Défices Combinados da Fosforilação Oxidativa (COXPD), incluindo COXPD11 (RMND1)

Classe OMIM PS609060 (COXPD1–COXPD60), com aprofundamento da doença mitocondrial relacionada com RMND1

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A designação «defeito combinado da fosforilação oxidativa tipo 11», por vezes atribuída a «genes MT-ND», corresponde a uma doença nuclear autossómica recessiva causada por variantes bialélicas em RMND1, e não a variantes dos genes mitocondriais MT-ND1–MT-ND6, que codificam subunidades do complexo I e causam défice isolado desse complexo, neuropatia ótica hereditária de Leber, encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios semelhantes a acidente vascular cerebral (MELAS) ou síndrome de Leigh de herança materna [1–3]. O artigo trata toda a série de défices combinados da fosforilação oxidativa (COXPD, combined oxidative phosphorylation deficiency) do catálogo OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) e aprofunda o COXPD11.

1. Introdução

1.1. Os defeitos da tradução mitocondrial como classe

A fosforilação oxidativa (OXPHOS) depende de cerca de 90 subunidades distribuídas por cinco complexos da membrana mitocondrial interna. Treze dessas subunidades são codificadas pelo genoma mitocondrial, um DNA circular de 16 569 pares de bases que contém ainda dois RNA ribossómicos e 22 RNA de transferência (tRNA), e são sintetizadas nos ribossomas próprios da mitocôndria; todas as restantes proteínas, incluindo as que transcrevem, processam e traduzem o mtDNA, são codificadas no núcleo [21, 28, 35]. Quando falha a maquinaria de expressão do mtDNA, todos os complexos que contêm subunidades de codificação mitocondrial (I, III, IV e V) ficam reduzidos ao mesmo tempo, enquanto o complexo II, inteiramente nuclear, é preservado. Este padrão bioquímico combinado é a assinatura da classe e explica o nome que o OMIM lhe atribuiu [21, 28].

Os primeiros tipos da série foram publicados em 2004: Coenen e colaboradores identificaram variantes no fator de alongamento G1 (GFM1) numa criança com hepatoencefalopatia e défice combinado, e Miller e colaboradores descreveram uma variante sem sentido na proteína ribossómica MRPS16 num recém-nascido com agenesia do corpo caloso e acidose láctica fatal [36, 37]. Seguiram-se os fatores de alongamento EFTs (TSFM) e EFTu (TUFM), a proteína ribossómica MRPS22 com doença antenatal e, a partir de 2011, a sequenciação do exoma acelerou a descoberta de aminoacil-tRNA sintetases mitocondriais, enzimas de modificação de tRNA, proteínas do mitorribossoma e fatores de transcrição [38–42]. Em outubro de 2026 a série fenotípica PS609060 do OMIM tinha 60 números atribuídos, o último dos quais (COXPD60, MRPL49) publicado em 2025 [7, 43].

1.2. Nomenclatura e classificações em vigor

A numeração COXPD do OMIM segue a ordem cronológica de descoberta e não agrupa os tipos por fenótipo nem por mecanismo; inclui sobretudo defeitos da tradução, mas também defeitos de transcrição (POLRMT, TEFM), de biogénese de centros ferro-enxofre (LYRM4, NFS1), de importação proteica (TIMM22), de síntese de cardiolipina (TAMM41, CRLS1), de dinâmica mitocondrial (MIEF2) e de função ainda mal definida (C1QBP, C2orf69) [7, 28]. O COXPD26 deixou de ter esse nome no OMIM e passou a designar-se neuropatia periférica com espasticidade variável, intolerância ao esforço e atraso do desenvolvimento (PNSED, TRMT5) [7, 44]. Em 2017 as fichas OMIM assinalavam vários tipos como provisórios (relação gene–fenótipo com «?»), estatuto que se mantém nos tipos sustentados por um único doente ou família, como o COXPD29, COXPD43, COXPD45, COXPD46, COXPD47, COXPD49 e COXPD50 [7, 23].

Coexistem três classificações úteis. A do OMIM é numérica (COXPD1 a COXPD60). A da Orphanet coloca as entidades no grupo ORPHA:35696, «doença mitocondrial por defeito da síntese proteica mitocondrial», que inclui também entidades sem número COXPD (síndrome de Perrault, miopatia mitocondrial com anemia sideroblástica (MLASA), leucoencefalopatia com envolvimento do tronco cerebral e da medula espinhal e lactato elevado por DARS2 (LBSL), hipoplasia pontocerebelosa tipo 6 por RARS2, síndrome de hiperuricemia, hipertensão pulmonar, insuficiência renal e alcalose (HUPRA) por SARS2, insuficiência hepática infantil por TRMU); os tipos de número alto não têm, na sua maioria, entrada própria [8]. A terceira é funcional e está implícita no painel de genes nucleares recomendado pelas diretrizes britânicas de testes genéticos (fatores de tradução, proteínas ribossómicas, aminoacil-tRNA sintetases, processamento e modificação do RNA, processamento proteico, membrana e dinâmica, cofatores) [28, 29].

A síndrome de Perrault, definida em 1951 como hipoacusia neurossensorial bilateral com disfunção ovárica em mulheres 46,XX, cruza-se com esta classe: Pierce e colaboradores propuseram em 2010 o tipo 1 (hipoacusia e disfunção ovárica) e o tipo 2 (o mesmo com atraso do desenvolvimento, ataxia ou neuropatia), e entre os 12 genes atualmente reconhecidos estão RMND1 (forma alélica do COXPD11) e PRORP (COXPD54), além de MRPL49, que deu nome ao COXPD60 [15, 43]. O caso de 61 anos publicado em 2023 levou os autores a questionar a utilidade das classificações por epónimo quando o mesmo genótipo produz uma doença multissistémica letal na infância ou um quadro de Perrault com doença renal na idade adulta [26].

1.3. História do COXPD11

Em 2008, Ferreiro-Barros e colaboradores descreveram um lactente de pais sauditas consanguíneos com encefaloneuromiopatia neonatal grave, fasciculações da língua, pés equinos, hipotonia arrefléxica, acidose láctica no sangue e no líquido cefalorraquidiano (LCR) e défice de citocromo c oxidase, falecido aos 18 meses; a fusão das células do doente com células de núcleo normal corrigia o defeito, o que o situava no genoma nuclear [1]. Em 2012, dois artigos consecutivos no American Journal of Human Genetics identificaram o gene: Garcia-Diaz e colaboradores, por mapeamento de homozigotia nessa família saudita, encontraram a variante de splicing c.504+1G>A em homozigotia; Janer e colaboradores, por exoma numa família consanguínea com encefalopatia, acidose láctica e crises intratáveis, encontraram c.1250G>A p.(Arg417Gln) em homozigotia e demonstraram que a RMND1 forma um complexo de cerca de 240 kDa necessário à tradução mitocondrial [2, 3].

Em 2014, um estudo de exoma em 53 doentes com défices múltiplos da cadeia respiratória identificou cinco crianças de famílias britânicas de origem paquistanesa com a mesma variante em homozigotia, com efeito fundador demonstrado por haplótipo [1, 42]. Janer e colaboradores (2015) e Ravn e colaboradores (2016) acrescentaram a insuficiência renal de início infantil, a surdez e a sobrevivência mais longa de alguns doentes [48, 49]. A coorte internacional de Ng e colaboradores (2016), com 32 doentes, mostrou que a doença renal era mais frequente do que as convulsões e que se associava a maior sobrevivência [12]. Seguiram-se a descrição do mimetismo radiológico da infeção congénita por citomegalovírus (CMV) em 2017, do fenótipo de Perrault com doença renal em 2018 (com coautoria do Hospital de Dona Estefânia, em Lisboa) e em 2020, do mecanismo de hipoaldosteronismo hiporreninémico em 2024, do fenótipo pré-natal semelhante à disgenesia tubular renal em 2025 e da primeira revisão sistemática do transplante renal e do primeiro modelo murino em 2026 [6, 27, 30, 50–53].

1.4. Definições das entidades do âmbito

O COXPD11 define-se como a doença causada por variantes bialélicas patogénicas em RMND1, com espetro que vai da encefalomiopatia neonatal fatal com acidose láctica, hipotonia grave, arreflexia e insuficiência respiratória até formas com hipotonia central, atraso do desenvolvimento, surdez neurossensorial congénita e doença renal [4]. O OMIM acrescenta que a forma mais comum leva à morte até aos 3 anos, mas que existem formas mais tardias, sem atingimento neurológico e com sobrevivência na idade adulta, e que algumas mulheres têm o fenótipo de síndrome de Perrault [1]. Cada COXPD numerado é a doença causada por variantes patogénicas no gene correspondente da série PS609060, com défice de vários complexos da cadeia respiratória; vários genes têm doenças alélicas com nomes próprios fora da série (por exemplo, leucoencefalopatia com insuficiência ovárica por AARS2, paraplegia espástica 77 por FARS2, ataxia espástica 3 por MARS2), descritas na secção 2 [17, 18, 23].

1.5. Série completa COXPD1–COXPD60

A tabela reúne os 60 tipos com o número MIM do fenótipo, o gene e a citobanda, a herança, o código Orphanet quando existe entrada própria no grupo ORPHA:35696 ou no registo da entidade, os traços distintivos anotados e o artigo fundador. A abordagem geral das doenças mitocondriais, as encefalomiopatias mitocondriais de início precoce e as síndromes de depleção e de deleções múltiplas do mtDNA, incluindo POLG, entram no diferencial.

Os códigos Orphanet assinalados com travessão correspondem a tipos sem entrada própria no grupo ORPHA:35696 à data da consulta; a citobanda de MRPL49 foi confirmada na entrada OMIM do COXPD60, porque a ligação OMIM–gene do NCBI ainda não existia [8, 23, 120].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Bases bioquímicas: porque o défice é combinado

A cadeia respiratória oxida o NADH e o FADH2 com oxigénio; os complexos I, III e IV bombeiam protões e criam o gradiente que a ATP sintase (complexo V) usa para produzir ATP [28]. O complexo I tem 44 subunidades, sete delas codificadas no mtDNA; o complexo III tem 11 subunidades, uma mitocondrial (citocromo b); o complexo IV tem 14, três mitocondriais; o complexo V tem 16, duas mitocondriais (ATP6 e ATP8); o complexo II tem quatro subunidades, todas nucleares [21, 28]. A tradução das 13 proteínas codificadas no mtDNA exige mais de 200 componentes nucleares (proteínas ribossómicas, aminoacil-tRNA sintetases, enzimas de modificação de tRNA e rRNA, fatores de iniciação, alongamento e terminação), além dos rRNA e tRNA do próprio mtDNA [28]. Um defeito em qualquer destes componentes reduz em simultâneo os complexos I, III, IV e V e poupa o complexo II, o mesmo padrão observado nas variantes patogénicas dos tRNA e rRNA do mtDNA [28].

A perda total de OXPHOS não é compatível com doença sistémica humana: há sempre função residual, variável entre tecidos, o que explica a especificidade tecidular (rim, coração, fígado, cóclea, cérebro) e a possibilidade de resultados enzimáticos normais num tecido pouco atingido [28]. A glicólise anaeróbia, cerca de 20 vezes menos eficiente, gera lactato; o piruvato acumulado é transaminado em alanina, e lactato, piruvato e alanina elevados nos líquidos biológicos são típicos, mas não específicos [28]. Todas as aminoacil-tRNA sintetases mitocondriais (genes XARS2) são nucleares e de herança AR, e cada uma tem um padrão de órgão próprio, apesar de catalisarem a mesma reação para aminoácidos diferentes [45].

2.2. O gene RMND1 e a proteína

RMND1 (required for meiotic nuclear division 1 homolog; antigo C6orf96) situa-se em 6q25.1, tem 12 exões segundo a descrição inicial (11 codificantes na análise de Ng e colaboradores) e três isoformas de splicing; o transcrito de referência MANE Select é NM_017909.4 (ENST00000444024.3), com proteína NP_060379.2 de 449 aminoácidos [9, 10, 12]. A proteína tem um sinal de localização mitocondrial N-terminal de 33 aminoácidos, um domínio DUF155 da família conservada sif2, uma região coiled-coil, um domínio transmembranar C-terminal e uma cauda curta; é uma proteína integral da membrana interna conservada das leveduras ao ser humano, e forma um complexo homopolimérico de cerca de 240 kDa [3, 5, 9].

Janer e colaboradores mostraram em 2015 que a RMND1 se concentra em focos da rede mitocondrial justapostos aos grânulos de RNA, onde os transcritos primários do mtDNA são processados e onde decorre a biogénese do ribossoma; a hipótese aceite é que funciona como âncora ou estabilizador do mitorribossoma junto aos locais de maturação do mRNA, acoplando o processamento pós-transcricional à tradução [12, 48]. A sua falta reduz as subunidades do mitorribossoma e a síntese das proteínas codificadas no mtDNA; o silenciamento por RNA de interferência em células HeLa reduz o conteúdo dos complexos I e IV e a síntese proteica mitocondrial, e a expressão do cDNA normal corrige o defeito nas células dos doentes, o que estabelece um mecanismo de perda de função [2, 9]. No modelo murino homozigoto Rmnd1 N238S, publicado em outubro de 2026, os animais têm défice de crescimento, mortalidade prematura e defeitos de montagem e de atividade da OXPHOS dependentes do tecido; a proteómica cardíaca mostra remodelação metabólica e alteração da abundância de proteínas mitorribossómicas e de fatores de maturação do mitorribossoma, sem alteração grosseira da distribuição das subunidades no gradiente de sacarose, o que aponta para uma perturbação das fases tardias da montagem da subunidade grande [53].

O número de cópias do mtDNA no músculo foi normal em seis doentes e aumentado em dois na coorte de 2016, o que distingue o COXPD11 das doenças de manutenção do mtDNA (TWNK, RRM2B, TK2), em que o número de cópias está reduzido ou há deleções múltiplas [12].

2.3. Mecanismo da doença renal: hipoaldosteronismo hiporreninémico

A hiponatremia e a hipercaliemia persistentes da doença RMND1 foram durante anos interpretadas como pseudo-hipoaldosteronismo tipo 1 (insensibilidade tubular à aldosterona). Kömhoff e colaboradores mediram em três doentes de duas famílias uma atividade de renina e uma aldosterona plasmáticas muito baixas com sensibilidade à aldosterona preservada, e a perfusão de angiotensina II aumentou a aldosterona num dos doentes; o distúrbio é, portanto, um hipoaldosteronismo hiporreninémico, corrigível com mineralocorticoide [27]. A forma pré-natal descrita em 2025, com anúria fetal e hiporreninismo semelhantes aos da disgenesia tubular renal sem variantes nos genes do sistema renina-angiotensina, reforça a ligação entre a disfunção da RMND1 e a produção de renina [52]. As biópsias mostram nefrite tubulointersticial crónica com atrofia tubular, fibrose e inflamação intersticial, sem doença glomerular relevante, e mitocôndrias abundantes, pleomórficas e com cristas anómalas no epitélio tubular [5, 27, 121].

2.4. Espetro de variantes de RMND1

As variantes foram normalizadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE Select e cruzadas com o ClinVar em 29 de outubro de 2026 [10, 122]. As publicações antigas usaram NM_017909.2 (Ng 2016, Gupta 2016) ou NM_017909.3 (Rioux 2023, Du 2024); a numeração c. das variantes listadas não muda entre versões [12, 26, 123].

Em 2016, a c.713A>G tinha 21 alelos em 120 626 no ExAC e 5 em 12 982 no ESP6500; a c.1349G>C, 2 em 121 222; a c.1250G>A, 1 em 119 954 [12]. Em 2023, a frequência alélica máxima da c.713A>G na população geral era de 0,04% [26]. Não se descreveram formas dominantes; os pais heterozigotos são saudáveis [12].

2.5. Correlações genótipo–fenótipo no COXPD11

Na coorte de 2016, os três homozigotos c.713A>G e os dois heterozigotos compostos c.713A>G/c.1250G>A estavam vivos com mais de 6 anos; os quatro homozigotos c.1250G>A e os cinco homozigotos c.504+1G>A morreram no primeiro ano; os homozigotos c.1349G>C tiveram evolução variável (três mortes antes dos 12 meses, sobrevivência superior a 6 anos no mais velho), e a bradicardia ou o bloqueio cardíaco só ocorreram neste genótipo (sete de nove doentes, dois com estimulação cardíaca de emergência e um com pacemaker definitivo) [12]. A revisão de 49 doentes publicada em 2024 confirmou estes padrões com testes estatísticos: a mortalidade foi de 20% (5/25) com pelo menos um alelo c.713A>G contra 75% (18/24) sem ele (p<0,001), nula nos seis homozigotos c.713A>G e de 82% (9/11) nos homozigotos c.1349G>C, nos quais o envolvimento cardíaco foi de 90% [22].

Os autores interpretam a menor mortalidade associada à c.713A>G como efeito de um alelo hipomórfico; o número pequeno de doentes, a heterogeneidade dos relatos e a possibilidade de viés de publicação limitam estas associações [12, 22].

2.6. Variantes de outros genes da classe

No FARS2, todas as grandes deleções, variantes de splicing e sem sentido estão em heterozigotia composta com uma variante missense, o que sugere que a perda completa da enzima não é compatível com a vida; as formas infantil e tardia não partilham genótipos [18]. No AARS2, as variantes do domínio de edição (como p.Arg592Trp) associam-se à cardiomiopatia infantil e as do domínio de aminoacilação (resíduos 24–477) à leucoencefalopatia com insuficiência ovárica [17]. No TSFM, a mesma variante homozigótica p.Arg333Trp produziu encefalomiopatia num doente e cardiomiopatia hipertrófica noutro, o que sugere modificadores da tradução mitocondrial [23, 38]. No MRPL39, dois doentes com doença letal partilhavam uma variante intrónica profunda que cria um exão críptico, invisível ao exoma convencional [119].

2.7. Herança e doenças alélicas

O COXPD11 e quase todos os tipos da série são AR; a homozigotia aparente pode resultar de uma deleção não detetada pela sequenciação ou de isodissomia uniparental, já descrita no COXPD44 [15, 19]. O COXPD6 é ligado ao X: apesar de a proteína atuar na mitocôndria, AIFM1 é um gene nuclear do cromossoma X, com doença em homens e fenótipo em regra ausente ou ligeiro nas mulheres, e não tem herança materna [23, 28]. A ausência de fenótipo nas heterozigóticas não é, porém, uma regra: está descrita uma menina com encefalomiopatia mitocondrial e cardiomiopatia por variante heterozigótica de novo de AIFM1 com inativação do X enviesada [127]. O COXPD55 tem variantes recessivas e dominantes em POLRMT no mesmo artigo fundador, e o OMIM regista ambos os padrões [13, 128]. O COXPD58 está anotado como AD no HPO, mas o artigo fundador descreve variantes bialélicas em TEFM com pais saudáveis e segregação recessiva; o OMIM regista-o como AR, que é a herança a considerar [11, 14, 129].

Os genes de aminoacil-tRNA sintetases citosólicas ou de dupla localização (KARS1, GARS1, AARS1, HARS1, MARS1, YARS1) causam sobretudo neuropatias periféricas; QARS1 e LARS1 causam quadros (encefalopatia epilética, insuficiência hepática aguda do lactente) que podem ser confundidos com doença mitocondrial primária [28].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. COXPD11: três apresentações num contínuo

As descrições publicadas de doença RMND1 distribuem-se ao longo de um contínuo de gravidade. No extremo grave está a encefaloneuromiopatia neonatal das famílias fundadoras: recém-nascidos arreativos, com necessidade de ventilação, hipotonia profunda com hiporreflexia ou arreflexia, fasciculações da língua, pés equinos, mioclonias, acidose láctica e morte no primeiro ano, por vezes com um nado-morto na fratria [1–3, 125]. No centro está a doença multissistémica de início no primeiro ano, com surdez neurossensorial, hipotonia, atraso do desenvolvimento, acidose láctica e doença renal progressiva, que constitui a maioria da coorte de 2016 [12]. No extremo ligeiro estão as mulheres com hipoacusia, insuficiência ovárica primária e doença renal crónica, sem envolvimento neurológico ou com dificuldades de aprendizagem ligeiras, diagnosticadas entre a adolescência e os 61 anos [6, 26, 51, 133].

3.2. A coorte internacional de 2016

Ng e colaboradores reuniram 14 doentes novos de 11 genealogias e 18 publicados, num total de 32 doentes de 21 genealogias (relação masculino:feminino 12:20), seguidos em centros do Reino Unido, Irlanda, Itália, Dinamarca, Espanha, República Checa e Estados Unidos, incluindo famílias de origem paquistanesa, bangladeshiana, sudanesa e saudita [12]. A idade mediana de início foi de 29 dias (intervalo do nascimento aos 1,5 anos); todos os doentes iniciaram a doença antes dos 2 anos [12].

Fonte: Ng et al. 2016, Tabela 2 [12].

Período pré-natal e neonatal. Houve oligoâmnio em cinco gestações, polihidrâmnio numa e RCIU em duas; oito recém-nascidos precisaram de reanimação respiratória e um feto morreu às 34 semanas [12]. Na revisão de 2024, 39% dos partos foram pré-termo (11/28) e 39% dos doentes iniciaram sintomas no período neonatal, 43% entre o primeiro e o décimo segundo mês e 18% depois do primeiro ano [22].

Sistema nervoso. A hipotonia central foi a regra, seguida em cinco doentes de hipertonia ou espasticidade periférica; houve atraso global em 75%, convulsões em 44% (incluindo convulsões febris, espasmos infantis e uma epilepsia generalizada com mioclonias) e microcefalia em 41% [12]. A ressonância magnética (RM) ou a tomografia computorizada foram anómalas em 17 de 22 doentes: alterações da substância branca em 14 (quatro com quistos lobares), calcificação dos gânglios da base em três e um enfarte parietotemporal; o tronco cerebral não estava atingido [12]. Num doente, a RM aos 6 meses mostrou atraso de mielinização com gânglios normais e, aos 2 anos, melhoria da substância branca com novas lesões simétricas dos gânglios da base [12]. Ulrick e colaboradores descreveram em 10 de 12 doentes a associação de edema temporal com evolução quística, pontas temporais alargadas e alterações multifocais da substância branca subcortical, um padrão que imita a infeção congénita por CMV, a síndrome de Aicardi-Goutières e o défice de RNASET2 [50]. A calcificação periventricular, com pterinas anómalas e pele seca espessada, foi descrita numa família sudanesa homozigota para c.1250G>A [125]. O défice cognitivo varia entre as poucas palavras aos 9 anos e a escolaridade com apoio; uma doente belga com dificuldades de aprendizagem formou-se como contabilista [1, 12].

Audição. A hipoacusia neurossensorial bilateral é o achado mais constante (72% na coorte de 2016; 93% na revisão de 2024) e foi muitas vezes detetada no rastreio auditivo neonatal; próteses e implantes cocleares deram alguma melhoria da linguagem [12, 22]. Na forma adulta, a perda começa na infância e progride ao longo de décadas até ao grau grave ou profundo [6, 26]. A ausência de surdez foi registada numa lactente indiana homozigota para a variante sul-asiática [124].

Rim. O envolvimento renal ocorreu em 21 de 32 doentes (66%): doença renal crónica (DRC) de estádios variados em 17, hipertensão em 15, hiponatremia e hipercaliemia persistentes sugestivas de acidose tubular renal (ATR) tipo 4 em 13, rins displásicos ou hipoplásicos em oito, anemia normocítica em nove e hiperuricemia com hipouricosúria em três; 12 doentes chegaram à doença renal terminal, fatal em sete, e quatro fizeram diálise seguida de transplante [12]. Na revisão de 2024 o envolvimento renal atingiu 81% (39/48) e a hipertensão 73% (24/33) [22]. No agregado da literatura até 2019, a disfunção renal surgiu em 31 de 43 doentes, a ATR em 15 de 44 e a doença renal terminal em 16 de 40; o início variou dos 2 meses aos 6 anos [5]. A doença renal clinicamente relevante surge em 5–19% das doenças mitocondriais em geral, o que torna o rim uma pista para o RMND1 [5]. O sedimento urinário inicial é habitualmente normal, sem proteinúria nem glicosúria, embora tenham sido descritas proteinúria e síndrome nefrótica (30% dos transplantados) [27, 30]. Na série de transplantados, a apresentação renal foi uma ATR tipo 4 (com ou sem hipertensão) em 40%, uma DRC em 30% e uma falência renal em 20%, com intervalo mediano de 6 anos entre a primeira manifestação renal e a falência renal e idade mediana de 10,5 anos na falência [30].

Coração. Houve cardiomiopatia hipertrófica ou hipertrofia ventricular esquerda em quatro doentes, cardiomiopatia dilatada em um, comunicação interventricular pequena em um e canal arterial persistente com hipertensão pulmonar em um; a bradicardia por bloqueio auriculoventricular, com frequência de 39 batimentos por minuto num traçado publicado, ocorreu em sete dos nove homozigotos c.1349G>C [12]. Na revisão de 2024 o envolvimento cardíaco atingiu 53% (18/34), as arritmias 16% (8/49) e a mortalidade foi de 61% nos doentes com envolvimento cardíaco contra 25% nos restantes (p=0,034) [22]. Uma criança britânica desenvolveu aos 10 anos uma cardiomiopatia dilatada com fração de ejeção de 35% durante uma gastroenterite, o que impediu o transplante renal [121]. A cardiomiopatia hipertrófica foi detetada no primeiro dia de vida numa recém-nascida turca, depois de um rastreio por oximetria de pulso com diferença superior a 2% entre extremidades [22].

Metabolismo. A acidemia láctica variou entre 2,2 e 29 mmol/L em 20 doentes (63%); o lactato no LCR, medido em sete, esteve entre 1,5 e 5,9 mmol/L e foi em geral inferior ao sérico; duas irmãs tinham acidose metabólica com lactato normal [12]. Uma doente indiana tinha hiperaldosteronismo e intervalo QT longo, achados que contrastam com o padrão hiporreninémico das outras séries [27, 124].

Aparelho digestivo, pele e esqueleto. Quinze doentes precisaram de alimentação entérica, dois tiveram pancreatite recorrente e um prematuro uma enterocolite necrosante; houve pés equinos bilaterais em quatro, hipertricose, lesões hipopigmentadas, cutis marmorata sugestiva de disautonomia e pili torti em duas irmãs [12].

Gónadas e endocrinologia. A insuficiência ovárica primária, com amenorreia primária ou oligomenorreia, gónadas em fita ou ovários pequenos e gonadotrofinas elevadas, foi descrita em pelo menos cinco doentes publicados até 2023 (a rapariga de 16 anos de 2018, as duas irmãs polacas, a doente belga e a doente de 61 anos), e a revisão de 2024 registou-a em 3 de 49 doentes; a rapariga descrita em 2018, com coautoria do Hospital de Dona Estefânia, tinha também baixa estatura, défice de hormona de crescimento e ATR distal, e a elevação da paratormona foi registada em 14% dos doentes revistos [1, 6, 22, 26, 133]. Os ovários pequenos encontrados na autópsia de uma doente neerlandesa sugerem que o envolvimento gonádico é mais frequente do que o registado em doentes falecidos antes da puberdade [27].

Sangue e outros. A anemia normocítica acompanha a DRC; uma mulher de 61 anos desenvolveu leucopenia com alterações mielodisplásicas e sideroblastos em anel, ectasia da aorta ascendente, osteoporose e dez carcinomas cutâneos entre os 55 e os 61 anos [12, 26]. Kömhoff e colaboradores descreveram tromboses arteriais (artéria do enxerto renal, artéria ilíaca, artéria vertebral) em duas irmãs, com estudo de trombofilia normal; os autores admitem um segundo defeito hereditário não identificado [27].

3.3. Revisão de 49 doentes (2024)

Fonte: Bayrak et al. 2024, Tabela 2; os denominadores variam porque muitos relatos não descrevem todos os sistemas [22].

Na mesma revisão, os doentes com envolvimento renal tiveram menos microcefalia (45% contra 100%; p=0,046), menos convulsões (37% contra 100%; p=0,005), mais hipertensão (80% contra 0%; p=0,015) e menor mortalidade (36% contra 89%; p=0,007); o envolvimento cardíaco associou-se a mais hipertensão (93% contra 50%) e a maior mortalidade [22].

3.4. Sobrevivência e o efeito aparente da doença renal

Na coorte de 2016 morreram 20 de 32 doentes, nove antes de 1 ano. A sobrevivência mediana foi de 6,0 anos com envolvimento renal (intervalo de confiança a 95%, IC 95%: 2,8–9,2) e de 8 meses sem ele (IC 95%: do nascimento a 1,4 anos; log-rank p=0,009); na análise multivariada de Cox (n=27; seguimento mediano 3,4 anos), a doença renal (p=0,017) e o início mais tardio (p=0,028) associaram-se a maior sobrevivência, ao contrário das convulsões, da hipotonia e do sexo [12]. Shayota e colaboradores propuseram uma leitura alternativa: os doentes mais graves morrem antes de terem tempo de desenvolver doença renal, um viés de sobrevivência que pode explicar parte da associação [5]. Os dados da forma adulta mostram que a frase frequentemente citada de que os doentes raramente vivem além dos 10 anos não se aplica a todo o espetro [26].

3.5. Forma de Perrault com doença renal

As irmãs polacas descritas em 2020 (44 e 36 anos), heterozigotas compostas c.583G>A/c.818A>C, tiveram hipoacusia desde os 3–4 anos, com implantes cocleares bilaterais aos 34–36 anos na probanda, hipogonadismo hipergonadotrófico com infertilidade (oligomenorreia numa, amenorreia primária com disgenesia gonádica 46,XX na outra), hipertensão e DRC estádio G3 A1 a partir dos 31–33 anos, com perda anual da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de 0,45 e 0,66 mL/min, estatura normal, exame neurológico normal e escolaridade superior [6]. A doente belga de 17 anos homozigota para c.713A>G tinha encefalopatia da substância branca, hipoacusia, insuficiência renal e insuficiência ovárica primária [133]. A rapariga de 14 anos de Cincinnati, também homozigota para c.713A>G, teve hipoacusia moderada a profunda aos 20 meses com implantes aos 3 anos, emergência hipertensiva com DRC aos 14 anos, ausência de desenvolvimento pubertário, microcefalia e hipertrofia ventricular esquerda com dilatação da raiz da aorta; a coexistência de uma variante de novo em PLN pode explicar parte do quadro cardíaco [123]. O GeneReviews contabiliza seis doentes com síndrome de Perrault por RMND1, cerca de 4% dos casos de Perrault com causa genética conhecida [15].

3.6. Forma pré-natal

Em 2025 foram descritos dois casos fetais de doença renal grave com anúria persistente e oligoâmnio, semelhantes à disgenesia tubular renal por hiporreninismo, sem variantes em AGT, REN, ACE ou AGTR1: um identificado por genoma, com redução grave das subunidades dos complexos I e IV, e outro por painel mitocondrial numa família consanguínea com mortes fetais recorrentes [52].

3.7. Outros tipos com descrição clínica sistematizada

COXPD8 (AARS2). Cerca de 60 doentes com dois fenótipos. A cardiomiopatia de início infantil (n=18) tem cardiomiopatia hipertrófica em 83%, hipotonia em 72%, hipoplasia pulmonar em 44% e hidropisia não imune em 11%, com acidose láctica em 83% dos testados; todos precisam de cuidados intensivos precoces, a idade média à morte é de 2,1 meses e o sobrevivente mais velho morreu aos 11 meses [17]. A forma neurodegenerativa (leucoencefalopatia com insuficiência ovárica, n=48) inicia-se da infância à idade adulta com doença do movimento (71%), declínio cognitivo de tipo frontal (67%), espasticidade (64%), insuficiência ovárica em 84% das mulheres, sobretudo na terceira e quarta décadas, e manifestações psiquiátricas (46%); a RM mostra lesões progressivas da substância branca periventricular e profunda e dos feixes piramidais, e a incapacidade grave instala-se 5 a 10 anos após o diagnóstico [17].

COXPD14 e SPG77 (FARS2). Em 37 doentes de 25 famílias, 70% tinham a forma infantil: início entre o nascimento e os 6 meses (mediana de 35 dias), crises em 24 de 25 com evolução rápida para epilepsia refratária e estado de mal, atraso em todos, microcefalia pós-natal em 14 de 18, transaminases elevadas em 14 de 19, GGT elevada em todos os testados (até 1700 U/L), acidose láctica em 21 de 22; 15 de 23 morreram entre os 2 dias e os 15 anos (mediana de 4 meses) [18]. A forma tardia (30%) começa entre os 6 meses e os 5 anos com paraplegia espástica pura ou complicada; os 11 doentes estavam vivos entre os 5,5 e os 41 anos, cinco com cognição normal, e alguns tinham sido diagnosticados como paralisia cerebral [18].

COXPD44 (FASTKD2). Em 19 doentes de 15 famílias, o início variou dos 6 meses aos 42 anos (13 na primeira década); a regressão foi desencadeada por febre ou crises em 11 de 18, houve convulsões em 13 de 19 (estado de mal em seis, um com estado de mal refratário de início recente aos 14 anos), encefalomiopatia crónica em 13, doença do movimento em nove, atrofia ótica em seis, episódios semelhantes a acidente vascular cerebral (AVC) em quatro, cardiomiopatia hipertrófica em três e DRC em três; a neuroimagem foi anómala em 16 de 18, com padrão de síndrome de Leigh [19]. Algumas formas de início adulto apresentam-se com cardiomiopatia e DRC sem doença neurológica [19].

Outros tipos com coortes. No COXPD10 (MTO1), numa revisão de 35 doentes, a acidose láctica e a cardiomiopatia hipertrófica estavam presentes na apresentação em 62% e 44% e ao longo da doença em 100% e 79% [23]. No COXPD15 (MTFMT), numa coorte de 38 doentes, a idade mediana de apresentação foi de 14 meses (até 17 anos), com lesões simétricas dos gânglios da base em cerca de 62% e leucoencefalopatia em 55%, e há sobrevivência até à idade adulta [20, 23]. No COXPD20 (VARS2), 12 de 13 doentes tiveram encefalomiopatia e cardiomiopatia desde o nascimento; no COXPD21 (TARS2), 17 de 18 tiveram atraso moderado a grave, com regressão desencadeada por intercorrências em oito [23]. O COXPD33 (C1QBP) depende da idade: cardiomiopatia multissistémica no lactente, miopatia com oftalmoplegia externa progressiva no adulto [23, 91]. O COXPD58 (TEFM) inclui uma miopatia com defeito da transmissão neuromuscular e o COXPD60 (MRPL49) vai da síndrome de Perrault à leucodistrofia grave [14, 43].

3.8. Tipos COXPD como causa de síndrome de Leigh

Fonte: GeneReviews Nuclear Gene-Encoded Leigh Syndrome Spectrum Overview, Tabela 2b (atualização de 2025) [20]. No espetro de Leigh nuclear, cerca de 75% dos doentes apresentam-se nos primeiros 24 meses, alguns in utero, e até metade morre até aos 3 anos [20].

3.9. Síndrome de Perrault em geral

A hipoacusia neurossensorial da síndrome de Perrault vai da forma profunda pré-lingual, detetável no rastreio neonatal, à forma moderada da primeira infância, com elevação inicial dos limiares a 4–8 kHz e progressão para 70–100 dB HL; os ouvidos internos são estruturalmente normais na maioria, com hipoplasia do nervo coclear em até 10% [15]. Nas mulheres, o espetro ovárico vai da disgenesia com amenorreia primária à insuficiência ovárica prematura (cessação da menstruação antes dos 40 anos); nos homens a fertilidade é em geral normal, mas há relatos de azoospermia e subvirilização [15].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar de um COXPD

A suspeita clássica de doença mitocondrial surge em três cenários: uma síndrome reconhecível (Leigh, Alpers, Perrault, LTBL), um quadro progressivo que atinge dois ou mais órgãos sem relação embriológica, ou uma acidose láctica ou outro marcador (neuroimagem característica, ácido 3-metilglutacónico, fibras rasgadas vermelhas) [28]. A sequenciação de nova geração tornou frequente o diagnóstico com baixa suspeita prévia, e uma história familiar de três gerações com apenas irmãos afetados ou consanguinidade aponta para herança AR [21, 28].

4.2. Pistas específicas para o COXPD11

A combinação de surdez neurossensorial congénita, hipotonia e atraso do desenvolvimento com doença renal deve fazer pensar em RMND1; a hiponatremia com hipercaliemia e hipertensão num lactente rotulado de pseudo-hipoaldosteronismo tipo 1 é uma pista forte, porque três dos quatro doentes de uma série americana e mais um de outra foram inicialmente assim classificados [5, 12]. São também pistas o oligoâmnio, a acidose mista metabólica e láctica, a hipertensão arterial precoce e a imagem de quistos temporais que levou ao diagnóstico erróneo de infeção congénita por CMV [12, 50]. Em crianças de origem sul-asiática, a bradicardia por bloqueio auriculoventricular reforça a suspeita da variante fundadora [12]. Numa mulher com hipoacusia e insuficiência ovárica 46,XX, a DRC sem causa ou a creatina cinase elevada orientam para o RMND1 em vez das causas clássicas de síndrome de Perrault [6, 26].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

Nos doentes com diagnóstico conhecido, são sinais de urgência a febre, os vómitos ou a diarreia com intolerância alimentar, a alteração da consciência, a irritabilidade, a hipotonia ou distonia de novo, os défices focais súbitos e as crises prolongadas, porque o catabolismo precipita descompensações metabólicas, episódios semelhantes a AVC e regressão [19, 20]. A hipotensão refratária a vasopressores, a hipercaliemia e a hiponatremia recorrentes devem levar à avaliação da função tubular e suprarrenal, e o lactato pode subir ao reintroduzir a alimentação ou retirar a ventilação [134]. Na doença RMND1, o edema, o ritmo de galope e a dispneia durante uma intercorrência podem anunciar uma cardiomiopatia dilatada, e a bradicardia pode exigir estimulação cardíaca de emergência [12, 121].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal bioquímico para os COXPD. O rastreio auditivo neonatal identificou a hipoacusia de muitos doentes RMND1 e de síndrome de Perrault, e o rastreio de cardiopatia congénita por oximetria de pulso às 24 horas detetou uma cardiomiopatia hipertrófica no primeiro dia de vida de uma recém-nascida com doença RMND1 [12, 15, 22]. Uma criança americana falhou o rastreio auditivo neonatal, passou nos potenciais evocados auditivos e só teve hipoacusia confirmada aos 20 meses, o que mostra que um rastreio normal não exclui a perda progressiva [123].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não há critérios clínicos formais para o COXPD11 nem para a classe; o diagnóstico estabelece-se pela identificação de variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas no gene correspondente (hemizigótica no AIFM1), em concordância com o fenótipo [15, 19]. Quando o fenótipo é de espetro de Leigh, aplicam-se os critérios adaptados de McCormick (2023): neuroimagem típica (hipersinais T2 bilaterais no tronco e/ou gânglios da base, com ou sem tálamo, cerebelo, substância branca ou medula), pelo menos um traço neurológico (regressão, atraso ou alteração neurocomportamental) e pelo menos uma anomalia bioquímica ou mitocondrial (lactato elevado no sangue ou no LCR, pico de lactato na espectroscopia fora das crises, atividade de enzimas da cadeia respiratória inferior a 30% num tecido, respirometria diminuída, entre outras) [20]. Na síndrome de Perrault, variantes bialélicas de significado incerto (VUS), ou uma patogénica com uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [15].

5.2. Estudos bioquímicos de primeira linha

O consenso de 2015 da Mitochondrial Medicine Society (MMS) recomenda como avaliação inicial no sangue o hemograma, a CK, as transaminases, a albumina, o lactato e o piruvato, os aminoácidos e as acilcarnitinas, com ácidos orgânicos urinários; no LCR, lactato, piruvato, aminoácidos e 5-metiltetra-hidrofolato [24].

5.3. Avaliação multissistémica e imagem

O rastreio sistemático do coração (eletrocardiograma e ecocardiograma), da função tubular renal, das glândulas endócrinas, da visão e da audição serve dois fins: o padrão de órgãos orienta o diagnóstico e alguns órgãos têm terapêutica de suporte [28]. A RM cerebral com espectroscopia documenta lesões dos gânglios da base e do tronco, leucoencefalopatias e lactato no parênquima, mas não confirma o diagnóstico por si [24, 28]. A ecografia renal mostra rins pequenos, hiperecogénicos, displásicos ou com quistos medulares na doença RMND1 [12, 27].

5.4. Biópsia e estudos funcionais

A biópsia muscular (vasto lateral, de preferência aberta, sem anestesia local infiltrada no músculo e com congelação rápida) permite histoquímica (citocromo c oxidase ou COX, succinato desidrogenase ou SDH, COX/SDH sequencial, tricrómio de Gömöri), microscopia eletrónica e espectrofotometria dos complexos I a IV normalizada para a citrato sintase ou o complexo II [24]. No défice combinado por defeito da tradução, os complexos I, III, IV e V estão diminuídos e o complexo II é normal; o blue native PAGE mostra a montagem defeituosa dos complexos com subunidades de codificação mitocondrial [3, 28]. A bioquímica não distingue um defeito primário de uma disfunção secundária e pode ser normal no tecido menos atingido; um resultado normal não exclui doença [24]. No COXPD11, os fibroblastos foram normais em três de nove doentes e mostraram défice isolado do complexo IV em cinco, enquanto o músculo tinha défice múltiplo; um doente americano tinha enzimas normais em fibroblastos [5, 12]. No COXPD44, os resultados divergiram entre pele e músculo [19]. A biópsia, muitas vezes sob anestesia geral e com risco de descompensação, é hoje usada sobretudo para esclarecer VUS [20]. A bioquímica estabelece a classe, mas não identifica o gene: o RMND1 é indistinguível dos outros defeitos da tradução por métodos enzimáticos [135].

5.5. Testes moleculares

As diretrizes britânicas de 2023 descrevem duas estratégias: testes dirigidos sequenciais (variantes comuns do mtDNA ou genes específicos), adequados a fenótipos muito sugestivos ou a variantes fundadoras, e sequenciação abrangente de primeira linha (genoma mitocondrial e genes nucleares por exoma ou genoma), adequada a fenótipos complexos e urgentes; recomendam testar o mtDNA e o DNA nuclear em simultâneo e, nas referenciações pediátricas urgentes com trio, uma abordagem por exoma ou genoma sem restrição de genes [29]. O painel nuclear abrangente do PanelApp é indicado quando há evidência bioquímica de défice combinado da cadeia respiratória e inclui genes COXPD de todos os grupos funcionais, entre eles RMND1 [29]. A MMS desaconselha o teste de gene único, porque genes diferentes produzem o mesmo fenótipo, e recomenda o exoma quando o painel é negativo [24]. Os consensos americanos de genética (ACMG) e pediatria (AAP) recomendam o exoma ou genoma como primeira ou segunda linha no atraso do desenvolvimento, na deficiência intelectual e nas anomalias congénitas [19]. Na revisão de 49 doentes RMND1, 81% dos diagnósticos (36/44) foram feitos por exoma e um por Sanger dirigido [22]. A variante fundadora sul-asiática c.1349G>C ou a c.713A>G podem ser pesquisadas diretamente em contexto familiar ou populacional [12, 29].

Fontes: [15, 24, 29, 123].

5.6. Limites dos testes

A proporção de variantes patogénicas detetáveis por sequenciação (por exemplo, cerca de 95–98% no FARS2 e 98% no AARS2, com 2–3% de deleções ou duplicações) descreve o espetro de variantes conhecidas e não é uma sensibilidade clínica do teste [17, 18]. O exoma pode falhar deleções e duplicações intragénicas, expansões, alterações epigenéticas, variantes intrónicas profundas (como a variante de MRPL39 que cria um exão críptico) e regiões mal cobertas; a homozigotia aparente pode esconder uma deleção do outro alelo ou isodissomia uniparental, e o estudo dos pais esclarece a fase [15, 21, 119]. A heteroplasmia do mtDNA pode ser indetetável no sangue, razão pela qual a análise do mtDNA em urina ou músculo continua necessária no diferencial [21, 24]. Um painel de Perrault antigo pode não incluir RMND1, MRPL49 ou PRORP, e cerca de 20–60% dos casos clínicos de Perrault continuam sem causa identificada [15, 123]. Um resultado negativo não exclui um COXPD; justifica reanálise periódica dos dados e, quando a bioquímica é sugestiva, estudos funcionais em fibroblastos ou músculo [29, 136].

5.7. Relatório e interpretação de variantes

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (para RMND1, NM_017909.4), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a fase quando conhecida e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), com a evidência usada [10, 15]. As variantes históricas devem ser convertidas antes da comparação com bases de dados: a extensão da variante sul-asiática escreve-se p.(Ter450SerextTer31) e a c.613G>T é uma variante missense p.(Asp205Tyr), e não a mudança de grelha publicada em 2016 [10, 12]. A classificação pode mudar com o tempo: a c.713A>G passou de conflituosa (2024) a patogénica sem conflitos (2025) no ClinVar [122, 123]. Uma VUS pode ser esclarecida pela segregação familiar, pela demonstração do défice combinado em músculo ou fibroblastos, pelo blue native PAGE, pela ausência do complexo RMND1 de 240 kDa ou pela correção do defeito por expressão do cDNA normal [20, 48, 49]. Quando o diagnóstico molecular fica por estabelecer, o armazenamento de DNA do probando permite reanálises futuras [15].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as duas variantes familiares conhecidas e o estado de portador dos pais confirmado, o diagnóstico pré-natal faz-se por biópsia das vilosidades coriónicas (habitualmente às 11–12 semanas) ou por amniocentese (15–17 semanas), com exclusão de contaminação materna, e o teste genético pré-implantação (PGT) realiza-se em laboratórios especializados segundo a autorização nacional [15, 29]. Na ecografia, o oligoâmnio progressivo com rins hiperecogénicos e anúria fetal sem causa deve levar a incluir o RMND1 no estudo genético fetal [52].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais renais do COXPD11

O diferencial mais importante na prática é o pseudo-hipoaldosteronismo tipo 1, diagnóstico inicial em três de quatro doentes de uma série americana e num doente canadiano [5]. A medição simultânea da atividade da renina e da aldosterona resolve a questão: no pseudo-hipoaldosteronismo ambas estão elevadas, enquanto na doença RMND1 estão muito baixas, com resposta da aldosterona à angiotensina II [27]. A disgenesia tubular renal por genes do sistema renina-angiotensina partilha o hiporreninismo e a anúria fetal; a forma fetal de RMND1 foi identificada precisamente em fetos com esse quadro sem variantes em AGT, REN, ACE ou AGTR1 [52]. Entre as doenças mitocondriais, o padrão renal ajuda: a síndrome nefrótica corticorresistente e a glomeruloesclerose focal e segmentar (GESF) sugerem défice de CoQ10 ou m.3243A>G; a tubulopatia proximal de Fanconi sugere doenças do mtDNA (Pearson, Kearns-Sayre), GRACILE ou algumas formas de Leigh; a nefrite tubulointersticial com ATR tipo 4 precoce e frequente sugere RMND1 [5]. A hipocaliemia orienta para RRM2B, e a alcalose metabólica com hiperuricemia e hipertensão pulmonar para a síndrome HUPRA [12].

6.3. Diferenciais neurológicos e da surdez

A associação de microcefalia, quistos temporais, leucoencefalopatia, calcificações e surdez sugere infeção congénita por CMV, cuja confirmação é difícil depois do período neonatal; a serologia negativa, a acidose láctica e a doença renal orientam para o RMND1 [12, 50]. A calcificação periventricular associada a doença mitocondrial deve incluir o COXPD11 no diferencial [125]. A falha do rastreio auditivo com estudo de GJB2/GJB6 e das variantes do mtDNA 12S negativo, seguida de doença renal ou ausência de puberdade, levou ao diagnóstico de RMND1 numa adolescente americana [123].

6.4. Diferencial dentro da classe e com doenças mitocondriais afins

Os COXPD distinguem-se dos défices isolados de um complexo pelo padrão combinado com complexo II normal; das doenças de manutenção do mtDNA (POLG, TWNK, RRM2B, TK2) pelo número de cópias e pela ausência de deleções múltiplas; e do défice primário de CoQ10 pela atividade normal dos complexos isolados com défice I+III e II+III nesta última [12, 28]. A insuficiência hepática neonatal com crises sugere GFM1 (COXPD1), mais do que TRMU, em que as crises são menos proeminentes e a recuperação hepática é a regra; a cardiomiopatia hipertrófica nos primeiros meses sugere MTO1 (COXPD10), AARS2 (COXPD8) ou ELAC2 (COXPD17); o início no lactente com hipotonia e insuficiência respiratória sugere TUFM (COXPD4), cuja apresentação imita a do défice de TRMU [17, 126]. A paraplegia espástica de início infantil sem regressão pode corresponder à forma tardia do FARS2, a confundir com paralisia cerebral, sobretudo se progressiva ou familiar [18].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Nenhum COXPD tem tratamento curativo ou modificador da doença autorizado, e nenhum gene da série figura entre as formas do espetro de Leigh com terapêutica dirigida (biotina e tiamina, CoQ10 no défice primário de CoQ10, dieta cetogénica no défice de piruvato desidrogenase, tiamina nos défices de SLC25A19 e TPK1) [20, 28]. O tratamento é de suporte, organizado por uma equipa multidisciplinar num centro com experiência em doença mitocondrial, e segue os padrões de cuidados da MMS (2017), a sua adaptação australiana (2022), o consenso internacional sobre segurança de fármacos (2020) e o consenso europeu sobre convulsões do grupo Mito InterERN (2024) [34, 134, 137, 138]. Os GeneReviews do FASTKD2, do AARS2 e do FARS2 declaram que as suas recomendações se baseiam nestes consensos e na experiência dos autores, por não existirem diretrizes próprias [17–19]. No COXPD11, a intervenção com maior efeito documentado na sobrevivência e na qualidade de vida é o tratamento da doença renal, incluindo o transplante [12, 30].

A avaliação inicial depois do diagnóstico, transponível a toda a classe, inclui desenvolvimento e intervenção precoce, exame neurológico, RM cerebral com espectroscopia e eletroencefalograma, crescimento e risco de aspiração, exame oftalmológico com fundoscopia, eletrocardiograma, Holter de 24 horas e ecocardiograma, função renal (creatinina, eletrólitos, urina tipo II, razão albumina/creatinina) e ecografia renal, hemograma, audiologia, ortopedia e reabilitação, aconselhamento genético e apoio social [19, 134].

7.2. Plano de emergência e doença aguda

Cada doente deve ter um plano de emergência escrito e uma identificação de alerta médico, e o centro deve manter um documento-resumo atualizado (sintomas, função cardiorrespiratória basal, necessidades nutricionais, fármacos, alergias, terapêuticas contraindicadas e diretivas antecipadas) [24, 134]. Em ambulatório, perante febre ligeira com tolerância alimentar e sem sinais neurológicos, mantém-se a alimentação oral ou por sonda com suplemento de hidratos de carbono e hidratação abundante, com reavaliação a cada 2 horas durante um período máximo de 12 horas; febre, vómitos ou diarreia com intolerância, alteração da consciência, irritabilidade, hipotonia, distonia ou um sinal focal novo exigem contacto imediato com o centro de referência e observação hospitalar [19]. Paracetamol e ibuprofeno podem ser usados na febre, e as infeções devem ser tratadas com antibióticos ou antivirais empíricos precoces [19].

No internamento, o catabolismo trava-se com glicose intravenosa (fluidos com dextrose antes, durante e depois dos procedimentos), sem soluções com lactato (Ringer lactato), com suspensão de fármacos potencialmente tóxicos, correção das alterações metabólicas e manutenção das terapêuticas habituais; os lípidos podem ser usados [19, 24]. A acidose aguda significativa trata-se com bicarbonato de sódio ou citrato de sódio, e com trometamol (THAM) se houver hipernatremia [20]. A avaliação inclui bioquímica, glicemia, transaminases, amónia, lactato, CK, gasometria, creatinina, débito urinário e, nas descompensações cardíacas, eletrocardiograma, troponina e ecocardiograma; uma alteração neurológica aguda justifica repetir a neuroimagem [19, 24]. Na doença crítica, a hipotensão refratária a vasopressores deve levar a considerar corticoide em dose de stress empírica, depois de colher hormona adrenocorticotrófica (ACTH) e cortisol sem atrasar o tratamento, e os desequilíbrios eletrolíticos recorrentes devem motivar avaliação tubular e suprarrenal [134]. Não há grandes estudos que demonstrem benefício dos cofatores na fase aguda, salvo défice documentado ou doença específica; podem manter-se se houver resposta clínica [19].

7.3. Anestesia e período perioperatório

Os doentes mitocondriais têm maior risco de complicações anestésicas, incluindo falência respiratória [20, 24]. As recomendações comuns são minimizar o jejum pré-operatório, acrescentar glicose aos fluidos perioperatórios (exceto em dieta cetogénica, defeitos do metabolismo do piruvato ou intolerância à glicose), titular lentamente os anestésicos, monitorizar antes, durante e depois do procedimento, evitar o Ringer lactato e usar com cautela os relaxantes musculares nos fenótipos miopáticos; não há ligação estabelecida com hipertermia maligna e os anestésicos locais são bem tolerados [19, 24]. Sobre o propofol há uma divergência de grau: a MMS (2015) aconselha evitá-lo ou limitá-lo a procedimentos curtos pelo risco de síndrome de perfusão do propofol, enquanto o consenso Delphi de 2020 o considera seguro na indução e em perfusão até 48 horas no estado de mal refratário [24, 138]. No transplante renal, a revisão sistemática de 2026 recomenda um plano metabólico pré, peri e pós-operatório (glicose, lactato, equilíbrio ácido-base) e evitar perfusões prolongadas de propofol e a succinilcolina [30].

7.4. Segurança de fármacos e divergências entre consensos

O consenso de 2020 concluiu que os 46 fármacos ou grupos avaliados são geralmente seguros na doença mitocondrial primária, com restrições para defeitos moleculares e situações específicas, e recomendou monitorizar os efeitos adversos e o lactato nos primeiros dias de fármacos sem evidência in vivo clara de toxicidade mitocondrial; a evidência é de nível 4 (consenso de peritos) [138]. A International Mito Patients mantém uma lista de fármacos potencialmente nocivos destinada aos doentes [138].

7.5. Suplementos e cofatores («cocktail mitocondrial»)

Uma revisão Cochrane citada pela MMS encontrou pouca evidência para qualquer vitamina ou cofator na doença mitocondrial, e não há ensaios aleatorizados em nenhum COXPD [24, 28]. Apesar disso, a MMS recomenda, por consenso, oferecer CoQ10 à maioria dos doentes, com preferência pelo ubiquinol (mais biodisponível) e monitorização dos níveis plasmáticos ou leucocitários, oferecer ácido alfa-lipoico e riboflavina, considerar ácido folínico nas manifestações do sistema nervoso central (de rotina se houver défice de 5-metiltetra-hidrofolato no LCR), reservar a levocarnitina para o défice documentado, iniciar os suplementos um de cada vez e mantê-los só se houver resposta [19, 24]. O capítulo do Saudubray sublinha que não há base de evidência que apoie ou refute estes regimes, usados sobretudo nos EUA, e o GeneReviews de Perrault classifica a sua eficácia como incerta [15, 28]. No FASTKD2, a CoQ10 reduziu as crises num doente e estabilizou a função renal em dois irmãos, em relatos não controlados; na criança britânica com doença RMND1, a CoQ10 não melhorou o desenvolvimento [19, 121].

A tabela reproduz as doses do protocolo de um centro americano (Children's Hospital of Philadelphia, 2020), que são a fonte publicada mais explícita; todas são utilizações fora de indicação de suplementos alimentares ou medicamentos, sem autorização para doença mitocondrial, e a extrapolação para os COXPD é declarada [25].

Fonte: Barcelos et al. 2020, Tabela 1 [25]. Na doença RMND1 com DRC, a taurina está contraindicada, a dose máxima de ubidecarenona é limitada pela depuração renal e as doses dos restantes fármacos de eliminação renal devem ser ajustadas [25, 138]. Um lactente turco com doença RMND1 recebeu tiamina, biotina e carnitina empíricas antes do diagnóstico, sem efeito descrito [22].

7.6. Tratamentos descritos para tipos específicos

Em diferencial, o défice de TRMU tem terapêutica dirigida (em lactentes, L-cisteína 85–300 mg/kg/dia, com alvo de 300 mg/kg/dia no total, e acetilcisteína 70–150 mg/kg/dia, sem dose máxima definida na fonte além destes intervalos, iniciadas logo que a doença é suspeitada e mantidas pelo menos durante o primeiro ano), e o défice primário de CoQ10 responde a doses altas de CoQ10 (≥30 mg/kg/dia na criança, até 3 g/dia no adulto), razões para não atrasar o diagnóstico molecular [28, 126].

7.7. Doença renal no COXPD11

Hipoaldosteronismo hiporreninémico. A hiponatremia, a hipercaliemia e a acidose metabólica da doença RMND1 responderam ao cloreto de sódio com fludrocortisona (natremia de 125–129 para 142 mmol/L, caliemia de 5,9–6,3 para 4,4 mmol/L e bicarbonato de 14,5–19 para 24,2 mmol/L numa doente) ou ao bicarbonato de sódio com fludrocortisona (normocaliemia noutro doente); o artigo não indica as doses [27]. Por não existir dose publicada para esta condição, a referência é a da condição análoga mais próxima, o défice de mineralocorticoide perdedor de sal da criança com hiperplasia congénita da suprarrenal (HCSR) clássica, tratado segundo a diretriz da Endocrine Society; a utilização na doença RMND1 é fora de indicação [139].

Na doença RMND1, a hipertensão afeta cerca de metade a três quartos dos doentes e coexiste com DRC; a fludrocortisona retém sódio e pode agravar a hipertensão e a sobrecarga de volume, pelo que a titulação se faz pela pressão arterial, pelo sódio e pelo potássio séricos e pelo peso, e os efeitos mineralocorticoides adversos (hipertensão, edema, cardiomegalia, insuficiência cardíaca, hipocaliemia com alcalose) exigem redução da dose [12, 22, 141]. A dose deve ser reavaliada com a progressão da DRC.

Doença renal crónica. Os doentes RMND1 tendem a não responder ao tratamento convencional da DRC (controlo tensional, dieta hipoproteica), e os autores americanos recomendam discutir cedo o transplante [5]. A MMS considera a diálise na doença renal terminal mitocondrial uma medida paliativa e recomenda que os doentes em diálise sejam idealmente avaliados para transplante, após revisão multidisciplinar [134]. O rastreio renal deve começar no diagnóstico com ureia, creatinina, sódio, potássio, cálcio, magnésio, fósforo e razão albumina/creatinina urinária, e a reposição de eletrólitos em grandes volumes pode justificar gastrostomia precoce [134].

Transplante renal. A revisão sistemática de 2026 (18 estudos, 46 doentes, pesquisa até junho de 2025) incluiu dez doentes RMND1, todos com a variante c.713A>G em homozigotia ou heterozigotia composta, o único gene nuclear entre os transplantados [30]. Nestes doentes, a idade mediana na primeira apresentação foi de 0,75 anos, na falência renal de 10,5 anos e no transplante de 10,5 anos, com seguimento mediano de 3,25 anos; a sobrevivência do enxerto censurada para a morte e a sobrevivência do doente foram de 90% (9/10), sem diferença significativa em relação aos doentes com m.3243A>G (96,6% e 96,8%) [30]. A única perda de enxerto foi uma trombose arterial às 4 semanas, numa doente que regressou à diálise e morreu dois anos depois de bacteriemias recorrentes [27, 30]. Não se documentou deterioração extrarrenal após o transplante nos doentes RMND1, ao contrário dos doentes com m.3243A>G (progressão extrarrenal em 70%) [30]. Os registos citados pela revisão dão uma sobrevivência a 5 anos do enxerto pediátrico de 85–95% [30]. A série londrina de quatro crianças publicada em setembro de 2026 descreve transplantes com função estável e sem deterioração sistémica major sob imunossupressão [143].

Três crianças e um adulto com doença mitocondrial AR receberam rins de um progenitor heterozigoto, com função excelente; na herança AR os pais portadores podem ser dadores, ao contrário do que sucede no m.3243A>G, em que um enxerto materno falhou por recidiva de GESF [30]. A imunossupressão foi relatada em metade dos doentes da revisão, todos adultos: a tripla terapêutica com prednisolona, micofenolato de mofetil e tacrolímus ou ciclosporina foi bem tolerada, sem descompensação metabólica relevante, apesar do risco teórico de toxicidade mitocondrial do tacrolímus; o everolímus foi proposto como alternativa com base em evidência anedótica [30]. O diagnóstico molecular permite procurar envolvimento extrarrenal subclínico antes do transplante: uma cardiomiopatia dilatada impediu o transplante numa criança britânica, e os irmãos franceses descritos em 2019 levantaram a questão ética da terapêutica de substituição renal quando a gravidade extrarrenal difere [30, 121, 144]. As tromboses arteriais descritas em duas irmãs justificam atenção ao risco trombótico peri-transplante, embora o mecanismo não esteja esclarecido [27].

7.8. Coração

A cardiomiopatia hipertrófica e as arritmias tratam-se segundo as diretrizes gerais, por cardiologia com experiência mitocondrial; o transplante cardíaco é ocasionalmente possível na doença terminal isolada de um órgão numa criança sem outro envolvimento grave [19, 28]. Os defeitos de condução tratam-se com pacemaker; na doença RMND1, dois homozigotos para a variante sul-asiática precisaram de estimulação de emergência e um de pacemaker definitivo [12, 28]. Na cardiomiopatia hipertrófica infantil do AARS2, o tratamento é o padrão da cardiomiopatia hipertrófica e da insuficiência respiratória, e o prognóstico é reservado [17]. O rastreio cardíaco deve preceder qualquer programa de exercício [24].

7.9. Audição

A hipoacusia moderada a grave trata-se com próteses digitais e a profunda com implante coclear, que pode ser considerado a partir dos 12 meses; a intervenção precoce melhora o desenvolvimento cognitivo e linguístico [15, 134]. Na doença RMND1, os implantes cocleares foram colocados entre os 18 meses e os 36 anos, com benefício na linguagem e bom resultado nos adultos [6, 12, 121]. Devem evitar-se o ruído intenso e os fármacos ototóxicos quando há alternativa [15, 134].

7.10. Gónadas e fertilidade

Nas adolescentes com amenorreia primária, a puberdade induz-se com doses crescentes de estrogénio sob orientação de endocrinologia pediátrica; após a puberdade, faz-se terapêutica com estrogénio e progestativo cíclicos, mantida na ausência de contraindicações até pelo menos aos 50 anos para reduzir o risco cardiovascular e a osteoporose [15]. Nas irmãs polacas com doença RMND1, a terapêutica hormonal de substituição foi feita com estradiol e didrogesterona [6]. Na disgenesia ovárica, a gravidez só é possível por fertilização in vitro com ovócitos de dadora; quando há risco de insuficiência ovárica e a função ainda o permite, pode oferecer-se a criopreservação de ovócitos, e o tamanho uterino (idealmente 7–9 cm) deve ser avaliado antes da gravidez [15]. Na doença RMND1 com DRC e hipertensão, a escolha e a via do estrogénio devem ser discutidas com nefrologia, porque as fontes consultadas não descrevem a sua segurança neste contexto [6, 15].

7.11. Epilepsia

O consenso europeu do grupo Mito InterERN (24 peritos de sete países, membros de cinco ERN, com dois representantes de doentes) recomenda adotar a diretriz NG217 (2022) do National Institute for Health and Care Excellence (NICE) para crises e estado de mal em adultos e crianças com mais de 28 dias de vida com doença mitocondrial primária, com exceções relativas ao valproato e à insuficiência hepática, referenciar as crianças a epileptologia pediátrica e dispor de protocolos escritos [34]. São considerados não contraindicados o levetiracetam, o brivaracetam, a lacosamida, a lamotrigina, o perampanel, a carbamazepina, a oxcarbazepina, a fenitoína, as benzodiazepinas, a etossuximida, a zonisamida, o canabidiol, o cenobamato, a gabapentina, a pregabalina, a vigabatrina, a dieta cetogénica, a estimulação do nervo vago, a cetamina, os barbitúricos e os anestésicos inalatórios, e o propofol com vigilância no uso prolongado; o topiramato exige cautela nos doentes com risco de ATR [34]. O capítulo do Saudubray refere o levetiracetam e o clobazam como os fármacos que parecem mais eficazes na epilepsia mitocondrial [28]. As crises das formas infantis do FARS2 e do FASTKD2 são muitas vezes refratárias e exigem politerapia; no FARS2, levetiracetam, fenobarbital, clobazam e lacosamida falharam em geral [18, 19]. Na doença RMND1 com DRC, o levetiracetam exige ajuste à TFGe e o topiramato agrava a acidose tubular [34, 138]. Os algoritmos com doses do consenso europeu estão em figuras que não foram consultadas; as doses seguem a NICE NG217 adotada pelo consenso [34].

7.12. Doença do movimento, tónus e reabilitação

A distonia e a espasticidade tratam-se com triexifenidilo, baclofeno (oral ou intratecal), tetrabenazina, gabapentina ou tizanidina, iniciados em dose baixa e aumentados de forma gradual, e com toxina botulínica com cautela (fraqueza; evitar a cabeça e o pescoço pelo risco de disfagia); o parkinsonismo da forma neurodegenerativa do AARS2 pode tratar-se com levodopa, sem dados de benefício específico [17–20]. Os antipsicóticos devem ser usados com cautela no AARS2 pelo risco extrapiramidal, e os sedativos e fármacos que reduzem a vigilância aumentam o risco de queda [17]. A fisioterapia, a terapia ocupacional e da fala, as ortóteses, a comunicação aumentativa e alternativa e a cirurgia ortopédica (anca, pés, escoliose) completam o tratamento [18, 19]. O exercício combinando treino aeróbio e de força, supervisionado e progressivo, é recomendado depois do rastreio cardíaco [24].

7.13. Nutrição e aparelho digestivo

A má progressão ponderal atinge mais de metade dos doentes RMND1, e 15 de 32 precisaram de alimentação entérica [12]. A vigilância do peso e da relação peso/estatura deve ser feita pelo menos a cada 6 meses, com dietista experiente, estudo da deglutição quando há risco de aspiração e gastrostomia ou jejunostomia quando necessário; a diarreia ou o atraso de crescimento justificam a pesquisa de insuficiência pancreática [134]. A dieta cetogénica não tem evidência fora do défice de piruvato desidrogenase e da epilepsia farmacorresistente [20]. Na doença RMND1, a pancreatite recorrente descrita em dois doentes deve ser considerada perante dor abdominal e diarreia [12].

7.14. Vacinação, endocrinologia e outros órgãos

A vacinação é recomendada para todos, incluindo gripe e pneumocócica quando há doença pulmonar, porque o risco de infeção grave supera o risco teórico de descompensação [134]. A insuficiência suprarrenal, a diabetes, o hipoparatiroidismo e a disfunção tiroideia tratam-se com a reposição hormonal habitual; o défice de hormona de crescimento descrito numa doente RMND1 com fenótipo de Perrault é tratável [1, 28]. A anemia da DRC trata-se segundo as normas da nefrologia (a doente de 61 anos fazia darbepoetina), e a anemia sideroblástica pode exigir transfusões [26, 28]. A osteoporose descrita nas formas adultas justifica densitometria e tratamento [6, 26].

7.15. Recomendações das diretrizes e divergências

As divergências principais dizem respeito à lista de fármacos a evitar (mais restritiva na MMS de 2015, mais permissiva no consenso de 2020, com a MMS de 2017 a manter cautela com metformina, topiramato e valproato) e ao propofol [24, 134, 138]. Os GeneReviews do FASTKD2 e do espetro de Leigh ainda listam a evicção do valproato, das estatinas, da metformina, dos aminoglicosídeos, da linezolida, das tetraciclinas e dos macrólidos, por remeterem para os três consensos em conjunto [19, 20]. Não existe diretriz específica para nenhum COXPD.

7.16. Situação regulamentar

7.17. Ensaios clínicos e novidades

Uma pesquisa no ClinicalTrials.gov em 29 de outubro de 2026 com os termos «RMND1», «combined oxidative phosphorylation deficiency» e «COXPD» não encontrou ensaios de intervenção dirigidos a estas doenças, o que não exclui estudos registados com outra terminologia [147]. Os ensaios em doença mitocondrial primária com critérios que podem incluir COXPD nucleares estão resumidos a seguir.

Fonte: registos do ClinicalTrials.gov consultados em 29/10/2026 [148].

Nenhum destes ensaios avaliou um COXPD como população definida, e os resultados de doenças do mtDNA ou da epilepsia mitocondrial não podem ser transpostos para os defeitos nucleares da tradução; o único ensaio com resultados publicados no registo (MIT-E) foi negativo no desfecho primário, e a ausência de resultados do NuPower mais de dois anos após a conclusão primária impede qualquer leitura de eficácia [148]. As comparações entre ensaios com populações, desfechos e durações diferentes não são válidas.

As novidades dos últimos 12 meses com nível de evidência explícito são: o primeiro modelo murino da doença RMND1 (Rmnd1 N238S), publicado em outubro de 2026, que reproduz o défice de crescimento, a mortalidade prematura e o defeito OXPHOS tecido-dependente (pré-clínico) [53]; a revisão sistemática do transplante renal na doença mitocondrial e a série de quatro crianças RMND1 transplantadas sob imunossupressão (estudos observacionais) [30, 143]; a descrição do fenótipo pré-natal semelhante à disgenesia tubular renal (relato de casos) [52]; a demonstração da utilidade diagnóstica de uma bateria funcional abrangente em fibroblastos (estudo diagnóstico, só o título foi lido) [136]; e, no plano regulamentar, a aprovação acelerada da elamipretida apenas para a síndrome de Barth [145]. A abordagem experimental geral da doença mitocondrial inclui antioxidantes, estimulação da biogénese mitocondrial (bezafibrato, análogos da vitamina B3), rapamicina e terapia génica por vetores de vírus adenoassociado (AAV) ou lentivirais para genes nucleares, sem estudos em COXPD [28].

7.18. Gravidez, lactação e transição

Os dados sobre gravidez na doença mitocondrial vêm sobretudo do m.3243A>G (em 96 gestações: parto pré-termo em 25%, pré-eclâmpsia em 12%, diabetes gestacional em 11%); a MMS recomenda vigilância por obstetrícia de alto risco, prova de tolerância à glicose precoce e tardia e revisão dos fármacos [134]. As fontes consultadas não descrevem gravidezes em mulheres com COXPD11; a insuficiência ovárica torna-as dependentes de ovócitos de dadora, e a DRC e a hipertensão acrescentariam risco obstétrico [6, 15]. Não foram encontrados dados sobre a lactação. A transição para os cuidados de adultos deve ser preparada a partir dos 10 anos, com coordenação de cuidados, serviço social e, quando indicado, cuidados paliativos e enfermagem domiciliária [19].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

O COXPD11 e quase todos os COXPD são autossómicos recessivos: os pais de um doente são, em regra, heterozigotos, e cada gestação tem 25% de probabilidade de um filho afetado, 50% de um portador assintomático e 25% de um filho não afetado e não portador [15, 17]. Os genes são nucleares, pelo que não há transmissão materna nem efeito de heteroplasmia, e a doação mitocondrial, legislada no Reino Unido para doenças do mtDNA, não tem aplicação nestas doenças [23, 28]. Os pais devem ser testados: se só um for portador e a parentalidade estiver confirmada, há que considerar uma variante de novo no probando ou mosaicismo parental, e uma homozigotia aparente pode resultar de deleção não detetada ou de isodissomia uniparental, com risco de recorrência diferente [15, 19]. Os filhos de um doente são portadores obrigatórios, salvo se o outro progenitor for também portador ou afetado, e os irmãos dos pais têm 50% de probabilidade de serem portadores [15].

No COXPD6 (AIFM1), a herança é ligada ao X: uma mãe portadora transmite a variante a metade dos filhos, que serão afetados, e a metade das filhas, em regra assintomáticas ou com fenótipo ligeiro, mas com casos de fenótipo completo por inativação do X enviesada, pelo que a previsão para uma filha heterozigótica não pode ser dada como benigna [23, 28, 127]. No COXPD55 (POLRMT), algumas variantes atuam de forma dominante, o que muda o risco para a descendência [13].

8.2. Variabilidade intrafamiliar

A gravidade pode diferir entre irmãos com o mesmo genótipo: na doença RMND1, irmãos franceses com hipoplasia renal grave tiveram gravidade extrarrenal diferente e foram tratados de forma diferente, e irmãs com a mesma combinação de variantes tiveram uma evolução renal e neurológica distinta [12, 27, 144]. Na síndrome de Perrault, a variabilidade entre irmãos está bem documentada, e no FARS2 foram descritos irmãos com forma tardia identificados depois do probando [15, 18]. O aconselhamento não deve, por isso, prever a gravidade de um futuro filho apenas a partir do probando, embora o genótipo dê alguma orientação no RMND1 (menor mortalidade com c.713A>G, maior com c.1349G>C em homozigotia) [22].

8.3. Teste em cascata e irmãos

O teste de portadores nos familiares exige a identificação prévia das variantes familiares [15]. Os irmãos aparentemente saudáveis de um doente devem ser avaliados por teste molecular para permitir intervenção precoce, evitar fármacos que agravam a função mitocondrial e vigiar crises e descompensações; sem variantes identificadas, a audiologia em ambos os sexos e as gonadotrofinas basais nas raparigas são uma alternativa na síndrome de Perrault [15, 19]. Na doente canadiana de 61 anos, o teste dirigido mostrou que a mãe e um irmão eram portadores e permitiu concluir que o irmão falecido aos 5 anos com atraso grave tinha muito provavelmente a mesma doença [26]. Em populações com consanguinidade frequente ou variantes fundadoras (c.1349G>C no Sul da Ásia, c.1250G>A no Sudão, c.504+1G>A na Arábia Saudita), o teste dirigido da variante é eficiente nos familiares e nos parceiros [12, 125].

8.4. Diagnóstico pré-natal e teste pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas e o estado de portador dos pais confirmado, pode oferecer-se diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas (11–12 semanas) ou amniocentese (15–17 semanas) e PGT [15, 29]. A MMS recomenda aconselhamento genético pré-concecional e oferta de diagnóstico pré-natal [134]. Numa família consanguínea com mortes fetais recorrentes por doença renal grave, o diagnóstico de RMND1 só foi possível por painel mitocondrial; os autores recomendam estudar o gene nas nefropatias fetais graves sem causa, para orientar as gestações seguintes [52]. Quando o diagnóstico molecular não é obtido, o armazenamento de DNA do probando mantém abertas as opções reprodutivas futuras [15].

8.5. Doador de rim e decisões familiares

Os pais heterozigotos podem ser dadores de rim em doenças mitocondriais autossómicas recessivas, com bons resultados descritos em três crianças e um adulto [30]. A decisão sobre a terapêutica de substituição renal e o transplante numa criança com doença neurológica grave levanta questões éticas que devem ser discutidas com a família, com base no prognóstico extrarrenal e não apenas no renal [121, 144].

8.6. Fertilidade e aconselhamento de menores

As mulheres com fenótipo de Perrault devem ser informadas cedo do risco de insuficiência ovárica e das opções (criopreservação de ovócitos enquanto houver reserva, ovócitos de dadora), e a procriação medicamente assistida deve ser oferecida às doentes mitocondriais com insuficiência ovárica que desejem filhos [15, 134]. O teste de irmãos menores em risco de serem afetados justifica-se pelo benefício da intervenção e da vigilância precoces, e as raparigas com o diagnóstico devem ser acompanhadas pela endocrinologia antes da idade prevista da puberdade [15, 19]. Os homens em idade reprodutiva com síndrome de Perrault devem receber aconselhamento de fertilidade [15].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que se sabe sobre a frequência

Não há estimativa populacional da prevalência de nenhum COXPD: a Orphanet coloca cada entidade na classe inferior a 1/1 000 000, sem valor pontual, e os denominadores publicados são contagens de casos [4, 23]. Para o COXPD11, as contagens evoluíram de 32 doentes em 2016 para 36 em 2019 e 49 doentes de 36 genealogias até dezembro de 2023 (relação masculino:feminino 15:31), a que se juntam os relatos de 2024–2026 com possível sobreposição entre séries [12, 22, 143, 144]. A maioria dos COXPD foi descrita em menos de dez famílias, e sete tipos assentam num único doente ou família [11, 23].

Para a doença mitocondrial no seu conjunto, os números disponíveis medem coisas diferentes. A MMS cita uma prevalência conservadora de 1 em 5000 para todas as formas; outras fontes citam pelo menos 1 em 4300 pessoas (estudo de Gorman e colaboradores de 2015, citado indiretamente) e 4,7 por 100 000 crianças [24, 25, 30, 34]. Um estudo sueco citado pelo Oxford Desk Reference estimou para a disfunção da cadeia respiratória de todas as causas uma incidência de 1 em 11 000 crianças com menos de 6 anos e uma prevalência de 1 em 21 000 abaixo dos 16 anos; estudos britânicos em adultos sugerem 1 em 8000 [35]. Estes números incluem as doenças do mtDNA, que explicam apenas 15–30% dos defeitos OXPHOS na infância, e não podem ser usados como prevalência dos COXPD [28].

9.2. Populações fundadoras e distribuição geográfica

Na revisão de 49 doentes RMND1, a consanguinidade estava presente em 49% (21/43) e a homozigotia em 55% (27/49) [22]. A distribuição das variantes reflete as populações estudadas e os centros que publicaram, e não uma prevalência por país.

9.3. Portugal e Brasil

A única referência portuguesa encontrada é a coautoria do Serviço de Genética Médica do Hospital de Dona Estefânia (Centro Hospitalar Lisboa Central) na descrição de 2018 de uma rapariga com fenótipo de Perrault, doença renal e a variante c.713A>G em homozigotia; a carta não foi lida integralmente e a origem geográfica da doente não está descrita nas fontes consultadas [6, 51]. As fontes consultadas não incluem dados brasileiros sobre COXPD; esta ausência não demonstra que não existam casos publicados.

9.4. Populações especiais

As crianças com doença neurológica grave e DRC representam o maior desafio de decisão sobre diálise e transplante [134, 144]. As mulheres com formas ligeiras chegam ao diagnóstico na idade adulta, por vezes depois de décadas de seguimento por surdez, amenorreia primária e DRC sem causa, o que mostra o valor dos painéis renais e de hipoacusia que incluem genes mitocondriais [6, 26]. Os adultos com forma tardia de FARS2 foram muitas vezes rotulados de paralisia cerebral [18].

9.5. Redes europeias de referência e associações de doentes

As doenças mitocondriais da fosforilação oxidativa estão cobertas pela MetabERN (subrede PM-MD, que inclui os defeitos do metabolismo do piruvato, do ciclo de Krebs, da OXPHOS e do transporte e metabolismo da tiamina) e pela ERN EURO-NMD, que mantém formação específica em doenças mitocondriais; a nefropatia do COXPD11 é da competência da ERKNet [31–33]. O grupo de trabalho Mito InterERN reúne membros de cinco ERN [34]. Entre as associações de doentes contam-se a International Mito Patients (rede internacional, com lista de fármacos potencialmente nocivos), a United Mitochondrial Disease Foundation e a MitoAction (EUA), The Lily Foundation e a Children's Mitochondrial Disease Network (Reino Unido), a AMMi (França), a DGM (Alemanha), a Mitocon (Itália), a Mito Foundation (Austrália) e a MitoCanada; o registo de contactos do North American Mitochondrial Disease Consortium e as associações de surdez e de infertilidade são recursos adicionais [15, 19, 20, 35, 149]. As fontes consultadas não identificaram associações específicas em Portugal ou no Brasil.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Rioux e colaboradores (Québec, 2023) descreveram uma mulher caucasiana de 61 anos referenciada a uma consulta de nefrogenética para avaliação pré-transplante renal; seguida numa consulta de pré-diálise, mantinha-se ativa, com boa tolerância ao esforço, e fazia a medicação habitual da DRC, incluindo darbepoetina [26]. A hipoacusia tinha sido notada aos 3 anos, inicialmente ligeiramente assimétrica, com condução óssea reduzida em 20–55 dB em todas as frequências e componente de transmissão atribuída a otites de repetição; a perda progrediu até se tornar simétrica e grave a profunda: no audiograma dos 54 anos, os limiares da via aérea situavam-se entre cerca de 60 e 100 dB no ouvido direito e chegavam aos 110–115 dB nas frequências médias e altas do ouvido esquerdo (Figura 2 do artigo, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10560146/figure/Fig2/) [26]. Aos 16 anos consultou por nunca ter menstruado: estava no estádio III de Tanner, com FSH e LH elevadas, ovários em fita na laparoscopia e cariótipo normal [26].

A função renal declinou de forma linear durante mais de 40 anos: aos 21 anos a TFGe era de 76 mL/min (creatinina de 92 µmol/L), sem hematúria nem proteinúria; aos 24 anos, a ecografia mostrou atrofia renal ligeira e a biópsia foi normal em microscopia ótica e imunofluorescência; aos 61 anos a TFGe estava abaixo de 10 mL/min, com creatinina acima de 450 µmol/L (Figura 3A e 3B, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10560146/figure/Fig3/) [26]. A CK estava elevada desde os 44 anos, na maioria das medições entre cerca de 150 e 900 U/L, com picos próximos de 1250 U/L, com perfil autoimune normal (Figura 3C); aos 54 anos, um consultor evocou a síndrome de Perrault, mas considerou-a pouco provável por não explicar a miopatia e as restantes alterações [26]. A partir dos 55 anos surgiram leucopenia (de cerca de 5,0 para 3,5 × 10⁹/L, sem alterações das outras linhagens), ectasia ligeira da aorta ascendente, osteoporose moderada e dez carcinomas espinocelulares ou basocelulares em diferentes locais, sem exposição solar excessiva [26].

Um painel de 225 genes de doença renal crónica (com genes mitocondriais nucleares, cobertura superior a 20× em 99,22% das bases e pesquisa de variações do número de cópias) identificou a variante NM_017909.3:c.713A>G p.(Asn238Ser) (= NM_017909.4:c.713A>G, numeração inalterada) em homozigotia, situada a meio do exão 5, numa região que codifica o domínio DUF155 (Figura 1B, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10560146/figure/Fig1/) [26]. O teste dirigido mostrou a variante em heterozigotia na mãe e num irmão saudável e a sua ausência noutro irmão; um irmão tinha morrido aos 5 anos com atraso grave do desenvolvimento, e os autores concluíram que o pai era portador e que o irmão falecido tinha muito provavelmente a mesma doença (Figura 4, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10560146/figure/Fig4/) [26].

A biópsia do quadricípite mostrou fibras atróficas, agregados subsarcolemais de mitocôndrias e fibras sem atividade de SDH; o mielograma mostrou eritroblastos binucleados, um micromegacariócito e sideroblastos em anel (7% dos eritroblastos com depósitos de ferro), e a biópsia óssea alterações mielodisplásicas com sobrecarga de ferro e hemossiderófagos numerosos; a microscopia eletrónica confirmou depósitos de ferro nas mitocôndrias dos sideroblastos, com morfologia anómala (Figura 5, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10560146/figure/Fig5/) [26]. A doente é a mais velha publicada com doença RMND1; o artigo descreve a avaliação para transplante, sem relatar o desfecho [26].

O caso mostra três aspetos do COXPD11: a mesma variante que, em homozigotia, foi causa de morte de um irmão na infância permitiu à probanda uma vida ativa até à sétima década; a evolução renal pode ser lenta e preceder em décadas o diagnóstico; e as classificações por epónimo (síndrome de Perrault) podem atrasar o diagnóstico quando o quadro inclui manifestações que não lhes pertencem [26]. As figuras do artigo foram consultadas na versão da PubMed Central.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico dos COXPD vai da morte neonatal à sobrevivência adulta com doença de um só órgão, e a história natural é variável mesmo com o mesmo defeito genético [28]. No COXPD11, 20 de 32 doentes da coorte de 2016 tinham morrido (nove antes de 1 ano), com sobrevivência mediana de 6,0 anos com envolvimento renal e de 8 meses sem ele; o início mais tardio associou-se a maior sobrevivência [12]. Na revisão de 49 doentes, a mortalidade foi de 46% (23/49), de 20% com pelo menos um alelo c.713A>G, de 82% nos homozigotos c.1349G>C e de 61% com envolvimento cardíaco [22]. Estes números descrevem doentes publicados, em grande parte antes do transplante renal e com seguimento curto, e não incluem as formas ligeiras que só chegam ao diagnóstico na idade adulta [6, 26]. Com transplante renal, a sobrevivência do enxerto e do doente foi de 90% num seguimento mediano de 3,25 anos, sem deterioração extrarrenal documentada [30]. A doença renal terminal surge numa idade mediana de 10,5 anos nas formas pediátricas transplantadas e evolui ao longo de décadas nas formas adultas, com perda anual da TFGe de cerca de 0,5–0,7 mL/min nas irmãs polacas [6, 30].

Nos outros tipos com dados, a cardiomiopatia infantil do AARS2 tem idade média à morte de 2,1 meses e a forma leucoencefalopática leva a incapacidade grave em 5–10 anos; mais de metade das crianças com a forma infantil do FARS2 morre na primeira infância, enquanto todas as da forma tardia estavam vivas (até aos 41 anos); no FASTKD2, a morte precoce resulta de descompensações e estado de mal, e o doente mais velho vivia aos 50 anos com início aos 42; no espetro de Leigh nuclear até metade morre até aos 3 anos, com pior prognóstico no início precoce e no envolvimento do tronco cerebral [17–20].

11.2. Vigilância

A MMS fixa como mínimo a avaliação renal no diagnóstico e a cada 1–2 anos; as fontes consultadas não propõem um intervalo específico para a doença RMND1, em que a frequência (66–81%) e a progressão da nefropatia justificam que o ritmo seja definido pela nefrologia em função do estádio [12, 22, 134]. A inclusão da homozigotia c.1349G>C entre as situações de alto risco arrítmico é uma aplicação, ao COXPD11, da regra geral da MMS, baseada na frequência do bloqueio auriculoventricular neste genótipo [12, 134].

12. Resumo e Considerações Finais

Os défices combinados da fosforilação oxidativa formam uma classe de 60 doenças numeradas pelo OMIM, quase todas autossómicas recessivas, causadas por genes nucleares que mantêm a expressão do genoma mitocondrial, sobretudo a sua tradução. A consequência bioquímica comum é a redução simultânea dos complexos I, III, IV e V com o complexo II preservado, e a consequência clínica é uma doença multissistémica de início habitualmente neonatal ou infantil, com acidose láctica, encefalopatia ou síndrome de Leigh, cardiomiopatia, hepatopatia, surdez ou tubulopatia, em combinações que dependem do gene. A numeração cronológica não informa sobre o fenótipo, e vários genes têm formas alélicas tardias e ligeiras (paraplegia espástica, leucoencefalopatia com insuficiência ovárica, síndrome de Perrault).

O COXPD11, causado por variantes bialélicas em RMND1 e não por genes MT-ND, com que é por vezes confundido, combina surdez neurossensorial, hipotonia, atraso do desenvolvimento, acidose láctica e uma nefropatia tubulointersticial com hipoaldosteronismo hiporreninémico, hipertensão e evolução para doença renal terminal. A variante europeia c.713A>G associa-se a menor mortalidade e às formas adultas de tipo Perrault; a variante fundadora sul-asiática c.1349G>C associa-se a bloqueio cardíaco e maior mortalidade; as variantes c.1250G>A e c.504+1G>A causaram doença neonatal letal.

O diagnóstico assenta na sequenciação abrangente (exoma ou genoma com mtDNA), porque a bioquímica estabelece a classe mas não o gene e pode ser normal em fibroblastos. O tratamento é de suporte: plano de emergência contra o catabolismo, cautela farmacológica segundo os consensos mais recentes, suplementos de eficácia não demonstrada usados por consenso, tratamento das crises, da audição, do coração e das gónadas. No COXPD11, a fludrocortisona com sal corrige o distúrbio eletrolítico e o transplante renal, com dador vivo heterozigoto quando possível, deu sobrevivência do enxerto e do doente de 90% sem progressão extrarrenal documentada, depois de excluída uma cardiomiopatia que o contraindique. Não há fármaco autorizado nem ensaio dirigido a nenhum COXPD; o modelo murino de 2026 e as séries de transplante são os dados mais recentes.

13. Referências Bibliográficas

1. OMIM. #614922 Combined oxidative phosphorylation deficiency 11; COXPD11 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://omim.org/entry/614922
2. Garcia-Diaz B, Barros MH, Sanna-Cherchi S, Emmanuele V, Akman HO, Ferreiro-Barros CC, et al. Infantile encephaloneuromyopathy and defective mitochondrial translation are due to a homozygous RMND1 mutation. Am J Hum Genet. 2012;91(4):729-36. doi:10.1016/j.ajhg.2012.08.019. PMID: 23022099. PMC3484479.
3. Janer A, Antonicka H, Lalonde E, Nishimura T, Sasarman F, Brown GK, et al. An RMND1 Mutation causes encephalopathy associated with multiple oxidative phosphorylation complex deficiencies and a mitochondrial translation defect. Am J Hum Genet. 2012;91(4):737-43. doi:10.1016/j.ajhg.2012.08.020. PMID: 23022098. PMC3484649.
4. Orphanet. Combined oxidative phosphorylation defect type 11 (ORPHA:324535) [Internet]. Paris: INSERM; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/324535
5. Shayota BJ, Le NT, Bekheirnia N, Rosenfeld JA, Goldstein AC, Moritz M, et al. Characterization of the renal phenotype in RMND1-related mitochondrial disease. Mol Genet Genomic Med. 2019;7(12):e973. doi:10.1002/mgg3.973. PMID: 31568715. PMC6900359.
6. Oziębło D, Pazik J, Stępniak I, Skarżyński H, Ołdak M. Two Novel Pathogenic Variants Confirm RMND1 Causative Role in Perrault Syndrome with Renal Involvement. Genes (Basel). 2020;11(9):1060. doi:10.3390/genes11091060. PMID: 32911714. PMC7564844.
7. National Center for Biotechnology Information. OMIM entries «Combined oxidative phosphorylation deficiency» 1–60 (phenotypic series PS609060), títulos e ligações gene via Entrez (db=omim, esummary/elink) [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://www.omim.org/phenotypicSeries/PS609060
8. Orphanet. Mitochondrial disorder due to a defect in mitochondrial protein synthesis (ORPHA:35696) [Internet]. Paris: INSERM; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/35696
9. OMIM. *614917 RMND1 gene; required for meiotic nuclear division 1, S. cerevisiae, homolog of [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://omim.org/entry/614917
10. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: Accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. PMID: 28967166.
11. Human Phenotype Ontology. Disease annotations for OMIM COXPD1–60 [Internet]. JAX ontology API; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://ontology.jax.org/api/network/annotation/OMIM:614922
12. Ng YS, Alston CL, Diodato D, Morris AA, Ulrick N, Kmoch S, et al. The clinical, biochemical and genetic features associated with RMND1-related mitochondrial disease. J Med Genet. 2016;53(11):768-775. doi:10.1136/jmedgenet-2016-103910. PMID: 27412952. PMC5264221.
13. Oláhová M, Peter B, Szilagyi Z, Diaz-Maldonado H, Singh M, Sommerville EW, et al. POLRMT mutations impair mitochondrial transcription causing neurological disease. Nat Commun. 2021;12(1):1135. doi:10.1038/s41467-021-21279-0. PMID: 33602924. PMC7893070.
14. Van Haute L, O'Connor E, Díaz-Maldonado H, Munro B, Polavarapu K, Hock DH, et al. TEFM variants impair mitochondrial transcription causing childhood-onset neurological disease. Nat Commun. 2023;14(1):1009. doi:10.1038/s41467-023-36277-7. PMID: 36823193. PMC9950373.
15. Li T, Faridi R, Newman WG, Friedman TB. Perrault Syndrome Overview. 2014 Sep 25 [updated 2025 May 8]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK242617/
16. Orphanet. Combined oxidative phosphorylation defect type 8 (ORPHA:319504) [Internet]. Paris: INSERM; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/319504
17. Chmiela T, Wszolek ZK. AARS2-Related Disorder. 2024 Oct 31. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK608563/
18. Almannai M, Faqeih E, El-Hattab AW, Wong LJC. FARS2 Deficiency. 2019 Mar 14. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538658/
19. Patil SJ, Kaur N, Shukla A. FASTKD2-Related Combined Oxidative Phosphorylation Deficiency. 2025 Dec 4. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK619576/
20. Rahman S, Thorburn DR, Ball M. Nuclear Gene-Encoded Leigh Syndrome Spectrum Overview. 2015 Oct 1 [updated 2025 May 1]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK320989/
21. Chinnery PF. Primary Mitochondrial Disorders Overview. 2000 Jun 8 [updated 2021 Jul 29]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1224/
22. Bayrak H, Sezer A, Kılıç M. RMND1 Mutation Case Report and Literature Review. Mol Syndromol. 2024;15(6):487-494. doi:10.1159/000538930. PMID: 39634248. PMC11614435.
23. GeneGuidance. Registos dos genes da série COXPD (59 genes pesquisados). Versão de 2026-09-26.
24. Parikh S, Goldstein A, Koenig MK, Scaglia F, Enns GM, Saneto R, et al. Diagnosis and management of mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med. 2015;17(9):689-701. doi:10.1038/gim.2014.177. PMID: 25503498. PMC5000852.
25. Barcelos I, Shadiack E, Ganetzky RD, Falk MJ. Mitochondrial medicine therapies: rationale, evidence, and dosing guidelines. Curr Opin Pediatr. 2020;32(6):707-718. doi:10.1097/MOP.0000000000000954. PMID: 33105273. PMC7774245.
26. Rioux AV, Bergeron NA, Riopel J, Marcoux N, Thériault C, Gould PV, et al. The ever wider clinical spectrum of RMND1-related disorders and limitedness of phenotype-based classifications. J Mol Med (Berl). 2023;101(10):1229-1236. doi:10.1007/s00109-023-02356-x. PMID: 37584739. PMC10560146.
27. Kömhoff M, Gracchi V, Dijkman H, Beck BB, Monnens L. Hyporeninemic hypoaldosteronism in RMND1-related mitochondrial disease. Pediatr Nephrol. 2024;39(1):125-129. doi:10.1007/s00467-023-06079-6. PMID: 37450011. PMC10673983.
28. Rahman S, Mayr JA. Disorders of Oxidative Phosphorylation. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 10.
29. Mavraki E, Labrum R, Sergeant K, Alston CL, Woodward C, Smith C, et al. Genetic testing for mitochondrial disease: the United Kingdom best practice guidelines. Eur J Hum Genet. 2023;31(2):148-163. doi:10.1038/s41431-022-01249-w. PMID: 36513735. PMC9905091.
30. Wong SW, Fung CW, Tomlin F, Stojanovic J. Kidney transplantation in mitochondrial diseases: a systematic review. Pediatr Nephrol. 2026;41(8):2443-2455. doi:10.1007/s00467-025-07034-3. PMID: 41307679. PMC13337731.
31. MetabERN — European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders (subrede PM-MD) [Internet]; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://metab.ern-net.eu/
32. ERN EURO-NMD — European Reference Network for rare neuromuscular diseases [Internet]; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://ern-euro-nmd.eu/
33. ERKNet — European Rare Kidney Disease Reference Network [Internet]; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://www.erknet.org/
34. Mancuso M, Papadopoulou MT, Ng YS, Ardissone A, Bellusci M, Bertini E, et al. Management of seizures in patients with primary mitochondrial diseases: consensus statement from the InterERNs Mitochondrial Working Group. Eur J Neurol. 2024;31(7):e16275. doi:10.1111/ene.16275. PMID: 38576261. PMC11235721.
35. Firth HV, Hurst JA. Mitochondrial DNA diseases. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 490–495.
36. Coenen MJ, Antonicka H, Ugalde C, Sasarman F, Rossi R, Heister JG, et al. Mutant mitochondrial elongation factor G1 and combined oxidative phosphorylation deficiency. N Engl J Med. 2004;351(20):2080-6. doi:10.1056/NEJMoa041878. PMID: 15537906.
37. Miller C, Saada A, Shaul N, Shabtai N, Ben-Shalom E, Shaag A, et al. Defective mitochondrial translation caused by a ribosomal protein (MRPS16) mutation. Ann Neurol. 2004;56(5):734-8. doi:10.1002/ana.20282. PMID: 15505824.
38. Smeitink JA, Elpeleg O, Antonicka H, Diepstra H, Saada A, Smits P, et al. Distinct clinical phenotypes associated with a mutation in the mitochondrial translation elongation factor EFTs. Am J Hum Genet. 2006;79(5):869-77. doi:10.1086/508434. PMID: 17033963. PMC1698578.
39. Valente L, Tiranti V, Marsano RM, Malfatti E, Fernandez-Vizarra E, Donnini C, et al. Infantile encephalopathy and defective mitochondrial DNA translation in patients with mutations of mitochondrial elongation factors EFG1 and EFTu. Am J Hum Genet. 2007;80(1):44-58. doi:10.1086/510559. PMID: 17160893. PMC1785320.
40. Saada A, Shaag A, Arnon S, Dolfin T, Miller C, Fuchs-Telem D, et al. Antenatal mitochondrial disease caused by mitochondrial ribosomal protein (MRPS22) mutation. J Med Genet. 2007;44(12):784-6. doi:10.1136/jmg.2007.053116. PMID: 17873122. PMC2652816.
41. Götz A, Tyynismaa H, Euro L, Ellonen P, Hyötyläinen T, Ojala T, et al. Exome sequencing identifies mitochondrial alanyl-tRNA synthetase mutations in infantile mitochondrial cardiomyopathy. Am J Hum Genet. 2011;88(5):635-42. doi:10.1016/j.ajhg.2011.04.006. PMID: 21549344. PMC3146718.
42. Taylor RW, Pyle A, Griffin H, Blakely EL, Duff J, He L, et al. Use of whole-exome sequencing to determine the genetic basis of multiple mitochondrial respiratory chain complex deficiencies. JAMA. 2014;312(1):68-77. doi:10.1001/jama.2014.7184. PMID: 25058219. PMC6558267.
43. Thomas HB, Demain LAM, Cabrera-Orefice A, Schrauwen I, Shamseldin HE, Rea A, et al. Bi-allelic variants in MRPL49 cause variable clinical presentations, including sensorineural hearing loss, leukodystrophy, and ovarian insufficiency. Am J Hum Genet. 2025;112(4):952-962. doi:10.1016/j.ajhg.2025.02.005. PMID: 40043708. PMC12081275.
44. OMIM. #616539 Peripheral neuropathy with variable spasticity, exercise intolerance, and developmental delay; PNSED [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://omim.org/entry/616539
45. Ferreira CR, Darling A, Vockley J. Disorders of Nucleic Acid Metabolism, tRNA Metabolism and Ribosomal Biogenesis. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 39 (secções 39.1 e 39.2.3).
46. Friederich MW, Timal S, Powell CA, Dallabona C, Kurolap A, Palacios-Zambrano S, et al. Pathogenic variants in glutamyl-tRNA(Gln) amidotransferase subunits cause a lethal mitochondrial cardiomyopathy disorder. Nat Commun. 2018;9(1):4065. doi:10.1038/s41467-018-06250-w. PMID: 30283131. PMC6170436.
47. Kishita Y, Pajak A, Bolar NA, Marobbio CM, Maffezzini C, Miniero DV, et al. Intra-mitochondrial Methylation Deficiency Due to Mutations in SLC25A26. Am J Hum Genet. 2015;97(5):761-8. doi:10.1016/j.ajhg.2015.09.013. PMID: 26522469. PMC4667130.
48. Janer A, van Karnebeek CD, Sasarman F, Antonicka H, Al Ghamdi M, Shyr C, et al. RMND1 deficiency associated with neonatal lactic acidosis, infantile onset renal failure, deafness, and multiorgan involvement. Eur J Hum Genet. 2015;23(10):1301-7. doi:10.1038/ejhg.2014.293. PMID: 25604853. PMC4592087.
49. Ravn K, Neland M, Wibrand F, Duno M, Ostergaard E. Hearing impairment and renal failure associated with RMND1 mutations. Am J Med Genet A. 2016;170A(1):142-7. doi:10.1002/ajmg.a.37399. PMID: 26395190.
50. Ulrick N, Goldstein A, Simons C, Taft RJ, Helman G, Pizzino A, et al. RMND1-Related Leukoencephalopathy With Temporal Lobe Cysts and Hearing Loss-Another Mendelian Mimicker of Congenital Cytomegalovirus Infection. Pediatr Neurol. 2017;66:59-62. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2016.09.003. PMID: 27843092.
51. Demain LAM, Antunes D, O'Sullivan J, Bhaskhar SS, O'Keefe RT, Newman WG. A known pathogenic variant in the essential mitochondrial translation gene RMND1 causes a Perrault-like syndrome with renal defects. Clin Genet. 2018;94(2):276-277. doi:10.1111/cge.13255. PMID: 29671881.
52. Marsili L, Mantecon M, Arrondel C, Barcia G, Assouline Z, Gribouval O, et al. Genome sequencing identifies RMND1 as a strong candidate gene for severe prenatal kidney failure mimicking renal tubular dysgenesis associated with hyporeninism. Pediatr Nephrol. 2025;40(9):2823-2828. doi:10.1007/s00467-025-06787-1. PMID: 40366408.
53. Pesini A, Sanchez-Quintero MJ, Lopez-Gomez C, Barriocanal-Casado E, Hidalgo-Gutierrez A, Nyvltova E, et al. RMND1 dysfunction causes OXPHOS deficiency and alters mitoribosomal protein homeostasis in vivo. EMBO Mol Med. 2026. Online ahead of print. doi:10.1038/s44321-026-00534-1. PMID: 42875586.
54. OMIM. #609060 Combined oxidative phosphorylation deficiency 1; COXPD1 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://omim.org/entry/609060
55. OMIM. #610505 Combined oxidative phosphorylation deficiency 3; COXPD3 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://omim.org/entry/610505
56. OMIM. #610678 Combined oxidative phosphorylation deficiency 4; COXPD4 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://omim.org/entry/610678
57. OMIM. #611719 Combined oxidative phosphorylation deficiency 5; COXPD5 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://omim.org/entry/611719
58. Ghezzi D, Sevrioukova I, Invernizzi F, Lamperti C, Mora M, D'Adamo P, et al. Severe X-linked mitochondrial encephalomyopathy associated with a mutation in apoptosis-inducing factor. Am J Hum Genet. 2010;86(4):639-49. doi:10.1016/j.ajhg.2010.03.002. PMID: 20362274. PMC2850437.
59. OMIM. #300816 Combined oxidative phosphorylation deficiency 6; COXPD6 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://omim.org/entry/300816
60. Antonicka H, Ostergaard E, Sasarman F, Weraarpachai W, Wibrand F, Pedersen AM, et al. Mutations in C12orf65 in patients with encephalomyopathy and a mitochondrial translation defect. Am J Hum Genet. 2010;87(1):115-22. doi:10.1016/j.ajhg.2010.06.004. PMID: 20598281. PMC2896764.
61. OMIM. #614096 Combined oxidative phosphorylation deficiency 8; COXPD8 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://omim.org/entry/614096
62. Galmiche L, Serre V, Beinat M, Assouline Z, Lebre AS, Chretien D, et al. Exome sequencing identifies MRPL3 mutation in mitochondrial cardiomyopathy. Hum Mutat. 2011;32(11):1225-31. doi:10.1002/humu.21562. PMID: 21786366.
63. Bursle C, Narendra A, Chuk R, Cardinal J, Justo R, Lewis B, et al. COXPD9 an Evolving Multisystem Disease; Congenital Lactic Acidosis, Sensorineural Hearing Loss, Hypertrophic Cardiomyopathy, Cirrhosis and Interstitial Nephritis. JIMD Rep. 2017;34():105-109. doi:10.1007/8904_2016_13. PMID: 27815843. PMC5509545.
64. Ghezzi D, Baruffini E, Haack TB, Invernizzi F, Melchionda L, Dallabona C, et al. Mutations of the mitochondrial-tRNA modifier MTO1 cause hypertrophic cardiomyopathy and lactic acidosis. Am J Hum Genet. 2012;90(6):1079-87. doi:10.1016/j.ajhg.2012.04.011. PMID: 22608499. PMC3370278.
65. OMIM. #614702 Combined oxidative phosphorylation deficiency 10; COXPD10 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://omim.org/entry/614702
66. Steenweg ME, Ghezzi D, Haack T, Abbink TE, Martinelli D, van Berkel CG, et al. Leukoencephalopathy with thalamus and brainstem involvement and high lactate 'LTBL' caused by EARS2 mutations. Brain. 2012;135(Pt 5):1387-94. doi:10.1093/brain/aws070. PMID: 22492562.
67. OMIM. #614924 Combined oxidative phosphorylation deficiency 12; COXPD12 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://omim.org/entry/614924
68. Vedrenne V, Gowher A, De Lonlay P, Nitschke P, Serre V, Boddaert N, et al. Mutation in PNPT1, which encodes a polyribonucleotide nucleotidyltransferase, impairs RNA import into mitochondria and causes respiratory-chain deficiency. Am J Hum Genet. 2012;91(5):912-8. doi:10.1016/j.ajhg.2012.09.001. PMID: 23084291. PMC3487136.
69. Elo JM, Yadavalli SS, Euro L, Isohanni P, Götz A, Carroll CJ, et al. Mitochondrial phenylalanyl-tRNA synthetase mutations underlie fatal infantile Alpers encephalopathy. Hum Mol Genet. 2012;21(20):4521-9. doi:10.1093/hmg/dds294. PMID: 22833457.
70. OMIM. #614946 Combined oxidative phosphorylation deficiency 14; COXPD14 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://omim.org/entry/614946
71. Tucker EJ, Hershman SG, Köhrer C, Belcher-Timme CA, Patel J, Goldberger OA, et al. Mutations in MTFMT underlie a human disorder of formylation causing impaired mitochondrial translation. Cell Metab. 2011;14(3):428-34. doi:10.1016/j.cmet.2011.07.010. PMID: 21907147. PMC3486727.
72. Carroll CJ, Isohanni P, Pöyhönen R, Euro L, Richter U, Brilhante V, et al. Whole-exome sequencing identifies a mutation in the mitochondrial ribosome protein MRPL44 to underlie mitochondrial infantile cardiomyopathy. J Med Genet. 2013;50(3):151-9. doi:10.1136/jmedgenet-2012-101375. PMID: 23315540.
73. Haack TB, Kopajtich R, Freisinger P, Wieland T, Rorbach J, Nicholls TJ, et al. ELAC2 mutations cause a mitochondrial RNA processing defect associated with hypertrophic cardiomyopathy. Am J Hum Genet. 2013;93(2):211-23. doi:10.1016/j.ajhg.2013.06.006. PMID: 23849775. PMC3738821.
74. Hildick-Smith GJ, Cooney JD, Garone C, Kremer LS, Haack TB, Thon JN, et al. Macrocytic anemia and mitochondriopathy resulting from a defect in sideroflexin 4. Am J Hum Genet. 2013;93(5):906-14. doi:10.1016/j.ajhg.2013.09.011. PMID: 24119684. PMC3824126.
75. Lim SC, Friemel M, Marum JE, Tucker EJ, Bruno DL, Riley LG, et al. Mutations in LYRM4, encoding iron-sulfur cluster biogenesis factor ISD11, cause deficiency of multiple respiratory chain complexes. Hum Mol Genet. 2013;22(22):4460-73. doi:10.1093/hmg/ddt295. PMID: 23814038. PMC3888131.
76. Diodato D, Melchionda L, Haack TB, Dallabona C, Baruffini E, Donnini C, et al. VARS2 and TARS2 mutations in patients with mitochondrial encephalomyopathies. Hum Mutat. 2014;35(8):983-9. doi:10.1002/humu.22590. PMID: 24827421. PMC4140549.
77. Baertling F, Alhaddad B, Seibt A, Budaeus S, Meitinger T, Strom TM, et al. Neonatal encephalocardiomyopathy caused by mutations in VARS2. Metab Brain Dis. 2017;32(1):267-270. doi:10.1007/s11011-016-9890-2. PMID: 27502409.
78. Li X, Peng B, Hou C, Li J, Zeng Y, Wu W, et al. Novel compound heterozygous TARS2 variants in a Chinese family with mitochondrial encephalomyopathy: a case report. BMC Med Genet. 2020;21(1):217. doi:10.1186/s12881-020-01149-0. PMID: 33153448. PMC7643390.
79. Lieber DS, Calvo SE, Shanahan K, Slate NG, Liu S, Hershman SG, et al. Targeted exome sequencing of suspected mitochondrial disorders. Neurology. 2013;80(19):1762-70. doi:10.1212/WNL.0b013e3182918c40. PMID: 23596069. PMC3719425.
80. Kopajtich R, Nicholls TJ, Rorbach J, Metodiev MD, Freisinger P, Mandel H, et al. Mutations in GTPBP3 cause a mitochondrial translation defect associated with hypertrophic cardiomyopathy, lactic acidosis, and encephalopathy. Am J Hum Genet. 2014;95(6):708-20. doi:10.1016/j.ajhg.2014.10.017. PMID: 25434004. PMC4259976.
81. Vanlander AV, Menten B, Smet J, De Meirleir L, Sante T, De Paepe B, et al. Two siblings with homozygous pathogenic splice-site variant in mitochondrial asparaginyl-tRNA synthetase (NARS2). Hum Mutat. 2015;36(2):222-31. doi:10.1002/humu.22728. PMID: 25385316.
82. Webb BD, Wheeler PG, Hagen JJ, Cohen N, Linderman MD, Diaz GA, et al. Novel, compound heterozygous, single-nucleotide variants in MARS2 associated with developmental delay, poor growth, and sensorineural hearing loss. Hum Mutat. 2015;36(6):587-92. doi:10.1002/humu.22781. PMID: 25754315. PMC4439286.
83. Powell CA, Kopajtich R, D'Souza AR, Rorbach J, Kremer LS, Husain RA, et al. TRMT5 Mutations Cause a Defect in Post-transcriptional Modification of Mitochondrial tRNA Associated with Multiple Respiratory-Chain Deficiencies. Am J Hum Genet. 2015;97(2):319-28. doi:10.1016/j.ajhg.2015.06.011. PMID: 26189817. PMC4573257.
84. Hallmann K, Zsurka G, Moskau-Hartmann S, Kirschner J, Korinthenberg R, Ruppert AK, et al. A homozygous splice-site mutation in CARS2 is associated with progressive myoclonic epilepsy. Neurology. 2014;83(23):2183-7. doi:10.1212/WNL.0000000000001055. PMID: 25361775.
85. Coughlin CR 2nd, Scharer GH, Friederich MW, Yu HC, Geiger EA, Creadon-Swindell G, et al. Mutations in the mitochondrial cysteinyl-tRNA synthase gene, CARS2, lead to a severe epileptic encephalopathy and complex movement disorder. J Med Genet. 2015;52(8):532-40. doi:10.1136/jmedgenet-2015-103049. PMID: 25787132.
86. Holzerova E, Danhauser K, Haack TB, Kremer LS, Melcher M, Ingold I, et al. Human thioredoxin 2 deficiency impairs mitochondrial redox homeostasis and causes early-onset neurodegeneration. Brain. 2016;139(Pt 2):346-54. doi:10.1093/brain/awv350. PMID: 26626369.
87. OMIM. #616811 Combined oxidative phosphorylation deficiency 29; COXPD29 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://omim.org/entry/616811
88. Metodiev MD, Thompson K, Alston CL, Morris AAM, He L, Assouline Z, et al. Recessive Mutations in TRMT10C Cause Defects in Mitochondrial RNA Processing and Multiple Respiratory Chain Deficiencies. Am J Hum Genet. 2016;98(5):993-1000. doi:10.1016/j.ajhg.2016.03.010. PMID: 27132592. PMC4863561.
89. Eldomery MK, Akdemir ZC, Vögtle FN, Charng WL, Mulica P, Rosenfeld JA, et al. MIPEP recessive variants cause a syndrome of left ventricular non-compaction, hypotonia, and infantile death. Genome Med. 2016;8(1):106. doi:10.1186/s13073-016-0360-6. PMID: 27799064. PMC5088683.
90. Lake NJ, Webb BD, Stroud DA, Richman TR, Ruzzenente B, Compton AG, et al. Biallelic Mutations in MRPS34 Lead to Instability of the Small Mitoribosomal Subunit and Leigh Syndrome. Am J Hum Genet. 2017;101(2):239-254. doi:10.1016/j.ajhg.2017.07.005. PMID: 28777931. PMC5544391.
91. Feichtinger RG, Oláhová M, Kishita Y, Garone C, Kremer LS, Yagi M, et al. Biallelic C1QBP Mutations Cause Severe Neonatal-, Childhood-, or Later-Onset Cardiomyopathy Associated with Combined Respiratory-Chain Deficiencies. Am J Hum Genet. 2017;101(4):525-538. doi:10.1016/j.ajhg.2017.08.015. PMID: 28942965. PMC5630164.
92. Menezes MJ, Guo Y, Zhang J, Riley LG, Cooper ST, Thorburn DR, et al. Mutation in mitochondrial ribosomal protein S7 (MRPS7) causes congenital sensorineural deafness, progressive hepatic and renal failure and lactic acidemia. Hum Mol Genet. 2015;24(8):2297-307. doi:10.1093/hmg/ddu747. PMID: 25556185.
93. Yarham JW, Lamichhane TN, Pyle A, Mattijssen S, Baruffini E, Bruni F, et al. Defective i6A37 modification of mitochondrial and cytosolic tRNAs results from pathogenic mutations in TRIT1 and its substrate tRNA. PLoS Genet. 2014;10(6):e1004424. doi:10.1371/journal.pgen.1004424. PMID: 24901367. PMC4046958.
94. Gardeitchik T, Mohamed M, Ruzzenente B, Karall D, Guerrero-Castillo S, Dalloyaux D, et al. Bi-allelic Mutations in the Mitochondrial Ribosomal Protein MRPS2 Cause Sensorineural Hearing Loss, Hypoglycemia, and Multiple OXPHOS Complex Deficiencies. Am J Hum Genet. 2018;102(4):685-695. doi:10.1016/j.ajhg.2018.02.012. PMID: 29576219. PMC5985281.
95. Zeharia A, Friedman JR, Tobar A, Saada A, Konen O, Fellig Y, et al. Mitochondrial hepato-encephalopathy due to deficiency of QIL1/MIC13 (C19orf70), a MICOS complex subunit. Eur J Hum Genet. 2016;24(12):1778-1782. doi:10.1038/ejhg.2016.83. PMID: 27485409. PMC5117932.
96. Guarani V, Jardel C, Chrétien D, Lombès A, Bénit P, Labasse C, et al. QIL1 mutation causes MICOS disassembly and early onset fatal mitochondrial encephalopathy with liver disease. Elife. 2016;5():. doi:10.7554/eLife.17163. PMID: 27623147. PMC5021520.
97. Gödiker J, Grüneberg M, DuChesne I, Reunert J, Rust S, Westermann C, et al. QIL1-dependent assembly of MICOS complex-lethal mutation in C19ORF70 resulting in liver disease and severe neurological retardation. J Hum Genet. 2018;63(6):707-716. doi:10.1038/s10038-018-0442-y. PMID: 29618761.
98. Jackson CB, Huemer M, Bolognini R, Martin F, Szinnai G, Donner BC, et al. A variant in MRPS14 (uS14m) causes perinatal hypertrophic cardiomyopathy with neonatal lactic acidosis, growth retardation, dysmorphic features and neurological involvement. Hum Mol Genet. 2019;28(4):639-649. doi:10.1093/hmg/ddy374. PMID: 30358850.
99. Dixon-Salazar TJ, Silhavy JL, Udpa N, Schroth J, Bielas S, Schaffer AE, et al. Exome sequencing can improve diagnosis and alter patient management. Sci Transl Med. 2012;4(138):138ra78. doi:10.1126/scitranslmed.3003544. PMID: 22700954. PMC4442637.
100. Fukumura S, Ohba C, Watanabe T, Minagawa K, Shimura M, Murayama K, et al. Compound heterozygous GFM2 mutations with Leigh syndrome complicated by arthrogryposis multiplex congenita. J Hum Genet. 2015;60(9):509-13. doi:10.1038/jhg.2015.57. PMID: 26016410.
101. Pacheu-Grau D, Callegari S, Emperador S, Thompson K, Aich A, Topol SE, et al. Mutations of the mitochondrial carrier translocase channel subunit TIM22 cause early-onset mitochondrial myopathy. Hum Mol Genet. 2018;27(23):4135-4144. doi:10.1093/hmg/ddy305. PMID: 30452684. PMC6240735.
102. Wei X, Du M, Li D, Wen S, Xie J, Li Y, et al. Mutations in FASTKD2 are associated with mitochondrial disease with multi-OXPHOS deficiency. Hum Mutat. 2020;41(5):961-972. doi:10.1002/humu.23985. PMID: 31944455.
103. OMIM. #618855 Combined oxidative phosphorylation deficiency 44; COXPD44 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://omim.org/entry/618855
104. Serre V, Rozanska A, Beinat M, Chretien D, Boddaert N, Munnich A, et al. Mutations in mitochondrial ribosomal protein MRPL12 leads to growth retardation, neurological deterioration and mitochondrial translation deficiency. Biochim Biophys Acta. 2013;1832(8):1304-12. doi:10.1016/j.bbadis.2013.04.014. PMID: 23603806. PMC3787750.
105. Kohda M, Tokuzawa Y, Kishita Y, Nyuzuki H, Moriyama Y, Mizuno Y, et al. A Comprehensive Genomic Analysis Reveals the Genetic Landscape of Mitochondrial Respiratory Chain Complex Deficiencies. PLoS Genet. 2016;12(1):e1005679. doi:10.1371/journal.pgen.1005679. PMID: 26741492. PMC4704781.
106. Pulman J, Ruzzenente B, Bianchi L, Rio M, Boddaert N, Munnich A, et al. Mutations in the MRPS28 gene encoding the small mitoribosomal subunit protein bS1m in a patient with intrauterine growth retardation, craniofacial dysmorphism and multisystemic involvement. Hum Mol Genet. 2019;28(9):1445-1462. doi:10.1093/hmg/ddy441. PMID: 30566640.
107. Van Haute L, Dietmann S, Kremer L, Hussain S, Pearce SF, Powell CA, et al. Deficient methylation and formylation of mt-tRNA(Met) wobble cytosine in a patient carrying mutations in NSUN3. Nat Commun. 2016;7():12039. doi:10.1038/ncomms12039. PMID: 27356879. PMC4931328.
108. Paramasivam A, Meena AK, Venkatapathi C, Pitceathly RDS, Thangaraj K. Novel Biallelic NSUN3 Variants Cause Early-Onset Mitochondrial Encephalomyopathy and Seizures. J Mol Neurosci. 2020;70(12):1962-1965. doi:10.1007/s12031-020-01595-8. PMID: 32488845. PMC7658056.
109. Bartsakoulia M, Pyle A, Troncoso-Chandía D, Vial-Brizzi J, Paz-Fiblas MV, Duff J, et al. A novel mechanism causing imbalance of mitochondrial fusion and fission in human myopathies. Hum Mol Genet. 2018;27(7):1186-1195. doi:10.1093/hmg/ddy033. PMID: 29361167. PMC6159537.
110. Bugiardini E, Mitchell AL, Rosa ID, Horning-Do HT, Pitmann AM, Poole OV, et al. MRPS25 mutations impair mitochondrial translation and cause encephalomyopathy. Hum Mol Genet. 2019;28(16):2711-2719. doi:10.1093/hmg/ddz093. PMID: 31039582. PMC6687946.
111. Borna NN, Kishita Y, Kohda M, Lim SC, Shimura M, Wu Y, et al. Mitochondrial ribosomal protein PTCD3 mutations cause oxidative phosphorylation defects with Leigh syndrome. Neurogenetics. 2019;20(1):9-25. doi:10.1007/s10048-018-0561-9. PMID: 30607703.
112. Farhan SM, Wang J, Robinson JF, Lahiry P, Siu VM, Prasad C, et al. Exome sequencing identifies NFS1 deficiency in a novel Fe-S cluster disease, infantile mitochondrial complex II/III deficiency. Mol Genet Genomic Med. 2014;2(1):73-80. doi:10.1002/mgg3.46. PMID: 24498631. PMC3907916.
113. Hershkovitz T, Kurolap A, Tal G, Paperna T, Mory A, Staples J, et al. A recurring NFS1 pathogenic variant causes a mitochondrial disorder with variable intra-familial patient outcomes. Mol Genet Metab Rep. 2021;26():100699. doi:10.1016/j.ymgmr.2020.100699. PMID: 33457206. PMC7797929.
114. Wong HH, Seet SH, Maier M, Gurel A, Traspas RM, Lee C, et al. Loss of C2orf69 defines a fatal autoinflammatory syndrome in humans and zebrafish that evokes a glycogen-storage-associated mitochondriopathy. Am J Hum Genet. 2021;108(7):1301-1317. doi:10.1016/j.ajhg.2021.05.003. PMID: 34038740. PMC8322802.
115. Hochberg I, Demain LAM, Richer J, Thompson K, Urquhart JE, Rea A, et al. Bi-allelic variants in the mitochondrial RNase P subunit PRORP cause mitochondrial tRNA processing defects and pleiotropic multisystem presentations. Am J Hum Genet. 2021;108(11):2195-2204. doi:10.1016/j.ajhg.2021.10.002. PMID: 34715011. PMC8595931.
116. OMIM. #619737 Combined oxidative phosphorylation deficiency 54; COXPD54 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://omim.org/entry/619737
117. Thompson K, Bianchi L, Rastelli F, Piron-Prunier F, Ayciriex S, Besmond C, et al. Biallelic variants in TAMM41 are associated with low muscle cardiolipin levels, leading to neonatal mitochondrial disease. HGG Adv. 2022;3(2):100097. doi:10.1016/j.xhgg.2022.100097. PMID: 35321494. PMC8935507.
118. Lee RG, Balasubramaniam S, Stentenbach M, Kralj T, McCubbin T, Padman B, et al. Deleterious variants in CRLS1 lead to cardiolipin deficiency and cause an autosomal recessive multi-system mitochondrial disease. Hum Mol Genet. 2022;31(21):3597-3612. doi:10.1093/hmg/ddac040. PMID: 35147173. PMC9616573.
119. Amarasekera SSC, Hock DH, Lake NJ, Calvo SE, Grønborg SW, Krzesinski EI, et al. Multi-omics identifies large mitoribosomal subunit instability caused by pathogenic MRPL39 variants as a cause of pediatric onset mitochondrial disease. Hum Mol Genet. 2023;32(15):2441-2454. doi:10.1093/hmg/ddad069. PMID: 37133451. PMC10360397.
120. OMIM. #621195 Combined oxidative phosphorylation deficiency 60; COXPD60 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://omim.org/entry/621195
121. Gupta A, Colmenero I, Ragge NK, Blakely EL, He L, McFarland R, et al. Compound heterozygous RMND1 gene variants associated with chronic kidney disease, dilated cardiomyopathy and neurological involvement: a case report. BMC Res Notes. 2016;9:325. doi:10.1186/s13104-016-2131-2. PMID: 27350610. PMC4924262.
122. National Center for Biotechnology Information. ClinVar: RMND1 variants (VariationID 225255, 143051, 39765, 39764, 225258, 2136483, 242631, 280833, 3899958) [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=RMND1%5Bgene%5D
123. Du X, Barnett CL, Widmeyer KM, Wang X, Brightman DS, Noonan CW, et al. RMND1 and PLN variants are the underlying cause of Perrault-like syndrome and cardiac anomalies in a patient. Clin Case Rep. 2024;12(11):e9537. doi:10.1002/ccr3.9537. PMID: 39493792. PMC11527736.
124. Vinu N, Puri RD, Anand K, Verma IC. Expanding the Phenotype of the Founder South Asian Mutation in the Nuclear Encoding Mitochondrial RMND1 Gene. Indian J Pediatr. 2018;85(2):87-92. doi:10.1007/s12098-017-2515-x. PMID: 29071585.
125. Casey JP, Crushell E, Thompson K, Twomey E, He L, Ennis S, et al. Periventricular Calcification, Abnormal Pterins and Dry Thickened Skin: Expanding the Clinical Spectrum of RMND1?. JIMD Rep. 2016;26:13-9. doi:10.1007/8904_2015_479. PMID: 26238252. PMC5580737.
126. Reinhart M, Muraresku C, Ganetzky R. TRMU Deficiency. 2023 May 11. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK591557/
127. Sandmann C, Gudapati S, Mayr JA, Abou Jamra R, Kovacevic A, Syrbe S. Cardiomyopathy and mitochondrial encephalomyopathy in a female child associated with a heterozygous X-linked AIFM1 variant. Mol Cell Pediatr. 2026;13(1):34. doi:10.1186/s40348-026-00246-z
128. OMIM. #619743 Combined oxidative phosphorylation deficiency 55; COXPD55 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://omim.org/entry/619743
129. OMIM. #620451 Combined oxidative phosphorylation deficiency 58; COXPD58 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://omim.org/entry/620451
130. OMIM. *612035 Alanyl-tRNA synthetase 2, mitochondrial; AARS2 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://omim.org/entry/612035
131. OMIM. *611592 Phenylalanyl-tRNA synthetase 2, mitochondrial; FARS2 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://omim.org/entry/611592
132. Miyake N, Wolf NI, Cayami FK, Crawford J, Bley A, Bulas D, et al. X-linked hypomyelination with spondylometaphyseal dysplasia (H-SMD) associated with mutations in AIFM1. Neurogenetics. 2017;18(4):185–194. doi:10.1007/s10048-017-0520-x
133. Boros E, Elilié Mawa Ongoth F, Heinrichs C, Mansbach AL, Seneca S, Aeby A, et al. Primary ovarian insufficiency in RMND1 mitochondrial disease. Mitochondrion. 2022;66:51-53. doi:10.1016/j.mito.2022.07.004. PMID: 35901949.
134. Parikh S, Goldstein A, Karaa A, Koenig MK, Anselm I, Brunel-Guitton C, et al. Patient care standards for primary mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med. 2017;19(12):1380-1397. doi:10.1038/gim.2017.107. PMID: 28749475. PMC7804217.
135. GeneGuidance. RMND1 — gene and condition record (combined oxidative phosphorylation deficiency 11). Versão de 2026-09-26.
136. Van Hove JLK, Friederich MW, Van Hove RA, Lee JC, Knight KM, Donovan TE, et al. Comprehensive functional testing in fibroblasts has strong utility to diagnose mitochondrial disease. EMBO Mol Med. 2026;18(10):4153-4172. doi:10.1038/s44321-026-00497-3. PMID: 42711551. PMC13658156.
137. Sue CM, Balasubramaniam S, Bratkovic D, Bonifant C, Christodoulou J, Coman D, et al. Patient care standards for primary mitochondrial disease in Australia: an Australian adaptation of the Mitochondrial Medicine Society recommendations. Intern Med J. 2022;52(1):110-120. doi:10.1111/imj.15505. PMID: 34505344. PMC9299181.
138. De Vries MC, Brown DA, Allen ME, Bindoff L, Gorman GS, Karaa A, et al. Safety of drug use in patients with a primary mitochondrial disease: An international Delphi-based consensus. J Inherit Metab Dis. 2020;43(4):800-818. doi:10.1002/jimd.12196. PMID: 32030781. PMC7383489.
139. Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, Baskin LS, Conway GS, Merke DP, et al. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088. doi:10.1210/jc.2018-01865. PMID: 30272171. PMC6456929.
140. INFARMED. Inocort 0,1 mg comprimidos (fludrocortisona, acetato) — Resumo das Características do Medicamento. Inovemed - Produtos Farmacêuticos, Lda.; AIM 24/H/0019/001 (23/10/2024) [Internet]. Lisboa: INFARMED; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
141. American Health Packaging. Fludrocortisone acetate tablets 0.1 mg — prescribing information (ANDA040431) [Internet]. DailyMed/openFDA; label effective 2025-05-19; set id 001e72ea-2c9e-468c-90cc-6c347234e2a9. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=001e72ea-2c9e-468c-90cc-6c347234e2a9
142. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Dados abertos — medicamentos registados (DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv): Florinefe (acetato de fludrocortisona), Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda., registo 137640160, situação ativa [Internet]. Brasília: ANVISA; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://dados.anvisa.gov.br/dados/DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv
143. Wong SW, Tomlin F, Stojanovic J. Immunosuppression in children with primary mitochondrial diseases after kidney transplantation: insight from case series of RMND1-related disease. Pediatr Nephrol. 2026. Online ahead of print. doi:10.1007/s00467-026-07527-9. PMID: 42696017.
144. Broenen E, Ranchin B, Besmond C, Freychet C, Fouilhoux A, Perouse de Montclos T, et al. RMND1 mutations in two siblings: Severe renal hypoplasia but different levels of extrarenal abnormality severity: The ethics of decision making. Arch Pediatr. 2019;26(6):377-380. doi:10.1016/j.arcped.2019.08.004. PMID: 31506229.
145. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: NDA 215244 FORZINITY (elamipretide), original approval 2025-09-19 (priority; type 1 new molecular entity) [Internet]. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=215244
146. Stealth BioTherapeutics. FORZINITY (elamipretide) injection — prescribing information [Internet]. openFDA; label effective 2025-12-10. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/
147. ClinicalTrials.gov. Pesquisa «RMND1 OR combined oxidative phosphorylation deficiency OR COXPD» (API v2) [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://clinicaltrials.gov/
148. ClinicalTrials.gov. Registos NCT05162768, NCT04378075 (resultados), NCT05650229, NCT07514338, NCT06451757, NCT05972954, NCT07887412, NCT06792500 [Internet]; [consultado 2026-10-29]. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05162768
149. MitoAction. Support, education, outreach and advocacy for children and adults living with mitochondrial disease [Internet]. [consultado 2026-10-29]. Available from: https://www.mitoaction.org/