870020315. PMID: 2078517.
85. Vandepoele K, Andries V, Van Roy N, Staes K, Vandesompele J, Laureys G, et al. A constitutional translocation t(1;17)(p36.2;q11.2) in a neuroblastoma patient disrupts the human NBPF1 and ACCN1 genes. PLoS One. 2008;3(5):e2207. doi:10.1371/journal.pone.0002207. PMID: 18493581. PMCID: PMC2386287.
86. Firth HV, Hurst JA. Scalp defects. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 306–307.
87. NCBI RefSeq e EMBL-EBI Ensembl. Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI (MANE), MANE.GRCh38.v1.5.summary [consultado 6 out 2026]. Disponível em: https://ftp.ncbi.nlm.nih.gov/refseq/MANE/MANE_human/current/
88. Dahir KM, Nunes ME. Hypophosphatasia. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993–2026. Publicado em 20 nov 2007; atualizado em 27 mar 2025. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1150/
89. Else T, Greenberg S, Fishbein L. Hereditary Paraganglioma-Pheochromocytoma Syndromes. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993–2026. Publicado em 21 mai 2008; atualizado em 21 set 2023. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1548/
90. Vergano SS, Santen G, Wieczorek D, Matsumoto N. Coffin-Siris Syndrome. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993–2026. Publicado em 4 abr 2013; atualizado em 15 mai 2025. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK131811/
91. Chander V, Wangler M, Gibbs R, Murdock D. Xia-Gibbs Syndrome. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993–2026. Publicado em 9 dez 2021. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK575793/
92. Park HY, Kim M, Jang W, Jang DH. Phenotype of a patient with a 1p36.11-p35.3 interstitial deletion encompassing the AHDC1. Ann Lab Med. 2017;37(6):563–565. doi:10.3343/alm.2017.37.6.563. PMID: 28841002. PMCID: PMC5587837.
93. Slavotinek A, Lefebvre M, Brehin AC, Thauvin C, Patrier S, Sparks TN, et al. Prenatal presentation of multiple anomalies associated with haploinsufficiency for ARID1A. Eur J Med Genet. 2022;65(2):104407. doi:10.1016/j.ejmg.2021.104407. PMID: 34942405. PMCID: PMC9162882.
94. Murakoshi M, Takasawa K, Nishioka M, Asakawa M, Kashimada K, Yoshimoto T, et al. Abdominal paraganglioma in a young woman with 1p36 deletion syndrome. Am J Med Genet A. 2017;173(2):495–500. doi:10.1002/ajmg.a.38020. PMID: 27774766.
95. Nisticò D, Guidolin F, Navarra CO, Bobbo M, Magnolato A, D'Adamo AP, et al. Dental anomalies as a possible clue of 1p36 deletion syndrome due to germline mosaicism: a case report. BMC Pediatr. 2020;20(1):201. doi:10.1186/s12887-020-02049-1. PMID: 32386509.
96. Briegel W. Psychiatric comorbidities in 1p36 deletion syndrome and their treatment—a case report. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(22):12064. doi:10.3390/ijerph182212064. PMID: 34831818.
97. Kanabar G, Boyd S, Schugal A, Bhate S. Multiple causes of apnea in 1p36 deletion syndrome include seizures. Seizure. 2012;21(5):402–406. doi:10.1016/j.seizure.2012.02.004. PMID: 22425009.
98. Hoedemaekers YM, Germans T. Left ventricular noncompaction. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 115–138 (secção 7.6, p. 121–126, tabelas 7.5 e 7.8). doi:10.1007/978-3-030-45457-9_7. Capítulo local.
99. Lee J, Rinehart S, Polsani V. Left ventricular noncompaction cardiomyopathy: adult association with 1p36 deletion syndrome. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2014;10(4):258–259. doi:10.14797/mdcj-10-4-258. PMID: 25624984.
100. Kaur T, Sriram CS, Prasanna P, Kohli U. Cardiovascular phenotypic spectrum of 1p36 deletion syndrome. J Pediatr Genet. 2023;12(4):329–334. doi:10.1055/s-0041-1732473. PMID: 38162160.
101. Jang S, Taber A, Bateman MG, Steiner ME, Ameduri RK, Griselli M. 1p36 deletion syndrome and left ventricular non-compaction cardiomyopathy—two cases report. Front Pediatr. 2021;9:653633. doi:10.3389/fped.2021.653633. PMID: 34164357.
102. Danese C, Pignatto S, Lanzetta P. Noncongenital juvenile-onset bilateral lamellar cataract in 1p36 deletion syndrome. J AAPOS. 2021;25(6):368–370. doi:10.1016/j.jaapos.2021.07.003. PMID: 34478844.
103. D'Angelo CS, Kohl I, Varela MC, de Castro CI, Kim CA, Bertola DR, et al. Extending the phenotype of monosomy 1p36 syndrome and mapping of a critical region for obesity and hyperphagia. Am J Med Genet A. 2010;152A(1):102–110. doi:10.1002/ajmg.a.33160. PMID: 20034100.
104. Zagalo A, Dias P, Pereira C, Sampaio ML. Morbid obesity in a child with monosomy 1p36 syndrome. BMJ Case Rep. 2012;2012:bcr0120125503. doi:10.1136/bcr.01.2012.5503. PMID: 22605691.
105. Auckley ED, Arosemena M, Philipson LH. Noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome in a patient with 1p36 deletion syndrome. JCEM Case Rep. 2024;2(2):luae003. doi:10.1210/jcemcr/luae003. PMID: 38304011.
106. Alotaibi FA, Alotaibi MK, Moharib TN. Dental anomalies in 1p36 deletion syndrome: a case report. Cureus. 2025;17(11):e96719. doi:10.7759/cureus.96719. PMID: 41393688.
107. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Exstrophy of cloaca sequence (OEIS complex). In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 888. Capítulo local.
108. Carter LB, Battaglia A, Cherry A, Manning MA, Ruzhnikov MR, Bird LM, et al. Perinatal distress in 1p36 deletion syndrome can mimic hypoxic ischemic encephalopathy. Am J Med Genet A. 2019;179(8):1543–1546. doi:10.1002/ajmg.a.61266. PMID: 31207089.
109. Brazil A, Stanford K, Smolarek T, Hopkin R. Delineating the phenotype of 1p36 deletion in adolescents and adults. Am J Med Genet A. 2014;164A(10):2496–2503. doi:10.1002/ajmg.a.36657. PMID: 25044719.
110. Eslahi A, Kahaei MS, Shirvan BB, Alerasool M, Tabarestani S, Rezaie R, et al. Comprehensive clinical, diagnostic, and in silico assessment of a novel 1p36.33p36.32 copy number variant. J Cell Mol Med. 2026;30(4):e71079. doi:10.1111/jcmm.71079. PMID: 41738692. PMCID: PMC12933876.
111. Brandigi E, Molinaro F, Bulotta AL, Angotti R, et al. Chromosome 18q-syndrome and 1p terminal duplication in a patient with bilateral vesico-ureteral reflux: case report and literature revision. Ital J Pediatr. 2013. PMID: 23343423. PMCID: PMC3599261.
112. Firth HV, Hurst JA. Large fontanelle. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 204–205. Capítulo local.
113. Guterman S, Beneteau C, Redon S, Dupont C, Missirian C, Jaeger P, et al. Prenatal findings in 1p36 deletion syndrome: new cases and a literature review. Prenat Diagn. 2019;39(10):871–882. doi:10.1002/pd.5498. PMID: 31172545.
114. Zhang X, He P, Han J, Pan M, Yang X, Zhen L, et al. Prenatal detection of 1p36 deletion syndrome: ultrasound findings and microarray testing results. J Matern Fetal Neonatal Med. 2021;34(13):2180–2184. doi:10.1080/14767058.2019.1660764. PMID: 31446820.
115. Heilstedt HA, Ballif BC, Howard LA, Kashork CD, Shaffer LG. Population data suggest that deletions of 1p36 are a relatively common chromosome abnormality. Clin Genet. 2003;64(4):310–316. doi:10.1034/j.1399-0004.2003.00126.x. PMID: 12974736.
116. Licchetta L, Bruschi G, Giangregorio T, Stipa C, et al. Diagnostic yield and copy number variants findings in 219 adult patients with developmental and epileptic encephalopathy. Epilepsia. 2026. PMID: 42400436. PMCID: PMC13592487.
117. García Tellado Á, García Castro M, Sariego Jamardo A, Puente Ruiz N. Exploring the diversity of 1p36 microdeletion syndrome in patients diagnosed in adulthood. Rev Clin Esp (Barc). 2025;225(10):502397. doi:10.1016/j.rceng.2025.502397. PMID: 41207618.
118. Manickam K, McClain MR, Demmer LA, Biswas S, Kearney HM, Malinowski J, et al. Exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability: an evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(11):2029–2037. doi:10.1038/s41436-021-01242-6. PMID: 34211152.
119. Riggs ER, Andersen EF, Cherry AM, Kantarci S, Kearney H, Patel A, et al. Technical standards for the interpretation and reporting of constitutional copy-number variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) and the Clinical Genome Resource (ClinGen). Genet Med. 2020;22(2):245–257. doi:10.1038/s41436-019-0686-8. PMID: 31690835.
120. Cai M, Lin N, Chen X, Huang H, Guo N, Lin J, et al. Ultrasound phenotype, genetic analysis, and pregnancy outcomes of fetuses with 1p36 deletion syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2025;13(5):e70104. doi:10.1002/mgg3.70104. PMID: 40285432.
121. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM); Rink BD, Dugoff L, Kuller JA. Society for Maternal-Fetal Medicine Consult Series #74: cell-free DNA screening for aneuploidies: updated guidance. Pregnancy (Hoboken). 2025;1(6):e70139. doi:10.1002/pmf2.70139. PMID: 42597105.
122. Dungan JS, Klugman S, Darilek S, Malinowski J, Akkari YMN, Monaghan KG, et al. Noninvasive prenatal screening (NIPS) for fetal chromosome abnormalities in a general-risk population: an evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2023;25(2):100336. doi:10.1016/j.gim.2022.11.004. PMID: 36524989.
123. Miller DC, Chawla D, Pierson S, Johansen Taber K. Outcomes and management of pregnancies screening positive for microdeletions 22q11.2, 15q11.2, 1p36, 4p, or 5p: a retrospective cohort study. Appl Clin Genet. 2026;19:591410. doi:10.2147/TACG.S591410. PMID: 42016436.
124. Kerkeni N, Kharrat M, Kraoua L, Achour A, Maazoul F, et al. First detection of 1p36 deletion by whole-exome sequencing in a Tunisian patient. Birth Defects Res. 2026. PMID: 41556146. PMCID: PMC12817151.
125. Fu L, Kim CA, Tokita M, Miyata Y, Okamoto N, Makita Y, et al. Completely resolved structural variants by optical genome mapping with adaptive sampling from CNV discovery. NPJ Genom Med. 2026;11(1):26. doi:10.1038/s41525-026-00561-4. PMID: 41888121. PMCID: PMC13184285.
126. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Genetics, genetic counseling, and prevention: chromosomal and genomic imbalance. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 929–937.
127. Mercy IA, Shanmugam R, Karunanidhi KM, Chidambaram M. An enhanced transformer model for detecting 1p36 deletion syndrome. Mol Genet Genomics. 2026;301(1):85. doi:10.1007/s00438-026-02403-5. PMID: 41917487.
128. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Hypophosphatasia (MIM 146300, 241500, 251510). In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford: Oxford University Press; 2018. p. 558. Capítulo local.
129. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Van der Woude syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 340. Capítulo local.
130. Go CY, Mackay MT, Weiss SK, Stephens D, Adams-Webber T, Ashwal S, et al. Evidence-based guideline update: medical treatment of infantile spasms [RETIRED]. Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology. 2012;78(24):1974–1980. doi:10.1212/WNL.0b013e318259e2cf. PMID: 22689735.
131. O'Callaghan FJ, Edwards SW, Alber FD, Hancock E, Johnson AL, Kennedy CR, et al. Safety and effectiveness of hormonal treatment versus hormonal treatment with vigabatrin for infantile spasms (ICISS): a randomised, multicentre, open-label trial. Lancet Neurol. 2017;16(1):33–42. doi:10.1016/S1474-4422(16)30294-0. PMID: 27838190.
132. Briscoe C, Katyayan A, Harini C, Hussain SA, Bhalla S, Singh A, et al. Treatment practices for infantile epileptic spasms syndrome: consensus and variation in major pediatric epilepsy centers. Pediatr Neurol. 2026;174:46–53. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2025.10.005. PMID: 41172580.
133. Mallinckrodt ARD LLC. Acthar® Gel (repository corticotropin injection). Prescribing information, NDA 008372, versão de 15 jul 2026 (openFDA/DailyMed); histórico Drugs@FDA [consultado 6 out 2026]. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=008372
134. Lundbeck Pharmaceuticals LLC. Sabril® (vigabatrin) tablets and powder for oral solution. Prescribing information, NDA 020427 e 022006, versão de 20 out 2021 (openFDA); aprovação inicial em 21 ago 2009 [consultado 6 out 2026]. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=022006
135. Upsher-Smith Laboratories LLC. Vigafyde® (vigabatrin) oral solution 100 mg/mL. Prescribing information, NDA 217684, versão de nov 2025 (openFDA); aprovação inicial em 17 jun 2024 [consultado 6 out 2026]. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=217684
136. European Medicines Agency. Kigabeq (vigabatrina) 100 mg e 500 mg comprimidos solúveis: EPAR e resumo das características do medicamento. Primeira autorização em 20 set 2018; renovação em 4 jul 2023 [consultado 6 out 2026]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/kigabeq
137. U.S. Food and Drug Administration / National Library of Medicine. Furosemide tablets [prescribing information]. DailyMed SPL set ID 01a5f094-b473-4e46-9e61-69d5ec6dd766; versão de 1 mar 2023 [consultado 18 out 2026, via openFDA]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=01a5f094-b473-4e46-9e61-69d5ec6dd766
138. INFARMED. Captopril Generis 25 mg comprimidos — Resumo das Características do Medicamento. Infomed, med_id 31146 [consultado 18 out 2026]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=31146&tipo_doc=rcm
139. Vistapharm. Digoxin oral solution 0.05 mg/mL [prescribing information]. DailyMed SPL set ID ce62a741-a981-4880-8ce3-93269606a730; publicado em 1 set 2025 [consultado 18 out 2026]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ce62a741-a981-4880-8ce3-93269606a730
140. Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, Arbustini E, Barriales-Villa R, Basso C, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023;44(37):3503–3626. doi:10.1093/eurheartj/ehad194. PMID: 37622657.
141. Novartis. Sandostatin (octreotide acetate) injection [prescribing information]. DailyMed SPL set ID 4e2c9856-1836-49f0-9472-4dbeeb408f39; versão de 22 jul 2026 [consultado 18 out 2026, via openFDA]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=4e2c9856-1836-49f0-9472-4dbeeb408f39
142. Ipsen. Somatuline Depot (lanreotide) injection [prescribing information]. DailyMed SPL set ID 6e4a41fd-a753-4362-87ee-8cc56ed3660d; versão de 11 out 2024 [consultado 18 out 2026, via openFDA]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=6e4a41fd-a753-4362-87ee-8cc56ed3660d
143. Teva. Proglycem (diazoxide) oral suspension [prescribing information]. DailyMed SPL set ID b16c7832-2fd9-49af-b923-1dc0d91fd6e2; publicado em 12 out 2026 [consultado 18 out 2026]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=b16c7832-2fd9-49af-b923-1dc0d91fd6e2
144. Rosen R, Vandenplas Y, Singendonk M, Cabana M, DiLorenzo C, Gottrand F, et al. Pediatric gastroesophageal reflux clinical practice guidelines: joint recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018;66(3):516–554. doi:10.1097/MPG.0000000000001889. PMID: 29470322.
145. Tabbers MM, DiLorenzo C, Berger MY, Faure C, Langendam MW, Nurko S, et al. Evaluation and treatment of functional constipation in infants and children: evidence-based recommendations from ESPGHAN and NASPGHAN. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;58(2):258–274. doi:10.1097/MPG.0000000000000266. PMID: 24345831.
146. AbbVie. Synthroid (levothyroxine sodium) tablets [prescribing information]. DailyMed SPL set ID 1e11ad30-1041-4520-10b0-8f9d30d30fcc; versão de 20 fev 2024 [consultado 18 out 2026, via openFDA]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=1e11ad30-1041-4520-10b0-8f9d30d30fcc
147. INFARMED. Lasix 40 mg comprimidos — Resumo das Características do Medicamento. Infomed, med_id 4904 [consultado 18 out 2026]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=4904&tipo_doc=rcm
148. Health Products Regulatory Authority (Irlanda). Furosemide 20 mg Tablets (PA0126/008/001) — Summary of Product Characteristics. Revisão de 9 ago 2024 [consultado 18 out 2026]. Disponível em: https://assets.hpra.ie/products/Human/14828/Licence_PA0126-008-001_09082024110213.pdf
149. INFARMED. Lanoxin 0,25 mg comprimidos — Resumo das Características do Medicamento. Infomed, med_id 4892 [consultado 18 out 2026]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=4892&tipo_doc=rcm
150. Health Products Regulatory Authority (Irlanda). Lanoxin PG 50 micrograms/ml Elixir (PA1691/001/002) — Summary of Product Characteristics. Revisão de 5 out 2026 [consultado 18 out 2026]. Disponível em: https://assets.hpra.ie/products/Human/28704/Licence_PA1691-001-002_05102026144256.pdf
151. INFARMED. Eutirox 0,025 mg comprimidos — Resumo das Características do Medicamento. Infomed, med_id 31940 [consultado 18 out 2026]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=31940&tipo_doc=rcm
152. Health Products Regulatory Authority (Irlanda). Eltroxin 25 microgram Tablets (PA1142/029/001) — Summary of Product Characteristics. Revisão de 11 nov 2025 [consultado 18 out 2026]. Disponível em: https://assets.hpra.ie/products/Human/22715/Licence_PA1142-029-001_11112025165104.pdf
153. European Medicines Agency. Slenyto (melatonina) — EPAR, informação do medicamento (RCM). Autorização inicial em 20 set 2018; renovação em 5 jun 2023 [consultado 18 out 2026]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/slenyto-epar-product-information_en.pdf
154. Sandoz. Ritalin (methylphenidate hydrochloride) tablets [prescribing information]. DailyMed SPL set ID d6fb2750-cdab-4749-ba0d-7534840a5892; versão de 5 fev 2025 [consultado 18 out 2026, via openFDA]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d6fb2750-cdab-4749-ba0d-7534840a5892
155. INFARMED. Rubifen 10 mg comprimidos — Resumo das Características do Medicamento. Revisão do texto de setembro de 2025. Infomed, med_id 36077 [consultado 18 out 2026]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=36077&tipo_doc=rcm
156. Health Products Regulatory Authority (Irlanda). Ritalin 10 mg Tablets (PA1972/002/001) — Summary of Product Characteristics. Revisão de 23 out 2025 [consultado 18 out 2026]. Disponível em: https://assets.hpra.ie/products/Human/22643/Licence_PA1972-002-001_23102025110726.pdf
157. Health Products Regulatory Authority (Irlanda). Sandostatin 100 microgram/1 ml solution for injection/infusion (PA0896/028/002) — Summary of Product Characteristics. Versão de 3 jan 2024 [consultado 18 out 2026]. Disponível em: https://assets.hpra.ie/products/Human/22653/Licence_PA0896-028-002_03012024152200.pdf
158. INFARMED. Sandostatina LAR 20 mg pó e veículo para suspensão injetável — Resumo das Características do Medicamento. Infomed, med_id 7756 [consultado 18 out 2026]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=7756&tipo_doc=rcm
159. Health Products Regulatory Authority (Irlanda). Somatuline Autogel 120 mg solution for injection in a pre-filled syringe (PA0869/004/004) — Summary of Product Characteristics. Versão de 21 nov 2025 [consultado 18 out 2026]. Disponível em: https://assets.hpra.ie/products/Human/22470/Licence_PA0869-004-004_21112025151321.pdf
160. Covis Pharma. Prilosec (omeprazole magnesium) for delayed-release oral suspension [prescribing information]. NDA 022056. DailyMed SPL set ID b6761f84-53ac-4745-a8c8-1e5427d7e179; versão de 19 mar 2024 [consultado 6 nov 2026]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=b6761f84-53ac-4745-a8c8-1e5427d7e179
161. NorthStar Rx LLC. Famotidine for oral suspension [prescribing information]. ANDA 215043. DailyMed SPL set ID 04aaf296-f136-29d7-e063-6294a90affe1; versão de 7 set 2023 [consultado 6 nov 2026]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=04aaf296-f136-29d7-e063-6294a90affe1
162. Çekmen N, Bihorac E, Nur M. Anesthesia management for dental procedures in a patient with 1p36 deletion syndrome: a case report. J Dent Anesth Pain Med. 2025;25(2):133–137. doi:10.17245/jdapm.2025.25.2.133. PMID: 40201230.
163. Watanabe M, Kibe C, Sugawara M, Yamamoto T, Miyake H. Psychosocial well-being and caregiving challenges among parents of children with 1p36 deletion syndrome. J Intellect Disabil Res. 2026;70(11):1151–1159. doi:10.1111/jir.70147. PMID: 42470151.
164. Yüksel Ülker A, Usluer E, Kaplan İ. Clinical and neurodevelopmental features of chromosome 1 copy number variations in children. Brain Dev. 2026;48:104556. doi:10.1016/j.braindev.2026.104556. PMID: 42217266.
165. Meyer J, Hershman E, Sivakumaran A, Venugopal V, et al. Chromosomal microarray analysis in critically ill neonates and children: diagnostic yield and clinical utility. Life (Basel). 2026. PMCID: PMC13301461.
166. Gupta N, Kaur R, Phadke S, Sharma P, Nampoothiri S, Saxena D, et al. Monosomy 1p36: report of a cohort of 13 Asian Indian patients. Am J Med Genet A. 2022;188(4):1317–1322. doi:10.1002/ajmg.a.62630. PMID: 34989134.
167. Lipshultz SE, Law YM, Asante-Korang A, Austin ED, Dipchand AI, Everitt MD, et al. Cardiomyopathy in children: classification and diagnosis: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2019;140(1):e9–e68. doi:10.1161/CIR.0000000000000682. PMID: 31132865.