Deficiência de Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Média (MCAD)

Defeito da β-oxidação mitocondrial dos ácidos gordos de cadeia média por variantes bialélicas em ACADM — variante fundadora c.985A>G p.(Lys329Glu), rastreio neonatal por espectrometria de massa em tandem, protocolo de emergência, gestão do jejum e prevenção da morte súbita

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 4 de outubro de 2026. Integração do Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) francês: 2 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média, conhecida pela sigla inglesa MCADD (de medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency), é o defeito hereditário da oxidação mitocondrial dos ácidos gordos mais frequente e o protótipo clínico de todo este grupo de erros inatos do metabolismo [6, 18]. A acil-CoA desidrogenase de cadeia média, abreviada MCAD, catalisa o primeiro passo de cada volta da β-oxidação para os ésteres de coenzima A (CoA) de ácidos gordos com seis a doze carbonos [4, 6]. Quando esta enzima falha, o organismo perde a capacidade de recorrer à gordura como combustível no momento em que as reservas de glicogénio se esgotam, o que ocorre no jejum prolongado e, sobretudo, durante doenças infeciosas banais que reduzem a ingestão e aumentam o gasto energético [2]. A consequência clínica clássica é a hipoglicemia hipocetótica com encefalopatia, que pode progredir em poucas horas para coma e morte, e que antes do rastreio neonatal se apresentava muitas vezes como morte súbita inexplicada do lactente ou como um quadro semelhante à síndrome de Reye [2, 6].

A história da doença é relativamente recente, o que o próprio Nyhan descreve como um índice da dificuldade, ainda hoje, de reconhecer os defeitos da oxidação dos ácidos gordos [6]. Em 1982, Kølvraa, Gregersen e colaboradores, em Aarhus, estudaram em fibroblastos um doente com acidúria dicarboxílica C6–C10 e propuseram um defeito de uma acil-CoA desidrogenase «geral», trabalho que Nyhan e colaboradores consideram o ponto de partida do campo dos defeitos da oxidação dos ácidos gordos tal como hoje é conhecido [17, 23]. Em 1983 surgiram as duas descrições que estabeleceram a entidade: Rhead e colaboradores demonstraram na revista Science a oxidação deficiente de [1-¹⁴C]octanoato e a deficiência de MCAD em fibroblastos de doentes com acidúria dicarboxílica, e Stanley e colaboradores, em Filadélfia, descreveram a deficiência de MCAD em crianças com hipoglicemia não cetótica e concentrações baixas de carnitina [24, 25]. A designação de «hipoglicemia não cetótica» usada nestes trabalhos fundadores foi depois substituída por «hipocetótica», porque durante a descompensação aguda podem existir corpos cetónicos em quantidade inferior à esperada para o grau de jejum [2, 6].

O gene foi clonado em 1986 e atribuído ao cromossoma 1, e em 1990 três grupos independentes (Matsubara e colaboradores, Yokota e colaboradores, e Kelly e colaboradores) identificaram a transição A→G na posição 985 do cDNA, que substitui uma lisina por um glutamato e que explicava a quase totalidade dos alelos em doentes sintomáticos de origem europeia [6, 26–28]. Em 1993, Gregersen e colaboradores mostraram a associação de 100% desta variante a um haplótipo intragénico comum e a frequência de portadores mais elevada nos Países Baixos, Irlanda, Inglaterra, Bélgica e Dinamarca, documentando um efeito fundador no noroeste da Europa [29]. Na mesma época acumulavam-se evidências de que muitos casos rotulados como síndrome de Reye eram, na realidade, erros inatos do metabolismo, sendo a deficiência de MCAD e a deficiência de ornitina transcarbamilase os mais comuns, e de que irmãos de doentes falecidos com o diagnóstico de síndrome da morte súbita do lactente tinham deficiência de MCAD documentada retrospetivamente no cartão do rastreio neonatal [6, 12].

A introdução da análise de acilcarnitinas por espectrometria de massa em tandem (MS/MS) no final da década de 1990 tornou possível o rastreio populacional, e a deficiência de MCAD tornou-se o argumento central para a expansão dos programas de rastreio neonatal [7, 17]. Em 2001, Andresen e colaboradores mostraram que o espectro de variantes detetado por rastreio prospetivo diferia do observado em doentes sintomáticos, com identificação da variante ligeira c.199T>C, e em 2007 Wilcken e colaboradores demonstraram, numa coorte australiana, que o rastreio reduz a mortalidade e os episódios graves até aos quatro anos de idade [30, 31]. Atualmente a deficiência de MCAD integra os painéis de rastreio neonatal de praticamente todos os países com programas expandidos, incluindo Portugal desde 2004, o painel britânico de gota de sangue (na versão alargada em 2015), todos os estados dos Estados Unidos, França desde 1 de dezembro de 2020 (recomendado pela HAS desde junho de 2011) e, no Brasil, a segunda etapa da expansão do teste do pezinho prevista na Lei n.º 14.154/2021 [2, 10, 14, 32, 33]. O ClinGen classificou o par gene-doença com acionabilidade forte em idade pediátrica e adulta [15].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Gene, proteína e padrão de herança

O gene ACADM localiza-se em 1p31.1 e codifica uma proteína precursora de 421 aminoácidos, cujo péptido de trânsito de 25 resíduos é clivado após importação para a matriz mitocondrial; a proteína madura é dobrada com o auxílio da chaperonina HSP60 (proteína de choque térmico de 60 kDa) e montada num homotetrâmero de monómeros de 42,5 kDa, cada um contendo uma molécula de FAD [2, 4]. O aceitador fisiológico dos eletrões é a flavoproteína de transferência eletrónica (ETF, de electron transfer flavoprotein), que os entrega à cadeia respiratória através da ETF-ubiquinona oxidorredutase; esta dependência explica que os metabolitos característicos da deficiência de MCAD também surjam na deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenases (acidúria glutárica tipo II) [2, 18]. A MCAD pertence a uma família de acil-CoA desidrogenases com especificidades sobrepostas: a de cadeia curta (SCAD) atua sobre C4–C6, a de cadeia média sobre C6–C12 e a de cadeia muito longa (VLCAD) sobre C14–C20 [6].

A herança é autossómica recessiva, e os heterozigotos são assintomáticos [2, 18]. Os progenitores de um doente são, por regra, portadores obrigatórios; quando a variante é encontrada apenas num progenitor, devem considerar-se uma variante de novo, mosaicismo parental, uma deleção não detetada por sequenciação que simula homozigotia, ou isodissomia uniparental [2].

2.2 Espectro de variantes patogénicas

A variante c.985A>G provoca enrolamento anómalo, desestabilização da estrutura quaternária e degradação rápida da proteína mutada, com perda de função [2]. Os estudos imunoquímicos clássicos em fibroblastos de homozigotos não detetaram material de reação cruzada, e os estudos de marcação em pulso e caça demonstraram a instabilidade da enzima [6]. Até à introdução do rastreio, um rastreio rápido para c.985A>G e para uma deleção de 4 pb explicava mais de 93% dos alelos em doentes sintomáticos, e Yokota e colaboradores identificaram cinco variantes raras em 55 doentes [6, 17]. A análise por sequenciação de ACADM deteta cerca de 98% das variantes patogénicas, e as deleções/duplicações intragénicas são raras (menos de 10 descritas) [2]. A nomenclatura atual numera a proteína a partir do primeiro aminoácido do precursor; a numeração antiga partia da proteína madura, o que explica a equivalência K304E = p.Lys329Glu e Y42H = p.Tyr67His [2]. No ClinVar (consulta de 4 de outubro de 2026), c.985A>G p.(Lys329Glu) (VCV000003586) e c.199T>C p.(Tyr67His) (VCV000003597) estão classificadas como patogénicas/provavelmente patogénicas, com vários submissores e sem conflitos; a classificação da variante c.199T>C não contradiz a observação de que os homozigotos têm provavelmente risco baixo, porque descreve a patogenicidade do alelo (sobretudo em associação com um alelo grave) e não o risco clínico de cada genótipo [2, 5, 34].

2.3 Fisiologia do jejum e mecanismo da descompensação

A oxidação dos ácidos gordos não é solicitada de forma significativa enquanto existe glicogénio hepático, que na maioria dos indivíduos assegura cerca de 12 horas de glicose; por isso, a hipoglicemia após jejum curto aponta para um defeito do metabolismo dos hidratos de carbono, ao passo que a hipoglicemia após jejum prolongado aponta para um defeito da oxidação dos ácidos gordos [6]. Os lactentes alimentados com frequência raramente necessitam de combustíveis alternativos, mas à medida que o intervalo entre refeições aumenta, por exemplo com a supressão das mamadas noturnas, a dependência da oxidação lipídica aumenta proporcionalmente [2]. Os ácidos gordos de cadeia média e curta atravessam a membrana mitocondrial por difusão, independentemente da carnitina, e são ativados a ésteres de CoA na matriz; a MCAD realiza a desidrogenação inicial das acil-CoA de cadeia média, e cada volta da espiral produz acetil-CoA, FADH₂ e NADH [2].

Na deficiência de MCAD, a β-oxidação dos ácidos gordos de cadeia longa progride até à cadeia média e para aí; reduz-se a produção de acetil-CoA para a cetogénese hepática e para o ciclo dos ácidos tricarboxílicos, e aumenta a dependência periférica de glicose [2, 18]. A hipoglicemia dos defeitos da oxidação dos ácidos gordos resulta sobretudo do aumento do consumo periférico de glicose, embora a produção hepática de glicose também possa diminuir [18]. Como a MCAD se situa a jusante na espiral, a oxidação parcial de ácidos gordos de cadeia longa ainda gera alguns corpos cetónicos, motivo pelo qual a cetonúria pode estar presente e mesmo crises de hipoglicemia cetótica recorrente foram descritas [18, 38]. A hiperamoniemia, geralmente 1,5 a 2 vezes o limite superior em lactentes mais velhos, é atribuída à redução da síntese de N-acetilglutamato, ativador fisiológico da carbamoil-fosfato sintetase 1, por défice de acetil-CoA [2, 18]. A encefalopatia pode surgir sem hipoglicemia, presumivelmente por acumulação de ácidos gordos livres e dos respetivos ésteres de carnitina e CoA [18].

As acil-CoA de cadeia média acumuladas são desviadas para várias vias de destoxificação: transesterificação com carnitina (acilcarnitinas, em especial octanoilcarnitina C8, com C6, C10 e C10:1), conjugação com glicina (hexanoilglicina, suberilglicina e fenilpropionilglicina) e ω-oxidação microssomal e peroxissomal, que origina ácidos dicarboxílicos (adípico C6, subérico C8, sebácico C10 e dodecanodioico C12) e hidroxiácidos ω-1 (5-hidroxi-hexanoico, 7-hidroxi-octanoico) [2, 6, 17]. O ácido cis-4-decenoico (C10:1) é um marcador específico, encontrado no fígado de quatro lactentes falecidos com o diagnóstico de morte súbita que tinham deficiência de MCAD [6]. A excreção urinária de ésteres de carnitina conduz a deficiência secundária de carnitina livre; as acilcarnitinas acumuladas inibem ainda o transportador OCTN2 (transportador de catiões orgânicos/carnitina 2), baixando o limiar renal de reabsorção e agravando a depleção [2, 6, 39]. A depleção de carnitina constitui, por sua vez, um segundo mecanismo de comprometimento da oxidação dos ácidos gordos e pode atenuar o perfil de acilcarnitinas [2, 6]. Os metabolitos acumulados podem causar dano oxidativo, e modelos murinos sugerem disfunção dos complexos I–III da cadeia respiratória no fígado e músculo [2].

2.4 Lesão tecidular e base das arritmias

A patologia é predominantemente hepática, com esteatose microvesicular e macrovesicular; observa-se também deposição lipídica no rim e no coração [6]. Na série de 120 doentes de Iafolla e colaboradores, foi registado edema cerebral em 14 de 23 autópsias, e a hiperamoniemia pode contribuir para a hipertensão intracraniana em casos isolados [6]. As arritmias ventriculares, mais típicas dos defeitos de cadeia longa, foram documentadas em neonatos com deficiência de MCAD mesmo com glicemia normal e após muitas horas de glicose intravenosa, o que sugere um efeito arritmogénico direto das acilcarnitinas de cadeia média ou de outros metabolitos acumulados [40]. Nyhan e colaboradores defendem que a arritmia é uma causa mais plausível da morte súbita do lactente do que a hipoglicemia isolada [6].

2.5 Correlação genótipo-fenótipo

A correlação entre genótipo e fenótipo é fraca: doentes com o mesmo genótipo podem morrer ou permanecer assintomáticos consoante a exposição ao jejum e às doenças intercorrentes [2, 18]. Ainda assim, os homozigotos c.985A>G têm valores de C8 mais elevados no rastreio (média de 13,8 µmol/L, intervalo 9–22, contra 2,6 µmol/L, intervalo 1,9–3,2, nos heterozigotos compostos), concentrações plasmáticas de C8 mais altas ao longo da vida (6,2 ± 5 contra 3,6 ± 1,9 µmol/L), transaminases mais elevadas, maior número médio de eventos hipoglicémicos (1,44 contra 0,49 por doente, sem significado estatístico) e maior probabilidade de sintomas neonatais [2, 41, 42]. Numa coorte de 221 recém-nascidos rastreados nos Estados Unidos, a média de C8 no primeiro rastreio foi de 11,2 µmol/L (mediana 8,6; intervalo 0,36–43,91), e valores mais altos associaram-se a sintomas neonatais [42]. A atividade enzimática residual correlaciona-se melhor com o risco: nos Países Baixos, genótipos clássicos tinham atividade mediana de 0% (0–8%), as apresentações neonatais fatais tinham atividade inferior a 1%, e atividades inferiores a 10% associaram-se a maior risco de hipoglicemia e de necessidade de carnitina [43]. Os heterozigotos compostos para c.199T>C e um alelo grave têm perfis bioquímicos mais ligeiros, mas dois doentes deste grupo tiveram descompensação neonatal com hipoglicemia antes do diagnóstico, pelo que os indivíduos com fenótipo bioquímico «ligeiro» devem ser considerados em risco [2, 34]. No Japão, a atividade residual em linfócitos variou de 0–3% em doentes sintomáticos e entre cerca de 10% e 30% em casos detetados pelo rastreio, evidenciando um espectro contínuo de gravidade [35].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Forma clássica da infância

Os recém-nascidos afetados são normais ao nascimento, e historicamente a doença manifestava-se entre os 2 e os 24 meses, quase sempre após jejum prolongado ou durante uma infeção banal (gastroenterite viral, infeção respiratória alta) que reduz o apetite e aumenta o gasto energético com a febre [2]. Nyhan e colaboradores situam o primeiro episódio entre os seis meses e os dois anos, habitualmente após 12 ou mais horas de jejum por doença intercorrente, com início por vómitos, letargia ou convulsão e progressão rápida para o coma [6]. Morris e Spiekerkoetter descrevem a apresentação pré-rastreio entre os 4 meses e os 4 anos, com encefalopatia hipoglicémica aguda e disfunção hepática, e salientam que, mesmo antes do rastreio, 30–50% dos indivíduos afetados permaneciam assintomáticos [18]. Nos Países Baixos, a maioria dos 155 doentes apresentou-se entre os 3 meses e os 5,1 anos e 13% tiveram sintomas neonatais, não exclusivamente associados ao aleitamento materno [44].

A série de Iafolla e colaboradores, com 120 doentes referenciados para diagnóstico à Universidade de Duke, permanece a melhor descrição da história natural: a idade média de início foi de 12 meses (2 dias a 6,5 anos), 19% (23/120) morreram antes do diagnóstico, 12 irmãos tinham morrido previamente (11 com o diagnóstico de morte súbita do lactente e 1 de síndrome de Reye), e 95% necessitaram de cuidados de urgência ou internamento no primeiro episódio [6, 12]. A frequência das manifestações iniciais está resumida na Tabela 3.1.

Tabela 3.1 — Manifestações na apresentação clínica (série de 120 doentes de Iafolla e colaboradores) [6, 12]

3.2 Manifestações por sistema

Sistema nervoso central. A encefalopatia (letargia, irritabilidade, convulsões e coma) é a manifestação dominante da crise; os sobreviventes de uma descompensação não controlada podem perder aquisições do desenvolvimento e desenvolver afasia e perturbação de hiperatividade com défice de atenção (PHDA), atribuídas à lesão cerebral aguda [2]. No seguimento de 73 doentes com mais de dois anos, 29% tinham atraso do desenvolvimento (12 com incapacidade global), sete tinham problemas de comportamento, 14% epilepsia e 11% défice de atenção [6]. Em adultos, a deficiência de MCAD integra o diagnóstico diferencial das encefalopatias metabólicas [45].

Fígado. Durante a crise surgem hepatomegalia, elevação das transaminases, hiperamoniemia e esteatose microvesicular na biópsia, quadro que levou frequentemente ao diagnóstico de síndrome de Reye; num doente, a acidúria orótica concomitante chegou a cumprir critérios publicados de deficiência de ornitina transcarbamilase, com atividade enzimática hepática normal [2, 6]. A insuficiência hepática verdadeira é invulgar e a icterícia rara [17, 18].

Coração. A miocardiopatia não faz parte do fenótipo típico, e o Oxford Desk Reference sublinha que a complicação grave característica é a morte súbita por hipoglicemia e não a miocardiopatia [18, 46]. Estão, contudo, descritos prolongamento do intervalo QTc, taquicardia ventricular sem pulso e torsades de pointes em neonatos e arritmias graves em adultos durante a descompensação [6, 40, 47–49]. Bala e colaboradores contabilizaram seis relatos de taquiarritmia ventricular, cinco dos quais em neonatos [40].

Músculo esquelético. Entre crises os doentes parecem completamente saudáveis, embora alguns sejam hipotónicos e evitem o exercício [6]. A miopatia crónica foi observada em 18% dos indivíduos com vários episódios de descompensação [2, 12]. Na coorte neerlandesa, após o diagnóstico, 35% referiam fadiga, 31% dores musculares e 39% redução da tolerância ao exercício, sem alteração da função cardíaca que o explicasse em 11 adultos estudados [44]. Foram ainda descritas mialgias de esforço, fraqueza proximal progressiva e síndrome da cabeça pendente, e a rabdomiólise surge sobretudo em adultos [2, 6].

Rim. Foi documentada infiltração gorda renal em autópsias, mas não está descrita doença renal clínica estabelecida [2].

Crescimento e peso. Após o início do tratamento, a necessidade de refeições frequentes favorece o excesso de peso, sem relação com a doença em si [2, 44].

Gravidez. Em mulheres afetadas foram descritas deficiência de carnitina, insuficiência hepática aguda e síndrome HELLP (hemólise, enzimas hepáticas elevadas e trombocitopenia); a deficiência materna de MCAD pode ainda ser descoberta pela carnitina livre baixa no rastreio neonatal do filho [2, 50].

Alterações laboratoriais de alerta. Na crise, além da hipoglicemia hipocetótica, as concentrações de ácido úrico e de creatina cinase (CK) elevam-se de forma acentuada: o ácido úrico ultrapassa com frequência 10 mg/dL e pode atingir 20 mg/dL, e a CK pode exceder 1000 U/L, refletindo destruição celular; estas determinações, habitualmente ausentes dos painéis pediátricos de urgência, devem ser pedidas especificamente [6, 17]. A carnitina livre plasmática está tipicamente muito baixa e a carnitina esterificada urinária muito elevada [6].

3.3 Apresentação neonatal

Uma fração de recém-nascidos manifesta-se nas primeiras 72 horas, antes de o resultado do rastreio estar disponível, com hipoglicemia, arritmias ou morte súbita; os lactentes em aleitamento materno exclusivo estão em maior risco pelo baixo volume de leite nos primeiros dias [18, 51]. Na Alemanha, entre 2005 e 2018, oito recém-nascidos de termo, sem intercorrências na adaptação neonatal, morreram por deficiência de MCAD com idade mediana de 3,5 dias (3–6); em quatro dos cinco casos com informação sobre alimentação houve má progressão alimentar prévia, e em todos os casos em que se mediu a glicemia na crise esta estava gravemente baixa [13]. O cartão do rastreio havia sido colhido com idade mediana de 46 horas, mas os resultados só ficaram disponíveis com mediana de 5 dias [13]. Em 2026 foram descritos, no Reino Unido, dois recém-nascidos em aleitamento materno que se apresentaram aos 4 e 5 dias de vida, antes do resultado do rastreio, com cetoacidose grave (pH 6,9 e 7,1; cetonemia de 6,5 mmol/L no segundo), lactato normal e hipoglicemia franca ou apenas limítrofe; os autores consideram que a deficiência de MCAD deve integrar o diagnóstico diferencial da cetoacidose neonatal, com ou sem hipoglicemia (ver secção 10.3) [52]. O PNDS francês estima que cerca de 5% dos doentes descompensam antes de o resultado do rastreio ser conhecido, por vezes de forma fatal, e chama a atenção para o mal-estar hipoglicémico nos primeiros dias de vida dos lactentes em aleitamento materno exclusivo e para as perturbações do ritmo como forma de apresentação, sobretudo neonatal [10, 40]. O mesmo documento recomenda que a equipa que recebe a notificação do rastreio admita a possibilidade de o recém-nascido já estar internado no momento do contacto [10].

3.4 Apresentação na adolescência e idade adulta

Indivíduos nascidos antes do rastreio podem permanecer assintomáticos até à idade adulta e descompensar por jejum prolongado, cirurgia, vómitos ou consumo excessivo de álcool [2, 53]. Na revisão de 14 casos de Lang, a mortalidade foi de 50% nos que se apresentaram de forma aguda e de 29% no total; as arritmias, a paragem cardíaca e a rabdomiólise foram proeminentes, e em dois doentes os sintomas cardíacos resolveram com suplementação de carnitina [6, 53]. Uma adolescente de 16 anos desenvolveu insuficiência hepática, renal e cardíaca após ingestão alcoólica excessiva seguida de jejum [2]. A deficiência de MCAD foi também identificada em adultos não diabéticos investigados por hipoglicemia de jejum [2, 54]. O PNDS francês acrescenta a gravidez e a subalimentação durante esforço físico à lista de desencadeantes do adulto, descreve como quadro inaugural típico cefaleias com vómitos, seguidas de alteração da consciência e falência multiorgânica (neurológica, muscular, hepática e cardíaca) com acidose metabólica, hiperamoniemia, hiperlactacidemia e hipoglicemia, e sublinha dois motivos de atraso diagnóstico: a hipoglicemia pode faltar e o quadro é por vezes atribuído a ingestão de tóxicos [10].

3.5 A chamada forma «ligeira» ou «assintomática»

O rastreio por MS/MS identifica indivíduos com perfis de acilcarnitinas menos alterados, frequentemente heterozigotos compostos para c.985A>G e outra variante ou portadores de duas variantes diferentes de c.985A>G [2]. A designação «assintomática» é imprecisa: não está esclarecido se a ausência de sintomas reflete a atividade residual mais alta ou simplesmente a prevenção do jejum, e indivíduos com fenótipo bioquímico ligeiro já desenvolveram descompensações potencialmente fatais [2, 34]. Todos os indivíduos com deficiência de MCAD devem, por isso, ser considerados em risco e manter seguimento [2].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento da deficiência de MCAD assenta em dois cenários: o resultado positivo do rastreio neonatal e o doente sintomático sem diagnóstico prévio, seja porque não foi rastreado, porque o resultado ainda não estava disponível ou porque o tratamento não foi cumprido [2]. Em ambos os casos, o princípio orientador é que a hipoglicemia é um acontecimento tardio: a intervenção deve ser iniciada enquanto a glicemia ainda é normal, e o tratamento nunca deve ser adiado por a glicemia não estar baixa [16, 18].

Tabela 4.1 — Sinais de alerta e respetiva interpretação

Os sinais precoces de descompensação podem ser subtis, como letargia ou «moleza», e os protocolos britânicos de emergência indicam que, em caso de qualquer dúvida, se deve colocar acesso intravenoso [16]. Nos adultos, em defeitos da oxidação dos ácidos gordos com resposta cetogénica inapropriadamente baixa, nem as cetonas no sangue nem na urina são fiáveis para decisões terapêuticas [55]. Em cerca de 5% de todas as mortes súbitas no primeiro ano de vida estará implicado um defeito da oxidação dos ácidos gordos, segundo a análise retrospetiva de 418 fígados post mortem de Boles e colaboradores, que identificou dois casos de deficiência de MCAD [56].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios de diagnóstico

O diagnóstico estabelece-se por testes bioquímicos confirmatórios e/ou pela identificação de variantes patogénicas (ou provavelmente patogénicas) bialélicas em ACADM, ou por atividade enzimática da MCAD significativamente reduzida em sangue ou fibroblastos cultivados [2]. Pela elevada sensibilidade, o estudo molecular pode dispensar a determinação enzimática, disponível apenas em poucos centros académicos [2]. A identificação de duas variantes de significado incerto, ou de uma variante patogénica e uma de significado incerto, não estabelece nem exclui o diagnóstico; nesses casos, o perfil bioquímico e a atividade enzimática ajudam a resolver a classificação segundo o sistema de cinco classes do ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) [2, 43]. As provas de jejum provocadoras deixaram de ser necessárias, porque os métodos bioquímicos e moleculares identificam indivíduos assintomáticos [2, 6, 18].

5.2 Rastreio neonatal

O rastreio baseia-se na quantificação de acilcarnitinas em gota de sangue seco por MS/MS. O marcador primário é a octanoilcarnitina (C8), acompanhada de elevações menores de hexanoilcarnitina (C6), decanoilcarnitina (C10) e decenoilcarnitina (C10:1); os pontos de corte variam entre programas e combinam-se com marcadores secundários, sobretudo as razões C8/C2 (C2, acetilcarnitina) e C8/C10 [2]. O Oxford Desk Reference descreve o rastreio britânico como baseado na razão entre C8 e C10 [14]. Os percentis 99 agregados de amostras norte-americanas de casos rastreados, publicados no GeneReviews, são: C8 2,46 nmol/mL, C6 2,44 nmol/mL, C10 2,38 nmol/mL, C10:1 2,44 nmol/mL, C8/C2 2,43 e C8/C10 2,53 [2]. Nos recém-nascidos normais a C8 é inferior a 0,22 µmol/L, e um valor acima de 0,3 µmol/L tem sido usado como critério de diagnóstico; em doentes, as médias publicadas foram de 8,4 µmol/L (3,1–28,3) e 3,0 µmol/L (0,4–21,8) [6].

Tabela 5.1 — Marcadores do rastreio neonatal e interpretação

O desempenho do rastreio é elevado: no programa neerlandês (2007–2015), a sensibilidade foi de 99%, a especificidade de cerca de 100% e o valor preditivo positivo de 86%, com uma prevalência de 1:8 300 [58]. O PNDS francês atribui à C8 uma sensibilidade de 97%, citando a coorte norte-americana de 221 recém-nascidos de Bentler e colaboradores [10]. Essa coorte incluiu apenas recém-nascidos com rastreio positivo e diagnóstico confirmado, pelo que não permite estimar a sensibilidade do rastreio; o valor de 97% corresponde à proporção de perfis de acilcarnitinas plasmáticas anormais no estudo confirmatório (161 dos 166 doentes em que foi feito), e todos os doentes tinham C8 ≥0,36 µmol/L na primeira colheita, com mediana de 8,6 µmol/L [42]. O PNDS resume a evidência dos países com rastreio como uma redução para cerca de um quarto do risco de morte e de descompensação nos recém-nascidos rastreados, em comparação com coortes históricas diagnosticadas por sintomas [10]. Os falsos positivos são pouco frequentes e ocorrem em heterozigotos c.985A>G (num estudo, 8 de 17 recém-nascidos com C8 entre 0,5 e 0,7 µmol/L eram portadores) e em prematuros; durante o stress, também os portadores podem elevar a C8, e a razão C8/C10 aumenta a especificidade [2, 18]. Os falsos negativos ocorrem em recém-nascidos com carnitina livre baixa, por exemplo filhos de mães com deficiência de MCAD ou de transportador de carnitina não diagnosticadas ou com défice nutricional de carnitina, e em genótipos com atividade residual mais alta como c.985A>G/c.600-18G>A [2, 36]. Foram também descritos casos de deficiência de MCAD com início neonatal grave, desfecho fatal e perfil de acilcarnitinas normal [2]. A infusão de glicose intravenosa na altura da colheita pode reduzir as alterações e, no recém-nascido em risco familiar sob glicose intravenosa, as acilcarnitinas devem ser repetidas após 24 horas de alimentação completa [18, 51]. No Texas, onde se fazem duas colheitas de rastreio e a população é maioritariamente hispânica, todos os casos de deficiência de MCAD foram identificados na primeira colheita; a segunda acrescentou sobretudo falsos positivos (em parte por um ponto de corte de C8 baixo), e a combinação da C8 no sangue seco com a C6 e a razão C8/C10 plasmáticas discriminou os doentes dos portadores e dos não portadores [59].

O fator temporal é crítico. Na Alemanha, a colheita ocorreu entre as 36 e as 72 horas, mas os resultados só ficaram disponíveis com mediana de 5 dias, depois das mortes de vários recém-nascidos; os autores recomendam a colheita no início da janela regulamentar e uma colheita adicional em partos em ambulatório ou altas precoces [13]. Nos Estados Unidos, a notificação do primeiro resultado aos cuidados primários ou ao centro metabólico ocorreu, em média, aos 7,45 dias de vida [42].

5.3 Conduta perante um rastreio positivo

Perante um resultado positivo, devem iniciar-se de imediato as medidas preventivas (evitar jejum, plano de emergência com glicose entérica ou intravenosa se a ingestão for interrompida) enquanto decorrem os exames confirmatórios [2]. No modelo britânico, o laboratório notifica o serviço de ligação clínica no próprio dia; a equipa especializada contacta a família no mesmo dia, avalia se o recém-nascido está bem e a alimentar-se, entrega uma carta de urgência e o folheto «MCADD is suspected», e organiza uma consulta presencial no mesmo dia ou no dia útil seguinte para colheita de amostras de diagnóstico, incluindo ADN, revisão dietética e entrega do regime de emergência e de polímero de glicose [60]. Se o recém-nascido estiver doente ou a alimentar-se mal, a família é encaminhada de imediato para a urgência hospitalar e aplica-se o protocolo de emergência [60]. A primeira consulta de seguimento ocorre nos cinco dias úteis seguintes, com revisão de C8, ácidos orgânicos urinários e pesquisa de c.985A>G; se o diagnóstico não for conclusivo, segue-se pesquisa molecular alargada e ácidos orgânicos quantitativos numa segunda consulta, e, se confirmado, organiza-se o estudo dos irmãos [60].

No modelo francês, descrito no PNDS de 2021, a C8 é doseada por MS/MS na mesma gota de sangue que a fenilalanina do rastreio da fenilcetonúria, e a razão C8/C10 é comunicada ao clínico a título indicativo, sem integrar ainda o algoritmo de decisão do laboratório (uma razão elevada favorece um verdadeiro positivo) [10]. No dia do resultado, o centro regional de rastreio neonatal avisa a equipa clínica de referência, cujo médico telefona aos pais no próprio dia, de acordo com um protocolo organizado. O telefonema tem quatro objetivos: avaliar o estado do recém-nascido (internamento urgente no hospital mais próximo se houver febre, vómitos ou letargia; caso contrário, observação em consulta ou internamento nas 24 horas seguintes), informar limitando o impacto emocional e criando desde logo uma relação de confiança, dar as primeiras instruções de prevenção do jejum e de conduta perante situações de risco, e indicar o serviço onde a criança será avaliada [10]. A primeira observação destina-se a confirmar o diagnóstico, tendo em conta os falsos positivos (prematuridade, alimentação entérica ou parentérica com MCT, heterozigotia para uma variante grave como c.985A>G) e os diagnósticos secundários, sobretudo outros defeitos da β-oxidação como a deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenases; como a C8 plasmática desce espontaneamente nos primeiros dias de vida enquanto a razão C8/C10 se mantém estável, a razão é mais informativa nas amostras de confirmação [10, 58]. As acilcarnitinas de confirmação são colhidas numa nova amostra, após um jejum máximo de 4 horas e com um leite sem MCT, juntamente com os ácidos orgânicos urinários, com resultados idealmente em 48 horas úteis após a receção no laboratório para as acilcarnitinas e em 72 horas para os ácidos orgânicos [10]. O estudo de ACADM faz-se sempre que estes exames não excluem a doença, com resultado idealmente em 3 meses; além de confirmar o diagnóstico, ajuda a prever o fenótipo, porque alguns genótipos acarretam um risco de descompensação até cinco vezes superior [10, 42]. Se o estudo genético não for conclusivo, recorre-se a um estudo funcional (atividade enzimática da MCAD ou estudo do fluxo da β-oxidação em células). O PNDS estabelece que a conduta é a mesma quer a variante seja grave (atividade residual nula) quer moderada, e que, confirmado o diagnóstico, os irmãos devem ser estudados (Tabela 5.3) [10].

Tabela 5.3 — Algoritmo francês após rastreio neonatal positivo (PNDS HAS/Filière G2M, 2021) [10]

5.4 Testes confirmatórios

Tabela 5.2 — Exames confirmatórios na deficiência de MCAD

O 3-hidroxibutirato e os ácidos gordos livres plasmáticos, colhidos no momento da hipoglicemia, permitem documentar a hipocetose: nos defeitos da oxidação, os ácidos gordos livres excedem o 3-hidroxibutirato [17, 18]. A abordagem do Saudubray à hipoglicemia de urgência recomenda colher antes da correção acilcarnitinas, glicose, insulina, ácidos gordos livres, amónia e corpos cetónicos, porque os metabolitos normalizam rapidamente com o tratamento [19]. A prova de sobrecarga com fenilpropionato caiu em desuso, embora tenha sido recentemente reproposta para variantes de patogenicidade incerta [61]. O PNDS francês fixa regras práticas de colheita: o sangue deve ser colhido antes da correção da hipoglicemia e a urina o mais perto possível da crise; fora da crise, colhem-se ambos no fim de um jejum fisiológico adequado à idade, e no recém-nascido imediatamente antes de uma refeição; a prova de jejum está contraindicada e só se admite como último recurso, em meio especializado [10]. A glicemia capilar deve ser confirmada em sangue venoso e acompanhada da pesquisa de corpos cetónicos no sangue ou na urina, porque é a discordância entre a duração do jejum e a cetose escassa que orienta para um defeito da β-oxidação; quando o estudo especializado é colhido fora da fase aguda, os perfis podem ser frustes ou normais e, perante suspeita clínica forte, devem repetir-se após um jejum fisiológico [10].

5.5 Diagnóstico post mortem

Na morte súbita inesperada, a deficiência de MCAD pode ser confirmada pela análise de acilcarnitinas e por estudo molecular no cartão original do rastreio neonatal, conservável a 4–8 °C pelo menos uma década, ou em sangue post mortem [2, 62]. A análise de acilcarnitinas na bílis post mortem e de ácidos gordos no fígado (com C10:1) também permite o diagnóstico [6, 17]. As amostras terminais ou post mortem mostram muitas vezes elevação de múltiplas acilcarnitinas, semelhante à deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenases, o que exige confirmação molecular [18]. Mütze e colaboradores propõem um protocolo sistemático de colheita: sangue total em EDTA (3–10 mL) não centrifugado para ADN, soro/plasma (2–10 mL) congelado a −20 °C em alíquotas, gota de sangue em papel de filtro seca à temperatura ambiente e guardada a 4–8 °C, urina (2–20 mL) congelada, biópsia cutânea para cultura de fibroblastos até 24 horas após a morte (não congelar) e, se possível, líquido cefalorraquidiano congelado a −80 °C (tabela disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9110443/table/Tab4/) [13].

5.6 Algoritmo diagnóstico

O algoritmo prático é o seguinte. Perante C8 elevada no rastreio, inicia-se de imediato a prevenção do jejum e o plano de emergência; colhem-se acilcarnitinas plasmáticas, ácidos orgânicos e acilglicinas urinários, carnitina livre e total e ADN para ACADM; a presença de duas variantes patogénicas confirma o diagnóstico, e os casos com variantes de significado incerto ou perfis discordantes beneficiam da atividade enzimática em linfócitos ou fibroblastos [2, 43, 60]. Perante um doente sintomático, colhem-se as amostras críticas antes da glicose (sem atrasar o tratamento), incluindo acilcarnitinas, ácidos orgânicos e acilglicinas urinários, ácidos gordos livres, 3-hidroxibutirato, amónia, ácido úrico e CK; quando o quadro não sugere um gene específico, o GeneReviews recomenda a sequenciação exómica ou genómica [2, 17, 19]. Na morte súbita, segue-se o protocolo de autópsia metabólica e recupera-se o cartão do rastreio [2, 13]. A Figura 2 de Touw e colaboradores ilustra a relação entre atividade enzimática residual, C8 e C8/C10 no rastreio (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3543239/figure/F2/) [43].

5.7 Testes genéticos: cobertura, limites e conteúdo do relatório

A sequenciação de ACADM (exões e junções intrão-exão) deteta cerca de 98% das variantes patogénicas, mas não identifica de forma fiável as deleções ou duplicações de um ou mais exões, que são raras (menos de 10 descritas) e exigem análise dirigida (MLPA, PCR quantitativa ou array), nem as variantes intrónicas profundas ou reguladoras, que só um estudo de ARN ou a sequenciação genómica com análise de splicing podem esclarecer [2, 18]. A variante c.600-18G>A, situada fora das junções canónicas, ilustra o problema: produz splicing parcial e um fenótipo ligeiro que pode escapar ao rastreio e a painéis com cobertura intrónica limitada [36]. Os ensaios dirigidos apenas a c.985A>G, ainda usados na primeira linha de alguns centros, falham os alelos raros, que predominam nas populações asiáticas e em parte dos recém-nascidos rastreados; um único alelo c.985A>G num doente com perfil bioquímico típico obriga a procurar o segundo alelo, e uma aparente homozigotia não confirmada nos pais pode corresponder a uma deleção no outro alelo, a isodissomia uniparental ou a uma variante de novo [2, 30, 35]. O mosaicismo é raro e só tem relevância no aconselhamento parental [2]. Um resultado molecular negativo ou incompleto não exclui a doença perante C8 e C8/C10 elevadas ou acilglicinas características; nestes casos, a atividade enzimática em linfócitos ou fibroblastos resolve a maioria das discordâncias [2, 43]. O PNDS francês sistematiza as indicações dos estudos funcionais in vitro, que reproduzem à escala celular as condições do jejum sem expor o doente ao risco de uma prova de jejum: as células (fibroblastos cultivados ou linfócitos) são incubadas com um ácido gordo de cadeia longa marcado com isótopos estáveis, e a acumulação de acilcarnitinas marcadas de cadeia intermédia indica o bloqueio; a medição da atividade de uma enzima específica é um caso particular desta abordagem [10]. Antes do estudo genético, estão indicados quando o perfil de acilcarnitinas é atípico ou quando a suspeita clínica é forte e a bioquímica especializada continua pouco contributiva apesar de repetida; como complemento do estudo genético, quando se identificam variantes de significado incerto ou uma única variante em heterozigotia. A decisão deve ser tomada em concertação clínico-laboratorial, e a lista de laboratórios franceses que os realizam é mantida pela Filière G2M [10].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão — NM_000016.6, transcrito MANE Select usado pelo ClinVar; a GeneReviews de 2024 refere NM_000016.5, com a mesma numeração c. para as variantes citadas —, a nomenclatura HGVS ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade e, quando há duas variantes, a fase (cis/trans) confirmada por estudo dos pais, a classificação segundo os critérios do ACMG/AMP e as limitações técnicas (cobertura de deleções/duplicações e de regiões intrónicas) [2, 5, 63]. As designações históricas K304E e A985G (numeração da proteína madura e do cDNA antigo) e Y42H devem acompanhar e não substituir as formas normalizadas c.985A>G p.(Lys329Glu) e c.199T>C p.(Tyr67His), porque grande parte da literatura de rastreio anterior a 2010 usa apenas a numeração antiga [2, 27, 30]. Na deficiência de MCAD, um perfil de acilcarnitinas e uma atividade enzimática específicos podem ser usados como evidência fenotípica e funcional dentro dos critérios formais do ACMG/AMP, mas uma variante de significado incerto não passa a ser considerada patogénica pela ausência de descompensações sob medidas preventivas nem pela segregação parcial numa família; estudos de segregação ou funcionais adicionais descrevem-se como investigação até à reclassificação formal pelo laboratório [2, 43, 63].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial inclui todas as causas de quadro semelhante à síndrome de Reye (encefalopatia aguda não inflamatória com hiperamoniemia, disfunção hepática e infiltração gorda do fígado), em particular os outros defeitos da β-oxidação e do ciclo da carnitina, os defeitos da cetogénese, as doenças do ciclo da ureia, as acidúrias orgânicas, os defeitos da cadeia respiratória e os erros inatos dos hidratos de carbono como a intolerância hereditária à frutose [2]. Como a apresentação clínica é inespecífica, a distinção entre defeitos da β-oxidação exige estudo bioquímico e molecular, apoiado no padrão de acilcarnitinas, nos ácidos orgânicos e no fenótipo de órgão (Tabela 6.1) [2, 18].

Tabela 6.1 — Diagnóstico diferencial com outros defeitos da oxidação mitocondrial dos ácidos gordos

Tabela 6.2 — Outros diagnósticos diferenciais e causas de resultados falsamente sugestivos

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais

Não existe tratamento curativo; a terapêutica consiste em evitar o catabolismo, e a sua eficácia é elevada [2, 15]. A prevenção do jejum é a pedra angular, complementada por educação intensiva da família, cartas e protocolos de emergência escritos e atualizados, identificação de alerta médico (pulseira ou pendente), reservas domiciliárias de polímeros de glicose e comunicação prévia com o hospital local [2, 60]. Os cuidados devem ser coordenados por um centro especializado em doenças metabólicas hereditárias com nutricionista metabólico, e o pediatra e o hospital mais próximos devem ser informados logo após o diagnóstico [2, 20]. A avaliação do ClinGen atribuiu à gestão metabólica (dieta e protocolos de doença intercorrente) pontuações de 11 (pediatria) e 10 (adultos), e à carnitina, quando os níveis são insuficientes, uma pontuação de 8 com evidência de nível inferior [15].

7.2 Gestão do jejum por idade

A duração máxima do jejum em indivíduos clinicamente bem resulta de dados de provas de jejum e de consensos. Derks e colaboradores reuniram 35 provas: até ao ano de idade, a duração mediana segura foi de 12 horas (8–19) e a insegura de 18 horas (15–20); depois do primeiro ano, as medianas foram de 18 horas (10–24) e 20 horas (13–32), com sobreposição considerável, e em 6 de 35 provas houve sintomas antes da hipoglicemia [65]. Nyhan e colaboradores raramente observaram hipoglicemia antes das 16–18 horas em provas controladas fora da crise, e Morris e Spiekerkoetter indicam que crianças com mais de um ano, saudáveis, toleram 12–14 horas [6, 18]. Estas tolerâncias não se aplicam à doença intercorrente, sobretudo com febre [65].

Tabela 7.1 — Intervalos máximos de jejum recomendados em indivíduos assintomáticos e clinicamente bem

Para cobertura noturna, quando necessário, utiliza-se refeição ao deitar, alimentação noturna ou amido de milho cru: o GeneReviews indica 2 g/kg, e Nyhan e colaboradores começam com 0,5 g/kg (uma colher de sopa ≈ 8 g) e progridem até 1,0 g/kg, tendo usado 2,0 g/kg num lactente frágil [2, 6]. Na criança sem doença intercorrente, este suplemento pode não ser necessário [2]. O PNDS francês admite o amido de milho cru a partir dos 12 a 24 meses, para dispensar a alimentação entérica noturna ou alargar o intervalo de jejum diurno, desde que a tolerância digestiva e a gravidade o permitam, mas exige que o seu efeito seja avaliado em internamento, com doseamento de ácidos gordos livres, lactato e acilcarnitinas, sem se contentar com a simples ausência de hipoglicemia [10]. Para o conjunto dos defeitos da β-oxidação, o mesmo documento propõe uma tabela geral que distingue duração recomendada e duração máxima (recém-nascido 3 e 4 horas; 1–6 meses 4 e 6–8 horas; 6–12 meses 4 horas de dia e 6–8 horas de noite, com máximo noturno de 10–12 horas; 1–6 anos 4 horas de dia e 10 horas de noite, máximo 12 horas; acima dos 6 anos 4 horas de dia e 12 horas de noite, máximo 14 horas), a ajustar caso a caso pela equipa especializada; os valores específicos da MCAD constam do exemplo de regime de urgência anexo e são os reproduzidos na Tabela 7.1 [10].

7.3 Dieta de manutenção

O leite materno ou as fórmulas infantis habituais satisfazem as necessidades no lactente, e a amamentação deve ser mantida [2, 18]. A partir daí recomenda-se uma dieta saudável normal com não mais de 30% da energia proveniente de gordura; a restrição lipídica específica não é necessária e as calorias adicionais devem ser evitadas, pelo risco de obesidade [2, 18]. Devem evitar-se as fórmulas infantis, o óleo de coco e os alimentos manufaturados em que os triglicéridos de cadeia média constituem a principal fonte de gordura (pequenas quantidades não estão contraindicadas), as dietas cetogénicas ou hiperlipídicas e hipoglucídicas, as dietas de emagrecimento com jejum e o saltar de refeições [2, 18]. O MCT e a triheptanoína estão contraindicados na deficiência de MCAD, porque os ácidos gordos de cadeia média não podem ser oxidados [16, 18]. O exercício prolongado ou intenso deve ser coberto com hidratos de carbono e hidratação adequados [2].

O PNDS francês formula as mesmas regras como contraindicações explícitas na deficiência de MCAD: todos os suplementos de MCT, as fórmulas infantis com teor elevado de MCT (em particular as fórmulas para prematuros, os hidrolisados extensos de proteínas e as fórmulas antidiarreicas), a noz de coco e os seus derivados (leite, óleo e gordura de coco ou copra) e a triheptanoína [10]. Para o conjunto dos defeitos da β-oxidação, o documento recomenda um aporte energético normal para a idade, com pelo menos 50–55% da energia sob a forma de hidratos de carbono, de preferência complexos, e 20–35% sob a forma de lípidos; na deficiência de MCAD não é necessária restrição lipídica quantitativa, e a avaliação dietética pode ser informal [10]. A atividade física não deve ser iniciada em jejum: aconselha-se a ingestão de hidratos de carbono complexos antes do esforço e de alimentos ou bebidas açucarados durante esforços prolongados [10]. Perante excesso de peso, qualquer dieta de emagrecimento ou cirurgia bariátrica pode ser perigosa e não deve ser decidida sem o parecer prévio do centro especializado [10].

7.4 Regime de emergência domiciliário (doença ligeira)

Na doença ligeira (febre inferior a 38,5 °C, alimentação entérica tolerada sem vómitos ou diarreia recorrentes e ausência de sinais neurológicos), pode ensaiar-se tratamento domiciliário até 12 horas, com hidratos de carbono orais ou por sonda, reavaliação aproximadamente de 2 em 2 horas, antipiréticos (paracetamol, ibuprofeno) e, ocasionalmente, antieméticos [2]. Os pais ou o hospital local devem contactar o centro metabólico se a temperatura exceder 38,5 °C, se surgirem vómitos, diarreia ou outros sintomas de doença intercorrente, ou novos sinais neurológicos [2]. O regime britânico usa soluções de polímeros de glicose com concentração crescente com a idade, administradas de 2 em 2 horas, de dia e de noite, por um máximo de 24–36 horas, com reintrodução da alimentação habitual logo que possível (Tabela 7.2); as soluções de reidratação oral não são adequadas por serem pobres em hidratos de carbono [16].

Tabela 7.2 — Regime de emergência oral (BIMDG) [16, 55, 66]

O PNDS francês propõe um exemplo de regime de urgência próprio da deficiência de MCAD, administrado de 3 em 3 horas, que associa a cada idade a duração máxima do jejum em bem-estar, a concentração de hidratos de carbono e os volumes por toma e por dia (Tabela 7.2b) [10]. No domicílio, perante doença intercorrente, a família dá uma solução açucarada fracionada de 3 em 3 horas (solução de reidratação oral enriquecida em glicose ou dextrina-maltose em água) e, se for bem tolerada e não houver vómitos, mantém-na; o certificado de urgência simplifica a composição em 10% de glicose antes dos 2 anos e 20% depois dos 2 anos, com volume diário que cubra as necessidades basais, e determina que, em caso de falha, se inicie o protocolo hospitalar [10]. O regime de urgência deve ser normocalórico, rico em hidratos de carbono e pobre em lípidos e, quando a via oral não é possível, pode ser dado por nutrição entérica contínua, com um débito de glicose suficiente para bloquear a lipólise (pelo menos 10 mg/kg/min no lactente e até 5 mg/kg/min no adolescente e no adulto) [10].

Tabela 7.2b — Exemplo de regime de urgência para a deficiência de MCAD (PNDS HAS/Filière G2M, 2021) [10]

7.5 Protocolo de emergência hospitalar

Qualquer vómito persistente, ingestão insuficiente, sonolência, alteração da consciência ou desidratação moderada a grave obriga a tratamento hospitalar com glicose intravenosa; em caso de qualquer dúvida, coloca-se acesso venoso [2, 16]. O doente é triado como prioritário, e a hipoglicemia não deve ser esperada para iniciar o tratamento [16]. O objetivo é fornecer glicose suficiente para estimular a secreção de insulina e suprimir a lipólise [18].

Tabela 7.3 — Protocolo de emergência hospitalar (síntese das fontes)

Os protocolos pediátrico e de adultos da BIMDG não definem volume máximo para os bólus de glicose e de NaCl 0,9% nem débito máximo para as perfusões; a coluna da criança aplica-se ao protocolo pediátrico e a do adulto ao protocolo de adultos, e o débito inicial de 5 mL/kg/h na criança deve ser substituído pelo cálculo de défice e manutenção logo que possível [16, 55].

Nyhan e colaboradores alertam que não basta iniciar glicose a 5%, tendo observado hipoglicemia sintomática nessas circunstâncias [6]. O capítulo de emergências do Saudubray recomenda, para os defeitos da oxidação dos ácidos gordos em geral, 10–12 mg/kg/min de glicose (120–150 mL/kg/dia de uma solução de 12–15%), de preferência com insulina, dieta inicial sem gordura e adiamento de qualquer MCT até se conhecer o local exato do defeito, sendo o MCT benéfico apenas nos defeitos de cadeia longa [19]. No recém-nascido com história familiar que fica sonolento ou doente, os protocolos britânicos indicam transferência para a unidade neonatal, bólus de 2 mL/kg de glicose a 10% e perfusão de glicose a 10% a 100 mL/kg/dia, aumentada ao longo de três dias até 150 mL/kg/dia se não houver ingestão oral [51]. O relatório clínico da American Academy of Pediatrics de 2021 reforça o papel do pediatra assistente na aplicação precoce destes princípios durante as doenças comuns da infância [20].

O PNDS francês e o certificado de urgência da Filière G2M para a deficiência de MCAD, anexo ao PNDS, definem um protocolo próprio (Tabela 7.3b) [10]. O doente é prioritário e não deve esperar na sala de espera; a perfusão começa sem aguardar os resultados e sem esperar por sinais de descompensação. O bólus de glicose, por via intravenosa, intraóssea ou, na falta de acesso venoso, oral ou entérica, é repetido de 5 em 5 a de 10 em 10 minutos até à normalização da glicemia, e é graduado pela idade no texto geral do PNDS: glicose a 10% 2 mL/kg no recém-nascido e no lactente; glicose a 10% 2–3 mL/kg ou glicose a 30% 10 mL por cada 20 kg de peso na criança; glicose a 30% 10–30 mL na criança mais velha e no adulto; o texto não fixa um volume máximo cumulativo para os bólus repetidos [10]. A normalização da glicemia não corrige por si só as restantes alterações e deve ser seguida de perfusão contínua com débito de glicose acima das necessidades basais, 120–200% dos aportes normais para a idade: 10–12 mg/kg/min no recém-nascido e na criança pequena, 6–8 mg/kg/min na criança mais velha e 3–4 mg/kg/min no adolescente e no adulto; uma solução mais concentrada por via central é útil quando a insuficiência cardíaca obriga a restringir volumes [10]. Para prevenir a hiperglicemia, o débito pode ser aumentado em algumas horas a partir de cerca de dois terços do objetivo, e, se a hiperglicemia surgir, deve juntar-se insulina em vez de reduzir o débito de glicose; a normalização do lactato é um bom marcador da recuperação do metabolismo energético [10]. Nas formas graves, o ecocardiograma e o eletrocardiograma devem ser feitos logo no início, e a alimentação entérica sem lípidos (e sem proteínas se houver hiperamoniemia significativa) deve substituir a perfusão logo que a tolerância digestiva e o estado hemodinâmico o permitam [10].

Na hiperamoniemia moderada (inferior a 2–3 vezes o limite superior), aguda e bem tolerada, o aporte abundante de glicose e a supressão dos lípidos bastam habitualmente para a normalizar [10]. Na hiperamoniemia mais grave, o PNDS remete para a conduta das doenças do ciclo da ureia: dieta hiperglucídica sem lípidos, exclusão transitória das proteínas durante 24–48 horas e quelantes de amónia, como o benzoato de sódio (dose de carga de 250 mg/kg em 90–120 minutos, máximo 6 g, seguida de 250–500 mg/kg/dia em perfusão contínua, ou 5,5 g/m²/dia acima de 20 kg, máximo 12 g/24 h, segundo a tabela retirada do PNDS das doenças do ciclo da ureia) ou o fenilbutirato de sódio por via oral nas mesmas doses (máximo 12 g/24 h), com o ácido carglúmico (Carbaglu®; 100 mg/kg em dose de carga e depois 100–250 mg/kg/dia em 4 tomas orais, sem dose máxima definida na fonte) como alternativa e a depuração extrarrenal reservada aos sinais de gravidade ou à ausência de resposta [10]. O certificado de urgência da MCAD é mais concreto: com amónia superior a 150 µmol/L na criança ou a 100 µmol/L no adulto, repete-se a determinação e, sem esperar pelo resultado, inicia-se benzoato de sódio intravenoso contínuo (ou oral ou por sonda se não houver acesso venoso) com 250 mg/kg em 2 horas (máximo 8 g), seguido de 250 mg/kg/24 h (máximo 12 g/24 h); cada grama de benzoato contém 7 mEq de sódio; o teto da dose de carga do certificado (8 g) é superior ao da tabela geral do PNDS (6 g), uma incongruência interna do documento [10]. A insuficiência hepatocelular, quando existe, é secundária e habitualmente reverte depressa, podendo exigir plasma fresco congelado ou albumina, mas não transplante hepático [10].

Tabela 7.3b — Certificado de urgência «Deficiência de MCAD» da Filière G2M (anexo ao PNDS de 2021) [10]

O texto geral do PNDS, escrito para os defeitos da β-oxidação com falência multiorgânica, propõe iniciar a insulina a 0,2 UI/kg/h e manter a glicemia entre 1 e 1,5 g/L, ao passo que o certificado da MCAD começa com 0,01 UI/kg/h, aceita 1–1,8 g/L e não fixa dose máxima de insulina, mandando reduzir o aporte de glicose em 20–25% se a hiperglicemia persistir com 0,05 UI/kg/h; a diferença reflete populações distintas (falência multiorgânica neonatal contra descompensação habitual da MCAD), e o certificado é o documento específico da doença [10].

7.6 Terapêutica farmacológica

Tabela 7.4 — Fármacos usados ou estudados na deficiência de MCAD

O GeneReviews (versão de setembro de 2024) refere o ensaio NCT06067802 simultaneamente para o fenilbutirato de glicerol e para a triheptanoína; no registo ClinicalTrials.gov consultado a 4 de outubro de 2026, este identificador corresponde a um estudo de fase II de triheptanoína com estado «retirado» por retirada do financiamento (tal como o NCT07097311), e o estudo de fase II com fenilbutirato de sódio NCT06069375 (≥10 anos) está suspenso «até à conclusão de outro estudo»; esse outro estudo, o NCT06773026, recruta desde 30 de junho de 2025 doentes com 4 ou mais anos (24 previstos), tem como desfecho primário os acontecimentos adversos relacionados com o tratamento às 5 semanas e prevê a conclusão primária em janeiro de 2027 [2, 71]. Estão ainda registados estudos fisiológicos sem fármaco, como um estudo piloto de exercício de alta intensidade em 8 crianças e adolescentes (NCT06796530, concluído em março de 2026, sem resultados publicados) e um estudo dos efeitos metabólicos dos ácidos gordos de cadeia média em adultos (NCT06623032, em recrutamento) [74]. Nenhuma destas terapêuticas deve ser oferecida fora de um ensaio clínico. A questão da carnitina permanece controversa: Nyhan e colaboradores defendem a suplementação pelo efeito de destoxificação e pela melhoria da cetogénese observada numa prova de jejum, enquanto os dados de coorte neerlandeses não mostram benefício e o Saudubray considera o seu valor nos defeitos que não o do transportador de carnitina como não comprovado [6, 18, 39]. Na série do sudoeste europeu, 82% dos doentes precisaram de carnitina para manter níveis normais, durante mais tempo os homozigotos c.985A>G (31 contra 18 meses), e o GeneReviews nota que estes podem necessitar de doses mais altas [2, 57].

7.7 Agentes e circunstâncias a evitar

Devem evitar-se a hipoglicemia e o jejum prolongado, as fórmulas e alimentos com MCT como fonte principal de gordura, o óleo de coco, as dietas hiperlipídicas e hipoglucídicas, o álcool (sobretudo a intoxicação aguda, que desencadeia descompensação com frequência) e o ácido acetilsalicílico, que aumenta a oxidação mitocondrial dos ácidos gordos e o fluxo de ácidos gordos de cadeia longa e inibe a oxidação peroxissomal [2, 53, 75]. O certificado de urgência francês acrescenta o ácido valproico às interdições, pede que a corticoterapia com duração superior a 3 dias seja ponderada (sem impedir a hidrocortisona quando necessária em reanimação), recomenda todas as vacinas, com destaque para a da gripe, contraindica o jejum prolongado sem aporte de glicose por perfusão ou nutrição entérica contínua, lembra as vitaminas e oligoelementos na nutrição parentérica exclusiva e pede que, em qualquer internamento ou ida à urgência, o doente leve os tratamentos habituais e os produtos para preparar o regime de urgência [10]. O PNDS desaconselha também o tabaco, pede que a febre seja tratada ativamente e que o doente traga sempre consigo um protocolo de urgência escrito, com os contactos do centro de seguimento [10].

7.8 Cirurgia, procedimentos e situações especiais

O centro metabólico deve ser notificado antecipadamente de qualquer cirurgia ou procedimento (incluindo dentário) para planear com cirurgiões e anestesistas a gestão perioperatória de fluidos e nutrição; qualquer procedimento que exija várias horas de jejum deve ser coberto com glicose intravenosa [2]. Recomenda-se assinalar o diagnóstico no processo clínico eletrónico, fornecer protocolos escritos à escola e contactar previamente um centro especializado no destino em caso de viagem [2]. A transição para cuidados de adultos deve ser planeada e multidisciplinar [2]. As mulheres afetadas devem evitar o catabolismo durante a gravidez e o parto [2].

O PNDS francês detalha a anestesia geral, que considera uma situação de risco a preparar em conjunto pela equipa de anestesia e pelo centro especializado [10]. O jejum pré-operatório deve ser limitado e coberto por perfusão contínua de glicose que forneça pelo menos as necessidades basais (6–8 mg/kg/min na criança e cerca de 2,2 mg/kg/min no adulto), ou mais se o jejum se prolongar; por ser preventiva, esta perfusão pode ficar abaixo dos débitos usados na descompensação. Na prática, propõe glicose a 10% com eletrólitos a 100–150 mL/kg/dia do nascimento aos 6 anos, 80–120 mL/kg/dia na criança mais velha e 2,5–4 L/dia no adolescente e no adulto (ou 1–1,5 L/dia de glicose a 30% no adulto), substituída logo que possível por aporte oral, e prefere associar insulina a reduzir o débito se surgir hiperglicemia [10]. Quanto aos fármacos, o propofol, cujo excipiente é uma emulsão lipídica, deve ser evitado ou usado apenas em bólus na indução; o etomidato deve ser evitado (contém, consoante a formulação, propilenoglicol ou emulsão lipídica); a cetamina em dose anestésica deve ser evitada, porque estimula o sistema nervoso simpático e as catecolaminas endógenas; os halogenados, o tiopental, o midazolam e os opióides podem ser usados com segurança [10]. Os curarizantes despolarizantes podem elevar a CK e confundir a vigilância de uma descompensação pós-operatória, ao passo que os não despolarizantes se usam com monitorização da curarização; não estão descritas complicações específicas com opióides, anti-inflamatórios não esteroides, paracetamol ou anestesia local e locorregional. A pré-medicação, a prevenção da hipotermia e a analgesia multimodal reduzem o stress perioperatório [10].

Na gravidez, o PNDS recomenda planeamento prévio e vigilância reforçada no primeiro trimestre, em que as náuseas e os vómitos aumentam o risco de descompensação, glicose intravenosa contínua durante o trabalho de parto com passagem posterior à via oral e vigilância laboratorial repetida no pós-parto imediato, período de risco particular (incluindo rabdomiólise), e aportes calóricos elevados durante o aleitamento; estas recomendações são formuladas para o conjunto dos defeitos da β-oxidação [10]. A escolaridade faz-se no estabelecimento habitual, com um projeto de acolhimento individualizado que inclua o regime alimentar e a conduta de urgência em tempo escolar, sem contraindicação obrigatória para o desporto escolar [10]. A transição para os serviços de adultos deve ser antecipada e preparada cedo, promovendo a autonomia do adolescente; como os especialistas de adultos nestas doenças são poucos, os doentes podem ter de se deslocar, e a Filière G2M publicou recomendações próprias de transição [10].

7.9 Evidência de eficácia das estratégias

Na Austrália, numa população de 2 495 000 recém-nascidos (810 000 rastreados), três doentes rastreados tiveram um episódio grave antes dos quatro anos (incluindo uma morte neonatal), contra 23 não rastreados (incluindo cinco mortes); o risco relativo de evento adverso até aos dois anos foi de 0,26 (IC 95% 0,07–0,97) [31]. Após o diagnóstico, o risco de morte é muito baixo em qualquer idade com boa gestão, e numa série de Utah não houve complicações irreversíveis após o diagnóstico [41, 76]. Nos 97 sobreviventes da série de Iafolla e colaboradores, não houve mortes num seguimento médio de 2,6 anos após o diagnóstico [6, 12].

Tabela 7.5 — Estudos que sustentam as principais decisões de gestão

Estes estudos medem coisas diferentes e não devem ser comparados entre si. O benefício do rastreio assenta numa comparação entre coortes de nascimento não aleatorizadas, com poucos acontecimentos, intervalos de confiança largos e uma estimativa conservadora que não atingiu significância estatística, e numa redução relativa que convive com um risco absoluto residual concentrado nos primeiros dias de vida, antes da notificação [13, 31]. Os limites de jejum derivam de medianas de provas individuais com grande sobreposição entre durações «seguras» e «inseguras», que não se transpõem para a doença intercorrente com febre [65]. A ausência de benefício demonstrado da carnitina provém de dados observacionais, sujeitos a confundimento por indicação, e não exclui benefício em subgrupos com carnitina muito baixa [39]. Os ensaios com fenilbutirato têm como desfecho primário a segurança e não a prevenção de descompensações; o único concluído (fase I, 4 adultos) não publicou resultados de eficácia, e os dois estudos com triheptanoína foram retirados antes de incluírem doentes, por falta de financiamento [71].

7.10 Situação regulamentar dos medicamentos usados ou estudados

Não existe nenhum medicamento autorizado especificamente para a deficiência de MCAD nos Estados Unidos nem na União Europeia; a gestão assenta em medidas nutricionais e no protocolo de emergência, e os fármacos referidos estão autorizados para outras indicações ou são experimentais [2, 69, 77]. A hierarquia da evidência deve ficar explícita: as recomendações de gestão apoiam-se em coortes e séries publicadas em revistas com revisão por pares e em consensos (GeneReviews, BIMDG, AAP, consenso francês); os estudos com fenilbutirato e triheptanoína existem apenas como registos de ensaios, sem resultados publicados; e nenhuma autoridade emitiu parecer ou decisão de autorização para esta indicação [2, 16, 20, 21, 71]. Uma autorização de introdução no mercado também não garante, por si, comparticipação nem acesso em cada país.

Tabela 7.6 — Situação regulamentar (consulta de 4 de outubro de 2026)

A distinção entre extrapolação de evidência e uso fora de indicação é aqui particularmente clara. A levocarnitina oral é o mesmo fármaco nos dois lados do Atlântico, mas o seu uso crónico na MCADD está fora da indicação do rótulo americano e dentro da indicação de RCM nacionais europeus que incluem a deficiência secundária; a decisão de a prescrever é uma extrapolação de evidência fisiopatológica e observacional, e o estatuto «dentro» ou «fora de indicação» depende do texto do RCM, da idade e da jurisdição [69, 79]. O fenilbutirato e a triheptanoína, autorizados para outras doenças, não têm qualquer indicação na MCADD em nenhuma jurisdição e só devem ser administrados em ensaio clínico [71].

7.11 Divergências entre o PNDS francês e as restantes diretrizes

O PNDS da HAS e da Filière G2M (junho de 2021) é, depois do consenso francês de 2012 que atualiza, a diretriz nacional francesa para a deficiência de MCAD; as suas recomendações coincidem no essencial com as do GeneReviews, da BIMDG e da American Academy of Pediatrics (prevenção do jejum, regime de urgência escrito, glicose intravenosa sem esperar pela hipoglicemia, contraindicação do MCT e da triheptanoína), mas divergem em vários números concretos (Tabela 7.7) [2, 10, 16, 20, 21]. Nas doses, a diretriz é a referência e o rótulo serve de comparação: para a levocarnitina oral, o PNDS e o GeneReviews concordam no intervalo (20–50 e 25–50 mg/kg/dia), ambos abaixo das doses dos rótulos português e americano, e o PNDS acrescenta um limiar de indicação (carnitina livre ≤12 µmol/L) que o GeneReviews não fixa [2, 10, 68, 69]. Em França, a levocarnitina comercializa-se como Levocarnil® (solução injetável, 1 g/5 mL; solução oral, 1 g/10 mL; a forma injetável pode ser dada por via oral, tendo em conta que é duas vezes mais concentrada) [10].

Tabela 7.7 — Divergências entre o PNDS francês (2021) e as outras fontes citadas

7.12 Educação terapêutica

A educação terapêutica, no sentido do PNDS francês, é um programa multidisciplinar, desenvolvido sobretudo nos hospitais por equipas especializadas em doenças hereditárias do metabolismo, com sessões individuais e coletivas para o doente e a família [10]. Pretende que compreendam a doença, os tratamentos (benefícios, riscos e efeitos adversos) e as medidas preventivas, que saibam reconhecer os primeiros sinais de descompensação e iniciar as primeiras medidas no domicílio de acordo com o especialista, e que participem nas decisões. Começa pelos pais e inclui progressivamente a criança, com instrumentos adequados à idade e ao nível de compreensão, procura reforçar a adesão sobretudo na adolescência e abrange o vivido da doença, os projetos pessoais, a preparação de uma gravidez e o acompanhamento psicossocial [10]. O médico assistente tem um papel definido: confirmar que o doente e a família compreenderam a doença e o tratamento, que o doente traz sempre consigo o protocolo de urgência escrito e que aderem ao tratamento e ao seguimento, vigiar o crescimento, o desenvolvimento e a vacinação, gerir as doenças comuns segundo as instruções do centro e contactá-lo em caso de dúvida [10].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

Os irmãos de um doente têm, na conceção, 25% de probabilidade de serem afetados, 50% de serem portadores assintomáticos e 25% de não serem afetados nem portadores [2]. Como não existe correlação genótipo-fenótipo clara e indivíduos com variantes bialélicas podem permanecer assintomáticos até à idade adulta, todos os irmãos aparentemente saudáveis, mais velhos ou mais novos, devem ser testados, por estudo molecular dirigido se as variantes familiares forem conhecidas ou por acilcarnitinas plasmáticas e acilglicinas urinárias se não forem [2]. Os filhos de um doente são heterozigotos obrigatórios, mas, dada a elevada frequência de portadores na população, devem também ser testados, e a pesquisa de portador deve ser discutida com o parceiro reprodutivo [2]. Nyhan e colaboradores descreveram uma família em que o pai do probando, homozigoto c.985A>G, tivera dois episódios de hipoglicemia na infância e evitara desde então o jejum, o que ilustra a transmissão pseudodominante em populações com frequência de portadores elevada [6]. Os testes bioquímicos (acilcarnitinas, ácidos orgânicos, acilglicinas) não identificam portadores [2]. O PNDS francês pede que o anúncio do diagnóstico se faça numa consulta dedicada, por um médico que conheça bem a doença, se possível com os dois progenitores e com a presença de um psicólogo e, eventualmente, de um nutricionista, em dois tempos: primeiro a explicação do diagnóstico suspeito e do risco vital, depois, com a doença confirmada, as complicações, o plano de seguimento e as opções terapêuticas; esta consulta deve propor aconselhamento genético para futuras gravidezes e para o estudo familiar, e o aconselhamento genético após a confirmação molecular deve decorrer numa consulta própria [10]. Para casais em risco, o PNDS admite o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico pré-implantação por estudo genético em casos selecionados [10].

O ACMG inclui a deficiência de MCAD entre as condições para as quais o rastreio de portadores deve ser oferecido a todas as grávidas e a quem planeia uma gravidez, e as diretrizes da National Society of Genetic Counselors preferem a sequenciação à pesquisa dirigida de variantes [2, 81]. Quando ambas as variantes familiares estão identificadas, é possível o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o diagnóstico genético pré-implantação; todas as enzimas da oxidação dos ácidos gordos se expressam nas vilosidades e amniócitos, o que permite também o diagnóstico enzimático [2, 18]. Independentemente da opção pré-natal, está indicado o teste pós-natal imediato (rastreio neonatal, acilcarnitinas plasmáticas e acilglicinas urinárias) com consulta de genética bioquímica, e o momento ideal para discutir o risco genético e as opções reprodutivas é antes da gravidez [2].

Para o recém-nascido em risco familiar, os protocolos perinatais recomendam informar o pediatra responsável no momento da admissão da mãe em trabalho de parto, garantir alimentação com intervalos de pelo menos 4 horas (3 horas no pré-termo) desde o nascimento, suplementar o aleitamento materno com fórmula nas primeiras 72 horas e colher acilcarnitinas, ácidos orgânicos urinários e estudo molecular dirigido entre as 24 e as 48 horas de vida; o sangue do cordão não é fiável pelo risco de contaminação materna [51, 82]. Com alimentação eficaz, o risco de descompensação neonatal após as 72 horas é muito baixo, e a alta antes do resultado é possível se a alimentação estiver assegurada [51]. A deteção de deficiência materna de MCAD através do rastreio do filho implica aconselhamento da própria mãe, que pode desconhecer o seu estado [50]. Na morte súbita de um filho, a recuperação do cartão do rastreio permite o diagnóstico retrospetivo e o aconselhamento da família [2, 6].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Prevalência global e efeito do rastreio

Em quase 8,2 milhões de recém-nascidos rastreados por MS/MS em vários países, a incidência agregada foi de 1:14 600 (IC 95% 1:13 500–1:15 900), duas a três vezes superior à identificada clinicamente nas mesmas populações [7]. A Orphanet regista uma prevalência pontual mundial de 6,85 por 100 000 [1]. O número de casos detetados por rastreio excede o previsto a partir da frequência de c.985A>G, porque a MS/MS identifica fenótipos bioquímicos ligeiros e genótipos raros [2, 30]. Na Austrália, a frequência foi de 5,2 por 100 000 na população rastreada contra 2,28 por 100 000 na não rastreada, admitindo-se que parte dos casos não rastreados permaneceu sem diagnóstico [31].

Tabela 9.1 — Prevalência ao nascimento por região (dados de rastreio neonatal)

9.2 Efeito fundador e frequência de portadores

A variante c.985A>G descende de um fundador do noroeste europeu: Gregersen e colaboradores encontraram 100% de associação a um haplótipo intragénico em 17 famílias, frequência de heterozigotos de 1:84 na população caucasiana da Carolina do Norte (5 a 10 vezes superior à dos americanos não caucasianos), de 1:68 a 1:101 em recém-nascidos do Reino Unido e da Dinamarca e de 1:333 em Itália [29]. O estudo empírico de Lazarin e colaboradores, reproduzido no Oxford Desk Reference, colocou a deficiência de MCAD entre as dez condições recessivas com maior frequência de portadores no noroeste europeu, com 1:73,5 (IC 95% 1:62–1:90) em 12 915 indivíduos [11, 87]. Antes do rastreio, cerca de 80% dos doentes sintomáticos eram homozigotos para c.985A>G; em populações rastreadas, os homozigotos representam 47–80% dos casos [7, 30].

9.3 Portugal e a população cigana portuguesa

Portugal tem uma das prevalências de deficiência de MCAD mais altas alguma vez registadas (1:8 380), explicada pelo facto de mais de 90% dos doentes portugueses serem de etnia cigana, comunidade com elevado grau de consanguinidade [9]. O rastreio neonatal expandido por MS/MS foi introduzido em 2004 no laboratório nacional do Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, com cobertura de 99,8% do país, incluindo Madeira e Açores; nos primeiros quatro anos foram rastreados 316 243 recém-nascidos, com sensibilidade diagnóstica de 100% para os grupos de doenças rastreados [32]. Na série multicêntrica do sudoeste europeu (Portugal e Espanha), 75% dos 45 doentes eram homozigotos c.985A>G, a carnitina livre ao diagnóstico foi menor nos homozigotos, 82% necessitaram de carnitina durante o seguimento médio de 43 meses, e as duas mortes e as três crises metabólicas registadas ocorreram em homozigotos [57]. Estes dados sugerem que, em Portugal, a maioria dos casos corresponde ao genótipo associado aos valores de C8 mais altos e ao maior risco de sintomas neonatais [2, 57].

9.4 Outras populações com variantes fundadoras ou espectros próprios

No Japão, o primeiro doente só foi identificado em 2000; numa série de 18 crianças sintomáticas e 50 recém-nascidos com C8 elevada, a variante mais prevalente foi c.449_452delCTGA, seguida de c.50G>A, c.1085G>A, c.157C>T e c.843A>T, que em conjunto explicavam cerca de 60% dos alelos, sem c.985A>G [35]. A mesma deleção é mais prevalente em Taiwan e na Coreia [2]. Nas comunidades menonitas da Pensilvânia existe a variante fundadora c.287-30A>G, e a c.199T>C é comum em europeus e nos amish do condado de Lancaster [2]. Os dados californianos mostram que a deficiência pode ser tão prevalente em nativos americanos quanto no norte da Europa [2, 8].

9.5 Lacunas de dados regionais

Não foram encontrados na literatura indexada dados populacionais de prevalência ao nascimento específicos da deficiência de MCAD resultantes de rastreio neonatal para o Brasil, para a maioria dos países da América Latina nem para a África subsariana; estas lacunas são declaradas em vez de extrapoladas. Para o subcontinente indiano existe apenas a estimativa genética referida na Tabela 9.1, e numa série de 21 doentes de um centro indiano a mortalidade global foi de 19%, com espectro de variantes próprio [86]. No Brasil, a genotipagem de c.985A>G em 1722 indivíduos encontrou 0,41% de heterozigotos (frequência alélica 0,0020) e nenhum homozigoto, o que é uma estimativa da frequência de portadores dessa variante numa amostra laboratorial e não uma prevalência da doença [88]; num rastreio seletivo de 7268 doentes com suspeita de erro inato, analisados por acilcarnitinas no Hospital de Clínicas de Porto Alegre entre 2008 e 2016, a deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenases foi o defeito da oxidação mais frequente e a deficiência de MCAD foi invulgarmente rara, dado que descreve uma série de referenciação e não a frequência populacional [89]. No nordeste do México, o programa estadual de rastreio publicou apenas a frequência agregada dos defeitos da oxidação dos ácidos gordos (1:10 693), sem discriminar a deficiência de MCAD [84]. No Brasil, a Lei n.º 14.154, de 26 de maio de 2021, prevê a ampliação faseada do teste do pezinho no Sistema Único de Saúde, incluindo na etapa 2 as doenças da β-oxidação dos ácidos gordos, mas não foram identificados dados publicados de prevalência resultantes dessa implementação [33]. Também não foram encontradas estimativas publicadas da frequência de c.985A>G na população cigana portuguesa em geral, apenas a proporção de doentes desta etnia [9].

9.6 Populações especiais

Os recém-nascidos em aleitamento materno exclusivo nas primeiras 72 horas, os partos em ambulatório e as altas precoces constituem os grupos de maior risco antes do resultado do rastreio [13, 18]. Os adultos nascidos antes da implementação do rastreio, sobretudo em países que o introduziram tardiamente, permanecem uma população em risco de primeira manifestação fatal, com o álcool e a cirurgia como desencadeantes [53]. As grávidas com deficiência de MCAD e as mulheres cujo estado é revelado pelo rastreio do filho exigem vigilância específica [2, 50].

9.7 Redes de referência e associações de doentes

Na União Europeia, a deficiência de MCAD integra a rede europeia de referência para doenças metabólicas hereditárias (MetabERN), no subgrupo de doenças dos hidratos de carbono, da oxidação dos ácidos gordos e dos corpos cetónicos (C-FAO), que reúne prestadores de cuidados de saúde designados pelos Estados-Membros participantes [22]. Entre as associações de doentes e famílias com informação específica contam-se o FOD Family Support Group, nos Estados Unidos, e a Metabolic Support UK, no Reino Unido; no Brasil, o Instituto Vidas Raras apoia doentes com doenças raras em geral [90–92]. As cartas de emergência personalizadas podem ser geradas em várias línguas no portal www.emergencyprotocol.net [93]. Num encontro internacional de 2023 entre famílias, doentes adultos e profissionais, houve concordância quanto à utilidade das cartas de emergência, mas discordância quanto à entrega de protocolos para dias de doença e ao uso de glucómetros domiciliários, o que evidencia variabilidade de práticas entre centros [94].

Em França, a organização dos cuidados assenta na Filière de santé G2M (doenças hereditárias do metabolismo), sediada no Hospital Necker-Enfants Malades (AP-HP, Paris), que mantém a lista atualizada dos centros de referência e de competência, os certificados de urgência para a deficiência de MCAD e para os defeitos de cadeia longa, uma «caixa de ferramentas MCAD» (lista de alimentos e fórmulas com MCT e algoritmo pós-rastreio) e a lista dos laboratórios que fazem estudos funcionais [10]. O seguimento é organizado por um centro de referência ou de competência, em articulação com o médico assistente e com o hospital da área de residência, e os doentes beneficiam de isenção do copagamento, com cobertura a 100% das despesas de saúde ligadas à doença, no regime de doença de longa duração ALD 17; a Caisse d'allocations familiales (CAF) e a Maison départementale des personnes handicapées (MDPH) podem conceder apoios complementares, com orientação de um assistente social [10]. Não existe em França uma associação de doentes específica dos defeitos da β-oxidação; o PNDS orienta as famílias para a associação No Myolyse (https://www.nomyolyse.com) e para a Alliance Maladies Rares (https://www.alliance-maladies-rares.org) [10]. O rastreio neonatal francês da deficiência de MCAD começou a 1 de dezembro de 2020, e a avaliação da HAS de 3 de fevereiro de 2020 recomendou alargá-lo à deficiência de LCHAD e à deficiência primária de carnitina [10].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Caso publicado 1 — apresentação neonatal com taquicardia ventricular (Bala e colaboradores, 2016)

Uma recém-nascida apresentou-se ao segundo dia de vida com má progressão alimentar e letargia. Ao exame estava hipotónica, com hipoglicemia de 1,8 mmol/L e amónia de 182 µmol/L. Apesar da correção destas alterações e de uma perfusão contínua de glicose a 4,5–6,2 mg/kg/min, desenvolveu convulsões tónico-clónicas generalizadas ao terceiro dia e dois episódios de taquicardia ventricular sem pulso, dos quais foi reanimada; morreu ao quinto dia, após um terceiro episódio [40]. O diagnóstico de deficiência de MCAD foi estabelecido, e os autores, ao reverem a literatura, identificaram este como o sexto relato de taquiarritmia ventricular na doença, cinco deles em neonatos, três dos quais com glicemia normal no momento da arritmia e sob glicose intravenosa há muitas horas [40].

Este caso ilustra três pontos clínicos. Primeiro, a janela de vulnerabilidade das primeiras 72 horas precede o resultado do rastreio, e a má alimentação com letargia num recém-nascido de termo deve levar à suspeita de erro inato da oxidação dos ácidos gordos [13, 18]. Segundo, o débito de glicose usado (4,5–6,2 mg/kg/min) foi inferior ao recomendado para suprimir a lipólise na suspeita de defeito da oxidação dos ácidos gordos (10–12 mg/kg/min) [2, 19]. Terceiro, as arritmias podem dever-se a toxicidade direta dos metabolitos e ocorrer com glicemia normal, o que justifica monitorização cardíaca contínua do recém-nascido descompensado [40].

10.2 Caso publicado 2 — apresentação no adulto com coma e arritmias graves (Feillet e colaboradores, 2003)

Um homem de 33 anos recorreu à urgência por cefaleias e vómitos. Pouco depois da admissão ficou sonolento e agitado, desenvolveu taquicardia ventricular e deterioração neurológica até uma pontuação de 6 na escala de coma de Glasgow. As análises revelaram alcalose respiratória, lactato de 8 mmol/L, amónia de 390 µmol/L e glicemia de 2,4 mmol/L. Seguiram-se taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular e fibrilhação ventricular com paragem cardíaca, revertida com sucesso; a tomografia computorizada cerebral mostrou edema cerebral, e na unidade de cuidados intensivos desenvolveu insuficiência renal e rabdomiólise [49]. As alterações metabólicas normalizaram em 48 horas com glicose intravenosa. Os ácidos orgânicos urinários e as acilcarnitinas plasmáticas foram compatíveis com deficiência de MCAD, e o estudo molecular revelou homozigotia para c.985A>G [49].

O caso demonstra que a homozigotia para a variante fundadora pode permanecer silenciosa durante três décadas e manifestar-se pela primeira vez com um quadro de risco de vida, e que, no adulto, a combinação de hiperamoniemia, hipoglicemia e arritmia ventricular sem causa cardíaca estrutural deve levar à colheita de acilcarnitinas e ácidos orgânicos [49, 53]. Após o diagnóstico de um adulto, o estudo dos irmãos e dos filhos é obrigatório, dada a ausência de correlação genótipo-fenótipo e a frequência de portadores na população [2].

10.3 Caso publicado 3 — cetoacidose neonatal grave antes do resultado do rastreio (Kamarus Jaman e colaboradores, 2026)

Um recém-nascido de termo em aleitamento materno exclusivo foi levado à urgência ao quarto dia por má alimentação e teve alta com apoio à amamentação; no quinto dia estava letárgico, com glicemia de 1,7 mmol/L, má perfusão, pH 6,9, excesso de bases de −31 mmol/L, lactato de 1,3 mmol/L e amónia de 140 µmol/L [52]. Foi intubado e, na unidade de cuidados intensivos pediátricos, desenvolveu taquicardia ventricular refratária com deterioração da função ventricular esquerda, que exigiu oxigenação por membrana extracorporal durante 3 dias [52]. Suspeitou-se inicialmente de acidúria orgânica ou de defeito da cetólise; os ácidos orgânicos urinários mostraram cetonúria maciça com acidúria dicarboxílica, suberilglicina e vestígios de hexanoilglicina, e as acilcarnitinas em sangue seco revelaram C8 de 8,4 µmol/L e C8/C10 de 6,2; o rastreio neonatal, colhido ao quinto dia como é regra no Reino Unido, foi também positivo, e o estudo molecular mostrou homozigotia c.985A>G [52]. A função cardíaca normalizou e não houve novas descompensações, mas a criança desenvolveu perturbação de tiques, convulsões controladas com levetiracetam e perturbação do espetro do autismo, frequentando o ensino regular aos 15 anos [52]. Um segundo recém-nascido, heterozigoto composto c.985A>G/c.1055A>G p.(Tyr352Cys), apresentou-se ao quarto dia com cetonemia de 6,5 mmol/L, pH 7,1 e glicemia de 2,6 mmol/L, e recuperou sem défices aparentes [52]. Os dados bioquímicos dos dois doentes estão na Tabela 1 do artigo original (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13456951/), que não tem figuras.

O caso mostra que a presença de cetonas — mesmo em quantidade grave — não exclui a deficiência de MCAD no período neonatal, e que, perante cetoacidose com lactato normal e hiperamoniemia moderada num recém-nascido amamentado, as acilcarnitinas devem ser pedidas de imediato, sem esperar pelo rastreio [18, 52]. Os próprios autores sublinham que este é um relato de dois doentes de um centro e que a apresentação é invulgar; não altera a definição clássica de hipoglicemia hipocetótica, alarga apenas o diagnóstico diferencial [52].

10.4 Comentário didático sobre o percurso atual pós-rastreio

Num sistema com rastreio, o percurso esperado de um recém-nascido homozigoto c.985A>G é a notificação de C8 e C8/C10 elevadas, contacto da família no próprio dia, consulta presencial com entrega do regime de emergência e carta de urgência, confirmação por acilcarnitinas plasmáticas, ácidos orgânicos e estudo molecular, e seguimento com prevenção do jejum por idade e intervenção precoce em cada doença intercorrente [2, 60]. A experiência australiana e alemã mostra que, neste percurso, as mortes ficam praticamente confinadas aos primeiros dias de vida, antes da notificação [13, 31].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

Antes do rastreio, entre 18% e 25% dos indivíduos morriam na primeira crise; nos Países Baixos, a apresentação aguda antes do diagnóstico teve mortalidade de 22% (25/114) e 21% (19/89) dos sobreviventes ficaram com incapacidades [2, 12, 44]. Na revisão de Wilcken, o risco de morte nas primeiras 72 horas era de cerca de 4%, com uma letalidade adicional de 5–7% nos primeiros seis anos e risco muito baixo depois disso em doentes não diagnosticados; após um episódio de encefalopatia, cerca de 7% dos sobreviventes apresentam défices neuropsicológicos [18, 76]. Em adultos que se apresentam agudamente, a mortalidade atinge 50% [53].

Com o rastreio, a mortalidade neonatal desceu para 0,6–2,4%: na Alemanha, 0,6% globalmente (6 de 968 casos) e cerca de 1,3% nos homozigotos c.985A>G, contra 2,4% na coorte australiana rastreada e 7,5% na não rastreada (Tabela 3 de Mütze e colaboradores, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9110443/table/Tab3/) [13]. Nos Países Baixos, 13 dos 189 recém-nascidos identificados tiveram sintomas neonatais e três morreram [58]. Após o diagnóstico e com boa gestão, o risco de morte é muito baixo em qualquer idade e o desenvolvimento é habitualmente normal nos tratados prospetivamente, sem diferenças cognitivas detetadas entre rastreados e não rastreados sobreviventes na avaliação neuropsicológica australiana [2, 31, 76]. A fadiga, as mialgias, a intolerância ao exercício e o excesso de peso são as queixas crónicas mais frequentes [44]. O PNDS francês considera que, uma vez feito o diagnóstico e mantido o tratamento, o prognóstico da deficiência de MCAD é excelente e sem complicações específicas a longo prazo, e situa a mortalidade do episódio inaugural não diagnosticado entre cerca de 10% e 25%, com sequelas neurológicas em 5–20% dos sobreviventes; nenhuma destas estimativas resulta de uma coorte francesa própria, sendo sínteses das coortes neerlandesa, norte-americana e alemã [10, 44]. O mesmo documento reconhece que há poucos estudos sobre a qualidade de vida nos defeitos da β-oxidação e que a frequência do seguimento é uma recomendação de peritos, a adaptar caso a caso [10].

11.2 Seguimento

Tabela 11.1 — Plano de seguimento

12. Resumo e Considerações Finais

A deficiência de MCAD é o defeito da oxidação mitocondrial dos ácidos gordos mais comum, causado por variantes bialélicas em ACADM, com a variante fundadora c.985A>G p.(Lys329Glu) predominante nas populações de origem norte-europeia e, em Portugal, na população cigana, responsável por uma das prevalências mais elevadas descritas [2, 9]. A fisiopatologia resulta da incapacidade de utilizar ácidos gordos de cadeia média quando o glicogénio se esgota, com hipoglicemia hipocetótica, acumulação de acilcarnitinas e ácidos dicarboxílicos de cadeia média, deficiência secundária de carnitina e risco de encefalopatia, arritmia e morte súbita, mesmo com glicemia normal [18, 40].

O rastreio neonatal por MS/MS, baseado na C8 e nas razões C8/C10 e C8/C2, tem sensibilidade e especificidade próximas de 100% e reduziu de forma documentada a mortalidade e os episódios graves; o risco residual concentra-se nas primeiras 72 horas, antes da notificação dos resultados, o que justifica colheita precoce, comunicação rápida, atenção à alimentação dos recém-nascidos amamentados e protocolos de autópsia metabólica na morte neonatal inesperada [13, 31, 58]. O tratamento assenta em regras simples (limites de jejum por idade, dieta normal sem MCT como fonte principal de gordura, ausência de álcool em excesso e de ácido acetilsalicílico) e num protocolo de emergência escrito, com glicose oral precoce e glicose intravenosa a 10% sem esperar pela hipoglicemia [2, 16]. A suplementação com carnitina continua controversa e as terapêuticas com fenilbutirato estão em investigação [39, 71]. A ausência de correlação genótipo-fenótipo exige que todos os indivíduos afetados, incluindo os de fenótipo bioquímico ligeiro e os adultos não diagnosticados identificados em estudos familiares, sejam tratados como estando em risco ao longo de toda a vida [2, 53].

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